用于治疗癌症的包含威罗菲尼和干扰素的组合疗法
阅读：1015发布：2020-06-03
专利汇可以提供用于治疗癌症的包含威罗菲尼和干扰素的组合疗法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐和干扰素用于 治疗 患有增生性障碍患者的组合疗法，所述增生性障碍具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。具体而言，本发明涉及这样一种疗法，其中所述干扰素为 聚乙二醇干扰素 α-2a且所述障碍为含V600E b-Raf突变的黑色素瘤。，下面是用于治疗癌症的包含威罗菲尼和干扰素的组合疗法专利的具体信息内容。
1.药品，其包含(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的干扰素，所述干扰素选自：聚乙二醇干扰素α-2a和干扰素α-2a；所述药品作为在增生性障碍治疗中同时或顺序使用的组合制剂，所述增生性障碍为包含具有V600E突变的b-Raf的结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
2.根据权利要求1的药品，其在黑色素瘤治疗中同时或顺序使用，所述黑色素瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
3.根据权利要求1的药品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐以200mg/天至3000mg/天的量给药。
4.根据权利要求1的药品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐以1700mg/天至2100mg/天的量给药。
5.根据权利要求1至4中任一项的药品，其中所述干扰素是聚乙二醇干扰素α-2a。
6.根据权利要求5的药品，其中所述聚乙二醇干扰素α-2a以1μg/周至1,000μg/周的量给药。
7.根据权利要求6的药品，其中所述聚乙二醇干扰素α-2a以90μg/周至630μg/周的量给药。
8.根据权利要求1至4中任一项的药品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐基本上是无定形形式。
9.根据权利要求1至4中任一项的药品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐是无定形形式。
10.根据权利要求1至4中任一项的药品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐包含在与醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素所形成的固体分子复合物中，使得固定在它的无定形形式。
11.根据权利要求10的药品，其中在所述复合物中，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素各自的量的比例为1:9至5:5。
12.根据权利要求10的药品，其中在所述复合物中，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}或其可药用盐和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素各自的量的比例为3:7。
13.根据权利要求1至4中任一项的药品，其中所述第一组分(A)包含一种共混物，其中97wt％的所述共混物是根据权利要求10的固体分子复合物并且3wt％的所述共混物是二氧化硅。
14.根据权利要求1至4中任一项的药品，其中所述第一组分(A)包含根据权利要求
10的固体分子复合物在可药用载体中的混悬液。
15.试剂盒，其包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其可药用盐，和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的干扰素，所述干扰素选自：聚乙二醇干扰素α-2a和干扰素α-2a。
16.根据权利要求15的试剂盒，其用在增生性障碍治疗中，所述增生性障碍为包含具有V600E突变的b-Raf的结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
17.根据权利要求1至4中任一项的药品，其用在增生性障碍治疗中，所述增生性障碍为包含具有V600E突变的b-Raf的结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
18.根据权利要求1的药品，其中所述第一组分(A)包含片剂，所述片剂包含丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其可药用盐和HPMC-AS。
19.根据权利要求18的药品，其中所述第二组分(B)包含溶液剂，所述溶液剂包含聚乙二醇干扰素α-2a。
20.丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其可药用盐和干扰素在制备药物中的用途，所述药物用于治疗增生性障碍，所述干扰素选自：聚乙二醇干扰素α-2a和干扰素α-2a，所述增生性障碍为包含具有V600E突变的b-Raf的结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
用于治疗癌症的包含威罗菲尼和干扰素的组合疗法
技术领域
[0001] 本发明涉及用于治疗患有增生性障碍的患者的组合疗法，所述增生性障碍具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，所述组合疗法包括对所述患者给药丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺和干扰素。
背景技术
[0002] 正常功能的b-Raf是一种涉及在从细胞膜到细胞核的信号交接中的激酶，并只有当需要交接这些信号时才有活性。然而，含有V600E突变的突变型b-Raf持续地具有活性并由此在肿瘤发展中发挥着作用。这种突变型b-Raf已牵涉到多种肿瘤，例如，结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
[0003] 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(下文也称作“化合物I”)是一种特异性靶向含有V600E突变的突变型b-Raf的b-raf激酶抑制剂。该化合物描述在WO 2007/002325中。相应地，将这种抑制剂用在肿瘤的抑制中，具体为实体瘤，例如，包含具有V600E突变的b-Raf的结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
[0004] 干扰素(IFN)是具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的天然产生的蛋白质。IFNα家族代表了由受激的外周血白细胞和成淋巴细胞样及成髓细胞样细胞系产生的IFN的主要类别。干扰素下调bFGF的表达。这些药物可由患者经皮下注射自我给药，并得到良好的药代动力学。对于本说明书而言，术语“干扰素”还应指修饰的干扰素和/或重组产生的干扰素如聚乙二醇干扰素α-2a。
[0005] 聚乙二醇干扰素α-2a(由Genentech,South San Francisco,USA以 销售)是重组α-2a干扰素(分子量大约20,000道尔顿)与单个分支的双-一甲氧基聚乙二醇(PEG)链(分子量大约40,000道尔顿)的一种共价偶联物。所述PEG部分借助于与赖氨酸稳定的酰胺键和所述干扰素α部分在单一位点相连。聚乙二醇干扰素α-2a分子量大约60,000道尔顿。聚乙二醇干扰素α-2a优于不含PEG部分的干扰素之处在于聚乙二醇干扰素α-2a表现出更长的半衰期，从而仅需要较不频繁的给药。
发明内容
[0006] 本发明涉及一种治疗患有增生性障碍患者的方法，包括对所述患者给予：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其可药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的干扰素；所述活性剂的量使得其组合在所述增生性障碍的治疗中是治疗上有效的。
[0008] 本发明还涉及一种组合物，其包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其可药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的干扰素。
[0009] 此外，本发明涉及化合物I或其可药用盐和干扰素用于治疗增生性障碍的用途。
[0011] 图1说明化合物I75mg/kg bid(每天两次)单一疗法、聚乙二醇干扰素α-2a900μg 1x/wk(每周一次)单一疗法和化合物I75mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a
900μg 1x/wk组合疗法的耐受性，以%体重变化来表示。
900μg 1x/wk组合疗法的耐受性，以%体重变化来表示。
[0012] 图2说明化合物I75mg/kg bid单一疗法、聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk单一疗法和化合物I75mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk组合疗法的抗肿瘤活性，以肿瘤体积来表示。
[0013] 图3说明化合物I75mg/kg bid单一疗法、聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk单一疗法和化合物I75mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk组合疗法的存活效果，以时间范围内存活小鼠的百分数来表示。
[0014] 图4说明化合物I25mg/kg bid单一疗法、聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk单一疗法和化合物I25mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk组合疗法的耐受性，以%体重变化来表示。
[0015] 图5说明化合物I25mg/kg bid单一疗法、聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk单一疗法和化合物I25mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk组合疗法的抗肿瘤活性，以肿瘤体积来表示。
[0016] 图6说明化合物I25mg/kg bid单一疗法、聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk单一疗法和化合物I25mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk组合疗法的存活效果，以时间范围内存活小鼠的百分数来表示。
具体实施方式
[0017] 如上所述，本文“化合物I”将指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}。这是一种具有下列结构的化合物。
[0018]
[0019] 化合物I是一种特异性靶向b-Raf的V600E突变的b-Raf激酶抑制剂。
[0020] 本文所用的b-Raf的“V600E”突变指b-Raf蛋白上的突变，其中在b-Raf的残基位600处的缬氨酸残基被谷氨酸所代替。
[0021] 本文所用的术语“可药用载体”指考虑到将要治疗的疾病或病症和相应的给药途径，适用的载体不具备能致使适度谨慎的从业医师避免将其给予患者的性质。
[0023] 本文所用的术语“治疗上有效的”意指药物或组合或组合物的量，其在给予患者时对产生出想要的治疗效果时有效的，例如，遏制癌性肿瘤的生长或导致癌性肿瘤的萎缩，或增加患者的存活期。
[0024] 术语“细胞增生性障碍”和“增生性障碍”指与某种程度的异常细胞增殖有关的障碍。在一个实施方案中，所述增生性障碍为癌症。
[0026] 术语“结肠直肠肿瘤”或“结肠直肠癌”指包括结肠(从盲肠到直肠的大肠)和直肠的大肠的任何肿瘤或癌症，包括，例如，腺癌和较少发病的形式，如淋巴瘤和鳞状细胞癌。
[0027] “抑制细胞生长或增殖”意指至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%降低细胞的生长或增殖，并包括诱导细胞凋亡。
[0028] 本文所用的短语“基本上减少的”或“基本上不同的”指在两个数值(通常一个与分子有关而其他的与参照/对比分子有关)之间足够高的差异程度，使得本领域的技术人员在由所述值测量的生物学特征的背景下将认为两个值之间的差异具有统计显著性。
[0029] 术语“肿瘤”指不论恶性的或良性的所有癌细胞的生长和增殖，和所有癌前和癌性细胞及组织。本文所提到的术语“癌症”、“癌性的”、“细胞增生性障碍”、“增生性障碍”和“肿瘤”并不互相排斥。
[0030] 治疗后当肿瘤的体积减小时认为发生了肿瘤的“消退”。如果肿瘤仍然存在(肿瘤3
体积>0mm)，但其体积小于治疗起始时的体积，则认为发生了“部分消退”(PR)。如果治疗后肿瘤明显地不存在，认为发生了“完全消退”(CR)。
体积>0mm)，但其体积小于治疗起始时的体积，则认为发生了“部分消退”(PR)。如果治疗后肿瘤明显地不存在，认为发生了“完全消退”(CR)。
[0031] 在一个实施方案中，本发明涉及一种药用产品，其包含(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其可药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的干扰素；作为在增生性障碍治疗中同时或顺序使用的组合制剂，所述增生性障碍具体为癌症，更具体为包含具有V600突变的b-Raf的结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
[0032] 增生性障碍的治疗应理解为包括维持或减小肿瘤大小，包括肿瘤消退(部分或全部)、抑制肿瘤生长和/或增加患有所述障碍患者的存活期。
[0033] 本发明还涉及一种试剂盒或一种组合物，其包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其可药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的干扰素。所述试剂盒或组合物可用在，例如，增生性障碍的治疗上。
[0034] 此外，本发明提供了化合物I或其可药用盐和干扰素用于治疗增生性障碍的用途。
[0035] 本发明还提供了化合物I或其可药用盐和干扰素在制备药物中的用途，所述药物用于治疗增生性障碍。
[0036] 在本发明的一个实施方案中，所述患者是人类。
[0037] 在本发明的一个实施方案中，所述增生性障碍是实体瘤。
[0038] 在本发明的另一个实施方案中，所述增生性障碍是包含V600E b-Raf突变的肿瘤。
[0039] 在本发明的另一个实施方案中，所述肿瘤是实体瘤，选自：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌和涉及包含具有V600E突变的b-Raf的肿瘤的癌症。
[0040] 在本发明的再一个实施方案中，所述增生性障碍是含具有V600E突变的b-Raf的实体瘤。
[0041] 在本发明的再一个实施方案中，所述肿瘤是含V600E b-Raf突变的实体瘤且所述肿瘤选自：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
[0042] 在本发明的再一个实施方案中，所述肿瘤是黑色素瘤。
[0043] 在本发明的再一个实施方案中，所述肿瘤是含V600E b-Raf突变的黑色素瘤。
[0044] 在本发明的再一个实施方案中，所述干扰素选自：聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和干扰素α-2b。
[0045] 在本发明的再一个实施方案中，所述干扰素是聚乙二醇干扰素α-2a。
[0046] 在本发明的再一个实施方案中，所述干扰素是干扰素α-2b.
[0047] 在本发明的再一个实施方案中，本发明涉及治疗患有含V600E b-Raf突变的黑色素瘤患者的方法，所述方法包括对所述患者给予：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其可药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的干扰素，优选聚乙二醇干扰素α-2a；所述活性剂的量使得其组合在所述黑色素瘤的治疗中是治疗上有效的。
[0048] 根据本方法所给予的各组分的量可以是，但并不必须是单独地在治疗上有效的。也就是说，本发明尤其涵盖组合，其中在组合之中化合物I或其可药用盐的量和/或干扰素的量可以少于各活性剂在单一疗法给药时治疗上有效的量。
[0049] 化合物I或其可药用盐可以例如口服给药。聚乙二醇干扰素α-2a可以例如皮下给药。
[0050] 只要其组合量在治疗增生性障碍中是治疗上有效的，本发明的第一组分和第二组分是以任何量并以任何持续时间给药的。
[0051] 在本发明的实施方案中，化合物I是以下列剂量每天给药的：约200mg/天至3000mg/天、约800mg/天至约2500mg/天、约1400mg/天至约2100mg/天、约960mg/天、约
1440mg/天或约1920mg/天。
1440mg/天或约1920mg/天。
[0052] 在本发明的一个实施方案中，化合物I的上述量可以每天以单剂量给药或分成例如相等剂量(虽然这不是必需的)每天两次(bid)给药。例如，化合物I可以以下列剂量每天给药：约100mg至约1500mg bid、约400mg至约1250mg bid、约700mg至约1050mg bid、约480mg bid、约720mg bid或约960mg bid。
[0053] 在本发明的一个实施方案中，进行化合物I或其可药用盐的给药，直到疾病进展或不可接受的毒性为止。
[0054] 在本发明的一个实施方案中，聚乙二醇干扰素α-2a是以下列剂量给药的：约1μg/周至约1,000μg/周、约50μg/周至约800μg/周或约90μg/周至约630μg/周。
在再一个实施方案中，所述剂量是约180μg/周。
在再一个实施方案中，所述剂量是约180μg/周。
[0055] 在本发明的一个实施方案中，进行聚乙二醇干扰素α-2a的给药，直到疾病复发、疾病进展或不可接受的毒性为止。在另一个实施方案中，聚乙二醇干扰素α-2a以上述剂量在多达12个月、多达24个月、多达36个月或多达60个月期间内给药。
[0056] 本发明还提供了上文所公开的用于增生性障碍治疗的药用产品，其特征在于所述组分(A)是以下列量给药的：约200mg/天至约3000mg/天、约800mg/天至约2500mg/天、约1400mg/天至约2100mg/天、约960mg/天、约1440mg/天或约1920mg/天；和所述组分(B)是以下列量给药的：约1μg/周至约1,000μg/周、约50μg/周至约800μg/周、约90μg/周至约630μg/周或约180μg/周。对于本发明的这一实施方案，所述增生性障碍是实体瘤，具体而言是选自以下的障碍：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。更具体而言，所述增生性障碍涉及肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。在本发明的另一个实施方案中，所述增生性障碍是黑色素瘤，所述黑色素瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
[0057] 本发明还提供了上文所公开的任何药用产品在制备用于治疗增生性障碍的药物中的用途，其特征在于所述组分(A)是以下列量给药的：约200mg/天至约3000mg/天、约800mg/天至约2500mg/天、约1400mg/天至约2100mg/天、约960mg/天、约1440mg/天或约
1920mg/天；和所述组分(B)是以下列量给药的：约1μg/周至约1,000μg/周、约50μg/周至约800μg/周、约90μg/周至约630μg/周或约180μg/周。对于本发明的这一实施方案，所述增生性障碍是实体瘤，具体而言是选自以下的障碍：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。更具体而言，所述增生性障碍涉及肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
在本发明的另一个实施方案中，所述增生性障碍是黑色素瘤，所述黑色素瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
1920mg/天；和所述组分(B)是以下列量给药的：约1μg/周至约1,000μg/周、约50μg/周至约800μg/周、约90μg/周至约630μg/周或约180μg/周。对于本发明的这一实施方案，所述增生性障碍是实体瘤，具体而言是选自以下的障碍：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。更具体而言，所述增生性障碍涉及肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
在本发明的另一个实施方案中，所述增生性障碍是黑色素瘤，所述黑色素瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
[0058] 本发明还提供了治疗患有增生性障碍患者的方法，其包括对所述患者给予：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I，以下列量给药：约200mg/天至约3000mg/天、约800mg/天至约2500mg/天、约1400mg/天至约2100mg/天、约960mg/天、约
1440mg/天或约1920mg/天；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的聚乙二醇干扰素α-2a，以下列剂量给药：约1μg/周至约1,000μg/周、约50μg/周至约800μg/周、约90μg/周至约630μg/周或约180μg/周。在本发明的一个实施方案中，所述增生性障碍是实体瘤，具体而言是选自以下的障碍：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。在本发明的另一个实施方案中，所述增生性障碍涉及肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。在本发明的一个具体实施方案中，所述增生性障碍是黑色素瘤，所述黑色素瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
1440mg/天或约1920mg/天；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的聚乙二醇干扰素α-2a，以下列剂量给药：约1μg/周至约1,000μg/周、约50μg/周至约800μg/周、约90μg/周至约630μg/周或约180μg/周。在本发明的一个实施方案中，所述增生性障碍是实体瘤，具体而言是选自以下的障碍：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。在本发明的另一个实施方案中，所述增生性障碍涉及肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。在本发明的一个具体实施方案中，所述增生性障碍是黑色素瘤，所述黑色素瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
[0059] 在本发明的另一个方面中，本文上述的组分与放射疗法联合给药和/或与另一种活性剂联合给药。
[0060] 化合物I在其天然状态中以结晶形式存在。然而，所述化合物的无定形形式相比于结晶形具有更好的水中溶解性，且由此具有改善的溶出速率，并因此相比于结晶形式改善了生物利用度。正因为这样，优选化合物的无定形形式。相应地，在本发明的优选实施方案中，化合物I是基本上无定形形式，更优选的是无定形形式。本文所用的术语“基本上无定形”物质包括具有不多于约10%结晶度的物质，而“无定形”物质包括具有不多于约2%结晶度的物质。
[0061] 在本发明的一个实施方案中，化合物I包含在与醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate，HPMC-AS)所形成的固体分子复合物中。本文所用的术语“固体分子复合物”意指一种组合物，其中化合物I随机分布(“分子分散”)于HPMC-AS所形成的基质中。在某些实施方案中，化合物I存在于呈细分终态的聚合物中。在某些实施方案中，化合物I以分子形式分散于所述HPMC-AS基质中，这样使其固定在其无定形形式。通过“固定化”，意味着化合物I分子与HPMC-AS分子以这样一种方式相互作用，使它们被固定在前述基质中并因缺少流动性而防止其晶体成核现象。在某些实施方案中，所述聚合物可防止两个或更多化合物I分子之间的分子内氢键或弱分散力。
[0062] 在某些实施方案中，固体分子复合物中化合物I重量对其中HPMC-AS重量的比例是约1:9至约5:5。在一个实施方案中，所述比例是约2:8至约4:6。在另一个实施方案中，所述比例是约3:7。
[0063] 在本发明所述方法和试剂盒的某些实施方案中，所述第一组分包含与胶体二氧化硅共混的化合物I和HPMC-AS的前述固体分子复合物。在某些实施方案中，所述共混物的至少0.5wt%(重量百分数)是二氧化硅。在本发明的一个实施方案中，所述共混物是约97%复合物和约3%二氧化硅。
[0064] 在另一个实施方案中，所述第一组分包括组合物，所述组合物包含前述固体分子复合物和可药用载体，所述固体分子复合物与上述二氧化硅共混或不与其共混。在某些实施方案中，前述复合物或包含前述复合物的共混物混悬于所述载体中。载体的一个实例是羟丙基纤维素(HPC)。在一个实施方案中，所述媒介物含有约2wt%的HPC。
[0066] 在某些实施方案中，所述第一组分可包含与以下物质共混的化合物I和HPMC-AS的固体分子复合物：胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、交聚维酮(一种崩解剂)、硬脂酸镁(一种可用在片剂和封装胶囊操作中的润滑剂)和/或交联羧甲纤维素钠(一种崩解剂)。
[0067] 在一个实施方案中，所述第一组分是一种硬明胶胶囊，该胶囊含有与胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和交联羧甲纤维素钠共混的化合物I和HPMC-AS的固体分子复合物。
[0068] 在一个实施方案中，所述第一组分是一种片剂，该片剂含有化合物I或其可药用盐。在一个实施方案中，所述片剂含有化合物I或其可药用盐和HPMC-AS的固体分子复合物。所述复合物可以例如与胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和交联羧甲纤维素钠共混。所述片剂可以例如用薄膜包衣涂覆。所述薄膜包衣可以例如含有聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石和氧化铁红。
[0069] 在某些实施方案中，所述第二组分可包含注射液形式的聚乙二醇干扰素α-2a。
[0070] 以管瓶(vial)和预充液注射器中的注射液来使用。每个180μg/1.0ml管瓶含有用于递送1.0ml药品的大约1.2ml溶液。1.0ml皮下(sc)给药递送180μg药品(以干扰素α-2a的量表示)、8.0mg氯化钠、0.05mg聚山梨酯80、10.0mg苄醇、2.62mg三水合醋酸钠和0.0462mg醋酸。所述溶液为无色至浅黄色且pH为6.0±0.5。每个
180μg/0.5ml预充液注射器含有递送0.5ml药品的0.6ml溶液。0.5ml皮下(sc)给药递送180μg药品(以干扰素α-2a的量表示)、4.0mg氯化钠、0.025mg聚山梨酯80、5.0mg苄醇、1.3085mg三水合醋酸钠和0.0231mg醋酸。所述溶液为无色至浅黄色且pH为6.0±0.5。
180μg/0.5ml预充液注射器含有递送0.5ml药品的0.6ml溶液。0.5ml皮下(sc)给药递送180μg药品(以干扰素α-2a的量表示)、4.0mg氯化钠、0.025mg聚山梨酯80、5.0mg苄醇、1.3085mg三水合醋酸钠和0.0231mg醋酸。所述溶液为无色至浅黄色且pH为6.0±0.5。
[0072] 申请人发现，尽管与900μg 1x/wk聚乙二醇干扰素α-2a单一疗法所获得的存活期相比，化合物I75mg/kg bid和聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk的组合在小鼠中产生明显延长的存活期(ILS)，但所述ILS结果与化合物I75mg/kg bid单一疗法所获得的存活期在统计学上是相当的。
[0073] 为了揭示组合疗法的效果，申请人进行了化合物I按25mg/kg bid给药且聚乙二醇干扰素α-2a按450μg1x/wk给药的研究。在小鼠中，25mg/kg bid化合物I获得321%延长的存活期(ILS)而450μg 1x/wk聚乙二醇干扰素α-2a获得114%ILS。相比之下，当对小鼠施用25mg/kg bid化合物I和450μg 1x/wk聚乙二醇干扰素α-2a的组合疗法时，获得2843%ILS。正因如此，经组合疗法获得的ILS以p<0.05明显好于相关单一疗法结果。
[0074] 重要的是，注意到在所述组合组中没有观察到毒性增加且所述两种药物之间没有拮抗作用。
[0075] 这些研究表明，用化合物I和聚乙二醇干扰素α-2a的组合来治疗患者优于用单独的任一药物的疗法，且将所述两种药物组合允许减少为得到同等或更好结果所需要的任一药物的剂量。
[0076] 实施例
[0077] 通过参考下列实施例能更全面地理解本发明。然而它们不能视作限制本发明的范围。
[0078] 本文所用缩写如下：
[0079] q.s. 适量
[0080] x 次
[0081] po 口服
[0082] sc 皮下
[0083] bid 每天两次
[0084] wk 周
[0085] BWL 体重减轻
[0086] 实施例1
[0087] 本实施例描述了含化合物I混悬物的形成。
[0088] 首先形成含化合物I和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)的固体分子复合物。
[0089] 化合物I和HPMC-AS以大约3:7的比例分别溶于二甲基乙酰胺(DMA)中。然后随着搅拌将所得溶液加到非常冷的稀盐酸中，以固体分子复合物形式产生化合物I和HPMC-AS的共沉淀，其中化合物I在纳米颗粒大小范围内存在。DMA对酸的比例是1:5至1:10。
[0090] 然后用水洗涤所述共沉淀以除去DMA，过滤，干燥至<2%水分含量并在评价之前经过#30目滤网。所得固体分子复合物是30wt%的化合物I和70wt%的HPMC。
[0091] 然后将所述复合物与胶体二氧化硅(以 200从Evonik IndustriesAG,Essen,Germany购得)共混，如此使每100g共混物，97g是所述复合物且3g是胶体二氧化硅。
[0092] 然后制备含水媒介物，所述含水媒介物含2%羟丙基纤维素(以 LF得自Aqualon,Wilmington,Delaware,USA)和用于调节pH至4的适量的1N HCL。将23.2mL所述媒介物平衡至室温并慢慢转移至773.2mg前述共混物中。然后将所得制品慢慢混合，直至得到均质的混悬液。所述混悬液在2-8℃保存并避光。
[0093] 所述混悬液含有9.375mg/mL化合物I。
[0094] 实施例2
[0095] 本实施例描述了聚乙二醇干扰素α-2a的注射液。
[0096]
[0097] 所述溶液在2至8℃保存。
[0098] 实施例3
[0099] 将人LOX-IMVI黑色素瘤细胞异种移植物植入小鼠。所述小鼠、所用细胞系和植入描述如下。
[0100] 雌 性 无 胸 腺 Crl:NU-Foxn1nu 小 鼠 用 于 效 力 测 试 (Charles River,Wilmington,MA,USA)。小鼠10-12周龄，体重23-25克。通过观察和在共用搁架上对从岗哨动物获取血样的分析，每天评定小鼠的健康状况。用一周时间使所有动物可以适应并从运输相关的应激中恢复。提供高压灭菌水和辐照食品(5058-ms Pico Lab mouse chow,Purina Mills,Richmond,IN,USA)，自由采食，且所述动物保持在12小时明/暗循环中。笼子、垫料和水瓶使用前经高压灭菌且每周更换。所有动物实验均依照实验室动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)、当地法规(local regulations)和经罗氏动物护理和使用委员会批准的规程(protocols approved by the Roche Animal Care and Use Committee)在我们的AAALAC(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care,国际实验动物管理评估及认证协会)认证的实验室中进行。
[0101] LOX-IMVI细胞(aka LOX,National Cancer Institute-Bethesda,MD)在添加有10%胎牛血清(FBS)和1%200nM L-谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中生长、扩大规模、收获和制备，使得各只小鼠接受2x106个细胞/0.2ml不含钙和镁的磷酸缓冲盐水(PBS)。在各只小鼠皮下右胁腹植入细胞。
[0102] 将植入人异种移植物的小鼠根据肿瘤体积随机分成八组，每组10只小鼠，使得所有组都具有相似的起始平均肿瘤体积。对于本研究，所述近似的起始平均肿瘤体积是3
130mm。
130mm。
[0103] 实施例4
[0104] 化合物I按实施例1中所描述的以混悬液形式进行配制。聚乙二醇干扰素α-2a按实施例2中所描述的以注射液形式进行配制。
[0105] 治疗在细胞植入后第5天开始并在细胞植入后第18天结束。使用实施例3中培养的四组小鼠。各组接受如下的不同疗法：
[0106] (1)接受化合物I媒介物bid po和聚乙二醇干扰素α-2a媒介物1x/wk sc的小鼠；
[0107] (2)以75mg/kg bid bid po接受化合物I的小鼠；
[0108] (3)以900μg 1x/wk sc接受聚乙二醇干扰素α-2a的小鼠；和
[0109] (4)接受化合物I75mg/kg bid bid po和聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk sc的小鼠。
[0110] 所述化合物I混悬液及其相应的媒介物用1cc无菌注射器和18号灌胃针(0.2ml/动物)每天两次给药。所述聚乙二醇干扰素α-2a溶液及其相应的媒介物用1cc无菌注射器和26号针(0.2ml/动物)在细胞植入后第5和12天每周一次给药，总计两次注射。
[0111] 每周进行一次或两次肿瘤测量。在实验期间对所有动物进行单独跟踪。
[0112] 体重减轻用以下公式以平均组体重的百分数变化来图解表示：((W-W0)/W0)x100，其中‘W’表示在特定日治疗组的平均体重，而‘W0’表示治疗起始时相同治疗组的平均体重。最大体重减轻也用以上公式表示，并表明整个实验过程中对特定组而言在任何时间观察的最大百分比体重减轻。
[0113] 效力数据以平均肿瘤体积±标准平均误差(SEM)来图解表示。此外，治疗组的肿瘤体积用以下公式以占对照组肿瘤体积的百分数(%T/C)表示：100x((T-T0)/(C-C0))，其中T表示实验过程中特定某天治疗组的平均肿瘤体积，T0表示治疗第一天相同治疗组的平均肿瘤体积；C表示实验过程中特定某天对照组的平均肿瘤体积，而C0表示治疗第一天相同对照治疗组的平均肿瘤体积。
[0114] 使用以下椭圆体公式计算肿瘤体积(单位立方毫米)：(Dx(d2))/2，其中"D"表示肿瘤的长径而"d"表示短径。
[0115] 此外还使用以下公式计算肿瘤消退和/或肿瘤体积百分数变化：((T-T0)/T0)x100，其中‘T’表示在特定日治疗组的平均肿瘤体积，而‘T0’表示治疗起始时相同治疗组的平均肿瘤体积。
[0116] 通过秩和 检验与单因素 方差分析及 事后 Bonferroni t检 验(SigmaStat,version2.0,Jandel Scientific,San Francisco,CA,USA)进行统计分析。当概率值(p)≤0.05时认为组间差异具有显著性。
[0117] 对于存活评定，延长的存活期(ILS)的百分数按下式计算：100x[(治疗组中位存活天数-对照组中位存活天数)/对照组中位存活天数]。采用Kaplan Meier存活率分析测定中位存活率。治疗组存活率在统计学上与媒介物组比较且存活率比较用时序检验(Graph Pad Prism,La Jolla,CA,USA)在组间进行。当概率值(p)≤0.05时认为组间差异具有显著性
[0118] 毒性
[0119] 正如经测量体重变化和动物个体的大体观察所评定的那样，在任何所述研究任何剂量组中没有记录到毒性迹象。这些结果描述在表1和图1中。
[0120] 表1
[0121]
[0122]
[0123] 肿瘤生长抑制(TGI)
[0124] 以75mg/kg bid接受化合物I单一疗法的组表现出大于100%TGI，10例中的10例完全消退(CR)。以900μg1x/wk接受聚乙二醇干扰素α-2a单一疗法的组表现出98%TGI，10例中2例部分消退(PR)和3例CR。接受化合物I75mg/kg bid和聚乙二醇干扰素α-2a
900μg 1x/wk组合疗法的组表现出大于100%TGI，10例中10例CR。见表2和表3及图2。
900μg 1x/wk组合疗法的组表现出大于100%TGI，10例中10例CR。见表2和表3及图2。
[0125] 表2
[0126]
[0127] 表3
[0128]
[0129] 存活率评定
[0130] 以75mg/kg bid接受化合物I单一疗法的组表现出3500%延长的存活期(ILS)。以900μg 1x/wk接受聚乙二醇干扰素α-2a单一疗法的组表现出143%ILS。接受化合物I75mg/kg bid和聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk组合疗法的组表现出3400%ILS。见表4和图3。
[0131] 表4
[0132]
[0133]
[0134] 统计分析
[0135] 化合物I75mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk组合疗法组中%TGI在统计学上是优于聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk单一疗法组的，但与化合物I75mg/kg bid单一疗法组相当。化合物I75mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk组合疗法组中%ILS在统计学上是优于聚乙二醇干扰素α-2a 900μg 1x/wk单一疗法组的，但与化合物I75mg/kg bid单一疗法组相当。见表5。
[0136] 表5
[0137]
[0138] *单因素方差分析，事后Bonferroni
[0139] **Breslow-Gehan-Wilcoxon
[0140] 实施例5
[0141] 化合物I按实施例1中所描述的以混悬液形式进行配制。所述化合物I媒介物是2.0克Klucel LF。聚乙二醇干扰素α-2a按实施例2中所描述的以注射液形式进行配制。
[0142] 治疗在细胞植入后第6天开始并在细胞植入后第19天结束。使用实施例3中培养的四组小鼠。所述治疗组如下：
[0143] (1)小鼠，接受化合物I媒介物bid po和聚乙二醇干扰素α-2a媒介物1x/wk sc；
[0144] (2)小鼠，以25mg/kg bid po接受化合物I；
[0145] (3)小鼠，以450μg 1x/wk sc接受聚乙二醇干扰素α-2a；和
[0146] (4)小鼠，接受化合物I25mg/kg bid和聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk。
[0147] 所述化合物I混悬液及其相应的媒介物用1cc无菌注射器和18号灌胃针(0.2ml/动物)每天两次给药。所述聚乙二醇干扰素α-2a溶液及其相应的媒介物用1cc无菌注射器和26号针(0.2ml/动物)在细胞植入后第6和13天每周一次给药，总计两次注射。
[0148] 每周进行一次或两次肿瘤测量。在实验期间对所有动物进行单独跟踪。
[0149] 体重减轻用以下公式以平均组体重的百分数变化来图解表示：((W-W0)/W0)x100，其中‘W’表示在特定日治疗组的平均体重，而‘W0’表示治疗起始时相同治疗组的平均体重。最大体重减轻也用以上公式表示，并表明整个实验过程中对特定组而言在任何时间观察的最大百分比体重减轻。
[0150] 效力数据以平均肿瘤体积±标准平均误差(SEM)来图解表示。此外，治疗组的肿瘤体积用以下公式以占对照组肿瘤体积的百分数(%T/C)表示：100x((T-T0)/(C-C0))，其中T表示实验过程中在特定日治疗组的平均肿瘤体积，T0表示在治疗的第一天相同治疗组的平均肿瘤体积；C表示实验过程中在特定日对照组的平均肿瘤体积，而C0表示在治疗的第一天相同对照治疗组的平均肿瘤体积。
[0151] 使用以下椭圆体公式计算肿瘤体积(单位立方毫米)：(Dx(d2))/2，其中"D"表示肿瘤的长径而"d"表示短径。
[0152] 此外还使用以下公式计算肿瘤消退和/或肿瘤体积百分数变化：((T-T0)/T0)x100，其中‘T’表示在特定日治疗组的平均肿瘤体积，而‘T0’表示治疗起始时相同治疗组的平均肿瘤体积。
[0153] 通过秩和 检验与单因素 方差分析及 事后 Bonferroni t检 验(SigmaStat,version2.0,Jandel Scientific,San Francisco,CA,USA)进行统计分析。当概率值(p)≤0.05时认为组间差异具有显著性。
[0154] 对于存活评定，延长的存活期(ILS)的百分数按下式计算：100x[(治疗组中位存活天数-对照组中位存活天数)/对照组中位存活天数]。采用Kaplan Meier存活率分析测定中位存活率。治疗组存活率在统计学上与媒介物组比较且存活率比较用时序检验(Graph Pad Prism,La Jolla,CA,USA)在组间进行。当概率值(p)≤0.05时认为组间差异具有显著性。
[0155] 毒性
[0156] 正如经测量体重变化和动物个体的大体观察所评定的那样，在任何所述研究任何剂量组中没有记录到毒性迹象。这些结果描述在表6和图4中。
[0157] 表6
[0158]
[0159] 肿瘤生长抑制(TGI)
[0160] 以25mg/kg bid接受化合物I单一疗法的组表现出大于100%TGI，10例中10例CR。以450μg 1x/wk接受聚乙二醇干扰素α-2a单一疗法的组表现出大于100%TGI，10例中6例PR和1例CR。接受化合物I25mg/kg bid和聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk组合疗法的组表现出大于100%TGI，10例中10例CR。见表7和表8及图5。
[0161] 表7
[0162]
[0163] 表8
[0164]
[0165]
[0166] 存活率评定
[0167] 以25mg/kg bid接受化合物I单一疗法的组表现出321%延长的存活期(ILS)。以450μg 1x/wk接受聚乙二醇干扰素α-2a单一疗法的组表现出114%ILS。接受化合物I25mg/kg bid和聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk组合疗法的组表现出2843%ILS。见表9和图6。
[0168] 表9
[0169]
[0170] 化合物I25mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk组合疗法组中%TGI在统计学上是优于聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk单一疗法组的，但与化合物I25mg/kg bid单一疗法组相当。化合物I25mg/kg bid/聚乙二醇干扰素α-2a 450μg 1x/wk组合疗法组中%ILS在统计学上是优于各个单一疗法组的。见表10。
[0171] 表10
[0172]
[0173] *单因素方差分析，事后Bonferroni
[0174] **Breslow-Gehan-Wilcoxon
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