本发明涉及新颖的环丙基β-氨基酸衍生物，含有该环丙基β-氨基 酸衍生物的药物组合物以及它们用于治疗各种中枢神经系统和其它疾 病的用途。本发明的环丙基β-氨基酸衍生物显示作为α2δ配体的活性。 这类化合物对于钙通道的α2δ亚单位具有亲和力。这类化合物在有关 文献中也被称作γ-氨基丁酸(GABA)类似物。

目前已知几种α2δ配体。加巴喷丁作为一种环状α2δ配体，目前已 经可商购得到(Neurontin，Warner-Lambert Company)，其在临床上 广泛用于治疗癫痫和神经病性疼痛。这类环状α2δ配体描述在美国专 利号4,024,175(1977年5月17日授权)、和美国专利号4,087,544 (1978年5月2日授权)中。其它一系列的α2δ配体描述在美国专利号 5,563,175(1996年10月8日授权)、美国专利号6,316,638(2001 年11月13日授权)、美国临时专利申请60/353,632(申请于2002年 1月31日)、欧洲专利申请EP 1112253(公开于2001年7月4日)、 PCT专利申请WO 99/08671(公开于1999年2月25日)、以及PCT专 利申请WO 99/61424(公开于1999年12月2日)中。在此将上述专利 和申请的全部内容引入作为参考。

发明概述

本发明涉及式I的环丙基-β-氨基酸衍生物

其中R1和R2独立地选自氢、(C1-C10)直链或支链烷基、(C1-C10)直 链或支链烷氧基烷基、苯基-(C1-C3)直链或支链烷基和苯基-(C1-C3)直 链或支链烷氧基烷基，其中所述苯基部分任选被一个或两个独立地选 自卤素或(C1-C3)烷基的取代基取代；

或者R1和R2与其相连的碳一起形成环戊基、环己基或环庚基环， 其任选被一个或两个独立地选自在上述R1和R2定义中指定的取代基取 代；以及

R3和R4独立地选自氢和甲基；

以及这类化合物的可药用盐。

本发明的优选实施方案包括下述化合物及其可药用盐：

1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸；

1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸；

1-氨甲基-螺[2.6]壬烷-1-羧酸；

1-氨甲基-5-甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸；

1-氨甲基-2-甲基-螺[2.6]壬烷-1-羧酸；

1-氨甲基-2，2-二甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-二正丙基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-异丙基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-环丙基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(1-乙基-丙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-环己基-环丙烷羧酸；以及

1-氨甲基-2-(2-苯乙基)-环丙烷羧酸。

本发明具体实施方案的实例包括下述化合物及其可药用盐：

1-氨甲基-螺[2.3]己烷-1-羧酸；

1-氨甲基-螺[2.7]癸烷-1-羧酸；

1-氨甲基-5，6-二甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸；

1-氨甲基-5-甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸；

1-氨甲基-5，7-二甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸；

1-氨甲基-2，2-二甲基-螺[2.6]壬烷-1-羧酸；

1-氨甲基-2，2-二乙基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-二正丁基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-二异丁基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-正丙基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-甲基-丁基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，2-二甲基-丁基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-甲基-戊基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，2-二甲基-戊基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3-乙基-戊基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(4-乙基-己基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(1-甲基-环丙基甲基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(1-乙基-环丙基甲基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(1-丙基-环丙基甲基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-甲基-己基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，2-二甲基-己基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，6-二甲基-庚基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3，7-二甲基-辛基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-正丁基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-环丁基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-环戊基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-环庚基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-环丙基甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-环己基甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-环己基-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-苯基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-苄基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-氟-苯基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3-氟-苯基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，3-二氟-苯基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，5-二氟-苯基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，6-二氟-苯基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3，5-二氟-苯基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-氟-苄基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3-氟-苄基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(4-氟-苄基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，3-二氟-苄基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，4-二氟-苄基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，5-二氟-苄基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2，6-二氟-苄基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3，5-二氟-苄基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-[2-(2-氟-苯基)-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-甲氧基甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-苯氧基甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-苄氧基甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-甲氧基-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-苯氧基-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(2-苄氧基-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3-苯氧基-丙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2-(3-苄氧基-丙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-双-甲氧基甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-双-苯氧基甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-双-苄氧基甲基-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-双-(2-甲氧基-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-双-(2-苯氧基-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-双-(2-苄氧基-乙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-双-(3-甲氧基-丙基)-环丙烷羧酸；

1-氨甲基-2，2-双-(3-苯氧基-丙基)-环丙烷羧酸；以及

1-氨甲基-2，2-双-(3-苄氧基-丙基)-环丙烷羧酸。

除非另有限定，本文中所使用的短语“低级烷基”是指具有1-6 个碳原子的直链或支链烷基和基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

除非另有限定，本文中所使用的术语“烷基”包括具有直链、支 链或环状部分或其混合形式的饱和一价烃基。“烷基”基团的实例包 括但并不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和 叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、降冰片基等。

除非另有限定，本文中所使用的术语“环烷基”是指含有3-8个 碳原子的饱和一价碳环基团，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基和环辛基。

除非另有限定，本文中所使用的术语“烷氧基”是指“烷基-O-”， 其中“烷基”定义同上。“烷氧基”基团的实例包括单并不限于甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。

除非另有限定，本文中所使用的术语“一个或更多个取代基”是 指取代基的数目，其等于从1至基于可连接位置数目的可能取代基的 最大数目。

除非另有限定，本文中所使用的术语“卤”和“卤素”包括氟、 氯、溴和碘。

式I化合物可能含有手性中心，因而可能存在不同的对映异构和 非对映异构形式。通过已知的方法，例如在终产物或其中间体的制备 过程中使用光学拆分、光学有择反应或者色谱分离法可以获得单独的 异构体。本发明涉及式I化合物的所有光学异构体和所有的立体异构 体，包括这些化合物的外消旋混合物形式和单独的对映异构体和非对 映异构体形式以及它们的混合物，本发明还涉及分别含有或应用这些 化合物的药物组合物以及上述治疗方法。在治疗各种疾病或症状方面， 本发明化合物单独的对映异构体相对于这些化合物的外消旋混合物可 能更具有优势。

如果本发明式I化合物为碱性化合物，它们能够与不同无机和有 机酸形成各种各样的不同盐。尽管这类盐必须是可药用的以向动物施 用，但是通常在实践中较为理想的是，最开始以不可药用盐的形式从 反应混合物中分离出本发明化合物，然后将后者通过用碱性试剂处理 简单转化为游离碱化合物，接着将所述的游离碱再转化为可药用酸加 成盐。通过将这样形成的酸加成盐与碱接触，然后按照常规方法分离 出该化合物的游离碱形式，这样可以使该化合物的游离碱形式再生。 根据本发明方法制备得到的化合物的游离碱形式区别于其相应酸加成 盐形式之处在于某些物理性质不同，例如溶解性、结晶结构、吸湿性 等，但是除此之外，化合物的游离碱形式和其相应的酸加成盐形式对 于本发明目的而言是等价的。

可用于本发明方法中的碱性化合物的可药用酸加成盐包括由无机 酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸 等衍生得到的无毒盐，以及由有机酸例如脂族一元和二元羧酸、苯基 取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等 衍生得到的无毒盐。因此这样的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、 偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸 盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛 二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯 苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸 盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸 盐、甲磺酸盐等。例如精氨酸盐等氨基酸盐以及葡糖酸盐、半乳糖醛 酸盐也是预期的(参见例如Berge S.M.等人，″Pharmaceutical Salts， ″J.of Pharma.Sci.，1977；66：1)。

如果本发明式I化合物为酸性化合物，它们能够与不同无机和有 机碱形成各种各样的不同盐。可用于本发明方法中的酸性化合物的可 药用碱加成盐可以通过将该化合物的游离酸形式与无毒金属阳离子例 如碱金属或碱土金属阳离子或者胺、尤其是有机胺接触而制备得到。 适宜的金属阳离子实例包括钠离子(Na+)、钾离子(K+)、镁离子(Mg2+)、 钙离子(Ca2+)等。适宜的胺实例有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、 胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(参 见例如Berge，同上，1977)。可用于本发明方法中的酸性化合物的可 药用碱加成盐可以通过将该化合物的游离酸形式与足量的适宜碱按照 常规方法接触，生成其盐而制备得到。通过将这样形成的盐与碱接触， 然后按照常规方法分离出该化合物的游离酸形式，这样可以使该化合 物的游离酸形式再生。可用于本发明方法中的化合物的游离酸形式区 别于其相应的盐形式之处在于某些物理性质不同，例如溶解性、结晶 结构、吸湿性等，但是除此之外，这类盐和其相应的游离酸对于本发 明目的而言是等价的。

本发明还包括与式I中所引用的化合物相当的同位素标记化合 物，这是因为一种或更多种原子可以被具有不同于通常在自然界中发 现的原子质量或质量数的原子所替代。可引入至本发明化合物中的同 位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有前 述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药以及所 述化合物或所述前药的可药用盐均落入本发明范围之内。某些同位素 标记的本发明化合物，例如那些被引入放射性同位素例如3H和14C的 化合物可用于药物和/或底物组织分布性测定。氚即3H、和碳-14即14C同位素由于其制备方便和可检测性而尤其优选。进一步地，用具有更 重同位素例如氘即2H取代可以获得由具有更高的代谢稳定性带来的某 些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量减小，因而在某些情况 下是优选的。

可用于本发明方法中的某些化合物可能存在非溶剂化物形式和溶 剂化物形式，包括水合物形式。一般来说，包括水合物形式在内的溶 剂化物形式与非溶剂化物形式相当，因此均被本发明范围所涵盖。

口服药物的疗效取决于药物透过粘膜上皮细胞的有效转运以及它 在肠-肝循环中的稳定性。经非肠道给药后有效而口服疗效低的或者其 血浆半衰期被认为太短的药物可以通过化学方法转化成前药形式。

前药就是经过化学修饰在其作用部位不具有生理活性的药物，但 是它可以通过一种或多种酶或者其它的体内途径降解或者修饰成母体 生物活性形式。

这种化学修饰药物或前药应该具有与其母体药物不同的药代动力 学曲线，能够容易地透过粘膜上皮细胞被吸收，较好的盐配制和/或溶 解度，改善的系统稳定性(例如延长了血浆半衰期)。这些化学修饰方 法可以是

1)可以被例如酯酶或脂肪酶裂解的酯或酰胺衍生物。对于酯衍 生物，所述酯是由药物分子的羧酸基团通过已知方法衍生而来的。对 于酰胺衍生物，所述酰胺可以由药物分子的羧酸基团或胺基团通过已 知方法衍生得到；

2)可以被特异或非特异蛋白酶识别的肽类(肽可以按照已知方 法通过与药物分子的胺或羧酸基团形成酰胺键而被偶联到药物分子 上)；

3)通过对前药形式或修饰的前药形式的膜选择作用而在其作用 部位形成累积的衍生物；或者

4)联合1-3的任意形式。

目前动物试验研究表明，通过制备成“软性”季盐可以提高某些 药物的口服吸收度。这种季盐之所以称为“软性”季盐，是因为它与 一般的季盐例如R-N+(CH3)3不同，它可以通过水解释放出活性药物。

“软性”季盐相对于基础药物(basic drug)或其盐具有更有用 的物理特性。与其它盐例如盐酸盐相比，其水溶性增加，但更重要的 是它可以改善药物的肠吸收。吸收增加可能是因为“软性”季盐具有 表面活性而适合与胆汁酸等形成胶束和未电离的离子对，这些胶束和 未电离的离子对能够更有效地渗透肠上皮细胞。所述前药经吸收之后 很快水解释放出活性母体药物。

式I化合物的前药包括在本发明范围之内。前药和软药是本领域 所已知的(Palomino E.，Drugs of the Future，1990；15(4)： 361-368)。最后两篇引证文献在此引作参考。

可用于本发明方法中的某些化合物可能存在非溶剂化物形式和溶 剂化物形式，包括水合物形式。一般来说，包括水合物形式在内的溶 剂化物形式与非溶剂化物形式相当，因此均被本发明范围所涵盖。

本发明还涉及一种药物组合物，它含有治疗有效量的式I化合物、 或其可药用盐、以及可药用载体。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：昏厥发作，癫痫，窒息，广泛性缺氧， 缺氧，脊髓创伤，创伤性脑损伤，头部创伤，大脑局部缺血，中风(包 括血栓栓塞性中风、局部性缺血、全脑缺血、短暂性脑缺血发作以及 伴随有例如正在接受颈动脉内膜切除手术或其它常见血管手术或诊断 性血管手术如血管造影术的患者中的脑缺血的其它脑血管问题，由氨 基硫脲引起的痉挛，戊四氮(cardiazole)痉挛，以及由急性或慢性 脑血管损伤例如脑梗塞、蛛网膜下出血或大脑水肿引起的脑血管障碍。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，其包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：神经心脏性疾病例如神经心脏性昏厥， 神经性昏厥，超敏性颈动脉窦，神经血管综合征以及包括继发于胃肠 道失调的心律失常在内的心律失常。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：急性疼痛，慢性疼痛，由软组织和外 周损伤例如急性创伤引起的疼痛；疱疹后神经痛，枕骨神经痛，三叉 神经痛，节或肋间神经痛以及其它神经痛；与骨关节炎和类风湿性关 节炎有关的疼痛；肌-骨骼疼痛例如与劳损、扭伤和创伤如骨折有关的 疼痛；脊柱疼痛，中枢神经系统疼痛例如由脊髓或脑干损伤引起的疼 痛；下背疼痛，坐骨神经痛，牙痛，肌筋膜疼痛综合征，外阴切开术 疼痛，痛风，以及由灼伤引起的疼痛；深度和内脏疼痛，例如心脏疼 痛；肌肉疼痛，眼睛疼痛，炎性疼痛，口面疼痛例如牙疼；腹部疼痛， 以及妇科疼痛例如痛经，分娩疼痛和与子宫内膜异位有关的疼痛；体 因性疼痛；与神经和神经根损伤有关的疼痛，例如与外周神经障碍如 神经压迫和臂丛撕脱有关的疼痛；与截肢术、三叉神经痛、神经瘤或 血管炎有关的疼痛；糖尿病性神经病，由化疗引起的神经病，急性疱 疹和疱疹后神经痛；非典型面部疼痛，神经病性下背疼痛，和蛛网膜 炎，三叉神经痛，枕骨神经痛，节或肋间神经痛，与HIV有关的神经 痛和与AIDS有关的神经痛以及其它神经痛；异常性疼痛，痛觉过敏， 灼伤疼痛，原发性疼痛，由化疗引起的疼痛；枕骨疼痛，精神性疼痛， 臂从撕脱，与不宁腿(restless legs syndrome)有关的疼痛；与胆结 石有关的疼痛；由慢性酒精中毒或甲状腺机能减退或尿毒症或维生素 缺乏引起的疼痛；与肿瘤有关的神经性和非神经性疼痛，其通常也被 称作癌症性疼痛，幻肢痛，功能性腹部疼痛，包括具有先兆的偏头痛、 没有先兆的偏头痛以及其它血管性头痛、急性或慢性紧张性头痛、窦 性头痛和丛集性头痛在内的头痛；颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；由强直 性脊柱炎引起的疼痛；由膀胱收缩增加引起的疼痛；手术后疼痛，疤 痕痛，和慢性非神经性疼痛例如与HIV、anthralgia、血管炎和纤维 肌痛有关的疼痛。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：情绪障碍，例如抑制，或者更特别地 是抑郁障碍，例如重度抑郁障碍、严重的单极复发性重度抑郁发作、 心境恶劣障碍、抑郁性神经症和神经质抑郁症，忧郁性抑郁症，包括 厌食、体重减轻、失眠、清晨早醒或精神运动迟缓，非典型抑郁症(或 反应性抑郁症)，包括食欲增加、嗜睡、精神运动兴奋或过敏；耐治疗 性抑郁症；季节性情感障碍和儿童抑郁症；经期前综合征，经期前烦 躁不安，潮热，两极障碍或狂躁抑郁症，例如I型两极障碍、II型两 极障碍和循环性精神病；季节性情感障碍，品行障碍和分裂性行为障 碍；与躯体躯有关的紧张和焦虑症，例如儿童焦虑症、表现有或不表 现有广场恐怖症的恐慌症、没有恐慌病史的广场恐怖症、特殊恐怖症 (例如对特定动物恐慌症)、社交焦虑症、社交恐怖症、强迫观念与行 为障碍、应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍以及广泛性焦 虑症。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：边缘性人格障碍；精神分裂症以及其 它精神病，例如精神分裂症样障碍、情感分裂症、妄想症、短暂精神 障碍、部分精神失调、由于一般医学病症引起的精神障碍、表现有妄 想或幻觉的精神病、由物质诱导的神经病、焦虑精神病发作、与精神 病有关的焦虑症、精神病性情绪障碍例如严重的重度抑郁症；与精神 病障碍有关的情绪障碍例如急性躁狂症和与两极性失调有关的抑郁 症，与精神分裂症有关的情绪障碍；以及与智力低下有关的行为错乱 症。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：睡眠障碍例如失眠症(如原发性失眠症， 包括精神生理性和原发性失眠症，继发性失眠症，包括继发于不宁腿 综合征、帕金森氏病或者其它慢性疾病和暂时性失眠症的失眠症)，梦 游症，睡眠剥夺，REM睡眠障碍，睡眠呼吸暂停，睡眠过度，异态睡 眠，睡-醒循环障碍、飞行时差、发作性睡病、与轮班工作或不规律工 作安排有关的睡眠障碍，由于药物或其它原因引起的慢波睡眠减少导 致的睡眠质量不佳，以及其它睡眠障碍。

本发明还涉及一种增加人慢波睡眠和提高人生长激素分泌的方 法，其包括向所述需要该治疗的人施用治疗有效量的式I化合物或其 可药用盐。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，其包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：呼吸道疾病，特别是那些与粘液分泌 过量有关的呼吸道疾病，例如慢性阻塞性气道疾病、支气管肺炎、慢 性支气管炎、囊性纤维化、成年人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；咳 嗽，百日咳，由血管紧张素转化酶(ACE)诱导的咳嗽，肺结核，变态反 应例如湿疹和鼻炎；接触性皮炎，特应性皮炎，荨麻疹，以及其它湿 疹性皮炎；搔痒，与搔痒有关的血液透析；炎性疾病例如炎性肠病， 牛皮癣，骨关节炎，软骨损伤(例如因身体活动或骨关节炎引起的软骨 损伤)，类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，哮喘，搔痒症和晒伤；以及 例如野葛的超敏反应。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：神经变性疾病，例如帕金森氏病(PD)、 亨廷顿氏病(HD)和阿尔茨海默氏病(AD)；谵妄，痴呆(例如阿尔茨海默 氏类型的老年性痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、与痴呆有关的HIV-1、 AIDS痴呆综合征(ADC)、由头部创伤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮 克氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)或 者由多种病因引起的痴呆)，遗忘症，其它认知或记忆疾病以及痴呆行 为症状。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：唐氏综合征；Sjogren′s综合征，高 血压，造血疾病，手术后神经瘤，良性前列腺肥大，牙周病，痔疮和 肛裂，不育症，反射性交感神经营养不良，肝炎，与高血脂伴随的腱 痛，血管舒张，纤维和胶原疾病例如硬皮病和嗜曙红细胞的肝片吸虫 病；以及血管痉挛疾病例如心绞痛，偏头痛和Reynand’s病。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：眼科疾病例如干眼综合征，结膜炎， 春季结膜炎等；和与细胞增殖有关的眼科病症例如增殖性玻璃体视网 膜病变。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：孤独症，注意力缺乏障碍症(ADHD)， 血管发生(即用于抑制血管发生)，Reiter′s综合征和人类疾病 (anthropathies)。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：由使用酒精、安非他明或安非他明样 物质、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂和气雾推进剂、烟碱、 阿片样物质、phenylglycidine衍生物、镇静剂、催眠药以及抗焦虑 药引起的与物质相关疾病，这类与物质相关疾病包括依赖和滥用、中 毒、戒断、中毒性谵妄和戒断性谵妄；以及涉及对行为成瘾的成瘾性 障碍(例如对赌博成瘾以及其它成瘾行为)。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：唐氏综合征；脱髓鞘疾病例如多发性 硬化(MS)和淀粉样侧生(amylolateral)硬化(ALS)。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：弥漫性发生障碍，纤维肌痛，人类免 疫缺陷病毒(HIV)感染；HIV脑病；分裂性疾病例如躯体变型障碍；进 食障碍例如厌食和食欲过盛；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；肠易激 综合征；慢性胰腺炎，慢性疲劳综合征；婴儿猝死综合征(SIDS)；膀 胱活动过度；膀胱活动过度引起的下尿道综合征；慢性膀胱炎；由 化疗引起的膀胱炎；咳嗽，由血管紧张素转化酶(ACE)诱导的咳嗽， 搔痒，打嗝，经期前综合征，经期前烦躁不安障碍，闭经障碍例如无 月经(desmenorrhea)；反射性交感神经营养不良例如肩/手综合征； 由细胞因子化疗引起的血浆溢出；膀胱功能失调例如慢性膀胱炎，膀 胱逼尿肌反射亢进，尿道发炎和尿失禁，包括排尿冲动失禁，膀胱 活动过度，压力性尿失禁和混和性尿失禁；纤维和胶原疾病例如硬皮 病和嗜曙红细胞的片吸虫病；由血管舒张引起的血液流动障碍和血管 痉挛疾病例如心绞痛和Reynaud′s病；性功能障碍包括早泄和男性勃 起功能障碍。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：运动失调例如原发性运动失调，运动 不能，运动障碍(例如家族性阵发性运动障碍，迟发性运动障碍，震 颤，舞蹈症，肌阵挛，痉挛以及其它运动障碍)痉挛，图雷特氏综合 征，Scott综合征，瘫痪(例如Bell′s瘫痪，大脑性瘫痪，天生性瘫 痪，臂瘫痪，进行性肌萎缩，局部缺血性麻痹，进行性延髓麻痹以 及其它瘫痪)，运动不能-僵直综合征；椎体束外运动失调例如由药物 诱导的运动失调，例如由精神安定药诱导的帕金森病，精神安定药综 合征，由精神安定药诱导的急性肌张力失调，由精神安定药诱导的急 性静坐不能，由精神安定药诱导的迟发性运动障碍以及由药物诱导的 体位性震颤；不宁腿和与帕金森氏病和亨廷顿氏病有关的运动障碍。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：乳腺痛综合征，运动病，系统性红斑 狼疮和免疫功能障碍(例如由应激诱导的免疫功能障碍如先天性免疫 功能障碍，感染后免疫功能障碍，局部病灶切除术后免疫功能障碍， 猪应激综合征，牛船运热，马发作性肌纤维震颤，鸡分娩功能障碍， 羊偏航应激(sheering stress)，以及狗的人-动物相互作用应激)。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：胃肠道(GI)障碍，包括炎性胃肠道病 例如炎性肠疾病，由幽门螺杆菌引起的疾病以及GI道疾病例如胃炎， 直肠炎，胃十二指肠溃疡，消化性溃疡，消化不良，与内脏神经元 控制有关的疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，肠易激综合征和呕 吐，包括手术后恶心和手术后呕吐，还包括急性、迟发性或先行性呕 吐(呕吐包括由化疗、辐射、毒素、病毒或细菌感染、怀孕、前庭疾病 引起的呕吐，例如运动病，眩晕，头晕和Meniere氏病，外科手术， 偏头痛，颅内压变异，胃-食管回流性疾病，酸消化不良，过度放任 饮食，胃酸过多，反酸或反胃，胃灼热，例如突发性、夜间性或由进 餐诱导的胃灼热和消化不良)。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的障碍或病症的方法，它包括向 所述需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用 盐，其中所述障碍或病症选自：赘生物，包括乳腺肿瘤，胃癌，胃淋 巴瘤，恶性神经节瘤和小细胞癌例如小细胞肺癌。

前述方法在本文中也被一起称作“本发明方法”。

本文中所使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制该术语所指 的疾病或症状的恶化或者预防该术语所指的疾病或症状，或者预防一 种或更多种这类症状或失调所表现出的症状。本文中所使用的术语“治 疗方案”是指治疗的具体方案，与前面所定义的“治疗”含义相同。

发明详述

本发明化合物可以按照描述在下述反应方案和讨论中的方法制 备。在这些反应方案和讨论中，除非另有限定，R1至R4同上文定义。

                                      反应方案1

反应方案1，将式1化合物与式R4R3NO2化合物在1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一烷-7-酮(DBU)存在下、于乙腈溶剂中或者在碳酸钾存在 下、于乙醇溶剂中反应得到相应的式2化合物。优选地，每5当量R4R3NO2使用1当量DBU。该反应通常在为大约60℃至大约80℃、优选为大约 60℃的温度下进行。所得到的式2化合物与三乙胺在乙醇溶剂中、在 大约1大气压至大约5大气压(优选为大约1大气压)的氢气压下、在 阮内镍存在下、于大约20℃至大约60℃、优选为室温左右的温度下反 应得到相应的式3化合物。

式3化合物通过与盐酸(HCl)、优选3N HCl在为大约80℃至大约 反应混合物的回流温度、优选为回流温度的温度下反应，可以转化为 式1化合物。

反应方案2实例说明了合成式I化合物的优选方法，其中R1和R2 与其相连的碳一起形成环戊基、环己基或环庚基环。

                                         反应方案2

参照反应方案2，在式2、3、4和5化合物中，n是1、2或3， 并且含(CH2)n环可以任选被一个或两个选自在前面R1和R2定义中限定 的取代基中的取代基取代。利用在前面描述的方法以及描述在反应方 案1中用于由式1化合物(反应方案1)形成式2化合物(反应方案1) 的方法，可以将式2化合物转化为相应的式3化合物。将式3化合物 与氯化钴六水合物和硼氢化钠在乙醇或低级醇和水的混合物中、于大 约0℃至大约40℃的温度下反应得到相应的式4化合物。优选使用2 当量的氯化钴六水合物和10当量的硼氢化钠，同时反应在甲醇中于室 温左右的温度下进行。

然后，所需的式IA化合物可以这样形成：通过将相应的式4化合 物与氢氧化锂在甲醇或其它低级醇例如乙醇或正丁醇中、于大约50℃ 至大约70℃的温度、优选为回流温度下反应，形成相应的羧酸锂，然 后将所得到的羧酸锂与强无机酸反应。优选地，通过将反应混合物就 地冷却至为大约0℃至大约25℃的温度下，加入足量盐酸将混合物pH 调整至大约5.5，从而使该羧酸盐转化为其对应的酸。

                                           反应方案3

参照反应方案3，通过将式1的醛与式NCCH2CO2CH3化合物、醋酸 铵和冰醋酸在苯中、于大约40℃至回流温度附近(优选为回流温度附 近)的温度下反应，使式1的醛转化为式2的酯。式2化合物与式R3R4NO2化合物在乙腈溶剂中、在氟化钾或铝催化剂存在下、于大约40℃至回 流温度附近(优选为回流温度附近)的温度下反应，得到相应的式3化 合物。

然后，式3的酯可以通过下述的两步法转化为相应的氨基被保护 的式4的酯。首先，将式3化合物与氯化钴六水合物和硼氢化铵在乙 醇或者低级醇和水的混合物中、于大约0℃至大约40℃的温度下反应， 使氰基转化为甲氨基。优选地，使用2当量的氯化钴六水合物和10 当量的硼氢化铵，同时反应在甲醇中于室温左右的温度下进行。然后， 通过将所得到的化合物与二叔丁基二碳酸酯 (di-tert-butyldicarbonate)在二氯甲烷中反应，使这类化合物的 氨基被保护。后面一步反应通常也在大约0℃至大约40℃的温度下进 行，优选在室温左右的温度下进行。

然后所需的式I化合物可以由相应的式5化合物利用本领域技术 人员熟知的方法制备得到。例如，将式5化合物与适宜的酸例如盐酸 在二噁烷、乙醚或低级醇、或者三氟乙酸中反应，可以得到相应的式 I化合物的酸加成盐、式I化合物可以由其酸加成盐按照前面本发明 概述部分中描述的方法制备。

                                     反应方案4

参照反应方案4，式2化合物可以由相应的式1的酮通过将该酮 与式CNCH3CO2Bn化合物(其中Bn是苄基)(氰基乙酸苄酯)在乙酸溶剂 中、在哌啶、吡咯烷或醋酸铵(优选哌啶)存在下、于大约0℃至室温 左右的温度下(优选于室温左右的温度下)反应而制备得到。式2化合 物与式R3R4NO2化合物在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-酮(DBU)存 在下、在乙腈溶剂中，或者在碳酸钾存在下、在乙醇溶剂中反应，得 到相应的式3化合物。优选地，每5当量R3R4NO2使用1当量DBU。该 反应通常在大约60℃至大约80℃、优选在大约60℃的温度下进行。

所需的式I的酸可以由相应的式4的苄基酯利用本领域技术人员 熟知的常规方法形成。例如，通过氢化作用，将式4化合物与氢气、 使用1-5个大气压(优选大约1个大气压)的氢气压力、以及钯-碳催化 剂或者其它适宜的氢化催化剂、在甲醇或乙醇溶剂中、于大约0℃至 室温左右的温度下(优选于室温左右的温度下)反应。

实际应用本发明方法所要求达到的条件在于以有效治疗一种或更 多种上述疾病或症状的用量施用式I的化合物、或其可药用盐。所述 治疗有效量通常为大约1至大约300mg/kg患者体重/天。对于具有正 常体重的成人患者而言，常用剂量为大约10至大约5000mg/day。在 临床阶段中，相关监管机构例如美国食品与药品监督管理局(″FDA″) 可能会要求具体的治疗有效量。

对于治疗一种或更多种本发明所指的前述疾病或症状而言，在判 断哪些因素构成式I化合物、或其可药用盐的有效量或治疗有效量时， 执业医生或相关兽医根据自身经验通常需要考虑多种因素，包括已公 开的临床研究资料、患者年龄、性别、体重和总体情况、以及接受治 疗的疾病或症状类型和严重程度、以及如果需要的话还应考虑患者对 于其它药物的使用情况。同样地，给药剂量可以落入上述范围或浓度 之内，也可以在上述范围或浓度之外变化，即更高或者更低，所述范 围取决于个体患者的要求、接受治疗的症状严重程度、以及所使用的 具体治疗剂。确定适合于某具体情形的适宜剂量属于医学或兽医学领 域技术范畴。通常，治疗最初可以由使用比针对个体患者而言的最佳 剂量低的α2δ配体开始。然后逐渐小增量增加剂量直到达到该情形下 的最佳效果。为了方便，如果需要的话，总的日剂量可以分成几份在 当天服用。

制备含有式I化合物、或其可药用盐的药物组合物是通过将活性 化合物与药物载体配制成剂量单位形式。剂量单位形式的某些实例是 片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、含水或非水口服溶液剂和混悬剂、以及 封装在含有一个或数个剂量单位的容器中同时能够再次分成多个剂量 使用的非肠道用溶液剂。

包括药物稀释剂在内的适宜药物载体的某些实例有明胶胶囊剂； 糖类例如乳糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素衍生 物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素和纤维素乙酸盐邻 苯二甲酸盐；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油例如花生油、 棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、以及可可油；丙二醇、甘油；山 梨糖醇；聚乙二醇；水；琼脂；褐藻酸；等渗盐水，和磷酸盐缓冲 溶液；以及在药物制剂中常用的其它可配伍物质。

用于本发明中的组合物还可以含有其它组分，例如着色剂、芳香 剂、和/或防腐剂。如果存在的话，这些物质通常以相对较低的含量使 用。如果需要的话，该组合物还可以含有通常用于治疗所述疾病或症 状的其它治疗剂。

活性成分在前述组合物中的百分比可以显著不同，但是针对实践 目的而言，优选其在固体组合物中浓度为至少10％，在原液体组合物 中浓度为至少2％。最令人满意的组合物是那些含有相当高比例的活性 成分的组合物，例如高达大约95％。

在片剂中，将活性成分与具有足够粘合特性的载体按照适当的比 例进行混合，然后压制成所需的形状和大小。

散剂和片剂优选含有5％或10％至大约70％的活性化合物。适宜的 载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、凝 胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点石蜡、可可油 等。术语“制剂”包括含有活性化合物以及作为提供胶囊的载体的包 囊材料的制剂，其中具有或不具有其它载体的这种活性成分被载体包 围起来，而载体又与活性成分结合起来。类似地，还包括扁囊剂和锭 剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂以及锭剂可用作适合口服的 固体剂型。

为了制备栓剂，首先将低熔点石蜡例如脂肪酸甘油酯或可可油的 混合物熔化，然后向其中均匀分散入活性成分，接着搅拌。随后该熔 融均质混合物被倾入具有常规尺寸的模具中，冷却，使之凝固。

液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂、以及乳剂，例如水或水- 丙二醇溶液剂。非肠道用注射液体制剂可以在含水聚乙二醇溶液中制 成溶液剂。

通过将活性成分溶解于水中，然后若需要加入适宜的着色剂、芳 香剂、稳定剂和增稠剂，这样可以制备得到适合口服的水溶液剂。

通过将细分活性成分和各种材料例如天然或合成树胶、树脂、甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周知的助悬剂一起分散于水 中，这样可以制备得到适合口服的水混悬剂。

另外还包括在使用之前可以很快转配成液体制剂供口服的固体形 式制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。这些制剂除了 含有活性成分之外，还可以含有着色剂、芳香剂、稳定剂、缓冲剂、 人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

药物制剂优选为单位剂型。在这种剂型中，制剂被再分成含有适 宜用量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以为含有离散数量的制剂 的封装制剂，例如封装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂、装散剂。另 外，单位剂型本身可为胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂，或者也可以是 含有适当数目的任意一种上述剂型的封装形式。

使用利用[3H]加巴喷丁以及取自猪脑组织的α2δ亚单元的放射配 基结合测定试验，按照N.S.Gee等人，J.Bill.Chem.，1996， 271：5879-5776描述的方法，可以测定对α2δ亚单位的结合程度。

本发明化合物对α2δ亚单位显示出良好的结合亲和力。加巴喷丁 (Neurontin)在该测定中为大约0.10-0.12μM。由于本发明的化合 物同样可以结合该亚单位，因此预期它们具有与加巴喷丁相当的药理 活性。例如，用作抽搐、焦虑症和疼痛的治疗剂。

使用利用[3H]-加巴喷丁以及取自猪脑组织的α2δ-亚单位的放射 配基结合试验(参见Gee，Nicolas S等人.′The novel anticonvulsant drug，gabapentin(Neurontin)，binds to the α2δ subunit of a calcium channel″J.Biol.Chem.(1996)，271(10)， 5768-76)，可以测定本发明化合物对α2δ-亚单位的结合亲和力。在上 述测定中，实施例1的标题化合物显示0.037μM的IC50，实施例3的 标题化合物显示0.34μM的IC50，实施例6的标题化合物显示0.89μM 的IC50。

本发明化合物的体内活性可以在痛觉过敏动物模型(参见Sluka， K.等人.2001，″Unilateral Intramuscular Injections Of Acidic Saline Produce A Bilateral，Long-Lasting Hyperalgesia″，Muscle Nerve 24：37-4；Dixon，W.，1980，″Efficient analysis of experimental observations″.Ann Rev Pharmacol Toxicol 20：441-462；Randall L.O.和Selitto J.J.，″A Method For Measurement Of Analgesic Activity On Inflamed Tissue，″Arch. Int.Pharmacodyn，1957；4：409-419；Hargreaves K.，Dubner R.， Brown F.，Flores C.，以及Joris J.″A New And Sensitive Method For Measuring Thermal Nociception In Cutaneous Hyperalgesia″. Pain.32：77-88，1988.)、焦虑症动物模型(Vogel JR，Beer B，以 及Clody DE，″A Simple And Reliable Conflict Procedure For Testing Anti-Anxiety Agents″，Psychopharmacologia 21：1-7，1971) 中测量。

下面的实施例对本发明化合物的制备进行了示例性描述。熔点未 经校正。NMR数据是以百万分之几给出的，并且所参照的是来自样本 溶剂中的氘示踪信号。

实施例

实施例1

1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐

A. 1-氰基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯

向氰基-亚环己基-乙酸乙酯(1.37g，7.09mmol)的30mL乙腈溶 液中加入硝基甲烷(1.92mL，35.5mmol)，再加入1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.06mL，7.09mmol)，得到橙色溶液。 反应搅拌2.5小时，然后在乙醚(Et2O)和1N盐酸(HCl)水溶液之间分 层。分离两相，有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥(MgSO4)，浓缩。残余 物经快速色谱法处理(5％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)得到1.1g(75％) 为无色油状物的1-氰基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ 4.22(m，2H)，1.77(d，J＝5.1Hz，1H)，1.42-1.72(m，10H)，1.40 (d，J＝5.1Hz，1H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR δ166.40， 118.60，62.72，40.20，34.67，29.01，28.75，25.69，25.54，25.28， 24.66，14.38。LRMS：m/z 208.0(M+1)。IR：2239，1732cm-1。对 C12H17NO2的分析计算值：C，69.54；H，8.27；N，6.76。实测值：C，69.41； H，8.33；N，6.75。

B. 1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯

向1-氰基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯(7.1g，34.2mmol)的95mL 乙醇(EtOH)溶液中加入三乙胺(5.0mL)和阮内镍(4.0g)。混合物在帕 尔混合器中于48psi下氢化70小时，过滤并浓缩。残余物经快速色 谱法处理(5→10→15％MeOH/二氯甲烷(CH2Cl2))得到5.0g(69％)为无 色油状物的1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯。1H NMR δ4.15(q， J＝7.1Hz，2H)，3.23(d，J＝13.9Hz，1H)，2.65(d，J＝13.9 Hz，1H)，1.41-1.57(m，10H)，1.24(m，4H)，0.53(d，J＝4.9Hz， 1H)。

C. 1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐

向1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯(5.0g，23.7mol)中加入 50mL 3N HCl(aq)，混合物回流72小时。该粗产物的1H NMR显示水 解已经完成一半。溶液浓缩，残余物用Et2O充分洗涤除去起始原料， 直到得到精制的白色固体。将合并的固体再次用Et2O(3×15mL)洗 涤得到白垩色固体。小部分试样用MeOH/EtOAc重结晶，得到0.17g (3.3％)为无色固体的1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸，mp＞250℃(分 解)：1H NMR(D2O)δ3.37(d，J＝13.4Hz，1H)，2.83(d，J＝13.4 Hz，1H)，1.21-1.33(m，10H)，0.99(d，J＝5.1Hz，1H)，0.47(d， J＝5.1Hz，1H)。对C10H17NO2·HCl的分析计算值：C，54.67；H，8.26； N，6.37。实测值：C，54.77；H，8.41；N，6.31。还得到了第二批 产物(0.34g，6.6％)。对C10H17NO2·HCl的分析计算值：C，54.67；H， 8.26；N，6.37。实测值：C，54.71；H，8.42；N，6.22。Et2O洗液 浓缩得到为无色固体的1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯盐酸盐， mp 118-120℃：1H NMR(CDCl3)δ8.39(br s，3H)，4.23(m，2H)， 3.66(m，1H)，3.31(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，1.42-1.54 (m，9H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03(d，J＝5.4Hz，1H)。 对C12H21NO2·HCl的分析计算值：C，58.17；H，8.95；N，5.65。实测 值：C，58.31；H，8.87；N，5.51。

根据实施例1中描述的步骤制备下面的化合物。

实施例2

1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸盐酸盐

1H NMR(D2O)δ3.31(d，J＝13.7Hz，1H)，2.87(d，J＝13.9 Hz，1H)，1.65(m，1H)，1.49(m，5H)，1.37(d，J＝4.6Hz，1H)， 1.31(m，1H)，1.03(m，1H)，0.92(d，J＝4.6Hz，1H)。LRMS：m/z 167.9(M-1)。

实施例3

1-氨甲基-螺[2.6]壬烷-1-羧酸盐酸盐

mp＞195℃(分解)。1H NMR(D2O)δ3.60(d，J＝13.4Hz，1H)， 2.83(d，J＝13.7Hz，1H)，1.34-1.64(m，12H)，1.27(d，J＝4.9 Hz，1H)，0.76(d，J＝5.1Hz，1H)。

实施例4

1-氨甲基-2-甲基-螺[2.6]壬烷-1-羧酸

(通过环丙烷与硝基乙烷制备)：1H NMR(D2O)δ3.27(d，J＝13.7 Hz，1H)，2.87(d，J＝13.7Hz，1H)，1.27-1.46(m，12H)，0.90 (d，J＝6.6Hz，3H)，0.66(m，1H)。LRMS：m/z 210.1(M-1)。对 C12H21NO2的分析计算值：C，68.21；H，10.02;N，6.63。实测值：C， 67.65；H，10.31；N，6.57。

实施例5

1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸

A. 氰基-环戊烯-乙酸甲酯

向环戊酮(84.1g，1mol)的无水苯(100mL)溶液中加入氰基乙酸 甲酯(99.1g，1mol)、乙酸铵(10g)和冰醋酸(20mL)。反应混合物 使用迪安-斯塔克装置加热回流12小时，然后冷却至室温。真空除去 过量的溶剂，残余物溶解于EtOAc(400mL)中。有机层用水洗涤，干 燥(Na2SO4)并蒸发得到为黄色油状物的产物。该浅黄色油状物通过蒸馏 (10mm Hg，140-145℃)进一步纯化得到为无色油状物的氰基-亚环戊 基-乙酸甲酯(130g，79％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)， 2.80(t，2H)，3.0(t，2H)，3.80(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3) δ25.4，26.9，35.8，38.1，52.5，100.7，115.8，162.6，188.3。

B. 1-氰基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯

向氰基-亚环戊基-乙酸甲酯(20.8g，126mmol)的乙腈(500mL) 溶液中加入硝基甲烷(34mL，630mmol，5当量)，再逐滴加入1，8- 二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(18.8mL，126mmol)。反应 溶液加入DBU后转为橙色。反应混合物在室温下搅拌16小时。加入另 一部分DBU(1mL)，搅拌1小时。反应混合物在乙醚(1L)和1N HCl(400 mL)之间分层，分离两层。有机层用1N HCl(2×300mL)、盐水(2× 200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在湿法填充的硅胶柱 上色谱处理，用4-6％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并适宜的馏分，蒸发得 到14.0g(62％)为透明油状物的1-氰基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)1.64(d，J＝5.0Hz，1H)，1.70-1.88(m，7H)， 2.14(d，J＝5.0Hz，1H)，2.1-2.19(m，1H)，3.82(s，3H)；MS(APCI) m/z 180[M+H]+。

C. 1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯

向1-氰基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯(3.45g，19.3mmol)的甲醇 (240mL)溶液中加入氯化钴六水合物(CoCl2·6H2O)(9.16g，38.5mmol) 得到深紫色溶液。在10分钟内逐滴小心加入硼氢化钠(7.30g，193 mmol)，控制氢气的溢出和反应放热使得反应平稳进行。加料完毕后， 反应混合物在氮气保护下搅拌30分钟。通过小心加入0.5N HCl(1.3 L)使反应猝灭。溶液通过加入浓氢氧化铵调节呈碱性(pH～9)。混合物 用乙酸乙酯萃取(4×400mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并 蒸发得到3.07g(87％)为黄色油状物的1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧 酸甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(br d，1H)，1.4-1.7(m， 10H)，1.9(m，1H)，2.58(d，J＝13.8Hz，1H)，3.16(d，J＝13.8 Hz，1H)，3.48(s，3H)；MS(APCl)m/z 184[M+H]+。

D. 1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸

向1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯(3.40g，18.6mmol)溶液 中加入甲醇(75mL)和氢氧化锂-水(LiOH-H2O)(1.55g，37.1mmol)。 混合物在氮气保护下回流48小时。减压蒸发除去溶剂，残余物溶解于 水(50mL)中。冰浴冷却，加入浓HCl(～2.5mL)，直到pH调节为6。 通过过滤分离白色沉淀物，真空干燥得到1.22g(39％)为白色固体的 1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸：mp 231-235℃(分解)；1H NMR(300 MHz，D2O)δ0.78(d，J＝4.7Hz，1H)，1.32(d，J＝4.7Hz，1H)， 1.40(m，1H)，1.54-1.77(m，7H)，2.86(d，J＝13.2Hz，1H)，3.43 (d，J＝13.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 170[M+H]+。对C9H15NO2·1.1H2O的分析计算值：C，57.18；H，9.17；N，7.41。实测值：C，57.38；H， 8.82；N，7.09。

实施例6

1-氨甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸盐酸盐

A. 1-氰基-2-异丁基-环丙烷羧酸乙酯

向2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸乙酯(0.74g，4.08mmol)的16mL 乙腈溶液中加入硝基甲烷(1.11mL，20.4mmol)，再加入DBU(0.61mL， 4.08mmol)，得到橙色溶液。反应加热至60℃，持续16小时，然后 冷却，在Et2O和1N HCl(aq)之间分层。分离两相，有机相用盐水洗 涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经快速色谱法处理(5→10％EtOAc/己 烷)得到0.56g(70％)为浅黄色油状物的1-氰基-2-异丁基-环丙烷羧 酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ4.22(m，2H)，1.75-1.90(m，3H)，1.63 (m，1H)，1.36(m，2H)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H)，0.95(m，6H)。 13C NMR δ168.25，117.72，62.94，39.12，30.25，28.12，25.66， 22.63，22.40，19.56，14.30。LRMS：m/z 196.0(M+1)。对C11H17NO2的分析计算值：C，67.66；H，8.78；N，7.17。实测值：C，67.32；H， 8.74；N，7.32。

B. 1-氨甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸乙酯

向1-氰基-2-异丁基-环丙烷羧酸乙酯(0.41g，2.10mmol)的45 mL EtOH溶液中加入三乙胺(5.0mL)和阮内镍(1.0g)。混合物在帕尔 混合器中于48psi下氢化18小时，过滤并浓缩。残余物经快速色谱 法处理(5→10％MeOH/CH2Cl2)得到0.11g(26％)为无色油状物的1-氨 甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸乙酯。1H NMR δ4.10(q，J＝7.1Hz，2H)， 2.90(d，J＝14.2Hz，1H)，2.76(d，J＝14.2Hz，1H)，1.63(m， 1H)，1.52(m，2H)，1.34(m，1H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04 (m，1H)，0.90(m，6H)，0.49(m，1H)。13C NMR δ175.51，60.75， 42.42，37.92，30.61，29.04，26.46，22.91，22.63，21.31，14.49。

C. 1-氨甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸盐酸盐

向1-氨甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸乙酯(0.1g，0.50mmol)中加 入10mL 3N HCl(aq)，混合物回流60小时。该粗产物的1H NMR显 示水解已经完全完成。溶液趁热通过玻璃棉塞过滤，浓缩。固体残余 物用Et2O洗涤(2×3mL)得到86mg(100％)为无色固体的1-氨甲基 -2-异丁基-环丙烷羧酸盐酸盐，mp＞220℃(dec)：1H NMR(D2O)δ 3.34(d，J＝13.7Hz，1H)，2.83(d，J＝13.9Hz，1H)，1.57(m， 1H)，1.47(m，1H)，1.37(m，1H)，1.30(m，1H)，1.00(m，1H)， 0.72(m，7H)。LRMS：m/z 169.9(M-1)。对C9H17NO2·HCl的分析计 算值：C，52.05；H，8.74；N，6.74。实测值：C，50.32；H，8.15； N，6.53。

实施例7

1-氨甲基-2-异丙基-环丙烷羧酸盐酸盐

A. 2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯

向异丁醛1(18.2mL，200mmol)的无水苯(20mL)溶液中加入氰 基乙酸甲酯(18mL，200mmol)、乙酸铵(2g)和冰醋酸(4mL)。反应 混合物在60℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。真空除去过量的溶 剂，残余物溶解于EtOAc(200mL)中。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥 并蒸发得到为浅黄色油状物的2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯。通过 蒸馏(7mm Hg)进一步纯化得到为无色油状物的产物2(27.4g，56％)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(d，J＝6.6Hz，6H)，2.96-3.04 (m，1H)，3.87(s，3H)，7.47(d，J＝10.5Hz，1H)。

B. 1-氰基-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯

向2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯(10.5g，68.3mmol)的无水乙 腈(60mL)溶液中加入硝基甲烷(5.5mL，103mmol)，同时分批加入氧 化铝支持的氟化钾(40％wt，22g)。反应混合物在回流下搅拌2小时， 然后冷却至室温。通过硅藻土垫过滤除去固体，用乙腈洗涤。真空除 去过量的溶剂，残余物再次溶解于乙醚中。乙醚层用水、盐水洗涤， 硫酸钠(Na2SO4)干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，使用己烷 /EtOAc(8∶2)作为洗脱剂得到为无色油状物的1-氰基-2-异丙基-环丙 烷羧酸甲酯(7.7g，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(t，J＝ 7.2Hz，6H)，1.39-1.45(m，2H)，1.65-1.74(m，1H)，1.81(dd， J＝4.4，8.9Hz，1H)，3.81(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ19.6， 21.8，21.9，25.3，31.2，39.3，53.7，117.6，168.7。

C. 1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯

向1-氰基-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯(7.7g，46.1mmol)和氯化 钴六水合物(21.9g，92.2mmol)的MeOH(560mL)溶液中分批加入硼 氢化钠(NaBH4)(17.4g，461mmol)。所形成的黑色沉淀物在室温下 搅拌1小时，用0.5N HCl(200mL)猝灭。在黑色沉淀物溶解之后， 除去过量的溶剂，水层通过加入2N氢氧化钠(NaOH)使呈碱性。向该碱 性溶液中缓慢加入二叔丁基二碳酸酯(20.1g，92.2mmol)的二氯甲烷 (400mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，分离有机层，用盐水 洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发除去过量的溶剂，然后残余物通过柱色谱法 纯化，使用己烷/EtOAc(9∶1)作为洗脱剂得到为无色油状物的1-(叔 丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯(10.9g，88％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.76(m，1H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)， 1.05(d，J＝6.3Hz，3H)，1.26-1.31(m，3H)，1.43(s，9H)，3.23 (d，J＝14.3Hz，1H)，3.57(d，J＝14.3Hz，1H)，3.69(s，3H)； 13C NMR(75MHz，CD3OD)δ20.5，23.4，23.6，29.2，38.1，41.1，53.0， 80.5，158.5，177.1；MS(APCI)m/z 172[M+H-100(Boc)]+。

D. 1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸

向1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯(10.9g， 40.2mmol)的MeOH(320mL)溶液中加入氢氧化锂(LiOH)(4.2g，100 mmol)的水(98mL)溶液。反应混合物加热至回流，持续3小时，然后 冷却至室温。除去过量的溶剂，残余物溶解于水(100mL)中。水溶液 用乙醚洗涤，用2N HCl酸化至pH＝3，用EtOAc(2×150mL)萃取。 合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发除去溶剂得到为无色油 状物的1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸(9.0g， 87％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.72(m，1H)，0.99(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.06(d，J＝6.2Hz，3H)，1.28-1.36(m，3H)，1.42(s， 9H)，3.23(d，J＝14.3Hz，1H)，3.54(d，J＝14.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ20.0，23.0，23.3，28.8，30.2，37.6，40.8， 80.2，158.1，178.5；MS(APCI)m/z 258[M+H]+。

E. 1-氨甲基-2-异丙基-环丙烷羧酸盐酸盐

向1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸(2.05g， 8.0mmol)的无水1，4-二噁烷(40mL)溶液中加入4N HCl(40mL，1，4- 二噁烷溶液)。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入乙醚(100mL)。收 集白色固体，干燥得到1-氨甲基-2-异丙基-环丙烷羧酸盐酸盐(1.35g， 88％)：mp：245-246℃；1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(d，J＝6.5 Hz，3H)，0.96(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23-1.31(m， 1H)，1.49-1.59(m，2H)，2.85(d，J＝13.7Hz，1H)，3.83(d，J ＝13.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ22.3，23.9，27.8，30.8， 39.6，41.7，179.6；MS(APCI)m/z 158[M+H]+。对C8H15NO2·HCl的 分析计算值：C，49.61；H，8.33；N，7.23；Cl，18.31。实测值：C， 49.76；H，8.44；N，7.11；Cl，18.48。

实施例8

1-氨甲基-2，2-二丙基-环丙烷羧酸

A. 2-氰基-3-丙基-己-2-烯酸苄基酯

早0℃下，向4-庚酮(2.0mL，14.3mmol)和氰基乙酸苄基酯(2.51 g，14.3mmol)的混合物加入乙酸(0.08mL，1.43mmol)，然后再逐 滴加入哌啶(0.14mL，1.43mmol)。除去冰浴，继续搅拌10分钟。再 加入乙酸(0.08mL)和哌啶(0.14mL)，接着加入烤炉干燥的4A分子筛 (不妨碍搅拌)。混合物搅拌1小时，然后在EtOAc和饱和碳酸氢钠 (NaHCO3)(aq)之间分层。分离两相，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 浓缩得到1.03g(27％)为无色油状物的2-氰基-3-丙基-己-2-烯酸苄 基酯。1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.24(s，2H)，2.71(m，2H)， 2.52(m，2H)，1.60(m，2H)，1.49(m，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz， 3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。13C NMRδ182.46，161.72，135.37， 128.83，128.58，128.21，115.87，104.77，67.26，40.77，35.80， 22.36，21.86，14.54，14.32。LRMS：m/z 272.1(M+1)。IR(纯净) 2223，1729cm-1。对C17H21NO2的分析计算值：C，75.25；H，7.80；N， 5.16。实测值：C，75.44；H，7.80；N，5.22。

B. 1-氰基-2，2-二丙基-环丙烷羧酸苄基酯

向2-氰基-3-丙基-己-2-烯酸苄基酯(0.91g，3.35mmol)的50mL 乙腈溶液中加入硝基甲烷(0.91mL，16.77mmol)，再加入DBU(0.50 mL，3.35mmol)，得到橙色溶液。反应在室温下搅拌16小时，然后在 Et2O和1N HCl(aq)之间分层。分离两相，有机相用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并浓缩。残余物经快速色谱法处理(5→10％EtOAc/己烷)得到 0.71g(81％)为浅黄色油状物的1-氰基-2，2-二丙基-环丙烷羧酸苄基 酯。1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.21(dd，J＝18.3Hz，12.4 Hz，2H)，1.79(d，J＝5.1Hz，1H)1.74(m，1H)，1.52(m，3H)， 1.43(d，J＝5.1Hz，1H)，1.36(m，3H)，1.04(m，1H)，0.95(t， J＝7.1Hz，3H)，0.73(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMRδ166.41，135.22， 128.81，128.69，128.48，118.60，68.23，41.26，36.45，30.27， 29.76，24.91，19.74，19.65，14.22，14.10。IR(纯净)2240，1734 cm-1。对C18H23NO2的分析计算值：C，75.76；H，8.12；N，4.91。实测 值：C，75.38；H，8.02；N，4.97。

C. 1-氨甲基-2，2-二丙基-环丙烷羧酸

向1-氰基-2，2-二丙基-环丙烷羧酸苄基酯(0.35g，1.79mmol) 的16mL MeOH-HCl溶液中加入二氧化铂(PtO2)(0.035g)。混合物在 帕尔混合器中于48psi下氢化21小时。混合物过滤并浓缩。残余物 在硅胶(0.25∶1.25∶3.5浓氢氧化铵(NH4OH)水溶液∶MeOH∶CH2Cl2)上快 速色谱处理，再在DOWEX-50WX8-100树脂上通过离子交换色谱法处理 得到0.09g(18％)为无色固体的1-氨甲基-2，2-二丙基-环丙烷羧酸， mp 255-257℃：1H NMR(CD3OD)δ3.26(d，J＝12.9Hz，1H)，3.03 (d，J＝12.9Hz，1H)1.69(m，1H)，1.56(m，2H)，1.28-1.50(m， 4H)，1.26(d，J＝4.4Hz，1H)，1.17(m，1H)，0.93(t，J＝7.3 Hz，3H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，0.54(d，J＝4.6Hz，1H)。 LRMS：m/z 198.1(M-1)。对C11H21NO2的分析计算值：C，66.29；H，10.62； N，7.03。实测值：C，66.39；H，10.79；N，7.05。

根据上述实施例8中描述的步骤制备下面的化合物。

实施例9

1-氨甲基-5-甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸(非时映混合物)

mp 249℃(分解)。LRMS：m/z 182.1(M-1)。

实施例10

1-氨甲基-2，2-二甲基-环丙烷羧酸

mp 254-256℃。1H NMR(CD3OD)δ3.12(s，2H)，1.26(d，J＝ 4.6Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)，0.53(d，J＝4.6Hz， 1H)。LRMS：m/z 141.9(M-1)。

实施例11

1-氨甲基-2-(1-乙基-丙基)-环丙烷羧酸

A. 2-氰基-4-乙基-己-2-烯酸苄基酯

在0℃下，向2-乙基丁醛(2.0mL，16.2mmol)和氰基乙酸苄基酯 (2.85g，16.2mmol)的混合物中加入乙酸(0.1mL，1.62mmol)，然 后再逐滴加入哌啶(0.16mL，1.62mmol)。除去冰浴，继续搅拌10 分钟。再加入乙酸(0.1mL)和哌啶(0.16mL)，接着加入另外的烤炉干 燥的4A分子筛(不妨碍搅拌)。混合物搅拌1.5小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分层。分离两相，有机相用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并浓缩得到3.96g(95％)为无色油状物的2-氰基-4-乙基-己 -2-烯酸苄基酯。1H NMR(CDCl3)δ7.39(m，6H)，5.28(s，2H)，2.60 (m，1H)，1.62(m，2H)，1.40(m，2H)，0.88(t，J＝7.6Hz，6H)。 13C NMR δ168.69，161.40，135.01，128.90，128.82，128.50，114.11， 109.94，68.07，46.35，27.30，11.95。IR(纯净)2233，1729cm-1。 LRMS：m/z 256.1(M-1)。对C16H19NO2的分析计算值：C，74.68；H，7.44； N，5.44。实测值：C，74.75；H，7.52；N，5.50。

B. 1-氰基-2-(1-乙基-丙基)-环丙烷羧酸苄基酯

向2-氰基-4-乙基-己-2-烯酸苄基酯(3.76g，14.6mmol)的80mL 乙腈溶液中加入硝基甲烷(3.95mL，73mmol)，再加入DBU(2.18mL， 14.6mmol)，得到橙色溶液。溶液加热至60℃，持续16小时，然后 冷却，在Et2O和1N HCl水溶解之间分层。分离两相，有机相用盐水 洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经快速色谱法纯化(5→10％EtOAc/ 己烷)得到2.63g(66％)为浅黄色油状物的1-氰基-2-(1-乙基-丙基)- 环丙烷羧酸苄基酯。1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.22(m，2H)， 1.86(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，1.72(m，1H)，1.45-1.57(m，4H)， 1.42(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，1.14(m，1H)，0.93(m，6H)。 13C NMR δ168.21，135.12，128.88，128.73，128.16，117.77，68.25， 42.41，36.72，26.18，25.97，25.20，19.33，11.19，10.84。LRMS： m/z 272.1(M+1)。IR(纯净)2245，1734cm-1。对C17H21NO2的分析计 算值：C，75.25；H，7.80；N，5.16。实测值：C，75.44；H，7.83； N，5.22。

C. 1-氨甲基-2-(1-乙基-丙基)-环丙烷羧酸

向1-氰基-2-(1-乙基-丙基)-环丙烷羧酸苄基酯(1.76g，6.5 mmol)的25mL THF溶液中加入20％Pd/C(0.2g)。混合物在帕尔混 合器中于48psi下氢化3小时。1H NMR分析表明苄基酯已经完全裂解。 混合物过滤，一同加入浓盐酸(2g)和PtO2(0.42g)，混合物继续氢 化16小时，直到腈被还原。混合物过滤并浓缩。残余物在硅胶 (0.25∶1.25∶3.5浓NH4OH水溶液∶MeOH∶CH2Cl2)上经快速色谱法处理， 再在DOWEX-50WX8-100树脂上经离子交换色谱法处理得到0.13g(11％) 为无色固体的1-氨甲基-2-(1-乙基-丙基)-环丙烷羧酸，mp 255-257 ℃：1H NMR(D2O)δ3.53(d，J＝13.2Hz，1H)，2.50(d，J＝13.2 Hz，1H)，1.30(m，3H)，1.08-1.23(m，4H)，0.74(t，J＝7.6Hz， 3H)，0.65(t，J＝7.6Hz，3H)，0.54(m，1H)。LRMS：m/z 184.1 (M-1)。对C10H19NO2的分析计算值：C，64.83；H，10.34；N，7.56。 实测值：C，64.84；H，10.69；N，7.44。

根据在上述实施例11中描述的步骤，制备实施例12和13的标题 化合物。

实施例12

1-氨甲基-2-异丙基-环丙烷羧酸

1H NMR(D2O)δ3.64(d，J＝13.7Hz，1H)，2.66(d，J＝13.7 Hz，1H)，1.36(m，2H)，1.08(m，1H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H)， 0.76(m，1H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H)。

实施例13

1-氨甲基-2-环己基-环丙烷羧酸

mp 270℃(dec)。1H NMR(CD3OD)δ3.56(d，J＝12.7Hz，1H)， 2.55(d，J＝12.7Hz，1H)，1.59-1.81(m，6H)，1.38(m，1H)， 1.10-1.25(m，6H)，0.49(m，1H)。LRMS：m/z 198.1(M+1)。

实施例14

1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐

A. 氰基-亚环戊基-乙酸甲酯

向环戊酮(84.1g，1mol)的无水苯(100mL)溶液中加入氰基乙酸 甲酯(99.1g，1mol)、乙酸铵(10g)和冰醋酸(20mL)。反应混合物 使用迪安-斯塔克装置加热至回流，持续12小时，然后冷却至室温。 真空除去过量的溶剂，残余物溶解于EtOAc(400mL)中。有机层用水 洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到为浅黄色油状物的产物。将该浅黄色油 状物通过蒸馏(10mm Hg，140-145℃)进一步纯化得到为无色油状物的 氰基-亚环戊基-乙酸甲酯(130g，79％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.80(m，4H)，2.80(t，2H)，3.0(t，2H)，3.80(s，3H)；13C NMR (75MHz，CDCl3)δ25.4，26.9，35.8，38.1，52.5，100.7，115.8， 162.6，188.3。

B. 1-氰基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯

向氰基-亚环戊基-乙酸甲酯(20.8g，126mmol)的乙腈(500mL) 溶液中加入硝基甲烷(34mL，630mmol，5eq)，再逐滴加入1，8-二 氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(18.8mL，126mmol)。反应溶 液加入DBU之后变为橙色。反应混合物在室温下搅拌16小时。加入另 一部分DBU(1mL)，搅拌1小时。反应混合物在乙醚(1L)和1N HCl(400 mL)之间分层，分离两相。有机层用1N HCl(2×300mL)、盐水(2× 200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物在湿法装填的硅胶柱 上色谱处理，用4-6％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并适宜的馏分，蒸发得 到14.0g(62％)为透明油状物的1-氰基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64(d，J＝5.0Hz，1H)，1.70-1.88(m， 7H)，2.14(d，J＝5.0Hz，1H)，2.1-2.19(m，1H)，3.82(s，3H)； MS (APCI)m/z 180[M+H]+。

C. 1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯

向1-氰基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯(3.45g，19.3mmol)的甲醇 (240mL)溶液中加入CoCl2·6H2O(9.16g，38.5mmol)得到深紫色溶 液。在10分钟内小心逐滴加入硼氢化钠(7.30g，193mmol)，控制溢 出的氢气以及反应放出的热量以保证反应平稳进行。加料完毕后，反 应混合物在氮气保护下搅拌30分钟。反应通过加入0.5N HCl(1.3L) 小心猝灭。溶液通过加入浓氢氧化铵使呈碱性(pH～9)。混合物用乙酸 乙酯萃取(4×400mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得 到3.07g(87％)为黄色油状物的1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(br d，1H)，1.4-1.7(m，10H)，1.9 (m，1H)，2.58(d，J＝13.8Hz，1H)，3.16(d，J＝13.8Hz，1H)， 3.48(s，3H)；MS(APCI)m/z 184[M+H]+。

D. 1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸

向1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯(3.40，6mmol)溶液中加 入甲醇(75mL)和LiOH·H2O(1.55g，37.1mmol)。混合物在氮气保 护下加热至回流，持续48小时。通过减压蒸发除去溶剂，残余物溶解 于水(50mL)中。用冰浴冷却，加入浓HCl(～2.5mL)直到pH调节为 6。通过过滤分离白色沉淀物，然后真空干燥得到1.22g(39％)为白 色固体的1-氨甲基-螺[2.4]庚烷-1-羧酸：mp 231-235℃(分解)；1H NMR(300MHz，D2O)δ0.78(d，J＝4.7Hz，1H)，1.32(d，J＝4.7 Hz，1H)，1.40(m，1H)，1.54-1.77(m，7H)，2.86(d，J＝13.2Hz， 1H)，3.43(d，J＝13.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 170[M+H]+。对 C9H15NO2·1.1H2O的分析计算值：C，57.18；H，9.17；N，7.41。实测 值：C，57.38；H，8.82；N，7.09。

E. 氰基-亚环己基-乙酸甲酯

向环己酮(84.1g，1mol)的无水苯(100mL)溶液中加入氰基乙酸 甲酯(99.1g，1mol)、乙酸铵(10g)和冰醋酸(20mL)。反应混合物 使用迪安-斯塔克装置加热至回流，持续12小时，然后冷却至室温。 真空蒸发除去过量的溶剂，残余物溶解于EtOAc(400mL)中。有机层 用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发得到为浅黄色油状物的氰基-亚环己基- 乙酸甲酯。该浅黄色油状物通过蒸馏(10mm Hg，150-155℃)进一步纯 化得到为无色油状物的标题化合物(110g，61％)：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ1.70-1.85(m，6H)，2.70(t，2H)，3.00(t，2H)，3.80(s， 3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ25.9，28.6，28.9，31.9，37.2，52.8， 101.9，115.8，162.7，180.8。

F. 1-氰基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯

向氰基-亚环己基-乙酸甲酯(20.0g，112mmol)的乙腈(400mL) 溶液中加入硝基甲烷(30mL，558mmol)，再在5分钟内逐滴加入DBU (16.9mL，113mmol)。溶液由透明变为橙色，在室温下搅拌5.5小时。 溶液用乙醚(1L)稀释，先后用1N HCl(2×250mL)和盐水(2×250 mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物在湿法装填的硅 胶柱(6.5×40cm)上色谱处理，用95∶5己烷/乙酸乙酯洗脱。合并适 宜的馏分，蒸发得到18.6g(86％)为透明油状物的1-氰基-螺[2.5] 辛烷-1-羧酸甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(m，1H)，1.49 (d，J＝5.0Hz，1H)，1.5-1.75(m，9H)，1.82(d，J＝5.0Hz，1H)， 3.83(s，3H)。

G. 1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯

向1-氰基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯(18.6g，96.2mmol)的甲醇 (480mL)溶液中加入CoCl2·H2O(22.8g，96.2mmol)，得到深紫色 溶液。在10分钟内逐滴加入硼氢化钠(14.5g，385mmol)，冰浴冷却 得到黑色溶液。40分钟后，反应小心用2N HCl猝灭。用2N NaOH调 节pH为9，溶液用CH2Cl2萃取(4次)。向合并的有机层中加入饱和碳 酸钾溶液和二叔丁基二碳酸酯(26.2g，120mmol)。1小时后，分离 两层。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到35.7g(＞100％)为白色 固体的1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯。该物质 在下一步中直接使用不再纯化。

H. 1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-螺[2.5]辛烷-1-羧酸

向粗产物1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-螺[2.5]辛烷-1-羧酸甲酯 (35.0g，～96.2mmol)溶液中加入LiOH·H2O(12.3g，294mmol)， 再加入水(75mL)。混合物加热至回流。48小时后，加入另一部分 LiOH·H2O(6.15g，146mmol)，继续回流24小时。减压除去溶剂。 残余物在水和乙醚之间分层。水层用HCl水溶液酸化至pH2-3，同时 CH2Cl2用冰浴冷却。分离两层，水层用CH2Cl2萃取(3次)。合并的有机 层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到17.0g(63％，2步)为灰白色固体 的1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-螺[2.5]辛烷-1-羧酸。

I. 1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐

向1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-螺[2.5]辛烷-1-羧酸(200mg， 0.706mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液中加入4N HCl的1，4-二噁烷溶 液(3mL)。反应在室温下搅拌18小时。加入乙醚(20mL)，沉淀物通 过真空过滤分离。固体在真空炉中于48℃下干燥得到133mg(86％) 为白色固体的1-氨甲基-螺[2.5]辛烷-1-羧酸盐酸盐：mp 240-242℃； 1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(d，J＝5.2Hz，1H)，1.40(d，J＝ 5.2Hz，1H)，1.4-1.6(m，10H)，3.12(d，J＝14.0Hz，1H)，3.61 (d，J＝14.0Hz，1H)；MS(APCI)m/z 184[M+H]+。对C10H17NO2·HCl的分析计算值：C，54.67；H，8.26；N，6.38；Cl，16.14。实测值： C，54.91；H，8.36；N，6.25；Cl，15.99。

实施例15

1-氨甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸盐酸盐

A. 2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯

向异丁醛(18.2mL，200mmol)的无水苯(20mL)溶液中加入氰基 乙酸甲酯(18mL，200mmol)、乙酸铵(2g)和冰醋酸(4mL)。反应混 合物在60℃下搅拌30分钟，冷却至室温。真空除去过量的溶剂，残 余物溶解于EtOAc(200mL)中。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发 得到为浅黄色油状物的2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯。将该浅黄色 油状物通过蒸馏(7mm Hg)进一步纯化得到为无色油状物的产物2 (27.4g，56％)：1H h(300MHz，CDCl3)δ1.16(d，J＝6.6Hz，6H)， 2.96-3.04(m，1H)，3.87(s，3H)，7.47(d，J＝10.5Hz，1H)。

B. 1-氰基-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯

向2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯(10.5g，68.3mmol)的无水乙 腈(60mL)溶液中加入硝基甲烷(5.5mL，103mmol)，再分批加入氧化 铝支持的氟化钾(40重量％，22g)。反应混合物回流搅拌2小时，然 后冷却至室温。通过硅藻土垫过滤除去固体，用乙腈洗涤。真空除去 过量的溶剂，残余物再次溶解于乙醚中。乙醚层用水、盐水洗涤，干 燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化，使用己烷 /EtOAc(8∶2)作为洗脱剂，得到为无色油状物的1-氰基-2-异丙基-环 丙烷羧酸甲酯(7.7g，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(t，J ＝7.2Hz，6H)，1.39-1.45(m，2H)，1.65-1.74(m，1H)，1.81(dd， J＝4.4，8.9Hz，1H)，3.81(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ19.6， 21.8，21.9，25.3，31.2，39.3，53.7，117.6，168.7。

C. 1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯

向1-氰基-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯(7.7g，46.1mmol)和氯化 钴六水合物(21.9g，92.2mmol)的MeOH(560mL)溶液中分批加入 NaBH4(17.4g，461mmol)。所形成的黑色沉淀物在室温下搅拌1小 时，用0.5N HCl(200mL)猝灭。黑色沉淀物溶解后，除去过量的溶 剂，水层通过加入2N NaOH使呈碱性。向该碱性溶液中缓慢加入叔丁 基二碳酸酯(20.1g，92.2mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液。反应混 合物在室温下搅拌过夜，分离有机层，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸 发除去过量的溶液，再通过柱色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(9∶1)作 为洗脱剂，得到为无色油状物的1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基 -环丙烷羧酸甲酯(10.9g，88％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.76 (m，1H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H)， 1.26-1.31(m，3H)，1.43(s，9H)，3.23(d，J＝14.3Hz，1H)，3.57 (d，J＝14.3Hz，1H)，3.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ20.5， 23.4，23.6，29.2，38.1，41.1，53.0，80.5，158.5，177.1；MS(APCI) m/z 172[M+H-100(Boc)]+。

D. 1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸

向1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸甲酯(10.9g， 40.2mmol)的MeOH(320mL)溶液中加入LiOH(4.2g，100mmol)的 水(98mL)溶液。反应混合物加热至回流，持续3小时，然后冷却至室 温。除去过量的溶剂，残余物溶解于水(100mL)中。水溶液用乙醚洗 涤，用2N HCl酸化至pH＝3，用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的 有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发除去溶剂，得到为无色油状物 的1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸(9.0g，87％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.72(m，1H)，0.99(d，J＝6.2Hz，3H)， 1.06(d，J＝6.2Hz，3H)，1.28-1.36(m，3H)，1.42(s，9H)，3.23 (d，J＝14.3Hz，1H)，3.54(d，J＝14.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz， CD3OD)δ20.0，23.0，23.3，28.8，30.2，37.6，40.8，80.2，158.1， 178.5；MS(APCI)m/z 258[M+H]+。

E. 1-氨甲基-2-异丙基-环丙烷羧酸盐酸盐

向1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丙基-环丙烷羧酸(2.05g， 8.0mmol)的无水1，4-二噁烷(40mL)中加入4N HCl(40mL，1，4-二噁 烷溶液)。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入乙醚(100mL)。收集白 色固体，干燥得到1-氨甲基-2-异丙基-环丙烷羧酸盐酸盐(1.35g， 88％)：mp：245-246℃；1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(d，J＝6.5Hz， 3H)，0.96(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23-1.31(m，1H)， 1.49-1.59(m，2H)，2.85(d，J＝13.7Hz，1H)，3.83(d，J＝13.7 Hz，1H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ22.3，23.9，27.8，30.8，39.6， 41.7，179.6；MS(APCI)m/z 158[M+H]+。对C8H15NO2·HCl的分析计 算值：C，49.61；H，8.33；N，7.23；Cl，18.31。实测值：C，49.76； H，8.44；N，7.11；Cl，18.48。

F. 2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸甲酯

向异戊醛(86.1g，1mol)的无水苯(100mL)溶液中加入氰基乙酸 甲酯2(99.1g，1mol)、乙酸铵(10g)和冰醋酸(20mL)。反应混合 物在0℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。真空除去过量的溶剂，残 余物溶解于EtOAc(400mL)中。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发 得到为浅黄色油状物的产物。该浅黄色油状物通过蒸馏(10mm Hg)进 一步纯化，得到100g(60％)为无色油状物的2-氰基-5-甲基-己-2- 烯酸甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(d，J＝6.7Hz，6H)， 1.91(m，1H)，2.47(dd，J＝7.9，6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，7.69 (t，J＝8.0Hz，1H)。

G. 1-氰基-2-异丁基-环丙烷羧酸甲酯

向2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸甲酯(20.2g，121mmol)的无水乙 腈(110mL)溶液中加入硝基甲烷(9.8mL，181mmol)，并分批加入氧 化铝支持的氟化钾(40重量％，39.3g)。反应混合物在回流下搅拌2 小时，然后冷却至室温。固体通过通过硅藻土垫过滤除去，用乙腈洗 涤。真空除去过量的溶剂，残余物溶解于乙醚中，残余物再次溶解于 乙醚中。乙醚层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通 过快速柱色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(8∶2)作为洗脱剂得到15g (69％)为无色油状物的1-氰基-2-异丁基-环丙烷羧酸甲酯：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ0.98(d，J＝2.9Hz，3H)，1.00(d，J＝3.0 Hz，3H)，1.35-1.42(m，2H)，1.65(m，1H)，1.79-1.94(m，3H)， 3.81(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ19.3，22.3，22.4，25.5， 27.9，30.1，39.0，53.4，117.3，168.5。

H. 1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丁基-环丙烷羧酸甲酯

向1-氰基-2-异丁基-环丙烷羧酸甲酯(13.0g，71.8mmol)和氯 化钴六水合物(34.2g，144mmol)的MeOH(800mL)溶液中分批加入 NaBH4(27.2g，718mmol)。所形成的沉淀物在室温下搅拌1小时， 用0.5N HCl(400mL)猝灭。黑色沉淀物溶解后，除去过量的溶剂， 水层通过加入2N NaOH使呈碱性。向该碱性溶液缓慢加入二叔丁基二 碳酸酯(31.4g，144mmol)的二氯甲烷(600mL)溶液。反应混合物在 室温下搅拌过夜，分离有机层，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发除去 过量的溶剂，再通过柱色谱法进一步纯化，使用己烷/EtOAc(9∶1)作 为洗脱剂，得到16g(78％)为无色油状物的1-(叔丁氧羰基氨基-甲 基)-2-异丁基-环丙烷羧酸甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(m， 1H)，0.93(t，J＝6.5Hz，6H)，1.20-1.28(m，1H)，1.37(dd，J ＝3.8，8.5Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.51-1.58(m，2H)，1.64-1.70 (m，1H)，3.33-3.46(m，2H)，3.67(s，3H)，5.27(m，1H)；13C NMR (75MHz，CDCl3)δ21.1，22.4，22.9，26.7，28.6，28.7，28.9，37.8， 40.2，52.1，79.1，156.1，175.8；MS(APCI)m/z 186[M+H-100 (Boc)]+。

I.1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丁基-环丙烷羧酸

向1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丁基-环丙烷羧酸甲酯(9.1g， 31.9mmol)的MeOH(260mL)溶液中加入LiOH(3.34g，79.7mmol) 的水(80mL)溶液。反应混合物加热至回流，持续3小时，然后冷却至 室温。除去过量的溶剂，残余物溶解于水(100mL)中。水溶液用乙醚 洗涤，用2N HCl酸化至pH＝3，用EtOAc(2×150mL)萃取。合并 的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发除去溶剂，得到8.4g(97％) 为无色油状物的1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丁基-环丙烷羧酸： 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.71(dd，J＝4.0，6.4Hz，1H)，0.95 (t，J＝6.4Hz，6H)，1.35(m，1H)，1.43(s，1H)，1.49-1.55(m， 1H)，1.64-1.69(m，2H)，3.23(d，J＝14.2Hz，1H)，3.40(d，J ＝14.2Hz，1H)。

J. 1-氨甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸盐酸盐

向1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-异丁基-环丙烷羧酸(2.8g， 10.3mmol)的无水1，4-二噁烷(60mL)溶液中加入4N HCl(40mL，1，4- 二噁烷溶液)。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入乙醚(100mL)。收 集白色固体并干燥得到1.6g(76％)1-氨甲基-2-异丁基-环丙烷羧酸 盐酸盐：mp：254-255℃；1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(t，J＝6.2 Hz，6H)，0.96(m，1H)，1.21-1.28(m，1H)，1.51-1.80(m，4H)， 3.06(d，J＝13.8Hz，1H)，3.58(d，J＝13.8Hz，1H)；13C NMR (75MHz，D2O)δ21.7，21.9，22.2，25.3，28.1，28.6，37.1，40.2， 178.1；MS(APCI)m/z 172[M+H]+。对C9H17NO2·HCl的分析计算值：C， 52.05；H，8.74；N，6.74。实测值：C，52.10；H，8.73；N，6.67。

发明背景