血清素(5-羟基色胺)(5-HT)受体在人类和动物的许多生理和行为功能中起 关键作用。这些功能是通过遍及体内分布的各种5-HT受体来介导。如今存在约15 种已克隆出的不同人类5-HT受体亚型，许多亚型在人类中具有明确作用。一种最 新鉴别出的5-HT受体亚型是5-HT6受体，其在1993年首先从大鼠组织中(Monsma， F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.，分子药理学(Molecular Pharmacology)， 1993，43，320-327，其全文是以引用的方式并入本文中)且随后从人类组织中(Kohen， R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.，神经化学杂志 (Journal of Neurochemistry)，1996，66，47-56，两者的全文都是以引用的方式并入本 文中)克隆出来。所述受体是确实与腺苷酸环化酶偶合的G蛋白偶合受体(GPCR) (Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.； Schwartz，J-C.，生物化学与生物物理研究通讯(Biochemical Biophysical Research Communications)，1993，193，268-276，其全文是以引用的方式并入本文中)。所述 受体几乎唯一可见于大鼠与人类的中枢神经系统(CNS)区域中。使用mRNA进行 的5-HT6受体在大鼠脑中的原位杂交研究指示主要定位于包括纹状体、伏隔核、嗅 结节和海马结构的5-HT投射区域中(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.； Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.，神经科学(Neuroscience)，1995， 64，1105-1111，其全文是以引用的方式并入本文中)。
根据直接作用和来自可用科学研究的指示，5-HT6配体在人类中存在许多潜在 治疗用途。这些研究包括受体的定位、具有已知活体内活性的配体的亲和性，和到 目前为止进行的各种动物研究。
5-HT6受体功能调节剂的一种潜在治疗用途为增强人类疾病(例如阿尔茨海默 病(Alzheimer′s disease))的认知力和记忆力。在前脑的重要结构(包括尾壳核、 海马、伏隔核和皮层)中发现高水平的受体暗示所述受体在记忆力和认知力中的作 用，因为已知这些区域在记忆中起重要作用(Gerard，C；Martres，M.-P.；Lefevre，K.； Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.，脑 研究(Brain Research)，1997，746，207-219，其全文是以引用的方式并入本文中)。 已知5-HT6受体配体增强胆碱能传输的能力也证实潜在认知用途(Bentley，J.C； Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，英国药 理学杂志(British Journal of Pharmacology)，1999，126(7)，1537-1542，其全文是以 引用的方式并入本文中)。研究已发现已知5-HT6选择性拮抗剂可显著增加额叶皮层 中的谷氨酸和天冬氨酸含量，而不会升高去甲肾上腺素、多巴胺(dopamine)或5-HT 的含量。已知牵涉于记忆和认知中的神经化学物质的这种选择性升高强烈暗示 5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.，英国药理学杂志 (British Journal of Pharmacology)，2000，130(1)，23-26，其全文是以引用的方式并入 本文中)。用已知选择性5-HT6拮抗剂进行的记忆和学习的动物研究发现一些积极作 用(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，神经科学学会文摘(Society of Neuroscience，Abstracts)，2000，26，680，其全文是以引用的方式并入本文中)。关于 选择性5-HT6配体在认知中的作用的其它支持可见于Woolley，M.L.；Marsden，C.A.； Sleight，A.J.；和Fone，K.G.F.，精神药理学(Psychopharmacology)，2003，170(4)， 358-367中，其全文是以引用的方式并入本文中。
5-HT6配体的相关潜在治疗用途为治疗儿童与成人的注意力缺失症(ADD，也 称作注意力缺失过动症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂似乎会增强黑质纹状体多巴 胺路径的活性且因为已将ADHD与尾部异常相关联(Ernst，M；Zametkin，A.J.； Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.，神经科学杂志(Journal of Neuroscience)， 1998，18(15)，5901-5907，其全文是以引用的方式并入本文中)，所以5-HT6拮抗剂可 削弱注意力缺失症。
研究具有已知治疗效用或强结构相似性的各种CNS配体与已知药物的亲和性 的早期研究暗示5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中的作用。举例来说，氯氮 平(clozapine)(有效临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和性。此外，若 干种临床抗抑郁剂也对所述受体具有高亲和性且在此部位充当拮抗剂(Branchek，T. A.；Blackburn，T.P.，药理学与毒理学年评(Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology)，2000，40，319-334，其全文是以引用的方式并入本文中)。
此外，最新大鼠活体内研究指示5-HT6调节剂可用于治疗运动障碍(包括癫痫 症)(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)，1999，127 Proc.增刊131P和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S. F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.； Clarke，S.E.；Brown，A.M.，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)，2000， 130(7)，1606-1612，各文献的全文是以引用的方式并入本文中)。
总之，上述研究强烈暗示作为5-HT6受体调节剂(即配体)的化合物可用于治 疗适应症，其包括：治疗与记忆力、认知力和学习力缺失相关的疾病，例如阿尔茨 海默病和注意力缺失症；治疗人格障碍，例如精神分裂症；治疗行为障碍，例如焦 虑症、抑郁症和强迫症；治疗运动障碍，例如帕金森病(Parkinson′s disease)和癫 痫症；治疗与神经退变相关的疾病，例如中风和头部外伤；或药物成瘾戒断，包括 烟碱、酒精和其它滥用物质上瘾。
也已发现另一种5-羟基色胺受体(5-HT2A受体)在众多区域中具重要性，其包 括调节心血管和中枢神经系统，且控制体温和血管舒缩症状。与此受体涉及调节中 枢神经系统相一致，5-HT2A受体调节剂可有益于治疗以下病症：神经病状，例如精 神分裂症、迟发性运动障碍、抑郁症、自杀意念(suicidality)、焦虑症、恐慌症、 强迫症；睡眠障碍，例如失眠；进食障碍，例如神经性厌食症；和与某些拟精神病 药(例如LSD或MDMA)相关的依赖性或急性毒性(de Angelis，L.，当前调研药物 评价(Current Opinion in Investigational Drugs)，2002，3(1)，106；Meltzer，H.Y.，神 经精神药理学(Neuropsychopharmacolgy)，1999，21，106S；Leysen，D.；Linders，J.T. M.；Ottenheijm，H.C.J.，当代药物设计(Current Pharmaceutical Design)，1997，3， 367，各文献的全文是以引用的方式并入本文中)。另外，最新活体内研究也暗示 5-HT2A调节剂用于治疗炎性痛或神经痛的用途(Nishiyama T.，欧洲药理学杂志 (European Journal of Pharmacology)，2005，516，18；Nitanda，A.；Yasunami，N.； Tokumo，K.；Fujii，H.；Hirai，T.；Nishio，H.，国际神经化学(Neurochemistry International)，2005，47(6)，394，各文献的全文是以引用的方式并入本文中)。
除其对神经系统的重要性之外，5-HT2A受体也见于心血管系统中。因此，具有 5-HT2A调节活性的化合物具有预防或治疗心血管病状(包括冠状动脉疾病、心肌梗 塞、短暂性缺血性发作、心绞痛、心房纤维颤动)、减少血小板聚集且降低血凝块 形成风险的益处(Doggrell，S.A.，调研药物专家评论(Expert Opinion on Investigational Drugs)，2003，12(5)，805，其全文是以引用的方式并入本文中)。
另外，最新报道已鉴别出5-HT2A受体在温度调节中的作用(Mazzola-Pomietto， P.；Aulakh，C.S.；Wozniak，K.M.；Hill J.L；Murphy，D.L.，精神药理学 (Psychopharmacolgy)，1995，117，193，其全文是以引用的方式并入本文中)。因此， 5-HT2A受体拮抗剂可有效预防血清素综合症动物模型中高热症的发展(Nisijima，K.； Yoshino，T.；Yui，K.；Katoh，S.，脑研究(Brain Research)，2001，890，23，其全文是以 引用的方式并入本文中)。
此外，已假设5-HT2A受体在绝经期后潮热和盗汗的发生中起关键作用 (Berendsen H.H.G.，欧洲更年期杂志(Maturitas)，2000，36，155，其全文是以引用 的方式并入本文中)。研究已显示低血液雌激素水平与血小板上高浓度的5-HT2A受 体亚型(Biegon，A.，类固醇激素对血清素能系统的影响(Effects of steroid hormones on the serotonergic system)，在Whitaker-Azmitia，P.M.；Peroutka S.J.编辑，血清素 的神经药理学(The Neuropharmacology of Serotonin)，1990，427-34中，其全文是以 引用的方式并入本文中)和中枢5-HT2A受体的上调(Fink G.；Sumner B.E.H.，自然 (Nature)，1996，383，306，其全文是以引用的方式并入本文中)相关。5-HT2A和5-HT2C 受体拮抗剂米氮平(mirtazapine)可有效降低潮热的频率和强度(Waldinger M.D.； Berendsen，H.H.G.；Schweitzer，D.H.，欧洲更年期杂志(Maturitas)，2000，36，165， 其全文是以引用的方式并入本文中)。类似地，5-HT2A受体拮抗剂米安色林 (mianserin)也具有治疗潮热的功效(Takagi S.；Yanagisawa，Y.，Sanfujinka No Sekai (世界妇产科学(World Obstet Gynecol))，1986，36，853，其全文是以引用的方式并 入本文中)。也已报道去甲肾上腺素再摄取抑制剂与5-HT2A受体拮抗剂的组合在体 温调节功能障碍动物模型中产生增强的活性(Deecher D.C；Merchenthaler，I.J.WO 2004/035036，其全文是以引用的方式并入本文中)。
除关注5-HT受体调节剂之科学界之外，对开发新颖去甲肾上腺素再摄取抑制 剂的兴趣也增加。已假设去甲肾上腺素再摄取抑制剂具有治疗与去甲肾上腺素功能 障碍相关的病状的益处，且所述病状包括(例如)血管舒缩症状(VMS)、重度抑 郁症、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖器病症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、 糖尿病性神经病、神经系统病症，和压力性和急迫性尿失禁、注意力缺失症，和疼 痛(包括慢性疼痛、神经痛和抗伤害性疼痛)(Zhou，J.，未来药物(Drugs of the Future)，2004，29(12)，1235，其全文是以引用的方式并入本文中)。
由于大量人员罹患与5-HT6和5-HT2A受体和去甲肾上腺素再摄取相关的病症， 所以需要开发新颖化合物、方法和医药组合物来治疗和减轻这些病状。本发明解决 这些需要和其它需要。

本发明提供式I化合物：

或其医药学上可接受的盐或前药，其中：
A是C2-5亚烷基、C2-5亚烯基或C2-5亚炔基，其中各自视情况经1、2、3或4 个独立选择的RA基团取代；
R1是C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷 基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R1a基 团取代；
R2各自独立地为键、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2a)、OC(O)N(R2a)、S(O)、 S(O)2、S(O)N(R2a)、S(O)2N(R2a)或N(R2a)；
R3是H、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷 基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基各自视情况经1、2、 3或4个独立选择的R3a基团取代；
R4是H、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷 基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基各自视情况经1、2、 3或4个独立R4a基团取代；
R5是H、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，杂芳基、环 烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独 立选择的R5a基团取代；
R6是H、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环 烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独 立选择的R6a基团取代；
或R5和R6连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8 元杂环烷基环或5元、6元、7元或8元杂芳基环，其中所述杂环烷基环和所述杂 芳基环各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R8基团取代；
R7各自独立地为H、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自视情况经1、2、 3或4个独立选择的R7a基团取代；
R8各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、OR8b、SR8b、C(O)R8b、C(O)NR8eR8f、C(O)OR8c、OC(O)R8b、OC(O)NR8eR8f、 NR8eR8f、NR8bC(O)R8c、NR8bC(O)OR8c、S(O)R8d、S(O)NR8eR8f、S(O)2R8c、NR8bS(O)2R8c 或S(O)2NR8eR8f，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各 自视情况经1、2、3或4个独立选择的R8a基团取代；
RA各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、ORAb、SRAb、C(O)RAb、C(O)NRAeRAf、C(O)ORAc、OC(O)RAb、OC(O)NRAeRAf、 NRAeRAf、NRAbC(O)RAc、NRAbC(O)ORAc、S(O)RAd、S(O)NRAeRAf、S(O)2RAc、 NRAbS(O)2RAc或S(O)2NRAeRAf；
RAb、RAc、RAe和RAf各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
RAd各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何RAe和RAf连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R1a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR1b、SR1b、C(O)R1b、C(O)NR1eR1f、C(O)OR1c、OC(O)R1b、OC(O)NR1eR1f、 NR1eR1f、NR1bC(O)R1c、NR1bC(O)OR1c、S(O)R1d、S(O)NR1eR1f、S(O)2R1c、NR1bS(O)2R1c 或S(O)2NR1eR1f；
R1b、R1c、R1e和R1f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R1d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R1e和R1f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R2a各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其 中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷 基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选 择的R2b基团取代；
R2b各自独立地为卤素、CN、NO2、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷基氧基、 环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R3a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR3b、SR3b、C(O)R3b、C(O)NR3eR3f、C(O)OR3c、OC(O)R3b、OC(O)NR3eR3f、 NR3eR3f、NR3bC(O)R3c、NR3bC(O)OR3c、S(O)R3d、S(O)NR3eR3f、S(O)2R3c、NR3bS(O)2R3c 或S(O)2NR3eR3f；
R3b、R3c、R3e和R3f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R3d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R3e和R3f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R4a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR4b、SR4b、C(O)R4b、C(O)NR4eR4f、C(O)OR4c、OC(O)R4b、OC(O)NR4eR4f、 NR4eR4f、NR4bC(O)R4c、NR4bC(O)OR4c、S(O)R4d、S(O)NR4eR4f、S(O)2R4c、NR4bS(O)2R4c 或S(O)2NR4eR4f；
R4b、R4c、R4e和R4f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R4d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R4e和R4f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R5a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR5b、SR5b、C(O)R5b、C(O)NR5eR5f、C(O)OR5c、OC(O)R5b、OC(O)NR5eR5f、 NR5eR5f、NR5bC(O)R5c、NR5bC(O)OR5c、S(O)R5d、S(O)NR5eR5f、S(O)2R5c、NR5bS(O)2R5c 或S(O)2NR5eR5f；
R5b、R5c、R5e和R5f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基视情 况经1、2、3或4个独立选择的R5′基团取代；
R5d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中 各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R5′基团取代；
或任何R5e和R5f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R6a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR6b、SR6b、C(O)R6b、C(O)NR6eR6f、C(O)OR6c、OC(O)R6b、OC(O)NR6eR6f、 NR6eR6f、NR6bC(O)R6c、NR6bC(O)OR6c、S(O)R6d、S(O)NR6eR6f、S(O)2R6c、NR6bS(O)2R6c 或S(O)2NR6eR6f；
R6b、R6c、R6e和R6f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基视情 况经1、2、3或4个独立选择的R6′基团取代；
R6d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中 各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R6′基团取代；
或任何R6e和R6f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R5′和R6′各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6 卤烷基、C1-6烷基氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环 烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基 烷基；
R7a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR7b、SR7b、C(O)R7b、C(O)NR7eR7f、C(O)OR7c、OC(O)R7b、OC(O)NR7eR7f、 NR7eR7f、NR7bC(O)R7c、NR7bC(O)OR7c、S(O)R7d、S(O)NR7eR7f、S(O)2R7c、NR7bS(O)2R7c 或S(O)2NR7eR7f；
R7b、R7c、R7e和R7f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R7d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R7e和R7f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R8a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR8b′、SR8b′、C(O)R8b′、C(O)NR8e′R8f′、C(O)OR8c′、OC(O)R8b′、 OC(O)NR8e′R8f′、NR8e′R8f′、NR8b′C(O)R8c′、NR8b′C(O)OR8c′、S(O)R8d′、S(O)NR8e′R8f′、 S(O)2R8c′、NR8b′S(O)2R8c′或S(O)2NR8e′R8f′；
R8b、R8c、R8e和R8f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R8d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R8e和R8f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R8b′、R8c′、R8e′和R8f′各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R8d′各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R8e′和R8f′连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；且
p为0、1、2或3；
其限制条件是如果R7为卤素、CN或NO2，那么R2为键。
本发明此外提供具有式I-A的本发明化合物：

或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供具有式I-B的本发明化合物：

或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供具有式I-C的本发明化合物：

或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供具有式I-D的本发明化合物：

或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和本发明化合物或 其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的病症的方法，其 包含向有需要的患者投予治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或 前药。
本发明此外提供治疗与5-HT2A受体相关或受5-HT2A受体影响的病症的方法， 其包含向有需要的患者投予治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐 或前药。
本发明此外提供治疗与去甲肾上腺素再摄取抑制相关或受去甲肾上腺素再摄 取抑制影响的病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的本发明化合物 或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗学习障碍、认知障碍或记忆障碍的方法，其包含向有需要 的患者投予治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗人格障碍的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量 的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗行为障碍的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量 的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗运动障碍的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量 的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗神经退行性病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗 有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗药物戒断的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量 的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗睡眠障碍的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量 的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗进食障碍的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量 的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗急性药物毒性的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有 效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗心血管病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效 量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗性功能障碍的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效 量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗胃肠病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量 的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗泌尿生殖器病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗 有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗疼痛病症或神经病症的方法，其包含向有需要的患者投予 治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供治疗血管舒缩症状病症的方法，其包含向有需要的患者投予治 疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
本发明此外提供本发明化合物，其用于通过疗法来治疗人类或动物体的前述病 症的方法中。
本发明此外提供本发明化合物的用途，其用于制备用于治疗前述病症的药物。
附图说明
无

在一个方面中，本发明提供式I化合物：

或其医药学上可接受的盐或前药，其中：
A是C2-5亚烷基、C2-5亚烯基或C2-5亚炔基，其中各自视情况经1、2、3或4 个独立选择的RA基团取代；
R1是C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷 基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R1a基 团取代；
R2各自独立地为键、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2a)、OC(O)N(R2a)、S(O)、 S(O)2、S(O)N(R2a)、S(O)2N(R2a)或N(R2a)；
R3是H、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷 基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基各自视情况经1、2、 3或4个独立选择的R3a基团取代；
R4是H、C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷 基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基各自视情况经1、2、 3或4个独立R4a基团取代；
R5是H、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，杂芳基、环 烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独 立选择的R5a基团取代；
R6是H、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环 烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独 立选择的R6a基团取代；
或R5和R6连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8 元杂环烷基环或5元、6元、7元或8元杂芳基环，其中所述杂环烷基环和所述杂 芳基环各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R8基团取代；
R7各自独立地为H、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自视情况经1、2、 3或4个独立选择的R7a基团取代；
R8各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、OR8b、SR8b、C(O)R8b、C(O)NR8eR8f、C(O)OR8c、OC(O)R8b、OC(O)NR8eR8f、 NR8eR8f、NR8bC(O)R8c、NR8bC(O)OR8c、S(O)R8d、S(O)NR8eR8f、S(O)2R8c、NR8bS(O)2R8c 或S(O)2NR8eR8f，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各 自视情况经1、2、3或4个独立选择的R8a基团取代；
RA各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、ORAb、SRAb、C(O)RAb、C(O)NRAeRAf、C(O)ORAc、OC(O)RAb、OC(O)NRAeRAf、 NRAeRAf、NRAbC(O)RAc、NRAbC(O)ORAc、S(O)RAd、S(O)NRAeRAf、S(O)2RAc、 NRAbS(O)2RAc或S(O)2NRAeRAf；
RAb、RAc、RAe和RAf各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
RAd各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何RAe和RAf连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R1a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR1b、SR1b、C(O)R1b、C(O)NR1eR1f、C(O)OR1c、OC(O)R1b、OC(O)NR1eR1f、 NR1eR1f、NR1bC(O)R1c、NR1bC(O)OR1c、S(O)R1d、S(O)NR1eR1f、S(O)2R1c、NR1bS(O)2R1c 或S(O)2NR1eR1f；
R1b、R1c、R1e和R1f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R1d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R1e和R1f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R2a各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其 中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷 基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选 择的R2b基团取代；
R2b各自独立地为卤素、CN、NO2、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷基氧基、 环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R3a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR3b、SR3b、C(O)R3b、C(O)NR3eR3f、C(O)OR3c、OC(O)R3b、OC(O)NR3eR3f、 NR3eR3f、NR3bC(O)R3c、NR3bC(O)OR3c、S(O)R3d、S(O)NR3eR3f、S(O)2R3c、NR3bS(O)2R3c 或S(O)2NR3eR3f；
R3b、R3c、R3e和R3f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R3d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R3e和R3f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R4a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR4b、SR4b、C(O)R4b、C(O)NR4eR4f、C(O)OR4c、OC(O)R4b、OC(O)NR4eR4f、 NR4eR4f、NR4bC(O)R4c、NR4bC(O)OR4c、S(O)R4d、S(O)NR4eR4f、S(O)2R4c、NR4bS(O)2R4c 或S(O)2NR4eR4f；
R4b、R4c、R4e和R4f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R4d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R4e和R4f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R5a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR5b、SR5b、C(O)R5b、C(O)NR5eR5f、C(O)OR5c、OC(O)R5b、OC(O)NR5eR5f、 NR5eR5f、NR5bC(O)R5c、NR5bC(O)OR5c、S(O)R5d、S(O)NR5eR5f、S(O)2R5c、NR5bS(O)2R5c 或S(O)2NR5eR5f；
R5b、R5c、R5e和R5f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基视情 况经1、2、3或4个独立选择的R5′基团取代；
R5d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中 各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R5′基团取代；
或任何R5e和R5f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R6a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR6b、SR6b、C(O)R6b、C(O)NR6eR6f、C(O)OR6c、OC(O)R6b、OC(O)NR6eR6f、 NR6eR6f、NR6bC(O)R6c、NR6bC(O)OR6c、S(O)R6d、S(O)NR6eR6f、S(O)2R6c、NR6bS(O)2R6c 或S(O)2NR6eR6f；
R6b、R6c、R6e和R6f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基视情 况经1、2、3或4个独立选择的R6′基团取代；
R6d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中 各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R6′基团取代；
或任何R6e和R6f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R5′和R6′各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6 卤烷基、C1-6烷基氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环 烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基 烷基；
R7a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR7b、SR7b、C(O)R7b、C(O)NR7eR7f、C(O)OR7c、OC(O)R7b、OC(O)NR7eR7f、 NR7eR7f、NR7bC(O)R7c、NR7bC(O)OR7c、S(O)R7d、S(O)NR7eR7f、S(O)2R7c、NR7bS(O)2R7c 或S(O)2NR7eR7f；
R7b、R7c、R7e和R7f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R7d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R7e和R7f连其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R8a各自独立地为卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、 杂芳基烷基、OR8b′、SR8b′、C(O)R8b′、C(O)NR8e′R8f′、C(O)OR8c′、OC(O)R8b′、 OC(O)NR8e′R8f′、NR8e′R8f′、NR8b′C(O)R8c′、NR8b′C(O)OR8c′、S(O)R8d′、S(O)NR8e′R8f′、 S(O)2R8c′、NR8b′S(O)2R8c′或S(O)2NR8e′R8f′；
R8b、R8c、R8e和R8f各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R8d各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R8e和R8f连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；
R8b′、R8c′、R8e′和R8f′各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基 或杂芳基烷基；
R8d′各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
或任何R8e′和R8f′连同其所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环 烷基；且
p为0、1、2或3；
其限制条件是如果R7为卤素、CN或NO2，那么R2为键。
在一些实施例中，A是C2-5亚烷基。
在一些实施例中，A是乙-1，2-二基或丙-1，3-二基。
在一些实施例中，R1是经1、2、3或4个独立选择的R1a基团取代的芳基。
在一些实施例中，R1是经1、2、3或4个独立选择的R1a基团取代的苯基。
在一些实施例中，R1是苯基或3-氟苯基。
在一些实施例中，R1是苯基。
在一些实施例中，R2各自独立地为键。
在一些实施例中，R3是H、C1-6烷基或芳基。
在一些实施例中，R3是H、甲基、乙基或苯基。
在一些实施例中，R4是H。
在一些实施例中，R5是H、C1-10烷基、环烷基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其 中所述C1-10烷基经1、2、3或4个独立选择的R5a基团取代。
在一些实施例中，R6是H、C1-10烷基、环烷基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其 中所述C1-10烷基经1、2、3或4个独立选择的R6a基团取代。
在一些实施例中，R5和R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异 丁基、戊-3-基、1，2，2-三甲基丙基、2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丁基、2-羟基乙基、 二甲基氨基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或(四氢呋喃-2-基)甲基。
在一些实施例中，R5和R6连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、 6元、7元或8元杂环烷基环或5元、6元、7元或8元杂芳基环，其中所述杂环烷 基环和所述杂芳基环各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R8基团取代。
在一些实施例中，R5和R6连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、 6元、7元或8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环视情况经1、2、3或4个独立 选择的R8基团取代。
在一些实施例中，R5和R6连同其所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶 -1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶 -1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或吖丁啶-1-基环。
在一些实施例中，各R7是H。
在一些实施例中，R1a各自独立地为卤素。
在一些实施例中，各R1a是F。
在一些实施例中，R5a各自独立地为OR5b或NR5eR5f。
在一些实施例中，R6a各自独立地为OR6b或NR6eR6f。
在一些实施例中，R5b、R5e、R5f、R6b、R6e和R6f各自独立地为H或C1-6烷基。
在一些实施例中，R5b、R5e、R5f、R6b、R6e和R6f各自独立地为H或甲基。
在一些实施例中，A是C2-5亚烷基，其视情况经1、2、3或4个独立选择的RA 基团取代；
R1是C1-6烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中各自视情况经1、2、3或4个 R1a取代；
R2各自独立地为键；
R3是H、C1-6烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、环烷基、芳 基和杂芳基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R3a基团取代；
R4是H、C1-6烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、环烷基、芳 基和杂芳基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R4a基团取代；
R5是H、C1-10烷基、环烷基、芳基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、环烷基、杂环烷基烷基和芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的 R5a基团取代；
R6是H、C1-10烷基、环烷基、芳基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、环烷基、杂环烷基烷基和芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的 R6a基团取代；
或R5和R6连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8 元杂环烷基环或5元、6元、7元或8元杂芳基环，其中所述杂环烷基环和所述杂 芳基环各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R8基团取代；且
R7各自独立地为H、卤素、C1-10烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6 烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的R7a基团取 代。
在一些实施例中，A是C2-5亚烷基；
R1是芳基，其视情况经1、2、3或4个独立选择的R1a基团取代；
R2各自独立地为键；
R3是H、C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基和芳基各自视情况经1、2、3或 4个独立选择的R3a基团取代；
R4是H；
R5是H、C1-10烷基、环烷基、芳基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、环烷基、杂环烷基烷基和芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的 R5a基团取代；
R6是H、C1-10烷基、环烷基、芳基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、环烷基、杂环烷基烷基和芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的 R6a基团取代；
或R5和R6连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8 元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环视情况经1、2、3或4个独立选择的R8基团取 代；且
R7各自独立地为H。
在一些实施例中，A是乙-1，2-二基或丙-1，3-二基；
R1是苯基，其视情况经1、2、3或4个独立选择的R1a基团取代；
R2各自独立地为键；
R3是H、C1-6烷基或苯基；
R4是H；
R5是H、C1-10烷基、环烷基、芳基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、环烷基、杂环烷基烷基和芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的 R5a基团取代；
R6是H、C1-10烷基、环烷基、芳基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、环烷基、杂环烷基烷基和芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的 R6a基团取代；
或R5和R6连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8 元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环视情况经1、2、3或4个独立选择的R8基团取 代；
R7各自独立地为H；
R1a各自独立地为卤素；
R5a各自独立地为OR5b或NR5eR5f；
R6a各自独立地为OR6b或NR6eR6f；
R8各自独立地为C1-6烷基。
在一些实施例中，A是乙-1，2-二基或丙-1，3-二基；
R1是苯基，其视情况经1、2、3或4个独立选择的R1a基团取代；
R2各自独立地为键；
R3是H、甲基、乙基或苯基；
R4是H；
R5是H、C1-10烷基、环烷基、芳基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、环烷基、杂环烷基烷基和芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的 R5a基团取代；
R6是H、C1-10烷基、环烷基、芳基、杂环烷基烷基或芳基烷基，其中所述C1-10 烷基、环烷基、杂环烷基烷基和芳基烷基各自视情况经1、2、3或4个独立选择的 R6a基团取代；
或R5和R6连同其所连接的N原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8 元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环视情况经1、2、3或4个独立选择的R8基团取 代；
R7各自独立地为H；
R1a各自独立地为F；
R5a各自独立地为OH或N(CH3)2；
R6a各自独立地为OH或N(CH3)2；
R8各自独立地为甲基；且
p为0或1。
在一些实施例中，A是乙-1，2-二基或丙-1，3-二基；
R1是苯基或3-氟苯基；
R3是H、甲基、乙基或苯基；
R4是H；
R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、戊-3-基、1，2，2-三甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或(四氢 呋喃-2-基)甲基，其中所述乙基视情况经1个R5a取代；
R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、戊-3-基、1，2，2-三甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或(四氢 呋喃-2-基)甲基，其中所述丙基视情况经1个R6a取代；
或R5和R6连同其所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4- 基、哌嗪-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基 吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或吖丁啶-1-基环；
R5a各自独立地为OH；
R6a各自独立地为N(CH3)2；且
p为0。
在一些实施例中，A是乙-1，2-二基或丙-1，3-二基；
R1是苯基或3-氟苯基；
R3是H、甲基、乙基或苯基；
R4是H；
R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、戊-3-基、1，2，2-三甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丁基、2-羟基乙基、二甲基氨基丙基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、苄基或(四氢呋喃-2-基)甲基；
R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、戊-3-基、1，2，2-三甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丁基、2-羟基乙基、二甲基氨基丙基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、苄基或(四氢呋喃-2-基)甲基；
或R5和R6连同其所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4- 基、哌嗪-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基 吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或吖丁啶-1-基环；且
p为0。
在一些实施例中，化合物具有式I-A：

或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，化合物具有式I-B：

或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，化合物具有式I-C：

或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，化合物具有式I-D：

或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，式I化合物为：
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}环戊胺；
N-苄基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-5-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
5-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-5-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N-{2-[2-乙基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-N-甲胺；
N-甲基-N-{2-[2-苯基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}环戊胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
7-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-7-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环丁胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环戊胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环己胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-环己基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
4-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-(1，2，2-三甲基丙基)胺；
N-苄基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-异丁基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N′-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-1，3-二胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)胺；
4-{2-[(2R*，6S*)-2，6-二甲基哌啶-1-基]乙基}-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-2-胺；
N-乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-2-胺；
4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-4-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-乙基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环丁胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环戊胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基)环己胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-环己基-N-甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
3-(3-氟苯基磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(3-氟苯基磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
4-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚；
N-异丁基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
(1-乙基-丙基)-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-乙基}-胺；
{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-乙基}-(2-甲基-丁基)-胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-(1，2，2-三甲基丙基)胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)胺；
N′-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-乙基}-N，N-二甲基-丙-1，3-二胺；
2-({2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-乙基}-甲基-氨基)-乙醇；
{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环丁胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环戊胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环己胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-环己基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-6-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
4-(2-吗啉-6-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
3-苯基磺酰基-6-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吲哚；
N-异丁基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
(1-乙基-丙基)-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-乙基}-胺；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-乙基}-(2-甲基-丁基)-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}-N-(1，2，2-三甲基丙基)胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)胺；
6-(2-吖丁啶-1-基-乙基)-3-苯基磺酰基-1H-吲哚；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-异丙基-3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺；
3-(苯基磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吲哚；或
N-乙基-N-甲基-3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺；
或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，式I-A化合物为：
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环丁胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环戊胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环己胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-环己基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
4-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-(1，2，2-三甲基丙基)胺；
N-苄基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-异丁基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N′-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-1，3-二胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)胺；
4-{2-[(2R*，6S*)-2，6-二甲基哌啶-1-基]乙基}-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-2-胺；
N-乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-2-胺；
4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-4-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-乙基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环丁胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环戊胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}环己胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-环己基-N-甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
3-(3-氟苯基磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(3-氟苯基磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
4-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚；
N-异丁基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
(1-乙基-丙基)-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-乙基}-胺；
{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-乙基}-(2-甲基-丁基)-胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-(1，2，2-三甲基丙基)胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)胺；
N′-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-乙基}-N，N-二甲基-丙-1，3-二胺；
2-({2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-乙基}-甲基-氨基)-乙醇；
{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺；
N-异丙基-3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺；
3-(苯基磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吲哚；或
N-乙基-N-甲基-3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺；
或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，式I-B化合物为：
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}环戊胺；
N-苄基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-5-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
5-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-5-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
N-{2-[2-乙基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-N-甲胺；或
N-甲基-N-{2-[2-苯基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺；
或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，式I-C化合物为：
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环丁胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环戊胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环己胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-环己基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-6-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
4-(2-吗啉-6-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
3-苯基磺酰基-6-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吲哚；
N-异丁基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
(1-乙基-丙基)-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-乙基}-胺；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-乙基}-(2-甲基-丁基)-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}-N-(1，2，2-三甲基丙基)胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)胺；
6-(2-吖丁啶-1-基-乙基)-3-苯基磺酰基-1H-吲哚；或
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺；
或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，式I-D化合物为：
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}-N-丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}丙-2-胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}环丙胺；
N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}环戊胺；
N-乙基-N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
N，N-二乙基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；
3-(苯基磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
7-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺；或
3-(苯基磺酰基)-7-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚；
或其医药学上可接受的盐或前药。
在本说明书中多个地方，本发明化合物的取代基是以群组或范围形式揭示。明 确希望本发明包括这些群组和范围的成员的各个和所有个别子组合。举例来说，术 语“C1-6烷基”特定打算个别揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷 基。
此外应了解为清楚起见而描述于单独实施例内容中的本发明的某些特征也可 组合提供于单一实施例中。相反，为简洁起见而描述于单一实施例内容中的本发明 的各种特征也可单独或以任何适合子组合形式提供。举例来说，在式I的内容中描 述的实施例也可关于式I-A、I-B、I-C或I-D提供。
对于变量出现一次以上的本发明化合物来说，各变量可为独立选自限定所述变 量的群组的不同部分。举例来说，如果描述结构具有两个同时存在于相同化合物上 的R基团，那么所述两个R基团可表示独立选自限定R的群组的不同部分。在另一 个实例中，如果视情况多个取代基用以下形式表示：

那么应了解取代基R可在环上出现p次，且R在每次出现时可为不同部分。此 外，在上述实例中，变量Q应定义为包括氢，例如当据称Q为CH2、NH等时，任 何不固定取代基(例如上述实例中的R)可置换Q变量的氢以及环的任何其它不可 变组分的氢。
术语“n元”(其中n是整数)通常描述部分中的成环原子数，其中所述成环原 子数为n。举例来说，哌啶基是6元杂环烷基环的实例且1，2，3，4-四氢-萘是10元环 烷基的实例。
在本说明书中多个地方，描述键联取代基。明确希望各键联取代基包括键联取 代基的向前与向后形式。举例来说，C(O)O包括C(O)O与OC(O)。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“烷基”指的是可为直链或 支链的饱和烃基。在一些实施例中，烷基含有1到10个或1到6个碳原子。烷基 部分的实例包括(但不限于)以下化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3- 戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、正庚基、正辛基等等。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“亚烷基”指的是二价烷基 键联基团。在一些实施例中，亚烷基含有2到5个碳原子。亚烷基的实例包括(但 不限于)乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、丁-1，3-二基、丁-1，2- 二基、2-甲基-丙-1，3-二基等等。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的“烯基”指的是具有一或多个碳 碳双键的烷基。在一些实施例中，烯基部分含有2到10个或2到6个碳原子。烯 基的实例包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等 等。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“亚烯基”指的是二价烯基。 在一些实施例中，亚烯基部分含有2到5个碳原子。亚烯基的实例包括(但不限于) 乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、丁烯-1，4-二基、丁烯-1，3-二基、丁 烯-1，2-二基、2-甲基-丙烯-1，3-二基等等。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的“炔基”指的是具有一或多个碳 碳三键的烷基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等等。 在一些实施例中，炔基部分含有2到10个或2到6个碳原子。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“亚炔基”指的是二价炔基。 在一些实施例中，亚炔基部分含有2到5个碳原子。亚炔基的实例包括(但不限于) 乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3，-二基、1-丁炔-1，4-二基、1-丁炔-1，3-二基、2-丁炔-1，4-二 基等等。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“卤烷基”指的是具有一个 卤素原子到2n+1个卤素原子的烷基，所述卤素原子可相同或不同，其中“n”是烷 基中的碳原子数。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“羰基”指的是-C(O)-基团， 其为用双键与氧原子进一步键结的二价单碳部分。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“亚磺酰基”指的是-S(O)- 基团，其为用双键与氧原子进一步键结的二价单硫部分。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“磺酰基”指的是-S(O)2-基 团，其为通过双键与两个氧原子进一步键结的二价单硫部分。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“环烷基”指的是非芳香族 环状烃部分，其可视情况含有作为环结构的部分的一或多个亚烯基或亚炔基。环烷 基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合或共价键联环)环系统。环烷 基的定义中也包括具有一或多个与环烷基环稠合(即与环烷基环共用键)的芳香族 环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等等的苯并衍生物。环烷基的特征可在于具有3 到14个环成员。环烷基的一或多个成环碳原子可经氧化以形成羰基键。环烷基的 实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己 二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金刚烷 基等等。在一些实施例中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”、“杂环烷基环” 或“杂环烷基基团”指的是非芳香族环系统，其可视情况含有作为环结构的部分的 一或多个亚烯基或亚炔基，且其具有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子环成员。当 杂环烷基含有一个以上杂原子时，所述杂原子可相同或不同。杂环烷基可包括单环 或多环(例如，具有2、3或4个稠合或共价键联环)环系统。杂环烷基的特征可 在于具有3-20个成环原子。杂环烷基的一或多个环中的碳原子或杂原子可经氧化以 形成羰基、亚磺酰基或磺酰基(或其它氧化键)，或氮原子可经季铵化。杂环烷基 的实例包括(但不限于)以下环，其中Q为NR、O或S：

在一些实施例中，杂环基可按照说明经取代。在一些实施例中，杂环烷基为吡 咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、吖丁啶-1-基、2，6- 二甲基哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基或4-甲基 哌嗪-1-基。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”指的是单环或多环 (例如，具有2、3或4个稠合或共价键联环)芳香族烃部分，例如(但不限于)苯 基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等等。在一些实施例中，芳基可按照说明经取代。 举例来说，在一些实施例中，芳基为视情况经1、2、3或4个卤素原子取代的苯基。
如本文中所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”、“杂芳基环”或 “杂芳基基团”指的是单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合或共价键联环)芳 香族烃部分，其具有一或多个选自氮、硫和氧的杂原子环成员。当杂芳基含有一个 以上杂原子环成员时，所述杂原子可相同或不同。杂芳基的实例包括(但不限于) 吡咯基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、 吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1，2-b]噻唑基等等。在 一些实施例中，杂芳基具有5到10个碳原子。
如本文中所用，术语“环烷基烷基”指的是式-烷基-环烷基的基团。在一些实 施例中，环烷基烷基的烷基部分具有1到6个碳原子。
如本文中所用，术语“杂环烷基烷基”指的是式-烷基-杂环烷基的基团。在一 些实施例中，杂环烷基烷基的烷基部分具有1到6个碳原子。在一些实施例中，杂 环烷基烷基的烷基部分为亚甲基。在一些实施例中，杂环烷基烷基为(四氢呋喃-2- 基)甲基。
如本文中所用，术语“芳基烷基”指的是式-烷基-芳基的基团。在一些实施例 中，芳基烷基的烷基部分具有1到6个碳原子。在一些实施例中，芳基烷基的烷基 部分为甲基。在一些实施例中，芳基烷基为苄基。
如本文中所用，术语“杂芳基烷基”指的是式-烷基-杂芳基的基团。在一些实 施例中，杂芳基的烷基部分具有1到6个碳原子。
如本文中所用，术语“环烷基氧基”指的是式-O-环烷基的基团。
如本文中所用，术语“杂环烷基氧基”指的是式-O-杂环烷基的基团。
如本文中所用，术语“芳基氧基”指的是式-O-芳基的基团。
如本文中所用，术语“杂芳基氧基”指的是式-O-杂芳基的基团。
本发明中的化合物可含有一或多个不对称中心，其因此可产生光学异构体(对 映异构体)和非对映异构体。尽管未关于式I、I-A、I-B、I-C和I-D的立体化学进 行说明，但本发明包括这些光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构 体)；以及外消旋和拆分的对映异构纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体 的混合物和其医药学上可接受的盐。这些化合物的使用打算涵盖外消旋混合物或手 性对映异构体中的任一种。
可由所属领域的技术人员已知的标准程序来获得纯形式的光学异构体，且所述 程序包括(但不限于)非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。例如参看 Jacques等人，对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)，(约翰威立出版公司(Wiley Interscience)，纽约(New York)，1981 年)；Wilen，S.H.等人，四面体(Tetrahedron)，33：2725(1977)；Eliel，E.L.，碳化合物 的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)，(麦格罗-希尔出版公司 (McGraw-Hill)，纽约(NY)，1962年)；Wilen，S.H.，拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(E.L.Eliel编，圣母大学出版 社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母院(Notre Dame)，1972年)，各文献的全文 是以引用的方式并入本文中。也应了解本发明涵盖所有可能的区位异构体和其混合 物，其可由所属领域的技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得，且所述程序包 括(但不限于)柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
所属领域的技术人员也将认识到本发明化合物可能以互变异构体形式存在。即 使本文中的式中未显示，但本发明仍包括所有这些互变异构体。
本发明化合物也可包括中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位 素包括那些具有相同原子数、但不同质量数的原子。举例来说，氢的同位素包括氚 和氘。
本发明化合物也包括本文中所揭示化合物的医药学上可接受的盐。如本文中所 用，术语“医药学上可接受的盐”指的是通过向本文中所揭示的化合物中加入医药 学上可接受的酸或碱而形成的盐。如本文中所用，短语“医药学上可接受”指的是 从毒理学观点来看可接受用于医药应用中且不与活性成分不利相互作用的物质。医 药学上可接受的盐(包括单盐和重盐)包括(但不限于)从有机酸和无机酸衍生的 盐，所述酸为例如(但不限于)乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、丁二酸、 富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、 硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸 和类似已知可接受酸。适合盐的列表见于雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第17版，宾夕法尼亚州伊士顿城麦克出版公司(Mack Publishing Company，Easton，Pa.)，1985年，第1418页和医药科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，66，2(1977)中，各文献的全文是以引用的方式并入本文中。
本发明也包括本文中所述的化合物的前药。如本文中所用，“前药”指的是在 投予患者后释放本发明化合物的部分。可通过修饰化合物中存在的官能团来制备前 药如此使得变体在常规操作中或在活体内裂解为母体化合物。前药的实例包括如本 文中所述的本发明化合物，其含有一或多个与化合物的羟基、氨基、巯基或羧基连 接的分子部分，且其在投予患者后在活体内裂解以分别形成游离羟基、氨基、巯基 或羧基。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲 酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用论述于T.Higuchi和V.Stella，＂作为新颖 传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，＂美国化学会出版会议系列 丛书(A.C.S.Symposium Series)的第14卷；和药物设计中的生物可逆性载剂 (Bioreversible Carriers in Drug Design)，Edward B.Roche编，美国制药协会与培格 曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987年中， 两篇文献的全文都是以引用的方式并入本文中。
本发明的式I、I-A、I-B、I-C和I-D化合物可用于治疗与5-HT6受体相关或受 5-HT6受体影响的病症，所述病症包括(但不限于)学习、认知和记忆障碍；人格 障碍；行为障碍；运动障碍；神经退行性病症；和药物戒断。如本文中所用，术语 “5-HT6受体”指的是5-羟基色胺-6受体。与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的 病症包括其症状、进程、发展和/或病理与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的病 症。因此，本发明提供一种治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的病症的方 法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐 或前药。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响 的病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式I-A化合物或其医药学 上可接受的盐或前药。在一些实施例中，本发明提供一种治疗与5-HT6受体相关或 受5-HT6受体影响的病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式I-B 化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，本发明提供一种治疗与 5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的病症的方法，其包含向有需要的患者投予治 疗有效量的式I-C化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，本发 明提供一种治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的病症的方法，其包含向有 需要的患者投予治疗有效量的式I-D化合物或其医药学上可接受的盐或前药。所述 方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的所有实施例，其包括 所述实施例的各种组合和子组合。
另外，式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物可用于治疗与5-HT2A受体相关或受 5-HT2A受体影响的病症，所述病症包括(但不限于)人格障碍，例如精神分裂症； 运动障碍，例如帕金森病、迟发性运动障碍、共济失调、运动迟缓、发作性运动障 碍、不宁腿综合症、震颤、原发性震颤和癫痫症；行为障碍，例如抑郁症、强迫症、 自杀意念、焦虑症、双相情感障碍和恐慌症；进食障碍，例如神经性厌食症、神经 性暴食症、夜食综合症和强迫性过度进食；睡眠障碍，例如失眠、睡眠呼吸暂停、 发作性睡病、季节性情感障碍症、不宁腿综合症、轮班睡眠障碍和睡眠相位后移综 合症；药物戒断；与某些拟精神病药(例如LSD或MDMA)相关的急性毒性；心 血管病状，例如冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、心绞痛、心房纤维 颤动、减少血小板聚集且降低血凝块形成风险；性功能障碍；胃肠病症，例如肠易 激综合症、慢性便秘、胃食管反流病和消化不良；泌尿生殖器病症，例如压力性尿 失禁和急迫性尿失禁；血管舒缩症；和疼痛和神经病症。如本文中所用，术语“5-HT2A 受体”指的是5-羟基色胺-2A受体。与5-HT2A受体相关或受5-HT2A受体影响的病 症包括其症状、进程、发展和/或病理与5-HT2A受体相关或受5-HT2A受体影响的病 症。因此，本发明提供一种治疗与5-HT2A受体相关或受5-HT2A受体影响的病症的 方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的 盐或前药。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗与5-HT2A受体相关或受5-HT2A受体影 响的病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式I-A化合物或其医药 学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，本发明提供一种治疗与5-HT2A受体相关 或受5-HT2A受体影响的病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式 I-B化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，本发明提供一种治 疗与5-HT2A受体相关或受5-HT2A受体影响的病症的方法，其包含向有需要的患者 投予治疗有效量的式I-C化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中， 本发明提供一种治疗与5-HT2A受体相关或受5-HT2A受体影响的病症的方法，其包 含向有需要的患者投予治疗有效量的式I-D化合物或其医药学上可接受的盐或前 药。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的所有实施例， 其包括所述实施例的各种组合和子组合。
另外，式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物可用于治疗与去甲肾上腺素再摄取 抑制相关或受去甲肾上腺素再摄取抑制影响的病症，所述病症包括(但不限于)血 管舒缩症状(VMS)病症，例如潮热和盗汗；行为障碍，例如重度抑郁症、强迫症、 自杀意念、焦虑症、双相情感障碍和恐慌症；性功能障碍；胃肠病症，例如肠易激 综合症、慢性便秘、胃食管反流病和消化不良；泌尿生殖器病症，例如压力性尿失 禁和急迫性尿失禁；学习、认知或记忆障碍，例如注意力缺失症或阿尔茨海默病； 和神经或疼痛病症，例如慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、糖尿病性神经病、慢 性疼痛、疼痛神经病和抗伤害性疼痛。因此，本发明提供一种治疗与去甲肾上腺素 再摄取抑制相关或受去甲肾上腺素再摄取抑制影响的病症的方法，其包含向有需要 的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗与去甲肾上腺素再摄取抑制相关或受去 甲肾上腺素再摄取抑制影响的病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量 的式I-A化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，本发明提供一 种治疗与去甲肾上腺素再摄取抑制相关或受去甲肾上腺素再摄取抑制影响的病症 的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式I-B化合物或其医药学上可接 受的盐或前药。在一些实施例中，本发明提供一种治疗与去甲肾上腺素再摄取抑制 相关或受去甲肾上腺素再摄取抑制影响的病症的方法，其包含向有需要的患者投予 治疗有效量的式I-C化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，本 发明提供一种治疗与去甲肾上腺素再摄取抑制相关或受去甲肾上腺素再摄取抑制 影响的病症的方法，其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式I-D化合物或其医 药学上可接受的盐或前药。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D 的化合物的所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗学习障碍、认知障碍或记忆障碍的方法， 其包含向有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前 药。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中， 化合物具有式I-B。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的 一些实施例中，化合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C 和I-D的化合物的所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“学习障碍”指的是干扰患者学习或取得学术进展的能力 的病症、损伤或疾病。如本文中所用，术语“认知障碍”指的是干扰患者了解或理 解外部刺激或概念的能力或干扰患者社交能力的病症、损伤或疾病。如本文中所用， 术语“记忆障碍”指的是干扰患者的短期或长期记忆的病症、损伤或疾病。
在一些实施例中，学习障碍、认知障碍或记忆障碍为阿尔茨海默病或注意力缺 失症。如本文中所用，术语“注意力缺失症”指的是ADD或ADHD。如本文中所 用，术语“ADD”指的是注意力缺失症，且术语“ADHD”指的是注意力缺失多动 症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗人格障碍的方法，其包含向有需要的患 者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的一 些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“人格障碍”指的是干扰患者的人格或社会功能的任何病 症、损伤或疾病。
在一些实施例中，人格障碍为精神分裂症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗行为障碍的方法，其包含向有需要的患 者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的一 些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“行为障碍”指的是干扰患者的行为或情绪状态的病症、 损伤或疾病。
在一些实施例中，行为障碍为抑郁症、强迫症、自杀意念、焦虑症、双相情感 障碍或恐慌症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗运动障碍的方法，其包含向有需要的患 者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的一 些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“运动障碍”指的是干扰患者的身体运动的病症、损伤或 疾病。
在一些实施例中，运动障碍为帕金森病、迟发性运动障碍、共济失调、运动迟 缓、发作性运动障碍、不宁腿综合症、震颤、原发性震颤或癫痫症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗神经退行性病症的方法，其包含向有需 要的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方 法的一些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有 式I-B。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例 中，化合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化 合物的所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“神经退行性病症”指的是与患者的神经系统(包括但不 限于脑、脊髓和神经)相关的病症。
在一些实施例中，神经退行性病症为中风、头部外伤、帕金森病或阿尔茨海默 病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗药物戒断的方法，其包含向有需要的患 者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的一 些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，短语“药物戒断”指的是与在一段使用时期后已变得身体上和 /或心理上依赖于化合物或物质的患者停用或减少所述化合物或物质的使用相关的 症状和/或病理。
在一些实施例中，药物戒断为烟碱戒断、酒精戒断、可卡因(cocaine)戒断、 海洛因(heroin)戒断、安非他明(amphetamine)戒断或致幻毒品(narcotic)药物 戒断。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗睡眠障碍的方法，其包含向有需要的患 者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的一 些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“睡眠障碍”指的是干扰患者正常睡眠的病症、损伤或疾 病。
在一些实施例中，睡眠障碍为失眠、睡眠呼吸暂停、发作性睡病、季节性情感 障碍症、不宁腿综合症、轮班睡眠障碍或睡眠相位后移综合症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗进食障碍的方法，其包含向有需要的患 者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的一 些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“进食障碍”指的是患者以扰乱他或她的身体或精神健康 或扰乱他或她的正常日常活动的方式进食的病症或综合症。
在一些实施例中，进食障碍为神经性厌食症、神经性暴食症、夜食综合症或强 迫性过度进食。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗急性药物毒性的方法，其包含向有需要 的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法 的一些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式 I-B。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中， 化合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物 的所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“急性药物毒性”指的是在投予单一剂量的化学物质的短 时期内或在短期或连续暴露后或在短时期(例如24小时)内多次投药后即刻出现 的不良身体、神经或精神作用。不良作用包括由于暴露于药物对患者造成的长期和 短期作用。急性药物毒性可因暴露于多种药物(包括但不限于3，4-亚甲基二氧基甲 基苯丙胺(MDMA)或麦角酸二乙酰胺(LSD))中而产生。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗心血管病症的方法，其包含向有需要的 患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的 一些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“心血管疾病”指的是不利影响心脏或血管的病症、损伤 或疾病。
在一些实施例中，心血管病症为冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、 心绞痛、心房纤维颤动、血小板聚集或血凝块形成风险。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗性功能障碍的方法，其包含向有需要的 患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的 一些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗胃肠病症的方法，其包含向有需要的患 者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方法的一 些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-B。 在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例中，化 合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“胃肠病症”指的是当其从食道延伸到直肠时影响胃肠系 统的病状或疾病。可由本发明的方法治疗的胃肠病症的实例包括M.H.Beers和R. Berkow，默克诊疗手册(The Merck Manual of Diagnosis and Treatment)，第3部分 (第17版，约翰威立出版社(John Wiley and Sons)，1999年)中列出的胃肠病症， 所述文献的全文是以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，胃肠病症为肠易激综合症、慢性便秘、胃食管反流病或消化 不良。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗泌尿生殖器病症的方法，其包含向有需 要的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述方 法的一些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具有 式I-B。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施例 中，化合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化 合物的所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“泌尿生殖器病症”指的是与泌尿器和生殖器相关的病症、 疾病或损伤。可由本发明的方法治疗的泌尿生殖器病症的实例包括M.H.Beers和 R.Berkow，默克诊疗手册(The Merck Manual of Diagnosis and Treatment)，第17 部分(第17版，约翰威立出版社(John Wiley and Sons)，1999年)中列出的泌尿 生殖器病症，所述文献的全文是以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，泌尿生殖器病症为压力性尿失禁或急迫性尿失禁。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗疼痛病症或神经病症的方法，其包含向 有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所 述方法的一些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物 具有式I-B。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实 施例中，化合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D 的化合物的所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“神经病症”指的是影响患者的神经系统(包括脑、脊髓 和神经)的病症、疾病或损伤。如本文中所用，术语“疼痛病症”指的是在患者身 体的部分(包括但不限于肌肉、神经或骨骼)中引起疼痛的病症、疾病或损伤。
在一些实施例中，疼痛病症或神经病症为慢性疲劳综合症、纤维肌痛、疼痛神 经病、抗伤害性疼痛、慢性疼痛综合症或糖尿病性神经病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗血管舒缩症状病症的方法，其包含向有 需要的患者投予治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药。在所述 方法的一些实施例中，化合物具有式I-A。在所述方法的一些实施例中，化合物具 有式I-B。在所述方法的一些实施例中，化合物具有式I-C。在所述方法的一些实施 例中，化合物具有式I-D。所述方法可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的 化合物的所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
如本文中所用，术语“血管舒缩症状病症”指的是造成血管收缩或舒张的与神 经或肌肉相关的症状和/或病理。
在一些实施例中，血管舒缩症状病症为潮热或盗汗。
本文实施例中所述的病症可属于一或多种指定病症，且并不限于一种特定分 类。举例来说，帕金森病可归为神经退行性病症或运动病症。
本发明此外提供式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药，其用于通过疗法 来治疗人类或动物体的本文中所述病症的方法中。
本发明此外提供式I化合物或其医药学上可接受的盐或前药的用途，其用于制 备用于治疗本文中所述病症的药物。
如本文中所用，术语“患者”指的是任何动物，其包括哺乳动物，优选小鼠、 大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选人。 患者可为成人、儿童或婴儿。
短语“治疗有效量”指的是研究人员、兽医、医师或其它临床医师所寻求的在 组织、系统、动物、个体、患者或人中引起生物或医学反应的本发明化合物的量。 所需生物或医学反应可包括预防患者的病症(例如，预防可易患上病症、但尚未经 历或显示所述疾病的病理或症候的患者的病症)。所需生物或医学反应也可包括抑 制正经历或显示病症的病理或症候的患者的所述病症(即阻止或减缓病理和/或症候 的进一步发展)。所需生物或医学反应也可包括改善正经历或显示疾病的病理或症 候的患者的病症(即逆转病理或症候)。
治疗特定病症所提供的治疗有效量将视以下因素而改变：待治疗的一或多种特 定病症、患者的体型、年龄和反应类型、所述病症的严重性、主治临床医师的判断、 投药方式和投药目的(例如预防或治疗)。一般来说，每天口服的有效量可为约0.01 mg/kg到50mg/kg、优选约0.1mg/kg到10mg/kg，且不经肠投药的有效量可为约 0.01mg/kg到10mg/kg、优选约0.1mg/kg到5mg/kg。
本发明化合物可以纯形式或与一或多种常规医药学上可接受的载剂或赋形剂 组合以经口或不经肠方式投予。因此，本发明提供一种医药组合物，其包含式I化 合物或其医药学上可接受的盐或前药，和医药学上可接受的载剂。在一些实施例中， 医药组合物包含式I-A化合物或其医药学上可接受的盐或前药，和医药学上可接受 的载剂。在一些实施例中，医药组合物包含式I-B化合物或其医药学上可接受的盐 或前药，和医药学上可接受的载剂。在一些实施例中，医药组合物包含式I-C化合 物或其医药学上可接受的盐或前药，和医药学上可接受的载剂。在一些实施例中， 医药组合物包含式I-D化合物或其医药学上可接受的盐或前药，和医药学上可接受 的载剂。所述医药组合物可包括上文所述的式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物的 所有实施例，其包括所述实施例的各种组合和子组合。
在一些实施例中，本发明提供一种本发明化合物或其医药学上可接受的盐。在 一些实施例中，本发明的方法、用途或医药组合物利用本发明化合物或其医药学上 可接受的盐。
适用于本发明的组合物中的固体载剂包括一或多种物质，其也可充当调味剂、 润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或囊 封材料。在散剂中，载剂可为与细粉状活性成分混合的细粉状固体。如本文中所用， 术语“活性成分”指的是式I、I-A、I-B、I-C或I-D的化合物或其医药学上可接受 的盐或前药。在片剂中，可将活性成分与适合比例的具有必要压缩性质的载剂混合 并压实为所需形状和尺寸。散剂和片剂可含有至多99重量％的活性成分。适用于本 发明的组合物中的固体载剂包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、 明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交 换树脂。
适于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的任何医药学上可接受的液体载剂 可用于本发明的组合物中。可将活性成分配解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂 (例如水、有机溶剂或医药学上可接受的油或脂或其混合物)中。液体组合物可含 有其它适合医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、 悬浮剂、稠化剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透压调节剂等等。用于经口和 不经肠投药的液体载剂的适合实例包括水(尤其含有如上所述的添加剂，例如纤维 素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇) 或其衍生物，或油(例如分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药来说，载剂也可 为油酯，例如油酸乙酯或十四烷酸异丙酯。无菌液体载剂可用于不经肠投药用的无 菌液体形式组合物中。用于加压组合物的液体载剂可为卤代烃或其它医药学上可接 受的推进剂。
呈无菌溶液或悬浮液形式的本发明组合物适于肌肉内、腹膜内或皮下注射。无 菌溶液也可以静脉内方式投予。适于口服的本发明组合物可为液体或固体组合物形 式。
本发明化合物可以常规栓剂形式经直肠或经阴道投予。对于以鼻内或支气管内 吸入或吹入投药来说，本发明化合物可经调配为水溶液或部分水溶液，其随后可以 气雾剂形式使用。本发明化合物也可通过使用透皮贴片以透皮方式投予，所述透皮 贴片含有活性化合物和载剂，所述载剂对所述活性化合物呈惰性，对皮肤无毒，并 允许所述药剂通过皮肤传递以全身性吸收于血流中。载剂可采用多种形式，例如乳 膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。乳膏和软膏可为水包油或油包水型的粘性液体 或半固体乳液。由含有活性成分的分散于石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的 糊剂也可为适合的。多种闭塞装置可用于将活性成分释放于血流中，例如覆盖含有 活性成分且具有或不具有载剂的储集器的半透膜，或含有活性成分的基质。文献中 已知其它闭塞装置。
医药组合物可以单位剂型，例如以片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、 颗粒或栓剂形式投予。以此形式，将组合物再分为含有适当量活性成分的单位剂量； 单位剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体 的药囊。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂自身，或其可为适当数目的包装形式的 任何这些组合物。
可以有机合成领域的技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可使用如 下文所述的方法以及如所属领域的技术人员所了解的合成有机化学技术中已知的 合成方法或其变化形式来合成本发明化合物。
可根据以下流程中所概述的程序通过使用所属领域的技术人员已知的标准合 成方法和程序由市售起始物质、文献中已知的化合物或易于制备的中间体来便利地 制备本发明化合物。用于制备有机分子以及官能团转化和操作的标准合成方法和程 序可易于获自相关科学文献或所述领域中的标准教科书。将了解到如果提供典型或 优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，那么除非 另外说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随着所用特定反应物或溶 剂而改变，但所属领域的技术人员可由常规最优化程序来确定这些条件。有机合成 技术领域的技术人员将认识到所呈现的合成步骤的性质和次序可因最优化本发明 化合物形成的目的而改变。
可根据所属技术领域中已知的任何适合方法来监测本文中所述的方法。举例来 说，可通过光谱方法(例如核磁共振光谱(例如1H或13C NMR)、红外光谱、分光 光度法(例如UV-可见光)或质谱)或通过色谱法(例如高效液相色谱(HPLC)或 薄层色谱)来监测产物形成。
化合物的制备可包括各种化学基团的保护和去保护。所属领域的技术人员可易 于确定保护和去保护的需求，和适当保护基的选择。保护基化学可见于(例如)Greene 等人，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，约翰 威立出版公司(Wiley & Sons)，1991年中，其全文是以引用的方式并入本文中。
可在适合溶剂中进行本文中所述方法的反应，所述溶剂可易于由有机合成领域 的技术人员选择。在进行反应的温度下，即可在溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度 的范围内的温度下，适合溶剂实质上不可与起始物质(反应物)、中间体或产物反 应。可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行特定反应。视特定反应步骤而定， 可选择适于特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物可部分由以下文献中所述的方法来制备：Makosa和 Wojciechowski(Wojciechowski，K；Makosza，M.，合成(Synthesis)，1986，651-653) 以及Reinhoudt和同事(Orlemans，E.O.M.；Schreuder，A.H.；Conti，P.G.M.；Verboom， W.；Reinhoudt，D.N.，四面体(Tetrahedron)，1987，43，3817-3826)，两篇文献的全文 都是以引用的方式并入本文中。或者，可通过以下方法来制备本发明化合物：使用 Jain，S.；Shukla，K.；Mukhopadhyay，A.；Suryawanshi，S.N.；Bhakuni，D.S.，合成通讯 (Synthetic Communications)，1990，20，1315-1320(其全文是以引用的方式并入本文 中)中所述的程序将3-苯硫基引入吲哚上，接着如Garcia，J.；Greenhouse，R.； Muchowski，F.J.M.；Ruiz，J.A.，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1985，26， 1827-1830(其全文是以引用的方式并入本文中)中所述氧化为3-芳基磺酰基吲哚。 这两种方法为流程1和流程2部分的基础。
可如流程1中概述来制备式I化合物(其中A为C2-5亚烷基)。在步骤1中， 可使用式II和式III的化合物通过替代性亲核取代来形成式IV化合物。式III化合 物可购得或易于由所属领域的技术人员使用如M.Makosza和J.Golinski，有机化学 杂志(J.Org.Chem.)，1984，49，1488-1494(其全文是以引用的方式并入本文中) 中所述的方法或其它方法来制备。通常通过在周围温度或更低温度下在溶剂(例如 THF或DMSO)中用式III化合物处理式II化合物来进行步骤1的替代性亲核取代。 随后用两当量或两当量以上的强碱(例如KOtBu或粉末状KOH)来处理混合物， 其将得到式IV化合物。步骤1的优选条件利用THF作为溶剂，KOtBu作为碱，和 介于-78℃与-20℃之间的温度。
在步骤2中，通过在存在溶剂和酸(例如乙酸或浓盐酸)的情况下用例如Fe(0)、 Zn(0)或Sn(0)的还原剂处理式IV化合物来形成式V化合物。或者，步骤2的条件 可使用利用雷尼镍(Raney nickel)或铂/硫化碳的催化氢化。步骤2的优选条件视 起始基质而定且包括催化氢化或在95℃的回流温度下在乙酸乙酯中使用SnCl2。
在步骤3中，通过在存在适当原甲酸酯(即R3C(O-烷基)3)(例如原甲酸三乙酯 或原乙酸三乙酯)和催化酸的情况下加热式V化合物来形成式VI化合物。步骤3 的典型反应条件利用对甲苯磺酸作为催化酸且将反应混合物加热到回流达若干个 小时。式VI化合物通常经分离，但可在未进行纯化或表征的情况下继续使用以避 免亚氨醚(iminoether)部分的潜在水解。
在步骤4中，通过在适当溶剂中用碱处理式VI化合物来形成式VII化合物。通 常，使用THF作为溶剂且使用KOtBu作为碱。或者，可在DMSO溶剂中使用KOH 作为碱。
在步骤5中，可通过斯蒂尔偶合(Stille coupling)由式VII化合物来形成式VIII 化合物。在步骤5的典型方法中，在溶剂(例如甲苯或苯)的回流温度下在存在Pd(0) 催化剂的情况下使式VII化合物与适当取代的锡烷反应。
在步骤6中，通过一锅(one pot)硼氢化反应、接着在THF中氧化来形成具有 末端羟基的式IX化合物。通常，将式VIII化合物溶解于无水THF中并冷却到0℃， 且随后加入BH3-THF络合物。在搅拌若干个小时后，加入10％ NaOH与30％过氧 化氢的混合物，形成式IX化合物。
在步骤7中，通过将式IX化合物的羟基转化为离去基(LG)来形成式X化合 物。步骤7的适当反应条件将视离去基(LG)的选择而在宽泛范围内改变。所属领 域的技术人员众所周知这些转化方法。
在步骤8中，通过用式HNR5R6的胺置换式X化合物的离去基(LG)来形成式 I化合物(其中R4为H)。通常通过在适当溶剂(例如THF)中使式X化合物与过 量胺反应来进行步骤8。视情况，在步骤9中，可使用式R4-LG的烷基化剂将来自 步骤8的化合物直接烷基化，得到其中R4≠H的式I化合物。通常在适当溶剂中使 用例如NaOH或KOH的碱来进行步骤9。步骤9也可包括相转移催化剂，例如氯化 四丁基铵。通常，LG为例如氯、溴或碘原子的离去基，或活化羟基，例如甲苯磺 酰基醇(对甲苯磺酰基氧基离去基)。
流程1

也可通过流程2中概述的程序来制备式I化合物。在步骤1中，通过用适合保 护基(例如氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯)保护式XI化合物中的氮来形成式XII 化合物。
在步骤2中，用烷基化剂R5-LG(LG为例如Cl、Br、I或OTs的离去基)处理 式XII化合物，形成式XIII化合物。通常在存在适当碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠 或叔丁醇钾)的情况下在适当溶剂(例如DMF和THF)中进行步骤2。
在步骤3中，通过在周围温度或更低温度下在溶剂(例如THF或DMSO)中用 式III化合物处理使式XIII化合物进行替代性亲核置换反应来形成式XIV化合物。 随后用两当量或两当量以上的强碱(通常为KOtBu或粉末状KOH)来处理混合物， 其将得到式XIV化合物。式III化合物可购得或易于由所属领域的技术人员使用如 M.Makosza和J.Golinski，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1984，49，1488-1494(其 全文是以引用的方式并入本文中)中所述的方法或其它方法来制备。实现步骤3的 优选条件为THF作为溶剂，KOtBu作为碱，和介于-60℃与-20℃之间的温度。
在步骤4中，通过在存在溶剂和酸(例如乙酸或浓盐酸)的情况下用例如Fe(0)、 Zn(0)或Sn(0)的还原剂处理式XIV化合物来形成式XV化合物。或者，步骤4的条 件可使用利用雷尼镍或铂/硫化碳的催化氢化。视起始基质而定，步骤4的优选条件 为催化氢化或在95℃的回流温度下使用在乙酸乙酯中之SnCl2。
在步骤5中，如先前流程1步骤3-4中所述，将式XV化合物转化为式XVI的 合成吲哚。在步骤6中，将式XVI化合物的侧链保护胺基团去保护，得到式I化合 物，其中R4和R6为氢。步骤6中所用的去保护条件将视保护基(PG)的初始选择 而在宽泛范围内改变。所属领域的技术人员众所周知这些去保护方法。举例来说， 式XVI化合物(其中保护基为氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯)可在回流乙二醇中用 肼去保护，得到式I化合物，其中R4和R6为氢。
在步骤7中，通过还原性胺化来形成式I化合物(其中R6不为氢)。进行此还 原性胺化的条件包括(但不限于)在具有适当氢化物源的情况下在溶剂中用经取代 的醛处理。典型溶剂为甲醇和THF，典型氢化物源为氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼 氢化钠和硼氢化钠。视情况，可如流程1步骤9(见上文)中使用式R4-LG的烷基 化剂将步骤7的产物直接烷基化，得到其中R4≠H的式I化合物。
式I化合物的另一种制备显示于流程3中。在步骤1中，通过在存在碘和碘化 钾的混合物的情况下在乙醇中用经取代苯硫酚或烷基硫醇处理市售式XVII的经取 代溴吲哚来形成式XVIII化合物。在步骤2中，通常使用间氯过苯甲酸作为氧化剂， 通过氧化式XVIII化合物来形成式VII化合物。随后如流程1步骤5-8和视情况步 骤9(见上文)中所述修饰式VII化合物，得到式I化合物。
式I化合物的另一种制备显示于流程4中。在步骤1中，通过式XIX的甲酰基 吲哚的霍纳-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应来形成式XX化合物。优选在存在适合 碱(通常为碳酸钠或碳酸钾)的情况下在室温到约100℃的范围内的温度下在例如 THF或1，4-二噁烷的适合溶剂中用三乙基磷酰乙酸酯来处理式XIX化合物。式XIX 的甲酰基吲哚可获自商业来源或可通过文献中充分确定的方法来合成。
流程2

流程3

在步骤2中，通过在存在例如THF或乙醚的溶剂的情况下用还原剂(例如氢化 二异丁基铝或氢化锂铝)处理式XX化合物来形成式XXI化合物。在步骤3中，通 过氢化式XXI化合物中的双键来形成式XXII化合物。优选在存在适合催化剂(例 如钯/活性碳)的情况下将式XXI化合物氢化，得到式XXII化合物。
在步骤4中，通过在存在碘与碘化钾的混合物的情况下在乙醇中用经取代苯硫 酚或烷基硫醇处理式XXII化合物来形成式XXIII化合物。在步骤5中，通常可使 用间氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂(OXONE)(由杜邦(DuPont)供应，活性成 分为过氧化单硫酸钾)将式XXIII化合物氧化，得到式IX化合物(n＝1)。随后可 如流程1步骤7-8(见上文)中所述，将式IX化合物转化为式I化合物。视情况， 可如流程1步骤9(见上文)中使用式R4-LG的烷基化剂将步骤7-8的产物直接烷 基化，得到其中R4≠H的式I化合物。
流程4

可如流程5中所示来合成式I化合物(其中A为亚烯基)。在步骤1中，通过 在存在催化剂和弱碱的情况下由赫克(Heck)偶合反应用适当乙烯基化合物(例如 丙烯酸甲酯)处理式IV化合物来形成具有侧位亚烯基的式XXIV化合物。通常， 在100℃下在存在催化量的乙酸钯和三苯基膦和1.25当量二异丙胺的情况下使丙烯 酸甲酯与式IV化合物在DMF中反应8-12小时。在步骤2中，通过在存在溶剂和 酸(例如乙酸或浓盐酸)的情况下使用例如氢化二异丁基铝和Fe(0)、Zn(0)或Sn(0) 的适合还原剂还原式XXIV化合物的酯和硝基来形成式XXV化合物。
随后使用关于流程1步骤3-4(见上文)所述的方法将式XXV化合物转化为式 XXVI的吲哚。随后由关于流程1步骤7-8和视情况步骤9(见上文)所述的方法将 式XXVI化合物转化为式I化合物(其中A为亚烯基)。
流程5

可如流程6中所示来合成式I化合物(其中A为亚炔基)。在步骤1中，可在 存在催化剂的情况下由索纳嘉西拉(Sonagashira)偶合反应用适当经取代炔(例如 炔丙醇或高炔丙醇(homo propargyl alcohol))处理式IV化合物来形成具有侧位亚 炔基的式XXVII化合物。通常通过在90℃下在存在5当量二异丙胺和催化量的四(三 苯基膦)钯和碘化铜(I)的情况下在甲苯中使经取代炔与式IV化合物反应来进行步骤 1。
在步骤2中，通过用还原剂还原式XXVII化合物的硝基来形成式XXVIII化合 物。通常通过在回流温度下在乙酸乙酯中使式XXVII化合物与SnCl2反应来进行步 骤2。
随后使用关于流程1步骤3-4(见上文)所述的方法将式XXVIII化合物转化为 式XXIX的吲哚。随后由关于流程1步骤7-8和视情况步骤9(见上文)所述的方 法将式XXIX化合物转化为式I化合物(其中A为亚炔基)。
流程6

为可更有效地理解本文中所揭示的发明，下文提供实例。应了解这些实例仅为 说明性目的且不应理解为以任何方式限制本发明。
实例
本文中使用以下缩写：“DMF”是二甲基甲酰胺；“THF”是四氢呋喃；“DMSO” 是二甲亚砜；“TEA”是三乙胺；“DCE”是1，2-二氯乙烷；“MCPBA”是间氯过苯 甲酸；“EDTA”是乙二胺四乙酸；“EA”是元素分析；“MS”是质谱；“NMR”是 核磁共振；“OtBu”是叔丁醇盐；“Et”是乙基；“Me”是甲基；“Bn”是苄基；“Ph” 是苯基；“Bu”是丁基；“tBu”或“tBu”是叔丁基；“Ac”是乙酰基；“OTs”是甲 苯磺酰基氧基(对甲苯磺酰基氧基)；“Ra Ni”是雷尼镍；“py”是吡啶；“Dec”是 分解；“Mp”是熔点；且“min”是分钟。
如本文中所用，术语“色谱”通常指的是硅胶快速色谱。如本文中所用，“E” 指的是溶剂乙酸乙酯且“H”指的是溶剂己烷。如本文中所用，“E:H”指的是通常 用作色谱溶剂的E与H混合物的体积:体积。除非另外说明，否则所有产物都是由 EA、MS和1H NMR表征。如本文中所用，术语“盐水”指的是饱和NaCl水溶液。
如本文中所用，术语“[3H]-LSD”指的是氚化麦角酸。如本文中所用，术语 “MDCK-Net6”指的是马丁-达比(Madin-Darby)狗肾。如本文中所用，术语“FBS” 指的是胎牛血清。如本文中所用，术语“HEPES”指的是4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙 烷磺酸。如本文中所用，术语“FLIPR”指的是荧光成像板读出器。如本文中所用， 术语“cDNA”指的是互补DNA。如本文中所用，术语“CHO细胞”指的是中国仓 鼠卵巢。如本文中所用，术语“PBS”指的是磷酸盐缓冲盐水。如本文中所用，术 语“DOI”指的是1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐。如本文中所用， 术语“HBSS”指的是汉克平衡盐溶液(Hank′s Balanced Salt Solution)。如本文中所 用，术语“hNET”指的是人类去甲肾上腺素转运体。如本文中所用，术语“MDL” 指的是MDL 100907((R)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇)。 如本文中所用，术语“Tris.HCl”指的是三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐。如本文中所 用，术语“DMEM”指的是杜贝卡氏改良依格培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)。
在质谱数据中，MS(ES+)指的是正电喷雾，其通常得到M+H峰，而MS(ES-) 指的是负电喷雾，其通常得到M-H峰。熔点(mp)未经修正。除非另外说明，否 则反应是在氮气下在搅拌下进行。假定周围温度介于15℃与20℃之间。
除非另外说明，否则在本文中和整个申请案中提供的术语的定义涉及在整个本 申请案中对所述术语的每次提及且不希望限制为本发明的一个特定实施例。
实例1
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：制备5-溴-2-硝基苄基苯基砜：

在-65℃下在氮气下向1-溴-4-硝基苯(5.05g，25mmol)和氯甲基苯基砜(4.76 g，25mmol)于无水THF(50mL)中的搅拌溶液中加入THF(55mL，55mmol) 中的1.0M KOtBu。使深紫色反应物经1.5小时升温到0℃并随后用冰醋酸(4mL) 处理。将反应物用水(100mL)和NaHCO3饱和水溶液(100mL)稀释，并随后用 CH2Cl2(2×200mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩为浅橙色固体。 用乙酸乙酯和己烷湿磨，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.45g，72％)。Mp： 143℃-144℃。MS(ES-)：354(M-H)。
步骤2：制备4-溴-2-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺：

通过在存在雷尼镍和氢(45psi)的情况下在乙酸乙酯(30ml)中催化氢化5- 溴-2-硝基苄基苯基砜(0.23g，0.64mmol)达1小时来制备这种化合物。通过硅藻 土过滤反应混合物并在真空中将其浓缩，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(0.21 g，99％)。Mp：140℃-141℃。MS(ES+)：326(M+H)。
步骤3：制备5-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚：

将4-溴-2-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺(3.26g，10.00mmol)、单水合对甲苯磺酸 (0.20g)、原甲酸三乙酯(8.32mL，50mmol)和1，2-二氯乙烷(70mL)的搅拌溶 液在回流下在氮气下加热5小时并随后在室温下加热16小时。将微红色反应物在 真空中浓缩为红色油状物。将所得粗中间体亚氨醚在无水THF(50mL)中搅拌并 用THF(13mL，13mmol)中的1.0M KOtBu处理。5分钟后，明显可见棕褐色沉 淀物。1小时后，将反应物用水(30mL)和NH4Cl(0.60g)处理，用CH2Cl2(150 mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩为浅橙色固体。用乙酸乙酯和己 烷湿磨，得到呈浅橙色固体状的标题化合物(2.78g，72％)。Mp：176℃-178℃。 MS(ES-)：334(M-H)。
步骤4：制备3-(苯基磺酰基)-5-乙烯基-1H-吲哚：

将5-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(505mg，1.50mmol)和二氯双(三邻甲苯基 膦)-钯(II)(118mg，0.09mmol)溶解于甲苯(5mL)中并在室温下在氮气中搅拌 10分钟。加入三丁基(乙烯基)锡(619mg，1.95mmol)且将混合物回流1小时。将 混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(10mL)、1M KF(5mL)稀释并搅拌12小时。 通过抽吸过滤去除所得锡盐沉淀物，且将有机层用水(5mL)和盐水依次洗涤并经 MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(40％乙酸乙酯/石油醚)纯化， 得到呈白色固体状的标题化合物(313mg，74％)。Mp：140℃-145℃。MS(ES+)：284 (M+H)。
步骤5：制备2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙醇：

在0℃下向3-(苯基磺酰基)-5-乙烯基-1H-吲哚(1.9g，6.7mmol)于THF(10mL) 中的溶液中逐滴加入BH3-THF(6.7mL 1M THF溶液，6.7mmol)。将溶液在0℃下 搅拌3小时，且缓慢加入H2O(7mL)。向此混合物中加入10％ NaOH(10mL)、 30％H2O2，且在室温下将混合物强烈搅拌15小时。将混合物在乙酸乙酯与H2O之 间分配，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。将经合并有机层用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱(50％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到 呈白色固体状的标题化合物(1.5g，76％)。Mp：55℃-60℃。MS(ES-)：300(M-H)。
步骤6：制备4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酯：

在0℃下向2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙醇(0.88g，2.91mmol)于无水 吡啶(15mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(0.58g，3.05mmol)。将溶液在室温下 搅拌12小时。将混合物在乙酸乙酯与H2O之间分配，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃 取水层。将经合并有机层用2M HCl(2×25mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤 并在减压下浓缩。进行硅胶色谱(50％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到呈白色固体状的 标题化合物(1.3g，95％)。Mp：60℃-63℃。MS(ES-)：454(M-H)。
步骤7：制备N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺盐酸盐：

向4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酯(0.09g，0.198mmol) 于无水THF(2mL)中的溶液中加入过量二甲胺(0.4mL2M THF溶液，0.79mmol) 并加热到71℃达24小时。将混合物在乙酸乙酯与H2O之间分配，且用乙酸乙酯(10 mL)萃取水层。将经合并有机层用2M NaOH(2×15mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱(10％EtOH/2N氨/二氯甲烷)，得到呈白色固 体状的标题化合物(0.05g，77％)。将此固体溶解于乙醚中并用乙醚(0.16mL，0.16 mmol)中的1N HCl处理，得到通过真空过滤分离的白色沉淀物。Mp：251℃。 MS(ES+)：329(M+H)。
实例2-11
以与实例1步骤7中所述类似的方式，替换适当置换胺，制备以下实例。



实例12
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：制备5-(2-叠氮基-乙基)-3-苯磺酰基-1H-吲哚：

向4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酯(0.20g，0.44mmol)于 无水DMF(2.5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.14g，2.2mmol)并加热到100 ℃达6小时。将混合物在乙酸乙酯与H2O之间分配，且用乙酸乙酯(10mL)萃取 水层。将经合并有机层用盐水(1×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下 浓缩。进行硅胶色谱(40％乙酸乙酯/石油醚)，得到呈透明玻璃状的叠氮化物(0.13 g，86％)，其直接用于下个步骤中。
步骤2：制备{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺盐酸盐：

在存在钯/碳和氢(40psi)的情况下在乙醇(30ml)中通过催化氢化将叠氮化 物(0.125g，0.383mmol)还原1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中 浓缩，得到白色固体(0.1g，86％)。将此固体溶解于乙醚中并用乙醚(0.16mL， 0.16mmol)中的1N HCl处理，得到通过真空过滤分离的白色沉淀物。Mp：200℃。 MS(ES+)：301(M+H)。
实例13
3-(苯基磺酰基)-5-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚盐酸盐
步骤1：制备5-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚：

向4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酯(0.16g，0.25mmol)于 无水THF(2.5mL)中的溶液中加入过量苄基哌嗪(0.18mL，1.02mmol)并加热 到71℃达24小时。将混合物在乙酸乙酯与H2O之间分配，且用乙酸乙酯(10mL) 萃取水层。将经合并有机层用2M NaOH(2×15mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱(10％ EtOH/2N氨/二氯甲烷)，得到呈浅黄色 固体状的标题化合物(0.11g，94％)。Mp：150℃-153℃。MS(ES+)：460(M+H)。
步骤2：制备3-(苯基磺酰基)-5-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚盐酸盐：

将5-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(0.110g，0.24mmol) 和氯甲酸1-氯乙酯(0.05mL，0.36毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(2mL)中的搅拌混合 物加热到回流达12小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩为棕色玻璃状物。将 所述玻璃状物溶于甲醇(4mL)中并加热到回流达6小时，随后冷却并在真空中浓 缩为半固体。将此固体溶解于乙醚中并用乙醚(0.22mL，0.22mmol)中的1N HCl 处理，得到通过真空过滤分离的白色沉淀物。Mp：220℃。MS(ES+)：370(M+H)。
实例14
N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺
步骤1：制备[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸甲酯：

在0℃下向[2-(4-硝基苯基)乙基]胺(6.06g，30mmol)于CH2Cl2(75ml)、MeOH (5ml)和TEA(9.5ml)中的搅拌溶液中逐滴加入氯甲酸甲酯(3.39g，36mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，并在乙酸乙酯与水之间分配， 且用乙酸乙酯萃取水层。将经合并有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干 燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体(6.6g，98％)。Mp：38℃， MS(ES-)：223(M-H)。
步骤2：制备甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸甲酯：

向[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸甲酯(224mg，1mmol)于THF(2mL)中的 搅拌溶液中依次加入KOtBu(201mg，1.8mmol)和MeI(256mg，1.8mmol)。将 反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应物用水(5mL)稀释，用EtOAc(2×15mL) 萃取，用水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱 (60％乙酸乙酯/己烷)，得到呈半固体状的标题化合物(160mg，67.2％)。MS(ES+)： 239(M+H)。
步骤3：制备甲基(2-{4-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基]乙基)氨基甲酸甲酯：

以实质上与实例1步骤1中所述相同的方式从甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲 酸甲酯(2.47g，10.38mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈白色固体状的标题 化合物(2.06g，51％)。Mp：42℃，MS(ES+)：393(M+H)。
步骤4：制备(2-{4-氨基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}乙基)甲基氨基甲酸甲酯

以实质上与实例1步骤2中所述相同的方式从甲基(2-{4-硝基-3-[(苯基磺酰基) 甲基]苯基}乙基)氨基甲酸甲酯(1.8g，4.6mmol)起始来制备标题化合物，且获得 呈白色固体状的标题化合物(1.36g，82％)。Mp：95℃-96℃。MS(ES+)363(M+H)。
步骤5：制备甲基{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}氨基甲酸甲酯：

以实质上与实例1步骤3中所述相同的方式从(2-{4-氨基-3-[(苯基磺酰基)甲基] 苯基}乙基)甲基氨基甲酸甲酯(350mg，0.97mmol)起始来制备标题化合物，且获 得呈白色固体状的标题化合物(240mg，66.5％)。Mp：195℃-197℃，MS(+)373 (M+H)。
步骤6：制备N-甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺：

向甲基{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}氨基甲酸甲酯(171mg，0.46 mmol)于乙二醇(5ml)中的搅拌溶液中加入H2NNH2(147mg，4.6mmol)、KOH (1.9g，13.8mmol)，并加热到110℃达12小时。将混合物冷却到室温，用水(5mL) 稀释并用EtOAc萃取。将经合并有机层用水(7mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并在减压下浓缩为残余物，用CH2Cl2将其湿磨，得到灰白色固体(131 mg，93％)。Mp：151℃-154℃，MS(ES-)313(M-H)。
实例15
N-甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺
步骤1：制备甲基{2-[2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}氨基甲酸甲酯：

以实质上与实例1步骤3中所述相同的方式从(2-{4-氨基-3-[(苯基磺酰基)甲基] 苯基}乙基)甲基氨基甲酸甲酯(160mg，0.44mmol)和原乙酸三乙酯起始来制备标 题化合物，且获得呈白色固体状的标题化合物。Mp：188℃-191℃，MS(+)387(M+H)。
步骤2：制备N-甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]乙基}胺：

以实质上与实例14步骤6中所述相同的方式从甲基{2-[2-甲基-3-(苯基磺酰 基)-1H-吲哚-5-基]乙基}氨基甲酸甲酯(0.08g，0.2mmol)起始来制备标题化合物， 且获得呈灰白色固体状的标题化合物。Mp：213℃-215℃。MS(ES+)329.1(M+H)。
实例16-17
以与实例15步骤1和2中所述类似的方式，替换适当原甲酸酯，制备以下实 例。

  实例 R3 Mp(℃) MS 外观 16 乙基 179-182 (M+H)343 灰白色固体 17 苯基 180-185 (M+H)391.1 棕褐色固体
实例18
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：1-溴-2-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯：

以实质上与实例1步骤1中所述相同的方式从1-溴-2-硝基-苯(10g，50mmol) 起始来制备标题化合物，且获得呈棕褐色固体状的标题化合物(13g，73％)。Mp： 138℃-141℃。MS(ES+)354(M+H)。
步骤2：制备{2-溴-6-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}胺：

以实质上与实例1步骤2中所述相同的方式从1-溴-2-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基] 苯(11.4g，32mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈白色固体状的标题化合物 (10.4g，99％)。Mp：174℃-177℃。MS(ES+)326(M+H)。
步骤3：制备7-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚：

以实质上与实例1步骤3中所述相同的方式从{2-溴-6-[(苯基磺酰基)甲基]苯基} 胺(0.98g，3mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈黄色泡沫状的标题化合物 (0.958g，95％)。MS(ES-)334(M-H)。
步骤4：制备3-(苯基磺酰基)-7-乙烯基-1H-吲哚：

以实质上与实例1步骤4中所述相同的方式从7-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.0 g，3mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈黄色油状的标题化合物(0.663g， 78％)。MS(ES+)284(M+H)。
步骤5：制备2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙醇：

以实质上与实例1步骤5中所述相同的方式从3-(苯基磺酰基)-7-乙烯基-1H-吲 哚(0.56g，2mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈粉红色半固体状的标题化 合物(0.4g，66％)。MS(ES+)302(M+H)。
步骤6：制备4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙酯：

以实质上与实例1步骤6中所述相同的方式从2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基] 乙醇(0.988g，3.28mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈白色固体状的标题化 合物(1.29g，86％)。Mp：142℃-145℃。MS(ES+)456.2(M+H)。
步骤7：制备N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺盐酸盐：

以实质上与实例1步骤7中所述相同的方式从4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰 基)-1H-吲哚-7-基]乙酯(0.107g，0.235mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈 黄色固体状的标题化合物(0.08g，99％)。Mp：205℃-208℃(分解)。MS(ES-)327.2 (M-H)。
实例19-28
以与实例18步骤7中所述类似的方式，替换适当置换胺，制备以下实例。


实例29
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：制备7-(2-叠氮基-乙基)-3-苯磺酰基-1H-吲哚：

以实质上与实例12步骤1中所述相同的方式从4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰 基)-1H-吲哚-7-基]乙酯(0.205g，0.45mmol)起始来制备叠氮化物，且获得呈黄色 固体状的叠氮化物(0.135g，93％)。Mp：160℃-163℃。MS(ES-)325.1(M-H)。

步骤2：制备{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-7-基]乙基}胺盐酸盐：

以实质上与实例12步骤2中所述相同的方式从7-(2-叠氮基乙基)-3-(苯基磺酰 基)-1H-吲哚(0.110g，0.34mmol)起始来制备胺，且获得呈白色固体状的胺(0.115 g，99％)。Mp：185℃(分解)。MS(ES+)342.1(M+H)。
实例30
3-(苯基磺酰基)-7-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚盐酸盐
步骤1：制备7-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚：

以实质上与实例13步骤1中所述相同的方式从4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰 基)-1H-吲哚-7-基]乙酯(0.107g，0.235mmol)起始来制备这种化合物，且获得呈 白色泡沫状的化合物(0.130g，87％)。Mp：80℃-82℃。MS(ES+)460.2(M+H)。
步骤2：制备3-(苯基磺酰基)-7-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吲哚盐酸盐：

以实质上与实例13步骤2中所述相同的方式从7-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙 基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(0.116g，0.25mmol)起始来制备这种化合物，且获得 呈白色固体状的化合物(0.06g，64％)。Mp：190℃。MS(ES+)370.1(M+H)。
实例31
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：制备4-溴-3-(苯硫基)-1H-吲哚：

向4-溴-1H-吲哚(4.69g，23.9mmol)于乙醇(110mL)中的搅拌溶液中加入 苯硫酚(2.46mL，23.9mmol)。在5分钟内加入溶解于水(5mL)和乙醇(5mL) 中的碘化钾(3.97g，24mmol)和碘(6.07g，24mmol)的溶液且将反应物在45 ℃下加热12小时。将棕色反应物在真空中浓缩为深棕色油并用乙酸乙酯(250mL) 稀释。将有机层用水(80mL×2)、饱和Na2S2O3(80mL)和盐水(80mL)洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(20％-30％乙酸乙酯/石油醚) 纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(7.24g，99.5％)。Mp：137℃-139℃。MS(ES-)： 302(M-H)。
步骤2：制备4-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚：

将间氯过苯甲酸(26.2g，75％工业级，151.9mmol)加入冷却到0℃的4-溴-3-(苯 硫基)-1H-吲哚(7.7g，25.3mmol)于无水二氯甲烷(250mL)中的溶液中。将反 应混合物在室温下搅拌4小时，随后用二氯甲烷(150mL)稀释并用碳酸氢钠饱和 溶液(100mL)中止。1小时后将有机层分离并用水(75mL)、饱和碳酸氢钠(75 mL)和盐水(75mL)依次洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩为黄色 固体。用乙酸乙酯和己烷(20％)湿磨，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(7.1g， 83％)。Mp：202℃-207℃。MS(ES+)：336(M+H)。
步骤3：制备3-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚：

以实质上与实例1步骤4中所述相同的方式从4-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 (500mg，1.5mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈白色固体状的标题化合物 (0.345g，82％)。Mp：125℃-128℃。MS(ES+)284.1(M+H)。
步骤4：制备2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙醇：

以实质上与实例1步骤5中所述相同的方式从3-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲 哚(338mg，1.2mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈白色固体状的标题化合 物(0.27g，75％)。Mp：55℃-60℃。MS(ES+)302.1(M+H)。
步骤5：制备4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙酯：

以实质上与实例1步骤6中所述相同的方式从2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基] 乙醇(257mg，0.85mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈白色泡沫状的标题化 合物(0.35g，90％)。Mp：58℃-60℃。MS(ES+)455.9(M+H)。
步骤6：制备N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺盐酸盐：

以实质上与实例1步骤7中所述相同的方式从4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰 基)-1H-吲哚-4-基]乙酯(116mg，0.25mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈棕 褐色固体状的标题化合物(0.08g，95％)。Mp：122℃-126℃。MS(ES+)329.1(M+H)。
实例32-60
以与实例1步骤7中所述类似的方式，替换适当置换胺，制备以下实例。



实例61
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：制备4-(2-叠氮基-乙基)-3-苯磺酰基-1H-吲哚：

以实质上与实例12步骤1中所述相同的方式从4-甲基苯磺酸甲基2-[3-(苯基磺 酰基)-1H-吲哚-4-基]乙酯(171mg，0.37mmol)起始来制备叠氮化物，且获得呈透 明蜡状固体的叠氮化物(120mg，93％)。Mp：143℃。MS(ES+)327.1(M+H)。
步骤2：制备2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺盐酸盐：

以实质上与实例12步骤2中所述相同的方式从甲基4-(2-叠氮基乙基)-3-(苯基 磺酰基)-1H-吲哚(100mg，0.30mmol)起始来制备这种化合物，且获得呈浅棕色 泡沫状的化合物(90mg，99％)。Mp：130℃-134℃。MS(ES+)301(M+H)。
实例62
N，N-二甲基-N-{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺盐酸盐
以实质上与实例31步骤1-6中所述相同的方式从4-溴-1H-吲哚和3-氟苯硫酚起 始来制备这种化合物。滞留时间＝3.908分钟。MS(ES+)347.3(M+H)。

实例63-84
以与实例1步骤7中所述类似的方式，替换适当置换胺，制备以下实例。



实例85
{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：制备4-(2-叠氮基-乙基)-3-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚：

以实质上与实例12步骤1中所述相同的方式从4-甲基苯磺酸甲基2-[3-(3-氟苯 基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙酯(213mg，0.45mmol)起始来制备叠氮化物，且获得 呈灰白色固体状的叠氮化物(152mg，99％)。Mp：136℃-138℃。MS(ES-)343.0 (M-H)。
步骤2：制备{2-[3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺盐酸盐：

以实质上与实例12步骤2中所述相同的方式从甲基4-(2-叠氮基乙基)-3-(3-氟苯 基磺酰基)-1H-吲哚(140mg，0.40mmol)起始来制备这种化合物，且获得呈浅棕 褐色泡沫状的化合物(140mg，99％)。Mp：122℃-125℃。MS(ES+)319.1(M+H)。
实例86
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：制备6-溴-3-(苯硫基)-1H-吲哚：

以实质上与实例31步骤1中所述相同的方式从6-溴-1H-吲哚(3.8g，19.4mmol) 起始来制备硫化物化合物，且获得呈灰白色固体状的化合物(5.90g，99％)。Mp： 145℃-148℃。MS(ES-)302.1(M-H)。
步骤2：制备6-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚：

以实质上与实例31步骤2中所述相同的方式从4-溴-3-(苯硫基)-1H-吲哚(5.9g， 19.4mmol)起始来制备磺酰基化合物，且获得呈白色固体状的化合物(5.22g，80％)。 Mp：230.5℃。MS(ES-)334.1(M-H)。
步骤3：制备3-(苯基磺酰基)-6-乙烯基-1H-吲哚：

以实质上与实例1步骤4中所述相同的方式从4-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 (500mg，1.5mmol)起始来制备乙烯基化合物，且获得呈白色固体状的化合物 (0.345g，82％)。Mp：125℃-128℃。MS(ES+)284.1(M+H)。
步骤4：制备2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙醇：

以实质上与实例1步骤5中所述相同的方式从3-(苯基磺酰基)-6-乙烯基-1H-吲 哚(3.28g，8.11mmol)起始来制备羟基化合物，且获得呈白色固体状的化合物(1.49 g，62％)。Mp：74℃-75℃。MS(ES+)302.1(M+H)。
步骤5：制备4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙酯：

以实质上与实例1步骤6中所述相同的方式从2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基] 乙醇(1.41g，4.68mmol)起始来制备甲苯磺酸酯化合物，且获得呈白色固体状的 化合物(2.04g，96％)。Mp：129℃-132℃。MS(ES-)454.1(M-H)。
步骤6：制备N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺盐酸盐：

以实质上与实例1步骤7中所述相同的方式从4-甲基苯磺酸2-[3-(苯基磺酰 基)-1H-吲哚-6-基]乙酯(46mg，0.1mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈黄色 固体状的标题化合物(0.26mg，80％)。Mp：118℃-120℃。MS(ES+)329.1(M+H)。
实例87-108
以与实例1步骤7中所述类似的方式，替换适当置换胺且使用三氟乙酸代替盐 酸，制备以下实例。


实例109
{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1：制备6-(2-叠氮基-乙基)-3-苯磺酰基-1H-吲哚：

以实质上与实例12步骤1中所述相同的方式从4-甲基苯磺酸甲基2-[3-(苯基磺 酰基)-1H-吲哚-6-基]乙酯(205mg，0.43mmol)起始来制备叠氮化物化合物，且获 得呈透明白色泡沫状的化合物(140mg，99％)。Mp：130℃-134℃。MS(ES+)327.1 (M+H)。
步骤2：制备{2-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]乙基}胺盐酸盐：

以实质上与实例12步骤2中所述相同的方式从甲基6-(2-叠氮基乙基)-3-(苯基 磺酰基)-1H-吲哚(120mg，0.37mmol)起始来制备标题化合物，且获得呈浅棕色 固体状的标题化合物(100mg，90％)。Mp：178℃。MS(ES+)301.1(M+H)。
实例110
N-异丙基-3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺盐酸盐
步骤1：制备3-(1H-吲哚-4-基)丙-1-醇：

向10％钯/碳(200mg)于无水乙醇(30mL)中的悬浮液中加入(2E)-3-(1H-吲 哚-4-基)丙-2-烯-1-醇(0.98g，5.66mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液且将混合 物在50psi下氢化15分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到浅 紫色糖浆状物。(2E)-3-(1H-吲哚-4-基)丙-2-烯-1-醇是由Kardos，N.；Genet J-P.，四面 体不对称(Tetrahedron Asymmetry)，1994，5，1525-1533的方法来制备，所述文献的 全文是以引用的方式并入本文中。通过快速色谱(20％到50％乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到呈无色糖浆状的标题化合物(0.92g，93％)。MS(ES+)m/z 176.2(M+H)。
步骤2：制备3-[3-(苯硫基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-醇：

在5分钟内向3-(1H-吲哚-4-基)丙-1-醇(0.91g，5.19mmol)和苯硫酚(0.53mL， 5.19mmol)于无水乙醇(30mL)中的溶液中加入碘化钾(0.862g，5.19mmol)和 碘(1.318g，5.19mmol)于乙醇(7.5mL)和水(22.5mL)中的溶液，且随后将 反应物在65℃下加热5.5小时。将经冷却反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释， 用5％Na2S2O3水溶液(250mL)、水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)， 过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体。通过快速色谱(25％到75％乙酸乙酯/己烷) 纯化，得到白色固体。将产物从3:1v/v己烷:乙酸乙酯(60mL)中重结晶，得到呈 白色结晶固体状的标题化合物(1.048g，71％)。MS(ES+)m/z 284.1(M+H)。
步骤3：制备3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-醇：

向3-[3-(苯硫基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-醇(1.024g，3.61mmol)于丙酮(45mL) 中的溶液中加入碳酸氢钠(0.759g，9.03mmol)于水(45mL)中的溶液，接着加 入过硫酸氢钾制剂(OXONE)(由杜邦(DuPont)供应，活性成分为过氧化单硫酸 钾)(5.55g，9.03mol)，且将反应混合物在室温下搅拌26小时。在真空中去除丙 酮且将所得悬浮液在乙酸乙酯(120mL)与水(100mL)之间分配。将有机相分离， 用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩， 得到白色泡沫状物。将乙酸乙酯(30mL)加入粗产物中且将混合物强烈搅拌2小 时，随后过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(1.027g，90％)。MS(ES-)m/z 314.0 (M-H)。
步骤4：制备3-苯基磺酰基-4-(3-氯-丙基)-1H-吲哚和4-甲基苯磺酸3-[3-(苯基 磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙酯：

在室温下在氮气下向3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-醇(1.006g，3.19 mmol)于无水乙腈(25mL)中的溶液中依次加入吡啶(0.65mL，7.97mmol)和 对甲苯磺酰氯，且将反应混合物搅拌11天。随后将反应混合物在真空中浓缩到较小 体积，且将混合物在乙酸乙酯(100mL)与1N HCl水溶液(100mL)之间分配。 将有机相分离，用水(2×100mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤 并在真空中浓缩，得到黄色糖浆状物。通过快速色谱(0到40％乙酸乙酯/己烷)纯 化，得到呈无色泡沫状的3-苯基磺酰基-4-(3-氯-丙基)-1H-吲哚(0.51g，48％)。MS (ES+)m/z 334(M+H)。进一步洗提，得到呈白色泡沫状的4-甲基苯磺酸3-[3-(苯基 磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙酯(0.48g，32％)。MS(ES+)m/z 469.7(M+H)。
步骤5：制备N-异丙基-3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺盐酸盐：

向3-苯基磺酰基-4-(3-氯-丙基)-1H-吲哚(0.255g，0.76mmol)于无水二噁烷(5 mL)中的溶液中加入异丙胺(0.65mL，7.64mmol)且将反应混合物在密封容器中 加热到70℃达7天。随后用1N NaOH水溶液(50mL)稀释经冷却反应混合物且 用乙酸乙酯(50mL)萃取所得乳状悬浮液。将有机相分离，用水(50mL)和盐水 (50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到黄色泡沫状物。通过 快速色谱(0到10％氨饱和甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈黄色泡沫状的N-异丙基 -3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺(0.23g，86％)。将产物溶解于无水乙醇(10 mL)中，加入乙醇(0.78mL，0.98mmol，1.5当量)中的1.25N HCl，将混合物 搅拌15分钟且随后在真空中浓缩，得到黄色泡沫状物。将产物从1:1v/v乙醇:叔丁 基甲基醚(10mL)中结晶，得到呈白色晶体状的标题化合物(0.172g，57％)。MS (ES+)m/z 357.3(M+H)。
实例111
3-(苯基磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吲哚
以与实例110步骤5中所述类似的方式，用哌啶代替异丙胺来制备标题化合物， 且获得呈白色固体状的标题化合物。MS 383.3(M+H)。

实例112
N-乙基-N-甲基-3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺盐酸盐

向4-甲基苯磺酸3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙酯(0.21g，0.447mmol) 于无水THF(5mL)中的溶液中加入N-乙基甲胺(0.77mL，8.944mmol)且将反 应混合物在密封容器中加热到65℃达16小时。随后用1N NaOH水溶液(50mL) 稀释经冷却反应混合物且用乙酸乙酯(50mL)萃取所得乳状悬浮液。将有机相分 离，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩， 得到呈奶黄色固体状的N-乙基-N-甲基-3-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]丙-1-胺 (0.16g，100％)。将产物溶解于无水乙醇(10mL)中，加入乙醇(0.47mL，0.583 mmol，1.3当量)中的1.25N HCl，将混合物搅拌15分钟并随后在真空中浓缩，得 到黄色糖浆状物。将产物从乙醇(5mL)中结晶，得到呈白色针状物的标题化合物 (0.121g，69％)。MS(ES+)m/z 356.9(M+H)。
测试化合物的5-HT6结合亲和性的比较性评估
用以下方式来评估测试化合物对5-HT6受体的亲和性。将表达人类克隆5-HT6 受体的培养海拉(Hela)细胞收集且以低速(1,000×g)离心10.0分钟以去除培养基。 将所收集细胞悬浮于一半体积的新鲜磷酸盐缓冲生理食盐水溶液中并以相同速度 再离心。重复这个操作。随后将所收集细胞在10体积的50mM Tris.HCl(pH7.4) 和0.5mM EDTA中均质化。将均质物以40,000×g离心30.0分钟且收集沉淀物。将 所得小球再悬浮于10体积的Tris.HCl缓冲液中并以相同速度再离心。将最终小球 悬浮于较小体积的Tris.HCl缓冲液中且在10-25微升体积的等分试样中测定组织蛋 白含量。根据Lowry等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1951，193，265中所述 的方法，在蛋白质测定中使用牛血清白蛋白作为标准物。调节悬浮细胞膜的体积以 得到组织蛋白浓度为1.0mg/mL的悬浮液。将所制备膜悬浮液(10倍浓缩)等分为 1.0mL的体积并存储在-70℃下，直到用于随后结合实验中。
以200微升的总体积在96孔微量滴定板形式中进行结合实验。向各孔中加入 以下混合物：80.0微升在含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl 缓冲液(pH 7.4)中制得的培养缓冲液和20微升[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol， 获自安玛西亚生命科学公司(Amersham Life Science))，3.0nM。如在增加浓度的 [3H]-LSD下由饱和结合所测定，在人类5-HT6受体下[3H]-LSD的解离常数KD为2.9 nM。通过最终加入100.0微升组织悬浮液起始反应。在存在10.0微摩尔梅塞平 (methiothepin)的情况下测量非特异性结合。加入体积为20.0微升的测试化合物。 使反应在在室温下在黑暗中进行120分钟，此时，用具有Packard  196 收集器的96孔微孔板(unifilter)滤出结合的配体-受体复合物。使过滤盘上捕获的 结合复合物风干且在向各浅孔中加入40.0微升闪烁体后在装备有6 个光电倍增管检测器的Packard 中测量放射性。将微孔板热密封并在氚效 率为31％的Packard 中计数。
将与5-HT6受体的特异性结合定义为总放射性结合减去在存在10.0微升未标记 梅塞平的情况下的结合量。将在存在不同浓度测试化合物的情况下的结合以在不存 在测试化合物的情况下的特异性结合的百分比形式来表示。以对数结合％对测试化 合物的对数浓度形式来绘制结果。用计算机辅助程序对数据点进行非线性回 归分析，得到测试化合物的IC50值与Ki值，其具有95％置信限度。绘制线性回归， 根据其测定IC50值，且根据以下方程式来测定Ki值：Ki＝IC50/(1+L/KD)，其中L 为所用放射性配体的浓度且KD为配体对受体的解离常数，两者都以nM表示。
使用此分析，测定Ki值且将其与由已知代表性化合物获得的值进行比较以证实 与5-HT6受体结合。表1(见下文)中所示的数据证实本发明化合物对5-HT6受体 具有高亲和度。
测试化合物的功能性去甲肾上腺素(NE)摄取抑制的比较性评估
细胞系、培养试剂和分析
将用人类hNET(Pacholczyk，T.，R.D.Blakely和S.G.Amara，自然(Nature)，1991， 350(6316)：第350-4页)稳定转染的MDCK-Net6细胞培养在含有高葡萄糖DMEM (吉布柯(Gibco)，目录号11995)、10％FBS(经透析、热灭活，美国生物技术公 司(US Bio-Technologies)，批号FBD1129HI)和500μg/ml G418(吉布柯(Gibco)， 目录号10131)的生长培养基中。将细胞以300,000个细胞的密度涂于T75烧瓶上 且细胞每周分裂两次。JAR细胞系(人类胎盘绒毛膜癌)购自ATCC(目录号 HTB-144)。将细胞培养在含有RPMI1640(吉布柯(Gibco)，目录号72400)、10％ FBS(埃文(Irvine)，目录号3000)、1％丙酮酸钠(吉布柯(Gibco)，目录号1136) 和0.25％葡萄糖的生长培养基中。将细胞以250,000个细胞的密度涂于T75烧瓶上 且细胞每周分裂两次。对于所有分析来说，将细胞涂于瓦勒斯(Wallac)96孔无菌 板(珀金埃尔默(PerkinElmer)，目录号3983498)上。
去甲肾上腺素(NE)摄取分析
第1天，将细胞以每孔3,000个细胞的密度涂于生长培养基中并保持在细胞培 养箱(37℃，5％CO2)中。第2天，用含有0.2mg/ml抗坏血酸和10μM帕吉林 (pargyline)的200μl分析缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))替换生长培养基。在37 ℃下用200μl分析缓冲液将含有细胞的板平衡10分钟，随后加入化合物。在DMSO (10mM)中制备地昔帕明(desipramine)的储备溶液且将其传递到含有细胞的三重 复孔中，使最终测试浓度为1μM。使用来自这些孔的数据来定义非特异性NE摄取 (最小NE摄取)。在DMSO(10mM)中制备测试化合物且根据测试范围以分析缓 冲液稀释(1nM到10,000nM)。将25微升分析缓冲液(最大NE摄取)或测试化 合物直接加入在200μl分析缓冲液中含有细胞的三重复孔中。将具有测试化合物的 分析缓冲液中的细胞在37℃下培养20分钟。为起始NE摄取，将用分析缓冲液稀 释的[3H]NE(120nM最终分析浓度)以25μl等分试样传递到各孔中且将板培养5 分钟(37℃)。通过从板中倾析出上清液来终止反应。用200μl分析缓冲液(37℃) 将含有细胞的板洗涤两次以去除游离放射性配体。随后将板反转，使其干燥2分钟， 随后再反转且再风干10分钟。将细胞溶解于25μl 0.25N NaOH溶液(4℃)中，置 于振荡台上且强烈振荡5分钟。在细胞溶解后，将75μl闪烁混合液加入各孔中且 用薄膜胶带将板密封。将板移回振荡台上且强烈振荡最少10分钟以确保有机溶液 与水溶液充分分配。在瓦勒斯(Wallac)Microbeta计数器(珀金埃尔默(PerkinElmer)) 中对板计数以收集原始cpm数据。
结果评估
对于各实验来说，将从瓦勒斯(Wallac)Microbeta计数器收集到的cpm值数据 流下载到微软(Microsoft)Excel统计应用程序中。使用由惠氏生物测定学部门(Wyeth Biometrics Department)编写的转化两边(transformed-both-sides)逻辑剂量反应程 序来进行IC50值的计算。统计程序使用来自表示最大结合或摄取(分析缓冲液)的 孔的平均cpm值和来自表示最小结合或摄取(1μM地昔帕明)的孔的平均cpm值。 在对数范围内完成IC50值的估计且拟合最大结合或摄取值与最小结合或摄取值之间 的线。所有图形资料代表图是根据最大结合或摄取值和最小结合或摄取值通过将各 数据点正规化为平均百分比而产生。通过汇集来自各实验的原始数据且以单一实验 形式分析所汇集到的数据来计算多个实验所记录的IC50值。
测试化合物的功能性5-HT2A拮抗作用的比较性评估
5-HT2A FLIPR分析
细胞培养物、培养试剂和分析
将用表达人类5-HT2A受体的cDNA转染的CHO细胞培养在补充有10％胎牛血 清、非必需氨基酸和选择标记的杜贝卡氏改良依格培养基(Dulbecco′s modified Eagle′s medium)(Gibco #11995-065)中。用不具有Ca2+的PBS洗涤细胞且加入3mL 胰蛋白酶来解离细胞。培养3分钟后，加入7mL胰蛋白酶中和溶液。随后将细胞 从烧瓶中吸出并混合于50mL锥形管中。使用10μL样品在血细胞计数器上计数细 胞。随后将细胞以每孔40,000个细胞的密度涂于具有透明底部的无菌黑色96孔板 (VWR #29443-152)上达24小时。
药物板制备
对于各细胞板制备两个96孔药物板。板1含有待测试化合物且板2含有用于 激活钙反应的激动剂DOI(3nM)。化合物制备的具体细节列于下文中。所有化合 物都是在补充有20mM HEPES(吉布柯(Gibco)#15630-080)的1×HBSS(吉布 柯(Gibco)#14175-095)中制备。由于这些细胞中可见的边缘效应，所以不使用外 部孔。使用参照化合物DOI和5-HT作为标准5HT激动剂。使用MDL和米安色林 作为标准5HT2A选择性受体拮抗剂。
制备板1：测试化合物板
对于筛选1μM的测试化合物来说，将1mM储备液稀释到19μM(FLIPR将进 行最后稀释)且以每孔50μL加入到测试板中的4个孔中。板1的标准物为媒剂、1 μM DOI和3nM MDL。
对于IC50值测定来说，通过连续稀释1mM储备溶液来产生各浓度。在分析当 天，如单浓度测试所述，将适当浓度的测试化合物溶液用分析缓冲液稀释。追踪此 程序以确保在稀释过程中溶剂浓度一致。化合物的典型浓度测试范围为10-10-10-5M (半对数或全对数增量)。
制备板2：激动剂(DOI)板
将10μM DOI储备液稀释到60nM并加入个别孔中。FLIPR的吸液台将再进行 20倍稀释以使得最终浓度为3nM。这个板的标准物包括媒剂和3nM DOI。
钙染料制备
将染料瓶(分子装置公司(Molecular Devices)#R8090)内含物溶解于补充有 20mM HEPES的100mL 1×HBSS中。可将等分试样在-20℃下冷冻长达一周以备未 来使用。在分析当天，将染料解冻且稀释到一半浓度。在实验当天由粉末新鲜制备 丙磺舒(Probenecid)(西格玛(Sigma)#P-8761)(钙阴离子交换抑制剂)且将其加 入最终浓度为2.5mM的钙缓冲液中，随后加入到细胞中。
FLIPR机器装载
使细胞在96孔板中附着24小时。在分析当天，从细胞中去除培养基且用每孔 180μL钙3分析缓冲液置换并在37℃下在5％CO2下培养1小时。
将细胞、化合物和DOI板装载到FLIPR机器中。在1分钟内每秒读取一次基线 荧光级别。将化合物(10μL)从化合物板转移到细胞中且在2分钟内每6秒记录荧 光级别以测定任何激动剂活性。再次在10秒内每秒记录基线荧光。对于拮抗剂测 定来说，将10μL 3nM DOI从DOI板转移到细胞中且在5分钟内每6秒记录荧光 级别。FLIPR机器的吸液单元完成所有转移。
结果分析
单浓度
以在1μM DOI下观测到反应的百分比的形式来表示激动剂刺激。
以在单独3nM DOI下观测到反应的百分比的形式来表示3nM DOI刺激的拮抗 剂抑制。
浓度曲线
使用4参数逻辑功能来产生IC50值。在分析之前将数据进行对数转化。
表1
  实例号 Ki(nM)，在5-HT6受体下 1微摩尔下的抑制％ 1 9 2 34.7 3 56.7 4 15 5 37 6 24 7 7 8 17 9 28 10 10.3 11 39 12 7 13 68 14 5.2 15 44 16 29 17 355 18 2.3 19 2.3 20 9.1 21 9.4 22 5.5 23 18 24 11 25 21 26 18 27 13 28 99 29 1.5 30 7.5 31 142 75 32 143 33 207 34 216
  35 194 36 170 37 47 38 137 39 42 40 52 41 126 42 35 43 73 44 69 45 59 46 107 47 123 48 66 49 63 50 91.5 51 191 61 993 44 62 72 63 61 64 57 65 67 66 58 67 77 68 23.5 69 78 70 180 71 116 72 66 73 78 74 72 75 69 76 62 77 14 78 80 79 120 80 13 81 74 82 72 83 42 84 73 85 348 86 41.3 87 10.5 88 96.3 89 150 90 78 91 41
  92 75 93 71 94 51 95 118 96 75 97 12.3 98 76 99 79 100 54 101 55 102 72 103 63 104 69 105 55 106 67 107 85 108 74 109 10 氯氮平 6.0 洛沙平(Loxapine) 41 溴麦角隐亭(Bromocriptine) 23 梅塞平 8.3 米安色林 44 奥氮平(Olanzepine) 19.5
表2
  实 例 5-HT6 Ki (nM) 5-HT6抑制％ (在1μM下) hNET IC50 (nM) hNET抑制％ (在1μM下) 5-HT2A IC50 (nM) 5-HT2A抑制％ (在1μM下) 31 142 80 459 32 143 353 1105 33 207 148 1104 34 216 302 1078 35 194 51 645 36 170 371 458 37 47 99 600 38 137 460 31 39 599 1434 61 40 354 48 832 41 126 109 418 42 35 241 99 43 73 144 197 44 434 47 180 45 767 28 46 107 2397 24
  47 123 311 836 48 450 430 528 49 642 37 50 92 28 51 191 52 94 52 32 16 53 126 628 54 485 197 55 121 114 56 139 73 57 1092 72 58 221 90 59 1305 13 60 573 24 61 993 961 14020 110 11 5979 111 932 7972 112 28 477
本说明书主张2006年1月13日申请的美国临时申请案第60/758,833号的优先 权的权利，所述文献的全文是以引用的方式并入本文中。
所属领域的技术人员根据前述描述将显而易见除本文中所述外对本发明的各 种更改。也希望这些更改属于随附权利要求的范围内。本申请案中引用的各参考文 献(包括所有专利、专利申请案和公开案)的全文都是以引用的方式并入本文中。