用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒及其制法
专利汇可以提供用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒及其制法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 是一种用于口服 给药 的蛋白多肽类复合物纳米粒，包封率大于90％，载药量可达到3％～10％。制备过程温和，不需要高温和高速剪切 力 等剧烈条件，可保证多肽类药物的 生物 活性。将 水 溶性蛋白多肽类药物与两亲性的脂质材料共溶于非水 溶剂 I中，除去溶剂形成蛋白－脂质复合物，然后将复合物与适宜 聚合物 材料共溶于 非水溶剂 II中，采用液相中乳化溶剂扩散法将该复合物包裹入聚合物材料中，挥发溶剂后形成粒径在10～500nm范围的微粒。非水溶剂I为 乙醇 、二甲亚砜等；非水溶剂II为：乙醇、丙 酮 、乙酸乙酯、氯仿的单独或混合溶剂；乳化剂为：泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚 氧 乙烯氢化 蓖麻油 等。本发明适合制备成口服给药制剂。，下面是用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒及其制法专利的具体信息内容。
1、用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒，其特征在于：将水溶性 蛋白多肽类药物与两亲性的脂质材料共溶于非水溶剂I中，除去溶剂形成 蛋白-脂质复合物，然后将复合物与适宜聚合物材料共溶于非水溶剂II中， 采用液相中乳化溶剂扩散法将该复合物包裹入聚合物材料中，挥发溶剂后 形成粒径在10～500nm范围的微粒。
2、根据权利要求1所述的用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒， 其特征在于：复合物形成所用的两亲性脂质材料为：大豆卵磷脂、蛋黄卵 磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸 等。
3、根据权利要求1所述的用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒， 其特征在于：所用的聚合物材料为生物可降解型：聚乳酸、聚己内酯、乳 酸和羟基乙酸、己内酯的二元或三元共聚物、聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共 聚物、聚己内酯和聚乙二醇的嵌段共聚物、乳酸和己内酯及羟基乙酸的二 元或三元共聚物与聚乙二醇的嵌段共聚物、聚富马酸酐、聚原酸酯、聚氨 基酸类；也可为非生物可降解型：丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯酰胺、聚苯乙烯等。
4、根据权利要求1所述的用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒， 其特征在于：所包裹的蛋白多肽类药物为胰岛素、降钙素、干扰素、红细 胞生成素、生长激素、生长激素释放因子、降纤酶、尿激酶、蜂毒肽、蛛 蛛肽、组织纤溶酶原激活剂、LHRU及其类似物、超氧化物歧化酶等。
5、一种如权利要求1所述的用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒 的制备方法，其特征在于：该纳米粒是将蛋白多肽类药物和两亲性脂质材 料共溶于非水溶剂I中，将此溶液于35℃减压蒸发2小时，然后通入氮气 再度干燥15分钟或将此溶液冷冻干燥12小时得到干燥的白色疏松粉末， 形成蛋白-脂质复合物，然后将复合物与适宜聚合物材料共溶于非水溶剂II 中，搅拌至澄清后，倾入含有适量亲水性乳化剂的水溶液中，室温搅拌， 挥干溶剂，随着非水溶剂II不断扩散到水中，聚合物析出并聚结在蛋白- 脂质复合物的周围形成纳米级的球形颗粒。
6、根据权利要求1或5所述的用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米 粒，其特征在于：制备蛋白-脂质复合物所用的非水溶剂I为乙醇、二甲亚 砜、二甲基甲酰胺；非水溶剂II为：乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、 氯仿的单独或混合溶剂；乳化剂为：泊洛沙姆、聚乙烯醇、吐温80、聚氧 乙烯氢化蓖麻油、海藻酸钠、明胶、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种用于口服给药的蛋白多 肽类复合物纳米粒及其制法
背景技术
国内外药学工作者采用各种方法将水溶性多肽大分子载入纳米材料 以提高口服生物利用度，但仍没有突破性进展。众多文献报道纳米尺度的 脂质体可以显著提高胰岛素的口服生物利用度( Degim Z.The effect of various liposome formulations on insulin penetration across Caco-2 cell monolayer.Life Sci.2004 Oct 22；75(23)：2819-27. Spangler RS.Insulin administration via liposomes.Diabetes Care.1990 Sep；13(9)：911-22.)，但由 于磷脂双分子层膜的不稳定性，导致药物包裹率很低，且长期放置容易聚 集和泄露；新近出现的以高熔点脂质材料为载体的固体脂质纳米粒弥补了 脂质体的膜不稳定性，但制备过程需要高温、高剪切力等剧烈条件，且其 疏水性使水溶性蛋白类药物包裹率(＜60％)较低(Almeida.Peptide-loaded solid lipid nanoparticles(SLN)：influence of production parameters.Int J Pharm.1997 April 28；149(2)：255-6.)。中国专利CN1253018A、CN1562356A、 和CN1579546均采用生物可降解的PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)等高分 子材料为载体制成包裹胰岛素的聚合物纳米粒，但仍存在药物包裹率低及 蛋白质在聚合物材料中的长期不稳定性问题。
发明内容
所制得的纳米粒对水溶性的多肽类药物具有较高的包封率(＞90％)； 两亲性脂质材料与蛋白多肽类大分子形成复合物，脂溶性增加更有利于胃 肠道粘膜的吸收，提高口服生物利用度；蛋白质是以无水反胶束形式分散 于聚合物微粒中，水分的去除更有利于蛋白质分子在制备和长期贮存过程 中的稳定性。
本发明目的实现方案，即聚合物脂质复合物纳米粒的制备如下：将一 定量的蛋白多肽类药物和两亲性脂质材料共溶于非水溶剂I中，通过一定 方式除去非水溶剂I形成蛋白-脂质复合物。将复合物与适宜聚合物材料 共溶于非水溶剂II中，搅拌至澄清后，倾入含有适量亲水性乳化剂的水溶 液中，随着非水溶剂II不断扩散到水中，聚合物析出并聚结在蛋白-脂质 复合物的周围形成纳米级的球形颗粒。室温下搅拌至溶剂挥发完全后，得 到蓝色乳光的纳米混悬液。该混悬液可以进一步通过冷冻或喷雾干燥制成 粉末，以供压片或添入胶囊。
本发明的优点是：在两亲性脂质材料的介导下可以将水溶性的蛋白多 肽类药物包裹进高分子纳米载体中，包封率大于90％，载药量可达到3％～ 10％。载体粒径10～500nm，有利于大分子的透粘膜吸收。制备过程温和， 不需要高温和高速剪切力等剧烈条件，可保证多肽类药物的生物活性。
附图说明
图1是实施例3中制得的含有胰岛素的聚乳酸共沉脂质复合物纳米粒 的电镜照片；
图2是实施例4中制得的含有胰岛素的丙烯酸树脂共沉脂质复合物纳 米粒的电镜照片。
具体实施方式
取50mg猪胰岛素粉末和1000mg注射用大豆卵磷脂溶于5ml酸性乙醇 溶液中，400r/min搅拌至形成澄清溶液。将此溶液于35℃减压蒸发2小 时，然后通入氮气再度干燥15分钟，得到复合胰岛素的金黄色磷脂膜。
实施例2：冷冻干燥法制备胰岛素-磷脂复合物
取30mg胰岛素和800mg注射用大豆卵磷脂共溶于5ml二甲亚砜中， 400r/min搅拌至形成澄清溶液。将此溶液冷冻干燥12小时得到干燥的白 色疏松粉末。
实施例3：含有胰岛素的聚乳酸共沉脂质复合物纳米粒的制备
将分子量为10000的DL-聚乳酸500mg溶于5ml二氯甲烷-丙酮混合 溶剂(两者比例为1∶5)，搅拌均匀。取实施例1中制得的50mg含有胰 岛素的磷脂膜加入聚合物溶液中，搅拌至澄清。将上述溶液倾入到含有 2％聚乙烯醇的水溶液中，400r/min室温搅拌6h，挥干溶剂后，得到蓝色 乳光的纳米混悬液。电镜照片见图1。测得包封率为92％。
实施例4：含有胰岛素的丙烯酸树脂共沉脂质复合物纳米粒的制备
将丙烯酸树脂Eudragit S100 500mg溶于5ml无水乙醇中，搅拌均匀。 取实施例2中制得的40mg胰岛素-磷脂复合物冻干粉末加入聚合物溶液 中，400r/min搅拌至澄清。将上述溶液倾入到含有0.5％泊洛沙姆407的 水溶液中，2500r/min室温搅拌6h，挥干溶剂后，得到蓝色乳光的纳米混 悬液。电镜照片见图2。测得包封率为94％。
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