曲前列素的深肺部递送
阅读：63发布：2020-05-13
专利汇可以提供曲前列素的深肺部递送专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且气溶胶 曲前列素制剂的施用可以提供曲前列素的更均匀的 肺 沉积，从而使得深肺递送成为可能。，下面是曲前列素的深肺部递送专利的具体信息内容。
1.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症是用曲前列素可治疗或可预防的，所述方法包括：
通过吸入将含有曲前列素或其药学上可接受的盐和肺部递送可接受的载体的气溶胶制剂施用于有此需要的受治者，其中，所述气溶胶制剂具有空气动力学直径不大于10微米的颗粒或小滴，并且其中所述给药使得所述曲前列素在深肺部中沉积，因此，所述制剂的中心/外周肺沉积的比例为1至2.0。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在肺上所述制剂的中心肺沉积与外周肺沉积的比例为1至1.5。
3.如权利要求1所述的方法，其中，在肺上所述制剂的中心肺沉积与外周肺沉积的比例为1至1.45。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述受治者为人类。
5.如权利要求1所述的方法，所述方法用于治疗肺动脉高血压。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述制剂包括曲前列素钠。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述空气动力学直径为2微米至10微米。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述空气动力学直径为不大于5微米。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述制剂是无脂质体制剂。
曲前列素的深肺部递送
[0001] 相关申请的交叉引用
技术领域
[0003] 本申请总体上涉及治疗方法，具体而言，本申请涉及可包括吸入化合物的肺部递送的治疗方法。这种肺部递送可减少剂量、副作用范围和/或给药的频率。另外，这种递送可在外周肺中提供贮存效果和相关的延长释放进入体循环。
背景技术
[0004] 大多数药物一般可以通过一些注射类型来施用。虽然注射药物可以提供许多优势，但是有时对于一些病人而言，它可能是不方便和/或疼痛的。一般通过注射施用的一类药物是前列腺环素及其类似物，例如曲前列素(Treprostinil)。
[0005] 曲前列素是前列腺环素的合成类似物。曲前列素作为曲前列尼尔(Remodulin)在市场上销售。作为前列腺环素PGI2的类似物，曲前列素可以影响血管舒张，这转而可以降低血压。曲前列素也可以抑制血小板聚集，尽管这种现象在与肺动脉高血压相关的现象中起到的作用仍然有待确定。
[0006] 曲前列素首先在美国专利第4,306,075号中描述。美国专利第5,153,222号公开了曲前列素用于治疗肺动脉高血压。美国专利第5,234,953号公开了用曲前列素治疗充血性心力衰竭。美国专利第6,765,117号和第6,809,223号公开了用于曲前列素合成的立体选择方法。美国专利第6,521,212号和第6,756,033号描述通过吸入施用曲前列素来治疗肺动脉高血压、外周血管疾病和其它疾病及病症。美国专利第6,054,486号公开用曲前列素治疗外周血管疾病。美国专利第6,803,386号公开施用曲前列素治疗癌症，例如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。美国专利申请公开第2005/0165111号公开曲前列素治疗缺血性病变。美国专利第7,199,157号公开曲前列素治疗改善肾功能。美国专利申请公开第2005/0282903号公开曲前列素治疗糖尿病神经性足溃疡。美国专利申请公开第2008/0280986号公开用曲前列素治疗间质性肺病。美国专利申请公开第2008/0200449号公开通过计量剂量吸入器来施用曲前列素。美国专利申请公开第2009/0163738号公开制备曲前列素的可选的方法。美国专利第7,417,070号、第7,384,978号和第7,544,713号公开曲前列素的口服形式。美国专利申请公开第2009/0036465号公开与Rho激酶抑制剂联合施用曲前列素。美国临时申请第61/176,268号公开曲前列素的固体剂型。
[0007] 曲前列素可以用于治疗和/或预防下列疾病：肺动脉高血压，缺血性疾病(例如包括周围动脉疾病在内的外周血管疾病，包括雷诺氏病和雷诺氏综合征在内的雷诺氏现象，包括全身性硬皮病在内的硬皮病，心肌缺血，缺血性中风，肾机能不全)，包括手指溃疡在内的缺血性溃疡，心脏衰竭(包括充血性心力衰竭)，需要抗凝的病症(例如，心肌梗塞后，心脏手术后)，血栓形成性微血管病，体外循环，视网膜中央静脉闭塞，动脉硬化，炎症疾病(例如慢性阻塞性肺病，牛皮癣)，高血压(例如先兆子痫)，生殖和分娩，癌症或不受调节的细胞生长的其它病症，细胞/组织保存和前列腺环素治疗表现出具有有益的作用的其他新兴的治疗领域。
[0009] 以曲前列尼尔为商标的曲前列素可以以20mL的小管形式来提供，浓度为1mg/mL、2.5mg/ML、5mg/mL和10mg/mL。可以所提供的形式皮下施用曲前列素。对于静脉输注而言，在施用之前通常用灭菌水或者0.9％氯化钠溶液稀释曲前列素。
[0010] 对于新患者而言，输注速度通常可以1.25ng/kg/min开始，但是如果正常的速度引起患者不想要的副作用，可以将输注速度减小至0.625ng/kg/min。可增加曲前列素的输注速度不超过1.25ng/kg/min/周持续一个月，随后增加曲前列素的输注速度不超过2.5ng/kg/min/周持续剩下的输注期间。理想地，输注速度应该高到足以改善肺动脉高血压的症状，同时最小化不舒适的副作用。
[0011] 高百分比的患者报告了输注部位的疼痛或者其它反应。其它副作用可以包括：头痛、腹泻、恶心、皮疹、下巴疼痛、血管舒张、头晕、水肿(肿胀)、瘙痒(痒)和低血压。
[0012] Remodulin (曲前列素钠)注射液可以是用于皮下或静脉给药的无菌钠盐制剂。曲前列尼尔可以四个浓度以20mL多用途小瓶的形式来提供，所述四个浓度包括：1mg/mL、
2.5mg/mL、5mg/mL或10mg/mL的曲前列素。每mL还包含5.3mg氯化钠(除了10mg/mL浓度之外，其含有4.0mg氯化钠)、3.0mg间甲酚、6.3mg柠檬酸钠和注射用水。可以加入氢氧化钠和盐酸来调节pH为6.0至7.2。
2.5mg/mL、5mg/mL或10mg/mL的曲前列素。每mL还包含5.3mg氯化钠(除了10mg/mL浓度之外，其含有4.0mg氯化钠)、3.0mg间甲酚、6.3mg柠檬酸钠和注射用水。可以加入氢氧化钠和盐酸来调节pH为6.0至7.2。
[0013] 曲前列素在室温和中性pH条件下具有一定程度的稳定性。
[0014] 曲 前 列 素 钠 是 (1R，2R，3aS，9aS)-[[2，3，3a，4，9，9a- 六 氢 化 -2- 羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯基[f]茚-5-基]氧代]乙酸单钠盐。曲前列素钠的分子量为412.49，分子式为C23H33NaO5。
[0015] 曲前列素钠的结构式为：
[0016]
[0017] 用于肺递送的药物剂型的潜在问题可能是该剂型可以包括相对高浓度的药物以减少体积，从而使得气溶胶的体积可容易地被患者吸入。另一个潜在的问题可能是递送之后，剂型中的所有药物立即对患者起效，这可意味着过多的药物可过快的起效。进一步地，潜在的问题可为吸入剂型不提供药物随时间的任何持续释放。本发明的剂型致力于解决一些或所有这些问题。
发明内容
[0018] 在一种实施方式中，治疗或预防曲前列素可治疗或可预防的疾病或病症的方法包括：通过吸入将含有曲前列素或其药学上可接受的盐以及肺部递送可接受的载体的气溶胶制剂施用于有需要受治者，所述受治者可以是人类，其中，所述气溶胶制剂为空气动力学直径不大于10微米或不大于5微米或为2至10微米的颗粒或小滴，并且其中所述施用导致深肺(deep lung)中的曲前列素沉积，使得该制剂的中心/外周肺沉积的比例为1至2.0、或1至1.9、或1至1.8、或1至1.7、或1至1.6、或1至1.5、或1至1.45、或1∶1.4。
[0019] 用曲前列素可治疗或可预防的疾病和病症包括：肺动脉高血压，缺血性疾病(例如包括周围动脉疾病在内的外周血管疾病，包括雷诺氏病和雷诺氏综合征在内的雷诺氏现象，包括全身性硬皮病在内的硬皮病，心肌缺血，缺血性中风，肾机能不全)，包括手指溃疡、糖尿病神经性溃疡和神经缺血性溃疡在内的缺血性溃疡，心脏衰竭(包括充血性心力衰竭)，需要抗凝的病症(例如，心肌梗塞后，心脏手术后)，血栓形成性微血管病，体外循环，视网膜中央静脉闭塞，动脉硬化，炎症疾病(例如慢性阻塞性肺病，牛皮癣)，高血压(例如先兆子痫)，生殖和分娩，癌症或不受调节的细胞生长的其它病症，细胞/组织保存和前列腺环素治疗表现出具有有益的作用的其他新兴的治疗领域。
[0020] 曲前列素的生理学上可接受的盐包括来源于碱的盐。碱式盐(base salt)包括：铵盐(如季铵盐)、诸如钠盐和钾盐之类的碱金属盐、诸如钙盐和镁盐之类的碱土金属盐、诸如二环己基胺和N-甲基-D-葡萄糖胺之类的有机碱盐以及诸如精氨酸和赖氨酸之类的氨基酸盐。
[0021] 季铵盐例如可以通过低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物、碘化物)与二烷基硫酸盐、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物、碘化物)和芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)的反应来形成。
[0022] 载体必须是“可接受的”，这意味着与制剂的其它成分相容并且对其接受者必须无害。载体可以是液体或固体。
[0023] 气溶胶递送曲前列素可导致肺中的曲前列素分布更加均匀，从而获得深肺部递送。与上呼吸道递送相比，深肺部递送可使得TMAX增加且CMAX减小。
[0024] 在一些实施方式中，所述制剂可以是无脂质体制剂。在又一些实施方式中，曲前列素可以与脂质体一起施用。
[0025] 聚合物涂层或脂质体与曲前列素一同使用可进一步增加TMAX并进一步减小CMAX。减小的CMAX可使得副作用降低，并且增加的TMAX使得递送更加方便。
[0026] 本发明可以涉及药物的吸入递送，所述药物由于肺间质中的螯合、与细胞、膜或受体的结合、被肺泡细胞或巨噬细胞吸收或者通过一些其它机理可以显示出从外周肺部或肺泡空间延迟吸收。特别令人感兴趣的药物是具有全身副作用和/或在深肺部或肺泡空间中显示药理学活性的药物；例如曲前列素。
[0027] 由于药物持续存在于深肺部中的作用位置，本发明的方法提供了在较低剂量条件下增加效力。
[0028] 本发明也提供由减小体循环中CMAX以及延长TMAX而使得副作用减少。
[0029] 可以有多种方式能够使前述药物递送至深肺部并且优化前述药物递送至深肺部。例如，气溶胶递送系统包括DPI、MDI、喷雾器、溶液吸入器、蒸汽冷凝气溶胶发生器(vapor condensation aerosol generators)。递送也可以通过使用包含较低密度或几何学上较小的小滴或颗粒来实现，或者通过较低的吸入流速以减少口咽和中央气道中的阻塞实现。
[0030] 特别感兴趣的应用是Aradigm的AERx Essence系统和AERx家族的设备的应用，它们在例如美国专利第5,497,763号和第6,123,068号以及相关的美国和非美国专利和出版物中描述，这些专利文献通过引用并入本文以公开和描述递送设备、保存药物的包装以及给药的方法。在现在的人PK和γ闪烁法的临床试验中，以交叉方式在14个健康受治者中使用吸入曲前列素钠来比较AERx Essence系统和Nebu-Tec OPTINEB喷雾器。与喷雾器(平均中心/外周肺(C/P)比例为3.96)相比，AERx系统提供更深的深肺部递送(来自平面的γ闪烁显像的平均中心/外周肺(C/P)比例为1.39)，这与AERx Essence系统(平均21分钟)的TMAX比喷雾器(平均9分钟)的TMAX更加延迟有关。AERx(平均0.64ng/mL)的CMAX也比喷雾器的CMAX(平均0.762ng/mL)更低，甚至AERx的曲前列素肺剂量比喷雾器大20％，这表明AERx Essence吸入产品的不良事件可以减少。
[0031] 一般而言，不良事件与血流中的曲前列素的峰浓度相关(Voswinckel et al.，“严重肺动脉高压中吸入曲前列素的有益效果：来自随机对照试点研究的结果(Favorable Effects of Inhaled Treprostinil in Severe Pulmonary Hypertension：Results from Randomized Controlled Pilot Studies)”J.Am.Coll.Cardiol.，48(8)：
1672-1681(2006))，并且作者表明：“全身血浆浓度可以决定全身副作用范围，而局部肺组织浓度决定肺血管舒张效果”。
1672-1681(2006))，并且作者表明：“全身血浆浓度可以决定全身副作用范围，而局部肺组织浓度决定肺血管舒张效果”。
[0032] Voswinckel等人比较和对比了吸入伊洛前列素与吸入曲前列素，并且说明如下：
[0033] “在曲前列素的单次吸入后的较长的肺血管扩张持续时间可以部分地由这种类前列腺素的稳定性来解释。我们推测在吸入后曲前列素储存于肺组织中，提供从肺泡衬里层或间质肺腔(interstitial compartment)缓慢释放到肺血管平滑肌细胞。在吸入后10至15分钟观察到曲前列素的血浆峰浓度。这与吸入的伊洛前列素相比显著延迟，在吸入期间完成后立即发现伊洛前列素的血浆峰水平并且血浆半衰期仅大约8分钟。这可以解释肺血管舒张效果的发作速度较慢以及事实上不存在全身性副作用，尽管施用了较高剂量的曲前列素。类似于吸入的伊洛前列素，曲前列素的血液学效果比血浆浓度长久……前列腺素-E受体和前列腺素-I受体的结合特性的差异有助于吸入曲前列素与伊洛前列素药效学特性的差异也是可能的。基于类前列腺素受体对类似物的特异性和在各自的血管床中的受体分布，类前列腺素和它们的类似物选择性地结合到它们的7种同源类前列腺素受体，这引起导致血管舒张或血管收缩的第二信使信号传导。曲前列素和伊洛前列素在类前列腺素受体特异性和机能以及组织结合特性方面的差异可以解释吸入的曲前列素的改善的肺选择性……”。
[0034] 在以上的描述中，作者说明了许多可能性来解释为什么曲前列素和伊洛前列素在它们的吸收和副作用范围方面不同，主要由于药物特异性的因素；例如，在各自的药物稳定性特性和/或影响在肺和身体中的沉积的药物结构方面的差异。两种药物都被认为是有效的。然而，这些作者没有预见到吸入模式可以改善药物的药代动力学、药效学和副作用范围。在我们的临床研究中，通过在肺中更均匀和更深地沉积曲前列素，例如，与使用喷雾器相比较，使用AERx系统，血浆峰浓度进一步地延迟了两倍。在喷雾器研究中有一个受治者显示约20分钟的延迟的Tmax，并且γ闪烁法图像显示1.5的C/P比例，指示外周肺沉积，不同于典型地喷雾器图像。这个发现证实了深肺部渗入与较慢的吸收进入体循环的联系。在喷雾器研究中的一个受治者中较深的肺部渗入(和相关的延迟的全身吸收)的实现不是由于那个受治者的喷雾器气溶胶的粒度分布不同，而可能是因为吸入动作或气道或肺几何形状不同。
[0035] 本发明可以通过使用特定的剂型药剂或者与其他递送策略联合来改进。例如，多种制剂、聚合物、凝胶、乳剂、颗粒或悬浮液(单独或者联合)可以用于增加深肺中的持续释放特性和加强全身吸收的延迟。释放速度可以被设计为提供随着小时、天数或周数的给药。这可以多种方式完成，例如，通过用在肺的水性环境中缓慢溶解的赋形剂(例如，PLGA、聚合物等等)包被气溶胶颗粒，或者通过用缓慢释放药物的赋形剂(例如，脂质体、表面活性剂等等)包被或包裹药物分子。也存在用于延迟或延长肺中药物的释放特性的其它制剂策略。即使在这些方案中仍然可将相同量的药物递送到肺，在吸入后吸收进入血流中的药物峰浓度将会减小，导致副作用范围减小或者消除。这种递送形式的潜在的额外特征是便于患者使用。给药的频率也可以降低，由此大大增加患者的方便性或者对治疗的依从性，并且由此增加疗效。
[0036] 虽然到目前为止我们仅讨论用曲前列素治疗PAH患者，但是无意将这种知识产权限定于治疗PAH患者，也没有限定将药物选为曲前列素。事实上，这种治疗的改进对于许多患者和适应症是有益的，所述适应症包括：肺癌、囊性纤维化、支气管扩张、肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺纤维化和其他肺部疾病。还有多种可以从本发明中受益的潜在药物，包括：各种抗生素，例如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮(fluroquinolone)、四环素或大环内酯。
[0038] 当结合附图阅读时，根据以下详细描述本发明最好理解。需要强调的是，按照惯例，附图的各种特征是不是按比例的。相反，各种特征的尺寸为清晰起见被任意地扩大或减少。在附图中包括以下图：
[0039] 图1是示出受治者的安排的框图。
[0040] 图2是示出平均血药浓度的图。
[0041] 图3是示出平均血药浓度的图。
[0042] 图4是人口统计学数据的总结表。
[0043] 图5是示出标记药物的回收的总结表。
[0044] 图6是示出发出放射性标记药物的回收百分比的总结表。
[0045] 图7是示出经过AERx递送的放射性标记药物的回收的总结表。
[0046] 图8是示出经过喷雾器递送的放射性标记药物的回收的总结表。
[0047] 图9是经过AERx递送的药物的肺剂量的偏差的总结。
[0048] 图10是经过喷雾器递送的药物的肺剂量的偏差的总结。
[0049] 图11是单独的药物的药代动力学参数的总结。
[0050] 图12是单独的药物剂量调节药代动力学的总结表。
[0051] 图13是示出不良事件的总结表。
[0052] 图14是示出不良事件的总结的第二表。
[0053] 图15是示出不良事件的总结的第三表。
[0054] 图16是示出每个受治者的异常的实验室值的列表。
[0055] 图17是示出范围外结果的血液学表。
[0056] 图18是示出范围外结果的尿分析表。
[0057] 图19A-H是每一个示出肺功能测试结果的表。
[0058] 定义
[0059] CMAX是给药后体内药物的最大浓度。
[0060] TMAX是给药后CMAX出现所花费的时间。
[0061] 在文本中使用的缩写：
[0062]
[0063]
[0064]
[0065] 在描述本发明的制剂、方法和设备之前，应该理解本发明不限于描述的具体地制剂、方法和设备，当然，同样可以变化。也应该理解本文使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而无意限制，因为本发明的范围仅会由所附的权利要求来限定。
[0066] 当提供数值范围的时候，应该理解在那个范围的上限和下限之间的每个涉及的值也被特定地公开，各涉及的值达到下限的单位的十分之一，除非上下文另外清楚说明。在任何声明的值之间的每个较小范围、或者在声明范围和任何其它声明中涉及的值、或者在那个声明范围中涉及的值被包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以在该范围中被独立地包括或排除，并且每个范围也被包括在本发明的范围内，在所述每个范围中任一个界限、或两个界限都被包括或者两个界限都不被包括，在声明的范围中进行任何特定地排除了界限。当声明的范围包括界限的一个或两个时，排除包括界限的这些的任一个或两个的范围也被包括在本发明中。
[0067] 除非另外定义，本文使用的所有技术和科技术语具有本发明所述技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然任何类似与或等同于本文描述这些的任何方法和材料可以在本发明的实践或实验中使用，但是现在描述一些可能和优选的方法和材料。本文提到的所有出版物通过引用并入本文以公开和描述连同该出版物所引用的方法和/或材料。应该理解的是，当本发明并入的公开出版物的任何公开内容与本发明公开的内容相抵触时，以本发明公开的内容为准。
[0068] 必须注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“a，an和the”包括复数指代对象，除非上下文中另有明确的说明。因此，例如，提及“一种药物(a drug)”包括多个这种药物，和提及“所述颗粒(the particle)”包括一个或一个以上颗粒和本领域技术人员已知的其等同物，等等。
[0069] 本文讨论的出版物被只提供用于在本申请的申请日之前的它们公开。本文没有被解释为承认由于这些公开出版物发明在先而本发明无权先于这些公开出版物。进一步地，提供的出版日期可能不同于实际公开日期，所述实际公开日期可能需要被独立地证实。
具体实施方式
[0070] 实施例
[0071] 列举以下实施例以向本领域普通技术人员提供完全的公开以及如何制造和使用本发明的描述，而无意限定发明人所认为的他们的发明的范围，也无意表示以下的试验是所有或仅仅实施的试验。已经努力保证关于使用的数字(例如，数量、温度等等)的准确性，但是一些试验误差和偏差应该被说明。除非另外指出，份数是按重量计份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是在或接近大气压。
[0072] 实施例1
[0073] 9.研究计划
[0074] 9.1总的研究设计和计划
[0075] 这是一个单中心、使用随机双向交叉设计的开放标签研究。16个健康成年男性受治者参与并接受研究治疗。在提供书面知情同意之后，每个研究候选人进行了研究前评估和筛选，以确定参与资格。
[0076] 受治者接受正确使用Nebu-Tec Optineb喷雾器和使用无药物剂型的AERx Essence系统的指导和培训。
[0077] 在两个给药日的每一天中，合格的受治者使用AERx Essence系统或者Nebu-Tec99m
Optineb喷雾器中的任一个进行 Tc-标记的曲前列素钠的给药。在起始研究剂量之后，受治者在完成第二(交叉)研究剂量之前经历大约48小时的清除期。
Optineb喷雾器中的任一个进行 Tc-标记的曲前列素钠的给药。在起始研究剂量之后，受治者在完成第二(交叉)研究剂量之前经历大约48小时的清除期。
[0078] 紧接着每个研究剂量之后，受治者进行γ闪烁显像和多次静脉血取样，以表征曲前列素肺沉积和血浆药代动力学。
[0079]
[0080] ●治疗组A＝AERx Essence→Nebu-Tec Optineb(n＝4)
[0081] ●治疗组B＝Nebu-Tec Optineb→AERx Essence(n＝4)
[0082] ●治疗组C＝AERx Essence→Nebu-Tec Optineb(n＝4)
[0083] ●治疗组D＝Nebu-Tec Optineb→AERx Essence(n＝4)81m
[0084] 受治者也进行氪-81m( Kr)气体通气成像步骤(gas ventilation imaging procedure)。这个步骤可以在30分钟清除之后、任一气溶胶给药步骤之前的任何给药日进81m
行，如果有逻辑/安排的问题，通气成像可以在给药后进行。可选地，Kr通气扫描可以在单独的就诊日进行。另外，也获得传输的图像，这可以在任一气溶胶给药步骤之前的任何给药日进行或者在单独的就诊日进行。
行，如果有逻辑/安排的问题，通气成像可以在给药后进行。可选地，Kr通气扫描可以在单独的就诊日进行。另外，也获得传输的图像，这可以在任一气溶胶给药步骤之前的任何给药日进行或者在单独的就诊日进行。
[0085] 根据使用SAS9.1.3版本的PROC PLAN步骤的Simbec Research产生的随机编码，受治者接受以下治疗中的每一种。
[0086] 给药间隔为至少48小时。
[0087] 每个研究时间段为1天的持续时间。
[0088] 研究在全部医疗和护理管理下在Simbec Research的临床中心进行。
[0089] 9.2研究设计的讨论，包括对照组的选择
[0090] 试验的主要目的是使用γ闪烁显像，比较通过AERx Essence系统和Nebu-Tec Optineb喷雾器递送的放射性标记的曲前列素钠的放出剂量、递送的肺剂量和中心至外周(sC/P)肺沉积。次要目的是比较通过AERx Essence系统和Nebu-Tec Optineb喷雾器递送的曲前列素钠的静脉血浆的药代动力学特性，评估通过两种测试设备吸入的曲前列素的安全性和耐受性，比较来自两种设备的口咽区中的放射标记的曲前列素的剂量百分数(放出和装载的)，并且比较在两种设备和在合适地方(例如接口管(mouthpiece)、呼气过滤器、输液管)的相关装置中剩下的装载剂量百分比。
[0091] 试验是将吸入用曲前列素通过AERx Essence系统第二次给于健康志愿者，并且因此成为吸入用曲前列素钠将来研究的基础。获得了吸入用曲前列素钠的安全性和耐受性的数据以及其用于人的药代动力学适当性。
[0092] 9.3研究人群的选择
[0093] 9.3.1选择标准
[0094] ●年龄18至55岁的健康的男性受治者，包括在第一剂量时年龄18至55岁的健康的男性受治者
[0095] ●受治者必须愿意在研究给药期间和在此后的至少30天使用可接受的节育方法，例如，
[0096] *口服避孕药+避孕套
[0097] *宫内避孕器(IUD)+避孕套
[0098] *具有杀精子剂的隔膜+避孕套
[0099] ●正常的肺活量(年龄、身高、性别预测的FVC和FEV1≥80％；年龄、身高、性别预测的PEFR≥80％；FEV1/FVC≥0.7)
[0100] ●收缩压＞100mm Hg和舒张压＞60mm Hg
[0101] ●在筛选就诊之前非吸烟者持续至少12个月
[0102] ●在第1周期中的14天给药中没有临床显著异常的血清、生化、血液学和尿检查值
[0103] ●12-导线ECG显示临床上没有显著的异常
[0106] ●BMI为20至33，包括22和33
[0107] ●身高≥152cm(60英寸)
[0108] ●写和说英语流利
[0109] ●具有根据发起人的指导使用AERx Essence系统的能力
[0110] ●具有根据发起人的指导使用Nebu-tec Optineb喷雾器的能力
[0111] ●具有提供书面的知情同意的能力
[0112] 9.3.2排除标准
[0113] ●明显的临床心血管、血液学、肝、肾、神经或者精神疾病的迹象，包括但不限于：
[0115] ●在过去12个月内需要住院治疗充血性心力衰竭
[0116] ●未控制的心率失常
[0117] ●短暂性脑缺血发作
[0118] ●多发性硬化的历史
[0119] ●过去10年内的癫痫或者服用癫痫药物
[0120] ●临床显著地实验室试验结果的证据，包括但不限于：
[0121] ●升高的AST(SGOT)、ALT(SGPT)、ALP、胆红素或肌酸酐
[0122] ●在被认为是临床显著水平的白细胞计数或血小板计数。
[0123] ●在被认为是临床显著水平的以上或以下的血球密度。
[0124] ●5年内的哮喘或慢性阻塞性肺病的历史。这包括需要用口服或吸入皮质激素或支气管扩张药常规治疗的受治者
[0125] ●在第1周期的第一剂量之前的14天内上呼吸道感染的历史。
[0126] ●已知或怀疑对曲前列素钠或该制剂的任何赋形剂过敏。
[0127] ●体位性低血压的历史。
[0128] ●已知或怀疑对99mTc-DTPA过敏
[0130] ●在第1周期中的第一剂量之前4个月内参与新的化学实体(NCE)研究或者之前3个月内参与上市药物研究。
[0131] ●受治者在第1周期中的第一剂量之前的14天内服用任何处方或非处方药物，并且首席研究员或指派人员认为将干扰研究结果。
[0132] ●受治者在给与第一剂量之前七天(7)每天消耗多于2个单位的酒精，或者其在第剂量之前的48小时周期内已经消耗任何酒精。
[0133] ●以研究人员的观点不适合于参加或将不符合试验要求的候选者的受试者。
[0134] ●在研究人员的观点中禁忌研究参加的任何其它条件条件。
[0135] 9.3.3从治疗或评估中排除受治者
[0136] 每个受治者被告知其有权利在任何时间和以任何原因从该研究中退出。
[0137] 如果他/她认为剩下的研究危及受治者的健康或者受治者不是充分地配合，研究人员能够从该研究中退出受试者。
[0138] 9.4治疗
[0139] 9.4.1给药治疗
[0140] 研究药物是制剂中包含99mTc-DTPA的吸入用曲前列素钠。Aradigm(经过肺Rx)提供在该研究中使用的“原料”曲前列素钠。
[0141] 单一的“原料”曲前列素钠制剂(600μg/mL)用于Nebu-Tec Optineb喷雾器和99m
AERx Essence。药物原溶液通过加入 Tc-DTPA(2000MBq/mL)以19∶1的比例来稀释，即，
99m
0.05mL的 Tc-DTPA加至0.950mL的药物原溶液中。因此，每mL放射性标记的药物溶液包
99m 99m 99m
含100MBq的 Tc-DTPA和570μg的曲前列素。作为 Tc-DTPA的放射性标记物 Tc从批准的供应商获得(即，威尔士大学医院，医学物理学院，Heath，Cardiff[制造商许可号：MS/IMP18523])。
AERx Essence。药物原溶液通过加入 Tc-DTPA(2000MBq/mL)以19∶1的比例来稀释，即，
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0.05mL的 Tc-DTPA加至0.950mL的药物原溶液中。因此，每mL放射性标记的药物溶液包
99m 99m 99m
含100MBq的 Tc-DTPA和570μg的曲前列素。作为 Tc-DTPA的放射性标记物 Tc从批准的供应商获得(即，威尔士大学医院，医学物理学院，Heath，Cardiff[制造商许可号：MS/IMP18523])。
[0142] Optineb喷雾器杯装满2mL的放射性标记的曲前列素钠制剂，这使得喷雾器装载曲前列素剂量为1140μg。假定每次吸入Optineb递送大约4.75μg的曲前列素肺剂量，在6次吸入研究中递送的总的估计的曲前列素肺剂量为28.5μg。
[0143] AERx制剂具有与喷雾器溶液相同的赋形剂浓度。对于AERx Essence系统而言，曲前列素钠制剂是570μg/mL。AERx条状剂型(dosage form strips)的容积为0.050mL，使得装载28.5μg的曲前列素剂量。AERx Essence研究剂量由2次吸入组成，并且假定每次吸入大约13μg的曲前列素肺剂量，递送大约26μg的总的曲前列素肺剂量。药物的施用在病例报告表中和在Simbec药物施用记录上记载。
[0144] 给药间隔为至少48小时。
[0145] 9.4.2研究产物(一种或多种)的鉴定
[0146] 9.4.2.1研究药物
[0147] 研究药物是制剂中含有99mTc-DTPA的吸入用曲前列素钠。Aradigm(经过肺Rx)提供在该研究中使用的“原料”曲前列素钠。
[0148] 9.4.2.2放射性标记步骤和制剂
[0149] 放射性标记方法根据在多个先前研究5，6中Aradigm公司使用制定的方法。将99m
γ-辐射的放射性药物 Tc-DTPA(放射性同位素t1/2＝6h)的溶液加至每个曲前列素钠制剂中以定量气溶胶产物的沉积。
γ-辐射的放射性药物 Tc-DTPA(放射性同位素t1/2＝6h)的溶液加至每个曲前列素钠制剂中以定量气溶胶产物的沉积。
[0150] 对于两个设备，每毫克药物的比活度是0.18MBq/μg。
[0151] 在50μL AERx剂型中的99mTcDTPA活性是5MBq。这个数字基于加入不超过5％(v/99m
v)的2000MBq/mL Tc-DTPA溶液。对于50％的递送效率而言，AERx Essence系统将5MBq递送到肺，即2x 2.5MBq。
v)的2000MBq/mL Tc-DTPA溶液。对于50％的递送效率而言，AERx Essence系统将5MBq递送到肺，即2x 2.5MBq。
[0152] Optineb喷雾器杯装满2mL的99mTc-DTPA曲前列素溶液。即，200MBq99mTc-DTPA和99m
1140μg药物。喷雾器的每个放出剂量(吸入)递送11μL(即1.1MBq Tc-DTPA)，并且
99m
每个剂量施用6次吸入。由于预期只有76％的放出剂量到达肺，大约5.0MBq Tc-DTPA在肺中沉积。
1140μg药物。喷雾器的每个放出剂量(吸入)递送11μL(即1.1MBq Tc-DTPA)，并且
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每个剂量施用6次吸入。由于预期只有76％的放出剂量到达肺，大约5.0MBq Tc-DTPA在肺中沉积。
[0153] 在临床研究之前，使用合适的分析在体外测试曲前列素钠和代用品放射性标记物99m
的完整性(曲前列素钠通过SEC和IEC HPLC测定；Tc通过γ相机和γ计数来测定)。
99m
在体外，使用曲前列素钠和 Tc-DTPA评估每种递送系统的气溶胶的放出剂量和粒度分布以确定标记物以高精确度跟踪活性化合物。另外，进行确认试验以证明放出的曲前列素钠
99m
气溶胶的数量和质量对于标记和非标记制剂是相同的(并入制剂中的 Tc-DTPA的量是最小的并且不大于曲前列素钠制剂的5％v/v)。在体外放射标记确认研究之后，生成主批记
99m
录(Master Batch Records)以使得在Simbec研究有限公司的每个给药日 Tc-DTPA与曲前列素钠制剂混合以及手动填充AERx剂型。
的完整性(曲前列素钠通过SEC和IEC HPLC测定；Tc通过γ相机和γ计数来测定)。
99m
在体外，使用曲前列素钠和 Tc-DTPA评估每种递送系统的气溶胶的放出剂量和粒度分布以确定标记物以高精确度跟踪活性化合物。另外，进行确认试验以证明放出的曲前列素钠
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气溶胶的数量和质量对于标记和非标记制剂是相同的(并入制剂中的 Tc-DTPA的量是最小的并且不大于曲前列素钠制剂的5％v/v)。在体外放射标记确认研究之后，生成主批记
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录(Master Batch Records)以使得在Simbec研究有限公司的每个给药日 Tc-DTPA与曲前列素钠制剂混合以及手动填充AERx剂型。
[0154] 9.4.2.3辐射剂量测定
[0155] 对于气溶胶暴露和81mKr吸入而言，受治者接受的最大辐射剂量是0.254毫-西韦特(mSv)，这等同于2个月背景辐射暴露。受治者的辐射暴露根据有效剂量(ED)进行表示。这是指定假设均一的全身剂量当量的单个数，其将包括与实际(非均一)剂量分布的相同风险。
[0156] 剂量当量以西韦特(Sv)单位表示，并且剂量当量是被生物组织吸收的能量的度-1量(即，Jkg (戈))并且也考虑质量因素。在γ辐射的情况下，质量因素是1。因此，剂量
7
当量等同于吸收剂量。有效的剂量当量是称重的器官剂量当量的总和。权重因子 反映各个器官和组织的不同的辐射敏感性。
7
当量等同于吸收剂量。有效的剂量当量是称重的器官剂量当量的总和。权重因子 反映各个器官和组织的不同的辐射敏感性。
[0157] 在现在的研究中，ED的计算基于以诊断、治疗或研究为目的将放射性物质施(3)用于人的指导说明 (Notes for Guidance on the Administration of Radioactive Substances to Persons for Purposes of Diagnosis，Treatment or Research)和国际辐射防护委员会的年鉴(Annals of the International Commission on Radiological (8)
Protection)(ICRP)1998 中的数据。这些文献提供关于ED的信息，该ED由通过特定的给药途径所给出的最大给药剂量产生。给药剂量根据MBq(即，1贝克勒尔＝1衰变数/秒钟
81m
(DPS)，1MBq＝106DPS)来定义。因此，Kr通气图像ED(0.02mSv)来源于与这种诊断步骤
99m
相关的特定数据。 Tc给药的ED从肺通气成像相关的数据外推得到。
Protection)(ICRP)1998 中的数据。这些文献提供关于ED的信息，该ED由通过特定的给药途径所给出的最大给药剂量产生。给药剂量根据MBq(即，1贝克勒尔＝1衰变数/秒钟
81m
(DPS)，1MBq＝106DPS)来定义。因此，Kr通气图像ED(0.02mSv)来源于与这种诊断步骤
99m
相关的特定数据。 Tc给药的ED从肺通气成像相关的数据外推得到。
[0158] 为了比较，与常用诊断X-射线相关的ED和核医学步骤9如下：
[0159]放射照相检测 ED(mSv) 自然背景辐射的等同时间段
钡灌肠 7.69 3.8年
钡餐 3.83 2年
胸椎 0.92 6月
颅骨 0.15 1月
胸 0.05 10天
核医学 ED(mSv)
骨扫描 2.15-3.83 1至2年
肺灌注/肝 0.92-1.22 6至7月
当前研究 ED(mSv)
放射性标记物沉积 0.254 大约2月
钡灌肠 7.69 3.8年
钡餐 3.83 2年
胸椎 0.92 6月
颅骨 0.15 1月
胸 0.05 10天
核医学 ED(mSv)
骨扫描 2.15-3.83 1至2年
肺灌注/肝 0.92-1.22 6至7月
当前研究 ED(mSv)
放射性标记物沉积 0.254 大约2月
[0160] 9.4.2.4研究药物库存和贮存
[0161] 研究药物在安全、干燥和室温(+15°至+30℃)条件下贮存在Simbec研究实验室设备中。
[0162] 首席研究员负责所有药品供应的分发、库存和计量。所有药品供应的处理的准确记录保留在药品问责记录(Drug Accountability Record)中。在研究期间或者在完成或终止研究后，研究人员将所有没有使用的药品供应和药品问责记录返回到Aradigm公司。
[0163] 在每个给药日分发到每个受治者的数据和数量的记录在受治者的CRF中。
[0164] 9.4.4研究中剂量的选择
[0165] 研究中剂量的选择基于用吸入用曲前列素钠的先前的健康志愿者研究的数据。
[0166] Optineb喷雾器杯装满2mL的放射性标记的曲前列素钠制剂，使得喷雾器装载曲前列素的剂量为1140μg。假定每次吸入Optineb递送大约4.75μg肺剂量的曲前列素，在6次吸入剂量研究中递送的总的估计的曲前列素肺剂量是28.5μg。
[0167] AERx制剂具有与喷雾器溶液相同浓度的赋形剂。对于AERx Essence系统而言，曲前列素钠制剂是570μg/mL。AERx条状剂型的容积为0.050mL，使得装载的曲前列素的剂量为28.5μg。AERx Essence剂量研究由2次吸入组成，并且假定每次吸入大约13μg肺剂量的曲前列素，递送大约26μg肺剂量的曲前列素。
[0168] 在临床研究之前，曲前列素钠和代用品放射性标记物的完整性使用合适的分析在99m
体外进行测试(曲前列素钠通过SEC和IEC HPLC测试；Tc通过γ相机和γ计数来测
99m
试)。在体外，使用曲前列素钠和 Tc-DTPA评估每种递送系统的气溶胶的放出剂量和粒度分布，以确定标记活性化合物具有高精确度。
体外进行测试(曲前列素钠通过SEC和IEC HPLC测试；Tc通过γ相机和γ计数来测
99m
试)。在体外，使用曲前列素钠和 Tc-DTPA评估每种递送系统的气溶胶的放出剂量和粒度分布，以确定标记活性化合物具有高精确度。
[0169] 9.4.5每个受治者的剂量选择和时间安排
[0170] 在上午大约11:00开始，间隔大约45分钟来给药。由于给药后步骤，每天给药持续大约5小时。
[0171] 在给药日，受治者接受易消化早餐和易消化午餐。在给药之前2小时和给药后2小时不吃食物。在给药之前2小时和给药后2小时也停止喝水。给药之后，受治者立即用水漱口，收集排出的洗出物，并吞咽一片面包。
[0172] 9.4.6.致盲
[0173] 这是公开标签研究。
[0174] 9.4.7在先和合并疗法
[0175] 在研究期间将受治者服用的任何药物记录在CRF上。如果服用药物治疗在研究规程3.2.2节中列出的排除的医疗病症，受治者被从研究中退出。
[0177] 在第1周期中的第一剂量之前的14天内，服用了首席研究员或指派人员认为将干扰研究结果的任何处方或非处方药物的受治者被从研究中排除。
[0178] 9.4.8治疗依从性
[0179] 在监督下服用剂量。
[0180] 9.5疗效和安全变量
[0181] 9.5.1评估疗效和安全测量以及流程图
[0182] 9.5.1.1疗效
[0183] 在该研究中，在施用放射性标记的曲前列素钠制剂后获得的放射标记的标志物99m
( Tc-DTPA)沉积曲线将使用γ进行评估，以评估两个递送系统的性能。γ闪烁显像提供了评估口咽和肺中的吸入的放射标记的气溶胶沉积的精确和准确方法。
( Tc-DTPA)沉积曲线将使用γ进行评估，以评估两个递送系统的性能。γ闪烁显像提供了评估口咽和肺中的吸入的放射标记的气溶胶沉积的精确和准确方法。
[0184] 9.5.1.2安全测量
[0185] 这个研究的安全端点包括：
[0186] ●FEV1、FVC和PEFR值
[0187] ●生命体征
[0188] ●ECG
[0189] ●不良事件
[0190] ●安全实验室结果。
[0191] 9.5.1.3药效学
[0192] 不适用。
[0193] 9.5.1.4研究流程图
[0194]
[0195] 1.生化、血液学和尿液分析。
[0196] 2.在每个时间段的第1天，在给药前的大约1小时和在每次研究给药之后的2、3、5、7、10、15、20、30、60、90、120、180、240、300和360分钟进行药代动力学血液取样。
[0197] 3.在成像步骤之后和在给药之后大约65分钟和4小时进行肺活量测定法测量(FVC、FEV，&PEFR)。
[0198] *这个步骤可以在任何剂量给药日、在任何气溶胶给药步骤之前进行，之后进行3081m
分钟清除剂量。可选地，Kr通气扫描可以在单独的就诊日进行(这个步骤仅出现一次)。
分钟清除剂量。可选地，Kr通气扫描可以在单独的就诊日进行(这个步骤仅出现一次)。
[0199] 9.5.2测量的适当性
[0200] 在该研究中进行的所有测量是标准测量。
[0201] 9.5.3主要疗效变量(一个或多个)
[0202] 为了比较通过AERx Essence系统和Nebu-Tec Optineb喷雾器递送的放射性标记的曲前列素钠的辐射剂量、递送的肺剂量和中心至外周(sC/P)的肺沉积，使用γ闪烁显像。
[0203] 另外，测定以下的次要疗效变量，在肺中沉积的曲前列素的剂量(μg)，来自两个设备的口咽区中放射标记的曲前列素的剂量百分数(放出和装载)，在两个设备和相关装置(例如接口管)中剩下的装载剂量百分数。
[0204] 9.5.4药物浓度测量
[0205] 为了评估曲前列素血浆药代动力学，在每个剂量研究之后(即，Essence and Optineb)，抽取16个静脉血液样品放入7.5ml的EDTA钾monovette管中。取样在给药之前大约1小时和在每个剂量研究开始后的+2、+3、+5、+7、+10、+15、+20、+30、+60、+90、+120、+180、+240、+300和+360分钟进行。因此，总共32个血液样品(～250mL)被收集用于药代动力学评估持续两个给药日。取样之后，立即用条码标签来识别样品，所述标签具有研究编号、受治者编号、取样时间点、样品类型和独一无二的9位数的标识号。样品通过在1500xg和4℃条件下离心10分钟进行分离。将两等份血浆/血清转移到2个聚丙烯管中，所述管与原始血液样品完全相同地进行标记并贮存在大约-20℃条件下待分析。样品被取的时间、接受进入隔离房间的时间和在冰箱中放置的时间记录在研究文件中。
[0206] 9.6数据质量保证
[0207] 在研究开始时，发起人的代表彻底地审查了最终方案以及研究人员和全体职员的CRF。在研究过程中，监测人员定期地访问中心，以核查受治者记录的完整性、进入CRF中的准确性、对最终方案和ICH良好临床实践的遵守性、登记的进展，并且也确保研究药品根据说明书被贮存、分发和说明。研究人员和关键的研究职员在这些访问期间可以帮助监测人员。
[0208] 研究人员给与监测人员进入相关临床记录的权利，以确认CRD条目的它们的一致性。在这些记录中关于受治者身份的信息没有留在研究中心。发起人保持所有受治者记录的机密性。
[0209] 研究数据由Simbec研究有限公司的质量保证单位进行独立的审核。
[0210] 9.7在方案中计划的统计学方法和样本大小的确定
[0211] 9.7.1统计和分析方案
[0213] 该研究的随机化、样本大小计算和统计学分析由Simbec研究有限公司进行。主要分析基于根据方案完成所有研究治疗和评估的受治者的数据。次要分析使用“意向性治疗”人群，所述人群包括接受至少一个剂量的研究药物的受试者。
[0214] 主要分析是比较AERx Essence系统和Nebu-Tec Optineb喷雾器之间的剂量对肺同等性。次要分析评估肺中中心与外周的沉积比例，并且比较AERxEssence系统和Nebu-Tec Optineb喷雾器的药物的总的口咽沉积。
[0215] 10.研究受治者
[0216] 10.1受治者的安排
[0217] 为了研究，筛选二十二(22)位志愿者。十四(14)位受治者接受研究药物。总共十四(14)位受治者成功地按照方案完成了该研究。
[0218] 图1提供所有受治者的安排概况。
[0219] 10.2方案偏差
[0220] 多份文件备注进行了记录。这些在以下总结：
[0221] 研究方案表明16位志愿者应该被随机化到该研究中。在该研究的临床阶段期间，由于志愿者招募问题只有14位受试者进行随机化。发起人做出决定14位随机化志愿者对于该分析是足够。在方案中说明的样本大小不是统计学上起作用的，因此研究的完整性不受影响(Ref：10APR08/AJ/02)。
[0222] 在第一天进行重复血压，并在CRF内的另外备注页上进行记录。该研究的排除标准之一是‘体位性低血压的历史’。除非这记录在志愿者主文件(VMF)中，认为当被问到时志愿者不可能将这个信息给于研究医生。决定在到达Simbec时，进行站立位血压测量以及卧位血压测量，以确保没有体位性低血压的迹象。
[0223] 11.疗效/药代动力学/药效学评估
[0224] 11.1分析数据集
[0225] 在筛选时合格并在第一给药日被随机化的、接受一个剂量的研究药物的所有十四(14)位受治者因此被包括在安全人群中。
[0226] 所有十四(14)位受治者完成两个研究时间段并被采集了足够的血液样品以获得随时间的血浆浓度曲线，并且因此所有十四(14)位受治者被包括在药物动力学人群和γ闪烁显像人群中。
[0227] 11.2人口统计学和其它基线特征
[0228] 在研究前，受治者的平均年龄为38.0岁(SD 13.0)、平均体重为85.7kg(SD 13.1)和平均身高为177.71厘米(SD 7.85)。
[0229] 11.3治疗依从性的测量
[0230] 所有绷带(patch)由研究医生施用和除去，并且由职员的第二成员核查。绷带由临床职员在72小时时间段中定期地核查，确保受治者依从治疗。
[0231] 11.4疗效和药代动力学结果以及单独受治者数据的表格
[0232] 11.4.1疗效(放射性标记物分布)和药代动力学分析
[0233] 11.4.1.1疗效(放射性标记物分布)
[0234] 表11.4.1.1.1放出放射性标记的曲前列素的回收百分数(n＝14)，以及通过AERx和Nebu-Tec Optineb给药后的sC/P和质量平衡的总结表。
[0235]
[0236] 沉积的放射性的平均回收值作为放出剂量百分数(％ED)(即，逸出AERx或Optineb接口管的放射性标记的气溶胶)在表11.4.1.1.1中示出。单独的数据在14.2节的表14.2.1.1和14.2.1.2中示出。对于两个设备而言，大多数放出的气溶胶沉积在肺中，AERx的平均值是91.64％(±7.89％)且Optineb的平均值是79.42％(±9.57％)。进行方差分析(ANOVA)，并且最小二乘(LS)平均数(95％置信区间(CI))之间的差别是12.22％(5.29％-19.15％)(表11.4.1.1.4)，这表明AERx给药之后肺中沉积的分数在统计学上显著大于Optineb给药之后肺中沉积的分数。与AERx相关的肺沉积的变异系数(CV)是8.61％，相比之下与Optineb相关的肺沉积的变异系数是12.05％。
[0237] AERx的平均总的口咽沉积(即漱口水、口、口咽和胃)是8.36％(±7.89％)，而 Optineb 为 20.58 ％ (±9.57 ％ )。LS 平 均 数 ( 表 11.4.1.1.4) 的 差 别是-12.22(-19.15--5.29)，这表明与AERx相比，Optineb给药后统计学上显著较大的分数沉积在口咽区中。
[0238] 在每个设备的接口管上的放射性的保留根据装载剂量％(放射性)来表示。AERx的平均值(表11.4.1.1.2)是2.35％(±0.91％)，而Optineb是7.19％(±9.31％)(表11.4.1.1.3)。LS平均数之间的差别(表11.4.1.1.4)是-4.84％(-9.92-0.23％)，这表明在两个设备之间在统计学上没有显著差别。然而，CV值表明在该位置中的沉积与AERx的
38.78％相比，Optineb(CV 129.52)是更易变的。
38.78％相比，Optineb(CV 129.52)是更易变的。
[0239] 在肺内放射性标记物分布的模式根据中心与外周比例进行描述，标准化为氪-81m气相 分布(sC/P)。AERx的平均 值是1.39(±0.29)并且Optineb的 平均sC/P是3.96(±3.03)( 表11.4.1.1.1)。LS平 均 值 之 间 差 别(表 11.4.1.1.4)是-2.57(-4.37--0.78)，这表明在两个设备之间的差别在统计学上显著不同，即，与Optineb相比，AERx给药之后肺内的放射性标记物分布更加均匀。AERx的与sC/P相关的变异系数为20.68％，相比之下，Optineb的CV是76.51％(表11.4.1.1.1)。
[0240] 在表11.4.1.1.1中报道的质量平衡数据显示源于单独传输图像的组织衰减校正因子是准确的。AERx给药后回收的总放射性的平均质量平衡值是99.76％(±4.05％)，而在Optineb递送后为89.37％(±15.65％)。
[0241] 表11.4.1.1.2通过AERx递送的放射性标记的曲前列素的分布(n＝14)的总结表
[0242]
[0243] ％ED-放出剂量百分数(逸出接口管)
[0244] DF-剂型
[0245] 1在AERx条状物中由装载剂量的百分数(％LD)计算的％
[0246] 2AERx给药后通过AERx设备衰减校正的计数
[0247] 3计算的两个AERx条状物的装载剂量
[0248] 表11.4.1.1.3通过Optineb递送的放射性标记的曲前列素的分布(n＝14)的总结表
[0249]
[0250] ％ED-放出剂量百分数(逸出接口管)1
[0251] 由Optineb雾化给药(ND)计算的％，如根据体外给药后测量所确定的2
[0252] 测量的3次喷出ED校正为对于受治者的6次喷出剂量
[0253] 在每个设备内调节递送到肺用于剂量保留的分数和调节递送到肺用于测量给药溶液的浓度的分数之后，以μg计算曲前列素的肺剂量。AERx的肺平均计算的剂量是26.07μg(±5.33μg)曲前列素(表11.4.1.1.2)，在Optineb给药后的平均剂量是19.58μg(±5.47μg)(表11.4.1.1.3)。
[0254] 表11.4.1.1.4曲前列素沉积数据的统计学分析(n＝14)
[0255]
[0256]
[0257] 输出文件：状态_沉积，产生：12JUN2008 15:32，结局
[0258] 表11.4.1.2.1通过AERx和NebuTec Optineb施用曲前列素之后的药代动力学参数(n＝14)的总结表
[0259]
[0260] GM-几何平均数
[0261] N/P-没有提交
[0262] 衍生的药代谢动力学参数在表11.4.1.2.1中示出。AERx治疗的平均Cmax(ng/mL)是0.640ng/mL(±0.292ng/mL)，Optineb相应的值为0.762(±0.319ng/mL)。几何LS平均数(90％CI)的比例是82.88(68.99-99.56)(表11.4.1.2.2)，这表明两种治疗的Cmax值在统计学上有显著差异。
[0263] AERx 和 Optineb 的 平 均 的 Tmax 值 (h) 分 别 是 0.343h(±0.174h) 和0.149(±0.062h)(表11.4.1.2.1)。Tmax(表11.4.1.2.2)的平均值(95％CI)的差别是
11.5分钟(5.0-20.0)。p值是0.0046，表明AERx和Optineb给药在统计学上有显著差异。
11.5分钟(5.0-20.0)。p值是0.0046，表明AERx和Optineb给药在统计学上有显著差异。
[0264] AERx和Optineb的平均AUCT值(ng.h/mL，±SD)分别是0.742ng.h/mL(0.220ng.h/mL)和0.531ng.h/mL(0.155ng.h/mL)。AERx和Optineb的平均AUCI值(ng.h/mL，±SD)分别是0.762ng.h/mL(0.218ng.h/mL)和0.553ng.h/mL(0.154ng.h/mL)(表11.4.1.2.1)。
[0265] AUCT的几何LS平均数(90％CI)的比例是139.11(116.90-165.54)，这说明AERx给药后的AUC参数在统计学上显著大于Optineb给药后的AUC参数。观察到AUCI的类似结果，几何LS平均数的比例是137.15(117.02-160.75)(表11.4.1.2.2)。
[0266] AERx给药后曲前列素的平均(±SD)消除速率常数(h)是0.970h(±0.326h)，Optineb是1.123h(±0.317h)。AERx和Optineb的曲前列素的平均(±SD)消除半衰期分别是0.870h(±0.577h)和0.669h(±0.205h)(表11.4.1.2.1)。
[0267] 曲前列 素的分 布体积(Vd)在 表11.4.1.2.1中示 出。AERx给药之 后平 均 Vd(mL±SD) 是 44018.281mL(±29122.975mL)，Optineb 给 药 后 平 均 Vd 为35988.134mL(±18666.952mL)(表11.4.1.2.1)。
[0268] 表11.4.1.2.2曲前列素药代动力学参数的统计学分析(n＝14)
[0269]
[0270] 输出文件：状态，产生：12JUN2008 12:51，结局*
[0271] Wilcoxon配对检验
[0272] 表11.4.1.2.3通过AERx和NebuTec Optineb施用曲前列素之后，剂量标准化的药物动力学参数(n＝14)的总结表
[0273]
[0274] GM-几何平均数
[0275] N/P-没有提交
[0276] 将药代动力学参数Cmax、AUCT和AUCI标准化为递送到肺的剂量，如由闪烁显像数据所确定的(表14.2.1.5 & 14.2.1.6)。
[0277] AERx和Optineb的标准化为Cmax(ng/mL/μg)值的平均剂量分别是0.024(±0.08)和0.041(±0.016)(表11.4.1.2.3)。标准为Cmax的剂量的几何平均数的比例(表11.4.1.2.4)是61.51(52.53-72.02)，这表明AERx给药后的几何平均数的比例在统计学上显著小于Optineb给药后的几何平均数的比例。
[0278] AERx和Optineb的标准化为AUCT值的平均剂量(hr.ng/mL/μg)(±SD)分别是0.028(0.005)和0.029(0.012)(表11.4.1.2.3)。AERx和Optineb的标准化为AUCI(hr.ng/mL/μg)值的平均剂量(±SD)分别是0.029(0.005)和0.030(0.012)(表11.4.1.2.3)。
[0279] 标准化为AUCT的剂量的几何LS平均数(90％CI)的比例(表11.4.1.2.4)是103.24(90.63-117.61)，这表明递送到肺的剂量标准化后两种治疗在统计学上没有显著差异。观察到AUCI与AUCT类似，几何LS平均数(90％CI)的比例是(90.04-115.07)，即两种治疗的值在统计学上没有显著的差异。
[0280] 表11.4.1.2.4曲前列素剂量标准化的药代动力学参数的统计学分析(n＝14)[0281]
[0282] 输出：状况，产生：12JUN2008 12:51，结局
[0283] NB：计算的肺剂量(μg)的剂量标准化的药物动力学参数。
[0284] 结论
[0285] 11.4.7.1疗效(放射性标记物分布)
[0286] 对于两个设备而言，大多数放出的气溶胶在肺中沉积，然而，AERx的平均值(91.64％±7.89％)在统计学上显著大于Optineb(79.42％±9.57％)的平均值。与AERx相关的肺沉积的变异系数是8.61％，相比之下Optineb相关的肺沉积的变异系数是12.05％，表明递送到肺的剂量的变化性较小。
[0287] 与Optineb(20.585％，±9.57％)相比，在AERx给药(8.36％，±7.89％)之后，平均总的口咽沉积在统计学上显著较小。
[0288] 在每个设备(％装载剂量)的接口管上的放射性保留在统计学上没有显著差异。AERx和Optineb的平均值分别是2.35％(±0.91％)和7.19％(±9.31％)。
[0289] 发现在肺内AERx的放射性标记物的分布模式(sC/P)(1.39，±0.29)比Optineb(3.96，±3.03)的放射性标记物的分布模式更均匀，Optineb(3.96，±3.03)更大程度地在中心气道中沉积。两种治疗在统计学上有显著差异。
[0290] 质量平衡数据显示源自个体传输图像的组织衰减校正因子是准确的。在AERx给药后回收的总的放射性的平均质量平衡值是99.76％(±4.05％)，而在Optineb递送后为89.37％(±15.85％)。
[0291] 11.4.7.2药代动力学
[0292] AERx给药后的平均Cmax(ng/mL)(0.640ng/mL，±0.292ng/mL)在统计学上显著小于Optineb给药(0.762ng/mL，±0.319ng/mL)后的平均Cmax。
[0293] 两种治疗到达Cmax的时间(即Tmax)在统计学上也显著不同，AERx的平均值(0.343h，±0.174h)在统计学上显著大于Optineb的平均值(0.149h，±0.062h)。
[0294] AERx的平均AUCT和AUCI值(ng.h/mL)在统计学上显著小于Optineb计算的那些值。AERx和Optineb的平均AUCT(ng/mL.h)值分别是0.742ng/mL.h(±0.220ng/mL.h))和0.531ng/mL.h(±0.155ng/mL.h)。AERx和Optineb的平均AUCI值(ng.h/mL)分别是0.762ng/mL.h(±0.218ng/mL.h))和0.553ng/mL.h(±0.154ng/mL.h)。
[0295] 11.4.7.3综合疗效(放射性标记物分布)和药代动力学结论
[0296] 可以推断，在肺内药物沉积模式的不同影响曲前列素的吸收。
[0297] 更均匀的AERx沉积的平均Tmax(0.343h)显著大于更中心沉积的Optineb沉积的Tmax(0.149h)。
[0298] 剂量调节Cmax(几何LS平均数)的比例是61.51％，非剂量调节的比例是82.88％。因此，尽管通过AERx递送更大的剂量到肺，但是随后的血药峰浓度比Optineb给药后观察到的血药峰浓度更低。
[0299] 与非剂量调节参数的结果相比，剂量调节AUC参数(即AUCT和AUCI)的统计学分析显示两种治疗在统计学上没有显著差异。这个结果表明尽管Optineb给药后到达肺的剂量较小，但是更中心沉积的药物吸收程度超过AERx沉积后的更外周分布的药物吸收程度。
[0300] 12.安全性评估
[0301] 12.1暴露的程度
[0302] 总共十四(14)位受治者在两个时机暴露于曲前列素钠。
[0303] 12.2不良事件(AES)
[0304] 12.2.1不良事件的简述
[0305] 在用该研究药物给药之前，没有不良事件报道。在研究期间没有报道严重的不良事件(SAE’s)或怀疑的突发性严重不良事件。
[0306] 在研究期间，由9位受试者报道了总共27个治疗紧急不良事件。在通过AERx Essence系统施用曲前列素钠之后，记录了十五(15)个不良事件。在通过Nebu-Tec Optineb施用曲前列素钠之后，记录了十二(12)个不良事件。
[0307] 12.2.2不良事件显示
[0308] 器官系统的不良事件和优选项的总结在表12.2-1中提供，所述优选项包括多个经历了器官系统不良事件的受治者。不良事件相关性的总结在表12.2-2中提供。
[0309] 表12.2-1器官系统的不良事件和优选项的总结表：安全性/ITT人群
[0310]
[0311]
[0312] NB：不论报道的偶发事件的数量，每个受受治者只对每个剂量内的不良事件的计数贡献一次。
[0313] 输出文件：tab_ae_prf；传送：07JUN2008 14:23；结局
[0314] 12.2-2不良事件关系的总结表：安全性/ITT人群
[0315]
[0316] NB：计数表示在每次给药内有关的经历不良事件的受治者的数量。
[0317] 输出文件：tab_ae_rel；产生：07JUN2008 14:28；结局
[0318] 12.2.3不良事件的分析
[0319] 9位受治者报道了总共27个治疗紧急不良事件。通过AERx Essence系统施用曲前列素钠之后记录了十五(15)个不良事件。通过Nebu-Tec Optineb施用曲前列素钠之后记录了十二(12)个不良事件。一个(1)不良事件被认为不太可能与研究药品相关；十五(15)个不良事件被认为可能(possibly)与研究药品相关和十一(11)个被认为或许(probably)与研究药品相关。二十三个(23)不良事件记录为轻微强度，四(4)个不良事件记录为中等强度。
[0320] 通过AERx Essence系统施用曲前列素钠后，受治者07报道了一件(1)独立的血管迷走神经偶发事件。这在施用研究药物后22分钟发生并持续了14分钟。该不良事件被认为可能与研究药物相关并且是中等强度。
[0321] 在施用曲前列素钠之后最常记录的不良事件如下：咳嗽(排痰性和非排痰性)，头痛，胸闷，胸痛，头晕和喉干/喉疼。
[0322] 12.4.1受治者单独实验室测量和每个异常实验室值的清单
[0323] 在筛选和在研究后评估时进行临床实验室评估(生化、血液学和尿液分析)。包括酒精的评估在内的药物的滥用在筛查和在第1天进行。在该研究期间实验室参数正常范围之外的每个参数的临床意义由研究人员确定。
[0324] 12.4.2每个实验室参数的评估
[0325] 在研究期间没有观察到实验室参数临床显著变化。
[0326] 以研究医生的观点，没有一个在范围之外的值被认为是临床上显著的。
[0327] 12.5生命体征、身体发现和其它与安全性相关的观察
[0328] 12.5.1生命体征
[0330] 在第1天的晚上，站立位血压作为重复血压(文件标注参考(File noteRef)：17APR08/AJ/03)，以排除体位性低血压。以研究医生的观点，没有一个在范围之外的值被认为是临床上显著的。
[0331] 12.5.4呼吸功能
[0332] 所有筛选的结果为＞80％的预测值，如参与研究的规程所要求的。
[0333] 12.5.5同时服用药物
[0334] 在研究期间没有同时服用的药物。
[0335] 12.5.6药物/酒精和HIV/肝炎筛查
[0336] 在施用每个剂量之前，所有受治者的药物滥用结果为阴性。
[0337] 12.6安全性结论
[0338] 在研究期间14个受治者报道了总共二十七(27)个不良事件。通过Nebu-Tec Optineb施用曲前列素钠之后，记录了十二(12)个不良事件。一个(1)不良事件被认为不太可能与研究药品相关；十五(15)个不良事件被认为可能(possibly)与研究药品相关和十一(11)个被认为或许(probably)与研究药品相关。二十三个(23)不良事件记录为轻微强度，四(4)个不良事件记录为中等强度。
[0339] 通过AERx Essence系统施用曲前列素钠之后，受治者07报道了一个(1)独立的血管迷走神经偶发事件。这在研究药物施用后22分钟发生并持续了14分钟。该不良事件被认为可能与研究药物相关并且是中等强度。
[0340] 在研究期间没有报道严重不良事件(SAE’s)或可疑的突发性严重不良事件反应(SUSAR’s)。
[0341] 在研究期间实验室参数、身体检查、生命特征、呼吸功能或ECG在临床上没有显著变化。
[0342] 结论，认为在该研究中吸入用曲前列素钠在健康受治者中是耐受良好的。
[0343] 13.讨论和总体结论
[0344] 在研究期间没有报道严重不良事件(SAE’s)或可疑的突发性严重不良事件反应(SUSAR’s)。
[0345] 在研究期间实验室参数、身体检查、生命特征、呼吸功能或ECG在临床上没有显著变化。
[0346] 结论，认为在该研究中吸入用曲前列素钠在健康受治者中耐受良好。
[0347] 闪烁显像分析显示对于两个设备而言，大多数放出剂量在肺内沉积(表11.4.1.1.1)。然而，AERx的肺沉积在统计学上显著大于Optineb设备的肺沉积。对于两个设备而言，额外的肺沉积较低，虽然Optineb的额外的肺沉积在统计学上较大(表
11.4.1.1.4)。
11.4.1.1.4)。
[0348] 闪烁显像数据用于确定递送到肺的装载剂量的分数，所述装载剂量的分数随后用于根据μg曲前列素来估计肺剂量。对于AERx而言，通过将递送到肺的放出剂量标准化为给药后保留的装载剂量的分数(％)来获得计算肺剂量，即，在设备和剂型内。在AERx条状物中(由两个条状物组成的单剂量)的实际剂量通过与实际浓度相适应的标准曲前列素浓度来计算，所述实际浓度通过HPLC分析每个给药日的放射性标记的药物溶液的原液来测定(参见表14.2.1.5)。
[0349] AERx的一次给药导致显著较高的保留了给药后设备中的放射性(受治者004，参见表14.2.1.1)。因而，该受治者的计算的肺剂量比其它受治者观察到的剂量低。该受治者的γ闪烁显像图像的检查确认AERx条状物中的一个在给药过程中已分层，所述给药导致设备中显著较高的保留。这种事件增加AERx性能的总体变化性，然而，该受治者的数据没有从统计学分析中排除。
[0350] Optineb设备包含药物存储器(喷雾器杯)，其中每个剂量(六个单独的小包)被计量。为了确定受治者可获得的剂量，在向受治者给药之后，每个设备进行体外测试以收集单次放出剂量(ED)。在该试验期间收集药物的量使用HPLC分析进行定量。校正接口管拦截的ED并且将递送到肺的剂量(参见表14.2.1.6)计算为肺中放出剂量％和ED(校正为接口管拦截的ED)的结果。
[0351] 肺内(sC/P)(表11.4.1.1.1)的放射性标记物的分布模式的分析显示AERx的沉积(即渗入外周气道中(表11.4.1.1.5))在统计学上比Optineb给药后的主要中心气道沉积更加均匀。
[0352] PK数据的分析表明两种治疗在统计学上的一些显著差异，AERx的Cmax低于Optineb的Cmax，AERx的Tmax比Optineb的Tmax更长(表11.4.1.2.2)。AUCT和AUCI参数的分析显示与Optineb相比，AERx给药之后AUCT和AUCI在统计学上显著较大(表11.4.1.2.2)。
[0353] 然而，在将递送到肺的曲前列素的剂量标准化后也计算了关键的PK参数(表11.4.1.2.3中分析，并在表14.2.1.5和14.2.1.6中列出)。剂量标准化的Cmax统计分析表明AERx给药后的Cmax大约为Optineb给药后的Cmax的60％(表11.4.1.2.4)。剂量标准化的AUC参数的统计分析显示虽然AERx给药后递送到肺的剂量更大，但是，两种治疗在统计学上没有显著差异(表11.4.1.2.4)。
[0354] 由此可以推断，在肺内的曲前列素的沉积模式影响其全身利用度的速度(如通过Cmax和Tmax所测量的)，但是不影响相对吸收程度(如通过剂量标准的AUCT和AUCI的所测量的)。
[0355] 先前仅说明本发明的原理。应当意识到本领域技术人员将能够设计各种排列，虽然本文没有清楚描述或示出所述排列，但是所述排列体现了本发明的实质，所述排列被包括在本发明的范围和实质内。而且，在本文引用的所有实施例和条件语言主要意在帮助读者理解本发明的原理和本发明的发明人对现有技术贡献的概念，并且应该被解释不限于这些具体引用的实施例和条件。而且，引用本发明的原理、方面和实施方式以及其具体实施例的所有陈述意在包括其结构和功能等同物。另外，意思是这些等同物包括现在已知的等同物和在将来发展的等同物，即，不论结构，完成相同功能所形成的任何元件。因此，本发明的范围无意限制本文描述和显示的示范性的实施方式。相反，本发明的范围和实质由所附权利要求来体现。
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[0370] 在本说明书中引用的所有公开出版物、专利申请和专利通过引用整体并入本文。
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