用作5α-还原酶抑制剂的新的7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮类
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1、下式化合物及其立体异构体和其可药用盐与酯：
其中
R选自氢、甲基或乙基；虚线a、b、e表示可能存在的双键，如果存在b双键，就不存在5α氢Ha；
Z可以是：
1)氧，
2)氢和β-取代基、该取代基选自C1-C4烷基、
C2-C4链烯基、-CH2COOH、羟基、羧基、
COOC1-C4烷基酯；OCONR1R2，其中R1和R2各自为H、C1-C4烷基、苯基、苄基，并且R1和R2可以与氮原子一起形成一个5-6元饱和杂环，该环可以具有或不具有一个其它的杂原子；OC1-C4烷基、OC3-C6环烷基、-OCOCH3、卤、卤代C1-C2烷基；或三氟甲基；C3-C6环烷基
3)=CH-R1，其中R1是H、C1-C4烯丙基；
4)螺
其中，R1是氢、C1-C4烷基；并且
A可以是：
ⅠA) ，其中Q是
(1)NR2R3，其中R3独立地为氢、甲基或乙基；而R2是烃基，它选自取代的或非取代的直链或支链1-12个碳原子的烷基、环烷基或芳烷基或者单环芳基，该单环芳基可以含有或者不含有一个或多个1-2个碳原子的低级烷基取代基和/或一个或多个卤素取代基，条件是Z不是β-甲基而R2是C1-C8烷基；
(2)烃基，该烃基是：
(a)单价脂族基，选自直链或支链1-12个碳原子的烷基或环烷基，它可以被一个或多个C1-C2烷基或卤素取代，当Z是β-甲基时不包括C1-C4烷基；
(b)芳烷基，选自苄基或苯乙基；
(c)多环芳族基，它可以被一个或多个-OH、有机甲硅烷基保护的-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤素或硝基取代；
(d)单环芳族基，它可以被一个或多个下列基团取代：
(i)-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、-(CH2)mOH、-(CH2)nCOOH，包括有机甲硅烷基保护的羟基，其中m是1-4，n是1-3，条件是当存在上述含氧基之一存在时只存在C1-C4烷基；
(ii)-SH、-SC1-C4烷基、-SOC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-SO2N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-(CH2)m-SH、-S(CH2)n-O-COCH3，其中m是1-4，n是1-3，条件是当存在上述含硫基之一时只存在C1-C4烷基；
(iii)N(R3)2，它可以是被保护的，其中R3独立地为H或C1-C4烷基，其中单芳基环还可以被C1-C4烷基进一步取代；和
(iv)杂环基，选自2-，3-或4-吡啶基、2-吡咯基、2-呋喃基或噻吩基；和
(ⅡA)，其中：
A是-XR4，或-(CHR1)n-XR4；
n是1-10；
X是-O-或-S(O)p-，其中p是0、1或2；
R1当n大于1时可以相同或不同，并且是-H、芳基、或未取代的或被C6-C10芳基取代的-C1-3烷基；
R是-H、甲基或乙基；
R4是1)氢或-C1-20烷基，它是未取代的或者被下列一个或多个取代基取代：
a)-OH，
b)卤素，
c)-C1-8烷氧基，
d)-C1-6链烯基；
e)-CONR5R5，其中R5独立地为
i)-H，
ii)未取代的或者被一个或多个如下文定义的R7、芳基或杂环取代的-C1-8烷基，该芳基是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代，
iii)未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，或者
iv)未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环(如下文所定义)，
f)-COOR6，其中R6是
i)-H，
ii)未取代的或者被一个或多个R7或芳基取代的-C1-8烷基，该芳基未取代的或者被一个或多个R7或R9取代，或者
iii)未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，
g)-S(O)p-R5，其中p如上所定义，
h)-N(R5)2，
i)未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基
j)未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环，
k)-C3-C10环烷基，(如环己基、降冰片烷基或金刚烷基)，这是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代，或者
1)-CONR8-CO-NHR8，其中R8是-H，-C1-8烷基、苄基或环己基；或
2)未取代或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基，或
3)杂环或-C310环烷基，两者之中每一个是未取代的或者是被一个或多个R7或R9取代；
R7是1)-OH，
2)-C1-3烷氧基，
3)-CN，
4)-COOR6，
5)-C1-8烷基-COOR6，
6)-NO2，或
7)卤素，和
8)氨基，单C1-C4烷氨基，双C1-C4烷氨基；
R9是1)未取代的或者被一个或多个芳基或R7取代的-C1-8烷基，
2)-CO-A，-C1-8烷基-CO-A、
-NHCO-A或-S(O)p-A，其中p如上文所定义，A是
a)-H，
b)未取代的或者被一个或多个下列基团取代的-C1-8烷基
i)-R7，或
ii)未取代的或者被一个或多个R7取代的芳基，或
c)未取代的或者被一个或多个R7取代的芳基，
3)-NHCO-杂环，
4)-N(R10)z或-CON(R10)z其中R10独立地为-H、杂环或-A，
5)-NHCO-(CHz)q-CO-Q，其中q是1-4，Q是-N(R10)z或-OR10；
(ⅢA)，其中：
O
A是(CHR1)n-X-C-R4；
R1当n大于1时可以相同或不同，并且是-H、芳基或未取代或者未被芳基取代的-C1-3烷基；
R是-H、甲基或乙基；
n是0-10；
X是-O-或-S-；并且
R4为1)氢或未取代或被一个或多个下列基团取代的-C1-20烷基：
a)-OH，
b)卤素，
c)-C1-8烷氧基，
d)-C1-6链烯基，
e)-CONR5R5，其中R5独立地为
i)-H；
ii)未取代的被一个或多个R7、芳基或杂环取代的-C1-8烷基，该芳基是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代，
iii)未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，或
iv)未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环，
f)-COOR6，其中R6是
i)-H，
ii)未取代的或者被一个或多个R7或芳基取代的-C1-8烷基，该芳基是未取代的或者被一个或多人R7或R9取代，或者
iii)未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，
g)-S(O)p-R5，其中p是0、1或2；
h)-N(R5)z，
i)未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基，
j)未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环，
k)-C3-10环烷基，(如环己基、降冰片烷基或金刚烷基)，，它是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代，或者
1)-CONR8-CO-NHR8，其中R8是-H，
-C1-8烷基、苄基或环己基，
2)未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基，
3)杂环或-C3-10环烷基，两者之中每一个是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的，
4)-NR5R5，或
5)-OR5；
R7是1)-OH，
2)-C1-3烷氧基，
3)-CN，
4)-COOR6
5)-C1-8烷基-COOR6
6)-NOz，或
7)卤素；和
8)氨基，单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基；
R9是1)未取代的或者被一个或多个芳基或R7取代的-C1-8，
烷基
2)-CO-A，-C1-8烷基-C0-A，-NHCO-A，或-S(O)p-A，其中p如上文所定义，A是
a)-H，
b)未取代的或者被一个或多个下列基团取代的-C1-8烷基：
i)-R7，或
ii)未取代的或者被一个或多个R7取代的芳基，或
c)未取代的或者被一个或多个R7取代的芳基，
3)-NHCO-杂环，
4)-N(R10)zCON(R10)z其中R10独立地为架环或-A，
5)-NHCO-(CHz)q-CO-Q，其中q是1-4，
Q是-N(R10)z或-OR10；
条件是当Z是β-甲基时，下列排除在外：
在每种情况下，当n是1-12，R1是-H时，X是-O-，
并且R4是-C1-6烷基，R4不被未取代的苯环取代；
在每种情况下，当n是1-12，R1时-H时，X是-O-，
R4不是未取代的C5-10环烷基；未取代的苯基、氨基、
-C1-8是烷基取代的氨基，或-C1-8烷氧基；并且
当n为零时，R4不是-CH3；和
(ⅣA)，其中A是：
(a)
(b) 除了当Z是β-甲基，R2为H时，存在5αH。W为C(O)，而R3不是C1-12烷基，
R2是：
H、甲基或乙基；
R3是；
H；
单C1-C4烷氨基芳基，
二C1-C4烷氨基芳基；
C1-20烷基
C6-C14芳基，
如下文所定义的杂芳基，
C8-C14芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基
C1-20烷基硫代C1-20烷基，
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷磺酰基C1-20烷基
C1-20烷氧羰基C1-20烷基
羧基C1-20烷基
C1-20烷基羰基C1-20烷基
C3-20环烷基
C3-20环烷基C1-20烷基，
C6-C14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
硫代硫酸根合C1-20烷基，
C6-C14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
芳基羰基芳基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
杂芳基C2-20链烯基，
芳基C2-20链烯基，
C2-20炔基C1-20烷基
芳基C2-20炔基C1-20烷基，或
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基；
R4是：
H，
C1-20烷基，
C6-C14芳基或
杂芳基；
当X大于1时R5可以相同或不同，并且是：
H，或
C1-20烷基；
W是：
X是1-25的整数；
(VA)，其中：
A是：
除了当Z是β-甲基时，R2为H，Y是O，X是N并且存在5αH，R6和R3不能独立地选自H、C1-8烷基、C3-6环烷基、
苯基，并且R6和R3不能与和它们相邻的N一起形成5-6元环，该环含有最多一个其他的选自O或N的杂原子，或
R2是：
H，或
C1-20烷基；
R3是：
H，
氨基，
单C1-C4烷氨基，
二C1-C4烷氨基，
单C1-C4烷氨基芳基，
二C1-C4烷氨基芳基，
C1-20烷基，
C6-14芳基，
杂芳基，
C6-14芳基C0-20烷基，
C3-20环烷基；
C3-20环烷基C1-20烷基
杂芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基，
C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C6-C14芳基羰基芳基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C6-C14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C2-20炔基C1-20烷基，
芳基C2-20炔基C1-20烷基，
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基，
C1-20烷基硫C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，或
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基；
R4是：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基；
R5当X大于1时可以相同或不同，并且是：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-C14芳基；
当X为N时，R6存在，并且独立地为
H，
或C1-20烷基，并且可以与R3和与它们相连的N一起形成杂芳环体系；如下文所述，和
(ⅥA)，其中：
A是(a)
D是R1或OR1，
其中R1是：C1-10烷基，
C3-12环烷基，
C6-10芳基，或
C7-11芳烷基，条件是当D是R1并且Z是β-甲基时，不包括C1-C10烷基值；和
(b)-C-OC1-C12烷基，条件Z不是甲基；
(ⅦA)，其中A是下式：
其中：
Alk是C1-C4直链或支链烷基或链烯基；如果存在双键，虚线
e和f各自可以独立地表示双键，条件是由e和f形成的双键不能同时存在；和
R2是(a)C6-C10芳基，或5-6元杂芳基，该杂芳基可以含有1-4个氮原子，一个氧原子或硫原子或者其与1-2个氮原子的结合；
(b)COR1，其中R1是C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基和杂芳基；
(c)CONHRZ，其中R2是取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基或C7到C12环烷基；
(d)CO2R3，其中R3为C1-C18直链或支链烷基，C6-C10芳基，取代的C6-C10芳基或C7-C12环烷基；条件是在(b)、(c)或(d)中，Alk只是链烯基；
(ⅧA)，其中A是如下结构：
其中：
R20是H、甲基；
n是0-10
R4选自：
(a)-COR1，其中R1是苯基或取代的苯基；
(b)-CONHR2，其中R2是取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基；
(c)-COOR3，其中R3为苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基；
其中所述杂芳基是5-6元环，该环可以含有1-4个氮原子、一个氧或硫原子，或者其与1-2个氮原子的结合，并且其中的苯基和杂芳基可以被取代；其中上述芳基或杂芳基还可以与苯并或另一种杂芳环稠合，并且可以进一步被一个或多个取代的基取代。
2、下式的权利要求1的化合物：
其中：
Z如上所定义;
点线a表示双键（当存在双键时）;
R和R3独立地为氢、甲基或乙基;R2是烃基，选自取代或未取代的直链或支链1-12个碳原子的烷基、环烷基、或芳烷基，或者单环芳基，该单环芳基可以含有或不含有一个或多个1-2个碳原子的低级烷基取代基和/或一个或多个卤素取代基。
3、根据权利要求2的化合物，其中：点线是双键;
R是氢或甲基;R3是氢;
R2是4-12个碳原子的支链烷基、环烷基、芳烷基、或苯基，该苯基可以被也可以不被甲基、氯或氟取代。
4、权利要求2的化合物，其中点线是双键，并且R2是取代的或未取代的1-、2-金刚烷基、1-、2-金刚烷基甲基、1-、2-或7-降冰片烷基、1-、2-或7-降冰片烷基甲基。
5、权利要求4的化合物，其中1-或2-金刚烷基或1-或2-降冰片烷基部分可以被一个或多个下述取代基取代：C1-4直链或支链烷基、硝基、氧代、C7-C9芳烷基、（CH2）nCOOR其中n是0-2，R是H或直链/支链的C1-C4烷基，CH2OH，OH，OR其中R是C1-C4直链或支链烷基、卤素、CONH2、CH2NH2、CH2NHCOR其中R是C1-C4直链/支链烷基、苯基、对硝基苯基、对氨基苯基、对磺苯基或氰基。
6、下式的权利要求1的化合物：
其中：Z如上所定义;点线表示双键（当存在双键时），
R选自氢、甲基和乙基;并且
R2是（a）一价基团，选自1-12个碳原子的直链或支链烷基或环烷基，它可以被一个或多个C1-C2烷基或卤素取代;
（b）芳烷基，选自苄基或苯乙基;
（c）多环芳族基，它可以被一个或多个下列基团取代：
-OH、有机甲硅烷基保护的-OH、
-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤素或硝基;
（d）单环芳族基，它可以被一个或多个下列基团取代：
（1）-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-（CH2）mOH、-（CH2）n、COOH，包括有机甲硅烷基保护的羟基，其中m是1-4、n是1-3，条件是当存在上述含氧基之一时只存在C1-C4烷基;
（2）-SH、-SC1-C4烷基、-SOC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-SO2N（C1-C4烷基）2、C1-C4烷基-（CH2）mSH、-S-（CH2）n-O-COCH3，其中m是1-4、n是1-3，条件是当存在上述含硫基之一时只存在C1-C4烷基;
（3）N（R3）2，它可以是被护的，其中R3独立地为H或C1-C4烷基，其中单芳环还可以进一步被C1-C4烷基取代;和
（e）杂环基，选自2-或4-吡啶基、2-吡咯基、2-呋喃基或噻吩基。
7、权利要求6的化合物，其中
点线是双键，
R是氢或甲基;和
R2是苯基、2、3-或4-甲苯基、二甲苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、氨基苯基、N-烷基氨基苯基、N，N-二烷基氨基苯基、4-联苯基、3-联苯基、萘基、蒽基、菲基、噻吩基、甲基噻吩基、甲基亚磺酰基、苯基、甲基磺苯基、氨基磺苯基、硫乙基苯基、乙酰氧甲基噻吩基、17β-（4-羟基苯基）、17β-（3-羟基苯基）、17β-（3，4-二羟基苯基）或17β-（3，5-二甲基-4-羟基苯基）。
8、下式的权利要求1的化合物：
其中：Z如权利要求1中所定义;
其中a和b都是单键、R2是氢、或者a是双键、b是单键并且R2是氢，或者a是单键、b是双键并且R2不存在;
A是-XR4，或-（CHR1）n-XR4;n是1-10;
X是-O-或-S（O）p-，
其中p是0、1或2;并且
R1如上所定义，为-H、芳基或者未取代的或被芳基取代的-C1-3烷基;
R1是-H、甲基或乙基;
R4是1）未取代的或者被一个或多个下列基团取代的-C1-20烷基;
a）-OH，
b）卤素，
c）-C1-8烷氧基
d）-C1-6链烯基，
e）-CONR5R5，其中R5独立地为
ⅰ）-H，
ⅱ）未取代的或被一个或多个R7、芳基或杂环取代的-C1-8烷基，该芳基是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，或
ⅲ）未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环
ⅳ）未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环
f）-COOR6，其中R6是
ⅰ）-H，
ⅱ）未取代的或被一个或多个R7、芳基或杂环取代的-C1-8烷基，该芳基是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代，或
ⅲ）未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，
g）-S（O）p-R5，其中p如上所定义，
h）-N（R5）2，
i）未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基，
j）未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环，
k）-C3-10环烷基（如环己基、降冰片烷基或金刚烷基），它是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代，或者
1）-CONR8-CO-NHR4，其中R8是-H，-C1-8烷基、苄基或环己基;或
2）未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基，或
3）杂环或-C3-10环烷基，两者之中每一个是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代;
R7是1）-OH，
2）-C1-3烷氧基，
3）-CN，
4）-COOR6，
5）-C1-8烷基-COOR6，
6）-NO2，或
7）卤素;和
8）氨基、单C1-C4烷氨基、二C1-C4烷氨基;
R9是1）未取代的或者被一个或多个芳基或R7取代的-C1-8烷基，
2）-CO-A、-C1-8烷基-CO-A、-NHCO-A或-S（O）p-A其中p如上所定义，A是
a）-H，
b）未取代的或者被一个或多个下列基团取代的-C1-8烷基：
ⅰ）-R7，或
ⅱ）未取代的或者被一个或多个R7取代的芳基，或
c）未取代的或者被一个或多个R7取代的芳基，
3）-NHCO-杂环，
4）-N（R10）2或-CON（R10）2，其中R10独立地为-H、杂环或-A，
5）-NHCO-（CH2）q-CO-Q，其中q是1-4，Q是-N（R10）2或-OR10。
9、具有以下结构式的权利要求8化合物
10、权利要求9的化合物，其中R4是未取代的或者被一个或多个下列基团取代的-C1-20烷基：
-OH、卤素、-C1-8烷氧基、-C1-6链烯基、
-S（O）p-R5、-N（R5）2、未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基、未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环、或未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基。
11、权利要求9的化合物，其中R4是被-CONR5R5、-COOR6或-CONR8CONHR8取代的-C1-20烷基。
12、权利要求9的化合物，其中R4是未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基;未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环;或未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基。
13、具有以下结构式的权利要求8的化合物
14、权利要求13的化合物，其中R4是未取代的或者被一个或多个下列基团取代的-C1-20烷基：
-OH、卤素、-C1-8烷氧基、-C1-6链烯基、
-S（O）p-R5、-N（R5）2、未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基、未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环、或未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基。
15、权利要求13的化合物，其中R4是被-CONR5R5、-COOR6或-CONR8CONHR8取代的-C1-20烷基。
16、权利要求13的化合物，其中R4是未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基;未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环;未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基。
17、下式的权利要求1的化合物：
其中：Z如上所定义;
a和b都是单键、R2是氢、或者a是双键、b是单键并且R2是氢，或者a是单键、b是双键并且R2不存在;
R1当n大于1时可以相同或不同，为-H，芳基或者未取代的或被芳基取代的-C1-3烷基;
R是-H，甲基或乙基;
n是0-10;
X是-O-或-S-，并且
R4是1）未取代的或者被一个或多个下列基团取代的-C1-20烷基：
a）-OH，
b）卤素，
c）-C1-8烷氧基，
d）-C1-6链烯基，
e）-CONR5R5，其中R5独立地为
ⅰ）-H，
ⅱ）未取代的或被一个或多个R7、芳基或杂环取代的-C1-8烷基，该芳基是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，或
ⅲ）未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，或
ⅳ）未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环，
f）-COOR6，其中R6是
ⅰ）-H，
ⅱ）未取代的或者被一个或多个R7、芳基或杂环取代的-C1-8烷基，该芳基是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，或
ⅲ）未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的芳基，
g）-S（O）p-R5，其中p是0、1或2;
h）-N（R5）2，
i）未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基，
j）未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环，
k）-C3-10环烷基（如环己基、降冰片烷基或金刚烷基），它们是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代，或者
1）-CONR8-CO-NHR4，其中R8是-H、-C1-8烷基、苄基或环己基;或
2）未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基，或
3）杂环或-C3-10环烷基，两者之中每一个是未取代的或者被一个或多个R7或R9取代;
4）-NR5R5，或
5）-OR5;
R7是1）-OH，
2）-C1-3烷氧基，
3）-CN，
4）-COOR6，
5）-C1-8烷基-COOR6，
6）-NO2，或
7）卤素;和
8）氨基、单C1-C4烷氨基、二C1-C4烷氨基;
R9是1）未取代的或者被一个多个芳基或R7取代的-C1-8烷基，
2）-CO-A、-C1-8烷基-CO-A、-NHCO-A或-S（O）p-A，其中p如上所定义，A是
a）-H，
b）未取代的或者被一个或多外下列基团取代的-C1-8烷基：
ⅰ）-R7，或
ⅱ）未取代的或者被一个或多个R7取代的芳基，或
c）未取代的或者被一个或多个R7取代的芳基，
3）-NHCO-杂环，
4）-N（R10）2或-CON（R10）2，其中R10独立地为杂环或-A，
5）-NHCO-（CH2）q-CO-Q，其中q是1-4，Q是-N（R10）2或-OR10;
条件是当Z是β-甲基时，下列排除在外：
在每种情况下当n是1-10、R1是-H是-H时，X是-O-，并且R4是C1-6烷基、R4不被未取代的苯环取代;在每种情况下，当n是1-10，R1是H时，X是-O-，R4不是未取代的-C5-10环烷基、未取代的苯基、氨基、-C1-8烷基取代的氨基或-C1-8烷氧基;并且当n是0时，R4不是-CH3。
18、具有以下结构式的权利要求17的化合物：
19、权利要求18的化合物，其中R4是未取代的或者被一个或多个下列基团取代的-C1-20烷基：
-OH、卤素、-C1-8烷氧基、-C1-6链烯基、
-S（O）p-R5、-N（R5）2、未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基、未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环、或未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基。
20、权利要求18的化合物，其中R4是被-CONR5R5、-COOR6或-CONR8CONHR8取代的-C1-20烷基。
21、权利要求18的化合物，其中R4是未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基;未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环;或未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基;-NR5R5;或-OR5。
22、具有以下结构式的权利要求17的化合物：
23、权利要求22的化合物，其中R4是未取代的或者被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基：
-OH、卤素、-C1-8烷氧基、-C1-6链烯基、
-S（O）p-R5、-N（R5）2、未取代的或者被一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基;未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环、或未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基。
24、权利要求22的化合物，其中R4是被-CONR5R5、-COOR6或-CONR8CO NHR8取代的-C1-20烷基。
25、权利要求22的化合物，其中R4是未取代的或者被一个多个芳基、R7或R9取代的芳基;未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的杂环、或未取代的或者被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基;-NR5R5;或-OR5。
26、下式的权利要求1的化合物：
其中：
Z如上所定义：
A是
（a）
（b）
除了当Z为β-甲基R2为H时，存在5aH即Ha并且W为C（O），而R3不能是C1-12烷基，
（c） ;其中
R2是
H、C1-20烷基
R3是
H;
单C1-C4烷氨基芳基，
二C1-C4烷氨基芳基;
C1-20烷基
C6-C14芳基，
如上文所定义的杂芳基，
C6-C14芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基
C1-20烷基硫C1-20烷基，
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷磺酰基C1-20烷基
C1-20烷氧羰基C1-20烷基
羧基C1-20烷基
C1-20烷基羰基C1-20烷基
C3-20环烷基
C3-20环烷基C1-20烷基，
C6-C14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
硫代硫酸根合C1-20烷基，
C6-C14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
C6-14芳基羰基C5-14芳基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
杂芳基C2-20链烯基，
C6-14芳基C2-20链烯基，
C2-20炔基C1-20烷基
C6-14芳基C2-20炔基C1-20烷基，或
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基;
R4是：
H，
C1-20烷基，
C6-C14芳基或
杂芳基;
R5当X大于1时可以相同或不同，并且是：
H，或
C1-12烷基;
W是：
X是1-25的整数;
并且虚线a和b表示双键，可以存在也可以不存在双键。
27、下式的根据权利要求26的化合物：
其中Z如权利要求1所定义，
A是
（a） ，
（b） 除了当Z为β-甲基，R2为H时，存在5αH。W为C（O）而R3不是C1-12烷基，
（c） 其中
R2是
H或C1-20烷基;
R3是
H;
C1-20烷基，它进一步包括最多达20个碳原子的直链或支链烷;
C6-14芳基，其中芳基包括由六元芳环组成的单环或多环系，该环系可以是未取代的或被R取代，其中R包括H、C1-6烷基、具有未取代或被羟基取代的烷基的芳基C1-20烷基、C1-8烷氧基、羧基C0-10烷基或卤素、或者芳基直接独立地被下述基团取代：羟基、卤代C1-20烷基、甲酰胺、苯甲酰基、C1-20烷氧基、C1-20烷基、C2-20链烯基、氰基、硝基、乙酰胺或卤素;杂芳基，
包括由5或6元芳环组成的含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的单环或多环系，该环系可以是未取代的或者被R取代或独立地被羟基C1-20烷氧基、C1-20烷基、苯甲酰基、甲酰胺
（carboxamide）、
乙酰胺、卤素、C2-20链烯基、氰基、硝基取代，或者卤代烷基直接结合在芳碳原子上;
下式的C6-14芳基C1-20烷基：
其中芳环可以独立地被或不被R7和R8取代，其中R7和R8包括：
H，
CH3，
C2H5，
甲酰氨基（carboxamide），
C1-C6烷硫基，
C1-C6烷基亚磺酰基，
C1-C6烷基磺酰基，
OCH3，
NH2
CH3NH2，
（CH3）2N，
OH，
NO2，
CN，
F，
乙酰氨基，
Cl，
OC2H5，
CF3，
异丙基，或
异丁基;
n等于1-20，C1-20烷基部分可以被或不被R7取代;
杂芳基C1-20烷基进一步包括下式：
其中X等于O、S或NR;n等于1-20;
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基
C1-20烷硫基C1-20烷基
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，包括下式：
-（CH2）nS（O）p-R9，其中R9包括
CH3，
C2H5，
n-C3H7，
n-C4H9，
异丙基，
异丁基，
仲丁基，
叔丁基，
异戊基，
新戊基，或
异己基;n等于1-15;p等于0-2;
C1-20烷氧羰基C1-20烷基进一步包括下式：
，其中R10包括：
CH3，
C2H5，直链或支链的;
C3H7，
C4H9，或
C5H11;并且n等于1-20;
羧基C1-20烷基进一步包括
;n＝1-20;
C1-20烷基羰基C1-20烷基进一步包括下式：
，n等于1-20;m等于0-19;
式-（CH2）n-（环烷基）的C3-20环烷基C1-20烷基，其中环烷基部分包括最多达20个碳原子的单环、双环或多环烃，其中环可以被或不被R1取代;并且n＝1-20;
下式的芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基：
其中n＝1-20;
下式的杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基：
其中杂芳基如上所定义，n＝1-20;
下式的卤代C1-20烷基：
-（CH2）n-CH2X，其中
X等于Br、Cl、F或I;n是1-19;
下式的羟基C1-20烷基：
-（CH2）nCH2OH;n是1-19;
下式的卤代羟基C1-20烷基：
X
-（CH2）n-（CH）-（CH2）q-C-X，
OH X，
其中X等于Br、Cl、F或I;n是0-18，q是0-18，n+q＝0-18;
下式的硫代硫酸根合C1-20烷基：
-（CH2）nCH2SSO3Na;n是1-20;
下式的芳基C1-20烷氧基C1-20烷基：
;n是1-20;
下式的芳基羰基芳基C1-20烷基：
，n等于1-20;
下式的二芳基C1-20烷基：
;n等于 1-19;
下式的三芳基C1-20烷基：
;n等于 1-19;
下式的芳基C2-20链烯基：
其中n＝0-18
m＝0-18
m+n＝0-18;
R4是：
H，
C1-20烷基，
C6-C14芳基，或
杂芳基;
R5如上所定义，并且是：
H，或
C1-12烷基;
W是：
X是1-10的整数，
并且虚线a和b表示双键，可以存在或不存在该双键。
28、根据权利要求27的化合物及其可药用盐，其中，
A是
R2是H或C1-12烷基;
R3是：
H，
C1-20烷基，
C6-14芳基，
杂芳基，
C6-14芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C1-20烷基硫C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
硫代硫酸根合C1-20烷基，
C6-14芳基羰基C6-14芳基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
C1-20环烷基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
R4是：
H，
C1-20烷基，
C6-14芳基，或
杂芳基。
29、根据权利要求28的化合物及其可药用盐，
其中：
R2是：
H，
甲基，
乙基，
丙基，直链或支链的，
丁基，
戊基，
己基，或
庚基，
R3是：
叔丁基，
2-噻吩基，
-11-（异丙基硫代）-十一基，
-7-（甲氧甲酰）庚基，
1-（1-（4-异丁基苯基-））乙基，
-7-（羧基）庚基，
-乙酰基甲基，
-1-金刚烷基甲基，
-2-噻吩甲基，
-2-（羰苄氧基）乙基，
3，4-二甲氧苯基甲基，
苯基，
-5-溴戊基，
-11-羟基十一基，
-1-（4-硝基苯基）乙基，
-异丙基硫甲基，
5-（硫代硫酸根合）戊基，
-苄氧基甲基，
-羰甲氧基甲基，
-二苯甲基，
-三苯甲基，
-2-呋喃基，
4-异丙基苯基，
环己基甲基，
4-甲基环己基，
3-（3-吲哚基）丙基，
3-吲哚基甲基，
4-异丁基苄基，
4-硝基苄基，
3-乙酰氨基甲基，
4-乙氧基苄基，
十六烷基，
硬脂基，
3，5-双（三氟甲基）苄基，
3-氰基苄基，
七氟丙基，
4-苯甲酰苄基，
5-苯并三唑基，
3，5-二氟苄基，
双（4-异丙基苯基）甲基，
2-羟基苄基，
苯基乙烯基，
2-羟基-3，3，3-三氯丙基，
甲基，
烯丙基，
正丙基，
正辛基，
异丙基，
异丁基，
乙基，
苄基，
十八烷基，
2-（乙基）苯基，
3（氯）苯基，
4（甲基）苯基，
2，3（二氯）苯基，
4（氟）苯基，
3（甲氧）苯基，
2（乙氧）苯基，
2-萘基，或
2-噻唑基;
R4是：
H，
甲基，
乙基，直链或支链的;
丙基，
丁基，
C6-14芳基，或
杂芳基;
W是：
30、根据权利要求27的化合物及其可药用盐，其中
A是
除了当Z是β-甲基、R2为H时，存在5αH，并且W为C（O），而R3不是C1-12烷基，
R2是：
H或C1-12烷基;
R3是：
H，
C1-20烷基，
C6-14芳基，
杂芳基
氨基C1-C4烷基，
单C1-C4烷氨基C1-C4烷基，
二C1-C4烷氨基C1-C4烷基，
C6-14芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C1-20烷基硫C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C1-20环烷基，
C1-20环烷基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
硫代硫酸根合C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
C6-14芳基羰基C5-14芳基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
杂芳基C2-20链烯基，
C6-14芳基C2-20链烯基，
C2-20炔基C1-20烷基，
C6-14芳基C2-20炔基C1-20烷基，或
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基;
W是：
31、根据权利要求30的化合物及其可药用盐，
其中：
R2是：
H，
甲基，
乙基，直链或支链的，
丙基，
丁基，
戊基，
己基，或
庚基;
R3是：
-叔丁基，
-2-噻吩基，
11-（异丙基硫代）十一基，
-7-（羰甲氧基）庚基，
1-（1-（4-异丁基苯基））乙基，
7-（羧基）庚基，
-乙酰基甲基，
1-金刚烷基甲基，
2-噻吩甲基，
2-（羰苄氧基）乙基，
3，4-二甲氧苯基甲基，
苯基，
5-溴戊基，
11-羟基十一基，
1-乙基-4-硝基苯-1-基，
异丙基硫甲基，
5-（硫代硫酸根合）戊基，
苄氧基甲基，
羰甲氧基甲基，
二苯甲基，
三苯甲基，
2-呋喃基，
4-异丙基苯基，
环己基甲基，
4-甲基环己基，
3-（3-吲哚基）丙基，
3-吲哚基甲基，
4-异丁基苄基，
4-硝基苄基，
3-乙酰氨基甲基，
4-乙氧基苄基，
十六烷基，
硬脂基，
3，5-双（三氟甲基）苄基，
3-氰基苄基，
七氟丙基，
4-苯甲酰苄基，
5-苯并三唑基，
3，5-二氟苄基，
双（4-异丙基苯基）甲基，
2-羟基苄基，
苯基乙烯基，或
2-羟基-3，3，3-三氯丙基，
W是：
32、根据权利要求27的化合物及其可药用盐，其中：
A是
R2是：
H或C1-12烷基;
R3是：
H，
C1-20烷基，
C6-C14芳基，
杂芳基
C6-C14芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C1-20烷基硫C1-20烷基，
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C1-20环烷基，
C1-20环烷基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
硫代硫酸根合C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
C6-14芳基羰基C5-14芳基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
杂芳基C2-20链烯基，
C6-14芳基C2-20链烯基，
C2-20炔基C1-20烷基，
C6-14芳基C2-20炔基C1-20烷基，或
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基;
R4是：
H，
C1-20烷基，
C6-14芳基，或
杂芳基;
R5如上所定义并且是：
H，或
C1-20烷基;
W是：
X是1-10的整数;
33、根据权利要求32的化合物及其可药用盐，其中：
R2是：
H，
甲基，
乙基，直链或支链的，
丙基，
丁基，
戊基，
己基，或
庚基;
R3是：
叔丁基，
2-噻吩基，
11-（异丙基硫代）十一基，
7-（羰甲氧基）庚基，
1-（1-（4-异丁基苯基-））乙基，
7-（羧基）庚基，
乙酰基甲基，
1-金刚烷基甲基，
2-噻吩甲基，
2-（羰苄氧基）乙基，
3，4-二甲氧苯基甲基，
苯基，
5-溴戊基，
11-羟基十一基，
-1-（4-硝基苯基）乙基，
异丙基硫甲基，
5-（硫代硫酸根合）戊基，
苄氧基甲基，
羰甲氧基甲基，
二苯甲基，
三苯甲基，
2-呋喃基，
4-异丙基苯基，
环己基甲基，
4-甲基环己基，
3-（3-吲哚基）丙基，
3-吲哚基甲基，
4-异丁基苄基，
3-乙酰氨基甲基，
4-乙氧基苄基，
十六烷基，
硬脂基，
3，5-双（三氟甲基）苄基，
3-氰基苄基，
七氟丙基，
4-苯甲酰苄基，
5-苯并三唑基，
3，5-二氟苄基，
双（4-异丙基苯基）甲基，
2-羟基苄基，
苯基乙烯基，或
2-羟基-3，3，3-三氯丙基，
R4是：
H，
甲基，
乙基，直链或支链的，
丙基，
丁基，
C6-14芳基，或
杂芳基，
R5是：
H，
甲基，
乙基，
丙基，
丁基，或
戊基。
34、下式的权利要求1的化合物及其可药用盐：
其中
7＝Z如权利要求1中所定义，并且点线a和b可以独立地表示双键：
A是
除了当Z是β-甲基时，R2为H、Y是O、Z是N并且存在5αH，R6和R3不能独立地选自H、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基，并且R6和R3不能与和它们相邻的N一起形成5-6元环，该环含有最多一个其他的选自O或N的杂原子，或
R2是：
H或
C1-20烷基;
R3是：
H，
氨基，
单C1-C4烷氨基，
二C1-C4烷氨基，
单C1-C4烷氨基芳基，
二C1-C4烷氨基芳基，
C1-20烷基，
C6-14芳基，
杂芳基，
C6-14芳基C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C6-14芳基羰基C5-14芳基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C2-20炔基C1-20烷基，
C6-14芳基C2-20炔基C1-20烷基，
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基，
C1-20烷基硫C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，或
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基;
R4是：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基，或
R5当X大于1时可以相同或不同，并且是：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
当Z为N时，存在R6，并且R6独立地为
H，
C1-20烷基或，与R3相同或者可以与R3和与它们相连的N一起形成杂芳环系。
35、根据权利要求34的下式化合物及其可药用盐：
其中：
7＝Z如权利要求1中所定义：
A是
除了当7＝Z是7β-甲基时，R2为H、Y是O、Z是N并且存在5αH，R6和R3不能独立地选自H、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基、并且R6和R3不能与和它们相邻的N一起形成5-6元环，该环含有最多一个其他的选自O或N的杂原子，或
（c） ;其中
R2是：
H，或
C1-20烷基;
R3是：
H，
C1-20烷基，进一步包括最多20个碳原子的直链或支链烷基;
C6-14烷基，其中芳基包括由6元芳环组成的单环或多环系，它是未取代的或者被R取代，其中R包括H、C1-20烷基、具有未取代的或者被羟基取代的烷基的芳基C1-20烷基、C1-8烷氧基、羧基C1-10烷基或卤素;或
芳基，直接被下列基团取代或独立地被下列基团多取代：羟基、卤代C1-20烷基、苯甲酰基、C1-20烷氧基、C1-20烷基、C2-20链烯基、氰基、硝基、甲酰氨基（carboxamido）、乙酰氨基或卤素;
杂芳基，它包括由5-和6-元芳环组成的含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的单环或多环系，该环系可以是未取代的或者被如对芳基所定义的R取代，或者独立地被下列基团取代或多取代：羟基、C1-20烷氧基、C1-20烷基、苄基、氨基、单C1-C4或二C1-C4烷氨基、羧酰氨基、乙酰氨基、C2-20链烯基、氰基、硝基、卤代C1-20烷基或卤素，它们与芳碳原子直接结合;
下式的芳基C1-20烷基：
其中芳环可以独立地被或不被R7和R8取代，其中R7和R8包括：
H，
CH3，
C2H5，
甲酰氨基，
OH，
OCH3，
NO2，
CN，
F，
RS、RSO、RSO2、R2N，其中R可以相同或不同，并且选自：H、C1-C4烷基、C6-C10芳基;
Cl，
乙酰氨基，
OC2H5，
CF3，
异丙基，或
异丁基;n等于1-10，并且C1-20烷基部分可以被或不被R7取代;
杂芳基C1-20烷基进一步包括下式：
其中X等于O、S或NR;n等于1-20;
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷硫基C1-20烷基，
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，包括下式：
-（CH2）nS（O）p-R9，其中R9包括
CH3，
C2H5，
C3H7，
C4H9，
异丙基，
异丁基，
仲丁基，
叔丁基，
异戊基，
新戊基，或
异庚基;n等于1-20;p＝0、1或2;
C1-20烷氧羰基C1-20烷基进一步包括下式：
，其中R10包括：
CH3，
C2H5，
C3H7，
C4H9，或
C5H11;n等于1-20;
羧基C1-20烷基进一步包括
;n＝1-20;
C1-20烷基羰基C1-20烷基进一步包括：
，n等于1-20;m等于0-19;
下式的C1-20环烷基C1-20烷基：-（CH2）n-（环烷基），其中环烷基部分包括最多达20个碳原子的单环、双环或多环烃，其中环可以被或不被R1取代;并且n＝1-20;
下式的芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基：
其中R7和R8如上所定义;n＝1-20;
下式的杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基：
其中杂芳基如上所定义，n＝1-20;
下式的卤代C1-20烷基：
-（CH2）n-CH2X，其中
X等于Br、Cl、F或I;n是1-19;
下式的羟基C1-20烷基：
-（CH2）nCH2OH;n是1-19;
下式的卤代羟基C1-20烷基：
X等于Br、Cl、F或I;n是0-18，q是0-18，n+q＝0-18;
下式的芳基C1-20烷氧基C1-20烷基：
其中R7和R8如上所定义;n是1-20;
下式的芳基羰基芳基C1-20烷基：
，n等于1-20;
下式的二芳基C1-20烷基：
，n等于1-19;
下式的三芳基C1-20烷基：
n等于1-19;
下式的芳基C2-20链烯基：
其中n＝0-18
m＝0-18
m+n＝0-18;
R4是：
H，
C1-20烷基，
C6-C14芳基，或
杂芳基;
R5如上所定义，并且是：
H，或
C1-12烷基;
当Z等于N时存在R6，并且R6独立地为
H，
C1-20烷基;
相同于R3;或者与R3和与它们相连的N一起表示杂芳环系;
Y是：
O，或
S;
Z是：
N，或
O;
X是1-10的整数，并且
虚线a和b表示双键，可以存在或不存在双键。
36、根据权利要求35的化合物及其可药用盐，其中：
A是：
;其中
R2是：
H或
C1-20烷基
R3是：
H，
C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C1-20烷羰基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
C6-14烷基C1-20烷氧基C1-20烷基，
杂芳基，
C6-14芳基
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C6-14芳基羰基芳基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基
C1-20烷基硫C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，或
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基;
R4是：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
当Z为N时，存在R6，并且R6独立地为：
H，
相同于R3
或C1-C20烷基，或与R3和与它们相连的N一起表示杂芳环系;
Y是：
O，
S;
Z是：
N，或
O。
37、根据权利要求36的化合物及其可药用盐，其中：
R2是：
H，
CH3，
C2H5，直链或支链的，
C3H7，
C4H9，
C5H11，
C6H13，或
C7H15;
R3是：
-叔丁基，
-2-噻吩基，
-11-（异丙基硫代）十一基，
-7-（羰甲氧基）庚基，
1-（1-（4-异丁基苯））乙基，
-7-（羧基）庚基，
-乙酰基甲基，
-1-金刚烷基甲基，
-2-噻吩甲基，
-2-（羰苄氧基）乙基，
-3，4-二甲氧苯基甲基，
-苯基，
-5-溴戊基，
-11-羟基十一基，
-1-（4-硝基苯基）乙基，
-异丙基硫甲基，
-苄氧基甲基，
-羰甲氧基甲基，
-二苯甲基，
-三苯甲基，
-2-呋喃基，
4-异丙基苯基，
环己基甲基，
4-甲基环己基，
3-（3-吲哚基）丙基，
3-吲哚基甲基，
4-异丁基苄基，
4-硝基苄基，
3-乙酰氨基甲基，
4-乙氧基苄基，
十六烷基，
硬脂基，
3，5-双（三氟甲基），
3-氰基苄基，
七氟丙基，
4-苯甲酰苄基，
5-苯并三唑基，
3，5-二氟苄基，
双（4-异丙基苯基）甲基，
2-羟基苄基，
甲基，
烯丙基，
正丙基，
正辛基，
异丙基，
异丁基，
乙基，
苄基，
十八烷基，
2-（乙基）苯基，
3（氯）苯基，
4（甲基）苯基，
2，3（二氯）苯基，
4（氟）苯基，
3（甲氧）苯基，
2（乙氧）苯基，
2-萘基，或
2-噻唑基;
R4是：
H，
甲基，
乙基，直链或支链的;
丙基，
丁基，
C6-14芳基，或
杂芳基;
当Z等于N时存在R6，并且R6是：
H，
相等于R3，或
C1-20烷基，或与R3和与它们相连的N原子一起表示杂芳环系;
Y是：
O，或
S;
Z是：
O，或
N。
38、根据权利要求35的化合物及其可药用盐，其中：
A是：
除了R2为H、Y是O、Z是N并且存在5αH，R6和R3不能独立地选自H、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基、并且R6和R3不能与和它们相邻的N一起形成5-6元环，该环含有最多一个其他的选自O或N的杂原子，或
其中：
R2是：
H，或
C1-12烷基;
R3是：
H，
C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
杂芳基，
C6-14芳基
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
C6-14芳基羰基芳基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基
C1-20烷硫基C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，或
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基;
当Z等于N时存在R6，并且R6是：
H，
相等于R3，或
C1-C20烷基，或者与R3和与它们相连的N一起表示杂芳环系;
Y是：
O，或
S;
Z是：
N，或
O。
39、根据权利要求38的化合物及其可药用盐，其中：
R2是：
H，或C1-12烷基;
R3是：
-叔丁基，
-2-噻吩基，
-11-（异丙基硫代）十一基，
-7-（羰甲氧基）庚基，
1-（1-（4-异丁基苯基））乙基，
-7-（羧基）庚基，
-乙酰基甲基，
-1-金刚烷基甲基，
-2-噻吩甲基，
-2-（羰苄氧基）乙基，
-3，4-二甲氧苯基甲基，
-苯基，
-5-溴戊基，
-11-羟基十一基，
-1-（4-硝基苯基）乙基，
-异丙基硫甲基，
-苄氧基甲基，
-羰甲氧基甲基，
-二苯甲基，
-三苯甲基，
-2-呋喃基，
4-异丙基苯基，
环己基甲基，
4-甲基环己基，
3-（3-吲哚基）丙基，
3-吲哚基甲基，
4-异丁基苄基，
4-硝基苯基苄基，
3-乙酰氨基甲基，
4-乙氧基苄基，
十六烷基，
硬脂基，
3，5-双（三氟甲基），
3-氰基苄基，
七氟丙基，
4-苯甲酰苄基，
5-苯并三唑基，
3，5-二氟苄基，
双（4-异丙基苯基）甲基，
2-羟基苄基，
甲基，
烯丙基，
正丙基，
正辛基，
异丙基，
异丁基，
乙基，
苄基，
十八烷基，
2-（乙基）苯基，
3（氯）苯基，
4（甲基）苯基，
2，3（二氯）苯基，
4（氟）苯基，
3（甲氧）苯基，
2（乙氧）苯基，
2-萘基，或
2-噻唑基;
当Z等于N时存在R6，并且R6是：
H，
相等于R3，或
C1-20烷基，或与R3和与它们相连的N原子一起表示杂芳环系;
Y是：
O，或
S;
Z是：
O，或
N。
40、根据权利要求35的化合物及其可药用盐，其中：
A是：
其中
R2是：
H，或
C1-12烷基;
R3是：
H，
C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
C6-14芳基羰基芳基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
杂芳基，C6-14芳基
C2-20链烯基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
C1-12烷氧基C1-20烷基，
C1-13烷硫基C1-20烷基，
C1-13烷基磺酰基C1-20烷基，或
C1-13烷基亚磺酰基C1-20烷基;
R4是：
H，
C1-13烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基，
R5如上所定义，并且是：
H，
C1-13烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
当Z为N时存在R6，并且R6是
H，
相等于R3，或
C1-20烷基;或者与R3和与它们相连的N一起表示杂芳环系;
Y是：
O，或
S;
Z是：
N，或
O;
X是1-10的整数。
41、根据权利要求40的化合物及其可药用盐，其中：
R2是：
H，或
C1-12烷基;
R3是：
-叔丁基，
-2-噻吩基，
-11-（异丙基硫代）十一基，
-7-（羰甲氧基）庚基，
1-（1-（4-异丁基苯基））乙基，
-7-（羧基）庚基，
-乙酰基甲基，
-1-金刚烷基甲基，
-2-噻吩甲基，
-2-（羰苄氧基）乙基，
-3，4-二甲氧苯基甲基，
-苯基，
-5-溴戊基，
-11-羟基十一基，
-1-（4-硝基苯基）乙基，
-异丙基硫甲基，
5-（硫代硫酸根合）戊基，
-苄氧基甲基，
-羰甲氧基甲基，
-二苯甲基，
-三苯甲基，
-2-呋喃基，
4-异丙基苯基，
环己基甲基，
4-甲基环己基，
3-（3-吲哚基）丙基，
3-吲哚基甲基，
4-异丁基苄基，
4-硝基苯基苄基，
3-乙酰氨基甲基，
4-乙氧基苄基，
十六烷基，
硬脂基，
3，5-双（三氟甲基），
3-氰基苄基，
七氟丙基，
4-苯甲酰苄基，
5-苯并三唑基，
3，5-二氟苄基，
双（4-异丙基苯基）甲基，
2-羟基苄基，
甲基，
烯丙基，
正丙基，
正辛基，
异丙基，
异丁基，
乙基，
苄基，
十八烷基，
2-（乙基）苯基，
3（氯）苯基，
4（甲基）苯基，
2，3（二氯）苯基，
4（氟）苯基，
3（甲氧）苯基，
2（乙氧）苯基，
2-萘基，或
2-噻唑基;
R4是：
H，
C1-13烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基，
R5如上所定义，并且是：
H，
C1-13烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
当Z等于N时存在R6，并且R6是
H，
相等于R3，或
C1-20烷基;或者与R3和与它们相连的N一起表示杂芳环系;
Y是：
O，或
S;
Z是：
N，或
O;
X是1-10的整数。
42、下式的权利要求1的化合物及其可药用盐和酯
Z如上面权利要求1中所定义：
Alk是C1-C4直链或支链烷基或链烯基;如果存在双键，虚线a、e和f各自可以独立地表示双键，条件是由e和f形成的双键不能同时存在;
R选自于氢、甲基或乙基
R2是（a）C6-C10芳基、氰基、或5-6元杂芳基，该杂芳基可以含有1-4个氮原子，一个氧原子或硫原子或者其与1-2个氮原子的结合;条件是当R2是氰基时，双键e和f不存在，
（b）COR1，其中R1是C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基和杂芳基;
（c）CONHR2，其中R2是取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基或C7-C12环烷基;
（d）CO2R3，其中R3为C1-C18直链或支链烷基，C6-C10芳基，取代的C6-C10芳基或C7-C12环烷基;条件是在（b）、（c）或（d）中，Alk只是链烯基;
其中上述芳基或杂芳基也可以与苯并或其他杂芳环稠合，并且可以进一步被一个或多个取代基取代。
43、权利要求42的化合物，其中所述芳基选自苯基、苄基和萘基。
44、权利要求42的化合物，其中杂芳基选自：吡啶基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、
四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基，
苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基，
咔唑基、异噁唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基，或
噻二唑基。
45、权利要求42的化合物，其中所述芳基或杂芳基取代基选自：
氢;
C1-8直链或支链烷基;
C2-8直链或支链链烯基;
C3-8环烷基;
C2-8炔基;
-CONR4R5，其中R4和R5独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-4全卤烷基、苯基或取代苯基，如下所述;
-COR4;
-S（O）nR4，其中n＝0-2;
-OCOR4;
-SO2NR4R5;
-NR4（CO）R5;
-NR4（CO）NHR5;
-NHSO2R4;
-OR4;
-NR4R5;
-CN;
NO2;
卤素;
全卤C1-C4烷基;
-CO2R4;
下式的苯基或取代苯基：
其中R6-R10独立地表示一个或多个上述定义的取代基。
46、下式的权利要求42的化合物：
其中Z如权利要求1中所定义，当存在双键时，虚线a表示双键，
R和R1选自氢、甲基和乙基;并且
R2如权利要求42中所定义，包括（E）和（Z）两种构型及其混合物。
47、权利要求46的化合物，其中R1是甲基。
48、权利要求46的化合物，其中R1是氢。
49、下式的权利要求42的化合物：
其中Z如权利要求1中所定义;
当存在双键时，虚线a可以表示双键，
R、R1和R3
独立地选自氢、甲基和乙基，条件是R1和R3中至少一个是氢，R2是如权利要求1中所定义的C6-C10芳基或杂芳基，并且R2和R3可以是E或Z键构型或其混合物。
50、权利要求49的化合物，其中R1和R3都是氢。
51、权利要求49的化合物，其中R1是甲基或乙基，R3是氢。
52、权利要求49的化合物，其中R1是氢，R3是甲基或乙基。
53、下式的权利要求42的化合物及其可药用盐和酯：
其中Z如权利要求1中所定义：
Alk是C1-C4直链或支链烷基;如果存在双键，虚线a可以表示双键;
R选自氢、甲基或乙基;
R2是（a）C6-C10芳基、氰基、或5-6元杂芳基，该杂芳基可以含有1-4个氮原子，一个氧或硫原子或者其与1-2个氮原子的结合;
（b）COR1，其中R1是C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基和杂芳基;
（c）CONHR2，其中R2是取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基或C7-C12环烷基;
（d）CO2R3，其中R3为C1-C18直链或支链烷基，C6-C10芳基，取代的C6-C10芳基或C7-C12环烷基;条件是在（b）、（c）或（d）中，Alk只是链烯基;
其中上述芳基或杂芳基还可以与苯并或其他杂芳环稠合，并且可以进一步被一个或多个取代基取代。
54、权利要求53的化合物，其中所述Alk与R2是以下结合的结构：
-CH2R2、-CH（CH3）R2、-CH2CH2R2、-CH（CH3）CH2R2、
-CH（CH3CH2）CH2R2、CH2CH（CH3）R2CH2CH2CH2R2或-CH2CH2CH2CH2R2。
55、下式的根据权利要求1的化合物：
其中
R选自氢、甲基或乙基;虚线a和b表示可能存在的双键，如果存在b双键，就不存在5α氢Ha;
Z可以是：
1）氧;
2）氢和β-取代基，该取代基选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-CH2COOH、羟基、羧基、COOC1-C4烷基酯;OCONR1R2，其中R1和R2各自为H、C1-C4烷基、苯基、苄基、并且R1和R2可以与氮原子一起形成5-6元饱和杂环，该环可以具有或不具有一个其他的杂原子;OC1-C4烷基、OC3-C6环烷基、-OCOCH3、卤素、羟基C1-C2烷基、卤代C1-C4烷基或三氟甲基、C3-C6环烷基;
3）＝CH-R′，其中R′是H、C1-C4烷基;
4）螺
其中R′是氢、C1-C4烷基;
其中：
R20是H、甲基;
n是0-10;
R4选自：
（a）-COR1，其中R1是苯基或取代的苯基;
（b）-CONHR2，其中R2是取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基;
（c）-COOR3，其中R3是苯基、取代的苯基;杂芳基、取代的杂芳基;
其中上述杂芳基是5-6元环，该环可以含有1-4个氮原子，一个氧或硫原子或其与1至2个氮原子的结合，并且其中的苯基和杂芳基可以被一个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氯、氟、三氟甲基、羟基、硝基、单一和二-C1-C4烷氨基。
56、下式的权利要求1的化合物：
其中
R选自氢、甲基或乙基;虚线a和b表示可能存在双键，如果存在b双键，就不存在5α氢Ha;
Z可以是：
1）氧，
2）氢和β-取代基，该取代基选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-CH2COOH、羟基、羧基、COOC1-C4烷基酯;OCONR1R2，其中R1和R2各自为H、C1-C4烷基、苯基、苄基、并且R1和R2可以与氮原子一起形成5-6元饱和杂环，该环可以具有或不具有一个其他的杂原子;OC1-C4烷基、OC3-C6环烷基、-OCOCH3、卤素、羟基C1-C2烷基、卤代C1-C2烷基或三氟甲基、
3）＝CH-R′，其中R′是H、C1-C4烷基;
4）螺 ，
其中R′是氢、C1-C4烷基;
其中：
A中（a）
D是R1或OR1，
其中R1是：C1-C10烷基，
C3-C12环烷基，
C6-C10芳基，或
C7-C11芳烷基，条件是当D是R1并且Z是β-甲基时，不包括C1-C10烷基值;和
（b） ，条件是Z不是甲基;
（c） ，其中R1和R2独立地为H、C1-C8烷基，条件是Z不是甲基。
57、下列结构的权利要求1的化合物：
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3-酮-17β-醇，
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄烷-3-酮-17β-醇，
17β-新戊酰氧基-4，7β-二甲基-4-氮杂-雄烷-3-酮，
17β-甲氧羰基-4-甲基-4-氮杂-雄-5-烯-7-二酮，
17β-氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-（1-金刚烷氧基）羰基氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-苯甲酰氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
7β-乙酰氧基-17β-羰甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-（1-金刚烷基）羰基氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β（N，N-二异丙基）羧酰氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3，7-二酮，
17β-苄氧羰基氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮。
58、下式的化合物：
其中：Alk是C1-C4直链或支链烷基;当存在双键时，虚线a可以表示双键;
R选自氢、甲基和乙基;
X选自O、NH、NRa，其中Ra可以是OH、NH2、NHR1、NR1R2，其中R1和R2独立地选自C1-12烷基、C3-C12环烷基和C6-C12芳基。
59、下式的权利要求56的化合物：
4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3，17-二酮，
17β-肟基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮。
60、治疗雄激素过多症引起的痤疮、雄激素脱发、雄性秃发、女性多毛症、良性前列腺增生、前列腺炎、治疗和预防前列腺癌的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
61、权利要求57的方法，其中所述化合物是5α-还原酶1抑制剂。
62、权利要求57的方法，其中所述化合物是5α-还原酶2抑制剂。
63、权利要求57的方法，其中所述化合物是5α-还原酶1和2的双重抑制剂。
64、药物组合物，该组合物在其可药用赋形剂中含有治疗有效量的权利要求1的化合物。
本发明针对新的7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮及相关的化合物和此类化合物作为5α-还原酶抑制剂的应用。
现有技术揭示，某些令人不快的生理表现如普通痤疮、脂溢性皮炎、妇女多毛症、男性型秃发和良性前列腺肥大，是由于睾丸激素或类雄性激素在代谢系统中的过度积累而引起过度雄激素刺激导致的。起初试图提供一种化疗剂来对抗令人不快的雄激素亢进后果，结果发现几种甾体抗雄性激素物质，但其本身却具有不理想激素活性。例如，雌激素不仅具有对抗雄激素的作用，而且也具有一种女性化作用。非甾体的抗雄激素物质也已经研究出，如，4′-硝基-3′-三氟甲基-异丁酰苯胺。见Neri，et al.，Endo.，Vol.91，No.2（1972）。然而，这些产物尽管避免了激素的影响，但它们是外周活性的，与天然雄激素竞争以获得受体位置，因此具有一种使男性宿主女性化或使女性宿主的男性胎儿女性化的趋向。
本技术领域已知一些靶器官中的雄性激素活性的主要中介物是5α-二氢睾丸激素，并通过睾丸激素-5α-还原酶的作用在靶器官中就地形成。也知道，睾丸激素-5α-还原酶的抑制剂将适用于预防或减轻过度雄激素刺激的症状。
现有技术已知很多4-氮杂甾体化合物用作5α-还原酶抑制剂。 例如，见美国专利第4，377，584、4，220，775、4，859，681、4，760，071号和Rasmusson，etal.，的文章J.Med.Chem.27，P.1690-1701（1984）和J.Med.Chem. 29，2998-2315（1986），Carlin等的美国专利4，845，104和Cainelli等的美国专利4，732，897描述了4-氮杂-17β取代的-5α-雄烷-3-酮，所说的化合物在治疗与DHT相关的雄激素亢进疾病中是有用的。
然而，尽管现有技术中指出雄激素亢进疾病是单由5α-还原酶导致的，但有报告认为在鼠和人中均存在有其它5α-还原酶的同功酶。例如，在人前列腺中，Bruchovsky等人（见J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988）和Hudson（见J.Steroid Biochem.26，P349-353，1987）发现在基质和上皮部分有不同的5α-还原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了活性峰在PH5.5或者PH7-9处的两种不同的人体还原酶（见J.Biol.Chem.251，19，P.5895-5900，1976。）
近来，Andersson和Russell分离了一种编码鼠肝5α-还原酶的cDNA（见J.Biol.Chem.264pp.16249-55，1989）。他们发现一种编码鼠肝和前列腺还原酶的单一mRNA。这种鼠基因序列后来被用于筛选编码称为“5α-还原酶1”的5α-还原酶的人体前列腺cDNA（见Proc.Nat′l.Acad.Sci.87，p.3640-3644，1990）。
最近，第二种，具有与人体前列腺粗提取物中发现的更丰富形式性质相同的人体前列腺还原酶（5α-还原酶2）已被克隆出（见Nature，354，P.159-161，1991，）。
更进一步，“Syndromes of Androgen Resistance”（The Biology of Reproduction，Vol.46，p.168-173（1992）by Jean O.Wilson）一文表明5α-还原酶1与毛囊有关。
因此，现有技术证明在人体中至少存在两种5α-还原酶基因和两种有区别的5α-还原酶的同功酶。虽然5α-还原酶2更丰富，但两种形式在前列腺组织中均有所存在。据信其它同功酶（5α-还原酶1）在头皮组织中更丰富。
在雄激素亢进疾病症状的治疗中（如良性前列腺肥大（BPH）），有抗前列腺中同功酶1和2二者活性，而基本上抑制二氢睾丸激素（DHT）产物的一种药物实体应当是理想的。另外，希望具有高度选择抑制与头皮相关酶5α-还原酶1，的药物实体，用于治疗皮肤和头皮疾病（如，痤疮和秃发）。后一种药物在BPH的治疗中，也能被用来与对前列腺酶5α-还原酶2具高度选择性的PROSCAR （finasteride）组合来进行组合治疗。
本发明公开了新的7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮化合物，该化合物在抑制5α-还原酶的同功酶1和/或2上是有用的，并对与头皮相关的5α-还原酶1有选择性抑制，以及在良性前列腺肥大、痤疮、妇女多毛症、男性型秃发、雄激素秃发症、前列腺炎的治疗中和前列腺癌的预防和治疗中，双重性地抑制两种同功酶1和2是特别有效的。
根据本发明，提供新的下式7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮化合物和立体异构体及其药用可接受的盐或酯：
其中
R选自氢、甲基或乙基;虚线-a、b、e表示可能出现的双键，如果双键b存在，那么5α-氢（Ha）则不存在;
Z可能是：
1）氧代，
2）一个氢和一个β-取代基，该取代基选自C1-C4烷基;C2-C4链烯基;-CH2COOH;羟基，羧基;COOC1-C4烷基酯;OCONR1R1，其中R1和R2各自分别为H、C1-C4烷基、苯基、苄基、并且R1和R2与氮原子连在一起能形成一个5-6元饱和杂环，还可任意地具有一个其它杂原子;OC1-C4烷基;OC3-C6环烷基;-OCOCH3;卤;卤代C1-C2烷基;或三氟甲基;C3-C6环烷基
3）＝CH-R1，R1是H、C1-C4烷基;
4）螺环
R1为H、C1-C4烷基;和
A可能是：
ⅠA） ，Q是
（1）NR2R3，这里R3分别为氢、甲基或乙基;而R2为烃基，选自取代的或非取代的直链或支链烷基、环烷基，或1-12个碳原子的芳烷基或任意含有1，或多个1-2个碳原子的低烷基取代基和/或1或多个卤取代基的单环芳基，以R2为C1-C8烷基时，Z不是β甲基为前提条件;
（2）烃基是：
（a）单价脂肪基，选自1-12碳的直链或支链烷基，或环烷基，它能被一个或多个C1-C2烷基或卤取代，当Z为β-甲基时，C1-C4烷基除外;
（b）芳烷基，选自苄基或苯乙基;
（c）多环芳基，它可被一个或多个-OH、甲硅烷基保护的-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤或硝基取代;
（d）单环芳基，能被一个或多个下列基团取代：
（ⅰ）-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、 -（CH2）mOH、-（CH2）nCOOH，包括甲硅烷基保护的羟基，这里m为1-4，n为1-3，当上述含氧基之一存在时，则仅出现C1-C4烷基;
（ⅱ）-SH、-SC1-C4烷基、-SOC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-SO2N（C1-C4烷基）2、-SO2NH（C1-C4烷基）、-（CH2）m-SH、-S-（CH2）n-O-COCH3，这里m是1-4，n是1-3，当以上含硫基之一存在时，则仅存在C1-C4烷基;
（ⅲ）N（R3）2，它可被保护，这里R3分别为H或C1-C4烷基，其中单芳基环也能被C1-C4烷基更进一步取代;和
ⅳ）杂环，选自2-，3-或4-吡啶基，2-吡咯基，2-呋喃基或苯硫基;和
（ⅡA），其中：
A是-XR4，或-（CHR1）n-XR4;
n为1-10;
X为-O-或-S（O）p-，其中p为零、1或2;和R1在n大于1时可相同或不同，且为-H、芳基、或未取代的或被C6-C10芳基取代的-C1-3烷基;
R为-H、甲基或乙基;
R4为1）氢或未取代的或被一个或多个下列基团
取代的-C1-20烷基：
a）-OH，
b）卤，
c）-C1-8烷氧基，
d）-C1-6链烯基;
e）-CONR5R5，其中R5分别为
ⅰ）-H，
ⅱ）未取代或被一个或多个R7、芳基或杂环取代的-C1-8烷基，定义如下，芳基未被取代或被一个或多个R7或R9取代，
ⅲ）未取代的或被一个或多个R7或R9取代的芳基，或
ⅳ）杂环，定义如下，未取代或被一个或多个R7或R9取代，
f）-COOR6，其中R6是
ⅰ）-H，
ⅱ）未取代的或被一个或多个R7或芳基取代的-C1-8烷基，此芳基未被取代或被一个或多个R7或R9取代，或
ⅲ）芳基，未取代或被一个或多个R7或R9取代，
g）-S（O）p-R5，其中P定义同上，
h）-N（R5）2，
i）芳基，未取代或被一个或多个芳基、R7或R9取代
j）杂环，未取代或被一个或多个R7或R9取代，
k）-C3-C10环烷基，未取代或被一个或多个R7或 R9取代，或
1）-CONR8-CO-NHR8，其中R8为-H，-C1-8烷基、苄基或环己基;或
2）芳基，未取代或被一个或多个芳基、R7或R9取代，或
3）杂环或-C3-10环烷基，它们是未被取代的或者是被一个或多个R7或R9取代的;
R7是1）-OH，
2）-C1-3烷氧基，
3）-CN，
4）-COOR6，
5）-C1-8烷基-COOR6，
6）-NO2，或
7）-卤，和
8）氨基，单C1-C4烷氨基，双C1-C4烷氨基;
R9是1）-C1-8烷基，未取代或被一个或多个芳基或R7取代，
2）-CO-A，-C1-8烷基-CO-A、
-NHCO-A，或-S（O）p-A，其中p定义同上且A为
a）-H，
b）-C1-8烷基，未取代或被一个或多个下列基团取代
ⅰ）-R7，或
ⅱ）芳基，未取代或被一个或多个R7取代，
c）芳基，未取代或被一个或多个R7取代，或
3）-NHCO-杂环，
4）-N（R10）2或-CON（R10）2其中R10分别为-H、杂环、或-A，
5）-NHCO-（CH2）q-CO-Q，其中q是1-4，且Q为-N（R10）2或-OR10;
（ⅢA），其中：
R1在n大于1时可相同或不同且为-H、芳基或未取代或被芳基取代的-C1-3烷基;
R为-H、甲基或乙基;
n为零到10;
x为-O-或-S-;和
R4为1）氢或未取代的或被一个或多个下列基团取代的-C1-20烷基：
a）-OH，
b）卤，
c）-C1-8烷氧基，
d）-C1-6链烯基，
e）-CONR5R5，其中R5分别为
ⅰ）-H，
ⅱ）未取代或被一个或多个R7、芳基或杂环取代的-C1-8烷基，该芳基未被取代或被一个或多个R7或R9取代，
ⅲ）未取代或被一个或多个R7或R9取代的芳基，或
ⅳ）杂环，未取代或被一个或多个R7或R9取代，
f）-COOR6，其中R6为
ⅰ）-H，
ⅱ）未取代或被一个或多个R7或芳基取代的-C1-8烷基，该芳基为未被取代或被一个或多个R7或R9取代，或
ⅲ）芳基，未取代或被一个或多个R7或R9取代，
g）-S（O）p-R5，其中P为零、1或2;
h）-N（R5）2，
i）芳基，未取代或被一个或多个芳基、R7或R9取代，
j）杂环，未取代或被一个或多个R7或R9取代，
k）-C3-10环烷基，如环己烷基，降冰片烷基（norbornyl）或金刚烷基（adamantyl），未取代或被一个或多个R7或R9取代，或
1）-CONR8-CO-NHR8，其中R8是-H，C1-8烷基、苄基或环己基，
2）芳基，未取代或被一个或多个芳基、R7或R9取代，
3）杂环或-C3-10环烷基，它们是未被取代的或是被一个或多 个R7或R9取代的，
4）-NR5R5，或
5）-OR5;
R7为1）-OH，
2）-C13烷氧基，
3）-CN，
4）-COOR6
5）-C1-8烷基-COOR6
6）-NO2，或
7）卤;和
8）氨基，单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基;
R9为1）-C1-8烷基，未取代或被一个或多个芳基或R7取代，
2）-CO-A，-C1-8烷基-CO-A，-NHCO-A，或-S（O）p-A，其中P定义同上且A为
a）-H，
b）-C1-8烷基，未取代或被一个或多个下列基团取代，
ⅰ）-R7，或
ⅱ）芳基，未取代或被一个或多个R7取代，或
c）芳基，未取代或被一个或多个R7取代，
3）-NHCO-杂环，
4）-N（R10）2CON（R10）2其中R10分别为杂环或-A，
5）-NHCO-（CH2）q-CO-Q，其中q是1-4，且Q为-N（R10）2或-OR10;
其条件是当Z为β-甲基时，下列情况排除：
当n为1-12，在各种情况下，R1为-H，X为-O-，且R4为-C1-6烷基，R4不被未取代的苯环取代;
当n为1-12，在各种情况下，R1为-H，且X为-O-，R4不是未取代的C5-10环烷基，未取代的苯基、氨基、-C1-8烷基取代的氨基，或-C1-8烷氧基;和
当n为零，R4不是-CH3;和
（ⅣA），这里A为：
（a）
（b） 除了当Z为β甲基时R2等于H外，5αH存在，W为C（O），并且R3不能是C1-12烷基，
（c） ;其中
R2为H、甲基或乙基;
R3为H;
单C1-C4烷基氨基芳基，
双C1-C4烷基氨基芳基;
C1-20烷基
C6-C14芳基，
杂芳基，如下定义，
C6-C14芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基
C1-20烷基硫代C1-20烷基，
C1-20烷基亚硫酰基C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基
C1-20烷氧基羰基C1-20烷基
羧基C1-20烷基
C1-20烷基羰基C1-20烷基
C3-20环烷基
C3-20环烷基C1-20烷基，
C6-C14芳基C1-20烷氧基羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基羰基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
硫代硫酸根合C1-20烷基（thiosulfato C1-20alkyl）
C6-C14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
芳基羰基芳基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
杂芳基C2-20链烯基，
芳基C2-20链烯基，
C2-20炔基C1-20烷基
芳基C2-20炔基C1-20烷基，或
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基;
R4为H，
C1-20烷基，
C6-C14芳基或
杂芳基;
R5在X大于1时可相同或不同且为：
H，或
C1-20烷基;
W为：
X为1-25的整数;
（ⅤA），这里：
A为：
除了当Z为β甲基时，R2等于H，Y等于O，X等于N且5αH存在外，R6和R3不可分别选自H、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基且R6和R3不能与相邻的N连结在一起形成包含多至一个选自O或N的其它杂原子的5-6元环，或
R2为H，或
C1-20烷基;
R3为H，
氨基，
单C1-C4烷基氨基，
双C1-C4烷基氨基，
单C1-C4烷基氨基芳基，
双C1-C4烷基氨基芳基，
C1-20烷基，
C6-14芳基，
杂芳基，
C6-14芳基C0-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基
杂芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
C1-20烷氧基羰基，
C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C6-C14芳羰基芳基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C6-C14芳基C1-20烷氧基羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基羰基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C2-20链炔基C1-20烷基，
芳基C2-20链炔基C1-20烷基，
杂芳基C2-20链炔基C1-20烷基，
C1-20烷基硫代C1-20烷基，
C1-20烷基亚硫酰基C1-20烷基，或
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基;
R4为：H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
R5在X大于1时可相同或不同且为：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-C14芳基;
R6在X等于N时出现且分别为
H，
或C1-20烷基并与R3和其所连的N连结在一起结合而形成杂环体系;
定义如下，和
（ⅥA），这里：
A为（a）
D为R1或OR1，
这里R1为：C1-10烷基，
C3-12环烷基，
C6-10芳基，或
C7-11芳烷基，当D为R1且Z为β甲基时，以将C1-C10烷基排除外为条件;和
（b） 烷基，要求Z不是甲基;
（ⅦA），这里A为下式：
其中：
Alk为C1-C4直链或支链烷基或链烯基;虚线e和f各自分别地代表一个双键（存在时），以由e和f形成的双键不同时出现为条件;和
R2为（a）C6-C10芳基或5-6元的，可包含1-4个氮原子，一个氧原子或硫原子或其与1-2个氮原子组合的杂芳基;
（b）COR1，这里R1为C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基和杂芳基;
（c）CONHR2，这里R2为取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基，或C7到C12环烷基;
（d）CO2R3，这里R3为C1-C18直链或支链烷基，C6-C10芳基，取代的C6-C10芳基，或C7-C12环烷基;前提条件为在（b）、（c）或（d）中，Alk仅为链烯基;
（ⅧA），这里A为下列结构：
这里：
R20为H、甲基;
n为0-10
R4选自：
（a）-COR1，这里R1为苯基或取代的苯基;
（b）-CONHR2，这里R2为取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基;
（c）-COOR3，这里R3为苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基;其中所说杂芳基为一个可含有1-4个氮原子、一个氧原子或硫原子，或其与1-2个氮原子组合的5-6元环，且所说苯基和杂芳基能被取代;其中以上的芳基或杂芳基也能与苯并或另一个杂芳基环稠合，并能更进一步被一个取代基取代。
也公开了制备他们的方法，含有该新化合物作为活性组分的药用制剂和在雄激素亢进症状出现的疾病中（如，良性前列腺肥大），用该新的化合物及其药用制剂来抑制前列腺和头皮5α-还原酶的方法。
要对由本发明公开和包括的新7-取代化合物加以详细描述，则可很方便的就17-A取代基类型ⅠA-ⅧA为例来加以讨论。
应注意，可能有一些重复使用的基团符号而其意义却稍许有所不同，如，A为ⅠA时，R3基代表H、甲基或乙基;然而，A为ⅣA 时，则R3代表一大组可能的基团。但在一给定的17-A取代基类型中，该命名原则是一致的。所以，讨论本文化合物的合成、性质和描述，必须首先指出所讨论的是特定的17-A结构ⅠA-ⅧA。
下面是本文中所使用的7-位基团Z的详细描述。
文中所使用的“C1-C4烷基”一词，意思是包括：如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
文中所使用的“C2-C4链烯基”一词意思是包括：乙烯基、烯丙基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基，等。
文中所使用的“C3-6环烷基”一词意思是包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
文中所使用的“卤”一词意思是包括：氟、氯、溴、碘。
文中所使用的“OC1-C4烷基”一词意思是包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
文中所使用的“OC3-6环烷基”一词意思是包括：环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基。
Z的有代表性的例子为α-取代基（虚线）为氢且β取代基（楔线）为如，甲基、乙基、丙基、烯丙基、羧甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环戊氧基、乙酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氯甲基、氟甲基、氯甲基、羧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、羟甲基、甲氧甲基，等。
有代表性的例子Z为一个链烯基取代基，＝CH-R′，包括，如＝CH2、＝CH-CH3、＝CH-CH2-CH3，等。
有代表性的例子R1和R2和N能形成一个杂环包括：N-吗啉基、N-（4-甲基）哌嗪基、N-哌啶基等。
有代表性的例子其中Z为螺环取代基：
及其立体异构体等。
除非另有指示，17-位取代基被指定为β构型。
其中所有的7-和17-取代基为β构型的本发明包括的有代表性的化合物为：
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3-酮-17β醇，
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄烷-3-酮-17β-醇，
17β-新戊酰氧基-4，7β-二甲基-4-氮杂-雄烷-3-酮，
17β-（叔丁基氨基羰基氧基）-4，7β-二甲基-5α- 4-氮杂-雄烷-3-酮，
17β-甲氧基羰基-4-甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3，7-二酮，
17β-叔丁基羰基氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-（1-金刚烷基氧基）羰基氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-苯甲酰基氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17-肟基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
7β-乙酰氧基-17β-甲氧甲酰-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-（1-金刚烷基）羰基氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3，17-二酮，
17β（N，N-二异丙基）羧酰胺-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3，7-二酮
17β-苄基羰基氨基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮。
本发明第一组优选的化合物可通过下列流程图中概括的程序来制造：
7-β烷基-17-A系列：
含有Z为7β烷基例如甲基、乙基、异丙基而A定义同上的本发明化合物，通过总流程图概括的程序来制备。
如流程图中所示，用叔丁基过氧化氢和六羰基铬在如乙腈之类溶剂中回流处理，将3-乙酰氧基-雄-5-烯-17-AⅠ氧化为相应的5-烯-7-酮Ⅱ。使用例如氯化烷基镁，在无水THF这类溶剂中，在0-10℃温度下进行Grignard反应，能将C1-C4烷基（称为Alk，如甲基）引入该点，而产生7-烷基-7-羟基加成物Ⅲ。然后用如异丙醇铝和环己酮（奥盆诺尔氧化作用条件）在甲苯溶剂中回流，将化合物Ⅲ氧化而产生7-烷基-4，6-二烯-3-酮Ⅳ。使用锂、液氨、THF和甲苯这样的金属-氨还原作用在-78℃温度，然后将该化合物Ⅳ还原，而选择性地产生7-β-烷基-5-烯-3-酮Ⅴ。在下一步中，通过DBU（1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯，在如四氢呋喃（THF）这类溶剂中回流，将δ-5双键异构化为4-烯来产生7-烷基4-烯-3-酮，Ⅵ。紧接着通过用如高锰酸钾、高碘酸钠在叔丁醇中80℃温度下处理将A环裂解而产生相应的断酸Ⅶ。用适当的胺如盐酸甲胺和醋酸钠在乙二醇中180℃温度时处理该断酸，产生例如4-甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3-酮Ⅷ。将该化合物然后选择性地用如PtO2还原来消除5-双键而产生5α-氢化合物Ⅸ。可将该断酸Ⅶ同样地用氨处理而产生相应的N-H化合物，Ⅹ，然后再用PtO2类似地处理而产生相应的5α-4N-H化合物Ⅺ。
在该系列反应的整个过程中，17-A基对每个反应条件应当是惰性的，并能带有所有的本文中公开的17-A侧链进行。现给出一 个亚系列的流程图，以字母A到字母I表示：
流程图A
流程图A（续）
流程图A（续）
流程图B
7-β烷基-17-氧基-雄烷
A为羟基或衍生的羟基且Z为7β烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基的本发明的化合物可通过流程图A和B概括的程序来制备。
如流程图A所示，将3-乙酰氧基-雄-5-烯-17-酮1与氢硼化钠在合适的溶剂中（如乙醇），在-10℃温度下反应，进行立体有择地还原17-酮为17β-醇2。室温下，将TBS氯化物与2在合适的溶剂中（如存在质子受体如咪唑的DMF）反应，用TBS基（叔丁基二甲基甲硅烷基）来保护17-羟基而形成3。
羟基保护后，通过用叔丁基过氧化氢和六羰基铬在如乙腈这类溶剂中回流处理3，将该化合物在7位氧化，形成相应的5-烯-7-酮4。通过使用如甲基氯化镁，在无水THF中，在0-10℃温度下进行Grignard反应，可将烷基如甲基引入该点上，而产生7-甲基-7-羟基加成化合物5。然后用异丙醇铝和环己酮（奥盆诺尔氧化反应条件）在甲苯溶剂中回流而使该Grignard产物氧化，来产生7-甲基-4，6-二烯-3-酮6。使用在液体氨、THF和甲苯中的锂的金属-氨还原反应在-78℃温度下，反过来将化合物6还原，而选择性地产生7-β-甲基-5-烯-3-酮7。在下一步中，使用DBU（1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯），在四氢呋喃（THF）中回流，将5-双键异构化为4-烯而产生4-烯-酮8。紧接着用高锰酸钾、高碘酸钠在叔丁醇中，80℃温度下处理，将A环开裂而产生相应的断酸9。用适当的胺如盐酸甲胺和醋酸钠在乙二醇中，180℃温度下处理该断酸9，产生4-氮杂-雄-5-烯-3-酮10。然后例如通过HF水溶液在乙腈中，0℃温度 下，除去TBS保护基，来产生17-β醇11。再选择性地还原该化合物，而消除5-双键，产生5α-氢化合物12。在该点上，能用各种试剂来使17β羟基衍生化。例如，能用酸基团如叔丁酸氯化物在如吡啶之类的溶剂中，使其酯化而产生叔戊酸酯13。
更进一步，化合物12能与异氰酸酯，如异氰酸叔丁酯在溶剂中，并在DBU存在下反应，而产生氨基甲酸酯14。
同样地，对本领域技术人员显而易见的其它酰化剂能用于17-β-醇基的衍生化。
进行上面系列反应，但使用例如乙基氯化镁作为Grignard试剂时，产生相应的7-β乙基类似物。
流程图C
流程图C（续）
7-羧基甲基-17-OTBS系列
通过相应的7-烯丙基来形成7-羧基取代基。如流程图C所示，乙酸酯4与烯丙基Grignard试剂反应而形成加成化合物15，将该化合物在奥盆诺尔氧化反应条件下氧化为二烯酮16。经金属-氨还原反应提供5-烯类似物17，再经DBU催化双键异构化为18。在一个关键步骤中，再用高锰酸钾、高碘酸钠在叔丁醇中氧化该化合物而形成7-羧甲基断酸19。用胺（如铵盐）处理，形成4-氮杂衍生物20，然后被还原为5-α型21。使用甲胺代替氨产生20和21相应的4-甲基类似物。
流程图D
流程图E
7-丙基-17-OTBS系列
如流程图D中所描述的由7-烯丙基-4-烯-3-酮18开始，制造7-丙基类似物，用威尔金森（Wilkinson）催化剂还原为丙基衍生物22，氧化为断酸23，然后用胺（如甲胺）缩合而形成4-甲基类似物24，并还原为5-α型25。在流程图E中表示用氨作相应处理，而得相应的非取代的4-氮杂26和5-α型27类似物。
流程图F
流程图G
7-β乙酰氧基17-羧基酯系列
如在流程图F和G中描述的将起始物酯28，经以上所描述的六羰基铬/叔丁基过氧化氢/乙腈法氧化为5-烯-7-酮29，来制备7-β乙酰氧基系列化合物。铂催化加氢29产生两种产物，完全还原的7-H化合物31，和7-β羟基化合物32。用醋酐酰化32产生7-β乙酰氧基化合物33。
流程图H
7-酮基-17-羧酰胺系列
现有技术中化合物34是已知的。它可被羰基铬试剂氧化而产生5-烯-7-酮35。将5-双键催化还原而产生7-酮36。
流程图I
流程图I（续）
7-β甲基-17-氮杂系列
如流程图I中所描述的，从7-β甲基-4-N-甲基-17-醇12起始来制备该系列化合物。在室温下，用过钌酸四丙基铵（TPAP）和N-甲基吗啉-N-氧化物（N-methyl morphiline-N-oxide NMO）将化合物12氧化为17-酮基化合物37。在100℃温度下将该化合物再与乙醇、吡啶中的羟胺反应而形成肟38，将该化合物用在乙醇/酯酸中的氧化铂室温下催化加氢而形成17-氨基化合物39。
将该胺39与各种酰化剂反应。与新戊酰氯在二氯甲烷、吡啶、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）中反应，产生40，“reverse finasteride”;与1-金刚烷羰基氯反应产生1-ADM41;而与苄基氯反应产生苯甲酰基衍生物42。
该胺39与不同的氯甲酸酯反应产生相应的氨基甲酸酯。39与氟甲酸1-金刚烷基酯在DMAP、吡啶和二氯甲烷中反应产生氨基甲酸酯43;与例如氯甲酸苄基酯反应相应地产生44。
现有技术中已知的其它酰化剂和氯甲酸酯能用于生产相应的酰基和氨基甲酸酯化合物。
通过适当的类似程序能将以上7-取代基引入本文17-A组所有定义的化合物。
由此，本发明特别关系到提供一种治疗方法，该方法通过口服、局部或非肠道给予本发明的新化合物来治疗雄激素亢进症状即雄激素脱发、普通痤疮、皮脂溢性皮炎、和女性多毛症、良性前列腺肥大、前列腺炎、预防和/或治疗前列腺癌。
以下实施例是本发明有代表性的优选实施方案的具体说明，而不 应当构成对本发明的范围或精神的限定。
通式“Ⅰ”的取代基“A”如“Ⅵ（A）”组定义的情况下的实施例
实施例1
3-乙酰氧基-雄-5-烯-17-醇（2）的合成
在-10℃温度下，在100mg（0.303mmol）3-乙酰氧基-雄-5-烯-17-酮1的3mlEtOH溶液中，搅拌下加入22.9mg（0.606mmol）氢硼化钠。将该反应混合物搅拌1.5小时后，用10ml水稀释，真空除去乙醇溶剂，并用乙酸乙酯提取该残渣。用Na2CO3水溶液、盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥并浓缩，而留下粗制本标题化合物2残渣。质子NMR证实所指结构。
实施例2
3-乙酰氧基-雄-5-烯-17-醇，17-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚（3）的合成
在23℃温度下，在4.5g（13.55mmol）由实施例1所得雄烷-17-醇2的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入2.76g（40-65mmol）咪唑，再加3.063g（20.32mmol）叔丁基二甲基甲硅烷基氯。将该反应混合物搅拌，固体开始沉淀。另加20mlDMF，并进一步搅拌混合物过夜。将该混合物倾入1升水中，过滤固体物并用水洗涤。将该固体物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥，浓缩而产生甲硅烷基保护的17-醇本标题化合物3。质子NMR证实所指结构。
实施例3
3-乙酰氧基-雄-5-烯-7-酮-17β-醇，17-叔丁基- 二甲基甲硅烷基醚（4）的合成
在23℃温度下，在5.6g（12.55mmol）实施例2的TBMS保护的17-醇3的100ml乙腈溶液中，加入90%叔丁基过氧化氢3.958g（43.92mol）和138mg六羰基铬。氮气下回流该混合物24小时后，将该反应混合物倾入1升水中，过滤固体物，用500ml水洗涤该残渣并将该残渣溶于350ml二氯甲烷中。用盐水洗涤有机层、硫酸钠干燥并浓缩而产生粗品。薄层色谱（3∶1己烷/乙酸乙酯在硅胶上）显示有起始物存在。经硅胶柱色谱以7%乙酸乙酯/己烷洗脱，使固体物纯化而产生本标题化合物4。质子NMR证实所指结构。
实施例4
3，7-二羟基-7-甲基-雄-5-烯-17β-醇，17-TBMS醚（5）的合成
在0℃温度下，在440mg（0.956mmol）实施例3中产物4的无水四氢呋喃溶液中以5-10分钟时间。滴加甲基氧化镁然后在室温下将反应混合物搅拌24小时，倾入饱和氯化铵水溶液中。真空除去THF溶剂，并用乙酸乙酯提取水相。用盐水洗涤有机层、干燥浓缩而产生粗产品。质子NMR证实为本标题化合物5所指结构，该化合物不进一步纯化即用于下步中。
实施例5
7-甲基-雄-4，6-二烯-3-酮-17β-醇，17-叔丁基二甲基甲硅烷基醚（6）的合成
将3.5g（7.142mmol）上面Grignard产物5溶于50ml甲苯/50ml环己酮中，并在真空下蒸去20ml溶剂。在该溶液中 加入4.54g异丙醇铝，并将该反应混合物过夜回流15小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释、用酒石酸钠钾、盐水洗涤，并真空浓缩有机层并将残余物进行蒸汽蒸馏。用乙酸乙酯提取残余物，用盐水洗涤、干燥并用硅胶柱色谱用5%ElOAc/己烷洗脱进行纯化，而产生本标题化合物6。
实施例6
7β-甲基-雄-5-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基-二甲基甲硅烷基醚（7）的合成
在370mg实施例5中的6，5.5ml氨、1mlTHF、1ml甲苯溶液中，加入50mg小块的金属锂。搅拌该蓝色溶液2小时后，加入1，2-二溴乙烷的2mlTHF溶液。在-78℃下搅拌该溶液10分钟后，加入250mg的氯化铵，并将混合物搅拌10分钟。在氮蒸汽中经蒸发除去过量的氨。将该反应混合物用盐水稀释、用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩而产生粗品7，该粗品用于实施例7中。
实施例7
7β-甲基-雄-4-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基-二甲基甲硅烷基醚（8）的合成
在432mg实施例6中得到的7的4mlTHF溶液中，氮气下搅拌加入150微升DBU（1，8-二氮杂-二环[5，4，0]十一碳-7-烯）。将该混合物回流1.5小时，然后冷却，用NH4Cl溶液稀释。真空蒸去溶剂THF，并用乙酸乙酯提取残渣。将有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩而产生粗品。用10% EtOAc/己烷作为洗脱剂，以硅胶色谱纯化本标题化合物8。
实施例8
17β（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-7β-甲基-5-氧代-A-降3，5-断雄烷-3-酸（9）的合成
80℃温度下，在884mg 8的15ml叔丁醇溶液中，加入248mg碳酸钠的1.5ml水溶液，并在15-20分钟内滴加2.273g高碘酸钠与16.8mg高锰酸钾在8ml水中的混合物。将该反应混合物加热到80℃并维持2小时，冷却、过滤，将残渣用水洗涤，然后真空浓缩该提取物L-。将该提取物用盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯提取，并将有机层用NaHSO3水溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩而产生粗品9。质子NMR证实所指结构。
下面是系列结构ⅠA-ⅧA其它各种17-A基化合物的描述和合成方法，在本发明中，它们能被用作起始材料，使用本文中所描述的方法，引入16-取代基于其上，而产生相应的16-取代的17-A和7，16-二取代的17-A衍生物。
在通式“Ⅰ”中A取代基为“Ⅰ（A）（l）”组定义时的实施例
通式Ⅰ化合物的一种优选实施方案是其中A为通式Ⅱ代表的结构ⅠA（1）的化合物：
其中
R1为氢、甲基或乙基，和
R2为支链烷基环烷基、4-12碳的芳烷基、由甲基、氯或氟任意取代的苯基、取代或未取代的1-，2-金刚烷基、1-，2-金刚烷基甲基、1-，2-或7-降冰片烷基、1-，2-或7-降冰片烷基甲基。
可引入16-取代基的有代表性的化合物包括：
17β-（N-叔戊基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-叔己基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-异丁基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-叔辛基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-辛基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-新戊基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-2-金刚烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α- 雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-1-金铡烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-2-降冰片烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-1-降冰片烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-苯基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-苄基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-叔戊基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-叔己基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-异叔丁基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-叔辛基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N，1，1，3，3-四甲基丁基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-辛基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α -雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-1，1-二乙基丁基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-新戊基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-1-金刚烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（N-1-金刚烷基氨基甲酰基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-1-金刚烷基氨基甲酰基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（N-1-金刚烷基甲基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-2-金刚烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（N-甲基-N-2-金刚烷基氨基甲酰基）-4-甲基-4-氮杂-雄烷-3-酮;
17β-（N-2-金刚烷基氨基甲酰基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（N-2-金刚烷基氨基甲酰基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-甲基-N-2-金刚烷基）氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-（3-甲基）-1-金刚烷基氨基甲酰基）-4 -氮杂-4-甲基-5α-雄烷-3-酮;
17β-（N-外-2-降冰片烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-外-2-降冰片烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（N-2-金刚烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄烯-3-酮;
17β-（N-甲基-N-2-金刚烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-4-甲基-雄烷-3-酮;
17β-（N-2-金刚烷基氨基甲酰基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;和
17β-（N-甲基-N-2-金刚烷基）氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-雄-1-烯-3-酮。
与以上那些化合物相应的化合物，即其中在各个以上命名的化合物中，4-氮杂取代基被氢、甲基或乙基取代，而形成不同的N-取代基，并且正如1位中的虚线所表示的，其双键可任意存在。
烷基、环烷基、芳烷基、单环芳基、1-，2-金刚烷基或1-，2-降冰片烷基部分可被一个或多个下列取代基取代：C1-C4直链/支链烷基，包括甲基、乙基、异丙基、正-丁基、硝基、氧代;C7-C9芳烷基，包括苄基;（CH2）nCOOR，这里n为0-2且R为H或C1-C4直链或支链烷基包括甲基、乙基;
CH2OH;OH;OR，这里R为C1-C4直链/支链烷基，包括甲基、乙基;卤，包括氟、溴、碘;COOH;COOR，这里R为直链/支链C1-C4烷基;-CONH2;CH2NH2; CH2NHCOR，这里R为C1-C4直链/支链烷基，包括甲基、乙基;苯基;邻、间、对-取代的苯基，包括对-硝基，对-氨基和对-磺基;或氰基。金刚烷基或降冰片烷基部分的氨基也能如同R1被甲基和乙基以及氢取代。
本发明的范围中也包括药用可接受的盐或酯，这里碱基或酸基存在于取代的烷基、环烷基、芳烷基、金刚烷基或降冰片烷基部分上。当存在酸取代基，即-COOH时，能形成铵、钠、钾、钙盐等，以剂量形式使用。
存在碱取代基（即氨基）时，可形成酸盐，即盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、双羟萘酸盐等可被用作剂量形式。
在存在-COOH基团的情况下，也可使用药用可接受的酯如醋酸酯、马来酸酯、新戊基氧基甲基等，以及那些现有技术中已知的能改善溶解度或水解特点的，用作持续释放或前体药物制剂的酯。
有代表性的例子包括R2（这里AD为金刚烷基）为如下结构：
3，5，7-三硝基-1-AD;
4-氧代-1-AD;
1-苄基-1-AD;4，4-二甲基-1-AD;3，7-二甲基-5-羧甲基-1-AD;3-羧甲基-1-AD;
3-氯-1-AD;
1，3-二羟基-6，6-二甲基-2-AD;
3-氯-1-AD;
4-乙酯基-2-AD;
4-羧基-2-AD;
3-异丙基-1-AD;
3-正丁基-1-AD;
3-丙基-1-AD;
3-，5-二乙基-1-AD;
3-羟甲基-1-AD;
2-羧基-1-AD;
3-甲基-1-AD;
5-羟基-2-AD;
2-羟基-1-AD;
1-氨基甲基-1-羟基-2-AD;
2-氧代-2-AD;
2-苯基-2-AD;
1-氨基-甲基-2-AD;
1-羧基-2-AD;
1-氨基羰基-2-AD;
3-羟基-5，7-二甲基-1-AD;
4-氟-1-AD;
3-氟-1-AD;
4-羟基-2-AD;
3-苯基-1-AD;
3-（对-氨基苯基）-1-AD;
3-（对-硝基苯基）-1-AD;
3-甲基-5-羟基甲基-1-AD;
3，5-二甲基-4-羟基-1-AD;
2-羟甲基-2-AD;
3-（对-磺基苯基）-1-AD;
3-甲基-5-乙基-1-AD;
2-羧基-2-AD;
3，5，7-三甲基-1-AD;
4-碘-2-AD;
4-溴-2-AD;
4-氯-2-AD;
1-乙酰氨基甲基-2-AD;
1-羧甲基-2-AD;
1-甲基-2-AD;
1-氨基羧甲基-2-AD;
1-氨基羧基-1-AD;
2-氰基-2-AD;
3，5-二甲基-7-乙基-1-AD;
4-羟基-1-AD;
1-羟基-2-AD;
5-羧基-3-甲基-1-AD;
3，5-二甲基-7-羧基-1-AD;
3-羧基-1-AD;
3-羟基-1-AD;等等。
作为取代的降冰片烷基部分R2的有代表性的例子包括（这里NB为降冰片烷基）：
2-NB;
1，7，7-三甲基-4-苯基-2-NB;
3-羧基-2-NB;
3-苯基-2-羧基-2-NB;
2-氰基-3-苯基-2-NB;
3-羟基-4，7，7-三甲基-2-NB;6-羟甲基-2-NB;
5-氰基-2-NB;
3-烯丙基-2-NB;
1-NB;
7，7-二甲基-1-羟甲基-2-NB;
3-甲氧基-4，7，7-三甲基-2-NB;
3-氨基羰基-2-NB;
3-乙氧基羰基-2-NB;
3，3-二甲基-2-NB;
7-氧代-1-NB;
3-苯基-2-NB;
1-羧基-甲基-7，7-二甲基-2-NB;
1-乙基-2-NB;
1-甲基-2-NB;
2，2，3，3，5，5，6，6，7，7-十氟-1-NB;
3-羟基-2-NB;
3-氯-2-NB;
3-（对-甲氧基苯基）-7-NB;
2，2-二甲基-3-亚甲基-2-NB;
3-氧代-2-NB;
1-甲氧基-2-NB;
7-NB;
3-异丙基-2-NB;
2-溴-1-NB;
3-氯-1-NB等等。
制备引入包括以上基团的16-取代基的结构式ⅠA的起始化合物的方法是现有技术中公知的。
本发明式Ⅰ的新化合物可通过已知的式（Ⅲ）甾体酯，17β-甲酯基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮为起始物的方法制备：
Ⅲ
它任意包括下述步骤1）将所说起始原料脱氢，而产生A环的1，2-位双键的相应化合物，2）将17-甲酯基取代基转换为N-取代的烷基、环烷基、芳烷基、单环酰基或金刚烷基氨基甲酰基，如需要，3）将A环氮烷基化，而将N-甲基或N-2基取代基引入A-环4-位上。对于脱氢步骤来说优选4-氮杂氮原子是未取代的。另外的途经可由一个或多个不连续的化学步骤组成，而且如需要，可以步骤 （1）前或步骤（1）或步骤（3）后进行。
根据本发明（见下文第65页总流程图Ⅱ），通过任意下列步骤来制成起始原料：（1）将17β-烷氧基羰基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，化合物Ⅲ，（按文献美国专利第4，377，584号所描述的方法制备）与一种脱氢试剂如苯亚硒酸酐，在一种回流惰性溶剂（如氯苯）中加热，而形成17β-烷氧基羰基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮Ⅳ（另外，可使用Dolling等的二氯二氰苯醌法，JACS 1988，Vol.110，PP.3318-3319）;（2）步骤1形成的5α-雄-1-烯-3-酮化合物可与例如氢化钠在无水条件下，在一种中性溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应;（3）将所得的反应混合物与烷基（甲基或乙基）碘接触，而形成相应的17-β-烷氧基-金刚烷基-氨基甲酰基-4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮Ⅴ;（4）接着用强碱，如甲醇氢氧化钾水溶液，在回流温度下使所说17β-烷氧羰基-4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮水解，再将所得的甾体酸酸化和分离而产生17β-羧基-4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮Ⅵ;（5）然后用三苯基膦和2，2′-联吡啶二硫化物在惰性溶剂（如甲苯）中回流，可将所说的甾体酸转变为其相应的2-吡啶硫酯，并通过色谱法（如硅胶）可将所得的17β-（2-吡啶硫代羰基）-4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮Ⅶ分离;和（6）然后可将所说吡啶硫酯与1-金刚烷基、2-金刚烷基胺或降冰片烷基胺在惰性溶剂（如四氢呋喃）中反应，而形成所需产物17β-N-金刚烷基氨基甲酰基-4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮Ⅷ，该化合物可通过色谱法（如硅胶）进行分离。当进行前面的反应而不 首先在1位上形成双键时，则制得相应的17β-（N-金刚烷基氨基甲酰基）-4-烷基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮（或N-降冰片烷基氨基甲酰基化合物）。
根据本发明的另一个方法，通过重复上组的反应步骤而删去上文的烷基化步骤2，即用例如氨基化钠处理4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮再通过中间体Ⅻ和ⅩⅢ的碘甲烷或乙烷的处理，由17β-烷氧基羰基-4-氮杂-5α-雄烯-3-酮容易地制备相应的N-未取代的17β-（N-金刚烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮。
根据本发明制备仅有氢作为环A-氮的唯一取代基的化合物的另一方法，A环中的双键是在该方法的最后一步引入的。这样，17β-烷氧基羰基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮Ⅲ被水解为相应的甾体酸Ⅸ，17β-羧基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，再被转变为相应的吡啶硫酯;17β-（2-吡啶硫代羰基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮Ⅹ，再用式R2-NH2（其中R2按上文定义为1-或2-金刚烷基或1-，2-或7-降冰片烷基）的胺来处理该酯，而形成17β-（N-金刚烷基氨基甲酰基）4-氮杂-5α-雄烯-3-酮Ⅺ，该化合物按前面描述的方法脱氢而产生化合物ⅩⅣ，17β-（N-金刚烷基氨基甲酰基）-4-氮杂-雄-1-烯-3-酮或相应的降冰片烷基衍生物。
另一个将17β-（N-金刚烷基氨基甲酰基）取代基引入式Ⅵ、Ⅻ或Ⅸ的17β-羧基雄烷化合物中的方法，将各个化合物以类似于Steroids，Vol.35＃3，March 1980，P，1-7所描述的方法，用二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑处理而形成 17β-1-苯并三唑氧基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮，Ⅶ，ⅩⅢ或化合物Ⅹ，其中取代基Ⅹ为苯并三唑氧基。
以上反应在下列总流程图Ⅱ中以图解说明之。
流程图Ⅱ
总流程图Ⅱ（续）
总流程图Ⅱ（续）
X为2-吡啶基硫基或1-苯并三唑基氯基
R2为1-或2-金刚烷基或降冰片烷基
在通式“Ⅰ”的取代基“A”如“Ⅰ（A）（2）”组定义时的实施例
本发明化合物另一个优选实施方案是其中A环1和2位间的虚线为双键的通式Ⅰ化合物。
R为氢或甲基，并且
“A”为COQ，这里“Q”为4-10个碳的支链烷基，或环烷基。
本发明另一个实施方案为以上结构Ⅰ的化合物，这里“Q”为苯基，或以上描述的取代基取代的苯基，包括
Q为苯基、2-，3-，或4-甲苯基、二甲苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、氨基苯基、N-烷基氨基苯基、N，N-二烷基氨基苯基、4-联苯基、3-联苯基、萘基、蒽基、菲基、苯硫基、甲基苯硫基、甲基亚磺酰基，苯基、甲磺酰苯基、氨基磺酰苯基、硫代乙基苯基、乙酰氧基甲基苯硫基、17β-（4-羟基苯基）、17β-（3-羟基苯基）、17β-（3，4-二羟基苯基），或17β-（3，5-二甲基-4-羟基苯基）。
本发明有代表性的化合物是：
17β-（苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-甲苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮
17β-（3-甲苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-甲苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-溴苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-氯苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2，6-二氯苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2，6-二溴苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（二甲苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（叔丁基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（异丁基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（异辛基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（正辛基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（1，1-二乙基丁基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（新戊基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（叔戊基羰基）-4-氮杂-4-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（叔己基羰基）-4-氮杂-4-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（环己基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（环戊基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（苄基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-吡啶基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-吡啶基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-吡咯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-呋喃基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-苯硫基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-金刚烷基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-甲苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯- 3-酮;
17β-（3-甲苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-甲苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-溴苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-氯苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2，6-二氯苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2，6-二溴苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（二甲苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（苯基乙基）羰基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-二甲基氨基苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3-二甲基氨基苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3，4-二乙基氨基苯基羰基）-4-氮杂-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3，5-二甲基-4-二乙基氨基苯基羰基）-4- 氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-N-甲基氨基甲基苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;或
17β-（2-N-乙基氨基-4-乙基苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-苯基苯甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3-苯基苯甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-联苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3-联苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（1-萘基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-萘基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（1-菲基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-菲基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（1-联苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（9-蒽基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-苯硫基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3-苯硫基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-甲基苯硫基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-甲基亚磺酰苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-甲基磺酰苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3-甲基亚磺酰苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-N，N-二甲基氨基磺酰基苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-乙基-4-甲基苯硫基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-硫代乙基苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-乙酰氧基甲基苯硫基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-甲基-4-甲基苯硫基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-甲基-4-甲基亚磺酰基苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-异丙基-4-甲基磺酰苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-甲基苯硫基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄烷-3-酮;
17β-（4-甲基亚磺酰基苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄烷-3-酮;
17β-（4-甲基磺酰基苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄烷-3-酮;
17β-（4-羟基苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3-羟基苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3，4-二羟基苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3，5-二甲基-4-羟基苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-羟基甲基苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-羟基乙基苯基羰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-甲氧基苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-羧基甲基苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-羟基苯基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3-羟基苯基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3，4-二羟基苯基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（3，5-二甲基-4-羟基苯基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-羟甲基苯基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（2-羟乙基苯基羰基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-甲氧基苯基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;
17β-（4-羧甲基苯基）-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮;和
17β-（4-羧基苯基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮;
和在各个以上命名的化合物中4-氢取代基被甲基或乙基代替的相应化合物。
本发明的式Ⅰ化合物可通过已知的下式命名为17β-（甲酯基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮的甾体酯为起始物的方法来制备：
Ⅳ
它包括步骤（1）将所说起始物脱氢而产生相应的在A-环1，2-位上有双键的化合物，（2）并将17-甲酯基取代基转变为17β-酰基取代基，如需要（3）使A-环氮烷基化而将4-甲基或4-乙基取代基引入A-环中。就脱氢步骤来说，优选4-氮杂氮原子未被取代。脱氢步骤可例如按Dolling等涉及二氯二氰苯醌的JACS（1988）Vol.110，pp.3318-3319一文所述的程序来进行。步骤（2）可由一个或多个化学步骤组成，并且如需要，可在步骤（1）前或步骤（1）或步骤（3）后进行。
根据制备本发明仅有氢作为环A-氮唯一取代基的化合物的其它方法，在该法的最后一步将1，2-双键引入A-环中。因此，参照下文第77页的的流程图，将17β-烷氧基羰基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮（Ⅲ）水解为相应的甾体酸（17β-羧基-4-氮杂-5α雄烷-3-酮）（Ⅸ），然后将该化合物转变为相应的吡啶硫酯（17β-（2-吡啶基硫代羰基）-4-氮杂-5α-雄烷-1-酮）（Ⅹ），再经R2MgX或R2Li化合物（这里R2按上文定义）处理该酯，而形成17β-（酰基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮（Ⅺ），按前述方法将该化合物脱氢，而产生化合物ⅩⅣ（17β-酰基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮）。
当起始物为酯，特别是图中显示的式Ⅲ-Ⅴ的甲酯，制备式Ⅰ化合物的另外的方法是与Grignard试剂R2MgX反应，得相应的酮（17β-R2CO-），相应R2部分与Grignard试剂相关。
以上反应在以下总流程图Ⅲ中图解说明之。
流程图Ⅲ
流程图Ⅲ
X为2-吡啶硫基（2-pyridylthio）
其中X为2-吡啶硫代取代基，且R2按前文定义。
在上述流程图中，R2为对羟基联苯基，该化合物可从适当的溴联苯基苯酚（如，对溴联苯基苯酚）起始来衍生出，用常规的阻隔基团（如，三有机甲硅烷基）即叔丁基二甲基甲硅烷基来保护酚-OH，进行格氏反应，然后用氟化四丁基铵水溶液回流来脱去甲硅烷基阻隔基。
其它在本发明中有用的形成适当的Grignard试剂的卤取代的苯， 对于本领域技术人员来说，因本说明书公开的内容而变得显而易见。
本文所使用的“保护的羟基”一词，意思是指醇或羧基的-OH基团，可通过Theodora W.Greene，Wiley-Interscience在“Protective Groups In Organic Synthesis，”（1981，New York）一书中所描述的现有技术中常规的阻隔基来加以保护。优选三有机甲硅烷基，如，叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等。
本文中所使用的“C1-C4烷基”一词，意思是指直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
当该反应流程使用含有苯硫基取代的R2的R2MgX或R2-Li化合物（如，对甲基苯硫基氯化镁）进行时，制得相应的17β-（取代的硫代苯甲酰基）-4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮，其中苯基为R2。
包括在本发明范围内的所有的各种Grignard试剂（R2MgX），都可购得或可容易地由本领域技术人员制备出。例如，R2为C1-C4烷基苯硫基时，能从适当的C1-C4烷基硫代溴代苯（如，对甲基硫代溴代苯）来形成。
形成的C1-C4烷基硫代苯能用来进一步制备C1-C4烷基亚砜，用例如间氯过苯甲酸氧化之。所得亚砜继续用间氯过苯甲酸进行较长时间的反应来进一步氧化而形成C1-C4烷基砜。
更进一步，该亚砜可用Pummerer重排形成相应的硫醇。
-SO2N（C1-C4烷基）2取代的苯基（R2），从适当 的溴苯形成，如对-N，N-二甲基氨基磺酰基溴苯，该化合物直接用在Grignard反应中而形成最终产物。
苯基环上的硫代烷基（即-（CH2）mSH，这里m为1-4），通过4步程序，从烷氧基烷基溴代苯（Br-C6H4-（CH2）mOCH3）很容易形成。直接加入从以上溴烷基苯基衍生物制备的Grignard试剂到吡啶硫酯中，获得酮基衍生物，即17β-（4-甲氧基烷基-苯甲酰基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮。在-70℃温度下，通过BBr3该化合物可容易地转变为硫代类似物，而形成羟基烷基衍生物，再用卤素（如溴）置换，然后通过NaSH置换使卤代化合物转化，而得最终巯基化合物。在该反应流程图中，所说吡啶基硫酯与含有R2-Li或R2MgX（X＝Cl.Br）的氨基苯基化合物（如，对二甲基氨基苯基氯化镁）反应，该反应在四氢呋喃中进行，而形成所需的产物17β-（对二甲基氨基苯基羰基）-4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮（Ⅷ），用硅胶色谱分离该化合物。
本发明范围内所包括的所有氨基苯基类Grignard试剂（R2MgX）可购得，或很容易由本领域技术人员制得。
在所说含有酚羟基型R2部分的Grignard试剂的方法中，所说吡啶基硫酯与R2-Li或R2MgX（X＝Cl.Br）Grignard试剂（如对甲氧基苯基氯化镁），在四氢呋喃中进行反应，而形成所需产物（如，17β-（对甲氧基苯基羰基）-4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮）（Ⅷ），用硅胶色谱分离该化合物。当该反应使用另外一种R2MgX或R2-Li化合物代替对甲氧基苯基氯化镁来进行反应时，制得相应的17β-（取代的苯甲酰基） -4-烷基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮，其中苯基为R2。
包括在本发明范围内的所有种类的Grignard试剂（R2MgX），可购得或容易地由本领域技术人员制得。
例如，当R2为羟基苯基时，该化合物可从适当的溴苯（如对溴苯酚）起始物衍生而来，用常规的阻隔基如三有机甲硅烷基，即叔丁基二甲基甲硅烷基来保护酚-OH，进行Grignard反应，然后使用例如氟化四丁基铵水溶液回流而脱去甲硅烷基阻隔基。
R2为羟基乙基苯基时，由适当的羟基烷基溴苯酚（如对羟基甲基溴苯或对羟基乙基溴苯）作为起始物，按相似方法进行同样的阻隔程序。
R2为羧基苯基时，该化合物可通过适当的羟甲基苯（如，对溴-羟甲基苯，按上面所述方法形成）的铬酸氧化法获得。
R2为-O-C1-C4烷基时，将适当的溴-O-C1-C4烷基苯（如对甲氧基溴苯）用于Grignard反应中。
其它形成本发明使用的适当的Grignard试剂的卤取代苯，对于本领域技术人员来说因本文公开的内容而变得显而易见。
本文所使用的“保护的羟基”一词，意思是指醇或羧酸的-OH基能够通过Theodora W.Greene，Wiley-Interscience在“Proteetive Groups In Organic Synthesis”，1981，New York一书中所描述的现有技术中常规的阻隔基来保护。优选三有机甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等。
式Ⅰ酮还原产物的使用也是在本发明的范围之中，该产物是下式 的仲醇及其药用可接受的盐和酯，它可与长压定组合，用于典型秃发的治疗：
通式Ⅴ
其中R选自氢、甲基和乙基;
R2为（a）一个选自1-12个碳的直链或支链烷基。或环烷基的单价基团，该基可被一个或多个C1-C2烷基或卤取代;
（b）一个选自苯甲基或苯乙基的芳烷基基团;
（c）一个能被一个或多个-OH、保护的-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤或硝基取代的多环芳基基团;
（d）一个能被一个或多个下列基团取代的单环芳基基团：
（1）-OH、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基、-（CH2）mOH、-（CH2）nCOOH，包括保护的羟基，这里m为1-4，n为1-3，条件是当以上含氧基之一存在时，则仅有C1-C4烷基存在;
（2）-SH、-SC1-C4烷基、-SOC1-C4烷 基、-SO2C1-C4烷基、-SO2N（C1-C4烷基）2、C1-C4烷基-（CH2）mSH、-S-（CH2）n-O-COCH3，这里m为1-4，n为1-3，条件是当以上含硫基之一存在时，则仅有C1-C4烷基存在;
（3）N（R3）2，该基团可被保护，这里R3分别为H或C1-C4烷基，其中单芳基环也能被C1-C4烷基进一步取代;和
（4）选自2-或4-吡啶基、2-吡咯基、2-呋喃基或苯硫基的杂环基;
R′、R″和R″′为氢或甲基，其中虚线代表可任意存在的双键。
通过常规的硼氢化钠还原与R2相连的羰基，而不还原环A中的酰胺羰基或1，2双键（如存在的话）来制备以上这些化合物。假如R2苯基含有羰基功能基，可被选择性地加以阻隔，并在常规硼氢化还原后再生。
硼氢化还原能在例如水或甲醇水溶液中，室温到50℃下进行，然后经常规方式分离纯化。该化合物在典型秃发治疗中，也具有5α还原酶抑制剂的活性。
当通式“Ⅰ”的取代基“A”如“ⅡA”组定义的情况时的实施例。
A是ⅡA的描述
本发明的另一个优选实施方案是其中;
Z是-XR4，或-（CHR1）n-XR4;
n是1-10;
X是-O-或-S（O）p-，
其中P是0，1或2;而
R1当n大于1时可相同或不同，是-H，芳基，或非取代的或用芳基取代的-C1-3烷基;
R是-H，甲基或乙基;
R4是1）-C1-20烷基，非取代的或用一个或多个下列基团取代：
a）-OH，
b）卤原子，
c）-C1-8烷氧基，
d）-C1-6链烯基，
e）-CONR5R5，其中R5分别是
ⅰ）-H，
ⅱ）非取代的或用一个或多个R7，芳基或杂环取代的C1-8烷基，该芳基是非取代的或用一个或多个R7或R9取代的，
ⅲ）非取代的或用一个或多个R7或R9取代的芳基，或
ⅳ）杂环，非取代的或用一个或多个R7或R9取代的，
f）-COOR6，其中R6是
ⅰ）-H，
ⅱ）非取代的或用一个多个R7或芳基取代的-C1-8烷基，该芳基是非取代的或用一个或多个R7或R9取代的，或
ⅲ）芳基，非取代的或用一个或多个R7或R9取代 的，
g）-S（O）p-R5，其中p如上定义，
h）-N（R5）2，
i）芳基，非取代的或用一个或多个芳基，R7或R9取代的，
j）杂环，非取代的或用一个或多个R7或R9取代的，
k）非取代的或用一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基，如环己烷基，降冰片基，或金刚烷基，或
1）-CONR8-CO-NHR8，其中R8是-H，-C1-8烷基，苄基或环己烷基;或，
2）芳基，非取代的或用一个或多个芳基，R7或R9取代的;或
3）杂环或-C3-10环烷基，其中任何一个是非取代的或用一个或多个R7或R9取代的。
R7是1）-OH，
2）-C1-3烷氧基，
3）-CN，
4）-COOR6
5）-C1-8烷基-COOR6
6）-NO2，或
7）-卤原子;和
8）氨基，单C1-C4烷基氨基，双C1-C4烷基氨基;
R9是1）非取代的或用一个或多个芳基或R7取代的-C1-8烷基，
2）-CO-A，-C1-8烷基-CO-A，-NHCO-A， 或-S（O）p-A其中P如上定义而A是
a）-H，
b）-C1-8烷基，非取代的或用一个或多个以下基团取代的：
ⅰ）-R7，或，
ⅱ）芳基，非取代的或用一个或多个R7取代的，
c）芳基，非取代的或用一个或多个R7取代的。
3）-NHCO-杂环，
4）-N（R10）2或-CON（R10）2，其中R10分别是-H，杂环或-A，
5）-NHCO-（CH2）q-CO-Q，其中q是1-4，而Q是-N（R10）2或-OR10。
本发明另一个优选实施方案是用结构通式Ⅵ来表示的化合物：
Ⅵ
其中R4是-C1-20烷基，非取代的或用一个或多个以下基团所取代的：
-OH，卤原子、-C1-8烷氧基、-C1-6链烯基、
-S（O）p-R5，-N（R5）2、非取代的或用
一个或多个芳基、R7或R9取代的芳基，非取代的或用一个或多个R7或R9取代的杂环，或者非取代的或用一个多个R7或R9取代的-C3-10环烷基，而
X，P，R5，R7和R9全如结构通式Ⅰ中所定义的
本发明的另一个优选实施方案是用结构通式Ⅵ的化合物表示的，其中R4是用-CONR5R5，COOR6或
-CONR8CONHR8取代的-C1-20烷基，
而X，R5和R6和R8如结构通式Ⅰ中所定义的。
本发明的另一个优选实施方案是用结构通式Ⅵ的化合物表示的，其中R4是用一个或多个芳基，R7或R9取代的或非取代的芳基;非取代的或用一个或多个R7或R9取代的杂环;或者非取代的，或用一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基;而X，R7和R9如结构通式Ⅰ中所定义的。
本发明另一个优选实施方案是用结构通式为Ⅶ的化合物表示的：
Ⅶ
其中，R4是-C1-20烷基，非取代的或被一个或多个下列基团所取代：
-OH、卤原子、-C1-8烷氧基、-C1-6链烯基、-S（O）p-R5、-N（R5）2、非取代的或被一个或多个芳基，R7或R9取代的芳基，非取代的或被一个或多个R7或R9取代的杂环，或者是非取代的或被一个或多个R7或R9取代的-C3-10的环烷基。
而X，R1，n，p，R5，R7和R9如结构通式Ⅰ所定义的。
本发明的另一个优选实施方案是用结构通式Ⅶ的化合物表示，其中R4是被-CONR5R5，-COOR6或
-CONR8CONR8取代的-C1-20烷基，
而X，R1，n，R5，R6和R8如结构通式Ⅰ中所定义的。
本发明的另一个优选实施方案是用通式Ⅶ的化合物来表示的，其中R4是非取代的或被一个或多个芳基，R7或R9取代的芳基;非 取代的或被一个或多个R7或R9取代的杂环;或者是非取代的或被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基;而X，R1，n，R7或R9是如结构通式Ⅰ中所定义的。
本发明的新化合物包括（但并不限定于）下列化合物：
20-（甲氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮
17-（苄酯甲氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-N-（4-乙酰苯基）乙酰胺
17α-硫代苯氧基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
17-（甲氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
17-（乙基硫代甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（羧基甲氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（乙酯基甲氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（苄酯基甲氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（二苯基甲氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（二苯基甲氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（甲氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（甲氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（二苯基甲氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（乙基硫代甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（异丙基硫代甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基乙酸乙酯
4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基乙酸 二苯基甲酯
4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-N-（3，4-二氯苄基）乙酰胺，
4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-N-苯基乙酰胺，
4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基乙酸，
4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-N-（4-乙酰苯基）乙酰胺，
4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基乙酰胺，
17β-（4-二苯氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-（2，4-二硝基苯氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17α-苯氧基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17α-（4-二苯氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-二苯甲氧基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17α-硫代苯氧基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17α-苯基磺酰基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17α-苯基亚磺酰基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，（异构体a），
4-甲基-17α-苯基亚磺酰基-5α-4-氮杂雄烷-3- 酮，（异构体b），
4-甲基-17β-（4-硝基苯氧基）-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-（4-氨基苯氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮盐酸盐，
17β-（4-乙酰氨基苯氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-（4-氰基苯氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-（4-羧氨基苯氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-亚甲氧基-[N-环己基-N-（N-环己烷基-氨基甲酰基）-氨基甲酰基]4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17β-（3-吡啶基）氧基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17β-（2-吡啶基）甲氧基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-苄氧基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基乙酸乙酯，
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基乙酸，
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-N-苯基乙酰胺，
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-N-（4-乙 酰基苯基）乙酰胺，
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基乙酸二苯甲酯，
17β-亚甲氧基-[N-环己基-N-（N-环己基-氨基甲酰基）氨基甲酰基]-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-N-[4-（1（RS）-羟基-乙基）苯基]乙酰胺，
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-N-（4-叔丁基-苯基）乙酰胺，
17β-亚甲氧基-[N-异丙基-N-（N-异丙基-氨基甲酸基）-氨基甲酰基]-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（4-甲基戊氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-己氧基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17-丙氧基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17-十一烷氧基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-烯丙氧基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-烯丙氧基-4-甲基-4-氮杂雄-5-烯-3-酮，或
17-己氧基-4-甲基-4-氮杂雄-5-烯-3-酮，
本发明的新化合物还包括（但不限定于）：
17-（4-（异丁基）苄氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（4-乙酰氨苄氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17（3-硝基苄氧基）甲基-5α-4-氮杂雄烷 -3-酮，
4-甲基-17（苯氧乙氧基甲基）-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（3-（异丙基硫代）丙氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（2-氟苄氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17-（3-（三氟甲基）苄氧基）甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（4-二甲基氨苄氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（（N-叔丁基-羧酰氨基）甲氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（3-（乙基硫代）丙基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（2-（苄氧基）乙基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（3-甲氧苄氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17a-（甲酯基甲氧基）苄基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（4-（甲基硫代）苄氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-17-n-辛基硫代甲基-5α-4-氮杂雄烷-3 -酮，
20-（叔丁基硫代甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17-（2-糠基）硫代甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（牛儿氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-20-（2-（n-壬基硫代）乙基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（甲基硫代甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17-（4-（苄氧基）苄氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（二苯基甲基硫代）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（3-（乙基硫）丙基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-20-（苯基硫代甲基）-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（乙基磺酰基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，或
17-（4-乙氧基苄氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
本发明范围内还包括药学上可接受的盐或酯，其中一个碱性或酸 性基存在于式Ⅰ的化合物中，如在取代的烷基，环烷基，芳基或杂环基部分上。当有一个酸性取代基存在时，即-COOH，该处能形成铵、钠、钾、钙盐等，作为剂量形式使用。
当存在一个碱性基，即氨基，那么酸性盐，即盐酸盐，氢溴酸盐，乙酸盐，双羟萘酸盐等能用作剂量形式。
在存在-COOH基团时，药学上可接受的酯也能被使用，例如，乙酸酯，马来酸酯，新戊酰氧甲基酯等，以及现有技术中已知为改良溶解度或水解性，用作持续释放或前体药物制剂的那些酯。
本发明化合物可以有不对称中心，并可形成外消旋物，外消旋混合物和单独非对应异构体，所这些异构形式都被包括在本发明中。
当任一可变基团（例如，芳基，杂环，R1，R2，n，X，等）在任何组成部分或结构通式中出现一次以上时，每次出现时它的定义不取决于在另外每种其它情况时的定义，也就是说取代基和/或可变基的结合，只要能导致化合物稳定，那么这种结合便是允许的。
这里所用的“烷基”欲包括具有特定碳原子数的支链或直链饱和脂肪烃基（Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基，Bu是丁基）;“烷氧基”表示通过一个氧桥连接所指定碳原子数的烷基。“环烷基”欲包括饱和的单，双和三环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基（Cyh），环庚基，降冰片基和金刚烷基。“链烯基”欲包括带有出现于该链任何稳定点的一个或多个碳-碳双键的直链或者支链构型的烃基，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基等。本文所用“卤原子”是指氟、氯、溴和碘。
除已指出的外，这里所用的“芳基”意指苯基（Ph）或萘基。
除了已指明的，这里所用的术语杂环或杂环的，表示一个稳定的 5-到7-节单环杂环，或者饱和或者不饱和，并且是由碳原子和选自N，O和S组成的一组杂原子1到3个形成，并且其中氮和硫杂原子可以被任意氧化，氮杂原子可以任意被季铵化，并包括任一上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。该杂环可以在导致一个稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。这类杂环单元例子包括哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂 基，氮杂 基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻酚基，苯并噻酚基，噻吗啉基，噻吗啉亚砜，噻吗啉砜和噁二唑基。吗啉代是与吗啉基相同的。优选杂环是哌啶基，2-氧代吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，异噁唑基，吗啉基，噻唑基，异噻唑基，奎宁环基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，噻酚基和苯并噻酚基。
正如本文中所用的，“杂芳基”表示一个稳定的5-到7-节单环不饱和杂环，它由碳原子和1到3个杂原子（选自N，O和S组成的一组中）组成，并且其中氮和硫杂原子可任意被氧化，而且氮杂原子可任意被季铵化。
本文出现的其它缩写如下：
DCC N，N′-二环己基碳化二亚胺
DIC 1，3-二异丙基碳化二亚胺
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰氨
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
Ph3P 三苯膦
m.p.（或mp） 熔点
THF 四氢呋喃
m、w（或mw） 分子量
制备本发明化合物的其它方法是按如下所描述的方法以及下列从Ⅳ到Ⅵ的总流程图进行的。
本发明化合物能够从用结构通式Ⅷ所表示的甾醇为起始物来制备：
Ⅷ
其中a和b都是单键而R2是氢，或者a是双键，b是单键而R2是氢，或者a是单键，b是双键面R2没有;R3是-H，甲基或乙基;Y是-OH或-（CHR1）n-OH;R1是-H，芳基，或C1-3烷基（非取代的或被芳基取代）;而n是1-10。初始物式Ⅷ的醇制备方法是本领域技术人员已知的，并且在下列出版物中被描述过，例如：Rasmusson，G.H.等，J.Med.Chem.;29，2298-2315（1986）;Rasmusson，G.H.等，J.Med.Chem.，27，1690-1701（1984）
而且，式Ⅷ的4-氮杂甾-20-醇起始物，可以用本领域熟练技术人员已知的好几种方法来制备。例如，将含有一个17-羰基（例如羰醛）的4-氮杂甾族化合物与适宜的有机金属试剂反应生成相应的仲醇，同时，还原生成伯醇。也可以将适宜的17-酮还原（例如用氢硼化钠）为所要求的醇。上面提到的酮可以由本领域熟知的好几种方法制得;一种特殊有用的方法是A.Bhattacharya等在Synthetic Communications 20（17），1683-2690（1990）给出的方法，其中将一种活性羰基化合物与一种适当的Grignard试剂反应，得到所要求的酮。其它的活性羰基化合物（例如，吡啶硫酯）也可以使用。这些醇功能团可以在形成4-氮杂部分之前和之后形成。
为了详细说明，以下Ⅳ到Ⅶ总流程图使用了特定甾醇起始物如17-羟甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮（以下的化合物（ⅱ））或17-羟基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮（以下化合物（Ⅴ））作为起始醇。然而，除去其他已注明的之外， 本发明和本文所描述的合成方法并不因任何下面的合成叙述或图介使用了特定化合物而受到限制，除了特别指明的外，所示的方法和合成说明是为给本领域熟练技术人员详细解释。一名本领域熟练技术人员使用下列一般合成流程说明能够选择适当的醇起始物而得到通式Ⅰ范围内的目的产物。
如下列Ⅳ总流程图所述，一般使用现有技术中已知常用方法形成醇（ⅱ）的甲磺酰酯来制备硫代酯（ⅳ），例如，在加有吡啶的CH2Cl2中使用甲磺酰氯然后用M+S--R4处理该甲磺酰酯，其中M+是一个金属离子，例如，Na+或K+，而R4如式Ⅰ所定义。该M+S--R4试剂或者从市场买到，如硫代乙醇钠或硫代苯酚钾，或者用现有技术中熟知的方法生产，例如，在J.Org.Chem，40，P1181（1975）或J.Chem.Soc.，P3127（1928）中所描述的方法：
流程图
如以下通用流程图Ⅴ所述，使用现有技术中熟知的技术，用一种重氮试剂（ⅵ）处理该起始醇（Ⅴ），例如，使用三氟化硼合乙醚或Rh2（OAc）4，得到式（ⅶ）的醚。重氮试剂，如重氮甲烷，二苯基重氮甲烷，苄基重氮乙酸盐等，能用现有技术中熟知方法生产，如，用下列出版物中所描述的方法：英国专利1，533，381;英国专利1，459，285;J.Chem.Soc.，Perkins I，P.2030（1975）;Organic Sythesis，Collective Vol，Ⅲ，P.351 （1955）;J.Org.Chem.，24，P.560（1959）。
当化合物（ⅶ）中Ra是-H，而Rb是-COOC2H5时，用碱水解该酯接着用酸处理生成化合物（ⅷ）。通过现有技术熟知的常用酰胺偶合法，例如使用碳化二亚胺法（有DMAP存在下加有DCC或DIC这类试剂），将酸（ⅷ）与胺，如苯胺，4-叔丁基苯胺，或对-氨基-乙酰苯这类芳香胺偶合，形成（Ⅹ）所代表的酰胺。当使用DCC时，也形成副产品（Ⅹⅰ）;当使用DIC时，除没有环己脲部分，而含一个异丙基脲部分代之外，形成一个类似于（Ⅹⅰ）的副产品。在现有技术熟知的条件下用一种重氮试剂（如二苯基重氮甲烷）和Rh2（Ac）4处理（ⅷ）导致由（ⅸ）代表的化合物形成。
5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17-基氧基乙酸和5α-4-氮杂雄烷-3-酮-17β-基氧基-乙酸乙酯类似物能按照总流程图2的方法制备，但优选按照本文实施例17和21所述的流程制备。
总流程图ⅴ
Ra＝Rb＝-H;
Ra＝Rb＝-Ph;or
Ra＝HandRb＝-COOC2H5or
COOCHPh2
流程图ⅴ（续）
按本领域中熟知的其他方法也能制备式（Ⅹ）的酰胺化合物，例如，把（ⅶ）（其中Ra是-H，而Rb是-COOC2H5）直接与一种非取代的或取代的芳基-NH2化合物反应，并且加热该反应，例如，到大约170℃-180℃。另一个方法，例如，是形成一种酸（ⅷ）的混合酐，并且把它与所需的伯胺反应得到式（Ⅹ）的化合物。
如下列方案3所述，该起始醇（Ⅴ）可在一种适宜溶剂如DMF或DMSO中，与强碱如NaH或KOH反应，接着用烷基，或链烯基卤化物（Ⅹⅱ-a），如碘己烷或烯丙基溴处理，例如，形成相应的烷基-或链烯基-醚产物（Ⅹⅲ-a）。优选在DMSO中使用KOH。
流程图Ⅵ
如流程图Ⅴ中所述，芳基醚和杂芳基醚产物（Ⅹⅲ-b），也能通过把该甾醇起始物用一种氟代芳基或氟代杂芳基化合物（Ⅹⅱ-b），如P-硝基氟代苯，P-氰基氟代苯或3-氟吡啶，以及例如在一种适宜溶剂如DMF或DMSO中的NaH或KOH（优选KOH/DMF和KOH/DMSO）处理来制备。
另外，式（Ⅹⅲ-b）芳基醚和杂芳基醚产物能通过把该甾醇起始物用一种非取代或取代的羟基芳基或羟基杂芳基化合物（如苯酚 或4-羟基联苯），例如和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）处理来制备。用这种方法，该醚产物在17-位是与初始物醇（当式（ⅰ）中Y为-OH时）相反的立体化学结构。例如，使用这种方法，4-甲基-17α-苯氧基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮是17β-羟基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮和苯酚的产物。
杂芳基醚产物能够用本领域已知方法还原，例如，在一种适宜溶剂如MeOH，一种催化剂如碳载钯或铂存在下，通过加氢作用得到其中R4是一个饱和杂环的式Ⅰ化合物。
如下列流程图Ⅶ中所述，式（ⅩⅤⅱ）化合物可使用本领域熟练技术人员周知的方法用适宜的酐试剂处理该氨基盐酸衍生物（ⅩⅤ）来制备。“Rd”在方案4中可以是杂环，“A”如式Ⅰ化合物中的总说明所定义的，或者-（CH2）q-CO-Q，其中可变成份“q”和“Q”如式Ⅰ化合物中总说明中所定义的。此外，Rd是-（CH2）q-CO-Q的式（ⅩⅤⅱ）化合物可用一种式 的酐和碱如吡啶处理（ⅩⅤ）来制备，先制得式（ⅩⅤⅱ）的中间化合物（其中Rd是-（CH2）q-COOH），然后由该中间体酸来制得酰胺和酯。化合物（ⅩⅤ）使用现有技术中熟知的普通技术，还原硝基化合物（ⅩⅰⅤ）（其中Rc是-NO2）来制备，例如，在一种催化剂如PtO2存在下加氢，并用一种酸如HCl处理。化合物 （ⅩⅰⅤ）（其中Rc是-NO2）可用上面所述制备芳基醚的方法来制备。
如下列方案4中所述，将氰基化合物（ⅩⅰⅤ）（其中Rc是-CN）通过本领域熟知方法水解，例如，用H2O2和碱（如KOH）处理，来提供化合物（ⅩⅤⅰ）。该（ⅩⅤⅰ）伯酰胺，能用本领域熟知的方法烷基化，例如用甲基碘，制成例如仲或叔酰胺衍生物。
流程图Ⅶ
用本领域熟练技术人员熟知的方法，用HNO2或一种亚硝酸烷基酯处理（ⅩⅤ），可制备化合物（ⅩⅤ）的重氮盐。所得到的重氮盐作为中间体能用各种置换该重氮部分的反应来制备其它取代芳基醚衍生物。例如，使用本领域技术人员的熟知的常用方法，可用卤素，-CN，-OH或烷氧基置换该重氮盐部分。或者用氢置换该重氮部分，生成未取代的芳基醚衍生物。
另外，本发明的醚可以通过首先在适宜的非氮杂甾类化合物的所需位置上制备所需的醚和硫醚基，接着将A-环打开并随后关闭形成所需的4-氮杂甾族化合物来获得，例如，20-烷氧基-取代的孕-4-烯-3-酮可以用高锰酸盐高碘酸盐氧化为相应的断酸，然后和一种适宜的胺反应，在将首先得到的4-氮杂-5-烯甾还原后，得到所需的20-醚-取代的-5α-4-氮杂孕烷-3-酮。
当通式“Ⅰ”的取代基“A”是如“Ⅲ（A）”组中所定义时的实施例。
结构A是ⅢA的说明
这类中的一个优选实施方案用式Ⅸ化合物表示：
Ⅸ
其中R4是-C1-20烷基，非取代的或被一个或多个下列基团所取代：
-OH，卤原子，-C1-8烷氧基，-C1-6链烯基，-S（O）p-R5，-N（R5）2，非取代的或被一个或多个芳基，R7或R9取代的芳基，非取代的或被一个或多个R7或R9取代的杂环，或者非取代的或被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基，而X，P，R5，R7和R9都如式Ⅰ中所定义的。
本发明的另一优选实施方案可用结构通式Ⅸ化合物来表示，其中R4是被-CONR5R5，-COOR6-CONR8CONHR8所取代的-C1-20烷基，而X，R5，R6和R8都如式Ⅰ中所定义的。
本发明的另一优选实施方案可用式Ⅸ的化合物来表示，其中R4是非取代的或被一个或多个芳基，R7或R9所取代的芳基;非取代的或被一个或多个R7或R9所取代杂环;非取代的或被一个或多个R7或R9所取代的-C3-10环烷基;-NR5R5;或-OR5;而X，R5，R7或R9都如式Ⅰ中所定义的。
本发明另一优选实施方案可用结构通式Ⅹ的化合物来表示：
Ⅹ
其中R4是-C1-20烷基，非取代的或被一个或多个下列基团所取代：
-OH，卤原子，-C1-8烷氧基，-C1-6链烯基，-S（O）p-R5，-N（R5）2，非取代的或被一个或多个芳基，R7或R9取代的芳基，非取代的或被一个或多个R7或R9取代的杂环，或者非取代的或被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基，而X，n，p，R1，R5，R7和R9都如式Ⅰ中所定义的。
本发明的另一优选实施方案可用结构通式Ⅹ的化合物来表示，其中R4是被-CONR5R5、-COOR6或-CONR8CONHR8所取代的-C1-20烷基，而X，n，R1，R5，R6和R8都如式Ⅰ中所定义的。
本发明的另一优选实施方案可以用结构通式Ⅹ的化合物来表示，其中R4是非取代的或被一个或多个芳基，R7或R9取代的芳基;非取代的或被一个或多个R7或R9取代的杂环;非取代的或被一个或多个R7或R9取代的-C3-10环烷基;-NR5R5;或-OR5;而X，n，R1，R5，R7和R9都如式Ⅰ中所定义的。
本发明的新化合物包括（但并不限于）下列化合物：
20-（11-（乙基硫代）十一酰氧基）-4-甲基-5α-4- 氮杂孕烷-3-酮，
20-乙氧基乙酰氧基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮
17-（12-（异丙基硫代）十二酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（12-（异丙基硫代）-十二酰氧基）-5α-4-氮杂孕-1-烯-3-酮
17-（叔丁基氨基羰氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-20-十三碳酰氧基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-正丁基乙酰氧基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-20-三甲基乙酰氧基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-20-（10-十一碳酰氧基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（3，7-二甲基-6-辛酰氧基）-4-甲基-5α-氮杂孕烷-3-酮，
20-（3-羧基丙酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（11-（甲酯基）十一酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（3-（苄酯基）丙酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（1-金刚烷基乙酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-20-（2-降冰片基乙酰氧基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（3，4-二甲氧苯基）乙酰氧基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（4-异丙基苯基）乙酰氧基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（异丙基硫代）乙酰氧基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（9-（异丙基硫代）壬酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（12-（异丙基硫代）十二酰氧基）-4-甲基-5α-4 -氮杂孕烷-3-酮，
20-（11-（乙基亚磺酰基）十一酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（12-（正丁基硫代）十二酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-20-（4-噻吩-2-基）丁酰氧基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-三甲基乙酰氧基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（9-（异丙基硫代）壬酰氧基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（12-（异丙基硫代）十二酰氧基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-乙酰氧基甲基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-20-（三甲基乙酰氧基）甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（12-（异丙基硫代）十二酰氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17-乙酰氧甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17-三甲基乙酰氧甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（2-乙基己酰氧基）甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（甲基氨基碳酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（12-（异丙基硫代）十二酰氧基）甲基-4-甲基-5α -4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-（苄基氨基碳酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-三甲基乙酰氧基-5α-4-氮杂孕-1-烯-3-酮，或
20-（叔丁基氨基碳酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
本发明的新化合物还包括（但并不限于）下列化合物：
17-（2-呋喃基乙酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（4-异丙基苯基乙酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（环己基乙酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（3-吲哚基乙酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（4-甲基环己烷羰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（4-（3-吲哚基）-丁酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（4-异丁基苯甲酰氧基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（乙酰氧基乙酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（6-溴己酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3 -酮，
4-甲基-20-（4-硝基苯甲酰氧甲基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（（3-乙酰氨基）苯甲酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（3，4-二甲氧基苯基乙酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17-（4-乙氧基苯甲酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-20-（十六烷酰氧甲基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17-（亚氨二苄基-5-羰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-20-（十八烷酰氧基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17-（3，5-双-（三氟甲基）苯甲酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（3-氰基苯甲酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（七氟丁酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（4-苯甲酰基苯甲酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17-（苯并三唑基-5-碳酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（3，5-二氟苯甲酰氧基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17-（双-（4-异丙基）苯基）乙酰氧甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-20-（水杨酰氧甲基）-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17-（（3-羟基-4，4，4-三氯丁酰氧基）甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，或
17-（肉桂酰氧甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮。
本发明范围也包括药学上可接受的盐或酯，其中在式Ⅰ化合物中存在一个碱性或酸性基团，如在取代的烷基，环烷基，芳基或杂环基部分上。当存在一个酸性取代基，即-COOH时，能够形成铵、钠、钾、钙盐等用作剂量形式。
当存在一个碱性基团，即氨基时，酸性盐，即氢氯化物，氢溴化物，乙酸盐，双羟萘酸盐等可用作剂量形式。
在-COOH基团存在的情况下，也能使用药学上可接受的酯类，例如，乙酸酯，马来酸酯，新戊酰氧甲基等，以及现有技术中已知为改善溶解度或水解性，以用作持续释放或前体药物制剂的那些酯。
本发明化合物可以有不对称中心并存在外消旋物，外消旋混合物以及单独非对映异构体，所有这些异构形式都被包括在本发明中。
另外，一般以式Ⅺ所表示的甾醇为起始物也能制备本发明的化合物：
Ⅺ
其中a和b都是单键，而R2是氢，或者a是双键b是单键而R2是氢，或者a是单键，b是双键而R2不存在;R1是-H，芳基，或非取代或被芳基取代的C1-3烷基;R3是-H，甲基或乙基;而n是0到10。
制备式Ⅺ的起始醇的方法对本领域技术人员是熟知的，并例如在下列出版物中被描述过：Rasmusson，G.H.等，J.Med.Chem.，29，2298-2315（1986）;Ramusson，G.H.等，J.Med.Chem.，27，1690-1701（1984）。
而且，可以使用本领域技术人员公知的好几种方法来制备式Ⅺ的起始4-氮杂甾-20-醇类。例如，含有17-羰基（例如羰醛Carboxaldehyde）的4-氮杂甾族化合物与适宜的有机-金属试剂反应，生成相应的仲醇，而还原则得到伯醇。也可以把一个适宜的17酮还原（例如用氢硼化钠）为所要求的醇。上述所提到的醇可以用本领域熟知的多种方法制备，一种特别有用的方法是A.Bhattacharya等，在Synthetic Communications 20 （17），2683-2690（1990）中所述，它是将活性羰基化合物与一种适当的Grignard试剂反应得到所要求的酮。也可以使用其它的活性羰基化合物（例如，吡啶硫酯）。
这些醇功能团可以在形成4-氮杂部分之前和之后构成。
一种制备式Ⅰ化合物的方法是把该起始甾醇与式（ⅱ）的酸：
R4-COOH
在本领域熟练技术人员已知的条件下，例如，在4-（二甲基氨基）-吡啶（DMAP）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（DCC）存在下，在一种适宜的溶剂如CH2Cl2中缩合。制备式Ⅰ化合物的另一种方法，是在本领域技术人员已知的条件下，例如，在一种碱如吡啶存在下，在还原温度如0℃左右，用一种适当溶剂如CH2Cl2于干燥条件下，将该起始醇（ⅰ）与式（ⅲ）的酰氯或式（ⅳ）的酸酐或混和酐结合：
R4-COCl（ⅲ） （R4-CO）2O（ⅳ）
通过在本领域技术人员已知的条件下，例如，在一种碱如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯（DBU），存在下，在一种适当溶剂如苯中，于干燥条件下，加热到例如60-70℃，把起始醇Ⅺ和一种异氰酸酯，如异氰酸苄酯或异氰酸叔丁酯反应，能够制得氨基甲酸酯衍生物。
借助Tetrahedron Letters 22（1981）;pp. 3119-3122中所描述的文献方法，从相应的醇可方便地制备硫羟酯，即在三苯膦和偶氮二羧酸二异丙酯予制备好的加合物存在下，把该醇与硫羟酸反应。另外，通过标准的皂化或还原法，从这些硫羟酯获得的游离硫醇，然后可通过标准方法酰化来获得其它硫羟酯。
上述合成方法描述中使用的变基“R4”在式Ⅰ中已被定义过。
当通式“Ⅰ”的取代基“A”如“Ⅳ（A）”组所定义的情况时的实施例。
这类型中一个实施方案是其中
A是：
（a）
（b） 除了R2＝H时以外，有一个5αH和W＝C（O），R3不能是C1-12烷基，
（c） ;其中
R1是H或C1-20烷基;
R2是H或C1-20烷基;
R3是：H，
C1-20烷基，
C6-14芳基，
杂芳基，
C6-14芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C1-20烷基硫代C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷氧碳酰基C1-20烷基，
C1-20烷基C6-14芳基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
C1-20烷氧碳酰基C1-20烷基，
C1-20烷基碳酰基C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧碳酰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基碳酰基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
硫代硫酸根合C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
双芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C6-14芳基C2-20链烯基，
杂芳基C2-20链烯基，
C6-14芳基碳酰基芳基C1-20烷基，
C2-20炔基C1-20烷基，
C6-14芳基C2-20炔基C1-20烷基，或
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基;
R4是H，
C1-20烷基，
C6-14芳基，或
杂芳基;
R5是：H或C1-20烷基，
W是
X是一个1到25的整数;
而虚线表示可任意存在的一个双键。
公开下列结构通式Ⅻ的有益化合物：
Ⅻ
和其药学上可接受的盐，其中
A是：
（a）
（b） 除了当R2＝H时以外;有一个5αH而W＝C（O），R3不能是C1-12烷基，
（c） ;其中
R1是H，甲基或乙基;
R2是H，或C1-20烷基，
R3是H，C1-20烷基也包括多至20个碳原子的直链或支链烷烃;
C6-14芳基，其中芳基包括由6节芳环组成的单或多环系，该芳环未取代或经R取代，其中R包括H，C1-6烷基、芳基C1-20烷基（其中烷基未被取代或由羟基，C1-8烷氧基，羧基C0-10烷基或卤原子取代）或者芳基，分别直接被羟基，卤代C1-20烷基，碳酰氨基，苯甲酰基，C1-20烷氧基，C1-20烷基，C2-20链烯基，氰基，硝基，乙酰氨基或卤原子取代;
杂芳基，它包括由5或6节含选自于N，O或S的1，2，3或4个杂原子的芳环组成的单或多环系，并且该环系是非取代或被R或者分别被羟基C1-20烷氧基，C1-20烷基，苯甲酰基，碳酰氨基，乙酰氨基，卤原子，C2-20链烯基，氰基，硝基，或卤烷基取代（直接与芳基碳原子连接）;
下式的C6-14芳基C1-20烷基：
其中芳环是任意地和分别被R7或R8取代，其中R7或R8含有：H，CH3，C2H5，碳酰氨基，OCH3，C1-6烷基硫代，C1-8烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，NH2，CH3NH， （CH3）2N-，NO2，CN，OH，F1，乙酰氨基，
Cl，OC2H5，CF3，异丙基，或异丁基;
n是1-20，而C1-20烷基被R7任意取代;
杂芳基C1-20烷基还包括下式：
其中X是O，S或NR;而n是1-20;
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基
C1-20烷基硫代C1-20烷基
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基包括下式基团：
-（CH2）nS（O）p-R9其中R9包括CH3，C2H5，C3H7，C4H9，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，新戊基，或异己基;n是1-20，p＝0-2;
C1-20烷氧基碳酰基C1-20烷基还包括下式：
其中R10包括CH3，C2H5，C3H7，C4H9，或C5H11;而n是1-20;
羧基C1-20烷基还包括：
;n＝1-20;
C1-20烷基碳酰基C1-20烷基还包括下式
，
n等于1-20;m等于0-19，
C3-20环烷基C1-20烷基为下式：
-（CH2）n-（环烷基），其中环烷基部分包括多至20个碳原子的单环，双环或多环烃，该环可被R1任意取代，而n＝1-20;
芳基C1-20烷氧基碳酰基C1-20烷基如下式：
其中n＝1-20;
杂芳基C1-20烷氧基碳酰基C1-20烷基为下式：
其中杂芳基如已被定义的，n＝1-20;
卤代C1-20烷基为下式：
-（CH2）n-CH2X其中X是Br，Cl，F或I;n＝1-19;
羟基C1-20烷基为下式：
-（CH2）nCH2OH;n是1-19;
卤代羟基C1-20烷基为下：
X
-（CH2）n-CH-（CH）q-C-X
OH X
其中X＝Br，Cl，F或I;n＝0-18，q＝0-18
n+q＝0-18;硫代硫酸根合C1-20烷基为下：
-（CH2）nCH2SO3Na;n＝1-20;
芳基C1-20烷氧基C1-20烷基为下式：
n是1-20
芳基碳酰基芳基C1-20烷基为下式：
n是1-20
二芳基C1-20烷基的为下式：
n是0-19
三芳基C1-20烷基为下式：
n是0-19
C6-14芳基C2-20链烯基为下式：
其中n＝0-18，m＝0-18，n+m＝0-18;R4是H，C1-20烷基，C6-14芳基或杂芳基;R5是H或C1-12烷基;W是 X是1-10的一个整数;
而虚线表示双键可任意存在。
结构通式ⅩⅢ和表1所列的化合物是本发明所要求保护的典型化合物;
ⅩⅢ
在一个优选实施方案中，R1可以是H或CH3，A是如表1所指定的。特别典型的化学名称列在表1中各相应侧链旁边，并且特别反应出是否1位饱和或不饱和。较好的是，R1是CH3，A如表1中所指定的，而1位是饱和的。
表1
侧链A 化合物
(1) 4-甲基-20(三甲基乙酰氨基)-5α-4-氮杂-孕烷-3-酮-4-甲基-20(三甲基乙酰氨基)-5α-4-氮杂-1-孕烯-3-酮
(2) 4-甲基-17β(三甲基乙酰氨甲基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β(三甲基乙酰氨甲基)-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(3) 4-甲基-17β(三甲基乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β(三甲基乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(4) 17β(乙酰氨基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮17β(乙酰氨基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(5) 4-甲基-17β(2-噻吩磺酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β(2-噻吩磺酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(6) 17β(异丙基硫代十二酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(异丙基硫代十二酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(7) 4-甲基-17β(2-噻吩碳酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β(2-硫代苯碳酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄烷 -3-酮
(8) 17β(甲酯基辛酰基氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(甲酯基辛酰基氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(9) 17β(2-(4-异丁基苯基)-丙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(2-(4-异丁基苯基)-丙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(10) 17β(8-羧基辛酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(8-羧基辛酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
17β(乙酰乙酰氨基甲基)-4- 甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
(11) 17β(乙酰乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(12) 17β(金刚烷基乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(金刚烷基乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(13) 4-甲基-17β(2-噻吩乙酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β(2-噻吩乙酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(14) 17β(12-(叔丁基硫代)十二酰氨基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(12-(叔丁基硫代)十二 酰氨基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(15) 17β(3-苄酯基)丙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(3-苄酯基)丙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
7β(甲酯基辛酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(甲酯基辛酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(17) 17β(8-(甲酯基)辛酰氨基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(8-(甲酯基)辛酰氨基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(18) 17β(异丙基硫代十二酰氨基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(异丙基硫代十二酰氨基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(19) 17β(苯磺酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(苯磺酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(20) 17β(6-溴己酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(6-溴己酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(21) 17β(12-羟基十二酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(12-羟基十二酰氨基甲基) -4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
4-甲基-17β(2-(4-硝基苯基丙酰)氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β(2-(4-硝基苯基丙酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(23) 17β(异丙基硫代乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(异丙基硫代乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
4-甲基-17β(硫代硫酸根合己酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β(硫代硫酸根合己酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
17β(苄氧基乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(苄氧基乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
17β(甲酯基乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(甲酯基乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
17β(二苯基乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β(二苯基乙酰氨基甲基)-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
(28) 4-甲基-17β(3,3,3-三苯基丙酰氨基甲基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β(3,3,3-三苯基丙酰氨基甲基)-4-氮杂-5α雄烷-3-酮
下述附加的化合物也可根据本说明书中描述的方法制备。
17β-（2-呋喃基己酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（4-异丙基苯基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（环己基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（3-吲哚基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
4-甲基-17β-（4-甲基环己烷碳酰氨基甲基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（4-（3-吲哚基）-丁酰氨甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（4-异丁基苯甲酰氨甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（乙酸基乙酰氨甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（溴己酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
4-甲基-20-（4-硝基苯甲酰氨甲基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;
20-（3-乙酰氨基）苯甲酰氨基）-4-甲基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;
20-（3，4-二甲氧苯基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;
17β-（4-乙氧苯甲酰氨甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
4-甲基-20-（棕榈酰氨基甲基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;
17β-（亚胺二苯甲基-5-碳酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
4-甲基-20-（硬脂酰氨基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;4-甲基-17β-（3，5-双-（三氟甲基）苯甲酰氨甲基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（3-氰苯甲酰氨甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
20-（七氟丁酰氨甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;
20-（4-苯甲酰基苯甲酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;
17β-（苯并三唑-5-碳酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
20-（3，5-二氟苯甲酰氨基）-4-甲基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;
17β-（双-（4-异丙基）苯基）乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
4-甲基-20-（水杨酰氨甲基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮;
17β-（肉桂酰氨甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
17β-（（3-羟基-4，4，4-三氯丁酰氨基）甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
睾酮5-α还原酶抑制剂的合成
总流程图Ⅷ描述了用于生产本发明要求保护的化合物的中间体肟和胺的合成。
流程图Ⅷ
将4-甲基-3-氧-5-α-4-氮杂雄烷-17-甲醛，羟基胺盐酸化物，无水吡啶，和无水乙醇的搅拌混合物，在氮气氛下慢慢回流六至七小时。冷却后，搅拌下，用稍微过量的冷却的稀盐酸稀释冰冷却的混合物。然后陈化悬浮液大约二十分钟，过滤，用水洗涤并干燥得到化合物1。
参考流程图Ⅷ，在氧化铂的存在下（PtO2），将肟（1），乙醇，冰醋酸和水的混合物还原，直到色谱分析（TLC）表明完全 还原成胺（2）。真空浓缩过滤的反应混合物，将所得剩余物溶于氯仿（CHCl3）中，并用新鲜的碳酸氢钠稀溶液洗涤。然后用硫酸钠（Na2SO4）干燥氯仿相。浓缩所得的氯仿溶液，接着用己烷/乙醚研制剩余物，得到白色固体产物2。
下述是代表性的胺，它们是从相应的羰基化合物，采用流程图Ⅷ中描述的制备肟和胺的基本方法获得的。
17-氨基甲基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮;
17-氨基-4-甲基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮;
17-氨基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮;
20-氨基-4-甲基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮;
20-氨基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮;
20-（氨基甲基）-4-甲基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮;
20-（氨基甲基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮;
如流程图Ⅷ表示的，通过4-氮杂甾族醛或酮与羟胺盐酸化物反应形成相应的肟，便很容易制备用作中间体的肟。所得的肟随后用氢气（H2）和氧化铂（PtO2），或其它适合的还原剂还原，以得到各自的胺。产物酰胺还可进一步用例如，烷基卤来烷基化。得到相应的R2烷基化的化合物。另外，可通过已知的合成方法，将伯胺烷基化成为相应的仲胺，然后酰基化形成酰胺产物。
流程图Ⅸ表示化合物4-甲基-17-（三甲基乙酰氨基）-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮的合成，它是本发明权利要求化合物基本合成的代表，其中，胺与酰化试剂（或酸等同物）反应。这些试剂包括酰卤和酸酐。
将无水二氯甲烷和吡啶加入到搅拌的冰冷却的溶液（4），在氮气氛下，用大约一分钟滴加三甲基乙酰氯。在冰浴温度下再持续十五分钟后，使混合物升至室温（25℃）并再搅拌十四小时。然后将混合物移入含有附加的CH2Cl2的分液漏斗中，用稀（0.3N） HCl洗涤，干燥（NaSO4），浓缩并重结晶（乙酸乙酯）得到白色固体10。
如反应流程图Ⅸ所示，本发明中所述的4-氮杂甾族伯或仲胺与所需求的活性羰基化合物，如三甲基乙酰氯反应，得到目的酰胺。本发明中也可用代表性的下式的酰卤或酸酐：
其中
R3等于
C1-20烷基，
芳基，
杂芳基，
芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基
C1-20烷基芳基C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基烷基，
C1-20烷羰基C1-20烷基，
C1-20环烷基C1-20烷基，
芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
卤C1-20烷基，
芳基C1-20烷氧C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C2-20链炔基C1-20烷基，
芳基C2-20链炔基C2-20烷基，
杂芳基C2-20链炔基C1-20烷基，
或芳基C2-20链烯基。
本发明中公开的酰卤或活性羰基化合物是商业上可得到的或可通过相应的羧酸和亚磺酰氯（SOCl2），五卤化磷（PX5）或三卤化磷（PX3）制备。参见Ansell in Patai，“The Chemistry of Acyl Halides”，35-48，Interscience，New York（1972）。
本发明中公开的伯或仲胺也可与烷基和芳基磺酰卤或酸酐反应，以得到本发明要求保护的化合物。
如果采用下式的磺酰卤或酸酐。
则R3可以等于上述定义的羰基类基团。
从相应胺获得的那些代表性的酰胺或磺酰胺，还可采用流程图Ⅸ中所述的基本方法，通过替代胺或替代活性羰基化合物来制备，例如在流程图Ⅸ中，化合物6代替化合物4并与所示的酰化剂（三甲基乙 酰氯）反应，获得化合物11，（4-甲基-20-（三甲基乙酰胺）-5-α-4-氮杂孕烷-3′-酮）。如果采用流程图Ⅸ中所述的方法，化合物2与8-（甲酯基）辛酰氯反应，则生成（17-（8-（甲酯基）-辛酰胺甲基）-4-甲基-5-α-4-氮杂-雄烷-3-酮）：
如果用磺酰基卤代替酰基卤，并与如2的胺反应，可以制备（4-甲基-17-（2-噻吩磺酰氨基甲基）-5-α-4-氮杂雄烷-4-酮）：
流程图Ⅹ表示17β-（12-（异丙基-硫代）十二酰氨甲基）-4-甲基-5α-氮杂-雄烷-3-酮（14）：
流程图Ⅹ
＊由12-溴十二酸和异丙基硫醇钠制备
DCC是已知的偶合剂，用于肽合成从游离酸和胺生成酰胺键。当游离酸容易得到，或当可代替它的酰卤自身不稳定时（例如当存在硫代基时），通常可使用偶合剂。先生成酸酐中间体，进一步与胺反应。在流程图Ⅹ中，12-（异丙基硫代）-十二烷酸与2，DCC和DMAP反应，生成相应的酰胺（14）。例如，当R3是C1-20烷基硫代C1-20烷基或羟基C1-20烷基时，使用DCC。另外，通过 已知的合成方法。1，2位或5，6位的脱氢作用可很容易完成，生成要求保护的1-烯或5-烯衍生物。见U.S.5，061，802;Dolling等人，JACS，110，3318-19（1988）。
总流程图Ⅺ，Ⅻ和ⅩⅢ进一步表示如何制备本发明要求保护的化合物。在流程图Ⅺ中，通过已知方法得到的起始物4-氮杂甾族醛或酮（ⅩⅤ），经反应形成肟（ⅩⅥ）;经还原为胺（ⅩⅦ）并与活性羰基或磺酰基化合物和烷基卤（X-R2）反应生成ⅩⅧ。
流程图Ⅺ
在流程图Ⅻ中，遵循相同的方法，用采用已知合成方法制备的同属4-氮杂甾族（ⅩⅨ）生成肟（ⅩⅩ），将肟还原成胺（ⅩⅪ）并与活性羰基或磺酰基化合物（X-W-R3）反应，得到（ⅩⅫ）。
流程图Ⅻ
在流程图ⅩⅢ中，也是将通过已知合成方法获得的4-氮杂甾族ⅩⅩⅢ同系物反应形成肟ⅩⅩⅣ，它可以进一步还原形成ⅩⅩⅤ，且随后与活性羰基或磺酰基化合物反应形成ⅩⅩⅥ。
流程图ⅩⅢ
本发明中采用的起始物4-氮杂甾族酮，可根据流程图ⅩⅣ中描述的，现有技术中已知的基本方法制备。
流程图ⅪⅤ
＊U.S.专利号，4，377，584
流程图ⅪⅤ续
下述实施例进一步描述了本发明权利要求化合物的合成。
起始物-4-氮杂甾肟的合成：
实施例9
（9）4-甲基-3-氧-5-α-4-氮杂雄烷-17-甲醛肟
将4-甲基-3-氧-5-α-4-氮杂雄烷-17-甲醛（0.952g，3.0mM），羟胺盐酸化物（1.10g， 15.8mM），无水吡啶（6ml），和无水乙醇（12ml）的搅拌混合物，在氮气氛下慢慢回流6.3小时。冷却后，伴随搅拌，用稍过量冷却的稀盐酸（大约0.3N）稀释该冰冷却混合物，将悬浮液陈化大约20分钟，过滤，用水洗涤并干燥得到（9）0.855g，MSM+计算值为C20H32H2O2322.48。观测值m/e332。
反应物4-氮杂甾胺的合成：
实施例10-17
（10）17-氨基甲基-4-甲基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮，
将（9）（0.67g，2.0mM），乙醇（100ml），冰醋酸（8ml）和水（4ml）的混合物在PtO2存在下，在室温，氢气氛（40p.s.i.）下还原，直到TLC分析表示全部还原。真空浓缩过滤的反应混合物。剩余物用氯仿吸收。且氯仿溶液用新鲜的碳酸氢钠稀溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。浓缩过滤的氯仿溶液，接着用含有少量乙醚的己烷研制剩余物，得到灰-白色固体物（10）。MSMH+计算值为C20H34N2O318.49，观察值m/e319。
下述胺代表用上述方法从相应的羰基化合物获得的那些化合物。
（11）17-氨基甲基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮。
（12）17-氨基-4-甲基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮。
（13）17-氨基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮。
（14）20-氨基-4-甲基-5-α-4-氮杂孕烷-3- 酮。
（15）20-氨基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮。
（16）20-（氨基甲基）-4-甲基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮。
（17）20-（氨基甲基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮。
氨基取代氮杂甾类的合成：
实施例18-22
（18）4-甲基-17β-（三甲基乙酰氨基）-5-α-4-氮杂-雄烷-3-酮
在（12）（0.091g，0.3mM），无水二氯甲烷（5ml），和吡啶（0.1ml，1.2mM）的搅拌冰冷却溶液中，用大约一分钟的时间滴加三甲基乙酰氯（0.05ml，0.4mm）（氮气氛），在冰浴温度下，再反应15分钟后使混合物升至室温，并在室温下搅拌过夜。然后将混合物移入含有另外的二氯甲烷的分液漏斗中，用稀（大约0.3N）盐酸洗涤，并干燥（Na2SO4）。浓缩过滤的溶液，然后重结晶（乙酸乙酯）获得的剩余物，给出白色固体（18）。MSM+计算值为C24H40N2O2388.59，观测值m/e388。
（19）4-甲基-20-（三甲基乙酰氨基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮
当用（14）代替上述反应中的（12）时，获得白色固体（19）。MSM+计算值为C26H44H2O2416.65，观察值m/e416。
（20）17β-（8-（甲酯基）辛酰氨甲基）-4-甲基-5- α-4-氮杂雄烷-3-酮。
采用实施例（18）的条件。当（10）与8-甲酯基辛酰氯反应时，得到稠油状化合物（20）。MSM+计算值得C30H50N2O4502.74，观测值m/e502。
（21）4-甲基-17β-（2-噻吩磺酰氨甲基）-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮。
当用2-噻吩磺酰氯代替上述实施例的8-甲酯基辛酰氯时，获得白色固体的（21）。MSM+计算值为C24H36N2O3S2464.68，观测值m/e464。
（22）17β-（12-（异丙基硫代）十二烷酰氨甲基）-4-甲基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮。
在（10）（0.028g，0.09mM）和12-（异丙基硫代）十二烷酸（0.025g，0.09mM）（从12-溴十二烷酸和异丙基硫醇钠在1，2-二甲氧基乙烷中加热制备）在二氯甲烷（3ml）的搅拌溶液中，加入4-（二甲基氨基）-吡啶（0.011g，0.09mM），接着加入溶于最小量相同溶剂中的N，N′-二环己基碳化二亚胺（0.020g，0.097mM）。搅拌12-14小时后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过快速色谱（硅胶，乙酸乙酯为洗脱液），得到稠油状物（22）。MSMH+计算为C35H62N2O2S574.95，观测值m/e575。
根据上述基本方法制备的实施例23-45，进一步作为本发明的范例。
（23）4-甲基-17β（三甲基乙酰氨基甲基）-4-氮杂-5-α-雄烷-3-酮。
（24）17β-（乙酰氨基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（25）4-甲基-17β（2-噻吩碳酰氨基甲基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（26）17β-（2-（4-异丁基苯基）丙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（27）17β-（8-羧辛酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（28）17β（乙酰乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（29）17β（1-金刚烷基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（30）4-甲基-17β（2-噻吩乙酰氨基甲基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（31）17β（12（1-丁基硫代）十二酰氨基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（32）17β（3-（苄酯基）丙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（33）17β（3，4-二甲氧苯基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（34）17β（8-（甲酯基）辛酰氨基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（35）17β（异丙基硫代十二酰氨基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（36）17β（苯磺酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（37）17β（6-溴己酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（38）17β（12-羟十二烷酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（39）4-甲基-17β（2-（4-硝基苯基）丙酰氨基-甲基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（40）17β（异丙基硫代乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（41）4-甲基-17β（6-（硫代硫酸根合）己酰氨基甲基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（42）17β（苯甲氧基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（43）17β（甲酯基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（44）17β（二苯基乙酰氨基甲基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
（45）4-甲基-17β（3，3，3-三苯基丙酰氨基甲基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮;
表2列出上述实施例的NMR数据。
表2
NMR数据（PPM）
实施例 角上 甲基 杂基
18 0.68, 0.88 1.20(-NHCOC(CH3)3)
19 0.72 0.88 1.17(-NHCOC(CH3)3)
20 0.67, 0.89 3.66(-CO2CH3)
21 0.61, 0.88 2.93(-4-NCH3)
22 0.67, 0.89 1.24(-SCH(CH3)2)
1.28
23 0.67, 0.88 1.18(-NHCOC(CH3)3)
24 0.70, 0.88 1.98(-NHCOCH3)
25 0.72, 0.89 2.93(-4-NCH3)
26 0.57, 0.85 2.91(-4-NCH3)
(分裂)
27 0.66, 0.88 2.92(-4-NCH3)
28 0.64, 0.88 2.24(-COCH3)
29 0.66, 0.88 2.93(-4-NCH3)
30 0.61, 0.87 3.78(-COCH2-(C4H3S))
31 0.70, 0.89 1.33(-SC(CH3)3)
32 0.64, 0.88 5.12(-CO2CH2Ph)
33 0.60, 0.88 3.52(d)(Ph-(OCH3)2)
34 0.70, 0.89 3.66(-CO2CH3)
35 0.70, 0.89 1.24(-SCH(CH3)2)
1.28
36 0.57, 0.87 2.91(-4-NCH3)
37 0.67, 0.88 2.92(-4-NCH3)
38 0.66, 0.88 2.92(-4-NCH3)
39 0.61, 0.86 2.92(-4-NCH3)
(分裂)
40 0.68, 0.88 1.24(-SCH(CH3)2)
1.28
41 0.67, 0.89 2.93(-4-NCH3)
42 0.65, 0.88 4.56(-OCH2Ph)
43 0.68, 0.89 3.75(-CO2CH3)
44 0.60, 0.86 4.92(-COCH(Ph)2)
上述实施例是非限制性的，且根据本发明所述的方法可采用适合的酰化剂容易地加以替换，再与所述的胺反应形成要求保护的各种酰胺。下面的定义进一步澄清本发明。
术语“药物学可接受的盐”意为本发明化合物的无毒盐，它一般可通过游离碱与适当的有机或无机酸来制备。代表性的盐包括下述盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐（camsylate）、碳酸盐、樟脑酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘多糖盐、萘磺酸盐（napsylate）、硝酸盐、油酸盐、草酸盐。
术语“药用有效量”意为将引起组织，全身或动物体生物学或医学反应的药物或药剂的量（amount或Quantity）它是研究人员或临床工作者或医生探索得出的。
在本发明所述的方案和实施例中，各种试剂的符号有下述含义：
PtO2是氧化铂
TLC是薄层色谱
Na2SO4是硫酸钠
DMAP是4-（二甲基氨基）吡啶
DCC是N，N′-二环己基碳化二亚胺
当通式“Ⅰ”中的取代基“A”定义如“V（A）”组情况下的实施例
本发明可应用下面通式结构的化合物：
ⅩⅣ
和它的药物学可接受的盐，其中：
A为：
除了当R2等于H，Y等于O，Z等于N，且其中有5αH时以外，R6和R3不可分别地选自H，C1-8烷基，C3-6环烷基，苯基或此时R6和R3同相邻的氮原子一起形成5-6元环（该环含有多至一个其它的选自O或N的杂原子），或
;其中
R1为：
H，
甲基或乙基;
R2为：
H，
C1-20烷基
R3
H，
C1-20烷基
C6-14芳基，
杂芳基，
C6-14芳C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C6-14芳基羰基C6-14芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
卤C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
C1-20烷氧基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤代羟基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C2-20炔基C1-20烷基，
C6-14芳基C2-20炔基C1-20烷基，
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基，
C1-20烷硫代C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，或
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基;
R4为：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
当X大于1时，R5可相同或不同并为：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
当Z等于N时存在R6为
H，或
C1-20烷基;或与R3和它们所连的N一起和它联接代表杂环系统：
Y为：
O，或
S;
Z为：
N，或
O;
n是1-25的整数，
而虚线表示双键任意存在。
具有优势的下式化合物在本发明中公开：
ⅩⅤ
也包括它的药物学上可接受的盐：其中：
A为：
除了当R2等于H，Y等于O，Z等于N且存在5αH以外，R6和R3不可分别选自H，C1-8烷基，C3-6环烷基，苯基或此时R6和R3同相邻的氮原子一起形成5-6元环（该环含有多至一个其它的选自O或N的杂原子），或
（c）
;其中
R1为：
H，或
甲基或乙基;
R2为：
H，或
C1-20烷基;
R3为：
H，
C1-20烷基，进一步包含多达20个碳原子的直链或支链烷基;
C6-14芳基其中芳基包括未被取代或用R取代的6-元芳环组成的单或多环系，其中R包括H，C1-20烷基，芳基C1-20烷基（其中烷基未被取代或被羟基，C1-8烷氧基，羧基C1-10烷基，或卤素取代;或芳基可分别用羟基，卤代C1-20烷基，苯甲酰基，C1-20烷氧基，C1-20烷基，C2-20链烯基，氰基，硝基，甲酰胺，乙酰胺，或卤素直接取代或多取代）;
杂芳基其中包括由含1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子的5和6-元芳环组成的单或多环系，该环系或未被取代或被如芳基中定义的R取代，或分别被羟基，C1-20烷氧基，C1-20烷基，苯甲基，甲酰胺，乙酰胺，C2-20链烯基，氰基，硝基，卤代C1-20烷基或卤素取代或多取代，直接键合于芳碳原子上。
下式的C6-14芳基C1-20烷基
其中芳香环可被R7和R8任意分别地取代，其中R7和R8包括
H，
CH3，
C2H5，
甲酰胺，
OH，
OCH3，
NO2
CN，
F，
RS，RSO，RSO2，R2N，其中R可以相同或不同，且选自：H，C1-C4烷基，C6-C14芳基;
Cl，
乙酰氨基，
OC2H5
CF3，
异丙基，或
异丁基;n等于1-10，且C1-20烷基部分可被R7任意地取 代;
杂芳基C1-20烷基进一步包括下式：
其中X等于O，S或NR;且n等于1-20;
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷硫代C1-20烷基，
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，包括下式：
-（CH2）nS（O）p-R9其中R9包括：
CH3，
C2H5，
C3H7，
C4H9，
异丙基，
异丁基，
仲-丁基，
叔-丁基，
异戊基，
新戊基，
异己基;n等于1-20;p＝0，1或2;
C1-20烷氧羰基C1-20烷基进一步包括下式：
，其中R10包括：
CH3，
C2H5，
C3H7，
C4H9，或
C5H11;n等于1-20;
羧基C1-20烷基进一步包括：
;n等于1-20;
C1-20烷基羰基C1-20烷基进一步包含
，n等于1-20;m等于0-19;C1-20环烷基C1-20烷基为下式：
-（CH2）n-（环烷基）其中环烷基部分包括单环，双环，或多至20个碳原子的多环烃，其中环被R1任意地取代，且n等于1-20;
下式的C6-14芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基：
其中R7和R8如上述定义;n等于1-20;
下式的杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基：
-杂芳基
其中杂芳基如上述定义;n等于1-20;
下式的卤代C1-20烷基：
-（CH2）n-CH2X其中
X等于Br.Cl，F或I;n为1-19;
下式的羟基C1-20烷基：
-（CH2）nCH2OH;n等于1-19;
下式的卤代羟基C1-20烷基：
其中X等于Br，Cl，F或I;n＝0-18，q＝0-18;n+q＝0-18;
下式的C6-14芳基C1-20烷氧基C1-20烷基：
其中
R7和R8如上述定义;n为1-20;
下式的芳基羰基芳基C1-20烷基：
n等于1-20;
下式的二芳基C1-20烷基：
n等于1-19;
下式的三芳基C1-20烷基：
n等于1-10;
下式的芳基C2-20链烯基：
n＝0-18
m＝0-18
n+m＝0-18
R4为：
H，
C1-20烷基，
C6-14芳基，或
杂芳基;
R5为：
H，或
C1-12烷基;
当Z等于N时，R6存在并分别代表
H，
C1-20烷基，
和R3相同，或与R3和与其相连接的N一起代表杂芳环系;
Y为：
O，或
S;
Z为
N，或
O;
X为1-10的整数，
虚线表示双键任意存在。
本发明进一步地涉及下式的化合物：
ⅩⅥ
和它的药物学上可接受的盐，其中
A为：
除了当R2等于H，Y等于O，Z等于N，和其中有5αH以外，R6和R3不可分别选自H，C1-8烷基，C3-6环烷基，苯基或此时R6和R3同相邻的N原子一起形成5-6元环，该环含有多至一个其它的选自O或N的杂原子，或
（c） ;其中
R1为：
H，
甲基或乙基;
R2为：
H，或
C1-20烷基;
R3为：
H，
C1-20烷基，
C6-12芳基，
杂芳基，
C6-12芳基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基;
卤代C1-20烷基，
C1-20烷氧C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
C1-20烷硫代C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基，
羧基C1-20烷基，
C6-12芳基羰基芳基C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C6-12芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
卤羟基C1-20烷基，
C6-14芳基C1-20烷氧C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C2-20炔基C1-20烷基，
C6-14芳基C2-20炔基C1-20烷基，或
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基;
R4为：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
R5为：
H，
C1-20烷基，
杂芳基，或
C6-14芳基;
当Z等于N时，R6存在并代表
H，或
C1-20烷基;或它与R3和它们所连的N联接一起代表杂芳环系;
Y为：
O，或
S;
Z为：
N，或
O;
X是1-25的整数，且虚线表示双键任意出现。
下式的化合物
ⅩⅥA
同样是本发明要求保护的优选方案化合物的代表，在优选方案中，R1可以是H或CH3且A可以是表3中所示。还列出了特别代表性的化学名称，于表3中相邻各侧链旁边，并特别注明了1-位是否饱和或不饱和。有利的是R1为CH3，A为表3中所示，且1位是饱和的。
表3
A链边 化合物
4-甲基-20-(N'-甲基-脲基)-5α-4-氮杂孕-1-烯-3-酮4-甲基-20-(N'-甲基-脲基基)-5α-4-氮杂孕烷-3-酮
(2) 17-(N'-t-丁基脲基-甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂雄-1-烯-3-酮
17-(N'-t-丁基脲基-甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-酮
(3) 4-甲基-17-(N'-苯基-脲基甲基)-5α-4-氮杂-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17-(N'-苯基-脲基甲基)-5α-4-氮杂-雄烷-3-酮。
4-甲基-17-(N'-n-丙基脲甲基)-5α-4-氮杂-雄-1-烯 -3-酮
(4) 4-甲基-17-(N'-n-丙基脲甲基)-5α-4-氮杂-雄烷-3-酮
表3(续)
A链边 化合物
(5) 4-甲基-17-(N'-n-辛基-脲甲基)-5α-4-氮杂-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17-(N'-n-辛基-脲甲基)-5α-4-氮杂-雄烷-3-酮
(6) 4-甲基-17-(N'-甲基-脲基)-5α-4-氮杂雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17-(N'-甲基-脲基)-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
(7) 4-甲基-17-(N'-苯基-脲基)-5α-4-氮杂雄-1-烯-3-酮4-甲基-17-(N'-苯基-脲基) -5α-4-氮杂-雄烷-3-酮
17-(N'-t-丁脲基)4-甲基-5α-4-氮杂雄-1-烯-3-酮
17-(N'-t-丁脲基)4-甲基-5α-4-氮杂雄-1-烯-3-酮
(9) 17-(N'-t-异丙基脲甲基)4-甲基-5α-4-氮杂-雄-1-烯-3-酮
17-(N'-t-异丙基脲甲基)4-甲基)-5α-4-氮杂-雄烷-3-酮
(10) 4-甲基-17β(N'-n-丙基-脲甲基)5α-4-氮杂-雄烷-3-酮
4-甲基-17β(N'-n-丙基-脲甲基)5α-4-氮杂雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β-(N'-n-辛基-脲甲基)5α-4-氮杂雄烷-3-酮
(12) 4-甲基-17β-(N'-苯基脲基)-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
4-甲基-17β-(N'-苯基脲基)-5α-4-氮杂雄-1-烯-3-酮
(13) 17β-(N'-异丙基脲甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮17β-(N'-异丙基脲甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
(14) 20((亚氨基二苯甲-5-基)-羰基氨基甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂-孕烷-3-酮
20((亚氨基二苯甲-5-基)-羰基氨基甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂-孕-1-烯-3-酮
17β-((亚氨基二苯甲-5-基)-羰基氨基甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂-雄烷-3-酮
17β-((亚氨基二苯甲-5-基)-羰基氨基甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
17β-(异丁氧羰基氨基甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮17β-(异丁氧羰基氨基甲基)-4-甲基-5α-4-氮杂雄-1-烯-3-酮
下述附加的化合物也可根据本说明书中描述的方法制备。
20-（乙氧羰基氨基）-4-甲基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20（苯甲氧羰基氨基甲基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-17β-（N′-十八基脲基甲基）-5-α-4-氮杂-雄烷-3-酮，
17β-（N′-苯甲基脲基甲基）-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17β-（N′-甲基脲基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-17β-（异丁氧羰基氨基）-5-α-4-氮杂-雄烷-3-酮，
17β-（N′-（2-乙基苯基）脲基甲基）-5-α-4-氮杂-雄烷-3-酮，
17β-（N′-烯丙基脲基）-4-甲基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（N′-（3-氯苯基）脲基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮，
4-甲基-20-（N′-苯基脲基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮，
20-（N′-对-甲苯基脲基甲基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮，
17β-（N′-（2，3-二氯苯基）脲基甲基）-4-甲基-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮，
17β-（N′-（4-氟苯基）脲基）-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮，
20-（N′-（2-乙氧苯基）脲基甲基）-4-甲基-5-α-4-氮杂-孕烷-3-酮，
17β-（N′-（3-甲氧苯基脲基）-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17β-（N′-（萘-2-基）脲基甲基）-5-α-4-氮杂雄烷-3-酮，
4-甲基-17β-（N′-噻唑-2-基）脲基甲基）-5-α-4-氮杂-雄烷-3-酮，
4-甲基-20-（N′-噻酚-2-基甲基脲基）-5-α-4-氮杂-孕-3-酮，
睾酮5α还原酶抑制剂的合成
流程图ⅩⅤ表示用于生产本发明要求保护的化合物的中间体肟和胺的合成。
流程图ⅩⅤ
将4-甲基-3-氧-5α-4-氮杂雄烷-17甲醛，羟胺氢氯化物，无水吡啶和无水乙醇的搅拌混合物，在氮气氛下慢慢回流六至七小时。冷却后，伴随搅拌，用稍过量的冷却稀盐酸稀释冰冷却的混合物。然后陈化悬浮液大约二十分钟，过滤，用水洗涤并干燥得到化合物1。
在氧化铂（PtO2）存在下还原肟（1），乙醇，水醋酸和水的混合物，直到色谱分析（TLC）表明完全还原成胺（2）。真空 浓缩经过滤的反应混合物;将所得剩余物溶于氯仿（CHCl3）中并用新鲜的碳酸氢钠溶液洗涤。然后用硫酸钠（Na2SO4）干燥氯仿相。浓缩所得的CHCl3溶液。接着用己烷/乙醚研制剩余物，得到白色固体2。
根据上述获得所示化合物的方法，下述胺（3-9）可容易地制备出：
17-氨基甲基-5-α-2-4-氮杂雄烷-3-酮;
17-氨基-4-甲基-5-α-2-4-氮杂雄烷-3-酮;
17-氨基-5-α-2-4-氮杂雄烷-3-酮;
20-氨基-4-甲基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮;
20-氨基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮;
20-（氨基甲基）-4-甲基-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮;
20-（氨基甲基）-5-α-4-氮杂孕烷-3-酮;
如流程图ⅩⅤ所示，通过将4-氮杂甾族醛或酮与羟胺盐酸化物反应形成相应的肟，便可容易地制备用作中间体的肟。随后用氢 （H2）和氧化铂（PtO2）或其它适合的还原剂还原所得的肟以得到各自的胺。产物脲或硫脲可进一步烷基化，例如用烷基卤得到相应的R2烷基化的化合物。
流程图ⅩⅥ表示了化合物17-（N′-1-丁基脲基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮的合成，且是本发明权利要求的化合物代表性的基本合成法。其中胺与取代的异氰酸酯反应。
流程图ⅩⅥ
在2的无水苯的搅拌溶液中，于室温下（25℃）加入叔-丁基异氰酸酯。搅拌12-14小时后，除去苯并用快速色谱（硅胶，EtOAc）纯化，得到白色固体10。如流程图ⅩⅥ例示，本发明中所述4-氮杂甾族的伯或仲胺，与所要求的取代的异氰酸酯如叔-丁基异氰酸酯反应，得到目的脲基衍生物，
代表性的取代的异氰酸酯如下式：
R3-N＝C＝O
其中R3等于
H，
C1-20烷基
芳基，
杂芳基，
芳基C1-20烷基，
C3-20环烷基，
C3-20环烷基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
卤代C1-20烷基
卤代羟基C1-20烷基，
C1-20烷氧C1-20烷基，
C1-20烷基羰基C1-20烷基，
C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
芳基C1-20烷氧羰基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基羰基C1-20烷基，
羟基C1-20烷基，
芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
杂芳基C1-20烷氧基C1-20烷基，
芳基羰基芳基C1-20烷基，
二芳基C1-20烷基，
三芳基C1-20烷基，
C2-20链烯基，
C2-20链烯基C1-20烷基，
C2-20炔基C1-20烷基，
芳基C2-20炔基C1-20烷基，
杂芳基C2-20炔基C1-20烷基，
C1-20烷基硫代C1-20烷基，
C1-20烷基磺酰基C1-20烷基，或
C1-20烷基亚磺酰基C1-20烷基;
本发明中公开的伯或仲胺也可与下式的硫代异氰酸酯反应，
R3-N＝C＝S
得到本发明中要求保护的化合物。另外，如流程图ⅩⅦ所示，本发明公开的上述伯或仲胺（如2），可与活性酯或硫酯反应。得到本发明权利要求的化合物。R3如上述定义。
通过已知的合成方法，可以容易地制备取代的异氰酸酯或硫代异氰酸酯。例如，光气或硫代光气可与适合的伯胺反应得到氯甲酰胺或氯磺酰胺，它失去HCl形成各自取代的异氰酸酯或硫代异氰酸酯。有关异氰酸酯和硫代异氰酸酯的制备综述，参见Patai，“The Chemistry of Cyanates and their thio Derivatives，”pt2，Wiley，New York，pp 619-818和1003-1221（1977）。另外，用于制备权利要求化合物的异氰酸酯，硫代异氰酸酯，酯或硫酯也可从商业上获得。
流程图ⅩⅦ
本发明要求保护的脲、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯，通过下述流程图ⅩⅥ和ⅩⅦ中描述的基本方法，可容易地获得。为了进一步说明，可用胺（4）代替化合物2与异氰酸叔-丁基酯反应，得到17-（N′-叔-丁基脲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮（11）（流程图ⅩⅧ）。
（4）异氰酸叔-丁基酯
流程图ⅩⅧ
如果在流程图ⅩⅥ所述的条件下，化合物6与异氰酸甲酯反应，则获得4-甲基-20-（N′-甲基脲基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮（2）（流程图ⅩⅨ）
（6）异氰酸;甲酯
流程图ⅩⅨ
如果化合物2与异氰酸苯基酯在流程图16所述的条件下反应，可制造出4-甲基-17-（N′-苯基脲基甲基）-5α-4-氮 杂雄烷-3-酮（13）（流程图ⅩⅩ）。
流程图ⅩⅩ
另外，通过已知的合成方法，1，2位的脱氢作用可容易地完成，生成要求保护的1-烯衍生物。见U.S.5，061，802和Dolling等人，J.Am，Chem，Soc.，110，3318-19（1988）。
流程图ⅩⅪ、ⅩⅫ和ⅩⅩⅢ进一步表示怎样本发明要求保护的化合物可以制出。在流程图ⅩⅪ中，通过已知合成方法获得的起始物4-氮杂甾醛或酮（ⅩⅣ）经反应形成肟ⅩⅤ;还原成胺ⅩⅥ并与取代异氰酸酯，取代硫代异氰酸酯，活性酯或硫酯反应形成ⅩⅦ。
流程图ⅩⅩ
在流程图ⅩⅩⅡ中，采用已知的合成方法制备的4-氮杂甾族同系物（ⅩⅧ）遵循相同的程序，生成肟（ⅩⅨ），它被还原成胺ⅩⅩ并与取代异氰酸酯，取代的硫代异氰酸酯，活性酯或硫酯反应形成ⅩⅪ。
流程图ⅩⅩⅡ
在流程图ⅩⅩⅢ中，也将从已知合成方法获得的4-氮杂甾族ⅩⅩⅡ同系物反应形成肟ⅩⅩⅢ，将其进一步还原成胺ⅩⅩⅣ，并与取代的异氰酸酯，取代的硫代异氰酸酯，活性酯或硫酯反应形成ⅩⅩⅤ。
流程图ⅩⅩⅢ
本发明中采用的起始4-氮杂甾族酮可根据流程图ⅩⅩⅣ中所述的基本方法，借助已知的合成技术制备。
＊U.S.专利No.4，377，584
流程图ⅩⅩⅣ
下述实施例进一步描述了本发明要求保护的化合物的合成。
起始物4-氮杂甾族肟的合成
实施例46
46）4-甲基-3-氧代-5α-4-氮杂雄烷-17-甲醛肟
将4-甲基-3-氧代-5α-4-氮杂雄烷-17-甲醛（0.952g，3.0mM），盐酸羟胺（1.10g，15.8mM），无水吡啶（6ml）和无水乙醇（12ml）的搅拌混合物，在氮气氛下慢慢回流6.3小时。冷却后，伴随搅拌，用稍过量的冷却稀盐酸（大约0.3N）稀释冰冷却的混合物。将悬浮液陈化大约20分钟，过滤，用水洗涤并干燥得到（1）0.855g。MS M+计算值为C20H32N2O2332.48，观测值为m/e332。
4-氮杂甾胺反应剂的合成
实施例47-54
47）17-氨基甲基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
将（46）（0.67g，2.0mM），乙醇（100ml），冰醋酸（8ml）和水（4ml）的混合物，在室温，PtO2存在下，在氢气氛下（40psi）还原，直到TLC分析表示完全还原。真空浓缩过滤的反应混合物，剩余物用氯仿吸收，用新鲜稀碳酸氢钠溶液洗涤氯仿溶液。并干燥（Na2SO4）。浓缩过滤的氯仿溶液，接着用含少量乙醚和己烷研制获得的剩余物，得到灰白色固体（47）。MS MH+计算值为C20H34N2O318.49，观测值为m/e319。
下述的胺，是应用上述方法从相应羰基化合物获得的化合物的代表
48）17-氨基甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
49）17-氨基-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
50）17-氨基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮，
51）20-氨基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
52）20-氨基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
53）20-（氨基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
54）20-（氨基甲基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
脲基4-氮杂甾类的合成
实施例55-58
55）17-（N′-叔丁基脲基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
在室温下于（47）（0.064g，0.2mM）的无水苯（8ml）的搅拌溶液中，用大约0.5分钟的时间滴加入异氰酸叔-丁基酯（0.035ml，0.3mM）。搅拌过夜后真空除去苯，将剩余物用快速色谱分离（硅胶，乙酸乙酯为洗脱液）得到白色固体的（55）。MS M+计算值为C25H43N3O2417.64，观测值为m/e417。
56）17-（N′-叔丁基脲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
当上述实施例的（2）用（49）代替，便得到白色固体的（56）。MS M+计算值为C24H41N3O2403.61，观测值为m/e405。
57）4-甲基-20-（N′-甲基脲基）-5α-4-氮杂孕烷-3-酮，
在实施例（55）条件下，当（51）与异氰酸甲酯反应时，获得白色蜡状固体的（57）。MS M+计算值为C23H39N3O2389.58，观测值为m/e389。
58）4-甲基-17-（N′-苯基脲基甲基）-5α-4-氮杂雄烷-3-酮
在实施例（55）条件下，当（47）与异氰酸苯基酯反应时，获得白色固体的（58），MS MH+计算值为C27H39N3O2437.40，观测值为m/e438。
实施例59-66，根据上述基本方法制备，进一步例证本发明权利要求。
59）4-甲基-17β-（N′-正-丙基脲基甲基）-5α- 4-氮杂雄烷-3-酮。MS MH+计算值为C24H41N3O2403.40，观测值为m/e404。
60）4-甲基-17β-（N′-正-辛基脲基甲基）-5α-4-氮杂雄烷-3-酮。MS MH+计算值为29H51N3O2473.49，观测值为m/e474。
61）4-甲基-17β-（N′-苯基脲基）-5α-4-氮杂雄烷-3-酮。MS MH+计算值为C26H37N3O2423.52，观测值为m/e424。
62）17β-（N′-异丙基脲基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮。MS MH+计算值为C24H41N3O2403.61，观测值为m/e404。
63）20-（N′-叔-丁基脲基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮。MS MH+计算值为C27H47N3O2445.35，观测值为m/e446。
64）20-（（亚氨基二苯甲-5-基）羰基氨基甲基-4-甲基-5α-4-氮杂孕烷-3-酮。MS MH2++计算值为C37H49N3O2567.82，观测值为m/e569。
65）17β-（（亚氨基二苯甲-5-基）羰基氨基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮。MS MH2++计算值为C35H45N3O2539.74，观测值为m/e541。
66）17β-（异丁氧羰基氨基甲基）-4-甲基-5α-4-氮杂雄烷-3-酮。MS MH+计算值为C25H42N2O3418.62，观测值为m/e419。
表4
NMR数据（PPM）
实施例 角上甲基 杂基
55 0.66,0.86 1.33(-NHCONH-C(CH3)3)
56 0.67,0.88 1.33(-NHCONH-C(CH3)3)
57 0.73,0.88 2.92(-4-NCH3)
58 0.64,0.86 2.92(-4-NCH3)
59 0.64,0.88 2.90(-4-NCH3)
60 0.65,0.88 2.92(-4-NCH3)
61 0.63,0.86 2.93(-4-NCH3)
62 0.66,0.88 1.12(-NH-CH(CH3)2
1.16
63 0.64,0.85 1.29(-NHCONH-C(CH3)3)
64 0.62,0.89 0.82-CH(CH3)CH2NHCON-
0.86
65 0.61,0.88 2.92(-4-NCH3)
66 0.66,0.88 2.92(-4-NCH3)
上述实施例是非限制性的，且根据本发明所述的方法取适合的酰化试剂，异氰酸酯，或硫代异氰酸酯可容易地用来替换，使之与所述的氮杂甾族胺反应，形成要求保护的脲、硫脲，氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯。下述的定义进一步澄清本发明。
当通式“Ⅰ”的取代基“A”如第“Ⅶ（A）”组中的情况时的实施例。
进一步提供的是新的17β取代烯烃的和饱和的4-氮杂-5α-雄烷-3-酮和通式ⅩⅦ相关的化合物及其药用盐和酯：
其中
AIK为C1-C4直链或支链烷基或链烯基;虚线a、e、和f可以各自独立地表示双键（当双键存在时），附带条件是e和f形成的双键不同时存在;
R选自氢、甲基或乙基;
R2为（a）C6-C10芳基、氰基、5-6元杂芳基、它含1-4个氮原子，一个氧或硫原子或带1-2个氮原子的它们的组合，假如其中R2为氰基时，双键e和f不存在。
（b）COR1，其中R1为C6-C10芳基，取代的C6-C10芳基，和杂芳基
（c）CONHR2，其中R2为取代的苯基，杂芳基，取代的杂芳基，或C7至C12环烷基;
（d）CO2R3，其中R3为C1-C18直链或支链烷基， C6-C10芳基，取代的C6-C10芳基，或C7-C12环烷基;
前提是（b），（c）或（d）中，AIK为链烯基;
其中上述的芳基或杂芳基也可以与苯或另一杂芳环稠合并且可以进一步被一个或多个取代基取代。
进一步提供的是通式ⅩⅧ的化合物
其中：
虚线表示双键（当它存在时），R和R1选自氢、甲基和乙基;和R2如上述定义的，包括（E）和（Z）两种形式，和其混合物。
还提供了通式ⅩⅨ的化合物
其中
虚线a可以表示双键（当双键存在时），
R，R1和R3
独立地选自氢、甲基和乙基，先决条件是至少R1和R3之一为氢，R2为C6-C10如上定义的芳基或杂芳基，且R2和R3可以是以E或Z键构型，及其混合物。
此外，提供了通式ⅩⅩ的化合物：
其中
AIK为C1-C4直链或支链烷基，虚线a可以表示双键（当它存在时）;
R选自氢、甲基或乙基;和
R2如上所限定。
还特别提供通式ⅩⅪ的化合物：
其中
虚线可以表示双键（当双键存在时），且m为0-1，n为0-3;和R，R1和R3为
独立地选自氢、甲基和乙基，先决条件是至少R1和R3之一为氢，
R2为C6-C10芳基、氰基，或如上定义的杂芳基。
上述结构式ⅩⅦ至ⅩⅪ包含本发明的起始5α-还原酶抑制剂化合物。
当双键“e”存在时，化合物为△-17烯烃和当双键“f”存在时，化合物为△-20烯烃。应当注意，虚线“e”“f”两者不能同为双键。
虚线“a”可独立地为双键且当存在时，化合物为△-1-烯。
R2为C6-C10芳基包括苯基、苯甲基、1-和2-苯乙基和萘基，且也可以为氰基。
优选的是R2芳基为苯基或氰基。
R2也可以是完全非饱和的5-6元杂芳基，含1-4个氮原子例如，吡啶基、吡咯基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基，或三唑基;含1-2个氧或硫原子，例如，噻吩基、呋喃基;或与1-2个氮原子组合，例如，异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噻二唑基;或与苯环稠合，例如，喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吲哚基、咔唑基;或与另一杂芳基稠合，例如，嘌呤基，等等。
优选的例子为2-，3-，和4-吡啶基，2-噻吩基;2-吡嗪基，2-，4-，和5-噻唑基。
该R2芳基或杂芳环可以未被取代或被一个或多个下列的取代基取代，前提是该取代产生一个化学上惰性，但生物上有活性的5α还原酶抑制剂。R2环取代基包括：
C1-C8直链支链烷基;例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、异己基、正丁基、正辛基、异辛基、叔辛基、等等;C2-C8直链或支链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、 2-辛烯基，等等;
C3-C8环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基-环丁基、环戊基、环己基、1-甲基-环己基、2-甲基环己基、2-乙基环己基，等等;
C2-C8链炔基例如，1-乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基;
CONR4R5其中R4和R5独立地为H，如上述所定义的C1-C8烷基，如上所定义的C3-C8环烷基，C1-C4全卤代烷基例如，三氟甲基、全氟乙基、三氯甲基，优选全氟烷基，苯基或取代的苯基，如下所描述：
COR4，其中R4如上所定义，包括乙酰基、异丁基羰基、苯甲酰等等;
S（O）nR4，其中n为0-2且R4如上所定义，包括甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、苯基磺酰基、4-氯苯基亚磺酰基等等;
OCOR4，其中R4如上所定义，包括乙酸基、丙酸基、苯甲酸基、4-氯苯甲酸基等等。
SO2NR4R5其中R4和R5如上所描述，包括亚磺酰胺基、N-甲基亚磺酰胺基、N-苯基亚磺酰胺基、N，N-二甲基亚磺酰胺基等等;
NR4（CO）R5，其中R4和R5如上所定义，包括：乙酰氨基、苯甲酰氨基、N-甲基苯甲酰氨基等等;
NR4（CO）NHR5，其中R4和R5如上所定义，包括：脲基、N-甲基脲基、N-甲基-N′-苯基脲基等等;
NHSO2R4，R4如上所定义，包括甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基 氨基等等;
OR4，其中R4如上所定义，包括甲氧基、苯氧基、4-氯苯氧基等等;
NR4R5，其中R4和R5如上所描述，包括氨基，甲基氨基，二甲基氨基，苯胺等等;
氰基、硝基、卤素、包括：氟、氯、溴和碘;
全卤代C-C4烷基，包括：三氟甲基、全氟乙基、三氯甲基等等。
CO2R4、其中R4如上所定义，包括CO2CH3，CO2ph，CO2-（1-金刚烷基）等等;下式的苯基和取代苯基：
其中R6-R10基各自可以代表一个或多个上述定义的取代基，包括：氢，4-氯苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-苯氧基等等。
本发明典型的化合物包括如下：
（17E）-17-[（苯基亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-氯苯基）亚甲基]-4-甲基-4 -氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（3-氯苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（2-氯苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-乙氧羰基苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-羰基苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[4-[[[1，1-二甲基乙基）氨基]-羰基]苯基]-亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（3，4，5-三甲氧苯基）亚甲基]-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（2-甲氧苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-甲基磺酰苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-二苯基）亚甲基]-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-硝基苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-氨基苯基）亚甲基]-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-乙酰基氨基苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（4-新戊酰基氨基苯基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[苯氧苯基）亚甲基]-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-17-[（2-咪唑基）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮，
（17E）-17-[（2-噻唑基）亚甲基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮，
（17E）-17-[（2-吡嗪）亚甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
（17E）-20-苯基-4-甲基-4-氮杂-5α-孕-17-烯-3-酮，
（17E）-20-[（4-氯）苯基]-4-氮杂-5α-孕-17-烯-3-酮，
（20E）-4-甲基-21-[（4-甲氧）苯基]-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮，
（20E）-4-甲基-21-苯基-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4-甲基-21-[（4-甲基）苯基]-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4-甲基-21-[（4-氯代）苯基]-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4-甲基-21-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4-甲基-21-[（3-氯代）苯基]-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4-甲基-21-[（2-氯代）苯基]-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮，
（20E）-4-甲基-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮，
（20E）-4-甲基-21-（2-噻吩基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-21-[（4-甲氧）苯基]-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4-甲基-21-（3-噻吩基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4-甲基-21-（2-呋喃基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4-甲基-21-[（2-氟代）苯基]-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮，
（20E）21-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-21-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-21-（4-甲氧）苯基]-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-21-（2-呋喃基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮，
（20E）-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-21-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-21-[（4-乙氧羰基）-苯基]-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-21-4-[N-苯基]苯甲酰胺基-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-21-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-21-（2-噻吩基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4，20-二甲基-21-苯基-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮，
（20E）-4，20-二甲基-21-（4-氯苯基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4，20-二甲基-21-（2-噻吩基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-4，20-二甲基-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-20-甲基-21-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-4，20-二甲基-21-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
（20E）-20-甲基-21-（2-呋喃基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-20-甲基-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E）-20-乙基-21-苯基-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮，
（20E）-20-乙基-21-（2-吡啶）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
（20E，Z）-4，21-二甲基-21-苯基-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
20（E，Z）-21-甲基-21-（4-氯苯基）4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
20（E，Z）-4，21-二甲基-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
17β-[（4-氯苯基）甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-[（苯基）甲基]4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-[（2-吡啶）甲基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮，
17β-[（2-噻吩基）甲基]4-氮杂-5α-雄-1-烯 -3-酮
20-苯基-4-甲基4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
20-（4-氯）苯基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
20-（2-吡啶）-4-甲基-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮，
20-（2-噻吩基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮，
21-苯基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-（2-吡啶基）-4-甲基4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-（4-甲氧）苯基]-4-甲基4-氮杂-5α-孕烷-3-酮
21-（2-噻吩基）-4-甲基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-[（4-氯苯基]-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮，
4-甲基-17β-[3-（苯基）丙基]4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-[3-（2-吡啶基）丙基]4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β[3-（4-氯苯基）丙基]4-氮杂-5α-雄烷-3-酮
4-甲基-17β[2-（噻吩基）丙基]4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
4-甲基-17β-[4-（苯基）丁基]4-氮杂-5α-雄 烷-3-酮
17β-[3-（2-吡啶基）丁基]4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
17β-[3-（4-氯苯基）丁基]-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
4-甲基-17β-[2-（噻吩基）丁基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮
20-乙基-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
20-乙基-21-苯基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
20-乙基-21-（2-甲氧苯基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
4，21-二甲基-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
4，21-二甲基-21-[（4-苯甲酰基氨基）苯基]-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
4，21-二甲基-21-（2-噻吩基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-苯基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-（2-噻吩基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-（2-甲氧苯基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮
21-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮，
21-（2-噻唑基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮，
4-甲基-21-[4-（甲基磺酰基）苯基]-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮
4-乙基-21-（4-氟苯基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮。
4-甲基-21-（4-羧基苯基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
4-乙基-21-（4-氨基甲酰苯基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
20-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1，17-二烯-3-酮
4-甲基-20-（2-吡嗪基）-4-氮杂-5α-孕-1，17-二烯-3-酮
20-乙基-4-甲基-21-苯基-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
4，20-二甲基-21-（2，6-二甲氧苯基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
20-乙基-4-甲基-21-（S-三嗪基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮
4-甲基-20-（苯甲基）-4-氮杂-5α-孕-3-酮
20-乙基-4-甲基-21-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
20-（2-噻唑基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮
20-乙基-21-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷- 3-酮，
20-（4-甲基磺酰基苯基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮
20-乙基-21-（4-甲氧苯基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮
4-甲基-20-（3，4-二甲氧基苯基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮
20-乙基-4-甲基-21-（2-嘧啶基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮
4，21-二甲基-21-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1，20-二烯-3-酮，
21-甲基-21-（2-噻吩基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮
21-甲基-21-（1-咪唑基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
4，21-二甲基-21-（4-氨基甲酰基苯基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮
4-甲基-21-（4-甲氧苯基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮
4-甲基-17-（（4-氯）苯基甲基）-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
N-（1，1-二甲基乙基）-4-（4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α孕-21-基）苯甲酰胺，
4-甲基-21-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-20 -烯-3-酮
21-（2-吡嗪基）-4-甲基-4-氮杂-5α-孕-20-烯-3-酮
4-甲基-21-（2-吡嗪基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮
4-甲基-24-去甲-4-氮杂-5α-胆烷-23-腈，
4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-腈，
24-去甲-4-氮杂-5α-胆-1-烯-23-腈，
24-去甲-4-氮杂-5α胆烷-23-腈，
4-甲基-24-去甲-4-氮杂-5α-胆-1-烯-23-腈，
3-氧代-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-腈，
3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-腈，
4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α孕烷-21-腈，
4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-胆烷-24-腈，
3-氧代-4-氮杂-5α-胆-1-烯-24-腈，
4-甲基-3-氧代-21-去甲-4-氮杂-5α-胆烷-24-腈，
3-氧代-21-去甲-4-氮杂-5α-胆烷-24-腈，
并且也包括其中4-氢取代基被甲基或乙基替代，和/或有δ-酮双键存在的相应的化合物。
包括在本发明范围内的还有该化合物的药用盐，即，该化合物的盐酸盐、氢溴化物、乙酸盐、双羟萘酸盐、等等，该化合物中有碱性杂芳基存在，例如，4-吡啶基，这些盐可用作改善溶解度或水解特 性的剂型或用作持续释放或药品前体制剂。
本发明的式ⅩⅦ的新化合物通过以下式的适合的甾族化合物17-甲醛和酮为原料的方法制备。
流程图ⅩⅩⅤ
醛
醛A 可以从17-（2-吡啶基硫代）羧酸酯-4-甲基-5α-雄烷-3-酮与阮内镍反应生成17β-甲醇，接着用吡啶鎓氯 铬酸盐氧化成醛制备。（见J.Med.Chem.1986，Vol.29，No.11，P.2299，Compound 10bg）。
原料2-吡啶基硫基酯可以通过水解17-COOMe衍生物成酸，并将此酸与2，2′-二吡啶基二硫化物在惰性溶剂（例如氯苯）中反应制得。
醛B 可以由氢化铝锂还原17β-（N-甲基-N-甲氧基）-羧酰胺-5α-4-氮杂-雄-1-烯-3-酮制备（其制备见美国专利US5，061，801号，也在接下来的“原料的制备”部分中作了描述）。
醛C 可以如上述对醛B 所描述的方法作为第二反应产物，同时由同样的方法制备（见“原料的制备”中的制备法）。
应当提到相应的4-乙基类似物也可以将4-NH衍生物在室温下干的DMF中通过，例如，乙碘，氢化钠的常规烷基化反应而得到。
如流程图ⅩⅩⅤ中所见，醛A，B，或C可以如所示的与膦酸酯试剂反应，其中R2为上述定义的，R3为氢或甲基且Ra为常规的酯烷基，例如，甲基或乙基，产生相应的D-20烯烃。
通常，醛与膦酸内鎓盐试剂反应的方法类似于Wittig反应的Wadsworth-Emmons改良反应法所描述的条件（见Chem.Rev.74，P.87，1974 and JACS Vol.83，P.1733，1961）。膦酸内鎓盐在无水的条件下与醛以约1∶1摩尔比与氢化试剂，例如，氢化钠一起反应，也可与膦酸酯试剂以1∶1的摩尔比在无水溶液中，例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二噁环，DMSO等等，在无水条件下，通常为氮气氛，在约50-100℃的温度，优选80-85℃反应约1-4小时。 后处理为常规的，例如，有机液体萃取接着干燥，蒸发溶剂，接着色谱分离，蒸馏溶剂，蒸馏或粗产物的重结晶，生产出所需的产品，它为式ⅩⅤⅡ的一种。
原料膦酸酯可以通过技术领域中已知的方法制备。可以采用的一种方法是改良的Arbuzov反应，其中氯甲基芳基或杂芳基化合物，例如，噻吩甲基氯化物，与亚磷酸烷基酯，例如亚磷酸三乙基酯，在125-175℃反应1-10小时。常规处理产生所需的原料膦酸酯，例如，二乙基2-噻吩基甲基膦酸酯。
流程图
流程图（续）
此外，该氯甲基杂芳化合物，例如，4-氯甲基吡啶，可以与二乙基亚磷酸酯和氢化钠在约80-100℃反应几小时也产生所需的膦酸酯原料。
典型的合成法在“原料的制备”一节中给出，且膦酸酯原料的典型例子为：
2-噻吩基甲基膦酸二乙基酯，
4-吡啶基甲基膦酸二乙基酯，
4-甲基苯甲基膦酸二乙基酯，
苯甲基膦酸二乙基酯，
4-氯苯甲基膦酸二乙基酯，
3-氯苯甲基膦酸二乙基酯，
2-氯苯甲基膦酸二乙基酯，
2-吡啶基甲基膦酸二乙基酯，
3-噻吩基甲基膦酸二乙基酯，
2-呋喃基甲基膦酸二乙基酯，
2-氟苯甲基膦酸二乙基酯，
3-吡啶基甲基膦酸二乙基酯，
4-乙氧羰基苯甲基膦酸二乙基酯，
4-（苯基氨基羰基）苯甲基膦酸二乙基酯，
如在流程图ⅩⅩⅥ中略述的，△20烯Ⅲa和Ⅲc可以用例如，10%的碳载铂在适合的溶剂中，例如，甲醇，乙醇，二噁烷，乙酸等等，达室温1-50磅/时氢气氛下还原形成Ⅳa和Ⅳc.化合物Ⅳc可进一步通过Dolling等的方法采用二氯二氰基苯醌（见JACS（1988），Vol 110，pp3318- 3319）反应形成△′烯Ⅳb。此外，Ⅳb可以通过Ⅳc与苯硒酸酐在回流的氯苯中反应形成。Ⅲb和Ⅳb中的4位氮可以与甲基碘在氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺溶剂中烷基化得到Ⅲd和Ⅳd。
应当提到流程图A中的适当的化合物中的4-甲基可以被4-乙基替代以制备相应的Ⅲa，Ⅳa，Ⅲd，和Ⅳd的4-乙基类似物。
醛A，B和C可以用Wittig反应的Wadsworth-Emmons改良反应法与二乙基甲基-苯甲基膦酸酯（US4，515，883）反应，并且相应的产物在4位氮上氢化，烷基化和如在流程图ⅩⅩⅥ中那样去氢化，得到化合物具有R2＝苯基和R3＝甲基的Ⅲa-d和Ⅳa-d。
甲基酮D（见下面的流程图ⅩⅩⅦ）和它的制备在J.Med.Chem.1984，Vol.27，P.1690-1701中由G.H.Rasmusson等（见Compound 4d.描述）。这些化合物可以通过S-（2-吡啶）雄烷-3-酮-17β-硫基-羧酸酯与氯化甲基镁在适合的Grignard条件下反应制备。
甲基酮E可以通过N-甲氧基-N-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酰胺（4）与过量的溴化甲基镁在四氢呋喃中反应制备。
如下列流程图ⅩⅩⅦ中说明上述17-甲基酮D和E可以与上面描述的膦酸内鎓盐以类似的方式反应获得20-甲基孕-20-烯-3-酮化合物Ⅲi和Ⅲj。
流程图ⅩⅩⅦ
流程图ⅩⅩⅦ（续）
流程图ⅩⅩⅦ（续）
如流程图ⅩⅩⅦ中所略述的，Ⅲe和Ⅲf可以如上述氢化得到Ⅳe和Ⅳf。化合物Ⅳf可以如上面所描述的脱氢得到△′-化合物Ⅳg化合物Ⅲf和Ⅳg可以在4位氮上甲基化得Ⅲg和Ⅳh。
同样酰胺4可以与溴化乙基镁反应得D和E的乙基酮型。采用流程图B中略述的反应，可以制备出20-甲基被20-乙基替代的化合物Ⅲe-g和Ⅳe-h。
酮F（流程图ⅩⅩⅧ）可以通过常规技术制备，包括相应的17-β-醇与例如Jones试剂氧化反应，并且是本领域已知的，由G.H.Rasmusson等在J.Med.Chem.1984，Vol.27，p.1690-1701中作了描述（见p.1693化合物22）。
酮G和H可以如上述参考文献中描述的通过相应的17β-醇类的Jones试剂氧化作用制备。采用示于流程图ⅩⅩⅥ中的反应，将酮F，G和H转换成流程图C中所见的化合物Ⅲh-k帮Ⅳh-i。
如下面的实施例67所示，17β-3-苯基丙基化合物可以由醛A通过与苯甲酰甲基膦酸二乙基酯的膦酸酯烯化作用，接着通过酮的还原反应和通过在乙醇中与碳载钯催化剂作用氢化双键而制备。采用略述于流程图ⅩⅩⅥ中的反应顺序，可以由醛A或B制备出4-H，△′-4-H和4-CH3-△′类似物。
流程图ⅩⅩⅧ
如流程图ⅩⅩⅧ中所示，17β-3-苯基丁基化合物56可以由酮F通过用六甲基二硅氮烷钾和N-苯基三氟甲烷亚磺酰亚胺将后者转换成△16-17-三氟甲基磺酸酯57（Tetrahedron Lett.24，979（1983）。57与4-苯基-1-丁炔的铂催化耦合（Synthesis，320（1986））可以得到烯炔58，它可以氢化成所需的17β-3-苯基-丁基化合物56。
流程图ⅩⅩⅨ
流程图ⅩⅩⅨ（续）
流程图ⅩⅩⅩ
流程图ⅩⅩⅩ（续）
如实施例68中所描述的，腈54（R＝CH3，H）可以用在三氟乙酸和三氟乙酸酐中的亚硝酸钠对同系羧酸（55，R＝CH3，H）“二级”Beckmann重排制备。（J.of Lipid Research 29，1387（1988））。
其它腈的合成略述于流程图ⅩⅩⅩ中。孕烷-21-腈59和60可以由酮F和G通过与氰基甲基膦酸二乙基酯（Steroids 27，431（1976）的膦酸酯烯化作用，接着用镁在甲醇中还原制备（J.Org.Chem.40，127（1975））。通过同样的反应顺序，酮E可以转换成△1-4-H-24-去甲胆烷-23-腈61和它的还原产物62。24-胆烷-24-腈63可以从胆酸55通过用草酰氯和氨水转换成伯酰胺，接着用在吡啶中的POCl3脱氢制备（J.Med.Chem.29，2298（1986））。类似的，通过57与3-丁炔酸和4-戊炔酸的铂催化耦合，接着脱氢制备可以将17-丁酸（64，n＝1）和戊酸（n＝2）转换成腈66（n＝1，2）。
实施例67
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基二甲基甲硅基醚（68）的合成
向840mg实施例8产物（17β-（叔丁基二甲基甲硅基氧基）-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄烷-3-酸）在5ml乙二醇中的溶液中加入1，5g乙酸钠和737mg甲基氨基盐酸盐。在180℃将反应混合物搅拌4小时后，将混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩以得标题化合物68的粗产物。质子NMR确定为指定的结构。
实施例68
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3-酮-17-β-醇，（69）的合成
向700mg来自实施例67的68在0℃20ml乙腈溶液中加入500微升HF水溶液。将反应混合物搅拌1小时之后，用碳酸钠水溶液中和HF，用水稀释，在真空下去除乙腈，并将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，浓缩得到标题化合物69的粗产品，将它再进一步通过在硅胶上采用3∶1氯钫/丙酮的制备色谱纯化。
实施例69
4，7β-二甲基-4-氮杂-雄烷-3-酮-17β-醇，（70）的合成
向350mg来自实施例68的69的10ml乙酸溶液加入100mg二氧化铂，并将此混合物抽真空并用氢冲洗。反应在室温40psig氢气压力下振荡过夜。将溶液过滤浓缩。残余物用乙酸乙酯混合，然后将有机相在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3水溶液盐水洗涤，干燥，浓缩产生标题化合物12，质谱：320（M+1）。
实施例70
17β-新戊酰氧-4，7β-二甲基-4-氮杂-雄烷-3-酮，（71）的合成
向60.2mg来自实施例69的70的4ml二氯甲烷和200ml吡啶溶液中加入15mg DMAP（4-二甲基氨基吡啶），接着加入68.66mg新戊酰氯，即，三甲基乙酰氯。搅拌24小时后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，然后用碳酸钠水溶液和盐水洗 涤。将有机层干燥，浓缩至残留物，将它通过在硅胶上采用3∶1氯仿/丙酮作洗脱液的制备色谱纯化产生纯的标题化合物71。质子NMR确定为指定的结构。
实施例71
17β-（叔丁基氨基羰基氧基）-4，7-二甲基-5α-4-氮杂-雄烷-3-酮，（72）的合成
向51mg70的4ml二氯甲烷溶液中加入DBU（200微升），接着加入63.65mg叔丁基异氰酸酯。在室温下将反应混合物搅拌48小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机相用水，盐水洗涤，干燥并浓缩至残留物，将它通过硅胶上采用3∶1CHCl3/丙酮的制备色谱纯化产生纯的标题化合物72。
实施例72
17β-甲氧羰基-4-甲基-4-氮杂-雄-5-烯-3，7-二酮的合成
按照实施例3的本领域中已知的相似氧化方法，类似地处理17β-甲氧羰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烯-3-酮产生标题化合物。
下面的表5中列出了几种上述化合物的独特的质子NMR值（CDCl3中400MHz）。数据报道为：s＝单峰、d＝双峰、m＝多重峰、J＝偶合常数。吸收值为给定的微分算子（d）单位且用来说明C-18，C-19和甲基质子和与分子的独特质子有关的质子。
甾族化合物的编号通过下列结构式给出：
NMR数据
化合物序号 C-18 CH3C-19 CH3其它
68 0.72 1.02 7Me,3H,d,1.04
J=6.5
6H,1H,d,4.78
J=3
69 0.78 1.02 7Me,3H,d,1.06,
J=6.5
6H,1H,d,4.79,
J=3
70 0.74 0.86 7Me,3H,d,1.02,
J=6.5
5H,1H,dd,3.10
J=4.5
J=13.5
71 0.82 0.85 N-CH3,3H,S,2.90
C-5,1H,dd,3.01
J=12.6
J=3.7
C-7β-CH3,3H,d,
1.02, J=6.5
NMR数据（续）
化合物序号 C-18 CH3C-19CH3其它
72 0.76 0.82 N-CH3,3H,S,2.89
C-5,1H,dd,3.01
J=3.7
J=12.6
C-7β-CH3,3H;d,
1.02, J=6.5
下列化合物也包括在本发明中：
4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3，17-二酮，17-肟基-4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮。
这些化合物可以通过类似于Rasmusson等在J.Med.Chem.29，2998-2315（1986）中所描述的制备17-酮的方法生产。该17-酮然后可与氨，取代胺、肼、取代肼，通过已知的相似方法生产出上述化合物。
4-N-X类似物其中X为OH、NH2或SCH3也包括在本发明的范围内。这些4-N-OH和4-N-NH2衍生物可以通过分别与羟基胺或肼掺合替代断酸环中的甲基胺制得。如Rasmusson等在J.Med.Chem.29，2998-2315（1986）中描述的，对原料雄烷作了公开。再则，饱和4-N-H雄烷的阴离子（其中阴离子是通过氢化钠由N-NH前体产生）和甲基亚磺酰氯的反应可以产生相应的4-N-S-CH3衍生物。因此，4-N位上的取代基还包括OH、NH2和S-CH3。
本发明还公开了通式ⅩⅩⅡ的4-氮杂-5α-雄烷-3-酮化合物的新的17β-酯、酰胺、和酮衍生物及其药用盐：
其中
虚线a可以表示双键）当双键存在时）;
R选自氢、甲基、乙基、羟基、氨基、和甲硫基，
R20选自氢或甲基;
n为0至10的整数;
R4选自
（a）COR1，其中R1为C6-C10芳基，取代的C6-C10芳基，和杂芳基;
（b）CONHR2，其中R2为取代苯基、杂芳基、取代杂芳基、或C7至C12环烷基;
（c）CO2R3，其中R3为C6-C10芳基，取代C6-C10芳基，或C7-C12环烷基;
其中上述芳基和杂芳基也可以与苯环或另一杂芳环稠合且可以进一步由一个或几个取代基取代。
虚线“a”可以独立地为-双键且当双键存在时，该化合物为△-1-烯。
R1和R3可以为C6-C10芳基包括苯基、苯甲基、1-和2-苯乙基和萘基。
R2可以为苯基，
R1和R2也可以是完全不饱和的5-6元杂芳基，含有1-4个氮原子，例如，吡啶基、吡咯基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基，或三唑基;含有1-2个氧或硫原子，例如，噻吩基、呋喃基;或与1-2个氮原子结合，例如，异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噻二唑基;或与苯环稠合，例如，喹啉基、异喹啉基、 苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吲哚基、咔唑基;或与另一个杂芳环稠合，例如，嘌呤，等等。
R2和R3中的C7-C12环烷基可以是1-，2-金刚烷基、降冰片基，和双环[2.2.2]辛基。
R1和R3中的芳基或杂芳基以及R2中的苯基可以是未取代的或由一个或几个下列取代基取代，只要这种取代导致化学上惰性，但生物上有活性的5α还原酶抑制剂：
环取代基包括：
C1-C8直链或支链烷基;例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、异己基、正丁基、正辛基、异辛基、叔辛基，等等;
C2-C8直链或支链烯基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁炔基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基，等等;
C3-C8环烷基例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基-环丁基、环戊基、环己基、1-甲基-环己基、2-甲基环己基、2-乙基环己基，等等;
C2-C8链炔基例如，1-乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基;
CONR4R5其中R4和R5独立地为H，C1-C8烷基，如上所定义，如上所定义的C3-C8环烷基，C1-C4全卤代烷基例如，三氟甲基、全氟乙基、三氯甲基、优选全 氟烷基、苯基、或取代的苯基，如下所定义;
COR4，其中R4如上所定义，包括乙酰基、异丁基羰基、苯甲酰基等等;
S（O）nR4，其中n为0-2且R4如上所定义，包括甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、苯基磺酰基、4-氯苯基亚磺酰基，等等;
OCOR4，其中R4如上所定义，包括乙酰氧基、丙酸基、苯甲酸基、4-氯苯甲酸基，等等;
SO2NR4R5其中R4和R5如上所描述，包括磺酰胺基，N-甲基磺酰胺基、N-苯基磺酰胺基、N，N-二甲基磺酰胺基等等;
NR4（CO）R5其中R4和R5如上所定义，包括：乙酰氨基、苯甲酰氨基、N-甲基苯甲酰氨基等等;
NR4（CO）NHR5，其中R4和R5如上所描述，包括，脲基、N-甲基脲基、N-甲基-N′-苯基脲基等等;
NHSO2R4，R4如上所定义，包括甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基等等;
OR4，其中R4如上所定义，包括甲氧基、苯氧基、4-氯苯氧基等等。
NR4R5，其中R4和R5如上所定义，包括氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺等等;
氰基、硝基、卤，包括：氟、氯、溴和碘;
全卤代C1-C4烷基，包括：三氟甲基、全氟乙基、三氯甲基等等。
CO2R4，其中R4如上所定义的，包括CO2CH3、CO2Ph、CO2-（1-金刚烷基）等等;苯基和下式的取代苯基：
其中R6-R10基可以各自表示一个或多个上述定义的取代基，包括：卤素，4-氯苯基，4-氟苯基，4-甲氧苯基，4-苯氧基等等。
除非另有指明，本文中所述的17-取代基假定为β构型。
本发明的这组化合物的代表包括下列：
21-苯甲酰基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-苯甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
21-（2-甲氧基苯甲酰基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮，
4-甲基-21-（2-三氟苯甲酰基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-3-酮，
20-苯甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5-脲-3-酮，
23-（2-氟苯甲酰）-4-甲基-24-去甲-4-氮杂-5α-胆烷-3，23-二酮，
23-（3-吡啶基）-24-去甲-4-氮杂-5α-胆-1 -烯-3，23-二酮，
4-甲基-24-（2-吡啶基）-21-去甲-4-氮杂-5α-胆烷-3，24-二酮，
17β-[5-（氯苯甲酰基）戊基]-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-（6-苯甲酰基己基）-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，
17β-（10-苯甲酰癸烷基）-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮，
4-甲基-21-（2-噻吩基）-4-氮杂-5α-雄烷-3，21-二酮，
24-（2-吡嗪基）-4-氮杂-5α-胆-1-烯-3，24-二酮，
4-乙基-（2，6-二甲氧基苯甲酰基）-4-氮杂-5α-孕烷-3-酮，
N-（4-乙酰基苯基）-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-甲酰胺，
N-（4-乙酰基苯基）-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-甲酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-21-甲酰胺，
3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-21-甲酰胺，
N-（2-金刚烷基）-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-2 1-甲酰胺，
N-（2-金刚烷基）-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-甲酰胺，
3-氧代-NB-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-21-酰胺，
4-甲基-3-氧代-4-（4-吡啶基）-4-氮杂-21-去甲-胆烷-24-酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-21-甲酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α孕烷-21-甲酰胺，
N-（1-金刚烷基）-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-20（S）-甲酰胺，
N-（4-乙酰基苯基）-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-20（S）-甲酰胺，
N-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-胆烷-24-酰胺，
N-（4-乙酰基苯基）-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-胆烷-24-酰胺，
3-氧代-N-（4-三氟甲基苯基）-4-氮杂-5α-胆烷-24-酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（4-吡啶基）-24-去甲-4-氮杂-5α-胆烷-24-酰胺，
N-（1-金刚烷基）-11-（4-甲基-3-氧代-4- 氮杂-5α-雄烷-17β-基）十一碳酰胺，
N-（2-吡啶基）-6-（4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-己酰胺，
N-（3-吡啶基）-5-（3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-基）戊酰胺，
N-（2-噻吩基）-7-（4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-基）庚酰胺，
3-氧代-N-（2-吡嗪基）-4-氮杂-5α孕烷-21-酰胺，4-甲基-3-氧代-N-（2-叔丁基苯基）-4-氮杂-5α-胆烷-24-甲酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（2-氰基苯基）-4-氮杂-胆-1-烯24-甲酰胺，
N-（2-双环[2，2，2]辛基）-9-（3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-基）壬酰胺，
4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷20（S）-羧酸1-金刚烷基酯，
4-甲基-3-氧代-4-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-20（S）-羧酸苯酯，
4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α孕烷-21-羧酸2-（叔丁基）-苯基酯，
4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-羧酸2-甲氧基苯基酯，
3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-羧酸苯酯，
4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-羧酸苯酯，
5-（4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-基）戊酸苯酯，
3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-酸2-（叔丁基）苯基酯，
3-氧代-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-酸2，6-二甲氧苯基酯，
8-（4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-基）辛酸2-金刚烷基酯，
3-氧代-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-酸2，6-二甲基苯酯，
4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-酸2，6-二氯苯基酯，
10-（4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄烷-17β-基）癸酸苯酯，
N，4-二甲基-3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-21-酰胺，
N-甲基-3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-21-酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-20-甲酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-20-甲酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕烷-20-甲酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-胆烷-24-酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-胆烷-24-酰胺，
4-甲基-3-氧代-N-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-胆烷-24-酰胺，
3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-20-甲酰胺，
3-氧代-N-苯基-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-甲酰胺，
N-（4-甲氧苯基）-3-氧代-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-甲酰胺，
N-（2-咪唑基）-3-氧代-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-甲酰胺，
3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-甲酰胺，
3-氧代-N-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-甲酰胺，
3-氧代-N-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-甲酰胺，
3-氧代-N-（1，2，4-三嗪-3-基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-甲酰胺，
3-氧代-N-（3-喹啉基）-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-甲酰胺，
3-氧代-N-（4-吡啶基）-4-氮杂-5α-胆-1-烯-24-酰胺，
3-氧代-N-（3-吡啶基）-4-氮杂-5α-胆-1-烯-24-酰胺，
3-氧代-N-（2-吡啶基）-4-氮杂-5α-胆-1-烯-24-酰胺，
并且还包括其中4-氢取代基被甲基或乙基替代，和/或存在δ-酮双键相应的化合物。
用作这些制备法的原料是适合的羧酸1，2，9，16，17，34，37，40，45，63，64，68和78（这些数字与实施例73至84有关）。这些羧酸的来源如下：
酸1的合成公开在J.Med.Chem.1984，Vol.27，P1690中。
酸2采用如酸1相同的制备。
酸9的制备公开在J.Med.Chem.1984 Vol.27，P1690中。
酸16和17的合成详叙在下面的实施例73中。将醛50与（二乙基膦酰基）乙酸甲酯阴离子反应得烯烃Horner - Wadsworth反应产物51。氢代得饱和酯52并且用KOH水溶液在甲醇中皂化得17。用相应的4-甲基醛为原料按相同的反应顺序（J.Med.Chem.1986 Vol.29，P.2304，Compound10 bg）产生酸16，
如下面的实施例82中略述的方法制备酸34。将腈58先用无水HCl在甲醇中转化成亚氨酸酯接着用水处理转换为甲基酯59。 KOH皂化反应产生酸34。
酸37通过16的Arndt-Eistert同系化反应合成。用氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉活化16成混合的酸酐并与重氮甲烷反应得到重氮酮53。在甲醇中的53的苯甲酸银催化分解得到同系的甲基酯54。皂化得相应的酸37。
酸41和65的合成公开在J.Med.Chem.1986 Vol.29，P.2300中。酸45，63和64通过在下面的实施例83中详述的反应顺序制备。采用公开在Synlett.1991 P 409;J.Org.Chem.1992 Vol.57，P.973中的方法将△16-17-triflate 60与4-戊炔酸甲酯钯催化耦合得烯炔61。用碳载钯催化氢化形成饱和酯62，并用KOH皂化得45。采用5-己炔酸甲酯和10-十一碳炔酸按相似的反应顺序得酸63和64。
以上述酸为原料，采用下面讨论并详述在实施例中的方法制备在表5中列出的新的酮，酰胺和酯。
酮32和33的合成在实施例5和6中给出。采用公开在J.Med.Chem.1986 Vol.29，P.2310中的方法，通过与三苯基膦和2，2′-二硫二吡啶反应将酸16和17转化成2-硫代吡啶酯55和56。（实施例77）。这些2-硫代吡啶酯与氯化苯基镁的低温反应产生苯基酮32和33（实施例78）。
表5中列出的酰胺通过以下各种方法制备：
对于不受阻的酸（unhindered acids）16，17，34，37，41，62，63，64，68和78，采用4-二甲基氨基 吡啶（DMAP）催化的碳化二亚胺介导的与适合的胺或苯胺间的缩合。也可以采用二环己碳化二亚胺（实施例3）或水溶的1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物（实施例80）。
对于较受阻的酸1和2，用氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉形成混合的酸酐，接着与适合的胺反应（实施例76）证明是最好的方法。
对于最受阻的酸（9），需要通过或者用草酰氯形成酰氯（实施例81）或者将它转化成2-硫基吡啶酯（实施例77）活化该酸使它与胺反应。
用受阻的或惰性的胺诸如1-金刚胺或4-乙酰苯胺，采用单独与2-硫代吡啶酯反应（实施例77）或用三氟甲基磺酸银催化的反应（实施例79）形成酰胺衍生物。
采用用于形成相应酰胺衍生物的相同的方法（实施例75，79，和80）由适宜的酸和醇或酚形成表5中的酯衍生物。
如流程图ⅩⅩⅩⅡ中略述和实施例84中详述的，通过Dolling等的方法采用二氯二氰基苯醌（J.Amer.Chem.SOC.1988 Vol.110，P.3318-3319）可以将4-H酯Ⅱ转化成相应的△1-4-H酯（Ⅲ）。采用这种方法将4-H酯52和59a转化成△1-4-H酯69和79。后两种酯可用叔丁醇水溶液中的氢氧化锂皂化成酸68和78。也可以采用苯硒酸酐实现Ⅱ变成Ⅲ的相同转化（J.Med.Chem.1986 Vol.29，，P.2298-2315）。再则，采用在DMF或DMSO中的氢化钠，用甲基或乙基碘可以使Ⅱ和Ⅲ在4-N上烷基化而得4-甲基或4-乙基-4H酯（Ⅳ）或4-甲基或4-乙基-△1酯（Ⅴ）。通过与氢化钠或硫氯甲烷（MeSCl）反应，也可以将Ⅱ和 Ⅲ转化成4-SMe酯Ⅳ和Ⅴ。Ⅱ和Ⅲ也可以用羟基胺-O-磺酸进行胺化和用过硫酸氯钾丙酮试剂氧化分别得到4-NH2和4-OH酯Ⅳ和Ⅴ。酯（Ⅱ-Ⅴ）皂化之后，采用实例例73至83中的方法，可以制备含有4-氢，甲基，乙基，羟基，氨基或甲硫基取代基和有或没有△1的原料酸，这些酸可以转化成相应的酮，酰胺，和酯衍生物。
流程图ⅩⅩⅩⅡ
实施例73
3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-21-羧酸（17）
向在12mlDMSO中的醛（1.0g，3.32毫摩尔）悬浮液加入14.6mg（3.65毫摩尔）氢化钠（在矿物油中含60%）和698μl（3.65毫摩尔）二乙基膦酰乙酸甲酯。将此混合物在80℃氮气氛下加热1小时。将此清澈的溶液冷却并在稀HCl和二氯甲烷中分配。用水、盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥并在真空中浓缩得1.2g粗产物。通过用4∶1二氯甲烷∶丙酮在硅胶上快速色谱纯化得956mg不饱和酯[51，NMR，d＝0.66（S，3H，18-Me），0.97（S，3H，19-Me），3.72（S，3H，OMe），5.7（d，1H，△1），5.82（S，1H，△20），5.96（bs，1H，NH），6.79（d，1H，△1），6.92（dd，1H，△20）]。
将该不饱和酯（51）（956mg，2.67毫摩尔）溶解在80ml温甲醇中并用300mg10%Pd/C在40Psi40℃下氢化3小时。将混合物通过Celite（硅藻土）垫过滤，用温甲醇洗涤，在真空中浓缩滤液得938mg的饱和酯（52）。
将饱和酯（52）（938mg，2.59毫摩尔）溶于9ml含863μl9MKOH的甲醇中并回流1小时。将此混合物浓缩至小的体积并加入100ml水。将混合物冷却到10℃并用浓HCl调至PH1。将所产生的沉淀过滤，用水洗涤，吸干并在25英寸的真空烘箱里在60℃下干燥18小时。得830mg酸（17）。
实施例74
3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-21-去甲胆酸（37）
在-20℃氮气氛下，向酸（16）（763mg，2.66毫摩尔）和N-甲基吗啉（296ml，2.66毫摩尔）的60mlTHF溶液滴加入氯甲酸异丁酯（352μl，2.66毫摩尔）。将混合物在-20℃下搅拌40分钟，过滤并且不加热用旋转蒸发器中在真空中浓缩至它体积的1/4。将此混合物在N2下冷却至-10℃，并加入新鲜制备的过量（12毫摩尔）重氮甲烷的醚溶液。在室温下搅拌18小时之后，让氮气通过溶液冒泡20分钟（以去除多余的重氮甲烷）并将混合物在真空中浓缩。残留物用二氯甲烷-水分配并且有机相用乙酸，水，盐水洗涤，过硫酸镁干燥并在真空中浓缩得1.1g粗产物（油状物）。通过用4∶1二氯甲烷∶丙酮在硅胶上快速色谱纯化得350mg重氮酮（53）。
将重氮酮（53）（224mg，0.681毫摩尔）溶于1ml甲醇中并向其中加入266μl0.218M的苯甲酸银的三乙胺（50mg/ml）溶液。在室温下搅拌混合物2小时并将此暗色溶液在真空中浓缩。加入二氯甲烷并过滤混合物。用稀HCl，水，饱和NaHCO3，盐水洗涤滤液，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩得212mg粗产物（油状物）。通过用4∶1二氯甲烷∶丙酮在硅胶上快速色谱纯化得153mg丁酸甲酯（54）。
除回流时间为2小时外，采用用于前述例子（52转化成17）的相同条件，将甲酯（54）转化成游离酸37。
实施例75
3-氧代-4-甲基-N-苯基-4-氮杂-5α-孕烷-21-甲酰胺（23）
向酸（16）（57mg，0.158毫摩尔）的2ml二氯甲烷溶液加入17μl（0.190毫摩尔）苯胺，45mg（0.220毫摩尔）二环己基碳二亚胺（DCC）和1mg4-二甲基氨基吡啶（DMAP）。将混合物在室温下搅拌5小时，过滤并在真空中浓缩得96mg粗产物。通过5%甲醇/二氯甲烷在1500μ硅胶板上的制备薄层色谱纯化并用己烷研制得26mg的酰苯胺（23）。
通过上述方法制备化合物18-20，24-28，30，38-39，42-44。
实施例76
3-氧代-4-甲基-N-苯基-4-氮杂-5α-孕烷-21-酰胺（3）
向酸（1）（174mg，0.50毫摩尔）和N-甲基吗啉（61μl，0.55毫摩尔）的10mlTHF溶液，在-20℃N2气氛下滴加入氯甲酸异丁酯（66μl，0.50毫摩尔）。将 此混合物在-20℃搅拌20分钟并加入苯胺（64μl，0.70毫摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（DMAP，3mg）。将此混合物在-20℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩并用二氯甲烷-水分配残余物。用稀HCl，水，盐水洗涤有机相，过硫酸镁干燥并在真空中浓缩得224mg粗产品。通过用4∶1二氯甲烷∶丙酮在硅胶上快速色谱纯化得184mg的酰苯胺（3）。
采用上述的方法制备化合物4-8，29和31。
实施例77
N-2-金刚烷基-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-孕烷-21-甲酰胺（21）
向3ml甲苯中的酸（16）（391mg，1.08毫摩尔）的悬浮液加入487mg（2.16毫摩尔）2，2′-二硫代二吡啶，接着加入567mg（2.16毫摩尔）三苯基膦。在室温下将混合物 搅拌18小时。在真空中浓缩并将残余物用4∶1二氯甲烷∶丙酮在硅胶上快速色谱得黄色固体将此固体用乙醚洗涤得326mg硫代吡啶酯（55）。
采用相同的方法，分别由羧酸17，9，65和68制备出硫代吡啶酯56，57，66和83。
向硫代吡啶酯（55）（105mg，0.231毫摩尔）的2.5mlTHF溶液加入262mg（1.73毫摩尔）2-金刚烷胺。将混合物在室温下搅拌18小时，在真空中浓缩并将残余物用二氯甲烷-2NHCl分配。用水，盐水洗有机相，过硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物用4∶1二氯甲烷∶丙酮在硅胶上快速色谱得83mg酰胺（21）。
采用上述方法分别由硫代吡啶基酯57和56制备化合物14和22。
实施例78
21-苯甲酰-4-氮杂-5α-孕-3-酮（33）
在-78℃的N2气氛下，向硫代吡啶基酯（56）（100mg，0.277毫摩尔）4mlTHF悬浮液加入氯化苯基镁（250μl，0.499毫摩尔，THF中含2M）。将混合物在-78℃下搅拌45分钟并让其升温至0℃。通过小心地加入5滴盐水猝止反应。过滤混合物并用THF和二氯甲烷洗涤。将滤液在真空中浓缩并将其残余物溶于二氯甲烷，用2N NaOH，水，盐水洗涤，过硫酸镁干燥并在真空中浓缩得84mg粗混合物。通过用4∶1二氯甲烷∶丙酮 在2000μ硅胶板上（跑板4次）制备薄层色谱纯化得20mg苯酮（33）。
采用上述制备化合物32。
实施例79
N-（A-乙酰基苯基）-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕-20（S）-甲酰胺，
向硫代吡啶基酯（57）（136mg，0.3毫摩尔）和4-乙酰苯胺（81mg，0.6毫摩尔）的1.5ml甲苯悬浮液中一次加入温热的93mg（0.36毫摩尔）三氟甲基磺酸银的0.6ml甲苯溶液。将悬浮液在室温下搅拌24小时。不时地用玻璃棒分散胶质沉淀物。用30mlCH2Cl2稀释悬浮液并用水，5%氢氧化铵，水和饱和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。在真空中蒸发得117mg淡黄色固体物。在2个20×20cm，1000μ，硅胶板上用4∶1CH2Cl2∶丙酮制备TLC并用4∶1CH2Cl2-MeOH洗脱强的UV活性谱带得32mg纯酰胺15。
采用上述方法制备10和11。除了用THF代替甲苯外，通过上述方法制备化合物15a，15b，15c，67，71，72和77。
实施例80
4-甲基-3-氧代-N-（4-吡啶基）-24-去甲-4-氮杂-5α-胆-23-酰胺（36）
向38mg（0.1毫摩尔）的酸34，19mg（0.2毫摩尔）4-氨基吡啶，和1mg4-二甲基氨基吡啶的0.3mlCH2Cl2的溶液中加入38mg（0.2毫摩尔）1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺氢氯化物。将溶液在室温下保持24小时，用CH2Cl2稀释，用水，稀K2CO3，水和饱和盐水洗涤并干燥 （MgSO2）。在真空中蒸发得45mg胶状物。用在CH2Cl2中的7%MeOH在20×20cm，1000μ硅胶板上制备TLC并用2∶1CH2Cl2-MeOH洗脱强的UV活性谱带得23mg纯酰胺36。
通过上述方法由适当的酸制备化合物7a，8a，35，43，44a，44b，44c，46，47，48，49，73，74，75，76，80，81和82。
实施例81
N-（1-金刚烷基）-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕-20（S）-甲酰胺（13）
在室温下向108mg（0.3毫摩尔）酸9的1，3ml甲苯悬浮液加入0.24ml（2.75毫摩尔）草酰氯30分钟后在真空中去除挥发物，并将残余物溶于1.5mlTHF中。加入181mg（1.2毫摩尔）1-金刚胺和3mg4-二甲基-氨基吡啶的1ml THF溶液，并让混合物在室温下搅拌20小时。在真空中去除大多数的THF，并将残余物在冰水和CH2Cl2间分配。将水相用CH2Cl2（2次）萃取。将合并的有机相用0.5NHCl，水洗涤，并干燥（MgSO4）。在真空中蒸发并用1∶1乙酸乙酯-丙酮在10mm×18cm硅胶柱上快速色谱得47mg纯酰胺13。
实施例82
4-甲基-3-氧代-24-去甲-4-氮杂-5α-胆-23-酸（34）
让144mg4-甲基-3-氧代-24-去甲-4-氮杂-5α-胆-23-腈（58，例18671）的5ml用无水HCl饱和的 甲醇溶液在室温下静置6小时。在真空中蒸发之后，将残余物在10ml中搅拌3小时并用CH2Cl2萃取（3次）。用水洗涤萃取液并干燥（MgSO4）。在真空中蒸发并用4∶1CH2Cl2-丙酮在硅胶上快速色谱残余物得112mg4-甲基-3-氧代-24-去甲-4-氮杂-5α-胆-23-酸甲酯（59）。
用实施例1中的方法皂化该甲基酯59（101mg）成90mg酸34。
实施例83
4-甲基-3-氧代-21-去甲-氮杂-5α-胆-24-羧酸（45）
将3.0mlDMSO和3.0mlN，N-二异丙基胺中的436mg（1.0毫摩尔）4-甲基-17-三氟甲磺酰氧基-4-氮杂-5α-雄-16-烯-3-酮（60）（例18730），168mg（1.5毫摩尔）4-戊炔酸甲酯，40mg双（三苯基膦）钯（Ⅱ）乙酸盐，5mg碘化亚铜的混合物在室温下搅拌17小时。将该暗色的反应混合物倒入50ml的0.5MHCl中并用CH2Cl2萃取（3次）。将合并的萃取物用水洗涤（4次）并干燥（MgSO4）。在真空中蒸发并用6∶1CH2Cl2-丙酮在硅胶上快速色谱残余物得400mg烯炔61。立即以充满氢气的球用150mg10%的碳载钯催化剂在20ml乙醇中氢化该烯炔。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物经硅藻土床过滤，用乙醇洗涤（4次）Celite床，滤液和洗液在真空中蒸发并用5∶1CH2Cl2在硅胶上快速色谱残余物得345mg4-甲基-3-氧代-21-去甲-4-氮杂-5α-胆24-羧酸甲酯（62）。
采用实施例1中的方法将该甲酯62（300mg）皂化成275mg的酸45。
通过上述方法分别制备用作制备酰基苯胺48和49的酸：6-（4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-17β-基）己酸（63）和11-（4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-17β-基）十一烷酸（64）。
实施例84
3-氧代-4-氮杂-5α-孕-1-烯-21-羧酸
在N2下向酯52（361mg，1.0毫摩尔）的无水甲苯溶液加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（266mg，1.13毫摩尔）双（三甲基甲硅基）三氟乙酰胺（1.07ml，4毫摩尔）和三氟甲基磺酸（7ml，0.077毫摩尔）并将该清澈的红色溶液在室温下搅拌24小时。加入甲基乙酰乙酸酯（11ml，0.1毫摩尔）并在室温下搅拌1小时之后将溶液回流24小时。将反应混合物在真空中浓缩至小的体积并将残余物用二氯甲烷溶解并用加有0.5%亚 硫酸钠，5%碳酸氢钠的1.5%碳酸钠水溶液萃取，硫酸镁干燥并且在真空中浓缩得328mg粗产品。通过用9∶1二氯甲烷∶丙酮在硅胶上快速色谱纯化得229mg的不饱和酯69。
将不饱和酯69（215mg，0.598毫摩尔）溶于2ml含氢氧化锂（75mg，1.79毫摩尔）的叔丁醇和200ml水中并回流1.5小时。将混合物在真空中浓缩至小的体积并加入20ml水。将混合物冷却至10℃并用浓HCl调至PH1。将产生的沉淀物过滤，用水洗涤，吸干并在60℃，25英寸的真空烘箱中干燥18小时得174mg不饱和酸68。
采用上述方法将酯59a转化成酯79和酸78。
下面的表6和7列出在本发明中制造的一些化合物和它们的物理性质。
在这两表中的化合物序号与实施例73至84所描述的化合物有关。
表6
化合物 R R20n R418-Me
1 Me H 0 CO2H
2 H H 0 CO2H
3 Me H 00.62
4 H H 0 0.65
5 H H 0 0.66
6 H H 0 0.66
7 Me H 00.64
7a Me H 0 0.44
8 H H 0 0.62
8a H H 0 0.45
9 Me Me 0
10 Me Me 0 0.76
11 Me Me 0 0.67
12 Me Me 0 0.68
13 Me Me 0 0.68
14 Me Me 0 0.74
15 Me Me 0 0.72
15a Me Me 00.71
15b Me Me 00.72
15c Me Me 00.71
16 Me H 1 0.60
17 H H 1
18 Me H 1 0.65
19 Me H 1 0.64
20 Me H 1 0.65
21 Me H 1 0.62
22 H H 1 0.62
23 Me H 1 0.63
24 H H 1 0.63
25 Me H 1 0.63
26 H H 1 0.63
27 Me H 1 0.64
28 H H 1 0.63
29 Me H 1 0.63
30 H H 1 0.62
31 Me H 1 0.62
32 Me H 1 0.64
33 H H 1 0.63
34 Me Me 1 0.69
35 Me Me 1 0.73
36 Me Me 1 0.71
37 Me H 2 0.58
38 Me H 2 0.57
39 Me H 2 0.59
40 Me Me 2
41 H Me 2 0.65
42 Me Me 2 0.68
43 H Me 2 0.69
44 Me Me 2 0.68
44a Me Me 2 0.66
44b Me Me 2 0.66
44c Me Me 2 0.67
45 Me H 3 0.55
46 Me H 3 0.57
47 Me H 3 0.56
48 Me H 4 0.55
49 Me H 9 0.56
52 H H 1 0.61
53 Me H 1
54 Me H 2 0.58
55 Me H 1 0.62
56 H H 1 0.64
57 Me Me 0 0.74
58 Me Me 1 CN
59 Me Me 1 CO2Me 0.70
59a H Me 2 CO2Me 0.64
62 Me H 3 CO2Me 0.56
64 Me H 9 CO2H 0.56
表6部分2
化合物 NMR 其它 质谱
19-Me
1 J.Med.Chem.1984,27,1690-1701.
2 m/e334(M+1)FAB
3 0.84 7.04-7.52(m,5H,ArH) m/e423(M+1)FAB
4 0.91 7.07-7.53(m,5H,ArH) m/e409(M+1)FAB
5 0.90 2.58(s,3H,COMe); m/e466(M+2)FAB
7.61(d,2H,ArH);7.94(d,2H,ArH)
6 0.90 2.57(s,3H,COMe); m/e451(M+1)FAB
7.62(d,2H,ArH);7.93(d,2H,ArH)
7 0.90 7.56(d,2H,ArH);8.46(d,2H,ArH) m/e424(M+1)FAB
7a 0.85 3.30(s,3H,NMe);7.13(d,2H,ArH); 8.65(d,2H,ArH)
8 0.88 7.58(d,2H,ArH);8.44(d,2H,ArH) m/e410(M+1)FAB
8a 0.87 3.27(s,3H,NMe);7.15(d,2H,ArH); m/e423(M) EI
8.66(d,2H,ArH)
9 J.Med.Chem.1984,27,1690-1701.
10 0.91 1.36(s,3H,21-Me);7.0-7.5(m,5H,ArH)
11 0.88 1.13(d,3H,21-Me);
1.64,2.09,2.14(bs,15H,adamanty1H);
12 0.90 1.03(s,9H,CMe3);1.12(d,3H,21-Me);
1.40,1.42(s,6H,NCMe2);
5.20(s,1H,NH)
13 0.89 1.14(d,3H,21-Me);
1.67,1.99,2.06(bs,15H,adamanty1H);
5.03(bs,1H,NH)
14 0.90 1.28(d,3H,21-Me);7.06-
7.70(m,5H,ArH)
15 0.89 1.28(d,3H,21-Me);2.58(s,3H,COMe);
7.68(d,2H,ArH);7.92(d,2H,ArH);
8.00(bs,1H,NH)
15a 0.89 1.27(d,3H,21-Me);7.64(d,2H,ArH);
8.44(d,2H,ArH);8.50(s,1H,NH)
15b 0.89 1.29(d,3H,21-Me);7.28(m,1H,ArH);
7.92(s,1H,ArH);8.30(m,2H,ArH);
8.61(bs,1H,NH)
15c 0.88 1.28(d,3H,21-Me);7.04(m,1H,ArH);
7.78(m,1H,ArH);8.13(m,3H,ArH+NH)
16 0.90 m/e361(M) EI
17 m/e347(M) EI
18 0.90 7.05-7.41(m,5H,ArH) m/e437(M) EI
19 0.89 3.81(s,3H,OMe);6.90-7.29(m,4H,ArH)
20 0.90 1.35(s,9H,CMe3);6.95-
7.43(m,4H,ArH)
21 0.90 m/e495(M+1)FAB
22 0.91 m/e481(M+1)FAB
23 0.89 7.05-7.54(m,5H,ArH) m/e436(M) EI
24 0.91 7.06-7.55(m,5H,ArH) m/e422(M) EI
25 0.89 2.56(s,3H,COMe);7.64(d,2H,ArH); m/e478(M) EI
7.93(d,2H,ArH)
26 0.91 2.57(s,3H,COMe);7.63(d,2H,ArH); m/e464(M) EI
7.91(d,2H,ArH)
27 0.90 7.84(d,2H,ArH);8.43(d,2H,ArH) m/e437(M) EI
28 0.91 7.58(d,2H,ArH);8.46(d,2H,ArH) m/e424(M+1)FAB
29 0.89 7.30(m,1H,ArH);8.28(m,2H,ArH);
8.60(s,1H,ArH)
30 0.90 7.33(m,1H,ArH);8.32(m,2H,ArH); m/e424(M+1)FAB
8.62(s,1H,ArH)
31 0.89 7.05(m,1H,ArH);7.31(m,1H,ArH);
8.24(m,2H,ArH)
32 0.91 7.38-7.62(m,3H,ArH);7.95(d,2H,ArH)
33 0.90 7.05-7.54(m,5H,ArH) m/e408(M+1)FAB
34 0.86 1.01(d,2H,21-Me)
35 0.89 1.04(d,3H,21-Me);7.03-
7.62(m,5H,ArH);7.21(bs,1H,NH)
36 0.87 1.01(d,3H,21-Me);7.60(bs,2H,ArH);
8.40(s,1H,NH);8.44(bs,2H,ArH)
37 0.90 m/e376(M+1)FAB
38 0,87 7.07-7.49(m,5H,ArH) m/e451(M+1)FAB
39 0,89 7.58(d,2H,ArH);8.46(d,2H,ArH) m/e451(M+1)FAB
40 J.Med.Chem.1986,29,2298-2315.
41 0.88 0.91(d,3H,21-Me)
42 0.89 0.96(d,3H,21-Me);7.03-
7.56(m,5H,ArH);7.48(bs,1H,NH)
43 0.91 0.96(d,3H,21-Me);5.92(bs,1H,NH);
7.04-7.64(m,5H,ArH)
44 0.89 0.96(d,3H,21-Me);2.57(s,3H,COMe);
7.66(d,2H,ArH);7.90(d,2H,ArH);
8.16(bs,1H,NH)
44a 0.88 0.94(d,3H,21-Me);7.60(d,2H,ArH);
8.37(s,1H,NH);8.44(d,2H.ArH)
44b 0.88 0.96(d,3H,21-Me);7.33(m,1H,ArH);
8.02(bs,1H,ArH);8.33(m,2H,ArH);
8.64(s,1H,NH)
44c 0.87 0.95(d,3H,21-Me);7.08(m,1H,ArH);
7.78(m,1H,ArH);8.25(m,2H,ArH);
8.68(bs,1H,NH)
45 0.87 2.31(t,2H,CH2CO2)
46 0.88 2.53(t,2H,CH2CO2);7.02-
7.38(m,5H,ArH)
47 0.87 2.33(t,2H,CH2CO2);7.05-
7.52(m,5H,ArH);7.21(s,1H,NH)
48 0.87 2.33(t,2H,CH2CO2);7.05-
7.52(m,5H,ArH);7.23(s,1H,NH)
49 0.88 2.33(t,2H,CH2CO2);7.05-
7.54(m,5H,ArH)
52 0.90 3.66(s,3H,OMe);5.83(bs,1H,NH)
53 IR,2140 cm-1 N2
54 0.90 2.30(t,2H,CH2CO2);3.69(s,3H,OMe)
55 0.90 7.30(m,1H,ArH);7.70(m,2H,ArH);
8.62(m,1H,ArH)
56 0.92 5.7(bs,1H,NH);7.31(m,1H,ArH);
7.71(m,2H,ArH);8.63(m,1H,ArH)
57 0.90 1.32(d,3H,21-Me);7.32(m,1H,ArH);
7.72(m,2H,ArH);8.63(m,1H,ArH)
59 0.88 0.97(d,3H,21-Me);3.65(s,3H,OMe)
59a 0.88 0.91(d.3H,21-Me);3.65(s,3H,OMe);
5.77(s,1H,NH)
62 0.88 2.29(t,2H,CH2CO2);3.66(s,3H,OMe)
64 0.86 2.33(t,2H,CH2CO2)
表7
化合物 R20 n R4 NMR
18-Me 19-Me 其它
65 Me 0 CO2H
66 Me 0 0.63 0.95 1.33(d,3H,21-Me);5.81(d,1H,1-H)
6.79(d,1H,2-H);7.34,7.63,7.79,
67 Me 0 0.72 0.94 1.25(d,3H,21-Me);5.78(d,1H,1-H)
7.62(d,2H,ArH);8.39(d,2H,ArH)
68 H 1 CO2H 0.57 0.87 5.59(d,1H,1-H);6.82(d,1H,2-H)
69 H 1 CO2Me 0.62 0.98 3.66(s,3H,OMe);5.82(d,1H,1-H);
6.82(d,1H,2-H);
70 H 1 0.64 0.98 5.81(d,1H,1-H);6.82(d,1H,2-H);
7.54(m,5H,ArH)
71 H 1 0.64 0.97 3.79(s,3H,OMe);5.82(d,1H,1-H);
6.82(d,1H,2-H);6.86(d,2H,ArH);
7.42(d,2H,ArH)
72 H 1 0.62 0.97 5.81(d,1H,1-H);6.81(d,1H,2-H);
6.78(s,2H,ArH)
73 H 1 0.64 0.97 5.78(d,1H,1-H);6.83(d,1H,2-H);
7.58(d,2H,ArH);8.39(d,2H,ArH)
74 H 1 0.63 0.96 5.79(d,1H,1-H);6.79(d,1H,2-H);
7.28(m,1H,ArH);8.27(m,2H,ArH)
8.58(s,1H,ArH)
75 H 1 0.64 0.98 5.81(d,1H,1-H);6.81(d,1H,2H);
7.04(m,1H,ArH);7.96(m,1H,ArH)
8.24(m,2H,ArH)
76 H 1 0.64 0.97 5.81(d,1H,1-H);6.80(d,1H,2-H);
8.51(d,1H,ArH);8.96(d,1H,ArH)
77 H 1 0.64 0.95 5.82(d,1H,1-H);6.86(d,1H,2-H);
8.06(m,4H,ArH);8.71-
8.95(m,2H,ArH)
78 Me 2 CO2H 0.63 0.83 0.87(d,3H,21-Me);5.59(d,1H,1-H)
79 Me 2 CO2Me 0.66 0.95 0.91(s,3H,21-Me);3.64(s,3H,OMe
NH);5.78(d,1H,1-H);6.77(d,1H,2-
80 Me 2 0.68 0.97 0.95(d,3H,21-Me);5.46(s,1H,4-NI
6.80(d,1H,2-H);7.56(d,2H,ArH);
8.46(d,2H,ArH)
81 Me 2 0.68 0.96 0.94(d,3H,21-Me);5.58(bs,1H,4-N
6.80(d,1H,2-H);7.24(m,1H,ArH);
8.22(d,1H,ArH);8.32(bs,1H,ArH);
82 Me 2 0.69 0.96 0.97(d,3H,21-Me);5.54(bs,1H,4-N
6.79(d,1H,2-H);7.08(m,1H,ArH);
8.26(m,2H,ArH);8.71(bs,1H,CON
83 H 1 0.62 0.97 5.80(d,1H,1-H);6.80(d,1H,2-H);7
7.78(m,3H,ArH);8.60(d,1H,ArH)
本发明另一优选的实施方案是特征在于17位上具有醚部分的一系列化合物，并且它们可以根据以下的流程图合成：
流程图 ⅩⅩⅩⅢ
向氮杂固醇（250mg）的二甲氧环己烷（10ml）中加入对甲苯磺酸吡啶鎓并将反应混合物在140℃加热2小时。增高反应的温度并通过蒸馏4小时以上去除二甲氧环己烷。最后将所有的二甲氧环己烷蒸发掉并将残余物用乙酸乙酯吸收，用碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，干燥并浓缩得2。计算分子量C27H43NO2为413.65，测得为413（EI）。
实施例86
向烯醇醚（150mg）的CH2Cl2（2ml）溶液加入三乙基硅烷（418.6mg，10当量）接着慢慢滴加入TFA（2.07g）。在室温下搅拌反应过夜后，用CH2Cl2稀释反应混合物，用NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥并浓缩。通过用30%丙酮/CH2Cl2作溶剂过硅胶制备TLC纯化残余物，计算的分子量C27H45NO2，415.66，测得415（EI）。
本发明的另外的优选实施方案呈示在以下表8中。按照前面呈示和例举的方法，本领域普通技术人员很容易合成其中的化合物。
实施例 R4R17
序号
87 CH3β-(R)-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
88 CH3β-COCH3
89 CH3β-(E)-C(CH3)=CH(4-吡啶基1)
90 CH3β-(S)-CH(CH3)CH2CN
91 CH3β-(R))CH(CH3)CH2CN
92 CH3β-(CH2)2CF3
93 CH3β-OCONHCH(CH3)2
94 CH3β-(CH2)2CO2-Ph
95 CH3β-(CH2)2-(1-苯基四唑-5-基)
96 CH3β-(CH2)2-(2-甲基-1,3,4-噁二唑-
5-基)
97 CH3β-CH2CONH-(4-吡啶基)
98 CH3β-CH2CH3
99 CH3△16
100 CH317-H
101 Me 3-噻吩甲酰氨基
102 Me 2-甲基-3-氟苯甲酰氨基
103 Me 苯基硫基乙酰氨基
104 Me 叔丁基硫基乙酰氨基
105 Me 苯硫基乙酰氨基
106 Me 2-氟苯甲酰氨基
107 Me 2-噻吩磺酰氨基
108 Me 2,3-二氟苯甲酰氨基
109 Me 异丙硫基乙酰氨基
110 Me 0-((异丙硫基)乙酰)肟基
111 Me 9-(异丙硫)壬酰氨基
112 Me β-O-苯基-p-氰基
113 Me β-O-CH2COOEt
114 Me β-O-CH2COOH
115 Me β-O-CH2CONHPh
116 Me β-O-CH2CONHPh-p-COMe
117 Me 外-亚甲基
118 Me 17α-OH,17β-CH2N3
119 Me β-Me
120 Me α-OH,β-CH2NHCMe3
121 Me α-OH,β-CH2NH2
122 Me 环丙基-16-烯
表8.part2
1H-NMR 熔点 质谱
C18C197β-CH3其它 ℃ M+or
M+1+
87 0.93 0.89 1.15d 1.2d 63-65 415(M+)
88 0.63 0.85 1.06d 2.13(s,3H,COMe)
89 0.64 0.84 1.09d 1.91(s,3H,C=CMe);
6.23(s,1H,C=CH);
7.17(bs,2H,ArH);
8.55(bs,2H,ArH)
90 0.71 0.85 1.05d 1.19(d.3H,21-Me)
91 0.70 0.84 1.05d 1.08(d,3H,21-Me)
92 0.62 0.85 1.06d
93 0.76 0.84 1.04d 1.15(d,6H,CHMe2);
4.49(t.1H.17-H)
94 0.64 0.84 1.05d 7.04-7.39(m,5H,Ar) 451(M+)
95 0.56 0.85 1.04d 7.43-7.63(m,5H,Ar) 476(M+1)+
96 0.63 0.85 1.05d 2.49(s,3H,C(CH3)=N 413(M+)
97 0.64 0.86 1.06d 7.54(d,2H,Ar);
8.48(d,2H,Ar)
98 0.55 0.83 1.02d 0.84(t,3H,CH3) 332(M+)
99 0.74 0.85 1.04d 5.65(m,1H,16-H);
5.78(m,1H,17H)
100 0.70 0.83 1.05d 2.92(s,3H,N-Me) 304(M+)
101 0.75 0.83 1.033 2.904(N-Me) M+=428
5 3
102 0.76 0.85 1.04 2.82(N-Me) M+=454
103 0.44 0.78 0.975 2.879(N-Me) M+=468
1 4
104 0.71 0.82 1.011 2.891(N-Me) M+=448
9 0
105 0.44 0.78 2.879(N-Me) M+=524
6 4
106 0.77 0.83 1.037 2.907(N-Me) M+1=
7 9 440
107 0.68 0.81 0.975 2.884(N-Me) M+=464
8 2
108 0.79 0.85 1.048 2.923(N-Me) M+=458
9 8
112 0.88 0.94 1.07 2.93(N-Me),4.14(t, 200-202 M+=420
17α)
113 0.82 0.86 1.05 2.92,3.38(t,17α), M+=405
4.09(OCH2)
114 0.84 0.86 1.05 2.92,3.42(t,17α), 163-166 M+1+=
4.10(OCH2) 378
115 0.88 0.89 1.06 2.92,3.42(t,17α), 175.5- M+1+=
4.06(OCH2) 178.5 453
116 0.89 0.90 1.07 2.58(MeCO),2.93, 212-216 M+1+=
3.44(t,17α),4.07 495
(OCH2)
117 0.82 0.88 1.10 2.92,4.67(m,=CH2) 85-87.5 M+=315
118 0.78 0.88 1.07 2.93,3.49(ABq, 243.5-246 M+1+=
CH2N) 375
119 0.57 0.87 1.06 0.83(d,17β-Me) 98-100 M+=318
120 0.75 0.89 1.07 1.28(CMe3),2.76 M+=404
(ABq,CH2N)
121 0.76 0.87 1.09 272-277 M+=348
122 0.83 0.89 1.06 0.39(m,2H, M+=341
环丙基),0.64(m,
2H,环丙基),5.11
(m,=CH-)
在本说明书中，所引述的Rf值是在标准的薄层色谱硅胶板上进行，所采用的洗脱溶剂系统在Rf值后的括号中给出。
给出的所引述的质谱值为FAB，即快速原子轰击，并且以（M+1）分子离子峰报道，为分子量加上一个原子质量单位。报道的所引述的电子撞击（EI）质谱值为分子离子峰且指示在括号内，为（M）或（M+2），分子量，MW，或MW加二个原子单位。
在CDCl3中400MHz处获取核磁共振数据并将典型的独特质子值列成表。偶合常数J以赫兹Hz给出。
本发明的目的是为本发明的治疗新方法提供适合的局部，经口和非肠道医药制剂。
含有以本发明化合物作为活性成分的，用在治疗，例如，良性前列腺肥大，前列腺炎，和治疗和预防前列腺癌，雄激素过多症的化合物，可以以用于内吸收施药的常规赋形剂的广泛的各种治疗剂量形式给药。例如通过以片剂、胶囊、溶液，或悬浮液形式口服给药，或通过注射。产品的每日剂量可是在0.5至1，000mg每成人/每天的广泛的范围内变化。组合物优选的是以含0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0和50.0毫克有效成分的刻槽片剂形式用于给要治疗的病人投药以调节症状，药剂的有效剂量是以约0.002mg至约50mg/kg体重的剂量水平每天常规施药。优选范围是约0.01mg至7mg/公斤体重每天。这些剂量远低于本产品的毒性剂量。对治疗雄激素脱发，普通粉刺，皮脂溢，妇女多毛症。本发明的化合物是以包含该活性成分的与药用载体结合的适于局部，经口或非肠道施药的药用组合物给药。
这些局部药用组合物可以是适于皮肤施用的乳膏，软膏，凝胶或 气雾制剂形式。这些局部药用组合物含有本发明化合物通常包括0.1%至15%，优选约5%的活性成分与约95%的赋形剂混合。
本发明的化合物可以这样的口服剂量形式如片剂，胶囊（各自包括定时释放和持续释放制剂），丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂，悬浮剂，糖浆和乳液给药。同样，它们也可以静脉内快速浓注和输液两者），腹膜内，皮下或肌内形式给药。所有的使用形式对医药领域的普通技术人员来说是熟知的，有效但非毒量的所需化合物可以用作5α-还原酶剂。
有用的本发明的剂量范围是根据包括患者的类型，种类，年龄，重量，性别和病情;被治疗的病症的严重度;给药途径;患者的肾和肝功能;所用的特定化合物或其盐的各种因素进行选择的。普通的熟练医生或兽医可以容易地确定和处方所需药剂的有效量以防止对抗或控制病情的发展。在产生效力而无毒范围内剂量获得深度的最佳确定需要根据药剂对靶位可得到性的动力学范围。这涉及考虑药剂的平衡，分布和消解。
本发明的口服剂量，当用于指定的效果时，会在大致方便的范围，本发明化合物可以每日一服给药。或每日总剂量可以分成每日二、三或四服给药。再则，用于本发明的优选化合物可以鼻内形式经适合的鼻内赋形剂使用，或透皮吸收途径给药。本领域普通技术人员对使用这些透皮膏药形式是熟知的。对以经皮释药系统的形式给药，药物的施用当然是持续而不是间断地通过剂量区域。
本发明的方法中，本文中详述的化合物可以构成有效成分，并且将它与适合地选自考虑给药的目的形式，即，口服片剂，胶囊、酏剂，糖浆等等的合适的医药稀释剂，赋形剂或载体（本文中总称“载体” 材料）混合典型地给药，并与常规医药实践相容。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服，药剂组分可与口服非毒医药上可接受的惰性载体诸如乙醇、甘油、水等等组合。此外，当希望或必需时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适合的粘合剂淀粉、明胶，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜剂、天然和合成胶诸如阿拉伯胶，黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等等。用在这些剂量形式中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。崩解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等等。
本发明的化合物也可以脂质体释放系统形式（诸如小单泡囊，大单泡囊和多泡囊）给药。脂质体可由各种膦脂（诸如胆固醇，硬脂酰胺或卵磷脂）构成。
本发明化合物也可以通过使用单克隆抗体如化合物分子偶合在其上的独特的载体释放。本发明的化合物也可与作为可定靶药剂载体的溶性聚合物偶联。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基-异丁烯酰胺-苯酚，聚羟基乙基天冬酰胺苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸（Polylysine）。再则，本发明的化合物可以偶联到对于达到药物控制释放有用的一类可生物降解的聚合物上，例如，聚乳酸，polepsilon己内酯，聚羟基丁酸聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
生物测定
人前列腺和头皮5α-还原酶的制备
将人组织的样品采用冷冻磨机研碎并采用Potter-Elvehjem均浆器将含0.25M蔗糖的40mM磷酸钾，PH6.5，5mM 硫酸镁，25mM氯化钾，1mM苯甲基磺酰氟，1mM二硫苏糖醇（DTT）中均浆。将均匀液以1500xg离心15分钟制备粗制核心丸。将粗制核心丸洗涤两次并悬浮于两体积的缓冲液中。甘油以最后浓度为20%加入悬浮的丸。在-80℃分批冷冻该酶悬浮液。当在这样的条件下贮存时，这些前列腺和头皮还原酶至少稳定4个月。5α-还原酶测定
含在最终体积100μl中的反应混合物是：40mM缓冲液（人头皮，磷酸钾，PH6.5;人前列腺5α-还原酶，柠檬酸钠，PH5.5），0.3-10μM14C-T（或3H-T），1mMDTT，和500μMNADPH。一般通过添加50-100μg前列腺均匀液或75-200μg头皮匀浆液开始测定并在37℃下培养。10-50分钟后，通过用250μl70%环己烷：含有DHT和T各10μg的30%乙酸乙酯混合物萃取猝止反应。通过在Eppendorf微超速离心机中以14，000rpm离心分离水和有机层。将有机层进行正常相HPLC（以1ml/min70%环己烷∶30%乙酸乙酯平衡的10cm Whatman partisil5硅胶柱;保留时间DHT，6.8-7.2min;雄烷二醇，7.6-8.0;T，9.1-9.7min）HPLC系统由配备 Hitachi Model 655A自动进样机的Waters Model 680 Gradient System，Applied Biosystems Model 757可变UV检测仪，和Radimatic Model A120放射性分析仪所组成。采用该放射性流动测定仪通过将HPLC流出液与一份体积的F10 Scint 1（Radiomatic）混合监测T至DHT的转化。在所描述的条件下，DHT的产生至少 成线性25分钟。用人前列腺和头皮制备物观察的类固醇只有T，DHT和雄烷二醇。
断尾猴法
下列方法是采用断尾猴演示本发明化合物促进毛发生长的作用。
将21只Macaca speciosa种的断尾猴根据基线毛发重数据分成赋形剂对照和药物处理组。分派方法要确保对于各对照和试验组的平均起始毛发生长是可比的。对照和药物处理组如下：
1.局部50∶30∶20赋形剂（N＝6）
2.口服5α-还原酶和局部50∶30∶20赋形剂（N＝5）
3.口服安慰剂（N＝5）
4.5α-还原酶在赋形剂中（N＝5）
赋形剂由50%丙二醇，30%乙醇和20%水组成。100mm浓度的局部5α-还原酶配制在该赋形剂中。将该5α-还原酶以0.5mg口服剂量每只猴给药。就在研究的给药阶段前，在秃头皮中央去除1平方英寸区域中的毛发（刺4条花纹限定）。此毛发收集作为在处理开始之前的起始毛发生长测定。制备约250μl赋形剂和赋形剂中的5α-还原酶并局部施于头皮的刺纹区。当局部药剂给药的同时选择的5α还原酶和安慰剂被猴吸收。猴每天给1次药，一周七天给予20周。
用药研究期过程中每隔四周，将每只猴子剃发并收集发毛称重。用非参数Wilcoxon级总数测试（Wilcoxon rank-sum test）（在起始期和测定期间）分析体重数据在P＜0.05水平有显著差异。每周收集的赋形剂，安慰剂和处理组的毛发重量数据用与起始的变化表示。对数据进行的统计分析表明按每四周收集各组间完全不同。
虽然本发明参考它某些优选的实施方案作了描述和说明，本领域技术人员会理解到在不偏离本发明的精神和范围的条件，本文可以做各种变化，改善和取代。例如，可以采用有效剂量而非本文上述给出的优选剂量，作为使用于上述的本发明化合物的任一适应症的哺乳动物相应的变化结果，同样，观察的特定药物反应会根据和依赖于选择的具体活性化合物或是否有药用载体存在以及制剂的类型和采用的给药方式而变化，并且这样的预期变化或结果的差异预期是符合本发明的目的和作法的。因此，旨在本发明仅被下列权利要求的范围限定并且这些权利要求应在合理的宽度范围作解释。
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