[0001] 本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及1-(芳基甲基)喹唑啉-2，4 (1H，3H)-二酮，及其作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，和抗癌药物的应用。

[0002]多聚(ADP-核糖)聚 合酶(poly (ADP-ribose)polymerase, PARP)催化由 NAD+ 向目标蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是保证哺乳类细胞存活的重要保障。细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成，虽然PARP-2和其他亚型也有这种功能。敲除PARP-1 的小鼠不具备单链 DNA 损伤修复功能(Krishnakumar and Kraus, 2010, MolecularCell 39:8)。同时，具有DNA修复缺失功能的癌细胞，例如BRCAl (乳腺癌I)或BRCA2 (乳腺癌2)缺失型癌细胞，对导致DNA损伤的抗癌化疗药物，包括含钼类化疗药物，DNA甲基化类抗癌化疗药物和DNA拓扑异构酶抑制剂类等，或放射治疗格外敏感。临床二期试验数据显示PARP-1抑制剂奥拉帕尼(olaparib，AZD2281)用于治疗晚期乳腺癌是有效的(AndrewTutt et al., 2009, J.Clin.0ncol 27:18s;Andrew Tutt et al., 2010 Lancet 376:235;RADent et al., 2010 J.Clin.0ncol.28:15s)。这一系列科学和临床试验结果显示PARP-1抑制剂能用作抗癌药物有效地治疗多种癌症。用PARP-1抑制剂来治疗癌症主要基于两种机制。其一，由于快速增长，癌症细胞DNA复制远远高于正常细胞。因此能导致DNA损伤的药物会有选择地造成癌细胞的死亡。但由于DNA修复酶如PARP-1的存在，这类药物的药性不能充分发挥。因此PARP-1抑制剂与常用的DNA损伤类化疗抗癌药物结合使用，由于其对DNA修复的抑制,极大地放大了 DNA损伤类抗癌药物，比如替莫唑胺(temozolamide)的药性，从而产生协同效应。其二，对有DNA修复缺陷的癌细胞，比如BRCAl或BRCA2缺失的三重阴性乳腺癌等癌细胞，PARP-1抑制剂能独立地作为抗癌药物，直接杀死这些细胞。据统计大约10-15%的乳腺癌都有家族史遗传的因素，其中由于BRCAl或BRCA2基因突变而引起的乳腺癌又占所有遗传性乳腺癌的15-20%。因为PARP-1参与DNA修复，应用PARP-1抑制剂抑制DNA的修复可用于有选择地有效地治疗有遗传性DNA修复缺陷的癌症，包括三重阴性乳腺癌。另外PARP-1抑制剂也可用于治疗因细胞过度死亡引起的疾病，包括中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病(Akinori Iwashita et al., 2004, J.Pharmacol.Exp.Thera.310:425)。

[0003] PARP-1抑制剂的活性可用PARP-1酶直接测定。同时，因为PARP-1抑制剂能增加DNA损伤类化疗抗癌药物例如甲磺酸甲酯(MMS)对癌细胞的细胞毒性，PARP-1抑制剂的活性也可用DNA损伤类抗癌药，例如MMS，在PARP-1抑制剂的存在下，对癌细胞的细胞毒性实验MTT法测定。此外，PARP-1抑制剂单独使用可以杀死有DNA修复缺陷，如BRCAl或BRCA2基因缺失，三阴性乳腺癌的肿瘤细胞。因此，PARP-1抑制剂的抗癌活性，可以通过这些化合物对BRCA-2缺失的CAPAN-1人胰腺癌细胞生长的抑制效果来测定。

[0004] 已知许多抗癌药物可诱导癌细胞凋亡。细胞凋亡机制包括一系列凋亡蛋白酶(caspases)的激活。凋亡蛋白酶是一组需要底物的P1位置为天门冬氨酸残基才能有效水解的半胱氨酸蛋白酶家族。其中凋亡蛋白酶-3，-6和-7是关键的凋亡蛋白酶，它们能切割多种细胞中的蛋白质底物，导致细胞凋亡。细胞内的凋亡蛋白酶活性可采用荧光标记的底物来测量，用于检测细胞凋亡。PARP-1抑制剂能增加DNA损伤类化疗抗癌药物例如丽S的诱导细胞凋亡作用。因此PARP-1抑制剂的活性也可用DNA损伤类化疗抗癌药物与PARP-1抑制剂共用在癌细胞内诱导的凋亡蛋白酶活力实验来测定。

[0005] JP2007137818公开了制备8_羟基喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮衍生物作为PARP抑制剂。其中X=(CH2)n ；n=l-4 ;Y=H、NR1R2、1，2，3，4-四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、1，3-二氧_1，3- 二氢-2H-异Π引哚基、3-氧-3，4- 二氢苯并[1，4]恶嗪基、卩比卩定基、节基、可被取代的可任意融合的5-员N杂环和可被取代的芳氧基等。

[0006] W02006003148公开了制备喹唑啉二酮衍生物作为PARP抑制剂，用于PARP介导的疾病的治疗。其中X和Y独立地为N或CHiL1S—个键或烷基山2为一个腱、CO、烷基、CO-烷基等^为H或OH ；Ζ为H、可被取代的芳基或杂芳基等。

[0007] 如结构式I，式II和式III所示，本发明提供了新颖的1_(芳基甲基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮作为PARP抑制剂。

[0008] 本发明还提供了包含一个有效量的式I，式II或式III化合物的药用组合物，用来治疗癌症。

[0009] 在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。

[0010] 在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。[0011] 本发明也涉及到结构式I，式II和式III的新颖化合物的制备方法。

[0012] 如式I，式II和式III所示，本发明发现新颖的1-(芳基甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮可作为高效的PARP抑制剂。

[0013] 具体来说，可用于本发明的化合物是式I化合物或其可药用盐或前药:其中，Ar为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
R1-R6独立为氢、齒素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1,烷基、卤烷基、链稀基、块基、轻基烧基、胺基烧基、竣基烧基、硝基、氰1基、酸胺基、轻基、疏基、酸氧基、置氣基、竣基、亚乙基二氧基、轻基酸胺基或可被取代的烧硫基。

[0014] 优选的式I化合物中Ar为可任选地被取代的苯基、吡啶基或呋喃基。更为优选的Ar为间位有取代羰基或甲基，特别有取代羰基的苯基、吡啶基或呋喃基。优选的式I化合物中R5和R6都为氢。

[0015] 本发明优选化合物的其中一组表示为式II化合物或其可药用盐或前药:其中，R1-R4独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1,烷
基、齒焼基、链稀基、块基、轻基焼基、胺基焼基、駿基焼基、硝基、氰!基、酸胺基、轻基、疏基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基。
R7-Rici独立为氣、齒素、可被取代的氣基、焼氧基、C1^0焼基、齒焼基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基块基、碳环焼基、杂环焼基、轻基焼基、轻基焼氧基、胺基焼基、胺基焼氧基、駿基焼基、駿基焼氧基、硝基、氰!基、酸胺基、氣基擬基、轻基、疏基、酸氧基、置氣基、駿基、轻基酸胺基、焼基横酸基、胺基横酸基、一取代焼基胺基横酸基、焼基亚横酸基、焼硫基或取代的擬基。
Rn为可被取代的氣基、餅基、焼氧基、C1,焼基、齒焼基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环焼基、杂环焼基、轻基焼基、轻基焼氧基、胺基焼基、胺基焼氧基、駿基焼基、駿基焼氧基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、羟基酰胺基或烷硫基。[0016] 一组优选的式II化合物中R7, R8, R9或Rltl是氢或卤素，特别是氟。另一组优选的式II化合物中，R1或R2是氢、氟、氯、溴或甲基。另一组优选的式II化合物中，R4是氢、氟、甲基、甲氧基或羟基。另一组优选的式II化合物中，R11是取代的氨基，更优选的是取代的哌嗪或哌啶。

[0017] 本发明优选化合物的其中一组表示为式III化合物或其可药用盐或前药:其中，R1-R4独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1,烷基、齒烧基、链稀基、块基、轻基烧基、胺基烧基、竣基烧基、硝基、氰1基、酸胺基、轻基、疏基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基。
Rt-Rio独立为氢*、齒素、可被取代的氣基、烧氧基、C1^0烧基、齒烧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基块基、碳环烧基、杂环烧基、轻基烧基、轻基烧氧基、胺基烧基、胺基烧氧基、竣基烧基、竣基烧氧基、硝基、氰1基、酸胺基、氣基擬基、轻基、疏基、酸氧基、置氣基、竣基、轻基酸胺基、烧基横酸基、胺基横酸基、~■取代烧基胺基横酸基、烧基亚横酸基、烧硫基或取代的擬基。
Ri2为可被取代的C1,烧基、齒烧基、环烧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、链稀基、块基、酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基擬基、杂环基擬基、胺基擬基、 烧基横酸基、环烧基横酸基或胺基横酸基。

[0018] 一组优选的式III化合物中，R12是可被取代的环烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、碳环烧基、杂环烧基、烧基擬基、环烧基擬基、芳基擬基、杂芳基羰基或杂环基羰基。另一组优选的式III化合物中，R1或R2是氢、氟、氯、溴或甲基；R4是氢、氟、甲氧基或羟基；R7，R8, R9或Rltl是氢或氟。

[0019] 式I，式II和式III优选的化合物实施例包括但不限于:1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮；
1-(3-(4-([I, 2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪_1_羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1- (3- (4-乙基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4- (4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4- (4-氯苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；1- (3- (4- (4-溴苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(3-羰基-4-氟苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
1- (3- (4-(哌啶-1-基)哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(3- (4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (3- (4-苯氧基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3-(4-(环 己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(4-氟-3- (4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；1-(4-氟-3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；1-(4-氟-3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氟-3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(6-氟-3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(6-氟-3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (6-氯-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮 1-(6-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(6-氯-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1- (6-氯-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (2-氯-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(2-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (2-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (2-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(5-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(4-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-氯-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1-((2-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
1-((2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1-((2-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
1-((2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
1-((2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
1-(3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(环己基甲基) 哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(环戊基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(环己基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
7-氟-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
7-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
7-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
7-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；6-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
6-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
6-溴-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
6-溴-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-溴-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-硝基-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-硝基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-硝基-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1- (4- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (4- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(4-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1- (4- (4- (4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(4- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (4- (4- (4-溴苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1- (4- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氯-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氯-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-氯-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氯-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(环 己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氯-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
5-氯-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氯-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氯-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氯-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
6-氯-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氯-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氯-1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻 吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
5-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-氟-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
8-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
6-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氟-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氟-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
6-氟-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌 嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
6-氟-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氟-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氟-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
5-氟-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌 嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 5-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
7-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
7-氯-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1- (4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1- (6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氯-1- (4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氯-1- (6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氯-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氯-1- (5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氟-1- (5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
1- (3- (4-环戊基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1- (4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氟-1- (6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮；
6-氟-1- (5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1- (6-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
1-(4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1-(3-(4-(环己基氨基甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮盐酸
盐；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮盐酸盐；
1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮盐酸盐；
1-(3-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
1- (3-(萘-2-基)乙酰氨基苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮；
1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 1-(3-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶 _6_ 羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮；
6-氟-1-((2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (3-氯苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮； 5-氟-1-(4-氟-3-(苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
6-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氟-1-(4-氟-3-(5-溴嘧啶-2-氨基甲酰氨基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
7-三氟甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
6，7-亚乙基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-氟-1-(6-甲氧基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
7-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-氟-1-(4-硝基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
5-氟-1-(4-氟-3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (4-氟-3- (4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
5-氟-1- (4-溴-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮；
6，7-亚甲基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮；
8-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
6-氨基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 1- (2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
8-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮；
8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮；
8-羟基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 或其可药用盐或前药。

[0020] 本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1,烷基，优选CV6烷基。典型的C1,烷基包括可被任意取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。

[0021] 本文所用“链烯基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙稀基、2_丙稀基、2_甲基-1-丙稀基、1- 丁稀基和2_ 丁稀基。[0022] 本文所用“炔基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个叁键的基团。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙块基、2-丙块基、1- 丁块基和2- 丁块基。

[0023] 有用的焼氧基包括被上述C1,焼基其中之一取代的氧基，焼氧基中的焼基可被任意取代。焼氧基的取代基包括但不限于齒素、吗琳基、氣基包括焼氣基和—焼氣基以及駿基(包括其酯基)。[0024] 有用的烧硫基包括被上述C1,烧基其中之一取代的硫基，烧硫基中的烧基可被任意取代。同时还包括这类烷硫基的亚砜和砜。

[0025] 有用的氨基和可被任意取代的氨基包括-NH2、-NHR15和-NR15R16，其中R15和R16是可被任意取代的C1,烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基。或者R15和R16与N —起形成5-8员杂环例如哌啶，或者R15和R16与N以及与其它N或O —起形成5-8员杂环例如哌嗪。所述烷基和杂环可被任意取代。

[0026] 本文中，当被取代时，烧基、烧氧基、烧硫基、链稀基、块基、环烧基、擬基、碳环和杂环、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基和杂芳基烷基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代:卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1^6酰氨基、CV6酰氧基、C^6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C1-C6烷基、C6-Cltl芳基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基(C2-C6)链烯基、C6-Cltl芳基(C2-C6)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基、亚甲基二氧基、C1-C6卤代烷基、C6-Cltl芳基(C1-C6)烷基、C1-C6羟烷基、脲基、巯基、置氣基、擬基、~■ (C1-Cltl烧基)氣基、烧横酸基、氣横酸基、_■烧基氣横酸基和烧基亚横酸基等。其中取代基本身也可被任意取代。

[0027] 当被取代时，烧基、烧氧基、烧硫基、链稀基、块基、环烧基、擬基、碳环和杂环可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代滷素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、CV6酰氨基、CV6酰氧基、C1^6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、c2-c6炔基、C6-Cltl芳基(C2-C6)链烯基X6-Cltl芳基(C2-C6)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基。

[0028] 当被取代时，芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基和杂芳基烷基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代:卤素、亚甲基二氧基、C1-C6卤代烧基、C6-Cltl芳基、C3-C8环烧基、C1-C6烧基、C2-C6链烯基、C2-C6块基、C6-Cltl芳基(C「C6)烧基、C6-Cltl芳基(C2-C6)链烯基、C6-Cltl芳基(C2-C6)炔基、C1-C6-基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰基胺基、羟基、巯基X`1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧基、羰基、羧基、二(C1-Cltl烷基)胺基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、二烷基胺基磺酰基或烷基亚磺酰基。

[0029] 本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。

[0030] 有用的芳基包括C6_14芳基，优选的是C6_1(l芳基。典型的C6_14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、奥基、联苯基、亚联苯基和弗基。

[0031] 这里所指“碳环”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C3_8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

[0032] 有用的饱和的或是部分饱和的碳环基团是上面所描述的环烷基和环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。

[0033] 有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。

[0034] 本文所用“芳基烷基”包括被任一上述C6_14芳基取代的C1,烷基。优选的芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。

[0035] 本文所用“芳基链烯基”包括被任一上述C6_14芳基取代的C2_1(l链烯基。

[0036] 本文所用“芳基炔基”包括被任一上述C6_14芳基取代的C2,炔基。

[0037] 本文所用“芳氧基”包括被任一上述C6_14芳基取代的氧基，其芳基可被任意取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。

[0038] 本文所用“芳基烷氧基”包括被任一上述芳基取代的C1,烷氧基，其芳基可被任意取代。有用的芳基烧氧基包括节氧基和苯基乙氧基。

[0039] 有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1,烷基，优选的是C1-C6烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和二氣甲基。

[0040] 有用的酰基胺基(酰胺基)是连接在胺基氮上的任何Cu酰基(烷酰基)，例如乙酰胺基、氯乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基和己酰胺基，以及芳基取代的Cp6酰基胺基，例如苯甲酰胺基和五氟苯甲酰胺基。有用的酰基包括CV6酰基，如乙酰基。

[0041] 有用的酰氧基是连接在氧(-0-)上的任何Cu酰基(烷酰基)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。

[0042] 本文所用杂环(杂环基)是指饱和或部分饱和的3-7员单环，或7-10员双环体系，它是由碳原子和从O、N、S中任选1-4个杂原子组成的，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季胺化，并且包括双环体系中上述定义的任意杂环与苯环的融合。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子可被取代。

[0043] 有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、批唑烧基、批唑啉基、tetronoyl和tetramoyl,这些基团可被任意取代。

[0044] 本文所用“杂芳环”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。

[0045] 有用的杂芳基包 括噻吩基(苯硫基)、苯并[d]异噻唑-3-基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喷嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1，4- 二氢喹喔啉-2，3- 二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[I, 2-a]嘧啶-4-酮、四氢化五员[c]吡唑-3-基、吡唑[l，5_a]嘧啶基、苯并异恶唑基如I, 2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、批嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。

[0046] 本文所用“杂芳氧基”包括被任一上述杂芳基取代的氧基，其中杂芳基上可有取代基。有用的杂芳氧基包括吡啶氧基、吡嗪氧基、吡咯氧基、吡唑氧基、咪唑氧基和苯硫基氧基。

[0047] 本文所用“杂芳基烷氧基”是指被任一上述杂芳基取代的任一上述C1,烷氧基，其中杂芳基上可有取代基。

[0048] 一些本发明化合物可能作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。[0049] 可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。

[0050] 本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与Cu醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与Cu羧酸、c3_6 二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯);含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与Cu醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氛基甲酸酷，例如Leu等人(J.Med.Chem.42:3623-3628 (1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。

[0051] 本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式I，式II或式III的本发明化合物可如反应方案I中的反应实施例所示制得(Shunsuke Goto et al.0rganic Process Research&Development, 2003，7，700-706)。喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮与六甲基二硅氮烷(HMDS)在甲苯和浓硫酸中回流反应得中间产物2，4-二(三甲基硅氧基)喹唑啉。2，4-二(三甲基硅氧基)喹唑啉与取代3-卤代甲基苯甲酸烷基酯如3-溴甲基苯甲酸甲酯在DMF，然后在二氧六环和甲醇中反应，得产物1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。该酯在氢氧化钠，水和甲醇中回流反应水解，得产物1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。该酸与取代氨例如1_(吡啶_2_基)哌嗪，及缩合剂如2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和N, N- 二异丙基乙胺(DIPEA)在DMF中反应，得目标产物1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮。

[0052] 其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用6_(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯替代3-(溴甲基)苯甲酸甲酯可制得 目标化合物1-((2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。用5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸甲酯替代3-(溴甲基)苯甲酸甲酯可制得目标化合物1-((2-(4-环戊基羰基哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。用3-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替代3-(溴甲基)苯甲酸甲酯可制得目标化合物1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯乙基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。

[0053] 对于8位有取代基的喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮，如8_氯喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮，与六甲基二硅氮烷(HMDS)反应，得到的中间体8-氯-2，4-二(三甲基硅氧基)喹唑啉与3_(溴甲基)苯甲酸甲酯反应可制得1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮与3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的混合物。该混合物可分离，水解，与取代胺偶合分别制得1-取代和3-取代化合物。另外，喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮与3-(溴甲基)苯甲酸甲酯在K2C03&DMF条件下可得到3-(甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，再经水解得到的酸与取代胺反应也可制得3-取代化合物。

[0054] 本发明化合物可如反应方案2中的反应实施例所示制得。2，4-二(三甲基硅氧基)喹唑啉与取代3-卤代甲基苯甲酸烷`基酯如5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯在DMF，然后在二氧六环和甲醇中反应，得产物1- (4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮。该酯在氢氧化钠，水和甲醇中回流反应水解，得产物1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮。该酸与取代氨例如1-环戊基羰基哌嗪，及缩合剂如HATU和DIPEA在DMF中反应，得目标产物1-(4-氟-3-(4-环戊基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。

[0055] 其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用取代的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮如5-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(用2-氨基-6-氟苯甲酸与氰酸钾反应合成)替代喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮，可制得目标化合物5-氟-1-(4-氟-3-(4-环戊基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。用其它取代的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯如3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯替代5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯，可制得目标化合物1-(6-氟-3-(4-环戊基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。用其它的取代胺如1_(嘧啶-2-基)哌嗪替代1-环戊基羰基哌嗪，可制得目标化合物1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮。

[0056] 本发明化合物可如反应方案3中的反应实施例所示制得。2-氨基-3-甲基苯甲酸与三光气在THF中反应得到8-甲基-1H-苯并[d] [1,3]恶嗪-2，4-二酮。8-甲基-1H-苯并[d] [I, 3]恶嗪-2，4- 二酮与叔丁胺及DMAP在DMF中反应得到2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲酰胺。该苯甲酰胺和⑶I在THF中反应得到3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮。该二酮与3-(溴甲基)苯甲酸甲酯及MeONa在DMF中反应，然后加入盐酸水溶液反应得到8-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。该酸与2-(哌嗪-1-基)嘧啶及偶合试剂如HATU和DIPEA在DMF中反应得到目标化合物8-甲基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮。

[0057] 其它相关化合物可由类似方法制得。例如，用其它取代2-氨基苯甲酸如2-氨基-3-甲氧基苯甲酸替代2-氨基-3-甲基苯甲酸，可制得目标化合物8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基) 哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。
反应方案3

[0058] 1-苯基化合物可如反应方案4中的反应实施例所示制得。2-溴苯胺和草酰氯在DCM中反应，然后加入3-氨基苯甲酸甲酯反应得到3-(3-(2-溴苯甲酰)脲基)苯甲酸甲酯。3-(3-(2-溴苯甲酰)脲基)苯甲酸甲酯和叔丁醇钾在DMF中反应得到1-(3-甲氧基羰基苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。该酯与NaOH在水-甲醇溶液中反应得到1-(3-羧基苯基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮。该酸与2-(哌嗪-1-基)嘧啶及偶合试剂如HATU和DIPEA在DMF中反应得到目标化合物1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。反应方案4

[0059] 本发明的一个重要方面是发现了式I，式II和式III的化合物是PARP抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗多种因为PARP活性异常而引起的临床病症，例如癌症。

[0060] 本发明还包括给动物施用有效量的式I，式II或式III化合物或其可药用盐或前药的治疗方法。其中所述治疗方法用于治疗因为PARP活性异常而引起的各种病症，例如癌症。可由本发明的方法或药物组合物治疗或预防的这类疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。

[0061] 本发明也包括用于治疗或预防因PARP活性异常而引起的其他疾病，例如过度的细胞死亡，包括中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病。

[0062] 在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制齐[J。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式I，式II或式III化合物，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。

[0063] 在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其中含有PARP抑制剂的式I，式II或式III化合物或其可药用盐与可药用载体。

[0064] 本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含PARP抑制剂的式I，式II或式III化合物，或其可药用盐或前药，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝裂霉素C、博莱霉素和卡钼；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶II抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱和铭托泊普；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮和甲氛蝶吟；DNA抗代谢物例如5-氟-2’ -去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、硫鸟嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如单抗(campath)、帕尼单抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司；HDAC抑制剂例如伏立诺他和罗咪酯肽。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺和来那度胺。

[0065] 在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。

[0066] 本发明的另一个实施方案，是一种由所述化合物，作为PARP抑制剂组成的能有效的抑制肿瘤的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与至少一种已知的有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长素，如DGF或NGF,或细胞激素,如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华的抗癌效果。

[0067] 本发明的另一实 施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含PARP抑制剂的式I，式II或式III化合物，或其可用药盐或前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。

[0068] 本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含PARP抑制剂的式I，式II或式III，或其可用药盐或前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。

[0069] 本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克/公斤。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。[0070] 单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。

[0071] 在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。

[0072] 本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料和助剂)的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂、锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01%到99%，最好从约0.25%到75%的活性化合物以及辅料。

[0073] 本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢胆碱、碳酸钠、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺等。

[0074] 本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。

[0075] 本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外、皮下、静脉、肌肉、腹腔内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄、健康与体重、并行治疗的种类、治疗的频率、以及所需治疗效益来决定。

[0076] 本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合、制粒、制锭、溶解、或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。

[0077] 合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑齐ϋ，例如，硅石、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。

[0078] 其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖；粘结剂例如淀粉；和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊， 活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。[0079] 合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯，或甘油三酯，或聚乙二醇400，或氢化蓖麻油，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。

[0080] 按照本发明的一个方面，本发明的化合物采用外用和肠外配方，并用于治疗皮肤癌。

[0081] 本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂、霜剂、乳液剂、药膏等。合适的载体包括植物或矿物油、白矿油(白软石蜡)、支链脂肪或油脂、动物脂肪和高分子醇(大于c12)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3，989，816和4，444，762。

[0082] 霜剂优选用矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水、20份蜂蜡、40份矿物油和I份杏仁油。

[0083] 药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30%重量的杏仁油和70%重量的白软石蜡。

[0084] 本发明也涉及应用本发明的化合物制备治疗对抑制PARP活性有效果的临床病症的药物。这些药物可包括上述药用组合物。

[0085] 下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的， 和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。实施例 一般性说明
所用试剂均是商品品质。溶剂均按照标准方法干燥纯化。质谱分析数据用电喷雾的单四级杆质谱仪测定(平台II，安捷伦6110)。氢谱由温度300K下的Brilcker AMX300兆核磁仪测定。化学位移记录为以TMS作为内标(0.0Oppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以赫兹为单位。
实施例1
1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
将喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮(1.0g, 6.2mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS; 2.5g, 15.4mmol)和甲苯50mL加入到IOOmL 二口瓶中，搅拌下加入浓硫酸0.06g，回流反应8小时。减压蒸馏除去甲苯和过量的HMDS，得中间产物2，4-二(三甲基硅氧基)喹唑啉。
向50mL单口瓶中依次加入中间产物2，4-二(三甲基硅氧基)喹唑啉、3-溴甲基苯甲酸甲酯(2.1g, 9.2mmol)和DMF(ImL)，升温至115_130°C反应3小时。冷却至100°C后加入二氧六环(6mL)和甲醇(IOmL)，回流30分钟。冷却至室温后，过滤。滤饼分别用水(20mL)和甲醇(IOmL)洗涤，烘干，得白色固体目标产物(1.6g，83.7%)。1H NMR(DMS0-d6): 11.76 (s，1H)，8.0O (dd, J=7.8，1.2Hz, 1H)，7.89 (s, 1H)，7.83 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.65-7.43 (m, 3H)，7.2
5-7.20 (m, 2H)，5.36 (s, 2H)，3.80 (s, 3H)。MS:m/z 311.1[M+H] +。
实施例2
1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
向250mL三口瓶中加入1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮(1.6g, 5.2mmol)、氢氧化钠(0.31g, 7.7mmol)、水(40mL)和甲醇(40mL)，回流反应 3 小时。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，用3N盐酸水溶液调pH值至2-3有大量的固体析出。过滤，滤饼用水和甲醇洗涤，烘干得白色固体目标产物(1.2g, 78%) ο 1H NMR(DMS0-d6):13.09(brs, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.7，1.4Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, IΗ), 7.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 5.36 (s, 2H)。MS:m/z297.1[M+H]+。
实施例3
1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
向50mL两口瓶中加入化合物1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4 (1H，3H)-二酮(0.2mmol)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(0.2mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.26mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.4mmol)和DMF (5mL)，室温搅拌3小时。加入水50mL，用二氯甲烷(50mLX2)萃取。有机层用IN盐酸水溶液(50mLX2)洗涤，再用饱和盐水(50mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物。经柱层析(乙酸乙酯)得白色固体目标产物(7.7mg, 8.6%) ο 1H NMR (DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 8.09 (dd, J=5.0, 1.7Hz, 1H)，7.99 (dd, J=8.0，1.7Hz, 1H)，7.64 (t, J=7.1Hz, 1H)，7.53 (t, J=7.8Hz, 1H)，7
• 40-7.21 (m, 6H)，6.77 (d, J=8.7Hz, 1H)，6.64 (dd, J=7.1, 5.0Hz, 1H)，5.34 (s, 2H)，3.40-3.2
0 (m, 8H)。MS: m/z 442.3 [M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例3的合成方法制得，起始原料为1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和所对应的取代哌嗪或哌啶。
实施例4
1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
白色固体。1H NMR (DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.01 (d, J=6.9Hz, IΗ)，7.67-7.61 (m, 1H)，7.42-7.24 (m, 6H)，6.65 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.35 (s, 2H)，3.40-3.20 (m, 8H)。MS:m/z 443.3[M+H]+。
实施例5
1-(3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.74 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.5Hz,1H)，7.43-7.38 (m, 2H)，7.26-7.20 (m, 4H)，5.33 (s, 2H)，3.40-3.20 (m, 4H)，2.21-2.15 (m, 4Η), 1.96-1.70(m, 5H), 1.21-1.08(m, 6H)。MS:m/z 447.3[M+H] +。
实施例6
1-(3-(4-([I, 2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪_1_羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.73 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.12 (d, J=I0.2Hz, 1H), 8.02(d, J=7.8Hz, I H)，7.66 (t, J=6.9Hz, 1H)，7.42-7.24 (m, 7H)，5.36 (s, 2H)，3.40-3.20 (m, 8H)。MS:m/z 483.3[M+H]+。
实施例7
1-(3- (4-乙基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.72 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.8，1.2Hz, 1H), 7.63 (t, J=8.0Hz, 1H)，7.42-7.38 (m, 2H)，7.26-7.23 (m, 4H)，5.34 (s, 2H)，3.40-3.20 (m, 4H)，2.35-2.29 (m，6H), 0.97 (t, J=7.1Hz, 3H)。MS:m/z393.2[M+H]+。
实施例8
1- (3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H)，7.45-7.18 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H)。MS:m/z469.3 [M+H] +。
实施例9
1- (3- (4- (4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60-7.19 (m, 11H),
5.34(s, 2H), 3.60-3.20(m, 8H)。MS:m/z 487.3[M+H] +。
实施例10
1- (3- (4- (4-氯苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.73 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.48-7.19 (m, 11H), 5.33 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 8H)。MS:m/z 503.2，505.2 [M+H] +。
实施例11
1- (3- (4- (4-溴苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.74 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.40-7.15(m, 8H), 5.35(s, 2H), 3.40-3.20(m, 8H)。MS:m/z 547.2[M+H] +。
实施例12
1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.73 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H)，7.40-7.29 (m, 6H)，7.21-7.18 (m, 2H)，6.99-6.96 (m, 2H)，5.33 (s, 2H)，3.77 (s, 3H)，3.56-3.1
5 (m, 8H)。MS: m/z 499.3 [M+H]+。
实施例13
1-(3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.74 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.8Hz, IH)，7.45-7.38 (m, 2H)，7.32-7.23 (m, 4H)，5.36 (s, 2H)，3.86-3.82 (m, 2H)，3.75-3.10 (m, I OH)
，2.90-2.80(m, 1H), 1.64-1.48(m, 4H)。MS:m/z 477.3[M+H]+。
实施例14
1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, IH)，7.41-7.39 (m, 2H)，7.30-7.21 (m, 4H)，5.34 (s, 2H)，3.70-3.10 (m, 8H)，2.95-2.89 (m, IH), 1.80-1.40(m, 8H)。MS:m/z 461.3[M+H] +。
实施例151- (3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.2Hz, IΗ), 7.41-7.21 (m, 6H), 5.34(s, 2H), 3.80-3.15 (m, 8H)，1.94-1.91 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 4H)。MS:m/z 433.2[M+H]+。
实施例16
1- (3- (4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.74 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.8，1.2Hz, 1H), 7.70-7.55 (m，1H)，7.45-7.35 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 4H)，5.35 (s, 2H)，3.75-3.11 (m, 6H)，3.10-2.90 (m, 4H), 1.20(t, J=7.4Hz, 3H)。MS:m/z 457.2[M+H] +。
实施例17
1- (3- (4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.2Hz, IH)，7.43-7.37 (m, 2H)，7.30-7.21 (m, 4H)，5.34 (s, 2H)，3.70-3.10 (m, 8H)，1.93 (s, 3H) 0MS:m/z407.2 [M+H]+。
实施例18
1- (3- (4-苯基哌啶-1-羰基)`苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.75 (s, 1H), 7.99 (dd, J=7.8，1.2Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.2Hz, 1H)，7.41-7.17 (m, 11H)，5.37 (s, 2H)，3.55-3.42 (m, 2H)，3.06-2.99 (m, 1H)，2.78-2.71 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 4H)。MS:m/z407.2 [M+H] +。
实施例19
1-(3- (4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.75 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.2Hz, IH)，7.46-7.39 (m, 2H)，7.34-7.21 (m, 6H)，6.93-6.91 (m, 2H), 6.81 (t, J=7.2Hz, 1H)，5.37 (s, 2H)，3.85-2.85 (m, 8H)。MS:m/z 441.3 [M+H]+。
实施例20
1- (3- (4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.8Hz，1H)，7.87 (d, J=2.7Hz, 1H)，7.67 (t, J=7.2Hz, 1H)，7.44-7.24 (m, 6H)，5.37 (s, 2H)，3.80-3.25 (m, 8H)。MS: m/z 443.3 [M+H]+。
实施例21
1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
合成方法类似于实施例1，起始原料为喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯。白色固体。1H NMR (DMSO-Cl6): 11.75 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。MS: m/z329.1[M+H]+。
实施例22
1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
合成方法类似于实施例2，起始原料为1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。白色固体。1H NMR (DMS0-d6):13.23 (brs, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.5Hz, 1H)，7.80 (dd, J=6.9，2.1Hz, 1H)，7.67-7.54 (m, 2H)，7.30-7.21 (m, 3H), 5.31 (s, 2H)。MS:m/z 315.3[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例3的合成方法制得，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例23
1-(4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.73 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8Hz, IΗ)，7.43-7.21 (m, 5H)，5.30 (s, 2H)，3.56-2.97 (m, 8H)，2.89-2.84 (m, 1H)，1.80-1.40 (m, 8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例24
1-(4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮白色固体。1H NMR(DMS0-d6):11.74 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=6.6Hz, IH)，7.67 (t, J=8.4Hz, 1H)，7.58-7.53 (m, 1H)，7.47-7.39 (m, 2H)，7.32-7.24 (m, 3H)，6.82 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.67 (t, J=6.9Hz, 1H)，5.32 (s, 2H)，3.75-3.67 (m, 2H)，3.61-3.53 (m, 2H)，3.42-3.37 (m.2H)，3.28-3.20 (m, 2H)。MS:m/z 460.3[M+H]+。
实施例25
1-(4-氟-3- (4-(嘧啶- 2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.72 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.00 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.65 (t,J=6.8Hz, 1H)，7.48-7.38 (m, 2H)，7.30-7.22 (m, 3H)，6.66 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)，3.7-
0-3.10(m，8H)。MS:m/z 461.3[M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和所对应的取代哌嗪或哌啶。
实施例26
1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮 1H NMR (DMSO-Cl6): 11.75 (s, I H)，8.02 (d, J=7.8Hz, I H)，7.64 (t, J=7.2Hz, I Η)，7.50-7
• 45 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.50-3.10 (m, 9H)，1.80-1.25 (m, I OH)。MS: m/z475.3[M+H]+。
实施例27
1-(3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.75 (s, I H)，8.08-8.06 (m, 2H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.87 (s, IH)，7.67-7.54 (m, 2H)，7.48-7.30 (m, 5H)，7.27-7.20 (m, 2H)，5.37 (s, 2H)，3.80-3.31 (m, 8H)。MS:m/z 498.3[M+H]+。
实施例28
1- (3- (4-(哌啶-1-基)哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.76 (s, 1H)，8.03 (d, J=7.2Hz, 1H)，7.65 (t, J=7.8Hz, 1H)，7.42-7.2l(m, 6H),5.41-5.32 (m, 2H), 3.10-2.60 (m, 9H)，1.90-1.30 (m, 10H)。MS: m/z 447.3 [M+H] +。实施例29
1- (3- (4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.72 (s, 1H), 8.19 (d, J=6.6Hz, 2H), 8.02 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H)，7.46-7.39 (m, 2H)，7.34-7.23 (m, 4H)，6.89 (d, J=6.6Hz, 2H)，5.35 (s, 2H)，3.84-3-
• 31(m，8H)。MS:m/z 442.3[M+H]+。
实施例30
1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.72 (s, I H)，8.03 (d, J=6.4Hz, I H)，7.66 (t, J=7.8Hz, I Η)，7.46-7.39 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 9H), 2.19-1.75 (m, 6H)。MS:m/z447.3[M+H]+。
实施例311-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.72 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.7，6.4Hz, 1H), 7.95 (dd, J=7.8，1.5Hz, IΗ)，7.70 (dd, J=9.3，2.1Hz, 1H)，7.64-7.59 (m, 1H)，7.46-7.14 (m, 7H)，5.36 (s, 2H)，3.45-3.28 (m, 5H), 2.10-2.04 (m, 1H)，1.99-1.94 (m, 3H)。MS:m/z 499.3 [M+H] +。
实施例32
1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMSO-Cl6): 11.70 (s, 1H)，8.00 (dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H)，7.76 (d, J=5.1Hz, 1H)，7.6
4-7.59 (m, 1H), 7.44-7.11 (m, 8H)，5.34 (s, 2H)，3.81-3.40 (m, 8H)。MS:m/z 475.2 [M+H] +。 实施例33` 1-(3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.72 (s, 1H), 8.02 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.5Hz,
I Η)，7.50-7.15 (m, 6H)，7.00 (d, J=3.3Hz, 1H)，6.70-6.60 (m, 1H)，5.37 (s, 2H)，3.85-3.20 (m，8H)。MS:m/z 459.2[M+H]+。
实施例34
1-(3- (4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.15-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.5Hz, 1H)，7.50-7.10 (m, 6H), 6.64 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H)。MS:m/z 459.3 [M+H] +。实施例35
1- (3- (4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.70 (s, I H)，7.99 (d, J=7.5Hz, I H)，7.77 (s, I H)，7.63-7.58 (m, 2H)，7.41-7.39 (m, 2H)，7.30-7.28 (m, 2H)，7.22-7.17 (m, 3H)，5.34 (s, 2H)，3.81-3.40 (m, 8H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例36
1- (3- (4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR(DMS0-d6): 11.72 (s, 1H), 8.67 (dd, J=4.8，1.5Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (d, J=7
• 2Hz, 1H)，7.82 (d, J=6.8Hz, 1H)，7.52-7.20 (m, 8H)，5.36 (s, 2H)，3.52-3.31 (m, 8H)。MS:m/z470.3[M+H]+。
实施例37 1- (3- (4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMS0-d6):11.78 (s, 1H)，8.68 (d, J=4.2Hz, 1H)，8.20-7.95 (m, 2H)，7.68-7.27 (m，9H)，5.43 (s, 2H)，3.90-3.50 (m, 8H)。MS:m/z 470.3 [M+H] +。
实施例38
1- (3- (4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6):11.62 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.2Hz, 2H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.57-7.44 (m，1H), 7.29-7.10 (m, 8H), 5.25 (s, 2H), 3.80-2.75 (m, 8H)。MS:m/z 470.3 [M+H] +。
实施例39
1- (3- (4-苯氧基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H)，7.27-7.14 (m, 6H)，6.92-6.85 (m, 3H)，5.30 (s, 2H)，4.58-4.52 (m, 1H)，3.90-3.10-(m, 4H), 1.95-1.35 (m, 4H)。MS:m/z456.3 [M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和所对应的取代哌嗪。实施例40
1-(4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6):11.72 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 8H), 2.01-1.86 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 4H)。MS:m/z451.3[M+H]+。
实施例41
1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J=7.8，1.2Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.58-3.10 (m, 9H), 1.68-1.00 (m, 10H)。MS:m/z 493.3 [M+H] +。实施例42
1-(4-氟-3- (4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMSO-Cl6):11.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.8
6 (d, J=2.1Hz, I Η)，7.65 (t, J=7.5Hz, 1H)，7.46-7.36 (m, 2H)，7.30-7.22 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.81-3.40(m, 8H)。MS:m/z 461.3[M+H] +。
实施例43
1-(4-氟-3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H 匪 R (DMSO-Cl6): 11.72 (s, I H)，8.08-8.05 (m, 2H)，8.00 (dd, J=7.8，1.2Hz, I H)，7.64 (t, J=7.2Hz, I Η)，7.56 (t, J=7.7Hz, 1H)，7.46-7.41 (m, 3H)，7.31-7.19 (m, 3H)，5.31 (s, 2H)，3.87-3.81(m，2H)，3.49-3.31(m，6H)。MS:m/z 516.2[M+H] +。
实施例44
1-(4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR(DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.64(t, J=8.0Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H)，7.35 (d, J=5.7Hz, 1H)，7.28-7.21 (m, 3H)，5.30 (s, 2H)，3.70-3.00 (m, 9H)，2.25-1-.60 (m, 6H) o MS:m/z 465.3 [M+H]+。 实施例45
1-(4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.68 (s, 1H)，7.99 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.70-7.10 (m, 11H)，5.30 (s, 2H)
,3.80-3.10(m，8H)。MS:m/z 487.3[M+H] +。
实施例46
1-(4-氟-3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.67 (s, 1H)，8.00 (d, J=7.5Hz, 1H)，7.75 (d, J=5.1Hz, 1H)，7.62 (t, J=7.7Hz, 1H)，7.50-7.15 (m, 6H)，7.12 (t, J=4.4Hz, 1H)，5.30 (s, 2H)，3.80-3.10 (m, 8H) 0MS:m/z 493.2 [M+H]+。 实施例47
1-(4-氟-3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (t, J=7.1Hz,I Η)，7.50-7.35 (m, 2H)，7.30-7.15 (m, 3H)，6.99 (d, J=3.3Hz, 1H)，6.70-6.55 (m, 1H)，5.31 (s, 2H), 3.85-3.10 (m, 8H)。MS:m/z477.3 [M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(6-氯-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。实施例48
1-(6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H 匪 R (DMSO-Cl6): 11.75 (s, I H)，8.03 (dd, J=7.8，1.2Hz, I H)，7.66 (t, J=7.8Hz, I Η)，7.38-7.35 (m, 2H)，7.26 (t, J=7.7Hz, 1H)，7.20-7.15 (m, 2H)，5.35 (s, 2H)，3.38-3.15 (m, 9H), 1.70-1.55(m, 8H)。MS:m/z 479.3[M+H] +。
实施例49
1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.75 (s, 1H)，8.04 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.67 (d, J=7.4Hz, 1H)，7.50-7.10(m, 5H), 5.37 (s, 2H), 3.70-2.90 (m, 9H)，1.80-1.00 (m, I OH)。MS: m/z 493.3 [M+H] +。
实施例50
1-(6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.35 (d, J=4.5Hz, 2H), 8.01 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 6.64 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81-3.14 (m, 8H) 0MS:m/z 461.2 [M+H]+。
实施例51
1-(6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.72 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.3Hz, 1H)，8.03 (d, J=6.6Hz, 1H)，7.70 (t, J=8.0Hz, 1H)，7.56 (t, J=8.0Hz, 1H)，7.42-7.18 (m, 5H)，6.76 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.67 (dd, J=6.9, 5.1Hz, 1H)，5.38 (s, 2H)，3.70-3.00 (m, 8H)。MS:m/z 460.3 [M+H] +。
实施例52
1-(6-氟-3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.76 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.62 (t,J=7.8Hz, 1H)，7.43-7.32 (m, 3H)，7.22-7.12 (m, 4H)，5.35 (s, 2H)，3.80-2.90 (m, 8H)。MS:m/z493.2[M+H]+。实施例53
1-(6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.13(m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.60-2.80 (m, 9H), 2.20-1.70 (m, 6H)。MS:m/z 465.3 [M+H] +。
实施例54
1-(6-氟-3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR(DMS0-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.64(t, J=7.5Hz,
I Η)，7.43-7.32 (m, 2H)，7.25-7.16 (m, 3H)，6.96 (d, J=3.0Hz, I Η)，7.63-6.62 (m, I Η), 5.35(s, 2Η), 3.80-2.90 (m, 8Η)。MS:m/z477.3 [Μ+Η] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(6-氯-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例55
1- (6-氯-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.75 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J=8
• 1Hz, 1H)，7.28 (t, J=7.3Hz, 1H)，7.08-7.02 (m, 2H)，5.33 (s, 2H)，3.70-2.80 (m, 9H)，1.80+.55 (m, 8H) o MS:m/z 495.3 [M+H]+D
实施例56 1-(6-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.71 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.03 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H)，7.38 (d, J=6.9Hz, 1H)，7.28 (t, J=7.5Hz, 1H)，7.09-7.04 (m, 2H)，6.65 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.80-3.00 (m, 8H)。MS:m/z 477.2 [M+H] +。
实施例57
1-(6-氯-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.71 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, J=8
• 1Hz, 1H)，7.25 (t, J=7.5Hz, 1H)，7.10-6.90 (m, 2H)，5.30 (s, 2H)，3.60-2.80 (m, 9H)，1.80+
• 00(m，10H)。MS:m/z 509.3[M+H] +。
实施例58
1- (6-氯-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.73 (s, 1H), 8.11 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H)，7.55 (t, J=6.9Hz, 1H)，7.39 (d, J=6.6Hz, 1H)，7.30 (t, J=7.5Hz, 1H)，7.15-7.00 (m, 2H)，6.72 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.66 (dd, J=6.8，5.0Hz, 1H)，5.34 (s, 2H)，3.70-3.00 (m, 8H)。MS:m/z476.2[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(2-氯-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和3-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例59
1- (2-氯-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.78 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.45-7.20 (m, 3H)，7.15-6.95 (m, 2H)，5.50-5.15 (m, 2H)，3.80-3.10 (m, 8H)，3.04-2.94 (m, 1H)，1.90--1.35(m，8H)。MS:m/z 495.3[M+H] +。
实施例60
1-(2-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.88 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.16 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.77 (t,J=7.8Hz, 1H)，7.50-7.30 (m, 3H)，7.25-7.05 (m, 2H)，6.78 (t, J=7.7Hz, 1H)，5.60-5.30 (m, 2H), 4.10-3.70 (m, 8H)。MS:m/z477.2 [M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(2-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯 )和所对应的取代哌嗪。
实施例61
1- (2-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.03 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.1Hz, 1H)，7.45-7.05 (m, 5H)，6.66 (t, J=4.7Hz, 1H)，5.35 (s, 2H)，3.90-3.60 (m, 8H) 0MS:m/z 461.3 [M+H]+。
实施例62
1- (2-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.74 (s, I H)，8.03 (d, J=7.5Hz, I H)，7.66 (t, J=7.7Hz, I Η)，7.40-7.10 (m, 5H), 5.34 (s, 2Η), 3.80-3.20 (m, 8Η), 3.10-2.80 (m, 1Η)，1.90-1.40 (m, 8Η)。MS:m/z479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(5-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和3-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例63
1-(5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.68 (s, 1H)，8.36 (d, J=4.8Hz, 2H)，8.00 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.64 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5Η), 6.64 (t, J=4.8Ηζ, 1Η), 5.34 (s, 2Η), 3.80-3.50 (m, 8Η) 0MS:m/ζ 461.3[Μ+Η]+。
实施例64
1-(5-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMSO-Cl6):11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 5Η), 5.34 (s, 2Η), 3.70-3.10 (m, 8Η), 2.94-2.86 (m, 1Η), 1.80-1.40 (m, 8Η)。MS:m/z479.3[Μ+Η]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(4-氯-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和5-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例65
1-(4-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J=4.6Hz, 2H) ,8.16 (d, J=9.0Hz, I H)，7.69 (t, J=8.7Hz, 1Η)，7.54-7.29 (m, 5H), 6.67 (t, J=4.6Hz, 1H), 5.51-5.39 (m, 2H), 3.98-3.57 (m, 8H)。MS:m/z477.2[M+H]+。
实施例66
1-(4-氯-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.60 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.39(d, J=9.0Hz, 1H)，7.28-7.26 (m, 2H)，7.16-7.07 (m, 2H)，5.31-5.13 (m, 2H)，3.48-2.90 (m, 9H), 1.59-1.09(m, 10H)。MS:m/z 509.3[M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-((2-羧基呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸乙酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例67
1-((2-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6):11.75 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1Hz, 1H)，7.28 (t, J=7.5Hz, 1H)，6.96 (d, J=3.3Hz, 1H)，6.59 (d, J=3.3Hz, 1H)，5.36 (s, 2H),3.61-3.14(m, 9H), 1.73-1.54(m, 8H)。MS:m/z 451.3[M+1]+。
实施例68
1-((2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮` 1H NMR (DMSO-Cl6): 11.74 (s, I H)，8.10-8.08 (m, 2H)，8.02 (d, J=7.8Hz, I H)，7.76 (t, J=4.5Hz, I H)，7.61-7.57 (m, 2H)，7.48 (t, J=7.5Hz, 1H)，7.30-7.25 (m, 1H)，7.00 (d, J=3.3Hζ, 1H), 6.60 (d, J=3.3Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H)。MS:m/z488.2[M+1]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-((2-羧基吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例69
1-((2-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, J=6.3Hz, I H)，7.98-7.96 (m, I H)，7.64-7.59 (m, 3H)，7.32-7.26 (m, 2H)，5.57 (s, 2H)，3.70-3.58 (m, 4H)，3.31-2.92 (m, 5H)，1.84-1.70 (m, 8H)。MS:m/z462.3[M+H]+。
实施例70
1-((2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (CD3OD): 8.15-8.12 (m, 2H)，7.96 (t, J=7.5Hz, I H)，7.67-7.58 (m, 4H)，7.30-7.25 (m, 2H)，6.80-6.71 (m, 2H)，5.57 (s, 2H)，3.81-3.78 (m, 2H)，3.59-3.55 (m, 2H)，3.44-3.41 (-m, 2H), 3.23-3.19(m，2H)。MS:m/z 443.3[M+H] +。
实施例711-((2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (CD3OD): 8.36 (d, J=4.8Hz, 2H)，8.14 (d, J=6.9Hz, 1H)，7.96 (t, J=7.5Hz, 1H)，7.6
5-7.58 (m, 3H)，7.31-7.28 (m, 2H)，6.64 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.57 (s, 2H)，3.85-3.82 (m, 2H)，3.78-3.73 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H)。MS:m/z 444.3 [M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例72
1-(3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.72 (s, 1H)，8.03 (d, J=7.3Hz, 1H)，7.66 (t, J=7.7Hz, 1H)，7.46-7.23 (m, 6H)，7.18 (d, J=3.6Hz, 1H)，6.88 (d, J=3.6Hz, 1H)，5.37 (s, 2H)，3.80-3.40 (m, 8H) 0MS:m/z 448.3 [M+H]+。
实施例73
1-(3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.75 (s, 1H), 8.02 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H)，7.27-7.23 (m, 4H)，5.35 (s, 2H)，3.54-3.15 (m, 4H)，2.32-2.03 (m, 6H)，1.73-1.44(m, 5H), 1.23-1.06(m, 6H)。MS:m/z 461.3[M+1] +。
实施例74
1-(3-(4-(环戊基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮 1H NMR (DMSO-Cl6): 11.73 (s, I H)，8.03 (d, J=7.5Hz, I H)，7.65 (d, J=7.5Hz, I Η)，7.42-7
• 23 (m, 6H), 5.36 (s, 2Η)，3.54-2.87 (m, 6Η)，2.25-2.20 (m, 4Η)，1.80-1.24 (m, 9Η)。MS:m/z447.3[M+1]+。
实施例75
1-(3-(4-(环己基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 8.01 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H)，7.29-7.16 (m, 4H)，5.35 (s, 2H)，3.56-3.52 (m, 2H)，3.20-3.05 (m, 6H)，1.96-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H)，1.62-1.58 (m, 2H)，1.27-1.22 (m, 6H)。MS:m/z 511.3[M+1] +。实施例76
7-氟喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸(4.0g, 26mmol),异氰酸钾(3.5g, 43mmol)及醋酸(3.0mL, 45mmol)悬浮于200mL水中，在室温下搅拌约5小时,加入氢氧化钠(15g, 375mmol),继续搅拌I小时，然后过滤并洗涤滤饼，然后将滤饼悬浮于热水中，用醋酸调节PH值至
5-6，再次过滤，滤饼用水洗涤数次，干燥后得灰白色固体目标产物(3.0g, 65%)。MS:m/z181.1 [M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为7-氟-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为7-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。 实施例77
7-氟-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR(DMS0-d6):11.81 (s, 1H), 8.08 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.18-7.12 (m，2H), 5.34 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H)，1.80-1.55 (m, 8H)。MS:m/z 479.3 [M+H] +。
实施例78
7-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.79 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.05 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H)，7.17-7.07 (m, 2H)，6.65 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.78-3.55 (m, 8H)。MS:m/z461.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为7-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为7-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。实施例79
7-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR(CD3OD):8.04 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.15-7.11(m, 2H)，5.45 (s, 2H)，3.75-3.50 (m, 8H)，3.12-3.09 (m, 1H)，2.39 (s, 3H)，1.88-1.64 (m, 8H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例80 7-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (CD3OD): 8.38-8.36 (m, 2H)，8.04 (d, J=7.8Hz, I H)，7.52-7.50 (m, 2H)，7.42-7.40 (m, 2H)，7.16-7.13 (m, 2H)，6.66 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.46 (s, 2H)，3.92-3.56 (m, 8H), 2.40 (s，3H)。MS:m/z 457.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。实施例81
6-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (CD3OD): 8.34 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.94 (s, I H)，7.49-7.47 (m, 3H)，7.39-7.34 (m, 2H)，7.18 (d, J=8.4Hz, I Η)，6.64 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.44 (s, 2H)，3.89-3.39 (m, 8H)，2.39 (s, 3H)。MS:m/z 457.3[M+H]+。
实施例82
6-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (CD3OD): 7.95 (s, 1H)，7.49-7.47 (m, 3H)，7.38-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.7Hz, IH)，5.43 (s, 2H)，3.71-3.69 (m, 4H)，3.49-3.47 (m, 4H)，3.09-3.08 (m, 1H)，2.39 (s, 3H)，1.88--1.63(m，8H)。MS:m/z 475.3[M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-甲基-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-甲基喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。实施例83
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮1H NMR (CD3OD):8.37 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H)，7.40 (dd, J=6.3，2.1Hz, 1H)，7.28-7.21 (m, 2H)，6.66 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.41 (s, 2H)，3.93-3.56 (m, 8H)，2.41-(s，3H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例84
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.16 (t, J=9.0Hz, 1H)
，7.04 (d, J=8.7Hz, 1H)，5.19 (s, 2H)，3.45-2.99 (m, 9H)，2.22 (s, 3H)，1.59-1.49 (m, 5H)，1.2-
2-1.13(m, 5H)。MS:m/z 507.3[Μ+Η] +。
实施例85
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46-7.22 (m, 4H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 1H)
，5.27 (s, 2H), 3.55-2.97 (m, 8H), 2.99-2.84 (m, 1Η), 2.30 (s, 3Η)，1.73-1.49 (m, 8Η)。MS:m/z493.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-溴-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-溴喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例86
6-溴-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.86 (s, I H)，8.05 (d, J=2.4Hz, 1H)，7.79 (dd, J=9.0, 2.4Hz, I Η)，7.40-7.38 (m, 2H)，7.30-7.27 (m, 2H)，7.16 (d, J=9.0Hz, 1H)，5.32 (s, 2H)，3.80-3.11 (m, 9H), 1.68-1.59(m, 5H), 1.32-1.19(m, 5H)。MS:m/z 553.3[M+H] +。
实施例87
6-溴-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.86 (s, I H)，8.04 (d, J=2.4Hz, 1H)，7.78 (dd, J=9.0, 2.4Hz, I Η)，7.41-7.38 (m, 2H)，7.29-7.27 (m, 2H)，7.15 (d, J=8.7Hz, 1H)，5.32 (s, 2H)，3.57-2.90 (m, 9H), L71-1.51(m，8H)。MS:m/z 539.2[M+H] +。
实施例88
6-溴-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J=4.8Hz, 2H)，8.25-8.24 (m, I H)，7.78 (dd, J=8.9，2.3Hz, 1H)
，7.52-7.50 (m, 2H)，7.42-7.41 (m, 2H)，7.25 (d, J=9.3Hz, 1H)，6.66 (t, J=4.6Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93-3.40 (m, 8H)。MS:m/z521.2 [M+H] +。
实施例89
6-硝基喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
将2-氨基-5-硝基苯甲酸(0.588g, 3.23mmol)和尿素(1.164g, 19.38mmol)的混合物加热到200°C，在该温度及N2保护下搅拌I小时。等温度降下后，加入4N氢氧化钠水溶液使溶液pH=14。然后加入AcOH将pH调到5.0。将得到的混合物过滤，得到黄色固体目标产物(0.49g, 72.8%)。MS:m/z 208.1 [M+1] +。以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-硝基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-硝基喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。实施例906-硝基-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 12.22 (s, 1H)，8.77 (d, J=2.4Hz, 1H)，8.51 (dd, J=9.3，2.4Hz, 1H)，7.5
2-7.46 (m, 3H)，7.43-7.39 (m, 2H)，5.50 (s, 2H)，3.58-2.96 (m, 9H)，1.68-1.31 (m, 8H) 0MS:m/z506.3 [M+H]+。
实施例91 6-硝基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 12.10 (s, 1H)，8.66 (d, J=2.7Hz, I H)，8.44 (d, J=9.3Hz, I Η)，8.33 (d,J=4.5Hz, 2H)，7.45-7.39 (m, 3H)，7.34-7.32 (m, 2H)，6.65 (t, J=4.6Hz, 1H)，5.42 (s, 2H)，3.7-
7-3.46 (m, 8H)。MS:m/z 488.3[M+H] +。
实施例92
6-硝基-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR(DMS0-d6): 12.21 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.51 (dd, J=9.2，2.6Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 3H)，7.44-7.39 (m, 2H)，5.50 (s, 2H)，3.68-3.24 (m, 9H)，1.78-1.68 (m, 5H)，1.45--1.23(m，5H)。MS:m/z 520.3[M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(4-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。实施例93
1- (4- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (CD3OD):8.17 (d, J=7.5Hz, 1H)，7.68-7.63 (m, 1H)，7.53-7.41 (m, 9H)，7.30-7.27(m, 2H)，5.46 (s, 2H)，3.76-3.40 (m, 8H)。MS:m/z 469.2 [M+H] +。
实施例94
1- (4- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (CD3OD):8.15 (d, J=8.1Hz, I H), 8.11 (d, J=5.1Hz, I H)，7.67-7.59 (m, 2H)，7.49-7.43 (m, 4H)，7.32-7.27 (m, 2H)，6.86 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.72 (t, J=6.0Hz, 1H)，5.46 (s, 2H)，3.85-3.42 (m, 8H)。MS:m/z 442.2 [M+H] +。
实施例95
1-(4-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR(CD3OD):8.15 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 6H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2Η), 5.45 (s, 2Η), 3.84 (s, 3Η), 3.80-3.40 (m, 8Η)。MS:m/z499.2[Μ+Η]+。
实施例96
1- (4- (4- (4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR(CD3OD):8.15 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 6Η), 7.28-7.21(m, 4Η)，5.45 (s, 2Η)，3.65-3.40 (m, 8Η)。MS:m/z 487.2 [Μ+Η] +。实施例97
1-(4- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (CD3OD): 8.35 (d, J=4.8Hz, 2H)，8.16 (dd, J=8.0, 1.1Hz, I Η)，7.65 (t, J=6.9Hz,1H)，7.49-7.41 (m, 4H)，7.32-7.28 (m, 2H)，6.64 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.46 (s, 2H)，3.80-3.40 (m，8H)。MS:m/z 443.3[M+H]+。
实施例98
1- (4- (4- (4-溴苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.88-7.63 (m, 3H)，7.49-7.39 (m, 6H)，7.32-7.27(m, 2H)，5.45 (s, 2H)，3.90-3.42 (m, 8H)。MS: 547.2 [M+H]+。
实施例99
1- (4- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (CD3OD):8.15 (dd, J=8.1, 1.5Hz, I H)，7.64 (t, J=8.0Hz, I H)，7.49-7.42 (m, 4Η)
，7.31-7.26 (m, 2Η)，5.45 (s, 2Η)，3.83-3.39 (m, 8Η)，3.09-3.00 (m, I H)，2.02-1.51 (m, 8Η)。MS:461.3[Μ+Η]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为5-氯-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为5-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。实施例100
5-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.60-7.50 (m, 3H)，7.45-7.39 (m, 2H)，7.35-7.20(m, 2H)，7.26 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.66 (t, J=4.7Hz, 1H)，5.48 (s, 2H)，4.00-3.40 (m, 8H) 0MS: m/z477.2 [M+H]+。
实施例101
5-氯-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR(CD3OD):7.60-7.49 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85-2.90 (m, 9H), 2.00-1.55 (m, 8H)。MS:m/z 495.3 [M+H] +。实施例102
5-氯-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.68 (s, I H)，7.53 (t, J=8.3Hz, I H)，7.45-7.39 (m, 2H)，7.30-7.20(m, 3H), 7.15 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H)，1.80-1.00 (m, I OH)。MS: m/z509.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为5-氯-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为5-氯喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例103
5-氯-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11. 69 (s, 1H), 8.39 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H)，7.32-7.25 (m, 2H)，7.20 (d, J=9.0Hz, 1H)，6.67 (t, J=4.5Hz, 1H)，5.32 (s, 2H)，3.8-1-3.33 (m, 8H)。MS:m/z 495.2 [M+H] +。
实施例104
5-氯-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J=6.0Hz, 1H)，7.31-7.25 (m, 2H)，7.18-7.14 (m, 1H), 5.31 (s, 2Η)，3.70-3.00 (m, 9Η)，1.85-1.40-(m，8H)。MS:m/z 513.3[Μ+Η]+。
实施例105
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.35 (dd, J=
6.2，2.0Hz, 1H)，7.31-7.20 (m, 2H)，7.15 (s, 1H)，5.29 (s, 2H)，3.70-3.00 (m, 9H)，1.80-1.00-(m, I OH)。MS: m/z 527.3 [M+H]+。
实施例106
5-氯-1- (4-氟-3- (4- (吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.66 (s, 1H), 8.11 (d, J=L 8Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H)，7.31-7.20 (m, 2H)，7.17 (d, J=8.7Hz, I H), 6.81 (d, J=8.7Hz, 1Η)，6.56 (t, J=6.0Hz, IH), 5.30 (s, 2Η), 3.80-3.10(m，8H)。MS: m/z 494.2 [M+H] +。
实施例107
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.68 (s, 1H)，7.76 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H)，7.46 (t, J=8.4Hz, 1H)，7.49-7.36 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 2Η), 7.15-7.05 (m, 2Η), 5.30 (s, 2Η), 3.80-3.15 (m, 8Η) oMS: m/z527.2 [Μ+Η]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为5-氯-1-(6-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为5-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例108
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.70 (s, 1H), 7.55 (t, J=8.7Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=7
• 5Hz, 1H)，7.17 (d, J=6.9Hz, 1H)，7.13 (d, J=7.8Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.80-3.00 (m, 9H)，1.8-
0-1.10 (m, I OH)。MS:m/z 527.3 [M+H] +。
实施例109
5-氯-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.71 (s, 1H), 7.57 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.20 (d, J=7
• 5Hz, 1Η), 7.14 (d, J=8.7Hz, 1Η), 5.35 (s, 2Η), 3.70-2.80 (m, 9Η)，1.85-1.40 (m, 8Η)。MS: m/z513.3[M+H]+。
实施例110
5-氯-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.68 (s, I H)，8.35 (d, J=4.5Hz, 2H)，7.56 (t, J=8.4Hz, I Η)，7.45-7
• 27 (m, 3H)，7.22 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7Hz, 1H)，6.64 (t, J=4.5Hz, 1H)，5.34 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H)。MS:m/z495.3 [M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-氯-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。实施例111
6-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H)，8.09 (d, J=2.7Hz, I Η)，7.64 (dd, J=9.2，2.6Hz, IH)，7.55-7.45 (m, 2H)，7.45-7.35 (m, 2H)，7.32 (d, J=9.0Hz, 1H)，6.66 (t, J=4.7Hz, 1H)，5.45-(s, 2H)，4.00-3.33 (m, 8H)。MS:m/z 477.2 [M+H] +。
实施例112
6-氯-1- (3- (4-(环戊基羰基`)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.87 (s, 1H)，7.94 (d, J=2.7Hz, 1H)，7.70 (dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H)，7.46-7.38 (m, 2H)，7.31-7.23 (m, 3H)，5.35 (s, 2H)，3.70-2.80 (m, 9H)，1.90-1.40 (m, 8H) 0MS:m/z495.2[M+H]+。
实施例113
6-氯-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.88 (s, 1H)，7.94 (d, J=2.4Hz, 1H)，7.74 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)，7.46-7.37 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 5.35 (s, 2Η), 3.80-3.10 (m, 9Η)，1.80-1.10 (m, I OH) 0MS:m/ζ 509.3[Μ+Η]+。
实施例114
6-氯-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.95 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H)，7.49-7.42 (m, 5H)，6.89 (d, J=3.0Hz, I H)，6.75 (t, J=6.0Hz, I H)，5.44 (s, 2H)，3.85-3.29 (m, 8H)。MS:m/z 476.3 [M+H] +。
实施例115
6-氯-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.87 (s, 1H)，7.92 (d, J=2.7Hz, 1H)，7.76 (d, J=4.8Hz, 1H)，7.67 (dd,J=8.9，2.6Hz, 1H)，7.50-7.35 (m, 3H)，7.32-7.29 (m, 2H)，7.23 (d, J=9.0Hz, 1H)，7.12 (dd, J=4.8，3.6Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.79-3.45 (m, 8H)。MS:m/z 509.2 [M+H] +。
实施例116
6-氯-1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.87 (s, 1H)，7.93 (d, J=2.4Hz, 1H)，7.68 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)，7.4
3-7.35 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 5.33 (s, 2Η), 3.60-3.00 (m, 9Η), 2.20-1.60 (m, 6Η) oMS: m/z481.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-氯-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-氯喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例117
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.84 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.9，2
• 6Hz, 1H)，7.47-7.36 (m, 2H)，7.30-7.24 (m, 2H)，6.65 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.30 (s, 2H)，3.78-3-
• 21(m，8H)。MS:m/z 495.2[M+H]+。
实施例118
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.85 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.0，2.4Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H)，7.36-7.34 (m, 1H)，7.30-7.15 (m, 2H)，5.29 (s, 2H)，3.70-2.80 (m, 9H)，1.80--1.40(m，8H)。MS:m/z 513.3[M+H] +。
实施例119
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.85 (s, I H)，7.92 (d, J=2.1Hz, 1H)，7.68 (dd, J=8.7，2.4Hz, I H)，7.45-7.39 (m, I H)，7.35 (d, J=5.4Hz, 1H)，7.31-7.15 (m, 2H)，5.29 (s, 2H)，3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.10(m, 10H)。MS:m/z 527.3[M+H] +。
实施例120
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 8.10 (d, J=3.6Hz, I H)，7.92 (s, 1H)，7.69 (d, J=9.0Hz, I Η)，7.54 (t,J=9.0Hz, 1H)，7.45-7.36 (m, 2H)，7.30-7.23 (m, 2H), 6.81 (d, J=7.8Hz, 1H)，6.66 (t, J=6.3Hz, 1H), 5.30 (s，2H) ,3.68-3.21 (m，8H)。MS:m/z 494.2 [M+H] +。
实施例121
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.86 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.76 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.68 (dd，J=9.0，2.4Hz, 1H)，7.46-7.36 (m, 3H)，7.30-7.22 (m, 2H)，7.12 (dd, J=5.0，3.8Hz, 1H)，5.30-(s，2H)，3.68-3.21(m，8H)。MS:m/z 527.2[M+H] +。
实施例122
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二 酮
1H 匪R (DMS0-d6): 11.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8.4，2.1Hz, 1H), 7.47-7.23 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 3.59-3.09 (m, 8H), 2.01-1.96 (m, 1H), 0.77-0.69 (m, 4H)。MS:m/z485.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-氯-1-(6-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴 甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例123
6-氯-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.88 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.93 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.73 (dd，J=9.0，2.4Hz, 1H)，7.36-7.20 (m, 4H)，6.65 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.37 (s, 2H)，3.78-3.21 (m, 8H)。MS:m/z 495.2[M+H]+。
实施例124
6-氯-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6):11.87 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.2，2.3Hz, 1H), 7.4
2-7.32 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.59-3.09 (m, 9H)，1.71-1.56 (m, 8H) 0MS:m/z513.3 [M+H]+。
实施例125
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.87 (s, 1H)，7.93 (d, J=2.4Hz, 1H)，7.70 (dd, J=8.9，2.6Hz, 1H)，7.4
1-7.31 (m, 2Η)，7.22-7.16 (m, 2H), 5.33 (s, 2Η), 3.54-3.10 (m, 9Η)，1.70-1.15 (m, 10Η) 0MS:m/ζ 527.3[Μ+Η]+。
实施例126
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.86 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.76 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.67 (dd，J=9.0，1.8Hz, 1H)，7.43-7.32 (m, 3H)，7.22-7.19 (m, 2H), 7.12 (t, J=4.2Hz, 1H)，5.33 (s, 2H), 3.54-3.19 (m, 8H)。MS:m/z527.2 [M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为5-氟-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为5-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例127
5-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR(CD3OD):8.35 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.61 (td, J=8.4，5.7Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 4H)，7.06 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.99 (dd, J=I0.8，8.4Hz, 1H)，6.64 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.48 (s, 2H)，3.8-
9-3.38 (m, 8H)。MS:m/z 461.2 [M+H] +。
实施例128
5-氟-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H 匪R (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H)，7.65-7.57 (m, 1H)，7.41-7.39 (m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H)，5.32 (s, 2H), 3.69-2.90 (m, 9Η)，1.81-1.51 (m, 8Η)。MS:m/z479.3[M+H]+。
实施例129
5-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 7.62 (td, J=8.4，6.0Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.79-3.ll(m, 9H)，1.71-1.61 (m, 5H)，1.33-1.17(m，5H)。MS:m/z 493.3[Μ+Η]+。
实施例130
5-氟-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1Η, 3Η) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H), 8.10 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.44-7.29(m, 4H)，7.04-6.98 (m, 2H)，6.80 (d, J=8.7Hz, 1H)，6.64 (t, J=6.6Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.79-3-
• 41(m，8H)。MS:m/z 460.3[M+H]+。
实施例131
5-氟-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMSO-Cl6): 11.67 (s, I H)，7.77 (d, J=5.1Hz, I H)，7.59 (td, J=8.4，6.0Hz, I H)，7
• 44-7.29 (m, 5H)，7.14 (d, J=3.9Hz, 1H)，7.02-6.95 (m, 2H)，5.33 (s, 2H)，3.64-3.41 (m, 8H)。MS:m/z 493.2[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为5-氟-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为5-氟喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例132
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.65 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.95-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38(m, 2H)，7.28 (t, J=9.0Hz, 1H)，7.05-6.99 (m, 2H)，6.66 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.30 (s, 2H)，3.82-3-
• 79(m，2H)，3.69-3.61(m，4H)，3.23-3.21(m，2H)。MS:m/z 479.2[M+H] +。
实施例133
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.66 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J=5.7Hζ, 1H)，7.27 (t, J=9.0Hz, 1H)，7.05-6.98 (m, 2H)，5.29 (s, 2H)，3.59-2.89 (m, 9H)，1.79-1.45-(m, 8H) o MS:m/z 497.3[M+H]+D实施例134
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H)，7.66-7.59 (m, I H)，7.47-7.43 (m, 1H)，7.38 (d, J=6.0Hζ, 1H)，7.28 (t, J=8.9Hz, 1H)，7.05-6.99 (m, 2H)，5.30 (s, 2H)，3.55-3.12 (m, 9H)，1.62-1.06-(m，10H)。MS:m/z 511.3[Μ+Η]+。
实施例1355-氟-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.65 (s, 1H), 8.11 (dd, J=5.0, 1.7Hz, 1H)，7.70-7.50 (m, 2H)，7.48-7
• 37 (m, 2H)，7.27 (t, J=9.0Hz, 1Η)，7.04-6.98 (m, 2Η), 6.81 (d, J=8.7Hz, 1Η)，6.66 (t, J=5.7Ηζ, 1Η)，5.29 (s, 2Η)，3.70-3.68 (m, 2Η)，3.57-3.54 (m, 2Η)，3.38-3.34 (m, 2Η)，3.24-3.22 (m, 2H)。MS:m/z 478.2[Μ+Η]+。
实施例136
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.64 (s, 1H), 7.77 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.46-7.37(m, 3H)，7.27 (t, J=9.0Hz, 1Η)，7.13 (t, J=4.8Hz, 1Η)，7.02-6.97 (m, 2Η)，5.30 (s, 2Η)，3.70-3-
• 23(m，8H)。MS:m/z 511.2[M+H]+。
实施例137
5-氟-1- (4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H)，7.60-7.27 (m, 9H)，7.05-6.95 (m, 2H)，5.30 (s, 2H)，3.6
6-3.29 (m, 8H)。MS:m/z 505.3[Μ+Η] +。
实施例138的化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为8-氟-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为8-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例138
8-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.90 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.44-7.33(m, 2Η), 7.29-7.28 (m, 3Η), 5.40 (s, 2Η)，3.59-3.19 (m, 9Η)，1.61-1.24 (m, 10Η).MS:m/z493.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-氟-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例139
6-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.86 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.73 (dd, J=8.1, 3.0Hz, 1H), 7.57 (td, J=9.0，3.3Hz, 1H)，7.36-7.27 (m, 5H)，6.67 (t, J=4.7Hz, 1H)，5.36 (s, 2H)，3.65-3.30-(m，8H)。MS:m/z 461.2[M+H]+。
实施例140
6-氟-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌 嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMSO-Cl6): 11.85 (s, 1H), 8.13 (d, J=3.3Hz, 1H)，7.73 (dd, J=8.4，3.0Hz, 1Η)，7.6
1-7.53 (m, 2Η)，7.46-7.38 (m, 2Η)，7.35-7.28 (m, 3Η)，6.82 (d, J=8.4Hz, 1Η)，6.67 (t, J=4.8Ηζ, 1Η)，5.36 (s, 2Η)，3.76-3.33 (m, 8Η)。MS:m/z 460.3 [Μ+Η] +。
实施例141
6-氟-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.85 (s, 1H)，7.77-7.76 (m, 2H)，7.73 (dd, J=8.4，3.0Hz, 1H)，7.54-7
• 14 (m, 6H), 7.13 (t, J=4.4Hz, 1Η), 5.35 (s, 2Η), 3.66-3.30 (m, 8Η)。MS:m/z 493.2 [Μ+Η] +。 实施例142
6-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H 匪 R (DMSO-Cl6): 11.86 (s, I H)，7.74 (dd, J=8.1, 3.0Hz, I H)，7.56 (m, I H)，7.43-7.4I (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.60-3.10 (m, 9H)，1.61-1.29 (m, 10H)。MS:m/z493.3[M+H]+。
实施例143
6-氟-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (CD3OD): 7.84 (dd, J=8.4，3.0Hz, 1H)，7.52-7.43 (m, 5H)，7.34 (dd, J=9.2，4.1Hz,1H), 5.46 (s, 2H), 3.72-3.ll(m, 9H), 1.88-1.66 (m, 8H)。MS: m/z 479.3 [M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-氟-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-氟喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例144 6-氟-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.83 (s, I H)，8.39 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.74 (dd, J=8.4，3.0Hz, I H)，7.60-7.54 (m, I H)，7.41-7.29 (m, 4Η)，6.67 (t, J=4.8Hz, 1Η)，5.32 (s, 2Η)，3.81-3.23 (m, 8Η)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例145
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.85 (s, 1H), 8.12 (dd, J=4.8，1.5Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3，3.2Hz, IΗ)，7.60-7.53 (m, 2H)，7.47-7.40 (m, 2H)，7.32-7.26 (m, 2H)，6.83 (d, J=8.7Hz, 1H)，6.68 (dd, J=6.9，5.1Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.72-3.25 (m, 8H)。MS:m/z 478.3 [M+H] +。
实施例146
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H 匪R (DMS0-d6): 11.83 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H)，7.57-7.51 (m, 1H)，7.41-7.37 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.12 (t, J=4.2Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.16 (m, 8Η)。MS:m/z511.2[M+H]+。
实施例147
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.3，3.2Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H)，7.36 (d, J=6.3Hz, 1H)，7.29-7.23 (m, 2H)，5.30 (s, 2H)，3.53-3.10 (m, 9H)，1.60--1.21(m, 10H)。MS:m/z 511.3[M+H] +。
实施例1486-氟-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H 匪 R (DMSO-Cl6): 11.83 (s, I H)，7.73 (dd, J=8.4，3.0Hz, I H)，7.55 (t, J=8.4Hz, I H)，7.46-7.42 (m, I H)，7.36 (d, J=6.0Hz, I Η)，7.30-7.24 (m, 2Η), 5.31 (s, 2Η)，3.56-3.12 (m, 9H), 1.60-1.56(m, 8Η)。MS:m/z 479.3[M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为6-氟-1-(6-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为6-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪或哌啶。实施例149
6-氟-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.85 (s, I H)，8.38 (d, J=4.5Hz, 2H)，7.74 (dd, J=8.3，3.2Hz, I Η)，
7.62-7.55 (m, I Η)，7.39-7.33 (m, 2Η)，7.30-7.20 (m, 2Η)，6.66 (t, J=4.8Hz, I H)，5.37 (s, 2H)，3.65-3.30 (m, 8Η)。MS:m/z 479.3 [M+H] +。
实施例150
6-氟-1- (6-氟-3- (4- (吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR(DMS0-d6): 11.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H)，7.40-7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.2Hz, 1H)，6.77 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.66 (t, J=5.9Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 3.51-3.32(m, 8H)。MS:m/z 478.3[M+H] +。
实施例151
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H 匪R (DMS0-d6): 11.83 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H)，7.52-7.49 (m, 1H)，7.39-7.30 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11 (t, J=4.2Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.70-3.13 (m, 8Η)。MS:m/z511.2[M+H]+。
实施例152
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.86 (S，I H)，7.76 (dd, J=8.1, 3.0Hz, I H)，7.60-7.54 (m, I H)，7.39-7.35 (m, 2H)，7.24 (dd, J=9.2，4.1Hz, 1H)，7.18 (d, J=6.9Hz, 1H)，5.36 (s, 2H)，3.53-3.10 (m, 9H), 1.70-1.25(m, 10H)。MS:m/z 511.3[M+H] +。
实施例153
6-氟-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 7.72 (dd, J=8.6，3.9Hz, 1H)，7.58-7.51 (m, 1H)，7.36-7.33 (m, 2H)，7
• 23 (dd, J=9.5，3.8Hz, 1H)，7.16 (d, J=7.2Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.31-2.63 (m, 9H)，1.73-1.4-3(m，8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+D
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为5-氟-1-(6-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例154
5-氟-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.68 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.21 (d, J=7.2Hz, 1H)，7.08-7.00 (m, 2H)，6.66 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.35 (s, 2H)，3.81-3-.23 (m, 8H) o MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例155
5-氟-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.66 (s, 1H), 8.10 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.53 (t, J=6
• 9Hz, I Η)，7.40-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J=6.6Hz, 1H)，7.08-6.99 (m, 2H)，6.76 (d, J=8.7Hz, IH), 6.65 (t, J=6.9Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.51-3.30 (m, 8H)。MS:m/z 478.3[M+H] +。
实施例156
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 7.78 (d, J=4.5Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.38-7.35(m, 3H)，7.22 (d, J=6.0Hz, 1H)，7.16-7.13 (m, 1H)，7.00-6.94 (m, 2H)，5.33 (s, 2H)，3.32-3.15-(m，8H)。MS:m/z 511.2[M+H]+。
实施例157
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.70 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H)，1.70-1.24 (m, IOH)。MS:m/z511.3[M+H]+。
实施例158
5-氟-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR(DMS0-d6): 11.68 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H)，7.41-7.32 (m, 2H)，7.20 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.60-3.15 (m, 9H)，1.60-1.55 (m, 8H)。MS:m/z497.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为5-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例159
5-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.49-7.47 (m, 3H)，7.42-7.36 (m, 2H)，7.14-7.08 (m, 2H), 6.66 (t, J=5.0Hz, 1H)，5.46 (s, 2H)，3.91-3.62 (m, 8H), 2.79 (s, 3H)。MS:m/z457.3[M+H]+。
实施例1605-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮 1H NMR (CD3OD): 7.49-7.36 (m, 5H)，7.14-7.08 (m, 2H)，5.46 (s, 2H)，3.82-3.10 (m, 9H)，2
• 80(s, 3H), 1.88-1.56(m, 8H)。MS:m/z 475.3[Μ+Η] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为7-氯-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例161
7-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6):11.81 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.27(m, 6H), 6.65 (t, J=4.7Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.77-3.63 (m, 8H)。MS:m/z 477.2[M+H] +。实施例162
7-氯-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6):11.85 (s, 1H)，8.02 (d, J=9.0Hz, 1H)，7.44-7.29 (m, 6H)，5.36 (s, 2H)，3.40-3.10(m，9H), 1.81-1.51(m，8H)。MS:m/z 495.3[Μ+Η] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为所对应的取代1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例163
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.65 (S，I H)，7.65-7.57 (m, I H)，7.46-7.41 (m, 1H)，7.38-7.35 (m,1H)，7.30-7.23 (m, 1H)，7.04-6.98 (m, 2H)，5.29 (s, 2H)，3.75-3.15 (m, 8H)，1.99-1.96 (m, IH)，0.72-0.69 (m, 4H)。MS:m/z 469.5[Μ+Η] +。
实施例164
6-氯-1- (4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1Η, 3Η) - 二酮
1H NMR (DMS0-d6):11.85 (s, 1H)，7.91 (s, 1H)，7.68-7.62 (m, 1H)，7.44-7.35 (m, 7H)，7.28-7.22 (m, 2H)，5.29 (s, 2H)，3.64-3.21 (m, 8H)。MS:m/z521.5 [M+H] +。
实施例165
5-氟-1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H 匪 R (DMSO-Cl6): 11.66 (s, 1H)，7.64-7.57 (m, I H)，7.43-7.36 (m, 2H)，7.29-7.26(m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H)，5.32 (s, 2H), 3.56-3.00 (m, 9H), 2.17-1.66 (m, 6H)。MS:m/z465.6[M+H]+。
实施例166
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.65 (s, 1H)，7.65-7.57 (m, I H)，7.46-7.40 (m, 1H)，7.36 (d, J=5.4Hz, 1H)，7.26 (t, J=9.0Hz, 1H)，7.04-6.99 (m, 2H)，5.28 (s, 2H)，3.55-3.09 (m, 9H)，2.18-1.67-(m, 6H) o MS:m/z 483.3 [M+H]+D实施例167
6-氯-1- (6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮1H NMR (DMS0-d6):11.87 (s, 1H)，7.95 (d, J=2.4Hz, 1H)，7.69 (dd, J=8.9，2.6Hz, 1H)，7.4
2-7.30 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.09 (m, 9H), 2.14-1.72 (m, 6H) 0MS:m/z499.3 [M+H]+。
实施例168
5-氯-1- (4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 7.55 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.56-3.ll(m, 9H), 2.10-1.73-(m，6H)。MS:m/z 499.3[M+H]+。
实施例169
6-氯-1- (4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J=9.0，2.7Hz, 1H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.36 (dd, J=6.3，1.8Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56-3.ll(m, 9H), 2.50--1.73(m，6H)。MS:m/z 499.3[M+H] +。
实施例170
5-氯-1- (6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.69 (s, 1H), 7.57 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.20 (d, J=6
• 9Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.56-3.00 (m, 9H), 2.12-1.74 (m, 6H)。MS:m/z499.4[M+H]+。
实施例171
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.72 (s, 1H)，7.79 (d, J=5.1Hz, 1H)，7.54 (t, J=8.3Hz, 1H)，7.39-7.36 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H)，7.14-7.ll(m, 2H)，5.35 (s, 2H)，3.66-3.10 (m, 8H)。MS:m/z527.2[M+H]+。
实施例172
5_氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H 匪R (DMSO-Cl6): 11.67 (s, 1H)，7.85 (s, 1H)，7.66-7.58 (m, 1H)，7.46-7.39 (m, 2H)，7.29 (t, J=9.0Hz, 1H)，7.04-6.98 (m, 3H)，6.64-6.63 (m, 1H), 5.31 (s, 2H)，3.73-3.70 (m, 4H)，3.55-3.54(m, 2H), 3.23-3.22(m, 2H)。MS:m/z 495.3[M+H] +。
实施例173
5-氯-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.70 (s, 1H), 8.12 (dd, J=4.8，1.2Hz, 1H)，7.62-7.52 (m, 2H)，7.45-7.31 (m, 3H)，7.22 (d, J=7.5Hz, 1H)，7.15 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.75 (d, J=8.7Hz, 1H)，6.68-6.64 (m, 1H), 5.36 (s，2H) ,3.69-3.21 (m，8H)。MS:m/z 494.3 [M+H] +。实施例174
6-氯-1- (6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.86 (s, I H)，8.08 (d, J=3.9Hz, I H)，7.92 (d, J=2.4Hz, I Η)，7.72 (dd, J=9.0，2.4Hz, 1H)，7.66-7.59 (m, 1H)，7.44-7.32 (m, 2H)，7.24 (d, J=9.0Hz, 1H)，7.20 (d,J=7.8Hz, 1H)，6.84 (d, J=7.5Hz, 1H)，6.70 (t, J=5.4Hz, 1H)，5.34 (s, 2H)，3.69-3.21 (m, 8H)。MS:m/z494.3[M+H]+。
实施例175
6-氯-1- (5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6):11.83 (s, 1H)，8.36 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.92 (d, J=2.4Hz, 1H)，7.70 (d, J=8.7Hz, 1H)，7.24-7.18 (m, 4H)，6.64 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.34 (s, 2H)，3.69-3.21 (m, 8H) 0MS:m/z 495.3 [M+H]+。
实施例176
5-氟-1- (5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮`
1H NMR (DMS0-d6): 11.63 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.29 (d, J=9
• 3Hz, 1H)，7.19-7.16 (m, 2H)，7.05-6.98 (m, 2H)，6.65 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.80-3-
• 20(m，8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+D
实施例177
1- (3- (4-环戊基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6):11.71 (s, 1H), 8.02 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H)，7.26-7.21 (m, 4H)，5.34 (s, 2H)，3.65-3.30 (m, 9H)，1.48-1.22 (m, 8H) 0MS:m/z433.3 [M+H]+。
实施例178
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.1, 3.0Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H)，7.31-7.25 (m, 2H)，5.32 (s, 2H)，3.54-3.16 (m, 8H)，1.92 (m, 1H)，0.73-0.70-(m，4H)。MS:m/z 469.3 [Μ+Η]+.。
实施例179
6-氟-1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1Η, 3Η) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.86 (s, 1H)，7.75 (dd, J=8.3，2.9Hz, 1H)，7.56 (t, J=8.7Hz, 1H)，7.43-7.40 (m, 2H)，7.31-7.26 (m, 3H)，5.35 (s, 2H)，3.52-3.31 (m, 9H)，2.18-1.75 (m, 6H) 0MS:m/z465.3 [M+H]+。
实施例180
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.84 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.57-3.ll(m, 9H), 2.14-1.74-(m，6H)。MS:m/z 483.3[M+H]+。
实施例181
6-氟-1- (4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMSO-Cl6): 11.84 (s, 1H)，7.74 (dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H)，7.55-7.53 (m, 1H)，7.46-7
• 42 (m, 7H), 7.30-7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.67-3.20 (m, 8H)。MS: m/z 505.3 [M+H] +。
实施例182
5-氟-1- (6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR(DMS0-d6): 11.68 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H)，7.36-7.33 (m, 2H)，7.18 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.60-3.01 (m, 9H), 2.11-1.73 (m, 6H)。MS:m/z483.4[M+H]+。
实施例183
6-氟-1- (6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.84 (s, 1H)，7.73 (dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H)，7.56 (t, J=8.4Hz, 1H)，7.3
6-7.30 (m, 2H)，7 .24-7.14 (m, 2H)，5.34 (s, 2H)，3.60-3.01 (m, 9H)，2.14-1.72 (m, 6H) 0MS:m/z483.3 [M+H]+。
实施例184
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.70 (S，I H)，7.86 (s, 1H)，7.67-7.59 (m, I H)，7.39-7.36 (m, 2H)，7
• 23 (d, J=7.2Hz, 1H)，7.05-6.97 (m, 3H)，6.65-6.63 (m, 1H)，5.34 (s, 2H)，3.70-3.10 (m, 8H)。MS:m/z 495.4[M+H]+。
实施例185
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.84 (S，I H)，7.84 (s, 1H)，7.74 (dd, J=8.4，3.0Hz, 1H)，7.59-7.53(m, I H)，7.45-7.39 (m, 2H)，7.32-7.26 (m, 2H)，7.02 (d, J=3.3Hz, I H)，6.63 (dd, J=3.3, 1.8Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.67-3.23(m, 8H)。MS:m/z 495.3[M+H] +。
实施例186
6-氟-1- (5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.83 (s, I H)，8.39 (d, J=4.5Hz, 2H)，7.74 (dd, J=8.3，3.2Hz, I Η)，7.60-7.54 (m, I Η)，7.33-7.29 (m, 2Η)，7.27-7.18 (m, 2Η)，6.67 (t, J=4.8Hz, I H)，5.36 (s, 2H)，3.80-3.35 (m, 8Η)。MS:m/z 479.4[M+H] +。
实施例187
6-氟-1- (6-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮1H NMR (DMS0-d6):11.86 (s, 1H)，8.37 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.76-7.69 (m, 1H)，7.65 (d, J=8.1Hz, 1H)，7.60-7.59 (m, 1H)，7.38 (dd, J=8.3，1.7Hz, 1H)，7.13-7.09 (m, 2H)，6.65 (t, J=4.7Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.73-3.03(m, 8H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例188
6-氟-1- (4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H 匪R (DMS0-d6): 11.82 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.4，3.0Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.4
3-7.38 (m, 2H)，7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J=3.6Hz, 1H)，6.88 (d, J=3.6Hz, 1H)，5.30 (s, 2H)，3.73-3.26 (m, 8H).MS:m/z 484.3 [M+H] +。
实施例189
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.27 (t, J=9.0Hz, 1H)，7.17 (d, J=3.6Hz, 1H)，7.04-6.98 (m, 2H)，6.87 (d, J=3.6Hz, 1H)，5.29 (s, 2H)，3.73-3-
• 26(m，8H)。MS:m/z 484.3[M+H]+D
实施例190 1-(4-氟-3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR(DMS0-d6): 11.70 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.64(t, J=7.9Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H)，7.30-7.22 (m, 3H)，7.17 (d, J=3.6Hz, 1H)，6.87 (d, J=3.6Hz, 1H)，5.31 (s, 2H)，3.7-9-3.23 (m, 8H)。MS:m/z 466.3[M+H] +。
实施例191
1-(3-(4-(环己基氨基甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H)，7.30-7.22 (m, 4H)，6.20 (d, J=4.0Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.80-3.00 (m, 9H)，1.80-1-
• 00(m，10H)。MS:m/z 490.4[M+H]+ D
以下化合物的盐酸盐由所对应化合物和HC1/EA溶液在室温下搅拌2.5小时，蒸除溶剂制得。
实施例192
1-(4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮盐酸
盐
1H NMR (DMS0-d6): 11.71 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.00 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.64 (t,J=7.8Hz, 1H)，7.46-7.39 (m, 2H)，7.30-7.21 (m, 3H)，6.67 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.31 (s, 2H)，3.8-1-3.78 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 2H)。MS:m/z 461.2 [M+H] +。
实施例193
5-氟-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮盐酸盐
1H NMR (DMS0-d6): 11.66 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.47-7.39(m, 2H)，7.28 (t, J=4.5Hz, 1H)，7.06-6.99 (m, 2H)，6.70 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)，3.82-3-
• 81(m，2H)，3.69-3.64(m，4H)，3.25-3.22(m，2H)。MS:m/z 479.3[M+H] +。实施例194
1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮盐酸盐
1H NMR (DMS0-d6):11.72 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.01 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.64 (t, J=6.9Hz, 1H)，7.50-7.20 (m, 6H)，6.66 (t, J=4.7Hz, 1H)，5.35 (s, 2H)，4.10-3.20 (m, 8H) 0MS:m/z 443.3 [M+H]+。
实施例195
1-(3-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
a) 1-(3-(羟甲基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮:向20mL单口瓶中加入1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(0.5g, 1.6mmol)，30mL THF和IOmL乙醇，再加Λ NaBH4 (1.2g, 32mmol)，氮气保护下室温反应4小时，再加热回流反应过夜。原料反应完全后，先用2N稀盐酸小心萃灭过量NaBH4至无气体放出，再减压蒸馏除去乙醇和THF，残余物用IOmL水稀释，乙酸乙酯萃取水相三次(IOmLX 3)，有机相合并用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，没有进一步提纯，直接用于下一步反应。
b) 1-(3-(甲基磺酸羟甲酯基)苄基)喹唑啉-2，4(1Η，3Η)_ 二酮:在氮气保护下，向盛有2mL 二氯甲烷的IOmL单口圆底烧瓶中依次加入化合物1_(3-羟甲基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮 粗品(0.1g, 0.35mmol)、三乙胺(0.lg, 1.1mmol)，在冰浴冷却下，向反应瓶中滴加MsCl (0.06g, 0.53mmol)，在室温下搅拌2小时，TLC检测，原料反应完，有目标产物生成，反应液直接用于下一步反应。
c) 1-(3-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮:在氮气保护下，向上述反应液中加入1_(吡啶-2-基)哌嗪(57mg，0.35mmol)的二氯甲烷溶液，反应液加热至回流，并搅拌反应过夜。原料反应完全后，再减压蒸馏除去溶剂，残余物用2mL水稀释，乙酸乙酯萃取水相三次(10mLX3)，有机相合并用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，薄层制备分离得白色固体目标产物(5mg)。1H NMR(DMS0-d6):8.09 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=6.6Hz, 1Η)，7.66-7.61 (m, 1Η), 7.54-7.48 (m, I H)，7.29-7.15 (m, 6Η)，6.78 (d, J=8.7Hz, I H)，6.64-6.59 (m, I H)，5.32 (s, 2Η)，-3.42-3.39 (m, 4Η)，2.40-2.37 (m, 4Η)。MS:m/z 428.3[Μ+Η] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(3-氨基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(由喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮和1-(溴甲基)_3_硝基苯应用类似于实施例1的方法及还原制得)和所对应的取代乙酸。
实施例196
1- (3-(萘-2-基)乙酰氨基苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮
1H 匪 R (DMSO-Cl6): 11.72 (brs, I H)，10.23 (S，I H)，8.10-7.99 (m, I H)，7.90-7.76 (m, 4H)，7.62-7.56 (m, 2H)，7.46-7.38 (m, 4H)，7.26-7.16 (m, 3H)，7.05-6.90 (m, I H)，5.25 (S，2H)，3.75 (s, 2H)。MS:m/z 436.4 [M+H] +。
实施例197
1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.70 (brs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.8，1.2Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H)，7.34 (s, I H)，7.27-7.17 (m, 3H)，6.98 (d, J=7.8Hz, 1H)，6.83-6.77 (m, 3H), 5.26(s, 2H)，3.69 (s, 6H)，3.47 (s, 2H)。MS:m/z 446.3 [M+H] +。实施例198
1-(3-([1，2，4]三唑[4, 3-a]吡啶 _6_ 羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮
a) 1-(3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮:在氮气保护下，向盛有20mL 二氯甲烷的50mL单口圆底烧瓶中依次加入化合物1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(0.5g, 1.68mmol) ,HATU (0.96g, 2.5mmol)和 DIPEA (0.9g, 7.0mmoI)、N, 0- 二甲基羟基胺盐酸盐(0.2g, 2.0mmoI)，反应物加热至40°C搅拌过夜。TLC跟踪反应完全后，反应液浓缩，用水稀释、乙酸乙酯萃取水相三次(IOmLX3)，有机相合并用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，经柱层析(乙酸乙酯)得目标产物(0.4g, 70%)。
b)l-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶 _6_ 羰基)苄基)喹唑啉 _2，4(1H，3H)-二酮:在氮气保护下，向带有低温温度计的三口圆底烧瓶中依次加入6-溴-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶(35mg，0.18mmol)、无水THF(ImL)，干冰丙酮浴使反应液降至_65°C以下，搅拌下缓慢滴加n-BuLi (0.15mL, 0.38mmol)，滴完保持反应温度_65°C，搅拌3小时，再向反应瓶中滴加1-(3-(N-甲氧基-N-甲酰胺基)苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮(50mg，0.15mmol)无水THF(ImL)溶液，滴完保持反应温度_65°C，搅拌4小时，缓慢升到0°C至反应完，反应液倒入饱和NH4Cl水溶液中萃灭，乙酸乙酯萃取三次(IOmLX 3)，有机相合并用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，薄层制备分离得白色固体目标产物(6.5mg，11%)。1H NMR (CD30D+CDC13): 9.42 (d, J=7.2Hz, 1H)，8.41-8.39 (m, 2H)，8.10 (d, J=7.2Hz, 1H)，7.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 3H)，5.38 (s, 2H)。MS:m/z398.2 [M+H] +。
以下化合物合成方法类似于实施例3， 起始原料为所对应的取代1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H，3H)-二酮或1-((2-羧基吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮和所对应的取代胺。
实施例199
6-氟-1-((2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.84 (s, 1H), 8.39 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.94 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H)，7.57-7.53 (m, 3H)，7.34-7.30 (m, 1H)，6.67 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.46 (s, 2H)，3.73-3-.63 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 4H)。MS:m/z462.5 [M+H] +。
实施例200
5-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.70 (s, 1H), 8.79 (t, J=5.3Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H)，7.27-7.20 (m, 3H)，7.08-6.99 (m, 2H)，6.90-6.87 (m, 2H)，5.30 (s, 2H)，4.37 (d, J=6.0-Hz, 2H)，3.73 (s, 3H)。MS:m/z 452.2[Μ+Η] +。
实施例201
5-氟-1-(4-氟-3-(3-氯苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMSO-Cl6):11.70 (s, 1H), 9.01 (t, J=5.1Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.18-7.08 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (d, J=5.7Hz, 2H)。MS: m/z456.1[M+H]+。
实施例202
5-氟-1-(4-氟-3-(苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMS0-d6):11.70 (s, 1H)，8.87 (t, J=5.1Hz, 1H)，7.67-7.59 (m, 2H)，7.47-7.42(m, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 7.09-6.99 (m, 2H)，5.31 (s, 2H)，4.45 (d, J=6.0Hz, 1H)。MS: m/z422.3[M+H]+。
实施例203
5-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮 1H NMR (DMSO-Cl6): 11.32 (s, 1H)，8.38 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.53 (t, J=8.4Hz, 1H)，7.44-7
• 29 (m, 4H)，6.85 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.75 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.67 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.33 (s, 2H)，3.84 (s, 3H)，3.79-3.42 (m, 8H)。MS:m/z 473.3 [M+H] +。
实施例204
6-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.71 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.34-7.26(
m, 3H)，7.20 (d, J=9.3Hz, 1H)，6.67 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.35 (s, 2H)，3.80 (s, 3H)，3.63-3.46 (m，8H)。MS:m/z 473.3[M+H]+。
实施例205
5_氟-1-(4-氟-3-(5-溴嘧啶-2-氨基甲酰氨基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.73 (s, 1H)，10.27 (s, 1H)，9.43 (s, 1H)，8.50 (s, 2H)，7.68-7.52 (m,3H), 7.28 (t, J=9.3Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 5.33 (s, 2H)。MS:m/z 503.0 [M+H] +。
实施例206`
7-三氟甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.96 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.55 (d,J=8.4Hz, 1H)，7.47 (s, 1H)，7.43-7.39 (m, 3H)，7.33-7.30 (m, 1H)，6.65 (t, J=4.7Hz, 1H)，5.4-
4 (s, 2H)，3.59-3.46 (m, 8H)。MS:m/z 511.2 [M+H] +。
实施例207
6，7-亚乙基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H 匪R (DMSO-Cl6): 11.55 (s, 1H)，8.39 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.44-7.34 (m, 5H)，6.75 (s,1H), 6.67 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.88-3.56 (m, 8H)。MS:m/z501.2[M+H]+。
实施例208
5-氟-1-(6-甲氧基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.65 (s, 1H)，8.37 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.67-7.60 (m, 1H)，7.39 (dd, J=8.4，1.8Hz, 1H)，7.16 (d, J=8.4Hz, 1H)，7.07-6.98 (m, 2H)，6.87 (d, J=8.4Hz, 1H)，6.65 (t,J=4.7Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.16 (m, 8H)。MS:m/z 491.2 [M+H] +。
实施例209
7-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H)，6.84 (dd, J=8.9，2.3Hz, 1H)，6.68-6.63 (m, 2H)，5.34 (s, 2H)，3.76 (s, 3H)，3.71-3-• 51(m，8H)。MS:m/z 473.3[M+H]+。
实施例210
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H)，7.66-7.59 (m, I H)，7.47-7.42 (m, 1H)，7.38 (d, J=6.0Hz, 1H)，7.28 (t, J=9.0Hz, 1H)，7.10-6.95 (m, 2H)，5.30 (s, 2H)，4.75-4.50 (m, 1H)，3.85-3.45-(m, 8H), 3.25-3.00(m, 2H), 2.15-1.70(m, 4H)。MS:m/z 499.3[M+H] +。
实施例211
5-氟-1-(4-硝基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.71 (s, 1H), 8.40 (d, J=3.9Hz, 2H), 8.17 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H)，7.07-6.94 (m, 2H)，6.69 (t, J=4.4Hz, 1H)，5.45 (s, 2H)，3.85-3.84 (m, 2H)，3.70-3-.69 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.21-3.18(m，2H)。MS:m/z 506.2 [M+H] +。
实施例212
5-氟-1-(4-氟-3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.68 (s, 1H)，7.66-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H)，7.30-7.23 (m, 2H)，7.06-6.99 (m, 2H)，5.30 (s, 2H)，3.56-3.07 (m, 8H)，2.33-2.25 (m, 1H)，1.72-1.04 (m, 10H)。MS:m/z 483.5[M+H]+。
实施例213
5-氟-1- (4-氟-3- (4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMSO-Cl6): 11.68 (S，I H)，7.67-7.60 (m, I H)，7.48-7.38 (m, 2H)，7.32-7.20 (m,3H)，7.07-7.00 (m, 2H)，6.94-6.91 (m, 2H)，6.82 (t, J=7.2Hz, 1H)，5.31 (s, 2H)，3.85-3.65 (m, 2H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2Η)。MS:m/z 477.4 [M+H] +。
实施例214
5-氟-1- (4-氟-3- (4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮1H NMR (DMS0-d6): 11.68 (s, 1H)，7.62-7.56 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H)，7.33-7.18 (m, 6H)，7.04-6.93 (m, 2H)，5.45-5.15 (m, 2H)，4.704.55 (m, 1H)，3.50-3.05 (m, 2H)，2.95-2.65 (m, 2H), 1.80-1.20(m, 4H)。MS:m/z 476.4 [M+H] +。
实施例215
5-氟-1-(4-溴-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮
1H NMR (DMS0-d6): 11.67 (s, 1H), 8.39 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J=I
• 8Hz, 1Η)，7.30 (dd, J=8.4，2.1 Hz, 1Η)，7.06-6.97 (m, 2Η)，6.68 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.37-5.22-(m, 2H), 3.82-3.ll(m，8H)。MS:m/z539.3 [M+H] +。
实施例216
6，7-亚甲基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.64 (s, 1H)，8.39 (d, J=4.5Hz, 2H)，7.44-7.32 (m, 5H)，6.95 (s, 1H)，
6.67 (t, J=4.4Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.33 (s, 2Η), 3.81-3.65 (m, 8Η)。MS:m/z 487.2 [M+H] +。实施例217
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二
酮
1H NMR (DMSO-Cl6): 11.70 (s, 1H)，7.66-7.58 (m, 1H)，7.44-7.40 (m, 1H)，7.32-7.23 (m,2H)，7.05-6.99 (m, 2H)，5.30 (s, 2H)，3.70-3.50 (m, 2H)，3.20-3.00 (m, 2H)，2.38-2.28 (m, 2H)，2.20-2.10 (m, 2H)，2.05 (d, J=6.6Hz, 2H)，1.73-1.63 (m, 5H)，1.45-1.39 (m, 1H)，1.30-1.00 (m, 3H)，0.90-0.70 (m, 2H)。MS:m/z 497.3 [M+H] +。
实施例218
8-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 1H NMR (DMS0-d6): 11.93 (s, 1H)，8.38 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.89 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.60-7.52 (m, 1H)，7.45-7.22 (m, 5H)，6.66 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.40 (s, 2H)，3.90-3.20 (m, 8H)。MS:m/z461.2[M+H]+。
实施例219
6-氨基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮 向6-硝基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二
酮(50mg，0.1Ommol)的 EtOH(IOmL)溶液中加入铁粉(33.5mg 0.60mmol)和饱和 NH4Cl溶液(0.2!^)，在队保护下，加热回流过夜。冷却至室温，过滤，滤液浓缩经薄板层析(DCM:Me0H=50:3)分离得 黄色固体目标产物(10.79mg, 23.6%)。1H NMR(DMS0-d6):11.46 (s，1H)，8.39 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.42-7.31 (m, 4H)，7.20 (d, J=2.7Hz, 1H)，7.00 (d, J=8.7Hz, 1H)
，6.89 (dd, J=8.7，2.7Hz, 1H), 6.67 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.26 (s, 4H), 3.81-3.68 (m, 8H)。MS:m/z458.3[M+H]+。
实施例220
1- (2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(2-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施列I和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H，3H)-二酮和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和 2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMS0-d6):11.76 (s, 1H)，8.40 (d, J=4.8Hz, 2H)，8.03-8.00 (m, 1H)，7.70-7.50 (m, 1H)，7.35-7.00 (m, 6H)，6.68 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.25 (s, 2H)，4.10-3.60 (m, 8H)。MS:m/z 443.2[M+H] +。
实施例221
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮
a) 3-(3-(2-溴苯甲酰)脲基)苯甲酸甲酯:向2-溴苯酰胺(2.0g, 10.0mmol)的DCM(30mL)溶液中，缓慢加入草酰氯(1.65g, 13.0mmol),回流反应23小时,反应结束加入间氨基苯甲酸甲酯(1.66g，ll.0mmol)，回流反应20分钟。反应完全后，将反应液倒入水中，将析出物过滤，所得固体用乙醇重结晶得粗产物(1.80g, 48%)，不经提纯直接用于下一步。
b) 1-(3-甲氧基羰基苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮:向IOOmL单口瓶中加入
3-(3-(2-溴苯甲酰)脲基)苯甲酸甲酯(1.8g, 4.8mmol),叔丁醇钾(2.69g, 24mmol)和DMF(20mL)，70-80°C氮气保护下反应2.25小时，反应结束后用水稀释，过滤得出粗产物，经柱层析(乙酸乙酯)得白色固体目标产物(0.34g，24%)。MS:m/z 297[M+1]+。
c) 1-(3-羧基苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮:应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得，起始原料为1-(3-甲氧基羰基苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和氢氧化钠，分离得到白色固体。MS:m/z 283[M+H] +。
d) 1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮:应用类似于所描述的实施列3的合成方法制得，起始原料为1-(3-羧基苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和2-(哌嗪-1-基)嘧啶，分离得到白色固体。1H NMR(DMS0-d6): 11.72 (s, I H)，8.36 (d, J=4.8Hz, 2H)，8.02 (d, J=6.6Hz, 1H)，7.69-7.55 (m, 5H)，7.25 (t, J=7.5Hz,1H)，6.65 (t, J=4.7Hz, 1H)，6.48 (d, J=8.4Hz, 1H)，3.80-3.20 (m, 8H)。MS: m/z 429.1 [M+H]+。
实施例222
8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮和8-氯-3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
将8-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(5.1g, 25.9mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS, 10.4g, 64.9mmol)和甲苯50mL加入到IOOmL 二口瓶中，搅拌下加入浓硫酸(0.25g，2.6mmol)，回流反应8小时。减压蒸馏除去甲苯和过量的HMDS。将3-溴甲基苯甲酸甲酯(5.9g, 25.9mmol)和DMF(ImL)加入到上述得到的残留物中，升温至160°C反应3小时。冷却至100°c后加入二氧六环(6mL),再冷却至70°C加入甲醇(IOmL),搅拌0.5小时。冷却至5°C后，有固体析出，过滤。滤饼分别用水(20mL)和甲醇(IOmL)洗涤，烘干，得到灰色固体目标产物(2.6g, 29.1%)。MS:m/z 477.1 [M+H]+。滤液浓缩，经薄板层析(PE:EA=1:1)纯化得到另一目标化合物8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮为黄色固体(0.2g, 1.8%)。MS:m/z 477.1 [M+H] +。
实施例223
8-氯-3- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
合成方法类似于实施例3，起始原 料为8-氯-3- (3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例2，起始原料为8-氯-3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H, 3H)-二酮和NaOH)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMS0_d6):11.15 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.95 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.82 (d, J=7.5Hz, 1H)，7.50-7.30 (m, 4H)，7.23 (t,J=7.8Hz, 1H)，6.67 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.14 (s, 2H)，3.90-3.55 (m, 8H)。MS: m/z 477.1 [M+H]+。
实施例224
8-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
合成方法类似于实施例3，起始原料为8-氯-1- (3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(合成方法类似于实施例2，起始原料为8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2, 4(1H, 3H)- 二酮和 NaOH)和 2_(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMS0_d6):11.94 (s, 1H)
，8.38 (d, J=4.8Hz, 2H)，8.05 (d, J=6.6Hz, 1H)，7.77 (d, J=6.6Hz, 1H)，7.50-7.20 (m, 5H)，6.66(t, J=4.8Hz, 1H)，5.53 (s, 2H)，3.90-3.50 (m, 8H)。MS:m/z 477.1 [M+H] +。
实施例225
8-甲基-3-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮
合成方法类似于实施例3，起始原料为8-甲基-3-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮(合成方法类似于实施例222和223，起始原料为8-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-Cl6): 10.81 (S，I H)，8.36 (d, J=4.5Hz, 2H)，7.83 (d, J=7.5Hz, I Η)，7.52 (d, J=7• 2Hz, I Η)，7.45-7.30 (m, 4H)，7.13 (t, J=7.7Hz, 1H)，6.67 (t, J=4.7Hz, 1H)，5.15 (s, 2H)，3.92-3.46 (m, 8H)，2.36 (s, 3H)。MS:m/z 457.3 [M+H]+。
实施例226
8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
a)8-甲基-1H-苯并[d] [I, 3]恶嗪-2，4- 二酮:将2-氨基-3-甲基苯甲酸(5.03g, 33.3mmol)溶于50mL四氢呋喃中，向该溶液中加入三光气(9.92g, 33.4mmol),室温下搅拌15分钟。过滤，滤饼用水和四氢呋喃洗涤，干燥得白色固体目标产物(5.1Og, 86.4%)。MS:m/z 178.1 [M+H] +。
b) 2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲酰胺:向IOOmL单口瓶中加入8-甲基-1H-苯并[d][l，3]恶嗪-2，4- 二酮(3.89g, 22.0mmol)、叔丁 胺(2.55mL, 24.1mmol)、DMAP(0.27g, 2.2mmol)和DMF(30mL)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色固体目标粗产物(1.68g, 37.1%)。MS:m/z207.2[M+H]+。
0)3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2，4(1!1，3«) 二酮:向IOOmL单口瓶中加入2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲酰胺(0.52g, 2.5mmol)、N，N’ -羰基二咪唑(CDI, 0.85g, 5.2mmol)和THF (20mL)，升温至回流反应过夜。降至室温后，将反应液倒入水中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色固体目标产物(0.25g, 42.6%)。1H NMR (DMS0-d6): 10.33 (s, 1H)，7.68(d, J=7.8Hz, 1H)，7.41 (d, J=7.2Hz, 1H)，7.04 (t, J=7.6Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)，1.66 (s, 9H)。
d) 3-叔丁基-8-甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮:向IOOmL单口瓶中加入3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(1.00g, 4.3mmol)，3-溴甲基苯甲酸甲酯(0.99g, 4.3mmol)，甲醇钠(0.28g, 5.2mmol)和DMF(15mL)，升温至50°C反应过夜。反应结束后，反应液直接用于下一步反应而未作任何处理。MS:m/z 403.2[M+Na] +。
e)8-甲基-1-(3-羧基苄基) 喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮:向上述反应液中加入40mL6N盐酸溶液,升温至80°C反应6小时。降至室温后,将反应液倒入水中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体目标产物(0.27g, 20.1%)。MS:m/z311.1[M+H]+。
f) 8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮:合成方法类似于实施例3，起始原料为8-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和 2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR (DMS0-d6):11.70 (s, 1H)，8.38 (d, J=4.8Hz, 2H) ,7.92(d, J=6.9Hz, 1H)，7.50-7.26 (m, 5H)，7.17 (t, J=7.5Hz, 1H)，6.65 (t, J=4.8Hz, 1H)，5.35 (s, 2H)，3.85-3.15(m, 8H), 2.35(s, 3H)。MS:m/z 457.2[M+H]+。
实施例227
8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮
合成方法类似于实施例226，起始原料为2-氨基-3-甲氧基苯甲酸。1H NMR(DMS0-d6):11.76 (s, 1H)，8.38 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.65 (d, J=6.6Hz, 1H)，7.45-7.17 (m, 6H)，6.67 (t, J=4.7Hz, 1H), 5.51 (s, 2H)，3.80-3.64 (m, 8H)，3.56 (s, 3H)。MS:m/z 473.2 [M+H] +。
实施例228
3- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
a) 3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮:喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮(2.5g, 15.4mmol), 3_ (漠甲基)苯甲酸甲酷(3.56g, 15.4mmoI)和 K2CO3 (4.26g, 30.8mmol)的DMF(30mL)悬浊液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入150mL/K，有固体析出，过滤，滤饼经柱层析(CH2Cl2:Me0H=200:1)纯化得到白色固体目标产物(0.87g，18.2%)。1H NMR(DMS0-d6):11.51 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.14(s, 2H), 3.83 (s, 3H)。MS:m/z 311.2[M+H]+。
b)3-(3-羧基苄基)喹 唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮:合成方法类似于实施例2，起始原料为 3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。MS:m/z 297.2[M+H] +。
c) 3-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮:合成方法类似于实施例3，起始原料为3-(3-羧基苄基)喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮和2_(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR (DMS0-d6):11.55 (s, 1H)，8.36 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.93 (d, J=6.9Hz,1H)，7.66 (t, J=7.1Hz, 1H)，7.45-7.26 (m, 4H)，7.25-7.12 (m, 2H)，6.65 (t, J=4.7Hz, 1H)，5.1l(s, 2H), 3.90-3.20 (m, 8H)。MS:m/z443.3[M+H]+。
实施例229
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯乙基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
合成方法类似于实施例3，起始原料为1-(3-羧基苯乙基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为喹唑啉-2，4 (1H，3H)-二酮和3-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯)和 2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR (DMSO-Cl6): 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.8Hz, 2H)，7.78 (dd, J=7.8，1.5Hz, 1H)，7.73 (t, J=6.9Hz, 1H)，7.52 (d, J=7.2Hz, 1H)，7.35-7.22 (m,5H)，6.66 (t, J=4.7Hz, 1H)，4.28 (t, J=7.5Hz, 2H)，3.80-3.20 (m, 8H)，2.95 (t, J=7.4Hz, 1H)。MS:m/z 457.4[M+H]+。
实施例230
8-羟基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮
向IOOmL单口瓶中加入8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪_1_羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮(60mg, 0.13mmol)和25mL 二氯甲烷，降至_70°C后，缓慢加入三溴化硼-二氯甲烷溶液(4N，IOmL, 40mmol)，所得反应液在室温下搅拌过夜。在冰盐浴冷却条件下，向反应液中缓慢逐滴加入甲醇(IOmL)，然后加入氯化铵饱和溶液，将pH调至近中性。用二氯甲烷(50mLX2)萃取，有机层干燥后浓缩，经柱层析(DCM:Me0H=20:l)得白色固体目标产物(7.64mg, 13.1%)。1H NMR(DMS0_d6):11.64 (s, 1H)，10.34 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8Hz, 2
H), 7.51 (dd, J=6.8，2.6Hz, 1H)，7.39-7.34 (m, 1H)，7.27-7.23 (m, 3H)，7.10-7.03 (m, 2H)，6.65 (t, J=4.7Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.85-3.53 (m, 8H)。MS:m/z 459.4[M+H] +。
实施例231
应用细胞活性MTT检测法测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)- 二酮与其相似物对甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应
应用细胞活性MTT检测法，人结肠癌细胞SW620被用来测定PARP抑制剂对DNA损伤类抗癌药物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应。简言之，人结肠癌细胞SW620被用于衡量DNA烷化剂抗癌药物MMS的抑制细胞生长作用。在检测中使用的丽S浓度要仔细滴定到一个水平，使丽S对细胞生长的抑制作用最小。并在此条件下，可灵敏检测1-(芳基甲基)喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮对丽S的抑制细胞生长作用的增强效应。RPMI1640 (Gibco)培养基含10%FBS (Hyclone)被用来培养SW620细胞。实验第一天，以4000细胞/孔将细胞种植至96孔细胞培养板内，置于5%C02培养箱内在37°C培养过夜。第二天除去细胞培养液，每孔加入180μ L含丽S l.Syg/mL的新鲜培养基。然后加入20 μ L含10倍浓度的阳性化合物(AZD2281和ΑΒΤ-888)或待测化合物。阳性化合物和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10 μ LDMSO稀释液和90 μ L新鲜培养基混合制备而成。培养液内DMSO的最终浓度为1%。细胞然后放回5%C02培养箱内在37°C培养5天(120小时)。之后取出96孔细胞培养板在每孔中加入20 μ LMTT溶液在37°C孵育4小时。除去培养液，在每孔中加入100 μ L DMS0，充分振摇10分钟。将96孔板放入酶标仪,520/690nm进行读数。数据分析用GraphPad公司的Prism5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对520/690nm读数的差值作图，并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC5tl值，Y (吸收值)=最小吸收值+ (最大吸收值-最小吸收值)/(1+10' (LogC-LogIC50)), C 是化合物浓度。
计算出的IC5tl值是指在MTT细胞活力检测中，1-(芳基甲基)喹唑啉_2，4 (1H, 3H) - 二酮对甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应，汇总在表格I中。
表格1.取代1-(芳基甲基)喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮对丽S的抑制细胞增长作用的协同增强效应(IC5tl值)
因此，经细胞活性MTT检测法测定，1-(3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(实施例4)与其相似物对DNA损伤类抗癌药物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用有很好的协同增强效应。
实施例232
应用细胞凋亡蛋白酶(Caspase)-3酶活性实验测定1-(3_(4_(嘧啶_2_基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H，3H)-二酮与其相似物对甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应
人源乳腺癌细胞T47D被用来测定PARP-1抑制剂对DNA损伤类抗癌药物，例如甲基磺酸甲酯(丽S)的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应。细胞内的凋亡蛋白酶(Caspase)_3的活力被用做检测细胞凋亡的指标。诱导细胞内凋亡蛋白酶活性的MMS剂量反应效应经过仔细滴定，只诱导最小凋亡蛋白酶活性的MMS浓度被用来检测PARP抑制剂的增强效应。简言之，DMEM/F12 (Hyclone)培养基含 0.2U/mL 胰岛素(Genview)和 10%FBS (Hyclone)被用来培养T47D细胞。试验前一天，以20000个细胞/孔将T47D细胞种植至96孔细胞培养板内，置于37°C在5%C02培养箱培养过夜。次日除去培养液，每孔分别加入180 μ L含IOOnM MMS(Sigma)的新鲜培养基。然后加入20 μ L含10倍浓度的阳性化合物(AZD2281和ΑΒΤ-888)或待测化合物。阳性化合物和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10 μ LDMSO稀释液和90 μ L新鲜培养基混合制备而成。24小时后，将培养板于IOOOg离心5分钟，除去上清液,每孔加入50 μ L细胞裂解液(Lysis Buffer:10mMTris, pH 7.5，0.1M NaCl, ImMEDTA, 0.01%Triton X-100)在 4°C水平振荡 30 分钟。然后在4°C IOOOg离心10分钟后，从每孔分别吸取20 μ L上清至相应的384孔黑板中，随后每孔加入 20 μ L 含 20 μ M 凋亡蛋白酶-3 荧光底物((Ac-DEVD)2-RIIO, AnaSpec Cat#60304_5)的缓冲液(20mMPIPES, pH7.4，4mM EDTA 和 0.2%CHAPS)。震荡混匀后于 37°C孵育 3 小时，于 ex:496nm, em:520nm 下检测突光强度(Varioskan Flash, Thermo Fisher Scientific)。化合物诱导的凋亡蛋白酶-3活性以相对荧光强度(RFU)来表达。数据分析用GraphPad公司的Prism 5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对凋亡蛋白酶活力指标荧光值作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出EC5tl值，Y (荧光值)=最小荧光读数+ (最大荧光读数-最小荧光读数)/ (1+10~ (LogEC50-LogC))，其中C是待测化合物浓度。
化合物对甲基磺酸甲酯(丽S)的诱导T47D细胞凋亡作用的协同增强效应的EC5tl值总结在表格2中。
表格2.取代1-(芳基甲基) 喹唑啉_2，4 (1H，3H)-二酮对丽S的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应(EC50值)
ND,未确定。
因此，经细胞内凋亡蛋白酶活性测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(实施例4)与其相似物对DNA损伤类抗癌药物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用有很好的协同增强效应。
实施例233
应用细胞活性MTT检测法检测1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑
琳_
2，4 (1H, 3H) - 二酮及其相似物对BRCA-2缺失的CAPAN-1胰腺癌细胞增长的抑制作用
BRCA缺失的癌症细胞对PARP-1抑制剂非常敏感。在PARP-1抑制剂的作用下，BRCA缺失的细胞将停止增殖并最终死亡。BRCA-2缺失的人胰腺癌细胞CAPAN-1被选用来检测取代1_(芳基甲基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮的细胞增长抑制作用。简言之，CAPAN-1培养在含有20%FBS的MEM培养基中，整个实验持续10天。第一天，在96孔细胞培养板中均匀种植6000个CAPAN-1细胞，置于37°C二氧化碳培养箱中过夜。第二天，用阳性化合物(AZD2281)和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10 μ LDMSO稀释液和90 μ L新鲜培养基混合制备而成。取出96孔细胞培养板，弃去上清，力口Λ 180 μ L新鲜培养基和20 μ L稀释的待测化合物溶液，DMSO的最终浓度为1%。然后将培养板放回37°C培养箱继续培养2天(第三天和第四天)。第五天，重复第二天同样的配药操作，弃去上清，加入新鲜的培养基和待测化合物，然后再放入37°C培养箱中继续培养2天。第八天，重复同样的配药操作，弃去上清后加入新鲜培养基，继续培养2天。第十天，每孔加入20 μ L配置好的MTT (5mg/mL)溶液，继续培养4小时。然后去掉上清，每孔加入100 μ LDMS0,水平震荡 10 分钟。然后使用 Varioskan Flash 仪器(Thermo Fisher Scientific)检测520和690nm处的吸收峰。数据处理用GraphPad Pri sm 5来完成。数据由以对数化的化合物浓度对520/690nm读数的差值作图，并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC5tl值，Y(520nm-690nm)=最小吸收值+ (最大吸收值-最小吸收值)/ (1+10~ (LogC-LogIC50)), C是待测化合物浓度。
化合物对CAPAN-1细胞增长的抑制率以IC5tl表示，其值列在表3中。
表3取代1-(芳基甲基)喹唑啉_2，4(1H，3H)- 二酮对CAPAN-1细胞增长的抑制效应(IC50 值)
因此，1-(3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1Η, 3Η) - 二酮(实施例4)及其相似物对CAPAN-1细胞的增长有很好的抑制作用，是很好的PARP-1抑制剂。
实施例234
应用PARP-1酶活性实验测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪_1_羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮与其相似物对PARP-1酶活性的抑制效应
PARP-1酶活性的测试是采用Trevigen公司的96孔化学发光试剂盒(4676-096-K, Trevigen, Inc.Gaithersburg, MD 20877USA)。简单来说，PARP-1 催化依赖NAD的聚(ADP-核糖)添加到其核蛋白底物，例如组蛋白。试剂盒用96孔模式测试有生物素标记的聚(ADP-核糖)接合到组蛋白上。
阳性化合物(AZD2281)和待测化合物按1:10用IX缓冲液进行连续系列稀释。在相应的附着有组蛋白的孔内加入10 μ L含5倍浓度的阳性化合物或待测化合物，15 μ L的PARP酶总量为每孔0.5单位和25 μ L反应液。在培育室温孵育60分钟。之后用200 μ LPBS加
0.l%Triton X-100的洗涤液洗两遍和200 μ L PBS洗两遍。在纸巾上轻磕除去多余液体。用等体积混合PeroxyGlow™溶液A和B后，每孔加入100 U L后马上放入Varioskan Flash酶标仪(Thermo Fisher Scientific)进行化学发光读数。数据分析用GraphPad公司的Prism 5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对化学发光读数作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC5tl值，Y (化学发光值)=最小发光值+ (最大发光值-最小发光值)/(1+10' (LogC-LogIC50)), C是待测化合物浓度
化合物对PARP-1酶活性的抑制效应的IC5tl值总结在表格4中。
表格4.取代1_(芳基甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮对PARP-1酶活性的抑制效应(IC50 值)
因此，经PARP-1酶活性实验测定1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮(实施例4)与其相似物是很好的PARP-1抑制剂。

[0086] 虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。