目前有很多证据证明金属蛋白酶(MP)在包括蛋白聚糖和胶原的 导致胞外基质再吸收的结缔组织的未受控衰退中是重要的。这是很多 病理学疾病的特征，例如风湿性关节炎和骨关节炎、角膜、表皮或胃 溃疡；肿瘤转移或侵入；牙周疾病和骨疾病。一般情况下这些代谢酶 通过特异性抑制剂的作用紧紧地调节其合成能力及其胞外活性，例如 α-2巨球蛋白和TIMPs(金属蛋白酶的组织抑制剂)，其与MP′s形成无 活性的复合物。
骨-和风湿性关节炎(分别为OA和RA)是关节软骨的破坏性疾病， 其特征为软骨表面的局部侵蚀。发现表明例如患OA病人的股骨头的 关节软骨与对照相比放射性标记的硫酸盐的结合降低，这表明一定是 在OA中软骨降解速度加快(Mankin等J.Bone Joint Surg.52A，1970， 424-434)。哺乳动物细胞中存在四种蛋白降解酶：丝氨酸、半胱氨酸、 天冬氨酸和金属蛋白酶。已有证据表明正是金属蛋白酶负责OA和RA 中的关节软骨的胞外基质的降解。已发现在OA软骨中胶原酶和溶基 质素活性升高并且该活性与损害的程度相关联(Mankin等，Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等，Arthritis Rheum.26，1983，63- 68和同前27，1984，305-312)。此外，由于存在于RA和OA病人中的 蛋白聚糖的特异性裂解产物聚集蛋白聚糖酶被识别(Lohmander L.S. 等Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
因此，金属蛋白酶(MP)可能是哺乳动物的软骨和骨破坏中的关键 酶。可以预期通过施用MP抑制剂可以以有益的方式改变这种疾病的 发病机制，为此见建议用许多化合物(参见Wahl等Ann.Rep.Med. Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
肿瘤坏死因子(TNF)是一种与细胞相关的细胞因子，它由26kd的前 体形式转变成17kd的活性形式。已表明TNF是人类和动物中与急性 感染和休克过程中观察到的类似炎症、发烧和急性相性反应的主要调 节剂。已表明过多的TNF是致命的。目前有很多证据表明，用特异性 抗体阻断TNF的作用对包括自体免疫性疾病，如风湿性关节炎 (Feldman等，Lancet，1994，344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病 (Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)和克罗恩氏病 (MacDonald T.等，Clin.Exp.Immunol.81，1990，301)的很多状况有益。
因此，抑制TNF产生的化合物对炎症疾病的治疗具有治疗重要 性。最近，纯化并测序了负责从细胞中释放TNF-α的TNF-α转化酶 (TACE)(Black等，Nature 1997，385，729；Moss等，Nature 1997，385， 733)。本发明描述了抑制该酶并因此抑制从细胞中分泌活性TNF-α的 分子。这些新的分子对于疾病提供了一种基于机制的治疗性介入的方 法，所述疾病包括，但不限于脓毒性休克、血液动力学休克、脓毒病 综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、克罗恩氏病、炎性肠病、分 枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶 病质、移植物排斥、癌症、与血管生成有关的疾病、自体免疫性疾病、 皮肤炎性疾病、OA、RA、多发性硬化、辐射损伤、高氧含量的肺泡损 伤、牙周疾病、HIV和非胰岛素依赖性糖尿病。
由于过多的TNF产生发生在也以MMP介导的组织降解为特征的 严重疾病中，所以抑制MMPs和TNF产生的化合物在涉及两种机制的 疾病中也会有特别的优势。
EP 0,780,286公开了式A的MMP抑制剂： 其中Y可以是NHOH，R1和R2可联合形成环烷基或杂环烷基，R3和 R4可以是包括H的各种基团，和R5可以是取代的芳基。
WO 97/20824描述了式B的MMP抑制剂： 其中环V含有6个原子，Z为O或S和Ar为芳基或杂芳基。Ar优选 为具有任选对位取代基的单环芳基或未取代的单环杂芳基。
EP 0,818,442描述了式C的MMP抑制剂： 其中Ar为任选取代的苯基或萘基，Z可以不存在，并且X和Y可以是 各种不同的取代基。这些化合物不包括在本发明中。
本发明的化合物作为MPs抑制剂，特别是TNF-α、MMPs和/或聚 集蛋白聚糖酶抑制剂。这些新的分子是抗炎化合物和软骨保护治疗 剂。本发明分子对聚集蛋白聚糖酶、TNF-C和其他金属蛋白酶的抑制 表明它们是抗炎的并且将阻止这些酶对软骨的降解，因此减轻OA和 RA的病理状况。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供用作金属蛋白酶抑制剂的新的环异 羟肟酸或其可药用盐或前药。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，所述药物组合物包含可药 用载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐或前 药。
本发明的另一个目的是提供治疗炎性疾病的方法，包括给需要这种 治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐 或前药。
本发明的另一个目的是提供用于治疗的新的本发明的化合物。
本发明的另一个目的是提供新的本发明的化合物用于制备治疗由 MMPs、TNF、聚集蛋白聚糖酶或其联合介导的疾病或病症的药物的用 途。
这些和其他在下列详述中显而易见的目的通过本发明者的发现，即 式(I)化合物或其可药用盐或其前药： 其中A、B、R1、R2、R2a、R2b和R3如下所定义 是有效的金属蛋白酶抑制剂而达到。 优选实施方案的详细描述 [1]因此，在一种实施方案中，本发明提供新的式I化合物或其立体异构 体或其可药用盐： 其中 A选自-COR5、-CO2H、CH2CO2H、-CO2R6、-CONHOH、-CONHOR5、   -CONHOR6、-N(OH)COR5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、   -S(O)(＝NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(OH)2、和-PO(OH)NHRa； 环B为3-13元非芳族碳环或包含碳原子、0-3个羰基、0-4条双键和0-2   个选自O、N、NR2和S(O)p的环杂原子的杂环，条件是环B不含S-S、   O-O或S-O键； Z不存在或选自被0-5个Rb取代的C3～13碳环和包含碳原子和1-4个选   自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-5个Rb取代的5-14元杂环； Ua不存在或选自：O、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、   NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、   S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)p和NRa1SO2NRa1； Xa不存在或选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基； Ya不存在或选自O、NRa1、S(O)p和C(O)； Za选自H、被0-5个Rc取代的C3-13碳环和被0-5个Rc取代的、包含碳   原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-14元杂环； 条件是Z、Ua、Ya和Za不结合形成N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、   O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团； R1选自H、C1-4烷基、苯基和苄基； R2选自Q、Cl、F、被0-3个Rb1取代的C1～10亚烷基-Q、被0-3个Rb1   取代的C2-10亚烯基-Q、被0-3个Rb1取代的C2-10亚炔基-Q、   (CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)r1C(O)O-C2-5亚烯基、(CRaRa1)r1C(O)O-C2-5亚炔基、   (CRaRa1)r1OC(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1、   (CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)r1OC(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1OC(O)NRa(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)r1NRaC(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaC(O)NRa(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)r1NRaSO2(CRaRa1)r-Q和(CRaRa1)r1NRaSO2NRa(CRaRa1)r-Q; R2a选自H、C1-6烷基、ORa、NRaRa1和S(O)pRa； R2b为H或C1-6烷基； Q选自H、被0-5个Rd取代的C3-13碳环和包含碳原子和1-4个选自N、   O和S(O)p的杂原子并且被0-5个Rd取代的5-14元杂环； R3选自Q1、Cl、F、C1-6亚烷基-Q1、C2-6亚烯基-Q1、C2-6亚炔基-Q1、   (CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1、   (CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1、   (CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1、   (CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1； Q1选自H、被0-3个Rd取代的苯基、被0-3个Rd取代的萘基和包含碳   原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的   5-10元杂芳基； Ra在每一种情况下独立选自H、C1-4烷基、苯基和苄基； Ra1在每一种情况下独立选自H和C1-4烷基； 或者，Ra和Ra1当连接于一个氮上时，它们与和它们所连接的氮一起   形成5或6元环，该环包含碳原子和0-1个另外的选自N、O和S(O)p  的杂原子； Ra2在每一种情况下独立选自C1-4烷基、苯基和苄基； Rb在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、   NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、   OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、   NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3和   CF2CF3； Rb1在每一种情况下独立选自ORa、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、NO2  和NRaRa1； Rc在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、   NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、   OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、   NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、   CF2CF3、被0-3个Rc1取代的C3-10碳环和包含碳原子和1-4个选自   N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rc1取代的5-14元杂环； Rc1在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、   NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、   OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、   NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3和   CF2CF3； Rd在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、   NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、   OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、   NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、   CF2CF3、C3～10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂   原子的5-14元杂环； R5在每一种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-10烷基和被0-2个Re取   代的C1～8烷基； Re在每一种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代的联   苯基； R6在每一种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11   环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷   基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧   基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基氧基   羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷   基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮基]   甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮基]甲基、(5-芳基-1，3-二氧杂-   环戊烯-2-酮基)甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和   -CH(R8)OC(＝O)OR9； R7选自H和C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6   烷基-； R7a选自H和C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6   烷基-； R8选自H和C1-4直链烷基； R9选自H、被1-2个Rf取代的C1-8烷基、被1-2个Rf取代的C3-8环烷   基和被0-2个Rb取代的苯基； Rf在每一种情况下选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-5烷氧基和被0-2个   Rb取代的苯基； p在每一种情况下选自0、1和2； r在每一种情况下选自0、1、2、3和4；和 r1在每一种情况下选自0、1、2、3和4。 [2]在优选的实施方案中，本发明提供新的式II化合物或其立体异构体 或其可药用盐： 其中 A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、   -N(OH)COR5、-N(OH)CHO、-SH和-CH2SH； 环B是4-7元非芳族碳环或包含碳原子、0-1个羰基、0-1条双键和0-   2个选自O、N和NR2的环杂原子的杂环，条件是环B不含O-O键； Z不存在或选自被0-4个Rb取代的C3-11碳环和包含碳原子和1-4个选   自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rb取代的5-11元杂环； Ua不存在或选自：O、NRa1、C(O)、C(O)O、C(O)NRa1、NRa1C(O)、   S(O)p和S(O)pNRa1； Xa不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基； Ya不存在或选自O和NRa1； Za选自H、被0-5个Rc取代的C3-10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、   O和S(O)p的杂原子并且被0-5个Rc取代的5-10元杂环； 条件是Z、Ua、Ya和Za不联合形成N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、   O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团； R1选自H、C1-4烷基、苯基和苄基； R2选自Q、C1-6亚烷基-Q、C2-6亚烯基-Q、C2-6亚炔基-Q、   (CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)rC(O)NRaRa1、(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q； Q选自H、被0-5个Rd取代的C3-6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、   O和S(O)p的杂原子并且被0-5个Rd取代的5-10元杂环； Ra在每一种情况下独立选自H、C1-4烷基、苯基和苄基； Ra1在每一种情况下独立选自H和C1-4烷基； 或者，Ra和Ra1当连接于一个氮上时，他们与和他们所连接的氮一起   形成5或6元环，该环包含碳原子和0-1个另外的选自N、O和S(O)p  的杂原子； Ra2在每一种情况下独立选自C1-4烷基、苯基和苄基； Rb在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、-CN、   NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2  和CF3； Rc在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、-CN、   NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、   CF3、C3-6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子   的5-6元杂环； Rd在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、-CN、   NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)PRa2、   CF3、C3～6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子   的5-6元杂环； R5在每一种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-6烷基和被0-2个Re取代   的C1-4烷基； Re在每一种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代的联   苯基； R6在每一种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11   环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷   基-、C2～10烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基氧基-C1～3烷基-、C3-6环烷氧   基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基氧基   羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷   基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮基1   甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮基]甲基、(5-芳基-1，3-二氧杂-   环戊烯-2-酮基)甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和   -CH(R8)OC(＝O)OR9； R7选自H和C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6   烷基-； R7a选自H和C1-6烷基、C2～6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6   烷基-； R8选自H和C1-4直链烷基； R9选自H、被1-2个Rf取代的C1-6烷基、被1-2个Rf取代的C3-6环烷   基和被0-2个Rb取代的苯基； Rf在每一种情况下选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-5烷氧基和被0-2个   Rb取代的苯基； p在每一种情况下选自0、1和2； r在每一种情况下选自0、1、2、3和4；和 r1在每种情况下选自0、1、2、3和4。 [3]在更优选的实施方案中，本发明提供新的式IIIa或IIIb化合物或其 立体异构体或其可药用盐： 其中 A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-N(OH)CHO和   -N(OH)COR5； Z不存在或选自被0-3个Rb取代的C5～6碳环和包含碳原子和1-4个选   自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rb取代的5-6元杂芳基； Ua不存在或选自O、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、S(O)p和S(O)pNRa1； Xa不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基； Ya不存在或选自O和NRa1； Za选自H、被0-3个Rc取代的C5-6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、   O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rc取代的5-10元杂芳基； 条件是Z、Ua、Ya和Za不联合形成N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、   O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团； R1选自H、C1-4烷基、苯基和苄基； R2选自Q、C1-6亚烷基-Q、C2-6亚烯基-Q、C2～6亚炔基-Q、   (CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、   (CRaRa2)r1C(O)NRaRa1、(CRaRa2)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q和   (CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q； Q选自H、被0-3个Rd取代的C3-6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、   O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的5-10元杂环； Ra在每一种情况下独立选自H、C1-4烷基、苯基和苄基； Ra1在每一种情况下独立选自H和C1-4烷基； Ra2在每一种情况下独立选自C1-4烷基、苯基和苄基； Rb在每一种情况下独立选自C1-4烷基、ORa、Cl、F、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2和CF3； Rc在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2和CF3； Rd在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3和苯基； R5在每一种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-4烷基和被0-2个Re取代   的C1-4烷基； Re在每一种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代的联   苯基； p在每一种情况下选自0、1和2； r在每一种情况下选自0、1、2、3和4； r1在每一种情况下选自0、1、2、3和4；和 s和s1一起的总和为2、3或4。 [4]在另一优选的实施方案中，本发明提供新的式IVa或IVb化合物或 其立体异构体或其可药用盐： 其中 Z不存在或选自被0-3个Rb取代的苯基和被0-3个Rb取代的吡啶基； Ua不存在或为O； Xa不存在或为CH2或CH2CH2； Ya不存在或为O； Za选自H、被0-3个Rc取代的苯基、被0-3个Rc取代的吡啶基、被0-3   个Rc取代的喹啉基； 条件是Z、Ua、Ya和Za不联合形成N-N、N-O、O-N或O-O基； R1选自H、CH3和CH2CH3； R2选自Q、C1-6亚烷基-Q、C2-6亚炔基-Q、C(O)(CRaRa1)r-Q、   C(O)O(CRaRa1)r-Q、C(O)NRa(CRaRa1)r-Q和S(O)p(CRaRa1)r-Q； Q选自H、被0-1个Rd取代的环丙基、被0-1个Rd取代的环丁基、被   0-1个Rd取代的环戊基、被0-1个Rd取代的环己基、被0-2个Rd   取代的苯基和被0-3个Rd取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶   基、喹啉基、噻唑基、呋喃基、咪唑基和异噁唑基； Ra在每一种情况下独立选自H、CH3和CH2CH3； Ra1在每一种情况下独立选自H、CH3和CH2CH3； Ra2在每一种情况下独立选自H、CH3和CH2CH3； Rb在每一种情况下独立选自C1-4烷基、ORa、Cl、F、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2和CF3； Rc在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2和CF3； Rd在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3和苯基； p在每一种情况下选自0、1和2； r在每一种情况下选自0、1、2和3； r1在每一种情况下选自0、1、2和3；和 s和s1一起的总和为2、3或4。 [5]在另一更优选的实施方案中，本发明提供新的式II化合物，其中； A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-N(OH)CHO和   -N(OH)COR5； 环B为4-7元非芳族碳环或包含碳原子、0-1个羰基、0-1条双键和0-   2个选自O、N和NR2环杂原子的杂环，条件是环B不含O-O键； Z不存在或选自被0-3个Rb取代的C5～6碳环和包含碳原子和1-4个选   自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rb取代的5-6元杂芳基； Ua不存在或选自O、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、S(O)p和S(O)pNRa1； Xa不存在或选自C1～2亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基； Ya不存在或选自O和NRa1； Za选自H、被0-3个Rc取代的C5～6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、   O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rc取代的5-10元杂芳基； 条件是Z、Ua、Ya和Za不联合形成N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、   O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团； R1选自H、C1-4烷基、苯基和苄基； R2为(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q或(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q； Q选自H、被0-3个Rd取代的C3-6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、   O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的的5-10元杂环； Ra在每一种情况下独立选自H、C1-4烷基、苯基和苄基； Ra1在每一种情况下独立选自H和C1-4烷基； Ra2在每一种情况下独立选自C1-4烷基、苯基和苄基； Rb在每一种情况下独立选自C1-4烷基、ORa、Cl、F、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2和CF3； Rc在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2和CF3； Rd在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3和苯基； R5在每一种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-4烷基和被0-2个Re取代   的C1-4烷基； Re在每一种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代的联   苯基； p在每一种情况下选自0、1和2； r在每一种情况下选自0、1、2、3和4；和 r1在每一种情况下选自0、1、2、3和4。 [6]在另一更优选的实施方案中，本发明提供新的式II化合物，其中； A为-CONHOH； 环B为5-6元非芳族碳环或包含碳原子、0-1个羰基、0-1条双键和0-   2个选自O、N和NR2的环杂原子的杂环，条件是环B不含O-O键； Z不存在或选自被0-3个Rb取代的苯基和被0-3个Rb取代的吡啶基； Ua不存在或为O； Xa不存在或为CH2或CH2CH2； Ya不存在或为O； Za选自H、被0-3个Rc取代的苯基、被0-3个Rc取代的吡啶基和被0-3 个Rc取代的喹啉基； 条件是Z、Ua、Ya和Za不联合形成N-N、N-O、O-N或O-O基团； R1选自H、CH3和CH2CH3； R2为(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q或(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q； Q选自H、被0-1个Rd取代的环丙基、被0-1个Rd取代的环丁基、被   0-1个Rd取代的环戊基、被0-1个Rd取代的环己基、被0-2个Rd取   代的苯基和被0-3个Rd取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、   喹啉基、噻唑基、呋喃基、咪唑基和异噁唑基； Ra在每一种情况下独立选自H、CH3和CH2CH3； Ra1在每一种情况下独立选自H、CH3和CH2CH3； Ra2在每一种情况下独立选自H、CH3和CH2CH3； Rb在每一种情况下独立选自C1-4烷基、ORa、Cl、F、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2和CF3； Rc在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2和CF3； Rd在每一种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、＝O、NRaRa1、   C(O)Ra、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3和苯基； p在每一种情况下选自0、1和2； r在每一种情况下选自0、1、2和3；和 r1在每一种情况下选自0、1、2和3。 [7]在另一优选的实施方案中，本发明提供选自下列的化合物： N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-甲酰 胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰 胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(3-甲基-2-吡啶基)苯甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}[1，1′-联苯]-4-甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-苯氧基苯甲酰胺 4-(苄基氧基)-N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}苯甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-2′-甲氧基[1，1’-联苯]-4-甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-2′-甲基[1，1’-联苯]-4-甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰胺 4-(5，8-二氢-4-喹啉基)-N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}苯甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-3′，5′二甲基[1，1’-联苯]-4-甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-(2-甲基苯基)烟酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-(2-甲氧基苯基)烟酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-异丙基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(甲 基磺酰基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-]-甲基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯 烷甲酰胺 4-[顺式-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)吡咯烷基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯 顺式-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(4-哌 啶基)-3-吡咯烷甲酰胺 顺式-1-[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]吡咯烷基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]-氨基]-4-吡咯烷甲酰胺 顺式-N-羟基-1-[3-吡咯烷基]-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰 基]氨基]-4-吡咯烷甲酰胺 (3R，4R)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 (3S，4R)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 (3S，4R)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯 烷甲酰胺 (3R，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 (3R，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯 烷甲酰胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺 (3S，4S)-1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(2-丙 炔基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-烯丙基-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-丙基 -3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-叔戊 基-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-异戊基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-新戊 基-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-丁基-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-(3-丁烯基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-(2-丁炔基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-(2-呋喃基甲基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲 酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3R，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)四氢-3- 呋喃甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)四氢-3- 呋喃甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-([4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(1，3- 噻唑-2-基甲基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-乙酰基-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-异丁酰基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(3-甲基丁酰基)-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲 酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-(环丙基羰基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-(环丁基羰基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(甲氧基乙酰基)-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲 酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-1-(2-糠酰)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(2-噻 吩基羰基)-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-丙酰 基-3-吡咯烷甲酰胺 (3R，4S)-4-{[4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基]氨基}-N-羟基-四氢-3-呋喃甲酰 胺 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]-4-氧代环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰胺 N-{(1R，2S，4R)-4-羟基-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺 N-{(1R，2S，4S)-4-羟基-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-四氢 -2H-吡喃-4-基-3-吡咯烷甲酰胺 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸甲基酯 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸乙基酯 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸丙基酯 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸烯丙基酯 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸异丙基酯 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸(2-丙炔基)酯 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸(2-丁炔基)酯 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸(3-丁烯基)酯 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸苄基酯 N-{(LR，2S)-4-(二甲基氨基)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺 (3S，4S)-4-{[4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基]氨基}-N-羟基-1-异丙基-3-吡咯 烷甲酰胺 N-{(1R，2S)-4，4-二氟-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-异丙基-4-{[4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}-3-吡咯 烷甲酰胺 顺式-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环戊 烷甲酰胺 反式-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环戊 烷甲酰胺 (1S，2R)-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环 戊烷甲酰胺 (1R，2S)-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环 戊烷甲酰胺 顺式-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环己 烷甲酰胺 反式-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环己 烷甲酰胺 反式-1-[[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯基]羰基]氨基]4-吡咯烷甲酰胺 反式-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-吡咯 烷甲酰胺 顺式-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-吡咯烷甲酰胺 顺式-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-吡咯 烷甲酰胺 (3S，4R)-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌 啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌 啶甲酰胺 (3S，4R)-1-[(丁氧基)羰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-1-[[(1-甲基乙基)氧基]羰基]-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(苯 基磺酰基)-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-乙酰基-N-羟基-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-苯甲酰基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基] 氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-(3，3-二甲基丁酰基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4- 吗啉羰基)-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-1-甲基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-乙基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-丙 基-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-(环丙基甲基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-(2，2-二甲基丙基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-苄基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-(2-噻唑基甲基)-2-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3R，4S)-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3R，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌 啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌 啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-[[(2-甲基丙基)氧基]羰基]-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(甲氧基羰基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-[(1-甲基乙氧基)羰基]-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(苯 基磺酰基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(3，3-二甲基丁酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-苯甲酰基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基] 氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[(吡啶-3-基)羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(2- 噻吩羰基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(二甲基氨基甲酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4- 吗啉羰基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-[[2- (2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[(1，1-二甲基乙基)氨基甲酰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-甲基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-乙基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-丙 基-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-环丁基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基] 氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-丁基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(2- 甲基丙基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(环丙基甲基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(2，2-二甲基丙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-环戊基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基] 氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4- 四氢吡喃基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-苄基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(2- 噻唑基甲基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4- 吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(2- 吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(3- 吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(反 式-3-苯基-2-丙烯基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-苯 基-4-哌啶甲酰胺 (3R，4S)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3R，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-甲 基-4-哌啶甲酰胺 (3R，4S)-1-(二甲基氨基甲酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-己基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(2-氟乙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰 基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(2，2-二氟乙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基丙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(1-乙基丙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-4-四氢哌啶基]-N-羟基-3- [[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4- 四氢哌啶基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-3-四氢吡咯烷基]-N-羟基-3- [[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(3- 四氢吡咯烷基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(3- 噻吩基甲基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-1-氧代-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-1-氧代-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-[2- (4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(叔丁基磺酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(叔丁基磺酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基)甲氧 基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(苯磺酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰 基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(叔丁基亚硫酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(2-羟基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[2-[[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]乙基]-N-羟基-3-[[[4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(2-氨基乙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[(2S)-2-氨基丙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[(2R)-2-氨基-3-羟基丙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1- [[(2R)-2-吡咯烷基]甲基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-1-(2-羟基乙基)-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-(2-氨基乙基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基] 羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3S，4R)-1-环丁基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基] 氨基]-3-哌啶甲酰胺 (3R，4R)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)四氢- 2H-吡喃-3-甲酰胺 (3S，4S)-1-叔丁基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-4-哌啶甲酰胺 2-[(3S，4S)-4-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)哌啶基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 2-[(3S，4S)-4-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)哌啶基]-2-甲基丙酸 2-[(3S，4S)-4-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)哌啶基]-2-甲基丙酸甲基酯 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基)-1-[2- (4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-叔戊 基-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(2- 丙炔基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-1-烯丙基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨 基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基-2-丙炔基)-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基-2-丙烯基)-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰胺 N-{(1R，2S)-4，5-二羟基-2-[(羟基氨基)羰基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺 (5S)-N-羟基-5-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-氧代-4- 哌啶甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-氧代 -4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-3-{[4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基]氨基}-N-羟基-1-异丙基-4-哌啶 甲酰胺 (3S，4S)-3-{[4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基1氨基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺 (3S，4S)-4-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-哌啶 甲酰胺 (3S，4S)-3-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)-4-[(羟基氨基)羰 基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯 (3S，4S)-3-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)-N-羟基-4-哌啶甲 酰胺 (顺式，顺式)-3-氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]- (N-羟基)环己基甲酰胺 (顺式，顺式)-3-甲基氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-(N-羟基)环己基甲酰胺 (顺式，顺式)-3-二甲基氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基] 氨基]-1-(N-羟基)环己基甲酰胺 (顺式，反式)-3-氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1- (N-羟基)环己基甲酰胺 (顺式，反式)-3-二甲基氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基] 氨基]-(N-羟基)环己基甲酰胺 (顺式，反式)-3-(1-甲基-1-乙基氨基)-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 基]羰基]氨基]-(N-羟基)环己基甲酰胺 (顺式，反式)-3-甲基氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨 基]-(N-羟基)环己基甲酰胺 (顺式，顺式)-3-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]- (N-羟基)环己基甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)-甲基]氨基} 苯甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-{甲基[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]氨 基}苯甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(3-苯基-4，5-二氢-5-异噁唑基)苯 甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑 基]苯甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(3-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑 基]苯甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(2-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑 基]苯甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(4-喹啉基)-4，5-二氢-5-异噁唑 基]苯甲酰胺 4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-N-{顺式-2-[(羟基氨基) 羰基]环戊基}苯甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-3-甲氧基-4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢 -5-异噁唑基]苯甲酰胺 3-羟基-N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-5- 异噁唑基]苯甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3-异噁唑 基]苯甲酰胺 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[5-(4-吡啶基)-4，5-二氢-3-异噁唑 基]苯甲酰胺 N-{4-[(羟基氨基)羰基]-3-吡咯烷基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲 哚-5-甲酰胺 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5- 甲酰胺 N-羟基-3-({6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-1-萘甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰 胺 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-1-萘甲酰 胺 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-萘甲酰 胺 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-1，2，3，4-四 氢-1-异喹啉甲酰胺 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑 -5-甲酰胺 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-4- 甲酰胺 (±)-顺式-N-羟基-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-1-环 庚烷甲酰胺 (±)-反式-N-羟基-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-1-环 庚烷甲酰胺 (4S，5R)-N-羟基-5-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-氧代 六氢-1H-氮杂-4-甲酰胺 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-7-氧代 六氢-1H-氮杂-4-甲酰胺 (3S，4R)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-7-氧代 六氢-1H-氮杂-3-甲酰胺 (4S，5R)-N-羟基-5-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-7-氧代 六氢-1H-氮杂-4-甲酰胺 (2S，3R)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-吡咯 烷甲酰胺 (2R，3R)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-吡 咯烷甲酰胺，和 (2S，3R)-2-[(羟基氨基)羰基]-3-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 或其可药用盐形式。
在另一实施方案中，本发明提供新的药物组合物，包含：可药用的 载体和治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明提供新的治疗或预防炎症的方法，包括 给需要这种治疗的病人施用治疗有效量的本发明的化合物或其可药用 盐。
在另一实施方案中，本发明提供新的治疗哺乳动物中由MMPs、 TNF、聚集蛋白聚糖酶或其联合介导的疾病或病症的方法，包括给需 要这种治疗的哺乳动物中施用治疗有效量的本发明的化合物或其可药 用盐。
在另一实施方案中，本发明提供一种新的治疗疾病方法，其中所述 疾病或病症是指急性感染、急性相性反应、与年龄有关的斑点退化、 酒精中毒、厌食、哮喘、自体免疫性疾病、自体免疫性肝炎、Bechet′s 疾病、恶病质、焦磷酸钙二水合物沉积疾病、心血管疾病、慢性疲劳 综合征、慢性阻塞性肺病、聚沉、充血性心力衰竭、角膜溃疡、克罗 恩氏病、肠性关节病、费尔蒂综合征、发烧、纤维肌痛综合征、纤维 变性疾病、龈炎、糖皮质激素戒断综合症、痛风、移植物抗宿主疾病、 出血、HIV感染、高氧含量的肺泡损伤、传染性关节炎、炎症、间歇 性关节积水、莱姆疾病、脑膜炎、多发性硬化、重症肌无力、分支杆 菌感染、新生血管性青光眼、骨关节炎、骨盆炎性疾病、牙周炎、多 发性肌炎/皮肤肌炎、缺血后再灌注损伤、辐射后的衰弱、牛皮癣、牛 皮癣关节炎、pydoderma gangrenosum、复发性多软骨炎、莱特尔综合 征、风湿热、风湿性关节炎、肉瘤、硬皮病、脓毒综合症、斯蒂尔病、 休克、斯耶格伦综合征、皮肤炎性疾病、由二次转移引起的实体瘤生 长和肿瘤侵入、脊椎炎、中风、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、葡 萄膜炎，脉管炎和Wegener′s肉芽肿病。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗的新的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供新的本发明化合物用于制备治疗由 MMPs、TNF、聚集蛋白聚糖酶或其联合介导的疾病或病症的药物的用 途。 定义
本文中描述的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代的原子 的本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离得到。如何制备光 学活性形式的化合物是本领域已知的，例如通过拆分外消旋体或通过 光学活性原料的合成。在本文中描述的化合物中也可以存在双键例如 烯烃和C＝N双键的几何异构体并且所有这些稳定的异构体都包括在本 发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体并且可以分 离成异构体的混合物或单独的异构体。除非明确给出了特定的立体化 学或异构体形式，本发明包括所有手性的、非对映异构的、外消旋体 和几何异构体形式。用于制备本发明的化合物的所有方法和其中的中 间体都是本发明的一部分。
本文所用的“取代的”是指所述原子上任一个或多个氢被一个选自 所述的基团取代，条件是不超过所述原子正常的化合价并且所述取代 形成稳定的化合物。当取代基是酮(即＝O)时，则所述原子上的2个氢 被替代。酮取代基不存在于芳族部分。当提到环系(即碳环或杂环)被 羰基或双键取代时，是指羰基或双键为环的一部分(即在环中)。
本发明包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包 括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。顺便提一个普通的实 例但不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C- 14。
当对于一化合物在任何组成或结构式中不止一次地存在任何可变 基团(例如Rb)时，其在每一种情况下的定义相对于其它情况下是相互 独立的。因此，例如，如果一个基团是被0-2个R6取代的，则所述基 团可任选被至多两个R6取代并且在每一种情况下R6独立选自R6的定 义。取代基和/或可变部分的结合也只有在这种结合形成稳定化合物时 才是允许的。
当连接一个取代基的一条键表示为穿过环中连接两个原子的键 时，那么这一取代基可连接在环的任何原子上。当列出的取代基没有 指出该取代基通过何处连接到给定结构式的化合物的其余部分上时， 则这一取代基可以经该取代基中的任一个原子键合。取代基和/或可变 部分的结合只有在这种结合形成稳定化合物时才是允许的。
本文所用的“烷基”或“亚烷基”包括直链和支链的含有特定的碳原 子数目的饱和的脂肪烃基。C1～10烷基(或亚烷基)包括C1、C2、C3、 C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。 “卤代烷基”包括直链和支链饱和的含有特定碳原子数目的脂肪烃基， 其被1或多个卤素取代的(例如-CvFw，其中v＝1至3和w＝1至(2v+1))。 卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯 乙基。“烷氧基”表示上述具有给定数目碳原子的烷基经氧桥连接。 C1-10烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷氧基。 烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“环烷基”包 括饱和的环状基团，例如环丙基、环丁基或环戊基。C3～7环烷基包括 C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”或“亚链烯基”包括直链或支 链结构的烃链和一个或多个不饱和碳-碳键，所述不饱和碳-碳键可存在 于链的任何稳定位置，例如乙烯基和丙烯基。C2-10链烯基(或亚烯基) 包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10链烯基。“炔基”或“亚 炔基”包括直链或支链结构的烃链和一个或多个碳-碳三键，所述碳-碳 叁键可存在于链的任何稳定位置，例如乙炔基和丙炔基。C2～10炔基(或 亚炔基)包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10炔基。
本文所用的“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；以及所用的“反离 子”表示小的负离子，例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子 和硫酸根离子。
本文所用的“碳环”或“碳环基团”是指任何稳定的3、4、5、6或7- 元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13-元双环或三环，它们中的 任一个可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。所述碳环实例包括但 不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基 (adamantyl)、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环 癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢 萘基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指稳定的5、6或7-元单环或 双环或7、8、9或10-元双环杂环，它们是饱和的、部分不饱和的或不 饱和的(芳族的)并且含有碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子并且包括任何双环基团，其中上述定义的杂环的任一个与苯 环稠合。所述氮和硫杂原子可任选被氧化。所述氮原子可以是被取代 的或未取代的(即N或NR，其中R是H或是定义的另一取代基)。所 述杂环可通过任一形成稳定的结构的杂原子或碳原子连接到其侧基 上。如果所得到的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以是在碳或氮 原子上被取代的。杂环中的氮可任选季铵化的。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原 子的总数不超过1。本文所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”是指稳 定的5、6或7-元单环或双环或7、8、9或10-元双环的杂环芳环，其 包含碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。要注意 的是芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三 唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、 咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉 基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢furo[2，3-b]四氢呋喃、 呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑 基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并 呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、 异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1，5-二 氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、 1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶 基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪 基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌 啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡 唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、 吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、 喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、 四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二 唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻 唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩 基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基 和呫吨基。也包括包含例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本文所用的术语“可药用”是指那些化合物、原料、组合物和/或 剂型，其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触 而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合 理的益处/风险比例相匹配。
本文所用的“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中的母 体化合物被酸或碱修饰成其盐。可药用盐的实例包括但不限于碱性残 基例如胺的无机或有机酸盐；和酸性残基例如羧酸的碱金属或有机 盐。所述可药用盐包括母体化合物例如与无毒无机或有机酸形成的常 规的无毒盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒盐包括由无机酸例如盐 酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐；和由有机 酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石 酸、柠檬酸、抗坏血酸、pamoic、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷 氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、 甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸制备得到的盐。
本发明的可药用盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的 母体化合物合成。一般地，这些盐可以通过这些化合物的游离酸或碱 形式与化学计量的合适的碱或酸在水或在有机溶剂或在两者的混合物 中反应制备；一般优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或 乙腈。合适盐的目录见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17 版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页，其中公 开的内容在此引入作为参考。
由于已知前药增强药物的很多的期望的性能(例如，溶解度、生物 利用度、制备等)，本发明的化合物可以前药的形式给药。因此，本发 明包括要求保护的化合物的前药、其给药方法和包含它们的组合物。 “前药”包括任何共价结合的载体，当给哺乳动物个体施用所述前药时 该载体在体内释放出本发明的活性母体药物。通过修饰存在于化合物 中的官能团制备本发明的前药，这种修饰以常规控制或在体内被裂解 为母体化合物。前药包括这样的本发明的化合物，其中的羟基、氨基 或巯基与任何基团结合，当本发明的前药施用给哺乳动物的个体时， 分别裂解形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包 括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸 酯衍生物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指化合物在从反应混合物中分 离到需要的纯度以及配制成有效的治疗剂时足够稳定。
“治疗有效量”包括在宿主中有效抑制目标金属蛋白酶的本发明化 合物的量或化合物组合的量。化合物组合优选是协同组合，例如Chou 和Talalay在Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)中所述，当组合给药 时所述化合物的效果(在此情况下，是抑制目标靶)好于作为单一药剂单 独给药时所述化合物的累加效果时存在协同作用。一般地，在低于化 合物的最佳浓度下最明显证明协同作用。与单独成分相比，组合的协 同作用在于低细胞毒性，高的抗病毒作用或一些其它有益作用。
                         合成
本发明的化合物可通过有机合成领域技术人员熟知的很多方法制 备。本发明的化合物可用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成 方法或其本领域技术人员喜欢的变体制备。优选的方法包括但不限于 下述的那些。本文所引的所有参考文献在此全部引入作为参考。
本发明的新化合物可以用在本部分描述的反应和技术制备。所述反 应在适合于所用试剂和原料的溶剂中进行并且所述反应适合于所要进 行的转化。而且，在下述的合成方法的描述中，应理解为所有建议的 反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度的选择，实验持续的时间 和处理步骤，都选自对这些反应来说标准的条件，这是本领域技术人 员易于认识到的。有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子中各 部分的官能团必须与所述试剂和反应相适合。与反应条件相适合的取 代基的这些限制对于本领域技术人员是显而易见的并且必须用其它方 法。
很多的其中A是异羟肟酸基团的式(I)化合物是通过几种文献已知 的路线(反应路线1)由相应的酯制备的。通过用羟胺在碱性条件下，例 如KOH或NaOMe在溶剂如甲醇中处理将1的甲基酯(R11＝Me)直接转 化为异羟肟酸2。用O-苄基羟胺在类似条件下或用Weinreb的三甲基 基铝(trimethylalluminum)条件(Levin，J.I.；Turos，E.；Weinreb，S. M.Syn.Commun.1982，12，989)或Roskamp的双[二(三甲基甲硅烷基) 酰胺基]锡试剂(Wang，W.-B.；Roskamp，E.J.J.Org.Chem.1992，57， 6101)也可以将1的甲基酯(R11＝Me)转化为O-苄基保护的异羟肟酸。通 过文献已知的方法，例如用钯/硫酸钡在氢气氛中氢化除去苄基醚得到 化合物2。或者，2可通过羧基中间体3制备。经过与羟胺或O-苄基羟 胺偶联，然后脱保护将羧酸3转化成2。
                        反应路线1
式(I)中的β-氨基酸部分可按照如综述于“Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids(β-氨基酸的对映选择性合成)”(E.Juaristi编辑， Wiley-VCH，1997)的多种文献路线合成。用Davies的方案的一种代表 性方法概括于反应路线2中(J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1994， 1411)。氨化锂5迈克尔加成到4上得到顺式产物6。6的立体化学构 型由5的手性控制。6的脱苄基化得到顺式-β-氨基酸7。反式-β-氨基酸 9可通过6差向异构化，然后通过脱苄基化制备。由于5的两种胺对映 体可商购，这种方法易于得到顺式和反式两种异构体(7和9)及其对映 体。
                    反应路线2
或者，这些β-氨基酸可以由相应的二羧酸酯衍生物制备(反应路线 3)。所述二羧酸酯衍生物可通过酶拆分(例如用脂酶，参见Gais，H.-J. 等，J.Am.Chem.Soc.1989，54，5115)或通过化学拆分(例如用 TADOLates，参见Seebach，D.等，Angew Chem Int.Ed.Engl.1995，34， 2395)不对称化。通过库尔提斯重排(相关举例参见Kobayashi，S.等， Tetrahedron Lett.1984，25，2557)将光学纯的单酯11转化成Cbz保护的 β-氨基酸酯12。除去Cbz保护基得到顺式氨基酸酯13。13的相应的反 式类似物可由10的反式二羧酸酯按同样方法制备。
                         反应路线3
一系列的其中环B为吡咯烷的式(I)化合物是按照反应路线4所示 的顺序制备的。吡咯烷15是按照文献(Joucla，M.；Mortier，J.，J.Chem. Commun.1985，1566)所述的偶极加成方法制备的。保护基操作和库尔 提斯重排(有关的例子，参见Kobayashi，S.等，Tetrahedron Lett.1984， 25，2557)产生中间体17。氢解得到氨基酸酯18。18与酸20偶联得到 R1为H的21。当R1不是氢时，为制备21的类似物，首先通过烷基化 或还原氨化将18转化为19，然后与20偶联。21中的吡咯烷氮是未掩 蔽的并通过文献已知的方法官能化为各种叔胺、酰胺、尿素、脲、磺 酰胺和磺酰基脲。按反应路线1中表示的顺序将酯23转化为异羟肟 酸，按照同样的顺序，用马来酸苄基甲基酯为原料可制备23的顺式异 构体。
                      反应路线4
一系列的其中环B为哌啶的式(I)化合物是按照反应路线5所示的 顺序制备的。通过还原烯胺27制备β-氨基酸部分。光学纯的α-甲基苄 基胺(26)被用于在还原中产生非对映选择性(Cimarelli，C.等，J.Org. Chem.1996，61，5557)。氢解得到氨基酸酯29。29与酸20偶联得到R1 为H的31。当R1不是氢时，为制备31的类似物，首先通过烷基化或 还原氨化将29转化为30，然后与20偶联。31中的哌啶氮是未掩蔽的 并通过文献已知的方法官能化为各种叔胺、酰胺、尿素、脲、磺酰胺 和磺酰基脲。按反应路线1中表示的顺序将酯33转化为异羟肟酸，按 照类似的顺序可制备具有转换到其它位置的哌啶氮的33的区域异构 体。33的对映体可用26的S对映体制备。33的反式异构体通过31或 33在碱性条件下(例如DBU、PhMe，回流)差向异构化制备。
                    反应路线5
一系列的其中环B为哌啶并且R2a是羟基的式(I)化合物是按照反应 路线6所示的顺序制备的。按照McMurry的triflimide条件(McMurry， J.E.；Scott，W.J.Tetrahedron Lett.1983，24，979)将酮34转化为烯醇 三氟甲磺酸酯(triflate)35。在甲醇中钯-催化的羰基化得到甲基酯36。 环氧化、用NaN3开环环氧化物并氢化得到氨基和酯为顺式关系的中间 体39。不对称氨基羟基化和随后的除去Cbz基团(Li，G.；Angert，H. H.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engt.1996，35，2813)制备具 有反式立体化学的异构体(43)。39和43与酸20偶联分别得到40和44。 按照反应路线1所示的顺序将酯40和44转换为异羟肟酸。
                     反应路线6
一系列的其中A为N-甲酰基羟基氨基的式(I)化合物是按照反应 路线7所示的顺序制备的。由反式-羟基酯45开始，形成具有O-叔丁 基羟胺的Wenreib或Roskamp酰胺得到46(Levin，J.I.；Turos，E.； Weinreb，S.M.Syn.Commun.1982，12，989和Wang，W.-B.；Roskamp， E.J.J.Org.Chem.1992，57，6101)。在Mitsunobu条件下形成β-内酰胺 (Mitsunobu，O.Synthesis，1981，1)。用甲胺使内酰胺47开环，然后通 过N-甲酰化得到49。用N2O4或NaNO2通过亚硝化并用LiOOH水解 将49的N-甲基酰胺部分转化为羧酸(Evans，D.A.；Carter，P.H.； Dinsmore，C.J.；Barrow，J.C.；Katz，J.L.；Kung，D.W.Tetrahedron Lett.1997，38，4535)。按前述将酸50转化为53。酸水解53中的叔丁基 后完成该合成。
                      反应路线7
一系列的其中A为巯基甲基的式(I)化合物是按照反应路线8所示 的顺序制备的。55的皂化和硼氢化得到醇57。与硫代乙酸发生 Mitsunobu反应，然后通过氢氧化锂水解得到目的硫醇59。
                      反应路线8
各种其中Z-Ua-Xa-Ya-Za为官能化的苯基的式(I)化合物可以通过反 应路线9中描述的方法制备。通过氢解作用将可从前面描述的反应路 线得到的中间体60转化成酚61。酚61被用作结构衍生化的常用中间 体。61与R10-X反应得到62，或者在Mitsunobu条件下61与R10-OH反应得到62。通过将61转化成芳基三氟甲磺酸酯，然后在钯(O)催化剂 存在下与有机金属试剂反应可以将R10直接连到芳环上得到63。61也 可以与酰卤或异氰酸酯反应得到66。在铜催化剂存在下用芳基硼酸处 理61可得到二芳基醚65。按反应路线1表示的顺序将酯62-63和65- 66转化成异羟肟酸。
                     反应路线9
由市售可得的3-羟基-2-硝基苯甲酸67开始可制备式76化合物(反 应路线10)。所述羧酸到酯例如乙酯68的转化可在硫酸存在下通过在 EtOH/苯中回流完成。通过在酸性水溶液中用催化剂例如PtO2氢化可 将酯68还原为饱和的环己基环69。用偶联剂例如BOP将69与苯甲酸 衍生物70偶联得到酰胺衍生物71，为具有顺，顺-立体化学的主要的非 对映异构体。用氧化剂例如Dess-Martin periodinane将71的羟基氧化 得到酮衍生物72。用乙酸铵或伯胺用还原剂例如Na(OAc)3BH将72还 原氨化得到氨基衍生物73。用二碳酸二叔丁基酯对氨基进行Boc保护 后，在高温下用碱例如KOH在MeOH/H2O中皂化乙酯74，然后用偶 联剂例如BOP将所得羧酸与羟胺盐酸盐偶联得到异羟肟酸75。用酸例 如TFA/CH2Cl2或4N的HCl二噁烷除去Boc基团得到最终式76化合 物。
                   反应路线10
用醛和还原剂例如Na(OAc)3BH将中间体73还原氨化，然后如反 应路线11中所示将乙酯转化为异羟肟酸盐可得到式78的化合物。
                 反应路线11
用环胺例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉、用还原剂例如 Na(OAc)3BH将中间体72还原氨化，然后如反应路线12中所示将乙酯 转化为异羟肟酸盐可得到式80的化合物。
                 反应路线12
从中间体69开始可合成式89化合物，用偶联剂例如BOP将69与 4-苄基氧基苯甲酸81偶联得到82，为具有顺式，顺式-立体化学的非对 映异构体(反应路线13)。可将羟基转化成磺酸酯，例如甲磺酸酯83。 用叠氮化钠置换83得到叠氮基衍生物84，用催化剂例如Pd-C对84 进行氢解得到伯胺85。通过在THF/H2O中用混合碱例如 NaOH/NaHCO3使85与二碳酸二叔丁基酯反应完成氨基的单Boc保 护。用碱例如碳酸钾在丙酮中于回流下用4-氯甲基-2-甲基喹啉将86烷 基化得到中间体87。然后用碱例如KOH在MeOH/H2O中于高温下皂 化，得到的羧酸88与羟胺盐酸盐用偶联剂例如BOP偶联。用酸例如 TFA/CH2Cl2去掉Boc基团得到终化合物89。
                    反应路线13
从中间体87开始可制备式92的化合物(反应路线14)。在高温下用 碱例如KOH在MeOH中皂化，然后用酸例如TFA在CH2Cl2中去掉 Boc基团得到氨基-羧酸中间体90。用酮和还原剂例如Na(OAc)3BH对 90进行还原氨化得到仲胺91。通过用偶联剂例如BOP使羧酸与羟胺 盐酸盐偶联可得到式92的异羟肟酸。
                     反应路线14
如反应路线15所示通过用醛和还原剂例如Na(OAc)3BH还原氯化中 间体90，然后将所述羧酸转化为异羟肟酸可得到式95的化合物。
                     反应路线15
从中间体85开始可制备式103的化合物(反应路线16)。用过量苯 甲醛和还原剂例如Na(OAc)3BH还原氨化所述中间体85，然后在大气 压下用催化剂例如Pd-C氢化可得到单苄基化的氨基衍生物97。通过用 醛和还原剂例如Na(OAc)3BH还原氨化在苄基氨基上进一步烷基化得 到叔氨基衍生物98。在氢化去掉苄基后，通过与二碳酸二叔丁基酯反 应保护仲胺。用4-氯甲基-2-甲基喹啉烷基化酚衍生物100，然后在回 流下用碱例如KOH在MeOH中皂化所述乙酯，将所述羧酸转化为异 羟肟酸，然后用酸去掉Boc基团得到式103化合物。
                      反应路线16
从中间体83开始可制备式108的化合物(反应路线17)。用ArOH置换83得到芳基醚104。用催化剂例如Pd-C通过氢化除去苄基后，用 4-氯甲基-2-甲基喹啉对所述酚部分进行烷基化。用碱例如KOH在 MeOH中于回流下皂化所述乙基酯，然后用偶联剂例如BOP使所得羧 酸与羟胺盐酸盐偶联得到式108化合物。
                    反应路线17
从中间体71开始可制备式110的3-羟基类似物。用碱例如LiOH皂化，然后用偶联剂例如BOP使所得羧酸与羟胺盐酸盐偶联得到顺式， 顺式-立体化学的终产物。
                   反应路线18
从相同的中间体71可制备式110的顺式-反式-非对映异构体类似 物。用4-硝基苯甲酸通过Mitsunobu反应可完成3-羟基位的手性翻转。 用碱例如KOH水解除去4-硝基苯甲酰基部分并皂化所述乙酯，用偶 联剂例如BOP使所得羧酸与羟胺盐酸盐偶联得到式112化合物。
                   反应路线19
按照反应路线20中表示的顺序制备一系列其中环B为四氢吡喃的 式(I)化合物。用Mander试剂处理四氢吡喃酮113的烯醇盐得到β-酮酯 114。114与胺115缩合得到烯胺116。用(三乙酰氧基)硼氢化钠立体选 择性地还原116得到目的胺117。氢解并与酸20偶联得到酯119。按反 应路线1中所示的顺序将酯119转化为异羟肟酸。
                   反应路线20
按反应路线21和22所示制备其中环B为四氢呋喃的式(I)化合物。 乙醇酸甲酯120的钠盐与丙烯酸甲酯的Michael加成和伴随Dieckman 环合得到酮-酯121。与(R)-α-甲基苄基胺115形成烯胺并进行非对映 选择性还原得到123。氢解得到氨基酸酯124。将124与酸20偶联并 转化为异羟肟酸盐126。
                    反应路线21
氨基酸酯124的另一制备(反应路线22)从中间体121开始。与 NH4OAc形成烯胺并乙酰化得到128。用手性铑催化剂(J.Am.Chem. Soc.1995，117，9375)进行不对称氢化并脱乙酰化将得到124，124可类 似地被转化为异羟肟酸盐126。
                    反应路线22
合成用于制备式I化合物的环β-氨基酸的另一种方法是用充分描述 的异氰酸氯磺酰基酯与烯烃的[2+2]环加成(反应路线23，Dhar，D.N.； Murthy，K.S.K.Synthesis 1986，437-449)。当130与异氰酸氯磺酰基酯 反应，得到的β-内酰胺中间体131可用各种条件将其开环得到环β-氨基 酸，但最常用氯三甲基甲硅烷/甲醇。然后可将所述甲酯13通过下列转 化为式I化合物：按我们的常用方法与羧酸20连接得到132，然后通 过我们的标准条件形成异羟肟酸133。反式β-氨基酸134可通过顺式酰 胺酯132在碱性条件下平衡得到。
                      反应路线23
133的另一合成方法从由反式β-羟基羧酸酯135形成的苄基异羟肟 酸酯136开始(反应路线24)。然后在Mitsunobu条件下136分子内环 合(Bellettini，J.R.；Miller，M.J.Tetrahedron Letters 1997，38，167-168) 得到苄基保护的羟基β-内酰胺137。通过氢解除去苄基并还原中间体 N-羟基β-内酰胺得到131，按前述反应路线可将131转化成终产物。
                    反应路线24
环内酰胺β-氨基酸的合成方便地用酮138开始(反应路线25)。与羟 胺盐酸盐、碳酸氢钠在甲醇中回流形成肟139，然后用对甲苯磺酰基 氯处理得到Beckmann重排前体140。该重排可通过各种条件用硅胶/ 氯仿提供简单温和的步骤得到内酰胺141。用前述反应路线所示的条件 将141转化为异羟肟酸盐142。
                    反应路线25
式147化合物可按反应路线26中描述的方法制备。用K2CO3在 DMF中于100℃用4-氯甲基-2-甲基喹啉对4-氨基苯甲酸甲酯或4-甲基 氨基苯甲酸甲酯143烷基化得到仲或叔胺144，然后皂化，用偶联剂例 如BOP使所得羧酸145与环β-氨基酸衍生物偶联得到酰胺146。用羟 胺将146中的酯转化成异羟肟酸得到终产物147。
                     反应路线26
式154化合物可按反应路线27制备。用羟胺处理醛148得到肟 149。用漂白剂(bleach)使149与烯烃150环加成得到异噁唑啉衍生 物151。酯水解后与环β-氨基酸衍生物偶联得到酰胺153。用羟胺溶液 处理153得到异羟肟酸154。
                   反应路线27
                   Rt＝芳基、杂芳基、烷基、碳环、杂环
式161化合物可按反应路线28中所示的顺序制备。用羟胺处理醛 155得到肟156。用漂白剂使146与烯烃157环加成得到异噁唑啉衍生 物158，皂化后，所得羧酸159与环β-氨基酸缩合得到酰胺160。用羟 胺溶液处理160得到异羟肟酸161。
                       反应路线28
                   Rt＝芳基、杂芳基、烷基、碳环、杂环
式I化合物的一种非对映异构体可能比其它异构体显示出更高的活 性。因此将下列立体化学视为本发明的一部分。
若需要，外消旋体物质的分离可通过HPLC用手性柱或通过用拆 分试剂例如樟脑酰氯(camphonic chloride)按Steven D.Young等在 Antimicrobial Agents and Chemotheraphy，1995，2602-2605中所述进行 拆分分离。也可以用手性催化剂或手性配体，例如Andrew S.Thompson 等Tetr.Lett.1995，36，8937-8940所述直接合成式I手性化合物。
本发明的其它特点在下列示例性实施方案的描述过程中将变得显而 易见，这些实施方案用于举例说明本发明，并不限制本发明。
                            实施例
实施例中所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两 次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表 示克，“mg”表示毫克，“mL”表示毫升，“1H”表示质子，“h” 表示小时，“M”表示摩尔，“min”表示分钟，“MHz”表示兆赫， “MS”表示质谱，“NMR”表示核磁共振谱，“rt”表示室温，“tlc” 表示薄层色谱，“v/v”表示体积比。“α”、“β”、“R”和“S”是 本领域技术人员熟知的立体化学符号。
                              实施例1 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-甲酰
                                胺 (1a)在室温下，将四(三苯基膦)钯(O)(168g，0.1eq)加到4-碘苯甲酸甲 酯(0.384g，1.44mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(0.3g，1.1eq)、碳酸钠(2 M，2eq)、乙醇(1.5mL)和苯(1.5mL)的混合物中，将该混合物加热到 70℃维持24h，然后冷却至室温。用乙醚(20mL)稀释该混合物，并用 水和盐水洗涤(各10mL)、干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱色谱(乙酸 乙酯-己烷，5∶95)纯化得到目的的产物(364mg，90％)。MS测定值： (M-H)-＝279。 (1b)在40℃下搅拌得自反应(1a)的所述酯(364mg，1.3mmol)、氢氧化 锂(1M，10eq)和甲醇(13mL)4.5h。用1N HCl将混合物的pH调至 pH＝3并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用盐水洗涤(25mL)、干燥(MgSO4) 并浓缩，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，1∶1)纯化得到目的产物(247mg， 71％)。MS测定值：(M-H)-＝265。 (1c)在室温下将BOP试剂(239mg，1.2eq)加到(1S，2R)-2-甲酯基环戊基 胺盐酸盐(81mg，0.45mmol)、得自反应(1b)的羧酸(120mg，1eq)、N，N- 二异丙基乙基胺(0.12mL，2.5eq)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)的混合 物中。在室温下2.5h后加入饱和的氯化铵水溶液(25mL)并用乙酸乙酯 (2×20mL)萃取该混合物。所述混合物经用水(10mL)、盐水(10mL)洗 涤、干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，1∶3)纯化得到 目的产物(147mg，83％)。MS测定值：(M+H)+＝392。 (1d)羟胺/氢氧化钾溶液的制备：将氢氧化钾(2.81g，1.5eq)的甲醇(7 mL)溶液加到热的羟胺盐酸盐(2.34g，33.7mmol)的甲醇(12mL)溶液 中。将该混合物冷却到室温后，过滤除去沉淀，使用新鲜滤液并计算 羟胺浓度为1.76M。
将上述新制备的1.76M羟胺溶液(0.5mL，4eq)加到存在于甲醇 (1mL)中的得自反应(1c)的甲酯(80mg，0.20mmol)中并在室温下搅拌5 h。用1N盐酸将所述混合物调至pH7并用乙酸乙酯(10mL)稀释，有 机层用盐水洗涤(5mL)，干燥(MgSO4)并浓缩，经反相HPLC纯化(梯 度洗脱剂，水/乙腈85-15到10-90)得到异羟肟酸(50mg，63％)。MS 测定值：(M+H)+＝393。
                         实施例2 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰
                           胺 (2a)在大气压下搅拌4-羟基苯甲酸(240mg，1.6mmol)、2-三氟甲基苯 基硼酸(300mg，1eq)、吡啶(0.68mL，5eq)、4A分子筛(100mg)、乙酸 铜(II)(0.32g，1eq)和二氯甲烷(15mL)4天。通过Celite过滤所述混合 物并用乙酸乙酯-己烷(1∶9，50mL)洗涤滤饼并浓缩，经硅胶柱色谱(乙 酸乙酯-己烷，1∶10)纯化得到目的的产物(49mg，10％)。MS测定值： (M+H)+＝296。 (2b)用类似上述反应(1b)-(1d)的步骤，将得自反应(2a)的甲酯(49mg， 0.162mmol)转化成目的的异羟肟酸(2.6mg，3步收率为4％)。MS测定 值：(M+H)+＝409。
                        实施例3 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(3-甲基-2-吡啶基)苯甲酰胺 (3a)用类似上述反应(1a)-(1d)的步骤，将4-甲酯基苯基硼酸(0.72g，2eq) 和2-溴-3-甲基吡啶(0.34g，2.0mmol)转化为目的的异羟肟酸(40mg，4 步收率为10％)。MS测定值：(M+H)+＝340。
                        实施例4
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}[1，1′-联苯]-4-甲酰胺 (4a)用类似上述反应(1c)-(1d)的步骤将所述胺盐酸盐(106mg，0.59 mmol)和4-联苯甲酸(117mg，1eq)转化为目的的异羟肟酸(46.6mg，2步 收率为36％)。MS测定值：(M+H)+＝325。
                        实施例5
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-苯氧基苯甲酰胺
(5a)用类似上述反应(1c)-(1d)的步骤，将所述胺盐酸盐(111mg) 和4-苯氧基苯甲酸(132mg，1eq)转化为目的的异羟肟酸(24.2mg，2步 收率为36％)。MS测定值：(M+H)+＝341。
                        实施例6
4-(苄基氧基)-N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}苯甲酰胺 (6a)用类似上述反应(1c)-(1d)的步骤，将所述胺盐酸盐(101mg，0.56 mmol)、4-苄基氧基苯甲酸(129mg，1eq)转化为目的的异羟肟酸(19.1mg， 2步收率为26％)。MS测定值：(M+H)+＝355。
                        实施例7
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-2′-甲氧基[1，1′-联苯]-4-甲酰胺 (7a)用类似上述反应(1a)-(1d)的步骤，将2-甲氧基苯基硼酸(0.163g， 1.1eq)、4-碘苯甲酸甲酯(265mg，1.0mmol)转化为目的的异羟肟酸(30 mg，4步收率为9％)。MS测定值：(M+H)+＝355。
                         实施例8
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-2′-甲基[1，1′-联苯]-4-甲酰胺 (8a)用类似上述反应(1a)-(1d)的步骤，4-碘苯甲酸甲酯(0.100g，0.4 mmol)与2-甲基苯基硼酸(0.066g，1.2eq)反应得到目的的异羟肟酸(9.5 mg，4步收率为7％)。MS测定值：(M+H)+＝339。
                         实施例9
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺 (9a)用类似上述反应(2a)、(1b)-(1d)的步骤，4-羟基苯甲酸(152mg，1.0 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(304mg，2eq)反应得到目的的异羟肟酸 (5.1mg，4步收率为14％)。MS测定值：(M+H)+＝371。
                         实施例10
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰胺 (10a)用类似上述反应(2a)、(1b)-(1d)的步骤，4-羟基苯甲酸(152mg，1.0 mmol)和2-甲基苯基硼酸(272mg，2eq)反应得到目的的异羟肟酸(23mg， 4步收率7％)。MS测定值：(M+H)+＝355。
                         实施例11
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰胺 (11a)用类似上述反应(1a)-(1d)的步骤，4-碘苯甲酸甲酯(0.663g，0.2.5 mmol)和3-甲基苯基硼酸(0.408g，1.2eq)反应得到目的的异羟肟酸(91.9 mg，4步收率为46％)。MS测定值：(M+H)+＝339。
                         实施例12
4-(5，8-二氢-4-喹啉基)-N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}苯甲酰胺 (12a)用类似上述反应(1a)-(1d)的步骤，4-甲酯基苯基硼酸(298mg，2eq) 和4-溴喹啉反应得到目的的异羟肟酸(25mg，4步收率为9％)。MS测定 值：(M+H)+＝376。
                         实施例13 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-3′，5′-二甲基[1，1′-联苯]-4-甲酰
                            胺 (13a)用类似上述反应(1a)-(1d)的步骤，4-甲酯基苯基硼酸(0.72g，2eq) 和4-溴-间二甲苯(0.37g，2.0mmol)反应得到目的的异羟肟酸(22mg，4 步收率为14％)。MS测定值：(M+H)+＝353。
                           实施例14
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-(2-甲基苯基)烟酰胺 (14a)用类似上述反应(1a)-(1d)的步骤，6-(3-甲基苯基)烟酸甲酯(0.3g， 1.4mmol)和2-甲基苯基硼酸(0.21g，1.1eq)反应得到目的的产物(18 mg，4步收率为17％)。MS测定值：(M+H)+＝340。
                           实施例15
N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-(2-甲氧基苯基)烟酰胺 (15a)用类似上述反应(1a)-(1d)的步骤，6-(3-甲基苯基)烟酸甲酯(378 mg，1.75mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(292mg，1.1eq)反应得到目的的产 物(10mg，4步收率为6％)。MS测定值：(M+H)+＝356。
                           实施例16 (3S，4S)-N-羟基-1-异丙基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨
                       基)-3-吡咯烷甲酰胺 (16a)在回流下，在1小时分批用甘氨酸(8.3g，2eq)和多聚甲醛(8.3g，4 eq)的混合物处理马来酸苄基甲基酯(15.0g，68.2mmol)的苯(1L)溶 液。将所述混合物再加热回流2小时，经硅胶塞过滤所述混合物并浓 缩得到目的的胺(19.3g，100％)。MS测定值：(M+H)+＝264。 (16b)在N，N-二甲基甲酰胺中用二碳酸二叔丁基酯(9.0g，1.5eq)、三乙 胺(5.8mL，1.5eq)和羟胺盐酸盐(0.2g，0.1eq)处理得自反应(16a)的胺 (7.3g，27.5mmol)并搅拌17h。将所述混合物在水和乙醚(各100mL)之 间分配并用乙醚(100mL)进一步萃取水层，合并的乙醚层用水和盐水洗 涤(各100mL)、干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷， 3∶2)纯化得到目的的酯(6.39g，64％)。MS测定值：(M-Bu)＝308。 (16c)在甲醇(100mL)中用10％炭载氢氧化钯(2.28g，0.1eq)处理得自 反应(16b)的酯(8.3g，22.9mmol)并在氢气囊气氛下搅拌3.5h。用氮气 吹扫所述混合物、通过Celite过滤并用过量的甲醇洗涤，浓缩滤液得 到目的的酸(6.0g，96％)。MS测定值：(M+Na)+＝296。 (16d)在苯(100mL)中用三乙胺(2.1mL，1.5eq)和二苯基磷酰基叠氮化 物(2.58mL，1.2eq)处理得自反应(16c)的酸(2.73g，0.01mmol)并在室温 下搅拌1h。加入苄醇(1.03mL，1.0eq)并加热回流所述混合物1.5 h。将所述混合物冷却并在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3(各100mL)之间 分配，有机层进一步用NaHCO3和盐水(各100mL)洗涤，干燥(MgSO4) 并浓缩，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，3∶2)纯化得到目的的氨基甲酸 酯(2.86g，76％)。MS测定值：(M+H)+＝379。 (16e)在甲醇(38mL)中用10％炭载氢氧化钯(0.53g，0.1eq)处理得自反 应(16d)的氨基甲酸酯(2.86g，7.6mmol)并在氢气囊气氛下搅拌1.5 h。用氮气吹扫所述混合物、通过Celite过滤并用过量的甲醇洗涤， 浓缩滤液得到目的的胺(1.85g，100％)。MS测定值：(M-Bu)＝189。 (16f)在DMF(225mL)中用4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酸(19.8g， 1.5eq)、BOP试剂(32.1g，1.6eq)和N，N-二异丙基乙基胺(20mL，2.5eq) 处理得自反应(16e)的胺(11g，45mmol)并搅拌5h。将所述混合物在饱 和的NH4Cl水溶液和乙酸乙酯(各500mL)之间分配，水层再用乙酸乙 酯(3×500mL)萃取，合并的有机层经干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱 色谱(乙酸乙酯)纯化得到目的的外消旋的酰胺(13g)。手性HPLC分离 得到(3S，4S)-对映体(5.5g，23％，＞98％ee)，MS测定值：(M+H)+＝520和 (3R，4R)-对映体(4.5g，19％)。MS测定值：(M+H)+＝520。 (16g)将得自反应(16f)的(3S，4S)-对映体(2.11g，4.06mmol)在二氯甲烷/ 三氟乙酸(1∶1，16mL)中搅拌1h并浓缩。将残余物溶于水中并冷冻干 燥得到目的胺，为二(三氟乙酸盐)(2.6g，100％)。MS测定值： (M+H)+＝420。 (16h)在二氯甲烷(10mL)中用N，N-二异丙基乙基胺(0.77mL，4eq)、丙 酮(0.16mL，2eq)处理得自反应(16g)的胺(699mg，1.08mmol)并在室温 下搅拌10min。然后加入Na(OAc)3BH(0.46g，2eq)并搅拌所述混合物1 h。将所述混合物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配，然后 用乙酸乙酯萃取(4x)。干燥有机层(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱色谱(甲醇 /二氯甲烷，1∶4)纯化得到目的的胺(0.411g，89％)。MS测定值： (M+H)+＝462。 (16i)羟胺/氢氧化钾溶液的制备：将氢氧化钾(2.81g，1.5eq)的甲醇(7 mL)溶液加到热的羟胺盐酸盐(2.34g，33.7mmol)的甲醇(12mL)溶液 中。将该混合物冷却到室温后，过滤除去沉淀，使用新制滤液并计算 羟胺浓度为1.76M。
将上述新制备的1.76M羟胺溶液(7.6mL，15eq)加到存在于甲醇 (9mL)中的得自反应(16h)的甲酯(400mg，0.88mmol)中并在室温下搅 拌0.5h。用1N盐酸将所述混合物调至pH7并用盐水(50mL)稀释， 用二氯甲烷萃取(5×60mL)，干燥(MgSO4)有机层并浓缩，经反相 HPLC纯化(梯度洗脱剂，水/乙腈85-15到60-40，0.1％TFA)得到异 羟肟酸(207mg，34％)。MS测定值：(M+H)+＝463。
                               实施例17 (3S，4S)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                   苯甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺 (17a)在二氯甲烷(4mL)中用三乙胺(0.57mL，10eq)、三甲基乙酰基氯 (0.1mL，2eq)处理得自反应(16g)的胺(270mg，0.42mmol)并在室温下搅 拌1h。将所述混合物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配 并用乙酸乙酯进一步萃取(4x)，干燥(MgSO4)有机层并浓缩，经硅胶柱 色谱(甲醇/二氯甲烷，1∶4)纯化得到目的的酰胺(189mg，90％)。MS测 定值：(M+H)+＝504。 (17b)用类似于反应(16i)的步骤将得自反应(17a)的甲酯(0.3g，6.0 mmol)转化成目的异羟肟酸(107mg，30％)。MS测定值：(M+H)+＝505。
                          实施例18 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(甲
                  基磺酰基)-3-吡咯烷甲酰胺 (18a)在二氯甲烷(3.3mL)中用三乙胺(0.5mL，10eq)、甲磺酰氯(0.05 mL，2eq)处理得自反应(16g)的胺(206mg，0.33mmol)并在室温下搅拌 1h。将所述混合物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配，然 后进一步用乙酸乙酯萃取(4x)。干燥有机相(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱 色谱(甲醇/二氯甲烷，1∶4)纯化得到目的的酰胺(128mg，57％)。MS测 定值：(M)+＝498。 (18b)用类似于反应(16i)的步骤将得自反应(18a)的甲酯(224mg，4.5 mmol)转化成目的异羟肟酸(104mg，37％)。MS测定值：(M+H)+＝499。
                         实施例19 (3S，4S)-N-羟基-1-甲基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨
                    基)-3-吡咯烷甲酰胺 (19a)用类似于实施例(16h-i)描述的步骤将得自反应(16g)的胺(0.324g， 0.5mmol)和甲醛(37％，0.06mL，1.5eq)转化为目的的异羟肟酸(155mg， 2步收率为25％)。MS测定值：(M+H)+＝435。
                         实施例20 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                 氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 (20a)在苯(50mL)中用(R)-α-甲基苄基胺(1.7mL，1.3eq)和三氟甲磺酸 镱(0.12g，0.02eq)处理1，3-吡咯烷二甲酸的4-氧代-1-(1，1-二甲基乙基)- 3-甲酯(2.45g，10.1mmol)并加热回流3h。浓缩，然后经硅胶柱色谱(乙 酸乙酯/己烷，1∶4)纯化得到目的的胺(2.49g，67％)。MS测定值： (M+H)+＝347。 (20b)在乙腈/乙酸(1∶1，5.8mL)中用NaBH3CN处理得自反应(20a)的产 物(1.0g，2.9mmol)并搅拌0.5h。用NaHCO3(aq)终止所述混合物直至 pH7并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。干燥合并的层(MgSO4)并浓缩， 经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，3∶1)纯化得到(3S，4S)胺(59.4mg，6％)， MS测定值：(M)+＝349，(3S，4R)胺(415mg，41％mmol)，MS测定值： (M)+＝349和(3R，4S)胺(246mg，24％)，MS测定值：(M)+＝349。 (20c)在甲醇/水/乙酸(10∶1∶0.25，1mL)中用10％的炭载氢氧化钯(12 mg，0.1eq)处理得自反应(20b)的(3S，4S)胺(59.4mg，0.17mmol)并在氢气 囊气氛下搅拌1.5h。用氮气吹扫所述混合物，通过Celite塞过滤并用 过量甲醇洗涤，浓缩滤液得到粗品胺(37.9mg)，其不经纯化使用。在 类似于(1f)的反应中将粗品胺转化为目的的酰胺(64.5mg，两步收率为 72％)。MS测定值：(M+H)+＝520。 (20d)用类似于反应(16i)的步骤，将得自反应(20c)的甲酯(60mg，0.12 mmol)转化成目的的异羟肟酸(42.4mg，58％)。MS测定值： (M+H)+＝521。
                            实施例21 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯
                            烷甲酰胺 (21a)类似于(16g)的步骤，将得自反应(20d)的产物(12mg，0.02mmol) 转化成目的的胺(8.7mg，72％)。MS测定值：(M+H)+＝421。
                            实施例22 4-[顺式-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                 氨基)吡咯烷基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯 (22a)类似于(16g)的步骤，将得自反应(16h-16i)外消旋产物(0.25g，0.4 mmol)和Boc-4-哌啶酮(115mg，1.5eq)转化为目的的异羟肟酸(49.4mg， 2步收率为18％)，MS测定值：(M+H)+＝604。
                            实施例23 顺式-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(4-哌啶
                       基)-3-吡咯烷甲酰胺 (23a)类似于(16g)的步骤，将得自反应(22a)的产物(25.2mg，0.03mmol) 转化成目的的胺(21.4mg，82％)。MS测定值：(M+H)+＝504。
                          实施例24 顺式-1-[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基吡咯烷基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-
喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基-4-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (24a)类似于(1g)的步骤，将得自反应(16h-16i)的外消旋产物(.25g，0.4 mmol)和Boc-3-吡咯烷酮(107mg，1.5eq)转化为目的的异羟肟酸(73.1 mg，2步收率26％)。MS测定值：(M+H)+＝590。
                         实施例25 顺式-N-羟基-1-[3-吡咯烷基]-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰
           基]氨基]-4-吡咯烷甲酰胺三(三氟乙酸盐) (25a)类似于(16g)的步骤，将得自反应(24a)的产物(31mg，0.04mmol) 转化为标题化合物(27.0mg，86％)。MS测定值：(M+H)+＝490。
                         实施例26 (3R，4R)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                 氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 (26a)类似于(16h)的步骤，将得自反应(16f)的(3R，4R)对映体(0.2g，0.4 mmol)转化为目的的异羟肟酸(18.3mg，7％)。MS测定值：(M+H)+＝521。
                         实施例27 (3S，4R)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 (27a)类似于(20c-d)的步骤，将得自反应(20b)的(3S，4R)胺(0.4g，1.2 mmol)转化成异羟肟酸(53.6mg，2步收率20％)。MS测定值： (M+H)+＝521。
                         实施例28 (3S，4R)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯
                         烷甲酰胺 (28a)类似于(16g)的步骤，将得自反应(27a)的产物(11mg，0.02mmol) 转化为目的的胺(5mg，45％)。MS测定值：(M+H)+＝421。
                         实施例29 (3R，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯 (29a)类似于(20c-d)的步骤，将得自反应(20b)的(3R，4S)胺(0.2g，0.6 mmol)转化为异羟肟酸(132mg，2步收率59％)。MS测定值： (M+H)+＝521。
                         实施例30 (3R，4S)-N-羟基4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯
                         烷甲酰胺 (30a)类似于(16g)的步骤，将得自反应(29a)的产物(10mg，0.02mmol) 转化为目的的胺(9.8mg，98％)。MS测定值：(M+H)+＝421。
                         实施例31 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺三氟乙酸
                            盐 (31a)在室温下将四(三苯基膦)钯(O)(0.64g，0.1eq)加到4-甲氧基羰基 苯基硼酸(2.0g，11.1mmol)、4-溴吡啶盐酸盐(1.03g，1eq)、碳酸钠(2M， 2eq)、甲醇(10mL)和苯(10mL)的混合物中。将所述混合物加热到70 ℃维持2h，然后冷却至室温。用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液(各 100mL)稀释所述混合物，用水和盐水(各100mL)洗涤有机相，干燥 (MgSO4)并浓缩，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，1∶1)纯化得到目的的 产物(1.0g，85％)。MS测定值：(M+H)+＝214。 (31b)在40℃下搅拌得自反应(31a)的酯(1.0mg，4.7mmol)、氢氧化锂 (1M，10eq)和甲醇(50mL)2h。用1N HCl将所述混合物的pH调节 到pH＝7，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)和浓缩得到 目的的酸(400mg，43％)。MS测定值：(M+H)+＝200。 (31c)在室温下将BOP试剂(266mg，1.2eq)加到(1R，2S)-2-甲酯基环戊 基胺盐酸盐(90mg，0.50mmol)、得自反应(31b)的甲酸(100mg，1eq)、 N，N-二异丙基乙基胺(0.22mL，2.5eq)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混 合物中。在室温下2.5h后，加入饱和的氯化铵水溶液(25mL)并用乙酸 乙酯(2×20mL)萃取所述混合物。将所述混合物用水(10mL)、盐水(10 mL)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到目 的的产物(113mg，69％)。MS测定值：(M+H)+＝325。 (31d)将新制备的1.76M的羟胺溶液(8mL，20eq)加到存在于甲醇(1 mL)中的得自反应(31c)甲酯(233mg，0.7mmol)中并在室温下搅拌0.5 h。用1N盐酸将所述混合物调至pH7并用乙酸乙酯(10mL)稀释。 有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，经反相HPLC纯化(梯 度洗脱剂，水/乙腈85-15到10-90)得到目的的异羟肟酸(83mg，35％)。 MS测定值：(M+H)+＝326。
                            实施例32 (3S，4S)-1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
        基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (32a)在二氯甲烷(3mL)中，用三乙胺(0.24mL，5eq)、3，3-二甲基炔丙 基氯(0.05mL，1.2eq)、水(1.5mL)、催化氯化铜(I)和催化铜屑处理得自 反应(16g)的胺(224mg，0.34mmol)并在室温下搅拌1h。用二氯甲烷稀 释所述混合物并用水洗涤(各50mL)，干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱 色谱(甲醇/二氯甲烷，1∶4)得到目的的胺(150mg，89％)。MS测定值： (M+H)+＝486。 (32b)类似于(16i)的步骤，将得自反应(32a)的酯(150mg，0.3mmol)转化 为目的的异羟肟酸(8.4mg，6％)。MS测定值：(M+H)+＝487。
                           实施例33 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(2-
             丙炔基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (33a)在二氯甲烷(3mL)中用三乙胺(0.18mL，4eq)、炔丙基溴(80％重 量于甲苯中，0.04mL，1.1eq)处理得自反应(16g)的胺(204mg，0.32 mmol)并搅拌4h。使所述混合物在乙酸乙酯和水(各25mL)之间分配， 有机层经干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，经硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷，1∶4) 纯化得到目的的胺(38mg，26％)。MS测定值：(M+H)+＝458。 (33b)类似于(16i)的步骤，将得自反应(33a)的酯(38mg，0.08mmol)转化 为目的的异羟肟酸(5mg，13％)。MS测定值：(M+H)+＝459。
                        实施例34 (3S，4S)-1-烯丙基-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨
             基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (34a)用类似于(33a-b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(250mg，0.39 mmol)和烯丙基溴(2eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟酸 酯(92mg，2步收率为47％)。MS测定值：(M+H)+＝461。
                        实施例35 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-丙基
              -3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (35a)用类似于(16h-i)的步骤，将得自反应(16g)的胺(250mg，0.39 mmol)和丙醛(2eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟酸(38mg， 2步收率为22％)。MS测定值：(M+H)+＝463。
                        实施例36 (3S，4S)-N-羟基-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
          甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (36a)用类似于(33a)的步骤，将得自反应(16g)的胺(224mg，0.35mmol) 和1-溴-2-甲基丙烯(1.1eq)转化为目的的酯(110mg，67％)。MS测定值： (M+H)+＝474。 (36b)羟胺/甲醇钠溶液的制备：将羟胺盐酸盐(2.4g，34.5mmol)和 MeOH(9mL)加热到55℃，加入甲醇钠(25％重量于MeOH中，11.85mL， 1.5eq)，在55℃搅拌所述混合物5分钟并冷却至室温，然后至0℃。 过滤得到清液，计算浓度约1.64M。该溶液现配现用。
将1.64M羟胺溶液(3mL，20eq)加到存在于MeOH(3mL)中的得 自反应(36a)的胺(110mg，0.45mmol)中，然后搅拌1h。用1N盐酸(3mL) 将所述混合物调至pH7，经反相HPLC纯化(梯度洗脱剂，水/乙腈 85-15到60-40，0.1％TFA)得到异羟肟酸(67mg，2步收率为25％)。MS 测定值：(M+H)+＝475。
                            实施例37 (3S，4S)-1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
          基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (37a)在甲醇(5.5mL)中用5％Pd/BaSO4(0.1eq)处理得自反应(32a)的 胺(268mg，0.55mmol)并在氢气囊下搅拌。过滤除去催化剂并浓缩所述 混合物，经硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷，1∶4)纯化得到目的的烯烃(150 mg，56％)。MS测定值：(M+H)+＝488。 (37b)类似于(16i)的步骤，将得自反应(37a)的酯(106mg，0.2mmol)转化 为目的的异羟肟酸(50mg，32％)。MS测定值：(M+H)+＝489。
                            实施例38 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-叔戊
                基-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (38a)在甲醇(1.3mL)中用5％Rh/C(0.1eq)处理得自反应(37a)的胺(61 mg，0.13mmol)并在氢气囊下搅拌。过滤除去催化剂并浓缩所述混合 物，经硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷，1∶4)纯化得到目的的胺(37mg， 60％)。MS测定值：(M+H)+＝490。 (38b)类似于(16i)的步骤，将得自反应(38a)的酯(37mg，0.08mmol)转化 为目的的异羟肟酸(14mg，25％)。MS测定值：(M+H)+＝491。
                           实施例39 (3S，4S)-N-羟基-1-异戊基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨
               基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (39a)用类似于(16h和36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(102mg，0.16 mmol)和异戊醛(3eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟酸(65 mg，2步收率为58％)。MS测定值：(M+H)+＝491。
                          实施例40 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-新戊
               基-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (40a)用类似于(16h和36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(60mg，0.1 mmol)和新戊醛(3eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟酸(44 mg，2步收率为64％)。MS测定值：(M+H)+＝491。
                          实施例41 (3S，4S)-1-丁基-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨
                基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (41a)用类似于(16h和36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(120mg，0.19 mmol)和丁醛(2eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟酸(20mg， 2步收率为15％)。MS测定值：(M+H)+＝477。
                          实施例42 (3S，4S)-1-(3-丁烯基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
              氨基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (42a)用类似于(33a和36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(216mg，0.33 mmol)和4-溴-1-丁烯(2eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟 酸(68mg，2步收率为30％)。MS测定值：(M+H)+＝475。
                          实施例43 (3S，4S)-1-(2-丁炔基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
               氨基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (43a)用类似于(33a和36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(140mg，0.22 mmol)和1-溴-2-丁炔(1.2eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟 肟酸(50mg，2步收率为32％)。MS测定值：(M+H)+＝473。
                          实施例44 (3S，4S)-1-(2-呋喃基甲基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
            酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (44a)用类似于(16h和36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(202mg，0.48 mmol)和糠醛(1.5eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟酸(110 mg，2步收率为32％)。MS测定值：(M+H)+＝501。
                           实施例45 (3S，4S)-N-羟基-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
        氧基]苯甲酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (45a)用类似于(16h和36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(223mg，0.53 mmol)和5-甲基糠醛(1.5eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟 酸(131mg，2步收率为34％)。MS测定值：(M+H)+＝515。
                           实施例46 (3R，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)四氢-3-
                     呋喃甲酰胺三氟酸盐 (46a)向氢化钠(60％矿物油分散体)(5.28g，1.1eq)的乙醚(120mL)悬浮 液中慢慢滴加乙醇酸甲酯(10.8g，120mmol)。搅拌所述混合物30min 并冷却到0℃。向0℃溶液中滴加丙烯酸甲酯(12.39g，1.2eq)。搅拌 所述混合物15min，温热至室温并搅拌1h。将该反应冷至0℃并通过 加入5％的H2SO4(200mL)水溶液而终止。将两层分离，水层用乙醚(2 ×250mL)萃取，合并的乙醚层用盐水洗涤(150mL)，用MgSO4干燥， 过滤并浓缩，经闪式色谱(乙酸乙酯/己烷，75∶25)纯化得到目的的酮酯 (9.9g，57％)。 (46b)在苯(100mL)中用(R)-α-甲基苄基胺(3.0mL，1.02eq)和三氟甲磺 酸镱(III)(0.29g，0.02eq)处理得自反应(46a)的酮酯(3.3g，23.0mmol)并 用Dean-Stark条件加热回流3h，然后用另外的(R)-α-甲基苄基胺(0.5 mL)处理并再加热1h。将该溶液冷至室温，用水洗涤(50mL)，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，经闪式色谱(乙酸乙酯/己烷，40∶60)纯化得到目的的 烯胺(2.7g，48％)。MS测定值：(M+H)+＝248。 (46c)在乙酸/二氯甲烷/乙腈(1∶1∶1，42mL)中用NaBH(OAc)3处理得自 反应(46b)的烯胺(3.43g，13.9mmol)并搅拌5h。将该反应冷至0℃并用 饱和的NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷(3×100mL)萃取，干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩，经闪式色谱(乙酸乙酯/己烷，30∶70)纯化得到目的 的胺(1.01g，29％)，为3∶1的非对映异构体混合物。MS测定值：(M+H)+ ＝250。 (46d)在Parr仪器上，在50psi氢的条件下振摇在甲醇中的得自反应 (46c)的胺(838mg，3.38mmol)和20％炭载氢氧化钯(240mg，0.1eq)的混 合物2h。过滤所述混合物并浓缩得到所述胺(495mg，100％)。MS测定 值：(M+H)+＝146。 (46e)用4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酸(691mg，1.25eq)、BOP试 剂(1.23g，1.5eq)、N，N-二异丙基乙基胺(1.0mL，3.0eq)处理得自反应 (46d)的胺(274mg，1.89mmol)的DMF(10mL)混合物并搅拌5h。将所 述混合物在饱和的NH4Cl水溶液和乙酸乙酯(各25mL)之间分配，水 层进一步用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。干燥合并的层(MgSO4)并浓缩， 经硅胶柱色谱(梯度洗脱剂：乙酸乙酯到甲醇/乙酸乙酯1∶10)纯化得到 目的的酰胺(600mg，76％)。MS测定值(M+H)+＝421。分析手性 HPLC(Chiracel OD柱，1∶1己烷/乙醇，0.75mL/min，254nm)表明 77∶23的对映体混合物，经制备级HPLC分离(Chiracel OD柱，98∶2甲 醇/水)得到较快洗脱出的异构体(3S，4R)-对映体(120mg，15％，＞98％ee) 和较慢洗脱出的异构体(3R，4S)-对映体(440g，55％，＞98％ee)。 (46f)用类似于反应(36b)中所述的条件，将较慢洗脱出的(3R，4S)异构体 (130mg，0.3mmol)转化为目的的异羟肟酸(108mg，65％)。MS测定值： (M+H)+＝422。
                           实施例47 (3S，4R)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)四氢-3-
                     呋喃甲酰胺三氟乙酸盐 (47a)用类似于反应(36b)中所述的条件，将快洗脱出的(3S，4R)异构体 (38mg，0.09mmol)转化为目的的异羟肟酸(45mg，92％)。MS测定值： (M+H)+＝422。
                       实施例48 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(1，3-
        噻唑-2-基甲基)-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (48a)用类似于(16h)和(36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(229mg，0.55 mmol)和2-噻唑甲醛(1.5eq)转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟肟 酸(186mg，2步收率为46％)。MS测定值：(M+H)+＝518。
                       实施例49 (3S，4S)-1-乙酰基-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨
               基)-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (49a)将BIO-RAD Poly-Prep色谱柱(0.8×4cm)管用得自反应(16g)的 胺(0.1g，0.24mmol)的游离碱在二氯甲烷(4mL)中的溶液填充。然后用 PS-DIEA树脂(Argonaut Technologies)(215mg，3eq)处理所述混合物， 然后用乙酰氯(0.026mL，1.5eq)处理。将该管密封并在Labquake rotisserie(Barnstead/Thermolyne)上转动2h。然后加入PS-Trisamine 树脂(Argonaut Technologies)(300mg，3eq)，将该管密封并转动1h。然 后过滤反应混合物，用二氯甲烷(4mL)漂洗树脂，在试管中浓缩滤液得 到目的的酰胺，为白色固体，不经进一步纯化使用。MS测定值： (M+H)+＝462。 (49b)在0℃下，在试管中用1.64M的NH2OH/NaOMe/MeOH溶液(如 实施例(36b)中制备)(2.9mL，20eq)处理得自反应(49a)的粗品酰胺并在 Vortex上搅动下温热至室温(1h)。用1N HCl(2.9ml)终止所述混合物 并随后过滤沉淀得到白色固体。通过溶于0.2N TFA(5mL)中将该产 物转化为其TFA盐，经0.45μ的PTFE膜过滤并冷冻干燥得到目的的 异羟肟酸酯，为白色无定型固体(90.7mg，2步收率66％)。MS测定值： (M+H)+＝463。
                          实施例50 (3S，4S)-N-羟基-1-异丁酰基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
              氨基)-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (50a)用类似于(49a)-(49b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和异丁酰基氯(0.038mL，1.5eq)转化为目的的酰胺，然后转 化为目的的异羟肟酸(112mg，2步收率为77％)。MS测定值 (M+H)+＝491。
                         实施例51 (3S，4S)-N-羟基-1-(3-甲基丁酰基)-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
             酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (51a)用类似于(49a)-(49b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和3-甲基丁酰基氯(0.044mL，1.5eq)转化为目的的酰胺，然 后转化为目的的异羟肟酸(116mg，2步收率为78％)。MS测定值 (M+H)+＝505。
                         实施例52 (3S，4S)-1-(环丙基羰基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
              基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (52a)用类似于(49a)-(49b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和环丙烷甲酰氯(0.033mL，1.5eq)转化为目的的酰胺，然后 转化为目的的异羟肟酸(40mg，2步收率为28％)。MS测定值 (M+H)+＝489。
                         实施例53 (3S，4S)-1-(环丁基羰基)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
              基)氨基)-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (53a)用类似于(49a)-(49b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱 (0.1g，0.24mmol)和环丁烷甲酰氯(0.042mL，1.5eq)转化为目的的酰 胺，然后转化为目的的异羟肟酸(83mg，2步收率为56％)。MS测定值 (M+H)+＝503。
                         实施例54 (3S，4S)-N-羟基-1-(甲氧基乙酰基)-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
            酰基}氨基)-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (54a)用类似于(49a)-(49b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和甲氧基乙酰氯(0.033mL，1.5eq)转化为目的的酰胺，然后 转化为目的的异羟肟酸(85mg，2步收率为59％)。MS测定值 (M+H)+＝493。
                        实施例55 (3S，4S)-1-(2-糠酰)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
             氨基)-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (55a)用类似于(49a)-(49b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和2-糠酰氯(0.036mL，1.5eq)转化为目的的酰胺，然后转化 为目的的异羟肟酸(75mg，2步收率为50％)。MS测定值(M+H)+＝515。
                        实施例56 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(2-
            噻吩基羰基)-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (56a)用类似于(49a)-(49b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和2-噻吩基羰基氯(0.039mL，1.5eq)转化为目的的酰胺，然后 转化为目的的异羟肟酸(70mg，2步收率为46％)。MS测定值(M+H)+ ＝531。
                        实施例57 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-丙酰
               基-3-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (57a)用类似于(49a)-(49b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和丙酰氯(0.031，1.5eq)转化为目的的酰胺，然后转化为目的 的异羟肟酸(71mg，2步收率为51％)。MS测定值(M+H)+＝477。
                        实施例58 (3R，4S)-4-{[4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基]氨基}-N-羟基-四氢-3-呋喃甲酰
                           胺 (58a)用类似于(1c)和(16i)的步骤，将得自反应(46d)的胺(31mg，0.21 mmol，52％ee)和(49mg，1.2eq)转化为酰胺，然后转化为异羟肟酸(22mg， 33％)。MS测定值(M+H)+＝319。
                          实施例59 N-{(1R，2S)-2-[(羟基氨基)羰基]-4-氧代环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                  氧基]苯甲酰胺三氟乙酸盐 (59a)在0℃下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(73.0 g，1.5eq)加到(1S，2R)-1-甲基顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯(46.8g， 254.2mmol)、苄醇(30.2g，1.1eq)和4-二甲基氨基吡啶(3.0g，0.1eq)在 二氯甲烷(470mL)中的混合物中并温热至室温。3h后，将该溶液冷至 0℃并加入1N HCl(300mL)。用二氯甲烷(2×300mL)萃取所述混合 物。有机层依次用盐水(200mL)洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩，得到70g 粗产物，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷(1∶10)纯化得到目的化合物，为 无色油状物(68.8g，99％)。MS测定值：(M+H)+＝275。 (59b)在0℃下，将得自反应(59a)的烯烃(68.8g，251mmol)滴加到高锰 酸钾(125g，3.2eq)的水(400mL)溶液中。在0℃下搅拌20min后，TLC 显示存在原料烯烃。加入另一份水(400mL)和高锰酸钾(125g)。20min 后反应完全(根据TLC)。在0℃下向所述混合物中鼓入二氧化硫直到该 溶液的颜色由红紫色变为粉色(2h)。过滤所述混合物并加入浓HCl将 滤液酸化到pH＝1。用乙酸乙酯(5×500mL)萃取反应混合物，合并的 有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩后得到目的的二甲酸(74g，87％)并不 经进一步纯化使用。MS测定值：(M+H)+＝339。 (59c)在室温下，将乙酸钠(11.4g，138mmol)加到得自反应(59b)的二甲 酸(57g，169mmol)的乙酐(43g，421mmol)溶液中。在回流下反应2h， 冷至室温，减压下通过旋转蒸发除去乙酐，加入水(600mL)并用乙酸乙 酯(1L×2)萃取残余物。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤和浓缩后 得到粗品酮，经硅胶柱色谱(33％乙酸乙酯在己烷中)纯化得到目的的酮 (21g，45％)。MS测定值：(M)+＝276。 (59d)用Dean-Stark条件在苯(507mL)中回流得自反应(59c)的酮(7g， 25.3mmol)、乙二醇(15.7g，253.3mmol)和对甲苯磺酸单水物(481mg，2.5 mmol)1h。冷却后用饱和的碳酸氢钠溶液(80mL)终止该反应并用乙酸 乙酯(2×100mL)萃取。用盐水洗涤(80mL)合并的有机相，用硫酸镁 干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱(33％的乙酸乙酯在己烷中)纯化得到 目的的缩酮(7.8g，收率97％)。MS测定值：(M+H)+＝321。 (59e)在室温、氢气(气囊)氛下，在乙酸乙酯(11mL)中搅拌得自反应 (59d)的缩酮(7.1g，22.3mmol)和炭载氢氧化钯(20wt％，780mg，0.1eq) 45min。过滤并浓缩后得到目的的甲酸(5.1g，收率99％)。MS测定值： (M+H)+＝231。 (59f)在-25℃、氮气氛下，向得自反应(59e)的甲酸(447mg，1.9mmol) 的丙酮溶液中加入三乙胺(393mg，3.9mmol)和氯甲酸乙酯(316mg， 2.9mmol)。在室温下搅拌10min后，在-10℃下将叠氮化钠(316mg，4.9 mmol)的水(0.5mL)溶液加到所述混合物中，在室温下搅拌该反应1h并 用水(20mL)终止反应，用CH2Cl2(2×50mL)萃取，用盐水洗涤(30 mL)，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗品叠氮化物溶于苯(2.6mL) 中并回流1h。加入苄醇(210mg，1.9mmol)和对甲苯磺酸(18mg，0.1 mmol)并将所述混合物回流1h，冷却至室温，用水终止反应并用 CH2Cl2(2×50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶柱色谱(33％EtOAc在己烷中)纯化得 到目的的酰胺(393mg，收率60％)。MS测定值：(M+H)+＝236。 (59g)在室温和氢(50psi)气氛下，在EtOAc(57mL)中搅拌得自反应(59f) 的Cbz保护的胺(3.8g，11.3mmol)、三乙胺(1.1g，11.3mmol)和炭载氢 氧化钯(20wt％，400mg，0.56mmol)2h。过滤和浓缩得到目的的胺(2.2g， 收率96％)。MS测定值：(M+H)+＝202。 (59h)在0℃下向得自反应(59g)的胺(2.2g，11.3mmol)、4-[(2-甲基-喹啉 基)甲氧基]苯甲酸(3.49g，11.9mmol)和二异丙基乙基胺(3.7g，28.3 mmol)的DMF(57mL)溶液中加入BOP试剂(6g，13.6mmol)。在室温下 搅拌3h后，在0℃下用NH4Cl(100mL)终止该反应，用EtOAc(300mL ×2)萃取，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。粗产 物(14g)经硅胶柱色谱(梯度洗脱剂：乙酸乙酯/己烷，1∶1到乙酸乙酯)纯 化得到目的的化合物酰胺(5.4g，收率99％)。MS测定值：(M+H)+＝477。 (59i)用类似于(36b)的条件将得自反应(59h)的酯(300mg，0.63mmol)转 化为目的的异羟肟酸(220mg，收率73％)。(M+H)+＝478。 (59j)将得自反应(59i)的化合物(24mg，0.0511mmol)溶于TFA(5mL) 中，在室温下搅拌10min后蒸发TFA，将粗产品溶于DMSO中并经 HPLC纯化得到目的羟基胺化合物的TFA盐(28mg，收率99％)。MS 测定值：(M+H)+＝434。
                           实施例60 N-{(1R，2S，4R)-4-羟基-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                   甲氧基]苯甲酰胺三氟乙酸盐 (60a)在THF(0.4mL)中，在室温下用HCl(3N溶液，0.4mL)处理得自 反应(59h)的化合物(47mg，0.1mmol)3h。在0℃下用饱和的NaHCO3终止该反应到碱性溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取所述混合物，用 盐水洗涤(10mL)，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，经硅胶色谱(二氯甲 烷/甲醇，20∶1)纯化得到目的的酮(25mg，收率59％)。MS测定值： (M+H)+＝231。 (60b)在0℃下向得自反应(60a)的酮(520mg，1.2mmol)的MeOH(120 mL)溶液中加入NaBH4。在室温下搅拌该反应20min，蒸发MeOH， 用乙酸乙酯稀释该反应混合物并在0℃用饱和的NH4Cl水溶液终止反 应，过滤白色固体，滤液用EtOAc(200mL×2)萃取，用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。该粗品醇经硅胶柱色谱(5％MeOH在CH2Cl2中)纯化得 到两种非对映异构体。主要非对映异构体(380mg，收率73％)和次要非 对映异构体(95mg，18％)。MS测定值：(M+H)+＝435。 (60c)用类似于(36b)的条件将得自反应(60b)主要非对映异构体(50mg， 0.12mmol)转化为目的的异羟肟酸(29mg，收率46％)。(M+H)+＝436。
                     实施例61 N-{(1R，2S，4S)-4-羟基-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                    甲氧基]苯甲酰胺三氟乙酸盐 (61a)用类似于(36b)的条件将得自反应(60b)的次要非对映异构体(50 mg，0.12mmol)转化为目的的异羟肟酸(57mg，收率91％)。 (M+H)+＝436。
                             实施例62 (3S，4S)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-四氢
        -2H-吡喃-4-基-3-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (62a)用类似于(16h和36b)的步骤，将得自反应(16g)的胺(205mg，0.49 mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(0.068mL，1.5eq)转化为目的的胺，然后转 化为目的的异羟肟酸(100mg，2步收率为28％)。MS测定值：(M+H)+ ＝505。
                             实施例63 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
               氨基)-1-吡咯烷甲酸甲基酯三氟乙酸盐 (63a)将BIO-RAD Poly-Prep色谱柱(0.8×4cm)管用得自反应(16g)的 胺的游离碱(0.1g，0.24mmol)的二氯甲烷(6mL)的溶液填充。然后用 PS-DIEA树脂(Argonaut Technologies)(215mg，3eq)处理所述混合物， 然后用氯甲酸甲酯(0.028mL，1.5eq)处理。将该管密封并在Labquake rotisserie(Barnstead/Thermolyne)上转动6h。然后加入PS-Trisamine 树脂(Argonaut Technologies)(300mg，3eq)，将该关密封并转动16h。 然后过滤反应混合物，用二氯甲烷(4mL)漂洗树脂，在试管中浓缩滤液 得到目的的氨基甲酸酯，为白色固体，不经进一步纯化使用。MS测定 值：(M+H)+＝478。 (63b)在0℃下，在试管中用如在实施例(36b)中制备的1.64M的 NH2OH/NaOMe/MeOH溶液(2.9mL，20eq)处理得自反应(49a)的粗品 氨基甲酸酯，并在涡旋振荡器上搅动下温热至室温(1h)。用1N HCl(2.9ml)终止所述混合物，过滤形成的沉淀得到白色固体。通过将该产 物溶于0.2N TFA(5ml)中将其转化为它的TFA盐，经一0.45μ的 PTFE膜过滤并冷冻干燥得到目的的异羟肟酸酯，为白色无定型固体 (119mg，2步收率为84％)。MS测定值：(M+H)+＝479。
                           实施例64 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
              氨基)-1-吡咯烷甲酸乙基酯三氟乙酸盐 (64a)用类似于(63a)-(63b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和氯甲酸乙酯(0.034mL，1.5eq)转化为目的的氨基甲酸酯， 然后转化为目的的异羟肟酸(136mg，2步收率为94％)。MS测定值 (M+H)+＝493。
                            实施例65 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
               氨基)-1-吡咯烷甲酸丙酯三氟乙酸盐 (65a)用类似于(63a)-(63b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和氯甲酸丙酯(0.040mL，1.5eq)转化为目的的氨基甲酸酯， 然后转化为目的的异羟肟酸(134mg，2步收率为90％)。MS测定值 (M+H)+＝507。
                            实施例66 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
            氨基)-1-吡咯烷甲酸烯丙基酯三氟乙酸盐 (66a)用类似于(63a)-(63b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.038mL，1.5eq)转化为目的的氨基甲酸 酯，然后转化为目的的异羟肟酸(122mg，2步收率为82％)。MS测定值 (M+H)+＝505。
                            实施例67 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
               氨基)-1-吡咯烷甲酸异丙酯三氟乙酸盐 (67a)用类似于(63a)-(63b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和氯甲酸异丙基酯(1M在甲苯中，0.36mL，1.5eq)转化为目 的的氨基甲酸酯，然后转化为目的的异羟肟酸(127mg，2步收率为 85％)。MS测定值(M+H)+＝507。
                           实施例68 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
           氨基)-1-吡咯烷甲酸(2-丙炔基)酯三氟乙酸盐 (68a)用类似于(63a)-(63b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和氯甲酸2-丙炔基酯(0.035mL，1.5eq)转化为目的的氨基甲 酸酯，然后转化为目的的异羟肟酸(88mg，2步收率为60％)。MS测定 值(M+H)+＝503。
                           实施例69 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
           氨基)-1-吡咯烷甲酸(2-丁炔基)酯三氟乙酸盐 (69a)用类似于(63a)-(63b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和氯甲酸2-丁炔基酯(0.041mL，1.5eq)转化为目的的氨基甲 酸酯，然后转化为目的的异羟肟酸(96mg，2步收率为63％)。MS测定 值(M+H)+＝517。
                           实施例70 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
          氨基)-1-吡咯烷甲酸(3-丁烯基)酯三氟乙酸盐 (70a)用类似于(63a)-(63b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1 g，0.24mmol)和氯甲酸(3-丁烯基)酯(0.045mL，1.5eq)转化为目的的氨 基甲酸酯，然后转化为目的的异羟肟酸(109mg，2步收率为72％)。MS 测定值(M+H)+＝519。
                           实施例71 (3S，4S)-3-[(羟基氨基)羰基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
             氨基)-1-吡咯烷甲酸苄基酯三氟乙酸盐 (71a)用类似于(63a)-(63b)的步骤，将得自反应(16g)的胺的游离碱(0.1g， 0.24mmol)和氯甲酸苄基酯(0.051，1.5eq)转化为目的的氨基甲酸酯，然后 转化为目的的异羟肟酸(98mg，2步收率为61％)。MS测定值(M+H)+ ＝554。
                         实施例72 N-{(1R，2S)-4-(二甲基氨基)-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-
          喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺二(三氟乙酸盐) (72a)用类似于实施例(36a)和(36b)的步骤，将得自实施例(60a)的酮 (50mg，0.12mmol)和二甲基胺转化为目的的胺，然后转化为目的的异羟 肟酸(74mg，收率27％)。MS测定值：(M+H)+＝463。
                         实施例73 (3S，4S)-4-{[4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基]氨基}-N-羟基-1-异丙基-3-吡咯
                         烷甲酰胺 (73a)在AcOH(2mL)和二氯甲烷(4mL)中，用锌粉(217mg，3eq)处理 得自反应(16g)的酰胺(510mg，1.10mmol)并在室温下搅拌24h。滤出残 余的锌，用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)中和滤液并用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩，经硅胶色谱(乙酸乙酯) 纯化得到目的的酚(259mg，77％)。MS测定值：(M+H)+＝307。 (73b))在苯(10mL)中用三苯膦(393mg，1.5eq.)和偶氮二甲酸二乙酯 (0.24mL，1.5eq)处理2-丁炔-1-醇(105mg，1.5eq)。经套管加入存在于 苯(5mL)中的得自反应(73a)的酚(307mg，1.0mmol)中并搅拌所述混合 物12h。用水(20mL)终止所述混合物并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。 合并的有机层经干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，经硅胶色谱(乙酸乙酯)纯 化得到目的的醚(200mg，45％)。MS测定值：(M+H)+＝459。 (73c)用类似于(36b)的步骤，将得自反应(73b)的酯(200mg，0.44mmol) 转化为目的的异羟肟酸(57mg，收率28％)。MS测定值(M+H)+＝360。
                           实施例74 N-{(1R，2S)-4，4-二氟-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                  甲氧基]苯甲酰胺三氟乙酸盐 (74a)在0℃下，向得自实施例(60a)的酮(50mg，0.12mmol)的甲苯 (0.5mL)的不均匀溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(47mg，0.29 mmol)。在室温下搅拌该反应3天。将所述混合物倒入冰水中，用 EtOAc(10mL×2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品60mg经 硅胶柱色谱(90％EtOAc在己烷中)纯化得到目的的二氟化物化合物(18 mg，收率34％)。MS测定值：(M+H)+＝455。 (74b)用类似于(36b)的条件将得自实施例(74a)的酯(18mg，0.04mmol) 转化为目的的异羟肟酸(11mg，收率49％)。(M+H)+＝456。
                          实施例75 (3S，4S)-N-羟基-1-异丙基-4-{[4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}-3-吡咯
                     烷甲酰胺三氟乙酸盐 (75a)用类似于(2a)和(36b)的步骤，将得自反应(73a)的酚(100mg，0.33 mmol)和2-甲基苯基硼酸(135mg，0.4mmol)转化成目的的酯，然后转化 成异羟肟酸(23mg，收率41％)。MS测定值：(M+H)+＝398。
                          实施例100 顺式-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环戊
                      烷甲酰胺三氟乙酸盐 (100a)在室温下搅拌(+/-)-顺式-2-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(150mg， 0.83mmol)、4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酸(250mg，1eq)、DIEA (0.43mL，3eq)和BOP(0.31g，1.2eq)在DMF(4mL)中的混合物2h。加 入饱和的NH4Cl后，用乙酸乙酯萃取所述混合物。萃取物用饱和的 NaHCO3、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并减压浓缩，经硅胶色谱(乙酸乙酯 -己烷，60∶40，然后80∶20)纯化得到目的的酰胺(330mg，95％)。MS (M+H)+＝419。 (100b)在室温下，将新制备的1.76M的羟胺溶液(3.0mL，9eq)加到得 自(100a)的酯(240mg，0.57mmol)中。在该温度下30min后，用4N HCl将所述混合物酸化到pH5。目的的异羟肟酸沉淀出来并通过过滤收集 (146mg，61％)。然后与TFA反应将游离碱定量地转化为三氟乙酸盐。 MS测定值：(M+H)+＝420。
                         实施例101 反式-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环戊
                    烷甲酰胺三氟乙酸盐 (101a)将得自(100a)的顺式-异构体(90mg，215mmol)溶于甲苯(10mL) 中并加热回流45h。通过硅胶塞过滤所述混合物并用EtOAc洗涤硅 胶塞直至没有产物。浓缩滤液得到1∶1的反式和顺式异构体的混合物 (77.2mg，86％)。MS测定值：(M+H)+＝419。 (101b)按照类似于步骤(100b)中所用的方法制备标题化合物。通过反相 HPLC在Vydac C-18半制备柱上分离两种异构体，用乙腈∶水∶TFA梯 度洗脱得到反式异羟肟酸产物(25％)。MS(M+H)+＝420。
                           实施例102 (1S，2R)-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环
                     戊烷甲酰胺三氟乙酸盐 (102a-b)按照类似于用于步骤(100a-b)的方法，但用(1S，2R)-2-氨基环戊 烷甲酸甲酯盐酸盐(Davies，S.G.；Ichihara，O.；Lenoir，I.；Walters，A. S.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1994，1411)制备标题化合物。该产物通过 反相HPLC在Vydac C18半制备柱上纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱 得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝420。
                           实施例103 (1R，2S)-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环
                      戊烷甲酰胺三氟乙酸盐 (103a-b)按照类似于用于步骤(100a-b)的方法，但用(1R，2S)-2-氨基环戊 烷甲酸甲酯盐酸盐(Davies，S.G.；Ichihara，O.；Lenoir，I.；Walters，A. S.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1994，1411)制备标题化合物。该产物通过 反相HPLC在Vydac C18半制备柱上纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱 得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝420。
                          实施例104 顺式-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环己
                      烷甲酰胺三氟乙酸盐 (104a-b)按照类似于用于步骤(100a-b)的方法，但用(+/-)-顺式-2-氨基环 己烷甲酸酯盐酸盐制备标题化合物。该产物通过反相HPLC在Vydac C18半制备柱上纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。 MS(M+H)+＝434。
                           实施例105 反式-N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-环己
                       烷甲酰胺三氟乙酸盐 (105a-b)按照类似于用于步骤(101a-b)的方法，但用环己烷类似物制备 标题化合物。该产物通过反相HPLC在Vydac C18半制备柱上纯化， 用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝434。
                           实施例108 反式-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)
       甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (108a)将富马酸苄基甲基酯(26.4g，113mmol)的甲苯(200mL)溶液加 热至回流。在1h期间加入甘氨酸(11.0g，1.3eq)和多聚甲醛(4.40g，1.3 eq)的甲苯(50mL)悬浮液，加完后维持所述混合物回流2h。再加入多 聚甲醛(1eq)和甘氨酸(1eq)，再回流30min后将所述混合物冷却并过 滤，滤液用乙酸乙酯(300mL)稀释并用饱和的Na2CO3(2×10mL)、盐 水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品不纯化直接用于下一步。 MS(M+H)+＝278。 (108b)在0℃下，将DIEA(34.8mL，1.8eq)和(BOC)2O(36.3mL，1.5eq) 加到得自(108a)的粗品胺的CH2Cl2(600mL)溶液中，在室温下2天后再 加入DIEA(1eq)和(BOC)2O(1eq)。在总共3天后用饱和NaHCO3(2× 20mL)、盐水(20mL)洗涤所述混合物，干燥(MgSO4)并减压浓缩，经 硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷，10∶90，然后20∶80)纯化得到目的产物(7.60g， 2步收率20％)。MS(M+H)+＝378。 (108c)用氢气吹扫得自(108b)的苄基酯(7.40g，19.6mmol)和炭载 Pd(OH)2(1.90g)在甲醇(150mL)中的混合物并在氢气囊压力下搅拌3 h，滤出催化剂并浓缩滤液得到目的的羧酸(5.64g，100％)。MS(2M- H)-＝573。 (108d)将Et3N(3.7mL，1.5eq)和DPPA(4.6mL，1.2eq)加到得自(108c) 的羧酸(5.12g，17.8mmol)的苯(150mL)溶液中，室温下2h后，加入苄 醇(2.2mL，1.2eq)，加热回流所述混合物1h，冷至室温，用饱和 NaHCO3(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，经 硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后30∶70)纯化得到目的产物(4.50g， 64％)。MS(M+H)+＝393。 (108e)用氢气吹扫得自(108d)的Cbz-保护的中间体(2.30g，5.86mmol) 和钯/炭(0.60g)在甲醇(100mL)中的混合物并在氢气囊压力下搅拌2 h。滤出催化剂并浓缩滤液得到目的的胺(1.52g，100％)。MS(2M+H)+ ＝517。 (108f)按照类似于用于步骤(100a)的方法，但用得自(108e)的胺(1.35g， 523mmol)制备酰胺，经硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷，50∶50，然后60∶40) 纯化得到目的产物(2.70g，85％)。MS(M+H)+＝534。 (108g)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(108f)的酯(165mg， 260mmol)转化为标题化合物，该产物在Vydac C-18半制备柱上经反相 HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物(85mg， 52％)。MS(M+H)+＝521。
                          实施例109 反式-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-吡咯
                    烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (109a)将得自实施例108的产物(50mg，0.079mmol)与TFA(1mL)和 CH2Cl2(2mL)混合并搅拌1h。减压浓缩得到标题化合物(52mg， 100％)。MS(M+H)+＝421。
                        实施例110 顺式-1-[[1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)
        甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸盐 (110a-b)按照类似于用于步骤(101a-b)的方法，将得自(108f)的中间体 转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC 纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝521。
                        实施例111 顺式-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-吡咯
                   烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (111a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(110a)的产物转化为 标题化合物。MS(M+H)+＝421。
                        实施例112 (3S，4R)-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉
       基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (112a)在0℃下，将DIEA(82mL，2.5eq)和(BOC)2O(36.0g，1.3eq)加到 4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯(24.6g，137mmol)的CH2Cl2(600mL)溶液中，室 温下过夜后加入饱和NaHCO3(50mL)，用水(2×30mL)和盐水(30mL) 洗涤所述混合物，干燥(MgSO4)并减压浓缩，经硅胶色谱(乙酸乙酯-己 烷，50∶50)纯化得到目的产物(29.8g，93％)。 (112b)将Yb(OTf)3(1.41g，0.02eq)加到得自(112a)的中间体(29.2g，113 mmol)和(R)-α-甲基苄基胺(16.1mL，1.1eq)在苯中的混合物中，加热回 流所述混合物3h并用Dean-Stark塔共沸除去水。减压下浓缩所述混 合物，残余物经硅胶塞过滤，并用乙酸乙酯-己烷(10∶90)洗涤滤饼直至 无产物。浓缩滤液得到目的的烯胺产物(40.8g，100％)。MS (M+H)+＝361。 (112c)在0℃下，将NaHB(OAc)3(58.8g，2.5eq)加到得自(112b)的烯胺 (40.0g，111mmol)的乙酸(180mL)和乙腈(180mL)溶液中，在0℃下2h 后，减压浓缩所述混合物，残余物用CH2Cl2(1L)稀释，用Na2CO3(3×50 mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，经硅胶色谱(乙酸 乙酯-己烷，10∶90，然后20∶80)纯化得到目的的胺产物，通过1H NMR 确定为两种非对映异构体的5∶1混合物(37.0g，92％)。MS (M+H)+＝363。 (112d)将炭载Pd(OH)2(6.0g)加到在甲醇(600mL)、水(60mL)和乙酸 (15mL)中的得自(112c)的胺(36.8g，101mmol)中，用氢气吹扫所述混合 物并在氢气囊压力下搅拌过夜。过滤除去催化剂后，浓缩滤液得到目 的的胺(22.8g，87％)。MS(M+H)+＝259。 (112e)按照类似于用于步骤(100a)的方法，将得自(112d)的胺(10.0g， 38.7mmol)与4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酸偶联。经硅胶色谱(乙酸 乙酯-己烷，50∶50，然后70∶30)纯化得到目的的酰胺(10.4g，50％)。通过 用CHCl3(80mL)、乙酸乙酯(10mL)和己烷(10mL)结晶将所述酰胺的 对映异构纯度提高到＞99％ee。结晶回收率为63％。MS(M+H)+＝534。 (112f)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(112e)的中间体(80 mg，0.150mmol)转化为异羟肟酸。该产物在Vydac C-18半制备柱上通 过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸产 物(43mg，44％)。MS(M+H)+＝535。
                           实施例113 (3S，4S)-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉
       基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (113a-d)按照类似于用于步骤(112b-e)的方法，但在步骤(112b)中用 (S)-α-甲基苄基胺制备(3R，4S)酰胺对映体。MS(M+H)+＝534。 (113e-f)按照类似于用于步骤(101a-b)的方法，将得自(113d)的酰胺转 化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上经反相HPLC纯 化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝535。
                           实施例114 (3S，4S)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌
                     啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (114a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(113f)的产物转化为 标题化合物。MS(M+H)+＝435。
                           实施例115 (3S，4R)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌
                     啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (115a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(112f)的产物转化为 标题化合物。MS(M+H)+＝435。
                           实施例116 (3S，4R)-1-[(丁氧基)羰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
              羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (116a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(112e)的中间体(2.24 g，4.20mmol)转化为目的的胺双-TFA盐(3.16g，100％)。MS (M+H)+＝434。 (116b)将DIEA(0.17mL，5eq)和氯甲酸正丁基酯(30mg，1.1eq)加到存 在于CH2Cl2中的得自(116a)的胺(150mg，0.199mmol)中。在室温下30 min后加入乙酸乙酯(100mL)和饱和的NaHCO3(3mL)。所述混合物用 水(2×3mL)和盐水(3mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，该粗产品不 经进一步纯化用于下一步。MS(M+H)+＝534。 (116c)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(116b)的粗产物转化 为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯 化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸产物(38mg，两步收 率为29％)。MS(M+H)+＝535。
                         实施例117 (3S，4R)-N-羟基-1-[[(1-甲基乙基)氧基]羰基]-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)
         甲氧基]苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (117a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用氯甲酸异丙基酯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱 上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。 MS(M+H)+＝521。
                         实施例118 (3S，4R)-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
              羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (118a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用MsCl制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反 相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝513。
                         实施例119 (3S，4R)-N-羟基-4-[[[4-[2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(苯
              基磺酰基)-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (119a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用苯磺酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过 反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝575。
                         实施例120 (3S，4R)-1-乙酰基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]
                氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (120a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用乙酐制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相 HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝477。
                         实施例121 (3S，4R)-1-苯甲酰基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]
               氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (121a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用苯甲酰氯制备标题化合物，该产物在Vydac C-18半制备柱上通过 反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝539。
                         实施例122 (3S，4R)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
             苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (122a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用三甲基乙酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上 通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。 MS(M+H)+＝519。
                         实施例123 (3S，4R)-1-(3，3-二甲基丁酰基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
            苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (123a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用3，3-二甲基丁酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备 柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产 物。MS(M+H)+＝533。
                         实施例124 (3S，4R)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4-
              吗啉羰基)-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (124a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b)中 用4-吗啉羰基氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通 过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝548。
                         实施例125 (3S，4R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
           苯基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (125a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用二甲基氨基甲酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备 柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产 物。MS(M+H)+＝506。
                         实施例126 (3S，4R)-N-羟基-1-甲基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
              基]-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (126a)将DIEA(0.23mL，5eq)和37％的甲醛水溶液(24mg，1.1eq)加 到存在于1，2-二氯乙烷(6mL)中的得自(116a)的胺中间体(200mg，0.258 mmol)中。室温下30min后，加入NaHB(OAc)3(82mg，1.5eq)。在室 温下再过1h后，加入饱和NaHCO3(3mL)和乙酸乙酯(100mL)。用水 (2×5mL)和盐水(5mL)洗涤所述混合物，干燥(MgSO4)并减压浓缩。该 粗产物不经进一步纯化用于下一步。MS(M+H)+＝448。 (126b)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(126a)的粗品中间体 转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC 纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸(50mg，两步收率 为32％)。MS(M+H)+＝449。
                          实施例127 (3S，4R)-1-乙基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
                基]-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (127a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126b) 中用乙醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相 HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝463。
                          实施例128 (3S，4R)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-丙
               基-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (128a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126b) 中用丙醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相 HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝477。
                         实施例129 (3S，4R)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰
              基]氨基]-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (129a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126b) 中用丙酮制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相 HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝477。
                         实施例130 (3S，4R)-1-(环丙基甲基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
            羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (130a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126b) 中用环丙烷甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通 过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝489。
                         实施例131 (3S，4R)-1-(2，2-二甲基丙基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
           基]羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (131a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126b) 中用三甲基乙醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通 过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝505。
                         实施例132 (3S，4R)-1-苄基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
               基]-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (132a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126b) 中用苯甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反 相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝525。
                         实施例133 (3S，4R)-1-(2-噻唑基甲基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
           基]羰基]氨基-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (133a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126b) 中用2-噻唑甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上 通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。 MS(M+H)+＝532。
                         实施例134 (3S，4S)-1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉
       基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (134a)在50psi下氢化1-苄基-3-氧代-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(50g，168 mmol)、(BOC)2O(50g，1.36eq)、Et3N(35.2mL，1.5eq)、炭载 Pd(OH)2(10g)和乙醇(400mL)的混合物过夜。过滤除去催化剂后，浓缩滤 液，用乙酸乙酯(1L)稀释，用0.5N HCl(300mL)、饱和NaHCO3(150 mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，经硅胶色谱(乙酸 乙酯-己烷，5∶95，然后10∶90)纯化得到目的的产物(39.0g，86％)。MS (M+H)+＝272。 (134b-e)按照类似于用于步骤(112b-e)的方法，将得自(134a)的中间体 转化为目的的酰胺。通过这条路线得到的产品经分析手性HPLC测定 为40％ee。用制备手性HPLC将主要对映体的对映体纯度提高到＞ 99％ee。并且也收集次要对映体。MS(M+H)+＝548。 (134f)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(134e)的对映体(100 mg，0.180mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上 通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸 产物(83.5mg，72％)。MS(M+H)+＝535。
                          实施例135 (3R，4S)-1-[[1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉
      基 )甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (135a-b)按照类似于用于步骤(101a-b)的方法，将得自(134e)的次要对 映体转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相 HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS (M+H)+＝535。
                          实施例136 (3R，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌
                    啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (136a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(135b)的产物转化为 标题化合物。MS(M+H)+＝435。
                          实施例137 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌
                    啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (137a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(134f)的产物转化为 标题化合物。MS(M+H)+＝435。
                          实施例138 (3S，4S)-N-羟基-1-[[(2-甲基丙基)氧基]羰基]-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
         氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (138a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得(134e)的主要对映体 (500mg，0.913mmol)转化为目的的胺双-TFA盐(616mg，100％)。MS (M+H)+＝448。 (138b-c)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和氯甲酸异丁基酯制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝535。
                         实施例139 (3S，4S)-N-羟基-1-(甲氧基羰基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
              羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (139a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和氯甲酸甲酯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝493。
                         实施例140 (3S，4S)-N-羟基-1-[(1-甲基乙氧基)羰基]-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
         基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (140a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和氯甲酸异丙基酯制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝521。
                         实施例141 (3S，4S)-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
             羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (141a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和甲磺酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝513。
                         实施例142 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(苯
              基磺酰基)-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (142a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和苯磺酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝575。
                          实施例147 (3S，4S)-1-(3，3-二甲基丁酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
              苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (147a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和叔丁基乙酰基氯制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝533。
                          实施例148 (3S，4S)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
            苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (148a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和三甲基乙酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝519。
                          实施例149 (3S，4S)-1-苯甲酰基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]
                  氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (149a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和苯甲酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝539.
                          实施例150 (3S，4S)-1-[(吡啶-3-基)羰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
             基]羰基]氨基-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (150a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和烟酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝540。
                            实施例151 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(2-
               噻吩羰基)-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (151a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和2-噻吩羰基氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝545。
                            实施例152 (3S，4S)-1-(二甲基氨基甲酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
              苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (152a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和二甲基氨基甲酰氯制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝506。
                            实施例153 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4-
              吗啉羰基)-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (153a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和4-吗啉羰基氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝548。
                            实施例154 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-[[2-
         (2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (154a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和2-(噻吩-2-基)乙基异氰酸酯制备标题化合物。该 产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA 梯度洗脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝588。
                           实施例155 (3S，4S)-1-[(1，1-二甲基乙基)氨基甲酰基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉
       基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (155a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和异氰酸叔丁基酯制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝534。
                           实施例156 (3S，4S)-N-羟基-1-甲基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
                基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (156a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和多聚甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝449。
                           实施例157 (3S，4S)-1-乙基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
              基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (157a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和乙醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半 制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟 酸产物。MS(M+H)+＝463。
                           实施例158 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-丙
                 基-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (158a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和丙醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半 制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟 酸产物。MS(M+H)+＝477。
                         实施例159 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
            羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (159a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和丙酮制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半 制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟 酸产物。MS(M+H)+＝477。
                         实施例160 (3S，4S)-1-环丁基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]
              氨基-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (160a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和环丁酮制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝489。
                         实施例161 (3S，4S)-1-丁基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
               基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (161a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和丁醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半 制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟 酸产物。MS(M+H)+＝491。
                         实施例162 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(2-
            甲基丙基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (162a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和异丁醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝491。
                         实施例163 (3S，4S)-1-(环丙基甲基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
            羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (163a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和环丙烷甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝489。
                         实施例164 (3S，4S)-1-(2，2-二甲基丙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
            基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (164a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和三甲基乙醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝505。
                         实施例165 (3S，4S)-1-环戊基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]
                氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (165a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和环戊酮制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝503。
                         实施例166 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4-
             四氢吡喃基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (166a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和四氢-4H-吡喃-4-酮制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝519。
                          实施例167 (3S，4S)-1-苄基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
                基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (167a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和苯甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝525。
                           实施例168 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(2-
             噻唑基甲基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (168a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和2-噻唑甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝532。
                           实施例169 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4-
              吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (169a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和4-吡啶甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝526。
                           实施例170 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(2-
             吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (170a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和2-吡啶甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝526。
                            实施例171 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(3-
             吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (171a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和3-吡啶甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝526。
                            实施例172 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(反
          式-3-苯基-2-丙烯基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (172a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和反式-肉桂醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝551。
                            实施例173 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-苯
                 基-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (173a)在敞口烧瓶中搅拌得自(138a)的胺(100mg，0.223mmol，游离 碱)、苯硼酸(54.5mg，2eq)、乙酸铜(II)单水物(133.8mg，3eq)、吡啶 (0.054mL，3eq)、4A分子筛(165mg)和CH2Cl2(2mL)过夜。过滤所述 混合物并减压浓缩滤液。经硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷，60∶40，然后70∶30) 纯化得到目的产物(94mg，80％)。MS(M+H)+＝524。 (173b)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(173a)的中间体(94 mg，0.180mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上 通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸 (74mg，56％)。MS(M+H)+＝511。
                           实施例174 (3R，4S)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
              苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (174a-b)按照类似于用于步骤101a和109a的方法，用DBU将得自 (134e)的次要对映体差向异构化并脱保护。该产物在Vydac C-18半制 备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到反式异构 体。MS(M+H)+＝448。 (174c-d)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(174b)的胺和三甲基乙酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 目的的异羟肟酸。MS(M+H)+＝519。
                           实施例175 (3R，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-甲
                基-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (175a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(174b)的胺和多聚甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝449。
                           实施例176 (3R，4S)-1-(二甲基氨基甲酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
           苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (176a-b)按照类似于用于步骤116b和100b的方法，但在步骤(116b) 中用得自(174b)的胺和二甲基氨基甲酰氯制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝506。
                           实施例177 (3S，4S)-1-己基-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
              基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (177a-b)按照类似于用于步骤126a和100b的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和己醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半 制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟 酸产物。MS(M+H)+＝519。
                          实施例178 (3S，4S)-1-(2-氟乙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰
            基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (178a)将得自(138a)的胺(800mg，1.20mmol)、1-溴-2-氟乙烷(0.27mL，3 eq)、K2CO3(1.20g，10eq)和NaI(580mg，3eq)在丙酮(20mL)中的混合 物加热回流6h，冷却至室温并过滤，浓缩滤液并用硅胶色谱(甲醇-二 氯甲烷，5∶95)纯化得到目的的产物(450mg，76％)。MS(M+H)+＝538。 (178b)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(178a)的中间体(350 mg，0.710mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上 通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸 (170mg，34％)。MS(M+H)+＝481。
                           实施例179 (3S，4S)-1-(2，2-二氟乙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
              羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (179a-b)按照类似于用于步骤(178a和100b)的方法，但在步骤(178a) 中用得自(138a)的胺和2-溴-1，1-二氟乙烷制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝499。
                           实施例180 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基丙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
             羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (180a-b)按照类似于用于步骤(126a和100b)的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和2-丁酮制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝491。
                          实施例181 (3S，4S)-1-(1-乙基丙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
            羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (181a-b)按照类似于用于步骤(126a和100b)的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和3-戊酮制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝505。
                          实施例182 (3S，4S)-1-[1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-4-四氢哌啶基]-N-羟基-3- [[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟
                           乙酸盐) (182a-b)按照类似于用于步骤(126a和100b)的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和Boc-4-哌啶制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝618。
                          实施例183 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(4-
            四氢哌啶基)-4-哌啶甲酰胺三(三氟乙酸盐) (183a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(182b)的产物转化为 标题化合物。MS(M+H)+＝518。
                          实施例184 (3S，4S)-1-[1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-3-四氢吡咯烷基]-N-羟基-3- [[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟
                           乙酸盐) (184a-b)按照类似于用于步骤(126a和100b)的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和N-Boc-3-吡咯烷酮制备标题化合物。该产物在 Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗 脱得到异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝604。
                            实施例185 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(3-
         四氢吡咯烷基)4-哌啶甲酰胺三(三氟乙酸盐) (185a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(184b)的产物转化 为标题化合物。MS(M+H)+＝505。
                            实施例186 (3S，4S)-1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
           基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (186a)将3-氯-3-甲基-1-丁炔(0.51ml，1eq)的二氯甲烷(2mL)的溶液滴 加到得自(138a)的胺(2.00g，4.47mmol)、CuCl(1mg)、Cu(1mg)、 Et3N(1.30mL，2eq)、水(15mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中。在N2气氛下搅拌4天后，用二氯甲烷和水稀释所述混合物。分离有机相并 用硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷，5∶95)纯化得到目的的产物(1.76g，76％)。 MS(M+H)+＝514。 (186b)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(186a)的中间体(200 mg，0.389mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上 通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸 (95mg，33％)。MS(M+H)+＝501。
                           实施例187 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-(3-
            噻吩基甲基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (187a-b)按照类似于用于步骤(126a和100b)的方法，但在步骤(126a) 中用得自(138a)的胺和3-噻吩甲醛制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到 目的的异羟肟酸。MS(M+H)+＝531。
                         实施例188 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
          羰基]氨基]-1-氧代-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (188a)按照类似于用于步骤(126a)的方法，但用得自(138a)的胺(4.00g， 5.92mmol)和丙酮制备标题化合物。经硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷，5∶95， 然后7∶93)纯化得到目的产物(2.36g，81％)。MS(M+H)+＝490。 (188b)将m-CPBA(102mg，1eq，55％纯度)加到得自(188a)的叔胺(160 mg，0.327mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中.在室温下30min后，用饱 和的NaHSO3(1.5mL)和饱和的NaHCO3(1.5mL)处理所述混合物并立 即用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶 色谱(甲醇-二氯甲烷，5∶95，然后10∶90)纯化得到叔胺N-氧化物(140mg， 85％)。MS(M+H)+＝506。 (188c)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(188b)的中间体(30 mg，0.059mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上 通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸 (25mg，69％)。MS(M+H)+＝493。
                          实施例189 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基)甲氧基]
            苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (189a)将得自(188b)的一-N-氧化物(110mg，0.218mmol)溶于二氯甲烷 (2mL)中并用m-CPBA(68.3mg，1eq，55％纯度)处理30min。TLC表明 完全转化为二-N-氧化物产物。用饱和的NaHSO3(1.5mL)和饱和的 NaHCO3(1.5mL)处理所述混合物并用乙酸乙酯萃取。用NaHSO3处理 导致叔胺N-氧化物部分还原，因此得到二-N-氧化和喹啉一-N-氧化物 的混合物。用盐水洗涤萃取液，干燥并(MgSO4)浓缩，经硅胶色谱(甲 醇-二氯甲烷，5∶95，然后8∶92，然后10∶90，然后15∶85)纯化得到在喹 啉氮上的一-N-氧化物(50mg，44％)和二-N-氧化物(40mg，35％)。 N-氧化物的MS(M+H)+＝506，二-N-氧化物的MS(M+H)+＝522。 (189b)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(189a)的一-N-氧化物 (48mg，0.095mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备 柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟 肟酸(30mg，52％)。MS(M+H)+＝493。
                          实施例190 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基)甲氧基]
             苯基]羰基]氨基]-1-氧代-4-哌啶甲酰胺 (190a)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(189a)的二-N-氧化物 (38mg，0.073mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备 柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟 肟酸(23mg，62％)。MS(M+H)+＝509。
                          实施例191 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-[2-
        (4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (191a)在室温下搅拌得自(138a)的胺(2.00g，2.96mmol)、溴乙酸叔丁基 酯(1.15g，2eq)、Cs2CO3(4.82g，5eq)和DMSO(25mL)1h。加入饱和 的NH4Cl(15mL)和乙酸乙酯(200mL)后，所述混合物用水(2×10mL) 和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化 得到目的产物(1.40g，80％)。MS(M+H)+＝562。 (191b)用TFA(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物处理得自(191a)的叔 丁基酯(1.20g，2.14mmol)3h并浓缩得到目的的羧酸(1.70g，100％)。 MS(M+H)+＝506。 (191c)按照类似于用于步骤(100a)的方法，将得自(191b)的酸(300mg， 0.378mmol)与吗啉偶联，经硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷，5∶95)纯化得到目 的的酰胺(130mg，59％)。MS(M+H)+＝575。 (191d)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(191c)的产物(130mg， 0.223mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过 反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸(70mg， 53％)。MS(M+H)+＝562。
                          实施例192 (3S，4S)-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-
 喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (192a-b)按照类似于用于步骤(100a-b)的方法，但在步骤(100a)中用得 自(191b)的酸和二甲基胺制备目标化合物。该产物在Vydac C-18半制 备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸 产物。MS(M+H)+＝520。
                          实施例193 (3S，4S)-1-(叔丁基磺酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
            基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (193a)在0℃下，将预冷的叔丁基亚硫酰基氯(210mg，2eq)的二氯甲烷 (10mL)溶液(0℃)滴加到三乙胺(1.03mL，10eq)和得自(138a)的胺(500 mg，0.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在0℃下1h后，用饱和 NaHCO3终止所述混合物并用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)萃取液并浓 缩，经硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷，5∶95)纯化得到目的的亚磺酰胺(400 mg，98％)，为在硫中心1∶1的差向异构体混合物。MS(M+H)+＝552。 (193b)在0℃下，将氯化钌(III)一水化物(0.4mg)和NaIO4(46mg，1.2eq) 加到得自(193a)的亚磺酰胺(100mg，0.180mmol)、二氯甲烷(2mL)、乙 腈(2mL)和水(3mL)的混合物中。在0℃下1h后，用二氯甲烷萃取所 述混合物。干燥(MgSO4)合并的萃取液并浓缩得到目的的磺酰胺粗品。 MS(M+H)+＝568。 (193c)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(193b)的粗产物转化 为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯 化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸(47mg，两步收率为 39％)。MS(M+H)+＝555。
                          实施例194 (3S，4S)-1-(叔丁基磺酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基)甲氧
              基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺 (194a)按照类似于用于步骤(189a)的方法，将得自(193a)的亚磺酰胺 (220mg，0.400mmol)氧化为磺酰胺喹啉N-氧化物(粗品重250mg)。MS (M+H)+＝584。 (194b)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(194a)的粗产物(100 mg)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相 HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸(64mg，两 步收率为65％)。MS(M+H)+＝571。
                         实施例195 (3S，4S)-1-(苯磺酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰
              基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (195a-b)按照类似于用于步骤(116b和100b)的方法，但在步骤(116b) 中用得自(138a)的胺和苯磺酰氯制备标题化合物。该产物在Vydac C- 18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目 的的异羟肟酸。MS(M+H)+＝575。
                         实施例196 (3S，4S)-1-(叔丁基亚硫酰基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
           苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (196a)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(193a)亚磺酰胺的1∶1 混合物转化为标题化合物。这两种异构体在Vydac C-18半制备柱上通 过反相HPLC分离，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸。 MS(M+H)+＝539。
                         实施例197 (3S，4S)-N-羟基-1-(2-羟基乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
           羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (197a)按照类似于用于步骤(126a)的方法，得自(138a)的胺(225mg， 0.333mmol)与(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛进行还原氨化反应，经 硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后甲醇-二氯甲烷，5∶95)纯化得到目 的的产物(150mg，74％)。MS(M+H)+＝606。 (197b)将1M的TBAF的THF溶液(0.50mL，2eq)加到得自(197a)的产 物(150mg，0.248mmol)的THF(6mL)中。搅拌所述混合物30min，用 饱和NH4Cl(5mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷，5∶95)纯化得 到目的的醇(100mg，82％)。MS(M+H)+＝492。 (197c)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(197b)的产物(100mg， 0.203mmol)转化为标题化合物。  经在Vydac C-18半制备柱上通过反 相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸(35mg， 24％)。MS(M+H)+＝479。
                            实施例198 (3S，4S)-1-[2-(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]乙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-
 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (198a)按照类似于用于步骤(126a)的方法，得自(138a)的胺(200mg， 0.296mmol)与N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯进行还原氨化反应， 经硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷，5∶95)纯化得到目的的产物(150mg，86％)。 MS(M+H)+＝591。 (198b)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(198a)的产物(120mg， 0.203mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过 反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸(80mg， 49％)。MS(M+H)+＝578。
                          实施例199 (3S，4S)-1-(2-氨基乙基)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
            羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三(三氟乙酸盐) (199a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(198b)的产物转化 为标题化合物。MS(M+H)+＝478。
                          实施例200 (3S，4S)-1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)
        甲氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三(三氟乙酸盐) (200a)按照类似于用于步骤(109a)的方法，将得自(198a)的产物(380mg， 0.643mmol)脱保护得到目的的产物(550mg，100％)。MS(M+H)+＝491。 (200b)按照类似于用于步骤(126a)的方法，将得自(200a)的胺(300mg， 0.351mmol)通过与甲醛还原氨化反应，经硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷-氢 氧化铵，10∶90∶0，然后10∶88∶2)纯化得到二甲基氨基产物(160mg， 88％)。MS(M+H)+＝519。 (200c)按照类似于用于步骤(100b)的方法，将得自(200b)的产物(150mg， 0.289mmol)转化为标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过 反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟肟酸产物(140mg， 57％)。MS(M+H)+＝506。
                           实施例201 (3S，4S)-1-[(2S)-2-氨基丙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
            基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三(三氟乙酸盐) (201a-c)按照类似于用于步骤(126a、100b和109a)的方法，但在步骤 (126a)中用得自(138a)的胺和N-t-Boc-L-丙氨醛(alaninal)制备标题化合 物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶ 水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝492。
                           实施例202 (3S，4S)-1-[(2R)-2-氨基-3-羟基丙基]-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
        氧基]苯基]羰基]氨基]-4-哌啶甲酰胺三(三氟乙酸盐) (202a-c)按照类似于用于步骤(126a、100b和109a)的方法，但在步骤 (126a)中用得自(138a)的胺和S-(-)-3-叔丁氧基羰基-4-甲酰基-2，2-二甲 基-1，3-噁唑烷制备标题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过 反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸产物。 MS(M+H)+＝508。
                          实施例203 (3S，4S)-N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-1-
    [[(2R)-2-吡咯烷基]甲基]-4-哌啶甲酰胺三(三氟乙酸盐) (203a-c)按照类似于用于步骤(126a、100b和109a)的方法，但在步骤 (126a)中用得自(138a)的胺和N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨醛制备标题化 合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶ 水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝518。
                          实施例204 (3S，4R)-N-羟基-1-(2-羟基乙基)-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
             羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (204a-c)按照类似于用于步骤(126a、197b和100b)的方法，但在步骤 (126a)中用得自(116a)的胺和(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛制备标 题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用 乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝479。
                          实施例205 (3S，4R)-1-(2-氨基乙基)-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]
           羰基]氨基]-3-哌啶甲酰胺三(三氟乙酸盐) (205a-c)按照类似于用于步骤(126a、100b和109a)的方法，但在步骤 (126a)中用得自(116a)的胺和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯制备标 题化合物。该产物在Vydac C-18半制备柱上通过反相HPLC纯化，用 乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到目的的异羟肟酸产物。MS(M+H)+＝478。
                          实施例206 (3S，4R)-l-环丁基-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
                 基]-3-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (206a-b)按照类似于用于步骤(126a和100b)的方法，但在步骤(126a) 中用得自(116a)的胺和环丁酮制备标题化合物。该产物在Vydac C-18 半制备柱上通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度洗脱得到异羟 肟酸产物。MS(M+H)+＝489。
                          实施例207 (3R，4R)-N-羟基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)四氢-
                       2H-吡喃-3-甲酰胺 (207a)将LiHMDS(1.0M在THF中，52.5mL，1.05eq)滴加到冷至-78 ℃的四氢-4H-吡喃-4-酮(5.0g，50mmol)的THF(200mL)溶液中。在-20 ℃下搅拌所得溶液1h，然后重新冷却至-78℃。向该混合物中滴加氰 基甲酸甲酯(4.75mL，1.2eq)。加完10min后用NH4Cl水溶液终止该反 应并用乙醚(200mL)萃取，有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4) 并浓缩，经硅胶柱色谱(乙醚-己烷，1∶4，2∶3，然后3∶2)纯化得到含有 酮式和烯醇式产物的油状物(5.4g，纯度约30％)。MS测定值：(M+H)+ ＝159.1。 (207b)将得自(207a)的酯溶于苯(200mL)中并用(R)-α-甲基苄基胺(3 mL)和三氟甲磺酸镱(III)(200mg)处理。在Dean-Stark条件下加热回流 所述混合物2h，浓缩并经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，1∶4)纯化得到目 的的烯胺，为白色固体(3.6g，2步收率为27.5％)。 (207c)在乙腈-乙酸(1∶1，80mL)中用NaB(OAc)3处理得自(207b)的烯胺 (3.5g，13.4mmol)并在0℃下搅拌2h，然后减压浓缩，将残余物溶于乙 醚(200mL)中，用饱和的NaHCO3洗涤直至水相为碱性，干燥(MgSO4) 并浓缩得到油状物(3.39g，96％)。MS测定值：(M+H)+＝264.3。 (207d)在甲醇(100mL)中用10％的炭载氢氧化钯(0.6g，3.5％mol)和 1N盐酸水溶液(10mL，1.4eq)处理得自(207c)的中间体(1.86g，7.06 mmol)并在H2-囊下搅拌72h。过滤除去催化剂，除去溶剂得到目的的 胺的盐酸盐(1.42g，100％)。MS测定值：(M+H)+＝160.3。 (207e)在室温下，向得自(207d)的胺(1.0g，5.11mmol)和4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酸(1.50g，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混 合物中加入BOP试剂(2.30g，1.02eq)和N，N-二异丙基乙基胺(2.2mL， 2.5eq)。在室温下2h后，加入饱和的NaHCO3水溶液(50ml)并用乙酸 乙酯(2×50mL)萃取所述混合物，用盐水洗涤(20mL)，干燥(MgSO4) 并浓缩，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，3∶2，然后4∶1)纯化得到目的的 酰胺(1.6g，72％)。对上述酰胺进行手性HPLC分离(OJ，己烷-异丙醇- 甲醇，60∶20∶20，1.2mL/min@240nM和室温)得到对映体纯的(3R，4R) 异构体(980mg，回收率58％，＞99％ee)。MS测定值：(M+H)+＝435.1。 (207f)将新制的1.76M羟胺溶液(实施例1d)(20mL，20eq)加到得自反 应(207e)的甲酯(0.78g，1.80mmol)中并在室温下搅拌10min。用1N盐 酸将所述混合物调至pH7，通过过滤收集所得沉淀并用热甲醇(80mL) 重结晶得到游离碱形式的异羟肟酸。用二氯甲烷(30mL)和三氟乙酸(0.1 mL，1.5eq)处理该游离碱并搅拌直至均相。浓缩所述混合物并冷冻干燥 得到目的异羟肟酸的TFA盐(0.50g，50％)。MS测定值：(M+H)+＝ 436.1。
                         实施例208 (3S，4S)-1-叔丁基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨
               基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (208a)在0℃，向得自反应(222a)的醇(0.95g，3.09mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入三乙胺(0.65mL，1.5eq)和甲磺酰氯(0.29mL，1.2eq)。 在0℃下15min后用饱和的NaHCO3(10mL)终止该反应，用二氯甲烷 萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶色谱(40％，然后 50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到甲磺酸酯(0.99g，83％)。MS测定值： (M+Na)+＝408。 (208b)向得自反应(208a)的甲磺酸酯(0.90g，2.33mmol)的二氯甲烷 (100mL)的-78℃溶液中鼓入臭氧直至反应溶液变蓝。用氮气吹扫反应 混合物直至无色。加入三苯基膦(0.73g，1.2eq)并在室温下搅拌所述混 合物2h，浓缩并通过硅胶色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)得到目的的 醛(0.81g，90％)。MS测定值：(M+Na)+＝410。 (208c)在室温下，在密封烧瓶中搅拌得自反应(208b)的醛(0.81mg，2.09 mmol)、叔丁基胺(1.14mL，5.2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.33g，3.0eq) 在二氯乙烷(40mL)中的混合物4h，然后在80℃搅拌过夜。用饱和的 NaHCO3终止该反应，用二氯甲烷(2×50mL)萃取，用盐水(50mL)洗 涤，干燥(MgSO4)，浓缩并经硅胶色谱(60％乙酸乙酯/己烷)纯化两次 得到目的的环化的叔胺(0.37g，40％)。MS测定值：(M+H)+＝349。 (208d)在甲醇(20mL)中于氢气囊下搅拌得自反应(208c)的胺(0.32g， 0.92.mmol)、Pd/C(64mg，20％wt)和1N的盐酸乙醚(1.0mL)的混合 物1h。过滤除去催化剂后，浓缩滤液得到脱保护的胺的盐酸盐(0.23g， 100％)。MS测定值：(M+H)+＝215。 (208e)按照类似于用于反应(16f)的方法，使得自反应(208d)的胺盐酸盐 (0.23g，0.92mmol)与4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酸偶联，经硅胶色 谱(3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到目的的酰胺(0.37g，82％)。MS测定 值：(M+H)+＝490。 (208f)按照类似于用于反应(1d)的方法，用羟胺溶液处理得自反应 (208e)的甲基酯(0.25g，0.51mmol)，经反相HPLC(15-40％乙腈/水)纯 化得到目的的异羟肟酸(0.26g，71％)。MS测定值：(M+H)+＝491。
                         实施例209 2-[(3S，4S)-4-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
     基}氨基)哌啶基]-2-甲基丙酸叔丁基酯二(三氟乙酸盐) (209a)将得自反应(138a)的胺(250mg，0.370mmol)、2-溴异丁酸叔丁基 酯(0.69mL，10eq)和碳酸钾(760mg，15eq)加到丙酮(20mL)中并加热 回流24h。将所述混合物冷至室温并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色 谱(5∶95，甲醇∶二氯甲烷)进行纯化得到目的的叔胺(50mg，23％)。MS 测定值：(M+H)+＝590。 (209b)按照类似于用于反应(100b)的方法，用羟胺处理得自反应(209a) 的叔胺(50mg，0.0848mmol)，经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA洗脱 得到标题的异羟肟酸(22mg，32％)，为二-TFA盐。MS测定值：(M+H)+ ＝577。
                           实施例210 2-[(3S，4S)-4-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
           基}氨基)哌啶基]-2-甲基丙酸二(三氟乙酸盐) (210a)按照类似于用于反应(109a)的方法，用TFA处理得自反应(209b) 的异羟肟酸，经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA洗脱得到标题的异 羟肟酸(8mg，58％)，为二-TFA盐。MS测定值：(M+H)+＝521。
                           实施例211 2-[(3S，4S)-4-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
       基}氨基)哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯二(三氟乙酸盐) (211a)按照类似于用于反应(209a)的方法，用2-溴异丁酸甲酯(0.55mL， 10eq)处理得自反应(138a)的胺(200mg，0.296mmol)，残余物通过硅胶 柱色谱(5∶95，甲醇∶二氯甲烷)纯化得到目的的叔胺(150mg，93％)。MS 测定值：(M+H)+＝548。 (211b)按照类似于用于反应(100b)的方法，用羟胺处理得自反应(211a) 的叔胺(150mg，0.274mmol)，经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA作 为洗脱剂得到标题的异羟肟酸(40mg，20％)，为二-TFA盐。MS测定 值：(M+H)+＝535。
                          实施例212 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-[2-
    (4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (212a)按照类似于用于反应(209a)的方法，用溴乙酸叔丁基酯(1.15g，2 eq)处理得自反应(138a)的胺(2.00g，2.96mmol)，残余物通过硅胶柱色 谱(乙酸乙酯)纯化得到目的的叔胺(1.40g，80％)。MS测定值： (M+H)+＝562。 (212b)按照类似于用于反应(109a)的方法，用TFA处理得自反应(212a) 的叔胺(1.20g，2.14mmol)，将所述混合物减压浓缩得到目的的羧酸 (1.70g，100％)，为二-TFA盐。MS测定值：(M+H)+＝506。 (212c)按照类似于用于反应(16f)的方法，用吗啉处理得自反应(212b) 的羧酸(300mg，0.378mmol)，残余物经硅胶柱色谱(5∶95，甲醇∶二氯甲 烷)纯化得到目的的酰胺(130mg，60％)。MS测定值：(M+H)+＝575。 (212d)按照类似于用于反应(100b)的方法，用羟胺处理得自反应(212c) 的酰胺(130mg，0.226mmol)，经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA作 为洗脱剂得到标题的异羟肟酸(70mg，40％)，为二-TFA盐。MS测定 值：(M+H)+＝562。
                           实施例213 (3S，4S)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)
       甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (213a)按照类似于用于反应(16f)的方法，用二甲基胺盐酸盐处理得自 反应(212b)的羧酸(300mg，0.378mmol)。所得粗品酰胺(200mg)不经进 一步纯化用于下一步。MS测定值：(M+H)+＝533。 (213b)按照类似于用于反应(100b)的方法，用羟胺处理得自反应(213a) 的酰胺(200mg，0.378mmol)，通过反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA 洗脱得到标题异羟肟酸(90mg，两步收率为32％)，为二-TFA盐。MS 测定值：(M+H)+＝520。
                           实施例214 (3S，4S)-1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-N-羟基-3-((4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
        基]苯甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (214a)在乙醇(50mL)中于氢气囊下搅拌得自(186a)的中间体(1.0g， 1.95mmol)和Pd/BaSO4(0.10g，5％wt.)的混合物40min。过滤除去催化 剂后，浓缩滤液并经硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到所述烯烃 (0.87g，87％)。MS测定值：(M+H)+＝516。 (214b)按照类似于用于反应(1d)的方法，用羟胺溶液处理得自反应 (214a)的乙基酯(0.15g，0.29mmol)，经反相HPLC(15-40％乙腈/水)纯 化得到目的的异羟肟酸(0.09g，43％)。MS测定值：(M+H)+＝503。
                            实施例215 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-叔戊
                基-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (215a)在乙醇(20mL)中于氢气囊下搅拌得自(214a)的中间体(0.20g， 0.388mmol)和Rh/C(20mg，5％wt.)的混合物4h。过滤除去催化剂，滤 液经硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到所述烷烃(0.176g，88％)。 MS测定值：(M+H)+＝518。 (215b)按照类似于用于反应(1d)的方法，用羟胺溶液处理得自反应 (215a)的乙酯(0.12g，0.23mmol)，经反相HPLC(15-40％乙腈/水)纯化 得到目的的异羟肟酸(82mg，48％)。MS测定值：(M+H)+＝505。
                           实施例216 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-(2-
            丙炔基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (216a)将得自(138a)的中间体的游离碱(0.30g，0.67mmol)、炔丙基溴 (80％wt.在甲苯中，0.1mL，0.90mmol)、碳酸钾(0.46g，5eq)和碘化钠 (0.135g，1.35eq)在丙酮(10mL)中的混合物回流2h。然后将所述混合 物冷至室温，用饱和的NH4Cl(20mL)终止，用乙酸乙酯(2×20mL) 萃取，用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶色谱(5％甲 醇/二氯甲烷)纯化得到目的的产物(0.27g，83％)。MS测定值： (M+H)+＝486。 (216b)按照类似于用于反应(1d)的方法，用羟胺溶液处理得自反应 (216a)的乙酯(0.25g，0.52mmol)，经反相HPLC(15-40％乙腈/水)纯化 得到目的的异羟肟酸(0.26g，72％)。MS测定值：(M+H)+＝473。
                          实施例217 (3S，4S)-1-烯丙基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨
               基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (217a-b)按照类似于用于反应(186a)和(1d)的方法，用烯丙基溴将得自 反应(138a)的中间体(0.20g，0.45mmol)烷基化，然后用羟胺溶液处理， 经反相HPLC(15-40％乙腈/水)纯化得到目的的异羟肟酸(75mg，2步 收率26％)。MS测定值：(M+H)+＝475。
                          实施例218 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基-2-丙炔基)-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
        苯甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (218a-b)按照类似于用于反应(186a)和(1d)的方法，用3-氯-1-丁炔将得 自反应(138a)的中间体(0.20g，0.45mmol)烷基化，然后用羟胺溶液处 理。经反相HPLC(15-40％乙腈/水)纯化得到目的的异羟肟酸(100.5mg， 2步收率40％)。MS测定值：(M+H)+＝487。
                          实施例219 (3S，4S)-N-羟基-1-(1-甲基-2-丙烯基)-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
            甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰胺二(三氟乙酸盐) (219a)在甲醇(2mL)中于氢气囊下搅拌得自实施例218的异羟肟酸 (20mg，0.028mmol)和5％wt.Pd/BaSO4(4mg，20％wt.)20min。过滤 除去催化剂后，浓缩滤液并冷冻干燥得到标题产物(17mg，87％)。MS 测定值：(M+H)+＝489。
                          实施例220 N-{(1R，2S)-4，5-二羟基-2-[(羟基氨基)羰基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                   甲氧基]苯甲酰胺三氟乙酸盐 (220a)向1-甲基-(1S，2R)-(+)-顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯(2.21g，12.0 mmol)和三乙胺(3.34mL，2.0eq)在四氢呋喃(30mL)中的-20℃溶液中加 入氯甲酸乙酯(1.72mL，1.5eq)。在-20℃下5min后，用冰水浴代替 CCl4/干冰浴。加入叠氮化钠(1.95g，2.5mmol)的水(10mL)溶液，在室 温下搅拌所述混合物30min，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL) 萃取，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用苯(30mL)处理油 状残余物并加热回流1h。最后用1N盐酸(24mL)处理所述混合物并 在室温下搅拌40h。分出水层，用乙醚(2×5mL)洗涤，浓缩并减压干燥 得到目的的胺盐酸盐(1.40g，61％)。 (220b)按照类似于用于反应(16f)的方法，将得自反应(220a)的胺盐酸盐 (1.20g，5.72mmol)与4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酸偶联，经硅胶色 谱(60％，然后70％乙酸乙酯/己烷)纯化得到目的的酰胺(1.40g， 57％)。MS测定值：(M+H)+＝431。 (220c)向得自反应(220b)的酰胺(0.30g，0.70mmol)的水(1mL)和丙酮(8 mL)混合物中加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.16g，2eq)和OsO4(4％在水中， 0.2mL，0.05eq)。在室温下4h后，用30％NaHSO3(3mL)终止该反应 并搅拌30min，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并萃取液，用水(10 mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶色谱(5％甲醇/ 二氯甲烷)纯化并用甲醇重结晶得到较低Rf的异构体，为目的的二醇 (0.16g，50％)。MS测定值：(M+H)+＝465。 (220d)按照类似于用于反应(1d)的方法，用羟胺溶液处理得自反应 (220c)的二醇(0.15g，0.30mmol)，经反相HPLC(15-40％乙腈/水)纯化 得到目的的异羟肟酸(98mg，55％)。MS测定值：(M+H)+＝466。
                          实施例221 (5S)-N-羟基-5-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-氧代-4-
                    哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (221a)在-78℃下，10分钟时间，将(S)-(-)-四氢-5-氧代-3-呋喃基氨基甲 酸苄基酯(2.00g，8.50mmol)的THF(50mL)溶液滴加到LDA(17.9 mmol，2.1eq)的THF(150mL)中。在该温度下继续10分钟后，加入溴 乙酸叔丁基酯(3.77mL，3eq)。在-78℃下搅拌所述混合物1h，用乙酸 (1mL)的THF(4mL)溶液终止并温热至室温。减压除去溶剂后，用乙 酸乙酯(300mL)稀释残余物，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥 (MgSO4)并浓缩。粗品的1H NMR分析表明存在两种异构体，比例为 3∶2。经硅胶柱色谱(2∶8，乙酸乙酯∶己烷)纯化得到主要的内酯(950mg， 32％)。MS测定值：(M+Na)+＝506。 (221b)在0℃下，在THF(40mL)中用1N LiOH(10mL，1.3eq)处理得 自反应(221a)的内酯(2.70g，7.72mmol)并在该温度下搅拌1h。用1N HCl将所述混合物调至pH4-5，浓缩，残余物用乙酸乙酯(200mL)稀 释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗品 羧酸(3.00g)不经纯化用于下一步。MS测定值：(M+Na)+＝390。 (221c)在室温下，在甲醇(20mL)和苯(80mL)中用2.0M(三甲基甲硅烷 基)二偶氮甲烷的己烷溶液(5mL，1.3eq)处理得自反应(221b)的粗品羧 酸(3.00g)。在室温下10min后，将所述混合物浓缩并经硅胶柱色谱(3∶7， 乙酸乙酯∶己烷)纯化得到目的的甲酯(1.46g，两步收率为50％)。MS测 定值：(M+Na)+＝404。 (221d)在0℃下，在二氯甲烷(20mL)中用三乙胺(0.43mL，1.5eq)和甲 磺酰基氯(0.19mL，1.3eq)处理得自反应(221c)的酯(780mg，2.04mmol) 并在该温度下搅拌1h。用饱和的NaHCO3(10mL)终止所述混合物并用 乙酸乙酯(200mL)稀释。所述混合物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤， 干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(3∶7，乙酸乙酯∶己烷)纯化得 到目的的甲磺酸酯(870mg，93％)。MS测定值：(M+H)+＝460。 (221e)将得自反应(221d)的甲磺酸酯(700mg，1.52mmol)和叠氮化钠 (990mg，10eq)溶于DMF(10mL)中并加热到90℃维持1h，将所述混 合物冷至室温，用饱和的NaHCO3(5mL)和乙酸乙酯(200mL)处理，用 水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残余物通过 硅胶柱色谱(2∶8，乙酸乙酯∶己烷)纯化得到目的的叠氮化物(580mg， 94％)。1H NMR表明由于该酯在α位的部分差向异构化为4∶1的混合 物。MS测定值：(M+H)+＝407。 (221f)在甲醇(4mL)中用氯化锡(II)(177mg，2eq)处理得自反应(221e) 的叠氮化物(190mg，0.467mmol)并在室温下搅拌2h。加入另一部分氯 化锡(II)(177mg，2eq)并搅拌所述混合物2h。然后加入饱和的 NaHCO3(5mL)和乙酸乙酯(100mL)，用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤 所述混合物，干燥(MgSO4)，用1N HCl乙醚(1mL)处理并浓缩。所 得粗品胺盐酸盐(220mg)不经进一步纯化用于下一步。MS测定值： (M+H)+＝381。 (221g)按照类似于用于反应(109a)的方法，用TFA处理得自反应(221f) 的胺(220mg)，粗品羧酸(250mg)不经进一步纯化用于下一步。MS测 定值：(M+H)+＝325。 (221h)按照类似于用于反应(16f)的方法，用BOP试剂处理得自反应 (212g)的羧酸(280mg)，残余物通过硅胶柱色谱(7∶3乙酸乙酯∶己烷， 然后5∶95甲醇∶二氯甲烷)纯化得到目的的内酰胺(29mg，3步收率为 20％)。MS测定值：(M+Na)+＝329。 (221i)在甲醇(8mL)中用20％的炭载Pd(OH)2(20mg)处理得自反应 (221h)的内酰胺(29mg，0.0948mmol)并在氢气囊下搅拌2h。过滤该混 合物，浓缩滤液得到目的的的胺(16mg，100％)。MS测定值： (M+CH3CN)+＝205。 (221j)按照类似于用于反应(16f)的方法，使得自反应(212i)的胺(15mg， 0.0871mmol)与4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酸偶联。残余物通过硅 胶柱色谱(7∶3乙酸乙酯∶己烷，然后5∶95甲醇∶二氯甲烷)纯化得到酰胺 化合物(25mg，64％)。MS测定值：(M+H)+＝448。 (221k)按照类似于用于反应(100b)的方法，用羟胺处理得自反应(221j) 的中间体(25mg，0.0559mmol)，经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA 作为洗脱剂得到标题异羟肟酸(6.5mg，21％)，为二-TFA盐。MS测定 值：(M+H)+＝449。
                          实施例222 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-氧代
              -4-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐 (222a)在350-mL的压力瓶中，将异丁烯(100mL)压缩于L- ASP(OMe)-OH盐酸盐(10.0g，54.4mmol)的二噁烷(100mL)和硫酸(10 mL)溶液中。在室温下机械振摇所得混合物4h并倒入1N NaOH(500 mL)和乙醚(250mL)的冷的混合物中，水相用乙酸乙酯(3×200mL)萃 取。合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到 目的的酯(2.10g，19％)。MS测定值：(M+H)+＝204。 (222b)按照类似于用于反应(126a)的方法，用苯甲醛(1.26mL，1.2eq) 处理得自反应(222a)的酯(2.10g，10.3mmol)，残余物经硅胶柱色谱(3∶7 乙酸乙酯∶己烷)纯化得到目的的胺(2.00g，66％)。MS测定值： (M+H)+＝294。 (222c)在室温下，将得自反应(222b)的胺(2.60g，8.86mmol)、磷酸钾 (3.76g，2eq)、硝酸铅(II)(2.35g，0.8eq)和9-苯基芴基-9-溴(3.13g，1.1eq) 在乙腈(100mL)中的混合物振摇15h。加入二氯甲烷(200mL)并通过硅 胶塞过滤所述混合物，浓缩滤液并通过硅胶柱色谱(1∶9乙酸乙酯∶己烷) 纯化得到目的的叔胺(4.80g，100％)。MS测定值：(M+Na)+＝556。 (222d)在-20℃下，依次将0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨化钾的甲苯溶 液(32.2mL，2eq)和烯丙基碘(1.47mL，2eq)加到得自反应(222c)的胺 (4.30g，8.06mmol)的THF(100mL)溶液中。在-20℃下2h后，用pH7 的磷酸缓冲液(30mL)终止所述混合物，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取， 合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品的1H NMR分析表明为两种异构体的5∶1混合物。经硅胶柱色谱(5∶95乙酸 乙酯∶己烷)纯化得到主要异构体(3.00g，78％)。MS测定值： (M+Na)+＝596。 (222e)在-78℃下，将O3鼓入得自反应(222d)的中间体(500mg，0.872 mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中直至该溶液变蓝(约2min)。向所述混 合物鼓入N2直到蓝色消失，然后用三苯基膦(458mg，2eq)处理。在室 温下4h后，浓缩所述混合物并经硅胶柱色谱(1∶9乙酸乙酯∶己烷)纯化 得到目的的醛(380mg，76％)。MS测定值：(M+Na)+＝598。 (222f)在0℃，将三乙酰氧基硼氢化钠(423mg，6eq)加到得自反应(222e) 的醛(190mg，0.330mmol)和乙酸铵(255mg，10eq)的乙酸(2mL)和乙腈 (2mL)溶液中，在0℃下30分钟后，加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠 (282mg，4eq)。在0℃下再过30分钟后，用乙酸乙酯(100mL)稀释所 述混合物，用饱和的氯化铵(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并 浓缩，残余物通过硅胶柱色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷，然后1∶9甲醇∶二氯 甲烷)纯化得到目的的伯胺(80mg，42％)。MS测定值：(M+H)+＝577。 (222g)在室温下用TFA(2mL)处理得自反应(222f)的胺(80mg，0.139 mmol)3h并浓缩。该粗品羧酸(70mg)不经进一步纯化用于下一步。 MS测定值：(M+H)+＝281。 (222h)按照类似于用于反应(16f)的方法，用BOP试剂处理得自反应 (222g)的羧酸(70mg)，残余物通过硅胶柱色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷，然 后5∶95甲醇∶二氯甲烷)纯化得到目的的内酰胺(25mg，2步收率为 69％)。MS测定值：(M+H)+＝263。 (222i-k)按照类似于用于步骤(221i-k)的方法，但用得自反应(222h)的内 酰胺(25mg，0.0953mmol)制备标题化合物。该产物通过反相HPLC纯 化，用乙腈∶水∶TFA洗脱得到目的的异羟肟酸(6.5mg，3步收率为 13％)，为二-TFA盐。MS测定值：(M+H)+＝449。
                          实施例223 (3S，4S)-3-{[4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基]氨基}-N-羟基-1-异丙基-4-哌啶
                       甲酰胺三氟乙酸盐 (223a)用Pd(OH)2/C(0.20g，20％wt.)和乙醇(20mL)处理得自反应 (134e)的中间体(1.0g，1.83mmol)并在氢气囊下搅拌所得混合物过夜。 过滤除去催化剂后，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化得到所述酚(0.60g， 84％)。MS测定值：(M+H)+＝393。 (223b)用1-溴-2-丁炔(0.03mL，1.3eq)和K2CO3(0.18g，5eq)在乙腈(5 mL)中于回流温度下烷基化得自反应(223a)的酚(0.10g，0.26mmol)3 h。将所述混合物冷至室温并在水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分 配。分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶色谱纯化(40％乙酸 乙酯/己烷)得到目的的产物(0.11g，99％)。MS测定值：(M+H)+＝445。 (223c)在室温下用二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)处理得自反应 (223b)的中间体(0.10g，0.23mmol)1h，然后浓缩并减压干燥过夜得到 所述胺的TFA盐(0.1g，100％)。MS测定值：(M+H)+＝345。 (223d-e)按照类似于用于反应(16h)和(1d)的方法，将得自反应(223c)的 中间体(72mg，0.16mmol)转化为标题化合物(37mg，71％)。MS测定 值：(M+H)+＝374。
                         实施例224 (3S，4S)-3-{[4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基]氨基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺三
                          氟乙酸盐 (224a)按照类似于用于反应(1d)的方法，将得自反应(223c)的中间体(27 mg，0.08mmol)转化为标题化合物(10mg，28％)。MS测定值： (M+H)+＝332。
                         实施例225 (3S，4S)-4-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰基}
             氨基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐 (225a)向0℃的得自反应(223a)的酚(0.10g，0.255mmol)和2-甲基-3-羟 基甲基-吡啶(38mg，1.2eq)的THF(2mL)溶液中加入三苯基膦(80mg， 1.2eq)和偶氮二甲酸二乙酯(0.05mL，1.2eq)。在室温下搅拌过夜后，用 饱和的NH4Cl终止所述混合物，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，干燥 (MgSO4)，浓缩并通过硅胶色谱纯化(80％乙酸乙酯/己烷)得到目的的 产物(0.12g，100％)。MS测定值：(M-H)-＝496。 (225b)按照类似于用于反应(1d)的方法，用羟胺溶液处理得自反应 (225a)的中间体(0.12g，0.25mmol)，经反相HPLC(25-50％乙腈/水)纯化 得到目的的异羟肟酸(67mg，52％)。MS测定值：(M+H)+＝485。
                           实施例226 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-哌啶
                      甲酰胺二(三氟乙酸盐) (226a)在室温下用二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.2mL)处理得自反应 (225b)的异羟肟酸(20mg，0.033mmol)1h，减压除去溶剂后，残余物通 过反相HPLC纯化(5-30％乙腈/水)得到标题化合物(10mg，49％)。 (M+H)+＝385。
                           实施例227 (3S，4S)-3-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)-4-[(羟基氨基)羰
                      基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯 (227a)向得自反应(223a)的酚(0.10g，0.255mmol)和2，5-二甲基苄基氯 (0.05mL，1.3eq)的DMSO(1mL)混合物中加入碘化钠(51mg，1.3eq)和 Cs2CO3(0.25g，3.0eq)。在室温下2h后，用饱和的NH4Cl终止该反应 混合物，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶 色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到目的的产物(0.10g，77％)。MS测 定值：(M+H)+＝511。 (227b)按照类似于用于反应(1d)的方法，将得自反应(227a)的中间体 (0.10g，0.20mmol)转化为目的的异羟肟酸(92mg，97％)。MS测定值： (M-H)-＝496。
                            实施例228 (3S，4S)-3-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)-N-羟基-4-哌啶甲
                          酰胺三氟乙酸盐 (228a)在室温下用二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)处理得自反应 (227b)异羟肟酸(26mg，0.053mmol)1h。减压除去溶剂后，残余物通 过反相HPLC纯化(30-55％乙腈/水)得到标题化合物(9.5mg，35％)。 (M+H)+＝398。
                           实施例301 (顺式，顺式)-3-氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-
               (N-羟基)环己基甲酰胺二-三氟乙酸盐 (301a)向3-羟基-2-硝基苯甲酸(10g，54.6mmol)的EtOH(150mL)和苯 (150mL)溶液中加入浓硫酸(40mL)。加热回流所述混合物48小时共沸 除水并用旋转蒸发浓缩。将残余物溶于EtOAc(200mL)中并用饱和的 NaHCO3(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)有 机层并用旋转蒸发浓缩得到固体的乙酯(11g，95％)。MS-ESI (M+H)+＝212.1。 (301b)在Parr瓶中，将上述化合物(11g，52.1mmol)与0.5％HCl水溶 液(200mL)和PtO2(2.2g)混合。在Parr振荡器上在55psi下氢化所述 混合物24小时。过滤出催化剂并用旋转蒸发浓缩滤液，残余物经减压 干燥得到粗品2-氨基-3-羟基环己基甲酸乙酯(12g，100％)。MS-ESI (M+H)+＝188.1。 (301c)向冰浴冷却的301b(1.8g，8mmol)和4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酸(1.7g，6mmol)的DMF(10mL)溶液中加入BOP(3.1g，7mmol)， 然后加入N-甲基吗啉(3g，30mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜。 加入EtOAc(100mL)并用盐水(2×50mL)、NaHCO3(2×50mL)和盐水 (2×50mL)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)并用旋转蒸发浓缩，粗产物经硅 胶柱色谱(10％MeOH/CH2Cl2)纯化得到301c固体(0.8g，30％)。MS-ESI (M+H)+＝449.2。 (301d)将化合物301c(350mg，0.78mmol)溶于氯仿(10mL)/TFA(0.5 mL)中，加入Dess-Martin periodinane(365mg，0.86mmol)并搅拌该溶 液2小时。过滤出不溶性物质并用旋转蒸发浓缩滤液得到所述的粗品 酮固体产物。MS-ESI(M+H)+＝461.2。 (301e)向301d(120mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中加入乙酸(0.2 mL)，然后加入NH4OAc(90mg，1.2mmol)和Na(OAc)3BH(120mg，0.6 mmol)。在室温下搅拌所述混合物3小时并经反相HPLC纯化得到粉 状氨基产物(55mg，40％)。MS-ESI(M+H)+＝462.3。 (301f)将化合物301e(40mg，0.058mmol)溶于DMF(1mL)中并向其中 加入N-甲基吗啉(40mg，0.4mmol)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(22mg， 0.1mmol)。在室温下搅拌所述混合物5小时并经反相HPLC纯化得到 粉状Boc-保护的产物(20mg，51％)。MS-ESI(M+H)+＝562.3。 (301g)在60℃加热301f(20mg，0.03mmol)的MeOH(2mL)和1N KOH(0.5mL)混合物1小时并用旋转蒸发浓缩该溶液。将残余物溶于 DMSO/HOAc中并经反相HPLC纯化得到粉状羧酸(16mg，83％)。 MS-ESI(M+H)+＝534.2。 (301h)向301g(15mg，0.023mmol)的DMF(1mL)溶液中加入N-甲基吗 啉(20mg，0.2mmol)，然后加入羟胺盐酸盐(10mg，0.14mmol)。所有固 体溶解后，用冰浴冷却该溶液并向其中加入BOP(22mg，0.05mmol)。 在室温下搅拌所述混合物30min。用反相HPLC纯化得到粉状异羟肟 酸(10mg，67％)。MS-ESI(M+H)+＝549.3。 (301i)将化合物301h(10mg)溶于40％TFA的CH2Cl2(1mL)混合溶剂 中并在30min后，蒸发除去溶剂。将残余物溶于水/乙腈中，冷冻干燥 得到粉状的目的产物。MS-ESI(M+H)+＝449.3。
                            实施例302 (顺式，顺式)-3-甲基氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
           基]-(N-羟基)环己基甲酰胺二-三氟乙酸盐 (302a)向301d(100mg，0.17mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HOAc(48mg，0.8mmol)，然后加入甲基胺(2M的THF溶液，0.4mL，0.8mmol) 和Na(OAc)3BH(80mg，0.4mmol)。在室温下搅拌所述混合物3小时。 用反相HPLC纯化得到粉状甲基氨基产物(70mg，58％)。MS-ESI (M+H)+＝476.3。 (302b)按(301f)描述的步骤，化合物302a(70mg，0.1mmol)与二碳酸二 叔丁基酯反应得到粉状Boc-保护的产物(55mg，80％)。MS-ESI (M+H)+＝576.3。 (302c)用类似于(301g)-(301i)描述的方法通过乙酯302b的皂化，然后 通过所得羧酸与羟胺盐酸盐偶联并除去Boc保护基得到终产物。MS- ESI(M+H)+＝463.3。
                          实施例303 (顺式，顺式)-3-二甲基氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]
         氨基]-1-(N-羟基)环己基甲酰胺二-三氟乙酸盐 (303a)向302a(100mg，0.14mmol)的DMF(1mL)溶液中加入甲醛(37％ 水溶液，82mg，1mmol)，然后加入N-甲基吗啉(100mg，1mmol)和 Na(OAc)3BH(84mg，0.4mmol)。在室温下搅拌所述混合物2小时。用反 相HPLC纯化得到粉状的二甲基氨基产物(100mg，99％)。MS-ESI (M+H)+＝490.2。 (303b)用类似于(301g)和(301h)描述的方法通过乙酯303a的皂化，然 后通过所述羧酸与羟胺盐酸盐偶联得到终产物。MS-ESI (M+H)+＝477.3。
                          实施例304 (顺式，反式)-3-氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-
             1-(N-羟基)环己基甲酰胺二-三氟乙酸盐 (304a)向冰浴冷却的301b(3.6g，16mmol)和4-苄基氧基苯甲酸(3.7g， 16mmol)的DMF(10mL)溶液中加入BOP(8g，18mmol)，然后加入N- 甲基吗啉(7.4mL，64mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜并用 EtOAc(150mL)稀释。所得溶液用NaHCO3(2×70mL)和盐水(2×70mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并用旋转蒸发浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(5％ MeOH/CH2Cl2)得到固体的酰胺产物(2.3g，36％)。MS-ESI (M+H)+=398.2。 (304b)向用冰浴冷却的304a(2.3g，5.8mmol)的CHCl3(15mL)溶液中 加入N-甲基吗啉(1.1mL，10mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.7g，6 mmol)。在冰浴冷却下搅拌所述混合物2小时，然后在室温下搅拌过夜。 浓缩除去溶剂并将残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤所得溶液，干燥 (MgSO4)并浓缩，经硅胶柱色谱(50％EtOAc/己烷)纯化得到所述甲磺 酸酯固体(1.6g，60％)。MS-ESI(M+H)+＝476.2。 (304c)在100℃加热304b(1.2g，2.5mmol)和叠氮化钠(0.33g，5.1mmol) 的DMF(15mL)混合物5小时。减压蒸发除去DMF，将残余物溶于 EtOAc中并用盐水洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱色谱 (40％EtOAc/己烷)纯化得到固体的叠氮基产物(0.69g，65％)。MS-ESI (M+H)+＝423.1。 (304d)在Parr瓶中，将化合物304c(0.69g，1.6mmol)溶于MeOH(20mL) 中，向其中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.5mL)，然后加入10％Pd-C(0.1g)。将所述混合物在Parr振荡器上在50psi下氢化4小时。过滤 出催化剂并用旋转蒸发浓缩滤液得到固体的氨基产物(0.55g，99％)。 MS-ESI(M+H)+＝307.2。 (304e)向冰浴冷却的304d(0.55g，1.6mmol)的THF(15mL)和水(2mL) 溶液中加入1N NaOH(1.6mL)，然后加入NaHCO3(0.5g，6mmol)和二 碳酸二叔丁基酯(0.35g，1.6mmol)。在室温下搅拌所述混合物4小时。 加入EtOAc(150mL)并用盐水(2×60mL)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)并 用旋转蒸发浓缩得到Boc-保护的粗产物，该产物不经进一步纯化用于 下一步。MS-ESI(M+H)+＝407.2。 (304f)将304e(0.65g，1.6mmol)、4-氯甲基-2-甲基喹啉(0.36g，1.6mmol) 和K2CO3(1g，7.2mmol)在丙酮(15mL)中的混合物加热回流4小时。加 入EtOAc(150mL)并用盐水(2×60mL)洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)并 用旋转蒸发浓缩，用反相HPLC纯化得到粉状的304f(0.68g，67％)。 MS-ESI(M+H)+＝562.3。 (304g)将化合物304f(0.37g，0.65mmol)溶于MeOH(5mL)和KOH(0.15 g)的水(1mL)溶液中。在50℃加热所述混合物1小时并用0.2mL HOAc酸化，经反相HPLC纯化得到粉状的羧酸(0.25g，70％)。MS-ESI (M+H)+＝534.2。 (304h)向304g(58mg，0.1mmol)的DMF(2mL)溶液中加入羟胺盐酸盐 (32mg，0.4mmol)，然后加入N-甲基吗啉(0.06mL，0.5mmol)。在所有 固体溶解后，用冰浴冷却该溶液。向其中加入BOP(54mg，0.12mmol) 并搅拌所述混合物1小时，经反相HPLC纯化得到粉状的异羟肟酸。 MS-ESI(M+H)+＝549.2。 (304i)用TFA(1mL)/CH2Cl2(3mL)处理化合物304h(30mg)20min并用 旋转蒸发浓缩该溶液，向残余物中加入水/乙腈，冷冻干燥得到粉状终 产物。MS-ESI(M+H)+＝449.2。
                       实施例305 (顺式，反式)-3-二甲基氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]
          氨基]-(N-羟基)环己基甲酰胺二-三氟乙酸盐 (305a)用TFA(1mL)/CH2Cl2(3mL)处理化合物304g(160mg)20min并 用旋转蒸发浓缩该溶液。MS-ESI(M+H)+＝434.2。 (305b)向305a(50mg，0.075mmol)的THF(2mL)溶液中加入甲醛(37％ 水溶液，0.04mL，0.42mmol)，然后加入N-甲基吗啉(40mg，0.4mmol) 和NaBH3CN(24mg，0.4mmol)。在室温下搅拌1小时后，将所述混合 物用反相HPLC纯化得到粉状二甲基氨基产物(48mg，92％)。MS-ESI (M+H)+＝462.2。 (305c)用类似于(304h)中所述方法将305b与羟胺盐酸盐偶联得到粉状 的异羟肟酸。MS-ESI(M+H)+＝477.3。
                         实施例306 (顺式，反式)-3-(1-甲基-1-乙基氨基)-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
    基]羰基]氨基]-(N-羟基)环己基甲酰胺二-三氟乙酸盐 (306a)向化合物305a(52mg，0.08mmol)的THF(2mL)溶液中加入丙酮 (0.1mL)，然后加入N-甲基吗啉(40mg，0.4mmol)和Na(OAc)3BH(25mg， 0.12mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜。用旋转蒸发浓缩，然后用 反相HPLC纯化得到粉状目的产物(45mg，80％)。MS-ESI (M+H)+＝476.2。 (306b)用类似于(304h)所述方法将306a与羟胺盐酸盐偶联得到所述异 羟肟酸粉末。MS-ESI(M+H)+＝491.3。
                          实施例307 (顺式，反式)-3-甲基氨基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨
            基]-(N-羟基)环己基甲酰胺二-三氟乙酸盐 (307a)向化合物304d(0.166g，0.39mmol)和苯甲醛(0.042g，0.4mmol) 的THF(5mL)溶液加入Na(OAc)3BH(0.1g，0.5mmol)。在室温下搅拌 所述混合物1小时。所形成的产物是双苄基化的产物。再加入苯甲醛 (0.042g，0.4mmol)和Na(OAc)3BH，并再搅拌所述混合物1小时，用反 相HPLC纯化得到粉状双-苄基化产物(0.15g，78％)。MS ESI (M+H)+＝487.3。 (307b)将化合物307a(0.15g，0.3mmol)溶于MeOH(10mL)中并加入 10％Pd-C(30mg)。在大气压下氢化所述混合物3小时。过滤出催化剂 并用旋转蒸发浓缩，用反相HPLC纯化得到粉状单-苄基化产物(114mg， 75％)。MS-ESI(M+H)+＝397.2。 (307c)向307b(81mg，0.16mmol)和Na(OAc)3BH(20g，0.32mmol)的 THF(2mL)溶液加入N-甲基吗啉(40mg，0.4mmol)，然后加入甲醛(37％ 水溶液，25mg，0.3mmol)。搅拌所述混合物1小时并用旋转蒸发浓缩， 经硅胶柱色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)得到固体的N-苄基-N-甲基产 物(60mg，94％)。MS-ESI(M+H)+＝411.2。 (307d)在Parr烧瓶中，将化合物307c(60mg，0.15mmol)溶于EtOH(5 mL)中并加入4N HCl的二噁烷(0.1mL)，然后加入10％Pd-C(10mg)。 在Parr振荡器上于50psi下氢化所述混合物4小时。过滤除去催化剂 并用旋转蒸发浓缩滤液得到固体甲基氨基产物。MS-ESI (M+H)+＝321.2。 (307e)向冰浴冷却的307d(46mg，0.13mmol)的THF(4mL)/饱和的 NaHCO3水溶液(1mL)中加入1N NaOH(0.13mL)，然后加入二碳酸二 叔丁基酯(28mg，0.13mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜。加入 EtOAc(50mL)并用盐水(2×20mL)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)并用旋转 蒸发浓缩。MS-ESI(M+H)+＝421.1。 (307f)在60℃加热粗产物307e、4-氯甲基-2-甲基喹啉(30mg，0.13 mmol)、K2CO3(138mg，1mmol)和Bu4NI(20mg，0.13mmol)在DMF(2 mL)中的混合物5小时。用反相HPLC纯化得到粉状的目的产物(68mg， 90％)。MS ESI(M+H)+＝576.3。 (307g)类似于(304g)-(304i)中描述的方法通过乙酯307f的皂化，然后通 过Boc基团的酸脱保护得到终产物。MS-ESI(M+H)+＝463.2。
                           实施例308 (顺式，顺式)-3-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]-
              (N-羟基)环己基甲酰胺三氟乙酸盐
类似于(304g)和(304h)中描述方法通过乙酯中间体301c的皂化，然 后通过所得羧酸与羟胺盐酸盐偶联得到该化合物。MS-ESI (M+H)+＝450.2。
                           实施例309 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]氨基}
                           苯甲酰胺 (309a)在100℃下搅拌4-氨基苯甲酸甲酯(1.51g，10mmol)、4-氯甲基- 2-甲基喹啉盐酸盐(2.28g，10mmol)和K2CO3(3.2g，25mmol)在DMF(20 mL)中的混合物过夜。加入EtOAc(200mL)并用水和盐水各洗涤两次， 干燥(MgSO4)并浓缩。通过闪式硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(2∶1)洗 脱得到目的的产物(600mg，20％)。MS m/z 307.1(M+H)+。 (309b)向309a(400mg，1.3mmol)的MeOH(5mL)和THF(5mL)溶液中 加入1N KOH(5mL)。在80℃搅拌该溶液3h并浓缩，残余物用1N HCl溶液(4mL)处理并在减压下除去溶剂。将所得残余物溶于MeOH 中，过滤出不溶物并浓缩滤液得到目的的羧酸产物，该产物不用纯化 用于下一步反应。MS m/z 293.2(M+H)。 (309c)向冰浴冷却的309b(200mg，0.684mmol)、顺式-2-氨基环戊烷甲 酸乙酯盐酸盐(108mg，0.6mmol)和三乙胺(303mg，3mmol)的DMF(3 mL)溶液中加入BOP(266mg，0.6mmol)。在室温下搅拌该溶液2h。经 反相HPLC纯化得到目的的产物(130mg，34％)，为二-三氟乙酸盐。 MS m/z 418.2(M+H)+。 (309d)将化合物309c(120mg，0.186mmol)溶于1.7M的羟胺溶液(3mL) 中。在室温下搅拌该反应20min并用4N HCl的二噁烷(0.5mL)终止。 减压除去溶剂，残余物用反相HPLC纯化得到粉状的目的产物(90mg， 75％)。MS m/z 419.1(M+H)+。
                        实施例310 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-{甲基[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]氨
                       基}苯甲酰胺 (310a)用类似于实施例309中描述的步骤制备该化合物。MS m/z 433.2 (M+H)+。
                        实施例311 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-(3-苯基-4，5-二氢-5-异噁唑基)苯
                          甲酰胺 (311a)在搅拌下，向苯甲醛肟(605mg，5mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯 (810mg，5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入漂白溶液(30mL)。在室 温下搅拌所述混合物4h并用CH2Cl2稀释。分离有机相，用盐水洗涤 两次，干燥(MgSO4)并浓缩，经硅胶柱色谱纯化用EtOAc/己烷(1∶2)洗 脱得到固体状的目的产物(500mg，36％)。MS m/z 323.2(M+H)+。 (311b)向3a(500mg，1.78mmol)的THF(10mL)溶液中加入1N KOH(5mL)。在室温下搅拌该溶液过夜并用1N HCl酸化至pH＝3。用EtOAc 萃取所得溶液两次，合并的有机层用盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)并浓 缩得到目的的酸(400mg，84％)。MS-m/z 268.2(M+H)+。 (311c)向冰浴冷却的3b(133mg，0.5mmol)、顺式-2-氨基环戊烷甲酸乙 酯盐酸盐(116mg，0.6mmol)和三乙胺(303mg，3mmol)的DMF(3mL)溶 液中加入BOP(253mg，0.6mmol)。在室温下搅拌该溶液2h。通过反 相HPLC纯化得到粉末状的目的产物(170mg，84％)。MS m/z 407.1 (M+H)+。 (311d)将化合物3c(170mg，0.41mmol)溶于1.7M羟胺溶液(3mL)中。 在室温下搅拌20min后，慢慢加入TFA(0.3mL)的CH2Cl2(2mL)溶液， 减压除去溶剂并经反相HPLC纯化得到粉末状目的的产物(90mg， 56％)。MS m/z 394.1(M+H)+。
                        实施例312 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑
                       基]苯甲酰胺 (312a)用类似于实施例311的步骤制备该化合物。MS m/z 395.1 (M+H)+。
                        实施例313 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(3-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑
                       基]苯甲酰胺 (313a)用类似于实施例311的步骤制备该化合物。MS m/z 395.2 (M+H)+。
                        实施例314 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(2-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑
                       基]苯甲酰胺 (314a)用类似于实施例311的步骤制备该化合物。MS m/z 395.2 (M+H)+。
                        实施例315 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(4-喹啉基)-4，5-二氢-5-异噁唑
                       基]苯甲酰胺 (315a)用类似于实施例311的步骤制备该化合物。MS m/z 445.1 (M+H)+。
                        实施例316 4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-N-{顺式-2-[(羟基氨基)
                  羰基]环戊基}苯甲酰胺 (316a)用类似于实施例311的步骤制备该化合物。MS m/z 423.1 (M+H)+。
                        实施例317 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-3-甲氧基-4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢
                   -5-异噁唑基]苯甲酰胺 (317a)用类似于实施例311的步骤制备该化合物。MS m/z 425.1 (M+H)+。
                        实施例318 3-羟基-N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-5-
                    异噁唑基]苯甲酰胺 (318a)用类似于实施例311的步骤制备该化合物。MS m/z 411.1 (M+H)+。
                        实施例319 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3-异噁唑
                        基]苯甲酰胺 (319a)向4-甲酰基苯甲酸甲酯(10g，61mmol)的MeOH(100mL)溶液中 加入羟胺盐酸盐(7g，100mmol)，然后加入三乙胺(13.9mL，100 mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜。减压除去溶剂并用EtOAc(300 mL)处理残余物。用盐水洗涤该溶液三次，干燥(MgSO4)并浓缩，经闪 式硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(2∶1)洗脱得到目的的肟产物(2.5g， 23％)，为固体。MS m/z 180.1(M+H)+。 (319b)向11a(716mg，4mmol)和2-乙烯基吡啶(525mg，5mmol)的 CH2Cl2(20mL)溶液中加入漂白溶液(30mL)。在室温下搅拌该溶液过 夜并用CH2Cl2稀释，分离有机相，用盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)并 浓缩，经硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(2∶1)洗脱得到目的的产物(800 mg，73％)，为固体。MS m/z 283.2(M+H)+。 (319c)向11b(800mg，2.83mmol)的THF(5mL)和MeOH(3mL)溶液 中加入1N KOH溶液(5mL)。在室温下搅拌该溶液4h并用1N HCl(6 mL)酸化该溶液。减压除去溶剂，将残余物溶于MeOH中，过滤出不 溶物并浓缩滤液得到目的的羧酸，该羧酸不经纯化用于下一步反应。 MS m/z 269.2(M+H)+。 (319d)向冰浴冷却的11c(152mg，0.5mmol)、顺式-2-氨基环戊烷甲酸 乙酯盐酸盐(116mg，0.6mmol)和三乙胺(303mg，3mmol)的DMF(3mL) 溶液中加入BOP(253mg，0.6mmol)。在室温下搅拌该溶液4h。经反 相HPLC纯化得到目的的产物(190mg，73％)，为TFA盐。MS m/z 408.1 (M+H)+。 (319e)按(311d)描述的步骤，用羟胺溶液处理11d得到目的的异羟肟 酸。MS m/z 395.1(M+H)+。 
                       实施例320 N-{顺式-2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-4-[5-(4-吡啶基)-4，5-二氢-3-异噁唑
                      基]苯甲酰胺 (320a)用类似于实施例319所述的步骤制备该化合物。MS m/z 395.1 (M+H)+。
                        实施例501 N-{4-[(羟基氨基)羰基]-3-吡咯烷基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲
                哚-5-甲酰胺二(三氟乙酸盐) (501a)将吲哚-5-羧酸(0.5g，3.1mmol)加到冷至0℃的氢化钠(0.27g，6.8 mmol，60％的油悬浮体)(用己烷洗涤)的DMF(20mL)悬浮液中。搅拌该反 应1h并加入4-氯甲基-2-甲基-喹啉(0.72g，3.8mmol)。将该反应温热至 室温并搅拌过夜。用1N HCl中和该反应液并用乙酸乙酯萃取，合并的 有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到1-[(2-甲基-5，8-二氢-4-喹啉 基)甲基]-1H-吲哚-5-甲酸(0.68g，69％)，为棕色残余物，MS(M+H)+＝ 317。 (501b)将氯化亚砜(5mL)加到得自(501a)的1-[(2-甲基-5，8-二氢-4-喹啉 基)甲基]-1H-吲哚-5-甲酸(0.67g，2.1mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液 中并加热回流2h。将该反应冷却至室温，减压浓缩得到1-[(2-甲基-5，8- 二氢-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羰基氯(0.68g，80％)，为黄色固体。 (501c)在二氯甲烷(15mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)中将4-氨 基-1，3-吡咯烷二甲酸(1-叔丁基)(3-甲基)酯(0.10g，0.41mmol)与得自 501b的酰氯(0.10g，0.32mmol)混合，搅拌反应3.5h，在二氯甲烷和水 之间分配，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩得到固体。通过闪 式硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(30∶60，v∶v)洗脱得到4-[({1-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-基}羰基)氨基]-1，3-吡咯烷二甲酸(1-叔丁 基)(3-甲基)酯(0.120g，70％)，为固体，MS(M+H)+＝543。 (501d)在室温下，将TFA(2mL)加到得自步骤(501c)的偶联产物(0.11g， 0.2mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。在搅拌2h后完成反应，浓缩得到 4-[({1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-基}羰基)氨基]-3-吡咯烷甲酸 甲酯(0.165g，100％)，为油状物，MS(M+2H)++＝222。 (501e)按照类似于用于实施例(1d)转化成异羟肟酸的方法，但用步骤 (501d)的甲酯制备标题化合物(0.065g，23％)，为白色无定型固体，MS (M+H)+＝444。
                       实施例502 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-
                    甲酰胺三氟乙酸盐 (502a)按照类似于用于实施例(501)的方法，但用2-氨基环戊烷甲酸甲 酯制备所述标题化合物(0.038g，32％)，为固体，MS(M+H)+＝443。
                       实施例503 N-羟基-3-({6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基-1-萘甲酰基}氨基)-4-哌啶甲酰
                     胺二(三氟乙酸盐) (503a)按照类似于用于实施例(501)的方法，但用3-氨基-4-哌啶甲酸甲 酯和6-羟基-1-萘甲酸制备所述标题化合物(0.015g，39％)，为白色无定 型固体，MS(M+H)+＝485。
                       实施例504 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-1-萘甲酰
                      胺三氟乙酸盐 (504a)按照类似于用于实施例(501)的方法，但用2-氨基环戊烷甲酸甲 酯和6-羟基-1-萘甲酸制备所述标题化合物(0.11g，57％)，为白色无定 型固体，MS(M+H)+＝470。
                       实施例505 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-萘甲酰
                      胺三氟乙酸盐 (505a)按照类似于用于实施例(501)的方法，但用2-氨基环戊烷甲酸甲 酯和6-羟基-2-萘甲酸制备所述标题化合物(0.06g，23％)，为白色无定 型固体，MS(M+H)+＝470。
                       实施例506 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-1，2，3，4-四
             氢-1-异喹啉甲酰胺二(三氟乙酸盐) (506a)按照类似于用于实施例(501)的方法，但用2-氨基环戊烷甲酸甲 酯和2-(叔丁氧基羰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉甲酸制备所述标题 化合物(0.050g，29％)，为白色无定型固体，MS(M+H)+＝475。
                       实施例507 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑
                  -5-甲酰胺三氟乙酸盐 (507a)按照类似于用于实施例(501)的方法，但用2-氨基环戊烷甲酸甲 酯和1H-苯并咪唑-5-甲酸制备所述标题化合物(0.020g，5％)，为白色无 定型固体，MS(M+H)+＝444。
                       实施例508 N-{2-[(羟基氨基)羰基]环戊基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-4-
                   甲酰胺三氟乙酸盐 (508a)按照类似于用于实施例(501)的方法，但用2-氨基环戊烷甲酸甲 酯和1H-吲哚-4-甲酸制备所述标题化合物(0.085g，56％)，为白色无定 型固体，MS(M+H)+＝443。
                       实施例700 (±)-顺式-N-羟基-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-1-环
                庚烷甲酰胺，三氟乙酸盐 (700a)将在二氯甲烷(2mL)中的异氰酸氯磺酰基酯(4.80g，33.9mmol) 滴加到环庚烯的二氯甲烷(25mL)中，然后在氮气氛下加热回流10h。 通过滴加水将该反应终止，然后用二氯甲烷(2X)萃取。合并的有机相用 水(1X)和盐水(1X)洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用乙醚(15 mL)稀释。将该乙醚溶液滴加到10％的亚硫酸钠/乙醚(2∶1，75mL)溶液 中，用10％的氢氧化钠维持pH为7-8。加完后机械搅拌0.5h，然后用 乙醚(3X)萃取该反应，合并的有机层用水(1X)和盐水(1X)洗涤，用硫酸 镁干燥。减压蒸发溶剂得到700a(3.76g，87％)，为蜡状黄色固体。MS： APc[M+(CH3CN+H)]+＝181。 (700b)在室温、氮气氛下，将一氯三甲基甲硅烷(5.87g，54mmol)滴加 到700a(3.76g，27.0mmol)的甲醇(75mL)中。搅拌2h后减压蒸发溶剂 并用乙醚研制残余物。过滤白色固体，然后减压干燥24h得到700b(4.52 g，81％)。MS：ESI[M+H]+＝172。 (700c)在0℃、氮气氛下，将N-甲基吗啉(0.73g，7.22mmol)滴加到 700b(0.5g，2.41mmol)、BOP试剂(1.17g，2.65mmol)和4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酸(0.71g，2.41mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)中。将 该反应温热至室温，然后搅拌过夜。减压除去溶剂并用乙酸乙酯(100 mL)处理残余物。该溶液经用水(2X)、饱和的碳酸氢钠(2X)和盐水(1X) 洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂并将残余物经闪式色谱(SiO2， 75％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化得到700c(0.963g，89％)，为粘稠浅黄 色油状物。MS：ESI[M+H]+＝447。 (700d)通过将甲醇(7mL)中的氢氧化钾(2.81g，50.2mmol)加到热甲醇 (12mL)中的羟胺盐酸盐(2.34g，33.7mmol)中制备碱性羟胺溶液。将该 溶液冷至室温并过滤出固体氯化钾。将该羟胺溶液(15mL)一次加到 700c(0.25g，0.56mmol)中并搅拌6h。用1N盐酸(～15mL)终止该反应 直至pH约为6。减压除去溶剂，残余物用1N盐酸/甲醇(1∶1)处理， 然后经C18 HPLC纯化得到实施例700(88mg，32％)。MS：ESI [M+H]+＝448。
                          实施例701 (±)-反式-N-羟基-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-1-环
                   庚烷甲酰胺，三氟乙酸盐 (701a)将二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯(0.39g，2.58mmol)加到700c (0.23g，0.52mmol)的二甲苯(10mL)中，然后在100℃加热8h并在110 ℃下加热14h。减压蒸发溶剂，残余物经闪式色谱(SiO2，65％乙酸乙 酯/己烷)纯化得到701a(103mg，45％)，异构体纯度＞90％。MS：ESI [M+H]+＝447。 (701b)类似于700d的方法制备实施例701。MS：ESI[M+H]+＝448。
                          实施例702 (4S，5R}-N-羟基-5-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-氧
              代六氢-1H-氮杂-4-甲酰胺三氟乙酸盐 (702a)在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(4.72g，17.1mmol)滴加到 (1S，2R)-(+)-顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸1-甲基酯(2.63g，14.3mol)和 三乙胺(2.17g，41.2mmol)的苯(20mL)中。搅拌2h后加入苄基醇(1.85 g，17.1mmol)并加热该反应回流3h。将所述混合物冷至室温并用乙酸 乙酯(150mL)稀释。该溶液经用水(1X)、10％柠檬酸(IX)、饱和的碳酸 氢钠(1X)和盐水(1X)洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物 用闪式色谱(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)。分离出产物702a (2.69，65％)，为脆性泡沫。MS：ESI[M+H]+＝290。 (702b)在0℃、氮气氛下，将甲硼烷∶四氢呋喃(1M，9.66mL，9.66mmol) 滴加到702a(2.15g，7.43mmol)的无水四氢呋喃(20mL)中。用1.5h将 该反应温至室温，然后再冷至0℃并通过滴加30％过氧化氢(4.5mL)和 1N氢氧化钠(10mL)终止。加完后搅拌所述混合物15m，然后用10％ 亚硫酸钠终止。用乙酸乙酯(3X)萃取该溶液，合并的有机层用10％亚 硫酸钠(2X)和盐水(1X)洗涤，用硫酸镁干燥后减压蒸发溶剂，所得产物 702b(2.35g，100％)不经进一步纯化用于下一步。MS：APc [M+H]+＝308。 (702c)将吡啶鎓重铬酸盐(4.19g.11.1mmol)一次加入到702b(7.43 mmol)和粉状3A分子筛(5g)的二氯甲烷(30mL)中，然后在室温下搅 拌3h。减压下通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。减压除去溶剂， 残余物用闪式色谱(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到702c(1.68g， 74％)，为粘稠状浅黄色油状物。MS：APc[M+H]+＝306。 (702d)将羟胺盐酸盐(1.53g，22.0mmol)一次加到702c(1.68g，5.50 mmol)和碳酸氢钠(1.53g，18.2mmol)的甲醇(25mL)中，然后加热回流3 h。将所述混合物冷至室温并用水(50mL)稀释并用氯仿(4X)萃取。合并 的有机层用盐水(1X)洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物 经闪式色谱(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到702d(1.46g，83％)，为 粘稠状浅黄色油状物。MS：ESI[M+H]+＝321。 (702e)在室温下将在二氯甲烷(10mL)中的702d(1.46g，4.56mmol)滴 加到对甲苯磺酰氯(1.04g，5.47mmol)和吡啶(0.54g，6.84mmol)的二氯 甲烷(20mL)中。搅拌该反应14h，然后用二氯甲烷(80mL)稀释。该溶 液经1N盐酸(2X)、饱和的碳酸氢钠(2X)和盐水(1X)洗涤，然后用硫酸 镁干燥。减压蒸发溶剂并将该甲苯磺酸酯([M+H]+＝475)用不含乙醇的 氯仿(40mL)处理并加入干硅胶(20g)。搅拌该反应4h，然后倒到闪式 柱上部(SiO2，80g，50％乙酸乙酯/己烷→50％甲醇/乙酸乙酯)并洗脱。 将四种区域异构的内酰胺的混合物经C18 HPLC(CH3CN/水，0.1％三 氟乙酸)纯化得到702e-a、702e-b、702e-c和702e-d(分别为410mg， 267mg、364mg、195mg，85％)。对所有样品MS：APc[M+H]+＝321。 (702f)在氮气氛下将甲醇(10mL)小心地加到10％Pd/C(0.17g)和 702e-c(264mg，1.14mmol)中。通过三通活塞连接氢气囊，除去氮气， 用氢气置换三次。0.5h后除去氢气并用氮气置换，通过硅藻土减压过 滤除去催化剂，减压除去溶剂得到702f(239mg，100％)，为粘稠油状 物。MS：ESI[M+H]+＝187。 (702g)在类似于700c的步骤中，将702f与4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酸偶联得到702g(0.28g，53％)，为粘稠透明油状物。MS：ESI [M+H]+＝462。 (702h)在类似于700d的步骤中，将702g转化为实施例702的异羟肟 酸，其由2D 1H NMR证实。MS：ESI[M+H]+＝463。
                    实施例703和实施例704 (3S，4S)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-7-氧代 六氢-1H-氮杂-4-甲酰胺三氟乙酸盐和(3S，4R)-N-羟基-4-({4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-7-氧代六氢-1H-氮杂-3-甲酰胺 三氟乙酸盐和(4S，5R)-N-羟基-5-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
酰基}氨基)-7-氧代六氢-1H-氮杂-4-甲酰胺三氟乙酸盐 (703a)在类似于步骤702f-702h的系列方法中，将702e-a转化为实施 例703。 (704)在类似于步骤702f-702h的系列方法中，将702e-b转化为实施 例704。
                    实施例705和实施例706 (2S，3R)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-吡咯 烷甲酰胺二(三氟乙酸盐)和(2R，3R)-N-羟基-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)
甲氧基]苯甲酰基}氨基)-2-吡咯烷甲酰胺二(三氟乙酸盐) (705a，706a)在室温下，将四氢呋喃(20mL)中的二碳酸二叔丁基酯 (8.60g，39.4mmol)滴加到反式-3-羟基-L-脯氨酸(5.16g，39.4mmol)在 1N氢氧化钠(43.3mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中。搅拌该溶液过 夜，然后用石油醚(pet ether)(2X)萃取，用饱和的碳酸氢钠(3X)洗涤该 石油醚萃取物，然后用硫酸氢钠一水物小心地酸化合并的水层。用乙 酸乙酯(3X)萃取该水溶液，合并的有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂 得到706a/707a(8.29g，91％)。MS：ESI[M-H]-＝230。 (705b，706b)在氮气氛下以慢流的方式将N-甲基吗啉(7.25g，71.7 mmol)加到705a、706a(8.29g，35.8mmol)、BOP试剂(17.4g，39.4mmol) 和N-苄基羟胺盐酸盐(7.44g，46.6mmol)的二甲基甲酰胺(75mL)中。搅 拌该反应过夜并减压蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯(300mL)处理，用水 (2X)、10％柠檬酸(2X)、饱和的碳酸氢钠(2X)和盐水(1X)洗涤，然后用 硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物用闪式色谱(SiO2，50％-80％乙酸 乙酯/己烷)得到706b、707b(6.11g，51％)，为粘稠油状物。MS：ESI [M+H]+＝337。 (705c、706c)在室温、氮气氛下，将二偶氮乙基二甲酸酯(3.16g，18.2 mmol)滴加到705b、706b(6.11g，18.2mmol)和三苯基膦(5.24g，20.0 mmol)的无水四氢呋喃(50mL)中。搅拌过夜后，减压蒸发溶剂，残余 物经闪式色谱(SiO2，20％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到706c、707c (4.61g，80％)。MS：APc[M+H]+＝319。 (705d、706d)在氮气氛下，将甲醇(75mL)小心地加到705c、706c(4.61 g，14.5mmol)和Pd/C(10％，1.3g)中。通过三通活塞连接氢气囊，除去 氮气，用氢气置换三次。1.5h后除去氢气并通入氮气，通过硅藻土减 压过滤除去催化剂，减压除去溶剂得到706d、707d(3.09g，93％)。MS： APc[M+H]+＝229。 (705e、706e)在室温下将乙酸钠(23.8g，290mmol)加到705d、706d(3.09 g，13.5mmol)的水/四氢呋喃(200mL，1/1)中。滴加三氯化钛(36.7g，12 wt％在21％HCl(aq)中，29.0mmol)并继续在室温下搅拌3h。用乙酸 乙酯(1X)萃取该反应混合物，然后通过硅藻土减压过滤从水层中除去二 氧化钛。水层再用乙酸乙酯(2X)萃取并用盐水洗涤(1X)合并的乙酸乙酯 层。减压除去溶剂并将所得固体用乙酸乙酯/己烷重结晶得到706e、707e (1.64g，57％)。MS：CI[(M-C4H8)+H]+＝157。 (705f、706f)在室温、氮气氛下，将一氯三甲基甲硅烷(256mg，2.36mmol) 滴加到705e、706e(250mg，1.18mmol)的甲醇(2mL)中。搅拌2h后 减压蒸发溶剂，残余物用乙醚研制。过滤白色固体并真空干燥24h得 到Boc保护的β-氨基酸和Boc脱保护的β-氨基酸706f、707f(235mg)的 不可分离的混合物，不进行进一步纯化用于下一步。MS：CI[(M- NH3)+H]+＝128。 (705g、706g)在类似于700c的方法中，将705f、706f(281mg)与4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酸偶联得到706g、707g-a(Boc脱保护的，78 mg，MS ESI：[M+H]+＝420)和706g、707g-b(Boc保护的，29mg，[M+H]+ ＝520)。 (705h、706h)用类似于700d的方法，由705g、706g-a制备实施例706 和707。实施例707被先洗脱出C18 HPLC柱(MS：ESI[M+H]+＝421) 和实施例706被先洗脱出(MS：ESI[M+H]+＝421)。
                           实施例707 (2S，3R)-2-[(羟基氨基)羰基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
            氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐 (707a)用类似于700d的方法由705g、705g-b制备实施例707。实施例 708被分离为单一的非对映异构体。MS：ESI[M+H]+＝521。 表1     Ex     R     R2     MS    [M+H]     1     4-(2-三氟甲基苯基)苯甲酰基     ---     393     2     4-(2-三氟甲基苯氧基)苯甲酰基     ---     409     3     4-(3-甲基-2-吡啶基)苯甲酰基     ---     340     4     4-苯基苯甲酰基     ---     325     5     4-苯氧基苯甲酰基     ---     341     6     4-苄基氧基苯甲酰基     ---     355     7     4-(2-甲氧基苯基)苯甲酰基     ---     355     8     4-(2-甲基苯基)苯甲酰基     ---     339     9     4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰基     ---     371     10     4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰基     ---     355     11     4-(3-甲基苯基)苯甲酰基     ---     339     12     4-(4-喹啉基)苯甲酰基     ---     376     13     4-(3，5-二甲基苯基)苯甲酰基     ---     353     14     5-[2-(2-甲基苯基)]吡啶基羰基     ---     340     15     5-[2-(2-甲氧基苯基)]吡啶基羰基     ---     356     16     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丙基     463     17     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2，2-二甲基丙酰     基     505     18     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲磺酰基     499     19     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基     435     20     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     521     21     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     421     22     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-[N-(1，1-二甲     基乙氧基)羰基]     哌啶基     604     23     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-哌啶基     504     24     4-(2-甲基4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-[N-(1，1-二甲     基乙氧基)羰基]     吡咯烷基     590     25     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     吡咯烷基     490     26     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     521     27     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     521     28     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     421     29     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     521     30     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     421     31     4-(4-吡啶基)苯甲酰基     ---     326     32     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1，1-二甲基-2-     丙炔基     487     33     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙炔基     459     34     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙烯基     461     35     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     丙基     463     36     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-甲基-2-丙烯     基     475     37     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1，1-二甲基-2-     丙烯基     489     38     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1，1-二甲基丙基     491     39     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-甲基丁基     491     40     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2，2-二甲基丙基     491     41     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     丁基     477     42     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-丁烯基     475     43     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丁炔基     473     44     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-呋喃基甲基     501     45     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (5-甲基-2-呋喃     基)甲基     515     46     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     422     47     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     422     48     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1，3-噻唑-2-基     甲基     518     49     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙酰基     463     50     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丁酰基     491     51     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-甲基丁酰基     505     50     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     环丙基羰基     489     53     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     环丁基羰基     503     54     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲氧基乙酰基     493     55     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-糠酰     515     56     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-噻吩基羰基     531     57     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     丙酰基     477     58     4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基     ---     319     59     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     434     60     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     OH     436     61     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     OH     436     62     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     四氢-2H-吡喃-     4-基     505     63     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲氧基羰基     479     64     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙氧基羰基     493     65     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     丙基氧基羰基     507     66     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙烯基氧基     羰基     505     67     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丙基氧基羰     基     507     68     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙炔基氧基     羰基     503     69     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丁炔基氧基     羰基     517     70     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-丁烯基氧基     羰基     519     71     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     苄基氧基羰基     554     72     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     二甲基氨基     463     73     4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基     异丙基     360     74     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     456     75     4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰基     异丙基     398     100     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     420     101     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     420     102     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     420     103     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     420     104     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     434     105     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     434     108     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     521     109     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     421     110     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     521     111     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     421     112     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     535     氧基)羰基   113   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰-     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     535   114   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     435   115   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     435   116   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     丁氧基羰基     535   117   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1-甲基乙氧基)     羰基     521   118   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲磺酰基     513   119   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     苯磺酰基     575   120   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙酰基     477   121   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     苯甲酰基     539   122   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2，2-二甲基丙     酰基     519   123   (2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3，3-二甲基丁     酰基     533   124   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-吗啉羰基     548   125   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     二甲基氨基甲     酰基     506   126   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基     449   127   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙基     463   128   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     正丙基     477   129   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丙基     477   130   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     环丙基甲基     489   131   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2，2-二甲基丙     505   基   132   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苄基     525   133   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-噻唑基甲基     532   134   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (1，1-二甲基乙   氧基)羰基     535   135   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (1，1-二甲基乙   氧基)羰基     535   136   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H     435   137   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H     435   138   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (2-乙基丙基氧   基)羰基     535   139   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲氧基羰基     493   140   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (1-甲基乙氧基)   羰基     521   141   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲磺酰基     513   142   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苯磺酰基     575   147   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   3，3-二甲基丁   酰基     533   148   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2，2-二甲基丙   酰基     519   149   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苯甲酰基     539   150   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   烟酰基   (nicotinoyl)     540   151   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-噻吩羰基     545   152   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   二甲基氨基甲     506   酰基   153   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   4-吗啉羰基     548   154   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   [2-(2-噻吩基)乙   基]氨基甲酰基     588   155   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (1，1-二甲基乙   基)氨基甲酰基     534   156   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲基     449   157   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   乙基     463   158   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   正丙基     477   159   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   异丙基     477   160   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   环丁基     489   161   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   正丁基     491   162   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-甲基丙基     491   163   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   环丙基甲基     489   164   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2，2-二甲基丙   基     505   165   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   环戊基     503   166   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   4-四氢吡喃基     519   167   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苄基     525   168   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-噻唑基甲基     532   169   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   4-吡啶甲基     526   170   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-吡啶甲基     526   171   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   3-吡啶甲基     526   172   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   反式-肉桂基     551   173   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苯基     511   174   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   新戊酰基     519   175   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲基     449   176   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   二甲基氨基甲   酰基     506   177   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   正-己基     519   178   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-氟乙基     481   179   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2，2-二氟乙基     499   180   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   1-甲基丙基     491   181   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-乙基丙基     505   182   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   4-[N-(1，1-二甲   基乙氧基)羰基]   哌啶基     618   183   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   4-哌啶基     518   184   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   3-[N-(1，1-二甲   基乙氧基)羰基]   吡咯烷基     604   185   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   吡咯烷基     505   186   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   1，1-二甲基-2-   丙炔基     501   187   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (3-噻吩基)甲基     531   188   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   异丙基     493   189   4-(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基甲氧基)苯   甲酰基   异丙基     493   190   4-(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基甲氧基)苯   甲酰基   异丙基     509   191   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-氧代-2-(4-吗   啉基)乙基     562   192   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   2-二甲基氨基-   2-氧代乙基     520   193   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   叔丁基磺酰基     555   194   4-(2-甲基-1-氧代-4-喹啉基甲氧基)苯   甲酰基   叔丁基磺酰基     571   195   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苯磺酰基     575   196   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     叔丁基亚硫酰     基     539   197   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-羟基乙基     479   198   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-[(1，1-二甲基-     乙氧基)羰基]氨     基乙基     578   199   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-氨基乙基     478   200   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-(N，N二甲基     氨基)乙基     506   201   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-氨基丙基     492   202   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-氨基-3-羟基     丙基     508   203   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (2-吡咯烷基)甲     基     518   204   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-羟基乙基     479   205   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-氨基乙基     478   206   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     环丁基     489   207   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     436   208   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     叔丁基     491   209   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     叔丁基氧基-2-     甲基丙酸酯     577   210   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-甲基丙酸     521   211   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基-2-甲基丙     酸酯     535   212   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-(4-吗啉基)-2-     氧代乙基     562   213   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-(二甲基氨     基)-2-氧代     520   214   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1，1-二甲基-2-     丙烯基     503   215   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     叔戊基     505   216   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙炔基     473   217   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙烯基     475   218   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-甲基-2-丙炔     基     487   219   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-甲基-2-丙烯     基     489   220   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     466   221   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     449   222   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     449   223   4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基     异丙基     374   224   4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基     H     332   225   4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     485   226   4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰基     H     385   227   4-(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     496   228   4-(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基     H     398   301   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     NH2     449   302   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     NHMe     463   303   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     NMe2     477   304   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     NH2     449   305   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     NMe2     477   306   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     NH-i-Pr     491   307   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     NHMe     463   308   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     OH     450   309   4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]氨基}苯甲   酰基     --     419   310   4-{甲基[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]氨基}   苯甲酰基     --     433   311   4-(3-苯基-4，5-二氢-5-异噁唑基)苯甲   酰基     --     394   312   4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]   苯甲酰基    --     395   313   }-4-[3-(3-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑   基]苯甲酰基    --     395   314   4-[3-(2-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]   苯甲酰基    --     395   315   4-[3-(4-喹啉基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]   苯甲酰基    --     445   316   4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4，5-二氢-   5-异噁唑基]苯甲酰基    --     423   317   3-甲氧基-4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-5-   异噁唑基]苯甲酰基    --     425   318   4-[3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]   苯甲酰基    --     411   319   4-[5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3-异噁唑基]   苯甲酰基    --     395   320   4-[5-(4-吡啶基)-4，5-二氢-3-异噁唑基]   苯甲酰基    --     395   501   1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-   5-羰基    H     444   502   1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-   5-羰基    ---     443   503   6-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-1-萘甲酰   基    H     485   504   6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-1-萘甲   酰基    ---     470   505   6-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-萘甲酰   基    ---     470   506   6-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-1，2，3，4-四   氢-1-异喹啉羰基    ---     475   507   1-(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪    --     444   唑-5-羰基   508   1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-   4-甲酰胺     ---     443   701   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     448   702   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     463   703   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     463   704   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     463   705   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     421   706   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     421   707   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙     氧基)羰基     521
下列表中包含本发明的代表性实施例。每一表中的每一行是与表 格开始的每一结构式是对应的。例如，实施例1对应结构式A-AG的 每一个。
                        表2     Ex#      R10     1        H     2        甲基     3        甲氧基     4        1-甲基乙基     5        1-甲基乙氧基     6        苯基     7        [1，1′-联苯]-4-基     8        苯氧基     9        2-苯基乙基     10       2-(3，5-二甲基苯基)乙基     11       1-(2，6-二甲基苯基)乙基     12       2-苯基乙烯基     13       苯氧基甲基     14         (2-甲基苯基)甲氧基     15         (3-甲基苯基)甲氧基     16         3-甲基苯氧基     17         2，6-二甲基苯氧基     18         (2，6-二甲基苯基)甲氧基     19         3，5-二甲基苯氧基     20         (3，5-二甲基苯基)甲氧基     21         2-(3，5-二甲基苯基)乙基     22         2-(3，5-二甲基苯基)乙烯基     23         (3-氨基-5-甲基苯基)甲氧基     24         (2-氨基-6-甲基苯基)甲氧基     25         (3-氰基-5-甲基苯基)甲氧基     26         (3-氰基-5-甲基苯氧基)甲基     27         (3-氰基-5-硝基苯基)甲氧基     28         (3，5-二乙氧基苯基)甲氧基     29         (3，5-二甲氧基苯基)甲氧基     30         3，5-二甲氧基苯氧基     31         2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基     32         1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧基     33         (3，5-二氯苯基)甲氧基     34         (2，6-二氯苯基)甲氧基     35         (3，5-二溴苯基)甲氧基     36         3，5-二溴苯氧基     37         (3-氨基-5-氰基苯基)甲氧基     38         [2，6-二(三氟甲基)苯基]甲氧基     39         2，6-二(三氟甲基)苯氧基     40         (3-氨基羰基-5-甲基苯基)甲氧基     41         ([1，1′-联苯]-2-基)甲氧基     42         ([1，1′-联苯]-3-基)甲氧基     43         [5-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基]甲氧基     44         5-甲基-3-(甲基磺酰基)苯氧基     45       (2-吡啶基)甲氧基     46       (4-吡啶基)甲氧基     47       (2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基     48       2，6-二甲基-4-吡啶基氧基     49       1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)乙氧基     50       (3，5-二甲基-4-吡啶基)甲氧基     51       (2，6-二乙基-4-吡啶基)甲氧基     52       (2，6-二氯-4-吡啶基)甲氧基     53       (2，6-二甲氧基-4-吡啶基)甲氧基     54       (2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基     55       (2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基     56       (2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基     57       (1-萘基)甲氧基     58       1-萘基氧基     59       (2-萘基)甲氧基     60       (2-甲基-1-萘基)甲氧基     61       (4-甲基-2-萘基)甲氧基     62       (4-喹啉基)甲氧基     63       1-(4-喹啉基)乙氧基     64       4-喹啉基氧基     65       (4-喹啉基氧基)甲基     66       2-(4-喹啉基)乙基     67       (2-甲基-4-喹啉基)甲氧基     68       2-甲基-4-喹啉基氧基     69       (2-氯-4-喹啉基)甲氧基     70       (2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基     71       (2-羟基-4-喹啉基)甲氧基     72       (2-三氟甲基-4-喹啉基)甲氧基     73       (2-苯基-4-喹啉基)甲氧基     74       (2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基     75       (2，7-二甲基-4-喹啉基)甲氧基     76       (5-喹啉基)甲氧基     77       (7-甲基-5-喹啉基)甲氧基     78       (7-甲氧基-5-喹啉基)甲氧基     79       (8-喹啉基)甲氧基     80       2-(1，2，3-苯并三唑-1-基)乙基     81       (2-苯并咪唑基)甲氧基     82       (1，4-二甲基-5-咪唑基)甲氧基     83       (3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基     84       (4，5-二甲基-2-噁唑基)甲氧基     85       (2，5-二甲基-4-噻唑基)甲氧基     86       (3，5-二甲基-1-吡唑基)乙基     87       (1，3-benzodioxo-4-yl)甲氧基     88       M(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氧基     89       (2，6-二甲基-4-嘧啶基)甲氧基     90       (4，5-二甲基-2-呋喃基)甲氧基     91       (4，5-二甲基-2-噻唑基)甲氧基     92       2-(2-噁唑基)乙基     93       2-丁炔基氧基     94       4-羟基-2-丁炔基氧基     95       4-吡啶基     96       4-吡啶氧基     97       (2-甲基-4-喹啉基)甲基氨基     98       3-苯基-4，5-二氢-5-异噁唑基     99       3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基     100      5-(4-吡啶基)-4，5-二氢-3-异噁唑基 表3     Ex #    R2     1       H     2       甲基     3       乙基     4       1-甲基乙基     5       环丁基     6        正丁基     7        2，2-二甲基丙基     8        环丙基甲基     9        2-甲氧基乙基     10       2-羟基乙基     11       2-氨基乙基     12       2-二甲基氨基乙基     13       2-(4-吗啉基)乙基     14       2-(1-哌啶基)乙基     15       2-(1-哌嗪基)乙基     16       苯基     17       苄基     18       3-吡啶甲基     19       甲酰基     20       乙酰基     21       新戊酰基     22       苯甲酰基     23       烟酰基     24       甲磺酰基     25       苯磺酰基     26       叔丁基磺酰基     27       甲氧基羰基     28       叔丁氧基羰基     29       异丙基氧基羰基     30       二甲基氨基甲酰基     31       4-吗啉羰基     32       2-噻吩羰基     33       2-氟乙基     34       2，2-二氟乙基     35       2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基     36       2-氧代-2-(4-吗啉基)乙基     37    叔丁基     38    1，1-二甲基丙基     39    2-丙烯基     40    1-甲基-2-丙烯基     41    1，1-二甲基-2-丙烯基     42    2-丙炔基     43    1-甲基-2-丙炔基     44    1，1-二甲基-2-丙炔基     45    (2-吡咯烷基)甲基 实用性
预期式I化合物具有基质金属蛋白酶和/或聚集蛋白聚糖酶和/或 TNF-α抑制活性。本发明化合物的MMP抑制活性用MMP活性试验证 明，例如用下述的测定MMP活性的抑制剂的试验方法。预期本发明 的化合物是体内可生物利用的，如用下述体外试验所证明。预期式I 化合物具有压制/抑制体内软骨降解的能力，例如用下述的急性软骨降 解动物模型所证明。
本发明所提供的化合物也应用作测定潜在药物抑制MPs的能力的 标准或试剂。对此可提供包含本发明化合物的商用试剂盒。
金属蛋白酶也参与基膜的降解，允许癌细胞渗透到循环系统和随后 渗透到其它组织而导致肿瘤转移(Stetler Stevenson，Cancer and Metastasis Reviews，9，289-303，1990)。本发明的化合物可通过抑制这方 面的转移用于预防和治疗侵入性肿瘤。
本发明的化合物也可用于预防和治疗存在于骨质疏松症病人中的 与基质金属蛋白酶介导的软骨和骨的分解有关的骨质减少。
抑制TNF和/或聚集蛋白聚糖酶和/或MMP′s的产生或作用的化合 物可潜在地用于治疗或预防各种炎症、感染、免疫学或恶性疾病或病 症。因此，本发明涉及治疗各种炎症、感染、免疫学或恶性疾病的方 法。这些疾病包括急性感染、急性相性反应、与年龄有关的斑点退化、 酒精中毒、厌食、哮喘、自体免疫性疾病、自体免疫性肝炎、Bechet′s 疾病、恶病质(包括癌症或HIV导致的恶病质)、焦磷酸钙二水合物 沉积疾病、心血管疾病、慢性疲劳综合征、慢性阻塞性肺病、聚沉、 充血性心力衰竭、角膜溃疡、克罗恩氏病、肠性关节病(包括炎性肠 病)、费尔蒂综合征、发烧、纤维肌痛综合征、纤维变性疾病、龈炎、 糖皮质激素戒断综合症、痛风、移植物抗宿主疾病、出血、HIV感染、 高氧含量的肺泡损伤、传染性关节炎、炎症、间歇性关节积水、莱姆 疾病、脑膜炎、多发性硬化、重症肌无力、分支杆菌感染、新生血管 性青光眼、骨关节炎、骨盆炎性疾病、牙周炎、多发性肌炎/皮肤肌炎、 缺血后再灌注损伤、辐射后的衰弱、牛皮癣、牛皮癣关节炎、pydoderma gangrenosum、复发性多软骨炎、莱特尔综合征、风湿热、风湿性关节 炎(包括青少年风湿性关节炎和成年人风湿性关节炎)、肉瘤、硬皮病、 脓毒综合症、斯蒂尔病、休克、斯耶格伦综合征、皮肤炎性疾病、由 二次转移引起的实体瘤生长和肿瘤侵入、脊椎炎、中风、全身性红斑 狼疮、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎，脉管炎和Wegener′s肉芽肿病。
一些本发明的化合物在脂多糖刺激的小鼠中抑制TNF的产生，例 如用下述的在小鼠和人全血中用于TNF诱导的试验方法。
一些本发明的化合物能抑制聚集蛋白聚糖酶－一种酶软骨分解中 的关键酶，如通过下述聚集蛋白聚糖酶试验测定。
此处所用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μL” 表示微升，“mL”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示纳摩尔浓度， “μM”表示微摩尔浓度，“mM”表示毫摩尔浓度，“M”表示摩尔浓度及 “nm”表示纳米。“Sigma”表示St.Louis，MO的Sigma-Aldrich公司。
对于抑制目的的MP，如果一化合物具有IC50或Ki值小于大约10 μM，则认为其是有活性的。优选的本发明的化合物具有Ki或IC50值 ≤1μM。更优选的本发明的化合物具有Ki或IC50值≤0.1μM。再优选的 本发明的化合物具有Ki或IC50值≤0.01μM。最优选的本发明的化合物 具有Ki或IC50值≤0.001μM。 聚集蛋白聚糖酶酶试验
开发新的酶测试方法以发现潜在的聚集蛋白聚糖酶抑制剂。该测试 方法用聚集于介质中的得自刺激的牛鼻软骨(BNC)或相关软骨源的活 性的聚集蛋白聚糖酶和纯化的软骨聚集蛋白聚糖单体或其片断作为底 物。
为了在筛选潜在的聚集蛋白聚糖酶抑制剂的试验中使用上述方 法，对底物浓度、聚集蛋白聚糖酶的量、温育时间和负载的用于Western 分析的产物的量进行最优化。聚集蛋白聚糖酶是通过刺激具有白细胞 介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)或其它刺激的软骨切片产生的。 虽然活性酶存在于基质内，但基质金属蛋白酶(MMPs)在刺激后从无活 性的、酶原形式的软骨中分泌的。我们已说明在胞外的聚集蛋白聚糖 缺失后，基质、活性MMPs释放到培养介质中(Tortorella，M.D.等， Trans.Ortho.Res.Soc.20，341，1995)。因此，为了刺激培养介质中的 BNC聚集蛋白聚糖酶，通过用500ng/ml人重组体IL-β刺激6天，每 隔2天换一次介质，先使软骨缺失内源性聚集蛋白聚糖，然后不换介 质再刺激软骨8天以使可溶性、活性的聚集蛋白聚糖酶在培养介质中 聚集。为了在聚集蛋白聚糖酶聚集期间减少释放到基质中其它金属蛋 白酶的量，在刺激期间包含抑制MMP-1、-2、-3和-9生物合成的试剂。 然后该具有聚集蛋白聚糖酶活性的BNC调节的介质被用作所述试验的 聚集蛋白聚糖酶源。聚集蛋白聚糖酶的酶活性通过用单克隆抗体BC-3 经Western分析监测聚集蛋白聚糖片断的产生进行检测，所述聚集蛋 白聚糖片断是通过在聚集蛋白聚糖核蛋白中裂解Glu373-Ala374键专 有地产生的(Hughes，CE，等，Biochem J 306：799-804，1995)。该抗体用 通过聚集蛋白聚糖酶裂解产生的N-端374ARGSVIL识别聚集蛋白聚糖 片断。所述BC-3抗体只有在它在N-端并且当它不存在于聚集蛋白聚 糖片断内部或聚集蛋白聚糖蛋白核内时识别这一neoepitope。其它由软 骨产生的响应于IL-1的蛋白酶不在Glu373-Ala374聚集蛋白聚糖酶位 点裂解聚集蛋白聚糖；因此，只检测到被聚集蛋白聚糖酶裂解的产物。 用该试验进行的动力学研究得出聚集蛋白聚糖酶的Km为1.5+/-0.35 uM。
为了评价聚集蛋白聚糖酶的抑制作用，将化合物制备成在DMSO、 水或其他溶剂中的10mM的储备液，在水中稀释至适当浓度。将药物 (50ul)加到50ul含有聚集蛋白聚糖酶的介质和50ul 2mg/ml的聚集蛋 白聚糖底物中并加至终体积为200ul的含有0.4M NaCl和40mM CaCl2的0.2M Tris，pH7.6中。在37℃进行该试验4小时，用20mM EDTA终止并分析聚集蛋白聚糖酶产生的产物。将含有酶和底物，但 不含药物的样品作为阳性对照，而将在无底物存在下温育的酶用于背 景的测定。
从聚集蛋白聚糖中除去葡糖胺聚糖侧链对于BC-3抗体识别核蛋白 上的ARGSVIL表位是必需的。因此，为了分析在Glu373-Ala374位点 被裂解产生的聚集蛋白聚糖片断，在含有50mM乙酸钠、0.1M Tris/HCl，pH6.5的缓冲液中于37℃用软骨素酶ABC(0.1单位/10μg GAG)处理2小时，然后于37℃用角质素酶(keratanase)(0.1单位/10μg GAG)和角质素酶II(0.002单位/10μgGAG)处理2小时将蛋白聚糖核 蛋白聚糖和蛋白聚糖核蛋白聚糖片断酶促去糖基化。消化后用5体积 的丙酮将样品中的聚集蛋白聚糖沉淀并重新悬浮于含有2.5％的β-巯基 乙醇的30μl Tris甘氨酸SDS样品缓冲液(Novex)中。装载样品，然后 在还原性条件下用4-12％的梯度凝胶通过SDS-PAGE分离，转移至硝 基纤维素并用1∶500稀释的抗体BC3进行免疫。然后将膜与1∶5000稀 释的山羊抗小鼠IgG碱性磷酸酯酶第二抗体和聚集蛋白聚糖分解代谢 产物温育，通过与合适的底物温育10-30分钟以达到产生最佳颜色。通 过扫描显象测密术定量测定斑点(blots)并通过比较在化合物存在与 不存在下产生的产物的量测定聚集蛋白聚糖酶的抑制作用。 TNF PBMC试验
人外周血液单核细胞(PBMC)是通过白细胞提取法和通过Ficoll- Paque密度分离从正常供血者的血液中获得的。将PBMCs悬浮于96 孔聚乙烯板中不含血清的2×106细胞/ml的.5ml RPMI 1640中。将细 胞与化合物预温育10分钟，然后用1μg/ml LPS(脂多糖，Salmonella typhimurium)刺激以诱导TNF产生。在37℃、95％空气、5％CO2环 境下温育5小时后，除去培养物上清液并用标准三明治ELISA测试 TNF的产生。 TNF人全血试验
从正常供血者取血至含有143USP单位肝素/10ml的管中。将225ul 血直接置于无菌的聚丙烯管中。在DMSO/不含血清介质中稀释化合物 并加到血样中使化合物的终浓度为50、10、5、1、.5、.1和.01μM。 DMSO的终浓度不超过.5％。在加入100ng/ml LPS前将化合物预温育 15分钟。将板在5％CO2的空气气氛中温育5小时。在5小时最后向 各管中加入750ul不含血清的介质并将样品在1200RPM下旋转10分 钟。从顶部收集上清液并通过标准三明治ELISA测定TNF-α的产生。 与DMSO处理的培养物相比化合物抑制50％TNF-α产生的能力用IC50 值给出。 小鼠中的TNF诱导
在时间为零时通过I.P.或P.O.给小鼠施用测试化合物。在施用化 合物后立即给小鼠通过I.P.注射20mg的D-半乳糖胺和10μg脂多糖。 一小时后将动物麻醉并穿心取血。通过对小鼠TNF特异性的ELISA评 价血浆的TNF水平。在上述试验中给小鼠施用代表性的本发明化合物 在一小时产生对血浆TNF水平的剂量依赖性抑制。 MMP试验
在25℃下，用荧光分析法测定重组体MMP-1、2、3、7、8、9、 13、14、15和16的酶活性(Copeland，R.A.；Lombardo，D.；Giannaras， J.and Decicco，C.P.Bioorganic Med.Chem.Lett.1995，5，1947-1952)。 根据所述酶和被测试的抑制剂的效力，在该分析法中的最终酶浓度为 0.05-10nM。容许的肽底物，MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg- NH2，在所有分析中的最终浓度为10uM。在抑制剂存在或不存在下的 初速率由产物增长曲线的线性部分的斜率得到。IC50值通过绘制每一 种酶的速率的倒数(fractional velocity)对抑制剂浓度的依赖性关系图并 通过用非线性最小二乘法将数据拟合成标准等温线公式确定(Copeland， R.A.Enzymes：A practical Introduction to Structure，Mechanism and Data Analysis，Wiley-VHC，New York，1996，pp 187-223)。假定本文中 研究的所有化合物为所述酶的竞争性抑制剂，结合到活性位点Zn原子 上，如以前通过与相关的异羟肟酸复合的MMP-3的结晶学研究所证明 (Rockwell，A.；Melden，M.；Copeland，R.A.；Hardman，K.；Decicco，C. P.and DeGrado，W.F.J.Am.Chem.Soc.1996，118，10337-10338)。根据 竞争性抑制的假定，如前所述将IC50值转化为Ki值。
在上述试验中测试的化合物，如果其Ki≤10μM，则认为它是 有活性的。优选的本发明化合物具有Ki≤1μM。更优选的本发明化合 物具有Ki≤0.1μM。再优选的本发明化合物具有Ki≤0.01μM。 最优选的本发明化合物具有Ki≤0.001μM。
用上述方法发现很多的本发明化合物具有Ki≤10μM，因此证明 了本发明化合物的实用性。 剂量和剂型
本发明的化合物可用本领域对于口服给药已知的任何可药用的剂 型口服给药。可将活性成分制成固体剂型，例如干粉剂、颗粒剂、片 剂或胶囊剂，或者制成液体剂型，例如糖浆剂或水悬浮剂。可单独施 用活性成分，但一般与药物载体一起施用。关于药物剂型有价值的论 述见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing。
本发明的化合物可以诸如片剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释 放形式)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂 的口服剂型施用。同样，所述化合物也可以静脉内(大丸剂或输注)、腹 膜内、皮下或肌内施用，所有这些都是药学领域普通技术人员熟知的。 有效但无毒量的所用化合物可用作抗炎和抗关节炎剂。
本发明的化合物可以通过任何使所述活性剂与哺乳动物体内这些 活性剂的作用位点接触的方式施用。可以通过任何可应用的与药物联 合的常规方法作为单独治疗剂或联合治疗剂施用本发明化合物。可以 单独施用这些化合物，但一般基于所选择的给药途径和标准药物实践 与选择的药物载体一起施用。
当然，本发明的化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，例如特 定活性剂的药效学特性及其给药方式和途径；接受者的人类、年龄、 性别、健康状况、医疗条件和体重；症状的性质和程度；同时治疗的 类型；治疗的频率；给药途径、患者的肾和肝的功能和预期的效果。 普通医师或兽医可容易地确定和开出预防、抵抗或阻止疾病发展的有 效量的药物。
作为一般性指导，当用于所述作用时，每种活性成分的日口服剂量 为约0.001-1000mg/kg体重，优选每天约0.01-100mg/kg体重，和 最优选约1.0-20mg/kg/天。对于体重约70kg的正常男性成年人，该 剂量被转换成70-1400mg/天。对于静脉内施用，在恒速输注期间最 优选的剂量为约1-约10mg/kg/分钟。有利的是，本发明的化合物可 以单日剂量施用或者可将总日剂量每日分两次、三次或四次施用。
本发明化合物可通过用合适的鼻内赋型剂以鼻内形式局部施用或 使用本领域普通技术人员熟知的透皮贴片通过透皮途径施用。当然， 以经皮给药系统形式施用，在整个剂量方案中给药是连续而不是间断 的。
在本发明方法中，本文中详述的化合物可形成活性成分并且典型地 是与根据需要的给药形式，即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等并 与常规的药物实践相一致合适选择的合适的药物稀释剂、赋型剂或载 体(在此统称为载体材料)混合施用。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，可将所述活性药物成分 与口服的无毒可药用惰性载体，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲 基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合； 对于液体制剂的口服给药，可将所述口服药物成分与任何口服的无毒 可药用惰性载体，例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如果期望或需 要，也可将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到所述混合 物中。合适的粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖类如蔗糖和β-乳糖、玉米 甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、或海藻酸钠、羧甲基纤 维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用润滑剂包括油酸钠、硬脂 酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸纳、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限 于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
本发明的化合物也可以脂质体给药系统的形式施用，例如小单层 囊、大单层囊和多层囊。脂质体可由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂酰 胺或卵磷脂形成。
本发明的化合物也可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶 联。所述聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙 烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰基取代的聚氧乙烯聚 赖氨酸。此外，本发明的化合物可与用于达到药物控制释放的一类生 物可降解的聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸 和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、 聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性的嵌段共聚 物。
适于施用的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克到约 100毫克的活性组分。在这些药物组合物中，基于组合物的总重量， 活性组分一般存在的量约为0.5-95％重量。活性组分能以固体剂型例 如胶囊剂、片剂和粉剂或以液体剂型，例如酏剂、糖浆剂和悬浮剂口服 施用。也可以无菌的液体剂型非肠道施用。
明胶胶囊剂可含有活性组分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素 衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压缩片。片 剂和胶囊剂可被制作为数小时内连续释放药物的持久释放产品。压缩 片可以糖包衣或包膜以掩盖异味和防止片剂受大气影响，或肠包衣使 其在胃肠系统选择性崩解。口服施用的液体剂型可含有颜料和调味香 料以增加病人的依从性。一般地，对于非肠道溶液，水、合适的油、 盐水、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相关的糖溶液以及甘醇例如丙二醇或聚 乙二醇是合适的载体。非肠道施用的溶液优选含有活性组分的水溶性 盐、合适的稳定剂，若有必要，还含有缓冲物质。抗氧剂例如亚硫酸 氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，单独或联合，是合适的稳定剂。还应用 柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。此外，非胃肠道溶液可含有防腐剂，例 如氯化苄烷胺、甲基-或丙基-paraben和氯丁醇。
合适的药物载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company，这是本领域的一本标准的参考书。施用本 发明化合物的有用的药物剂型可描述如下： 胶囊剂
胶囊剂通过常规方法制备，使其剂量单位为500毫克活性组分、100 毫克纤维素和10毫克硬脂酸镁。
大量的单位胶囊剂也可以通过填充标准的两片硬明胶胶囊，每一胶 囊含有100毫克粉状活性组分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫 克硬脂酸镁。
                        糖浆剂
                                     重量％
      活性组分                       10
      液体糖                         50
      山梨醇                         20
      甘油                           5
      矫味剂、着色剂和防腐剂         适量
      水                             适量 通过加入蒸馏水将终体积调至100％。
                      水悬浮液
                                     重量％
      活性组分                       10
      糖精钠                         0.01
      Keltrol(食品级黄原胶)       0.2
       液体糖                         5
       矫味剂、着色剂和防腐剂         适量
       水                             适量
将黄原胶慢慢加入到蒸馏水中，然后加入活性组分和其它的配方组 分。通过匀浆器将所述终悬浮液匀浆以保证最终产物均匀。
                     可再悬浮粉剂
                                      重量％
      活性组分                        50.0
      乳糖                            35.0
      糖                              10.0
      阿拉伯胶                        4.7
      羧甲基纤维素钠                  0.3
将每一组分粉碎成细粉末然后一起均匀混合。或者，可通过制备悬 浮液然后喷雾干燥得到该粉剂。
                        半固体凝胶
                                      重量％
      活性组分                        10
      糖精钠                          0.02
      明胶                            2
      矫味剂、着色剂和防腐剂          适量
      水                              适量
将明胶溶于热水中。将细分散的活性组分悬浮在该明胶溶液中，然 后混入其它组分。将该悬浮液填充到合适的包装容器中并冷却形成凝 胶。
                       半固体糊剂
                                      重量％
      活性组分                        10
      Gelcarin(角叉菜胶)           1
      糖精钠                          0.01
      明胶                            2
      矫味剂、着色剂和防腐剂          适量
        水                              适量
将Gelcarin溶于热水(约80℃)中，然后将细粉末状活性组分悬浮 于该溶液中。趁热加入糖精钠和其它配方组分。将该悬浮液匀浆，然 后填充到合适的容器中。
                     可乳化糊剂
                                        重量％
        活性组分                        30
        Tween80和Span80           6
        Keltrol                      0.5
        矿物油                          63.5
将所有组分小心地混合到一起得到均匀的糊剂。 软明胶胶囊剂
制备活性组分在可消化油，例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合 物，并用正向置换泵将其注入明胶中形成软明胶胶囊剂，其含有100毫 克活性组分。洗涤该胶囊剂并干燥。 片剂
片剂可通过常规方法制备，使其剂量单位为500毫克活性组分、 150毫克乳糖、50毫克纤维素和10毫克硬脂酸镁。
大量片剂也可通过常规方法制备，使其剂量单位为100毫克活性 组分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、 11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。适当的包衣可用于提高其可口性或延 迟吸收。 可注射剂
适合注射给药的非胃肠道组合物通过在10体积％的丙二醇和水中 搅拌1.5重量％的活性组分制备。用氯化钠使其等渗并灭菌。 悬浮液
制备口服水悬浮液使每5mL含有100mg细分散的活性组分、200 mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液，U.S.P.，和 0.025mL香草醛。
本发明的化合物也可以与第二种治疗剂联合施用，特别是与非甾类 抗炎药(NSAID′s)联合。式I化合物和该第二种治疗剂可分别施用或如 上所述以任何剂型并和各种给药途径以单个剂量单位物理混合施用。
可将式I化合物与第二种治疗剂联合配制于单剂量单位中(即共同 混合于一个胶囊、片剂、粉剂或液体等中)。如果式I化合物与第二种 治疗剂不联合配制于单剂量单位中，那么可基本同时或按任何顺序施 用式I化合物和所述第二治疗剂，例如可先施用式I化合物，然后施用 所述第二治疗剂。当不同时给药时，优选在小于1小时间隔内施用式I 化合物和所述第二治疗剂，更优选在小于约5-30分钟间隔内。
优选施用式I化合物的途径是口服。尽管优选通过相同途径施用式 I化合物与第二种治疗剂(即，例如都通过口服)，如果需要，它们每一 种也可以通过不同途径并且以不同剂型施用(即，例如这种联合产物的 一种组分可口服，另一种组分可静脉施用)。
如上所述，当单独或与第二种治疗剂联合施用时，式I化合物的剂 量可随各种因素而变，例如某些药物的药效学特性、给药方式和给药 途径、接受者的年龄、健康状况和体重、病症的性质和程度、共同治 疗的种类、治疗的频度和预期效果。特别当作为单剂量单位提供时， 在联合的活性组分之间可能存在着潜在的化学相互作用。为此，当式I 化合物与第二种治疗剂以单剂量单位联合时，尽管这些活性组分是在 单剂量单位中联合，但将它们配制使这些活性组分之间的物理接触最 小(即降低)。例如，可将一种活性组分包肠溶衣。通过对一种活性组分 包衣，不仅可能减少联合的活性组分之间的接触，而且可能控制这些 组分的一种在胃肠道中释放，使活性组分的一种在胃中不释放而在肠 道中释放。也可以用一种持久释放材料对这些活性组分的一种进行包 衣，所述持久释放材料在整个胃肠道起到持久释放的作用并且也用于 减少联合的活性组分之间的物理接触。此外，持久释放的组分可再进 行肠溶衣包衣以使这种成分只在肠道中释放。另一种方法包括联合产 品的配制，其中一种组分用持久释放和/或肠道释放聚合物进行包衣， 另一种组分也用聚合物例如低粘度级的羟基丙基甲基纤维素(HPMC) 或其它本领域已知的合适材料进行包衣，以进一步分开这些活性组 分。所述聚合物包衣用于形成与另一种组分相互作用的另外的屏障。
一旦掌握了本发明的内容，减少本发明的联合产品的组分之间的接触 的这些方法以及其它方法，无论是以单剂型施用或是以分开的剂型同时 以同样的方式施用，对于本领域技术人员都是显而易见的。
本发明还包括用于例如治疗或预防骨关节炎或风湿性关节炎的药 物试剂盒，其包含一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合 物包括治疗有效量的式I化合物。如对于本领域的技术人员显而易见的 那样，若需要，这种试剂盒还包括一种或多种各种常规的药物试剂盒 组分，例如含有一种或多种可药用载体的容器，另外的容器等。在所 述试剂盒中还包括内置或外表的标明要服用的组分的量、服用说明和/ 或混合这些组分的说明的说明书。
在本说明书中，应理解为指明的材料和条件对于实施本发明是重要 的，但是并不排除未指明的材料和条件，只要它们不防碍本发明的有 利实施。
尽管通过特定的实施方案描述了本发明，但这些实施方案的细节不 限制本发明。在不离开本发明的实质和范围的情况下可进行各种等同 替换、变化和修饰，并且应理解为这些等价的实施方案是本发明的一 部分。