用于抑制NAMPT的胍化合物和组合物
专利汇可以提供用于抑制NAMPT的胍化合物和组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于抑制NAMPT的化合物和组合物、它们的合成、应用和解毒剂。本发明的示例性化合物如下所示：，下面是用于抑制NAMPT的胍化合物和组合物专利的具体信息内容。
1.式II的化合物及其药用盐：
其中
Ar1为芳基或者杂芳基，其中所述芳基或者杂芳基为未取代的或者取代
有一个或者多个独立选自以下的取代基：
氘、卤素、氰基、烷基、氰基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧 基、-NRaRb、-C(O)N(RaRb)、-C(O)-烷 基、-C(O)-芳 基、-S(O)- 芳 基、-NH-C(O)- 烷基、-NH-C(O)-芳基、(烷氧基烷基)氧基-、环烷基、杂环烷基、芳基，和杂芳基；
Ar2为未取代的芳基或者杂芳基；
R1为环烷基、芳基、杂环烷基或者杂芳基，
(i)其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基中的每个为未取代的或者任选地独立取代有1、2、3、4或者5个取代基，所述取代基可为相同或者不同的并且独立选自：
氘、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、-NRaRb、-CONRaRb、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2-CF3、-C(O)烷基、-NH-C(O)烷基、-NH-C(O)芳基、亚甲二氧基、-(CH2)q环烷基、-(CH2)q芳基、-(CH2)q杂芳基，和-(CH2)q杂环烷基，
(ii)另外，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基中的每个可为未取代的或者被一个或者多个卤素、氰基、烷基或者烷氧基取代或者可与独立选择的芳基、杂芳基、杂环烷基或者环烷基稠合；
Ra和Rb独立地为H、烷基、烷氧基、芳基、烷氧基烷基、-S(O)2烷基和环烷基或者Ra和Rb可与它们连接的氮原子一起形成5元或者6元杂环烷基，其中所述杂环烷基可含有一个或者多个另外的选自N、S或者O的杂原子；
R2和R3为H或者氘；
m、n、p和q独立地为0、1或者2。
2.式I的化合物，其具有下式IIA：
3.式I的化合物，其具有下式IIB：
4.权利要求1-3中的任一项的化合物，其中所述杂芳基为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的5元至12元的单环或者二环的杂芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O。
1
5.权利要求1-4中的任一项的化合物，其中Ar 为杂芳基。
1
6.权利要求5的化合物，其中Ar 为未取代的吡啶基。
1
7.权利要求5的化合物，其中Ar 为被烷基取代的吡啶基。
1
8.权利要求4的化合物，其中Ar 为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的9元或者10元的二环杂芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O。
1
9.权利要求8的化合物，其中Ar 为咪唑并吡啶基。
1
10.权利要求1-4中的任一项的化合物，其中Ar 为芳基。
1
11.权利要求10的化合物，其中Ar 为苯基。
2
12.权利要求1-11中的任一项的化合物，其中Ar 为芳基。
2
13.权利要求12的化合物，其中Ar 为苯基。
2
14.权利要求13的化合物，其中Ar 为：
2
15.权利要求1-12中的任一项的化合物，其中Ar 为杂芳基。
1
16.权利要求1-15中的任一项的化合物，其中R 为苯基，所述苯基为未取代的或者被一个或者多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂环烷基、-NH磺酰基烷基、-C(O)烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH环烷基、-C(O)NH杂环烷基、芳基和任选被烷基取代的杂芳基。
1
17.权利要求1-15中的任一项的化合物，其中R 为杂芳基，所述杂芳基为未取代的或a b a
者被一个或者多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、杂环烷基、-N(RR)，其中Rb
和R 如权利要求1中所定义。
18.权利要求17的化合物，其中所述杂芳基为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的5元至13元的单环或者二环的杂芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O。
19.权利要求18的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、喹啉基、苯并二氧杂环戊二烯基、吲唑基和8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基。
20.权利要求1-19中的任一项的化合物，其中q为0。
21.权利要求1-20中的任一项的化合物，其中m为0。
22.权利要求1-21中的任一项的化合物，其中n为1。
23.权利要求1-22中的任一项的化合物，其中p为0。
24.化合物，选自：
2-氰基-1-[(4-{[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
(E)-3-({4-[(3-氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
1-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(乙磺酰基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
1-[4-(苯磺酰基)苯基]-2-氰基-3-(吡啶-3-基甲基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]
胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-8-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-6-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-[(4-{[2-(吗啉-4-基甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(2-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(6-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
4-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-[(4-{[4-(丙-2-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
3-({4-[(3-氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲磺酰基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
1-({4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙-2-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡
啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-环戊基苯甲酰胺；
(E)-3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-3-基甲基)胍；
1-{[4-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-3-(吡
啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[3-氯-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡
啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-3-(4-(苯基磺酰基)苄基)胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-N,N-二乙基-4-氟苯甲酰胺；
2-氰基-1-{[4-(4-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍
2-氰基-1-({4-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(2,3-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-乙酰基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-{[4-(苯基甲烷)磺酰基苯基]甲基}-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氰基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(2-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-氯-3-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-1-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(3-氯-5-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-5-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-{[4-({3-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡
啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
1-({4-[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-{[4-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-4-磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-3-(吡
啶-4-基)胍；
1-({4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-({4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}磺酰基)苯
基]甲基}胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-5-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-氰基-1-{[4-(1-丙基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]
胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
1-({4-[(3-氯-4-丙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-{[4-(萘-1-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氰基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙烷-1-磺酰氨基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡
啶-4-基)胍；
5-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-环丙基苯甲酰胺；
1-({4-[(3-氯-5-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
1-({4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-3-基)胍；
1-({4-[(3-氯-5-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡
啶-4-基)胍；
1-{2-[4-(苯磺酰基)苯基]乙基}-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-4-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-3-[(4-{8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-磺酰基}苯基)甲基]-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-({4-[(4-苯基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-5-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(5-氟吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(甲氧基甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)
胍
1-({4-[(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-3-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲
基]-3-(吡啶-4-基)胍；
3-氯-5-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-N,N-二乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-[(4-{[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡
啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(吗啉-4-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-(吡啶-4-基)-3-[(4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]
胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙氧基-3-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；和
2-氰基-1-({4-[(2-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；或它们的药用盐。
25.药物组合物，其包含权利要求1-24中的任一项的化合物和药用载体。
26.权利要求25的药物组合物，其还包含化疗剂。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述化疗剂为DNA损伤剂。
28.权利要求25的药物组合物，其还包含细胞拯救剂。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述细胞拯救剂选自烟酰胺、烟酸和烟酰胺单核苷酸(NMN)。
30.权利要求26的药物组合物，其中所述化疗剂选自：细胞毒素剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、伊立替康注射液、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、
C225、 芳香酶组合产品、阿糖胞苷、阿霉素、
环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚胺嗪、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌
素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素TM、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲嘧胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽瓦林、三氧二砷、希罗达、长春瑞滨、卟菲尔钠、艾比特思、脂质体、噻替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、坎帕斯、亚叶酸钙以及地塞米松、比卡鲁胺、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、来曲唑、甲地孕酮、戊柔比星和长春碱。
31.权利要求1-24中的任一项的化合物或者权利要求25-30中的任一项的药物组合物，在抑制异常细胞生长或者治疗哺乳动物中的过度增殖性病症的方法中使用。
32.抑制患者中的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NAMPT”)的方法，其通过给药治疗有效量的至少一种权利要求1-24中的任一项的化合物。
33.抑制患者中的NAMPT的方法，其通过给药治疗有效量的至少一种权利要求1-24中的任一项的化合物。
34.通过抑制患者中的NAMPT从而治疗、预防、抑制或者消除所述患者中的疾病或者病症的方法，其通过给药治疗有效量的权利要求1-23中的至少一种化合物，其中所述疾病或者病症选自癌症、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、单纯疱疹、炎性障碍、肠易激综合征、炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎、骨质疏松症、皮炎、特应性皮炎、银屑病、全身性红斑性狼疮、多发性硬化、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿尔茨海默病、脑卒中综合征、动脉粥样硬化、糖尿病、肾小球肾炎、代谢综合征、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鳞状细胞癌、肾癌、尿道和膀胱癌、头颈癌、脑和中枢神经系统癌症。
35.权利要求34的方法，其中所述疾病为癌症。
36.权利要求35的方法，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
37.权利要求1-24中的任一项的化合物或者权利要求25-30中的任一项的药物组合物用于治疗哺乳动物中的过度增殖性病症的用途。
38.权利要求37的用途，用于治疗癌症。
39.权利要求1-24中的任一项的化合物或者权利要求25-30中的任一项的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
40.权利要求38或者39的用途，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
1.式II的化合物及其药用盐：
其中
1
Ar 为芳基或者杂芳基，其中所述芳基或者杂芳基为未取代的或者取代有一个或者多个独立选自以下的取代基：
氘、卤素、氰基、烷基、氰基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基a b a b
氧 基、-NRR、-C(O)N(RR)、-C(O)-烷 基、-C(O)-芳 基、-S(O)- 芳 基、-NH-C(O)- 烷基、-NH-C(O)-芳基、(烷氧基烷基)氧基-、环烷基、杂环烷基、芳基，和杂芳基；
2
Ar 为苯基；
1
R 为环烷基、芳基、杂环烷基或者杂芳基，
(i)其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基中的每个为未取代的或者任选地独立取代有1、2、3、4或者5个取代基，所述取代基可为相同或者不同的并且独立选自：
氘、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧a b a b
基、卤代烷氧基、芳基氧基、-NRR、-CONRR、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2-CF3、-C(O)烷基、-NH-C(O)烷基、-NH-C(O)芳基、亚甲二氧基、-(CH2)q环烷基、-(CH2)q芳基、-(CH2)q杂芳基，和-(CH2)q杂环烷基，
(ii)另外，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基中的每个可为未取代的或者被一个或者多个卤素、氰基、烷基或者烷氧基取代或者可与独立选择的芳基、杂芳基、杂环烷基或者环烷基稠合；
a b a b
R 和R 独立地为H、烷基、烷氧基、芳基、烷氧基烷基、-S(O)2烷基和环烷基或者R 和R可与它们连接的氮原子一起形成5元或者6元杂环烷基，其中所述杂环烷基可含有一个或者多个另外的选自N、S或者O的杂原子；
2 3
R 和R 为H或者氘；
m、n、p和q独立地为0、1或者2。
2.权利要求1的化合物，其具有下式IIA：
3.权利要求1的化合物，其具有下式IIB：
4.权利要求1-3中的任一项的化合物，其中所述杂芳基为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的5元至12元的单环或者二环的杂芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O。
1
5.权利要求1-4中的任一项的化合物，其中Ar 为杂芳基。
1
6.权利要求5的化合物，其中Ar 为未取代的吡啶基。
1
7.权利要求5的化合物，其中Ar 为被烷基取代的吡啶基。
1
8.权利要求4的化合物，其中Ar 为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的9元或者10元的二环杂芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O。
1
9.权利要求8的化合物，其中Ar 为咪唑并吡啶基。
1
10.权利要求1-4中的任一项的化合物，其中Ar 为芳基。
1
11.权利要求10的化合物，其中Ar 为苯基。
2
12.权利要求1-11中的任一项的化合物，其中Ar 为
1
13.权利要求1-12中的任一项的化合物，其中R 为苯基，所述苯基为未取代的或者被一个或者多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂环烷基、-NH磺酰基烷基、-C(O)烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH环烷基、-C(O)NH杂环烷基、芳基和任选被烷基取代的杂芳基。
1
14.权利要求1-12中的任一项的化合物，其中R 为杂芳基，所述杂芳基为未取代的或a b a
者被一个或者多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、杂环烷基、-N(RR)，其中Rb
和R 如权利要求1中所定义。
15.权利要求14的化合物，其中所述杂芳基为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的5元至13元的单环或者二环的杂芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O。
16.权利要求15的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、喹啉基、苯并二氧杂环戊二烯基、吲唑基和8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基。
17.权利要求1-16中的任一项的化合物，其中q为0。
18.权利要求1-17中的任一项的化合物，其中m为0。
19.权利要求1-18中的任一项的化合物，其中n为1。
20.权利要求1-19中的任一项的化合物，其中p为0。
21.化合物，选自：
2-氰基-1-[(4-{[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
(E)-3-({4-[(3-氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
1-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(乙磺酰基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
1-[4-(苯磺酰基)苯基]-2-氰基-3-(吡啶-3-基甲基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]
胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-8-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-6-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-[(4-{[2-(吗啉-4-基甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(2-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(6-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
4-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-[(4-{[4-(丙-2-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
3-({4-[(3-氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲磺酰基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
1-({4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙-2-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡
啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-环戊基苯甲酰胺；
(E)-3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-3-基甲基)胍；
1-{[4-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-3-(吡
啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[3-氯-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡
啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-3-(4-(苯基磺酰基)苄基)胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-N,N-二乙基-4-氟苯甲酰胺；
2-氰基-1-{[4-(4-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍
2-氰基-1-({4-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(2,3-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-乙酰基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-{[4-(苯基甲烷)磺酰基苯基]甲基}-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氰基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(2-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-氯-3-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-1-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(3-氯-5-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-5-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-{[4-({3-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡
啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
1-({4-[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-{[4-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-4-磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-3-(吡
啶-4-基)胍；
1-({4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-({4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}磺酰基)苯
基]甲基}胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-5-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-氰基-1-{[4-(1-丙基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]
胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
1-({4-[(3-氯-4-丙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-{[4-(萘-1-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氰基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙烷-1-磺酰氨基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡
啶-4-基)胍；
5-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-环丙基苯甲酰胺；
1-({4-[(3-氯-5-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)
胍；
1-({4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-3-基)胍；
1-({4-[(3-氯-5-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡
啶-4-基)胍；
1-{2-[4-(苯磺酰基)苯基]乙基}-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-4-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-3-[(4-{8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-磺酰基}苯基)甲基]-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-({4-[(4-苯基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-5-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(5-氟吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(甲氧基甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)
胍
1-({4-[(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-3-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲
基]-3-(吡啶-4-基)胍；
3-氯-5-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-N,N-二乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-[(4-{[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡
啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(吗啉-4-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
2-氰基-1-(吡啶-4-基)-3-[(4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]
胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙氧基-3-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)
胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亚氨基氨基]甲基}苯基)磺酰
基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；和
2-氰基-1-({4-[(2-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
或它们的药用盐。
22.药物组合物，其包含权利要求1-21中的任一项的化合物和药用载体。
23.权利要求22的药物组合物，其还包含化疗剂。
24.权利要求23的药物组合物，其中所述化疗剂为DNA损伤剂。
25.权利要求22的药物组合物，其还包含细胞拯救剂。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述细胞拯救剂选自烟酰胺、烟酸和烟酰胺单核苷酸(NMN)。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述化疗剂选自：细胞毒素剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、伊立替康注射液、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、替吡法尼 、R115777、L778,123、BMS214662、吉非替尼 、埃罗替尼
、C225、伊马替尼 、干扰素α-2b 、聚乙二醇干扰素
α-2b 、芳香酶组合产品、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚胺嗪、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂 、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡
用于抑制NAMPT的胍化合物和组合物
技术领域
背景技术
Drugs.2009Jun;20(5):346-54)。
发明内容
2
基、-NH-C(O)-芳基、-(烷氧基烷基)氧基-、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；Ar 为未取
1
代的芳基或者杂芳基；R 为环烷基、芳基、杂环烷基或者杂芳基，
环烷基或者R 和R 可与它们连接的氮原子一起形成5元或者6元杂环烷基，其中所述杂环
2 3
烷基可含有一个或者多个另外的选自N、S或者O的杂原子；R 和R 为H或者氘；m、n、p和q独立地为0、1或者2。
酶抑制剂，来自Merck&Company,Whitehouse Station,N.J.)、BMS214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals,Princeton,N.J.)；信号传导抑制剂(例如， (来自Astra Zeneca Pharmaceuticals,England)、 (EGFR
激酶抑制剂)、EGFR抗体(例如，C225)、 (C-abl激酶抑制剂，来自Novartis
Pharmaceuticals,EastHanover,N.J.)；干扰素，例如 (来自Merck&Company)、(来自Merck&Company)；激素治疗组合；芳香酶组合产品；阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。
来 自 Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France)、喷 司 他 丁 (Pentostatine)、长春 碱(Vinblastine)、长 春新 碱(Vincristine)、长 春地 辛(Vindesine)、博 来霉素(Bleomycin)、放 线菌 素D(Dactinomycin)、柔 红 霉素(Daunorubicin)、多 柔比星 (Doxorubicin)、表 柔 比星(Epirubicin)、伊 达 比星(Idarubicin)、光 辉霉素(Mithramycin)、脱氧考福霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(Mitomycin-C)、L- 天 冬 酰 胺 酶 (L-Asparaginase)、替 尼 泊 苷 (Teniposide)、17α- 炔 雌 醇(17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睾酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、醋酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲睾酮(Methyltestosterone)、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨 鲁 米 特(Aminoglutethimide)、雌 莫 司 汀 (Estramustine)、醋 酸 甲 羟 孕 酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、羟基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲嘧胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、 泽瓦林(Zevalin)、三氧二砷
(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨(Vinorelbine)、卟菲尔钠(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂质体(Liposomal)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑(Melphalan)、曲妥单抗(Trastuzumab)、来曲唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225以及坎帕斯(Campath)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和甲酰四氢叶酸(leucovorin)，包含或者不含5-HT3受体抑制剂(例如，多拉司琼(dolansetron)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron))，包含或者不含地塞米松(dexamethasone)。
2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-l-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，以及较长烷基，例如庚基和辛基等。烷基可为未取代的或取代的。含有3个或更多个碳原子的烷基可为直链的、支链的或环状的。本申请使用的"低级烷基"是指具有1-6个碳原子的烷基。
芳基的示例性实例包括但不限于苯基、萘和以下部分：
矫味剂和香料(茴香脑、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷脑、水杨酸甲酯、谷氨酸一钠、橙花油、薄荷、薄荷油、欧薄荷醑、玫瑰花油、浓玫瑰水、麝香草酚、妥卢香脂酊、香草、香草酊、香草醛)；
助流剂和/或消结块剂(硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、滑石)；致湿剂(丙三醇、己二醇、丙二醇、山梨醇)；增塑剂(蓖麻油、二乙酰单酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、单-和二-乙酰化甘油单酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋汀、柠檬酸三乙酯)；聚合物(例如，醋酸纤维素、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、丙烯酸类聚合物和共聚物)；溶剂(丙酮、醇、稀乙醇、水合戊烯、苯甲酸苄酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、丙三醇、己二醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁基酮、矿物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯、丙二醇、芝麻油、注射用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水、净化水)；吸着剂(粉状纤维素、炭、精制硅土)；二氧化碳吸着剂(氢氧化钡石灰、碱石灰)；硬化剂(氢化蓖麻油、十八醇十六醇混合物、鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、硬脂、石蜡、聚乙烯赋形剂、硬脂醇、乳化蜡、白蜡、黄蜡)；助悬和/或增粘剂(阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、膨润土、精制皂土、岩浆膨润土、卡波姆934p、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜胶、微晶纤维素和羟甲基纤维素钠纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、果胶、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚维酮、藻酸丙二醇酯、二氧化硅、胶体二氧化硅、海藻酸钠、黄蓍胶、汉生胶)；增甜剂(阿司帕坦、葡聚糖结合剂、右旋糖、赋形剂右旋糖、果糖、甘露醇、糖精、糖精钙、糖精钠、山梨醇、溶液山梨醇、蔗糖、可压缩糖、糖果剂的糖、糖浆剂)；片剂粘合剂(阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、预胶化淀粉、糖浆剂)；片剂和/或胶囊剂稀释剂(碳酸钙、二碱式磷酸钙、磷酸三钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖、糖果剂的糖)；片剂崩解剂(海藻酸、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉)；片剂和/或胶囊剂润滑剂(硬脂酸钙、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸镁、轻质矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、纯化硬脂酸、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌)；张度剂(右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化钾、氯化钠)；媒介物：矫味和/或增甜的(芳香酏剂、复方苯甲醛酏剂、等醇酏、薄荷水、山梨醇溶液、糖浆剂、吐鲁香脂糖浆)；媒介物：油脂性的(扁桃仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、轻质矿物油、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、橄榄油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、角鲨烷)；媒介物：固体载体(糖球)；媒介物：无菌的(抑菌性注射用水、抑菌性氯化钠注射液)；增粘的(见助悬剂)；防水剂(water repelling agent)(环甲硅油、二甲硅油、西甲硅油)；以及湿润和/或增溶剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、多库酯钠、壬苯聚醇9、壬苯聚醇10、辛苯聚醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40),氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇
10油醚、聚氧乙烯(20),十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨醇20、聚山梨醇40、聚山梨醇60、聚山梨醇80、十二烷基硫酸钠、单月桂酸脱水山梨醇酯、单油酸去水山梨糖醇酯、单棕酸脱水山梨醇酯、单硬脂酸脱水山梨醇酯、泰洛沙泊(tyloxapol))。该列表不是排它性的，相反，仅为可在本发明的剂型中使用的赋形剂类别和具体赋形剂的代表。
氟和氯的同位素，诸如分别为H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。
底物组织分布测定中有用。氚化(即，H)和碳-14(即，C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重同位素如氘(即，H)取代可得到某些得自较大代谢稳定性(例如，提高的体内半衰期或者降低的剂量要求)的治疗优势，并因此在一些情况中可为优选的。同位素标记的具有所披露式的化合物通常可通过遵循与下面在方案中和/或在实施例中公开的操作相似的操作，用适当同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂制备。
具体实施方式
基，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
芳基，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
(杂芳基)烷基-，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
基烷基-，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
和R 如本申请所定义以及X为S。
Ar 和R 如本申请所定义以及X为S(O)。
Ar 和R 如本申请所定义以及X为S(O2)。
Ar 和R 如本申请所定义以及X为O。
Ar 和R 如本申请所定义以及X为C(O)。
Ar 和R 如本申请所定义以及n为1。
Ar 和R 如本申请所定义以及n为2。
基，以及n、X、Ar 和R 如本申请所定义以及z为0。
基，以及n、X、Ar 和R 如本申请所定义以及z为1。
基，以及n、X、Ar 和R 如本申请所定义以及z为2。
X和R 如本申请所定义以及Ar 为芳基。
X和R 如本申请所定义以及Ar 为杂芳基。
X和Ar 如本申请所定义以及R 为芳基。
X和Ar 如本申请所定义以及R 为杂芳基。
X和Ar 如本申请所定义以及R 为芳基烷基。
X和Ar 如本申请所定义以及R 为(杂芳基)烷基。
X和Ar 如本申请所定义以及R 为杂环烷基。
X和Ar 如本申请所定义以及R 为(杂环烷基)烷基-。
基，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
啶基，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
啶基甲基-，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
唑并吡啶基-，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
(咪唑并吡啶基)甲基-，以及n、z、X、Ar 和R 如本申请所定义。
啶基，n、z、Ar 和R 如本申请所定义以及X为S(O2)。
唑并吡啶基，n、z、Ar 和R 如本申请所定义以及X为S(O2)。
啶基甲基，n、z、Ar 和R 如本申请所定义以及X为S(O2)。
(咪唑并吡啶基)甲基，n、z、Ar 和R 如本申请所定义以及X为S(O2)。
啶基，z、X、Ar 和R 如本申请所定义以及n为1。
唑并吡啶基，z、X、Ar 和R 如本申请所定义以及n为1。
啶基甲基，z、X、Ar 和R 如本申请所定义以及n为1。
(咪唑并吡啶基)甲基-，z、X、Ar 和R 如本申请所定义以及n为1。
啶基，z、X和R 如本申请所定义，Ar 为芳基，以及n为1。
唑并吡啶基，z、X和R 如本申请所定义，Ar 为芳基，以及n为1。
啶基甲基，z、X和R 如本申请所定义，Ar 为芳基，以及n为1。
(咪唑并吡啶基)甲基，z、X和R 如本申请所定义，Ar 为芳基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为芳基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为杂芳基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为芳基烷基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为杂芳基烷基-，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为杂环烷基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为(杂环烷基)烷基-，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为苯基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为吡啶基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为萘基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为喹啉基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为异喹啉基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为吗啉基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为吗啉基烷基，以及n为1。
啶基，z和X如本申请所定义，Ar 为芳基，R 为氧杂氮杂二环辛基，以及n为1。
择的，以及Ar 为取代有烷基的吡啶基。
择的，以及Ar 为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的9元或者10元的二环的杂芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O。
择的，Ar 为苯基以及Ar 为咪唑并吡啶基。
择的，以及Ar 为芳基。
立选择的，以及Ar 为芳基。
择的，以及Ar 为苯基。
择的，以及Ar 为杂芳基。
择的，Ar 为苯基以及Ar 为咪唑并吡啶基。
择的，以及R 为芳基。
择的，以及R 为未取代的苯基。
的，以及R 为取代有一个或者多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、杂环烷基、-NH磺酰基烷基、-C(O)烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-CO(O)NH环烷基、-C(O)NH杂环烷基、芳基、杂芳基和任选被烷基取代的杂芳基。
择的，以及R 为未取代或者取代的苯基，Ar 为未取代的芳基以及Ar 为吡啶基。
择的，以及R 为未取代的杂芳基。
择的，以及R 为被一个或者多个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、a b a b
杂环烷基和-N(RR)，其中RR 如上面定义。
择的，以及R 为被一个或者多个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、a b 2 1
杂环烷基和-N(RR)，以及Ar 为未取代的芳基以及Ar 为吡啶基。
择的，以及R 为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的9元或者10元的二环的杂芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O。
择的，以及R 为9元或者10元的二环的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、喹啉基、苯并二氧杂环戊二烯基、吲唑基和8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基。
择的，以及R 为包含1、2或者3个选自N、S或者O的杂原子的9元或者10元的二环的杂
2
芳基，条件是环上的两个相邻的环杂原子不同时为S或者不同时为O，以及Ar 为未取代的
1
芳基以及Ar 为吡啶基。
1
10mL)中的溶液，然后将反应混合物温热至100°C过夜。然后将反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释并过滤。将固体用二氯甲烷洗涤，然后真空干燥，得到319.5mg起始的氰基亚氨酸酯物质。母液的LCMS仅显示痕量产物。采用回收的物质并添加1当量苄胺、2当量三乙胺和催化的DMAP在吡啶中的溶液，并回流过夜。LCMS显示约50%完成，所以继续加热历经周末，提高完成度。减压浓缩反应混合物并在Biotage上纯化，得到262.0mg含有少量杂质的产物。用二氯甲烷研磨物质并过滤，得到标题化合物。
4.52(d，2H)。
将白色固体过滤并用水和乙醚洗涤，然后减压干燥，得到696mg希望的产物，具有90%HPLC纯度。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步中。
1
以1x10 个细胞/孔接种在96孔板中。在37°C和5%CO2孵育过夜后，在单独的稀释板中，通过在DMSO中连续稀释化合物进行化合物滴定，制备1000X储液。然后将化合物在培养基中进一步稀释至10X最终浓度，接着，将20μL每一稀释液与对照(例如，DMSO和空白对照)一起添加至板孔，得到200μL的最终体积。在每孔中的最终DMSO浓度为0.1%。然后将板在5%CO2孵育器中于37°C孵育72小时。然后使用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)测定存活细胞的数目。将细胞在4°C固定1小时，添加50μL30%三氯乙酸(TCA)，得到6%TCA的最终浓度。将板用H2O洗涤四次，并干燥至少1小时，接着，将4%SRB在1%乙酸中的100μL溶液添加至每孔并在室温孵育至少30分钟。然后将板用1%乙酸洗涤三次，干燥，并用100μL10mM Tris-碱溶液处理。然后在微板读取器(microplate reader)中以
570nm的吸光率读板。在单独的板上仅用培养基产生背景。
2
(长度x宽度 )/2计算肿瘤体积。所有动物工作由Institutional Animal Care and Use Committee of Biological Resource Centre，Singapore批准。
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