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诱导CD8+T细胞的组合物及方法

阅读:222发布:2022-03-17

专利汇可以提供诱导CD8+T细胞的组合物及方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了用于诱导和/或增殖CD8+T细胞的组合物及方法。本发明还提供了通过诱导和/或增殖CD8+T细胞 治疗 的 疾病 的治疗方法。,下面是诱导CD8+T细胞的组合物及方法专利的具体信息内容。

1.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌(Phascolarctobacterium faecium)、溃疡梭杆菌(Fusobacterium ulcerans)、多利拟杆菌(Bacteroides dorei)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、罕见小球菌属(Subdoligranulum sp.)、帕拉普氏菌X(Paraprevotella xylaniphila)、约氏副拟杆菌(Parabacteroides johnsonii)、别样杆菌属(Alistipes sp.)、戈登副拟杆菌(Parabacteroides gordonii)、粘液真杆菌(Eubacterum limosum)、狄式副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、解纤维素拟杆菌(Bacteroides cellulosilyticus)、克拉氏拟杆菌(Bacteroides clarus)、粪厌棒状菌(Anaerostipes caccae)、赛尔氏拟杆菌(Bacteroides  salyersiae)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、梭菌属(Clostridium sp.)、戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、拟杆菌属(Bacteroides sp.)、毛螺旋菌科细菌HGA0140(Lachnospiraceae bacterium HGA0140)、哈氏厚壁菌(Hungatella hathewayi)、拉瓦梭菌(Clostridium lavalense)、瘤胃球菌属(Ruminococcus sp.)和无害芽胞梭菌(Clostridium innocuum)。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少
3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
3.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。
4.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少
3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
5.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。
6.如权利要求5所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少
3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
7.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。
8.如权利要求7所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少
3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
9.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。
10.如权利要求9所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
11.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、罕见小球菌属和粘液真杆菌。
12.如权利要求11的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
13.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:多利拟杆菌、单形拟杆菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌和狄式副拟杆菌。
14.如权利要求13所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
15.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:
5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:
17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
16.如权利要求15所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10 种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
17.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:
5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:
17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%同源性的
16S rDNA序列。
18.如权利要求17所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
19.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:
5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
20.如权利要求19所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
21.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
22.如权利要求21所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
23.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
24.如权利要求23所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10 种细菌菌株。
25.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少
95%同源性的16S rDNA序列。
26.如权利要求25所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
27.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:
8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
28.如权利要求27所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
29.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
30.如权利要求29所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
31.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:47具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
32.如权利要求31所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
33.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
34.如权利要求33所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
35.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
36.如权利要求35所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
37.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
38.如权利要求37所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
39.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
40.如权利要求39所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
41.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少95%同源性的16S rDNA序列。
42.如权利要求41所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
43.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。
44.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,至少50%的细菌菌株属于拟杆菌目。
45.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述一种或多种细菌菌株属于拟杆菌目,且一种或多种细菌菌株属于梭菌目。
46.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,至少25%的细菌菌株属于拟杆菌科。
47.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,一种或多种细菌菌株属于拟杆菌属。
48.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物不包括属于拟杆菌目的细菌菌株。
49.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,一种或多种细菌菌株是孢子形成剂。
50.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,一种或多种细菌菌株是孢子形式。
51.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物仅包含专性厌氧细菌菌株。
52.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,一种或多种细菌菌株不具有抗生素抗性基因。
53.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述抗生素抗性基因使所述细菌菌株对万古霉素具有抗性。
54.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述细菌菌株是人源细菌。
55.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述细菌菌株衍生自一种以上的人供体。
56.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
57.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物是药物组合物。
58.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
59.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物配制用于口服给药
60.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物配制用于直肠给药。
61.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物配制用于递送至肠。
62.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物配制用于递送至结肠。
63.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物,其特征在于,一种或多种细菌菌株是冻干的。
64.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为胶囊形式。
65.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含pH敏感组合物,其包含一种或多种肠溶聚合物
66.一种食品,包含前述权利要求中任一项所述的组合物和营养物。
67.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种抗癌剂。
68.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述抗癌剂是化学治疗剂。
69.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述抗癌剂是癌症免疫治疗剂。
70.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述癌症免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂
71.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
72.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
73.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。
74.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种细胞因子。
75.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述细胞因子是IL-2、IL-15或IL-21。
76.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种共刺激剂。
77.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述共刺激剂是CD-28、OX-
40、4-1BB或CD40抗体
78.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种疫苗
79.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述疫苗是树突细胞疫苗。
80.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物与过继性细胞转移疗法组合。
81.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述过继性细胞转移疗法是使用工程化T细胞受体或嵌合抗原受体。
82.一种疫苗,包含前述权利要求中任一项所述的组合物和抗原。
83.如前述权利要求中任一项所述的疫苗,其特征在于,所述抗原是HIV抗原。
84.如前述权利要求中任一项所述的疫苗,其特征在于,所述抗原是肝炎抗原。
85.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种抗炎剂。
86.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述抗炎剂是NSAID。
87.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致在所述受试者肠道中诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
88.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致所述受试者肠道中IFNγ-γ产生的增加。
89.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致所述受试者肠道中存在施用的组合物的一种或多种细菌菌株。
90.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,施用的组合物的一种或多种细菌菌株先前未存在于所述受试者肠道中。
91.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致施用的组合物的一种或多种细菌菌株植入所述受试者肠道。
92.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,施用的组合物的一种或多种细菌菌株先前未植入所述受试者肠道。
93.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致所述受试者肠道中施用的组合物的细菌菌株的数量增加。
94.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致植入受试者肠道中的施用的组合物的细菌菌株的数量增加。
95.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致所述受试者肠道中施用的组合物的细菌菌株的量增加。
96.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致植入受试者肠道中的施用的组合物的细菌菌株的量增加。
97.一种治疗受试者疾病的方法,该方法包括以有效量将前述权利要求中任一项所述的组合物施用于受试者以治疗该疾病。
98.如权利要求97所述的方法,其特征在于,将所述组合物施用于受试者导致在受试者肠道中诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
99.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,与施用组合物前受试者肠道中CD8+T细胞的增殖和/或积聚相比,受试者肠道中CD8+T细胞的增殖和/或积累增加至少
10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少200%。
100.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,与施用组合物前受试者肠道中IFNγ-γ产生相比,将所述组合物施用于受试者导致受试者肠道中IFNγ-γ产生的增加。
101.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,与施用组合物前受试者肠道中IFNγ-γ产生相比,将所述组合物施用于受试者导致受试者肠道中IFNγ-γ产生增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少200%。
102.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述受试者患有癌症。
103.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症是恶性肿瘤、神经胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、伯基特淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、皮肤癌、视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、多中心卡斯特曼氏病、AIDS相关原发渗出性淋巴瘤、神经外胚层肿瘤或横纹肌肉瘤。
104.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症是前列腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤或肾细胞癌。
105.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述受试者正在进行放射治疗
106.如前述权利要求中任一项所述的方法,还包括施用一种或多种抗癌剂。
107.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述抗癌剂是化学治疗剂。
108.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述抗癌剂是癌症免疫治疗剂。
109.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。
110.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂是PD-
1抑制剂、PD-L-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
111.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂是PD-
1抑制剂。
112.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。
113.如前述权利要求中任一项所述的方法,还包括施用一种或多种细胞因子。
114.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述细胞因子是IL-2、IL-15或IL-21。
115.如前述权利要求中任一项所述的方法,还包括施用一种或多种共刺激剂。
116.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述共刺激剂是CD-28、OX-
40、4-1BB或CD40抗体。
117.如前述权利要求中任一项所述的方法,还包括施用一种或多种疫苗。
118.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述疫苗是树突细胞疫苗。
119.如前述权利要求中任一项所述的方法,还包括施用过继性细胞转移疗法。
120.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述过继性细胞转移疗法是使用工程化T细胞受体或嵌合抗原受体。
121.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述受试者患有传染病。
122.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述传染病是细菌感染、病毒感染、寄生虫感染或真菌感染。
123.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述传染病是病毒感染。
124.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述病毒感染是HIV。
125.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述受试者患有自身免疫疾病或过敏性疾病。
126.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种抗炎剂。
127.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述抗炎剂是NSAID。
128.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述组合物以一个以上剂量施用。
129.一种方法,该方法包括:
确定前述权利要求中任一项所述的组合物中的一种或多种细菌物种是否存在于受试者的肠中,
其中,如果小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%细菌物种存在,或者不存在细菌物种,将组合物施用于受试者。
130.一种试剂盒,用于实施权利要求129所述的伴随诊断方法,包括确定前述权利要求中任一项所述的组合物中的一种或多种细菌物种是否存在于受试者肠道中。
131.如权利要求130所述的方法,其特征在于,所述癌症治疗是癌症免疫治疗。
132.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述受试者正在经历或将要经历癌症治疗。
133.一种用于确定预计受试者是否对癌症治疗呈积极反应的方法,该方法包括:
确定前述权利要求中任一项所述的组合物中的一种或多种细菌物种是否存在于受试者的肠中,
其中,如果小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%细菌物种存在,或者没有细菌物种存在,预计受试者不会对癌症治疗产生积极反应。
134.一种降低受试者中病毒感染险的方法,该方法包括确定前述权利要求中任一项所述的组合物中的一种或多种细菌物种是否存在于受试者的肠道中,
其中,如果小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%细菌物种存在,或者没有细菌物种存在,则将组合物施用于受试者,从而降低受试者中病毒感染的风险。
135.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,通过测序受试者的粪便物质来确定一种或多种细菌物种的存在。
136.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,通过测序受试者的粪便物质的16S rDNA序列来确定一种或多种细菌物种的存在。
137.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与下列NCBI登录号的序列具有至少95%同源性的16S rDNA序列:
LN998073、KR822463、CP011531、NR_112945、NZ-ACWW00000000、AB331897、AB261128、NZ-CAEG00000000、AB470343、AB595134、HE974920、NR_112933、AB490801、NZ-ACWB00000000、AY608696、CR626927、AB247141、NR_112935、AB249652、NR_113076或AF139525。
138.如权利要求137所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物至少包含至少
2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
139.如权利要求137或138所述的组合物,其特征在于,所述一种或多种细菌菌株包含与所述登录号的序列具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。
140.一种诱导或激活产生CD8+IFNγ的T细胞的组合物,该组合物包含:
从人粪便中收集的一种或多种纯化的细菌菌株,其具有对苄青霉素的抗性;或(i)的培养上清液。
141.如权利要求140所述的组合物,其特征在于,所述组合物包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含:
(a)属于选自下组的物种的一种或多种细菌菌株:
粪考拉杆菌,LN998073;
溃疡梭杆菌,KR822463;
多利拟杆菌,CP011531;
单形拟杆菌,NR_112945;
罕见小球菌属4_3_54A2FAA,NZ-ACWW00000000;
帕拉普氏菌X,AB331897;
约氏副拟杆菌,AB261128;
别样杆菌属JC136,NZ-CAEG00000000;
戈登副拟杆菌,AB470343;
粘液真杆菌,AB595134;
狄式副拟杆菌,HE974920;
解纤维素拟杆菌,NR_112933;
克拉氏拟杆菌,AB490801;
厌氧棒状菌属(Anaerostipes sp.)3_2_56FAA,NZ-ACWB00000000;
赛尔氏拟杆菌,AY608696;
脆弱拟杆菌,CR626927;
单形拟杆菌,AB247141;
埃氏拟杆菌,NR_112935;
梭菌属TM-40,AB249652;
戈氏副拟杆菌,NR_113076,和
拟杆菌属AR29,AF139525,或
(b)一种或多种细菌菌株,其包含与选自下组的物种的16S rRNA序列具有至少97%同源性的16S rRNA序列:
粪考拉杆菌,LN998073;
溃疡梭杆菌,KR822463;
多利拟杆菌,CP011531;
单形拟杆菌,NR_112945;
罕见小球菌属4_3_54A2FAA,NZ-ACWW00000000;
帕拉普氏菌X,AB331897;
约氏副拟杆菌,AB261128;
别样杆菌属JC136,NZ-CAEG00000000;
戈登副拟杆菌,AB470343;
粘液真杆菌,AB595134;
狄式副拟杆菌,HE974920;
解纤维素拟杆菌,NR_112933;
克拉氏拟杆菌,AB490801;
厌氧棒状菌属3_2_56FAA,NZ-ACWB00000000;
赛尔氏拟杆菌,AY608696;
脆弱拟杆菌,CR626927;
单形拟杆菌,AB247141;
埃氏拟杆菌,NR_112935;
梭菌属TM-40,AB249652;
戈氏副拟杆菌,NR_113076,和
拟杆菌属AR29,AF139525。
142.如权利要求140所述的组合物,其特征在于,所述组合物包含纯化的细菌混合物,其包含:
(a)属于选自下组的物种的一种或多种细菌菌株:
粪考拉杆菌,LN998073
溃疡梭杆菌,KR822463;
多利拟杆菌,CP011531;
单形拟杆菌,NR_112945;
罕见小球菌属4_3_54A2FAA,NZ-ACWW00000000;
帕拉普氏菌X,AB331897;
约氏副拟杆菌,AB261128;
别样杆菌属JC136,NZ-CAEG00000000;
戈登副拟杆菌,AB470343;
粘液真杆菌,AB595134,和
狄式副拟杆菌,HE974920,或
(b)一种或多种细菌菌株,其包含与属于下组的物种的16S rRNA序列具有至少97%同源性的16S rRNA序列:
粪考拉杆菌,LN998073;
溃疡梭杆菌,KR822463;
多利拟杆菌,CP011531;
单形拟杆菌,NR_112945;
罕见小球菌属4_3_54A2FAA,NZ-ACWW00000000;
帕拉普氏菌X,AB331897;
约氏副拟杆菌,AB261128;
别样杆菌属JC136,NZ-CAEG00000000;
戈登副拟杆菌,AB470343;
粘液真杆菌,AB595134,和
狄式副拟杆菌,HE974920。
143.如权利要求140-142中任一项所述的组合物,其特征在于,所述产生CD8+IFNγ的T细胞表达CD103或粒酶B。
144.如权利要求140-143中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物激活免疫系统。
145.一种激活免疫系统的方法,该方法包括给受试者施用权利要求140-144中任一项所述的组合物。
146.一种激活产生CD8+IFNγ-γ的T细胞的方法,该方法包括给受试者施用权利要求
140-144中任一项所述的组合物。
147.一种诱导肠道中CD8+T细胞增殖和/或积累的方法,该方法包括给受试者施用权利要求140-144中任一项所述的组合物,其中,所述施用导致受试者肠道中诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
148.一种治疗、辅助治疗和/或预防癌症或病毒感染的方法,该方法包括给受试者施用权利要求140-143中任一项所述的组合物,其中,所述施用导致治疗、辅助治疗和/或预防癌症或病毒感染。
149.一种疫苗组合物,含有衍生自权利要求140-144中任一项所述的组合物的细菌物种的成分和/或代谢物的抗原。
150.一种在受试者中诱导免疫应答的方法,该方法包括给受试者施用权利要求149所述的疫苗组合物,其中,所述施用导致诱导受试者免疫应答。
151.一种组合物,包含对权利要求140-144中任一项所述的组合物的任何细菌物种具有抗菌活性的化学物质,或结合权利要求140-144中任一项所述的组合物的任何细菌物种分泌的生理活性物质的化学物质。
152.一种抑制受试者中产生CD8+和IFNγ的T细胞的方法,该方法包括给受试者施用权利要求151所述的组合物。
153.一种预防、治疗或改善由受试者产生CD8+和IFNγ的T细胞的过度活化引起的疾病的方法,该方法包括给受试者施用权利要求151所述的组合物。
154.一种生理活性物质,其衍生自权利要求140-144中任一项所述的细菌物种。
155.一种如权利要求140-144中任一项所述的任一种细菌物种的细菌特异性抗原。
156.一种抗体,其特异性结合权利要求140-144中任一项所述的任一种细菌物种。
157.一种多核苷酸,用于检测权利要求140-144中任一项所述的任一种细菌物种的细菌特异性核苷酸序列。
158.一种动物模型,包含非人哺乳动物,其中所述非人哺乳动物的肠道已经接种权利要求140-144中任一项所述的细菌物种。
159.如权利要求158所述的动物模型,其特征在于,所述非人哺乳动物患有由产生CD8+IFNγ的T细胞的不规则性引起的疾病。
160.一种用于评估产生CD8+IFNγ的T细胞的活化的试剂盒,该试剂盒包括:肠上皮细胞,外周血单核细胞和权利要求140-144中任一项所述的细菌物种。
161.一种筛选源自人肠道细菌或细菌的生理活性物质的方法,其中所述物质诱导肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的活化,所述方法包括:
i允许非人类无菌动物摄取源自人体肠道细菌或细菌的生理活性物质;
ii检测非人无菌动物肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性,
其中,如果检测到产生CD8+IFNγ的T细胞的活化,则将生理活性物质鉴定为能够激活产生CD8+IFNγ的T细胞。
162.一种筛选源自人肠道细菌或细菌的生理活性物质的方法,其中所述物质诱导肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的增殖或活化,所述方法包括:
将源自人肠道细菌或细菌的生理活性物质加入到包含肠上皮细胞和外周血单核细胞的系统中的肠上皮细胞;
检测所述系统中产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性,
其中,如果检测到产生CD8+IFNγ的T细胞的活化,则生理活性物质被鉴定为能够激活产生CD8+IFNγ的T细胞的物质。
163.一种筛选诱导肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的活化的物质的方法,所述方法包括:
i将来源于细菌或包含在权利要求140-144中任一项所述的组合物中的细菌的生理活性物质加入到含有肠上皮细胞和外周血单核细胞的系统中;
ii添加测试物质;
iii检测所述系统中产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性,
其中,如果检测到的产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性增加,则将测试物质鉴定为诱导产生CD8+IFNγ的T细胞的活化的物质。
164.一种筛选诱导肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的活化的物质的方法,所述方法包括:
i将测试物质加至权利要求159所述的非人动物;
ii检测所述非人动物肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性,
其中,如果在以上步骤中检测到的产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性增加,则将测试物质鉴定为诱导产生CD8+IFNγ的T细胞的活化的物质。
165.一种用于刺激免疫的组合物,该组合物包含:作为活性成分的人肠细菌或源自通过权利要求161-164中任一项的筛选方法获得的细菌的生理活性物质。
166.如权利要求165所述的组合物,其特征在于,所述组合物诱导产生CD8+IFNγ的T细胞的活化。
167.一种疫苗组合物,包含作为活性成分的通过权利要求161-164中任一项所述的筛选方法获得的一种或多种人肠细菌,或对所述一种或多种人肠细菌特异的一种或多种抗原。
168.一种筛选具有诱导或加剧由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病的活性的物质的方法,所述方法包括:
允许测试物质被权利要求158所述的非人动物摄取;
检测所述非人动物中由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病相关损伤程度,
其中,当与未添加化合物或安慰剂时相比在以上步骤中检测到的损伤程度增加时,将测试物质鉴定为诱导由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病的物质。
169.一种用于诱导或加剧由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病的组合物,其特征在于,所述组合物包含通过权利要求168所述的筛选方法获得的物质作为活性成分。
170.一种包含经处理的人粪便样品的组合物,其中通过使人粪便样品与有效量的氨苄青霉素接触获得经处理的人粪便样品,并且其中经处理的人粪便样品诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
171.一种治疗受试者疾病的方法,该方法包括给受试者施用有效量的权利要求170所述的组合物以治疗受试者的疾病。
172.如权利要求171所述的方法,其特征在于,所述疾病是癌症或感染。
173.一种用于确定人粪便样品是否诱导CD8+T细胞增殖和/或积累的方法,该方法包括:
用人粪便样品接种无菌小鼠;和
确定人粪便样品是否诱导无菌小鼠中CD8+T细胞的增殖和/或积累。
174.一种鉴定人粪便供体的方法,该方法包括:
用人受试者的粪便样品接种无菌小鼠;和
确定粪便样品是否诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累,其中如果粪便样品诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累,人受试者被鉴定为人粪便供体。
175.一种分析受试者淋巴细胞中标志物表达平的方法,该方法包括:
分析标志物的表达水平,其中通过向受试者施用权利要求140-144中任一项所述的组合物诱导该标志物,其中所述标志物CD44、gp70 MC38肽(KSPWFTTL;(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ、肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ、CD8、IFNγ和/或GzmB。
176.一种用于分析诱导后受试者淋巴细胞中标志物表达水平的试剂盒,其中通过向受试者施用权利要求140-144中任一项所述的组合物诱导所述标志物,其中所述标志物是CD44、gp70 MC38肽(KSPWFTTL;(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ、肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ、CD8、IFNγ和/或GzmB。
177.一种筛选源自人肠道细菌或细菌的生理活性物质的方法,该方法包括:
允许携带肿瘤的非人动物摄取源自人肠道细菌或细菌的生理活性物质;
检测从携带肿瘤的非人动物分离的淋巴细胞中标记物的表达,
其中,如果检测到标记物表达水平的增加,则生理活性物质被鉴定为肿瘤的免疫刺激剂;和
其中,所述标记物是CD44、gp70 MC38肽(KSPWFTTL;(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ、肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ、CD8、IFNγ和/或GzmB。
178.一种用免疫检查点抑制剂进行肿瘤治疗的伴随诊断方法,该方法包括:
在有或没有免疫检查点抑制剂共同施用的情况下通过将权利要求140-144中任一项所述的组合物施用于受试者,在诱导前后分析淋巴细胞中标记物的表达水平,
其中,如果与施用组合物之前相比,受试者淋巴细胞中标记物的表达水平增加至少
10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100与或至少200%,共同施用权利要求140-144中任一项所述的组合物及抑制剂,继续治疗,
其中,如果与受试者的淋巴细胞中的表达水平相比,受试者的淋巴细胞中的表达水平没有增加,则中断共同施用抑制剂和权利要求140-144中任一项所述的组合物,或者在重复将权利要求140-144中任一项所述的组合物施用于受试者后重新分析。
179.如权利要求175、177或178中任一项所述的方法,还包括用结合肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ的特异性抗体或结合肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ的MHC多聚体分析淋巴细胞中肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ的表达水平。
180.如权利要求179所述的方法用于采用免疫检查点抑制剂的肿瘤治疗,其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
181.如权利要求179所述的方法,还包括评估受试者T细胞中的PD-1表达。
182.如权利要求179所述的方法,还包括评估受试者癌细胞中的PD-L1表达。
183.如权利要求179所述的方法,还包括评估受试者T细胞中的CTLA-4表达。
184.一种试剂盒,包含权利要求177-183中任一项所述的伴随诊断,其中所述试剂盒包含用于监测淋巴细胞中标志物表达水平的一种或多种分子,其中所述标志物是CD44、gp70 MC38肽(KSPWFTTL;(SEQ ID NO:NO:53))-特异性TCRβ、肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ、CD8、IFNγ和/或GzmB。
185.一种用脾细胞中IFNγ产生程度评估免疫激活的方法,该方法包括给受试者施用权利要求140-144中任一项所述的组合物。
186.一种用脾细胞中IFNγ产生程度评估免疫激活的的试剂盒,该试剂盒包含:
一种或多种IFNγ标记物分子和权利要求140-144中任一项所述的一种或多种细菌物种。
187.一种通过筛选人肠道细菌或源自人肠道细菌的生理活性物质鉴定肿瘤免疫刺激剂的方法,该方法包括:
(i)允许携带肿瘤的非人动物摄取人肠道细菌或来自人肠道细菌的生理活性物质;和(ii)检测从携带肿瘤的非人动物分离的脾细胞中的IFNγ,
其中如果检测到IFNγ的诱导,则将人肠道细菌或生理活性物质鉴定为用于肿瘤的免疫刺激剂。
188.一种用免疫检查点抑制剂进行肿瘤治疗的伴随诊断方法,该方法包括:
在有或没有抑制剂共同施用的情况下通过将权利要求140-144中任一项所述的组合物施用于受试者,在诱导前后用脾细胞中IFNγ产生程度评估免疫激活,
其中,如果与施用组合物之前相比,受试者脾细胞中IFNγ产生程度增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100与或至少200%,继续共同施用权利要求
140-144中任一项所述的组合物及抑制剂,
其中,如果受试者脾细胞中IFNγ产生程度没有增加,则中断共同施用抑制剂和权利要求140-144中任一项所述的组合物,或者在重复将权利要求140-144中任一项所述的组合物施用于受试者后重新分析。
189.如权利要求188所述的方法,还包括用特异性抗体或MHC多聚体分析脾细胞中治疗靶标的肿瘤抗原的表达水平。
190.如权利要求188所述的方法用于采用免疫检查点抑制剂进行肿瘤治疗,其中所述肿瘤抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
191.如权利要求188所述的方法,还包括评估受试者T细胞中的PD-1表达。
192.如权利要求188所述的方法,还包括检查受试者癌细胞中的PD-L1表达。
193.如权利要求188所述的方法,还包括评估受试者T细胞中的CTLA-4表达。
194.一种用于实施权利要求185-193中任一项所述的伴随诊断方法的试剂盒,所述试剂盒包含一种或多种IFNγ标记物分子。
195.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、梭杆菌属(Fusobacterium sp.)、多利拟杆菌、细菌IARFR67、瘤胃菌科细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、拟杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。
196.如权利要求195所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
197.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、梭杆菌属、多利拟杆菌、细菌IARFR67、瘤胃菌科细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、拟杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。
198.如权利要求197所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物至少包含至少
2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
199.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、梭杆菌属、多利拟杆菌、细菌IARFR67、瘤胃菌科细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、拟杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。
200.如权利要求199所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
201.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、梭杆菌属、瘤胃菌科细菌和粘液真杆菌。
202.如权利要求201所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
203.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:多利拟杆菌、细菌IARFR67、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、拟杆菌属、戈登副拟杆菌和狄式副拟杆菌。
204.如权利要求203所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
205.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含:
1)粪考拉杆菌或考拉杆菌属CAG:207;
2)溃疡梭杆菌或变异梭杆菌;
3)多利拟杆菌或福鲁克斯拟杆菌;
4)单形拟杆菌或拟杆菌属D20;
5)罕见小球菌属、成乳钌细菌(Ruthenibacterium lactatiformans)、瘤胃菌科细菌cv2或甲酸芽殖菌(Gemminger formicilis);
6)帕拉普氏菌X;
7)约氏副拟杆菌;
8)别样杆菌属、替莫尼斯别样杆菌(Alistipes timonensis)或塞内加尔别样杆菌;
9)戈登副拟杆菌或副拟杆菌属HGS0025;
10)粘液真杆菌,和
11)副拟杆菌属CAG:2或狄式副拟杆菌。
206.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物由以下组成:
1)粪考拉杆菌或考拉杆菌属CAG:207;
2)溃疡梭杆菌或变异梭杆菌;
3)多利拟杆菌或福鲁克斯拟杆菌;
4)单形拟杆菌或拟杆菌属D20;
5)罕见小球菌属、成乳钌细菌、瘤胃菌科细菌cv2或甲酸芽殖菌;
6)帕拉普氏菌X,6
7)约氏副拟杆菌;
8)别样杆菌属、替莫尼斯别样杆菌或塞内加尔别样杆菌;
9)戈登副拟杆菌或副拟杆菌属HGS0025;
10)粘液真杆菌,和
11)副拟杆菌属CAG:2或狄式副拟杆菌。
207.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:
11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
208.如权利要求207所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
209.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
210.如权利要求209所述的组合物,其特征在于,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
211.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,其包含:
包含与SEQ ID NO:1具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:2具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:3具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:4具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:5具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:6具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:7具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:8具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:9具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:10具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和包含与SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
212.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,其包含:
包含与SEQ ID NO:54具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:55具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:56具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:57具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:58具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:59具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:60具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:61具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:62具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:63具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和包含与SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
213.一种组合物,包含由细菌菌株组成的纯化细菌混合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
214.一种组合物,包含由细菌菌株组成的纯化细菌混合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
215.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物由以下组成:
包含与SEQ ID NO:1具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:2具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:3具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:4具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:5具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:6具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:7具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:8具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:9具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:10具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和包含与SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
216.一种组合物,包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物由以下组成:
包含与SEQ ID NO:54具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:55具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:56具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:57具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:58具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:59具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:60具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:61具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:62具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
包含与SEQ ID NO:63具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和包含与SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
217.如权利要求137-144或195-216中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物是药物组合物。
218.如权利要求217所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
219.如权利要求218所述的药物组合物,其特征在于,配制药物组合物用于口服给药。
220.如权利要求218或219所述的药物组合物,其特征在于,配制药物组合物用于直肠给药。
221.如权利要求218-220中任一项所述的药物组合物,其特征在于,配制所述药物组合物用于递送至肠。
222.如权利要求218-221中任一项所述的药物组合物,其特征在于,配制所述药物组合物用于递送至结肠。
223.如权利要求218-222中任一项所述的药物组合物,其特征在于,一种或多种细菌菌株是冻干的。
224.如权利要求218-223中任一项所述的药物组合物,其特征在于,药物组合物是胶囊形式。
225.如权利要求218-224中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含pH敏感性组合物,所述组合物包含一种或多种肠溶聚合物。
226.如权利要求217-225中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种抗癌剂。

说明书全文

诱导CD8+T细胞的组合物及方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种诱导和/或增殖CD8+T细胞的组合物及方法。本发明还提供了通过诱导和/或增殖CD8+T细胞治疗疾病的治疗方法。

背景技术

[0002] 包括人类的动物,在解剖学位置包含许多生物(统称为微生物群),包括口腔、食道、胃、小肠、大肠、盲肠、阴道皮肤、鼻腔、朵和。人类微生物群负责大量关键过程,包括免疫系统的发育,化合物、蛋白质和异生物质的代谢,上皮的形成和再生,脂肪储存,激素的产生,维生素的产生以及病原体感染防护等(参见例如LeBlanc等人.Curr.Opin.Biotechnol.(2013)24(2):160-168;Hooper等人.Science(2012)336(6086):
1268-1273;Hughes等人.Am.J.Gastroenterol.(2013)108(7):1066-1074)。可能由许多因
素(例如抗生素使用、过度卫生、饮食、遗传背景或上述因素的组合)引起的人类微生物群的改变与许多不良影响有关,包括发生传染病(例如艰难梭菌C.difficile感染)、炎症、自身免疫和过敏性疾病(如溃疡性结肠炎、克罗恩病、I型糖尿病、食物过敏、哮喘、类湿性关节炎)和代谢性疾病(如II型糖尿病、代谢综合征、肥胖、营养不良),以及癌症等。例如,微生物群的改变可导致对无害食物抗原或共生细菌抗原的耐受性丧失,随后的过度炎症反应,代
谢失调和肠组织损伤,这损害其作为管腔和体循环之间屏障的能
[0003] 操纵免疫应答在癌症治疗疫苗接种中非常重要。靶向免疫系统的癌症疗法已经获得存活率的改善。然而,很大比例的患者对癌症免疫疗法没有反应。类似地,大的人口亚群(例如,老年人)不能对疫苗产生强烈的免疫应答。
[0004] 尽管微生物群改变在促进人类病理学中起作用,但抵抗这些改变对健康的有害影响的方法是有限的。已知调节微生物群的干预措施包括抗生素、益生元益生菌粪便
植,每种都有局限性和潜在的不良反应。显然需要对抗微生物群改变对人类健康的不利影
响的其他方法。此外,还需要用于促进对癌症和疫苗的更强免疫应答的方法。

发明内容

[0005] 发明人于2016年加入了日本医学研究与开发机构(AMED)的创新高级研究与开发支持项目孵化,其研究与开发主题题为“使用肠道细菌菌株鸡尾酒创造新药物”(AMED-LEAP研究计划)并且作为AMED-LEAP研究计划的结果获得了本发明。
[0006] 本发明涉及细菌菌株的组合物和通过施用这些组合物诱导和/或增殖CD8+T细胞的方法。本发明还提供了组合物和通过诱导和/或增殖CD8+T细胞治疗的疾病的治疗方法。
通过诱导和/或增殖CD8+T细胞治疗的疾病包括感染性疾病和癌症。
[0007] 如本文所公开的,首次提供人源细菌菌株的组合物,其通过诱导产生干扰素γ的CD8+T细胞(本文也称为IFNγ+CD8+T细胞、CD8+IFNγ+T细胞、CD8+T细胞或CD8阳性T细胞)
来激活免疫系统。虽然先前报道了用于诱导调节性T细胞增殖或积累的基于微生物的组合
物(WO2011/152566)和用于诱导Th17细胞的组合物(WO2015/156419),但本发明是诱导IFN
γ+CD8+T细胞的微生物物种的首次报道。IFNγ+CD8+T细胞在免疫系统中起重要作用,特别是监测感染(例如,病毒感染)和癌细胞发育。因此,本文提供的组合物可用于例如治疗感染性疾病和癌症免疫疗法。
[0008] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌(Phascolarctobacterium faecium)、溃疡梭杆菌(Fusobacterium ulcerans)、多利拟杆菌(Bacteroides dorei)、单形拟杆菌
(Bacteroides uniformis)、罕见小球菌属(Subdoligranulum sp.)、帕拉普氏菌X
(Paraprevotella xylaniphila)、约氏副拟杆菌(Parabacteroides johnsonii)、别样杆菌属(Alistipes sp.)、戈登副拟杆菌(Parabacteroides gordonii)、粘液真杆菌
(Eubacterum limosum)、狄式副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、解纤维素拟杆菌
(Bacteroides cellulosilyticus)、克拉氏拟杆菌(Bacteroides clarus)、粪厌棒状菌
(Anaerostipes caccae)、赛尔氏拟杆菌(Bacteroides salyersiae)、脆弱拟杆菌
(Bacteroides fragilis)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌
(Bacteroides eggerthii)、梭菌属(Clostridium sp.)、戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、拟杆菌属(Bacteroides sp.)、毛螺旋菌科细菌HGA0140(Lachnospiraceae bacterium HGA0140)、哈氏厚壁菌(Hungatella hathewayi)、拉瓦梭菌(Clostridium 
lavalense)、瘤胃球菌属(Ruminococcus sp.)和无害芽胞梭菌(Clostridium innocuum)。
在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25或至少26种细菌菌株。
[0009] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌
HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0010] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少
7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0011] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0012] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0013] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。
[0014] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌组成。
[0015] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物基本上由粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌组成。
[0016] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、福鲁克斯拟杆菌、单形拟杆菌、拟杆菌属D20罕见小球菌属、成乳钌细菌(Ruthenibacterium lactatiformans)、瘤胃菌科细菌(Ruminococcaceae bacterium)
cv2、甲酸芽殖菌(Gemminger formicilis)、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、替莫尼斯别样杆菌(Alistipes timonensis)、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、副拟杆菌属
HGS0025、粘液真杆菌、副拟杆菌属CAG:2和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0017] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含:
[0018] 1)粪考拉杆菌或考拉杆菌属CAG:207;
[0019] 2)溃疡梭杆菌或变异梭杆菌;
[0020] 3)多利拟杆菌或福鲁克斯拟杆菌;
[0021] 4)单形拟杆菌或拟杆菌属D20;
[0022] 5)罕见小球菌属、成乳钌细菌、瘤胃菌科细菌cv2或甲酸芽殖菌;
[0023] 6)帕拉普氏菌X;
[0024] 7)约氏副拟杆菌;
[0025] 8)别样杆菌属、替莫尼斯别样杆菌、或塞内加尔别样杆菌;
[0026] 9)戈登副拟杆菌或副拟杆菌属HGS0025;
[0027] 10)粘液真杆菌,和
[0028] 11)副拟杆菌属CAG:2或狄式副拟杆菌。
[0029] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由以下组成:
[0030] 1)粪考拉杆菌或考拉杆菌属CAG:207;
[0031] 2)溃疡梭杆菌或变异梭杆菌;
[0032] 3)多利拟杆菌或福鲁克斯拟杆菌;
[0033] 4)单形拟杆菌或拟杆菌属D20,
[0034] 5)罕见小球菌属、成乳钌细菌、瘤胃菌科细菌cv2或甲酸芽殖菌;
[0035] 6)帕拉普氏菌X;
[0036] 7)约氏副拟杆菌;
[0037] 8)别样杆菌属、替莫尼斯别样杆菌或塞内加尔别样杆菌;
[0038] 9)戈登副拟杆菌或副拟杆菌属HGS0025;
[0039] 10)粘液真杆菌,和
[0040] 11)副拟杆菌属CAG:2或狄式副拟杆菌。
[0041] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0042] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。
[0043] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌组成。
[0044] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述纯化的细菌混合物基本上由粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌组成。
[0045] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属CAG:2。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0046] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属
CAG:2。
[0047] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属CAG:2组成。
[0048] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物基本上由考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属CAG:2组成。
[0049] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3
种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0050] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、福鲁克斯拟杆菌、单形拟杆菌、拟杆菌属D20罕见小球菌属、成乳钌细菌、瘤胃菌科细菌cv2、甲酸芽殖菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌、副拟杆菌属CAG:2和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4
种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、或至少11种细菌菌株。
[0051] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至
少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0052] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属CAG:2。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0053] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少
6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0054] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状
菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少
15种细菌菌株。
[0055] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。
在本文提供的组合物的一些实施方式中、纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0056] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状
菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0057] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、罕见小球菌属和粘液真杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0058] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、罕见小球菌属和粘液真杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4
种细菌菌株。
[0059] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:多利拟杆菌、单形拟杆菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0060] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:多利拟杆菌、单形拟杆菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0061] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,其包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%同源性的16S rDNA
序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,该一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25或至少26种细菌菌株。
[0062] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株
包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S 
rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25、或至少26种细菌菌株。
[0063] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少
24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0064] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少
6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少
15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0065] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0066] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含
至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种、或至少26种细菌菌株。
[0067] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种
细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0068] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或
多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列
相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含
至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少
11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0069] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包
含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序
列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0070] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌
株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0071] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0072] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的
细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0073] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些
实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化
的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0074] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的
一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少
97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、或至少11种细菌菌株。
[0075] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一
些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少
99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物
包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0076] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物
的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细
菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0077] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:
56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0078] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一
些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少
8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0079] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、和SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。
[0080] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含:
[0081] 包含与SEQ ID NO:1具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0082] 包含与SEQ ID NO:2具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0083] 包含与SEQ ID NO:3具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0084] 包含与SEQ ID NO:4具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0085] 包含与SEQ ID NO:5具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0086] 包含与SEQ ID NO:6具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0087] 包含与SEQ ID NO:7具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0088] 包含与SEQ ID NO:8具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0089] 包含与SEQ ID NO:9具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0090] 包含与SEQ ID NO:10具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0091] 包含与SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0092] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由细菌菌株组成,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。
[0093] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由以下组成:
[0094] 包含与SEQ ID NO:1具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0095] 包含与SEQ ID NO:2具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0096] 包含与SEQ ID NO:3具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0097] 包含与SEQ ID NO:4具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0098] 包含与SEQ ID NO:5具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0099] 包含与SEQ ID NO:6具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0100] 包含与SEQ ID NO:7具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0101] 包含与SEQ ID NO:8具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0102] 包含与SEQ ID NO:9具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0103] 包含与SEQ ID NO:10具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0104] 包含与SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0105] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物
的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0106] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物
的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0107] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,其包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0108] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列。
[0109] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含:
[0110] 包含与SEQ ID NO:1具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0111] 包含与SEQ ID NO:2具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0112] 包含与SEQ ID NO:3具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0113] 包含与SEQ ID NO:4具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0114] 包含与SEQ ID NO:5具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0115] 包含与SEQ ID NO:6具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0116] 包含与SEQ ID NO:7具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0117] 包含与SEQ ID NO:8具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0118] 包含与SEQ ID NO:9具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0119] 包含与SEQ ID NO:10具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0120] 包含与SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0121] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含:
[0122] 包含与SEQ ID NO:1具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0123] 包含与SEQ ID NO:2具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0124] 包含与SEQ ID NO:3具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0125] 包含与SEQ ID NO:4具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0126] 包含与SEQ ID NO:5具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0127] 包含与SEQ ID NO:6具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0128] 包含与SEQ ID NO:7具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0129] 包含与SEQ ID NO:8具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0130] 包含与SEQ ID NO:9具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0131] 包含与SEQ ID NO:10具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0132] 包含与SEQ ID NO:11具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0133] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,其含有SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11所示的16S rDNA序列。在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由细菌菌株组成,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0134] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由细菌菌株组成,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列。
[0135] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由以下组成:
[0136] 包含与SEQ ID NO:1具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0137] 包含与SEQ ID NO:2具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0138] 包含与SEQ ID NO:3具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0139] 包含与SEQ ID NO:4具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0140] 包含与SEQ ID NO:5具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0141] 包含与SEQ ID NO:6具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0142] 包含与SEQ ID NO:7具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0143] 包含与SEQ ID NO:8具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0144] 包含与SEQ ID NO:9具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0145] 包含与SEQ ID NO:10具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0146] 包含与SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0147] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由以下组成:
[0148] 包含与SEQ ID NO:1具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0149] 包含与SEQ ID NO:2具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0150] 包含与SEQ ID NO:3具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0151] 包含与SEQ ID NO:4具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0152] 包含与SEQ ID NO:5具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0153] 包含与SEQ ID NO:6具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0154] 包含与SEQ ID NO:7具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0155] 包含与SEQ ID NO:8具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0156] 包含与SEQ ID NO:9具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0157] 包含与SEQ ID NO:10具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0158] 包含与SEQ ID NO:11具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0159] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由细菌菌株组成,所述细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11所示的16S rDNA序列。
[0160] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:
56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0161] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:
56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0162] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:
57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0163] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:
57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列。
[0164] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含:
[0165] 包含与SEQ ID NO:54具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0166] 包含与SEQ ID NO:55具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0167] 包含与SEQ ID NO:56具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0168] 包含与SEQ ID NO:57具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0169] 包含与SEQ ID NO:58具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0170] 包含与SEQ ID NO:59具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0171] 包含与SEQ ID NO:60具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0172] 包含与SEQ ID NO:61具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0173] 包含与SEQ ID NO:62具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0174] 包含与SEQ ID NO:63具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0175] 包含与SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0176] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含:
[0177] 包含与SEQ ID NO:54具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0178] 包含与SEQ ID NO:55具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0179] 包含与SEQ ID NO:56具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0180] 包含与SEQ ID NO:57具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0181] 包含与SEQ ID NO:58具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0182] 包含与SEQ ID NO:59具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0183] 包含与SEQ ID NO:60具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0184] 包含与SEQ ID NO:61具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0185] 包含与SEQ ID NO:62具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0186] 包含与SEQ ID NO:63具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0187] 包含与SEQ ID NO:64具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0188] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含含有SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64所示
16S rDNA序列的细菌菌株。
[0189] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由细菌菌株组成,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0190] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由细菌菌株组成,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列。
[0191] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由以下组成:
[0192] 包含与SEQ ID NO:54具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0193] 包含与SEQ ID NO:55具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0194] 包含与SEQ ID NO:56具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0195] 包含与SEQ ID NO:57具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0196] 包含与SEQ ID NO:58具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0197] 包含与SEQ ID NO:59具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0198] 包含与SEQ ID NO:60具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0199] 包含与SEQ ID NO:61具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0200] 包含与SEQ ID NO:62具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0201] 包含与SEQ ID NO:63具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0202] 包含与SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0203] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由以下组成:
[0204] 包含与SEQ ID NO:54具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0205] 包含与SEQ ID NO:55具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0206] 包含与SEQ ID NO:56具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0207] 包含与SEQ ID NO:57具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0208] 包含与SEQ ID NO:58具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0209] 包含与SEQ ID NO:59具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0210] 包含与SEQ ID NO:60具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0211] 包含与SEQ ID NO:61具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0212] 包含与SEQ ID NO:62具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;
[0213] 包含与SEQ ID NO:63具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株;和
[0214] 包含与SEQ ID NO:64具有至少99%序列相同性的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0215] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由细菌菌株组成,所述细菌菌株包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:
57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64所示的16S rDNA序列。
[0216] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:
20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少
99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物
包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0217] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:
20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至
少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0218] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:
14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0219] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:
14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至
少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0220] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:
14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0221] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:
14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0222] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:
17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与
所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0223] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:
17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含
与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA
序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0224] 在一个方面,本发明提供包含两种或更多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与SEQ ID NOs具
有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0225] 在一个方面,本发明提供包含两种或更多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ 
ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少
6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0226] 在一个方面,本发明提供包含两种或更多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3
种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0227] 在一个方面,本发明提供包含两种或更多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至
少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0228] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至
少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合
物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0229] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细
菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0230] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0231] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包
含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0232] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0233] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0234] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少95%同源性的16S rDNA序
列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0235] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ 
ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少
5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0236] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少
96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0237] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有
至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0238] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0239] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0240] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种
细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25或至少26种细菌菌株。
[0241] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或
多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列
相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含
至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少
11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25或至少26种细菌菌株。
[0242] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与
所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12,至少13,至少14,至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0243] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包
含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S 
rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0244] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合
物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0245] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0246] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:47具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至
少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合
物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0247] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:47具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细
菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少
18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0248] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:47具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0249] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:47具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至
少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0250] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:47具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少
18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0251] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:47具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0252] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组
合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、
至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0253] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供
的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少
96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0254] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少
98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的
细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0255] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0256] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0257] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0258] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:
46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少
99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物
包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0259] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:
46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至
少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0260] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0261] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至
少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少
12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0262] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0263] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0264] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方
式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0265] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少
98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯
化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0266] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些
实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少
99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物
包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0267] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的
一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0268] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些
实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0269] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的
一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0270] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少95%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混
合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0271] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少
98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯
化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0272] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少95%同源性的16S rDNA序列在本文提供的组合物的一些实施方
式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0273] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物
包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0274] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方
式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0275] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0276] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少95%同源性的16S 
rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与所述
SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少
5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0277] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少95%序列相同性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌株包含与
所述SEQ ID NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序
列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0278] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:
32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少95%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID NOs
具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0279] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:
32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少95%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株包含与所述SEQ ID 
NOs具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0280] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与EQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少97%同源性的16S 
rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0281] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:
32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3
种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0282] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,至少50%的细菌菌株属于拟杆菌目。在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株属于拟杆菌目,并且一种或多
种细菌菌株属于梭菌目。在本文提供的组合物的一些实施方式中,至少25%的细菌菌株属
于拟杆菌科。在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株属于拟杆菌属。
在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物不包括属于拟杆菌目的细菌菌株。
[0283] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株是孢子形成剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株为孢子形式。在本文提供的组
合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株是非孢子形成剂。在本文提供的组合物的一
些实施方式中,组合物仅包含专性厌氧细菌菌株。在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株不具有抗生素抗性基因。在本文提供的组合物的一些实施方式中,抗
生素抗性基因使得细菌菌株对万古霉素具有抗性。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,细菌菌株是人源细菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株衍生自一种以上的人供体。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物诱导CD8+T细胞的增殖和/或
积累。
[0284] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物是药物组合物。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。在本文提供的药物
组合物的一些实施方式中,配制药物组合物用于口服给药。在本文提供的药物组合物的一
些实施方式中,配制药物组合物用于直肠给药。在本文提供的药物组合物的一些实施方式
中,配制药物组合物用于递送至肠。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,配制药物组合物用于递送至结肠。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,冻干一种或多种细
菌菌株。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,药物组合物是胶囊的形式。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,药物组合物还包含pH敏感性组合物,其包含一种或多
种肠溶聚合物
[0285] 在一个方面,本发明提供包含本文提供的任何组合物和营养物的食品产品。
[0286] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种抗癌剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,抗癌剂是化学治疗剂。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,抗癌剂是癌症免疫治疗剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,癌症免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是
PD-1抑制剂,PD-L-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂
是CTLA-4抑制剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种细胞
因子。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细胞因子是IL-2、IL-15或IL-21。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种共刺激剂。在本文提供的组合物
的一些实施方式中,共刺激剂是CD-28、OX-40、4-1BB或CD40抗体
[0287] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种疫苗。在本文提供的组合物的一些实施方式中,疫苗是树突细胞疫苗。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,组合物与过继性细胞转移疗法组合。在本文提供的组合物的一些实施方式中,过继性细胞转移疗法是使用工程化T细胞受体或嵌合抗原受体。
[0288] 在一个方面,本发明提供包含本文提供的任何组合物和抗原的疫苗。在本文提供的疫苗的一些实施方式中,抗原是HIV抗原。在本文提供的疫苗的一些实施方式中,抗原是肝炎抗原。
[0289] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种抗炎剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,抗炎剂是NSAID。
[0290] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物施用于受试者导致在受试者的肠中诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物
施用于受试者导致受试者肠道中IFNγ-γ产生的增加。在本文提供的组合物的一些实施方
式中,将组合物施用于受试者导致在受试者的肠中存在施用的组合物的一种或多种细菌菌
株。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所施用的组合物的一种或多种细菌菌株先前
未存在于受试者的肠中。在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物施用于受试者
导致在受试者的肠中植入的施用的组合物的一种或多种细菌菌株。在本文提供的组合物的
一些实施方式中,所施用的组合物的一种或多种细菌菌株先前未植入受试者的肠中。在本
文提供的组合物的一些实施方式中,向受试者施用组合物导致受试者肠道中施用的组合物
的细菌菌株的数量增加。在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物施用于受试者
导致在受试者的肠中植入的施用的组合物的一种或多种细菌菌株数量的增加。在本文提供
的组合物的一些实施方式中,向受试者施用组合物导致受试者肠道中施用的组合物的细菌
菌株的细菌量增加。在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物施用于受试者导致
在受试者的肠中植入的施用的组合物的细菌菌株数量的增加。
[0291] 在一个方面,本发明提供治疗受试者的疾病的方法,其包括以有效量向受试者施用本文提供的任何组合物以治疗该疾病。在本文提供的方法的一些实施方式中,向受试者
施用组合物导致在受试者的肠中诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。在本文提供的方法的一
些实施方式中,与施用组合物之前受试者肠道中CD8+T细胞的增殖和/或积累相比,受试者
的肠中CD8+T细胞的增殖和/或积累增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少
50%、至少100%或至少200%。在本文提供的方法的一些实施方式中,与施用组合物之前受试者的肠中的IFNγ-γ产生相比,向受试者施用组合物导致受试者肠中IFNγ-γ产生的增
加。在本文提供的方法的一些实施方式中,与施用组合物之前受试者的肠中的IFNγ-γ产
生相比,向受试者施用组合物导致受试者的肠中IFNγ-γ的产生增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少200%。
[0292] 在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者患有癌症。在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症是恶性肿瘤、神经胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、伯基特淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、皮肤癌、视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、多中心卡斯特曼氏病、AIDS相关原发渗出性淋巴瘤、神经外胚层肿瘤或横纹肌肉瘤。在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症是前列腺癌、膀胱
癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤或肾细胞癌。在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者正在进行放射治疗
[0293] 在本文提供的方法的一些实施方式中,所述方法还包括施用一种或多种抗癌剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,抗癌剂是化学治疗剂。在本文提供的方法的一些实
施方式中,抗癌剂是癌症免疫治疗剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-1
抑制剂、PD-L-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是CTLA-4
抑制剂。
[0294] 在本文提供的方法的一些实施方式中,所述方法还包括施用一种或多种细胞因子。在本文提供的方法的一些实施方式中,细胞因子是IL-2、IL-15或IL-21。
[0295] 在本文提供的方法的一些实施方式中,所述方法还包括施用一种或多种共刺激剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,共刺激剂是CD-28、OX-40、4-1BB或CD40抗体。
[0296] 在本文提供的方法的一些实施方式中,所述方法还包括施用一种或多种疫苗。在本文提供的方法的一些实施方式中,疫苗是树突细胞疫苗。
[0297] 在本文提供的方法的一些实施方式中,所述方法还包括施用过继性细胞转移疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中,过继性细胞转移疗法是使用工程化T细胞受体或嵌合抗原受体。
[0298] 在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者患有感染性疾病。在本文提供的方法的一些实施方式中,感染性疾病是细菌感染、病毒感染、寄生虫感染或真菌感染。在本文提供的方法的一些实施方式中,感染性疾病是病毒感染。在本文提供的方法的一些实施方
式中,病毒感染是HIV。在本文提供的方法的一些实施方式中,感染是肝炎病毒的感染。
[0299] 在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者患有自身免疫疾病或过敏性疾病。
[0300] 在本文提供的方法的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种抗炎剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,抗炎药是NSAID。在本文提供的方法的一些实施方式中,组合物可以以一种或多种剂量施用。
[0301] 在一个方面,本发明提供一种方法,其包括确定本文提供的任何组合物的一种或多种细菌物种是否存在于受试者的肠中,其中如果存在小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%细菌物种或者不存在细菌物种,组合物施用于受试者。
[0302] 在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者正在经历或将要经历癌症治疗。
[0303] 在一个方面,本发明提供用于确定预计受试者是否对癌症治疗呈积极反应的方法,其中该方法包括确定本文提供的任何组合物的一种或多种细菌物种是否存在于受试者
的肠中,其中如果存在小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%细菌物种或不存在细菌物种,则预计受试者不会对癌症治疗产生积极反应。
[0304] 在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症治疗是癌症免疫疗法治疗。
[0305] 在一个方面,本发明提供用于降低受试者中病毒感染风险的方法,其中所述方法包括确定本文提供的任何组合物中的一种或多种细菌物种是否存在于受试者的肠中,其中
如果存在小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于
30%、小于20%、小于10%细菌物种或者不存在细菌物种,将组合物给予受试者,从而降低受试者中病毒感染的风险。
[0306] 在本文提供的方法的一些实施方式中,通过测定受试者的粪便物质来确定一种或多种细菌物种的存在。在本文提供的方法的一些实施方式中,通过测序受试者的粪便物质
的16S rDNA序列来确定一种或多种细菌物种的存在。
[0307] 在一个方面,本发明提供诱导肠道中产生CD8+IFNγ-γ的T细胞的活化的组合物和方法。
[0308] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与下列NCBI登录号的序列具有至少95%同源性的
16S rDNA序列:LN998073、KR822463、CP011531、NR_112945、NZ-ACWW00000000、AB331897、AB261128、NZ-CAEG00000000、AB470343、AB595134、HE974920、NR_112933、AB490801、NZ-ACWB00000000、AY608696、CR626927、AB247141、NR_112935、AB249652、NR_113076和
AF139525。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述一种或多种细菌菌
株包含与本文提供的序列具有至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同源性的16S 
rDNA序列。
[0309] 在一个方面,本发明提供诱导或活化产生CD8+IFNγ的T细胞的组合物,该组合物包含(i)从人粪便收集的一种或多种纯化的细菌菌株,其具有对苄青霉素的抗性,或(ii)(i)的培养物上清液。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物包含(a)纯化的细菌
混合物,其包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:
[0310] 粪考拉杆菌,LN998073;
[0311] 溃疡梭杆菌,KR822463;
[0312] 多利拟杆菌,CP011531;
[0313] 单形拟杆菌,NR_112945;
[0314] 罕见小球菌属4_3_54A2FAA,NZ-ACWW00000000;
[0315] 帕拉普氏菌X,AB331897;
[0316] 约氏副拟杆菌,AB261128;
[0317] 别样杆菌属JC136,NZ-CAEG00000000;
[0318] 戈登副拟杆菌,AB470343;
[0319] 粘液真杆菌,AB595134;
[0320] 狄式副拟杆菌,HE974920;
[0321] 解纤维素拟杆菌,NR_112933;
[0322] 克拉氏拟杆菌,AB490801;
[0323] 厌氧棒状菌属(Anaerostipes sp.)3_2_56FAA,NZ-ACWB00000000;
[0324] 赛尔氏拟杆菌,AY608696;
[0325] 脆弱拟杆菌,CR626927;
[0326] 单形拟杆菌,AB247141;
[0327] 埃氏拟杆菌,NR_112935;
[0328] 梭菌属TM-40,AB249652;
[0329] 戈氏副拟杆菌,NR_113076,和
[0330] 拟杆菌属AR29,AF139525,或
[0331] (b)一种或多种细菌菌株,其包含与选自下组的物种的16S rRNA序列具有至少97%同源性的16S rRNA序列:
[0332] 粪考拉杆菌,LN998073;
[0333] 溃疡梭杆菌,KR822463;
[0334] 多利拟杆菌,CP011531;
[0335] 单形拟杆菌,NR_112945;
[0336] 罕见小球菌属4_3_54A2FAA,NZ-ACWW00000000;
[0337] 帕拉普氏菌X,AB331897;
[0338] 约氏副拟杆菌,AB261128;
[0339] 别样杆菌属JC136,NZ-CAEG00000000;
[0340] 戈登副拟杆菌,AB470343;
[0341] 粘液真杆菌,AB595134;
[0342] 狄式副拟杆菌,HE974920;
[0343] 解纤维素拟杆菌,NR_112933;
[0344] 克拉氏拟杆菌,AB490801;
[0345] 厌氧棒状菌属3_2_56FAA,NZ-ACWB00000000;
[0346] 赛尔氏拟杆菌,AY608696;
[0347] 脆弱拟杆菌,CR626927;
[0348] 单形拟杆菌,AB247141;
[0349] 埃氏拟杆菌,NR_112935;
[0350] 梭菌属TM-40,AB249652;
[0351] 戈氏副拟杆菌,NR_113076,和
[0352] 拟杆菌属AR29,AF139525。
[0353] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,所述组合物包含纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含:(a)一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:
[0354] 粪考拉杆菌,LN998073;
[0355] 溃疡梭杆菌,KR822463;
[0356] 多利拟杆菌,CP011531;
[0357] 单形拟杆菌,NR_112945;
[0358] 罕见小球菌属4_3_54A2FAA,NZ-ACWW00000000;
[0359] 帕拉普氏菌X,AB331897;
[0360] 约氏副拟杆菌,AB261128;
[0361] 别样杆菌属JC136,NZ-CAEG00000000;
[0362] 戈登副拟杆菌,AB470343;
[0363] 粘液真杆菌,AB595134,和
[0364] 狄式副拟杆菌,HE974920,或
[0365] (b)一种或多种细菌菌株,其包含属于下组的物种的16S rRNA序列:
[0366] 粪考拉杆菌,LN998073;
[0367] 溃疡梭杆菌,KR822463;
[0368] 多利拟杆菌,CP011531;
[0369] 单形拟杆菌,NR_112945;
[0370] 罕见小球菌属4_3_54A2FAA,NZ-ACWW00000000;
[0371] 帕拉普氏菌X,AB331897;
[0372] 约氏副拟杆菌,AB261128;
[0373] 别样杆菌属JC136,NZ-CAEG00000000;
[0374] 戈登副拟杆菌,AB470343;
[0375] 粘液真杆菌,AB595134,和
[0376] 狄式副拟杆菌,HE974920。
[0377] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,产生CD8+IFNγ的T细胞表达CD103或粒酶B。
[0378] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物激活免疫系统。
[0379] 在一个方面,本发明提供用于激活免疫系统的方法,该方法包括施用一种或多种本文提供的组合物。
[0380] 在一个方面,本发明提供用于激活产生CD8+IFNγ的T细胞的方法,该方法包括向受试者施用一种或多种本文提供的组合物。
[0381] 在一个方面,本发明提供用于在肠道中诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累的方法,包括向受试者施用本文提供的任何一种或多种组合物,其中所述施用导致在受试者的肠中
诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
[0382] 在一个方面,本发明提供用于辅助治疗和/或预防癌症或病毒感染的方法,包括向受试者施用本文提供的任何一种或多种组合物,其中所述施用预防、治疗、辅助治疗和/或预防癌症或病毒感染。
[0383] 在一个方面,本发明提供疫苗组合物,其诱导针对本文公开的任何一种组合物的细菌菌株的免疫应答。
[0384] 在一个方面,本发明提供含有抗原的疫苗组合物,所述抗原衍生自本文提供的任何一种组合物的细菌物种的成分和/或代谢物
[0385] 在一个方面,本发明提供用于在受试者中诱导免疫应答的方法,包括向受试者施用本文提供的任何疫苗,其中所述施用导致诱导受试者的免疫应答。
[0386] 在一个方面,本发明提供免疫抑制组合物。
[0387] 在一个方面,本发明提供一种组合物,包含对本文提供的任何一种组合物的细菌物种具有抗菌活性的化学物质,或结合分泌自本文提供的任何一种组合物的细菌物种的生
理活性物质的化学物质。
[0388] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,向受试者施用组合物导致受试者中产生CD8+和IFNγ的T细胞的活性受到抑制。
[0389] 在一个方面,本发明提供用于抑制受试者中产生CD8+和IFNγ的T细胞的方法,该方法包括向受试者施用本文提供的一种或多种组合物。
[0390] 在一个方面,本发明提供用于预防、治疗或改善由受试者的产生CD8+和IFNγ的T细胞的过度活化引起的疾病的方法,该方法包括向受试者施用本文提供的任何一种或多种
组合物。
[0391] 在一个方面,本发明提供衍生自本文公开的细菌菌株的物质。在一个方面,本发明提供衍生自本文提供的任何一种组合物的细菌物种的生理活性物质。在一个方面,本发明提供本文提供的任何一种组合物的任何一种细菌物种的细菌特异性抗原。
[0392] 在一个方面,本发明提供特异性结合本文提供的任何一种组合物的细菌物种的抗体。
[0393] 在一个方面,本发明提供包含在本文提供的组合物的任何一种细菌物种中的细菌特异性核苷酸序列。
[0394] 在一个方面,本发明提供动物模型和测试试剂盒。
[0395] 在一个方面,本发明提供包含非人哺乳动物的动物模型,其中所述非人哺乳动物的肠道已经接种了本文提供的任何一种组合物的细菌物种。在本文提供的动物模型的一些
实施方式中,非人哺乳动物患有由产生CD8+IFNγ的T细胞的不规则性引起的疾病。
[0396] 在一个方面,本发明提供用于评估产生CD8+IFNγ的T细胞的活化的试剂盒,该试剂盒包含:肠上皮细胞、外周血单核细胞和本文提供的任何一种组合物的细菌物种。
[0397] 在一个方面,本发明提供检测人肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的方法。在一个方面,本发明提供用于评估产生CD8+IFNγ的T细胞的活化的试剂盒。在一些实施方式中,试剂盒包含肠上皮细胞、外周单核细胞和本文所述任何组合物的细菌物种。
[0398] 在一个方面,本发明提供筛选源自人肠细菌的生理活性物质或细菌的方法,其中所述物质诱导肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的活化,包括:(i)允许非人类无菌动物摄取源自人肠细菌的生理活性物质或细菌;(ii)检测非人无菌动物肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞
的数量或活性,其中如果检测到产生CD8+IFNγ的T细胞的活化,生理活性物质被鉴定为可
以激活产生CD8+IFNγ的T细胞的物质。
[0399] 在一个方面,本发明提供筛选源自人肠道细菌的生理活性物质或细菌的方法,其中所述物质诱导肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的增殖或活化,包括:(i)添加源自人肠细菌的生理活性物质或细菌至包含肠上皮细胞和外周血单核细胞的系统中的肠上皮细胞;(ii)
检测所述系统中产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性,其中如果检测到产生CD8+IFNγ的T
细胞的活化,则将生理活性物质鉴定为能够活化产生CD8+IFNγ的T细胞的物质。
[0400] 在一个方面,本发明提供筛选诱导肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞活化的物质的方法,包括(i)将源自本文提供的组合物中包含的细菌或细菌的生理活性物质添加至包含肠
上皮细胞和外周血单核细胞的系统;(ii)添加测试物质;(iii)检测所述系统中产生CD8+
IFNγ的T细胞的数量或活性,其中如果检测到的产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性增
加,测试物质被鉴定为诱导产生CD8+IFNγ的T细胞活化的物质。
[0401] 在一个方面,本发明提供筛选诱导肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞活化的物质的方法,包括:(i)用于筛选本文提供的非人动物的方法;(ii)检测在非人动物肠道中产生CD8+IFNγ的T细胞的数量或活性,其中如果在上述步骤中检测到的产生CD8+IFNγ的T细胞的数
量或活性增加,则将测试物质鉴定为诱导产生CD8+IFNγ的T细胞活化的物质。
[0402] 在一个方面,本发明提供用于刺激免疫的组合物,该组合物包含作为活性成分的人肠细菌或源自通过本文提供的筛选方法获得的细菌的生理活性物质。在本文提供的组合
物的一些实施方式中,该组合物诱导产生CD8+IFNγ的T细胞的活化。
[0403] 在一个方面,本发明提供疫苗组合物,包含作为活性成分的通过本文提供的任何筛选方法获得的人肠细菌,或对所述细菌特异的抗原。
[0404] 在一个方面,本发明提供筛选具有诱导或加剧由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病的活性的物质的方法,包括:(i)允许测试物质被本文提供的非人动物摄取;(ii)检测在所述非人动物中由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病相关损伤的程度,其中当与不添加化
合物或安慰剂的情况相比,在上述步骤中检测到的病变程度增加时,所述测试物质被鉴定
为诱导由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病的物质。
[0405] 在一个方面,本发明提供用于诱导或加剧由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病的组合物,其中所述组合物包含通过本文提供的任何一种筛选方法获得的物质作为活性成
分。
[0406] 在一个方面,本发明提供包含经处理的人粪便样品的组合物,其中通过使人粪便样品与氨苄青霉素接触获得经处理的人粪便样品,并且其中经处理的人粪便样品诱导CD8+
T细胞的增殖和/或积累。在一些实施方式中,本发明提供治疗受试者疾病的方法,该方法包括以有效量向受试者施用本文提供的任何一种组合物以治疗受试者的疾病。在本文提供的
方法的一些实施方式中,所述疾病是癌症或感染(例如,病毒感染)。
[0407] 在一个方面,本发明提供一种方法,包括在无菌小鼠中接种人粪便样品,并确定人粪便样品是否诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
[0408] 在一个方面,本发明提供用于确定人粪便样品是否诱导CD8+T细胞增殖和/或积累的方法,包括用人粪便样品接种无菌小鼠,并确定人粪便样品是否诱导CD8+T细胞的增殖
和/或积累。在一个方面,本发明提供用于鉴定人粪便供体的方法,包括用人粪便样品接种无菌小鼠,并确定人粪便样品是否诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累,其中如果粪便样品诱
导CD8+T细胞的增殖和/或积累,人受试者被鉴定为人粪便供体。
[0409] 在一个方面,本发明提供用于分析受试者淋巴细胞中标志物的表达水平的方法,包括分析标志物的表达水平,其中通过向受试者施用本文所述的任何组合物来诱导标志
物,其中标记物是CD44、gp70 MC38肽(KSPWFTTL;(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ、肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ、CD8、IFNγ和/或GzmB。
[0410] 在一个方面,本发明提供用于分析诱导后受试者中淋巴细胞中标志物的表达水平的试剂盒,其中通过向受试者施用本文所述的任何组合物来诱导所述标志物,其中所述标
志物是CD44、gp70 MC38肽(KSPWFTTL;(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ、肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ、CD8、IFNγ和/或GzmB。
[0411] 在一个方面,本发明提供筛选源自人肠细菌的生理活性物质或细菌的方法,该方法包括允许携带肿瘤的非人动物摄取源自人肠细菌的生理活性物质或细菌,检测从携带肿
瘤的非人动物分离的淋巴细胞中标记物的表达,其中如果检测到标记物表达水平增加,则
生理活性物质被鉴定为肿瘤的免疫刺激剂;和其中标记是CD44、gp70 MC38肽(KSPWFTTL;
(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ、肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ、CD8、IFNγ和/或GzmB。
[0412] 在一个方面,本发明提供用免疫检查点抑制剂进行肿瘤治疗的伴随诊断方法,该方法包括在有或没有免疫检查点抑制剂共同施用的情况下通过向受试者施用本文所述的
任何组合物来分析诱导前后淋巴细胞中标记物的表达水平,其中如果与施用组合物之前受
试者的淋巴细胞中的表达水平相比,受试者淋巴细胞中标记物的表达水平增加至少10%、
至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少200%,将抑制剂和本文所述的任何组合物共同施用于受试者,继续治疗;其中如果受试者淋巴细胞中的表达水平与受试
者淋巴细胞中的表达水平相比没有增加,则中断共同施用抑制剂和本文所述的任何组合
物,或在重复将本文所述的任何组合物施用于受试者后重新分析。
[0413] 在一些实施方式中,所述方法还包括用结合肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ的特异性抗体或结合肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ的MHC多聚体分析淋巴细胞中肿瘤抗原衍
生配体特异性TCRβ的表达水平。在一些实施方式中,所述方法用于采用免疫检查点抑制剂的肿瘤疗法,其中免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。在一些实施方式中,所述方法还包括评估受试者T细胞中的PD-1表达。在一些实施方式中,所述方法还包括评估受试者癌细胞中的PD-L1表达。在一些实施方式中,所述方法还包括评估受试者T细胞中的CTLA-4表达。
[0414] 在一个方面,本发明提供用于实施伴随诊断方法的试剂盒,其中所述试剂盒包含用于监测淋巴细胞中标志物表达水平的一种或多种分子,其中所述标志物是CD44、gp70 
MC38肽(KSPWFTTL;(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ、肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ、CD8、IFNγ和/或GzmB。
[0415] 在一个方面,本发明提供采用脾细胞中IFNγ产生程度评估免疫活化的方法,该方法包括向受试者施用本文所述的任何组合物。
[0416] 在一个方面,本发明提供采用脾细胞中IFNγ产生程度评估免疫活化的试剂盒,其包含一种或多种IFNγ标记物分子和本文所述任何组合物的一种或多种细菌物种。
[0417] 在一个方面,本发明提供鉴定肿瘤免疫刺激剂的方法,该方法包括筛选人肠道细菌或源自人肠道细菌的生理活性物质,该方法包括:(i)允许携带肿瘤的非人类动物摄取人肠道细菌或源自人肠道细菌的生理活性物质,和(ii)检测从携带肿瘤的非人动物分离的脾
细胞中的IFNγ,其中如果检测到IFNγ的诱导,则人肠道细菌或生理活性物质被鉴定为肿
瘤的免疫刺激剂。
[0418] 在一个方面,本发明提供用免疫检查点抑制剂进行肿瘤治疗的伴随诊断方法,该方法包括在有或没有抑制剂共同施用的情况下通过向受试者施用本文所述的任何组合物,
用在诱导之前和之后脾细胞中IFNγ产生程度评估免疫活化,其中如果与施用组合物之前
受试者脾细胞中IFNγ产生程度相比,受试者脾细胞中IFNγ产生的程度增加至少10%、至
少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少200%,继续共同施用抑制剂和本文所述的任何组合物给受试者;其中如果受试者的脾细胞中IFNγ产生的程度没有增加,则中断抑制剂和本文所述的任何组合物的共同施用,或在向受试者重复施用本文所述的任何
组合物后进行重新分析。
[0419] 在一些实施方式中,该方法还包括用特异性抗体或MHC多聚体分析脾细胞中治疗靶标的肿瘤抗原的表达水平。在一些实施方式中,该方法用于采用免疫检查点抑制剂的肿
瘤治疗,其中肿瘤抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。在一些实施方式中,该方法还包括评估受试者T细胞中的PD-1表达。在一些实施方式中,该方法还包括评估受试者癌细胞中的PD-L1表达。在一些实施方式中,该方法还包括评估受试者T细胞中的CTLA-4
表达。
[0420] 在一个方面,本发明提供用于实施本文所述的伴随诊断方法的试剂盒,包含一种或多种IFNγ标记物分子。
[0421] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含选自下组的一种或多种细菌菌株:粪考拉杆菌、梭杆菌属(Fusobacterium sp.)、多利拟杆菌、细菌IARFR67、瘤胃菌科细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、拟杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少
16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0422] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含选自下组的一种或多种细菌菌株:粪考拉杆菌、梭杆菌属、多利拟杆菌、细菌IARFR67、瘤胃菌科细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、拟杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0423] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含选自下组的一种或多种细菌菌株:粪考拉杆菌、梭杆菌属、多利拟杆菌、细菌IARFR67、瘤胃菌科细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、拟杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0424] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含选自下组的一种或多种细菌菌株:粪考拉杆菌、梭杆菌属、瘤胃菌科细菌和粘液真杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0425] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含选自下组的一种或多种细菌菌株:多利拟杆菌、细菌IARFR67、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、拟杆菌属、戈登副拟杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0426] 本发明的每一限制可以涵盖本发明的各种实施方式。因此,预期涉及任何一种要素或要素组合的本发明的每一限制可包括在本发明的每一方面中。本发明的应用不限于以
下描述中阐述的或附图中示出的构造细节和组件布置。本发明能够具有其他实施例并且能
够以各种方式实践或实施。

附图说明

[0427] 附图不旨在按比例绘制。这些图仅是说明性的,并不是实现本发明所必需的。为清楚起见,并非每个组件都标记在每个附图中。在附图中:
[0428] [图1A-B]图1A和1B显示采用从SPF和无菌(GF)小鼠的小肠(SI)和结肠粘膜固有层和分离并用PMA/离子霉素刺激3.5小时的淋巴细胞进行的实验的数据。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图1A)代表性小鼠的控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图1B)CD3、TCRβ和CD8+细胞内IFNγ阳性细胞百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。**P<0.01(学生t检验)。
[0429] [图2A-B]图2A和2B显示采用从SPF和无菌(GF)小鼠的小肠粘膜固有层分离并用PMA/离子霉素刺激3.5小时的淋巴细胞进行的实验的数据。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8、
CD103、IFNγ和GzmB,并通过流式细胞术分析。(图2A)代表性小鼠的门控CD8T细胞进行的
IFNγ和CD103(上排)或GzmB(下排)的表达。(图2B)CD3、TCRβ和CD8+细胞中各IFNγ阳性细胞部分百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。*P<0.05(学生t检验)。
[0430] [图3A-B]图3A和3B显示采用从不同实验室动物设施递送的SPF小鼠的小肠(SI)和大肠(结肠)粘膜固有层分离并用PMA/离子霉素刺激3.5小时的淋巴细胞的实验数据。用抗
体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图3A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图3B)CD3、TCRβ和CD8+细胞中IFNγ阳性细胞百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。*P<0.05,**P<0.01(单因素ANOVA)。
[0431] [图4A-B]图4A和4B显示实验数据,其中将来自查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)的SPF小鼠与克丽日本(CLEA Japan)共同放置2或6周后,从肠(SI)和结肠粘
膜固有层分离淋巴细胞,并用PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图4A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图4B)CD3、TCRβ和CD8+细胞中IFNγ阳性细胞百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。*P<0.05,**P<0.01(单因素ANOVA)。
[0432] [图5A-B]图5A和5B显示来自健康志愿者(A~F)的粪便的实验数据,在无菌乙烯基隔离器中将所述粪便单独口服施用于无菌小鼠。四周后,从大肠固有层分离淋巴细胞,用
PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。
(图5A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图5B)CD3、TCRβ和CD8+细胞中IFNγ阳性细胞百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。**P<0.01(单因
素ANOVA)。
[0433] [图6A-B]图6A和6B显示用B#5小鼠的盲肠内容物进行的实验数据,将其口服给予无菌小鼠。一天后,它们的饮用水转换为氨苄青霉素(AMP)、甲硝唑(MNZ)、链霉素(STM)或泰乐菌素(Tylo),直至实验结束。将用3%氯仿处理的B#5的盲肠内容物给予无菌小鼠。四周
后,从大肠固有层分离淋巴细胞,用PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8、IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图6A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图6B)CD3、TCRβ和CD8+细胞中IFNγ阳性细胞百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。*P<0.05(单因素ANOVA)。
[0434] [图7A-B]图7A和7B显示图6A和6B制备的小鼠的盲肠微生物群的16S rRNA基因序列数据,其使用下一代测序仪进行全面分析。(图7A)操作分类单位(operational 
taxonomic unit,OTU)的比例图。在右端,对应于B#5-AMP-2小鼠的分离菌株的OTU以绿色显示。(图7B)示出鉴定分离的菌株和同源细菌名称(最接近序列)和相似性(S-ab得分)。
[0435] [图8A-B]图8A和8B显示口服施用于无菌小鼠的21种分离菌株的混合物的数据。四周后,从大肠固有层分离淋巴细胞,用PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图8A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图8B)CD3、TCRβ和CD8+细胞中IFNγ阳性细胞百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。**P<0.01(学生t检验)。
[0436] [图9A-B]图9A和9B显示口服施用于无菌小鼠的21种分离菌株的混合物的数据。四周后,从大肠固有层分离淋巴细胞,用PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8、CD103、IFNγ和GzmB,并通过流式细胞术分析。(图9A)代表性小鼠的门控CD8T细胞进行的IFNγ和CD103(上排)或GzmB(下排)的表达。(图9B)CD3、TCRβ和CD8+细胞中各IFNγ阳性细胞部分的百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。*P<0.05,**P<0.01(学生t检验)。
[0437] [图10A-B]图10A和10B显示口服施用于无菌小鼠的21种或11种菌株的混合物(11种菌株混合物对应于菌株#1-11,参见表1)的数据。四周后,从大肠固有层分离淋巴细胞,用PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。
(图10A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图10B)CD3、TCRβ和CD8+细胞中IFNγ阳性细胞百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。***P<
0.001,****P<0.0001(单因素ANOVA)。
[0438] [图11]图11显示接种到GF小鼠中的10-混合和11-混合细菌菌株的组成(参见图12A和12B)。
[0439] [图12A-B]图12A和12B显示从11或10种菌株的混合物(参见图11)或已知为Treg诱导剂的17种菌株的混合物获得的数据,其经口服给予无菌小鼠。四周后,从大肠固有层分离淋巴细胞,用PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图12A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图
12B)CD3+TCRβ+细胞中CD8+IFNγ+细胞百分比(左)、CD8T细胞中IFNγ+细胞的百分比(中)
和CD8+IFNγ+细胞的数量(右)的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。**P<0.01,***P<
0.001,****P<0.0001(单因素ANOVA)。
[0440] [图13]图13显示使用MEGA v5.0包和邻接方法从11种菌株(参见图11)的16S rRNA基因序列,它们最接近的序列和一些类型菌株构建的系统树。还显示作为7种的混合物或4
种的混合物接种到GF小鼠中的菌株(接种实验的结果示于图14A和14B)。
[0441] [图14A-B]图14A和14B显示图13中列出的11种菌株的混合物、7种或4种菌株混合物的数据,其被口服给予无菌小鼠。四周后,从大肠固有层分离淋巴细胞,用PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图14A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图14B)CD3+TCRβ+细胞中的CD8+IFNγ+细胞的百分比(左)、CD8T细胞中的IFNγ+细胞的百分比(中)和CD8+IFNγ+细胞的
数量(右)的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001(单因素
ANOVA)。
[0442] [图15]图15显示6周龄SPF C57BL/6小鼠的实验数据,这些小鼠购自日本SLC并用它们饮用水中的抗生素(1g/L氨苄青霉素、0.5g/L万古霉素、1g/L甲硝唑和1g/L新霉素;
“AVMN”)处理。然后,在第0天将3×105个MC38肿瘤细胞系皮下注射到小鼠右侧腹。当肿瘤出现并且可触及时,停止抗生素治疗(第2天)。在第3、5和9天将200μg抗-PD1抗体(克隆J43)腹膜内注射小鼠(“+抗-PD1Ab”)。每周2次或3次(包括第3、5和9天)用11种混合物对小鼠进行灌胃(“+11混合”)。使用卡尺测量肿瘤大小,并将肿瘤体积确定为长度×宽度2×0.5。**P<
0.01,***P<0.001,****P<0.0001(双因素ANOVA)。
[0443] [图16A-B]图16A和16B显示从肿瘤细胞分离的淋巴细胞的数据。在第23或27天,从肿瘤中分离淋巴细胞并用PMA/离子霉素刺激4小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图16A)代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达。(图16B)CD3+TCRβ+细胞中CD8+IFNγ+细胞百分比(左),CD8T细胞中IFNγ+细胞的百分比(中)和CD8+IFNγ+细胞的数量(右)的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001(单因素ANOVA)。
[0444] [图17A-B]图17A,17B显示从肿瘤细胞分离的淋巴细胞的数据。在第23或27天,从肿瘤中分离淋巴细胞并用PMA/离子霉素刺激4小时。用抗体和肽-H2Kb四聚体染色CD3、TCR
β、CD8、gp70 MC38肽(KSPWFTTL(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ、CD44、GzmB和IFNγ,并通过流式细胞术分析。(图17A)代表性小鼠的门控CD3、TCRβ和CD8+细胞进行的gp70-特异性TCRβ、CD44、GzmB和IFNγ的表达。(图17B)CD8T细胞中各IFNγ阳性细胞部分百分比的汇总数据。每个图表代表个体小鼠。**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001(单因素ANOVA)。
[0445] [图18]图18显示从肿瘤细胞分离的淋巴细胞的数据。对IFNγ+CD4 T细胞的作用如图18所示。
[0446] [图19]图19显示从肿瘤细胞分离的淋巴细胞的数据。在第23或27天,分离全脾细胞并以每孔106个细胞接种,并用0.5μg/mL gp70 MC38肽(KSPWFTTL(SEQ ID NO:53))在37℃下刺激36小时。使用小鼠IFNγELISPOT Ready-SET Go!R试剂盒(e生物科学)生成斑点,采用Immunospot系列4分析仪测量斑点数,并使用ImmunoSpot软件(细胞技术)进行分析。每个图表代表个体小鼠。“天然”是未用抗生素治疗的小鼠,未注射MC38细胞且未用11种混合物和抗PD1抗体治疗。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001(单因素ANOVA)。
[0447] [图20]图20显示26种分离菌株的数据,包括11种选择的菌株。
[0448] [图21]图21显示11种混合菌株诱导GzmB+IFNγ+CD8T细胞的数据。
[0449] [图22]图22显示较慢的肿瘤生长伴随着IFNγ+CD8T细胞向肿瘤的浸润增加。
[0450] [图23]图23显示αPD1Ab和11-混合细菌菌株的组合促进GzmB+IFNγ+CD8细胞毒性T细胞向肿瘤的浸润。
[0451] [图24]图24显示实施例4中描述的涉及用11-混合物和/或抗-CTLA-4抗体处理的实验计划的示意图。
[0452] [图25]图25显示接受αCTLA-4 Ab和11种混合细菌菌株的小鼠的体重(左图)。在图24所示的实验(实施例4)中接受αCTLA-4 Ab和11种细菌菌株组合的小鼠肿瘤生长显著减少
(右图)。
[0453] [图26]图26显示在图24所示的实验(实施例4)中αCTLA-4 Ab和11种细菌菌株组合对小鼠的存活具有显著影响。
[0454] [图27]图27显示在实施例4中描述的实验中处理的各个小鼠的肿瘤体积图(对照、11-混合物、αCTLA-4 Ab、11-混合物+αCTLA-4 Ab)。
[0455] [图28]图28显示实施例5中描述的实验计划的示意图,涉及用11-混合物或4-混合物和/或抗-PD-1抗体处理。
[0456] [图29]图29显示接受αPD1 Ab与4种细菌菌株混合物或αPD1Ab与11种细菌菌株混合物的组合,以及各种对照组的小鼠的体重(左图)和肿瘤体积(右图)。
[0457] [图30]图30显示在实施例5的实验中处理的各个小鼠的肿瘤体积图(11-混合物、αPD-1 Ab、11-混合物+αPD-1 Ab)。在11-混合物+αPD-1 Ab治疗组中,多个动物的肿瘤体积没有增加(右下图)。
[0458] [图31]图31显示在实施例5的实验中处理的小鼠的存活图(11-混合物、αPD-1 Ab、11-混合物+αPD-1 Ab)。
[0459] [图32]图32显示在实施例5的实验中处理的各个小鼠的肿瘤体积图(4-混合物、αPD-1 Ab、4-混合物+αPD-1 Ab)。在4-混合物+αPD-1 Ab处理中,多个动物的肿瘤体积没有增加(右下图)。
[0460] [图33]图33显示在实施例5的实验中处理的小鼠的图。突出显示是用αPD-1 Ab、11-混合物+αPD-1 Ab和4-混合物+αPD-1 Ab处理。
[0461] [图34]图34显示用Braf Pten黑素瘤模型的实验数据(实施例6)。简言之,从第-35
天到第2天给小鼠施用抗生素(“AVMN”),并在第0天用7×10个Braf Pten细胞进行移植。在第3天、第6天和第9天,在用或不用11-混合物(时间轴上带星号的箭头)的情况下,给指定组的小鼠施用抗PD1抗体(时间轴上的箭头)和来自日本SLC的无特定病原体(SPF)小鼠的SLC 
SPF粪便(SLC SPF粪便)。已经接受11-混合物的指定组的小鼠,每周给予11-混合物2或3次。
图显示小鼠组在每个时间点的平均肿瘤体积。****P<0.0001,***P<0.001(双因素ANOVA)。
[0462] [图35]图35显示Braf Pten黑素瘤模型的实验数据(实施例6)。简言之,从第-3天到第2天给小鼠施用抗生素(“AVMN”),并在第0天用7×105个Braf Pten细胞进行移植。在第
3天、第6天和第9天,在用或不用11-混合物(时间轴上带星号的箭头)的情况下,给指定组的小鼠施用抗PD1抗体(时间轴上的箭头)和来自日本SLC的无特定病原体(SPF)小鼠的SLC 
SPF粪便(SLC SPF粪便)。已经接受11-混合物的指定组的小鼠,每周给予11-混合物2或3次。
图显示小鼠组在每个时间点的平均肿瘤面积。****P<0.0001,***P<0.001(双因素ANOVA)。
[0463] [图36]图36显示来自所示组的小鼠的第22天和第24天获得的肿瘤重量的数据。*P<0.05(单因素ANOVA)。
[0464] [图37A-C]图37A-37C显示从肿瘤细胞分离的淋巴细胞的数据。在第22和24天,从肿瘤中分离淋巴细胞。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ。图37A显示从肿瘤分离的CD3+TCRβ+CD8α+细胞群中CD8+IFNγ+细胞的百分比。图37B显示从肿瘤分离的CD8+IFNγ+细胞的数量。图37C显示每克肿瘤的CD8+IFNγ+细胞的数量。**P<0.01,*P<0.05(单因素ANOVA)。
[0465] [图38]图38显示从肿瘤中分离的CD8T细胞群中IFNγ+细胞的百分比。***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05(单因素ANOVA)。
[0466] [图39A-D]图39A-39D显示从肿瘤细胞分离的淋巴细胞的数据。在第22和24天,从肿瘤中分离淋巴细胞。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8、IFNγ、GzmB、IL-17和CD4。图39A显示从肿瘤中分离的CD3+TCRβ+CD8α+细胞群中IFNγ+GzmB+细胞的百分比。图39B显示从肿瘤中分离的CD3+TCRβ+CD4+细胞群中Th1细胞的百分比。图39C显示从肿瘤中分离的CD3+TCRβ+CD4+细胞群中Th17细胞的百分比。图39D显示从肿瘤中分离的CD3+TCRβ+CD4+细胞群中Treg细胞的百分比。
[0467] [图40]图40显示实施例7中描述的实验计划(剂量研究)的示意图。
[0468] [图41A-C]图41A-41C显示在图40所示实验(实施例7)中从小鼠分离的淋巴细胞的数据。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ。图41A显示从指定小鼠分离的CD3+TCRβ+CD8α+细胞群中CD8+IFNγ+细胞的百分比。图41B显示从指定小鼠分离的CD8+IFNγ+细胞的数量。图
41C显示从指定小鼠分离的CD8T细胞群中IFNγ+细胞的百分比。
[0469] [图42A-C]图42A-42C显示在图40所示实验(实施例7)中从小鼠分离的淋巴细胞的数据。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8、IFNγ、CD103、IL-17和CD4。图42A显示从指定小鼠分离的CD3+TCRβ+CD8α+细胞群中IFNγ+CD103+细胞的百分比。图42B显示从指定小鼠分离的CD3+TCRβ+CD4+细胞群中Th17细胞的百分比。图42C显示从指定小鼠分离的CD3+TCRβ+CD4+细胞群中Th1细胞的百分比。
[0470] [图43A-C]图43A-43C和44显示实施例8的实验结果。实验表明,11-混合物需要BATF3来诱导CD8-T细胞。不需要BATF3诱导Th17。图43A显示从指定小鼠分离的CD3+TCRβ+
CD8α+(CD8T细胞)细胞群中IFNγ+的百分比。图43B显示CD8+IFNγ+细胞的数量。图43C显示从指定小鼠分离的CD3+TCRβ+CD4+细胞群中Th17细胞的百分比。****P<0.0001,***P<
0.001,**P<0.01,*P<0.05(单因素ANOVA)。
[0471] [图44]图44显示11-混合物需要BATF3诱导CD8-T细胞,如流式细胞仪所证(图44A),和从指定小鼠分离的CD3+TCRβ+CD8α+(CD8T细胞)细胞群中IFNγ+的百分比(图44B)。
[0472] [图45]图45-46显示实施例9的实验结果。实验表明,11-混合物可有效治疗李斯特菌感染。图45显示粪便+11-混合物有效清除受感染小鼠的李斯特菌,粪便中李斯特菌CFU的量减少可以证明。
[0473] [图46]图46显示用粪便和11-混合物处理的李斯特菌感染小鼠的体重高于仅用粪便处理的小鼠的体重。
[0474] [图47A-B]图47A和47B显示与实施例2有关的数据。将图13中列出的11种菌株的混合物、7或4种菌株的混合物口服给予无菌小鼠。四周后,从大肠固有层分离淋巴细胞,用
PMA/离子霉素刺激3.5小时。用抗体染色CD3、TCRβ、CD8和IFNγ,并通过流式细胞术分析(图
47A)。代表性小鼠的门控CD3和TCRβ阳性细胞进行的CD8和IFNγ的表达显示在图47B中,如CD8T细胞中IFNγ+细胞的百分比所示。每个图表代表个体小鼠。*P<0.05,**P<0.01,***P<
0.001(单因素ANOVA)。
[0475] [图48]图48涉及实施例10,并且显示11-混合物在未另外受到攻击的小鼠中的CD8诱导效应限于肠/肠隔室。(SI=短肠,CIEL=结肠上皮内淋巴细胞,LN=淋巴结)。
[0476] [图49]图49显示通过用11混合物菌落形成,结肠LP中DC亚群的频率仅略微改变。
[0477] [图50]图50-52显示通过施用11-混合物激活MHC CLP类细胞,并且在激活的第一周内活化最强。没有激活MHC MLN类细胞。各个测量结果显示在图50和51中,而图52中示出了累积数据。
[0478] [图51]图50-52显示通过施用11-混合物激活MHC CLP类细胞,并且在激活的第一周内活化最强。没有激活MHC MLN类细胞。各个测量结果显示在图50和51中,而图52中示出了累积数据。
[0479] [图52]图50-52显示通过施用11-混合物激活MHC CLP类细胞,并且在激活的第一周内活化最强。没有激活MHC MLN类细胞。各个测量结果显示在图50和51中,而图52中示出了累积数据。
[0480] [图53]图53和54显示通过施用11-混合物激活MHC CLP类细胞,而MHC MLN类细胞没有活化。各个测量结果显示在图53中,而累积的数据显示在图54中,表示为CD3+TCDRβ+CD8α+细胞的百分比。
[0481] [图54]图53和54显示通过施用11-混合物激活MHC CLP类细胞,而MHC MLN类细胞没有活化。各个测量结果显示在图53中,而累积的数据显示在图54中,表示为CD3+TCDRβ+CD8α+细胞的百分比。
[0482] [图55]图55显示通过施用11-混合物激活MHC CLP类细胞,如Ki67状态所证明,而没有MHC MLN类细胞的活化。
[0483] [图56]图56和57显示通过施用11-混合物激活MHC CLP类细胞,如CD103+状态所证明,而MHC MLN类细胞没有活化。各个测量结果显示在图56中,而累积数据显示在图57中,表示为CD3+TCRβ+CD8α+IFNγγ+细胞的百分比。
[0484] [图57]图56和57显示通过施用11-混合物激活MHC CLP类细胞,如CD103+状态所证明,而MHC MLN类细胞没有活化。各个测量结果显示在图56中,而累积数据显示在图57中,表+ + + +
示为CD3TCRβCD8αIFNγγ细胞的百分比。

具体实施方式

[0485] 本文提供用于诱导和/或增殖CD8+T细胞的组合物和方法,以及用于治疗可通过诱导和/或增殖CD8+T细胞治疗的疾病和病症(包括传染病和癌症)的方法。
[0486] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种具有独特生物学特性的细菌菌株的组合物。在一个方面,本文公开的细菌菌株的组合物,也称为细菌组合物,可以诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。在一个方面,本文公开的细菌菌株的组合物可以诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
[0487] 在一个方面,本文公开的组合物的细菌可以通过其16S rRNA(或16S rDNA)核酸序列来鉴定。通常,细菌基于其16S rRNA核酸序列被分类为属于特定物种和/或属。细菌,例如来自微生物组的细菌,也可以与其他密切相关的菌株和物种分类为系统群。(参见例如
Rajilic-Stojanovic,M.和de Vos,W.M。(2014)。人类胃肠道微生物群的前1000种培养物种“The first 1000cultured species of the human gastrointestinal microbiota”。
FEMS Microbiol Rev 38,996-1047)。用于基于其16S rRNA(或16S rDNA)核酸序列鉴定特
定细菌物种的方法是本领域熟知的(参见例如,启动财团人类微生物组项目数据生成工作G
(Jumpstart Consortium Human Microbiome Project Data Generation Working,G。
(2012)。评估基于16S rDNA的群落概况用于人群微生物组研究“Evaluation of 16S rDNA-based community profiling for human microbiome research”。PLoS One 7,e39315)。
[0488] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2
种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少
20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0489] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至
少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0490] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0491] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含
至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0492] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合
物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0493] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0494] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0495] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的
细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0496] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些
实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0497] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的
一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0498] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:
62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组
合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少
6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0499] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一
些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少
8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0500] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物
的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0501] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:
56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0502] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:
20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0503] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:
20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0504] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:
14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0505] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:
14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0506] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:
17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少97%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0507] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:
17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2
种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0508] 在一个方面,本发明提供包含两种或更多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3
种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0509] 在一个方面,本发明提供包含两种或更多种细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至
少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0510] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0511] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0512] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0513] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0514] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序
列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0515] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序
列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0516] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0517] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0518] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合
物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0519] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0520] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合
物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0521] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌
混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0522] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少10种。至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0523] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少10种。至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0524] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少
18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0525] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0526] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组
合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少
6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0527] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:
35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供
的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0528] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0529] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:
29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0530] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:
46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0531] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:
46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0532] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,
纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0533] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。
[0534] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方
式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少
8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0535] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方
式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少
8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0536] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些
实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0537] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:
40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的
一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0538] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式
中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0539] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种或至少4种细菌菌株。
[0540] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方
式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株。
[0541] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:36具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4种细菌菌株
[0542] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少97%同源性的16S 
rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0543] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少97%序列相同性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0544] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:
32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少97%同源性的
16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0545] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:
32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3
种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0546] 在一个方面,本发明提供包含细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含16S rDNA序列,所述16S rDNA序列具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列。在一个方面,本发明提供包含作为活性成分的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列的16S rDNA序列。应当理解,对于本文提供的所有组合物,在一些实施方式中,一细菌菌株或多细菌菌株是组合物的活性成分。
[0547] 在一个方面,本发明提供包含细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含16S rDNA序列,所述16S rDNA序列具有选自SEQ ID NO:1-21的核酸序列。在一个方面,本发明提供包含作为活性成分的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含具有选自SEQ ID NO:1-21的核酸序列的16S rDNA序列。
[0548] 在一个方面,本发明提供包含细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含16S rDNA序列,所述16S rDNA序列具有选自SEQ ID NO:1-11的核酸序列。在一个方面,本发明提供包含作为活性成分的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含具有选自SEQ ID NO:1-11的核酸序列的16S rDNA序列。
[0549] 在一个方面,本发明提供包含细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含16S rDNA序列,其具有选自SEQ ID NO:54-64的核酸序列。在一个方面,本发明提供包含作为活性成分的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含具有选自SEQ ID NO:54-64的核酸序列的16S 
rDNA序列。
[0550] 应当理解,对于本文提供的所有组合物,在一些实施方式中,纯化细菌菌株。因此,例如,本发明提供包含16S rDNA序列的纯化细菌菌株,所述16S rDNA序列具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列。另外,例如,本发明提供包含纯化细菌菌株的组合物,所述纯化的细菌菌株包含16S rDNA序列,所述16S rDNA序列具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列。本文公开的细菌菌株最初可以从一个或多个人个体的微生物群中获得和纯化,或者从人微生物群以外的来源获得,包括土壤和非人微生物群。如本文提供的,在一些实施方式中,在用于本文提供的组合物和方法之前,纯化从人微生物群、非人微生物群、土壤或任何替代来源分离的细菌。
[0551] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种细菌菌株包含16S rDNA序列,其具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列。在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种细菌菌株包含与选自SEQ 
ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA序列。如前所述,在一些实施方式中,纯化细菌菌株。因此,在一个方面,本发明提供包含一种或多种纯化的细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种纯化的细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少
97%同源性的16S rDNA序列。在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%序列
相同性的16S rDNA序列。如前所述,在一些实施方式中,纯化细菌菌株。因此,在一个方面,本发明提供包含一种或多种纯化的细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种纯化的细菌菌
株包含与选自所述SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0552] 在一个方面,本发明提供包含两种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,其中所述两种或更多种纯化的细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%同源
性的16S rDNA序列。如上所述,在一些实施方式中,细菌菌株是组合物的活性成分。因此,在一些实施方式中,本发明提供包含两种或更多种纯化细菌菌株作为活性成分的组合物,其
中所述两种或更多种纯化细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%
同源性的16S rDNA序列。
[0553] 在一个方面,本发明提供包含两种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,其中所述两种或更多种纯化的细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%序列
相同性的16S rDNA序列。如上所述,在一些实施方式中,细菌菌株是组合物的活性成分。因此,在一些实施方式中,本发明提供包含两种或更多种纯化的细菌菌株作为活性成分的组
合物,其中所述两种或更多种纯化的细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0554] 在一个方面,本发明提供细菌菌株和细菌菌株的组合,其与包含选自SEQ ID NO:1-26的16S rDNA序列的细菌菌株同源或具有高百分比同源性。如前所述,在一些实施方式
中,纯化细菌菌株。本文公开的细菌菌株,其具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列的16S rDNA序列,与已在各种数据库(参见,例如国家生物技术信息中心)中描述的细菌菌株的16S rDNA序列具有高百分比的同源性(例如,大于90%)或序列相同性。表1提供了当将包含SEQ ID NO:1-26的16S rDNA序列与公共数据库中可获得的细菌物种的16S rDNA序列进行比较
时通过同源性最接近的已知物种。
[0555] 举例来说,包含具有本文公开的SEQ ID NO:1的16S rDNA序列的细菌菌株与NCBI登录号#LN998073(具有16S rDNA序列SEQ ID NO:27)所定义的粪考拉杆菌菌种的细菌菌株
具有最高的同源性。虽然具有SEQ ID NO:1的细菌菌株也与其他公开的细菌菌株具有同源
性,但是与NCBI登录号#LN998073定义的粪考拉杆菌菌种的细菌菌株具有最高的同源性。应当理解,本文公开的多种细菌菌株可以与相同物种具有最高的同源性。
[0556] 还应当理解,本文公开的细菌菌株,其具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列的16S rDNA序列,也基于其全基因组序列或者他们的全基因组序列的子集与其他菌株同源。
[0557] 因此,应当理解,在一个方面,本发明还提供了包含细菌菌株的组合物和方法,所述细菌菌株与具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列的16S rDNA序列的细菌菌株具有紧密同源性。
[0558] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种细菌菌株是选自下组的物种:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。
[0559] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种细菌菌株是选自下组的物种:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌,、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌;单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。
[0560] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种细菌菌株是选自下组的物种:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。
[0561] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种细菌菌株是选自下组的物种:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。
[0562] 在一个方面,本发明提供包含一种或多种细菌菌株的组合物,其中所述一种或多种细菌菌株是选自下组的物种:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。
[0563] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌种:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌
HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种或至少26种细菌菌株。
[0564] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种或至少21种细菌菌株。
[0565] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3
种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0566] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。
[0567] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌组成。
[0568] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、福鲁克斯拟杆菌、单形拟杆菌、拟杆菌属D20罕见小球菌属、成乳钌细菌、瘤胃菌科细菌cv2、甲酸芽殖菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌、副拟杆菌属CAG:2和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0569] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含:
[0570] 1)粪考拉杆菌或考拉杆菌属CAG:207;
[0571] 2)溃疡梭杆菌或变异梭杆菌;
[0572] 3)多利拟杆菌或福鲁克斯拟杆菌;
[0573] 4)单形拟杆菌或拟杆菌属D20;
[0574] 5)罕见小球菌属、成乳钌细菌、瘤胃菌科细菌cv2或甲酸芽殖菌;
[0575] 6)帕拉普氏菌X;
[0576] 7)约氏副拟杆菌;
[0577] 8)别样杆菌属、替莫尼斯别样杆菌或塞内加尔别样杆菌;
[0578] 9)戈登副拟杆菌或副拟杆菌属HGS0025;
[0579] 10)粘液真杆菌和
[0580] 11)副拟杆菌属CAG:2或狄式副拟杆菌。
[0581] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由以下组成:
[0582] 1)粪考拉杆菌或考拉杆菌属CAG:207;
[0583] 2)溃疡梭杆菌或变异梭杆菌;
[0584] 3)多利拟杆菌或福鲁克斯拟杆菌;
[0585] 4)单形拟杆菌或拟杆菌属D20;
[0586] 5)罕见小球菌属、成乳钌细菌、瘤胃菌科细菌cv2或甲酸芽殖菌;
[0587] 6)帕拉普氏菌X;
[0588] 7)约氏副拟杆菌;
[0589] 8)别样杆菌属、替莫尼斯别样杆菌或塞内加尔别样杆菌;
[0590] 9)戈登副拟杆菌或副拟杆菌属HGS0025;
[0591] 10)粘液真杆菌,和
[0592] 11)副拟杆菌属CAG:2或狄式副拟杆菌。
[0593] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0594] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。
[0595] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物由粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌组成。
[0596] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含一种或多种选自下组的物种的细菌菌株:考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属CAG:2。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0597] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属
CAG:2。
[0598] 在一个方面,本发明提供包含由考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属CAG:2组成的纯化细菌混合物的组合物。
[0599] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、福鲁克斯拟杆菌、单形拟杆菌、拟杆菌属D20罕见小球菌属、成乳钌细菌、瘤胃菌科细菌cv2、甲酸芽殖菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、替莫尼斯别样杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌、副拟杆菌属CAG:2和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0600] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、变异梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、成乳钌细菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至
少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少
11种细菌菌株。
[0601] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:考拉杆菌属CAG:207、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、拟杆菌属D20、瘤胃菌科细菌cv2、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、塞内加尔别样杆菌、副拟杆菌属HGS0025、粘液真杆菌和副拟杆菌属CAG:2。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或至少11种细菌菌株。
[0602] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状
菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少
6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种细菌菌株。在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌和拟杆菌属。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4
种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种或至少10种细菌菌株。
[0603] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、罕见小球菌属和粘液真杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种或至少4
种细菌菌株。
[0604] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物的组合物,所述细菌混合物包含两种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:多利拟杆菌、单形拟杆菌、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌和狄式副拟杆菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,纯化的细菌混合物包含至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或至少7种细菌菌株。
[0605] 应当理解,组合物可包括特定物种的多种菌株。因此,为了说明,本文公开的组合物的非限制性实例包括一种赛尔氏拟杆菌菌株和两种单形拟杆菌菌株。
[0606] 本发明还提供了包含细菌菌株的组合物,所述细菌菌株与粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌具有近似的同源性和/或落入其中。
[0607] 因此,在一个实施方式中,本发明的组合物包括一种或多种细菌菌株,其包含与选自SEQ ID NO:27-52的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明的组合物包括两种或更多种细菌菌株,其包含与选自SEQ ID NO:27-52的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA序列。
[0608] 因此,在一个实施方式中,本发明的组合物包括一种或多种细菌菌株,其包含与选自SEQ ID NO:27-52的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明的组合物包括两种或更多种细菌菌株,其包含与选自SEQ ID NO:27-52的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0609] 在一个方面,本发明的组合物包括两种或更多种纯化的细菌菌株,其包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明的组合物包括两种或更多种纯化的细菌菌株,其包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明的组合物包括两
种或更多种选自下组的物种的细菌菌株:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌。在一些实施方式中,本发明的组合物包括两种或更多种纯化的细菌菌株,其包含与选自SEQ ID NO:27-52的核酸序列具有至少
97%同源性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明的组合物包括两种或更多种纯化
的细菌菌株,其包含与选自SEQ ID NO:27-52的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S 
rDNA序列。
[0610] 在一些实施方式中,本发明提供具有两种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含16S rDNA序列,所述16S rDNA序列具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列。
在一些实施方式中,本发明提供具有五种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,所述细菌菌
株包含16S rDNA序列,其具有选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列。在一些实施方式中,本发明提供具有至少10种纯化的细菌菌株的组合物,其中所述细菌菌株分别包含具有如SEQ ID 
NO:1-26所示核酸序列的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供由十种纯化的细菌菌株组成的组合物,其中所述细菌菌株分别包含具有SEQ ID NO:1-26所示的核酸序列的
16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供基本上由11种纯化的细菌菌株组成的组合
物,其中所述细菌菌株分别包含具有SEQ ID NO:1-26所示核酸序列的16S rDNA序列。如本文所用,基本上由......组成,是指不包含其他细菌菌株的组合物。
[0611] 在一些实施方式中,本发明提供具有细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供具有两种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供具有五种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA。在一些实施方式中,本发明提供具有至少十种
纯化细菌菌株的组合物,其中所述细菌菌株分别包含与SEQ ID NO:1-26所示的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供由十种纯化的细菌菌
株组成的组合物,其中所述细菌菌株分别包含与SEQ ID NO:1-26所示的核酸序列具有至少
97%同源性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供基本上由十种纯化的细菌菌
株组成的组合物,其中所述细菌菌株分别包含与SEQ ID NO:1-26所示的核酸序列具有至少
97%同源性的16S rDNA序列。
[0612] 在一些实施方式中,本发明提供具有细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供具有两种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:1-26的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供具有五种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,所述细菌菌株包含与选自SEQ ID 
NO:1-26的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA。在一些实施方式中,本发明提供具有至少十种纯化细菌菌株的组合物,其中所述细菌菌株分别包含与SEQ ID NO:1-26所示的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供由
十种纯化的细菌菌株组成的组合物,其中所述细菌菌株分别包含与SEQ ID NO:1-26所示的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。在一些实施方式中,本发明提供基本
上由十种纯化的细菌菌株组成的组合物,其中所述细菌菌株分别包含与SEQ ID NO:1-26所示的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0613] 在一个方面,本发明提供包含与以下细菌物种相关的细菌菌株的组合物:粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌、狄式副拟杆菌、解纤维素拟杆菌、克拉氏拟杆菌、粪厌氧棒状菌、赛尔氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、梭菌属、戈氏副拟杆菌、拟杆菌属、毛螺旋菌科细菌HGA0140、哈氏厚壁菌、拉瓦梭菌、瘤胃球菌属和无害芽胞梭菌(参见例如表1)。应当理解,本文公开的组合物的多种细菌菌株可以具有相同的相关细菌物种。在一些实施方式中,本发明提供具有两种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,所述纯化的细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:27-52的核酸序列具有至少97%同源性的16S rDNA序
列。在一些实施方式中,本发明提供具有两种或更多种纯化的细菌菌株的组合物,所述纯化的细菌菌株包含与选自SEQ ID NO:27-52的核酸序列具有至少97%序列相同性的16S rDNA
序列。
[0614] 在一个方面,本发明提供具有16S rDNA序列的细菌菌株,其与本文所述的细菌菌株或物种的任一序列的核酸序列具有同源性。在一些实施方式中,细菌菌株至少具有相对
于本文所述的任何菌株或细菌物种在特定区域或整个序列上具有至少60%、至少70%、至
少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少85%、至少86%、至少
87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%、至少99.6%、至少
99.7%、至少99.8%、至少99.9%或至多100%的同源性。本领域技术人员将理解,在两个或更多个核酸序列或氨基酸序列的上下文中,术语“同源性”或“同源性百分比”是指两个或更多个序列或其部分之间的相似性的度量。同源性可以存在于长度至少约50个核苷酸的序列
区域,或更优选长度为100至500或1000或更多核苷酸的区域。在一些实施方式中,同源性存在于16S rRNA或16S rDNA序列或其部分的长度上。
[0615] 另外或可替代地,可以评估两个或更多个序列的序列之间的相同性。在两个或更多个核酸或氨基酸序列的上下文中,术语“相同”或“相同性”百分比涉及两个或更多个相同的序列或子序列。如果在比较窗口上进行最大对应比较和对齐时,或通过使用以下序列比
算法之一或通过手动对齐和目视检查测量的指定区域时,两个序列在指定区域或整个序
列上具有指定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、
97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%相同),则两个序列“基本相同”。
任选地,相同性存在于长度为至少约50个核苷酸的区域上,或更优选地长度为100至500或
1000或更多个核苷酸的区域上。在一些实施方式中,相同性存在于16S rRNA或16S rDNA序
列的长度上。
[0616] 另外或可替代地,可以评估两个或更多个序列的序列之间的比对。在两个或更多个核酸或氨基酸序列的上下文中,术语“比对”或“对准”百分比涉及两个或更多个相同的序列或子序列。如果在比较窗口上进行最大对应比较和对齐,或通过使用以下序列比较算法
之一或通过手动对齐和目视检查测量的指定区域时,两个序列在指定区域或整个序列上具
有指定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、
98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%相同),则两个序列“基本对准”。任选地,对准存在于长度为至少约50个核苷酸的区域上,或更优选地长度为100至500或1000或
更多个核苷酸的区域上。在一些实施方式中,相同性存在于16S rRNA或16S rDNA序列的长
度上。
[0617] 对于序列比较,通常一个序列充当参考序列,将测试序列与其比较。用于比较的序列的比对方法是本领域熟知的。参见,例如,通过Smith和Waterman(1970)Adv.Appl.Math.2:482c的局部同源性算法,通过Needleman和Wunsch,J.Mol.Biol.48:443,
1970的同源性比对算法,通过Pearson和Lipman.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:2444,1988
的相似性检索方法,通过这些算法(威斯康星州麦迪逊遗传学计算机组,威斯康星遗传学软件包的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA)的计算机化实施方式或通过手动对准和目视检查(参见,例如,Brent等,分子生物学现行方法Current Protocols in Molecular Biology,约翰威利父子公司(Ringbou编辑,2003))。适用于确定序列相同性百分比和序列相似性的算法
的两个实例是BLAST和BLAST 2.0算法,其分别在Altschul等人,Nuc.Acids Res.25:3389-
3402,1977和Altschul等人,J.Mol.Biol.215:403-410,1990中描述。
[0618] 在一个方面,本发明提供包含多种纯化的细菌菌株的组合物。在一个方面,将组合物的纯化的细菌菌株的16S rDNA序列与细菌基因组数据库中已知细菌物种/菌株的16S rDNA序列进行比较,以鉴定与本文公开的细菌菌株最接近的已知相关细菌物种(参见例如,表1和表3)。应当理解,本文公开的组合物的多种细菌菌株可具有相同的最接近的相关细菌物种。在一个方面,本发明提供包含具有16S rDNA序列的一种或多种细菌菌株或物种的组
合物,所述16S rDNA序列与SEQ ID NO:1-26提供的任一序列的核酸序列具有同源性。在一些实施方式中,具有16S rDNA序列(与本文所述任何菌株最接近的相关物种的任何一个的
核酸序列具有同源性)的物种,对应于SEQ ID NO:27-52提供的16S rDNA序列的细菌菌株。
在一个方面,本发明提供包含具有16S rDNA序列的一种或多种细菌菌株或物种的组合物,
所述16S rDNA序列与SEQ ID NO:1-21提供的任一序列的核酸序列具有同源性。在一些实施方式中,具有16S rDNA序列(与本文所述任何菌株最接近的相关物种的任何一个的核酸序
列具有同源性)的物种,对应于SEQ ID NO:27-47提供的16S rDNA序列的细菌菌株。在一个方面,本发明提供包含具有16S rDNA序列的一种或多种细菌菌株或物种的组合物,所述16S rDNA序列与SEQ ID NO:1-11提供的任一序列的核酸序列具有同源性。在一些实施方式中,具有16S rDNA序列(与本文所述任何菌株最接近的相关物种的任何一个的核酸序列具有同
源性)的物种,对应于SEQ ID NO:27-37提供的16S rDNA序列的细菌菌株。在一个方面,本发明提供包含具有16S rDNA序列的一种或多种细菌菌株或物种的组合物,所述16S rDNA序列
与SEQ ID NO:12-26提供的任一序列的核酸序列具有同源性。在一些实施方式中,具有16S rDNA序列(与本文所述任何菌株最接近的相关物种的任何一个的核酸序列具有同源性)的
物种,对应于SEQ ID NO:38-52提供的16S rDNA序列的细菌菌株。在一个方面,本发明提供包含具有16S rDNA序列的一种或多种细菌菌株或物种的组合物,所述16S rDNA序列与SEQ 
ID NO:12-21提供的任一序列的核酸序列具有同源性。在一些实施方式中,具有16S rDNA序列(与本文所述任何菌株最接近的相关物种的任何一个的核酸序列具有同源性)的物种,对
应于SEQ ID NO:38-47提供的16S rDNA序列的细菌菌株。
[0619] 在一些实施方式中,本文公开的组合物提供本文所述的至少一种细菌菌株(例如,纯化的细菌菌株)。在一些实施方式中,包含至少一种细菌菌株的组合物包含至少一种细菌菌株,具有选自SEQ ID NO:1-26中任一个的16S rDNA序列。在一些实施方式中,包含至少一种细菌菌株的组合物包含至少一种细菌菌株,其与选自SEQ ID NO:1-26中任一个的16S 
rDNA序列具有97%同源性。在一些实施方式中,包含至少一种细菌菌株的组合物包含至少
一种细菌菌株,其与选自SEQ ID NO:1-26中任一个的16S rDNA序列具有97%序列相同性。
[0620] 在一些实施方式中,本文公开的组合物包含两种或更多种细菌菌株。在一些实施方式中,本文所述的组合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或至少20种或更多种细菌菌株(例如,纯化的细菌菌株)。
[0621] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,至少50%的细菌菌株属于拟杆菌目。在本文提供的组合物的一些实施方式中种、至少50%的细菌菌株属于拟杆菌(Bacteroides)
属或副拟杆菌(Parabacteroides)属。在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种菌株属于拟杆菌属,并且一种或多种菌株属于副拟杆菌属。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,至少25%的细菌菌株属于类杆菌科。在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株属于拟杆菌属。
[0622] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株属于副拟杆菌属。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物不包括属于拟杆菌目的细菌菌株。
[0623] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株属于拟杆菌目,并且一种或多种细菌菌株属于梭菌目。在本文提供的组合物的一些实施方式中,至少50%的
细菌菌株属于拟杆菌目,并且一种或多种细菌菌株属于梭菌目。在本文提供的组合物的一
些实施方式中,至少75%的细菌菌株属于拟杆菌目,并且一种或多种细菌菌株属于梭菌目。
在本文提供的组合物的一些实施方式中,至少90%的细菌菌株属于拟杆菌目,并且一种或
多种细菌菌株属于梭菌目。
[0624] 在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括大肠杆菌。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括双歧杆菌。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括芽孢杆菌。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括肠球菌。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括巴恩斯氏菌(Barnesiella)。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括脆弱拟杆菌。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron)。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括阿克曼氏菌(Akkermansia)。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括变形菌门(Proteobacteria)。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包
括属于IV簇的梭菌属物种。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括粪便菌
(Faecalibacterium)。在一些实施方式中,本文提供的组合物不包括属于XIVa簇的梭菌属
物种。在一些实施方式中,组合物不包含真菌,例如莫奈里(Monilla)物种。
[0625] 在一个方面,本发明提供可以诱导CD8T细胞的人粪便样品的纯化级分。
[0626] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株是人源细菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所有细菌菌株都是人源细菌。在本文提供的组合物的
一些实施方式中,细菌菌株衍生自一种以上的人供体。
[0627] 本文提供的组合物中使用的细菌菌株通常从健康个体的微生物组中分离。在一些实施方式中,组合物包括源自单个个体的菌株。在一些实施方式中,组合物包括源自多个个体的菌株。在一些实施方式中,细菌菌株自多个个体获得、分离并单独生长。随后可以组合单独生长的细菌组合物以提供本发明的组合物。应当理解,本文提供的组合物的细菌菌株
的来源不限于来自健康个体的人微生物组。在一些实施方式中,细菌菌株源自在生态失调
中具有微生物组的人。在一些实施方式中,细菌菌株源自非人动物或环境(例如土壤或地表水)。在一些实施方式中,本文提供的细菌菌株的组合源自多种来源(例如,人和非人动物)。
[0628] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物包含一种或多种厌氧细菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物仅包含厌氧菌。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,组合物包含一种或多种兼性厌氧菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物仅包含兼性厌氧菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物包含一种或多种
专性厌氧菌。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物仅包含专性厌氧细菌。
[0629] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株不具有抗生素抗性基因。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细菌菌株不具有使得细菌菌株对万古霉素
具有抗性的抗生素抗性基因。
[0630] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物不包括对一种或多种抗生素具有抗性的细菌菌株。应当理解,可能需要具有在施用后从体内除去本文提供的细菌组合物的
机制。一种这样的机制是通过抗生素处理除去细菌组合物。因此,在一些实施方式中,组合物不包括对一种或多种抗生素具有抗性的细菌菌株。在一些实施方式中,所述组合物不包
括对选自下组的一种或多种抗生素具有抗性的细菌菌株:青霉素、苄青霉素、氨苄西林、舒巴坦、阿莫西林、克拉维酸、他唑巴坦、哌拉西林、头孢美唑、万古霉素、亚胺培南、美罗培南、甲硝哒唑和克林霉素。在一些实施方式中,组合物不包括对万古霉素具有抗性的细菌菌株。
[0631] 在一些实施方式中,组合物包括对至少四种在人体中有效的抗生素敏感的细菌菌株。在一些实施方式中,组合物包括对至少三种在人体中有效的抗生素敏感的细菌菌株。在一些实施方式中,组合物包括对至少两种在人体中有效的抗生素敏感的细菌菌株。在一些
实施方式中,组合物包括对至少一种在人体中有效的抗生素敏感的细菌菌株。在一些实施
方式中,组合物仅包括对至少四种在人体中有效的抗生素敏感的细菌菌株。在一些实施方
式中,组合物仅包括对至少三种在人体中有效的抗生素敏感的细菌菌株。在一些实施方式
中,组合物仅包括对至少两种在人体中有效的抗生素敏感的细菌菌株。在一些实施方式中,组合物包括对至少一种在人体中有效的抗生素敏感的细菌菌株。(如本文所用的“在人体中有效的抗生素”是已经用于成功治疗人类细菌感染的抗生素)。
[0632] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株是孢子形成剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株为孢子形式。在本文提供的组
合物的一些实施方式中,一种或多种细菌菌株是非孢子形成剂。
[0633] 在一些实施方式中,本文所述的组合物包含孢子形成和非孢子形成细菌菌株。在一些实施方式中,本文所述的组合物包含孢子形成细菌菌株。在一些实施方式中,本文所述的组合物仅包含孢子形成细菌菌株。在一些实施方式中,本文所述的组合物仅包含非孢子
形成细菌菌株。孢子形成细菌可以是孢子形式(即,作为孢子)或营养体形式(即,作为营养细胞)。在孢子形式中,细菌通常对环境条件更具抵抗力,例如热、酸、辐射、氧、化学物质和抗生素。相反,在营养状态或活跃生长状态下,与孢子形式相比,细菌更容易受到这种环境条件的影响。通常,在适当条件下,细菌孢子能够从孢子形式发芽成营养/活跃生长状态。例如,孢子形式的细菌可能在被引入肠道时发芽。
[0634] 在一些实施方式中,组合物中的至少一种(例如,1、2、3、4、5或更多种)细菌菌株是孢子形成剂。在一些实施方式中,组合物中的至少一种(例如,1、2、3、4、5或更多种)细菌菌株是孢子形式。在一些实施方式中,组合物中的至少一种(例如,1、2、3、4、5种或更多种)细菌菌株是非孢子形成剂。在一些实施方式中,组合物中的至少一种(例如,1、2、3、4、5或更多种)细菌菌株是营养体形式(如上所述,孢子形成细菌也可以是营养体形式)。在一些实施方式中,组合物中的至少一种(例如,1、2、3、4、5或更多种)细菌菌株为孢子形式且组合物中的至少一种(例如,1、2、3、4、5或更多种)细菌菌株是营养体形式。在一些实施方式中,至少一种细菌菌株被认为能够形成孢子(即孢子形成剂)但以营养体形式存在于组合物中。在一些实施方式中,被认为能够形成孢子的至少一种细菌菌株以孢子和营养体两种形式存在于组
合物中。
[0635] 设想本文提供的组合物的细菌菌株是活的并且当它们到达目标区域(例如肠)时将存活。在这方面,细菌孢子被认为是活的。在一些实施方式中,作为孢子施用的细菌可在靶区域(例如,肠)中发芽。还应该理解的是,并非所有细菌都存活,组合物可以包括不存活的百分比(例如,按重量计)。另外,在一些实施方式中,组合物包括在施用时或在组合物到达目标区域时(例如,肠)时不存活的细菌菌株。设想通过为组合物中的其他细菌菌株提供
一些营养物和代谢物,非存活细菌仍然是有用的。
[0636] 在本文提供的任何组合物中,在一些实施方式中,纯化细菌菌株。在本文提供的任何组合物中,在一些实施方式中,分离细菌菌株。可以分离和/或纯化本文所述的任何细菌菌株,例如,来自诸如培养物或微生物群样品(例如,粪便物质)的来源。本文提供的组合物中使用的细菌菌株通常从健康个体的微生物组中分离。然而,细菌菌株也可以从被认为不健康的个体中分离。在一些实施方式中,组合物包括源自多个个体的菌株。如本文所用,术语“分离的”细菌已经与一种或多种不需要的组分分离,例如另一种细菌或细菌菌株、生长培养基的一种或多种组分、和/或样品(例如粪便样本)的一种或多种组分。在一些实施方式中,细菌基本上与来源分离,使得未检测到来源的其他组分。还如本文所用,术语“纯化的”是指细菌菌株或包含其的组合物,已经从一种或多种组分(例如污染物)中分离。在一些实
施方式中,细菌菌株基本上不含污染物。在一些实施方式中,组合物的一种或多种细菌菌株可以独立地从培养物或含有细菌菌株的样品中产生和/或存在的一种或多种其他细菌中纯
化。在一些实施方式中,从样品中分离或纯化细菌菌株,然后在适当的条件下培养以进行细菌复制,例如在厌氧培养条件下。随后可以从其生长的培养物中分离/纯化在适当的细菌复制条件下生长的细菌。
[0637] 在一个方面,本发明提供具有独特生物学特性的细菌菌株和细菌菌株的混合物。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。在一些
实施方式中,由于细菌菌株之间的协同作用,本文提供的组合物的细菌菌株可以诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。因此,在不限制特定机制的情况下,在一些实施方式中,本文提供的组合物的细菌菌株的组合在诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累中起协同作用,因为菌株的组
合特别适用于产生刺激诱导CD8+T细胞增殖和/或积累的代谢物和/或细胞信号。细菌组合
物可以这样做,例如通过使用肠道中的营养物(例如,结肠或盲肠),和/或产生代谢物和/或细胞信号(其刺激诱导增殖和/或或CD8+T细胞的积累)的代谢相互作用。另外,在不限制特
定机制的情况下,在一些实施方式中,本文提供的组合物的细菌菌株的组合在诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累中起协同作用,因为菌株的组合在植入肠道(例如,结肠或盲肠)中特定小生境是优异的,其将导致CD8+T细胞的增殖和/或积累的诱导(例如,通过提供有利的微环境)。在一些实施方式中,本文提供的组合物的细菌菌株的组合在诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累中起协同作用,因为菌株的组合特别适合产生代谢物和/或细胞信号,其刺激诱导
CD8+T细胞的增殖和/或积累,并且该组合非常适合植入特定小生境,导致代谢物和/或细胞信号定位于靶标以诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。
[0638] 疾病的治疗
[0639] 癌症
[0640] 在一个方面,本发明包括用于治疗受试者的疾病的组合物和方法。在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者患有癌症。在一个方面,可根据本文提供的组合物和方法治疗的癌症包括但不限于恶性肿瘤、神经胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、伯基特淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、皮肤癌、视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、多中心卡斯特曼氏病、AIDS相关原发渗出性淋巴瘤、神经外胚层肿瘤或横纹肌肉瘤。在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症是是前列腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤或肾细胞癌。在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者正在进行放射治疗。
[0641] 在本文提供的方法的一些实施方式中,该方法还包括施用一种或多种抗癌剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,抗癌剂是化学治疗剂。在本文提供的方法的一些实施
方式中,抗癌剂是癌症免疫治疗剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-1抑
制剂、PD-L-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑
制剂。
[0642] 在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症免疫治疗剂是癌症疫苗,其用于增加受试者免疫系统对癌细胞的反应。例如,癌症疫苗包括用于诱导或刺激针对携带癌抗原的
细胞的免疫应答的癌抗原。诱导或刺激的免疫应答可以包括抗体(体液)免疫应答和/或T细
胞(细胞介导的)免疫应答。CD8+T细胞可以分化成细胞毒性T细胞,其杀死携带CD8+T细胞识别的抗原的靶细胞。因此,CD8+T细胞的诱导可以增强对癌症疫苗中提供的癌抗原的免疫应答。
[0643] 在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症免疫治疗剂是CAR-T治疗剂。CAR-T细胞包括取自患者的T细胞,所述T细胞经基因工程改造以在其表面上产生嵌合抗原受体
(CAR)。CAR经改造以识别癌细胞上的特定抗原。在将CAR-T细胞输注到患者体内后,它们识别并杀死在其表面上表达特异性抗原的癌细胞。CD8+T细胞的诱导用于提供细胞转化成
CAR-T细胞。
[0644] 在本文提供的方法的一些实施方式中,该方法还包括施用一种或多种细胞因子。在本文提供的方法的一些实施方式中,细胞因子是IL-2、IL-15或IL-21。
[0645] 在本文提供的方法的一些实施方式中,该方法还包括施用一种或多种共刺激剂。在本文提供的方法的一些实施方式中,共刺激剂是CD-28、OX-40、4-1BB或CD40抗体。在本文提供的方法的一些实施方式中,该方法还包括施用一种或多种疫苗。在本文提供的方法的
一些实施方式中,疫苗是树突细胞疫苗。
[0646] 在本文提供的方法的一些实施方式中,该方法还包括施用过继性细胞转移疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中,过继性细胞转移疗法是使用工程化T细胞受体或嵌
合抗原受体。
[0647] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种抗癌剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,抗癌剂是化学治疗剂。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,抗癌剂是癌症免疫治疗剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,癌症免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是
PD-1抑制剂、PD-L-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、IDO1抑制剂、LAG3抑制剂或
TIM3抑制剂。在本文提供的组合物的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一些实施方式中,PD-1抑制剂是纳武单抗。在一些实施方式中,PD-1抑制剂是派姆单抗
(pembrolizumab)。在一些实施方式中,PD-1抑制剂是匹地利珠单抗(pidiluzimab)。在本文提供的组合物的一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-L-1抑制剂。在一些实施方式中,PD-L-1抑制剂是阿特朱单抗。在一些实施方式中,PD-L-1抑制剂是阿维鲁单抗(avelumab)。
在一些实施方式中,PD-L-1抑制剂是度伐单抗(durvalumab)。在本文提供的方法的一些实
施方式中,免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一些实施方式中,CTLA-4抑制剂是抗-
CTLA-4抗体。抗-CTLA-4抗体的实例包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab),曲美利单抗
(tremelimumab)(CP-675,206)、9H10、4F10和9D9。在一些实施方式中,CTLA-4抑制剂是伊匹单抗。在一些实施方式中,CTLA-4抑制剂是曲美利单抗。还应当理解,多种抗癌剂(例如,免疫检查点抑制剂)可以包括在本文公开的组合物和方法中。例如,在非限制性实例中,所公开的组合物和方法包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂两者。
[0648] 在一个方面,本发明提供组合物,包含:纯化的细菌混合物,所述细菌混合物包含粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌;以及PD-1抑制剂。
[0649] 在一个方面,本发明提供组合物,包含:纯化的细菌混合物的,所述细菌混合物包含粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌;和PD-L-1抑制剂。
[0650] 在一个方面,本发明提供组合物,包含:纯化的细菌混合物的,所述细菌混合物包含粪考拉杆菌、溃疡梭杆菌、多利拟杆菌、单形拟杆菌、罕见小球菌属、帕拉普氏菌X、约氏副拟杆菌、别样杆菌属、戈登副拟杆菌、粘液真杆菌和狄式副拟杆菌;和CTLA-4抑制剂。
[0651] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及PD-1抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。
[0652] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及PD-L-1抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:
3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。
[0653] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及CTLA-4抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:
3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%同源性的16S rDNA序列。
[0654] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及PD-1抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0655] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及PD-L-1抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:
3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0656] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及CTLA-4抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:
3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0657] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及PD-1抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:
56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0658] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及PD-L-1抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0659] 在一个方面,本发明提供包含纯化的细菌混合物以及CTLA-4抑制剂的组合物,所述细菌混合物包含细菌菌株,所述细菌菌株包含与SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64具有至少97%序列相同性的16S rDNA序列。
[0660] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种细胞因子。在本文提供的组合物的一些实施方式中,细胞因子是IL-2、IL-15或IL-21。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种共刺激剂。在本文提供的组合物的一些实
施方式中,共刺激剂是CD-28、OX-40、4-1BB或CD40抗体。
[0661] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种疫苗。在本文提供的组合物的一些实施方式中,疫苗是树突细胞疫苗。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,组合物与过继性细胞转移疗法组合。在本文提供的组合物的一些实施方式中,过继性细胞转移疗法是使用工程化T细胞受体或嵌合抗原受体。
[0662] 传染病
[0663] 在一个方面,本发明包括用于治疗受试者疾病的组合物和方法。在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者患有传染病。在本文提供的方法的一些实施方式中,传染病是细菌感染、病毒感染、寄生虫感染或真菌感染。在本文提供的方法的一些实施方式中,感染性疾病是病毒感染。在本文提供的方法的一些实施方式中,病毒感染是HIV。在本文提供的方法的一些实施方式中,感染是肝炎病毒的感染。
[0664] 在一些实施方式中,本文提供的组合物可以用作药物组合物,用于预防或治疗传染病,例如细菌感染、病毒感染、寄生虫感染和真菌感染(部分或完全减轻不利影响)。
[0665] 可根据本文提供的方法治疗的细菌感染包括但不限于绿脓杆菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌、破伤风杆菌(C.tetani)、淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae)、肉毒杆菌
(C.botulinum)、克雷伯氏菌属(Klebsiella sp.)、沙雷氏菌属(Serratia sp.)、假单胞菌属(Pseudomanas sp.)、洋葱假单胞菌(P.cepacia)、不动杆菌属(Acinetobacter sp.)、表皮葡萄球菌(S.epidermis)、粪肠球菌(E.faecalis)、肺炎链球菌(S.pneumonias)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、变形链球菌(S.mutans)、嗜血杆菌属(Haemophilus sp.)、奈瑟氏菌属(Neisseria Sp.)、脑膜炎奈瑟菌(N.meningitides)、拟杆菌属、柠檬酸杆菌属
(Citrobacter sp.)、布兰汗氏球菌属(Branhamella sp.)、沙门氏菌属(Salmonella sp.)、志贺氏杆菌属(Shigella sp.)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、变形菌属(Proteus sp.)、梭菌属、丹毒丝菌属(Erysipelothrix sp.)、李斯特菌属(Listeria sp.)、多杀巴斯德菌
(Pasteurella multocida)、链杆菌属(Streptobacillus sp.)、螺旋菌属(Spirillum 
sp.)、富索螺旋菌属(Fusospirocheta sp.)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、疏螺旋体属(Borrelia sp.)、放线菌(Actinomycetes)、支原体属(Mycoplasma sp.)、衣原体属
(Chlamydia sp.)、立克次体属(Rickettsia sp.)、螺旋体属(Spirochaeta)、伯氏疏螺旋体(Borellia burgdorferi)、军团菌属(Legionella sp.)、分歧杆菌属(Mycobacteria sp)、脲原体属(Ureaplasma sp)、链霉菌属(Streptomyces sp.)、毛滴虫属(Trichomoras sp.)、奇异变性菌(P.mirabilis)、霍乱弧菌(vibrio  cholera)、肠毒性大肠杆菌
(enterotoxigenic Escherichia coli)、艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、白喉杆菌(C.diphtheria)、麻风分支杆菌
(Mycobacterium leprae)、麻风结节分支杆菌(Mycobacterium lepromatosi)。可根据本文提供的方法治疗的由耐药细菌引起的细菌感染包括但不限于产气荚膜梭菌(Clostridium 
perfringens);肉毒杆菌(Clostridium botulinum);(Clostridium tributrycum);产芽孢梭菌(Clostridium sporogenes);大肠杆菌(Escherichia coli);绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa),如耐多药物绿脓杆菌;耐万古霉素肠球菌(Enterococci)(VRE);耐碳青霉烯肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(CRE);淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrheae);不动杆菌
(Acinetobacter),耐多药物不动杆菌;弯曲杆菌(Campylobacter);耐多药物弯曲杆菌;假丝酵母(Candida),耐氟康唑假丝酵母、产生广谱β-内酰胺酶肠杆菌科;沙门氏菌,鼠伤寒沙门氏菌,耐药非伤寒沙门氏菌;耐药志贺氏杆菌;金黄色葡萄球菌(Staphylococcus 
aureus),如耐加氧西林金黄色葡萄球菌或耐万古霉素金黄色葡萄球菌;耐药肺炎链球菌
(Streptococcus pneumoniae);耐药肺结核(Tuberculosis);耐红霉素A组链球菌
(Streptococcus);耐克林霉素B组链球菌及它们的组合。
[0666] 可根据本文提供的方法治疗的病毒感染包括但不限于小核糖核酸病毒科、杯状病毒科、披膜病毒科、黄病毒科、冠状病毒科、弹状病毒科、丝状病毒科、副粘液病毒科、正粘液病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、嗜肝DNA病毒科、细小病毒科、乳多空病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、痘病毒科、轮状病毒、副流感病毒、流感病毒A和B、肝炎病毒、梅毒、HIV、狂犬病病毒、司坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒和单纯疱疹病毒。
[0667] 可根据本文提供的方法治疗的病毒感染包括但不限于恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)、三日疱原虫(P.malaria)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、墨西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、热带利什曼原虫
(L.tropica)、主要利什曼原虫(L.major)、依索比亚利什曼原虫(L.aethiopica)、杜氏利什曼原虫(L.donovani)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、布氏锥虫(T.brucei)、曼氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)、埃及血吸虫(S.haematobium)、日本血吸虫(S.japonium)、旋毛形线虫(Trichinella spiralis)、班氏线虫(Wuchereria bancrofti)、来丝虫(Brugia 
malayli)、阿米巴虫(Entamoeba histolytica)、蛲虫(Enterobius vermiculoarus)、猪肉绦虫(Taenia solium)、带绦虫(T.saginata)、阴道滴虫(Trichomonas vaginatis)、人毛滴虫(T.hominis)、口腔毛滴虫(T.tenax)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、卡氏肺囊虫(Pneumocytis carinii)、牛焦虫(Babesia 
bovis)、分歧巴贝虫(B.divergens)、巴贝西虫(B.microti)、等孢球虫(Isospore belli)、人利什曼原虫(L hominis)、双核阿米巴(Dientamoeba jragiles)、旋盘尾丝虫
(Onchocerca  volvulus)、人蛔虫(Ascaris lumbricoides)、美洲钩虫(Necator 
americanis)、十二指肠钩口线虫(Ancylostoma duodenale)、粪小杆线虫(Strongyloides stercoralis)、菲律宾毛线虫(Capillaria philippinensis)、广州管圆线虫
(Angiostrongylus cantonensis)、短膜壳绦虫(Hymenolepis nana)、阔节裂头绦虫
(Diphyllobothrium latum)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、多房棘球绦虫
(E.multilocularis)、卫氏并殖吸虫(Paragonimus westermani)、卡利并殖吸虫
(P.caliensis)、华支睾吸虫(Chlonorchis sinensis)、猫后睾吸虫(Opisthorchis 
felineas)、麝猫肝吸虫(G.Viverini)、肝片吸虫(Fasciola hepatica)、人疥螨(Sarcoptes scabiei)、人虱(Pediculus humanus)、阴虱(Phthirius pubis)和人肤皮蝇(Dermatobia 
hominis)。
[0668] 可根据本文提供的方法治疗的真菌感染包括但不限于新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、皮炎阿耶洛霉(Aiellomyces 
dermatitidis)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasfria  capsulatum)、粗球孢子菌
(Coccidioides immitis)、念珠菌属菌种(Candida species),包括白色念珠菌
(C.albicans)、热带假丝酵母(C.tropicalis)、近平滑假丝酵母(C.parapsilosis)、季也蒙假丝酵母(C.guilliermondii)和克鲁斯假丝酵母(C.krusei)、曲霉属菌株(Aspergillus 
species),包括烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)和黑曲霉(A.niger),根霉属菌种(Rhizopus species),根毛霉属菌种(Rhizomucor species)、小克汉霉属菌种
(Cunninghammella species)、节壶霉属菌种(Apophysomyces species),包括瓶霉属
(A.saksenaea)、毛霉属(A.mucor)和头霉属(A.absidia)、申克孢子丝菌(Sporothrix 
schenckii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、假阿利什霉菌
(Pseudallescheria boydii)、光滑球拟酵母(Torulopsis glabrata),以及皮癣菌属菌种
(Dermatophyres species)
[0669] 在一个方面,本发明提供包含本文提供的任何组合物和抗原的疫苗。在本文提供的疫苗的一些实施方式中,抗原是HIV抗原。在本文提供的疫苗的一些实施方式中,抗原是肝炎抗原。在一些实施方式中,细菌组合物可以作为佐剂与抗原材料组合施用。所述抗原材料可以包含病原体的蛋白外壳、蛋白核心、或功能性蛋白和肽的一个或多个部分,或完整病原体(活的、杀灭的、灭活的、或减毒的),或可包含一个或多个癌表位或癌抗原。抗原材料可在细菌组合物之前或之后施用,或是共同施用。细菌组合物还可以与现有的粘膜疫苗一起
施用,所述粘膜疫苗如流感疫苗(例如来自MedImmune的FluMist或来自的印度血清研究所
(Serum Instituteof India)的NASOVAC)、轮状病毒疫苗(例如来自Merck的RotaTeq或来自
GlaxoSmithKline的Rotarix)、伤寒疫苗(例如来自Crucell的Vivotif,Ty21A)、霍乱疫苗
(例如来自Crucell的Orochol,来自Shantha Biotechnics的Shanchol)、旅行者腹泻疫苗
(例如来自Crucell的Dukoral),以及与如下的抗原一起施用:减毒活甲型流感病毒H1株,减毒活甲型流感病毒H3株,乙型流感病毒,减毒活H1N1流感病毒(猪流感),减毒活轮状病毒,单价和多价脊髓灰质炎病毒,减毒活伤寒沙门氏菌,缺乏霍乱毒素亚基A的活重组霍乱弧
菌,具有或不具有霍乱毒素亚基B的全灭活霍乱弧菌01经典和El Tor生物型,癌抗原,癌表位,及其组合。
[0670] 自身免疫疾病或过敏性疾病
[0671] 在一个方面,本发明包括用于治疗受试者的疾病的组合物和方法。在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者患有自身免疫疾病或过敏性疾病。
[0672] 本发明的组合物和方法可用于预防或治疗自身免疫疾病和过敏性疾病。可以治疗的自身免疫疾病包括但不限于炎性肠病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化或桥本氏病。可以治疗的过敏性疾病包括但不限于食物过敏、花粉症或哮喘。
[0673] 可根据本文提供的方法和组合物治疗的自身免疫性疾病和过敏性疾病的其他实例包括但不限于器官移植中的排斥,例如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、口炎性腹泻、自身免疫性关节炎、类风湿关节炎、I型糖尿病、多发性硬化、骨髓移植后移植物抗宿主病、骨关节炎、青少年慢性关节炎、莱姆关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺炎、哮喘、牛皮癣、皮炎硬皮病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、结节病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、川崎病、格雷夫斯病、肾病综合征、慢性疲劳综合征、韦格纳肉芽肿病、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schoenlejn purpurea)、肾脏显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、感染性休克、中毒性休克综合征、败血症综合征、恶病质、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、原发性胆汁性肝硬化、溶血性贫血、多发性缺陷I型综合征和多发性缺乏II型综合征、施密特综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱发、斑秃、血清阴性、关节病、赖特尔(Reiter)病、银屑病关节病、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊柱炎、动脉粥样硬化疾病/动脉硬化、过敏性结肠炎、特应性过敏、食物过敏如花生过敏、树坚果过敏、鸡蛋过敏、牛奶过敏、大豆过敏、小麦过敏、海鲜过敏、贝类过敏或芝麻种子过敏、自身免疫性大疱性疾病、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、线性IgA病、自身免疫溶血性贫血病、库姆斯(Coombs)阳性溶血性贫血、后天恶性贫血、青少年恶性贫血、肌痛性脑炎/皇家自由症、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关疾病、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见变异性低丙种球蛋白血症)、扩张性心肌病、纤维化肺病、隐源性纤维化肺泡炎、炎症性间质性肺炎、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合性结缔组织病相关肺病、系统性硬化症相关间质性肺病、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、系统性红斑狼疮相关的肺病、皮肌炎/多发性肌炎相关的肺病、干燥综合征相关的肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、血管扩散性肺病、含血黄素沉着病相关性肺
病、药物诱导间质性肺病、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染性间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、l型自身免疫性肝炎(经典自身免疫性或类狼疮性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介
导的低血糖、伴有黑棘皮病的B型胰岛素抗性、甲状旁腺功能减退症、与器官移植相关的急性免疫疾病、与器官移植相关的慢性免疫疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、特发性白细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、肾病NOS、肾小球肾炎、肾脏微小血管炎、盘状红斑狼疮、全身性红斑狼疮、男性不育特发性或NOS、精子自身免疫、多发性硬化症(全部亚型)、胰岛素依赖型糖尿病、交感性眼炎、继发于结缔组织病的肺动脉高压、古巴士德式综合征、结节性多动脉炎的肺部表现、急性类风湿热、类风湿性脊椎炎、斯提耳氏病、系统性硬化症、高安氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿大自身免疫性甲状腺功能减退症(桥本氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退症、原发性粘液性水肿、晶状体源性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风、过敏性鼻炎(花粉过敏)、过敏反应、宠物过敏、乳胶过敏、药物过敏、过敏鼻窦炎、嗜酸细胞食管炎、嗜酸性粒细胞增多综合征、嗜酸性粒细胞性胃肠炎皮肤红斑狼疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸细胞性胃肠炎和腹泻。
[0674] 在本文提供的方法和组合物的一些实施方式中,组合物还包含一种或多种抗炎剂。在本文提供的方法和组合物的一些实施方式中,抗炎剂是非甾体抗炎药(NSAID)。示例性NSAID包括但不限于阿司匹林、布洛芬、普生、塞来昔布、罗非考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、美洛昔康、奈丁美酮、恶丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美汀及它们的组合。在一些实施方式中,NSAID是免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)。
[0675] 疾病的治疗
[0676] 在一个方面,本发明提供用于受试者疾病的治疗方法和组合物。在一个方面,并且不受限制,本文公开的组合物可以治疗疾病,因为它们的施用导致CD8+T细胞的增殖和/或积累的诱导。在一些实施方式中,本发明提供治疗受试者疾病的组合物和方法,该疾病可通过诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累来治疗。在一些实施方式中,可以通过诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累来治疗的疾病是癌症、传染病、自身免疫疾病或过敏性疾病。
[0677] 在一个方面,本发明提供治疗受试者的疾病的方法,其包括以有效量向受试者施用本文提供的任何组合物以治疗该疾病。在本文提供的方法的一些实施方式中,向受试者
施用组合物导致在受试者的肠中诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。在本文提供的方法的一
些实施方式中,与组合物给药前受试者肠道中CD8+T细胞的增殖和/或积累相比,受试者肠
中CD8+T细胞的增殖和/或积累增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少200%。在本文提供的方法的一些实施方式中,当与组合物给药前受试者肠
道中的IFNγ-γ产生相比时,向受试者施用组合物导致受试者肠道中IFNγ-γ产生增加。
在本文提供的方法的一些实施方式中,与组合物给药前受试者肠道中IFNγ-γ产生相比,
向受试者施用组合物导致受试者肠中IFNγ-γ产生增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少200%。
[0678] 本文所述的任何组合物可以治疗有效量或治疗有效量的剂量施用于受试者,以治疗或预防疾病(例如癌症或传染病)。术语“治疗”或“治疗”是指减少或减轻与疾病(例如,癌症或传染病)相关的一种或多种症状。术语“预防”或“预防”包括预防性施用并且可以降低疾病(例如,癌症或传染病)发生的发生率或可能性。例如,在一些实施方式中,施用本文提供的组合物产生健康的微生物组,其诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累,从而保护受试者免
受癌症和/或传染病侵害。
[0679] 如本文所用,“治疗有效量”的组合物,例如药物组合物,是在受试者中产生所需反应或结果的任何量,例如本文所述的那些,包括但不限于预防感染、免疫应答或增强的免疫应答和/或癌症治疗的增强。应当理解,术语有效量可以以待施用的细菌或CFU的数量表示。还应该理解,一旦施用,细菌可以繁殖。因此,甚至施用相对少量的细菌也可具有治疗效果。
[0680] 在一些实施方式中,本文所述任何组合物的治疗有效量是足以治疗疾病的量,例如,提高受试者的存活,抑制感染和/或治疗癌症。
[0681] 本文描述的任何方法可以用于治疗受试者的癌症。如本文所用,治疗癌症的方法涉及缓解或减轻与癌症相关的至少一种症状,或减缓或逆转癌症进展。治疗癌症的方法可
以例如消除或减少受试者的肿瘤负荷,减少癌细胞的数量或复制,和/或预防、延迟或抑制转移。
[0682] 本文还提供了用于治疗或预防受试者感染性疾病的方法。如本文所用,治疗传染病的方法可以包括缓解或减轻与感染相关的至少一种症状,或减缓或逆转感染的进展。治
疗传染病的方法可以例如消除或减少感染性生物体(例如,细菌、病毒、真菌或寄生虫)的负荷,或抑制或减少感染的一种或多种症状。如本文所用,术语“预防”、“预防”和“预防”包括向受试者施用组合物以减少或延迟感染的临床或亚临床症状、并发症、病理或生化标记的
表现的发作,或减少或抑制传染性生物体(例如,细菌、病毒、真菌或寄生虫)的传播/传输。
[0683] 本发明的方面涉及通过施用治疗有效量的本文所述任何组合物治疗受试者的疾病或病症的方法。在一些实施方式中,受试者是哺乳动物受试者,例如人、非人灵长类动物、啮齿动物、兔、绵羊、猪、狗、猫、马或牛。在一些实施方式中,受试者是人受试者。
[0684] 本文所述的组合物和方法可以与其他类型的疗法(例如另外的治疗剂)联合使用(即组合治疗)。另外的组合疗法的实例包括但不限于手术、放射、基因疗法和其他治疗剂的施用,例如化学治疗剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、免疫调节剂、抗炎剂。通常,组合疗法可以与本文所述的组合物和方法同时或相继(以任何顺序)施用。在一些实施
方式中,本文所述的任何组合物与一种或多种另外的治疗剂同时施用,例如以基本上同时
施用的单剂量或多剂量。
[0685] 在一些实施方式中,将本文所述的组合物与一种或多种另外的治疗剂同时施用于受试者。在一些实施方式中,将本文所述的组合物施用于受试者,然后施用一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方式中,在施用一种或多种另外的治疗剂之前至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周。,7周、8周、9周、10周、11周、12周、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间施用本文所述的任何组合物。或者,在一些实施方式中,向受试者施用一种或多种治疗剂,然后施用本文所述的任何组合物。在一些实施方式中,在施用本文所述的任何组合物之前至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间施用一种或多种治疗剂。
[0686] 另外的方法
[0687] 还在本发明范围内的是评估本文所述任何组合物的一种或多种细菌菌株是否存在于受试者肠中的方法。在一些实施方式中,如果在受试者的肠中检测到少于阈值数量的
细菌菌株,则向受试者施用本文所述的任何组合物以增加受试者肠中细菌菌株的数量。在
一些实施方式中,该方法还包括基于在肠中检测到的细菌菌株的数量将受试者鉴定为疾病
治疗的候选者。
[0688] 测量生物标志物组的水平也可用于评估和治疗疾病。
[0689] 通常,肠的细菌群(例如,存在或不存在一种或多种细菌菌株)可以通过评估从受试者获得的样品,例如粪便样品来确定。
[0690] 在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物施用于受试者导致在受试者的肠中诱导CD8+T细胞的增殖和/或积累。在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物
施用于受试者导致受试者肠道中IFNγ-γ产生的增加。在本文提供的组合物的一些实施方
式中,将组合物施用于受试者导致在受试者的肠中存在一种或多种施用的组合物的细菌菌
株。在本文提供的组合物的一些实施方式中,所施用的组合物的一种或多种细菌菌株先前
未存在于受试者的肠中。在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物施用于受试者
导致施用的组合物的一种或多种细菌菌株植入受试者的肠中。在本文提供的组合物的一些
实施方式中,所施用的组合物的一种或多种细菌菌株先前未植入受试者的肠中。在本文提
供的组合物的一些实施方式中,向受试者施用组合物导致受试者肠道中施用的组合物的细
菌菌株的数量增加。在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物施用于受试者导致
受试者肠道中施用的组合物的细菌菌株的植入数量增加。在本文提供的组合物的一些实施
方式中,向受试者施用组合物导致受试者肠道中施用的组合物的细菌菌株的总细菌丰度增
加。在本文提供的组合物的一些实施方式中,将组合物施用于受试者导致受试者肠道中施
用的组合物的植入总细菌菌株增加。
[0691] 在一个方面,本发明提供一种方法,其包括确定本文提供的任何组合物的一种或多种细菌物种是否存在于受试者的肠中,其中如果小于100%、小于90%、小于80%、小于
70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%细菌物种存在,或者不存在细菌物种,将组合物施用于受试者。
[0692] 在本文提供的方法的一些实施方式中,受试者正在经历或将要经历癌症治疗。
[0693] 在一个方面,本发明提供用于确定预计受试者是否对癌症治疗呈积极反应的方法,其中该方法包括确定本文提供的任何组合物的一种或多种细菌物种是否存在于受试者
的肠中,其中如果小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于
40%、小于30%、小于20%、小于10%细菌物种存在或没有细菌物种存在,则预计受试者不会对癌症治疗产生积极反应。
[0694] 在本文提供的方法的一些实施方式中,癌症治疗是癌症免疫疗法治疗。
[0695] 在一个方面,本发明提供用于降低受试者中病毒感染风险的方法,其中所述方法包括确定本文提供的任何组合物中的一种或多种细菌物种是否存在于受试者的肠中,其中
如果小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%细菌物种存在,或者不存在细菌物种,将组合物施用于受试者,从而降低受试者中病毒感染的风险。
[0696] 在本文提供的方法的一些实施方式中,通过测定受试者的粪便物质来确定一种或多种细菌物种的存在。
[0697] 药物组合物
[0698] 在一个方面,本发明提供包含本文提供的细菌菌株和细菌菌株组合的药物组合物。在本文提供的组合物的一些实施方式中,组合物是药物组合物。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。在本文提供的药物组合物
的一些实施方式中,配制药物组合物用于口服给药。在本文提供的药物组合物的一些实施
方式中,配制药物组合物用于直肠给药。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,配制药物组合物用于递送至肠。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,配制药物组合物
用于递送至结肠。在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,冻干一种或多种细菌菌株。
在本文提供的药物组合物的一些实施方式中,药物组合物是胶囊形式。在本文提供的药物
组合物的一些实施方式中,药物组合物还包含pH敏感性组合物,其包含一种或多种肠溶聚
合物。
[0699] 本文所述的任何组合物,包括药物组合物和包含所述组合物的食品,可含有任何形式的细菌菌株,例如以含水形式,例如溶液或悬浮液,以半固体形式包埋,粉末状或冷冻干燥状。在一些实施方式中,冻干组合物或组合物的细菌菌株。在一些实施方式中,将组合物中的细菌菌株的子集冻干。冻干组合物的方法,特别是包含细菌的组合物,是本领域熟知的。参见,例如,US 3,261,761、US 4,205,132、PCT公开WO2014/029578和WO2012/098358,其全部内容通过引用并入本文。细菌可以作为组合冻干,和/或细菌可以单独冻干并在给药前混合。细菌菌株可以在与其他细菌菌株组合之前与药物赋形剂组合,或者可以以冻干形式
组合多种冻干细菌,并且一旦组合,细菌混合物随后可以与药物赋形剂组合。在一些实施方式中,细菌菌株是冻干饼。在一些实施方式中,包含一种或多种细菌菌株的组合物是冻干
饼。
[0700] 可以使用本领域熟知的发酵技术制备组合物的细菌菌株。在一些实施方式中,使用厌氧发酵罐制造活性成分,其可以支持厌氧细菌物种的快速生长。厌氧发酵罐可以是例
如搅拌釜反应器或一次性波生物反应器。培养基,诸如BL培养基和EG培养基的,或缺乏动物成分的这些培养基的类似形式,可用于支持细菌物种的生长。细菌产物可以通过传统技术
(例如离心和过滤)从发酵液中纯化和浓缩,并且可以任选地通过本领域熟知的技术干燥和
冻干。
[0701] 在一些实施方式中,可以配制细菌菌株的组合物用于作为药物组合物施用。如本文所用的术语“药物组合物”是指由至少一种活性成分(例如本文所述的任何两种或更多种纯化的细菌菌株)和一种或多种非活性成分(其可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂)
混合或组合而产生的产物。
[0702] “可接受的”赋形剂是指必须与活性成分相容并且对其施用的受试者无害的赋形剂。在一些实施方式中,基于组合物的预期给药途径选择药学上可接受的赋形剂,例如用于口服或鼻给药的组合物可包含与用于直肠给药的组合物不同的药学上可接受的赋形剂。赋
形剂的实例包括无菌水、生理盐水、溶剂、基质材料、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、调味剂、芳香剂、赋形剂、载体、防腐剂粘合剂、稀释剂、张力调节剂、软化剂、填充剂、崩解剂、缓冲剂、涂布剂、润滑剂着色剂甜味剂增稠剂和增溶剂。
[0703] 药物组合物可以按照本领域熟知和常规实施的方法制备(参见例如雷明顿(Remington):药学与实践“The Science and Practice of Pharmacy”,麦克出版公司,第
20版.2000)。本文所述的药物组合物可进一步包含冻干制剂或水溶液形式的任何载体或稳
定剂。可接受的赋形剂、载体或稳定剂可包括,例如缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、聚合物、螯合剂和/或表面活性剂。药物组合物优选在GMP条件下制备。药物组合物可以口服、经鼻或肠胃外使用,例如,以胶囊、片剂、丸剂、小囊、液体、粉末、颗粒、细粒、薄膜包衣制剂、丸剂、锭剂、舌下制剂、咀嚼片、口腔制剂、糊剂、糖浆剂、悬浮液、酏剂、乳剂、搽剂、软膏、膏药、糊剂、透皮吸收系统、洗剂、吸入剂、气溶胶、注射剂、栓剂等。
[0704] 在一些实施方式中,配制细菌用于递送至肠(例如,小肠和/或结肠)。在一些实施方式中,细菌用肠溶包衣配制,所述肠溶包衣增加细菌通过胃中恶劣环境的存活。肠溶包衣是抵抗胃液在胃中的作用的肠溶包衣,使得掺入其中的细菌将通过胃并进入到肠。肠溶包
衣在与肠液接触时可以容易溶解,使得包裹在包衣中的细菌将在肠道中释放。肠溶包衣可
以由本领域熟知的聚合物和共聚物组成,例如市售的EUDRAGIT(赢创工业)。(参见例如
Zhang,AAPS PharmSciTech,2016,17(1),56-67)。
[0705] 细菌也可配制成用于直肠递送至肠(例如结肠)。因此,在一些实施方式中,可以配制细菌组合物用于通过栓剂、结肠镜检查、内窥镜检查、乙状结肠镜检查或灌肠给药。药物制剂或制剂,特别是用于口服给药的药物制剂,可包括另外的组分,其能够将本发明的组合物有效递送至肠(例如结肠)。可以使用允许将组合物递送至肠(例如结肠)的多种药物制剂。其实例包括pH敏感性组合物,更具体地,缓冲小袋制剂或肠溶聚合物,其在肠溶聚合物通过胃后pH变为性时释放其内容物。当pH敏感性组合物用于配制药物制剂时,pH敏感性
组合物优选是其组合物分解的pH阈值在约6.8和约7.5之间的聚合物。这样的数值范围是pH
在胃的远端部分向碱性侧移动的范围,因此是用于向结肠递送的合适范围。还应该理解,肠的每个部分(例如,十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠)具有不同的生化和化学环境。
例如,肠的部分具有不同的pH,允许通过具有特定pH敏感性的组合物进行靶向递送。因此,通过提供具有适当pH敏感性的制剂,可以配制本文提供的组合物以递送至肠或肠的特定部
分(例如十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠)。(参见例如,Villena等,Int J Pharm 
2015,487(1-2):314-9)。
[0706] 用于将组合物递送至肠(例如结肠)的药物制剂的另一个实施方式是通过将内容物(例如,细菌菌株)的释放延迟约3至5小时来确保递送至结肠,其对应于小肠传输时间。在用于延迟释放的药物制剂的一个实施方式中,使用水凝胶作为壳。水凝胶在与胃肠液接触
时水合并溶胀,结果内容物被有效释放(主要在结肠中释放)。延迟释放剂量单位包括含药
物的组合物,该组合物具有涂覆或选择性涂覆待施用的药物或活性成分的材料。这种选择
性涂层材料的实例包括体内可降解聚合物、可逐渐水解的聚合物、逐渐水溶性聚合物和/或酶可降解聚合物。有效延迟释放的各种包衣材料是可购得的,包括,例如,纤维素基聚合物,如羟丙基纤维素,丙烯酸聚合物和共聚物,如甲基丙烯酸聚合物和共聚物,和乙烯基聚合物和共聚物,如聚乙烯吡咯烷酮。
[0707] 允许递送至肠(例如,结肠)的药物组合物的其他实例包括特异性粘附于结肠粘膜的生物粘合剂组合物(例如,美国专利号6.368.586的说明书中描述的聚合物)和其中掺入
蛋白酶抑制剂的组合物,特别保护胃肠道中的生物制药制剂免于由于蛋白酶的活性而分
解。
[0708] 能够递送至肠(例如,结肠)的系统的另一个实例是通过压力变化将组合物递送至结肠的系统,使得通过利用在胃的远端部分细菌发酵产生气体引起的压力变化释放内容
物。这样的系统没有特别限制,其更具体的例子是具有分散在栓剂基质中的内容物并且包
覆有疏水性聚合物(例如,乙基纤维素)的胶囊。
[0709] 能够将组合物递送至肠(例如,结肠)的系统的另一个实例是包含包衣的组合物,该包衣可以通过肠(例如,结肠)中存在的酶除去,例如,碳水化合物水解酶或碳水化合物还原酶。这种系统没有特别限制,其更具体的实例包括使用食品组分如非淀粉多糖、直链淀
粉、黄原胶和偶氮聚合物的系统。
[0710] 本文提供的组合物还可通过口(例如鼻管)递送或通过手术递送至特定目标区域,例如肠。此外,本文提供的配制用于递送至特定区域(例如,盲肠或结肠)的组合物可以通过管给药(例如,直接进入小肠)。将诸如管的机械递送方法与诸如pH特异性包衣的化学递送
方法组合,允许将本文提供的组合物递送至期望的目标区域(例如,盲肠或结肠)。
[0711] 通过本领域技术人员已知的常规方法将包含细菌菌株的组合物配制成药学上可接受的剂型。调整剂量方案以提供最佳的所需反应(例如,预防或治疗效果)。在一些实施方式中,组合物的剂型是片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂或栓剂。在一些实施方式中,配制药物组合物用于口服给药。在一些实施方式中,配制药物组合物,使得组合物的细菌或其一部分在通过受试者的胃后保持存活。在一些实施方式中,将药物组合物配制用于
直肠给药,例如,作为栓剂。在一些实施方式中,通过提供适当的包衣(例如,pH特异性包衣,可以被靶区域特异性酶降解的包衣或可与目标区域中存在的受体结合的包衣),配制药物
组合物用于递送至肠或肠的特定区域(例如,结肠)。
[0712] 药物组合物中活性成分的剂量可以变化,以便针对特定受试者,组合物和给药方式获得有效实现所需药物反应而无毒性或对受试者没有不利影响的的活性成分的量。选择
的剂量水平取决于多种因素,包括所用特定组合物的活性、给药途径、给药时间、治疗持续时间、与使用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、受治疗者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和既往病史,以及相似因素。
[0713] 医生、兽医或其他受过训练的从业者可以以低于达到所需治疗效果所需的水平开始药物组合物的剂量,并逐渐增加剂量直至达到所需效果(例如,治疗致病性感染,减少致病性感染的细菌负担,减少或抑制毒素产生)。通常,本文公开的组合物的有效剂量,用于预防性治疗如本文所述的人群,根据许多不同因素而变化,包括给药途径、受试者的生理状
态、受试者是人还是动物、其他施用药物,以及所需的治疗效果。需要滴定剂量以优化安全性和功效。在一些实施方式中,给药方案需要口服给予本文所述的任何组合物的剂量。在一些实施方式中,给药方案需要口服施用多剂量的本文所述的任何组合物。在一些实施方式
中,组合物口服给予受试者一次、两次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或至少10次。
[0714] 组合物,包括本文公开的药物组合物,包括含有一系列活性成分(例如活细菌、孢子形式的细菌)的组合物。组合物中细菌的量可以表示为重量,细菌数和/或CFU(菌落形成
单位)。在一些实施方式中,本文公开的药物组合物每剂量含有的组合物的每种细菌约10、约102、约103、约104、约105、约106、约107、约108、约109、约1010、约1011、约1012、约1013或更多。
在一些实施方式中,本文公开的药物组合物每剂量含有的总细菌约10、约102、约103、约104、
5 6 7 8 9 10 11 12 13
约10、约10 、约10、约10、约10、约10 、约10 、约10 、约10 或更多。还应该理解,组合物的细菌可以以不同的量存在。因此,例如,作为非限制性实例,组合物可包含103个细菌A,104个细菌B和106个细菌C。在一些实施方式中,本文公开的药物组合物每剂量包含的组合物中每种细菌大约10、大约102、大约103、大约104、大约105、大约106、大约107、大约108、大约109、约1010、约1011、约1012、约1013或更多CFU。在一些实施方式中,本文公开的药物组合物,对于每剂量组合的所有细菌,总共含有约101、约102、约103、约104、约105、约106、约107。、约108、约
109、约1010、约1011、约1012、约1013或更多CFU。如上所述,组合物的细菌可以以不同的量存在。在一些实施方式中,本文公开的药物组合物,每剂量含有组合物中每种细菌约10-7、约
10-6、约10-5、约10-4、约10-3、约10-2、约10-1或更多克。在一些实施方式中,本文公开的药物组合物,对于组合的所有细菌每剂量总共含有约10-7、约10-6、约10-5、约10-4、约10-3、约10-2、约
10-1或更多克。在一些实施方式中,剂量是一给药装置(例如,一片、药丸或胶囊)。在一些实施方式中,剂量是在特定时期(例如,一天或一周)施用的量。
[0715] 在一些实施方式中,本文公开的药物组合物,每剂量包含10至1013、102至1013、103至1013、104至1013、105至1013、106至1013、107至1013、108至1013、109至1013、1010至1013、1011至1013、1012至1013、10至1012、102至1012、103至1012、104至1012、105至1012、106至1012、107至1012、
108至1012、109至1012、1010至1012、1011至1012、10至1011、102至1011、103至1013、104至1013、105至
1013、106至1013、107至1011、108至1011、109至1011、1010至1011、10至1010、102至1010、103至1010、
4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 9 2 9 3
10 和10 、10 至10 、10 至10 、10 至10 、10 至10 、10至10 、10至10 、10 至10 、10 至
109、104至109、105至109、106至109、107至109、108至109、10至108、102至108、103至108、104至
108、105至108、106至108、107至108、10至107、102至107、103至107、104至107、105至107、106至
107、10至106、102至106、103至106、104至106、105至106、10至105、102至105、103至105、104至105、
4 2 4 3 4 3 2 3 2
10至10 、10至10、10至10、10至10、10 至10 、或10至10 个组合物的各细菌。在一些实施方式中,本文公开的药物组合物,每剂量包含10至1013、102至1013、103至1013、104至1013、105至1013、106至1013、107至1013、108至1013、109至1013、1010至1013、1011至1013、1012至1013、10至
1012、102至1012、103至1012、104至1012、105至1012、106至1012、107至1012、108至1012、109至1012、
1010至1012、1011至1012、10至1011、102至1011、103至1013、104至1013、105至1013、106至1013、107至
1011、108至1011、109至1011、1010至1011、10至1010、102至1010、103至1010、104和1010、105至1010、
106至1010、107至1010、108至1010、109至1010、10至109、102至109、103至109、104至109、105至109、
106至109、107至109、108至109、10至108、102至108、103至108、104至108、105至108、106至108、107至108、10至107、102至107、103至107、104至107、105至107、106至107、10至106、102至106、103至
106、104至106、105至106、10至105、102至105、103至105、104至105、10至104、102至104、103至104、
3 2 3 2
10至10、10至10、或10至10个总细菌。
[0716] 在一些实施方式中,本文公开的药物组合物,每剂量包含组合物的各细菌为10至1013、102至1013、103至1013、104至1013、105至1013、106至1013、107至1013、108至1013、109至1013、
1010至1013、1011至1013、1012至1013、10至1012、102至1012、103至1012、104至1012、105至1012、106
12 7 12 8 12 9 12 10 12 11 12 11 2 11 3
至10 、10 至10 、10 至10 、10至10 、10 至10 、10 至10 、10至10 、10 至10 、10 至
1013、104至1013、105至1013、106至1013、107至1011、108至1011、109至1011、1010至1011、10至1010、
102至1010、103至1010、104和1010、105至1010、106至1010、107至1010、108至1010、109至1010、10至
109、102至109、103至109、104至109、105至109、106至109、107至109、108至109、10至108、102至
8 3 8 4 8 5 8 6 8 7 8 7 2 7 3 7 4
10 、10 至10 、10 至10 、10 至10 、10至10、10至10 、10至10、10至10 、10至10 、10 至
107、105至107、106至107、10至106、102至106、103至106、104至106、105至106、10至105、102至105、
103至105、104至105、10至104、102至104、103至104、10至103、102至103、或10至102CFU。在一些实施方式中,本文公开的药物组合物,每剂量包含10至1013、102至1013、103至1013、104至1013、
105至1013、106至1013、107至1013、108至1013、109至1013、1010至1013、1011至1013、1012至1013、10至1012、102至1012、103至1012、104至1012、105至1012、106至1012、107至1012、108至1012、109至
1012、1010至1012、1011至1012、10至1011、102至1011、103至1013、104至1013、105至1013、106至1013、
107至1011、108至1011、109至1011、1010至1011、10至1010、102至1010、103至1010、104和1010、105至
1010、106至1010、107至1010、108至1010、109至1010、10至109、102至109、103至109、104至109、105至109、106至109、107至109、108至109、10至108、102至108、103至108、104至108、105至108、106至
108、107至108、10至107、102至107、103至107、104至107、105至107、106至107、10至106、102至106、
103至106、104至106、105至106、10至105、102至105、103至105、104至105、10至104、102至104、103至104、10至103、102至103、或10至102总CFU。
[0717] 在一些实施方式中,本文公开的药物组合物,每剂量包含10-7至10-1、10-6至10-1、10-5至10-1、10-4至10-1、10-3至10-1、10-2至10-1、10-7至10-2、10-6至10-2、10-5至10-2、10-4至10-2、
10-3至10-2、10-7至10-3、10-6至10-3、10-5至10-3、10-4至10-3、10-7至10-4、10-6至10-4、10-5至10-4、
10-7至10-5、10-6至10-5或10-7至10-6克组合物中每种细菌。在一些实施方式中、本文公开的药-7 -1 -6 -1 -5 -1 -4 -1 -3 -1 -2 -1
物组合物,每剂量包含10 至10 、10 至10 、10 至10 、10 至10 、10 至10 、10 至10 、
10-7至10-2、10-6至10-2、10-5至10-2、10-4至10-2、10-3至10-2、10-7至10-3、10-6至10-3、10-5至10-3、
10-4至10-3、10-7至10-4、10-6至10-4、10-5至10-4、10-7至10-5、10-6至10-5或10-7至10-6克组合的所有细菌。
[0718] 在一个方面,本发明提供包含本文提供的任何组合物和营养物的食品产品。本发明的范围还包括包含本文所述的任何细菌菌株和营养物的食品产品。通常,食品用于人或
动物的食用。本文描述的任何细菌菌株可以配制成食品产品。在一些实施方式中,将细菌菌株配制成孢子形式的食品产品。在一些实施方式中,将细菌菌株配制成营养体形式的食品
产品。在一些实施方式中,食品产品包含孢子形式的细菌和营养细菌两者。本文公开的组合物可用于食品或饮料,例如保健食品或饮料,婴儿食品或饮料,孕妇、运动员、老年人或其他特定组群食品或饮料、功能性食品、饮料,特定健康用途的食品或饮料、膳食补充剂,患者或动物饲料食品或饮料。食品和饮料的非限制性实例包括各种饮料,例如果汁、提神饮料、茶饮料、饮料制剂、果冻饮料和功能性饮料;啤酒酒精饮料;含碳水化合物的食物,如米食品产品、面条、面包和意大利面;糊状产品,如鱼火腿、香肠、海鲜糊制品;杀菌袋装食品,如咖喱,以稠淀粉调味汁烹制的食品,汤汁;乳制品,如牛奶,乳制品饮料,淇淋,奶酪和酸奶;
发酵产品,如发酵豆酱,酸奶,发酵饮料和咸菜;豆制品;各种糖果产品,例如西式糖果产品,包括小面包,饼干等,日本糖果产品,包括蒸馒头包子,软小豆果冻等,糖果,口香糖,软糖,冷冻甜点,包括果冻,奶油焦糖和冷冻甜点;速食食品,如速食汤和速食大豆汤;微波食品等等。此外,实例还包括以粉末、颗粒、片剂、胶囊、液体、糊状物和果冻形式制备的健康食品和饮料。
[0719] 含有本文所述细菌菌株的食品产品可以使用本领域已知的方法生产,并且可以含有与本文提供的药物组合物相同量(例如,按重量,量或CFU计)的细菌。在食品产品中选择适量的细菌可取决于各种因素,包括例如食品产品的份量、食品产品的消费频率、食品产品中包含的特定细菌菌株、食品产品中的水量,和/或食品产品中细菌存活的附加条件。
[0720] 可配制成含有本文所述任何细菌菌株的食品产品的实例包括但不限于饮料、饮用物、棒、小吃、乳制品、糕点糖果产品、谷物产品、即食产品、营养配方,例如营养补充配方、食品或饮料添加剂。
[0721] 在一些实施方式中,受试者在施用细菌组合物之前未接受一剂抗生素。在一些实施方式中,在施用本文提供的组合物之前至少1天、至少2天、至少3天、至少5天、至少10天、至少15天、至少20天、至少25天、至少30天、至少60天、至少90天、至少120天、至少180天或至少360天,所述受试者未施用抗生素。
[0722] 在一些实施方式中,可以在细菌组合物之前或同时向受试者施用一剂或多剂抗生素。可以出于各种原因施用抗生素。例如,在施用本文提供的细菌组合物之前,可施用抗生素以从结肠和/或肠中除去细菌物种。在癌症治疗的情况下,还可以施用抗生素以抑制不需要的感染。在一些情况下,抗生素可以作为传染病的治疗方法施用。
[0723] 在一些实施方式中,在细菌组合物之前向受试者施用单剂量的抗生素。在一些实施方式中,在细菌组合物之前向受试者施用多剂量的抗生素。在一些实施方式中,在细菌组合物之前向受试者施用至少2、3、4、5或更多剂量的抗生素。在一些实施方式中,在与细菌组合物基本相同的时间向受试者施用一剂抗生素。可以施用的抗生素的实例包括但不限于卡
那霉素、庆大霉素、粘菌素、甲硝哒唑、万古霉素、克林霉素、非达霉素和头孢哌酮。
[0724] 诊断和预后方法
[0725] 本文还描述了用于确定受试者是否应该接受治疗的诊断方法(例如,伴随诊断),例如本文所述的组合物和/或本文所述的任何免疫检查点抑制剂。此类方法可用于诊断疾
病、监测疾病的进展、评估疾病治疗的效力、和/或鉴定适合于特定治疗的患者。
[0726] 因此,本文描述的方法是基于从受试者获得的样品(例如,含有淋巴细胞的生物样品)中的标记物的水平。在一些实施方式中,所述方法涉及分析来自受试者的一种或多种样品中标志物的存在和/或水平。
[0727] 在一些实施方式中,接着可以将从受试者获得的样品中的标志物的水平与参照样品或对照样品进行比较,以确定指示样品中标志物的量的值。在一些实施方式中,通过比较样品中标记物的水平与样品中另一种标记物(例如内部对照或内标)的水平来获得标记物
的值。可以将标记的值与参考值进行比较,以确定受试者是否患有该疾病或者是否具有患
疾病的风险。在一些实施方式中,将标志物的水平与标志物的预定阈值进行比较,其偏差可指示受试者患有疾病。在一些实施方式中,如果标志物的水平或值高于参考水平或值,则可以将受试者鉴定为患有疾病或具有患病风险,如本文所述。在一些实施方式中,如果标志物的水平或值低于参考水平或值,则可以将受试者鉴定为患有疾病或具有患病风险,如本文
所述。
[0728] 在一些实施方式中,将来自受试者的样品中的标志物的水平与获自相同受试者的另一样品中的标志物的水平进行比较,例如,在不同时间从受试者获得的样品。在一些实施方式中,将来自受试者的样品中的标志物水平与在较早时间从受试者获得的样品中的标志
物水平进行比较,例如在施用本文所述的任何组合物之前。在一些实施方式中,将来自受试者的样品中的标志物水平与稍后从受试者获得的样品中的标志物水平进行比较,例如在施
用本文所述的任何组合物后。
[0729] 在一些实施方式中,如果与施用本文所述组合物之前获得的受试者样品中标记物的水平或值相比,样品中标记物的水平或值更高,则向受试者施用免疫检查点抑制剂和本
文所述的组合物。在一些实施方式中,如果与施用本文所述组合物之前获得的受试者样品
中标记物的水平或值相比,样品中标记物的水平或值更高,则受试者继续进行涉及施用免
疫检查点抑制剂和本文所述的组合物的治疗。在一些实施方式中,与施用本文所述组合物
之前样品中标记物的水平或值相比,样品中标记物的水平或值增强至少10%、15%、20%、
25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、
100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%或至少200%。
[0730] 在一些实施方式中,如果与施用本文所述组合物之前获得的受试者的样品中的标记物的水平或值相比,样品中标记物的水平或值未增加(例如,等于或低于),停止施用免疫检查点抑制剂和本文所述的组合物。在一些实施方式中,如果与施用本文所述组合物之前
获得的受试者的样品中的标记物的水平或值相比,样品中标记物的水平或值未增加(例如,等于或低于),在施用本文所述的组合物后再次分析免疫检查点抑制剂和本文所述组合物
的施用。在一些实施方式中,与施用本文所述组合物之前样品中的标记物的水平或值相比,样品中标记物的水平或值降低至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、
55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、
150%、160%、170%、180%、190%或至少200%。
[0731] 在一些实施方式中,通过分析标志物的表达(例如,蛋白质或核酸水平)和/或表达标志物的细胞类型来确定标志物的水平。可以使用本领域已知的任何方法来分析标志物的
表达和/或表达标志物的细胞类型。
[0732] 本文还提供了基于从受试者获得的样品(例如,含有脾细胞的生物样品)中IFNγ产生水平或程度的方法。在一些实施方式中,所述方法涉及分析来自受试者的一种或多种
样品中IFNγ产生的存在和/或水平。
[0733] 在一些实施方式中,接着可以将获自受试者的样品中IFNγ产生的水平与参照样品或对照样品进行比较,以确定指示样品中IFNγ产生量的值。在一些实施方式中,通过比较样品中IFNγ产生水平与样品中另一分子(例如内部对照或内标)的水平来获得IFNγ产
生的值。可以将IFNγ产生的值与参考值进行比较,以确定受试者是否患有该疾病或具有患该疾病的风险。在一些实施方式中,将IFNγ产生水平与IFNγ产生的预定阈值进行比较,其偏差可指示受试者患有疾病。在一些实施方式中,如果IFNγ产生的水平或值高于参考水平或值,则可以将受试者鉴定为患有疾病或具有患病风险,如本文所述。在一些实施方式中,如果IFNγ产生的水平或值低于参考水平或值,则可以将受试者鉴定为患有疾病或具有患
病风险,如本文所述。
[0734] 在一些实施方式中,将来自受试者的样品中IFNγ产生水平与获自相同受试者的另一样品中IFNγ产生水平进行比较,例如,在不同时间从受试者获得的样品。在一些实施方式中,将来自受试者的样品中IFNγ产生水平与在较早时间从受试者获得的样品中IFNγ
产生水平进行比较,例如在施用本文所述任何组合物之前。在一些实施方式中,将来自受试者的样品中IFNγ产生水平与稍后从受试者获得的样品中IFNγ产生水平进行比较,例如在
施用本文所述任何组合物后。
[0735] 在一些实施方式中,如果与施用本文所述组合物之前获得的受试者样品中IFNγ产生的水平或值相比,样品中IFNγ产生的水平或值更高,则向受试者施用免疫检查点抑制剂和本文所述的组合物。
[0736] 在一些实施方式中,如果与施用本文所述组合物之前获得的受试者样品中IFNγ产生的水平或值相比,样品中IFNγ产生的水平或值更高,则受试者继续涉及施用免疫检查点抑制剂和本文所述的组合物的治疗。在一些实施方式中,与施用本文所述组合物之前样
品中IFNγ产生的值的水平相比,样品中IFNγ产生的水平或值增强至少10%、15%、20%、
25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、
100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%或至少200%。
[0737] 在一些实施方式中,如果与施用本文所述组合物之前获得的受试者样品中IFNγ产生的水平或值相比,样品中IFNγ产生的水平或值没有增加(例如,等于或低于),停止施用免疫检查点抑制剂和本文所述的组合物。在一些实施方式中,如果与施用本文所述组合
物之前获得的受试者样品中IFNγ产生的水平或值相比,样品中IFNγ产生的水平或值没有
增加(例如,等于或低于),在施用本文所述的组合物后,再次分析免疫检查点抑制剂和本文所述组合物的施用。在一些实施方式中,与施用本文所述组合物之前样品中IFNγ产生的值的水平相比,样品中IFNγ产生的水平或值降低至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、
40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、110%、
120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%或至少200%。
[0738] 在一些实施方式中,通过分析IFNγ的表达(例如,蛋白质或核酸水平)和/或产生IFNγ的细胞类型来确定IFNγ产生的水平。本领域已知的任何方法可用于分析IFNγ的表
达和/或鉴定产生IFNγ的细胞类型。
[0739] 控制水平也可以是预定水平或阈值。这样的预定水平可以代表在未患有目标疾病或没有患目标疾病风险的受试者群体中标记物或IFNγ产生的水平。它还可以代表患有目
标疾病的受试者群体中标志物或IFNγ产生的水平。
[0740] 预定水平可以采用各种形式。例如,它可以是单一截止值,例如中值或平均值。在一些实施方式中,可以基于比较组建立这样的预定水平,例如已知一个确定的组患有目标疾病并且已知另一个确定的组不患有目标疾病。或者,预定水平可以是范围,例如,代表对照群体中代谢物水平的范围。
[0741] 如本文所用,“升高的水平”或“增加的水平”意指标记物或IFNγ产生的水平高于参考值或另一样品中的水平,例如在施用本文所述的任何组合物之前从受试者获得的样品。标记物或IFNγ产生升高的水平包括高于参考值或高于来自受试者的另一样品中的水
平例如1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、
300%、400%、500%或更高的标记物或IFNγ产生水平。在一些实施方式中,测试样品中标记物或IFNγ产生的水平高于参考样品中的水平或高于来自受试者的另一样品中的水平至
少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、50、
100、150、200、300、400、500、1000、10000倍或更多。
[0742] 如本文所用,“降低的水平”意指标记物或IFNγ产生的水平低于参考值或另一样品中的水平,例如在施用本文所述的任何组合物之前从受试者获得的样品。标记物或IFNγ产生降低的水平包括低于参考样品中标记物或IFNγ产生的水平或来自受试者的另一个样
本中的水平例如1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、
150%、200%、300%、400%、500%或更低的标记物或IFNγ产生的水平。在一些实施方式中,测试样品中标记物或IFNγ产生的水平低于参考样品中标记物或IFNγ产生的水平或来
自受试者的另一个样本中的水平至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、
3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、50、100、150、200、300、400、500、1000、10000倍或更多。
[0743] 可以对本文所述方法中鉴定的受试者进行合适的治疗,例如用免疫检查点抑制剂和如本文所述的任何组合物的组合治疗。
[0744] 鉴于标记物或IFNγ产生水平与这些疾病之间的相关性,本文所述的测定方法和试剂盒也可用于评估疾病治疗(例如本文所述的那些)的效力。例如,可以在治疗之前和之
后或在治疗过程中从进行治疗的受试者收集多个生物样品。标记物或IFNγ产生的水平可
以指示治疗是否有效。
[0745] 如果确定受试者对治疗无反应,则向所鉴定的受试者施用更高剂量和/或剂量频率的组合物和/或免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中,治疗剂的剂量或剂量频率在被鉴定为对治疗有反应或不需要进一步治疗的受试者中维持、降低或停止。或者,可以对发现对第一次治疗无反应的受试者进行不同的治疗。
[0746] 在其他实施方式中,还可以依赖标志物或IFNγ产生的值来鉴定可以治疗的疾病,例如通过施用本文所述的组合物。
[0747] 筛选方法
[0748] 本文提供筛选来自细菌的生理活性物质或细菌以鉴定产生所需反应的细菌或其生理活性物质的方法。例如,在一些实施方式中,筛选方法用于鉴定源自细菌的生理活性物质或细菌,其诱导产生CD8+IFNγ的T细胞的活化。在一些实施方式中,筛选方法用于鉴定源自细菌的生理活性物质或细菌,其诱导产生CD8+IFNγ的T细胞的活化。在一些实施方式中,筛选方法用于鉴定作为免疫刺激剂的细菌或源自细菌的生理活性物质。
[0749] 本文还提供了筛选测试物质以鉴定诱导活化的物质的方法,该物质诱导或恶化由产生CD8+IFNγ的T细胞引起的疾病。
[0750] 通常,筛选方法可以在体外(例如,使用细胞)或体内(例如,使用非人动物模型)进行。在一些实施方式中,所述方法包括使细胞群(例如肠上皮细胞、外周血单核细胞)与测试物质(例如,细菌或其生理活性物质)接触并评估反应。在一些实施方式中,反应是所需细胞群(例如,CD8+IFNγT细胞)的数量和/或活性。
[0751] 在一些实施方式中,所述方法包括用测试物质(例如,细菌或其生理活性物质)接种非人动物模型并评估反应。在一些实施方式中,非人动物模型摄取测试物质。在一些实施方式中,反应是所需细胞群(例如,CD8+IFNγT细胞)的数量和/或活性。在一些实施方式中,所述反应是疾病或其症状的改善,或疾病或其症状的诱导/恶化。
[0752] 在一些实施方式中,可以将来自本文所述的任何筛选方法中鉴定的细菌和/或源自细菌的生理活性物质施用于受试者,例如用于治疗疾病。
[0753] 试剂盒
[0754] 本发明还提供了用于评估免疫系统活化的试剂盒,例如基于脾细胞中IFNγ产生的程度或水平,包括向受试者施用本文所述的任何组合物。在一些实施方式中,可以在施用本文所述的任何组合物之前、期间和/或之后从受试者获得样品。
[0755] 在一些实施方式中,试剂盒含有一种或多种分子,用于检测和/或测量样品中IFNγ的产生量。在一些实施方式中,检测或测量IFNγ产生量的分子可包含一种或多种特异性结合IFNγ的结合剂。在一些实施方式中,结合剂是特异性结合IFNγ的抗体。在一些实施方式中,结合剂是报告系统的一部分,例如细胞上的受体,其结合IFNγ并诱导编码报道分子的基因的表达。在一些实施方式中,试剂盒还含有标准品或对照样品,可以将从受试者获得的样品中IFNγ的量与标准品或对照样品进行比较。
[0756] 在一些实施方式中,试剂盒可以用于实施本文所述的任何伴随诊断方法。
[0757] 在一些实施方式中,试剂盒包含一种或多种分子,用于检测和/或测量本文所述的任何一种细菌物种或其组分的量或存在。在一些实施方式中,检测或测量细菌菌株的量的
分子可包含一种或多种特异性结合细菌菌株的结合剂。在一些实施方式中,结合剂特异性
结合识别细菌物种的一种或多种细菌物种的特征。在一些实施方式中,结合剂是特异性结
合本文所述的一种或多种细菌物种的核酸序列的核酸,例如特定的16S rRNA序列。在一些
实施方式中,试剂盒还含有标准品或对照样品,可以将从受试者获得的样品与标准品或对
照样品进行比较。
[0758] 本发明还提供了用于确定治疗方法的试剂盒,例如肿瘤治疗,涉及在施用本文所述的任何组合物之前,期间和/或之后分析标记物(例如,CD44、CD8、IFNγ、GzmB、gp70 MC38肽(KSPWFTTL;(SEQ ID NO:53))-特异性TCRβ或抗原衍生的配体特异性TCRβ)的表达。本文还提供了试剂盒,其包含用免疫检查点抑制剂(例如PD-1抑制剂)进行肿瘤治疗的伴随诊
断。
[0759] 在一些实施方式中,试剂盒包括一种或多种用于分析或监测标志物表达水平的组分,例如CD44、CD8、IFNγ、GzmB或肿瘤抗原衍生的配体特异性TCRβ。在一些实施方式中,通过检测标记物的存在,通过测量标记物的水平(量)和/或呈递标记物的特定细胞类型来分
析标记物。在一些实施方式中,检测或测量标志物的量的分子可包含特异性结合标志物的
一种或多种结合剂。在一些实施方式中,结合剂是特异性结合标记物的抗体。在一些实施方式中,结合剂是特异性结合标记物的MHC多聚体。
[0760] 在一些实施方式中,通过检测编码标志物的核酸的存在,通过测量编码标志物的核酸的水平(量)和/或在其中表达编码标志物的核酸的特定细胞类型来分析标志物。在一
些实施方式中,试剂盒包括用于从获自受试者的样品中分离核酸(例如RNA)的一种或多种
试剂。
[0761] 在一些实施方式中,试剂盒还包含检测剂(例如,结合结合剂的抗体),用于检测试剂与样品中靶标(例如,IFNγ,细菌物种)的结合。检测剂可以与标记物缀合。在一些实施方式中,检测剂是特异性结合至少一种结合剂的抗体。在一些实施方式中,结合剂包含可以被检测剂鉴定并直接或间接结合的标签。
[0762] 在一些实施方式中,试剂盒可以进一步包括用于向受试者施用的一种或多种治疗剂和/或组合物。例如,在一些实施方式中,试剂盒可包括一种或多种免疫检查点抑制剂(例如,PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂)。在一些实施方式中,试剂盒可包括含有一种或多种本文所述细菌菌株的组合物。
[0763] 在一些实施方式中,试剂盒可以用于筛选,例如产生CD8+IFNγ的T细胞的活化的细菌或源自细菌的物质。在一些实施方式中,试剂盒包括细胞,例如细胞系的细胞。在一些实施方式中,细胞是肠上皮细胞、外周血单核细胞。
[0764] 在一些实施方式中,试剂盒或装置还包括支撑元件。在一些实施方式中,支撑元件是膜,例如硝酸纤维素膜,聚偏二氟乙烯(PVDF)膜或醋酸纤维素膜。在一些实施例中,免疫测定可以是蛋白质印迹测定形式或侧向流动测定形式。
[0765] 在一些实施方式中,支撑元件是多孔板,例如ELISA板。在一些实施方式中,本文描述的免疫测定可以在高通量平台上进行。在一些实施方式中,多孔板,例如24-、48-、96-、384-或更大孔板,可用于高通量检测测定。
[0766] 在试剂盒或检测装置中,一种或多种结合剂可以固定在支撑元件上,支撑元件可以是膜、珠、载玻片或多孔板。用于免疫测定的合适支持构件的选择将取决于各种因素,例如样品的数量和检测从缀合至第二药剂的标记释放的信号的方法。
[0767] 试剂盒还可包含一种或多种如本文所述的缓冲液,但不限于包衣缓冲液,封闭缓冲液,洗涤缓冲液和/或终止缓冲液。
[0768] 在一些实施方式中,试剂盒可包含根据本文所述任何方法使用的说明书。与试剂盒的使用有关的说明书通常包括关于每种组分的量的信息和用于进行本文所述的测定方
法的合适条件。试剂盒中的组分可以是单位剂量,散装包装(例如,多剂量包装)或亚单位剂量。本发明的试剂盒中提供的说明书通常是在标签或包装说明书(例如,包括在试剂盒中的纸张)上的书面说明,但机器可读指令(例如,磁性或光学存储盘上储存的说明书)是也可以接受。
[0769] 标签或包装说明书表明该试剂盒用于评估免疫系统激活水平,选择治疗和/或诊断目的。可以提供用于实践本文描述的任何方法的说明。
[0770] 本发明的试剂盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(例如,密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。
[0771] 试剂盒可任选地提供额外的组分,例如解释性信息,例如对照和/或标准或参考样品。通常,该试剂盒包括容器和在容器上或与容器相关联的标签或包装插件。在一些实施方式中,本发明提供包含上述试剂盒的内容物的制品。
[0772] 下表1提供了本文公开的实验组合物中使用的序列标识号(SEQ ID NO)。与指定菌株最接近的细菌物种由属物种呈现。还提供了与被鉴定为最接近的相关属种的每个属物种
相关的16S rDNA序列。比对百分比表示具有来自最接近的属种的序列的指定菌株的序列与
比对长度之间的同一性百分比。最接近的相关物种的GenBank登录号在最后一栏中提供。
[0773] 表1菌株及具有最高同源性的物种
[0774]
[0775] 下面提供本文所述的细菌菌株的16S rDNA或其部分的核酸序列:
[0776] SEQ ID NO:菌株1 2G5_粪考拉杆菌_LN998073
[0777] GACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGAATTTTATTTCGGTAGAATTCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTAGGCAACCTACCCTTTAGACGGGGACAACATTCCGAAAGGAGTGCTAATACCGG
ATGTGATCATCTTGCCGCATGGCAGGATGAAGAAAGATGGCCTCTACAAGTAAGCTATCGCTAAAGGATGGGCCTGC
GTCTGATTAGCTAGTTGGTAGTGTAACGGACTACCAAGGCGATGATCAGTAGCCGGTCTGAGAGGATGAACGGCCAC
ATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATCTTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACG
GAGCAACGCCGCGTGAGTGATGAAGGATTTCGGTCTGTAAAGCTCTGTTGTTTATGACGAACGTGCAGTGTGTGAAC
AATGCATTGCAATGACGGTAGTAAACGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGG
CGAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGCATGTAGGCGGCTTAATAAGTCGAGCGTGAAAATGCGGGGCTCA
ACCCCGTATGGCGCTGGAAACTGTTAGGCTTGAGTGCAGGAGAGGAAAGGGGAATTCCCAGTGTAGCGGTGAAATGC
GTAGATATTGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGCCTTTCTGGACTGTGTCTGACGCTGAGATGCGAAAGCCAGGGT
AGCGAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTACTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCT
GTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGG
CCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGGCTTGACATTGATTGAAC
GCTCTAGAGATAGAGATTTCCCTTCGGGGACAAGAAAACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGAT
GTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTATGTTACCAGCAAGTAAAGTTGGGGACTCATGGGAGACT
GCCAGGGACAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGTCTTGGGCTACACACGTACTA
CAATGGTCGGAAACAGAGGGAAGCGAAGCCGCGAGGCAGAGCAAACCCCAGAAACCCGATCTCAGTTCGGATCGCAG
GCTGCAACCCGCCTGCGTGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCATACTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCC
TTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTTGGTAACACCCGAAGCCGGTGAGGTAACCTA
[0778] SEQ ID NO:2菌株2 1A6_溃疡梭杆菌_KR822463
[0779] GATGAACGCTGACAGAATGCTTAACACATGCAAGTCTACTTGATCCTTCGGGTGAAGGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTAAAGAACTTGCCTTACAGACTGGGACAACATTTGGAAACGAATGCTAATACCGGATATTATGATT
GGGTCGCATGATCTGATTATGAAAGCTATATGCGCTGTGAGAGAGCTTTGCGTCCCATTAGTTAGTTGGTGAGGTAA
CGGCTCACCAAGACGATGATGGGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACAAGGGGACTGAGACACGGCCCTTACT
CCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGGACAATGGACCAAAAGTCTGATCCAGCAATTCTGTGTGCACGAAGAAG
TTTTTCGGAATGTAAAGTGCTTTCAGTTGGGAAGAAGTCAGTGACGGTACCAACAGAAGAAGCGACGGCTAAATACG
TGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGTCGCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGCGTCTAGGCGGCTTA
GTAAGTCTGATGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATTGCGTTGGAAACTGCTAAACTAGAGTACTGGAGAGGTAG
GCGGAACTACAAGTGTAGAGGTGAAATTCGTAGATATTTGTAGGAATGCCGATGGGGAAGCCAGCCTACTGGACAGA
TACTGACGCTAAAGCGCGAAAGCGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGATT
ACTAGGTGTTGGGGGTCGAACCTCAGCGCCCAAGCTAACGCGATAAGTAATCCGCCTGGGGAGTACGTACGCAAGTA
TGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAGGAACCT
TACCAGCGTTTGACATCCCAAGAAGTTAACAGAGATGTTTTCGTGCCTCTTCGGAGGAACTTGGTGACAGGTGGTGC
ATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTTTCGTATGTTACCAT
CATTAAGTTGGGGACTCATGCGAGACTGCCTGCGATGAGCAGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCC
CTTATACGCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGGTAGTACAGAGAGCTGCAAACCTGCGAGGGTAAGCTAATCTCAT
AAAACTATTCTTAGTTCGGATTGTACTCTGCAACTCGAGTACATGAAGTTGGAATCGCTAGTAATCGCAAATCAGCT
ATGTTGCGGTGAATACGTTCTCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGGTTGCACCTGAAGTAAC
AGGCCTAACCGTAA
[0780] SEQ ID NO:3菌株3 1B11_多利拟杆菌_CP011531
[0781] AGTTTGNNNTATGGCTCAGGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGGTCTTAGCTTGCTAAGGCTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGTCTACTCTTGGCCA
GCCTTCTGAAAGGAAGATTAATCCAGGATGGGATCATGAGTTCACATGTCCGCATGATTAAAGGTATTTTCCGGTAG
ACGATGGGGATGCGTTCCATTAGATAGTAGGCGGGGTAACGGCCCACCTAGTCAACGATGGATAGGGGTTCTGAGAG
GAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGG
CGATGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATAAAGGAATAAAG
TCGGGTATGCATACCCGTTTGCATGTACTTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACG
GAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGATGGATGTTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTG
CGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGATGTCTTGAGTGCAGTTGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGG
TGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTAAGCTGCAACTGACATTGAGGCTCGAAA
GTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACGGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACG
GCAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACG
GGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCACT
CGAATGATCCGGAAACGGTTCAGCTAGCAATAGCGAGTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGA
GGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGTTGTCAGTTACTAACAGGTGATGCTGAGGACTCTGACAAG
ACTGCCATCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTG
TTACAATGGGGGGTACAGAGGGCCGCTACCACGCGAGTGGATGCCAATCCCTAAAACCCCTCTCAGTTCGGACTGGA
GTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGG
CCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCGAGGAT
[0782] SEQ ID NO:4菌株4 2G1_单形拟杆菌_NR_112945
[0783] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGAACTTAGCTTGCTAAGTTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATGACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATT
AATACCCGATGGCATAGTTCTTCCGCATGGTAGAACTATTAAAGAATTTCGGTCATCGATGGGGATGCGTTCCATTA
GGTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACT
GAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGT
AGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGAGGCACGTGTGCCTTTTTGT
ATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGA
TTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGACGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAG
TTGATACTGGGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAA
GAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTA
GATACCCTGGTAGTCCACACCAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCG
TTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGA
ACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATTGCAACTGAATGATGTGGAGACATGTC
AGCCGCAAGGCAGTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAAC
GAGCGCAACCCTTATCGATAGTTACCATCAGGTGATGCTGGGGACTCTGTCGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGA
AGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGC
AGCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCGAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAG
CTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAG
CCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCAAGGAG
[0784] SEQ ID NO:5菌株5
[0785] 2B1_罕见小球菌属4_3_54A2FAA_NZ-ACWW00000000
[0786] GACGAACGCTGGCGGCGCGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGCTGTTTTCTCTGAAGTTTTCGGATGGAAGAGAGTTCAGCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTGAGCAACCTGCCTTTCAGTGGGGGACAACATTTGGA
AACGAATGCTAATACCGCATAAGACCACAGTGTCGCATGGCACAGGGGTCAAAGGATTTATCCGCTGAAAGATGGGC
TCGCGTCCGATTAGCTAGATGGTGAGGTAACGGCCCACCATGGCGACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGG
CCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCT
GATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTCCCAGGGGACGATAATGACGGTACC
CTGGGAGGAAGCACCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGGTGCAAGCGTTGTCCGGAATTACTG
GGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGATTGGCAAGTTGGGAGTGAAATCTATGGGCTCAACCCATAAATTGCTTTCAAAAC
TGTCAGTCTTGAGTGGTGTAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACC
AGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGCATGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCC
TGGTAGTCCATGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTGGGAGGATTGACCCCTTCCGTGCCGCAGTTAACACAATAAG
TAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATG
TGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGGATGCATACCTAAGAGATTAGGGAAGTCC
TTCGGGACATCCAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAG
CGCAACCCTTATCGTTAGTTACTACGCAAGAGGACTCTAGCGAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGAT
GACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCTATTAACAGAGAGAAGCGATACC
GCGAGGTGGAGCAAACCTCACAAAAATAGTCTCAGTTCGGATCGCAGGCTGCAACCCGCCTGCGTGAAGCCGGAATT
GCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAG
CCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGC
[0787] SEQ ID NO:6菌株6 2A6_帕拉普氏菌X_AB331897
[0788] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGAACTTAGCTTGCTAAGTTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATCCAACCTGCCCTTTACCCGGGGATAGCCTTCTGAAAAGGAAGTT
TAATACCCGATGAATTCGTTTAGTCGCATGGCTNGATGAATAAAGATTAATTGGTAAAGGATGGGGATGCGTCCCAT
TAGCTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAA
CTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAA
GTAGCGTGGAGGACGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTCCTTTTATAAGGGGATAAAGTTGGCCATGTATGGCCATTT
GCAGGTACCTTATGAATAAGCATCGGCTAATTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAAGATGCGAGCGTTATCCG
GATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGGCTGTCAAGTCAGCGGTCAAATGGCGCGGCTCAACCGCGTTCCGCC
GTTGAAACTGGCAGCCTTGAGTATGCACAGGGTACATGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGA
GGAACTCCGATCGCGCAGGCATTGTACCGGGGCATTACTGACGCTGAGGCTCGAAGGTGCGGGTATCAAACAGGATT
AGATACCCTGGTAGTCCGCACAGTAAACGATGAATGCCCGCTGTCGGCGACATAGTGTCGGCGGCCAAGCGAAAGCG
TTAAGCATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGA
ACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATCGCAGGTGCATGGGCCGGAGACGGCCC
TTTCCTTCGGGACTCCTGCGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATA
ACGAGCGCAACCCCCCTCCCCAGTTGCCACCGGGTAATGCCGGGCACTTTGGGGACACTGCCACCGCAAGGTGCGAG
GAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAGG
GCCGCTGCCCGGTGACGGTTGGCCAATCCCTAAAACCCCTCTCAGTTCGGACTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGA
AGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCA
AGCCATGAAAGCCGGGGGTGCCTGAAGTCCGTNNCCGCGA
[0789] SEQ ID NO:7菌株7 2F11_约氏副拟杆菌_AB261128
[0790] GATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGGTAAGTAGCAATACTTATTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTACCTATCAGAGGGGGATAGCCCGGCGAAAGTCGGATT
AATACTCCATAAAACAGGGGTTCCGCATGGGACTATTTGTTAAAGATTCATCGCTGATAGATAGGCATGCGTTCCAT
TAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGTA
CTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAA
GTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTTGTAAACTTCTTTTATAGGGGAATAAAGTGTGGGACGTGTTCCATTTT
GTATGTACCCTATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATGCGAGCGTTATCCG
GATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGTAATTTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGTGGCTCAACCATAAAATTGC
CGTTGAAACTGGGTTACTTGAGTGTGTTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACG
CAGAACTCCAATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACCATAACTGACACTGAAGCACGAAAGCGTGGGTATCAAACAGGAT
TAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGGAGTTTGCGATACACAGTAAGCTCTACAGCGAAAGC
GTTAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGG
AACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGTAGTCAGACCGACCTTGAAAGAGGT
TTTCTAGCAATAGCTGATTACGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCAT
AACGAGCGCAACCCTTATCACTAGTTACTAACAGGTTAAGCTGAGGACTCTGGTGAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGA
GGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGCATGGACAAAG
GGCAGCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCTCTAAACCATGTCTCAGTTCGGATCGGAGTCTGCAACTCGACTCCGTG
AAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTC
AAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCAA
[0791] SEQ ID NO:8菌株8 1E7_别样杆菌属JC136_NZ-CAEG00000000
[0792] GATGAACGCTAGCGGCAGGCCTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCGGGATTGAAGCTTGCTTCAGTTGCCGGCGACCGGCGCACGGGTGCGTAACGCGTATGCAACCTACCCATAACAGGGGGATAACACTGAGAAATCGGTACT
AATATCCCATAACATCAAGAGGGGCATCCCTTTTGGTTGAAAACTCCGGTGGTTATGGATGGGCATGCGTTGTATTA
GCTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGACGATACATAGGGGGACTGAGAGGTTAACCCCCCACATTGGTACT
GAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGC
CGCGTGCAGGATGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGCTTTTGTACGAGGGTAAACCCGGATACGTGTATCCGGCTGA
AAGTATCGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATTCAAGCGTTATCCGGA
TTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGTTTGATAAGTTAGAGGTGAAATACCGGTGCTTAACACCGGAACTGCCT
CTAATACTGTTGAGCTAGAGAGTAGTTGCGGTAGGCGGAATGTATGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGAGATCATACA
GAACACCGATTGCNGAAGGCAGCTTACCAAACTATATCTGACGTTNGAGGCACGAAAGCGTGGGGGAGCAAACAGGA
TTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATAACTCGCTGTCGGCGATACACAGTCGGTGGCTAAGCGAAAG
CGATAAGTTATCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAG
GAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAAAGTTACTGACGATTCTGGAAACAGGA
TTTCCCTTCGGGGCAGGAAACTAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGGTTAAGTCCCAT
AACGAGCGCAACCCCTACCGTTAGTTGCCATCAGGTCAAGCTGGGCACTCTGGCGGGACTGCCGGTGTAAGCCGAGA
GGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGTAGGTACAGAG
GGCAGCTACCCAGTGATGGGATGCGAATCTCGAAAGCCTATCTCAGTTCGGATTGGAGGCTGAAACCCGCCTCCATG
AAGTTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTC
AAGCCATGGAAGCTGGGGGTGCCTGAAGTTCGTGAC
[0793] SEQ ID NO:9菌株9 1H9_戈登副拟杆菌_AB470343
[0794] GATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCAGGAAGTAGCAATACTTTGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACCTACCTATCAGAGGGGGATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATA
CCGCATAAAACAGGGGTCCCGCATGGGAATATTTGTTAAAGATTTATTGCTGATAGATGGGCATGCGTTCCATTAGA
TAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGTCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACACTGGTACTGA
GACACGGACCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCG
CGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTCGTAAACTTCTTTTATAGGGGAATAAAGTGCAGGACGTGTCCTGTTTTGTAT
GTACCCTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATT
TATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGCTTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGTGGCTCAACCATAAAATTGCCGTT
GAAACTGGAGGGCTTGAGTATATTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGA
ACTCCAATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACTATAACTGACACTGAAGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGA
TACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGGAGTTTGCGATACACAGTAAGCTCTACAGCGAAAGCGTTA
AGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACA
TGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGTAAGTTGACCGGAGTGGAAACACTCTTTC
TAGCAATAGCAATTTACGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACG
AGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTCGAGCTGAGGACTCTAAAGAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAA
GGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGTGGGGACAAAGGGCA
GCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCTCCAAACCCCATCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAAGC
TGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGC
CATGGGAGTTGGGGGTACCTAAAGTCCGTNACCGCAAG
[0795] SEQ ID NO:10菌株10 1C1_粘液真杆菌_AB595134
[0796] GACGAACGCTGGCGGTATGCTTAACACATGCAAGTCGAACGAGAAGGTTTTGATGGATCCTTCGGGTGACATTAGAACTGGAAAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCCTATGGAAAGGAATAGCCTCGGGAAA
CTGGGAGTAAAGCCTTATATTATGGTTTTGTCGCATGGCAAGATCATGAAAACTCCGGTGCCATAGGATGGACCCGC
GTCCCATTAGCTAGTTGGTGAGATAACAGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAACCGGTCTGAGAGGGCGAACGGTCAC
ACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACG
CAGCAATACCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTATTGGGGAAGAAGAATGACGGTACCCAA
TGAGGAAGTCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGACAAGCGTTGTCCGGAATGACTGGGC
GTAAAGGGCGCGTAGGCGGTCTATTAAGTCTGATGTGAAAGGTACCGGCTCAACCGGTGAAGTGCATTGGAAACTGG
TAGACTTGAGTATTGGAGAGGCAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGT
GGCGAAGGCGGCTTGCTGGACAAATACTGACGCTGAGGTGCGAAAGCGTGGGGAGCGAACAGGATTAGATACCCTGG
TAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGAAACTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGCATTCCGCCT
GGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCAGCGGAGCATGTGGTTTAATT
CGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTCTGACGAGCCTAGAGATAGGAAGTTTCCTTCGGGAACA
GAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCC
TGCCTTTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAGAGGGACTGCCGTAGACAATACGGAGGAAGGTGGGGACGACG
TCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGTCTGAACAGAGGGCCGCGAAGCCGCGAG
GTGAAGCAAATCCCTTAAAACAGATCCCAGTTCGGATTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCATGAAGTTGGAGTTGCTAG
TAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAATGCGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGGC
AACACCCGAAGCCTGTGAGAGAACCGTAAGGACTCAGCAGT
[0797] SEQ ID NO:11菌株11 2G9_狄式副拟杆菌_HE974920
[0798] GATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCACAGGTAGCAATACCGGGTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTGCCTATCAGAGGGGGATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACC
GCATGAAGCAGGGGCCCCGCATGGGGATATTTGCTAAAGATTCATCGCTGATAGATAGGCATGCGTTCCATTAGGCA
GTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGTACTGAGA
CACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCG
TGAGGGATGAAGGTTCTATGGATCGTAAACCTCTTTTATAAGGGAATAAAGTGCGGGACGTGTCCCGTTTTGTATGT
ACCTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTA
TTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGCCTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTCTGTGGCTCAACCATAGAATTGCCGTTGA
AACTGGGGGGCTTGAGTATGTTTGAGGCAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAAC
CCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCCAAGCCATTACTGACGCTGATGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGATA
CCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATCACTAGCTGTTTGCGATACACTGTAAGCGGCACAGCGAAAGCGTTAAG
TGATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATG
TGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGCATTCGGACCGAGGTGGAAACACCTTTTCTA
GCAATAGCCGTTTGCGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAG
CGCAACCCTTGCCACTAGTTACTAACAGGTAAAGCTGAGGACTCTGGTGGGACTGCCAGCGTAAGCTGCGAGGAAGG
CGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGCGTGGACAAAGGGAAGC
CACCTGGCGACAGGGAGCGAATCCCCAAACCACGTCTCAGTTCGGATCGGAGTCTGCAACCCGACTCCGTGAAGCTG
GATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCA
TGGGAGCCNGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCGA
[0799] SEQ ID NO:12菌株12 2B7_解纤维素拟杆菌_NR_112933
[0800] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGACCTAGCAATAGGTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTACCGGTTATTCCGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATA
CCGGATAGTATAACGAGAAGGCATCTTTTTGTTATTAAAGAATTTCGATAACCGATGGGGATGCGTTCCATTAGTTT
GTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGACATCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGA
CACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCG
TGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGCCACGTGTGGCTTTTTGTATGT
ACCATACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTA
TTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGACTATTAAGTCAGCTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGA
TACTGGTCGTCTTGAGTGCAGTAGAGGTAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAAC
TCCGATTGCGAAGGCAGCTTACTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATA
CCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGCAAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAG
TATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATG
TGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCATCTGAATAATTTGGAAACAGATTAGCCG
TAAGGCAGATGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCG
CAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTCATGCTGAGGACTCTAGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTG
GGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTA
CACAGCGATGTGATGCTAATCCCAAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGA
TTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATG
AAAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAAC
[0801] SEQ ID NO:13菌株13 2C1_克拉氏拟杆菌_AB490801
[0802] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCGGGGTTGAAGCTTGCTTCAACCGCCGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATAACTCCGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATT
AATACCGGATGGCATAGTTTTCCCGCATGGAATAACTATTAAAGAATTTCGGTTATCGATGGGGATGCGTTCCATTA
GGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACT
GAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGT
AGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTTGGCCACGTGTGGTTTTTTGC
ATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGA
TTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGGGTATTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAG
TTGATACTGGTATCCTTGAGTGCAGCAGAGGTGGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAA
GAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTCACTGGAGTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTA
GATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTGGCGATACAATGTCAGCGGCCAAGCGAAAGCAT
TAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAA
CATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATTGCAACTGACTGAGCTGGAAACAGTTCT
TTCTTCGGACAGTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACG
AGCGCAACCCTTATCTATAGTTACCATCAGGTCATGCTGGGGACTCTATGGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAA
GGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCA
GCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCAAAAACCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGC
TGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGC
CATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTACGTAACCGCAA
[0803] SEQ ID NO:14菌株14 1B4_厌氧棒状菌属3_2_56FAA_NZ-ACWB00000000
[0804] GATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCATTTAGGATTGAAGTTTTCGGATGGATTTCCTATATGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGGAACCTGCCCTATACAGGGGGATAACAGCTGG
AAACGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGAATCGCATGATTCAGTGTGAAAAGCCCTGGCAGTATAGGATGGTCC
CGCGTCTGATTAGCTGGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGCTTGAGAGAGTGAACGGC
CACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTG
ATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAACAGACGGTACC
TGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGAATTACTG
GGTGTAAAGGGTGCGTAGGTGGCATGGTAAGTCAGAAGTGAAAGCCCGGGGCTTAACCCCGGGACTGCTTTTGAAAC
TGTCATGCTGGAGTGCAGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACC
AGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTCACTGACACTGATGCACGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCC
TGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGCCGTAGAGGCTTCGGTGCCGCAGCAAACGCAGTAAG
TATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGANTTGACGGGGACCGCNNNAGCGGTGGAGCATGT
GGTTAATTCGAAGCACGCGAAG
[0805] SEQ ID NO:15菌株15 2A3_赛尔氏拟杆菌_AY608696
[0806] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCATCAGGGTGTAGCAATACACCGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCCTTTACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATA
CCCGATGGTATAACATGACCTCCTGGTTTTGTTATTAAAGAATTTCGGTAGAGGATGGGGATGCGTTCCATTAGGCA
GTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGA
CACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCG
TGAAGGATGACCGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTCTGCCACGTGTGGCATTTTGTATGT
ACCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTA
TTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGTGGACATGTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGA
AACTGCGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGTGGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAAC
TCCGATTGCGAAGGCAGCTCACTGGACTGCAACTGACACTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATA
CCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAG
TATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATG
TGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAAATGAATATGCCGGAAACGGCATAGCCG
CAAGGCATTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCG
CAACCCTTATCTTCAGTTACTAACAGGTCATGCTGAGGACTCTGGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTG
GGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCCGCTA
CACAGCGATGTGATGCCAATCCCTAAAGCCCCTCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAAGCTGGA
TTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATG
GGAGCCGGGGGTACCTGAAGTACGTAAC
[0807] SEQ ID NO:16菌株16 2A12_脆弱拟杆菌_CR626927
[0808] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCATCAGGAAGAAAGCTTGCTTTCTTTGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCCTTTACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATT
AATACCCGATAGCATAATGATTCCGCATGGTTTCATTATTAAAGGATTCCGGTAAAGGATGGGGATGCGTTCCATTA
GGTTGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGCCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACT
GAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCTAGCCTGAACCAGCCAAGT
AGCGTGAAGGATGAAGGCTCTATGGGTCGTAAACTTCTTTTATATAAGAATAAAGTGCAGTATGTATACTGTTTTGT
ATGTATTATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGA
TTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGTGGACTGGTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAG
TTGATACTGTCAGTCTTGAGTACAGTAGAGGTGGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAA
GAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTCACTGGACTGCAACTGACACTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTA
GATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCAT
TAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAA
CATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAGTGGAATGATGTGGAAACATGTCA
GTGAGCAATCACCGCTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAA
CGAGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTTATGCTGAGGACTCTAGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGG
AAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGG
CAGCTAACGGGTGACCGTATGCTAATCCCAAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAA
GCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAA
GCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTACGTAACCGCAA
[0809] SEQ ID NO:17菌株17 1A2_单形拟杆菌_AB247141
[0810] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCATCAGGAAGAAAGCTTGCTTTCTTTGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATGACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATT
AATACCCGATGGTATATCTGAAAGGCATCTTTCAGCTATTAAAGAATTTCGGTCATTGATGGGGATGCGTTCCATTA
GGTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCATCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACT
GAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGT
AGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTTAGGCACGTGTGCCTTTTTGT
ATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGA
TTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGATGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAG
TTGATACTGGGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAA
GAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTTGCTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTA
GATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCGT
TAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAA
CATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAAATGAATGTTCTGGAAACAGATCA
GCCGCAAGGCATTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACG
AGCGCAACCCTTATCGATAGTTACCATCAGGTTATGCTGGGGACTCTGTCGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAA
GGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCA
GCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCTAAAACCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGC
TGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGC
CATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGT
[0811] SEQ ID NO:18菌株18 2B11_埃氏拟杆菌_NR_112935
[0812] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGATTGAAGCTTGCTTCAATCGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATAACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATT
AATACCCGATAGCATAGTATTTCCGCATGGTTTCACTATTAAAGAATTTCGGTTATCGATGGGGATGCGTTCCNTTA
GATAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGTCAACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACT
GAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGT
AGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGGAGTATGCATACTCCTTTGT
ATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGA
TTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGGTGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAG
TTGATACTGGGCGCCTTGAGTGCAGCATAGGTAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAA
GAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTTACTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTA
GATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTGGCGATACACAGTCAGCGGCCAAGCGAAAGCAT
TAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAA
CATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAGCGGAATGTAGTGGAAACATTACA
GCCTTCGGGCCGCTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACG
AGCGCAACCCTTATCTATAGTTACTATCAGGTCATGCTGAGGACTCTATGGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAA
GGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCA
GCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCCCTAAAACCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGC
TGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGC
CATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTACGTAACCGCAAGGAGC
[0813] SEQ ID NO:19菌株19 2D2_梭菌属TM-40_AB249652
[0814] GATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAATACATGCAAGTCGGACGCAATGCTTCGGCATTGAGTGGCGAACGGGTGAGTAATACATAAGCAACCTGCCCCTGTGAGGGGGATAACTGCTGGAAACGGCAGCTAAGACCGCATATGCATAC
ATGACGCATGTCGAGTATGTTAAATATCCCACGGGATAGCACAGGGATGGGCTTATGACGCATTAGCTAGCTGGTGA
GGTAGAGGCTCACCAGGGCGACGATGCGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGGACGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCC
AGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAAGGAA
GAAGTCATTCGTGATGTAAACTTCTGTTATAAAGGAAGAACGGCGCCTGTAGGGAATGACAGGCGAGTGACGGTACT
TTATGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTATCCGGAATCATTG
GGCGTAAAGAGGGAGCAGGCGGCAGTGCAGGTCTGCGGTGAAAGCCCGAAGCTAAACTTCGGTAAGCCGTGGAAACC
GCACAGCTAGAGAGCATCAGAGGATCGCGGAATTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCA
GTGGCGAAGGCGGCGGTCTGGGGTGCAGCTGACGCTCAGTCCCGAAAGCGTGGGGAGCAAATAGGATTAGATACCCT
AGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTGCTAAGTGTTGGGGGTCAGACCTCAGTGCTGCAGTTAACGCAATAAGCACT
CCGCCTGAGTAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGT
TTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATGGAGATAAAGGCTCTGGAGACAGAGAGATAGGTAT
ATCTCACACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACC
CCTGTTGCCAGTTGCCAGCATTAGGTTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCTCTGCAAGGAGGAGGAAGGCGGGGATGAC
GTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGACGGATCAGAGGGAGGCGAAGCCGCGA
GGTGGAGCGAAACCCAGAAACCCGTTCACAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGCTGGAATCGCTA
GTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTTCTCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGTTGG
TAACACCCGAAGCCGGTGGCCCAACCGCAA
[0815] SEQ ID NO:20菌株20 2E8_戈氏副拟杆菌_NR_113076
[0816] GATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCACGATGTAGCAATACATTGGTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACCTACCTATCAGAGGGGAATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATA
CCGCATAAAACAGGGGTTCCACATGGAAATATTTGTTAAAGAATTATCGCTGATAGATGGGCATGCGTTCCATTAGA
TAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGTCCACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACACTGGTACTGA
GACACGGACCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCG
CGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGGAACGTGTTCCTTTTTGTAT
GTACCATATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATGCGAGCGTTATCCGGATT
TATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGTTAATTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGTGGCTCAACCATAAAATTGCCGTT
GAAACTGGTTGACTTGAGTATATTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGA
ACTCCGATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACTATAACTGACACTGAAGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGA
TACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGCTGTTTGCGATACACAGTAAGCGGCACAGCGAAAGCGTTA
AGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACA
TGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGCATATTGACAGCTCTGGAAACAGAGTCTC
TAGTAATAGCAATTTGCGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACG
AGCGCAACCCTTATCACTAGTTACTAACAGGTCATGCTGAGGACTCTAGTGAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAA
GGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGTGGGGACAAAGGGCA
GCTACCGTGTGAGCGGATGCAAATCTCCAAACCCCATCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAAGC
TGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGC
CATGGGAGTTGGGGGTACCTAAAGTCCGTAACCGC
[0817] SEQ ID NO:21菌株21 1H8_拟杆菌属AR29_AF139525
[0818] GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATTTCAGTTTGCTTGCAAACTGGAGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATAACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGA
TTAATACCCGATGGTATAATNAGACCGCATGGTCTTGTTATTAAAGAATTTCGGTTATCGATGGGGATGCGTTCCAT
TAGGCAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAACCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAA
CTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCAGGCCTGAACCAGCCAA
GTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTTTTCCACGTGTGGAATTTT
GTATGTACCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCG
GATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGTGGACAGTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGC
AGTTGATACTGGCTGTCTTGAGTACAGTAGAGGTGGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACG
AAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTCACTGGACTGCAACTGACACTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGAT
TAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGC
ATTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGG
AACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCATTTGAATATATTGGAAACAGTA
TAGCCGTAAGGCAAATGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAA
CGAGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTCATGCTGAGGACTCTAGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGA
[0819] SEQ ID NO:22菌株22>3F2-PREMIX.fasta
[0820] NNNNNNNNNTGCAGTCGAACGAAGCGATTTGAATGAAGTTTTCGGATGGATTTCAANTTGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCCCATACAGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATA
AGACCACAGNNCCGCATGGTGCAGGGGTAAAAACTCCGGTGGTATGGGATGGACCCGCGTCTGATTAGCTTGTTGGC
GGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGC
CCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTG
ATGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACT
ACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGC
TGTGCAAGTCTGGAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGGACTGCTTTGGAAACTGTACGGCTGGAGTGCTGGAGAG
GCAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTGCTGGA
CAGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGAT
GAATGCTAGGTGTCGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGCCGCAAACGCAATAAGCATTCCACCTGGGGAGTACGTTC
GCAAGAATGAAACTCAAAGGANTTGACGGGGACCGCACANNGGTGGAGCATGTGGTTATTCGAGCACGCGAAANCTT
ACCAGTCTTGNNNCCCCTGANGNNNNGTATGTCGCTNCTNNGNNNNGGN
[0821] SEQ ID NO:23菌株23>1G1_3-PREMIX.fasta
[0822] AGTTTGATTATGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCGGTTTCAATGAAGTTTTCGGATGGATTTGAAATTGACTTAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTTACACT
GGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGGGCCGCATGGTCCGGTGTGAAAAACTCCGG
TGGTGTAAGATGGACCCGCGTCTGATTAGGTAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCGACGATCAGTAGCCGACC
TGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGGAC
AATGGGCGAAAGCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAA
GAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGT
TATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTTTAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGG
TACTGCTTTGGAAACTGTTAGACTTGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGAT
ATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAA
CAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGGGCAAAGCCCTTCGGTGCCGC
CGCAAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCAC
AAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCACTGAAAACACTT
TAACCGGTGTCCCTCTTCGGAGCAGTGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGT
TAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTAGTAGCCAGCGAGTAGAGTCGGGCACTCTGGGGAGACTGCCAGGG
ATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGC
GTAAACAAAGGGAGGCAAAGGAGCGATCTGGAGCAAACCCCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGATTGCAGGCTGCAAC
TCGCCTGCATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACAC
ACCGCCCGTCACACCATGGGAGTTGGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCGCAAGGAGGNAGCTGCCGAANNNNN
NN
[0823] SEQ ID NO:24菌株24>1E6_27Fmod-PREMIX_长度_957
[0824] AGTTTGNNNNNGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCATTTCAGATGAAGTTTTCGGATGGATTCTGAGATGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACACGTGGATAACCTGCCTCACACTG
GGGGACAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGTACCGCATGGTACAGTGTGAAAAACTCCGGT
GGTGTGAGATGGATCCGCGTCTGATTAGCCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAAGCGACGATCAGTAGCCGACCT
GAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACA
ATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAG
ATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTT
ATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCATGGCAAGTCTGAAGTGAAAACCCAGGGCTCAACCCTGGG
ACTGCTTTGGAAACTGTCAAGCTAGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATA
TTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAAC
AGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTGCTAGGTGTTGGGGGGCAAAGCCCTTCGGTGCCGTC
GCAAACGCAATAAGCACTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACA
AGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTCTTGACCGGCGTGT
AACGGCGCCTTTCCTTCGGGACAAGAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTT
AAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTAGTAGCCAGCATTAAGATGGGCACTCTAGGGAGACTGCCAGGGACA
ACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTA
AACAAAGGGAAGCGACCCTGCGAAGGTGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGTAGTCTGCAACCCG
ACTACACGAAGCNNGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGNTCCCGGGTCTTGTACACACC
GCCCGTCACACCATGGGAGTCAGCAACGNCCGAAGTCAGTGACCCAACCGAAAGGAGGGAGNTGCNGAAGNNGNNNN
N
[0825] SEQ ID NO:25菌株25>1F3_27Fmod-PREMIX.fasta
[0826] AGTTTGANNTTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCGCTGTTTTCAGAATCTTCGGAGGAAGAGGACAGTGACTGAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGCAACCTGCCTCATACA
GGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGGACCGCATGGTGTAGTGTGAAAAACTCCGG
TGGTATGAGATGGACCCGCGTCTGATTAGGTAGTTGGTGGGGTAAAGGCCTACCAAGCCGACGATCAGTAGCCGACC
TGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCAC
AATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAA
GAAGATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGGTGCAAGCGT
TATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGATAGGCAAGTCTGGAGTGAAAACCCAGGGCTCAACTCTGG
GACTGCTTTGGAAACTGCAGATCTGGAGTGCCGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGAT
ATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTGACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAA
CAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGACTACTAGGTGTCGGTGTGCAAAGCACATCGGTGCCGC
AGCAAACGCAATAAGTAGTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCAC
AAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGTCTTGACATCCGGATGACGGGCGAG
TAATGTCGCCGTCCCTTCGGGGCATCCGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGT
TAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCTTCAGTAGCCAGCATATAAGGTGGGCACTCTGGAGAGACTGCCAGGGA
GAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGGCCAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCG
TAAACAAAGGGAAGCGAGAGGGTGACCTGAAGCGAATCCCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGATTGTAGTCTGCAACT
CGACTACATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACA
CCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGCCANTGACCCAACCTTAGAGGAGGGAGNNNNNNNNNNNNN
[0827] SEQ ID NO:26菌株26 1A1_27Fmod-PREMIX_长度_998
[0828] AGTTTGATTATGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCATGCCTAATACATGCAAGTCGAACGAAGTTTCGAGGAAGCTTGCTTCCAAAGAGACTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTAGGTAACCTGCCCATGTGTCCGGGATAAC
TGCTGGAAACGGTAGCTAAAACCGGATAGGTATACAGAGCGCATGCTCAGTATATTAAAGCGCCCATCAAGGCGTGA
ACATGGATGGACCTGCGGCGCATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCCCACCAAGGCGATGATGCGTAGCCGGCCTGA
GAGGGTAAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCGTCAAT
GGGGGAAACCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTGTAAGTGAAGAA
CGGCTCATAGAGGAAATGCTATGGGAGTGACGGTAGCTTACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCG
GTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTATCCGGAATCATTGGGCGTAAAGGGTGCGTAGGTGGCGTACTAAGTCTGTAGTA
AAAGGCAATGGCTCAACCATTGTAAGCTATGGAAACTGGTATGCTGGAGTGCAGAAGAGGGCGATGGAATTCCATGT
GTAGCGGTAAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGTCGCCTGGTCTGTAACTGACACTGAGG
CACGAAAGCGTGGGGAGCAAATAGGATTAGATACCCTAGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGAACTAAGTGTTGGAG
GAATTCAGTGCTGCAGTTAACGCAATAAGTTCTCCGCCTGGGGAGTATGCACGCAAGTGTGAAACTCAAAGGAATTG
ACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGCCTTGACATGG
AAACAAATACCCTAGAGATAGGGGGATAATTATGGATCACACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGA
GATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTCGCATGTTACCAGCATCAAGTTGGGGACTCATGCGAGAC
TGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGGCCTGGGCTACACACGTACT
ACAATGGCGACCACAAAGAGCAGCGACACAGTGATGTGAAGCGAATCTCATAAAGGTCGTCTCAGTTCGGATTGAAG
TCTGCAACTCGACTTCATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGATCAGCATGCTGCGGTGAATACGTTCTCGGGCC
TTGTACACACCGCCCGTCAAACCATGGGAGTCAGTAATACCCGAAGCCGGTGGCATAACCNTAAGGNNNNNCCNNNN
NNA
[0829] SEQ ID NO:27对应于LN998073的16S RNA序列
[0830] SEQ ID NO:28对应于KR822463的16S RNA序列
[0831] SEQ ID NO:29对应于CP011531的16S RNA序列
[0832] SEQ ID NO:30对应于NR112945的16S RNA序列
[0833] SEQ ID NO:31对应于KM098109的16S RNA序列
[0834] SEQ ID NO:32对应于NR113078的16S RNA序列
[0835] SEQ ID NO:33对应于NR041464的16S RNA序列
[0836] SEQ ID NO:34对应于LT223566的16S RNA序列
[0837] SEQ ID NO:35对应于NR112835的16S RNA序列
[0838] SEQ ID NO:36对应于NR113248的16S RNA序列
[0839] SEQ ID NO:37对应于NR041342的16S RNA序列
[0840] SEQ ID NO:38对应于NR112933的16S RNA序列
[0841] SEQ ID NO:39对应于NR112893的16S RNA序列
[0842] SEQ ID NO:40对应于HE044918的16S RNA序列
[0843] SEQ ID NO:41对应于NR043016的16S RNA序列
[0844] SEQ ID NO:42对应于AB618791的16S RNA序列
[0845] SEQ ID NO:43对应于AB215083的16S RNA序列
[0846] SEQ ID NO:44对应于NR112935的16S RNA序列
[0847] SEQ ID NO:45对应于AB249652的16S RNA序列
[0848] SEQ ID NO:46对应于NR113076的16S RNA序列
[0849] SEQ ID NO:47对应于NR112944的16S RNA序列
[0850] SEQ ID NO:48对应于JX519760的16S RNA序列
[0851] SEQ ID NO:49对应于AJ311620的16S RNA序列
[0852] SEQ ID NO:50对应于EF564278的16S RNA序列
[0853] SEQ ID NO:51对应于KT156811的16S RNA序列
[0854] SEQ ID NO:52对应于HM008265的16S RNA序列
[0855] 下面提供关注的其他序列:
[0856] SEQ ID NO:54H81A6_16S_核糖体_RNA
[0857] CGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGACAGAATGCTTAACACATGCAAGTCTACTTGATCCTTCGGGTGAAGGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTAAAGAACTTGCCTTACAGACTGGGACAACATTTGGAAACGAA
TGCTAATACCGGATATTATGATTGGGTCGCATGATCTGATTATGAAAGCTATATGCGCTGTGAGAGAGCTTTGCGTC
CCATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGACGATGATGGGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACAAG
GGGACTGAGACACGGCCCTTACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGGACAATGGACCAAAAGTCTGATCCA
GCAATTCTGTGTGCACGAAGAAGTTTTTCGGAATGTAAAGTGCTTTCAGTTGGGAAGAAGTCAGTGACGGTACCAAC
AGAAGAAGCGACGGCTAAATACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGTCGCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGC
GTAAAGCGCGTCTAGGCGGCTTAGTAAGTCTGATGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATTGCGTTGGAAACTGCT
AAACTAGAGTACTGGAGAGGTAGGCGGAACTACAAGTGTAGAGGTGAAATTCGTAGATATTTGTAGGAATGCCGATG
GGGAAGCCAGCCTACTGGACAGATACTGACGCTAAAGCGCGAAAGCGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGT
AGTCCACGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGGGGTCGAACCTCAGCGCCCAAGCTAACGCGATAAGTAATCCG
CCTGGGGAGTACGTACGCAAGTATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTA
ATTCGACGCAACGCGAGGAACCTTACCAGCGTTTGACATCCCAAGAAGTTAACAGAGATGTTTTCGTGCCTCTTCGG
AGGAACTTGGTGACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCG
CAACCCCTTTCGTATGTTACCATCATTAAGTTGGGGACTCATGCGAGACTGCCTGCGATGAGCAGGAGGAAGGTGGG
GATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATACGCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGGTAGTACAGAGAGCTGCAAAC
CTGCGAGGGTAAGCTAATCTCATAAAACTATTCTTAGTTCGGATTGTACTCTGCAACTCGAGTACATGAAGTTGGAA
TCGCTAGTAATCGCAAATCAGCTATGTTGCGGTGAATACGTTCTCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGA
GAGTTGGTTGCACCTGAAGTAACAGGCCTAACCGTAAGGAGGGATGTTCCGAGGGTGTGATTAGCGATTGGGGTGAA
GTCGTAACAAGGTATCCGTACGGGAACGTGCGGATGGATCACCTCCTT
[0858] SEQ ID NO:55H82F11_16S_核糖体_RNA
[0859] CGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCATCATGGTAAGTAGCAATACTTATTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTACCTATCAGAGGGG
GATAGCCCGGCGAAAGTCGGATTAATACTCCATAAAACAGGGGTTCCGCATGGGACTATTTGTTAAAGATTCATCGC
TGATAGATAGGCATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGA
GAGGAAGGTCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAAT
GGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTTGTAAACTTCTTTTATAGGGGAATA
AAGTGTGGGACGTGTTCCATTTTGTATGTACCCTATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAAT
ACGGAGGATGCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGTAATTTAAGTCAGCGGTGAAAGT
TTGTGGCTCAACCATAAAATTGCCGTTGAAACTGGGTTACTTGAGTGTGTTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAG
CGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACTCCAATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACCATAACTGACACTGAAGCACG
AAAGCGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGGAGTTTGCGATAC
ACAGTAAGCTCTACAGCGAAAGCGTTAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTG
ACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGTA
GTCAGACCGACCTTGAAAGAGGTTTTCTAGCAATAGCTGATTACGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCG
TGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCACTAGTTACTAACAGGTTAAGCTGAGGACTCTGGT
GAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACAC
GTGTTACAATGGCATGGACAAAGGGCAGCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCTCTAAACCATGTCTCAGTTCGGATC
GGAGTCTGCAACTCGACTCCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCC
GGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCAAGGATCGGCCTAGG
GTAAAACTGGTGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTT
[0860] SEQ ID NO:56H82A6_16S_核糖体_RNA
[0861] AATAAAGATTAATTGGTAAAGGATGGGGATGCGTCCCATTAGCTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGG
CAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGGAGGACGACGGCCCTACGGGTT
GTAAACTCCTTTTATAAGGGGATAAAGTTGGCCATGTATGGCCATTTGCAGGTACCTTATGAATAAGCATCGGCTAA
TTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAAGATGCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCG
GGCAGTCAAGTCAGCGGTCAAATGGCGCGGCTCAACCGCGTTCCGCCGTTGAAACTGGCAGCCTTGAGTATGCACAG
GGTACATGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAGGAACTCCGATCGCGCAGGCATTGTACCGG
GGCATTACTGACGCTGAGGCTCGAAGGTGCGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCGCACAGTAAACGA
TGAATGCCCGCTGTCGGCGACATAGTGTCGGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGCATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGC
AACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGG
AACCTTACCCGGGCTTGAATCGCAGGTGCATGGGCCGGAGACGGCCCTTTCCTTCGGGACTCCTGCGAAGGTGCTGC
ATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCCCCTCCCCAGTTGCCAC
CGGGTAATGCCGGGCACTTTGGGGACACTGCCACCGCAAGGTGCGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGG
CCCTTACGTCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAGGGCCGCTGCCCGGTGACGGTTGGCCAATCCC
TAAAACCCCTCTCAGTTCGGACTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGC
CATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTGCCTGAAGTCC
GTGACCGCGAGGGTCGGCCTAGGGTAAAACCGGTGATTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGC
GGCTGGAACACCTCCTTT
[0862] SEQ ID NO:57H82G9_16S_核糖体_RNA
[0863] CGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCACAGGTAGCAATACCGGGTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTGCCTATCAGAGGGGGATAAC
CCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATGAAGCAGGGGCCCCGCATGGGGATATTTGCTAAAGATTCATCGCTGATAG
ATAGGCATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAA
GGTCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGCCGA
GAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGAAGGTTCTATGGATCGTAAACCTCTTTTATAAGGGAATAAAGTGC
GGGACGTGTCCCGTTTTGTATGTACCTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAG
GATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGCCTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTCTGTGG
CTCAACCATAGAATTGCCGTTGAAACTGGGGGGCTTGAGTATGTTTGAGGCAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGA
AATGCATAGATATCACGCAGAACCCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCCAAGCCATTACTGACGCTGATGCACGAAAGCG
TGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATCACTAGCTGTTTGCGATACACTGTA
AGCGGCACAGCGAAAGCGTTAAGTGATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGG
GCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGCATTCGGA
CCGAGGTGGAAACACCTTTTCTAGCAATAGCCGTTTGCGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGT
GTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGCCACTAGTTACTAACAGGTAAAGCTGAGGACTCTGGTGGGACT
GCCAGCGTAAGCTGCGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTA
CAATGGCGTGGACAAAGGGAAGCCACCTGGCGACAGGGAGCGAATCCCCAAACCACGTCTCAGTTCGGATCGGAGTC
TGCAACCCGACTCCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCT
TGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCGAGGATCGGCCTAGGGTAAAA
CTGGTGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTTT
[0864] SEQ ID NO:58H81E7_16S_核糖体_RNA
[0865] ATGGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCGGCAGGCCTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCGGGATTGAAGCTTGCTTCAGTTGCCGGCGACCGGCGCACGGGTGCGTAACGCGTATGCAACCTACCCATAACAGGG
GGATAACACTGAGAAATCGGTACTAATATCCCATAACATCAAGAGGGGCATCCCTTTTGGTTGAAAACTCCGGTGGT
TATGGATGGGCATGCGTTGTATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGACGATACATAGGGGGACTGAG
AGGTTAACCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATG
GACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGATGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGCTTTTGTACGAGGGTAA
ACCCGGATACGTGTATCCGGCTGAAAGTATCGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATA
CGGAGGATTCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGTTTGATAAGTTAGAGGTGAAATAC
CGGTGCTTAACACCGGAACTGCCTCTAATACTGTTGAGCTAGAGAGTAGTTGCGGTAGGCGGAATGTATGGTGTAGC
GGTGAAATGCTTAGAGATCATACAGAACACCGATTGCGAAGGCAGCTTACCAAACTATATCTGACGTTGAGGCACGA
AAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATAACTCGCTGTCGGCGATACA
CAGTCGGTGGCTAAGCGAAAGCGATAAGTTATCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGA
CGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAAAGTTA
CTGACGATTCTGGAAACAGGATTTCCCTTCGGGGCAGGAAACTAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTG
AGGTGTCGGGTTAAGTCCCATAACGAGCGCAACCCCTACCGTTAGTTGCCATCAGGTCAAGCTGGGCACTCTGGCGG
GACTGCCGGTGTAAGCCGAGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGT
GTTACAATGGTAGGTACAGAGGGCAGCTACCCAGTGATGGGATGCGAATCTCGAAAGCCTATCTCAGTTCGGATTGG
AGGCTGAAACCCGCCTCCATGAAGTTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGG
GCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGAAGCTGGGGGTGCCTGAAGTTCGTGACCGCAAGGAGCGACCTAGGGC
AAAACCGGTGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTTT
[0866] SEQ ID NO:59H81C1_16S_核糖体_RNA
[0867] TATTGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGTATGCTTAACACATGCAAGTCGAACGAGAAGGTTTTGATGGATCCTTCGGGTGATATCAGAACTGGAAAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCC
TATGGAAAGGAATAGCCTCGGGAAACTGGGAGTAAAGCCTTATATTATGGTTTTGTCGCATGGCAAGATCATGAAAA
CTCCGGTGCCATAGGATGGACCCGCGTCCCATTAGCTAGTTGGTGAGATAACAGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAA
CCGGTCTGAGAGGGCGAACGGTCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATA
TTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAATACCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTATT
GGGGAAGAAGAATGACGGTACCCAATGAGGAAGTCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGA
CAAGCGTTGTCCGGAATGACTGGGCGTAAAGGGCGCGTAGGCGGTCTATTAAGTCTGATGTGAAAGGTACCGGCTCA
ACCGGTGAAGTGCATTGGAAACTGGTAGACTTGAGTATTGGAGAGGCAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATG
CGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTGCTGGACAAATACTGACGCTGAGGTGCGAAAGCGTGGG
GAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGAAACTCAGTGCCGC
AGTTAACACAATAAGCATTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCAC
AAGCAGCGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTCTGACGAGCCTAG
AGATAGGAAGTTTCCTTCGGGAACAGAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGT
TAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTGCCTTTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAGAGGGACTGCCGTAGAC
AATACGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGTCT
GAACAGAGGGCCGCGAAGCCGCGAGGTGAAGCAAATCCCTTAAAACAGATCCCAGTTCGGATTGCAGGCTGCAACTC
GCCTGCATGAAGTTGGAGTTGCTAGTAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAATGCGTTCCCGGGTCTTGTACACAC
CGCCCGTCACACCACGAGAGTTGGCAACACCCGAAGCCTGTGAGAGAACCGTAAGGACTCAGCAGTCGAAGGTGGGG
CTAGTAATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
[0868] SEQ ID NO:60H81B11_16S_核糖体_RNA
[0869] ATGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGGTCTTAGCTTGCTAAGGCTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGTCTACTCTT
GGCCAGCCTTCTGAAAGGAAGATTAATCCAGGATGGGATCATGAGTTCACATGTCCGCATGATTAAAGGTATTTTCC
GGTAGACGATGGGGATGCGTTCCATTAGATAGTAGGCGGGGTAACGGCCCACCTAGTCAACGATGGATAGGGGTTCT
GAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCA
ATGGGCGATGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATAAAGGAA
TAAAGTCGGGTATGCATACCCGTTTGCATGTACTTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTA
ATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGATGGATGTTTAAGTCAGTTGTGAAA
GTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGATGTCTTGAGTGCAGTTGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGT
AGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTAAGCTGCAACTGACATTGAGGCT
CGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACGGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGAT
ATACGGCAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAAT
TGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATT
GCACTCGAATGATCCGGAAACGGTTCAGCTAGCAATAGCGAGTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGC
CGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGTTGTCAGTTACTAACAGGTGATGCTGAGGACTCTG
ACAAGACTGCCATCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACAC
ACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAGGGCCGCTACCACGCGAGTGGATGCCAATCCCTAAAACCCCTCTCAGTTCGGA
CTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTC
CCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCGAGGATCGCCCTA
GGGTAAAACTGGTGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTT
[0870] SEQ ID NO:61H81H9_16S_核糖体_RNA
[0871] CGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCAGGAAGTAGCAATACTTTGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACCTACCTATCAGAGGGGGATA
ACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATAAAACAGGGGTCCCGCATGGGAATATTTGTTAAAGATTTATTGCTGAT
AGATGGGCATGCGTTCCATTAGATAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGTCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGG
AAGGTCCCCCACACTGGTACTGAGACACGGACCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGC
GAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTCGTAAACTTCTTTTATAGGGGAATAAAGT
GCAGGACGTGTCCTGTTTTGTATGTACCCTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGG
AGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGCTTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGT
GGCTCAACCATAAAATTGCCGTTGAAACTGGAGGGCTTGAGTATATTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGT
GAAATGCATAGATATCACGCAGAACTCCAATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACTATAACTGACACTGAAGCACGAAAG
CGTGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGGAGTTTGCGATACACAG
TAAGCTCTACAGCGAAAGCGTTAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGG
GGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGTAAGTT
GACCGGAGTGGAAACACTCTTTCTAGCAATAGCAATTTACGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAG
GTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTCGAGCTGAGGACTCTAAAGAGA
CTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGT
TACAATGGTGGGGACAAAGGGCAGCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCTCCAAACCCCATCTCAGTTCGGATCGAAG
TCTGCAACCCGACTTCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGC
CTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGTTGGGGGTACCTAAAGTCCGTAACCGCAAGGATCGGCCTAGGGTAA
AACCGATGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTTT
[0872] SEQ ID NO:62H82B1_16S_核糖体_RNA
[0873] AATGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGCGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGCTGTTTTCTCTGAAGTTTTCGGATGGAAGAGAGTTCAGCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTGAGCAACCTGC
CTTTCAGTGGGGGACAACATTTGGAAACGAATGCTAATACCGCATAAGACCACAGTGTCGCATGGCACAGGGGTCAA
AGGATTTATCCGCTGAAAGATGGGCTCGCGTCCGATTAGCTAGATGGTGAGGTAACGGCCCACCATGGCGACGATCG
GTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGG
AATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGT
CCCAGGGGACGATAATGACGGTACCCTGGGAGGAAGCACCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGG
GTGCAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGATTGGCAAGTTGGGAGTGAAATCTATGGGC
TCAACCCATAAATTGCTTTCAAAACTGTCAGTCTTGAGTGGTGTAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGA
ATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGCAT
GGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTGGGAGGATTGACCCCT
TCCGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGG
GGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGGATG
CATACCTAAGAGATTAGGGAAGTCCTTCGGGACATCCAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAG
ATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCGTTAGTTACTACGCAAGAGGACTCTAGCGAGACTGCCGT
TGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATG
GCTATTAACAGAGAGAAGCGATACCGCGAGGTGGAGCAAACCTCACAAAAATAGTCTCAGTTCGGATCGCAGGCTGC
AACCCGCCTGCGTGAAGCCGGAATTGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTA
CACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGCCGCCGAAGG
TAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
[0874] SEQ ID NO:63H82G1_16S_核糖体_RNA
[0875] ATGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGAACTTAGCTTGCTAAGTTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATGACTCGG
GGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATGGCATAGTTCTTCCGCATGGTGGAACTATTAAAGAATTTCGGT
CATCGATGGGGATGCGTTCCATTAGGTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAG
AGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATG
GACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAA
AGTGAGGCACGTGTGCCTTTTTGTATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATA
CGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGACGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTT
TGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGC
GGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGA
AAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATA
CAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGA
CGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATTGCA
ACTGAATGATGTGGAGACATGTCAGCCGCAAGGCAGTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGA
GGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCGATAGTTACCATCAGGTGATGCTGGGGACTCTGTCGAG
ACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTG
TTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCGAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATTGGA
GTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGG
CCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCAAGGAGCGCCCTAGGGTA
AAACTGGTGATTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTT
[0876] SEQ ID NO:64H82G5_16S_核糖体_RNA
[0877] ATTGGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGAATTTTATTTCGGTAGAATTCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTAGGCAACCTACCCTTTAGACGGGGACAAC
ATTCCGAAAGGAGTGCTAATACCGGATGTGATCATCTTGCCGCATGGCAGGATGAAGAAAGATGGCCTCTACAAGTA
AGCTATCGCTAAAGGATGGGCCTGCGTCTGATTAGCTAGTTGGTAGTGTAACGGACTACCAAGGCGATGATCAGTAG
CCGGTCTGAGAGGATGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATC
TTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACGGAGCAACGCCGCGTGAGTGATGAAGGATTTCGGTCTGTAAAGCTCTGTTGTT
TATGACGAACGTGCAGTGTGTGAACAATGCATTGCAATGACGGTAGTAAACGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
AGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGCATGTAGGCGGCTTAATAA
GTCGAGCGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATGGCGCTGGAAACTGTTAGGCTTGAGTGCAGGAGAGGAAAGGGG
AATTCCCAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGCCTTTCTGGACTGTGTCT
GACGCTGAGATGCGAAAGCCAGGGTAGCGAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTACTA
GGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGT
TGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCT
TACCAAGGCTTGACATTGATTGAACGCTCTAGAGATAGAGATTTCCCTTCGGGGACAAGAAAACAGGTGGTGCATGG
CTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTATGTTACCAGCAAG
TAAAGTTGGGGACTCATGGGAGACTGCCAGGGACAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCT
TATGTCTTGGGCTACACACGTACTACAATGGTCGGAAACAGAGGGAAGCGAAGCCGCGAGGCAGAGCAAACCCCAGA
AACCCGATCTCAGTTCGGATCGCAGGCTGCAACCCGCCTGCGTGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCAT
ACTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTTGGTAACACCCGAAGCCGGTG
AGGTAACCTATTAGGAGCCAGCCGTCTAAGGTGGGGCCGATGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGG
AAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
[0878] 本发明的应用不限于以下描述中阐述的或附图中示出的构造细节和部件布置。本发明能够具有其他实施方式并且能够以各种方式实践或实施。此外,本文使用的措辞和术
语是出于描述的目的,而不应被视为限制。本文中“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变化形式的使用旨在涵盖其后列出的项目及其等同物以及附加项目。
[0879] 除非本文另有定义,否则结合本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外,除非上下文另有要求,否则单数术语应包括复数,并且复数术语包括单数。通常根据本领域熟知的常规方法进行本发明的方法和技术。通常,本文所述的与生物化学、酶学、分子和细胞生物学、微生物学、病毒学、细胞或组织培养、遗传学和蛋白质和核酸化学相关的命名法是本领域公知和常用的那些。除非另有说明,否则本发明的
方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法进行,并且如本说明书中引用和讨论的各种一
般和更具体的参考文献中所述。
[0880] 通过以下实施例进一步说明本发明,这些实施例决不应被解释为进一步的限制。本申请中引用的所有参考文献(包括参考文献、授权专利、公开的专利申请和同在申请中的专利申请)的全部内容通过引用明确地并入本文,特别是用于上文引用的教导。然而,任何参考文献的引用并非旨在承认该参考文献是现有技术
[0881] 实施例
[0882] 实施例1:诱导细菌混合物的CD8+T细胞的鉴定
[0883] 保持在无特定病原体(SPF)条件下具有驻留微生物群的C57BL/6小鼠具有丰富的IFNγ+CD8+T细胞,而在无菌小鼠的肠固有层中发现显著少数IFNγ+CD8+T细胞(见图1)。这表明肠道微生物群诱导IFNγ+CD8+T细胞的积累。IFNγ+CD8+T细胞的子集也表达CD103以
及颗粒酶B(参见图2A),表明该子集是组织原位记忆T细胞。图3A显示,与购自克丽日本公司的SPF C57BL/6小鼠和在RIKEN中繁殖的小鼠相比,在购自查尔斯河实验室公司和日本SLC
公司的购买的SPF C57BL/6小鼠中发现显著少量的IFNγ+CD8+T细胞。当购自查尔斯河实验
室的SPF C57BL/6小鼠与克丽(CLEA)小鼠在同一笼中共同饲养时,在查尔斯河实验室公司
提供的小鼠中观察到IFNγ+CD8+T细胞的增加。(图4A和4B)。该发现强烈支持这样的假设:
小鼠微生物群中存在特定的微生物物种,其在肠中诱导和积累IFNγ+CD8+T细胞。
[0884] 接下来,研究人肠道微生物群是否含有能够诱导IFNγ+CD8+T细胞的微生物。从六名健康人志愿者(A~F)收集粪便样品。将样品分别口服给予保持在无菌隔离器中的无菌
C57BL/6小鼠(每组5或6只小鼠)。口服接种粪便样品后4周,处死小鼠,收获小肠和结肠,并通过FACS研究IFNγ+CD8+T细胞。
[0885] 如图5A和5B所示,在从供体B收集的粪便样品接种的小鼠中最显著地诱导结肠IFNγ+CD8+T细胞。在接种供体B粪便样品的小鼠中,我们选择表现出最高频率IFNγ+CD8+T细
胞的小鼠。(以下称为“小鼠B#5”)。为了浓缩负责IFNγ+CD8+T细胞诱导的微生物,从小鼠B#
5收集盲肠内容物并接种到另一种无菌小鼠中。然后给小鼠口服给予含有或不含氨苄青霉
素、甲硝哒唑、链霉素或泰乐菌素的饮用水(每组5只小鼠)。或者,用3%氯仿处理小鼠B#5的盲肠内容物,并口服接种到另外5只无菌小鼠('B#5+氯')中。图6A和6B显示氨苄青霉素处理增强了小鼠B#5微生物群对结肠固有层IFNγ+CD8+T细胞的诱导,而其他抗生素处理或氯仿
处理降低了小鼠B#5微生物群对IFNγ+CD8+T细胞的诱导能力。
[0886] 图7A和7B显示接种小鼠B#5微生物群并用/不用抗生素或氯仿处理的小鼠肠内容物的操作分类单位(OTU)分析。从表现出最高频率的IFNγ+CD8+T细胞并在厌氧室中培养的
两只B#5+AMP小鼠(小鼠B#5+AMP-2和小鼠B#5+AMP-3)收集盲肠内容物。挑取304个菌落并对
16S rRNA基因进行测序,发现分离出26个菌株。从26个菌株中选择了21个菌株,排除了包含在B#5+氯小鼠的微生物群中的5个菌株(因此预测为诱导IFNγ+CD8+T细胞所不必要的)。将
21株菌株的混合物口服接种到无菌小鼠中,观察到IFNγ+CD8+T细胞的强烈诱导(图8A和
8B)。由21个菌株诱导的IFNγ+CD8+T细胞也表达CD103,并且一部分IFNγ+CD8+T细胞也表
达颗粒酶B(图9A和9B)。将与IFNγ+CD8+T细胞具有最高相关性的11种菌株的混合物也接种
到GF小鼠中。甚至当与21株混合物(21混合物)相比时,11株的混合物(11混合物)口服强烈
诱导IFNγ+CD8+T细胞(图10A和10B)。下表2中提供了与11混合物中每种菌株具有最高同源
性的细菌物种的鉴定。
[0887] 表2 11菌株的混合物
[0888]
[0889] 实施例1A:11种菌株的混合物(组合物A)的进一步表征
[0890] 表2的菌株进一步通过16S序列的重新测序和通过全基因组测序进行表征。进一步表征的结果见表3。
[0891] 表3 11混合物(11菌株的混合物)的进一步表征
[0892]
[0893]
[0894] 实施例2:诱导细菌混合物的CD8+T细胞的进一步表征
[0895] 图11中显示从表现出高频率的IFNγ+CD8+T细胞的B#5+AMP小鼠的盲肠内容物中分离的26个菌株。在26个菌株中,11个菌株(“11混合物”)与IFNγ+CD8+T细胞的频率正相关。因此,选择这11个菌株用于进一步的实验,并将11个菌株的混合物(“11-混合物”)接种到无菌小鼠中(也参见表2)。用11-混合物移植导致结肠IFNγ+CD8+T细胞的强烈诱导(图
10A、10B、12A和12B),而与11混合物诱导的水平比较,其他10个菌株(“10-混合物”)弱诱导IFNγ+CD8+T细胞(图12A和12B)。用17种诱导Treg的细菌菌株的混合物接种小鼠(参见例如
WO2013/080561;Atarashi等,Nature(2013)500(7461):232-236;Narushima等,Gut 
Microbes(2014)5(3)):333-339)没有积累IFNγ+CD8+T细胞(图12A和12B)。
[0896] 使用16S rRNA基因序列的系统比较显示11株菌株混合物(也称为“11混合物”)由属于拟杆菌的7株菌株(“7株”)和4株非拟杆菌菌株组成:2株梭菌,1株梭杆菌和1株
Selenomonadales(“4株”)(参见图13和表4)。
[0897] 用4种非拟杆菌菌株(“4-混合物”)的混合物接种导致结肠IFNγ+CD8+T细胞的强烈积累,与在用11混合物定殖的小鼠中观察到的结肠IFNγ+CD8+T细胞的水平相当。相反,用7种拟杆菌菌株(“7-混合物”)移植弱诱导IFNγ+CD8+T细胞(图14A和14B)。
[0898] 图47显示实验的重复,表明11-混合物比7-混合物或4-混合物更有效。图47所示的实验数据具有强大的统计支持。
[0899] 表4中提供了与4种混合物中每种菌株具有最高同源性的细菌物种的鉴定,如下。
[0900] 表4:4种菌株的混合物
[0901]
[0902] 实施例3:诱导CD8+T细胞的细菌混合物的抗癌特征
[0903] 为了研究用11混合物定植是否可以增强抗癌免疫应答,使用皮下肿瘤模型。从第-7天至第2天,通过饮用水用抗生素的混合物(1g/L氨苄青霉素,0.5g/L万古霉素,1g/L甲硝哒唑和1g/L新霉素)处理SPF小鼠。在第0天将MC38结肠癌细胞系(每只小鼠3×105个细胞)
皮下注射到小鼠的右侧腹中。在第2天停止抗生素处理,并且在第3天用混有11混合物或没
有11-混合物的SPF小鼠的粪便微生物群对小鼠进行灌胃。对于11-混合治疗组,小鼠每周两次或三次用11混合物灌胃直至实验结束。对于抗PD-1抗体(Ab)治疗组,在第3、5和9天给小鼠腹膜内注射200μg抗PD1单克隆抗体(克隆J43)。使用卡尺测量肿瘤大小,并将肿瘤体积确定为长×宽2×0.5。
[0904] 单独用11混合物(即没有抗PD1 Ab)治疗显著抑制MC38肿瘤生长(参见图15)。11混合物和抗PD1 Ab的组合对肿瘤细胞的生长表现出最强的抑制作用(参见图15)。用11混合物
和抗PD1 Ab处理导致MC38肿瘤中IFNγ+CD8+T细胞的积累增加(参见图16A和16B)。肿瘤
中IFNγ+CD8+T细胞的子集表达对gp70p15E604-611(KSPWFTTL;SEQ ID NO:53)特异的T细
胞受体,其是MC38的免疫显性表位(图17A)。此外,IFNγ+CD8+T细胞的子集表达CD44和颗粒酶B,表明在肿瘤中累积的IFNγ+CD8+T细胞包括肿瘤特异性和记忆型细胞毒性CD8+T细胞
(参见图17A和17B)。对IFNγ+CD4 T细胞的作用如图18所示。
[0905] 用11混合物口服接种导致产生IFNγ的脾细胞数量增加,甚至在没有肿瘤抗原刺激的情况下(参见图19)。
[0906] 这些结果表明,结合或不用抗-PD1抗体的11混合物的治疗系统地激活对肿瘤细胞有反应的CD8T细胞。
[0907] 实施例4:CD8+T细胞诱导细菌混合物与CTLA-4免疫检查点抑制剂组合的抗癌特征
[0908] 为了研究用11-混合物与免疫检查点抑制剂CTLA4组合的定植是否可以增强抗癌免疫应答,使用皮下肿瘤模型(图24)。用抗生素混合物处理小鼠5天(从第-21天到第-16
天),然后用两天时间洗去抗生素。在第-14天将MC38结肠癌细胞系(每只小鼠3×105个细
胞)皮下注射到小鼠的右侧腹中。将动物随机分成以下治疗组:
[0909] 第1组:无抗生素,无治疗(为MC38肿瘤模型的标准进展提供参考);
[0910] 第2组:抗生素预处理,不进行治疗(为抗生素预处理的MC38肿瘤模型的进展提供参考);
[0911] 第3组:11混合物单一治疗(图25和26中,称为AAM1);
[0912] 第8组:抗-CTLA-4抗体(9H10)和11-混合物(图25和26中,称为AAM1)组合;
[0913] 第9组:抗-CTLA-4抗体(9H10)单一治疗。
[0914] 细菌鸡尾酒治疗也在第-14天开始并且每两周施用4次。对于接受CTLA-4免疫检查点抑制剂的组,一旦肿瘤体积达到约100mm3(100-150mm3),就开始治疗。在第1、4和7天施用抗-CTLA-4抗体。在实验过程中评估小鼠的体重和存活率。测量肿瘤大小和体积。
[0915] 肿瘤测量
[0916] 与对照小鼠相比,单独接受抗-CTLA-4抗体(组9)的小鼠组的肿瘤生长略微减少。与11-混合物本身相比,并且与抗CTLA-4抗体本身相比,11-混合物(图25中称为“AAM1”)和抗-CTLA-4抗体(第8组)的组合显著降低了肿瘤生长。见图25。各个小鼠的肿瘤体积图显示
在图27中。
[0917] 存活
[0918] 与对照小鼠相比,单独接受抗-CTLA-4抗体的小鼠组的存活率略微增加。11混合物本身对生存没有影响。11-混合物(图26中称为“AAM1”)和抗-CTLA-4抗体的组合显著增强了治疗的小鼠的存活(组8)。见图26。
[0919] 实施例5:CD8+T细胞诱导细菌混合物与抗PD1抗体组合的抗癌特征
[0920] 为了研究用4-混合物或11-混合物与免疫检查点抑制剂抗-PD1组合定植是否可以在没有抗生素预处理和先前植入的情况下增强抗癌免疫应答,在第-14天将MC38结肠癌细
胞系(每只小鼠3×105个细胞)皮下注射到小鼠的右侧腹中(参见图28)。将动物随机分成以
下治疗组:
[0921] 第1组:不治疗;
[0922] 第3组:11-混合物单一治疗(图28和29中,称为“AAM1”);
[0923] 第4组:4-混合物单一治疗(图28和29中,称为“AAM2”);
[0924] 第5组:抗PD1抗体(RMP1-14)单一治疗;
[0925] 第6组:抗PD1抗体(RMP1-14)和11-混合物(图28和29中称为“AAM1”)的组合;和
[0926] 第7组:抗PD1抗体(RMP1-14)和4-混合物(在图28和29中称为“AAM2”)的组合。
[0927] 在第1天开始治疗(肿瘤体积约100-150mm3)。每两周施用细菌鸡尾酒处理和抗PD1抗体。实验过程中评估小鼠的体重和存活率。测量肿瘤大小和体积。
[0928] 肿瘤测量
[0929] 与未治疗相比,单独使用抗PD1抗体或与4-混合物或11-混合物组合治疗导致肿瘤生长减少。图30显示在实施例5的实验中治疗的各个小鼠的肿瘤体积图(对照、11-混合物、αPD-1 Ab、11-混合物+αPD-1 Ab)。在11-混合物+αPD-1 Ab治疗组(右下图)中,多个动物的肿瘤体积没有增加。图32显示在实施例5的实验中治疗的各个小鼠的肿瘤体积图(对照、4-混
合物、αPD-1 Ab、4-混合物+αPD-1 Ab)。在4-混合物+αPD-1 Ab治疗组中,多个动物的肿瘤体积没有增加(右下图)。
[0930] 存活
[0931] 对照、11-混合物、PD-1 Ab和11-混合物+PD-1 Ab组存活数据如图31所示。与11-混合物或αPD-1 Ab本身相比,11-混合物和αPD-1 Ab的组合显示出增加的存活率。
[0932] 对照、4-混合物、αPD-1 Ab、4混合物+αPD-1 Ab、11混合物和11混合物+αPD-1 Ab组中小鼠的组合存活数据显示在图33中。与αPD-1 Ab本身相比,4-混合物和αPD-1 Ab的组合以及11-混合物和αPD-1抗体的组合均显示出增加的存活率。
[0933] 实施例6:在黑素瘤模型中诱导CD8+T细胞的细菌混合物与抗PD1抗体组合的抗癌特征
[0934] 使用黑素瘤植入小鼠模型来评价11-混合物与PD-1抗体组合在治疗黑色素瘤的功效。如图34和图35中的时间线所示,小鼠从第-3天到第2天接受抗生素(氨苄青霉素、万古霉素、甲硝哒唑和新霉素:“AVMN”)。在第0天,用7×105个Braf Pten黑素瘤细胞移植小鼠。将小鼠分入以下治疗组:
[0935] -无特定病原体(SPF)粪便;
[0936] -SPF粪便+抗PD1抗体;
[0937] -SPF粪便+11-混合物;和
[0938] -SPF粪便+11-混合物+抗PD1抗体。
[0939] 在第3、6和9天,给小鼠施用来自日本SLC的无特定病原体(SPF)小鼠的SLC SPF粪便(SLC SPF粪便)、抗PD1抗体(图34和图35中的时间线上的箭头)和/或11-混合物(图34和
35中时间轴上带星号的箭头)。通过灌胃法将11-混合物每周2或3次施用于指定的小鼠组。
与其他小鼠组相比,接受抗PD1抗体和11-混合物组合的小鼠肿瘤体积减小(图34),肿瘤区
域减小(图35)和肿瘤重量减小(图36)。
[0940] 从第22天和第24天从小鼠获得的肿瘤中分离淋巴细胞,并使用针对细胞标记物的抗体染色,包括CD3、TCRβ、CD8、CD4、IFNγ、颗粒酶和IL-17。用11-混合物和抗-PD1抗体组合治疗导致IFNγ+CD8+T细胞在黑素瘤肿瘤中的积累增加。图37A-37C和38。在该实验中,小鼠组之间IFNγ+GzmB+细胞、Th1细胞、Th17细胞或Treg细胞的数量没有显著差异。图39A-39D。
[0941] 这些结果显示用11-混合物与抗-PD1抗体组合治疗系统地激活黑素瘤中的CD8T细胞。
[0942] 实施例7:无特定病原体(SPF)小鼠中的CD8T细胞诱导
[0943] 评估通过11-混合细菌混合物诱导CD8T细胞的实验参数。与无菌小鼠相比,本研究中使用的动物是无特定病原体的小鼠(SPF小鼠)。
[0944] 如图40所示,将小鼠分组为以下治疗组:
[0945] -11-混合多剂量;
[0946] -AVMN+SPF粪便;
[0947] -AVMN+SPF粪便+11-混合单剂量;和
[0948] -AVMN+SPF粪便+1-混合物多剂量。
[0949] 指示的小鼠组从第-5天至第-1天在其饮用水中接受抗生素(氨苄青霉素、万古霉素、甲硝哒唑和新霉素:“AVMN”)。在第0天,在有或没有11-混合物的情况下用SPF粪便接种小鼠。对于接受多剂量11-混合物的组,在第3、7、10、14、17、21、24和28天在水中也施用细菌混合物。
[0950] 在第22和24天从小鼠中分离淋巴细胞,并使用针对细胞标记物的抗体染色,包括CD3、TCRβ、CD8、CD4、IFNγ、颗粒酶和IL-17。接受抗生素预处理和多剂量11-混合物的小鼠显示出增强的IFNγ+CD8+T细胞水平。图41A-41C。接受抗生素预处理和多剂量11-混合物的小鼠在CD8T细胞群中也具有增强水平的CD103+IFNγ+细胞(图42A)和Th17细胞水平略有提
高(图42B)。小鼠组之间Th1细胞的数量没有显著差异。(图42C)。这些数据显示11-混合物可以在复杂背景中诱导CD8+T细胞:无特定病原体的小鼠(与无菌小鼠相比)。
[0951] 实施例8:转录因子BATF3的作用
[0952] 将11-混合物给予具有BATF3转录因子的小鼠和不具有BATF3转录因子的小鼠。不具有转录因子BATF3的小鼠对11-混合物对CD8T细胞的诱导不敏感。(图43A和43B)。CD103-
CD11b树突细胞可能是刺激产生IFNγ-γ的CD8和Th1细胞所必需的。11种混合的混合物诱
导Th17细胞不依赖于BAFT3状态。(图43C)。图43和44显示实施例8的实验结果。实验表明,
11-混合物需要BATF3来诱导CD8-T细胞。不需要BATF3来诱导Th17。
[0953] 实施例9:李斯特菌感染小鼠的治疗
[0954] 由于已报道IFNγg+CD8+T细胞在控制细胞内病原体中起关键作用,因此评估了在多剂量给药方案中口服补充11株菌株是否可增强对单核细胞增生李斯特菌感染的宿主保
护性免疫。用AVMN(氨苄青霉素、万古霉素、甲硝哒唑、新霉素)通过饮用水处理SPF小鼠5天。
在抗生素洗脱一天后,进行多次口服11-混合物(4次)。为了重建复杂的微生物群,将来自
SPF小鼠的粪便微生物群与第一次施用11-混合物一起引入。然后在第0天用单核细胞增生
李斯特菌口服感染小鼠。测定粪便李斯特菌CFU和小鼠体重。用11混合物治疗显著减少肠腔内单核细胞增生李斯特菌的定值(图45)并保持小鼠的体重(图46)。因此,施用11菌株混合
物可以提供针对细胞内感染性病原体的保护性免疫。
[0955] 实施例10:由11-混合物诱导的CD8T细胞的定位
[0956] 将11-混合物给予正常健康小鼠(即没有其他应激的小鼠)。研究小鼠中的各种器官和隔室中CD8阳性T细胞的存在。如图48所示,11-混合物的CD8阳性T细胞诱导效应限于
肠/肠腔(SI=小肠,CIEL=结肠上皮内淋巴细胞,LN=淋巴结)。
[0957] 实施例11:固有层树突细胞亚群的选择性和暂时激活。
[0958] 由于CD8细胞可以通过树突细胞的某些亚类激活,因此在施用11-混合物后研究固有层CD11b-CD103+树突细胞的数量和活化状态。如图49所示,施用11-混合物不改变固有层CD11b-CD103+树突细胞亚群的比例。
[0959] 还研究了活化的时间性/动力学。用11-混合物移植GF小鼠1、2、3和4周。结肠LP和MLN树突细胞(DC)/巨噬细胞亚群的频率不受11混合物定植的影响。然而,MHC I类在结肠LP DC(但不是MLN DC)上的表达,特别是在结肠LP CD103+DC子集(即,Batf3依赖性DC子集)上的表达通过用11-混合物移植显著增强。在定植后1周最强烈地发生MHC I类表达的上调。
(参见图50-54)。不限于特定机制,CD8阳性T细胞的诱导可能主要是由于增殖而不是抗原特异性的从头分化。
[0960] Ki67染色显示CD8阳性T细胞的扩增发生在第1周,伴随着结肠LP中IFNγg+CD8+T的增加(参见图55)。CD103染色显示在定植后1周诱导的IFNγg+CD8+T主要是CD103阴性,并且CD103+IFNγg+CD8T(组织原位记忆表型CD8+T)逐渐增加(参见图56和57)。
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