蛋白激酶(PK)的不正常是许多疾病的标志。与人类癌症有关的致 癌基因和原癌基因有一大部分编码PK。增强的PK活性还与许多非恶 性病有牵连，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤 维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维 化、关节炎、肾小球肾炎和手术后的狭窄和再狭窄。
PK还与炎症性状况以及病毒和寄生虫的增殖有关。PK可能还在神 经变性病症的发病机理和进展中起到重要作用。
关于PK故障或失调的一般参考文献，参见例如Current Opinion in Chemical Biology 1999，3，459-465。
胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R，IGF1R)是受体酪氨酸激酶(RTK) 的胰岛素受体亚家族的成员。
有几个系列的证据提示IGF-1R信号转导可以有助于肿瘤发生，并 且干扰IGF-1R功能代表了癌症的有效治疗选项。关于IGF和IGF-1R 信号转导的综述、其生理功能、以及支持这个系统在上述综述的人类 癌症和在其它病理学中的关联的证据的详细说明，读者可以参考关于 这个主题的许多综述以及其中包含的参考文献，例如Baserga R.等人， Biochim Biophys Acta第1332卷，第F105-F126页，1997；Khandwala H.M.等人，Endocr Rev第21卷，第215-244页，2000；Le Roith D. 等人，Endocr Rev第22卷，第53-74页，2001；Valentinis B.等 人，Mol Pathol第54卷，第133-137页，2001；Wang Y.等人，Curr Cancer Drug Targets，第2卷，第191-207页，2002；Laron，Z.J Clin Endocrinol Metab第89卷，第1031-1044页，2004；Hofmann F等人，Drug Discov Today第10卷，第1041-1047，2005页。
间变性淋巴瘤酶(ALK)是属于RTK的胰岛素受体亚家族的一种酪 氨酸激酶受体：所述ALK基因位于染色体2上并且主要在神经元细胞 中表达，特别是在发育期间。ALK基因涉及在间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)的一个大的子集中与染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因的平衡 的染色体易位。在ALK+ALCL中，由于易位，NPM遍在促进剂驱动融 合蛋白的异位表达，其中NPM部分二聚化并且ALK激酶结构域经历自 磷酸化作用并且变为组成性激活的。
来自文献的许多数据证明了NPM-ALK融合蛋白具有强的致癌潜力 并且其异位表达是细胞转化的原因。此外，人NPM-ALK在小鼠T细胞 淋巴细胞中的组成型表达足以用于在转基因动物中在短的潜伏期后发 展为淋巴瘤形成。
ALCL是一类确定的疾病，其特征在于细胞分化抗原CD30(Ki-1) 的表面表达，并且是2％的成年人和13％的儿科非霍奇金氏淋巴瘤的原 因，主要影响年轻的男性患者。ALK+ALCL占所有ALCL的70％，并且 是伴有系统信号的侵蚀性疾病，并且常见淋巴结外发病(extranodal involvment)(骨髓、皮肤、骨、软组织)。
发现大约15-20％的表达ALK的ALCL带有一个不同的染色体易位， 涉及ALK的细胞质部分，具有不同的N-末端部分，所有这些引起ALK 激酶结构域的组成型激活。
此外，发现从外胚层来源的实体瘤(如黑素瘤、乳腺瘤、以及神经 母细胞瘤、胶质母细胞瘤、尤因氏肉瘤、视网膜母细胞瘤)建立的细胞 系表达ALK受体。
总之，干扰ALK信号转导可能代表了用于在ALCL和可能的其它适 应症中阻断肿瘤细胞增殖的特异性的和有效的方法。

已经在Takeda Pharmaceutical名下的WO2007075847中，在 Aventis名下的WO2006003276，WO2004062662，WO2004022544和 WO2003078403中，在Kyowa Hakko Kogyo名下的WO2006080450中， 以及在University of Connecticut名下的WO2006003276中公开了 用于治疗各种疾病(例如，癌症、神经变性疾病、心血管疾病、代谢性 疾病和中枢神经系统的疾病)的几种吲唑衍生物。
尽管有了这些开发，但是仍需要用于所述疾病的有效的药物。
本发明的发明人现在发现，如下所述式(I)的化合物是激酶抑制剂 并且由此可作为抗肿瘤剂用于治疗。
因此，本发明的第一个目的是提供式(I)表示的取代吲唑化合物及 其药学可接受的盐，

其中：
Ar是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳 基：卤素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6， NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10， R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支 链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基和芳基，其中：
R4为氢，烯基，炔基，NR5R6，OR7，SR7，R8R9N-C1-C6烷基， R8O-C1-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支链的C1-C6烷基， C3-C6环烷基，杂环基或芳基；
R5和R6独立地为氢，烯基，炔基，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6 烷基，任选进一步被取代的直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基， 杂环基或芳基，或者R5和R6可以与它们所连接的氮原子一起形成任 选被取代的杂环基；
R7为氢，烯基，炔基，COR4，SOR10，SO2R10，R8R9N-C2-C6烷 基，R8O-C2-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支链的C1-C6烷 基，C3-C6环烷基，杂环基或芳基，其中R4为如上述定义的；
R8和R9独立地为氢，烯基，炔基，COR4，任选进一步被取代的 直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基或芳基，或R8和R9 可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环基，其中R4 为如上述定义的；
R10为氢，烯基，炔基，NR5R6，OR7，R8R9N-C1-C6烷基， R8O-C1-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支链的C1-C6烷基， C3-C6环烷基，杂环基或芳基，其中R5，R6，R7，R8和R9为如上述 定义的；
R为任选进一步被取代的直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基， 杂环基或芳基；
R1，R2和R3独立地为氢，卤素，硝基，任选进一步被取代的直 链或支链的C1-C6烷基，NR5R6或OR7，其中R5，R6和R7为如上述定 义的。
本发明还提供通过由标准合成转化组成的方法制备的式(I)的取 代吲唑衍生物的合成方法。
本发明还提供治疗由蛋白激酶活性失调所引起的和/或与之相关 的疾病的方法，所述蛋白激酶特别是PLK家族、不同同工型的蛋白激 酶C、Met，PAK-4，PAK-5，ZC-1，STLK-2，DDR-2，Aurora1，Aurora 2，Bub-1，Chk1，Chk2，HER2，raf1，MEK1，MAPK，EGF-R，PDGF-R， FGF-R，IGF-R，ALK，PI3K，weel激酶，Src，Abl，Akt，MAPK，ILK， MK-2，IKK-2，Cdc7，Nek，Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，更特别地是 Aurora 2，IGF-1R和ALK活性，以及进一步特别地是IGF-1R激酶活 性，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给予有效量的上述定义的式 (I)的取代吲唑化合物。
本发明的优选方法是治疗由蛋白激酶活性失调引起的和/或与之 相关的疾病，所述疾病选自癌症、细胞增殖病症、病毒感染、包括糖 尿病性视网膜病和新生儿视网膜病在内的视网膜病以及老年性黄斑退 化症、动脉粥样硬化和涉及血管平滑肌增殖的病况或新生内膜形成例 如血管成形术或手术后的再狭窄、移植脉管疾病(例如可以在血管或器 官移植之后发生的)、肢端肥大症和肢端肥大症继发病症以及其中涉及 IGF/IGF-1R信号转导的其它肥大病症(例如良性前列腺增生、银屑病、 纤维化肺病、肺纤维化)、与慢性或急性氧化性应激有关的病理学或高 氧症诱导的组织损伤、以及其中涉及IGF水平或IGF-1R活性升高的代 谢性病症(例如肥胖症)。
本发明的另一个优选的方法涉及治疗特定类型的癌症，包括恶性 肿瘤、鳞状细胞癌、髓细胞样或淋巴样谱系的造血性肿瘤、间质来源 的肿瘤、中枢和周围神经系统的肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、 骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西氏肉瘤。
本发明的另一个优选的方法涉及治疗特定类型的癌症，例如但不 限于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃 癌、明细胞肾细胞癌、葡萄膜黑素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、 尤因肉瘤、卡波西氏肉瘤、和髓母细胞瘤。
本发明的另一个优选的方法涉及治疗ALK+间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)和其中ALK活性可能起作用的其它可能的适应症，如神经母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、炎症性成肌纤维细胞瘤、和某些 类型的黑素瘤、乳腺癌、尤因氏肉瘤、视网膜母细胞瘤、和非小细胞 性肺癌(NSCLC)。
本发明的另一个优选的方法涉及治疗细胞增殖性病症，例如但不 限于良性前列腺过度增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤、银 屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、 肾小球肾炎和手术后的狭窄和再狭窄。
另外，本发明的方法还提供对肿瘤血管生成和转移的抑制。
本发明还提供药物组合物，其包括一种或多种式(I)的化合物或其 药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明另外提供与一种或多种化疗剂或放射线疗法组合的包括式 (I)的化合物的药物组合物。这种药物可以包括但不限于抗激素药(例 如抗雌激素药、抗雄激素药、和芳香酶抑制剂)、拓扑异构酶I抑制剂、 拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的药物、铂类药物、烷化剂、DNA损 伤或嵌入剂、抗肿瘤抗代谢药、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成因 子、驱动蛋白的抑制剂、治疗用单克隆抗体、mTOR的抑制剂、组蛋白 脱乙酰基酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、和缺氧响应的抑制剂。

式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且由此可以作 为单独的光学异构体或外消旋混合物存在。因此，式(I)的化合物的所 有可能的异构体、以及它们的混合物都在本发明范围内。
在哺乳动物中代谢来源的式(I)的化合物的衍生物、以及式(I)的 化合物的药学可接受的生物前体(或者称为前体药物)也在本发明范围 内。
除了上述的以外，如本领域技术人员已知的，式(I)的化合物的吡 唑环在溶液中迅速地平衡，形成为互变异构体混合物，如下所述：

其中Ar，R，R1，R2和R3为如上述定义的。
因此，在本发明中，在只表示了式(I)的化合物的一种互变异构体 时，另一种互变异构体(Ia)也在本发明范围内，除非明确地注明不是 这样。
除非另作说明，本文中使用的通用术语具有以下报告的含义。
术语“直链或支链的C1-C6烷基”是指饱和的脂肪族烃基，包括 1-6个碳原子的直链和支链基团，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基， 正丁基，异丁基，叔丁基，戊基等。所述烷基可以是被取代的或未被 取代的。在被取代时，所述取代基优选为1-3个，各自独立地选自卤 素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7， SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6 烷基，任选进一步被取代的C3-C6环烷基，杂环基和芳基，其中R4， R5，R6，R7，R8，R9和R10为如上述定义的。
术语“C3-C6环烷基”是指3-6元的全碳单环，其可以包含一个或 多个双键，但是不含完全共轭的π电子系统。环烷基的实例为环丙基， 环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基和环己二烯基，但不 限于此。环烷基可以是被取代的或未被取代的。在被取代时，所述取 代基优选为一个或两个取代基，各自独立地选自卤素，烯基，炔基， 氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10， SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任 选进一步被取代的直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基和 芳基，其中R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10为如上述定义的。
术语“杂环基”是指3-7元的、饱和或部分不饱和的碳环，其中 一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧、和硫代替。杂环基的非限制 性实例是例如环氧乙烷基、氮丙啶基、环氧丙烷基、氮杂环丁基、四 氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢 吡咯基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、 吡唑啉基、异噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑 啉基、二噁烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、六亚甲基亚胺基 (examethyleneiminyl)、高哌嗪基等。杂环基可以是被取代的或未被 取代的。在被取代时，所述取代基优选为1个或两个取代基，各自独 立地选自卤素，烯基，炔基，氰基，硝基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4， OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10，NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基， R8O-C1-C6烷基，任选进一步被取代的直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6 环烷基，杂环基和芳基，其中R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10为如上 述定义的。
术语″芳基″是指具有1-4个环的单碳环、双碳环或多碳环以及杂 环的系统，各个环是稠合的或者通过单键彼此连接，其中至少一个碳 环或杂环为芳香族的。芳基的非限制性实例是例如苯基，α-或β-萘 基，9，10-二氢蒽基，茚满基，芴基，联苯基，吡咯基，呋喃甲酰基， 噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基， 吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并 噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，三唑基，噁二 唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉 基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
术语″芳基″还可以是指另外地稠合于或连接于非芳香族杂环的芳 香族碳环或杂环，典型地为5-7元杂环。这种芳基的非限制性实例是 例如2，3-二氢吲哚基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并噻吩基， 苯并吡喃基，2，3-二氢苯并噁嗪基，2，3-二氢喹喔啉基等。
所述芳基可以任选地被一个或多个、优选一个、两个、或三个取 代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，烯基，炔基，氰基，硝 基，NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10， NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任选进一步被取代的 直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基和芳基，其中R4， R5，R6，R7，R8，R9和R10为如上述定义的。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“烯基”是指带有双键的直链或支链的C2-C6烷基。代表性 的实例包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-或2-丁烯基等。
术语“炔基”是指带有三键的直链或支链的C2-C6烷基。代表性 的实例包括但不限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-或2-丁炔基等。
术语“氰基”表示-CN残基。
术语“硝基”表示-NO2基团。
术语式(I)的化合物的“药学可接受的盐”是指保持母体化合物 的生物有效性和性质的那些盐。这种盐包括：
与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴 酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、 丙酸、乙醇酸、乳酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯甲酸、对甲苯磺酸、水杨酸、肉桂酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、 琥珀酸、丙二酸等；
在存在于式(I)的化合物中的酸性质子被金属离子代替或与有机 碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子例如钠或钾、碱土 离子例如钙或镁，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨 基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
式(I)的化合物的优选类别是如下的化合物，其中：
R为任选进一步被取代的C3-C6环烷基，杂环基或芳基，
R1，R2和R3独立地为氢，卤素或羟基。
式(I)的化合物的另一个优选类别是如下的化合物，其中：
Ar为任选进一步被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。
另一个优选的式(I)的化合物是如下的化合物，其中：
R1，R2和R3都是氢。
式(I)的化合物的特别优选的类别是如下的化合物，其中：
Ar为任选进一步被取代的苯基或吡啶基
R为任选进一步被取代的芳基。
式(I)的化合物的更优选类别是如下的化合物，其中：
Ar为下式的基团：

其中Ra，Rb和Rc独立地为氢，卤素，烯基，炔基，氰基，硝基， NHCOR4，COR4，NR5R6，NR5COR4，OR7，SR7，SOR10，SO2R10，NHSOR10， NHSO2R10，R8R9N-C1-C6烷基，R8O-C1-C6烷基，任选进一步被取代的 直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂环基或芳基，其中R4， R5，R6，R7，R8，R9和R10为如上述定义的，
R为任选进一步被取代的芳基。
式(I)的化合物的最优选的类别是如下的化合物，其中：
Ar为下式的基团：

其中Ra和Rb为如上述定义的，
R为任选进一步被取代的芳基。
式(I)的化合物的另一个最优选的类别是如下的化合物，其中：
Ar为下式的基团：

其中Ra为氢，卤素，硝基，NHCOR4或NR5R6，Rb为氢，硝基， NR5R6，OR7或R8R9N-C1-C6烷基，其中R4，R5，R6，R7，R8和R9为 如上述定义的，
R为任选进一步被取代的苯基。
具体的本发明的化合物(cpd.)是下列的那些：
1.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲 酰胺；
2.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺；
3.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-苯甲酰胺；
4.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝 基-苯甲酰胺；
5.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-硝基-苯甲酰胺；
6.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；
7.2-氨基-N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺；
8.2-氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
9.2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
10.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
11.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
12.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
13.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁基氨基 -4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
14.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁基氨基 -4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
15.2-环己基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
16.2-环己基氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
17.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羟基-环己基 氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
18.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羟基-环 己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
19.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
20.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
21.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
22.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
23.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
24.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
25.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
26.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
27.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(哌啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
28.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-(哌啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
29.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
30.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
31.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(呋喃-2-基甲 基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
32.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(呋喃-2-基 甲基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
33.1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰 基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
34.1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基 甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
35.1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基 氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
36.(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲 酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
37.(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
38.(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑 -3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
39.1H-吡咯-3-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰 基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
40.1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基 甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
41.1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基 氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
42.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁酰基氨基 -4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
43.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁酰基氨 基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
44.2-(环丁烷羰基-氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
45.2-(环丁烷羰基-氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑 -3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
46.2-(2-氨基-乙酰基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑 -3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
47.2-(2-氨基-乙酰基氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲 唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
48.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲基氨基-乙 酰基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
49.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲基氨基 -乙酰基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
50.2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H- 吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
51.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-二甲基氨 基-乙酰基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
52.2-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲 唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
53.2-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
54.(S)-吡咯烷-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨 基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
55.(S)-吡咯烷-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
56.哌啶-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲 酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
57.哌啶-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨 基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
58.哌啶-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲 酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
59.哌啶-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨 基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
60.哌啶-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲 酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
61.哌啶-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨 基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
62.(R)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑 -3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
63.四氢-呋喃-3-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
64.四氢-吡喃-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
65.吡啶-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰 基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
66.吡啶-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲 酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
67.吡啶-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨 基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
68.3H-咪唑-4-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰 基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
69.3H-咪唑-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基 甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
70.3H-咪唑-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基 氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
71.1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基 甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
72.1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑 -3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
73.1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲 唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
74.呋喃-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲 酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
75.呋喃-2-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨 基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
76.5-甲基-异噁唑-4-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基 甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
77.5-甲基-异噁唑-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
78.5-甲基-异噁唑-4-甲酸[2-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲 唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
79.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-2-苯甲酰基氨基-4-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
80.2-苯甲酰基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
81.2-苯甲酰基氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
82.N-[5-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
83.N-[5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
84.N-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
85.N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
86.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基 氨基)-苯甲酰胺；
87.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃 -4-基氨基)-苯甲酰胺；
88.4-氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃 -4-基氨基)-苯甲酰胺；
89.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-(四氢- 吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
90.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基-2-(四氢- 吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
91.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基 -2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
92.4-二甲基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
93.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基 -2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
94.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吗啉-4-基-2-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
95.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吗啉-4-基 -2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
96.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-2-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
97.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基 -2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
98.4-(4-乙基-哌嗪-]-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
99.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
100.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-丙基-哌嗪 -1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
101.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-丙基-哌 嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
102.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-异丙基-哌嗪 -1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
103.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-异丙基- 哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
104.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
105.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
106.4-(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
107.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
108.4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲 唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
109.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基 氨基-乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
110.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基 -乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
111.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷 -1-基-乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
112.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶 -4-基氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
113.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌 啶-4-基氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
114.4-二甲基氨基甲基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3- 基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
115.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基 甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
116.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基甲 基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
117.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吡咯烷-1- 基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
118.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基 -2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
119.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基 甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
120.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吗啉-4-基甲基 -2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
121.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吗啉-4-基 甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
122.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶 -4-基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
123.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌 啶-4-基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
124.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2，4-双-(四氢-吡 喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
125.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2，4-双-(四氢 -吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
126.4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
127.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基 氨基-1-甲基-乙基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
128.4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
129.4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯 磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
130.4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H- 吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
131.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基 氨基-乙基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
132.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
133.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
134.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(异丙基-甲 基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
135.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(异丙 基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰 胺；
136.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶 -1-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
137.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2- 哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
138.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-吗啉 -4-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
139.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2- 吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
140.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
141.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
142.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
143.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基 氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
144.4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H- 吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
145.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-二甲基 氨基-哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
146.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基 -哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
147.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
148.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基- 吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
149.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1- 甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
150.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基- 乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
151.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基 氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
152.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
153.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
154.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基 氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
155.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
156.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
157.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟 -苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
158.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基 -1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
159.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲 基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
160.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
161.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
162.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基 氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
163.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
164.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯 甲酰胺；
165.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟 -苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰 胺；
166.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基 甲基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
167.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲 氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
168.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
169.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲 酰胺；
170.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
171.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基 氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲 酰胺；
172.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
173.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨 基)-苯甲酰胺；
174.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟 -苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯 甲酰胺；
175.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲 氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
176.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
177.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲 酰胺；
178.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
179.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基 氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲 酰胺；
180.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
181.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨 基)-苯甲酰胺；
182.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟 -苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯 甲酰胺；
183.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基 -1-甲氧基甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
184.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲 氧基甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
185.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯 甲酰胺；
186.4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰 胺；
187.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基 氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯 甲酰胺；
188.4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰 胺；
189.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基 氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨 基)-苯甲酰胺；
190.4-[(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟 -苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)- 苯甲酰胺；
191.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1，1- 二甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
192.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基 -1，1-二甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
193.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-3-甲氧基 -1-甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
194.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-3-甲 氧基-1-甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
195.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-1-甲氧基 甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
196.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-1-甲 氧基甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
197.2-氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-6-(四氢-吡 喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
198.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-6-(四氢 -吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
199.2-氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
200.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-4-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
201.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4- 基氨基)-异烟酰胺；
202.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(四氢-吡喃 -4-基氨基)-异烟酰胺；
203.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲 基-乙基氨基)-异烟酰胺；
204.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基 -1-甲基-乙基氨基)-异烟酰胺；
205.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4- 基氨基)-烟酰胺；
206.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃 -4-基氨基)-烟酰胺；
207.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺；
208.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺；
209.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-[(1H-吡咯-2-羰 基)-氨基]-异烟酰胺；
210.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-[(1H-吡咯 -2-羰基)-氨基]-异烟酰胺；
211.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(1H-吡咯-2-羰 基)-氨基]-烟酰胺；
212.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(1H-吡咯 -2-羰基)-氨基]-烟酰胺；
213.3-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-异烟 酰胺；
214.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-硝基- 苯甲酰胺；
215.2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲 基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺；
216.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基 氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-异丁基氨基-苯甲酰胺；
217.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2- 哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺；
218.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-(四氢- 吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；
219.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺；
220.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-((R)-2-吡 咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；
221.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-((S)-2-吡 咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；
222.1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(3，5-二氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺；
223.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙基 氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
224.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙基氨 基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
225.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-2-(2-氟-乙基氨基)-4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
226.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-1-氟 甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
227.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-1-氟甲基 -乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；和
228.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-2-(2-氟-1-氟甲基-乙基氨 基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺。
本发明还提供制备上述定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于 所述方法包括：
g)将式(X)的化合物水解：

其中Ar，R1，R2，R3和R为如上述定义的，或
m)将式(XVII)的化合物脱保护：

其中R1，R2，R3，R，和Ar为如上述定义的，R11为苄基，4-甲氧 基苄基，2，4-二甲氧基苄基，或三苯基甲基；
任选地将得到的式(I)的化合物分离为单独的异构体；如果需要， 将得到的式(I)的化合物转化为不同的式(I)的化合物和/或转化为药 学可接受的盐。
本发明另外提供制备上述定义的式(I)的化合物的方法，其特征在 于上述定义的式(X)的化合物是根据以下方法制备的，所述方法包括：
a)将式(II)的化合物：

其中R1，R2和R3为如上述定义的，W为羟基、卤素或合适的离 去基团，
转化为式(III)的化合物：

其中R1，R2和R3为如上述定义的；
b)使如上定义的式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应：

其中R为如上述定义的；
c)将得到的式(V)的化合物还原：

其中R1，R2，R3和R为如上述定义的；
d)将得到的式(VI)的化合物脱水：

其中R1，R2，R3和R为如上述定义的；
e)将得到的式(VII)的化合物的氨基

其中R1，R2，R3和R为如上述定义的，
转化为肼基并且使其分子内环合在氰基上；
f)将得到的式(VIII)的化合物：

其中R1，R2，R3和R为如上述定义的，
用式(IX)的化合物酰化：

其中Ar和W为如上述定义的，
得到上述定义的式(X)的化合物。
本发明另外提供制备上述定义的式(I)的化合物的方法，其特征在 于上述定义的式(VIII)的化合物是根据以下方法制备的，所述方法包 括：
h)使式(XI)的化合物：

其中R1，R2，和R3为如上述定义的，
与式(XII)的化合物反应：
R-SH    (XII)
其中R为如上述定义的；
i)将得到的式(XIII)的化合物氧化：

其中R1，R2，R3和R为如上述定义的；
j)使得到的式(XIV)的化合物：

其中R1，R2，R3和R为如上述定义的，
与肼反应，得到上述定义的式(VIII)的化合物；或
j’)将上述定义的式(XIV)的化合物转化为式(XXIV)的肼衍生物：

其中R，R1，R2，R3为如上述定义的，和
使上述定义的式(XXIV)的化合物分子内环合，得到上述定义的式 (VIII)的化合物。
本发明另外提供制备上述定义的式(I)的化合物的方法，其特征在 于上述定义的式(XVII)的化合物是根据以下方法制备的，所述方法包 括：
k)使上述定义的式(XIV)的化合物与式(XV)的肼衍生物反应：
R11-NH·NH2    (XV)
其中R11选自苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基和三苯基 甲基；
1)将得到的式(XVI)的化合物：

其中R1，R2，R3，R和R11为如上述定义的，
用上述定义的式(IX)的化合物酰化，得到上述定义的式(XVII)的 化合物；和
任选地将得到的式(XVII)的化合物转化为另一种式(XVII)的化合 物。
本发明另外提供制备上述定义的式(I)的化合物的可供选择的方 法，其特征在于上述定义的式(XVI)的化合物是根据以下方法制备的， 所述方法包括：
n)将上述定义的式(VIII)的化合物作为式(XVIII)的邻苯二甲酰 亚胺化合物保护起来：

其中R1，R2，R3和R为如上述定义的；
o)将上述定义的式(XVIII)的化合物用式(XIX)的化合物烷基化：
R11-Z  (XIX)
其中R11为如上述定义，Z为卤素或合适的离去基团；
p)通过除去邻苯二甲酰亚胺基将得到的式(XX)的化合物脱保护：

其中R1，R2，R3，R和R11为如上述定义的，
得到上述定义的式(XVI)的化合物。
本发明另外提供制备上述定义的式(I)的化合物的可供选择的方 法，其特征在于上述定义的式(XVI)的化合物是根据以下方法制备的， 所述方法包括：
q)将上述定义的式(VIII)的化合物彻底地三氟乙酰基化；在温和 条件下将得到的化合物选择性水解，除去吡唑环氮上的三氟乙酰基， 得到式(XXI)的化合物：

其中R1，R2，R3和R为如上述定义的；
r)通过与上述定义的式(XIX)的化合物反应将上述定义的式(XXI) 的化合物保护起来；
s)通过除去三氟乙酰基将得到的式(XXII)的化合物脱保护：

其中R1，R2，R3，R和R11为如上述定义的，得到上述定义的式 (XVI)的化合物。
予以说明，上述定义的式(X)的化合物可以为其同分异构形式a 或b中的任何一种：

类似地，上述定义的式(XVI)，(XVII)，(XX)或(XXII)的化合物可以 为其同分异构形式c或d中的任何一种：

如上所述，式(XVII)的化合物可以转化为另一种式(XVII)的化合 物，所述转化通过一个或多个以下的反应进行：
1)将其中Ar为取代的芳基且取代基之一为NO2的式(XVII)的化合 物还原，以得到其中这种取代基为NH2的式(XVII)的化合物；
2)通过与下式(XXIII)的酰化试剂反应，将其中Ar为取代的芳基 且取代基之一为NH2的式(XVII)的化合物酰化

其中R4和W为如上述定义的，以得到其中这种取代基为NHCOR4 残基的式(XVII)的化合物，其中R4为如上述定义的；
3)使其中Ar为取代的芳基且取代基之一为NH2的式(XVII)的化合 物在还原剂的存在下与适合的醛或酮反应，以得到其中这种取代基为 NR5R6基团的式(XVII)的化合物，其中R5或R6中的一个为氢而另一 个为任选进一步被取代的直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，杂 环基，R8R9N-C2-C6烷基，R8O-C2-C6烷基，其中R8和R9为如上述定 义的；
4)将其中Ar为取代的芳基且取代基之一为COR4的式(XVII)的化 合物水解，其中R4为OR7，并且R7为甲基或乙基，以得到其中这种 取代基COR4表示COOH的式(XVII)的化合物；
5)用式NHR5R6的胺将其中Ar为取代的芳基且取代基之一为COR4 的式(XVII)的化合物酰胺化，其中R4为OR7，并且R7为氢，式NHR5R6 的胺中的R5和R6为如上述定义的，以得到其中这种取代基为CONR5R6 的式(XVII)的化合物，其中R5和R6为如上述定义的。
如上所述，式(I)的化合物可以转化为另一种式(I)的化合物，所 述转化是通过以下反应的一个或多个进行的：
6)将其中Ar为取代的芳基且取代基之一为NO2的式(I)的化合物 还原，以得到其中这种取代基为NH2的式(I)的化合物；
7)通过与过量的式(XXIII)的化合物反应将其中Ar为取代的芳基 且取代基之一为NH2的式(I)的化合物酰化

其中R4和W为如上述定义的，随后将吡唑环上的酰基选择性地脱 保护，以得到其中这种取代基为NHCOR4残基的式(I)的化合物，其中 R4为如上述定义的；
8)使其中Ar为取代的芳基且取代基之一为NH2的式(I)的化合物 在还原剂的存在下与适合的醛或酮反应，以得到其中这种取代基为 NR5R6基团的式(I)的化合物，其中R5或R6中的一个定义为如转化 3)中定义的。
根据上述的合成过程，式(I)的化合物的合成可以以逐步的方式进 行，由此，将每个中间体分离并且在实施随后的反应之前通过标准纯 化技术例如柱色谱纯化。做为选择，所述合成顺序的两个或更多个步 骤可以以所谓的“一步法”操作进行，如本领域中已知的，由此，只 分离和纯化得自所述两个或更多个步骤的化合物。
根据所述方法的步骤a)，式(II)的化合物到式(III)的化合物的 转化可以通过多种方法和实验条件进行，这是本领域中对于伯羧酰胺 的制备所公知的。例如，可以在亚硫酰氯或草酰氯的存在下，在合适 的溶剂例如甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷中， 在大约-10℃到回流的温度范围和大约1小时到大约96小时的时间段 将式(II)的化合物转化为其相应的酰基氯可以通过蒸发溶剂分离所述 酰基氯，并且使其进一步在合适的溶剂例如甲苯，二氯甲烷，氯仿， 乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷中，在大约-10℃到回流的温度范围和大 约1小时到大约96小时的时间段与33％的氢氧化铵溶液反应。做为选 择，可以使式(II)的化合物在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺、二异 丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐的存在下 与1-羟基苯并三唑的铵盐反应。优选地，该反应在质子清除剂的存在 下在合适的溶剂中在室温到回流的温度范围和从约30分钟到大约96 小时的时间范围进行，所述溶剂诸如例如四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯， 1，4-二噁烷，所述质子清除剂诸如例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。
根据所述方法的步骤b)，式(III)的化合物与式(IV)的亚磺酸的 反应可以以多种方法和实验条件进行，这是本领域中对于亲核性芳香 取代所公知的。优选地，该反应在合适的溶剂中在碱的存在下在大约 -10℃到回流的温度范围进行大约1小时到大约96小时的时间，所述 溶剂诸如例如甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲亚砜或乙腈，所述 碱例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。还可以加入相转移催化剂来改善反 应性。做为选择，可以使用式(IV)的亚磺酸的预先形成的盐进行反应， 并且在这种情况下可以避免添加碱。
根据所述方法的步骤c)，式(V)的化合物到式(VI)的化合物的还 原可以以多种方法根据用于将硝基还原为氨基的常规方法进行。优选 地，该反应在合适的溶剂中在合适的还原剂的存在下在0℃到回流的 温度范围进行大约1小时到大约96小时的时间，所述溶剂诸如例如甲 醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、 或其混合物，所述还原剂诸如例如氢和氢化催化剂、或者用环己烯或 环己二烯处理、或用甲酸或甲酸铵和氢化催化剂处理、或在无机酸例 如盐酸的存在下用金属例如铁或锌处理、或者用氯化锡(II)处理。所 述氢化催化剂通常是金属，最通常为钯，其可以以其本身使用或者将 其负载在炭上使用。
根据所述方法的步骤d)，由式(VI)的化合物得到式(VII)的氰基 衍生物的脱水反应可以通过在0℃到回流的温度范围与脱水剂反应1 小时到大约48小时的时间段来进行，所述脱水剂诸如例如三氯氧磷、 亚硫酰氯或三氟醋酐。任选可以加入合适的溶剂，诸如例如，乙醚、 1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿或乙腈。
根据所述方法的步骤e)，式(VII)的化合物到式(VIII)的化合物 的转化可以以多种方法和实验条件进行，这是本领域中对于3-氨基吡 唑的制备所公知的。优选地，该反应通过经典的重氮化在苯胺与亚硝 酸的水溶液中在0℃到室温的温度范围进行大约1小时到大约96小时 的时间，所述苯胺与亚硝酸的水溶液是从亚硝酸盐和强的无机酸例如 浓盐酸或浓硫酸就地生成的。然后将芳基重氮盐用氯化锡(II)还原为 相应的肼衍生物，其在碱性条件下在0℃到室温的温度范围和大约1 小时到大约96小时的时间自然地得到3-氨基吡唑环。
根据所述方法的步骤f)，式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物之 间的反应可以以多种方法根据用于将氨基衍生物酰化的常规方法进 行。例如，式(VIII)的化合物可以与过量的式(IX)的酰基氯反应，在 这种情况中，W表示氯原子。优选地，该反应在质子清除剂的存在下 在合适的溶剂中在室温到回流的温度范围进行约30分钟到大约96小 时的时间范围，所述溶剂诸如例如四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二 噁烷，所述质子清除剂诸如例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶。
本领域技术人员已知的是，在式(IX)的化合物携带有可能干扰上 述反应的官能团时，必需在实施所述反应之前将这种基团保护起来。 特别地，在式(IX)的化合物被通式NR5R6，OR7，SR7，R8R9N-C1-C6烷 基，或R8O-C1-C6烷基的残基(其中R7或R5和R6中的至少一个或R8 和R9中的至少一个表示氢)取代时，这些基团可以如本领域中已知的 那样保护起来。对于带有残基例如NHCOR4，NHSOR10或NHSO2R10的式 (IX)的化合物，还可能需要引入氮保护基。
本领域技术人员还已知的是，这种保护基可以在刚好在使式(IX) 的化合物与式(VIII)的化合物反应之后除去或在合成过程的后续阶段 除去。
根据所述方法的步骤g)，通过将吡唑氮原子上的酰基残基选择性 裂解而将式(X)的化合物转化为式(I)的化合物。例如，该反应可以在 碱性条件下在合适的溶剂的存在下进行，所述碱性条件例如是在氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡的存在下、或在叔胺例如三乙 胺的存在下、或在肼的存在下，所述溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、水、及其混合物。典型地，反应在室温到大约60 ℃的温度范围进行大约30分钟到大约96小时的时间。
根据所述方法的步骤h)，式(XI)的化合物与式(XII)的硫醇的反 应可以以多种方法和实验条件进行，这是本领域中对于亲核性芳香取 代所公知的。优选地，该反应在合适的溶剂中在碱的存在下在大约-50 ℃到回流的温度范围进行大约1小时到大约96小时的时间，所述溶剂 诸如例如甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲亚砜或乙腈，所述碱例 如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或碳酸铯。还可以加入相转移催化剂来改 善反应性。
根据所述方法的步骤i)，式(XIII)的化合物到式(XIV)的化合物 的氧化可以以多种方法根据用于将硫化物氧化为砜的常规方法进行。 优选地，该反应在合适的溶剂中在合适的氧化剂的存在下进行，所述 溶剂诸如例如甲醇、乙醇、叔丁醇、水、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙 酸、三氟乙酸、二氯甲烷、乙腈、或其混合物，所述氧化剂诸如例如 3-氯过苯甲酸、过氧化氢、脲过氧化氢、臭氧、高锰酸钾、高碘蛋白、 高碘酸和催化性氧化铬(VI)。典型地，所述反应在-78℃到回流的温度 范围进行大约30分钟到大约96小时的时间。
根据所述方法的步骤j)，式(XIV)的化合物与肼的反应可以以多 种方式和实验条件进行。
优选地，该反应在合适的溶剂中在0℃到回流的温度范围进行大 约1小时到大约96小时的时间，所述溶剂诸如例如甲苯、四氢呋喃、 1，4-二噁烷、二甲亚砜、乙腈、甲醇、乙醇或正丁醇。
根据所述方法的步骤j’)，所述反应可以分为两个步骤进行，包 括通过在合适的溶剂中在0℃到回流的温度范围与肼反应大约1小时 到大约96小时的时间将式(XIV)的化合物转化为式(XXIV)的肼衍生 物，所述溶剂例如水、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷或 其混合物

其中R，R1，R2，R3为如上述定义的，并且随后使式(XXIV)的化 合物分子内环化为式(VIII)的化合物。优选地，这个环化步骤可以在 有机酸或无机酸或硅胶的催化作用下在合适的溶剂中在0℃到回流的 温度范围进行大约1小时到大约96小时的时间，所述有机酸或无机酸 例如乙酸、三氟乙酸和盐酸，所述溶剂例如甲醇、乙醇、乙醚、四氢 呋喃、1，4-二噁烷或其混合物。
根据所述方法的步骤k)，式(XIV)的化合物与式(XV)的化合物的 反应可以以多种方式和实验条件进行。优选地，该反应在合适的溶剂 中在0℃到回流的温度范围进行大约1小时到大约96小时的时间，所 述溶剂诸如例如甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲亚砜、乙腈、甲 醇、乙醇或正丁醇。为了催化反应，可能需要添加酸，诸如例如盐酸 或乙酸。
根据所述方法的步骤1)，式(XVI)的化合物与式(IX)的化合物之 间的反应可以以类似于上述在f)下所述的方法进行。
根据所述方法的步骤m)，根据能够选择性水解苄基、4-甲氧基苄 基、2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基保护基的常规方法，通过使吡唑 氮原子脱保护而将式(XVII)的化合物转化为式(I)的化合物。例如，该 反应可以在酸性条件下在合适的溶剂中在室温到大约40℃的温度范 围进行大约1小时到大约48小时的时间，所述酸性条件例如是在无机 酸或有机酸例如盐酸、三氟乙酸或甲磺酸的存在下，所述溶剂例如二 氯甲烷、1，4-二噁烷、低级醇例如甲醇或乙醇。
根据所述方法的步骤n)，通过根据常规的方法将伯氨基作为邻苯 二甲酰亚胺衍生物保护起来而将式(VIII)的化合物转化为式(XVIII) 的化合物。例如，所述反应可以通过在合适的溶剂例如吡啶、N，N-二 甲基甲酰胺或乙酸中用邻苯二甲酸酐处理来进行。典型地，反应在室 温到大约110℃的温度范围进行大约30分钟到大约96小时的时间。
根据所述方法的步骤o)，式(XVIII)的化合物与式(XIX)的化合物 的反应可以以多种方式和实验条件进行。例如，在R11为三苯基甲基 时，所述反应在质子清除剂的存在下在合适的溶剂中在室温到回流的 温度范围通过用三苯甲基氯处理约30分钟到大约96小时的时间范围 来进行，所述溶剂诸如例如四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷， 所述质子清除剂诸如例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶。
根据所述方法的步骤p)，通过根据常规的方法选择性地除去邻苯 二甲酰亚胺基而将式(XX)的化合物转化为式(XVI)的化合物。例如，所 述反应在合适的溶剂中在室温到回流的温度范围通过用肼处理大约 30分钟到大约96小时的时间来进行，所述溶剂诸如例如四氢呋喃， 二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷。
根据所述方法的步骤q)，通过根据常规的方法将伯氨基作为三氟 乙酰胺基衍生物保护起来而将式(VIII)的化合物转化为式(XXI)的化 合物。例如，所述反应可以通过在合适的溶剂例如乙腈、四氢呋喃、 甲苯、二氯甲烷中用过量的三氟乙酸酐或三氟乙酰氯处理来进行。典 型地，反应在0℃到大约110℃的温度范围进行大约30分钟到大约96 小时的时间。反应混合物用质子溶剂或者用碳酸氢钠的水溶液进行后 处理，导致吡唑环上的三氟乙酰基的选择性水解，所述质子溶剂诸如 例如水、甲醇、乙醇或其混合物。
根据所述方法的步骤r)，式(XXI)的化合物与式(XIX)的化合物的 反应可以以多种方式和实验条件进行。例如，在R11为三苯基甲基时， 所述反应在质子清除剂的存在下在合适的溶剂中在室温到回流的温度 范围通过用三苯甲基氯处理约30分钟到大约96小时的时间范围来进 行，所述溶剂诸如例如四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷，所 述质子清除剂诸如例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶。
根据所述方法的步骤s)，通过根据常规的方法除去三氟乙酰基而 将式(XXII)的化合物转化为式(XVI)的化合物。例如，反应可以通过在 合适的溶剂中在室温到回流的温度范围用有机碱或无机碱处理大约 30分钟到大约96小时来进行，所述有机碱或无机碱例如碳酸钾、氢 氧化钠、氨、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺，所述溶剂诸如例如四氢呋 喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二噁烷，甲醇，乙醇，水或其混合物。
根据在1)下所述的转化，将其中Ar为取代的芳基且取代基之一 为硝基的式(XVII)的化合物还原为其中这种取代基为氨基的式(XVII) 的化合物可以以类似于在上述c)中所述的方法进行。
根据在2)下所述的转化，将其中Ar为取代的芳基且取代基之一 为氨基的式(XVII)的化合物酰化可以以类似于在上述f)中所述的方 法进行。
根据在3)下所述的转化，其中Ar为取代的芳基且取代基之一为 氨基的式(XVII)的化合物与醛或酮的反应可以根据用于进行还原胺化 的常规方法以多种方法实施。优选地，该反应在合适的溶剂中在合适 的还原剂的存在下和在酸催化剂的存在下在大约0℃到回流的温度范 围进行大约1小时到大约96小时的时间，所述溶剂诸如例如甲醇，N，N- 二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，或其混合物，所述还原剂诸如例 如硼氢化钠，四烷基硼氢化铵，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠， 四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，所述酸催化剂诸如例如乙酸或三氟乙酸。
根据在4)下所述的转化，其中Ar为取代的芳基且取代基之一为 COR4的式(XVII)的化合物的水解可以根据用于水解羧酸酯的常规方 法以多种方式进行，其中R4为OR7，并且R7为甲基或乙基。优选地， 该反应在合适的溶剂中在无机碱的存在下在0℃到回流的温度范围进 行大约1小时到大约96小时的时间，所述溶剂诸如例如水，甲醇，乙 醇或其混合物，所述无机碱例如氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾。
根据在5)下所述的转化，用式NHR5R6的胺将其中Ar为取代的芳 基且取代基之一为COR4的式(XVII)的化合物酰胺化可以根据用于将 羧酸类转化为羧酰胺的常规方法以多种方法进行，在式(XVII)的化合 物中，R4为OR7且R7为氢，在式NHR5R6中，R5和R6为如上述定义 的。优选地，该反应在合适的溶剂中在偶联剂的存在下、任选地在添 加剂的存在下在大约0℃到回流的温度范围进行大约1小时到大约96 小时的时间，所述溶剂诸如例如四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，4-二 噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，所述偶联剂诸如例如O-苯并三唑-1-基 -N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或碳二亚胺诸如例如N，N′- 二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDC)，所述添加剂例如1-羟基苯并三唑。还可以加入质子清除剂， 诸如例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或吡啶。
根据在6)下所述的转化，将其中Ar为取代的芳基且取代基之一 为硝基的式(I)的化合物还原为其中这种取代基为氨基的式(I)的化合 物可以以类似于在上述c)中所述的方法进行。
根据在7)下所述的转化，可以以类似于在2)下所述的方法使用过 量的式(XXIII)的羧酸衍生物将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的 化合物，其中W为如上述定义的，随后根据在g)下所述的方法选择性 地裂解吡唑环上的酰基。
根据在8)下所述的转化，以类似于在3)下所述的方法将式(I)的 化合物转化为另一种式(I)的化合物。
其中Ar为取代的芳基且取代基之一为被保护的氨基的式(XVII) 或(I)的化合物的脱保护可以根据用于将氨基脱保护的常规方法以多 种方法进行。取决于氨基保护基，该反应可以以不同的方法实施。在 一个方面中，这种反应可以通过在合适的溶剂中在-10℃到80℃的温 度范围用无机酸或有机酸处理30分钟到48小时的时间来进行，所述 无机酸例如盐酸、硫酸或高氯酸，所述有机酸例如三氟乙酸或甲磺酸， 所述溶剂例如水，甲醇，乙醇，1，4-二噁烷，四氢呋喃，乙醚，二异 丙基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或其混合物。在另一个 方面中，这种反应可以通过在合适的溶剂中在-10℃到80℃的温度范 围用无机碱或有机碱处理30分钟到72小时的时间来进行，所述无机 碱例如氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾、或碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯， 所述有机碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺、或无水肼或水合肼，所 述溶剂例如水，甲醇，乙醇，1，4-二噁烷，四氢呋喃，乙醚，二异丙基 醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或其混合物。在又一个可选条 件中，这种反应可以通过在合适的溶剂中在-10℃到80℃的温度范围 用氢或环己烯或环己二烯和氢化催化剂例如炭载钯或用金属例如锌和 无机酸或有机酸例如盐酸或乙酸处理30分钟到72小时的时间来进行， 所述溶剂例如水，甲醇，乙醇，1，4-二噁烷，四氢呋喃，或其混合物。
取代吲唑衍生物可以使用有机合成中的标准方法制备，例如在 Smith，Michael-March′s Advanced Organic Chemistry：reactions mechanisms and structure-5th Edition，Michael B.Smith和Jerry March，John Wiley&Sons Inc.，New York(NY)，2001中报告的。 本领域技术人员已知的是，将化学官能团转化为另一种化学官能团可 能需要将包含这种官能团的化合物中的一个或多个反应中心保护起 来，以免发生不希望的副反应。这种反应中心的保护以及随后在合成 转化结束时的脱保护可以根据标准方法进行，例如在Green，Theodora W.和Wuts，Peter G.M.-Protective Groups in Organic Synthesis， Third Edition，John Wiley&Sons Inc.，New York(NY)，1999中 所述的。
如果式(I)的化合物包含一个或多个不对称中心，则可以通过本领 域技术人员已知的方法将所述化合物分离为单独的异构体。这种方法 包括标准色谱技术，包括使用手性固定相的色谱法，或结晶化。用于 分离包含一个或多个不对称中心的化合物的一般方法报告在例如 Jacques，Jean；Collet，André；Wilen，Samuel H.，-Enantiomers， Racemates，和Resolutions，John Wiley&Sons Inc.，New York(NY)， 1981中。
式(I)的化合物还可以根据本领域技术人员已知的标准方法转化 为药学可接受的盐。做为选择，作为盐得到的式(I)的化合物可以根据 本领域技术人员已知的标准方法转化为游离碱或游离酸。
用于本发明方法的起始原料，即式(II)，(IV)，(IX)，(XI)，(XII)， (XV)，(XIX)和(XXIII)的化合物，或者是已知的或者可以根据已知的 方法制备。
例如，式(IV)的化合物是已知的或者可以通过将相应的磺酰氯还 原而容易地得到。例如其中W和Z代表卤素原子例如氯原子的式(IX) 和(XXIII)的化合物是已知的或者可以容易地从相应的羧酸得到，所述 羧酸是已知的或者可以根据常规的合成方法制备。
药理学
本文中使用的简略形式和缩写具有以下含义：
Ci       居里
DMSO     二甲亚砜
ID       同一性
KDa      千道尔顿
microCi  微居里
mg       毫克
microg   微克
mL      毫升
microL  微升
M       摩尔
mM      毫摩尔
microM  微摩尔
nM      纳摩尔
试验
在生化测定法以及基于细胞的测定法中对本发明的化合物进行试 验，如下所述。
用于生化试验的IGF-1R的制备
克隆和表达
将cDNA用作模板，用于通过将包括整个激酶结构域的 IGF-1R(前体蛋白的氨基酸残基960-1367；参见NCBI Entrez Protein Accession#P08069)的预测的胞质部分的聚合酶链式反应(PCR)进行扩增。 使用正向引物序列5’-CTCGGATCCAGAAAGAGAAATAACAGCAGGCTG-3’[SEQ ID NO：1]和反向引物序列5’-CTCGGATCCTCAGCAGGTCGAAGACTGGGGCAGCGG-3’ [SEQ ID NO：2]进行PCR。
为了便于随后的克隆步骤，两种引物都包括BamHI限制性核酸内 切酶位点序列。使用BamHI粘性端在壳框中将这个PCR产物克隆到杆 状病毒表达系统pVL1392(Pharmingen)的转移载体中，所述转移载体 预先通过插入到编码谷胱甘肤S-转移酶(GST)融合蛋白的序列的 pVL1392多重克隆位点、PreScission蛋白酶切割位点和得自pGex-6P 质粒(Amersham BioSciences)的部分MCS盒中而进行过修饰。将上述 的IGF-1R PCR产物插入到经过修饰的pVL1392载体的pGex-6P衍生的 BamHI位点，产生对应于pGEX-6P GST蛋白和与人IGF-1R胞浆区融合 的PreScission肽的开放阅读框。为了得到融合蛋白，将Sf21昆虫细 胞(Invitrogen)用2微克的纯化质粒和1微克的病毒 DNA(BaculoGoldTM Transfection Kit，Pharmingen)共转染，如 Baculovirus Instruction manual(Pharmingen)中所述。病毒的首次 扩增使用600微升的共转染病毒进行，在12mL培养基(TNM-FH Grace 培养基-Pharmingen)中在单层培养的6×106Sf21上进行。在3天之 后，收集培养基，离心并且转移到无菌管中。用相同方法使用在40mL 培养基中稀释的3×107细胞上的2mL来制备第二次扩增。对于病毒 的第三次扩增，对于在40mL培养基中稀释的每3×107细胞使用得 自第二轮的1mL上清液。
在用14mL病毒/1×109昆虫细胞(MOI＝1.5)感染的H5昆虫细 胞中进行蛋白表达，在27℃在振荡下进行65小时。通过在1200xg离 心10分钟收获细胞。
蛋白质纯化
将细胞再混悬在磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)，20mM二硫苏糖醇 (DTT)，0.2％CHAPS，20％甘油，1mM OVA，“完全”蛋白酶抑制剂鸡 尾酒(1片/50mL缓冲液；Roche Diagnostics，Milan，Italy)中， 并且通过用Gaulin匀浆器(Niro Soavi，Italy)将液体挤出来进行溶 胞。将溶胞产物在14000xg离心45分钟并将上清液加载在包含10mL 谷胱甘肽琼脂糖(Amersham Biosciences)的柱子上。将柱子首先用5 倍柱体积的PBS缓冲液洗涤，然后用5倍柱体积的100mM Tris pH 8.0， 20％甘油洗涤，最后用含10mM谷胱甘肽的100mM Tris pH 8.0，20％ 甘油洗脱。收集10mL的级分并将富含蛋白质的级分合并。典型地， 从1×109细胞回收20mg的融合蛋白，通过SDS-PAGE和随后的 Coomassie染色判断其典型地为＞85％的纯度。在用于生化试验之前， 将纯化的蛋白质储存在-80℃。
关于IGF-1R激酶活性抑制剂的生化试验
使用转磷酸作用试验测定推定的激酶抑制剂的抑制活性以及所选 化合物的效力。
在含痕量的33P-γ-ATP(γ磷酸盐标记的，RedivueTM编码号AH9968， 1000-3000Ci/mmole，Amersham Biosciences Piscataway，NJ，USA) 的ATP、最理想的辅助因子和试验化合物的存在下在适当的缓冲条件 下将特异性底物与激酶一起培养。
在磷酸化反应结束时，通过过量的Dowex离子交换树脂捕获超过 98％冷的和放射性的ATP。通过重力使树脂沉淀到反应孔的底部。随后 收回包含底物肽的上清液并且转移到计数板中，并且通过β-计数评价 放射性活度(对应于并入到肽中的磷酸盐)。
试剂/试验条件
i.Dowex树脂准备
将500g的湿树脂(SIGMA，常规制备的DOWEX树脂1×8200-400 目，2.5Kg)称重并且稀释到2L的150mM甲酸钠，pH 3.00中。
使树脂沉淀几小时，然后将上清液抛弃。在两天内重复这个洗涤 操作三次。最后，使树脂沉淀，抛弃上清液并且加入两倍体积(相对于 树脂体积)的150mM甲酸钠缓冲液。最终的pH是大约3.0。将经过洗 涤的树脂保持在4℃备用，并且其可以稳定超过一周。
ii.激酶缓冲液(KB)
激酶缓冲液由50mM HEPES pH 7.9组成，包含3mM MgCl2，1mM DTT，3μM Na3VO4，和0.2mg/mL BSA。3X KB是具有与KB相同的组成 和pH的缓冲液，但是每种组分的浓度都是三倍。
iii.酶预活化和3X酶混合物的制备。
在开始激酶抑制试验之前，将IGF-1R预磷酸化，以便使反应动力 学线性化。为此，在包含100μM ATP的KB中以360nM的酶浓度制备 所需总量的酶，并将该制备物在28℃孵育30分钟。通过将该预活化 的酶在3X KB中稀释20倍得到3X酶混合物。
iv.试验条件
所述激酶试验用6nM的最终酶浓度进行，在6μM ATP，1nM33P- γ-ATP和10μM底物、具有序列：KKKSPGEYVNIEFGGGGGK-生物素的羧 基末端的生物素化的肽的存在下进行。所述肽以＞95％的肽纯度分批得 自American Peptide Company，Inc.(Sunnyvale，CA，USA)。
自动化的Dowex试验
在21μL的总的最终容积中进行检验反应，所述反应包括：
a)7μL/孔的3X酶混合物(在3X激酶缓冲液中的18nM预活化的 酶)，
b)7μL/孔的3x底物/ATP混合物(在双蒸馏水(ddH2O)中的30μM 底物，18μM ATP，3nM33P-γ-ATP)，
c)7μL/孔的稀释到ddH2O-3％DMSO中的3X试验化合物。
化合物稀释和试验方案报告如下。
i.化合物的稀释
将试验化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液分配在96孔12×8 格式的微量滴定板中。
对于抑制％的研究，在100％DMSO中制备1mM、100μM和10μM 的稀释板，然后在ddH2O，3％DMSO中稀释到3X最终所需浓度(30，3 和0.3μM)。将Multimek 96(Beckman Coulter，Inc.4300N.Harbor Boulevard，P.O.Box 3100Fullerton，CA 92834-3100USA)用来将 化合物移液到试验板中。
对于IC50测定，从1mM/100％DMSO储备溶液得到在3％DMSO中 的30μM化合物的起始溶液。将这些30μM的起始溶液用来在ddH2O， 3％DMSO中生成另外的9个连续的1/3稀释，得到3X最终试验浓度的 10-点稀释曲线。使用Biomek 2000(Beckman Coulter)系统在96孔板 中进行连续稀释。制备7化合物/板的稀释曲线，并且每个板还包括星 状孢子素的10-点稀释曲线以及若干阴性和阳性对照孔。
ii.试验方案
将7μL的每种试验化合物(或对照)在ddH2O，3％DMSO中的稀释 物移液到384孔的V形底试验板中的每个孔中，然后将其转移到 PlateTrak 12自动化工作站(Perkin Elmer，45William Street Wellesley，MA 02481-4078，USA)上，所述PlateTrak 12自动化工 作站装备有一个用于启动试验的384个端部的移液头、以及一个用于 分配树脂的96个端部的头部，备有包含用以完成试验过程的足够的 3X酶混合物和3X ATP混合物(3X)的储库。
在试验开始时，液体处理系统吸出7μL的ATP混合物，在端部 内引入空气间隙(5μL)，然后吸出7μL的3X酶混合物。为了起动反 应，将端部内容物分配到已经包含7μL试验化合物(为3X所需最终浓 度)的试验孔中，随后进行3个混合循环，以重建所有反应组分的所需 最终浓度。
将板在室温孵育60分钟，然后通过将70μL的Dowex树脂混悬液 移液到反应混合物中中止反应，随后进行三个混合循环。在终止反应 之后，将板放置一小时以便使ATP捕获最大化。这时，将20μL的上 清液转移到包含70μL/孔的Microscint 40(Perkin Elmer)的 384-Optiplates(Perkin Elmer)的每个孔中；在轨道振荡5分钟之后， 将板放在Perkin-Elmer Top Count放射性活度计数器上读数。
iii.数据分析
使用“Assay Explorer”软件包的专业版本(Elsevier MDL，San Leandro，CA 94577)分析数据。对于单独的化合物浓度，抑制活性典 型地表示为与在没有抑制剂而得到的酶的总活度相比的、在化合物的 存在下获得的抑制％。
对表现出所需抑制作用的化合物进行进一步分析，以便通过IC50 计算研究抑制剂的效力。在这种情况中，使用抑制剂的系列稀释得到 的抑制数据通过非线性回归拟合，使用以下方程：
$v=v_0+\frac{(v_0-v_b)}{1+{10}^{n(\log {\mathrm{IC}}_{50}-\log [I\left]\right)}}$
其中vb为基线速度，v为观察到的反应速度，vo为在没有抑制 剂的情况下的速度，[I]为抑制剂浓度。
关于IGF-1R激酶活性抑制剂的基于细胞的试验
在MCF-7人乳腺癌细胞中在用IGF-1刺激之后的受体磷酸化的蛋 白印迹分析
将MCF-7细胞(ATCC#HTB-22)以2×105细胞/孔接种在12-孔组织 培养板中的E-MEM培养基(MEM+Earle′s BSS+2mM谷氨酰胺+0.1mM 非必需氨基酸)+10％FCS，并且在37℃、5％CO2、100％相对湿度下 培养过夜。然后通过用E-MEM+0.1％BSA替换E-MEM+10％FCS使 细胞饥饿，并且培养过夜。在培养之后，将各孔用所需浓度的化合物 在37℃处理1小时，然后用10nM重组人IGF-1(Invitrogen， Carlsbad，CA，USA)在37℃刺激10分钟。然后将细胞用PBS洗涤并 且在100μL/孔的细胞溶解缓冲液(M-PER哺乳动物蛋白质提取试剂 [Product#78501，Pierce，Rockford，IL，USA]+10mM EDTA+蛋 白酶抑制剂鸡尾酒[Sigma-Aldrich product#P8340]+磷酸酶抑制 剂鸡尾酒[Sigma-Aldrich products#P2850+#P5726])中溶解。通 过以10,000xg离心5分钟使细胞溶胞产物澄清，并且用MOPS流动缓 冲液使10μg/通路的澄清的溶胞产物蛋白质在NuPAGE凝胶(NuPAGE 4-12％10-通路Bis-Tris凝胶，Invitrogen)上运行，然后使用Mini PROTEAN II腔(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA)转移到 Hybond-ECL硝基纤维素过滤器(Amersham Biosciences，Little Chalfont，Buckinghamshire，UK)上。将带有转移的蛋白质的过滤器 在封闭缓冲液(TBS+5％BSA+0.15％Tween 20)中孵育1小时，并 且在包含1/1000兔抗-磷酸IGF-1R Tyr1131/InsR Tyr 1146抗体(产 品#3021，Cell Signaling Technology，Beverly，MA，USA)的相同 缓冲液中引入探针2小时，用于检测磷酸化的IGF-1R，或者在包含 1/1000稀释度的兔IGF-Irβ(H-60)抗体(产物#sc-9038，Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA，USA)的相同缓冲液中引入 探针2小时，用于检测总的IGF-1Rβ链。在两种情况下，都是随后将 过滤器用更换几次的TBS+0.15％Tween 20洗涤30分钟，并且在包 含1/5000稀释度的辣根过氧化酶结合的抗-兔IgG(Amersham，产品 #NA934)的洗涤缓冲液中孵育1小时，然后再次洗涤并且根据生产商的 介绍使用ECL化学发光系统(Amersham)显影。除非另有说明，使用的 试剂得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA。
在初级的人成纤维细胞中的生长因子诱导的S6核糖体蛋白磷酸 化
使用S6核糖体蛋白在响应于正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)的生 长因子刺激中的磷酸化作用来评价化合物抑制细胞中IGF-1诱导的信 号转导的效力，以及对EGF和PDGF刺激的选择性。将得自 PromoCell(Heidelberg，Germany)的NHDF细胞在37℃保持在含5％CO2 的湿润气氛中在完全成纤维细胞生长培养基(complete Fibroblast Growth Medium，PromoCell)中。对于试验，将NHDF以5000细胞/孔 的密度接种在384孔组织培养板中(透明的平底黑色板；Matrix Technologies Inc.，Hudson，NH，USA)的包含0.1％牛血清白蛋白(BSA) 的无血清培养基中并且培养5天。将饥饿的细胞用所需浓度的化合物 处理1小时，然后用10nM IGF-1(Invitrogen Corp.，CA，USA)，10 nM EGF(Gibco BRL，USA)或1nM PDGF-B/B(Roche Diagnostics GmbH， Germany)再刺激2小时。然后将细胞在PBS/3.7％多聚甲醛中在室温固 定20分钟，用PBS洗涤X2，并且用PBS/0.3％Triton X-100渗透化 处理15分钟。然后将孔用PBS/1％脱脂奶粉(Bio-Rad Laboratories， Hercules，CA，USA)饱和1小时，然后在PBS/1％奶/0.3％Tween 20 中在37℃用1/200稀释度的抗-磷酸-S6(Ser 235/236)抗体(Cell Signaling Technology，Beverly，MA，USA，cat.#2211)引入探针。 然后将孔用PBS洗涤两次，并且在37℃与PBS/1％奶/0.3％Tween 20 +1μg/mL DAPI(4，6-二脒基-2-苯基吲哚)+1/500山羊抗-兔Cy5TM- 结合的二次抗体(Amersham Biosciences，Little Chalfont， Buckinghamshire，UK)孵育1小时。然后将孔用PBS洗涤X2，并将40 μL PBS分配在每个孔中，用于免疫荧光分析。自动获得在DAPI和Cy5TM 通道中的荧光图像，使用Cellomics ArrayScanTMIV仪器(Cellomics， Pittsburgh，USA)储存和分析；使用Cellomics Cytotoxicity Algorithm以每种细胞使用10场/孔来量化与磷酸-S6(Cy5TM信号参 数：“Mean Lyso Mass-pH”)有关的胞质荧光，并且最终表示为平均 种群数值。除非另有说明，试剂得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO， USA。
用于生化试验的ALK胞浆区的制备
克隆和表达
从人睾丸cDNA文库PCR扩增对应于残基1060-1620(所述氨基酸 残基的数目是参考Genbank登记号码NP 004295.2)的ALK胞浆区。
使用正向寡核苷酸：5′GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTACTGG AAGTTCTGTTCCAGGGGCCCCGCCGGAAGCACCAGGAGCTG-3′[SEQ ID NO：3] 和反向寡核苷酸：5′GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCAGGGCCCAGG CTGGTTCATGCTATT-3′[SEQ ID NO：4]进行扩增。
对于克隆的目的，寡核苷酸包括attB位点，以便使用Gateway 技术(Invitrogen)得到适合于克隆的含attB-侧翼的PCR产物。此外， 对于纯化的目的，正向引物包括PreScission切割位点(Amersham Biosciences)。将得到的PCR产物克隆到经过Gateway-修饰的杆状病 毒表达载体pVL1393(Invitrogen)中。对于表达和纯化的目的，为ALK 胞浆区的N-末端添加GST标签。克隆根据在Gateway手册(Invitrogen) 中所述的流程进行。
通过使用BaculoGoldTM转染试剂盒(Pharmingen)用表达载体和病 毒DNA共转染Sf9昆虫细胞而生成杆状病毒。
在5天之后回收病毒上清液并且经过三轮扩增，以便增加病毒滴 定度。
通过在27℃振荡的条件下用每十亿细胞30mL的病毒上清液以 1×106细胞/mL的密度感染Sf21昆虫细胞以产生重组蛋白质。在感染 48小时之后，回收细胞，形成团粒并且在-80℃冷冻。
蛋白质纯化
将细胞再混悬在溶胞缓冲液(Tris-HCl 50mM pH8，NaCl 150mM， CHAPS 0.2％，DTT 20mM，甘油20％，“完全”蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Roche Diagnostics)，Na3VO41mM中，并且通过用Gaulin匀浆器(Niro Soavi Italy)液体挤出来进行溶胞。通过以20000g离心30分钟使溶胞产物 澄清并且将其加载在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B(Amersham Biosciences) 柱上。
在彻底洗涤之后，将重组蛋白质用含10mM谷胱甘肽的100mM Tris-HCl pH8，10％甘油洗脱。
将亲合力纯化的GST-ALK加载在Heparin SepharoseTM FF(Amersham Biosciences)柱上并且用50mM NaCl，25mM TRIS pH 7.5， 2mM DTT，20％甘油洗脱。
将洗脱的级分合并并且相对于150mM NaCl，50mM Tris-HCl pH 7.4，2mM DTT，20％甘油透析。
在用于生化试验之前，将纯化的蛋白质储存在-80℃。
用于ALK激酶活性抑制剂的生化试验
按照对于IGF-1R所述相同的方法进行体外激酶抑制试验。对于 IGF-1R，ALK酶需要预活化，以便使反应动力学线性化。
i.用于ALK的激酶缓冲液(KB)
激酶缓冲液由50mM HEPES pH 7.5组成，其包含1mM MnCl2，5 mM MgCl2，1mM DTT，3μM Na3VO4，和0.2mg/mL BSA。3X KB是具有 与KB相同组成和pH的缓冲液，但是每种组分的浓度是其三倍。
ii.试验条件
所述激酶试验在8μM ATP，1nM33P-γ-ATP和2μM MBP的存在 下用20nM的最终酶浓度进行。MPB购自Sigma-Aldrich，St.Louis， MO，USA。
关于ALK激酶活性抑制剂的基于细胞的试验
在Karpa s-299，SR-786和SUP-M2间变性大细胞淋巴瘤细胞系中 的ALK和STAT3磷酸化的蛋白印迹分析
将Karpas-299，SR-786和SUP-M2细胞(DSMZ，Braunschwiegh， Germany)以5×105细胞/mL接种在6-孔组织培养板中的RPMI-1640培 养基+2mM谷氨酰胺+10％-15％FCS(EuroClone，Italy)中，并且在 37℃，5％CO2，100％相对湿度下培养过夜。培养之后，将细胞用所需 浓度的化合物在37℃处理2小时。通过在248xg离心5分钟收集细胞， 用冷的PBS洗涤，再次在248xg离心5分钟，然后在100mM Tris-HCl pH 7.4，2％SDS，1mM Na3VO4，蛋白酶抑制剂鸡尾酒[Sigma-Aldrich product#P8340]，磷酸酶抑制剂鸡尾酒[Sigma-Aldrich products #P2850+#P5726])中裂解。在短暂的声处理之后，通过在10,000xg 室温离心20分钟使细胞溶胞产物澄清，并且用MOPS流动缓冲液使20 μg/通路的澄清的溶胞产物蛋白质在NuPAGE凝胶(NuPAGE 4-12％10- 通路Bis-Tris凝胶，Invitrogen)上运行，然后使用Mini PROTEAN II 腔(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA)转移到Hybond-ECL硝 基纤维素过滤器(Amersham Biosciences，Little Chalfont， Buckinghamshire，UK)上。将带有转移的蛋白质的过滤器在封闭缓冲 液(TBS+5％脱脂奶粉[#1706404Bio-rad，Hercules，CA，USA]+ 0.1％Tween 20)中孵育1小时并且在4℃在包含1/500抗-磷酸-ALK Tyr 1604抗体(产品#3341 Cell Signaling Technology，Beverly， MA，USA)的TBS+5％BSA+0.1％Tween 20中引入探针过夜，用于 检测磷酸化的ALK，或者在包含1/500小鼠抗-ALK抗体(产品# 35-4300，Zymed Laboratories，South San Francisco，CA，USA)的 TBS+5％BSA+0.1％Tween 20中引入探针过夜，用于检测总的ALK， 或者在包含1/500小鼠抗-磷酸STAT3Tyr 705抗体(产品#612357， BD Transduction Laboratories，Canada)的TBS+5％BSA+0.1％Tween 20中引入探针过夜，用于检测磷酸化的STAT3，或者在包含1/1000 小鼠抗-STAT3抗体(产品#610190BD Transduction Laboratories， Canada)的TBS+5％BSA+0.1％Tween 20中引入探针过夜，用于检 测总的STAT3。
在所有情况下，都是随后将过滤器用更换几次的TBS+0.1％Tween 20洗涤20分钟，并且在包含1/10000稀释度的辣根过氧化酶结合的 抗-兔或小鼠IgG(Amersham，产品#NA934)的TBS+5％脱脂奶粉+0.1％ Tween 20中孵育1小时，然后再次洗涤并且根据生产商的介绍使用ECL 化学发光系统(Amersham)显影。除非另有说明，使用的试剂来自 Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA。
用于ALK激酶活性抑制剂的体外细胞增殖试验
将人ALCL细胞系Karpas-299，SR-786和SUP-M2以1×105细胞/mL 接种在96孔板(PerkinElmer，Wellesley，MA，USA)中的RPMI-1640 培养基+2mM谷氨酰胺+10％-15％FCS(EuroClone，Italy)，(100μL/ 孔)中并且保持在37℃、5％CO2、100％相对湿度条件下。第二天，将板 用适当的稀释度的化合物一式两份进行处理，所述稀释度从在 DMSO(最终的DMSO浓度为0.1％)中的10mM储备溶液开始。每个板中 包括八个未经处理的对照孔。在处理72小时之后，向每个孔加入50 μL的CellTiter-Glo Assay(Promega，Madison，WI，USA)并且在搅 拌之后使用Envision Detector(PerkinElmer Wellesley，MA，USA) 测量发光信号。
使用Microsoft Excel S形曲线拟合来进行LSW/数据分析，计算 IC50值。
关于Aurora-2激酶活性抑制剂的生化试验
以与对于IGF-1R所述相似的方法进行体外激酶抑制试验。然而， 与IGF-1R的不同之处在于，Aurora-2酶不需要预先活化。
i.用于Aurora-2的激酶缓冲液(KB)
所述激酶缓冲液由50mM HEPES，pH 7.0，10mM MgCl2，1mM DTT， 3μM Na3VO4，和0.2mg/mL BSA组成。
ii.用于Aurora-2的试验条件(最终浓度)
激酶试验使用2.5nM的酶浓度，10μM ATP，1nM33P-γ-ATP， 和8μM底物进行，由4个LRRWSLG重复组成。
关于Aurora-2激酶活性抑制剂的基于细胞的试验
关于Aurora-2激酶活性抑制剂的体外细胞增殖试验
将人结肠癌细胞系HCT-116以5000细胞/cm2接种在24孔板 (Costar)中，使用补充有10％FCS(EuroClone，Italy)2mM L-谷氨酰 胺和1％青霉素/链霉素的F12培养基(Gibco)，并且保持在37℃、5％ CO2和96％相对湿度的条件下。第二天，将板用5mL的适当稀释度的 化合物一式两份进行处理，所述稀释度从在DMSO中的10mM储备溶液 开始。每个板中包括两个未经处理的对照孔。在处理72小时之后，将 培养基抽出并使用0.5mL的0.05％(w/v)Trypsin， 0.02％(w/v)EDTA(Gibco)使细胞从每个孔脱离。将样品用9.5mL的 Isoton(Coulter)稀释并且使用Multisizer 3细胞计数器(Beckman Coulter)计数。将数据作为对照孔的百分率进行评价：
CTR的％＝(受处理的-空白)/(对照-空白)/100。
使用Microsoft Excel S形曲线拟合来进行LSW/Data Analysis， 计算IC50值。
代表性的化合物的生化试验数据和基于细胞的试验数据在表1中 报告。
表1.
  化合物   IGF1R   IC50(μM)   ALK   IC50(μM)   Aur2   IC50(μM)   IGF1-诱导的S6磷酸化   IC50(μM)   1   0.85   0.34   0.026   ＞10   36   0.23   0.17   0.019   1.2   33   0.036   0.034   0.009   0.27
对相同的化合物试验在MCF-7细胞中对IGF1-诱导的IGF-1R磷酸 化的抑制，结果表示在图1中。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂给药，或者做为选择，与 已知的抗癌疗法例如放射治疗或化疗方案组合，例如与抗激素药(例如 抗雌激素药、抗雄激素药、和芳香酶抑制剂)、拓扑异构酶I抑制剂、 拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的药物、铂类药物、烷化剂、DNA损 伤或嵌入剂、抗肿瘤抗代谢药、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成因 子、驱动蛋白的抑制剂、治疗用单克隆抗体、mTOR的抑制剂、组蛋白 脱乙酰基酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、和缺氧响应的抑制剂相组 合。
如果配制为固定剂量，这种组合物产品在如下所述的剂量范围内 使用本发明的化合物以及在批准的剂量范围内使用其它药学活性剂。
在组合物制剂不适当时，式(I)的化合物可以与已知的抗癌剂顺序 地使用。
适合于对哺乳动物给药(例如，对人给药)的本发明的式(I)的化合 物可以通过常见的途径给药，并且剂量水平取决于患者的年龄、体重 和病况以及给药途径。
例如，用于式(I)的化合物口服给药的合适剂量可以是大约10到 大约500mg每剂量，每天1-5次。本发明的化合物可以以多种剂型给 药，例如以片剂、胶囊、糖衣片或薄膜衣片、液体溶液或混悬液的形 式口服给药；以栓剂的形式直肠给药；非肠道给药例如，肌内注射， 或者通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注给药。
本发明还包括药物组合物，其包括与药学可接受的赋形剂结合的 式(I)的化合物或其药学可接受的盐，所述赋形剂可以是载体或稀释 剂。
包含本发明化合物的药物组合物通常根据常规方法制备并且以合 适的药物形式给药。
例如，固体口服形式可以包含活性化合物、以及稀释剂，例如， 乳糖、葡萄糖、二糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑 剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/ 或聚乙二醇；粘合剂，例如，淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、 羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，例如，淀粉、海藻酸、 藻酸盐、或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，例 如卵磷脂，聚山梨酯、月桂基硫酸盐；和通常用于药物制剂中的无毒 的和药理学无活性的物质。这些药物制剂可以通过已知的方式生产， 例如借助于混合、制粒、压片、包糖衣、或包薄膜衣的方法。
用于口服给药的液体分散体可以是例如，糖浆、乳剂和混悬液。
例如，糖浆可以包含作为载体的蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和 山梨醇。
混悬液和乳剂可以包含作为载体的实例的天然胶、琼脂、海藻酸 钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、或聚乙烯醇。
用于肌肉注射的混悬液或溶液可以包含与活性化合物一起的药学 可接受的载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇，例如，丙 二醇，和在需要的情况下包含适量的盐酸利多卡因。
用于静脉注射或输注的溶液可以包含作为载体的无菌水，或者优 选它们可以是无菌的、含水的、等渗的盐水溶液形式，或者它们可以 包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含与活性化合物一起的药学可接受的载体，例如，可 可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
为了更好地阐明本发明，下面给出以下实施例，但其不对本发明 产生任何限制。
附图说明
图1表示由化合物1、36和33举例说明的式(I)的化合物对MCF7 饥饿细胞中用10nM IGF1刺激的IGF1R自磷酸化作用的抑制。
用10nM IGF1处理饥饿的MCF7细胞诱导受体自磷酸化，如出现 更强的磷酸化IGF1R(pIGF1R)的谱带所示。在用IGF1处理之前，将细 胞与增加浓度的化合物1、36、和33共同培养以引起对IGF1诱导的 IGF1R自磷酸化的抑制，如磷酸化的IGF1R(pIGF1R)的谱带消失所示 的。
实验部分
一般的纯化和分析方法
在硅胶(Merck grade 9395，60A)上进行快速色谱法。HPLC在 Waters X Terra RP 18(4.6×50mm，3.5μm)柱上进行，使用装备 有996Waters PDA检测器和Micromass mod.ZQ单四极质谱仪的 Waters 2790HPLC系统，所述质谱仪装备有电喷射(ESI)离子源。流 动相A是乙酸铵5mM缓冲液(用乙酸-乙腈95∶5调节pH 5.5)，流动 相B是水-乙腈(5∶95)。梯度为在8分钟内从10-90％B，在90％B保 持2分钟。在220nm和254nm进行UV检测。流速为1mL/min。注 射体积为10μL。从100-800amu的质量范围进行全扫描。毛细管电 压是2.5KV；源温度是120℃；锥电压是10V。保留时间(HPLC，室 温)以分钟给出，在220nm或在254nm。质量表示为m/z比。
如果需要，通过在Waters Symmetry C18(19×50mm，5μm)柱或 在Waters X Terra RP 18(30×150mm，5μm)柱上进行制备型HPLC 来纯化化合物，使用装备有996Waters PDA检测器和Micromass mod. ZMD单四极质谱仪的Waters制备型HPLC 600进行，使用电喷雾电离， 阳极模式。酸性法：流动相A是水-0.01％三氟乙酸，流动相B是乙腈； 梯度为在8分钟内从10-90％的B，在90％B保持2分钟；流速为20 mL/min。碱性法：流动相A是水-0.1％NH3，流动相B是乙腈；梯度为 在8分钟内从10-100％的B，在100％的B保持2分钟；流速为20mL/min。
1H-NMR谱测定在装备有5mm双共振探针[1H(15N-31P)ID_PFG Varian]的以400.45MHz操作的Mercury VX 400上进行。
实施例1
5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯 基]的制备
步骤1.5-氟-2-硝基-苯甲酰胺[(III)，R1＝R2＝R3＝H]
将5-氟-2-硝基-苯甲酸(17.9g，96.8mmol)在亚硫酰氯(35mL， 5mol eq.)中在85℃(油浴温度)加热2小时。将反应混合物蒸发，收 集起来并与无水甲苯蒸发两次。将得到的酰氯溶解于无水二噁烷(180 mL)并且加入到冰水浴冷却的33％NH4OH(23.5mL，2mol eq.)的二噁 烷(180mL)溶液中。使反应逐渐回温到室温，然后蒸发至干燥。将结 晶的残余物在水(50mL)中研磨，通过过滤收集，用少量的水洗涤并且 在80℃真空干燥到恒重(17.56g，98.5％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.12-8.19(m，2H)， 7.79(bs，1H)，7.50-7.57(m，2H)。
步骤2.5-苯磺酰基-2-硝基-苯甲酰胺[(V)，R1＝R2＝R3＝H， R＝苯基]
将在DMSO(40mL)中的5-氟-2-硝基-苯甲酰胺(2.5g，13.59mmol) 用固体的97％PhSO2Na(2.48g，14.95mmol)处理并且在50℃(油浴温 度)加热60小时。将反应液滴加到40mL的冰水中。过滤固体得到3.55 g(85％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.41(b s，1H)，8.25， 8.27(m，1H)，8.21，8.19(m，1H)，8.19(m，1H)，8.07(m，2H)，7.92(bs， 1H)，7.78(m，1H)，7.69(m，2H)。
步骤3.2-氨基-5-苯磺酰基-苯甲酰胺[(VI)，R1＝R2＝R3＝H， R＝苯基]
将5-苯磺酰基-2-硝基-苯甲酰胺(3.13g，10.23mmol)混悬于无 水乙醇(200mL)中，用10％Pd/C(1.5g)处理，然后用甲酸铵(9.7g， 153mmol)处理。将该混合物搅拌回流。在几个小时之后，反应完成。 在冷却到室温之后，将反应液通过硅藻土过滤并将滤板用EtOH洗涤。 蒸发滤液，得到粗产物，将其用少量的甲醇收集起来并且在保持搅拌 下滴加到400mL的冰水中。将如此得到的固体过滤并用水洗涤，得到 1.87g的标题化合物(66％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.14，7.31(m，2H)，7.92(m， 2H)，7.59(m，4H)，7.45(bs，2H)，6.81(m，1H)。
步骤4.2-氨基-5-苯磺酰基-苄腈[(VII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝苯基]
将2-氨基-5-苯磺酰基-苯甲酰胺(2.01g，7.29mmol)用POCl3(8 mL)处理并将反应物加热到90℃。固体逐渐地溶解。3小时之后，将反 应物冷却到室温并且在保持搅拌的情况下滴加到600mL的冰水中。
得到黄色沉淀，将其过滤。粗产物通过硅胶上的色谱纯化 (DCM/MeOH/96∶4或DCM/EtOAc 93∶7)，得到813mg的标题化合物(43％ 收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.02(d，J＝2.31Hz)， 1H)，7.94(m，2H)，7.75(dd，J1＝9.02Hz，J2＝2.31Hz，1H)，7.67(m， 1H)，7.61(m，2H)，7.08(bs，2H)，6.87(d，J＝9.02Hz，1H)。
步骤5.5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝苯基]
将在37％HCl(5mL)中的2-氨基-5-苯磺酰基-苄腈(0.81g，3.15 mmol)通过在4℃滴加在5mL水中的NaNO2(261mg，3.78mmol)进行 处理。在1.75小时之后，将混悬液滴加到SnCl2(4.88g，25.21mmol) 的5mL的37％HCl溶液中。在4℃搅拌3小时之后，将固体过滤，收 集在水(30mL)中并且沸腾1.5小时。将热的混合物过滤并且用沸水充 分洗涤。将滤液冷却到4℃并在搅拌下通过滴加17％NaOH(大约5mL) 进行处理。在冰箱中冷却过夜之后，将固体过滤并用水洗涤到中性pH， 得到0.348g的标题化合物(40％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.98(bs，1H)，8.55(m， 1H)，7.90(m，2H)，7.58-7.70(m，4H)，7.39(m，1H)，5.79(bs，2H)。
实施例2
5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3 ＝H，R＝3，5-二氟苯基]的制备
步骤1.5-(3，5-二氟-苯基硫烷基)-2-硝基-苄腈[(XIII)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基]
将5-氟-2-硝基苄腈(2.4g，14.45mmol)的四氢呋喃(100mL) 溶液用碳酸铯(4.7g)处理并且冷却到-15℃(冰/盐浴)。在30分钟内 向该混合物中滴加含3，5-二氟噻吩(2.11g，1mol eq.)的四氢呋喃 (50mL)。在进一步搅拌1小时之后，检查反应中任何未反应的起始原 料的存在。通过旋转蒸发除去大部分的溶剂并将残余物在二氯甲烷和 水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并且蒸发，得到产物，为固体。 在少量的甲醇中研磨并且过滤，得到纯形式的标题化合物，为带白色 的粉末(3.25g，77％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.31(d，J＝8.80Hz，1H)， 8.11(d，J＝2.11Hz，1H)，7.68(dd，J1＝8.80Hz，J2＝2.11Hz，1H)， 7.46(m，1H)，7.39(m，2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
2-硝基-5-苯基硫烷基-苄腈[(XIII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯 基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.28(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65-7.56(m，5H)，7.45(dd，J1＝8.8Hz， J2＝2.1Hz，1H)。
5-(3-氟-苯基硫烷基)-2-硝基-苄腈[(XIII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3-氟苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.31(d，J＝8.9Hz，1H)， 7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.41(m，5H)。
步骤2.5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-2-硝基-苄腈[(XIV)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基]
将高碘酸(10.14g，4mol eq)在无水乙腈(220mL)中搅拌，直到 完全溶解。加入三氧化铬(22mg，0.02mol eq.)并且搅拌直到完全溶 解。在通过冰水浴冷却之后，在搅拌下加入5-(3，5-二氟-苯基硫烷 基)-2-硝基-苄腈(3.25g，11.12mmol)的无水乙腈溶液。除去冷却浴 并且将反应搅拌2小时。将沉淀过滤掉，用新鲜的乙腈洗涤并将合并 的溶液旋转蒸发。将残余物用二氯甲烷收集起来，依次用饱和亚硫酸 钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发，得到标题化合物，为 白色固体(3.53g，98％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.91(m，1H)，8.58(m， 2H)，7.97(m，2H)，7.78(m，1H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
5-苯磺酰基-2-硝基-苄腈[(XIV)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯 基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.82(m，1H)，8.56-8.49(m， 2H)，8.16-8.11(m，2H)，7.79(m，1H)，7.73-7.67(m，2H)。
5-(3-氟-苯磺酰基)-2-硝基-苄腈[(XIV)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3-氟苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.88(m，1H)，8.55(m， 2H)，8.07(m，1H)，7.99(m，1H)，7.76(m，1H)，7.67(m，1H)。
步骤3.5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基]
将5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-2-硝基-苄腈(3.5g，10.8mmol)在 无水乙醇(175mL)中加热直到完全溶解。然后将溶液用水合肼(0.58 mL，1.1mol eq.)处理并且回流3小时。将反应混合物蒸发至干燥； 将残余物溶解于丙酮，通过旋转蒸发溶剂吸附在快速色谱级硅胶上。 将硅胶加载在采用10∶1二氯甲烷/丙酮处理的快速色谱柱上。然后将 柱子用二氯甲烷/丙酮(梯度：从10∶1到2∶1)，随后是最后用二氯甲 烷/丙酮/甲醇洗涤。收集纯的级分并且蒸发，得到标题化合物，为带 白色的晶体粉末(2.44g，73％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：12.05(bs，1H)，8.58(d， J＝1.46Hz，1H)，7.76(dd，J1＝8.78Hz，J 2＝1.83Hz，1H)，7.60-7.68(m， 3H)，7.40(dd，J1＝8.90Hz，J2＝0.61Hz，1H)，5.81(bs，1H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基胺[(VIII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3-氟苯基]
ESI(+)MS：m/z 292(MH+)。
实施例3
2-硝基-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯的制备
在室温在氩气下向4-羟基甲基-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.0g，9.47 mmol)的无水二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(1.6mL，10.9mmol， 1.15eq.)，然后加入对甲苯磺酰氯(2.08g，10.9mmol，1.15eq.)。 将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入哌啶(1.6mL，18.94 mmol，2eq.)，并将该混合物再搅拌24小时。将溶剂蒸发并且将残余 物通过硅胶上的快速色谱纯化，使用二氯甲烷/乙醇95∶5作为洗脱 剂，得到1.2g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.95(m，1H)，7.85(m， 1H)，7.77(m，1H)，3.86(s，3H)，3.59(bs，2H)，2.36(m，4H)，1.53(m， 4H)，1.41(m，2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-二甲基氨基甲基-2-硝基-苯甲酸甲酯
ESI(+)MS：m/z 239(MH+)。
实施例4
3-氨基-异烟酸甲酯的制备
将3-氨基-异烟酸(613mg，4.44mmol)，甲醇(15mL)和亚硫酰 氯(0.7mL，8.88mmol)的混合物搅拌回流3天。减压除去挥发物并将 残余物与乙醚(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)一起搅拌。分液 并将水相用乙醚萃取(2×20mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥并且蒸发 至干燥，得到400mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.26(s，1H)，7.76(d， J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，6.69(bs，2H)，3.85(s， 3H)。
实施例5
4-氟-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯的制备
将4-氟-2-硝基苯甲酸(10g，54mmol)，(Boc)2O(2eq.，23.6g， 108mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.3eq.，1.98g，16.2mmol) 在叔丁醇(100mL)和二氯甲烷(100mL)中的溶液在室温下搅拌20小 时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用1N HCl(500mL)， 水(500mL)，盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。得 到标题化合物，为浅黄色油状物(定量)，将其不经任何进一步纯化而 用于后续步骤。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.04(dd，J＝8.47，2.50 Hz，1H)7.95(dd，J＝8.66，5.37Hz，1H)7.71(ddd，J＝8.66，8.17， 2.56Hz，1H)1.51(s，9H)。
实施例6
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯的制备
将4-氟-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯(13g，54mmol)和N-甲基哌嗪 (17mL)的溶液在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物用水(800mL) 稀释并且保持磁力搅拌20小时。将得到的固体过滤，充分地用水洗涤 并且在40℃真空干燥。得到标题化合物，为黄色固体(16.4g，94％收 率)，将其不经任何进一步纯化而用于后续步骤。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.69(d，J＝8.90Hz， 1H)7.29(d，J＝2.56Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.90Hz，J2＝2.56Hz， 1H)，3.37(m，4H)，2.44(m，4H)，1.46(s，9H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.67(d，J＝8.9Hz，1H)， 6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.54(m， 2H)，3.02(s，3H)，2.40(m，2H)，2.19(s，6H)，1.46(s，9H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.66(d，J＝8.9Hz，1H)， 6.95(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)， 3.51-3.42(m，4H)，2.40(m，2H)，2.20(s，6H)，1.45(s，9H)，1.10(t， J＝6.9Hz，3H)。
4-(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.66(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)， 3.59(m，2H)，3.54(m，2H)，2.68(m，2H)，2.52-2.44(m，4H)，1.84(m， 2H)，1.45(s，9H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)。
4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.67(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)， 3.96(m，2H)，2.93(m，2H)，2.36(m，1H)，2.20(s，6H)，1.82(m， 2H)，1.46(s，9H)，1.40(m，2H)。
4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.65(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.08(d，J＝2.7Hz，1H)，6.96(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)， 4.59(m，1H)，2.94(s，3H)，2.82(m，1H)，2.71(m，1H)，2.42(m， 1H)，2.26(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.66(m，1H)，1.44(s，9H)。
4-{[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-硝基-苯甲酸 叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.65(d，J＝9.0Hz，1H)， 6.96(d，J＝2.6Hz，1H)，6.86(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)， 3.49(m，2H)，3.01(s，3H)，2.74(m，1H)，2.46(m，2H)，2.17(s， 3H)，1.44(s，9H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)。
2-硝基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.66(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)， 3.85(m，2H)，2.99(m，2H)，2.51(m，4H)，2.23(m，1H)，1.88(m， 2H)，1.67(m，4H)，1.50-1.37(m，11H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.67(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.90(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)， 3.46(m，2H)，3.00(s，3H)，2.22(m，2H)，2.14(s，6H)，1.65(m， 2H)，1.45(s，9H)。
4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.66(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)， 3.54(m，2H)，3.01(s，3H)，2.44-2.34(m，6H)，1.50-1.34(m，15H)。
4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.65(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)， 3.58-3.50(m，6H)，3.01(s，3H)，2.47-2.38(m，6H)，1.44(s，9H)。
4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.64(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，6.91(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)， 3.59(m，2H)，3.51(m，2H)，2.59(m，2H)，2.44(m，2H)，2.25(s， 3H)，1.86(m，2H)，1.44(s，9H)。
实施例7
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯的制备
在0℃向2-二甲基氨基乙醇(6.67mL，64.8mmol)的无水四氢呋 喃(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(6.66g，59.4mmol)。将该混合物在 0℃搅拌1小时，然后滴加在无水四氢呋喃(50mL)中的4-氟-2-硝基- 苯甲酸叔丁基酯(10g，41.5mmol)。在0℃下2小时之后，将该混合 物倾倒在水(1L)中并且用乙酸乙酯萃取(4×200mL)。有机相用水、盐 水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。粗产物通过快速 色谱纯化，使用二氯甲烷-甲醇-33％NH4OH 9∶1∶0.01作为洗脱剂，得 到标题化合物(4.53g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.81(d，1H)，7.52(d， 1H)，7.31(dd，1H)，4.21(t，2H)，2.65(t，2H)，2.22(s，6H)，1.49(s， 9H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.81(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz， 1H)，4.24(m，2H)，2.85(m，2H)，2.56(m，4H)，1.71(m，4H)，1.49(s， 9H)。
4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.79(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz， 1H)，4.60(m，1H)，2.61(m，2H)，2.26-2.15(m，5H)，1.96(m，2H)， 1.67(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例8
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸盐酸盐的制备
将4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯(16.4g，51 mmol)和37％HCl(100mL)在1，4-二噁烷(200mL)中的混合物在室温下 搅拌4小时。将得到的固体过滤，充分地用1，4-二噁烷洗涤，并且在 45℃真空干燥。得到标题化合物，为浅黄色固体(13.45g，87.5％收 率)，将其不经任何进一步纯化而用于后续步骤。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.27(bs，1H)，7.81(d， J＝8.90Hz，1H)，7.40(d，J＝2.69Hz，1H)，7.24(dd，J1＝8.90Hz， J2＝2.69Hz，1H)，4.13(bs，2H)，3.55-3.06(bs，6H)，2.83(s，3H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.14(bs，1H)，7.78(d， J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6 HZ，1H)，3.83(m，2H)，3.24(m，2H)，3.05(s，3H)，2.83，2.82(2s， 6H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.03(bs，1H)，10.19(bs， 1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(dd， J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.48(m，2H)，3.23(m， 2H)，2.83(d，J＝5.0Hz，6H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
4-(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.02(bs，1H)，9.86(bs， 1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd， J1＝8.9HZ，J2＝2.6Hz，1H)，4.01-3.72(m，2H)，3.64-3.43(m，4H)， 3.24-3.03(m，4H)，2.19(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.03(bs，1H)，10.19(bs， 1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17(dd， J1＝8.9Hz，J2＝2.7Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.39(m，1H)，2.92(m， 2H)，2.72(d，J＝5.0Hz，6H)，2.08(m，2H)，1.62(m，2H)。
4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：12.97(bs，1H)，10.84，(bs， 1H)，7.77(d，J1＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02(d， J＝8.9Hz，1H)，5.02(m，1H)，3.8-2.95(m，4H)，2.94(s，3H)，2.82(d， J＝4.7Hz，3H)，2.37-1.97(m，2H)。
4-{[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-硝基-苯甲酸 盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.05(bs，1H)，9.90(bs， 1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝2.7Hz，1H)，7.03(dd， J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.60(m，1H)，3.18(m， 2H)，3.06(s，3H)，2.72(s，3H)，1.25(bs，6H)。
2-硝基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.07(bs，1H)，10.31(bs， 1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.19(dd， J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz，1H)，4.12(m，2H)，3.56-3.26(m，3H)，3.08(m， 2H)，2.93(m，2H)，2.12(m，2H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)，1.67(m， 2H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.07(bs，1H)，9.72(bs， 1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(dd， J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.51(m，2H)，3.08(m，2H)，3.03(s， 3H)，2.77(s，6H)，1.90(m，2H)。
4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.03(bs，1H)，9.85(bs， 1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd， J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.47(m，2H)，3.19(m， 2H)，3.03(s，3H)，2.92(m，2H)，1.87-1.63(m，5H)，1.38(m，1H)。
2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.39(bs，1H)，10.14(bs， 1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(dd， J1＝8.7Hz，J2＝2.6Hz，1H)，4.49(m，2H)，3.7-3.55(m，4H)，3.13(m， 2H)，2.03(m，2H)，1.90(m，2H)。
4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
ESI(+)MS：m/z 310(MH+)。
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：9.92(bs，1H)，7.93(d， J＝8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝2.5Hz，1H)，7.37(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.5 Hz，1H)，4.50(m，2H)，3.55(m，2H)，2.87(s，6H)。
4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.52(bs，1H)，9.95(bs， 1H)，7.89(m，1H)，7.58(m，1H)，7.36(m，1H)，4.95(m，1H)， 3.56-3.02(m，4H)，2.80(s，3H)，2.37-1.78(m，4H)。
4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.05(bs，1H)，10.06(bs， 1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd， J1＝8.9HZ，J2＝2.6Hz，1H)，4.0-3.7(m，2H)，3.6-3.4(m，4H)， 3.25-3.0(m，2H)，2.83(s，3H)，2.19(m，2H)。
实施例9
2-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯的制备
将4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酸叔丁基酯(13.3g，41.5 mmol)、环己烯(45mL)、乙醇(300mL)和10％Pd/C(0.4g)的混合物 在80℃搅拌7小时。加入另外的10％Pd/C(0.9g)并将该混合物在80 ℃再搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇充分地洗 涤并将滤液蒸发至干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(11.5g，95％ 收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.47(d，J＝9.0Hz，1H)， 6.40(bs，2H)，6.18(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.11(d，J＝2.4Hz， 1H)，3.16(m，4H)，2.41(m，4H)，2.21(s，3H)，1.49(s，9H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
2-氨基-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酸叔丁基酯
ESI(+)MS：m/z 294(MH+)。
2-氨基-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.62(bd，J＝8.3Hz，1H)， 6.72(m，1H)，6.60(bs，2H)，6.47(bd，J＝8.3Hz，1H)，3.76(s， 3H)，3.30(s，2H)，2.30(m，4H)，1.49(m，4H)，1.38(m，2H)。
2-氨基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.46(d，J＝9.0Hz，1H)， 6.39(bs，2H)，6.18(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.12(d，J＝2.3 Hz，1H)，3.69(m，2H)，2.79(m，2H)，2.65-2.5(m，5H)，1.88(m， 2H)，1.71(m，4H)，1.49(s，9H)，1.44(m，2H)。
2-氨基-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.45(d，J＝9.0Hz，1H)， 6.36(bs，2H)，5.99(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，5.86(d，J＝2.6 Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.87(s，3H)，2.22(m，2H)，2.15(s，6H)， 1.62(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例10
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸叔丁基 酯的制备
向2-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(11.5g，39.5 mmol)的二氯甲烷(340mL)溶液中加入四氢-吡喃-4-酮(4.5mL，49.3 mmol)、三氟乙酸(8.2mL)和四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(15.57g，59.2 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用0.5N盐酸、0.5N NaOH 和NaHCO3的饱和溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，得 到标题化合物，为浅黄色固体(13.3g，90％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.72(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，6.20(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.2Hz，1H)，6.08(d， J＝2.2Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.70(m，1H)，3.50(m，2H)，3.27(m， 4H)，2.47(m，4H)，2.26(bt，3H)，1.96(m，2H)，1.51(s，9H)，1.39(m， 2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-硝基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸乙酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.05(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.92(bd，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.33Hz，1H)， 4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(m，3H)，3.53(m，2H)，1.97(m，2H)， 1.47(m，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨 基)-苯甲酸叔丁基酯
ESI(+)MS：m/z  378(MH+)。
4-哌啶-1-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.92-7.60(m，2H)， 7.03-6.48(m，2H)，3.85(m，2H)，3.80(bs，3H)，3.30(m，2H)，3.67(m， 1H)，3.49(m，2H)，2.31(4H)，1.97(m，2H)，1.85-1.30(m，8H)。
4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲 酸叔丁基酯三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：9.95(bs，1H)，7.72(bd， J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，6.23(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3 Hz，1H)，6.10(d，J＝2.3Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.85(m，2H)，3.70(m， 1H)，3.50(m，4H)，3.30(m，1H)，3.07(m，2H)，2.80(m，2H)， 2.12-1.79(m，8H)，1.64(m，2H)，1.51(s，9H)，1.40(m，2H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨 基)-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.70(bd，J＝7.4Hz，1H)， 7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，5.99(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)， 5.79(d，J＝2.3Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.62(m，1H)，3.47(m，2H)， 3.36(m，2H)，2.93(s，3H)，2.28(m，2H)，2.18(bs，6H)，1.97(m， 2H)，1.64(m，2H)，1.49(s，9H)，1.39(m，2H)。
3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-异烟酸甲酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.41(s，1H)，7.84(d， J＝5.1Hz，1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29(bd，J＝7.9Hz，1H)， 3.89-3.82(m，3H)，3.84(s，3H)，3.48(m，2H)，1.96(m，2H)，1.44(m， 2H)。
3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-异烟酸甲酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.36(s，1H)，7.82(d， J＝5.1Hz，1H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43(bd，J＝8.4Hz，1H)， 4.02(m，1H)，3.84(s，3H)，3.43(m，2H)，3.31(s，3H)，1.19(d， J＝6.5Hz，3H)。
实施例11
4-硝基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸的制备
在60℃将4-硝基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸乙酯(11.2g， 38mmol)溶解于200mL的乙醇，然后加入2N NaOH(40mL，80mmol)。 将该混合物在60℃搅拌4小时，然后将溶剂减压除去。将残余物用200 mL的水收集起来并用2N HCl(35mL)将混合物调节到酸性的pH。将沉 淀的黄色固体过滤，用充足的水洗涤并且在40℃烘箱中干燥，得到标 题化合物(9.3g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.49(bs，1H)，8.17(bd， 1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32(dd， J1＝8.7HZ，J2＝2.2Hz，1H)，3.90-3.78(m，3H)，3.54(m，2H)，1.98(m， 2H)，1.46(m，2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-哌啶-1-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：12.60(bs，1H)，10.71(bs， 1H)，7.91(bs，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.66(m， 1H)，4.04(bs，2H)，3.88(m，2H)，3.73(m，1H)，3.50(m，2H)，3.0-2.6(m， 4H)，2.00(m，2H)，1.9-1.6(m，6H)，1.41(m，2H)。
4-二甲基氨基甲基-2-硝基-苯甲酸
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.84(m，1H)，7.79(d， J＝7.9Hz，1H)，7.69(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.66(b s，2H)，2.27(s， 6H)。
3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-异烟酸
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.30(bs，1H)，8.37(s， 1H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(bs， 1H)，3.91-3.79(m，3H)，3.50(m，2H)，1.98(m，2H)，1.43(m，2H)。
3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-异烟酸
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.33(s，1H)，7.83(d， J＝5.1Hz，1H)，7.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(bs，1H)，3.99(m， 1H)，3.41(m，2H)，3.30(s，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例12
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙 酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯的制备
在氩气下在0℃向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨 基)-苯甲酸叔丁基酯(13.3g，35.4mmol)的无水二氯甲烷(350mL) 溶液中加入三乙胺(7.5mL，53.1mmol)和三氟乙酸酐(6.5mL，46.1 mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后滴加水(350mL)。分液并 将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。粗的残余物通 过硅胶上的色谱纯化，使用二氯甲烷/乙醇95∶5作为洗脱剂，得到 12.1g的标题化合物，为浅黄色固体(73％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.83(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.06(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.5Hz，1H)，6.82(J＝2.5Hz，1H)，4.48(m， 1H)，3.85(m，2H)，3.5-3.3(m，6H)，2.49(m，4H)，2.26(bs，3H)， 2.0(m，1H)，1.59(m，1H)，1.51(m，1H)，1.46(s，9H)，1.03(m， 1H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.80(d，J＝9.1Hz，1H)， 6.79(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.51(d，J＝2.6Hz，1H)， 4.48(m，1H)，3.86(m，1H)，3.79(m，1H)，3.52(m，2H)，3.41-3.25(m， 2H)，3.00(s，3H)，2.5-2.35(m，2H)，2.21(s，6H)，1.98(m，1H)， 1.64-1.45(m，3H)，1.44(s，9H)。
4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2- 三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯
ESI(+)MS：m/z 526(MH+)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.79(d，J＝9.1Hz，1H)， 6.79(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.6Hz，1H)， 4.48(m，1H)，3.87(m，1H)，3.79(m，1H)，3.51-3.32(m，4H)，2.98(s， 3H)，2.22(m，2H)，2.12(s，6H)，1.99(m，1H)，1.70-1.46(m，4H)， 1.44(s，9H)，1.03(m，1H)。
实施例13
4-硝基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯 甲酸的制备
在室温向30mL的三氟乙酸酐中逐量加入4-硝基-2-(四氢-吡喃 -4-基氨基)-苯甲酸(9.1g，34.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1 小时，然后蒸发至干燥。残余物(褐色油状物)用200mL的水处理并且 在室温剧烈搅拌3小时。将如此形成的白色固体过滤，用充足的水洗 涤并且在40℃烘箱中干燥，得到标题化合物(11.8g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.52(bs，1H)，8.45(dd， J1＝8.5Hz，J2＝2.3Hz，1H)，8.32(d，J＝2.3Hz，1H)，8.26(d，J＝8.5 Hz，1H)，4.58(m，1H)，3.84(m，2H)，3.45-3.2(m，2H)，1.98(m， 1H)，1.59(m，1H)，1.49(m，1H)，1.14(m，1H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-哌啶-1-基甲基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)- 氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐
ESI(+)MS：m/z 415(MH+)。
3-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-异烟酸
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.88(d，J＝5.0Hz，1H)， 8.77(s，1H)，7.94(d，J＝5.0Hz，1H)，4.57(m，1H)，3.84(m，2H)， 3.41(m，2H)，1.95(m，1H)，1.60(m，1H)，1.47(m，1H)，1.08(m， 1H)。
3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-异烟 酸
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.84，8.80(2d，J＝5.0Hz， 1H)，8.69，8.62(2s，1H)，7.90，7.84(2d，J＝5.0Hz，1H)，4.82， 4.54(2m，1H)，3.47-3.11(m，5H)，1.17，0.87(2d，J＝7.0Hz，3H)， 旋转异构体的混合物。
实施例14
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙 酰基)-氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐的制备
将4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯(12.1g，25.7mmol)，三氟乙酸(48.5 mL)和二氯甲烷(195mL)的混合物在室温下搅拌2小时。然后将挥发物 蒸发，将残余物用乙醚收集起来并且再次蒸发。将该操作重复5次， 然后将所得固体与乙醚一起研磨，过滤并且在烘箱中在40℃干燥，得 到标题化合物，为浅褐色固体(13.4g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：12.78(b s，1H)，9.74(bs， 1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.5Hz， 1H)，6.98(d，J＝2.5Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.11(m，2H)，3.84(m， 2H)，3.6-3.0(m，8H)，2.89(s，3H)，1.98(m，1H)，1.59(m，1H)， 1.53(m，1H)，1.08(m，1H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：12.56(bs，1H)，9.49(bs， 1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，8.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz， 1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，4.49(m，1H)，3.9-3.2(m，8H)，3.02(s， 3H)，2.85(s，6H)，1.98(m，1H)，1.62-1.49(m，2H)，1.08(m，1H)。
4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2- 三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐
ESI(+)MS：m/z 470(MH+)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐
ESI(+)MS：m/z 432(MH+)。
实施例15
2，4-二氟-苯甲酸叔丁基酯的制备
向2，4-二氟苯甲酸(5g，31.62mmol)在二氯甲烷(100mL)和 t-BuOH(50mL)的混合物中的溶液加入(BOC)2O(13.8g，63.24mmol) 和N，N-二甲基氨基吡啶(1.16g，9.49mmol)。将溶液在室温下搅拌 24小时，然后用二氯甲烷稀释并且用1N HCl、NaHCO3饱和溶液、水(3 次)和盐水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到标题 化合物(5.70g，84％)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.91(m，1H)，7.36(m， 1H)，7.20(m，1H)，1.53(s，9H)。
实施例16
4-氟-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酸叔丁基酯的制 备
将2，4-二氟-苯甲酸叔丁基酯(30g，140.05mmol)和(S)-2-甲氧 基-1-甲基-乙胺(100mL)的混合物在65℃搅拌2天。加入NaHCO3饱 和溶液并将混合物用二氯甲烷萃取(3次)。有机相用水、盐水洗涤两 次，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥，得到粗产物，将其通过硅 胶上的柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱。得到标题化合物 (33.38g，84％)，为油状物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.87(d，J＝7.80Hz，1H)， 7.80(t，J＝7.19Hz，1H)，6.60(dd，J1＝13.05Hz，J2＝2.44Hz，1H)， 6.36(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(d，J＝4.76Hz，2H)，3.30(s，3H)， 1.53(s，9H)，1.17(d，J＝6.58Hz，3H)。
通过与上述相似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-氟-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.87(d，J＝7.80Hz，1H)， 7.80(t，J＝7.19Hz，1H)，6.60(dd，J1＝13.05Hz，J2＝2.44Hz，1H)， 6.36(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(d，J＝4.76Hz，2H)，3.30(s，3H)， 1.53(s，9H)，1.17(d，J＝6.58Hz，3H)。
4-氟-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.89(t，J＝5.00Hz，1H)， 7.80(t，J＝7.07Hz，1H)，6.56(dd，J1＝12.80Hz，J2＝2.56Hz，1H)， 6.37(m，1H)，3.55(t，J＝5.37Hz，2H)，3.33(m，2H)，3.29(s，3H)， 1.53(s，9H)。
实施例17
4-氟-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)- 氨基]-苯甲酸叔丁基酯的制备
将4-氟-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酸叔丁基酯 (1.54g，5.44mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷却到0-5℃。加入三 乙胺(1.11mL，8.16mmol)和三氟乙酸酐(1.15mL，8.16mmol)。在 0-5℃下3小时之后，将混合物用NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤。 有机层用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物，为黄色油状 物(2g，99％)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：(互变异构体的混合 物)8.07(m，1H)，7.53(m，1H)，7.29(dd，J1＝9.39Hz，J2＝2.68Hz， 1H)，4.83(m，1H)，3.44(m，1H)，3.30(s，3H)，1.49(s，9H)，0.86(d， 3H)。
通过与上述相似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-氟-2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)- 氨基]-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：(互变异构体的混合 物)8.07(m，1H)，7.53(m，1H)，7.29(dd，J1＝9.39Hz，J2＝2.68Hz， 1H)，4.83(m，1H)，3.44(m，1H)，3.30(s，3H)，1.49(s，9H)，0.86(d， 3H)。
4-氟-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸 叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.07(m，1H)，7.50(m， 1H)，7.41(dd，J1＝9.39Hz，J2＝2.56Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.55(m， 1H)，3.46(m，1H)，3.38(m，1H)，3.18(s，3H)，1.49(s，9H)。
实施例18
2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯的制备
4-氟-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)- 氨基]-苯甲酸叔丁基酯(2g，5.28mmol)和N-甲基哌嗪(5.86mL，52.8 mmo l)的四氢呋喃(20mL)溶液在60℃搅拌7天。然后将溶液蒸发，加 入NaHCO3饱和溶液并将混合物用二氯甲烷萃取(3次)。有机层用水、 盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到粗产物，将其通过硅 胶上的柱色谱纯化(二氯甲烷-甲醇93∶7)。得到标题化合物(2.04g， 84％)，为带黄色的固体。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：(互变异构体的混合 物)7.81(d，J＝9.15Hz，1H)，7.06(dd，J1＝9.15Hz，J2＝2.56Hz， 1H)，6.79(d，J＝2.56Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.39(m，2H)，3.34-3.28(m， 7H)，2.55(m，4H)，2.29(bs，3H)，1.46(s，9H)，0.83(d，3H)。
通过与上述相似的方法进行操作，得到以下化合物：
2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：(互变异构体的混合 物)7.81(d，J＝9.15Hz，1H)，7.06(dd，J1＝9.15Hz，J2＝2.56Hz， 1H)，6.79(d，J＝2.56Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.39(m，2H)，3.34-3.28(m， 7H)，2.55(m，4H)，2.29(b s，3H)，1.46(s，9H)，0.83(d，3H)。
2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：(互变异构体的混合 物)7.83(d，J＝9.02Hz，1H)，7.05(dd，J1＝9.02Hz，J2＝2.68Hz， 1H)，6.86(d，J＝2.68Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.55(m，1H)，3.40(m， 1H)，3.32(m，4H)，3.25(m，1H)，3.21(s，1H)，2.44(t，J＝5.12Hz， 4H)，2.22(bs，3H)，1.46(s，9H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(2-甲氧基-乙 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：7.81(d，J＝8.9Hz，1H)， 6.78(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.8Hz，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)， 4.40-4.31(m，1H)，3.59-3.39(m，4H)，3.23(s，3H)，3.22-3.15(m， 1H)，3.00(s，3H)，2.40(m，2H)，2.19(b s，6H)，1.46(s，9H)。
实施例19
2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸三氟乙酸盐的制备
向2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(2.03g，4.42mmol)的 二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(3.4mL，44.2mmol)。将混合 物在室温下搅拌15小时，然后将溶液蒸发至干燥，得到标题化合物， 为油状物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：(互变异构体的混合 物)12.10(bs，1H)，9.74(bs，1H)，7.90(d，J＝8.90Hz，1H)，7.15(dd， J1＝8.90Hz，J2＝2.56Hz，1H)，6.89(d，J＝2.56Hz，1H)，4.76(m， 1H)，4.03(t，2H)，3.55(m，2H)，3.37(m，2H)，3.30(s，3H)，3.18(m， 2H)，2.88(bs，3H)，0.85(d，3H)。
通过与上述相似的方法进行操作，得到以下化合物：
2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：(互变异构体的混合 物)12.10(bs，1H)，9.74(bs，1H)，7.90(d，J＝8.90Hz，1H)，7.15(dd， J1＝8.90Hz，J2＝2.56Hz，1H)，6.89(d，J＝2.56Hz，1H)，4.76(m， 1H)，4.03(t，2H)，3.55(m，2H)，3.37(m，2H)，3.30(s，3H)，3.18(m， 2H)，2.88(bs，3H)，0.85(d，3H)。
2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-苯甲酸三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：(互变异构体的混合 物)12.76(bs，1H)，9.73(bs，1H)，7.91(d，J＝8.78Hz，1H)，7.10(dd， J1＝8.78Hz，J2＝2.68Hz，1H)，7.01(d，J＝2.68Hz，1H)，4.15(m， 1H)，4.04(m，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，2H)，3.38(m，2H)，3.33(m， 2H)，3.19(s，3H)，3.14(m，2H)，2.86(bs，3H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(2-甲氧基-乙 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸盐酸盐
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：12.59(bs，1H)，10.00(bs， 1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.8Hz， 1H)，6.74(8d，J＝2.8Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.79(m，2H)，3.56(m， 1H)，3.47-3.36(m，2H)，3.24(m，2H)，3.21(s，3H)，3.01(s，3H)， 2.84(bd，6H)。
实施例20
N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基 -苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-硝基-苯基]，化合物4的制备

将在无水四氢呋喃(100mL)中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基- 苯甲酸(5.54g，18.37mmol)用0.070mL的N，N-二甲基甲酰胺处理， 随后用纯的亚硫酰氯(5.5mL，76.43mmol)处理并且回流3小时。然 后通过减压蒸发除去挥发物并将固体重复地用无水甲苯收集(100mL× 3)并且蒸发。将如此得到的粗的黄色酰氯在室温在真空下充分地干燥， 然后混悬在无水四氢呋喃(100mL)中并且用5-苯磺酰基-吲唑-3-基胺 (2.11g，7.71mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.3mL，36.74mmol)的 混悬液处理。将反应混合物在60℃(油浴温度)搅拌22小时。将得到 的几乎透明的溶液冷却到室温并通过蒸发将挥发物除去。残余物用四 氢呋喃(100mL)、甲醇(100mL)和2N NaOH(30mL)处理。在室温下搅 拌2小时之后，通过蒸发除去有机溶剂。将水相调节到pH 7.5并用二 氯甲烷萃取几次。将存在于水层和有机层之间的不能用二氯甲烷溶解 的带白色的固体过滤，得到0.4g的粗产物。将合并的有机提取物用 硫酸钠干燥并且蒸发，得到4.2g的粗产物。通过硅胶上的快速色谱(洗 脱剂：9∶1∶0.1比例的二氯甲烷/甲醇/33％NH4OH)纯化过滤的固体和 有机提取物二者，得到0.9g的回收的5-苯磺酰基-吲唑-3-胺和1.71 g的标题化合物，为黄色固体(43％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.27(bs，1H)，11.19(bs， 1H)，8.61(m，1H)，7.91(m，2H)，7.79(dd，J1＝8.90Hz，J2＝1.83Hz， 1H)，7.57-7.72(m，5H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.27(dd，J1＝9.15 Hz，J2＝2.5Hz，1H)，2.36(m，4H)，2.45(m，4H)，2.23(s，3H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯 基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]，化合物6

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.35(bs，1H)，11.24(bs， 1H)，8.65(m，1H)，7.92(m，1H)，7.77-7.61(m，5H)，7.49(m，1H)， 7.30(m，1H)，3.39(m，4H)，2.47(m，4H)，2.25(s，3H)。
N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰 胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基) 苯基]，化合物1

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.26(bs，1H)，10.78(bs， 1H)，8.59(m，1H)，8.02(m，2H)，7.95(m，2H)，7.81(d，J1＝8.9Hz， J2＝1.7Hz，1H)，7.70-7.58(m，4H)，7.05(m，2H)，3.34(m，4H)， 2.49(m，4H)，2.26(s，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-硝基-苯甲 酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-氟-2-硝 基苯基]，化合物214

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.41(bs，1H)，11.51(bs， 1H)，8.74(m，1H)，8.16(m，1H)，8.01(m，1H)，7.95(m，1H)，7.83(m， 1H)，7.74-7.63(m，4H)。
实施例21
2-氨基-N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，Ar＝4-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-2-氨基-苯基]，化合物7的制备

将N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝 基-苯甲酰胺(1.71g，3.29mmol)混悬于四氢呋喃(17mL)、乙醇(33 mL)、水(25mL)和环己烯(17mL)的混合物中，用10％炭载钯处理并 且搅拌回流。在2小时之后，将反应冷却到室温并且通过硅藻土过滤， 用四氢呋喃充分洗涤。将滤液蒸发并且粗产物通过硅胶上的快速色谱 法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/33％NH4OH，95∶5∶1比例)，得到 1.39g的标题化合物，为黄色粉末(86％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.17(bs，1H)，10.36(bs， 2H)，8.45(bs，1H)，7.92(m，2H)，7.77(dd，J1＝8.78Hz，J2＝1.70 Hz，1H)，7.73(d，J＝9.03Hz，1H)，7.55-7.67(m，4H)，6.57(bs， 2H)，6.26(dd，J1＝9.03Hz，J2＝2.32Hz，1H)，6.19(d，J＝2.32Hz， 1H)，3.21(m，4H)，2.42(m，4H)，2.21(s，3H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基， Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氨基-苯基]，化合物9

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.25(bs，1H)，10.41(bs， 1H)，8.54(m，1H)，7.89(m，1H)，7.79-7.59(m，5H)，6.60(b s，2H)， 6.28(m，1H)，6.22(m，1H)，3.24(m，4H)，2.47(m，4H)，2.26(s， 3H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基 -(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝ 3，5-二氟苯基，Ar＝4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-氨基- 苯基]，化合物215

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.20(bs，1H)，10.28(bs， 1H)，8.52(m，1H)，7.87(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.74-7.70(m， 3H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.59(b s，2H)，6.05(dd， J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，3.44(m，2H)， 2.94(s，3H)，2.45-2.35(m，6H)，1.50(m，4H)，1.39(m，2H)。
实施例22
1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰 基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H， Ar＝2-[(1H-吡咯-2-羰基)氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基，R＝ 苯基]，化合物33的制备

将2-氨基-N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺(245mg，0.5mmol)混悬于二氯甲烷(10mL)中，首先用 纯的N，N-二异丙基乙胺(0.35mL，2mmol)处理，然后用固体1H-吡咯 -2-羰基氯化物(258mg，2mmol)处理。将反应液在室温下搅拌过夜， 然后用另外的酰氯(258mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.35mL)处理。在2 小时之后，减压除去溶剂并将粗产物用四氢呋喃(30mL)收集起来并且 用2N NaOH(10mL)处理。在搅拌过夜之后，将溶剂除去并将固体过滤 并且充分地用水洗涤。粗产物通过硅胶上的快速色谱纯化(洗脱剂：乙 酸乙酯/甲醇/aq.33％NH4OH，9∶1∶0.1比例)，得到60mg的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.35(bs，1H)，12.44(s， 1H)，11.74(bs，1H)，10.98(s，1H)，8.61(d，J＝1.10Hz，1H)，8.39(d， J＝2.56Hz，1H)，8.07(d，J＝9.15Hz，1H)，7.93-7.97(m，2H)，7.85(dd， J1＝8.90Hz，J2＝1.70Hz，1H)，7.69(d，J＝8.90Hz，1H)，7.65(m， 1H)，7.58(m，2H)，7.01(m，1H)，6.76(m，1H)，6.73(m，1H)，6.17(m， 1H)，3.35(m，4H)，2.48(m，4H)，2.25(s，3H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰 基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H， Ar＝2-[((S)-四氢-呋喃-2-羰基)氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基，R＝苯基]，化合物36

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.34(bs，1H)，12.16(bs， 1H)，10.90(bs，1H)，8.59(bs，1H)，8.34(d，J＝2.43Hz，1H)，8.02(d， J＝9.15Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.84(dd，J＝8.90Hz，J＝1.82Hz， 1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.58-7.64(m，2H)，6.79(dd，J1＝9.15Hz， J2＝2.44Hz，1H)，4.41(dd，J1＝8.41Hz，J2＝4.88Hz，1H)，4.01(m， 1H)，3.82(m，1H)，3.34(m，4H)，2.52(m，4H)，2.26(s，3H)，2.21(m， 1H)，1.99-2.09(m，1H)，1.80-1.94(m，2H)。
1H-吡咯-3-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰 基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H， Ar＝2-[(1H-吡咯-3-羰基)氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基，R＝ 苯基]，化合物39

使用了1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-羰基氯。
ESI(+)MS：m/z 584(MH+)。
实施例23
N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，Ar＝4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基，R＝苯基]，化合 物10的制备

将2-氨基-N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺(245mg，0.5mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸 (0.77mL，10mmol)，首先用四氢-吡喃-4-酮(0.055mL，0.6mmol) 处理，然后用四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(197mg，0.75mmol)处理。 将反应在室温下搅拌过夜，然后加入另外的酮(0.055mL，0.6mmol) 和氢化物(2部分：首先加入197mg，在2小时后加入50mg)。在进 一步搅拌过夜之后，将挥发物减压除去。加入二氯甲烷并将有机相用 碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过硅胶上的 快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/33％NH4OH，95∶5∶1比例)，得 到186mg仍包含一些杂质的产物。通过制备型HPLC(基础方法)进一 步纯化，得到80mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.22(bs，1H)，10.44(bs， 1H)，8.41(bs，1H)，8.29(d，J＝7.81Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.83(m， 2H)，7.58-7.70(m，4H)，6.29(dd，J1＝9.03Hz，J2＝2.07Hz，1H)， 6.18(d，J＝2.07Hz，1H)，3.82-3.88(m，2H)，3.74(m，1H)，3.54(m， 2H)，3.28-3.32(m，4H)，2.46(m，4H)，2.68(s，3H)，1.99(m，2H)， 1.40(m，2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶 -1-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，Ar＝4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃 -4-基氨基)-苯基，R＝3，5-二氟苯基]，化合物137

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.24(bs，1H)，10.36(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.33(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.67(d， J＝9.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.05(m，1H)，5.89(m，1H)，3.85(m， 2H)，3.66(m，1H)，3.54-3.45(m，4H)，3.00(s，3H)，2.48-2.37(m， 6H)，2.00(m，2H)，1.56-1.36(m，8H)。
实施例24
5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺[(XVI)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基]的制备
步骤1.2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-乙 酰胺[(XXI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基]
5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基胺(15.35g，52.69mmol)在无 水二氯甲烷(200mL)中的混悬液用三氟乙酸酐(23mL，163.4mmol) 处理并在室温下搅拌过夜。将溶液蒸发，用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶 液处理。分离有机相，并将水相进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有 机提取物干燥并且蒸发。将固体与少量的二氯甲烷一起研磨并且过滤， 得到18g(88.3％)的标题化合物，为白色粉末。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.62(bs，1H)，12.23(bs， 1H)，8.62(m，1H)，7.90(dd，J1＝8.90Hz，J2＝1.83Hz，1H)， 7.80-7.85(m，2H)，7.73(dd，J1＝8.90Hz，J2＝0.73Hz，1H)，7.70(m， 1H)，7.55(m，1H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺[(XXI)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.57(bs，1H)，12.21(bs， 1H)，8.59(m，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.84(m，1H)，7.73-7.57(m， 4H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺 [(XXI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.63(bs，1H)，12.22(bs， 1H)，8.63(m，1H)，7.95(d，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.76-7.71(m， 3H)，7.64(m，1H)。
2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]- 乙酰胺[(XXI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基苯基]
ESI(+)MS：m/z 418(MH+)。
步骤2.2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲 唑-3-基]-乙酰胺[(XXII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1- 三苯基甲基]
将在无水二氯甲烷(300mL)中的2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺(17.93g，46.33mmol)用氯三苯基甲烷 (14.22g，50.96mmol)和三乙胺(14.2mL，102mmol)处理。在室温 下搅拌2天之后，反应物用NH4Cl的溶液洗涤，干燥并且蒸发。粗产 物不经任何进一步的纯化而直接用于下一步。
ESI(+)MS：m/z 630(MH+)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-(5-苯磺酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺 [(XXII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝苯基，R11＝1-三苯基甲基]
ESI(+)MS：m/z 612(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2，2，2- 三氟-乙酰胺[(XXII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1- 三苯基甲基]
ESI(+)MS：m/z 648(MH+)。
2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H- 吲唑-3-基]-乙酰胺[(XXII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧 基苯基，R11＝1-三苯基甲基]
ESI(+)MS：m/z 660(MH+)。
步骤3.5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺 [(XVI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基]
将粗的2，2，2-三氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲 唑-3-基]-乙酰胺(46.33mmol)用甲醇(250mL)和三乙胺(20mL)处理 并且加热回流36小时。将挥发物部分蒸发，冷却并且过滤。将固体用 少量的甲醇洗涤，然后用水洗涤。在70℃真空干燥并且通过从乙酸乙 酯重结晶进一步纯化后，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.53(m，1H)，7.63-7.75(m， 3H)，7.48-7.56(m，2H)，7.26(m，15H)，6.35(m，1H)，6.03(bs， 2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
5-苯磺酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺[(XVI)，R1＝R2＝R3＝ H，R＝苯基，R11＝1-三苯基甲基]
ESI(+)MS：m/z 516(MH+)。
5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺[(XVI)，R1 ＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.54(m，1H)，7.67-7.60(m， 3H)，7.54(d，J1＝9.2Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.33-7.17(m，15H)， 6.35(d，J＝9.4Hz，1H)，6.04(bs，2H)。
5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺 [(XVI)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基苯基，R11＝1-三 苯基甲基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：8.54(m，1H)，7.52(d， J1＝9.2Hz，J1＝1.9Hz，1H)，7.34-7.14(m，18H)，6.36(d，J＝9.2Hz， 1H)，6.04(bs，2H)。
实施例25
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3- 氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基 -苯基]的制备
在室温下，向5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺 (100mg，0.187mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)和 无水四氢呋喃(30mL)的混合物中加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基 -苯甲酰氯盐酸盐(66mg，0.206mmol，如实施例20中所述制备)。将 混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶解于二氯 甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥， 蒸发至干燥并与乙醚一起研磨，得到标题化合物，为黄色粉末(102mg， 70％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.32(bs，1H)，8.57(m， 1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.55(m，1H)， 7.48-7.04(m，18H)，6.51(m，1H)，3.31(m，4H)，2.45(m.4H)，2.23(s， 3H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2- 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝ R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2-二 甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.23(bs，1H)，8.56(m， 1H)，7.69-7.61(m，5H)，7.36-7.06(m，16H)，6.94(m，1H)，6.50(d， J＝8.9Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.02(s，3H)，2.40(m，2H)，2.19(s， 6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(2- 二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝ R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2-二 甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-硝基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.22(bs，1H)，8.55(m， 1H)，7.70-7.61(m，5H)，7.37-7.25(m，16H)，6.91(m，1H)，6.50(d， J＝8.9Hz，1H)，3.53-3.43(m，4H)，2.41(m，2H)，2.21(s，6H)， 1.11(bt，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-乙 基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 827(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝ H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-二甲基氨 基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.30(bs，1H)，8.57(m， 1H)，7.70-7.62(m，5H)，7.46-7.04(m，17H)，6.50(m，1H)，3.97(m， 2H)，2.89(m，2H)，2.42(m，1H)，2.26(s，6H)，1.86(m，2H)，1.44(m， 2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲 基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基 -(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-硝基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 813(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲 基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝ R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基-(2- 哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.24(bs，1H)，8.57(m， 1H)，7.70-7.62(m，5H)，7.38-7.10(m，16H)，6.95(m，1H)，6.52(m， 1H)，3.56(m，2H)，3.03(s，3H)，2.48-2.35(m，6H)，1.53-1.33(m， 6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-硝基 -4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝2-硝基-4-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.50(bs，1H)，8.66(m， 1H)，7.82(m，1H)，7.71-7.63(m，4H)，7.43-7.12(m，16H)，6.84(m， 1H)，6.54(m，1H)，4.26(m，2H)，2.84(m，2H)，2.55(m，4H)，1.70(m， 4H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-{[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-硝基-苯甲酰 胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯 基甲基，Ar＝4-{[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-硝基 -苯基]
ESI(+)MS：m/z 829(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[甲 基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝ R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基-(2- 吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.24(bs，1H)，8.56(m， 1H)，7.70-7.62(m，5H)，7.38-7.10(m，16H)，6.96(m，1H)，6.51(m， 1H)，3.63-3.51(m，6H)，3.04(s，3H)，2.50-2.40(m，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-[(3- 二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝ R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(3-二 甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.24(bs，1H)，8.56(m， 1H)，7.70-7.62(m，5H)，7.38-7.10(m，16H)，6.96(m，1H)，6.51(m， 1H)，3.46(m，2H)，3.01(s，3H)，2.29(m，2H)，2.20(s，6H)，1.68(m， 2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(2- 二甲基氨基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(2-二甲基氨基- 乙氧基)-2-硝基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 788(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝ 3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2- 硝基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 799(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-二甲 基氨基甲基-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5- 二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-二甲基氨基甲基-2-硝基- 苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.56(bs，1H)，8.70(m， 1H)，8.06(m，1H)，7.84-7.62(m，6H)，7.38-7.10(m，15H)，6.55(m， 1H)，3.57(bs，2H)，2.21(bs，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(1- 甲基-哌啶-4-基氧基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(1-甲基-哌啶-4- 基氧基)-2-硝基-苯基]
ESI(+)MS：m/z  814(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5- 二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.79(bs，1H)，8.50(d， J＝8.7Hz，1H)，7.99(m，2H)，7.72(m，2H)，7.68-7.60(m，2H)， 7.38-7.16(m，15H)，7.02(m，2H)，6.52(d，J＝9.4Hz，1H)，3.30(m， 4H)，2.46(m，4H)，2.24(s，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-对苯二 甲酸甲酯[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1- 三苯基甲基，Ar＝4-(甲氧基羰基)-苯基]
ESI(+)MS：m/z 714(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲 基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-苯基]
ESI(+)MS：m/z  813(MH+)。
实施例26
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2- 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-氨基-苯基]的制备
将N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺(1.0g， 1.25mmol)、环己烯(2mL)、1，4-二噁烷(50mL)和10％Pd/C(0.1g) 的混合物在85℃搅拌5小时。然后加入更多的环己烯(3mL)和10％ Pd/C(0.2g)，将该混合物在90℃再搅拌6小时。然后将反应混合物 冷却到室温并且通过硅藻土过滤，用乙醇充分洗涤。将滤液蒸发至干 燥，得到标题化合物，为浅褐色固体(910mg，94％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.31(bs，1H)，8.42(m， 1H)，7.76-7.59(m，5H)，7.38-7.18(m，15H)，6.61(bs，2H)，6.51(d， J＝9.2Hz，1H)，6.03(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.96(d， J＝2.4Hz，1H)，3.44(m，2H)，2.94(s，3H)，2.40(m，2H)，2.21(s， 6H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2- 二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-氨基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.29(bs，1H)，8.41(m， 1H)，7.76-7.60(m，5H)，7.39-7.16(m，15H)，6.60(bs，2H)，6.50(d， J＝9.0Hz，1H)，6.02-5.95(m，2H)，3.42-3.34(m，4H)，2.42(m， 2H)，2.23(s，6H)，1.13(bt，J＝6.8Hz，3H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4- 乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-氨基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.28(bs，1H)，8.39(m， 1H)，7.73-7.68(m，3H)，7.65-7.58(m，2H)，7.36-7.14(m，15H)， 6.55(bs，2H)，6.47(d，J＝9.1Hz，1H)，6.04(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.2 Hz，1H)，5.98(d，J＝2.2Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.45(m，2H)， 3.34-3.25(m，4H)，2.69(m，2H)，1.85(m，2H)，0.98(bt，J＝6.9Hz， 3H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3 ＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-二甲基 氨基-哌啶-1-基)-2-氨基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 797(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲 基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-氨基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 783(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝ H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-2-氨基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.54(bs，1H)，8.42(m， 1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)， 7.36-7.14(m，15H)，6.71(bs，2H)，6.49(d，J＝9.1Hz，1H)，6.30(d， J＝2.6Hz，1H)，6.16(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，4.04(m， 2H)，2.78(m，2H)，2.52(m，4H)，1.68(m，4H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-{[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-苯甲酰胺 [(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基 甲基，Ar＝4-{[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-氨基- 苯基]
ESI(+)MS：m/z 799(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[甲基 -(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-氨基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.30(bs，1H)，8.40(m， 1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.67-7.59(m，2H)，7.37-7.16(m，15H)， 6.59(bs，2H)，6.49(d，J＝8.7Hz，1H)，6.03(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7 Hz，1H)，5.96(d，J＝2.6Hz，1H)，3.6-3.5(m，4H)，3.46(m，2H)， 2.94(s，3H)，2.48-2.39(m，6H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(3- 二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-氨基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.30(bs，1H)，8.41(m， 1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.67-7.59(m，2H)，7.38-7.17(m，15H)， 6.59(bs，2H)，6.50(d，J＝9.2Hz，1H)，6.05(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.4 Hz，1H)，5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，3.36(m，2H)，2.92(s，3H)，2.31(m， 2H)，2.21(bs，6H)，1.67(m，2H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(2-二甲基氨基- 乙氧基)-2-氨基-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.56(bs，1H)，8.45(m， 1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.68-7.61(m，2H)， 7.38-7.17(m，15H)，6.74(bs，2H)，6.52(d，J＝9.1Hz，1H)，6.32(d， J＝2.6Hz，1H)，6.19(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，4.05(m， 2H)，2.64(m，2H)，2.25(s，6H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-氨基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 769(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-二甲基氨基甲基-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5- 二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-二甲基氨基甲基-2-氨基- 苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.79(bs，1H)，8.47(m， 1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.68-7.61(m，2H)， 7.39-7.16(m，15H)，6.80(m，1H)，6.68(bs，2H)，6.61(m，1H)， 6.52(d，J＝9.4Hz，1H)，3.74(bs，2H)，2.47(bs，6H)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝ H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(1-甲基-哌啶 -4-基氧基)-2-氨基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 784(MH+)。
2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4- 甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-氨基-苯基]
ESI(+)MS：m/z 783(MH+)。
实施例27
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基- 乙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基 -氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物133的制备

向2-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺(400mg，0.52 mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入四氢-吡喃-4-酮(0.071mL，0.78 mmol)、三氟乙酸(0.108mL，1.4mmol)和四甲基三乙酰氧基硼氢化铵 (205mg，0.78mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入另外的 三氟乙酸(0.8mL)和四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(410mg)。在室温下 再搅拌3小时之后，将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶 液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。粗产物通过硅胶上的 快速色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/NH4OH 96∶4∶0.5作为洗脱剂，得 到175mg的标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.25(bs，1H)，10.37(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.34(bd，J＝7.4Hz，1H)，7.91(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.68(d， J＝8.9Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.07(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.2Hz， 1H)，5.90(d，J＝2.2Hz，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.67(m，1H)， 3.54-3.46(m，4H)，3.00(s，3H)，2.47(m，2H)，2.26(bs，6H)， 2.04-1.96(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基- 乙基)-乙基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基 -氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物141

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.22(bs，1H)，10.33(bs， 1H)，8.45(m，1H)，8.33(bd，J＝7.4Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d， J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.02(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.2Hz， 1H)，5.86(d，J＝2.2Hz，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.62(m，1H)， 3.51-3.38(m，6H)，2.42(m，2H)，2.22(bs，6H)，2.02-1.94(m，2H)， 1.47-1.36(m，2H)，1.12(bt，J＝6.8Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物107

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.23(bs，1H)，10.35(bs， 1H)，8.46(m，1H)，8.34(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d， J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.10(m，1H)，5.90(m，1H)，3.83(m， 2H)，3.69(m，1H)，3.62-3.48(m，6H)，2.71(m，2H)，2.53-2.44(m， 4H)，1.97(m，2H)，1.87(m，2H)，1.40(m，2H)，1.00(bs，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-二甲基氨基- 哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3 ＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物145

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.24(bs，1H)，10.42(bs， 1H)，8.45(m，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.808d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(dd， J1＝8.9Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.25(m，1H)，6.14(m， 1H)，3.89(m，2H)，3.82(m，2H)，3.70(m，1H)，3.51(m，2H)，2.80(m， 2H)，2.32(m，1H)，2.21(s，6H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.5-1.3(m， 4H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基- 吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3- 基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物149

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.25(bs，1H)，10.38(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.91(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.68(d， J＝9.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.17(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz， 1H)，6.02(d，J＝2.3Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.84(m，2H)，3.72(m， 1H)，3.53(m，2H)，2.94(s，3H)，2.9-2.7(m，2H)，2.4-2.1(m，6H)， 1.99(m，2H)，1.77(m，1H)，1.41(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基 -乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝ H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氢- 吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物111

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.30(bs，1H)，10.61(bs， 1H)，8.48(m，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93-7.88(m，2H)， 7.73(m，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.30(d，J＝2.3 Hz，1H)，6.25(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.3Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.83(m， 2H)，3.70(m，1H)，3.51(m，2H)，2.81(m，2H)，2.54(m，4H)，1.96(m， 2H)，1.70(m，4H)，1.38(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基- 乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4- 基氨基)-苯基]，化合物109

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.32(bs，1H)，10.62(bs， 1H)，8.49(m，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)， 7.74(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，6.32(d，J＝2.3 Hz，1H)，6.27(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.3Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.84(m， 2H)，3.71(m，1H)，3.52(m，2H)，2.65(m，2H)，2.25(s，6H)，1.98(m， 2H)，1.41(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(异丙基-甲 基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺 [(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-{[2-(异丙基 -甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化 合物135

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.22(bs，1H)，10.34(bs， 1H)，8.45(m，1H)，8.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.65(d， J＝8.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.03(m，1H)，5.88(m，1H)，3.83(m， 2H)，3.64(m，1H)，3.51-3.38(m，4H)，2.99(s，3H)，2.77(m，1H)， 2.50(m，2H)，2.22(s，3H)，1.98(m，2H)，1.40(m，2H)，0.93(bd， 6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-吗啉 -4-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)- 氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物139

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.24(bs，1H)，10.37(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.35(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.66(d， J＝9.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.07(m，1H)，5.90(m，1H)，3.85(m， 2H)，3.68(m，1H)，3.60(m，4H)，3.57-3.46(m，4H)，3.01(s，3H)， 2.50-2.42(m，6H)，2.00(m，2H)，1.42(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基 -丙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基 -氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物143

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.23(bs，1H)，10.34(bs， 1H)，8.46(m，1H)，8.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d， J＝9.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.07(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz， 1H)，5.89(d，J＝2.3Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.67(m，1H)，3.50(m， 2H)，3.41(m，2H)，2.97(s，3H)，2.24(m，2H)，2.15(s，6H)，1.99(m， 2H)，1.66(m，2H)，1.40(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基 -2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5- 二氟苯基，Ar＝4-二甲基氨基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]， 化合物115

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.33(bs，1H)，10.76(bs， 1H)，8.50(m，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.72(m，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.78(m，1H)， 6.59(bd，J＝8.3Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.68(m，1H)，3.50(m，2H)， 3.38(bs，2H)，2.18(bs，6H)，1.96(m，2H)，1.39(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶 -4-基氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3 ＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氢 -吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物113

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.31(bs，1H)，10.62(bs， 1H)，8.48(m，1H)，8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94-7.88(m，2H)， 7.73(m，2H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.28(m，2H)， 4.50(m，1H)，3.83(m，2H)，3.68(m，1H)，3.51(m，2H)，2.63(m， 2H)，2.26-2.18(m，5H)，1.95(m，4H)，1.67(m，2H)，1.39(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲 氧基甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2- 甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯基]，化合物183

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.25(bs，1H)，10.42(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.31(bd，J＝8.3Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.7Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.66(d， J＝8.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.27(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz， 1H)，6.19(d，J＝2.2Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.43(d，J＝5.0Hz， 4H)，3.30(m，4H)，3.28(s，6H)，2.49(m，4H)，2.26(bs，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基 -乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-苯甲酰 胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲 基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)- 苯基]，化合物185

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.23(bs，1H)，10.33(bs， 1H)，8.48(m，1H)，8.38(bd，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.78(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d， J＝9.5Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.06(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.1Hz， 1H)，5.93(d，J＝2.1Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.53-3.44(m，6H)， 3.29(s，6H)，2.50-2.40(m，2H)，2.99(s，3H)，2.26(b s，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基 -乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)， R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙 基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]，化合物160

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.24(bs，1H)，10.33(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.67(d， J＝9.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.05(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz， 1H)，5.89(d，J＝2.3Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.50(m，2H)，3.46-3.34(m， 2H)，3.30(s，3H)，3.00(s，3H)，2.49(m，2H)，2.27(bs，6H)，1.19(d， J＝6.3Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基 -丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)， R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙 基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]，化合物162

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.22(bs，1H)，10.31(bs， 1H)，8.46(m，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d， J＝9.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.06(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz， 1H)，5.89(d，J＝2.2Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.44-3.32(m，4H)， 3.29(s，3H)，2.97(s，3H)，2.29(m，2H)，2.19(bs，6H)，1.69(m， 2H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲基氨基甲基 -2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-二甲基氨基甲基-2-(2-甲氧基-1-甲基- 乙基氨基)-苯基]，化合物166

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.34(bs，1H)，10.74(bs， 1H)，8.51(m，1H)，7.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.89-784(m， 2H)，7.73(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.77(m， 1H)，6.58(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.44-3.35(m，4H)， 3.29(s，3H)，2.20(bs，6H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲基氨基 -丙基)-甲基-氨基]-2-异丁基氨基-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2- 异丁基氨基-苯基]，化合物216

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.22(bs，1H)，10.35(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.39(bt，J＝5.1Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.66(d， J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.05(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz， 1H)，5.80(d，J＝2.3Hz，1H)，3.41(m，2H)，3.01-2.95(m，5H)， 2.26(m，2H)，2.17(s，6H)，1.91(m，1H)，1.67(m，2H)，0.98(d， J＝6.6Hz，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲 基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3 ＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物158

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.25(bs，1H)，10.42(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.66(d， J＝9.0Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.26(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz， 1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.42-3.27(m，6H)， 3.29(s，3H)，2.45(m，4H)，2.23(s，3H)，1.16(d，J＝6.4H z，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐 [(I)，R1＝R2＝R 3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物105

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.28(bs，1H)，10.45(bs， 1H)，9.57(bs，1H)，8.46(m，1H)，8.34(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.92(dd， J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(m，2H)， 7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，6.17(m，1H)，5.96(m，1H)， 4.0-3.1(m，13H)，2.88(s，3H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)，1.43(m， 2H)。
实施例28
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11 ＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]的制备
向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐(2.16g，4.1mmol)在无水二氯甲 烷(20mL)中的混悬液中加入草酰氯(0.69mL，8.2mmol)和N，N-二甲 基甲酰胺(1-2滴)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后蒸发至干 燥。将得到的粗的酰氯用甲苯收集起来并且再次蒸发，然后溶解于无 水四氢呋喃(30mL)和N，N-二异丙基乙胺(2.8mL，16.4mmol)中并且 用5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基胺(1.5g，2.72 mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将残余物 溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥并且蒸发至干燥。粗产物通过硅胶上的快速色谱纯化，使用二 氯甲烷/丙酮1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.4g， 93％收率)。
ESI(+)MS：m/z  949(MH+)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-硝基 -2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺 [(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三苯基甲基， Ar＝4-硝基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯 基]
ESI(+)MS：m/z  878(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-硝基 -2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺 [(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基 甲基，Ar＝4-硝基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.76(bs，1H)，8.47(m， 1H)，8.36(m，1H)，8.22(m，1H)，7.77-7.55(m，5H)，7.39-7.13(m， 15H)，6.58(m，1H)，4.55(m，1H)，3.84(m，1H)，3.66(m，1H)， 3.40-3.26(m，2H)，1.91(m，1H)，1.66(m，1H)，1.42(m，2H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三 氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟 苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基- 氨基]-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.91(bs，1H)，8.29(m， 1H)，7.83(m，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.66(m，1H)，7.62(m，1H)， 7.56(m，1H)，7.35-7.17(m，15H)，6.78(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.3Hz， 1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.52(d，J＝9.1Hz，1H)，4.50(m， 1H)，3.86(m，1H)，3.77(m，1H)，3.54(m，2H)，3.38(m，2H)，3.02(s， 3H)，2.43(m，2H)，2.21(s，6H)，1.93(m，1H)，1.66(m，1H)，1.53(m， 1H)，1.31(m，1H)。
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]- 苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，R11＝1-三 苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z 931(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶 -1-基甲基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲 酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三 苯基甲基，Ar＝4-哌啶-1-基甲基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三 氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.34(bs，1H)，8.38(m， 1H)，7.91(m，1H)，7.71-7.62(m，5H)，7.53(m，1H)，7.37-7.16(m， 15H)，6.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.54(m，1H)，3.84(m，1H)，3.69(m， 1H)，3.34-3.27(m，4H)，2.33(m，4H)，1.86(m，1H)，1.62(m，1H)， 1.55-1.22(m，8H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰 基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯 基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四 氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z  1003(MH+)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三 氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟 苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基- 氨基]-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z 947(MH+)。
N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙 酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲 氧基-苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四 氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z  961(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯 基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.96(bs，1H)，8.32(m， 1H)，7.85(m，1H)，7.74-7.62(m，4H)，7.39-7.12(m，15H)，7.03(m， 1H)，6.98(m，1H)，6.51(d，J＝9.5Hz，1H)，3.69-3.41(m，4H)， 3.30(m，4H)，3.14(s，3H)，2.47(m，4H)，2.24(bs，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(2-甲氧基-乙 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝ H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝2-[(2-甲氧基- 乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基- 氨基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z 925(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z 937(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z 937(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-3-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-异烟酰胺 [(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基 甲基，Ar＝3-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-吡 啶-4-基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.72(bs，1H)，8.87(d， J＝4.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.45(m，1H)，7.96(d，J＝4.9Hz， 1H)，7.73-7.62(m，4H)，7.36-7.17(m，15H)，6.57(d，J＝9.4Hz， 1H)，4.54(m，1H)，3.84(m，1H)，3.67(m，1H)，3.39(m，1H)， 3.37-3.30(m，1H)，1.87(m，1H)，1.66(m，1H)，1.38(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-异烟 酰胺[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三 苯基甲基，Ar＝3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)- 氨基]-吡啶-4-基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：11.71，11.61(2bs，1H)， 8.87，8.84(2d，1H)，8.73，8.65(2m，1H)，8.48，8.46(2s，1H)， 7.94(m，1H)，7.74-7.62(m，4H)，7.38-7.13(m，15H)，6.60-6.53(m， 1H)，4.78，4.56(2m，1H)，3.45-3.23(m，2H)，3.21，2.93(2s，3H)， 1.19，0.98(2d，3H)，旋转异构体的混合物。
实施例29
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰 胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯 基]的制备
将N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙 酰基)-氨基]-苯甲酰胺(2.4g，2.53mmol)、4N盐酸在1，4-二噁烷 (35mL)、甲醇(50mL)和1，4-二噁烷(15mL)中的混合物在室温下搅 拌3小时。将溶剂减压除去并将残余物溶解于二氯甲烷，用水、盐水 洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。粗产物通过硅胶上的快速色谱 纯化，使用二氯甲烷/丙酮1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅 黄色固体(1.43g，80％收率)。
ESI(+)MS：m/z  707(MH+)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-[(四氢-吡喃 -4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝ H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-硝基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟 -乙酰基)-氨基]-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.45(bs，1H)，11.65(bs， 1H)，8.57-8.51(m，2H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.91(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.82-7.65(m，4H)， 7.56(m，1H)，4.57(m，1H)，3.88(m，1H)，3.76(m，1H)，3.45-3.25(m， 2H)，1.96(m，1H)，1.71(m，1H)，1.47(m，2H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)- 氨基]-苯甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基， Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.31(bs，1H)，10.93(bs， 1H)，10.39(bs，1H)，8.39(m，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87(dd， J1＝8.9Hz，J2＝1.8HZ，1H)，7.77(m，1H)，7.73(m，1H)，7.70-7.63(m， 2H)，7.55(m，1H)，7.00(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.77(d， J＝2.6Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.85(m，4H)，3.39(m，2H)，3.23(m， 2H)，3.05(s，3H)，2.84(s，6H)，1.98(m，1H)，1.69(m，1H)，1.53(m， 1H)，1.34(m，1H)。
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺盐 酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯 基]
ESI(+)MS：m/z 689(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基 -2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺盐酸 盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-哌啶-1- 基甲基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.44(bs，1H)，11.38(bs， 1H)，10.52(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.09(bd，J＝8.0Hz，1H)，7.94(dd， J1＝8.9，Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.90(bd，1H)，7.78(m，1H)，7.71(d， J＝9.7Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，4.54(m，1H)，4.45(bd，2H)， 3.88(m，1H)，3.78(m，1H)，3.5-3.2(m，6H)，2.88(m，2H)，1.96-1.51(m， 6H)，1.37(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基 -哌啶-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]- 苯甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝ 4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟 -乙酰基)-氨基]-苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.34(bs，1H)，10.98(bs， 1H)，10.21(bs，1H)，8.40(m，1H)，7.94-7.83(m，2H)，7.73-7.59(m， 4H)，7.16(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz， 1H)，4.49(m，1H)，4.08(m，2H)，3.82(m，2H)，3.54(m，4H)，3.30(m， 1H)，3.09(m，2H)，2.89(m，2H)，2.2-1.2(m，12H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)- 氨基]-苯甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基， Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z 705(MH+)。
N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯 甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟-5-甲氧基-苯基， Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙 酰基)-氨基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z  719(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(2-甲氧基-乙 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺 盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-[(2- 甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 苯基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.35(bs，1H)，10.98(bs， 1H)，10.35(bs，1H)，8.46(m，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.71-7.62(m， 4H)，7.19(m，1H)，7.12(m，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.59-3.48(m， 2H)，3.34(m，4H)，3.22-3.14(m，7H)，2.87(bd，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基 -乙基)-甲基-氨基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-苯甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基， Ar＝2-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-[(2-二甲 基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基]
ESI(+)MS：m/z 683(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基， Ar＝2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]
ESI(+)MS：m/z 695(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[((R)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基， Ar＝2-[((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]
ESI(+)MS：m/z  695(MH+)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-[(四氢-吡喃-4- 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-异烟酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝ R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝3-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三 氟-乙酰基)-氨基]-吡啶-4-基]
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.50(bs，1H)，11.63(bs， 1H)，8.94(d，J＝4.9Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.55(m，1H)，8.01(d， J＝4.9Hz，1H)，7.96(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.73(d， J＝8.9Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，4.56(m，1H)，3.89(m，1H)， 3.77(m，1H)，3.45-3.31(m，2H)，1.92(m，1H)，1.71(m，1H)， 1.54-1.33(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-[(2-甲氧基-1- 甲基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-异烟酰胺盐酸盐[(I)，R1 ＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-吡啶-4-基]
ESI(+)MS：m/z 598(MH+)。
实施例30
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶 -1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝ H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2- 硝基-苯基]，化合物217的制备

将N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺(1.86g， 2.21mmol)的1，4-二噁烷(50mL)溶液用含4N HCl的1，4-二噁烷 (4.42mL，17.68mmol)处理。将混合物在室温下搅拌30小时，然后 将挥发物减压除去。将残余物混悬于乙醚(100mL)中，搅拌1小时， 过滤，用乙醚洗涤并且在烘箱中在40℃干燥，得到标题化合物，为橙 色固体(1.29g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.36(bs，1H)，11.23(bs， 1H)，9.86(bs，1H)，8.61(m，1H)，7.91(dd，J1＝8.9，J2＝1.8Hz， 1H)，7.75(m，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)， 7.14(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.5Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.50(m，2H)， 3.22(m，2H)，3.07(s，3H)，2.95(m，2H)，1.89-1.63(m，5H)，1.40(m， 1H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-苯甲酰胺盐酸盐[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯 基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物3

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.36(bs，1H)，10.88(bs， 1H)，10.41(bs，1H)，8.63(m，1H)，8.07(m，2H)，7.91(d，J1＝8.9 Hz，J2＝1.83Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.69(m，1H)，7.64(m，1H)， 7.14(m，2H)，4.09(m，2H)，3.53(m，2H)，3.25-3.13(m，4H)，2.85(bd， J＝4.6Hz，3H)。
实施例31
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基 氨基)-苯基]，化合物12的制备

将N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰 胺(1.41g，2.0mmol)、三乙胺(5.6mL)和甲醇(30mL)的混合物在 室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物用甲醇(10mL)处理，在 45℃搅拌30分钟，过滤并且在烘箱中干燥，得到1.0g的标题化合物， 为白色固体(81％收率)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.27(bs，1H)，10.47(bs， 1H)，8.48(d，J＝1.1Hz，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(dd， J1＝8.90，J2＝1.82Hz，1H)，7.82(d，J＝9.14Hz，1H)，7.73(m，2H)， 7.68(dd，J1＝8.91Hz，J2＝0.74Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.28(dd， J1＝9.0Hz，J2＝2.07Hz，1H)，6.07(d，J＝2.07Hz，1H)，3.83(m， 2H)，3.74(m，1H)，3.53(m，2H)，3.27.3.34(m，4H)，2.46(m，4H)， 2.25(s，3H)，1.97(m，2H)，1.39(m，2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-(四氢-吡喃 -4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝ 4-硝基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物218

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.40(bs，1H)，12.00(bs， 1H)，11.21(bs，1H)，8.55(m，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(m， 1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.56(m，2H)，7.42(dd， J1＝8.7Hz，J2＝2.3Hz，1H)，3.88-3.78(m，3H)，3.57-3.50(m，2H)， 2.02-1.94(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)。
4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基- 氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物132

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.22(bs，1H)，10.35(bs， 1H)，8.45(m，1H)，8.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.70-7.63(m，2H)，7.55(m， 1H)，6.06(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.1Hz，1H)，5.90(d，J＝2.1Hz， 1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.67(m，1H)，3.55-3.45(m，4H)，3.00(s， 3H)，2.42(m，2H)，2.22(s，6H)，2.01(m，2H)，1.42(m，2H)。
N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R ＝3-氟苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)- 苯基]，化合物11

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.23(bs，1H)，10.45(bs， 1H)，8.43(m，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.7Hz，1H)，7.83-7.76(m，3H)，7.69-7.62(m，2H)，7.53(m， 1H)，6.27(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz， 1H)，3.82(m，2H)，3.73(m，1H)，3.52(m，2H)，3.28(m，4H)，2.48(m， 4H)，2.27(s，3H)，1.97(m，2H)，1.39(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基 -2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5- 二氟苯基，Ar＝4-哌啶-1-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]， 化合物119

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.34(bs，1H)，10.75(bs， 1H)，8.50(m，1H)，7.94-7.85(m，3H)，7.72(m，2H)，7.69(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.80(m，1H)，6.60(m，1H)，3.84(m，2H)， 3.67(m，1H)，3.50(m，2H)，3.42(bs，2H)，2.35(m，4H)，1.97(m， 2H)，1.62-1.34(m，8H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基 -哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3 ＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物147

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.26(bs，1H)，10.44(bs， 1H)，8.46(m，1H)，8.28(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.67(d， J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，6.27(m，1H)，6.15(m，1H)，3.82(m， 4H)，3.72(m，1H)，3.51(m，2H)，2.87(m，2H)，2.58(m，4H)，2.25(m， 1H)，2.00-1.88(m，4H)，1.72(m，4H)，1.50(m，2H)，1.38(m，2H)。
4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3-氟苯基，Ar＝4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基- 氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物142

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.21(bs，1H)，10.34(bs， 1H)，8.44(m，1H)，8.34(bd，J＝7.4Hz，1H)，7.86(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.82-7.77(m，3H)，7.70-7.63(m，2H)，7.54(m， 1H)，6.07(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.3Hz，1H)，5.90(d，J＝2.3Hz， 1H)，3.85(m，2H)，3.68(m，1H)，3.51(m，2H)，3.42(m，2H)，2.98(s， 3H)，2.25(m，2H)，2.17(s，6H)，2.00(m，2H)，1.67(m，2H)，1.42(m， 2H)。
N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3 ＝H，R＝3-氟-5-甲氧基-苯基，Ar＝4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物85

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.25(bs，1H)，10.47(bs， 1H)，8.45(m，1H)，8.28(bd，J＝7.7Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，1H)， 7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.18(m，1H)，6.28(dd，J1＝9.1Hz， J2＝2.3Hz，1H)，6.17(d，J＝2.3Hz，1H)，3.88-3.81(m，5H)，3.74(m， 1H)，3.53(m，2H)，3.32(m，4H)，2.53(m，4H)，2.29(b s，3H)，1.98(m， 2H)，1.39(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙基 氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H， R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯基]，化合物150

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.26(bs，1H)，10.45(bs， 1H)，8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，8.23(bt，J＝5.0Hz，1H)，7.90(dd， J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(m，2H)， 7.67(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.29(dd，J1＝9.0 Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.11(d，J＝2.3Hz，1H)，3.57(bt，J＝5.2Hz， 2H)，3.36-3.30(m，6H)，3.30(s，3H)，2.48(m，4H)，2.29(bs，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基 -乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-[(2- 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基]，化合物152

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.23(bs，1H)，10.34(bs， 1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.28(bt，J＝5.1Hz，1H)，7.89(dd， J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)， 7.66(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.06(dd，J1＝9.0 Hz，J2＝2.2Hz，1H)，5.83(d，J＝2.2Hz，1H)，3.57(bt，J＝5.2Hz， 2H)，3.51(m，2H)，3.32(m，2H)，3.29(s，3H)，2.99(s，3H)，2.52(m， 2H)，2.28(bs，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基 氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物167

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.25(bs，1H)，10.42(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.66(d， J＝9.0Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.26(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz， 1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.42-3.27(m，6H)， 3.29(s，3H)，2.45(m，4H)，2.23(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基 氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]，化合物175

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.25(bs，1H)，10.42(bs， 1H)，8.47(m，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.66(d， J＝9.0Hz，1H)，7.62(m，1H)，6.26(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz， 1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.42-3.27(m，6H)， 3.29(s，3H)，2.45(m，4H)，2.23(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4- 基氨基)-异烟酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar ＝3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]，化合物202

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.44(bs，1H)，11.17(bs， 1H)，8.57(m，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，J＝5.0Hz，1H)，7.94(m， 1H)，7.79(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.72(m，1H)，7.65(m， 1H)，7.46(bd，J＝7.6Hz，1H)，3.90-3.81(m，3H)，3.51(m，2H)， 2.00(m，2H)，1.43(m，2H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲 基-乙基氨基)-异烟酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯 基，Ar＝3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-4-基]，化合物204

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.43(bs，1H)，11.13(bs， 1H)，8.56(m，1H)，8.34(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.77-7.70(m， 4H)，7.64(m，1H)，7.46(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.45-3.39(m， 2H)，3.29(s，3H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例32
4-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺 [(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基 甲基，Ar＝4-氨基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨 基]-苯基]的制备
向N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-4- 硝基-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺 (4.05g，4.5mmol)的1，4-二噁烷(100mL)溶液中加入环己烯(10mL) 和10％Pd/C(405mg)。将混合物在90℃搅拌5小时，过滤并且蒸发 至干燥。残余物通过硅胶上的快速色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷2∶1 洗脱，得到标题化合物，为白色固体(2.9g)。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：10.85(bs，1H)，8.29(m， 1H)，7.72-7.63(m，5H)，7.36-7.17(m，15H)，6.66(dd，J1＝8.5Hz， J2＝2.3Hz，1H)，6.55-6.51(m，2H)，6.06(bs，2H)，4.50(m，1H)， 3.89(m，1H)，3.77(m，1H)，3.44-3.37(m，2H)，1.87(m，1H)，1.62(m， 1H)，1.55(m，1H)，1.30(m，1H)。
实施例33
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基 -1-甲基-乙基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2 ＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基 氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物127的制备

向4-氨基-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺 (1.56g，1.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(2.78mL， 36mmol)、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(710mg，2.7mmol)和1-二甲 基氨基-丙烷-2-酮(316μL，2.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜， 然后加入另外的四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(710mg，2.7mmol)和1- 二甲基氨基-丙烷-2-酮(316μL，2.7mmol)。将混合物加热回流并且 再搅拌6小时。在将挥发物蒸发之后，将残余物在硅胶上色谱纯化， 用二氯甲烷/甲醇/三乙胺90∶10∶0.1洗脱，得到845mg的N-[5-(3，5- 二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨 基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺， 将其溶解于甲醇(5mL)和三乙胺(2mL)中并且在50℃搅拌6小时。然 后将混合物蒸发至干燥并将残余物通过硅胶上的快速色谱纯化，用二 氯甲烷/甲醇/30％NH4OH 92∶8∶0.5洗脱，得到416mg的标题化合物， 为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.21(bs，1H)，10.26(bs， 1H)，8.45(d，J＝1.1Hz，1H)，8.33(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90(dd， J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.74-7.69(m，3H)，7.66(dd，J1＝8.9Hz， J2＝0.6Hz，1H)，7.63(m，1H)，5.97-5.89(m，3H)，3.85(m，2H)， 3.65-3.52(m，2H)，3.47(m，2H)，2.34(m，1H)，2.20(s，6H)，2.16(m， 1H)，1.98(m，2H)，1.41(m，2H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝ R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(2-二乙基氨基-1-甲基-乙 基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物129

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.23(bs，1H)，10.26(bs， 1H)，8.46(d，J＝1.1Hz，1H)，8.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(dd， J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.74-7.69(m，3H)，7.67(dd，J1＝8.9Hz， J2＝0.6Hz，1H)，7.64(m，1H)，5.97-5.86(m，3H)，3.86(m，2H)， 3.56(m，2H)，3.47(m，2H)，2.64-2.54(m，2H)，2.50-2.41(m，3H)， 2.24(dd，J 1＝12.8Hz，J 2＝8.3Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.40(m，2H)， 1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶 -4-基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3 ＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氢- 吡喃-4-基氨基)-苯基]，化合物123

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.22(bs，1H)，10.28(bs， 1H)，8.46(d，J＝1.1Hz，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.90(dd， J1＝8.9，J2＝1.8Hz，1H)，7.75-7.70(m，3H)，7.67(dd，J1＝8.9Hz， J2＝0.6Hz，1H)，7.64(m，1H)，6.04(bd，J＝7.8Hz，1H)，5.95(dd， J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.91(d，J＝2.0Hz，1H)，3.86(m，2H)， 3.56(m，1H)，3.49(m，2H)，2.76(m，2H)，2.59(m，1H)，2.21(s， 3H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.89(m，2H)，1.42(m，4H)。
实施例34
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基 -哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯 基，Ar＝4-[(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)羰基]-苯基]，化合物219 的制备

步骤1.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-对苯二甲酸[(XVII)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基， R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-羧基-苯基]
将N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基]-对 苯二甲酸甲酯(400mg，0.56mmol)，四氢呋喃(8mL)，水(4mL)和 氢氧化锂水合物(35mg，1.5eq)的混合物在室温下搅拌过夜。将容积 蒸发至干燥。残余物用乙酸乙酯收集，用5％硫酸氢钾水溶液、盐水洗 涤，用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，得到粗的标题化合物，将其不经 过进一步纯化而直接用于下一步。
步骤2.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺[(XVII)，R1＝R2＝ R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝4-[(4-吡 咯烷-1-基-哌啶-1-基)羰基]-苯基]
将粗的N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-对苯二甲酸(0.56mmol)用二氯甲烷(8mL)、1-乙基-3-(3-二甲 基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg，1.3eq)、1-羟基苯并三唑(98 mg，1.3eq)和4-吡咯烷-1-基-哌啶(113mg，1.3eq)处理。将反应 混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用盐水和饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，得到粗的标题化合物， 将其不经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤3.N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5- 二氟苯基，Ar＝4-[(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)羰基]-苯基]，化合 物219

将粗的N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺用15mL 1，4-二噁烷 处理并用含4M盐酸的1，4-二噁烷(4mL)溶液处理。将混合物在室温 下搅拌2天，然后用甲醇(15mL)处理，并且再搅拌3小时。将溶剂减 压除去并将残余物用乙酸乙酯收集，用10％氢氧化铵水溶液洗涤，用 硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。粗产物通过硅胶上的快速色谱纯化，用 二氯甲烷/甲醇/含7N NH3的甲醇100∶7∶1洗脱，得到185mg的标题 化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.39(bs，1H)，11.19(bs， 1H)，8.65(m，1H)，8.14(m，2H)，7.92(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz， 1H)，7.73(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.55(m， 2H)，4.28(m，1H)，3.51(m，1H)，3.07(m，2H)，2.50(m，4H)，2.28(m， 1H)，1.92(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68(m，4H)，1.41(m，2H)。
通过类似的方法进行操作，得到以下化合物：
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-((R)-2-吡咯烷 -1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5- 二氟苯基，Ar＝4-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]， 化合物220

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.41(bs，1H)，11.21(bs， 1H)，8.67(m，1H)，8.15(m，2H)，7.93(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz， 1H)，7.74(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68-7.61(m，3H)， 4.29(m，1H)，3.49(m，2H)，2.7-2.5(m，6H)，2.1-1.4(m，8H)。
N-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-((S)-2-吡咯烷 -1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5- 二氟苯基，Ar＝4-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]， 化合物221

1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.41(bs，1H)，11.21(bs， 1H)，8.67(m，1H)，8.15(m，2H)，7.93(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz， 1H)，7.74(m，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68-7.61(m，3H)， 4.29(m，1H)，3.49(m，2H)，2.7-2.5(m，6H)，2.1-1.4(m，8H)。
实施例35
1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑 -3-基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，Ar＝1- 哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]，化合物222的制备

步骤1.4-(4-羧基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0-5℃在氩气下向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(701mg，5mmol)的无 水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入60％氢化钠(480mg，1.2eq)。 在搅拌1小时之后，加入4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.53 g，1.1eq)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。将混合物加热到100 ℃，搅拌6小时，然后用水处理并且用乙酸乙酯萃取。分离有机层(有 机层A)。水层用5％硫酸氢钾水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取，在分 离之后得到有机层B。将有机层A蒸发至干燥。残余物用20mL的甲 醇，5mL的水和1.12g的氢氧化钠(20mmol)处理并且在室温下搅拌 2天。将溶剂减压除去，残余物用乙酸乙酯处理并且用5％硫酸氢钾水 溶液洗涤，得到有机层C。将合并的有机层B和C用硫酸钠干燥并且 蒸发至干燥。残余物与乙醚一起研磨并且真空干燥，得到590mg的标 题化合物。
步骤2.4-{4-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基氨基甲酰基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯[(XVII)，R1＝R2＝ R3＝H，R＝3，5-二氟苯基，R11＝1-三苯基甲基，Ar＝1-(1-叔丁 氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]
在0℃在氩气下向搅拌的4-(4-羧基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔 丁基酯(200mg，0.677mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中加入两滴的 N，N-二甲基甲酰胺和62μL的草酰氯(1.05eq)。15分钟之后，在室 温减压除去挥发物。将如此得到的粗的酰氯在氩气下溶解到无水四氢 呋喃(5mL)中，冷却到0℃并且用5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲 基-1H-吲唑-3-基胺(300mg，0.85eq)和三乙胺(0.28mL，3eq)的 无水四氢呋喃(7mL)溶液处理。使混合物回温到室温过夜，然后蒸发 至干燥。将残余物溶解于二氯甲烷，用水洗涤并用饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，得到粗的标题化合物，将其 不经进一步的纯化而直接用于下一步。
步骤3.1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(3，5-二氟-苯磺酰 基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺[(I)，R1＝R2＝R3＝H，R＝3，5-二氟苯 基，Ar＝1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]，化合物222

将粗的4-{4-[5-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3- 基氨基甲酰基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶解于15mL的 1，4-二噁烷中，加入3mL的含4M盐酸的1，4-二噁烷并在室温下搅拌 过夜。然后加入甲醇并将混合物再搅拌2小时。减压除去挥发物，残 余物再溶解到乙酸乙酯中，用含10％氢氧化铵的水洗涤，用硫酸钠干 燥并且蒸发至干燥。残余物用乙醚/甲醇95∶5搅拌过夜，过滤，用乙 醚/甲醇9∶1洗涤，然后用乙醚洗涤，在烘箱中在60℃干燥，得到170 mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz)，δ(ppm，DMSO-d6)：13.33(bs，1H)，10.80(bs， 1H)，8.70(d，J＝1.22Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.17(s，1H)，7.90(dd， J1＝8.96Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.67(d，J＝9.5 Hz，1H)，7.64-7.59(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，3.11-3.02(m，2H)， 2.66-2.58(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)。