一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
专利汇可以提供一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一类含有嘧啶 酮 苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途。更具体而言，本发明涉及一类如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其 溶剂 化物，本发明还涉及该类化合物的药物组合物以及该类化合物的制备方法，本发明的式I所示化合物可有效地抑制V型 磷酸 二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍、 肺 动脉高压等多种血管障碍性 疾病 的 治疗 。，下面是一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，
R1和R2各自独立地代表H，C1-C10烷基，C3-C6链烯基，C3-C6环烷基，卤素，CF3，CN，NO2，OR5，NR6R7，NHSO2NR6R7，CONR6R7，CO2R8，NHCOR8，芳基，Het，非必需地被芳基、OR5、NR6R7、CN、CONR6R7或CO2R8取代的C1-C4烷基，或者非必需地被CN、CONR6R7或CO2R8取代的C2-C4链烯基；且当R1为CONR6R7或CO2R8时，R2不为H；
Z代表OR3，NR3R10，COR11，NHCOR15或OCOR15；
R3代表C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6链烯基，C1-C3卤代烷基，或者被C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R4代表NO2，CN，SO2NR6R7，NR9R10，COR11，OR12，非必需地被OH、CN、C1-C4烷氧基、NR6R7、CONR6R7或CO2R8取代的C2-C4烷基，非必需地被CN、CONR6R7或CO2R8取代的C2-C4链烯基；或者R4代表5～7元杂环基，所述5～7元杂环基非必需地被选自OH、COOR8、CONH2、C1-C6烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
R5代表H，C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C6环烷基，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NR6R7取代的C1-C4烷基，芳基或Het；
R6和R7各自独立地代表H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6内酰胺基，芳基或Het；或者R6和R7各自独立地代表非必需地被OH、C1-C4烷氧基、NR13R14、芳基、Het或4～8元杂环基取代的C1-C3烷基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；或者R6和R7与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；或者R6和R7与它们相连的氮原子共同构成氨基酸残基或氨基酰胺残基；
R8代表H，C1-C6烷基或芳基；
R9代表H，C1-C6烷基或SO2R16；
10 15 6 7 16
R 代表H，C1-C6烷基，COR ，SO2NRR，SO2R ， 非必需地被一个或者多
个选自C1-C6烷基、三甲基硅基、苄基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元单糖基；或者
10 9 10
R 代表五元杂环基，所述5元杂环基非必需地被取代基取代；或者当R 为H时，R 代表氨
16
基酸残基，且非必需地被OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、COR 、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；
11 16 16
R 代表H，OH，C1-C6烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHSO2R ，NH(CH2)kNHCOR ，其
6 7
中k代表0～4；被卤素、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或者(CH2)mNRR，其中m代
11
表0～2；或者R 代表氨基酸残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C6烷基或C1-C4烷氧基取代；
12 19 16
R 代表H，COR ，SO2R ，或者非必需地被一个或多个取代基取代的五元或六元单糖基，
16
所述取代基选自C1-C6烷基、三甲基硅基、苄基和COR 中；
13 14 13 14
R 和R 各自独立地代表H或C1-C6烷基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成
4～8元杂环基，且所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
15 13 14 16 16
R 代表H，CF3，非必需地被OH、C1-C6烷氧羰基氨基、NR R 、NHSO2R 或NHCOR 取代的
8 8
C1-C6烷基，(CH2)nCOOR，(CH2)nCONHR，其中n代表0～6；非必需地被C1-C6烷基、OH、C1-C6
13 14
烷氧基或NR R 取代的C2-C4链烯基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的氧代C3-C6环烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷氧基，芳基或Het；
16
R 代表C1-C6烷基，芳基或Het；
17 18
R 和R 各自独立地代表H，非必需地被OH取代的C1-C6烷基，或非必需地被OH取代的
17 18
芳基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基
非必需地被选自OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
19 8
R 代表C1-C6烷基，芳基或NHR ；
20
R 代表C1-C3烷基；
卤素代表F，Cl，Br或I；
8
Y代表O，S或NR ；
所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述取代为选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基所取代；
所述“5～7元杂环基”、“4～8元杂环基”、“五元杂环基”代表含杂原子的饱和杂环基及非饱和杂环基，所述的杂原子选自N、S和O；
所述“Het”代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S
和O，且该芳香5～6元杂环基非必需地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐
或其溶剂化物，其特征在于，其中，
1 2 5 6 7 8
R 和R 各自独立地代表H，C1-C10烷基，卤素，CF3，CN，OR，NRR，NHCOR，芳基，或非必
5 6 7 6 7 8
需地被芳基、OR、NRR、CN、CONRR 或CO2R 取代的C1-C4烷基；
3 3 10 11 15 15
Z代表OR，NRR ，COR ，NH COR 或OCO R ；
3
R 代表C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
4 6 7 9 10 11 12 6 7
R 代表NO2，CN，SO2NRR，NRR ，COR ，OR ，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NRR 取代
4
的C2-C4烷基；或者R 代表5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基非必需地被选自OH、COOH、CONH2、C1-C6烷基、被OH取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
5 6 7
R 代表H，C1-C6烷基，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NRR 取代的C1-C4烷基，或者芳
基；
6 7
R 和R 各自独立地代表H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6内酰胺基，芳基或Het；或者
6 7 13 14
R 和R 各自独立地代表非必需地被OH、C1-C4烷氧基、NR R 或4～8元杂环基取代的C1-C3
16 16
烷基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOH、CONH2、COR 、SO2R 、被OH取代的C1-C6
6 7
烷基、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共
16 16
同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOH、CONH2、COR 、SO2R 、
6 7
被OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成氨基酸残基或氨基酰胺残基；
8
R 代表H，C1-C6烷基或芳基；
9 16
R 代表H，C1-C6烷基或SO2R ；
10 15 16 10
R 代表H，C1-C6烷基，COR ，SO2R ， 或者五元或六元单糖基；或者R
代表非必需被取代基取代的五元杂环基，其中，该杂环基为被羟烷基取代的二氢咪唑基或非必需地被C1-C6烷基、芳基或氨基取代的1，2，4-三唑基；或者当R9为H时，R10代表氨基酸残基，且非必需地被OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、COR16、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；
R11代表H，OH，C1-C6烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHSO2R16，NH(CH2)kNHCOR16，其中，k代表0～4；被卤素、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或者(CH2)mNR6R7，其中，m代表0～2；或者R11代表氨基酸残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C4烷氧基取代；
R12代表H，COR19，SO2R16或者五元或六元单糖基；
R13和R14各自独立地代表H或C1-C6烷基；或者R13和R14与它们相连的氮原子共同构
成4～8元杂环基，且所述4～8元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者
多个取代基取代；
R15代表H，CF3，非必需地被OH、C1-C6烷氧羰基氨基、NR13R14、NHSO2R16或NHCOR16取代的C1-C6烷基，(CH2)nCOOR8，(CH2)nCONHR8，其中n代表0～6；非必需地被C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基或NR13R14取代的C2-C4链烯基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的氧代C3-C6环烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷氧基，芳基或Het；
R16代表C1-C6烷基或芳基；
R17和R18各自独立地代表H，非必需地被OH取代的C1-C6烷基，或非必需地被OH取代的
芳基；或者R17和R18与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基
非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；
R19代表C1-C6烷基，芳基或NHR8；
R20代表C1-C3烷基；
卤素代表F，Cl，Br或I；
Y代表O，S或NR8；
所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
所述“5元或6元杂环基”、“4～8元杂环基”、“五元杂环基”代表含杂原子的饱和及不饱和杂环基，所述的杂原子选自N、S和O；
所述“Het”代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S
和O，且该芳香5～6元杂环基非必需地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代。
3.根据权利要求2所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐
或其溶剂化物，其特征在于，其中，
1
R 代表H，F，Cl，Br，NH2，OH，CN，甲基，乙基，丙基，异丙基或乙酰氨基；
2 5
R 代表NH2，Br，CF3，OR，乙基，丙基，异丙基，苄胺基，苯基，苄基，异丁基，正辛基或乙酰氨基；
3
Z代表OR ；
3
R 代表乙基，丙基，正丁基或正己基；
4 6 7 9 10 11 12 4
R 代表NO2，SO2NRR，NRR ，COR ，OR ，或者R 代表5元或6元杂环基，其中，所述5
元或6元杂环基为噻吩基、噻唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、吡咯基、噁二唑基、嘧啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述5元或6元杂环基非必需地被选自OH、COOH、CONH2、C1-C6烷基、被OH取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
5 6 7
R 代表H，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NRR 取代的C1-C4烷基，或者芳基；
6 7
R 和R 各自独立地代表H，甲基，环己基，己内酰胺基，2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基氨
13 14
基，吡啶基甲基或者非必需地被OH、NR R 、或5～6元杂环基取代的C2-C3烷基，所述5～
6元杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述5～6元杂环基非必需地
16 16
被选自OH、COOH、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者
6 7
R 和R 与它们相连的氮原子共同构成5～6元杂环基，所述5～6元杂环基为吗啉基、硫
吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述5～6元杂环基非必需地被选自OH、COOH、CONH2、
16 16 6 7
COR 、SO2R 、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者NRR 代表氨基酸残基或氨基酰胺残基；
8
R 代表H，甲基或乙基；
9 16
R 代表H，甲基或SO2R ；
10 15 16
R 代表H，甲基，COR ，SO2R ， 葡萄糖基或甘露糖基；被羟
9 10
乙基取代的二氢咪唑基；当R 为H时，R 代表非必需地被OH、叔丁氧羰基或乙酰基中的一个或多个取代的氨基酸残基；
11 6 7
R 代表OH，被异丙基取代的吡唑基，氨基酰胺残基，氨基酯残基，NRR，CH2Br或
6 7
CH2NRR ；
12 19 16
R 代表H，COR ，SO2R ，甘露糖或葡萄糖基；
13 14 13 14
R 和R 各自独立地代表乙基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成5～6元
杂环基，所述5～6元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述5～6元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；
15
R 代表H，甲基，乙基，环己基，CF3，被叔丁氧羰基或乙酰基取代的氨基丙基，(CH2)
8
nCOOR，(CH2)nCONH2，其中，n代表0或1；乙烯基，丙烯基，吡啶基，被乙氧基取代的苯基或者被异丙基取代的噻唑基；
16
R 代表甲基；
17 18 17 18
R 和R 各自独立地代表H、乙基或苯基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成
4～8元杂环基，所述4～8元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；或者当Y为NH时，
17
R 与C(Y)N形成二氢咪唑基；
19
R 代表甲基或NHC2H5；
20
R 代表甲基；
卤素代表F，Cl，Br或I；
Y代表O、S、NH或NC2H5。
所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
所述“Het”代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S
和O，且该芳香5～6元杂环基非必需地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代。
4.根据权利要求1所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐
或其溶剂化物，其特征在于，其选自：
6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
6-氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
6-羟基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5-乙酰氨基-6-羟基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
6-苯基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5-乙酰氨基-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-乙酰氨基-6-氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
6-乙酰氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-氯-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-乙酰氨基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-[2-正丁氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-正辛基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-苯基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5-甲基-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-氟-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-甲基-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-羟基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-氨基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-[2-正己氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}
嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(3-吗啉丙基)氨基磺酰基]苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(N’，N’-二乙氨基)乙氨基磺酰基]苯基}
嘧啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-甲基-N-(羟乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基)苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰基脯氨酸、
2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮、
2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮、
1-(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫
脲、
1-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙
基-2-甲基异硫脲、
N-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’，N”-三
乙基胍、
N-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙
基-哌啶基-1-甲脒、
N-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙
基-吡咯基-1-甲脒、
2-{2-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]胺基-4，
5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇、
2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、
1-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙基-2-甲
基异硫脲、
N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙基-哌
啶基-1-甲脒、
N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’，N”-三乙
基胍、
2-{2-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]胺基-4，
5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇、
N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙基-吡
咯基-1-甲酰胺、
N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯基-1-甲
脒、
5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
N-(3-(1，6-二氢-4-异丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)环己酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)甲酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-1-叔丁氧羰
基-4-羟基-脯氨酰胺、
4-正丙氧基-3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸、
(吗啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲
酮、
(哌啶-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲
酮、
(2-氨基甲酰基吡咯-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正
丙氧基)苯甲酮、
4-正丙氧基-3-(1，6-二氢-4-异丙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸、
(吗啉-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)
苯甲酮、
(哌啶-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)
苯甲酮、
(4-甲基-哌嗪-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正
丙氧基)苯甲酮、
2-(5-(N，N-二甲氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、
1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲、
1-(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基硫
脲、
1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-胍、
5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧
啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧
啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡
喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4-二羟基-5-(1，2-二羟乙基)呋
喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4-二羟基-5-(1，2-二羟乙基)呋喃-2-基
氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基
氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
2-(5-羟基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
乙酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯、
乙胺基甲酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯、
5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基
氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
甲磺酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯、
2-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
2，2′-(4-正丙氧基-1，3-苯撑基)双(5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)、
2-(5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙
酯、
3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-吗啉乙基)-4-正丙氧苯甲酰
胺、
3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N，N-二(2-羟乙基)-4-正丙氧苯
甲酰胺、
3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-己内酰胺-3-基)-4-正丙氧
苯甲酰胺、
(4-(2，3-二 氯苯 基)哌嗪 -1-基)(3-(4，5-二 乙基-1，6-二 氢-6-氧 代嘧
啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
(3-异丙基吡唑-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧
基)苯甲酮、
N-环己基-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
N-((吡啶-2-基)甲基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙
氧苯甲酰胺、
2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)-3，3-二
甲基丁酸甲酯、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2，2，2-三氟乙
酰胺、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰甲酸乙
酯、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙烯酰胺、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-丁烯酰胺、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙
酯、
2-乙氧基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)苯
甲酰胺、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)烟酰胺、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-5-异丙基噻唑
基-2-甲酰胺、
3-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨基甲酰
基)丙胺基甲酸叔丁酯、
4-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)
丁酰胺、
1-乙酰基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)吡
咯烷基-2-甲酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-3-甲基丁酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-3-苯基丙酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)
丙酰胺、
2，6-二乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)己酰胺、
1
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙二酰胺、
1
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺、
N-(氨基甲酰甲基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲
酰胺、
5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯
基}嘧啶-4(3H)-酮、和
3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙
基)-4-正丙氧基苯甲酰胺。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药
学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，其选自：
5，6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基)苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰基脯氨酸、
1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、
N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’，N”-三乙
基胍、
N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯基-1-甲
酰胺、
5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
N-(3-(1，6-二氢-4-异丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)环己酰胺、
N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-1-叔丁氧羰
基-4-羟基-脯氨酰胺、
(吗啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲
酮、
(哌啶-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲
酮、
(2-氨基甲酰基吡咯-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正
丙氧基)苯甲酮、
(吗啉-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)
苯甲酮、
1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、
1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲、
5，6-二乙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙
酯、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2，2，2-三氟乙
酰胺、
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙
酯、
4-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)
丁酰胺、
1-乙酰基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)吡
咯烷基-2-甲酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-3-苯基丙酰胺、
1
N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺、
5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯
基}嘧啶-4(3H)-酮、和
3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙
基)-4-正丙氧基苯甲酰胺。
6.权利要求1所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其
溶剂化物的制备方法，其特征在于，采用下述方法中的任意一种：
3
当Z为OR 时，式I化合物可采用如下方法制备：
4 6 7 11
(1)当R 代表OH、SO2NRR、COR 、取代或未取代的C2-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、取代或者未取代的5～7元杂环基时，式I所示化合物通过式II化合物与式III化
1 2 3 6 7 11
合物在碱存在下脱水环合得到，其中R、R、R、R、R、R 和所述5～7元杂环基的定义与权利要求1相同；
或者，
(2)式I化合物通过式Ia化合物、式Ie化合物或其他式I化合物转化得到，其中R1、
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R15、R16、R17、R18、R19和R20的定义与权利要求1相同；其中，
1)当R4代表SO2NR6R7时，式Ib化合物通过式Ia化合物经氯磺酰化然后在碱存在下，
6 7
与RRNH反应得到；
或，
2)当R4代表NO2时，Ic化合物通过式Ia化合物用传统的硝化方法得到；
或，
3)当R4代表NH2时，式Id化合物通过式Ic化合物还原得到；
或，
4
4)当R 代表CN时，式If化合物通过式Ie化合物与氰化物发生经典的亲核取代反应
得到；
或，
5)当R4代表COOH时，式Ig化合物通过式If化合物水解得到；
或，
4 9 10 4
6)当R 代表NRR 时，通过R 代表NH2的式Id化合物用传统的化学合成方法转化得
到；其中，
9 10
1>R 和R 同时代表甲基时，利用甲基化试剂经N-甲基化得到；
9 10 16
2>R 代表H，R 代表SO2R 时，可以在碱存在下，通过式Id化合物进行磺酰化反应得
到；
9 10 15
3>R 代表H，R 代表COR 时，可以先将有机酸与草酰氯或者二氯亚砜反应得到酰氯，
再与式Id化合物反应得到；或者通过式Id化合物与有机酸经缩合得到；
9 10 17 18
4>R 代表H，R 代表C(Y)NR R ，且Y为O或者S时，可以通过式Id化合物与Y＝C＝
17 18
NR R 加成反应得到；
9 10
5>R 代表H，R 代表五元或六元单糖基时，在微量的有机酸催化下，通过式Id化合物与未用保护基保护的五元或六元单糖反应得到；
9 10 8 17 18
6>R 代表H，R 代表 且Y为NR 时，可以通过式Ih化合物与通式为R NHR
的化合物发生亲核取代得到；式Ih化合物通过式Ii化合物与碘甲烷加成得到；式Ii化合
8
物通过式Id化合物与RSCN发生加成反应得到；
或，
4 11 11 6 7 6 7
7)当R 代表COR ，且R 为NRR 时，通过式Ig化合物与RRNH缩合得到；或者由Ig
6 7
化合物制备相应的酰氯再与RRNH反应得到；
或，
4 11 11 6 7 6 7
8)当R 代表COR ，且R 为CH2NRR 时，通过式Ij化合物与RRNH经缩合得到；Ii化合
物通过式Ik化合物溴代得到；式Ik化合物在金属催化剂存在下，通过式Ia化合物与乙烯基正丁基醚反应，再经水解得到；或者式Ij化合物通过式Ia化合物与溴乙酰溴发生付-克反应得到；
或，
9)当R4代表OR12时，通过式Il化合物用传统的化学合成方法转化得到；其中，
1>R12代表COR19且R19为C1-C6烷基或芳基时，通过R4代表OH的式Il化合物进行酯化
反应得到；
2>R12代表COR19且R19为NHR8时，通过R4代表OH的式Il化合物与R8NCO发生加成反
应得到；
3>R12代表SO2R16时，通过R4代表OH的式Il化合物进行磺酰化得到；
4>R12代表五元或六元单糖基时，式In化合物先通过式Il化合物与经过三氯乙腈活化
后的且羟基被保护的五元或六元单糖缩合得到Im，再经水解，去保护基得到；
或，
4 4
10)当R 代表吡咯基时，式Io化合物通过R 代表NH2的式Id化合物与2，5-己二酮经
脱水环合得到；
或者，
1 2 3 4
(3)式I化合物通过其他不同R 取代基的式I化合物相互转化得到，其中R、R 和R
的定义与权利要求1相同；其中，
1 1
1)当R 代表卤素时，式Iq化合物通过R 代表H的式Ip化合物在有机碱存在下卤代
得到；
或，
2)当R1代表NH2时，式Is化合物通过R1代表乙酰氨基的式Ir化合物经水解得到；
7.权利要求1所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其
溶剂化物的制备方法，其特征在于，采用下述方法中的任意一种：
3 10 4 9 10
当Z为NRR 时，式I化合物参照权利要求6中R 为NRR 的式I化合物的类似方法
经硝化、还原、N衍生化制备；
或者，
11 15 15 4 11 15
当Z为COR ，NHCOR 或OCOR 时，式I化合物参照权利要求6中R 为COR ，NHCOR
15
或OCOR 的式I化合物的制备方法制备。
8.权利要求6～7所述的制备方法的中间体，其结构通式为：
其中，Z和R4的定义与权利要求1相同。
9.权利要求8所述的中间体的制备方法，其特征在于，当Z为OR3时，包括：通过式IV
化合物与三甲基硅基胺基锂在四氢呋喃中反应制备式III化合物；
或，
先通过式IV化合物与盐酸羟胺反应生成式V化合物，再氢化还原得到式III化合物；
其中，R3和R4的定义与权利要求1相同。
10.权利要求6～7所述的制备方法的中间体，其结构通式为：
其中，R1、R2和Z的定义与权利要求1相同。
11.一种具有PDE5抑制活性的可药用的组合物，该组合物包含一种或多种治疗有效量
的权利要求1～5中任一项的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物以及一种或多种可药用辅料。
12.根据权利要求11所述的具有PDE5抑制活性的可药用的组合物，其特征在于，该组
合物中式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的剂量为
1～500mg/天。
13.权利要求1～5中任一项所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可
接受的盐或其溶剂化物在制备PDE5抑制剂的人用药物中的用途。
14.权利要求1～5中任一项所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可
接受的盐或其溶剂化物在制备治疗或预防男性勃起功能障碍、良性前列腺增生、女性性功能障碍、早产、痛经、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或特征为肠蠕动障碍的疾病的人用药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，该化合物进一步与选择性5-羟色胺再
摄取抑制剂、α受体阻滞剂、抗高血压药物、丙酰基-L-肉毒碱、十一酸睾酮或噻奈普汀药物联用。
一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方
法和用途
技术领域
背景技术
高，引起平滑肌的松弛与血管舒张，从而增加该处的血液流量而导致勃起。
开了一系列二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮化合物；WO2004/101567公开了一系列咪唑并
[1，5-a]-1，3，5-三嗪4(3H)-酮化合物；WO2006/126081、WO2006/126083、WO2007/020521、CA02339677中公开了一系列吡啶并吡嗪酮化合物；WO2005089752公开了一系列四环咔啉
化合物；WO2005/012303和WO2007/002125公开了一系列黄嘌呤类化合物；WO03/0207242
公开了一系列多环胍黄嘌呤化合物，它们也都显示出较强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。
发明内容
NO2，OR，NRR，NHSO2NRR，CONRR，CO2R，NHCOR，芳基，Het，非必需地被芳基、OR、NRR、
6 7 8 6 7 8
CN、CONRR 或CO2R 取代的C1-C4烷基，或者非必需地被CN、CONRR 或CO2R 取代的C2-C4链
1 6 7 8 2
烯基；且当R 为CONRR 或CO2R 时，R 不为H；
CONRR 或CO2R 取代的C2-C4烷基，非必需地被CN、CONRR 或CO2R 取代的C2-C4链烯基；或
4 8
者R 代表5～7元杂环基，所述5～7元杂环基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、C1-C6烷
基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
NRR 取代的C1-C4烷基，芳基或Het；
或者R 和R 各自独立地代表非必需地被OH、C1-C4烷氧基、NR R 、芳基、Het或4～8元杂
8 16 16
环基取代的C1-C3烷基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het
6 7
中的一个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环
8 16 16
基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多
6 7
个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成氨基酸残基或氨基酰胺残基；
10 9 10
基；或者R 代表五元杂环基，所述5元杂环基非必需地被取代基取代；或者当R 为H时，R
16
代表氨基酸残基，且非必需地被OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、COR 、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；
kNHCOR ，其中k代表0～4；被卤素、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或者(CH2)mNRR，
11
其中m代表0～2；或者R 代表氨基酸残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C6烷基或
C1-C4烷氧基取代；
糖基，所述取代基选自C1-C6烷基、三甲基硅基、苄基和COR 中；
基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
代的C1-C6烷基，(CH2)nCOOR，(CH2)nCONHR，其中n代表0～6；非必需地被C1-C6烷基、OH、
13 14
C1-C6烷氧基或NR R 取代的C2-C4链烯基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷
基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的氧代C3-C6环烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷氧基，芳基或Het；
代的芳基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂
环基非必需地被选自OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
非必需地被芳基、OR、NRR、CN、CONRR 或CO2R 取代的C1-C4烷基；
取代的C2-C4烷基；或者R 代表5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基非必需地被选自
OH、COOH、CONH2、C1-C6烷基、被OH取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
或者R 和R 各自独立地代表非必需地被OH、C1-C4烷氧基、NR R 或4～8元杂环基取代
16 16
的C1-C3烷基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOH、CONH2、COR 、SO2R 、被OH取
6 7
代的C1-C6烷基、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOH、CONH2、
16 16
COR 、SO2R 、被OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者
6 7
R 和R 与它们相连的氮原子共同构成氨基酸残基或氨基酰胺残基；
或者多个取代基取代；
基氨基，吡啶基甲基或者非必需地被OH、NR R 、或5～6元杂环基取代的C2-C3烷基，所述
5～6元杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述5～6元杂环基非必
16 16
需地被选自OH、COOH、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；
6 7
或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成5～6元杂环基，所述5～6元杂环基为吗啉
基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述5～6元杂环基非必需地被选自OH、COOH、
16 16 6 7
CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者NRR 代表氨基酸残基或氨基酰胺残基；
基；被羟乙基取代的二氢咪唑基；当R 为H时，R 代表非必需地被OH、叔丁氧羰基或乙酰基中的一个或多个取代的氨基酸残基；
CH2NRR ；
nCOOR，(CH2)nCONH2，其中，n代表0或1；乙烯基，丙烯基，吡啶基，被乙氧基取代的苯基或者被异丙基取代的噻唑基；
17
时，R 与C(Y)N形成二氢咪唑基；
与式III化合物在碱存在下脱水环合得到，其中R、R、R、R、R、R 和所述5～7元杂环基
如上所定义。反应温度通常在50-120℃，溶剂优选氯仿、甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，反应时间在0.5-10小时，碱优选K2CO3或者NaOC2H5；
到，其中R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如前所定义。Ia化合物的制备方法参照前述方法(1)，式Ie化合物(已知物)由Ia化合物溴化得到。其中，
6 7
中，与RRNH反应得到；
反应得到；
9 10
9 10 15
环己基碳化二亚胺(DCC)或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI))和活化剂
(例如1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT))存在下缩合得到；
9 10 17 18
和适当温度(例如50-80℃)中，通过式Id化合物与Y＝C＝NR R 加成反应得到；
9 10
9 10 8
17 18
物与通式为R NHR 的化合物发生亲核取代得到；式Ih化合物可以在适当溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃等)和适当温度(例如40-80℃)中，通过式Ii化合物与碘甲烷加成得到；
式Ii化合物可以在适当溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、醋酸和水等)和适当温度(例如
8
40-80℃)中，通过式Id化合物与RSCN发生加成反应得到；
斯酸，溶剂优选二氯甲烷；
胺)存在下，在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中，通过R 代表OH的式Il
化合物进行酯化反应得到；
溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中，通过R 代表OH的式Il化合物进行磺酰化得到，磺
酰化试剂优选磺酰卤(例如甲磺酰氯)；
到Im，再在碱性条件下水解，去乙酰保护基得到；
R、R 和R 如上所定义。其中，
1 1
或OCOR 的式I化合物的制备方法制备。
式V化合物，再在适当温度(例如60℃)和适当的氢气压力(1～5MPa)下，在醋酸溶液中
氢化还原得到，其中Pd/C作为氢化还原的催化剂。
优选片剂和胶囊剂。
功能障碍(ED)合并良性前列腺增生(BPH)；与抗高血压药物合用治疗ED合并高血压；与丙酰基-L-肉毒碱(左卡尼汀，PLC)联用治疗糖尿病ED；与十一酸睾酮联用治疗ED合并糖尿
病患者的阴茎勃起功能障碍；与噻奈普汀合并有效治疗抑郁伴性功能障碍等症。
具体实施方式
发明的范围。H NMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波谱仪(Varian公司)上完
成。常规缩写如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
CH2Cl2(250ml)中。滴加完毕后，继续搅拌30分钟。有机相用水(3×200ml)和饱和食盐水
(100ml)洗涤。蒸干溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物48.5g，两步总产率
1
75％。H NMR(DMSO-d6)δ：8.05(1H，dd)，7.77(1H，t)，7.36(1H，d)，4.15(2H，t)，2.87(4H，t)，2.36(4H，t)，2.13(3H，s)，1.79(2H，m)，0.99(3H，t)。
1
滤，烘干，得到标题化合物13.0g，产率73％。H NMR(CDCl3)δ：8.00(1H，d)，7.04(1H，dd)，
6.90(1H，d)，4.05(2H，t)，1.78(2H，m)，1.01(3H，t)。
反应液浓缩干后，加入二氯甲烷(20ml)溶解，有机层分别用水(30ml×2)和饱和食盐水
(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的固体产物经过石油醚/乙酸乙酯重结晶后，在三氯氧磷(10ml)中回流反应1小时。将冷却后的反应液慢慢倒入冰水中，析出固体，搅拌半小时后，过滤，清水洗涤，烘干，得到标题化合物2.3g，两步总产率83％。1H NMR(CDCl3)δ：7.85(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.12(2H，t)，1.91(2H，m)，1.09(3H，t)。
完毕后继续反应半小时。将反应液浓缩干后，加入二氯甲烷(20ml)溶解，有机层分别用水(30ml×2)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的固
1
体产物经过石油醚/乙酸乙酯重结晶得到标题化合物2.3g，产率72％。HNMR(CDCl3)δ：
7.98(1H，d)，7.94(1H，dd)，7.59(1H，br)，7.00(1H，d)，4.09(2H，t)，1.90(2H，m)，1.09(3H，t)。
率76％。H NMR(CDCl3)δ：8.47(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.25(1H，s)，7.11(1H，d)，4.13(2H，t)，1.91(2H，m)，1.10(3H，t)。
浓缩至干，得到红棕色油状物的标题化合物。不经纯化，直接用于以后的反应。
1
2.0g，产率49％。H NMR(CDCl3)δ：9.45(2H，br)，7.75(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.05(1H，d)，
5.73(2H，s)，5.60(2H，s)，4.01(2H，t)，1.75(2H，m)，0.99(3H，t)。
冷却反应液，倒入冰水中，析出的固体用水(1.5L)洗涤，60℃下烘干。得到米黄色固体粗品。用乙酸乙酯重结晶得到白色标题化合物8.4g，产率73％。1H NMR(CDCl3)δ：11.23(1H，br)，8.51(1H，dd)，7.48(1H，t)，7.19(1H，t)，7.03(1H，d)，6.20(1H，s)，4.18(2H，t)，
2.82(1H，m)，1.99(2H，m)，1.27(6H，d)，1.13(3H，t)。
1MNa2S2O3(50ml)，1M HCl(40ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。用乙腈-乙醚重结晶得到标题化合物3.9g，产率95％。1H NMR(CDCl3)δ：
11.41(1H，br)，8.53(1H，d)，7.51(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.20(2H，t)，3.51(1H，m)，2.00(2H，m)，1.28(6H，d)，1.14(3H，t)。
和异丁酰乙酸乙酯(3.3g，21mmol)为原料合成标题化合物，产率85％。HNMR(CDCl3)δ：
11.22(1H，br)，8.52(1H，dd)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，6.20(1H，s)，4.29(2H，t)，2.82(1H，m)，1.59(3H，t)，1.27(6H，d)。
合物0.57g，产率98％。H NMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d)，7.50(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.31(2H，q)，3.49(1H，m)，1.59(3H，t)，1.27(6H，d)。
基异丁酰乙酸乙酯(1.1g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率65％。H NMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d)，7.50(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.21(2H，q)，3.00(1H，m)，2.01(3H，s)，1.10(6H，d)，0.96(3H，t)。
7.89(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.14(2H，t)，3.37(1H，m)，1.71(2H，m)，1.35(2H，m)，1.23(3H，t)，1.15(6H，d)，0.81(3H，t)。
1
按照与制备例19相同的方法溴代，得到标题化合物，两步总产率78％。H NMR(CDCl3)δ：
11.40(1H，br)，8.47(1H，d)，7.50(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，4.31(2H，q)，2.84(2H，t)，1.76(2H，m)，1.58(3H，t)，1.51-1.19(12H，m)，0.88(3H，t)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d)，7.84(2H，m)，7.49(4H，m)，7.08(2H，m)，4.35(2H，q)，1.62(3H，t)。
丁酰乙酸乙酯(0.9g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率69％。H NMR(CDCl3)δ：
8.52(1H，d)，7.45(1H，t)，7.11(1H，t)，7.02(1H，d)，4.17(2H，t)，3.17(1H，m)，2.12(3H，s)，
1.99(2H，m)，1.25(6H，d)，1.14(3H，t)。
酰乙酸乙酯(0.8g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率62％。H NMR(CDCl3)δ：
11.16(1H，br)，8.45(1H，d)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.04(1H，d)，4.19(2H，t)，2.73(2H，q)，2.00(2H，m)，1.30(3H，t)，1.13(3H，t)。
丙酰乙酸乙酯(0.8g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率65％。HNMR(CDCl3)δ：
11.16(1H，br)，8.46(1H，d)，7.46(1H，t)，7.11(1H，t)，7.02(1H，d)，4.16(2H，t)，2.68(2H，q)，2.11(3H，s)，1.98(2H，m)，1.27(3H，t)，1.13(3H，t)。
1.3g。将得到的上述化合物溶于乙醇(15ml)，冰浴冷却后，加入38％浓度的HBF4(5ml)。缓慢滴加亚硝酸异戊酯(0.6g，6mmol)，保温2小时。加入乙醚使固体析出。将滤出的固体分批加入到回流的1N H2SO4中，反应半小时后，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。分别用水(30ml×2)、
10％NaHCO3(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。过柱，
1
得到标题化合物150mg，产率11％。H NMR(CDCl3)δ：11.36(1H，br)，8.46(1H，d)，7.52(1H，t)，7.14(1H，t)，7.06(1H，d)，6.42(1H，s)，4.32(2H，q)，3.75(1H，s)，1.61(3H，t)，1.54(6H，s)。
乙酯(0.8g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率54％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，8.52(1H，d)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.04(1H，d)，6.29(1H，s)，4.20(2H，t)，
2.81(1H，m)，1.98(2H，m)，1.58-1.30(6H，m)，1.27(6H，d)，0.90(3H，t)。
1
82％。HNMR(CDCl3)δ：11.24(1H，br)，8.48(1H，d)，7.49(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，
6.16(1H，s)，4.29(2H，q)，2.45(2H，d)，2.18(1H，m)，1.59(3H，t)，0.96(6H，d)。
基-3-氧代戊酸甲酯(3.6g，21mmol)为原料合成标题化合物，产率78％。HNMR(CDCl3)δ：
11.18(1H，br)，8.46(1H，dd)，7.44(1H，t)，7.09(1H，t)，7.01(1H，d)，4.15(2H，t)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.98(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)。
基-3-氧代戊酸甲酯(3.6g，21mmol)为原料合成标题化合物，产率63％。HNMR(CDCl3)δ：
7.96(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.44(1H，d)，4.13(2H，t)，2.58(2H，q)，2.46(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.05(3H，t)，0.96(3H，t)。
乙酯(3.3g，21mmol)为原料合成标题化合物，产率93％。H NMR(CDCl3)δ：11.12(1H，br)，
8.60(1H，d)，7.54(1H，dd)，6.93(1H，d)，6.22(1H，s)，4.15(2H，t)，2.82(1H，m)，1.98(2H，m)，1.27(6H，d)，1.12(3H，t)。
1
题化合物0.7g，收率50％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.89(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.38(1H，d)，
6.15(1H，s)，4.12(2H，t)，2.90(4H，t)，2.75(1H，m)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，1.74(2H，m)，
1.35(3H，t)，1.18(6H，d)。
1
下烘干固体，得到标题化合物0.12g，产率53％。H NMR(DMSO-d6)δ：12.16(1H，br)，
10.54(1H，br)，7.92(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.40(1H，d)，6.89(1H，s)，4.12(2H，t)，2.88(4H，t)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，2.08(3H，s)，1.74(2H，m)，0.95(3H，t)。
和食盐水(20ml)洗涤。蒸干溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物0.41g，两
1
步总产率80％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.91(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.13(2H，t)，
2.90(4H，t)，2.75(1H，m)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，1.18(6H，d)。
1
(3ml)洗涤固体，烘干后得到标题化合物50mg，产率91％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.90(1H，d)，
7.75(1H，dd)，7.33(1H，d)，4.91(2H，s)，4.21(2H，q)，3.09(1H，m)，2.89(4H，t)，2.36(4H，t)，2.13(3H，s)，1.37(3H，t)，1.13(6H，d)。
1
再与N-甲基哌嗪反应得到标题化合物，两步总产率85％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.90(1H，d)，
7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.14(2H，t)，3.37(1H，m)，2.90(4H，t)，2.37(4H，t)，2.14(3H，s)，1.70(2H，m)，1.18-1.40(8H，m)，1.15(6H，d)，0.81(3H，t)。
施例25～28化合物。
1
题化合物14.2g，产率90％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，9.36(1H，d)，8.39(1H，dd)，
7.04(1H，d)，4.32(2H，t)，3.56(1H，m)，2.04(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。
滤搜集固体，在60℃下烘干，得到得到标题化合物盐酸盐3.0g，产率82％。H NMR(DMSO-d6)δ：12.55(1H，br)，10.18(2H，br)，7.72(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.27(1H，d)，4.04(2H，t)，
3.39(1H，m)，1.73(2H，m)，1.17(6H，d)，0.95(3H，t)。
δ：12.38(1H，br)，9.41(1H，br)，7.74(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.15(1H，d)，4.04(2H，t)，
3.46(2H，m)，3.37(1H，m)，1.75(2H，m)，1.18(6H，d)，1.11(3H，t)，0.97(3H，t)。
2.4g，产率85％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.16(1H，d)，6.99(1H，dd)，6.87(1H，d)，4.00(2H，t)，
3.37(1H，m)，2.94(2H，q)，2.56(3H，s)，1.74(2H，m)，1.18(6H，d)，1.11(3H，t)，0.98(3H，t)。
酸乙酯洗涤后，溶于CH2Cl2(100ml)，分别用水(30ml×2)、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固
1
体75mg，产率56％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.14(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.85(1H，d)，3.94(2H，t)，3.37(1H，m)，3.21(4H，q)，2.93(2H，q)，1.69(2H，m)，1.14(6H，d)，1.05(6H，t)，1.00(3H，t)，0.94(3H，t)。
出白色固体。过滤，烘干得到标题化合物盐酸盐16.4g。产率97％。H NMR H NMR(CDCl3)δ：
7.68(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.24(1H，d)，4.04(2H，t)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.75(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。
H NMR(DMSO-d6)δ：11.79(1H，br)，9.40(1H，br)，7.73(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.13(1H，d)，
4.05(2H，t)，3.46(2H，q)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.10(3H，t)，
1.04(3H，t)，0.98(3H，t)。
H NMR(DMSO-d6)δ：7.78(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.07(2H，t)，3.46(2H，q)，
2.67(3H，s)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.11(3H，t)，1.04(3H，t)，
0.97(3H，t)。
(30ml×2)、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压
浓缩。用硅胶过柱，洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇，得到实施例48化合物150mg和实施例49化
合物85mg。
1
化合物160mg，产率36％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.63(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.18(1H，d)，
6.15(1H，s)，4.02(2H，t)，3.38(1H，m)，2.95(3H，s)，1.74(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。
物。H NMR(CDCl3)δ：8.28(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.11(1H，br)，7.02(1H，d)，4.15(2H，t)，
3.00(3H，s)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.97(2H，m)，1.28(3H，t)，1.14(3H，t)，1.12(3H，t)。
反应12小时后，再加入实施例42化合物(235mg，0.78mmol)。常温搅拌反应2小时后，反
应液依次用水(10ml)和饱和盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物。
1
过硅胶柱，得到标题化合物250mg，产率78％。H NMR(CDCl3)δ：8.21(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.55(1H，br)，6.98(1H，d)，4.13(2H，t)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，2.50-1.60(13H，m)，
1.28(3H，t)，1.14(3H，t)，1.12(3H，t)。
乙酸乙酯(15ml×3)萃取。将有机相浓缩至干后得到的固体溶于2N NaOH水溶液(10ml)
和甲醇(10ml)的混合溶液中，回流4h。反应结束后蒸掉大部分甲醇和水，CH2Cl2(15ml×3)萃取，水层用浓盐酸调pH为6～7。过滤出析出的白色固体，烘干，得标题化合物0.25g，产率28％。
1
到标题化合物60mg，产率50％。H NMR(CDCl3)δ：8.57(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.08(1H，d)，
4.20(2H，t)，3.74(8H，br)，2.67(2H，q)，2.59(2H，q)，2.00(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(6H，t)。
1
77％。HNMR(CD3OD)δ：8.57(1H，d)，8.19(1H，dd)，7.26(1H，d)，6.25(1H，s)，4.20(2H，t)，
2.86(1H，m)，1.89(2H，m)，1.29(6H，d)，1.06(3H，t)。
1
相同的方法溴代，合成标题化合物，产率30％。H NMR(CDCl3)δ：8.60(1H，d)，7.65(1H，dd)，
7.11(1H，d)，4.24(2H，t)，3.75(8H，br)，3.51(1H，m)，2.01(2H，m)，1.26(6H，d)，1.14(3H，t)。
1
油醚，得到标题化合物100mg，产率91％。H NMR(CDCl3)δ：11.33(1H，br)，7.92(1H，d)，
7.57(1H，dd)，6.93(1H，d)，4.08(2H，t)，2.95(6H，s)，2.67(2H，q)，2.58(2H，q)，1.94(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)，1.11(3H，t)。
1
中析出白色固体，用水(10ml×3)洗涤固体，烘干，得到标题化合物210mg，产率91％。H NMR(DMSO-d6)δ：11.76(1H，br)，8.56(1H，br)，7.76(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.06(1H，d)，
5.78(1H，br)，4.00(2H，t)，2.56(2H，q)，2.46(2H，q)，1.74(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.97(3H，t)。
题化合物，产率90％。H NMR(DMSO-d6)δ：11.76(1H，br)，8.46(1H，br)，7.77(1H，d)，
7.57(1H，dd)，7.06(1H，d)，6.01(1H，t)，4.00(2H，t)，3.09(2H，m)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.73(2H，m)，1.19(3H，t)，1.03(6H，t)，0.97(3H，t)。
化合物，产率89％。H NMR(DMSO-d6)δ：12.38(1H，br)，9.79(1H，br)，7.84(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.53-7.07(6H，m)，4.06(2H，t)，3.37(1H，m)，1.75(2H，m)，1.17(6H，d)，0.97(3H，t)。
1
标题化合物35mg，产率25％。H NMR(CDCl3)δ：8.26(1H，d)，8.00(1H，dd)，7.50(1H，br)，
6.99(1H，d)，4.14(2H，t)，2.67(2H，q)，2.59(2H，q)，1.97(2H，m)，1.29(3H，t)，1.15(3H，t)，
1.13(3H，t)。
却至室温。2NNaOH调PH 6～7，CH2Cl2(20ml×3)提取，有机层用饱和盐水(20ml×3)洗，
无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的油状物溶于25ml冰乙酸中，室温滴加液溴(0.5ml)，
30℃搅拌3h后加入30ml水，乙酸乙酯(30ml×3)提取，有机层用饱和盐水(20ml×3)洗，无
水Na2SO4干燥，减压浓缩。过硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚，得到标题化合物0.61g，
1
总产率18％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，9.21(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.15(1H，d)，
4.45(2H，s)，4.30(2H，t)，3.52(1H，m)，2.03(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。
盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物。过硅胶柱，得到标题化合物
1
60mg，产率39％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，9.21(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.15(1H，d)，
4.30(2H，t)，3.75-3.64(10H，br)，3.52(1H，m)，2.03(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。
化合物。H NMR(CDCl3)δ：9.23(1H，d)，8.19(1H，dd)，7.10(1H，d)，4.28(2H，t)，3.77(2H，s)，3.53(1H，m)，2.66(4H，t)，2.52(4H，t)，2.31(3H，s)，2.02(2H，m)，1.29(6H，d)，1.15(3H，t)。
1
硅胶柱层析得到标题化合物60mg，产率21％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.47(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.09(1H，d)，4.31(1H，d)，4.01(3H，t)，3.63(1H，d)，3.46(1H，d)，3.09-3.29(4H，m)，
2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。
物。H NMR(DMSO-d6)δ：7.47(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.09(1H，d)，4.75(1H，d)，4.01(2H，t)，
3.78-3.37(7H，m)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。
1.6mmol)(制备方法参考Upreti，M.等Tetrahedron，2000，56，6577.)，常温反应12小时后，将反应液浓缩干，得到油状物。将加入上述粗品溶于甲醇(10ml)和水(10ml)的混合
溶液中，加入碳酸钾(900mg，6.5mmol)，再回流反应2小时后，将反应液浓缩干，过硅胶柱，得到标题化合物155mg，两步总产率20％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.48(1H，d)，7.20(1H，dd)，
7.10(1H，d)，4.75(1H，d)，4.01(2H，t)，3.69-3.48(2H，m)，3.33-3.14(4H，m)，2.57(2H，q)，
2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(3H，t)，1.03(3H，t)，0.96(3H，t)。
题化合物110mg，产率44％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，8.42(1H，d)，7.30(1H，dd)，
7.10(1H，d)，5.93(2H，s)，4.23(2H，t)，2.63(2H，q)，2.59(2H，q)，2.06(6H，s)，2.04(2H，m)，
1.24(3H，t)，1.18(3H，t)，1.15(3H，t)。
应，制备标题化合物。H NMR(CDCl3)δ：9.08(1H，d)，8.34(1H，dd)，7.08(1H，d)，4.19(2H，t)，2.74-2.48(8H，m)，1.97(2H，m)，1.30(3H，t)，1.27(3H，t)，1.15(3H，t)，1.13(3H，t)，
1.07(3H，t)。
制备标题化合物。H NMR(CDCl3)δ：8.69(1H，d)，8.51(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.14(2H，t)，
2.69(4H，m)，1.92(2H，m)，1.31(3H，t)，1.21(3H，t)，1.12(3H，t)。
烷。再在冰浴条件下，滴加到含有2-氨基乙酸乙酯(80mg，0.727mmol)和三乙胺(0.2ml，
1.454mmol)的二氯甲烷溶液中(20ml)，加完反应半小时后，反应液分别用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，过硅胶柱，得到白色标题化合物100mg，
1
产 率33 ％。H NMR(CDCl3)δ：11.01(1H，br)，8.87(1H，d)，8.00(1H，dd)，7.08(1H，d)，
6.87(1H，br)，4.27(2H，q)，4.25(2H，t)，4.21(2H，t)，2.69(2H，q)，2.59(2H，q)，2.00(2H，m)，1.32(3H，t)，1.30(3H，t)，1.15(6H，t)。
硅胶柱提纯，得到白色标题化合物200mg。产率41％。H NMR(CDCl3)δ：9.00(1H，br)，8.39(1H，d)，8.09(1H，dd)，6.99(1H，d)，4.83(1H，t)，4.14(2H，t)，3.27(2H，m)，2.65(2H，q)，2.59(2H，q)，
2.41(2H，t)，1.97(2H，m)，1.89(2H，m)，1.48(9H，s)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)，1.13(3H，t)。
过硅胶柱提纯，得到白色标题化合物50mg，产率28％。H NMR(CDCl3)δ：8.79(1H，br)，8.51(1H，d)，7.93(1H，dd)，6.99(1H，d)，6.05(1H，br)，4.15(2H，t)，3.40(2H，t)，2.68(2H，q)，2.60(2H，q)，
2.44(2H，t)，2.03(3H，s)，1.97(2H，m)，1.94(2H，m)，1.32(3H，t)，1.16(3H，t)，1.14(3H，t)。
108～112化合物。
7.02(1H，br)，6.96(1H，d)，5.93(1H，br)，4.12(2H，t)，3.44(2H，s)，2.64(2H，q)，2.57(2H，q)，1.95(2H，m)，1.27(3H，t)，1.14(3H，t)，1.11(3H，t)。
基吡咯-2-基)乙胺反应，制备实施例116化合物。H NMR(DMSO-d6)δ：12.04(1H，br)，
8.02(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.60(1H，br)，7.35(1H，d)，4.11(2H，t)，2.88(1H，m)，2.75(2H，m)，2.57(2H，q)，2.47(2H，q)，2.12(3H，s)，2.00(2H，m)，1.85-1.62(4H，m)，1.55(2H，m)，
1.29(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。
乙胺反应，制备实施例117化合物。H NMR(DMSO-d6)δ：12.01(1H，br)，8.50(1H，t)，
8.12(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.22(1H，d)，4.08(2H，t)，3.28(2H，m)，2.98(1H，m)，2.58(2H，q)，2.47(2H，q)，2.25(3H，s)，2.13(2H，m)，1.90(2H，m)，1.75(2H，m)，1.64(2H，m)，1.45(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。
100μl，用固定量的酶引发反应，30℃保温30分钟，然后用50μl含有硫酸锌的硅酸钇珠终止反应，摇动20分钟后，暗处沉降30分钟，在BECKMAN LS6500MULTI-PURPOSESCINTILLATION COUNTER上计数，然后根据计数值算出本发明化合物对酶的半数抑制率(IC50)。
西地那非 3.94 实施例29 4.52
实施例31 1.36 实施例32 2.02
实施例43 3.72 实施例46 1.09
实施例49 1.86 实施例50 1.24
实施例51 1.23 实施例52 1.46
实施例53 0.57 实施例54 1.21
实施例55 0.92 实施例57 1.19
实施例59 0.57 实施例60 2.04
实施例61 1.93 实施例63 1.24
实施例67 1.61 实施例68 0.53
实施例76 1.99 实施例89 1.98
实施例98 2.77 实施例102 4.61
实施例107 0.92 实施例108 0.54
实施例110 2.85 实施例114 0.83
西地那非 40.2 3.94 10.2
实施例29 130 4.52 28.8
实施例31 52.8 1.36 38.8
实施例32 40.6 2.02 20.1
实施例43 42.8 3.72 11.5
实施例46 642 1.09 589.0
实施例49 619.6 1.86 10.5
实施例50 114 1.24 91.9
实施例51 34.8 1.23 28.3
实施例52 52.6 1.46 36.0
实施例53 36.8 0.57 66.2
实施例54 13.2 1.21 10.9
实施例55 20.1 0.93 21.8
实施例57 8.19 1.19 6.9
实施例59 7.88 0.57 13.7
实施例60 8.19 2.04 4.0
实施例61 29.1 1.93 15.1
实施例63 33.4 1.24 26.9
实施例67 26.9 1.61 16.7
实施例68 16.4 0.53 31.0
实施例76 25.2 1.99 12.7
实施例89 11.7 1.98 5.88
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