技术领域
[0001] 本
发明总体上涉及药物化学领域，具体地，本发明提供了可以抑制
磷酸核糖转移酶(Nampt)的化合物。本发明也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组组合物、以及应用这些化合物治疗
疾病的方法，尤其是对抑制Nampt敏感的癌症、系统性和慢性
炎症、
风湿性关节炎、糖尿病、
肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、以及这些疾病的其它并发症。技术背景
[0002] 磷酸核糖转移酶(Nampt；也称内脂素和B细胞前体克隆增强因子1(PBEF))催化烟酰胺(NaM)5-磷酸核糖-1-焦磷酸缩合成烟酰胺单核苷酸。这是细胞制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的
生物合成途径中的第一步也是限速步骤。
[0003] NAD+有许多重要的细胞生物学功能，通常，在代谢途径中作为一种关键的辅酶，此+ +时其在
氧化形式(NAD)和还原形式(NADH)间不断转换。最近研究表明NAD 参与维护基因
2+
组完整性、应激反应、Ca
信号，其中其被包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)、去乙酰化酶+
和cADP-核糖合成酶的酶类消耗(综述见Belenky，P.et al.,NAD metabolism in health and disease.Trends Biochem.Sci.32,12-19(2007).)
[0004] 作为
氧化还原反应中的一种关键辅酶，NAD+是糖酵解和
柠檬酸循环的必须组分，其可以在其中接受循环途径中产生的高
能量电子，然后以NADH的形式将电子转移到电子传递链。NADH介导的高能量电子供应是驱动氧化磷
酸化的动
力，需氧细胞通过这个途径产+生多数ATP。因此，细胞中含有足够量NAD 对维持细胞中适当的ATP
水平有关键作用。可+
以理解为，通过Nampt
抑制剂降低细胞内NAD 水平可以导致ATP的消耗，最终导致细胞死亡。
[0005] 据此，Nampt抑制剂被开发为治疗癌症的
化疗药物也许并不奇怪。事实上，目前有两种Nampt抑制剂处于临床试验阶段用于
癌症治疗(Holen,K.et al.The
pharmacokinetics,toxicities,and biologic effects of FK866,a nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis inhibitor.Invest.New Drugs.26,45-51(2008);Hovstadius,P.et al.A Phase I study of CHS 828in patients with solid tumor malignancy.Clin.Cancer Res.8,2843-2850(2002);Ravaud,A.et al.,Phase I study and pharmacokinetic of CHS-828,a guanidino-containing compound,administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumours:an ECSG/EORTC study.Eur.J.Cancer.41,702-707(2005);and von Heideman,A.et al.Safety and efficacy of NADdepleting cancer drugs:results of a phase I clinical trial of CHS 828 and overview of published data.Cancer Chemother.Pharmacol.(2009)Sept.30[Epub ahead of print]).
[0006] 因此，显然需要抑制Nampt的化合物，其不仅可以用于治疗癌症，也可以用于治疗系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其他并发症。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供了抑制Nampt活性的化合物。这些化合物可以用于治疗癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其它并发症。
[0009] 确切地，本发明提供了符合通式I的化合物及其药物学上可接受的盐及
溶剂化物；其中Y，Y1,Y2,和Z0如下所述。
[0010]
[0011] 通式1
[0012] 本发明继而提供了符合通式II的化合物，及其药物学上可接受的盐及
溶剂化物；其中Y，Y1,Y2,Y3,和Z如下所述。
[0013]
[0014] 通式II
[0015] 本发明继而提供了通式III表示的化合物，及其药物学上可接受的盐及溶合物；其中Y，Y1,Y2,Y3,和Y4如下所述。
[0016]
[0017] 通式III
[0018] 本发明继而提供了通式IV表示的化合物，及其药物学上可接受的盐及溶合物；其中o,p,q,Y，Y1,Y2,Y3,和Y4如下所述。
[0019]
[0020] 通式IV
[0021] 如上所述，本发明提供了可以抑制Nampt活性的化合物，因此可以用于治疗癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其他并发症。因此，在相关方面，本发明也提供了治疗癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、
局部缺血、及这些疾病的其他并发症的方法，通过为需要这种治疗的患者摄入有效治疗剂量的一种或多种本发明提供的化合物。
[0022] 本发明也提供了使用本发明的化合物制备用于治疗的药物，特别是用于治疗癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其他并发症。另外，本发明也提供了一种含有本发明中的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。而且还提供治疗癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其它并发症的方法，包括通过使需要接受这种治疗的患者摄入本发明中的一种药物组合物。
[0023] 另外，本发明继而提供了治疗癌症、系统性或慢性炎症、风湿性关节炎、2型糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其它并发症以及或延迟相关病症发作的方法。这些方法包括使患有或有进展风险的癌症、系统性或慢性炎症、风湿性关节炎、2型糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其它并发症的患者摄入有效剂量的一种或多种本发明中的化合物，最好是以药物组合物或药剂的形式。
[0024] 本发明的化合物可用于
联合治疗。因此，也提供了联合治疗方法用于治疗癌症、系统性或慢性炎症、风湿性关节炎、2型糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其它并发症或延迟相关病症发作的方法。这些方法包括为需要的患者摄入一种或多种本发明中的化合物，并且同时或分别施行至少另一种抗癌症、抗炎症、抗风湿性关节炎、抗2型糖尿病、抗肥胖症、抗T细胞介导的自身免疫疾病、或抗局部贫血的治疗。
[0025] 本发明实施方案的以上所述及其它优点和特征以及实现方式，在考虑下面有关本发明的详细描述以及所附的表现优选示范性实施方案的例子之后将会更加明了。
[0026] 除非另有说明，此处用到的所有技术及科学术语，与本发明提及的领域专家们通常所理解的具有相同的意义。类似或相当于此处描述的所有方法和材料，可以用来实践或检测本发明，适当的方法和材料如下所述。一旦有相左，以本说明包括的各种定义为准。另外，方法、材料和实例只是作为例证，并不具有限制性。
[0027] 通过如下的详细描述及如下
权利要求书，本发明的其它特点和优势对于本领域的技术人员是显而易见的。
[0029] 图1(A)表示NAD+/NaM循环中Nampt和PARP如何通过其特异性功能相互作用；图+1(B)阐明通过某些类型的DNA损伤而在BRCA-完整的细胞中的PARP激活如何导致NAD 转+
化为烟酰胺(NaM)因此需要Nampt活性来挽回NAD ；图1(C)表示在需要PARP维持生存的BRCA-
缺陷型细胞中，PARP抑制剂和Nampt抑制剂如何协同抑制导致细胞死亡。
[0030] 发明详述
[0031] 1.定义
[0032] 本文所用术语“烷基”以自身或者作为另一基团的一部分使用时，是指饱和脂肪
烃直链或支链基团，除非另外说明，其具有1~20个
碳原子（无论何时出现在本文中，数值范围如“1~20”是指该给定范围中的各整数；例如，“1~20个碳原子”意指该烷基可由1、2或3个碳原子，或更多碳原子，直至总共20个）。烷基可以是未取代形式或者具有一或多个取代基（一般是1~3个取代基，但卤素取代基的情形除外，例如，全氯代）。例如，C1-6烷基是指包含1-6个碳原子的脂肪烃直链或支链基团烷基（例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基和己基等等），其可以选择性地带有取代基团。
[0033] 本文所用术语“低级烷基”是指一个含有1-6个碳原子的烷基。
[0034] 本文所用术语“亚烃基”是指带有两个共价链接点的（即双价链），具有1-20个碳原子的饱和脂肪烃直链或支链基团。例如，亚乙烃基代表-CH2-CH2-基团，亚甲烃基代表-CH2-基团。亚烃基可以看作是多个亚甲烃基，例如，亚乙烃基含有两个亚甲烃基。亚烃基也可以是未取代形式或者带有一个或多个取代基团。
[0035] 本文所用术语“烯基”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，意指具有2-10个（除非链长度另加标明）碳原子的直链或支链基团，其在链中的两个碳原子之间包含至少一个双键。烯基可以是未取代形式或者具有一或多个取代基（一般是1~3个取代基，但卤素取代基的情形除外，例如，全氯代或全氟代烷基）的取代形式。例如，C2-6烯基是指直链或支链的基团，其包含2、3、4、5或6个碳原子并在链中的两个碳原子之间具有至少一个双键（例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，及2-丁烯基，其可以是任选取代的）。
[0036] 本文所用术语“亚链烯基”是指带有两个共价链接点的烯基。例如，“亚链乙烯基”代表–CH=CH–基团。亚链烯基可以是未取代形式或者带有一个或多个取代基团。
[0037] 本文所用术语“炔基”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，意指意指具有2-10个碳原子（除非链长度另加标明）的直链基团，其中在链中的两个碳原子之间存在至少一个三键。炔基可以是未取代形式或者具有一或多个取代基（一般是1~3个取代基，但卤素取代基的情形除外，例如，全氯代或全氟代烷基）的取代形式。例如，C2-6炔基是指直链或支链的基团，其包含2、3、4、5或6个碳原子并在链中的两个碳原子之间具有至少一个三键（例如，乙炔基，1-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，及2-丁炔基，其可以是任选取代的）。
[0038] 本文所用术语“亚链炔基”是指带有两个共价链接点的炔基。例如，“亚链乙炔基”代表–C≡C–基团。亚链炔基可以是未取代形式或者带有一个或多个取代基团。
[0039] 本文所用术语“碳环”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，意指环烷基及非
芳香性的部分饱和的碳环基团，例如环烯基和环炔基。碳环可以是未取代形式或者具有一或多个取代基，只要所得化合物足够稳定并且适用于本发明的实施方案中。
[0040] 本文所用术语“环烷基”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，是指单独的完全饱和的3-至8-元环烃环（即，环状形式的烷基）（“单环环烷基”），或者稠合到其它环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上（即，与这些其它环共享相邻的一对碳原子）的完全饱和的3-至8-元环烃环（“多环环烷基”）。因而，环烷基可以以单环、二环、多环或螺环的形式存在。当环烷基被称为Cx环烷基时，意指一个环烷基的完全饱和的环烃环（可以是独立的或稠合到另外一个环）具有x个碳原子。当环烷基作为化学个体上的取代基而提及时，其意指该环烷基部分通过该环烷基的完全饱和的环烃环内的单个碳原子连接到该化学个体上。相反，环烷基上的取代基可以连接到环烷基的任何碳原子上。环烷基可以是未取代形式或者具有一或多个取代基的取代形式，只要所得化合物足够稳定并且适用于本发明的具体实施方案。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，及环庚基。
[0041] 本文所用术语“环烯基”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，是指单独的含有双键的非芳香性的部分饱和的3-至8-元环烃环（即，环状形式的烯基）（“单环环烯基”），或者稠合到其它环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上的非芳香性部分饱和的3-至8-元环烃环（即，与这些其它环共享相邻的一对碳原子）（“多环环烯基”）。因而，环烯基可以以单环、双环、多环或螺环的形式存在。当环烯基被称为Cx环烯基时，意指一个环烯基的非芳香性的部分饱和的环烃环（可以是独立的或稠合到另外一个环）具有x个碳原子。当环烯基作为化学个体上的取代基而提及时，其意指该环烯基部分通过该环烯基的非芳香性的部分饱和的环烃环内的碳原子连接到该化学个体上。相反，环烯基上的取代基可连接到该环烯基的任何碳原子上。环烯基可以是未取代形式或者被一或多个取代基取代。环烯基的实例包括环戊烯基，环庚烯基和环辛烯基。
[0042] 本文所用术语“杂环”（或者“杂环基”或“杂环的”或“杂环式”），当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，意指饱和或部分饱和的3-至7-元非芳香性环状环，其是由碳原子以及1~4个独立地选自O、N和S的杂原子形成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮可以任选地被季铵化（“单环杂环”）。本文所用术语“杂环”还包括具有稠合到其它单环的环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上（即，与这些其它环共享相邻的一对原子）的含有非芳香性杂原子的环状环的基团（“多环杂环”）。因而，杂环可以以单环、二环、多环或螺环的形式存在。当杂环作为化学个体上的取代基而提及时，其意指该杂环部分通过该杂环的饱和或部分饱和环内的原子连接到该化学个体上。相反，杂环上的取代基可连接到杂环的任何适宜的原子上。在“饱和的杂环”中，上述含有非芳香性杂原子的环状环是完全饱和的，而“部分饱和的杂环”则在含有非芳香性杂原子的环状环内包含一或多个双键或三键，无论与之稠合的其它环如何。杂环可以是未取代形式或具有一或多个取代基，只要所得化合物足够稳定并且适用于本发明的实施方案。
[0043] 饱和或部分饱和的杂环基的一些实例包括四氢呋喃基，吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，异色满基，色满基，吡唑烷基，吡唑啉基，特窗酰基（tetronoyl），及tetramoyl。
[0044] 本文中以其自身或者作为另一基团的一部分使用的“芳基”，意指环中具有最多7个碳原子的全碳芳环（“单环芳基”）。除单环芳环之外，本文所用术语“芳基”还包括具有稠合到其它的环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上（即，与这些其它环共享相邻的一对碳原子）的上述全碳芳环的基团（“多环芳基”）。当芳基被称为Cx芳基时，意指一个芳基的全碳芳香环（可以是独立的或稠合到另外一个环）具有x个碳原子。当芳基作为化学个体上的取代基而提及时，意指芳基部分通过该芳基的全碳芳环内的原子连接到所述化学个体上。相反，芳基上的取代基可连接到芳基的任何适宜的原子上。芳基的非限制性实例是苯基，
萘基和蒽基。芳基可以是未取代形式或者具有一或多个取代基，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的实施方案。
[0045] 本文所用术语“杂芳基”是指一个稳定芳环其环中具有最多7个原子、其中有1、2、3或4个选自氧、氮、硫或其组合的杂原子（“单环杂芳基”）。除单环杂芳环之外，本文所用术语“杂芳基”还包括具有稠合到其它的环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上（即，与这些其它环共享相邻的一对碳原子）的上述单环杂芳环的基团（“多环杂芳基”）。当杂芳基作为化学个体的取代基而提及时，意指该杂芳基部分通过该杂芳基的杂芳环内的原子连接到化学个体上。相反，杂芳基上的取代基可连接到该杂芳基的任何适宜的原子上。杂芳基可以是未取代形式或者具有一或多个取代基，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的实施方案。
[0046] 有用的杂芳基包括噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2,3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，吩 噻基（phenoxanthiinyl），吡咯基（包括但不限于2H-吡咯基），咪唑基，吡唑基，吡啶基（包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基），吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基（quinozalinyl），噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基（acrindinyl），萘嵌间二氮苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异 唑基，呋咱基，吩 嗪基，1,4-二氢喹喔啉-2,3-二
酮，7-
氨基-异香豆素，吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，吡唑并[1,5-a]嘧啶基（包括但不限于吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基），1,2-苯并异 唑-3-基，苯并咪唑基，2-氧代吲哚基，及2-氧代苯并咪唑基。
如果杂芳基在环中包含氮原子，则该氮原子可以为N-氧化物形式，例如，吡啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，及嘧啶基N-氧化物。
[0047] 本文所用术语“卤代”是指氯代，氟代，溴代，及碘代。
[0048] 本文所用术语“氢”是指链接的氢原子（–H基团）。
[0049] 本文所用术语“羟基”是指[–OH]基团。
[0050] 本文所用术语“烷氧基”是指[-O-C1-12烷基]。“低级烷氧基”是指[-O-低级烷]基。
[0051] 本文所用术语“炔氧基”是指[-O-C2-12炔基]。
[0052] 本文所用术语“环烷氧基”是指[–O-环烷基]。
[0053] 本文所用术语“杂环氧基”是指[-O-杂环]基团。
[0054] 本文所用术语“芳基氧基”意指[-O-芳基]，其中芳基如上所定义。芳基氧基的例子包括但不限于苯氧基和4-甲基苯氧基。
[0055] 本文所用术语“杂芳基氧基”意指[-O-杂芳基]。
[0056] 本文所用术语“芳基烷氧基”和“杂芳基烷氧基”分别意指被芳基或杂芳基取代的烷氧基。芳基烷氧基的例子包括但不限于包括苄氧基和苯乙氧基。
[0057] 本文所用术语“巯基”是指[–SH]基团。
[0058] 本文所用术语“烷硫基”是指[–S–烷基]基团。
[0059] 本文所用术语“芳硫基”是指[–S–芳基]基团。
[0060] 本文所使用的“芳基烷基”意指被如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。芳基烷基的实例包括苄基，苯乙基和萘甲基等。芳基烷基可以是未取代形式或者被一或多个取代基取代，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的实施方案。
[0061] 本文所用术语“杂芳基烷基”意指被任意杂芳基取代的如上定义的烷基。杂芳基烷基可以是未取代的或者被一或多个取代基取代，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的用途。
[0062] 本文所用术语“杂芳基烯基”意指被如上定义的任意杂芳基取代的如上定义的烯基。
[0063] 本文所用术语“芳基炔基”意指被如上定义的任意芳基取代的任意如上定义的炔基。
[0064] 本文所用术语“杂芳基烯基”意指被如上定义的任意杂芳基取代的如上定义的烯基。
[0065] 本文所用术语“芳基烷氧基”意指被如上定义的芳基取代的烷氧基。可使用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯乙氧基。
[0066] “杂芳基烷氧基”意指被如上定义的任意杂芳基取代的任意如上定义的烷氧基。
[0067] “卤代烷基”意指被一或多个氟、氯、溴或碘原子取代的烷基，例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，1,1-二氟乙基，氯甲基，氯氟甲基，及三氯甲基。
[0068] 术语“碳酰基”是指基团[-C(=O)R”]，其中R”选自：本文所定义的氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基（通过环碳连接），及杂环基（通过环碳连接）。
[0069] 本文所用术语“
醛”基团是指其中R″为氢的羰基。
[0070] 本文所用术语“环酮”是指成环碳原子之一具有双键连于其上的氧原子的环烷基，即环碳原子之一为-C(=O)基团。
[0071] 本文所用术语“硫羰基”或“硫代羰基”是指基团[-C(=S)R″]，其中R″如本文所定义的。
[0072] 本文所用术语“烷酰基”是指基团[烷基–C(=O)–]。
[0073] 术语“杂环酰基”是指杂环基团连在烷酰基团的烷基链上。
[0074] 术语“乙酰基”是指[–C(=O)CH3]基团。
[0075] 术语“烷硫羰基”是指[–C(=S)-烷基]基团。
[0076] 本文所用术语“环酮”是指成环碳原子之一具有双键连于其上的氧原子的碳环基或杂环基，即环内一个碳原子是-C(=O)基团。
[0077] 术语“O–羧基”是指基团[-O(=O)CR″]，其中R″如本文所定义的。
[0078] 术语“C–羧基”是指基团[–C(=O)OR"]，其中R″如本文所定义的。
[0079] 本文所用术语“
羧酸”是指C-羧基基团其中R"是氢原子。也就是说，术语“羧酸”是指–COOH。
[0080] 本文所用术语“酯”为如上定义的C-羧基，其中R″的定义如上所述，只是不为氢，例如甲基酯、乙基酯、和其它低级烷基酯。
[0081] 本文所用术语“C-羧基盐”是指基团[–C(=O)O-M+]，其中M+选自：锂，钠，镁，
钙，
钾，钡，
铁，锌，及季铵。
[0082] 术语“羧基烷基”是指[–C1-6亚烃基-C(=O)OR”]（也就是说，一个连接到化学个体上的C1-6烷基团，其中烷基团被[–C(=O)OR”]取代，R″的定义如上所述)。羧基烷基的例子包括但不限于-CH2COOH,-(CH2)2COOH,-(CH2)3COOH,-(CH2)4COOH,和–(CH2)5COOH。
[0083] “羧基烯基”是指[-亚链烯基-C(=O)OR”]，其中R″的定义如上所述。
[0084] 术语“羧基烷基盐”是指[-(CH2)rC(=O)O-M+]，其中M+选自：锂，钠，钾，钙，镁，钡，铁，锌，及季铵， 其中r是1-6。
[0085] 术语“羧基烷氧基”是指[-O-(CH2)rC(=O)OR”]其中r是1-6，且R″的定义如上所述。
[0086] 术语“Cx羧基烷酰基”是指羰基团[(-(O=)C-)]连接到一个被羧酸或羧烷基取代的烷基或环烷基烷基，其中总的碳原子数是x(2或更大的整数)。
[0087] 术语“Cx羧基烯酰基”是指羰基团[(-(O=)C–)]连接到一个被羧酸或羧烷基或羧烯基取代的烯基、烷基或环烷基烷基，其中存在至少一个双键[-CH=CH–]并且其中总的碳原子数是x(2或更大的整数)。
[0088] “羧基烷氧基烷酰基”是指[R”OC(=O)-C1-6亚烃基–O–C1-6亚烃基–C(=O)–],R″的定义如上所述。
[0089] 本文所用术语“氨基”是指基团[-N(Rx)(Ry)]，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0090] 术语“烷基氨基”是指具有C1-6烷基取代基的氨基。
[0091] “氨基烷基”是指连接到化学个体上的带有氨基取代基的烷基。
[0092] “季铵”是指基团[–+N(Rx)(Ry)(Rz)]，其中Rx、Ry、和Rz如本文中所定义的。
[0093] 术语“硝基”是指基团[-NO2]。
[0094] 术语“O-氨甲酰基”是指[–OC(=O)N(Rx)(Ry)]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0095] 术语“N-氨甲酰基”是指[RyOC(=O)N(Rx)–]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0096] 术语“O-硫代氨甲酰基”是指[–OC(=S)N(Rx)(Ry)]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0097] 术语“N-硫代氨甲酰基”是指[RxOC(=S)NRy–]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0098] 术语“C-酰胺基”是指基团[–C(=O)N(Rx)(Ry)]，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0099] “N-酰胺基”是指基团[R17C(=O)NRy–]，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0100] “氨基硫羰基”是指[-C(=S)N(Rx)(Ry)]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0101] “羟基氨甲羰基”是指[-C(=O)N(Rx)(OH)]基团，其中Rx如本文中所定义的。
[0102] “烷氧基氨甲羰基”是指[-C(=O)N(Rx)(烷氧基)]基团，其中Rx如本文中所定义的。
[0103] 术语“氰基”和“氰”是指基团[-C≡N]。
[0104] 术语“腈”是指[-C≡N]取代基。
[0105] 术语“氰酰”是指基团[-CNO]。
[0106] 术语“异氰酰”是指基团[-NCO]。
[0107] 术语“硫氰酰”是指基团[-CNS]。
[0108] 术语“异硫氰酰”是指基团[-NCS]。
[0109] 术语"羰基"意指–C(=O)–基团.
[0110] 术语“亚磺酰基”是指基团[–S(=O)R″]，其中R"如本文中所定义的。
[0111] 本文所用术语“磺酰基”是指基团[–S(=O)2R"]，其中R"如本文中所定义的。
[0112] 术语“磺酰胺基”是指基团[–(Rx)N–S(=O)2R”]，其中R″和Rx如本文中所定义的。
[0113] “氨基磺酰基”是指基团[(Rx)(Ry)N–S(=O)2–]，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
[0114] “氨基磺酰氧基”是指基团[(Rx)(Ry)N–S(=O)2–O–]，其中Rx和Ry如本文所定义。
[0115] “磺酰胺基碳酰基”指基团[R”–S(=O)2-N(Rx)–C(=O)-]，其中Rx和R″如本文定义。
[0116] “烷酰基氨基磺酰基”指基团[烷基–C(=O)-N(Rx)–S(=O)2–]，其中Rx如本文定义。
[0117] 术语“三卤甲磺酰基”是指基团[X3CS(=O)2-]，其中X为如上定义的卤素。
[0118] 术语“三卤甲磺酰胺基”是指基团[X3CS(=O)2N(Rx)-]，其中X为卤素且Rx如本文所定义。
[0119] R”选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个均可选择性地带有取代基。
[0120] Rx、Ry、和Rz独立地选自氢和选择性地带有取代基的烷基。
[0121] 术语“亚甲二氧基”指基团[-OCH2O-]，其中两个氧原子连接到相邻的环碳原子上。
[0122] 术语“亚乙二氧基”是指基团[-OCH2CH2O-]，其中两个氧原子连接到相邻的环碳原子上。
[0123] 本文所用术语“可选取代”是指取代或未取代形式。
[0124] 除非另外具体说明或者用一个键符（破折号、双破折号、三破折号)显示，一个取代基与一个分子的其余部分的连接点将通过提及的最右端的基团。因此，例如，“羟烷基”是通过所述烷基与分子的主要部分连接，而羟基则是烷基上的取代基团。
[0125] 2.治疗化合物
[0126] 本发明提供了选择性抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）活性的化合物。这些化合物可用于治疗癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的
自身免疫性疾病、局部缺血以及与这些疾病或紊乱相关的其它并发症。
[0127] 具体的，本发明提供了式I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中：
[0128]
[0129] 通式I
[0130] Y是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中任一环碳任选独立的被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基取代；
[0131] Y1是二价碳环、二价杂环、二价苯基或二价杂芳基，其中任何环原子任选独立的被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基取代，或
[0132] Y1是C2-8亚烃基或C2-8亚烯基、任选地被-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-OC(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)O-、-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-、-N(R)C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OS(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2O-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)O-、-C(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)-、-N(R)C(=S)N(R)-、-C(=S)-、-OC(=S)-、-C(=S)O-、-S(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2-、-S(=O)2N(R)C(=O)或-C(=O)N(R)S(=O)2-中断一、二或三次；
[0133] Y2是-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-N(R)C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、-O-C1-4亚烃基-N(R)C(=O)-、-O-C1-4亚烃基-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-C1-4亚烃基-O-、-C(=O)N(R)-C1-4亚烃基-O-、-C1-4亚烃基-S(=O)2-、-C1-4亚烃基-S(=O)-、-S(=O)2-C1-4亚烃基-、-S(=O)-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-SO2N(R)-、-C1-4亚烃基-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1-4亚烃基-、-N(R)SO2-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-O-C1-4亚烃基-、-O-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-O-、-S-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-S-、-C1-4亚烃基-S-C1-4亚烃基-、-N(R)-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-N(R)-、-C1-4亚烃基-N(R)-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-C(=O)-O-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-O-C(=O)-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-C(=O)-N(R)-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-N(R)-C(=O)-C1-4亚烃基-、-C(=O)-N(R)-C1-4亚烃基-SO2N(R)-或-N(R)-C(=O)-C1-4亚烃基-SO2N(R)-；
[0134] Z0是碳环、环烷基、环烯基、杂环、杂环酰基、芳基、杂芳基、碳环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或芳基炔基，其中任何前述基团任选地被烷基、亚烃基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、碳环、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、卤素、氢、羟基、烷氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳基炔基、卤代烷基、醛基、硫代羰基、杂环酰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧基烷基、羧基亚烯基、羧基烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨基烷基、硝基、C-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰胺基羰基、烷酰基氨基磺酰基、三卤代甲基磺酰基或三卤代甲基磺酰胺基至少取代一次，
[0135] 其中，任何亚烃基或亚烯基任选独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代；
[0136] 其中涉及到Y和Y1时，R是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基或C1-4炔基；
[0137] 其中涉及到Y2时，R是氢、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、或与Z0的碳原子形成一个杂环；并且附带条件是化合物不为：
[0138] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯;
[0139] 4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸;
[0140] 3-苯基-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;
[0141] 3-(4-氯-3-氟苯基)-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0142] 3-苯基-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0143] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;
[0144] 4-({4-[(4-氟-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-(吡啶-3-基)丁酸;
[0145] 1,4-双[3-(吡啶-3-基甲基)脲]-1,1'-
丁烷;
[0146] 1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]脲;或
[0147] 1-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]脲。
[0148] 在一些
实施例中，本发明提供了式Ia的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中：
[0149]
[0150] 通式Ia
[0151] Z0和Y2如上述式I所定义;
[0152] n是3、4、5、6、或7;
[0153] 任何亚甲基任选独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代；
[0154] R7，如果出现一次或多次，替代吡啶基环上的一个氢原子并且独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基;并且其中附带条件是化合物不为：
[0155] 1,4-双[3-(吡啶-3-基甲基)脲]-1,1'-丁烷.
[0156] 在一些实施例中，本发明提供了式Ia1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0157]
[0158] 通式Ia1
[0159] Z0如上述式I所定义;
[0160] n是3、4、5、6、或7;
[0161] 任何亚甲基任选独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;并且
[0162] R7如式Ia所定义。
[0163] 在一些实施例中，本发明提供了式Ia2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0164]
[0165] 通式Ia2
[0166] Z0如上述式I所定义;
[0167] n是3、4、5、6、或7;
[0168] 任何亚甲基任选独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;
[0169] R2是H、C1-55烷基、C1-55烯基、或C1-5炔基;并且R7如式Ia所定义。
[0170] 在一些实施例中，本发明提供了式Ib的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0171]
[0172] 通式通式Ib
[0173] Z0和Y2如上述式I所定义;
[0174] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;
[0175] R6和R7各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、和亚磺酰基;并且
[0176] S、T、U、和V是碳或氮，条件是当S、T、U或V是氮时，那么氮上没有取代基。
[0177] 在一些实施例中，本发明提供了式Ib1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0178]
[0179] 通式Ib1
[0180] Z0如上述式I所定义;
[0181] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;
[0182] R3和R4各自独立的为H或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;并且
[0183] R6和R7如上述式Ib所定义。
[0184] 在一些实施例中，本发明提供了式Ib2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0185]
[0186] 通式Ib2
[0187] Z0如上述式I所定义;
[0188] 任何亚甲基任选独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;
[0189] R2是H、C1-5烷基、C1-5烯基、或C1-5炔基;并且R6和R7如上述式Ib所定义.[0190] 在一些实施例中，本发明提供了式Ib3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0191]
[0192] 通式Ib3
[0193] Z0如上述式I所定义;
[0194] u是0或1;
[0195] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;并且R6和R7如上述式Ib所定义。
[0196] 在一些实施例中，本发明提供了式Ic的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0197]
[0198] 通式Ic
[0199] Z0和Y1如上述式I所定义;
[0200] 任何亚甲烃基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;
[0201] R3和R4各自独立的为H或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;
[0202] R7，如果出现一次或多次，替代吡啶基环上的一个氢原子并且独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基;并且
[0203] 其中附带条件是化合物不为：
[0204] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯;
[0205] 4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸;
[0206] 3-苯基-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;
[0207] 3-(4-氯-3-氟苯基)-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0208] 3-苯基-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0209] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;或
[0210] 4-({4-[(4-氟-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-(吡啶-3-基)丁酸。
[0211] 在一些实施例中，本发明提供了式Id的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0212]
[0213] 通式Id
[0214] Z0和Y1如上述式I所定义;
[0215] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;
[0216] R2是H、C1-5烷基、C1-5烯基、或C1-5炔基;并且
[0217] R7，如果出现一次或多次，替代吡啶基环上的一个氢原子并且独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基。
[0218] 本发明还提供了式II的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0219]
[0220] 通式II
[0221] Z是H、卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基以及烷硫基各自任选独立的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0222] 或者Z是Z0，如上述式I所定义；Y和Y1、R如上述式I所定义，其中涉及到Y2的，R是H、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基，或与Y3的碳原子形成一个杂环;
[0223] Y3是芳基或杂芳基，其中任何环碳任选独立的被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、或亚磺酰基取代，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0224] 任何亚烃基或亚烯基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基或C3或C4环烷基取代;并且其中附带条件是化合物不为:
[0225] 1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]脲;
[0226] 1-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]脲;
[0227] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯;
[0228] 4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸;
[0229] 3-苯基-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;
[0230] 3-(4-氯-3-氟苯基)-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0231] 3-苯基-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0232] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;或
[0233] 4-({4-[(4-氟-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-(吡啶-3-基)丁酸。
[0234] 在一些实施例中，本发明提供了式IIa的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0235]
[0236] 通式IIa
[0237] Z、Y2和Y3如上述式II所定义;
[0238] n是3、4、5、6、或7;
[0239] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;并且
[0240] R7，如果出现一次或多次，替代吡啶基环上的一个氢原子并且独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基.
[0241] 在一些实施例中，本发明提供了式IIa1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0242]
[0243] 通式IIa1
[0244] Z和Y3如上述式II所定义;
[0245] n是3、4、5、6、或7;
[0246] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;并且R7如上述式IIa所定义。
[0247] 在一些实施例中，本发明提供了式IIa2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0248]
[0249] 通式IIa2
[0250] Z和Y3如上述式II所定义;
[0251] n是3、4、5、6、或7;
[0252] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0253] R2是H、C1-5烷基、C1-5烯基、或C1-5炔基;并且R7如上述式IIa所定义。
[0254] 在一些实施例中，本发明提供了式IIa3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0255]
[0256] 通式IIa3
[0257] Z如上述式II所定义;
[0258] n是3、4、5、6、或7;
[0259] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0260] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;并且R7如上述式IIa所定义.
[0261] 在一些实施例中，本发明提供了式IIa4的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0262]
[0263] 通式IIa4
[0264] Z如上述式II所定义;
[0265] n是3、4、5、6、或7;
[0266] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0267] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0268] R2是H、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;并且R7如上述式IIa所定义.
[0269] 在一些实施例中，本发明提供了式IIb的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0270]
[0271] 通式IIb
[0272] Z、Y2和Y3如上述式II所定义;
[0273] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;并且
[0274] R6和R7各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基;并且
[0275] S、T、U和V是碳或氮，条件是当S、T、U或V是氮时，那么氮上没有取代基.[0276] 在一些实施例中，本发明提供了式IIb1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0277]
[0278] 通式IIb1
[0279] Z和Y3如上述式II所定义;
[0280] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0281] R3和R4各自独立的是H或C1-4烷基、或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;并且
[0282] R6和R7如上述式IIb所定义。
[0283] 在一些实施例中，本发明提供了式IIb2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0284]
[0285] 通式IIb2
[0286] Z和Y3如上述式II所定义;
[0287] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0288] R2是H、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;并且
[0289] R6和R7如上述式IIb所定义。
[0290] 在一些实施例中，本发明提供了式IIb3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0291]
[0292] 通式IIb3
[0293] Z和Y3如上述式II所定义;
[0294] u是0或1;
[0295] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;并且
[0296] R6和R7如上述式IIb所定义。
[0297] 在一些实施例中，本发明提供了式IIb4的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0298]
[0299] 通式IIb4
[0300] Z如上述式II所定义;
[0301] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0302] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0303] R3和R4各自独立的是H或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;并且
[0304] R6和R7如上述式IIb所定义。
[0305] 在一些实施例中，本发明提供了式IIb5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0306]
[0307] 通式IIb5
[0308] Z如上述式II所定义;
[0309] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0310] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0311] R2是H、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;并且
[0312] R6和R7如上述式IIb所定义。
[0313] 在一些实施例中，本发明提供了式IIb6的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0314]
[0315] 通式IIb6
[0316] Z如上述式II所定义;
[0317] u是0或1;
[0318] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0319] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷或氨基取代;并且
[0320] R6和R7如上述式IIb所定义。
[0321] 在一些实施例中，本发明提供了式IIb7的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0322]
[0323] 通式IIb7
[0324] Z和Y2如上述式II所定义;
[0325] 任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0326] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;并且
[0327] R6和R7如上述式IIb所定义。
[0328] 在一些实施例中，本发明提供了式IIc的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0329]
[0330] 通式IIc
[0331] Z、Y1和Y3如上述式II所定义;
[0332] 任何亚烃基或亚烯基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0333] R3和R4各自独立的是H或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;并且
[0334] R7，如果出现一次或多次，替代吡啶基环上的一个氢原子并且独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基。
[0335] 在一些实施例中，本发明提供了式IIc1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0336]
[0337] 通式IIc1
[0338] Z和Y1如上述式II所定义;
[0339] 任何亚烃基或亚烯基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0340] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;并且
[0341] R3、R4和R7如式IIc所定义。
[0342] 在一些实施例中，本发明提供了式IId的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0343]
[0344] 通式IId
[0345] Z、Y1和Y3如上述式II所定义;
[0346] 任何亚烃基或亚烯基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0347] R2是H、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;并且
[0348] R7，如果出现一次或多次，替代吡啶基环上的一个氢原子并且独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基.
[0349] 在一些实施例中，本发明提供了式IId1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0350]
[0351] 通式IId1
[0352] Z和Y1如上述式II所定义;
[0353] 任何亚烃基或亚烯基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代;
[0354] R1如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且
[0355] R2和R7如式IId所定义。
[0356] 本发明还提供了式III的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0357]
[0358] 通式III
[0359] Y、Y1、Y2和Y3如式II所定义;
[0360] Y4可选择地存在，当存在时是芳基、杂芳基、碳环或杂环，其中任何环原子任选独立地被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基所取代，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0361] o、p和q各自独立的是0、1或2;
[0362] o、p和q区域和Y2的任何亚烃基或亚烯基被未取代C1-4烷基、卤素、未取代的C1-4卤代烷基、或未取代的C3或C4环烷基任选取代;
[0363] 并且附加条件是当p是0、Y1是二价苯基、Y2是-C(=O)N(H)-或OC(H)2C(=O)N(H)-，且Y3是苯基或吡啶基时，那么要么Y4存在，要么Y3上的任何取代基不为C(=O)NH2；并且限制条件是化合物不为:
[0364] 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-[[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]脲;
[0365] 1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]脲;
[0366] 1-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]脲;
[0367] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯;
[0368] 4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸;
[0369] 3-苯基-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;
[0370] 3-(4-氯-3-氟苯基)-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0371] 3-苯基-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0372] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;
[0373] 4-({4-[(4-氟-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-(吡啶-3-基)丁酸;
[0374] 2-羟基-4-[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]-苯
甲酸苯基酯;
[0375] N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺;
[0376] N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺;
[0377] N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺;
[0378] N-(2-羟基苯基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺;
[0379] N-(2-氨基-5-氯苯基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺;
[0380] 2-氯-5-硝基-N-[4-[[(4-吡啶基氨基)羰基]氨基]苯基]-苯甲酰胺;
[0381] N-[4-[[[3-(二乙基氨基)丙基]氨基]羰基]苯基]-4-[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]苯甲酰胺;
[0382] N-(2-氨基苯基)-4-[[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺;
[0383] N-(2-氨基苯基)-4-[2-[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酰胺;
[0384] N-(2-氨基苯基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺;
[0385] 2-羟基-4-[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]-
苯甲酸苯基酯;
[0386] N,N'-双[3-(二乙基氨基)丙基]-5-[[4-[[(4-吡啶基氨基)羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-1,3-苯二甲酰胺;
[0387] N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N'-[2-(3-吡啶基)乙基]-脲;
[0388] N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N'-3-吡啶基-脲;
[0389] N-(6-甲基-3-吡啶基)-N'-[2-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]-脲;
[0390] N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N'-[4-(苯基甲氧基)苯基]-脲;
[0391] N4-[[4-[[[(2,6-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基]氨基]苯基]甲基]-N6-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3,6-嘧啶二甲酰胺;
[0392] 4-氟-N-[4-[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]苯基]苯磺酰胺;或
[0393] 2-[2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基]-N-[2-氯-4-[[[(2-氯-3-吡啶基)氨基]羰基]氨基]-5-羟基苯基]-己酰胺。
[0394] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIa的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0395]
[0396] 通式IIIa
[0397] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0398] Y2、Y3、Y4和q如上述式III所定义;
[0399] n是3、4、5、6或7;并且
[0400] Y2、n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、或C3或C4环烷基取代.
[0401] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIa1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0402]
[0403] 通式IIIa1
[0404] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且被如式I所定义的Y的任选取代基任选取代;
[0405] Y3、Y4和q如上述式III所定义;
[0406] n是3、4、5、6或7;
[0407] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0408] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环。
[0409] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIa2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0410]
[0411] 通式IIIa2
[0412] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0413] Y3、Y4和q如上述式III所定义;
[0414] n是3、4、5、6或7;
[0415] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代;并且
[0416] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基.
[0417] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIa3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0418]
[0419] 通式IIIa3
[0420] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0421] Y4和q如上述式III所定义;
[0422] n是3、4、5、6或7;
[0423] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0424] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且
[0425] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环。
[0426] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIa4的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0427]
[0428] 通式IIIa4
[0429] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0430] Y4和q如上述式III所定义;
[0431] n是3、4、5、6或7;
[0432] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0433] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且
[0434] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基.
[0435] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIa5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0436]
[0437] 通式IIIa5
[0438] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0439] q如上述式III所定义;
[0440] n是3、4、5、6或7;
[0441] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0442] 如果R1和R5其中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且[0443] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环。
[0444] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIa6的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0445]
[0446] 通式IIIa6
[0447] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0448] q如上述式III所定义;
[0449] n是3、4、5、6或7;
[0450] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代;
[0451] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且
[0452] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0453] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0454]
[0455] 通式IIIb
[0456] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0457] o、p、q、Y2、Y3和Y4如上述式III所定义;
[0458] o、p和q区域以及Y2的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0459] R6，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基;
[0460] 其中S、T、U和V是碳和氮，条件是当S、T、U或V是氮时，那么氮上没有取代基;
[0461] 并且附加条件是当p是0、Y2是–C(=O)N(H)-或–OC(H)2C(=O)N(H)-、Y3是苯基或吡啶基时，那么要么Y4存在，要么Y3上的任何取代基不为-C(=O)NH2；并且
[0462] 其中限制条件是化合物不为：
[0463] 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-[[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]脲;
[0464] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯;
[0465] 4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸;
[0466] 3-苯基-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;
[0467] 3-(4-氯-3-氟苯基)-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0468] 3-苯基-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸;
[0469] 3-(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸;
[0470] 4-({4-[(4-氟-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-(吡啶-3-基)丁酸;
[0471] 2-羟基-4-[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]-苯甲酸苯基酯,
[0472] N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺,
[0473] N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺,
[0474] N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺,
[0475] N-(2-羟基苯基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺,
[0476] N-(2-氨基-5-氯苯基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺,
[0477] 2-氯-5-硝基-N-[4-[[(4-吡啶基氨基)羰基]氨基]苯基]-苯甲酰胺,
[0478] N-[4-[[[3-(二乙基氨基)丙基]氨基]羰基]苯基]-4-[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]-苯甲酰胺,
[0479] N-(2-氨基苯基)-4-[[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺,
[0480] N-(2-氨基苯基)-4-[2-[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酰胺,
[0481] N-(2-氨基苯基)-4-[[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酰胺,
[0482] 2-羟基-4-[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]-苯甲酸苯基酯,
[0483] N,N'-双[3-(二乙基氨基)丙基]-5-[[4-[[(4-吡啶基氨基)羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-1,3-苯二甲酰胺,
[0484] N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N'-[2-(3-吡啶基)乙基]-脲,
[0485] N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-N'-3-吡啶基-脲，
[0486] N-(6-甲基-3-吡啶基)-N'-[2-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]-脲,
[0487] N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N'-[4-(苯基甲氧基)苯基]-脲,
[0488] N4-[[4-[[[(2,6-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基]氨基]苯基]甲基]-N6-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3,6-嘧啶二甲酰胺,
[0489] 4-氟-N-[4-[[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基]苯基]-苯磺酰胺，或
[0490] 2-[2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基]-N-[2-氯-4-[[[(2-氯-3-吡啶基)氨基]羰基]氨基]-5-羟基苯基]-己酰胺。
[0491] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0492]
[0493] 通式IIIb1
[0494] Y是3-吡啶基和4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0495] o、p、q、Y3和Y4如上述式III所定义;
[0496] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0497] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环；并且
[0498] R6如上述式IIIb所定义.
[0499] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0500]
[0501] 通式IIIb2
[0502] Y是3-吡啶基或-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0503] o、p、q、Y3和Y4如上述式III所定义;
[0504] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0505] R6如上述式IIIb所定义；并且
[0506] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0507] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0508]
[0509] 通式IIIb3
[0510] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0511] o、p、q、Y3和Y4如上述式III所定义;
[0512] u是0或1;
[0513] o、p、q和u区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0514] R6如上述式IIIb所定义.
[0515] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb4的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0516]
[0517] 通式IIIb4
[0518] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0519] o、p、q和Y4如上述式III所定义;
[0520] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0521] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;
[0522] R6如上述式IIIb所定义；并且
[0523] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代.
[0524] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0525]
[0526] 通式IIIb5
[0527] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0528] o、p、q和Y4如上述式III所定义;
[0529] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0530] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;
[0531] R6如上述式IIIb所定义；并且
[0532] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代。
[0533] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb6的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0534]
[0535] 通式IIIb6
[0536] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0537] o、p、q和Y4如上述式III所定义;
[0538] u是0或1;
[0539] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0540] R6如上述式IIIb所定义；并且
[0541] o、p、q和u区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代。
[0542] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb7的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0543]
[0544] 通式IIIb7
[0545] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0546] o、p和q如上述式III所定义;
[0547] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0548] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;
[0549] R6如上述式IIIb所定义；并且
[0550] o、p和q区域的任何亚甲基独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基任选取代。
[0551] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb8的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0552]
[0553] 通式IIIb8
[0554] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0555] o、p和q如上述式III所定义;
[0556] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0557] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;
[0558] R6如上述式IIIb所定义；并且
[0559] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代。
[0560] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb9的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0561]
[0562] 通式IIIb9
[0563] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0564] o、p和q如式III所定义;
[0565] u是0或1;
[0566] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0567] R6如上述式IIIb所定义；并且
[0568] o、p、q和u区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代。
[0569] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb10的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0570]
[0571] 通式IIIb10
[0572] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0573] o、p和q如上述式III所定义;
[0574] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0575] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;
[0576] R6如上述式IIIb所定义；
[0577] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0578] S、T、U和V是碳或氮，条件是S、T、U和V至少有一个是氮，并且当S、T、U或V是氮时，那么氮上没有取代基。
[0579] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIb11的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0580]
[0581] 通式IIIb11
[0582] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且如式I所定义的Y一样任选取代;
[0583] o、p和q如上述式III所定义;
[0584] R1，如果出现一次或多次则独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0585] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;
[0586] R6如上述式IIIb所定义;
[0587] o、p和q区域的任何亚甲基独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基任选取代；并且
[0588] S、T、U和V是碳或氮，条件是S、T、U和V至少有一个是氮并且当S、T、U或V是氮时，那么氮上没有取代基。
[0589] 在一些实施例中，本发明提供了式IIIc的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0590]
[0591] 通式IIIc
[0592] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且被如式I所定义的Y的任选取代基任选取代;
[0593] Y2、o、p和q如上述式III所定义;
[0594] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0595] R6，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基；并且
[0596] o、p和q区域的任何亚甲基或Y2任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代。
[0597] 本发明进一步提供了式IV的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0598]
[0599] 通式IV
[0600] o、p、q、Y、Y1、Y2、Y3和Y4如上述式III所定义;
[0601] 其限制条件是当Y1是二价苯基、q是0和p是1时，那么Y4存在;
[0602] 其限制条件是当Y1是C2-8亚烃基且q是0时，那么Y4存在；并且限制条件是化合物不为:
[0603] 2-氰基-1-[[4-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]苯基]甲基]-3-(4-吡啶基)胍.
[0604] 在一些实施例中，本发明提供了式IVa的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0605]
[0606] 通式IVa
[0607] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且被如式I所定义的Y的任选取代基任选取代;
[0608] Y2、Y3、Y4和q如上述式IV所定义;
[0609] n是3、4、5、6或7；并且
[0610] Y2、n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代。
[0611] 在一些实施例中，本发明提供了式IVa1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0612]
[0613] 通式IVa1
[0614] Y如上述式IVa所定义;
[0615] Y3、Y4和q如上述式IV所定义;
[0616] n是3、4、5、6或7;
[0617] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0618] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或R3和R4一起形成一个环丙基或环丁基环。
[0619] 在一些实施例中，本发明提供了式IVa2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0620]
[0621] 通式IVa2
[0622] Y如上述式IVa所定义;
[0623] Y3、Y4和q如上述式IV所定义;
[0624] n是3、4、5、6或7;
[0625] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0626] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基.
[0627] 在一些实施例中，本发明提供了式IVa3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0628]
[0629] 通式IVa3
[0630] Y如上述式IVa所定义;
[0631] Y4和q如上述式IV所定义;
[0632] n是3、4、5、6或7;
[0633] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0634] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且
[0635] R3或R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环。
[0636] 在一些实施例中，本发明提供了式IVa4的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0637]
[0638] 通式IVa4
[0639] Y如上述式IVa所定义;
[0640] Y4和q如上述式IV所定义;
[0641] n是3、4、5、6或7;
[0642] n和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0643] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且
[0644] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0645] 在一些实施例中，本发明提供了式IVa5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0646]
[0647] 通式IVa5
[0648] Y如上述式IVa所定义;
[0649] q如上述式IV所定义;
[0650] n是3、4、5、6或7;
[0651] n和q区域的任何亚甲基任选独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0652] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且[0653] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环。
[0654] 在一些实施例中，本发明提供了式IVa6的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0655]
[0656] 通式IVa6
[0657] Y如上述式IVa所定义;
[0658] q如上述式IV所定义;
[0659] n是3、4、5、6或7;
[0660] n和q区域的任何亚甲基独立地可以被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基任选取代；
[0661] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代；并且
[0662] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0663] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0664]
[0665] 通式IVb
[0666] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且被如式I所定义的Y的任选取代基任选取代;
[0667] o、p、q、Y2、Y3和Y4如上述式IV所定义;
[0668] o、p和q区域和Y2的任何亚甲基独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基任选取代。
[0669] R6，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基;
[0670] 其中S、T、U和V是碳或氮，条件是当S、T、U或V是氮时，那么氮上没有取代基;
[0671] 其限制条件是当q是0，S、T、U和V是碳以及p是1时，那么Y4存在；并且
[0672] 其限制条件是化合物不为2-氰基-1-[[4-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]苯基]甲基]-3-(4-吡啶基)胍。
[0673] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb1的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0674]
[0675] 通式IVb1
[0676] Y和R6如上述式IVb所定义;
[0677] o、p、q、Y3和Y4如上述式IV所定义;
[0678] o、p和q区域的任何亚甲基独立地被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基任选取代；并且
[0679] R3和R4各自独立地是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环.
[0680] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0681]
[0682] 通式IVb2
[0683] Y和R6如上述式IVb所定义;
[0684] o、p、q、Y3和Y4如上述式IV所定义;
[0685] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；
[0686] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基；并且
[0687] 其限制条件是化合物不为2-氰基-1-[[4-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]苯基]甲基]-3-(4-吡啶基)胍.
[0688] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0689]
[0690] 通式IVb3
[0691] Y和R6如上述式IVb所定义;
[0692] o、p、q和Y4如上述式IV所定义;
[0693] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0694] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环；并且
[0695] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代.
[0696] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb4的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0697]
[0698] 通式IVb4
[0699] Y和R6如上述式IVb所定义;
[0700] o、p、q和Y4如上述式IV所定义;
[0701] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0702] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;
[0703] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代.
[0704] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0705]
[0706] 通式IVb5
[0707] Y和R6如上述式IVb所定义;
[0708] o、p和q如上述式IV所定义;
[0709] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0710] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环；并且
[0711] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代.
[0712] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb6的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0713]
[0714] 通式IVb6
[0715] Y和R6如上述式IVb所定义;
[0716] o、p和q如上述式IV所定义;
[0717] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0718] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基；并且
[0719] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代.
[0720] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb7的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0721]
[0722] 通式IVb7
[0723] Y和R6如上述式IVa所定义;
[0724] o、p和q如上述式IV所定义;
[0725] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0726] R3和R4各自独立的是H、卤素或C1-4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环;
[0727] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0728] S、T、U和V是碳或氮，条件是S、T、U和V中至少一个是氮且当S、T、U或V是氮时，那么氮上没有取代基.
[0729] 在一些实施例中，本发明提供了式IVb8的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0730]
[0731] 通式IVb8
[0732] Y和R6如上述式IVb所定义;
[0733] o、p和q如上述式IV所定义;
[0734] R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0735] R2是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基;
[0736] o、p和q区域的任何亚甲基任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0737] S、T、U和V是碳或氮，条件是S、T、U和V中至少一个是氮且当S、T、U或V是氮时，那么氮上没有取代基.
[0738] 在一些实施例中，本发明提供了式IVc的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
[0739]
[0740] 通式IVc
[0741] Y是3-吡啶基或4-吡啶基，并且被如式I所定义的Y的任选取代基任选取代;
[0742] Y2、o、p和q如上述式IV所定义;
[0743] 如果R1和R5中的一个或两个出现一次或多次，各自独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;
[0744] R6，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基；并且
[0745] o、p和q区域的任何亚甲基或Y2任选独立的被C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C3或C4环烷基取代；并且
[0746] 限制条件是当Y2是–C(=O)N(H)-时，那么Y4存在.
[0747] 在式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic和Id每个化合物的一些实施例中，Z0是碳环、环烷基、环烯基、杂环、杂环酰基、芳基、杂芳基、碳环烷基、杂环基烷基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或芳基炔基，其中各上述基团被烷基、亚烃基、烯基、亚烯基、炔基、碳环、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、卤素、氢、羟基、烷氧基、炔基氧基、环烷基氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳基炔基、卤代烷基、醛、硫代羰基、杂环酰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧基烷基、羧基亚烯基、羧基烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨基烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟基氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、磺酰胺基羰基、烷酰基氨基磺酰基、三卤代甲基磺酰基或三卤代甲基磺酰胺基至少取代一次.
[0748] 在式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic和Id每个化合物的一些实施例中，Z0选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环和任选取代的杂环.
[0749] 在式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic和Id每个化合物的一些实施例中，Z0是芳基独立地被任选取代的烷基、N-酰胺基、任选取代的碳环、任选取代的碳环氨基、任选取代的杂环、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环氨基、任选取代的杂环酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素、氢、羟基、任选取代的羟基烷基、任选取代的的卤代烷氧基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的卤代烷基、任选取代的氨基、任选取代的氨基烷基、硝基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、氰基或任选取代的磺酰胺基取代一次或多次。
[0750] 在式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic和Id每个化合物的一些实施例中，Z0是被第二芳基取代的第一芳基，其中第一芳基和第二芳基各自独立地被烷基、N-酰胺基、任选取代的碳环、碳环氨基、任选取代的杂环、杂环烷基、杂环氨基、杂环酰基、卤素、氢、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氨基烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷基、任选取代的氨基、氨基烷基、硝基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、氰基或磺酰胺基任选取代一次或多次。在一些这样的实施例中，第一芳基是苯基。在一些这样的实施方式中，第二芳基是苯基。在一些这样的实施方式中，第一芳基和第二芳基都是苯基。
[0751] 在式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic和Id每个化合物的一些实施例中，Z0是任选取代的苯基、任选取代的2-吡啶基、任选取代的3-吡啶基、任选取代的4-吡啶基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的吡唑、任选取代的噻吩、任选取代的邻二苯基、任选取代的1-萘基、任选取代的2-萘基、任选取代的喹唑啉、任选取代的苯并噻二嗪、任选取代的吲哚和任选取代的吡啶并嘧啶。
[0752] 在式II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId和IId1每个化合物的一些实施例中，Z是氢、烷基、N-酰胺基、任选取代的碳环、碳环氨基、任选取代的杂环、杂环烷基、杂环氨基、杂环酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素、氢、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氨基烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷基、任选取代的氨基、氨基烷基、硝基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、氰基或磺酰胺基。
[0753] 在式II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId和IId1每个化合物的一些实施例中，Z是氢、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡唑、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉、任选取代的哌嗪、任选取代的噻吩、任选取代的咪唑、任选取代的恶二唑、任选取代的恶唑、任选取代的异恶唑、任选取代的环己基、任选取代的环己基氨基、任选取代的哌啶基氨基或任选取代的吡咯烷。
[0754] 在式IIa3、IIa4、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc1、IId1、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11和IIIc各自化合物的一些实施例中，R1不存在或存在一、二、三或四次。在式IIIa6、IIIb8和IIIb11各自化合物的一些实施例中，R1存在五次。
[0755] 在式IIa3、IIa4、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc1、IId1、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVa3、IVa4、IVa5、IVb3、IVb4、IVb5、IVb7和IVc各自化合物的一些实施例中，R1是吸电子基团，比如非限制性的例子，卤素、三卤代甲基、硝基、氰基、C-羧基、O-羧基、C-酰胺基和N-酰胺基。
[0756] 在各个式IIIa4、IIIb5、IVa4和IVb4的化合物的一些实施例中，Y4不存在，R1存在两次或三次并且R1的每个实例均为吸电子基团。
[0757] 在各个式IIa3、IIa4、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc1、IId1、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVa3、IVa4、IVa5、IVb3、IVb4、IVb5、IVb7和IVc化合物的一些实施例中，R1选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基或烷硫基、每一个进一步被杂环基、环烷基或氨基取代。
[0758] 在各个式IIIa5、IIIb7、IIIb10和IIIc化合物的一些实施例中，R5不存在或存在一、二、三、四或五次.在式IIIa5、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIc、IVa5、IVb5、IVb7和IVc每个化合物的一些实施例中，R5选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基或烷硫基，每一个进一步被杂环基、环烷基或氨基取代。
[0759] 在各个式IIa3、IIa4、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc1、IId1、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVa3、IVa4、IVa5、IVb3、IVb4、IVb5、IVb7和IVc化合物的一些实施例中，R1选自如下：
[0760]
[0761] 其中t是0、1、2、3或4，W是N(H)、O、C(H)2或S并且Ra和Rb各自独立的是氢、C3-6环烷基或C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们之间连接的氮一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。
[0762] 在各个式IIIa5、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIc、IVa5、IVb5、IVb7和IVc化合物的一些实施例中，R5选自如下:
[0763]
[0764] 其中t是0、1、2、3或4，W是N(H)、O、C(H)2或S，Ra和Rb各自独立的是氢、C3-6环烷基或C1-6烷基，或Ra和Rb与它们之间连接的氮一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。
[0765] 在各个式IIIa5、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIc、IVa5、IVb5、IVb7和IVc化合物的一些实施例中，R1和/或R5存在并位于如下所示的联苯环:
[0766]
[0767] 其中R1和R5各自选自如下:
[0768]
[0769] 其中t是0、1、2、3或4，W是N(H)、O、C(H)2或S，Ra和Rb各自独立的是氢、C3-6环烷基或C1-6烷基，或Ra和Rb与它们之间连接的氮一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶;其限制条件是当R1和R5都存在于联苯环上且R1是C1-4卤代烷基(比如，例如三氟甲基)或卤素(比如，例如氯)。
[0770] 在式Ia2、Ib2、Id、IIa2、IIa4、IIb2、IIb5、IId、IId1、IIIa2、IIIa4、IIIa6、IIIb2、IIIb5、IIIb5IIIb8、IIIb11、IVa2、IVa4、IVa6、IVb2、IVb4、IVb6和IVb8各自的化合物的一些实施例中，R2是氢或环丙基.在一些这样的实施例中，R2是氢。
[0771] 在式I、II、III和IV各自的化合物的一些实施例中，考虑到Y的目的，R是氢.[0772] 在式I、II、III和IV各自的化合物的一些实施例中，考虑到Y1的目的，R是氢。
[0773] 在式I、II、III和IV各自的化合物的一些实施例中，考虑到Y2的目的，R是氢。
[0774] 在式Ib1、Ic、IIb1、IIb4、IIc、IIc1、IIIa1、IIIa3、IIIa5、IIIb1、IIIb4、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIc、IVa1、IVa3、IVa5、IVb1、IVb3、IVb5和IVb7各自的化合物的一些实施例中，R3和R4均为氢或均为氟.在一些这样的实施例中，R3和R4均为氢。
[0775] 在式Ib、Ib1、Ib2、Ib3、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，R6不存在或存在一、二、三或四次。在一些这样的实施例中R6不存在或者是氟、甲基或三氟甲基。在一些这样的实施例中R6不存在。
[0776] 在式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，n是4、5或6。在式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，n是4。在式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，n是5。在式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，n是6。在式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，n区域的任何亚甲基任选的被氟或甲基取代。在式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，n区域的任何亚甲基是完全饱和的。
[0777] 在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，o是0。在式IIIIII、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，o是1.在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc每个化合物的一些实施例中，o是2。在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，o区域的任何亚甲基任选的被氟或甲基取代。在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc每个化合物的一些实施例中，o区域的任何亚甲基是完全饱和的。
[0778] 在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，p是0。在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，p是1。在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，p是2。在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，p区域的任何亚甲基任选的被氟或甲基取代.在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，p区域的任何亚甲基是完全饱和的。
[0779] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，q是0。在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，q是1。在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，q是2。在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，q区域的任何亚甲基任选的被氟或甲基取代。在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，q区域的任何亚甲基是完全饱和的。
[0780] 在式Ib3、IIb3、IIb6、IIIb3、IIIb6和IIIb9每个化合物的一些实施例中，u是0.在式Ib3、IIb3、IIb6、IIIb3、IIIb6和IIIb9每个化合物的一些实施例中，u是1.在式Ib3、IIb3、IIb6、IIIb3、IIIb6和IIIb9各自的化合物的一些实施例中，当u是1时，u区域任何亚甲基被氟或甲基取代.在式Ib3、IIb3、IIb6、IIIb3、IIIb6和IIIb9各自的化合物的一些实施例中，当u是1时，u区域的任何亚甲基是完全饱和的。
[0781] 在式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId和IId1各自的化合物的一些实施例中，任何亚甲基是完全饱和的。
[0782] 在式I、II、III和IV每个化合物的一些实施例中，Y是苯基.在式I、II、III和IV各自的化合物的一些实施例中，Y是2-吡啶基.在一些这样的实施例的两者之一中，Y不被取代或被如式I和II中所定义Y取代一、二、三或四次。此外，在一些这样的实施例的两者之一中，Y的任何取代基是卤素(比如，例如氟)、甲基、硝基、氰基、三卤代甲基、甲氧基、氨基、羟基或巯基。
[0783] 在式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y是3-吡啶基。在式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y是4-吡啶基。在式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y不被取代或被如式I中所定义Y取代一、二、三或四次。在式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y的任何取代基为卤素(比如，例如氟)、甲基、硝基、氰基、三卤代甲基、甲氧基、氨基、羟基或巯基。在式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基或4号位被氨基取代的
3-吡啶基。
[0784] 在式II、IIa、IIa2、IIb、IIb2和IId各自的化合物的一些实施例中，Z和/或Y3上的任何取代基被
选定成Y3是缺电子芳基或杂芳基环。
[0785] 在式IIa4、IIb5和IId1各自的化合物的一些实施例中，Z和/或R1被选定以至于苯基环是缺电子的。
[0786] 在式III、IIIa、IIIa2、IIIb、IIIb2、IV、IVa、IVa2、IVb和IVb2各自的化合物的一些实施例中，Y4不存在且Y3上的任何取代基被选定的结果是Y3是缺电子的。
[0787] 在式I、Ic、Id、II、IIc、IIc1、IId、IId1、III和IV各自的化合物的一些实施例中，Y1是二价碳环、二价杂环、二价苯基或二价杂芳基，其中任何环碳原子独立的被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基任选取代。
[0788] 在式I、Ic、Id、II、IIc、IIc1、IId、IId1、III和IV各自的化合物的一些实施例中，Y1是二价环己基、二价哌啶基、二价苯基、二价吡啶基、二价嘧啶基、二价硫代苯基和二价三唑基，其中任何环碳进一步独立地被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基任选取代。
[0789] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-C1-4亚烃基-SO2N(R)-、-C1-4亚烃基-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1-4亚烃基-、-N(R)SO2-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-O-C1-4亚烃基-、-O-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-O-、-S-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-S-、-C1-4亚烃基-S-C1-4亚烃基-、-N(R)-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-N(R)-或-C1-4亚烃基-N(R)-C1-4亚烃基-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0790] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-O-C1-4亚烃基-N(R)C(=O)-、-C1-4亚烃基-S(=O)2-、-C1-4亚烃基-S(=O)-、-S(=O)2-C1-4亚烃基-、-S(=O)-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-SO2N(R)-、-C1-4亚烃基-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1-4亚烃基-、-N(R)SO2-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-O-C1-4亚烃基-、-O-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-O-、-C1-4亚烃基-S-、-C1-4亚烃基-S-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-N(R)-、-C1-4亚烃基-N(R)-C1-4亚烃基-,-C1-4亚烃基-C(=O)-O-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-O-C(=O)-C1-4亚烃基-、-C1-4亚烃基-C(=O)-N(R)-C1-4亚烃基-或-C1-4亚烃基-N(R)-C(=O)-C1-4亚烃基-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0791] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-SCH2-.
[0792] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-N(R)CH2-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0793] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-N(R)C(=O)-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0794] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C(=O)N(R)-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0795] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-S(=O)2CH2-。
[0796] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-S(=O)CH2-。
[0797] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-CH2S-。
[0798] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-CH2N(R)-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0799] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-CH2S(=O)2-。
[0800] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-CH2S(=O)-。
[0801] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C(=O)O-。
[0802] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-OC(=O)-。
[0803] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-N(R)SO2-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0804] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是亚乙基。
[0805] 在式通式e I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是亚丙基.
[0806] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是亚正丁基.
[0807] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-O-C1-4亚烃基-N(R)C(=O)-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基.
[0808] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-O-C1-4亚烃基-C(=O)N(R)-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0809] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-N(R)C(=O)-C1-4亚烃基-O-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0810] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C(=O)N(R)-C1-4亚烃基-O-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0811] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-S(=O)2-。
[0812] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-S(=O)-。
[0813] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-S(=O)2-C1-4亚烃基-。
[0814] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-S(=O)-C1-4亚烃基-。
[0815] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-SO2N(R)-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0816] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-N(R)SO2-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0817] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-SO2N(R)-C1-4亚烃基-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0818] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-N(R)SO2-C1-4亚烃基-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0819] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-O-C1-4亚烃基-。
[0820] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-O-C1-4亚烃基-。
[0821] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-O-。
[0822] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-S-C1-4亚烃基-。
[0823] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-S-。
[0824] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-S-C1-4亚烃基-。
[0825] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-N(R)-C1-4亚烃基-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0826] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-N(R)-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0827] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-N(R)-C1-4亚烃基-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0828] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-C(=O)-O-C1-4亚烃基-。
[0829] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-O-C(=O)-C1-4亚烃基-。
[0830] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-C(=O)-N(R)-C1-4亚烃基-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0831] 在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y2是-C1-4亚烃基-N(R)-C(=O)-C1-4亚烃基-，其中R是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
[0832] 在式II、IIa、IIa1、IIa2、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIc、IId、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IV、IVa、IVa1、IVa2、IVb、IVb1和IVb2各自的化合物的一些实施例中，Y3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二价苯基、二价吡啶基或二价嘧啶基，其中任何环碳任选独立的被取代并且在二价环情况下，进一步任选独立的被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基取代，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代。
[0833] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3和IVb4各自的化合物的一些实施例中，Y4任选存在并且当以芳基、杂芳基、碳环或杂环存在时，其中任何环碳原子任选独立的被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基取代，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代。
[0834] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3和IVb4各自的化合物的一些实施例中，Y4是存在的。
[0835] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3和IVb4各自的化合物的一些实施例中，Y4选自苯基、吗啉代基、哌嗪基、恶二唑基、二唑基、吡咯烷基、噻吩基(硫代苯基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、
苯酚黄嘌呤基、吡咯基(比如，例如2H-吡咯基)、吡咯啉、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡啶基(比如，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、beta-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、邻二氮杂菲基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋吖基、吩恶嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基-异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、吡唑并[1,5-a]嘧啶基（例如，比如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基）、1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、2-氧代苯并咪唑基、三嗪、二氧六环基、二噻烷基、硫代吗啉基、三噻烷基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基和环己烯基，其中各个基团可被式III所定义的Y4的任选取代基任选取代。
[0836] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3和IVb4各自的化合物的一些实施例中，Y4选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪基、恶二唑基、恶唑基、吡咯烷基、咪唑基和哌啶基的基团，其中各个基团可被式III所定义的Y4的任选取代基任选取代。
[0837] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3和IVb4各自的化合物的一些实施例中，Y4是选自如下的基团:
[0838]
[0839] 其中V是N或C(H)，W是N、O、C(H)或S，其中任何环原子任选独立的被卤素、C1-5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基取代，其中C1-5烷基、C1-5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代。
[0840] 在式Ib、IIb、IIIb、IIIb10,、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，S、T、U和V中的至少两个是氮。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，只有S是氮。在式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，只有T是氮。在式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，只有U是氮。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，只有V是氮。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，T和V是氮。在式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，S和U是氮。
[0841] 在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基且q是1。
[0842] 在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基，q是1且p是0。
[0843] 在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基，q是1、p是0且o是0。
[0844] 在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基，q是1、p是0且o是0。
[0845] 在式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基，q是1、p是0、o是0且R6不存在。
[0846] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基且q是1。
[0847] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基，q是1且n是4、5或6。
[0848] 在式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5和IVa6各自的化合物的一些实施例中，Y是未取代的3-吡啶基，q是1、n是4、5或6，并且n和q的亚甲基是完全饱和的。
[0849] 在式Ib、Ib1、Ib2、Ib3、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6和IIb7各自的化合物的一些实施例中，R6和R7不存在。
[0850] 在式Ib、Ib1、Ib2、Ib3、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6和IIb7各自的化合物的一些实施例中，R6和R7不存在且任何亚甲基是完全饱和的。
[0851] 在式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3和IIa4各自的化合物的一些实施例中，n是4、5或6且R7不存在。
[0852] 在式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3和IIa4各自的化合物的一些实施例中，n是4、5或6，R7不存在且亚甲基是完全饱和的。
[0853] 本发明的化合物包括在此阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4的化合物以及任何前面提到的它们的立体化学异构体形式。本发明的化合物还包括在此阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物以及表1A、1B、2、3A、3B和4的化合物、药学可接受的盐、前药、N-氧化物形式、季铵和溶剂合物。
[0854] 用于
治疗用途的在此阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物以及表1A、1B、2、3A、3B和4的化合物的盐是那些特定的盐类，其中平衡离子是药学可接受的。然而不被药学所接受的酸和
碱的盐类也可以找到用途，例如用于药学可接受化合物的制备和纯化。所有的盐类，无论药学接受与否，均属于本发明的范围。
[0855] 在这里提到的药学可接受加成盐意思是包括在此阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4化合物可以形成的有治疗活性的无毒
酸加成盐形式。这些盐可通过用适当的酸如
无机酸（如氢卤酸比如氢氯酸、
氢溴酸等、
硫酸、
硝酸、磷酸等）或
有机酸（如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、
草酸、
丙二酸、丁二酸、
马来酸、富马酸、苹果酸、
酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙烷三羟酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等等）处理碱形式方便的获得.相反地盐形式可通过用碱处理转变为游离碱形式。
[0856] 在这里阐明的包含酸性质子的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc化合物以及表1A、1B、2、3A、3B和4的化合物可通过用合适的有机和无机碱处理转换为它们有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括：例如铵盐、碱金属和碱土金属盐比如锂、纳、钾、镁、钙盐等等，有机碱盐比如伯、仲、叔脂肪族或芳香族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙基胺、四种丁胺异构体、二甲基胺、二乙基胺、二
乙醇胺、二丙基胺、二异丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎宁环、吡啶、喹啉以及异喹啉、苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇、海巴明碱和氨基酸碱比如精氨酸、赖氨酸等等。相反地，这些盐形式可通过用酸处理转换为自由酸形式。
[0857] 术语加成盐还包括在这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4化合物可以形成的的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例是例如水合物、醇合物等等。
[0858] 这里用到的的"季铵"术语定义为这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4化合物可以通过与这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4化合物的一个碱性氮以及适合的季铵化剂比如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物（例如碘甲烷、苄基碘）之间的反应形成的季铵盐。它带有良好的离去基团的反应物比如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和
对甲苯磺酸烷基酯也可被用到.铵带有带正电荷的氮。药学可接受的平衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根.选择的平衡离子可使用离子交换
树脂引入。
[0859] 这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4化合物的药学可接受盐包括在本领域已知的已例证的无机酸的碱盐和/或有机酸的碱盐的所有盐。外，药学可接受盐包括无机碱的酸式盐和有机碱的酸式盐.们的水合物、溶剂合物等等也被包含在本发明中.此外，N-氧化物化合物也被包含在本发明中。
[0860] 应注意的是，这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IV的化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4化合物的一些化合物以及它们的N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构体形式可以包括一个或多个
手性中心并以立体化学异构体的形式存在。
[0861] 在上文中用到的术语"立体化学异构体形式"定义为这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4化合物以及它们的N-氧化物、加成盐、季胺或可拥有的生理功能衍生物的所有可能的立体异构体形式。除非另有说明或指出，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式，包括基本分子结构的所有的非对映体和对映体的，以及在这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc化合物和表1A、1B、2、3A、3B和4化合物以及它们的N-氧化物、盐、溶剂合物或任选自由的（如与其它同分异构体的相关性低于10%、优选小于5%，特别是小于2%，最优选小于1%）季铵的每一个单独的异构体形式。尤其是立体手性中心可能有R-或S-构型；二价环（部分）饱和自由基上的取代基可能有cis-或trans-构型。含有双键的化合物在所说的双键上可有一个E-或Z-立体化学。本发明的范围包含所有的根据通式I的化合物的立体异构体形式。在这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物以及表1A、1B、2、3A、3B和4化合物的立体化学异构体形式完全包含在本发明范围之内.
[0862] “N-氧化物”意味着包含在这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物以及表1A、1B、2、3A、3B和4化合物中一个或多个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物.
[0863] 在这里阐明的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物以及表1A、1B、2、3A、3B和4化合物也可以互变异构的形式存在。这些形式虽然没有明确地体现在上述通式中但也包括在本发明的范围之内。
[0864] 在优选的实施例中，本发明提供的化合物具有IC50小于约100nM，比如，例如由下面实例描述的细胞毒性分析实验测得(例如，细胞毒性分析)的在表1A、1B、3A和3B所列出的化合物。
[0865] 在本发明的所有化合物中，比如，例如在这里阐明的涉及任何键合氢原子的式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8和IVc的化合物以及表1A、1B、2、3A、3B和4化合物也可包含在相同
位置键合的氘原子。用氘原子取代氢原子是本领域的常规处理。例如美国
专利号5,149,820&7,317,039，在这里以参考引入本文。这样的氘代化作用有时候产生的化合物功能上与它的氢化对应体没有区别，但是有时候也会导致一个相对于非氘化形式特性而言有益变化的化合物的出现。例如在某些情况下，用氘原子取代特殊键合氢原子，减慢了氘化化合物的分解代谢，相对非氘化化合物而言，这些氘化化合物在被
给药体内表现出更长的
半衰期。当氢化化合物的分解代谢是由细胞色素P450系统调节时，这种情况尤其显著（Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.(1999)77:79-88），在这里以参考引入本文。
[0866] 3.药物成分与配方
[0867] 另一方面，本发明进一步提供了一种用作药物的组合物或者药物组合物包括一种本发明化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，如本文所阐明，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物或药用组合物包括治疗上或
预防上有效剂量的至少一种选自符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，如本文所阐明，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物。
[0868] 在某些实施方案中，组合物或药物组合物用于治疗癌症、系统性或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫病、缺血、和其它与这些疾病和失调相关的并发症。在某些实施方案中，组合物或药物组合物用于治疗癌症。
[0869] 通常本发明的一种化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，如本文所阐明，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，基于总体重剂量在每天大约0.01μg/kg到100mg/kg是有效的。有效成分可以一次性摄入，或者分成若干较小剂量于预定的时间间隔摄入。每次给药的合适的剂量单元可以是，举例来说，从大约1μg到2000mg，最好是5μg到1000mg。其它抗癌化合物的药理学和毒理学特性在该领域已熟知。领域内所使用的这些化合物在治疗上有效剂量和适合的单元剂量也适用于本发明的化合物，比如，举例来说，根据通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，如本文所阐明，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物。例见Physicians Desk Reference,Medical Economics,Montvale,NJ;和The Merck Index,Merck & Co.,Rahway,NJ.
[0870] 应该知道以上所陈述的剂量范围仅仅是典型的并不限制本发明的作用范围。本发明个别化合物，比如，举例来说，根据通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，如本文所阐明，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的有效治疗剂量，可以随着各因素变化包括但不限于所使用化合物的活性、用于患者体内化合物的
稳定性、待缓解状态的严重程度、需治疗患者的总体重、给药途径、吸收、配送的容易程度、以及身体对化合物的排泄、须治疗患者的年龄和敏感性，诸如此类，对熟练的技术人员是显而易见的。给药量可以随着时间变化的多种因素而调整。
[0871] 在药物组合物中，本发明的化合物，比如，举例来说，依据通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，如本文所阐明，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，可以以任何药学上可接受盐的形式，如上所述。
[0872] 对于口服给药，本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，如本文所阐明，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，可以结合成一种剂型，其中包括药用可接受的赋形剂或媒介物比如
粘合剂、
润滑剂、裂解剂和
甜味剂或芳香剂等，这些都是领域内众所周知的。该剂型可以以封闭式胶囊或压缩药片的形式口服。胶囊和药片可以通过常规的技术制备。胶囊和药片还可以包被上多种领域内熟知的涂层以更改
香味、口味、
颜色、药囊和药片的形状。此外，液体载体譬如脂肪油也可包含于胶囊中。
[0873] 合适的口服剂型也可以是溶液、悬浮液、糖浆、口香糖、威化、酏剂诸如此类的形式。若需要，也可以包含用于改变香味、口味、颜色、和特殊类型形状的常规制剂。
[0874] 本发明的化合物，比如，举例来说，根据通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，也可以以溶液或悬浮液形式，或者冻干形式用前可以转变成溶液或悬浮液形式非肠道摄入。在这个剂型中，可用填充剂或药用可接受载体如无菌水和生理盐水。也包括其它常规的溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、
抗菌剂、
表面活性剂、和抗
氧化剂。非肠道剂型可以储存在任何常规的容器中比如药瓶和安瓶。
[0875] 局部给药的途径包括鼻腔、
口腔、黏膜、直肠、或者
阴道搽剂。对于局部给药，本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，可以配制成乳液、乳膏、
软膏、凝胶、散剂、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气雾剂。因此，一种或多种
增稠剂、润湿剂和稳定剂可以包含进配方里。
局部用药的一种特殊形式是由
皮肤药贴渗入。用本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和
4的化合物制备皮肤药贴的方法已公开并引用于此。
[0876] 皮下植入以缓释本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa 1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb 1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物也是一
种合适的给药途径。这需要外科手术注射一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物以任何合适的剂型进入皮下空间，举例来说，在前腹壁下。例见Wilson et al.,J.Clin.Psych.45:242-247(1984)。水凝胶可作为一种载体以缓释本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和
3B,和4的化合物。水凝胶通常为领域内所熟知。它们通过将高分子
生物相容性聚合物交联成网络而制成，在水中膨胀以形成凝胶状材料。更合适的是，水凝胶是生物可降解或生物可吸收的。例见Phillips et al.,J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720(1984).
[0877] 本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa 1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb 1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，也可以与
水溶性的、非免疫原性的、非肽类高分子聚合物共轭形成共轭聚合物。例如，一个或多个本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，与聚乙二醇共价连
锁形成共轭物。特别是，这种共轭物显示了高的溶解性、稳定性以及低的毒性和免疫原性。因此，当对患者给药时，在共轭物里的本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，可以在体内具有更长的半衰期并且展现出更好的疗效。一般可见于Burnham,Am.J.Hosp.Pharm.,15:210-218(1994)。聚乙二醇修饰的蛋白目前已经用于蛋白的替代疗法和其他的治疗用途中。例如，
聚乙二醇干扰素(PEG-INTRON )在临床上已经用于乙型
肝炎的治疗。聚乙二醇腺苷脱氨酶 正应用于治疗重症综合性免疫缺陷(SCIDS)。聚乙二醇左旋天冬酰胺酶 正用于急性淋巴细胞白血病的治疗
(ALL)。
[0878] 最好是聚合物与一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物之间的共价交联，和/或聚合物本身可以在生理条件下
水解。这些共轭物可以容易地释放本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa
2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物到体内。控制本发明化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的释放也可以通过将本发明的一种或多种化合物纳入领域中一般广为所知的微胶囊、毫微胶囊和水凝胶中而得到实现。
[0879] 脂质体也可作为本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的一种载体。脂质体是由多种之类比如胆固醇、磷脂、
脂肪酸和其他衍生物组成的胶团。多种修饰的脂质体也是可用的。脂质体能减少本发明化合物的毒性并且能提高其稳定性。制备包含有效成份于其中的脂质体混悬剂的方法一般在领域内广为所知，因此可以与本发明的化合物一同使用。例见美国专利号4,522,811;Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976).
[0880] 4.治疗方法
[0881] 本发明提供了治疗对Nampt抑制剂疗法有应答反应的疾病和失调的方法。因此，本发明提供了治疗癌症、系统性或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫病、局部缺血、和其它与这些疾病和失调相关的并发症。这些治疗方法包括用在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物的药物组合物，治疗需此类疗法的患者（人或者其他动物）。
[0882] 另外，本发明提供了本发明化合物比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物的药物组合物在制备治疗用药物中的应用。
[0883] 在某些实施方案中，治疗方法包括对人类患者中的癌症、系统性或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫病、局部缺血、和其它与这些疾病和失调相关的并发症的治疗。
[0884] 在某些实施方案中，治疗方法包括延迟发作，或者减缓人类患者中的癌症、系统性或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫病、局部缺血、和其它与这些疾病和失调相关的并发症症状的治疗。
[0885] 本发明也包括用治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物处理分离的细胞，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物的药物组合物。
[0886] 这里使用的术语“用。。。治疗。。。”意思是直接给予分离细胞或动物一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物或者包含治疗上有效剂量的一种或多种本发明化合物的药物组合物，或者给予细胞或动物另一种可以导致细胞或动物体内产生一种或多种本发明化合物的药物。
[0887] 在某些实施方案中，本发明提供了抑制人类细胞中Nampt活性的方法，包括用本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物处理细胞。在某些此类实施方案中，细胞是取自人类患者身体的。
[0888] 更好的，本发明的方法包括给予体外细胞或者温血动物，特别是
哺乳动物，更特别是人，有效剂量的一种或多种本发明的化合物,比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，或者可以导致细胞或动物里产生或形成的一种或多种本发明的化合物的药物。
[0889] 正如将被领域内技术人员所领会的，一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV，IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，可以一次给药一剂，或者可以分成若干小剂量在预定的时间间隔给药。一次给药的合适的剂量单位可以基于有效的日用量和化合物的药物代谢动力学决定。
[0890] A癌症的治疗
[0891] 在特定的实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效的剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa 1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb 1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc 1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0892] 在某些实施方案中，患者是人。
[0893] 在某些实施方案中，治疗方法包括
鉴别需要这样治疗患者。患有癌症的患者可以通过领域里常用的诊断技术鉴定，也可以通过文中下面所讨论的这些方法。
[0894] 正如上所述，Nampt催化从NaM产生NAD+的第一步也是限速步骤，而且NAD+对由糖酵解、三羧酸循环、氧化磷酸化作用产生细胞ATP很重要。通过这些作用机制以及其+它，由Nampt抑制剂引起的细胞NAD 水平的降低导致细胞ATP的损耗，最终细胞
坏死。肿+
瘤细胞由于它们较高的能量需求和增长的糖酵解依赖，相对正常细胞被认为对NAD 和ATP更敏感。众所周知的“瓦氏效应”(Warburg,O.On respiratory impairment in cancer cells.Science 124,269-270(1956))，一系列的癌症细胞显示增长的糖酵解相对于氧化磷酸化，尽管可以得到氧气。从氧化磷酸化转换为依赖糖酵解被认为是由于线粒体的损伤和/或氧含量低的
肿瘤微环境(reviewed in Hsu,P.P and Sabatini,D.M.Cancer cell metabolism:Warburg and beyond.Cell 134,703-707(2008))和/或致癌基因引起的细胞重编程和/或肿瘤抑制基因(综述见于Levine,A.J.and Puzio-Kuter A.M.Science.330,
1340-1344(2010))。至于肿瘤细胞内能量水平的减少，Nampt抑制剂与其它糖酵解酶抑制剂相似，其中有几个处于癌症临床前或临床试验中(综述见于Pelicano H.et al.Glycolysis inhibition for anticancer treatment.Oncogene 25,4633-4646(2006))。
[0895] 除能量需求的增加之外，肿瘤细胞对NAD+的缺失更易感，由于在DNA损伤和基因+组不稳定应答中的高NAD 代谢回转。根据这个模型，多聚（ADP-核糖）聚合酶(PARPs)随着+
烷化剂、
电离辐射和氧化应激中的应答，产生多聚（ADP-核糖）来修复DNA而消耗NAD(综述 见 于 GallíM.et al.The nicotinamide phosphoribosyltransferase:a molecular link between metabolism,inflammation,and cancer.Cancer Res.70,8-11(2010))。通+
过减少Nampt的表达或者抑制Nampt活性补充NAD 损耗的功能缺失，使细胞PARP活化
变得敏感(Rongvaux,et al.Nicotinamide phosphoribosyl transferase/pre-B cell colony-enhancing factor/visfatin is required for lymphocyte development and cellular resistance to genotoxic stress.J.Immunol.181,4685-4695(2008))。
[0896] 癌症细胞增高的新陈代谢要求(Luo et al.,Cell.136(5):823-37(2009).+
Erratum in:Cell.,2009Aug 21;138(4):807.))提示它们应该需要NAD 在一个充足
+
的水平以维持细胞池内ATP。在NAD 合成中作为必需品，Nampt扮演关键作用进一步
提示癌症细胞对充足的Nampt活性有一个关键性的需求。与该假说一致的是有关结
肠 癌 (Hufton et al.,FEBS Lett.463(1-2):77-82(1999),Van Beijnum et al.,Int.J.Cancer.101(2):118-27(2002))，卵 巢 癌 (Shackelford et al.,Int J.Clin.Exp.Pathol.3(5):522-527(2010))、
前列腺癌(Wang et al.,Oncogene 30:907-921(2011))、和 GBM 癌 (Reddy et al.,Cancer Biol.Ther.7(5)：663-8(2008)) 中 Nampt 过 表 达的研究报告，以及在其它多个癌症中编码Nampt基因的扩增的迹象。免疫组化分析显示Nampt的强表达出现在大于20%的
乳腺癌、
肺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列+
腺癌和睾丸癌的活体组织检查中(www.proteinatlas.org)。NAD 除了在氧化还原反
+
应中起着辅助因子的作用外，NAD 还作为单一和多聚ADP核酸聚合酶(PARPs)，III类+
组蛋白去乙酰化酶和ADP核酸环化酶的底物。(PARPs)应该是细胞NAD 的主要消耗者
(Paine et al.,Biochem.J.202(2):551-3(1982)),证据存在于口腔癌(Das,B.R.,Cancer Lett.73(1):29-34(1993))、
肝细胞癌(Shiobara et al.,J.Gastroenterol.Hepatol.16(3):338-44(2001),Nomura et al.,J Gastroenterol.Hepatol.15(5):529-35(2000))、直肠癌(Yalcintepe et al.,Braz.J.Med.Biol.Res.38(3):361-5(2005);Epub 2005,Mar
8.)、和血癌以及卵巢癌(Singh N,Cancer Lett.58(1-2):131-5(1991))中增强的多
聚ADP-核
糖化作用活性。癌症中增强的ADP-核糖化反映出DNA修复中PARPs的作用
(Durkacz et al.,Nature.283(5747):593-6(1980);deMurcia et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(14):7303-7(1997),Simbulan-Rosenthal et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(23):13191-6(1999))以及在面对基因组不稳定和导致点突变、缺失、
染色体重排和异倍性的累积时保持基因组完整的需求(Hartwell and Kastan,Science.266(5192):18
21-8(1994))。PARP-1被报导在乳腺癌中过表达，其中它的表达与基因组不稳定性反向相关(Biechi et al.,Clin.Cancer Res.2(7):1163-7(1996))。
[0897] 此外，已熟知在结肠癌(van Beijnum JR,et al.Target validation forgenomics using peptide-specific phage antibodies:a study of five gene products overexpressed in colorectal cancer.Int.J.Cancer.101,118-127(2002);and Hufton SE,et al.A profile of differentially expressed genes in primary colorectal cancer using suppression subtractive hybridization.FEBSLett.463,77-82(1999))以及胶质细胞瘤(Reddy PS,et al.PBEF1/NAmPRTase/Visfatin:a potential malignant astrocytoma/glioblastoma serum marker with prognostic value.Cancer Biol.
Ther.7,663-668(2008))中Nampt的转录上调，并且在其它癌症中Nampt基因的扩增也是可能存在的。
[0898] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗Nampt过度表达的癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合 通 式 I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb
2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A
和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式 I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb
9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和
4的化合物的药物组合物。
[0899] 鉴于以上所述，相信Nampt活性的抑制将会对大多数癌症的治疗有效。对该论断的支持可以在以下的实例部分找到。特别是在标题名为“Nampt抑制证明对多种癌细胞类型有细胞毒性的”一节。因此本发明提供了通过给予治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物来治疗大部分癌症的方法。特别是已经发现癌细胞类型与结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌、骨髓瘤、卵巢癌、淋巴瘤和胶质瘤一样可被本发明的化合物杀死，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物。
[0900] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗结肠癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0901] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗前列腺癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0902] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗乳腺癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0903] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9
,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和
4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0904] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗肉瘤的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa 1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb 1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0905] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗胰腺癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0906] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗小细胞肺癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0907] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗胃癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种
或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc
1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa 1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb 1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0908] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗骨髓瘤的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0909] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗卵巢癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0910] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗淋巴癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0911] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗胶质瘤的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0912] 这里所使用的术语“癌症”在本领域内有它常规的含意。癌症包括动物或人体以非正常
细胞增殖为特征的任何状况。须治疗的癌症包括以非正常细胞非受控生长和转移为特征的一组疾病。本发明化合物已经显示在各种标准的癌症模型中是有效的，因此认为在治疗大范围内的癌症是有效用的。但是本发明的首选方法涉及用Nampt抑制剂治疗已经发现有有利应答反应的癌症的治疗。此外，“治疗癌症”应该理解成包括治疗处在任何一个癌症阶段的患者，包括诊断至今为止尚无症状的癌症。
[0913] 可通过本发明方法治疗的具体癌症是指那些用Nampt抑制剂治疗有有利应答反应的癌症。这些癌症包括，但不限于霍奇金病，非霍奇金氏淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，急性髓系白血病，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，成神经细胞瘤，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，维尔姆斯瘤，
宫颈癌，睾丸癌，软组织肉瘤，原发性巨球蛋白血病，膀胱癌，慢性粒细胞白血病，原发性脑癌，恶性黑色素瘤，小细胞肺癌，胃癌，结肠癌，恶性胰岛素瘤，恶性类癌瘤，绒毛膜癌，蕈样
真菌病，头颈癌，成骨性肉瘤，胰腺癌，急性粒细胞白血病，毛细胞白血病，成神经细胞瘤，横纹肌肉瘤，卡波氏肉瘤，泌尿生殖系统癌，甲状腺癌，食道癌，恶性高钙血症，子宫颈增生，肾细胞癌，子宫内膜癌，真性红细胞增多症，血小板增多增，肾上腺皮质癌，皮肤癌，和前列腺癌。
[0914] a．1鉴别对Nampt抑制剂治疗最可能敏感的癌症的方法
[0915] 重要的是，NAD+可以由多个非Nampt依赖途径产生，包括：（1）从L-
色氨酸经由犬尿氨酸的从头合成途径；（2）从烟酸(NA)经由Preiss-Handler途径；(3)从烟酰胺核糖苷或烟酸核糖苷经由烟酰胺/烟酸核糖苷激酶（修订于Khan,J.A.et al.,Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery.+Expert Opin.Ther.Targets.11(5):695-705(2007))。但是，这些不同的NAD 合成通路一般是组织特异性的：全合成途径存在于肝脏，脑，和免疫细胞，Priess-Handler途径主要活跃在肝脏，肾脏，和心脏，而烟酰胺核糖苷激酶途径中的Nrk2表达于脑，心脏，和骨骼 肌 (Bogan,K.L.and Brenner,C.Nicotinic acid,nicotinamide,and nicotinamide +
riboside:a molecular evaluation of NADprecursor vitamins in human nutrition.Annu.Rev.Nutr.28:115-30(2008)and Tempel,W.et al.,Nicotinamide riboside kinase +
structures reveal new pathways to NAD.PLoS Biol.5(10):e263(2007)).
[0916] 对于NAD+合成的替代途径，Preiss-Handler途径可能对癌症细胞最重要。该途径的第一和限速步骤，由烟酸(NA)到烟酸单核苷酸(NAMN)的转换是由Naprt1酶催化的。
[0917] 不希望被理论所限制，按理一种将患者分类并尽可能扩大本发明化合物的治疗窗口的一种途径是鉴别Naprt1表达水平减少或缺失的癌症。理论上来说当用Nampt抑制剂+治疗时，这些癌症很少能通过这种替代途径替换细胞NAD。所以，他们对用本发明的化合物治疗更为敏感。
[0918] 因此，本发明的实施方案包括一种鉴定对本发明化合物，比如，举例来说，通式 I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和
4的化合物的治疗可能敏感的癌症的方法。该方法包括获取上述癌症的活体
组织切片，检测NAD生物合成途径中酶的表达水平（例如色氨酸，犬尿素途径，烟酸补偿途径，烟酰核糖苷途径），相对于非癌对照组织，其中如果在这些途径中（例如Naprt1,Qprt,NRK-1）酶的表达水平减少，相对于非癌对照组织，则该癌症被鉴定为对用本发明化合物的治疗可能敏感。
[0919] 在某些实施方案中，测定Naprt1基因表达水平的方法涉及测定Naprt1编码转录物（例如，Naprt1编码mRNA）的表达水平，或者测定Naprt1蛋白本身的表达水平。对于这些实施方案，测定Naprt1编码转录物或Naprt1蛋白本身的表达水平的任何可接受的方法均可利用，并且这些可接受方法在精通测定真核生物基因表达水平的技术人员的技能水平中。这种可接受方法包括，例如，定量PCR(qPCR)来测定Naprt1编码转录物的水平，或者ELISAs来测量Naprt1蛋白表达水平。涉及测定特殊真核生物基因表达的特定方法为领域内周知。
[0920] 此外，本发明的实施方案包括一种治疗癌症的方法，其中癌症细胞表现出低的Naprt1表达水平。因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗表现为低的Naprt1表达水平的癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物的药物组合物，比如，举例来说，通 式 I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物。
[0921] 用本发明典型的化合物处理细胞系并且通过免疫印迹和定量RT-PCR筛选出NA补救和Naprt1表达（见下述NA补救和Naprt1表达试验）。Naprt1表达在脑癌，肺癌，淋巴瘤，骨髓瘤和骨肉瘤中最少。此外，报道对NA补偿有拮抗作用的胶质瘤和肉瘤细胞系发现有减少的Naprt1表达(Watson,et al.Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。
[0922] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗脑癌，比如胶质瘤的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0923] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗肺癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb
6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0924] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗骨肉瘤癌的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物。
[0925] a.2通过注射NA限制本发明化合物毒性的方法
[0926] 鉴于上述的NA补救现象，虽然这些伴随有Naprt1表达减少和缺失的癌症应该对本发明的Naprt1抑制剂治疗更为敏感，但是给患有此类癌症的患者摄入NA能在其它组织中防止与Nampt抑制相关的毒性。
[0927] 为了支持该概念，设计实验旨在表明给注射过NA的小鼠服用高于最高耐受剂量的Nampt抑制剂存活(see also Beauparlant P.,et al.Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777.Anticancer Drugs.20(5):346-54(2009)and Watson,et al.The small molecule GMX1778 +is a potent inhibitor of NAD biosynthesis:strategy for enhanced therapy
in nicotinic acid phosphoribosyltransferase 1-deficient tumors.Mol.Cell.
Biol.29(21):5872-88(2009))。这种现象在领域内被称为“NA补救”。
[0928] 用本发明典型的化合物处理细胞系并且通过免疫印迹和定量RT-PCR筛选出NA拯救和Naprt1表达。NA拯救的缺乏在脑癌，肺癌，淋巴瘤，骨髓瘤和骨肉瘤中最大。此外，报道对NA拯救有拮抗作用的胶质瘤和肉瘤细胞系中发现有减少的Naprt1表达(Watson,et al.Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。
[0929] 因此，在某些实施方案中，治疗公开于此的癌症的方法除给予患者本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物之外，进一步包括给予患者烟酸，或者一种在体内能形成烟酸的化合物。在某些此类实施方案中，本发明的化合物能以确定
单药治疗的本发明的特定化合物的最大耐受剂量给药。
[0930] 在某些此类实施方案中，注射NA可包括在给予一种或多种本发明化合物之前注射NA，NA和一种或多种本发明化合物同时注射，或者首先给患者注射一种或多种本发明化合物，然后再注射NA。
[0931] 治疗系统性或慢性炎症
[0932] 内脏脂肪组织Nampt表达已经发现与促炎基因CD68和TNFα的表达相关(Chang et al.;Metabolism.59(1):93-9(2010))。多项研究已经记录了在对Nampt表达的应答反应中
活性氧和NF-kappaB的活性升高。(Oita et al.;Pflugers Arch.(2009);Romacho et al.;Diabetologia.52(11):2455-63(2009))。Nampt的血清浓度水平被发现在患有肠道炎症的患者中升高并且与疾病活动相关(Moschen et al.;Mutat.Res.(2009))。一项研究提出+Nampt在炎症中的特异性作用机制：高水平的Nampt提高了细胞NAD 水平导致通过NAD依赖脱乙酰基酶SirT6的TNF转录后上调(Van Gool et al.Nat.Med.15(2):206-10(2009))。
更进一步，Nampt的抑制减少了炎性因子IL-6和TNF-α的水平(Busso et al.PLoS
One.21;3(5):e2267(2008))。在另一项研究中，Nampt抑制被发现在T淋巴细胞中可阻止TNF-α和IFN-γ的产生(Bruzzone et al.;PLoS One.;4(11):e7897(2009))。
[0933] 鉴于以上所述，Nampt活性的抑制将会对广泛原因引起的系统性或慢性炎症的治疗有效。因此，本发明提供了通过给予治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物来治疗系统性或慢性炎症的方法。
[0934] c.治疗风湿性关节炎
[0935] 小鼠关节炎模型里Nampt水平上升并且用Nampt抑制剂治疗这些小鼠可减轻关节炎症状(Busso et al.PLoS One.21;3(5):e2267(2008))。而且，由于PARPs依赖NAD作底物，抑制Nampt可降低多聚(ADP核糖)聚合酶(PARPs)的活性，因此Nampt抑制剂无论自身或者结合PARP抑制剂都对任何通过抑制PARP可治疗的疾病有效。在这点上，PARP抑制剂已经在关节炎模型中表现出疗效(Kroger et al.Inflammation.20(2):203-215(1996))。
[0936] 鉴于以上所述，Nampt活性的抑制会对风湿性关节炎的治疗有效。因此，本发明提供了通过给予治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，单独使用或者结合PARP抑制剂来治疗系统性或慢性炎症的方法。
[0937] d.治疗肥胖与糖尿病
[0938] Nampt也被称为是内酯素，被认为是一种发现于内脏脂肪的脂肪因子充当一种类胰岛素(Fukuhara et al.Science 307:426-30(2007))。该论文最终被
撤回并且其他小组也不能证明Nampt结合胰岛素受体。然而，后来许多论文继续报道Nampt表达与肥胖和/或糖尿病的相关性。在一篇论文中，增高的Nampt表达和循环的Nampt水平在肥胖患者中被发现(Catalán et al.;Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.(2010)),尽管不同的研究发现这种相关性只对2型糖尿病肥胖患者特异(Laudes,et al.;Horm.Metab.Res.(2010))。另外一项研究报道了BMI和体脂量与
血浆Nampt水平的相关性，但是与
脑脊液Nampt水平负相关(Hallschmid et al.;Diabetes.58(3):637-40(2009))。随着减重手术，明显减重的患者表现出肝脏中Nampt mRNA水平降低(Moschen et al.;J.Hepatol.51(4):765-77(2009))。最后，Nampt中一种稀有的单核苷酸多态被认定与重度肥胖相关(Blakemore,et
al.;Obesity 17(8):1549-53(2009))。与这些报道相比，Nampt水平在小鼠肥胖模型中不会改变(Mercader et al.;Horm.Metab.Res.40(7):467-72(2008))。更进一步，循环的Nampt水平与HDL-胆固醇相关但与甘油三酯负相关(Wang et al.;Pflugers
Arch.454(6):971-62007))，而据理反证Nampt参与肥胖症。最后Nampt被认为是一种β-细胞胰岛素分泌的正向调节物(Revollo et al.Cell Metab.6(5):363-75(2007))。这种作用看起来需要Nampt的酶活性并且可通过外源添加NaMN模拟细胞培养模型。
[0939] 由于PARPs依赖NAD作底物，抑制Nampt可降低多聚(ADP核糖)聚合酶(PARPs)的活性，因此Nampt抑制剂无论单独或者结合PARP抑制剂都对任何通过抑制PARP可治疗的疾病有效。在这点上，PARP抑制剂已经在I型糖尿病模型中表现出疗效(Drel et al.Endocrinology.2009 Dec;150(12):5273-83.Epub 2009Oct 23)。
[0940] 鉴于以上所述，尽管上述相左的结果，相信Nampt活性的抑制将会对肥胖和糖尿病，和其他与此相关的并发症，以及其他新陈代谢疾病和紊乱的治疗有效。因此，本发明提供了通过给予治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物来治疗肥胖和糖尿病、和其他与此相关的并发症，以及其他新陈代谢疾病和紊乱的方法。
[0941] 治疗T细胞介导的自身免疫疾病
[0942] Nampt表 达 被 证 实 在 活 化 的T细 胞 中 上 调 (Rongavaux et al.;J.Immunol.181(7):4685-952008))并且1期临床实验报道Nampt抑制剂治疗的患者中淋巴球减少(综述见von Heideman et al.;Cancer Chemother.Pharmacol.(2009))。此外，T细胞自身免疫疾病自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型中，抑制Nampt降低了临床疾病评分值和脊髓中的脱髓鞘程度(Bruzzone et al.;PLoS One.4(11):e7897(2009)。
[0943] 鉴于以上所述，相信Nampt活性的抑制将会对T细胞介导的自身免疫疾病，以及其他与疾病和紊乱相关的并发症治疗有效。因此，本发明提供了通过给予治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物来治疗T细胞介导的自身免疫疾病，以及其他与疾病和紊乱相关的并发症的方法。
[0944] 治疗局部缺血
[0945] 由于PARPs依赖NAD作底物，抑制Nampt可降低多聚(ADP核糖)聚合酶(PARPs)的活性，因此Nampt抑制剂无论单独或者结合PARP抑制剂都对任何通过抑制PARP可治疗的疾病有效。PARP抑制剂FR247304被证实在脑缺血的体外体内模型中能减少神经元损伤 (Iwashita,et al.J.Pharmacol Exp.Ther.310(2):425-36(2004).Epub 2004Apr 9)。同样有迹象表明PARP抑制剂对慢性低灌注诱导的神经退行性疾病包括眼部缺血性综合症(Mester et al.Neurotox.Res.16(1):68-76(2009)Epub 2009 Apr 9)或者缺血
再灌注(Crawford et al.Surgery.2010Feb 2.[Epub ahead ofprint])的临床管理是有效的。
[0946] 鉴于以上所述，相信Nampt活性的抑制将会对局部缺血及该状况相关的并发症的治疗有效。因此，本发明提供了通过给予治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，自身或者结合一种PARP抑制剂来治疗局部缺血及该状况相关并发症的方法。
[0947] 5.联合疗法
[0948] 另一方面，本发明还提供了治疗癌症，系统性或慢性炎症，风湿性关节炎，糖尿病，肥胖，T细胞介导的自身免疫疾病，局部缺血，以及其他与这些疾病和紊乱相关的并发症的联合治疗方法，即通过给予需治疗患者治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物结合治疗上有效剂量的一种或多种其他经证实对癌症、系统性或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T细胞介导的自身免疫疾病、局部缺血、以及其他与这些疾病和紊乱相关的并发症的治疗有效的化合物。
[0949] 在某些实施方案中，本发明提供了通过用本发明的一种化合物治疗需治疗患者（人类或者动物）结合一种或多种其它抗癌疗法治疗癌症的联合疗法的方法。这些其它抗癌疗法包括传统的化疗药物、靶向药物、放射疗法、手术、
激素疗法、免疫佐剂，等等。联合疗法中，本发明的一种化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物可以单独给药，或与一种或多种其它抗癌治疗同时。
[0950] 特别地，抑制Nampt被证实可使细胞对各种化疗或毒性药物的效果敏感。特别地，抑制Nampt被证实可使细胞对阿米洛利、丝裂霉素C、N-甲级-N'-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）、美法仑、道诺霉素、阿糖胞苷（Ara-C）、依托泊苷敏感(Ekelund,S.et al.Chemotherapy48:196-204(2002);Rongvaux,A.et al.The Journal of Immunology 181(7):4685-95(2008);Martinsson,P.et al.British Journal of Pharmacology
137:568-73(2002);Pogrebniak,A.et al.European Journal of Medical Research
11(8):313-21(2006))。乳酸脱氢酶A抑制剂、前列腺素H2合酶2(PGHS-2)抑制剂结合Nampt抑制剂对癌症的治疗有效。尽管Nampt抑制剂和其他细胞杀伤药物之间协同作用的+
机制还没完全探明，但是Nampt抑制在对细胞无过度毒性的剂量和次数下引起细胞NAD 水+
平的下降。不希望被任何理论限制，相信低于致死程度的NAD 减少使得细胞易受其他细胞毒性药物，特别是可激活DNA修复酶多聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）的化合物的伤害，因为+ +
PARP需要NAD 作为底物并且在酶促反应是消耗NAD(Figure 1A)。
[0951] 因此，在某些实施方案中，本发明提供了公开于此的治疗癌症的方法，包括除给予治疗上有效剂量的本发明的一种化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和 IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物之外，给予患者治疗上有效剂量的PARP激活剂。
[0952] 因此，在某些此类实施方案中，癌症细胞同源重组（HR）系统能起作用。另外，在某些此类实施方案中，本发明的方法进一步包括鉴定癌症细胞是否有正常起作用的同源重组（HR）系统。用于这些鉴定的方法在领域内周知。而且，除PARP激活剂之外，在某些实施方案中，公开于此的治疗癌症的方法进一步包括给予患者治疗上有效剂量的非DNA损伤药物，其中非DNA损伤药物不是PARP激活剂也不是本发明的化合物。举例来说，当癌症有正常的修复DNA损伤的同源重组（HR）系统，那么可以给予疗效不依赖于DNA损伤的额外的化疗药物。不损伤DNA的化疗药物在领域内广为所知。
[0953] 能够激活PARP酶的药物或治疗可以包括N-甲级-N′-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）、亚硝基脲（N-甲基-N-亚硝基脲（MNU），链脲霉素，卡莫司汀，洛莫司汀），氮芥类（美法仑，环磷酰胺，乌拉莫司汀，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，氮芥），
烷基磺酸盐（白消安），铂类药物（
顺铂，奥沙利铂，卡铂，奈达铂，赛特铂，四硝酸酯），非典型DNA烷化剂（替莫唑胺，氮烯唑胺，米托唑胺，甲基苄肼，六甲蜜胺），放射（
X射线，伽马射线，带电粒子，UV，全身或定点放射同位素疗法），和其他DNA损伤药物比如：拓扑异构酶抑制剂（喜树碱，β-拉帕醌，伊立替康，依托泊苷），蒽环类（阿霉素，道诺霉素，表阿霉素，伊达比星，戊柔比星，米托蒽醌），活性氧生成物（甲萘醌，过氧亚硝酸盐），以及代谢拮抗剂（5-FU，雷替曲塞，培美曲塞，普拉曲沙，甲氨蝶呤，吉西他滨，硫
鸟嘌呤，
氟达拉滨，硫唑嘌呤，阿糖胞苷，巯嘌呤，喷司他丁，克拉屈滨，叶酸，氟脲苷）。
[0954] 进一步相信，用直接或间接抑制胸苷酸合成酶（TS）的化合物处理的肿瘤和肿瘤细胞系也可对Nampt抑制剂，比如本发明化合物更为敏感。
[0955] 因此，在某些实施方案中，本发明提供了治疗公开于此的癌症的方法，包括除给予本发明治疗上有效剂量的一种化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa 1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb 1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa
1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和 IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物之外，给予患者治疗上有效剂量的胸苷酸合成酶抑制剂。
[0956] 在某些实施方案中，胸苷酸合成酶抑制剂直接或间接抑制胸苷酸合成酶。胸苷酸合成酶抑制剂包括5-FU，雷替曲塞，培美曲塞，以及其他过去十年开发的TS抑制剂。
[0957] 进一步相信，促进异常尿嘧啶结合进DNA的药物也可使给予此类药物的受试者对Nampt抑制剂，比如本发明的化合物更易敏感。任何胸苷酸合成酶（TS）抑制剂都可导致尿嘧啶结合进DNA。其他药物比如二氢叶酸还原酶抑制剂（例如甲氨蝶呤）也已被证实导致尿嘧啶异常结合进DNA。
[0958] 因此，在某些实施方案中，本发明提供了治疗公开于此的癌症的方法，包括除给予本发明治疗上有效剂量的一种化合物，比如，举例来说，符合通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物之外，给予患者治疗上有效剂量的促进异常尿嘧啶结合进DNA的药物。
[0959] 鉴于以上所述，本发明的某些实施方案包括本发明的化合物与已经发现与一种或多种本发明化合物作用协同的第二个化疗药物，比如激活PARP、降低DNA损伤、抑制TS、和/或促进异常尿嘧啶结合进DNA、或者抑制蛋白酶体或特定激酶的化合物或治疗一起使用。
[0960] 在本发明此方面的特定实施方案中，第二个化疗药物至少是从甲磺酸甲酯（MMS）、氮芥、链脲霉素、五氟尿嘧啶（5-FU）、雷替曲塞、甲氨蝶呤、
硼替佐米、PI-103和达沙替尼中挑选出来的。
[0961] 在HCT116细胞，有效并且有选择性的PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）未能对Nampt抑制剂起增强作用，事实上反而观测到拮抗作用，奥拉帕尼稍许保护细胞免受Nampt抑制剂诱导死亡。PARP抑制剂对带有正常功能的同源重组系统（HR）能修复双链DNA损伤的细胞(如HCT116细胞)相对温和(Ashworth A.Journal of Clinical Oncology+
26(22):3785-90(2008))。实际上，模型(Figure 1A)预测抑制一种消耗NAD 的酶比如PARP能防止存在HR的细胞免受Nampt抑制。但是在缺失BRCA抑癌基因功能的细胞中，HR功能缺失，而这些细胞被PARP抑制剂杀死(Ashworth A.(2008)Journal of Clinical Oncology26(22):3785-90)。因此，假设PARP抑制剂在大多细胞中对Nampt抑制剂拮抗，而在BRCA突变型细胞中是协同的使得细胞缺乏HR(Figure 1B)。确实，在缺失BRCA1功能的MDA-MB-436细胞中，Nampt抑制剂（包括本发明化合物）和PARP抑制剂奥拉帕尼对引起细胞死亡起增效作用。这结果明确支持正如所显示的一种本发明的化合物加上PARP抑制剂的联合用药在正常细胞中是拮抗的(Figure 1A)，但是在无功能性HR系统的细胞，比如缺失BRCA抑癌基因功能的细胞(Figure 1B)中是协同的。
[0962] 肿瘤发生中HR缺失的其他途径（BRCA序列突变之外的）也可导致对抑制PARP并加Nampt抑制剂的联合疗法敏感。这些额外的导致“BRCA缺陷”表型的突变型，包括在卵巢癌中记录的BRCA1启动子甲基化和BRCA抑制因子比如EMSY蛋白(Bast R.C.and Mills G.B.Journal of Clinical Oncology 28(22):3545-8(2010))的上调。进一步研究表明抑癌基因磷酸酶和
张力蛋白同源基因（PTEN）,一个在各种癌症中经常突变的基因的突变减少HR功能并且使细胞对PARP抑制剂敏感(Mendes-Pereira A.M.et al.EMBO Molecular Medicine1:315-322(2009))。为BRCA缺乏模型的PARP抑制剂敏感性提供更多证据，在使用RNA干扰的细胞生物学研究中，在功能上对HR重要的12种基因的任意一种突变使细胞对PARP抑制剂敏感(McCabe et al.Cancer Research 66(16):8109-15(2006))。最后，最近一篇论文表明缺状态下的细胞，例如那些发现于几乎所有实体瘤中心的细胞，能被PARP抑制剂选择性杀死(Chan et al.Cancer Research 70(2):8045-54(2010))。
[0963] 因此，在某些实施方案中，本发明提供的公开于此的治疗癌症的方法，包括除给予本发明治疗上有效剂量的一种化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物之外，给予患者治疗上有效剂量的PARP抑制剂。
[0964] 在某些此类实施方案中，癌症细胞缺少正常功能的同源重组系统（HR）。在某些此类实施方案中，治疗癌症的方法进一步包括鉴别癌细胞为缺失正常功能的HR系统的方法。这种鉴定的方法在领域内周知。
[0965] 在 某 些 此 类 实 施 方 案 中，PARP 抑 制 剂 是 奥 拉 帕 尼，AG014699/PF-01367338,INO-1001,ABT-888,依尼帕尼,BSI-410,CEP-9722,MK4827,或者E7016.
[0966] 在某些此类实施方案中，方法进一步包括给予患者治疗上有效剂量的DNA损伤药物，其中DNA损伤药物不同于PARP抑制剂。DNA损伤药物在领域内周知并且包括拓扑异构酶抑制剂（喜树碱，β-拉帕醌，伊立替康，依托泊苷），蒽环类（阿霉素，道诺霉素，表阿霉素，伊达比星，戊柔比星，米托蒽醌），活性氧生成物（甲萘醌，过氧亚硝酸盐），以及代谢拮抗剂（5-FU，雷替曲塞，培美曲塞，普拉曲沙，甲氨蝶呤，吉西他滨，硫鸟嘌呤，氟达拉滨，硫唑嘌呤，阿糖胞苷，巯嘌呤，喷司他丁，克拉屈滨，叶酸，氟脲苷）。
[0967] 进一步研究在特定癌症类型中Nampt抑制剂与标准疗法的协同性组合。用于这些研究的癌细胞系代表着对Nampt抑制敏感的癌症类型[例如，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，胶质瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)，小细胞肺癌(SCLC)，卵巢癌，和
结直肠癌]。用于协同试验的这些癌症类型的标准治疗包括：4-HC（环磷酰胺的预活化型），阿霉素，长春新碱，泼尼松龙，地塞米松，美法仑，沙利度胺，硼替佐米，替莫唑胺，顺铂，紫杉醇，吉非替尼，5-FU，奥沙利铂，伊立替康，和依托泊苷。当本发明化合物在小细胞肺癌(SCLC)和胶质瘤中结合4HC、在胶质瘤中结合替莫唑胺、在结肠癌中结合5-FU时，有协同的细胞毒性。
[0968] 另一个具体的可以与本发明化合物共同给药的有效药物的例子是免疫佐剂L-1-甲基色氨酸(L-1MT)。在L-1MT与另一种Nampt抑制剂(例如,APO866[也就是FK866或WK175])共同给药的研究中，这种联合被证实在免疫活性小鼠中对小鼠的胃部和膀胱的肿瘤生长提供了额外的抑制效果(Yang et al.Exp.Biol.Med.235:869-76(2010))。
[0969] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa 1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb 1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的替莫唑胺。
[0970] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和 IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb
6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的4HC。
[0971] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和 IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb
6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的5-FU。
[0972] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和 IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb
6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的L-1MT。
[0973] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和 IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb
6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的甲磺酸甲酯(MMS)。
[0974] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa 1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb 1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的氮芥。
[0975] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种
或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc
1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa 1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb 1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的链脲霉素。
[0976] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种
或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc
1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa 1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb 1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的雷替曲塞。
[0977] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和 IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb
6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的甲氨蝶呤。
[0978] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa 1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的硼替佐米。
[0979] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb
6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的PI-103。
[0980] 因此，在某一实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括给予患者在治疗上有效剂量的一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8, 和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和1B,2,3A和3B,和4的化合物，或者包括一种或多种本发明的化合物，比如，举例来说，通式I,Ia,Ia1,Ia2,Ib,Ib1,Ib2,Ib3,Ic,Id,II,IIa,IIa1,IIa2,IIa3,IIa4,IIb,IIb1,IIb2,IIb3,IIb4,IIb5,IIb6,IIb7,IIc,IIc1,IId,IId1,III,IIIa,IIIa1,IIIa2,IIIa3,IIIa4,IIIa5,IIIa6,IIIb,IIIb1,IIIb2,IIIb3,IIIb4,IIIb5,IIIb
6,IIIb7,IIIb8,IIIb9,IIIb10,IIIb11,IIIc,IV,IVa,IVa1,IVa2,Iva3,IVa4,IVa5,IVa6,IVb,IVb1,IVb2,IVb3,IVb4,IVb5,IVb6,IVb7,IVb8,和IVc的阐明于此的化合物，和表1A和
1B,2,3A和3B,和4的化合物的药物组合物，并且给予患者治疗上有效剂量的达沙替尼。
[0981] 至于联合疗法，有效治疗剂量的一种或多种治疗上有效的其它化合物可以在单独的药物组合物中给予病人，或者包括于包含本发明化合物的同一药物组合物。一种或多种本发明化合物可以与一种或多种其他已经被证实对癌症，系统性或慢性炎症，风湿性关节炎，糖尿病，肥胖，T细胞介导的自身免疫病，局部缺血，以及其他与这些疾病和紊乱相关的并发症的治疗有效的化合物在同一配方或剂型中共同给药。因此，本发明也提供了联合治疗的药物组合物或药品，包括有效剂量的一种或多种本发明的化合物，以及有效剂量的至少一种其他已经被证实对癌症，系统性或慢性炎症，风湿性关节炎，糖尿病，肥胖，T细胞介导的自身免疫病，局部缺血，以及其他与这些疾病和紊乱相关的并发症的治疗有效的化合物。
[0982] 本发明的化合物可与具有协同效应的用于治疗或预防相同病症的另一药物联合，也可与对其它疾病或症状有效的另一活性药物联合使用，只要这另一种活性药物对本发明的化合物的效果没有干扰或不利的影响。这些其他的活性药物包括但不限于抗炎药，抗病毒药，抗生素，抗真菌药，抗血栓药，心血管药物，脱胆甾醇药，抗癌药物，
高血压药，免疫佐剂以及诸如此类。
[0983] 6.本发明化合物合成方法
[0984] 在另一方面，本发明提供了合成本发明中化合物的方法。本发明化合物的合成方法的实施方案，和合成中使用到的中间体在下面的总体合成方案和具体合成步骤中提供。在所有情况下，合成起始物均选用可用的商业化原料。
[0985] 在一些实施例中，合成化合物的方法包括：
[0986] 用
[0987]
[0988] 在适当的条件下进行反应合成中间产物
[0989]
[0990] 转换所述中间产物到第二个中间产物
[0991]
[0992] 将所述第二个中间体与Y-(CH2)q-NH2反应产生
[0993]
[0994] 其中，Y，Y1，o，p和q正如关于通式III中所定义的；R1和R2如通式IIIa4或IIIb5所定义。
[0995] 在一些实施例中，合成化合物的方法包括：
[0996] 将
[0997]
[0998] 在适当条件下反应形成中间产物
[0999]
[1000] 转换所述中间产物成第二个中间体
[1001]
[1002] 将所述第二个中间体与Y-(CH2)q-NH2反应产生
[1003]
[1004] 其中，Y，Y1，o，p和q如通式III中所定义；R1，R3和R4如关于通式IIIa3或IIIb4中的定义。
[1005] 合成方案
[1006] 通用合成方案1
[1007]
[1008] 通用合成方案2
[1009]
[1010] 通用合成方案3
[1011]
[1012] 通用合成方案4
[1013]
[1014] 通用合成方案5
[1015]
[1016] 通用合成方案6
[1017]
[1018] 通用合成方案7
[1019]
[1020] 通用合成方案8
[1021]
[1022] 通用合成方案9
[1023]
[1024] 通用合成方案10
[1025]
[1026] 具体合成：
[1027] 步骤1
[1028]
[1029] 在室温下，将适当的胺（amine）（1.0eq.）逐滴加入到溶解于CH2Cl2的适当的异氰酸盐（isocyanate）（1.0eq.）溶液中，经过滤和
真空干燥后收集反应产物。
[1030] 步骤2
[1031]
[1032] 相关于R6=H的步骤。Pd/C (10%)添加到用甲醇溶解的适当的芳香硝酸化合物（aryl nitro compound）（ca.0.2M）混合物中。反应混合物用H2排出、回充三次，在通H2的情况下搅拌过夜。混合物经
硅藻土（celite）过滤，过滤后的产物浓缩形成所需产品。
[1033] 相关于R6=Halogen的步骤。SnCl2(3-6eq.)添加到用EtOH或EtOAc溶解的适当的芳香硝基化合物溶液中，在回流装置中搅拌4小时到过夜。去除溶剂（如果使用了EtOH），产生的残留物用EtOAc溶解并用饱和的NaHCO3洗涤。萃取水层（2×），合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤浓缩。产生的残留物用Si-凝胶层析柱（Si-gel chromatography）纯化产生所需产品。
[1034] 步骤3
[1035]
[1036] 将溶解于DMF（ca.0.2M）的适当的磺酰氯（sulfonyl chloride）(1.1eq.)添加到DIEA(DIEA=Hünig's base,1.5eq.)和适当胺（1.0eq）溶液中。此混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂，产生的残留物用水洗涤。用MeOH/EtOAc进行重悬，经过滤和真空干燥后收集产物。必要时，产物用硅胶层析柱（silica gel chromatography）进行纯化。
[1037] 步骤4
[1038]
[1039] 将适当的芳基溴（aryl bromide）（1.0eq.）、适当的硼酸（boronic acid）（1.5eq.）、和溶解于DMF/water（10:1,0.2M）的Na2CO3（2.8eq.）混合物用N2洗涤。加入Pd(PPh3)（4 0.07eq.），混合物用N2洗涤并在110℃下搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，过滤除去不可溶物质。浓缩滤液，浓缩后的产物用硅胶层析柱纯化。
[1040] 步骤5
[1041]
[1042] 在室温下，向适当的胺、适当的磺酰氯的混合物中添加嘧啶（pyridine）（ca.0.2M）搅拌过夜。去除嘧啶，剩余产物用EtOAc溶解，并用1N HCl清洗。有机层用盐水（brine）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，浓缩。必要时，产物用硅胶层析柱进行纯化。
[1043] 步骤6
[1044]
[1045] 在0℃，将溶于THF的适当的胺（1.0eq.）和Et3N（3.2eq）溶液逐滴加入到溶于THF（Ca.0.2M）的碳酰氯（phosgene）（COCl2-20% in toluene）溶液中。
混合液升温至室温并搅拌1-2小时。用N2洗涤反应混合物，并在低温真空的条件下去除溶剂以去除过量的COCl2。反应残留物溶解于THF（0.2M），加入适当的胺，产生的混合物于室温搅拌过夜。混合物用硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1046] 步骤7
[1047]
[1048] 在0℃，将适当的氨基嘧啶（aminopyridine）（1.0eq.）逐滴加入到的溶解于CH2Cl2（ca.0.2M）的适当的氯异氰酸盐溶液中。产生的混合物于0℃搅拌45分钟。过滤和真空干燥后收集固态产物。
[1049] 步骤8
[1050]
[1051] 将适当的酚（phenol）（1.1eq.），和溶解于DMF（ca.0.2M）的Cs2CO3（1.5eq.）混合物于室温搅拌45分钟。加入适当的氯化物（1.0eq.），反应混合物于80℃搅拌过夜。冷却混合物至室温。过滤除去不可溶物质，浓缩滤液。用硅胶层析柱纯化产生的残留物。
[1052] 步骤9
[1053]
[1054] 将DIEA（3eq.）加入到适当的胺、适当的苯甲酸（benzoic acid）、DIC和溶解于DMF的羟基苯并三唑（Hydroxyvenzotriazole）（HOBt）（1.2eq.）混合液中。混合液于室温搅拌过夜。混合液用反相高效液相色谱法（reverse phase（RP）-HPLC）浓缩和纯化。
[1055] 步骤10
[1056]
[1057] 将DEAD（1.2eq.,2M in PhCH3）加入到适当的酚、适当的氨基醇（amino alcohol）、和0℃的溶解于DCM或THF的PPh3（1.2eq.）混合液中。将混合液升温至室温并搅拌过夜，经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1058] 或者，上述步骤可以用适当的N-boc-氨基醇，之后的TFA/DCM去保护步骤如下：TFA（~3mL/mmol）加入到溶解于DCM的N-boc-胺溶液中，混合液于室温搅拌30分钟。混合液经过浓缩并溶解于EtOAc，经饱和的NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，必要时用硅胶层析柱纯化。
[1059] 步骤11
[1060]
[1061] 在0℃条件下，将DEAD（1.2eq.,2M in PhCH3）加入到适当的硫醇（thiol）、适当的醇、和溶解于DCM的PPh3（1.2eq.）溶液中。溶液于室温搅拌过夜，经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1062] 步骤12
[1063]
[1064] 将m-CPBA（2.2eq.）加入溶解于DCM的适当的硫化物（sulfide）中，混合物于室温搅拌2小时。产生的亚砜（sulfoxide）和砜（sulfone）混合物经RP-HPLC浓缩和纯化。
[1065] 步骤13
[1066]
[1067] 4-氟-1-硝基苯（nitrobenzene）、适当的硫醇和K2CO3（3eq.）于60℃加热64小时溶解于DMF。用EtOAc稀释溶液，10%HCl洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩以提供所需产品。
[1068] 步骤14
[1069]
[1070] 将DEAD（1.2eq.,2M in PhCH3）加入溶解于DCM的适当的酚，适当的乙醇酸甲酯（methyl glycolate）和PPh3（1.2eq）的0℃的混合液中。溶液于室温搅拌过夜，经硅胶层析柱浓缩纯化。
[1071] 步骤15
[1072]
[1073] 在伴随添加NaOH（10%，2.5eq）的条件下，将适当的酯溶解到甲醇中。反应混合物于室温搅拌4小时酸化（acidified），并用乙酸乙酯（ethyl acetate）进行萃取。浓度达到后，此酸可以直接使用，无须进一步纯化。
[1074] 步骤16
[1075]
[1076] 将适当的羧酸（carboxylic acid）溶解到DCM中，并加入乙二酰氯（oxalyl chloride）。室温搅拌30分钟后，浓缩混合物，产生的酸性氯化物将用于后续反应。
[1077] 将适当的单BOC保护的二元胺（diamine）（1eq.）加入溶解于DCM和Et3N（3eq.）的上述粗级酸性氯化物溶液中。室温搅拌过夜后用HCl（1N）洗涤混合物，有机层被浓缩并直接使用，无须进一步纯化。
[1078] 步骤17
[1079]
[1080] 将适当的单-N-boc-二元胺（1.2eq.）加入到适量磺酰氯、溶解于DCE的DIEA（1.5eq.）溶液中，于室温搅拌90分钟。加入10%HCl和DCM，有机层经Na2SO4或用相分离柱（phase separator column）干燥并浓缩。加入TFA和DCM，溶液于室温搅拌30至60分钟并被浓缩。
[1081] 步骤18
[1082]
[1083] 将氯甲酸三氯甲酯（diphosgene）（0.6eq.）和Et3N（1.2eq.）加入到0℃的溶解于DCM的适当的胺溶液中，溶液于0℃搅拌20至120分钟。于0℃条件下，将Et3N（3.eq.）和第二次适当的胺（1.2eq.）加入溶液中，并将溶液升温至室温过夜。用硅胶层析柱或RP-HPLC浓缩和纯化此溶液。
[1084] 步骤19
[1085]
[1086] 在0℃下，将DIAD（偶氮二甲酸二异丙酯）（diisopropyl azodicarboxylate）（2.0eq.）逐滴加入到适当的磺酰胺（sulfonamide）（1.0eq.）、甲醇（2.0eq.），和溶解于THF（0.2M）的PPh3（2.0eq.）混合溶液中。加完后，混合溶液加热至室温并搅拌过夜。去除溶剂，产生的溶液经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1087] 步骤20
[1088]
[1089] 将氯代磺酸（chlorosulfonic acid）（4.10mL,62.6mmol）缓慢加入2,3-二甲基喹唑啉-4（3H）-one（1.09g,0.26mmo）。产生的混合液被逐渐加热至140℃，并于此
温度下搅拌3小时。冷却至室温后，粘性的反应混合物被倒入碎
冰中。过滤收集沉淀物，经水洗涤，真空干燥以成为所需化合物。
[1090] 步骤21
[1091]
[1092] 在0℃下，向溶解于DMF（1ML）的适当胺（0.495mmol）溶液中相继加入嘧啶（2.06mmol），2,3-二甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉（dihydroquinazoline）-6-磺酰氯（0.495mmol），和DMAP（0.041mmol）。混合液于室温搅拌10小时后，经过滤和MeOH洗涤去除沉淀物。合并的滤液真空干燥并经预备性HPLC纯化以得到所需化合物的三氟乙酸盐。
[1093] 步骤22
[1094]
[1095] 将适当的氟苯磺酰胺（flourophenyl sulfonamide）（0.13mmol）和适当的胺（0.50mL）混合物加入小瓶中，边加热至100℃边搅拌过夜。在减压的情况下混合物被浓缩，之后更多的氟苯磺酰胺（0.50mL）被加入小瓶中，再次边加热至100℃边搅拌过夜。在减压的情况下混合物被浓缩，并用HPLC纯化产物以提供所需产物。
[1096] 步骤23
[1097]
[1098] 将乙二酰氯（Oxalyl chloride）（1.2eq.）加入到溶解于DCM（0.2M）的适当的胺溶液中，且溶液于室温搅拌15分钟。加入溶于DMF（1mL）的第二个适当的胺（1.5eq.）和Et3N（2eq.），且溶液于室温搅拌过夜。混合物经RP-HPLC浓缩和纯化。
[1099] 步骤24
[1100]
[1101] 将溶于DCM（0.2M）的DIEA（3eq.）加到适当的羧酸、H-Ser-OMe、EDCI（1.2eq.）和HOBt（1.2eq.）中，且该溶液于室温搅拌过夜。溶液用10%（aq）HCl、饱和的NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥，硅胶层析柱（0-60%EtOAc/hex）浓缩和纯化。向生成的油状物中加入THF（0.2M）和Lawesson’s
试剂（1.2eq.），然后将溶液置于回流加热装置中过夜，浓缩，硅胶层析柱（0-60% EtOAc/hex）纯化。
[1102] 步骤25
[1103]
[1104] 将溶解于DCM（0.15M）的BrCCl3加到适当的酯和DBU（1.1eq.）溶液中，室温搅拌90分钟。用更多的DCM稀释溶液，10%HCl洗涤，Na2SO4干燥和浓缩。向生成的物质中加入LiCl（1.2eq.）和MeOH（0.2M）。加入NaBH4（1.2eq.），溶液于室温搅拌过夜。加入另外一部分的LiCl/NaBH4（各自1.2eq.），搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，10%（aq）HCl洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。生成的物质经硅胶层析柱（0-100%EtOAc/hex）纯化。
[1105] 步骤26
[1106]
[1107] 将DEAD（2M在 PhCH中3，1.2eq.）于0 ℃ 缓 慢 加 入 叠 氮 磷 酸 二 苯 酯（Diphenylphosphoryl azide，DPPA）（1.2eq.），PPh3（1.2eq.）和溶解于THF（0.2M）的嘧啶（1.2eq.）溶液中。溶液于0℃搅拌5分钟。加入溶于少量THF的适当的醇，溶液被加热至室温过夜。溶液经硅胶层析柱（0-100%EtOAc/hex）纯化。向生成的油状物中加入PPh3（1.2eq.）和THF（0.2M），然后溶液被搅拌30分钟。加入水（10%体积的THF），混合物于回流加热装置中过夜，浓缩，和经硅胶层析柱（0-15%MeOH/DCM）纯化。
[1108] 步骤27
[1109]
[1110] 将适当的胺（1.0eq.）于0℃逐滴加入到溶解于CH2Cl2的适当的磺酰氯异氰酸盐（sulfonyl chloride-isocyanate）（1.0eq.）溶液中。产生的混合物被加热至室温并伴随搅拌过夜。在低压的情况下，溶液被浓缩，经RP-HPLC纯化以成为合格的产品。
[1111] 步骤28
[1112]
[1113] 向圆底烧瓶的甲酸（150mL）中边搅拌边加入4-氨基-6-氯-苯-1,3-二磺酰胺（11.4g,39.89mmol）。反应混合物被加热至125℃并搅拌48小时。冷却溶液，向其中加水直到出现白色沉淀为止。经过滤收集沉淀，干燥沉淀并继续使用而无需进一步纯化以成为所需产物。
[1114] 步骤29
[1115]
[1116] 向圆底烧瓶中加入6-氯-1,1-二氧-2H-苯[e][1,2,4]噻二嗪-7-磺酰胺（7.4g,25.02mmol）。向其中缓慢加入氯磺酸（37.5mL）。完成以上步骤后反应混合物被加热至100℃并维持2小时。冷却混合物至室温，之后谨慎地并缓慢地将混合物倒入冰中。经过滤分离出合格的白色固体产品。
[1117] 步骤30
[1118]
[1119] 向圆底烧瓶的EtOH（50mL）中边搅拌边一起加入1-叔丁基-3-乙基-4-哌啶酮-1,3-二羧酸（3.8g,14.01mmol）和
盐酸乙脒（1.46g,15.41mmol,1.1eq.）。搅拌的时候，加入固态金属钠（0.71g,29.42mmol,2.1eq.）。以上成分溶解后，反应混合物被加热至
100℃并维持一周。冷却反应混合物，过滤除去固体。之后EtOH溶液被浓缩以生产合格的奶油色固态产品。
[1120] 步骤31
[1121]
[1122] 向大的玻璃瓶里加入叔丁基-2-甲基-4-氧-3,5,7,8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸酯（1.5g,5.65mmol）并溶解于DMF（15mL,anhyd.）中。加入碳酸铯（Cesium carbonate）（2.76g,8.48mmol）和碘甲烷（0.39mL,6.12mmol）的混合物于室温搅拌4小时。LCMS数据表明合格的产品出现峰值。反应混合物经SiO2浓缩和硅胶层析柱（0-20%DCM/MeOH）纯化。
[1123] 步骤32
[1124]
[1125] 向圆底烧瓶中加入叔丁基-2,3-二甲基-4-氧-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羧酸酯（1.0g,3.58mmol）并于室温搅拌2小时使其溶于DCM（10mL）和TFA（5mL）或HCl二氧己烷（4M,10-20eq.）中。浓缩以生产所需产品并使用，无须纯化。
[1126] 步骤33
[1127]
[1128] 将适当的酯（1.14g,3.81mmol）边搅拌边加入LiOH（1N,10mL）和THF（10mL）中并于室温过夜。浓缩混合物，去除溶剂，再溶于20%MeOH/DCM，过滤，去除固体物。浓缩母液，获得诸如白色固态的所需产物。
[1129] 步骤34
[1130]
[1131] 将TEA（3.0eq.）加入到适当的苯胺，适当的苯甲酸（1.1eq.），EDC（1.5eq.）和溶于DMF的HOBt（1.5eq.）混合物中。混合物于室温搅拌过夜。溶液被浓缩，并经RP-HPLC纯化。
[1132] 步骤35
[1133]
[1134] 向适当的苯胺（1.0eq.）和溶于DCE（0.2M）的适当的
苯甲醛（benzaldehyde）（1.3eq.）混合物中加入Na(OAc)3BH（1.5eq.），接着加入AcOH（2-4滴），产生的混合液于室温搅拌过夜。加入额外10%NaOH（数量等于溶剂体积）淬熄反应，隔开上层液，浓缩有机层并用反相色谱法进行纯化。
[1135] 步骤36
[1136]
[1137] 将碘甲烷（1.2eq.）加入到适当的羧酸和溶于DMF的K2CO3溶液中。混合液于室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，溶液用10%（aq）盐酸、水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥浓缩。产生i的固体溶解到THF（0.2M）中。Ti(OPr)4（1.05eq.）伴随着EtMgBr（3.0M in Et2O,5eq.）被加入。产生的溶液于室温搅拌过夜。加入饱和NH4Cl，溶液经
硅藻土过滤，过滤的固体用DCM洗涤。隔开上层滤液，用Na2SO4干燥有机层，浓缩，并用梯度硅胶层析柱（0-30% EtOAc/hex）进行纯化。
[1138] 步骤37
[1139]
[1140] 向大的玻璃瓶中加入适当的溴化苄（benzyl bromide）溶解于DMF（1.0M）。向其中加入适当的醇（1.0eq.）和K2CO3（2.0eq.）。反应液加热至60℃过夜。粗级反应混合物用SiO2浓缩，并经梯度硅胶层析柱纯化（0-20%EtOAc/Hex）。
[1141] 步骤40
[1142]
[1143] 适当的胺（1.0eq.）、适当的苯甲酸（1.2eq.）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDCI）（1.3eq.），HOBT（1.3eq.）和溶于DMF（0.2M）的DIEA（4.0eq.）的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经反相色谱柱浓缩和纯化。
[1144] 步骤41
[1145]
[1146] 向溶于DMF的所需的醇（1.2eq.）溶液中加入K2CO3（3.0eq.），接着加入所需的二甲酰亚胺（thalimide）保护的氨基醇（1.0eq.）。反应液加热至80℃维持24小时。加入水，过滤沉淀并真空干燥以获得合格的产品。
[1147] 步骤42
[1148]
[1149] 向二甲酰亚胺保护的胺（9.0g）中加入无水肼（20ml）。此混合物于室温被搅拌18个小时。加入乙腈，过滤产生的固体。浓缩母液。配制工作液。有机层用Na2S2O4干燥，过滤，真空浓缩以成为所需产物。
[1150] 步骤43
[1151]
[1152] 将三异丙基氯硅烷（Triisopropylsilyl chloride，TIPSCl）加入到适当的二醇（1eq.）和溶解于DCM的Et3N（1.5eq.）中。溶液于室温搅拌2小时，10%HCl洗涤，Na2SO4干燥，经硅胶层析柱浓缩和纯化以成为所需产物。
[1153] 步骤44
[1154]
[1155] 将DMF（1mL/mmol）加入到所需的醇（1eq.）和适当的溴化物（1eq.）中。加入K2CO3（3eq.），溶液被加热至60℃维持3小时。冷却溶液，用EtOAc（约5倍DMF体积）稀释，用10%HCl，水，和盐水（各自3到5倍DMF体积）洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。
[1156] 步骤45
[1157]
[1158] 将MeOH或EtOH（1mL/mmol）加入替代的酯类物质里。加入NaOH（10%w/w水,1mL/mmol,~2.5eq.），溶液于回流装置中加热1小时。
[1159] 加工A：冷却溶液，用EtOAc（约5倍于MeOH体积）稀释，并用10%HCl洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。产生的固体用EtOAc
研磨成粉以去除残留的酚。
[1160] 加工B：冷却溶液，真空去除溶剂。产生的残留物溶于水并加酸至pH 2。过滤和真空干燥收集沉淀。
[1161] 步骤46
[1162]
[1163] 将叠氮磷酸二苯酯（DPPA）（1eq.）加入替代物羧酸和溶于甲苯（toluene）（1eq.）的Et3N（0.2M）中，于回流装置中加热溶液2小时。冷却反应混合物至室温，加入适当的胺（1.2eq.），室温搅拌溶液2至3小时。用硅胶浓缩溶液，并用硅胶层析柱（0-15%MeOH/DCM）纯化。产生的黄色油状物被收集到少量DCM中，向其中加入过量的己烷，搅拌30分钟到2小时，过滤得到产物。
[1164] 步骤47
[1165]
[1166] 向溶于2-甲基四氢呋喃（2-methyltetrahydrofuran）的适当的异氰酸盐（1eq.）溶液中加入适当的胺（1.2eq.）。加热混合物至65℃维持18小时。混合物用反相HPLC浓缩和纯化。
[1167] 步骤48
[1168]
[1169] 向溶于二氯乙烷（2mL）的适当的醛（0.12mmol）中加入所需的胺（0.23mmol）和二异丙基乙胺（0.23mmol）。搅拌5分钟后向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.23mmol）。完成以上反应如LCMS规定，添加MeOH（5mL）淬熄反应。反应液经RP-HPLC浓缩和纯化。
[1170] 步骤49
[1171]
[1172] 向圆底烧瓶中加入叔丁基-2-甲基-4-氧-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羧酸（2.0g,7.54mmol）并溶于DCM，接着添加TEA（1.2eq.），和DMAP（0.1eq.）。混合物于室温搅拌过夜。混合物被倒入预先
包装好的
二氧化硅，并经硅胶层析柱（0-10% DCM/MeOH）纯化。分离合格的状如白色黏状固体产物（2.73g,86%）。
[1173] 步骤50
[1174]
[1175] 向圆底烧瓶中加入叔丁基-2-甲基-4-（p-甲苯磺酰氧代）-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3,-d]嘧啶-6-羧酸（2.73g,6.51mmol）和适当的硼酸（3.0eq.），K3PO4（6.0eq.），和2-环己基膦-联苯（0.1eq.）并伴随着喷灌氮气（10分钟）。向此混合物中加入二恶烷（100mL）和水（1.0mL）。混合物中再次喷灌氮气（5分钟）。向此混合物中加入Pd(OAc)2并再次喷灌氮气（5分钟）。混合物被加热至80℃搅拌一周。冷却反应液至室温，过滤和去除固体，用EtOAc漂洗。滤液被转移至含有EtOAc（250mL）和
碳酸氢钠（sodium bicarbonate）（sat,200mL）溶液的分液漏斗中。水层用EtOAc萃取两次，结合的有机物用盐水洗涤并用MgSO4干燥。混合物经硅胶层析柱（0-10% DCM/MeOH）浓缩和纯化以得到所需黄褐色的产品（1.6g,75% yield）。
[1176] 步骤51
[1177]
[1178] 将适当的乙醛或酮溶解于DCM。向此混合物中加入四异丙醇
钛（titaniumtetraisopropoxide）（2.6eq.）和适当的胺（1.5eq.）。混合物于室温搅拌过夜。向此混合物中加入甲醇（1vol eq.to DCM）和NaBH4（1.5eq.），于室温搅拌直到经LCMS鉴定为完全溶解为止。加入2滴NaOH（2N），产生的混合物经硅藻土过滤和用DCM洗涤。最终的滤液用SiO2浓缩，和用0-20% DCM/MeOH的硅胶层析柱纯化，必要时，用反相C18HPLC纯化。
[1179] 步骤52
[1180]
[1181] 向圆底烧瓶中加入适当的包含N-乙酸基团的化合物并溶于MeOH。向此混合物中加入10N NaOH（25-50eq.）并于回流装置中加热。反应被LCMS监控直到完成去保护过程。完成以上步骤后，冷却反应液，用HCl中和反应液，转移反应液至分液漏斗并用DCM（3x）萃取。结合的有机物用MgSO4干燥和SiO2浓缩。粗级混合物经硅胶层析柱（0-20%DCM/MeOH）以生产合格的去保护的胺。
[1182] 步骤53
[1183]
[1184] 适当的磺酰胺被溶于DMF并冷却至0℃。向此溶液中加入氢化钠（3.2eq.），搅拌反应液30分钟。向此溶液中缓慢加入2-甲氧基乙氧基甲基氯（MEMCl）（3.0eq.），于室温搅拌反应液直到LCMS判定完成为止。在低压情况下浓缩混合物，残留物溶于EtOAc。有机物用H2O（3x）和盐水（1X）洗涤，Na2SO4干燥和SiO2浓缩。混合物经硅胶层析柱（0-100% EtOAc/Hexanes）纯化。
[1185] 步骤54
[1186]
[1187] 适当的MEM保护的化合物溶于EtOH。加入HCl/二氧己环（4M,10-25eq.）溶液，混合物于回流装置中直到LCMS判定为完全去保护为止。浓缩混合物并立即使用。或转移混合物至包含DCM的分液漏斗中，有机物用NaHCO3饱和溶液（1X），水（1X），盐水（1X）洗涤。并用MgSO4干燥。结合的有机物经硅胶层析柱（0-20%DCM/MeOH）浓缩和纯化。
[1188] 步骤55
[1189]
[1190] 将适当的芳基卤（aryl halide）（1.0eq.），4-乙炔基苯胺（1.0eq.），Pd(PPh3)4（0.1eq.）和CuI（0.05eq.）溶于DMF。产生的混合物中被喷灌入氮气和加入Et3N（1.5eq.）。混合物被加热至80℃过夜。过程受LCMS监控。完成以上步骤后，反应液用SiO2浓缩，并经硅胶层析柱（0-50% EtOAc/Hexanes）纯化。
[1191] 步骤56
[1192]
[1193] 向溶解于CH2Cl2的适当的BOC保护的胺（1.0eq.）溶液（0.2M）中逐滴加入HCl/二氧己环（3.0eq.）。混合物于室温搅拌过夜，浓缩，残留物经硅胶层析柱纯化。
[1194] 步骤57
[1195]
[1196] 向溶解于DMF（0.2M）的适当的胺（2.95mmol）和2,6-二甲基砒啶（2,6-lutidine）（3.25mmol）溶液中加入碘甲烷（methyl iodide）（1eq.）。搅拌混合物直到LCMS判定完成为止。反应混合物被浓缩并立即使用。
[1197] 步骤58
[1198]
[1199] 向溶于CH2Cl2的适当的醇（1.0eq.）溶液中加入三乙胺（1.5eq.）和三甲基氯硅烷（TMSCl）（1.1eq.）。混合物于室温搅拌过夜。如果薄层层析（TLC）结果判定反应未完成，则向混合物中加入TMSCl（1.5eq.），搅拌混合物直到TLC结果判定为完成为止。混合物经柱层析浓缩和纯化。
[1200] 步骤59
[1201]
[1202] 将适当的醇（0.40mmol）溶于THF（2.0mL）并冷冻至-78℃。向此冷冻溶液中加入NaH（1.2mmol）。搅拌反应混合物直到不再出现易见气体逸出即可。加入适当的溴化物（1.1eq.），经酮/
干冰浴冷却后，混合物升温至室温过夜。混合物经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1203] 步骤60
[1204]
[1205] 将适当的包含硝基（nitro）的化合物（1.0eq.）溶解于乙腈和乙酸（6.0eq.）溶液（0.2M）中。向此混合物中加入大量的铁粉（>5eq.）。反应混合物于回流装置中直到TLC判定为完成反应为止，大约过夜即可。反应混合物用硅藻土过滤，经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1206] 步骤61
[1207]
[1208] 将适当的羧酸（1.0eq.）溶解到CH2Cl2（0.2M）并冷却至0℃。逐滴加入乙二酰氯（1.1eq.）并伴随滴入少量DMF。加热溶液至室温，浓缩并溶解残留物于DCE（0.2M）。向此溶液中加入适当的胺或苯胺（1.1eq.）和催化剂量的DMAP。混合物置于回流装置中过夜，经硅胶柱色谱法浓缩和纯化。
[1209] 步骤62
[1210]
[1211] 在0℃，将甲苯磺酰氯（TsCl）（2.1g,11.00mmol）加入到乙酰羟肟酸乙酯（1.2g,11.6mmol）和溶于DMF的三乙胺溶液中。反应混合物被加热至室温放置1小时。混合物被倒入冰水（100mL）中并搅拌。过滤出黄色固体，用冷水（3X50mL）洗涤。过滤出的固体用60% HClO4处理1小时并冷却至室温。反应混合物（100mL）中加入水，并用CH2Cl（2 50mL）萃取和水（50mL）洗涤。产生的产品溶液溶于CH2Cl2被立即使用。
[1212] 步骤63
[1213]
[1214] 将5mL溶于CH2Cl2的H2NOTs溶液加入溶于1mL CH2Cl2的适当的吡啶基化合物（488mmol）中并于室温搅拌3小时。混合物被浓缩，残留物溶于MeOH并用硅藻土浓缩。用反相色谱层析柱纯化混合物。
[1215] 步骤64
[1216]
[1217] 将三乙胺（2eq.）加入到溶于二甘醇二甲醚（diglyme）（ca 0.2M）的适当的胺搅拌溶液中。加入适当的磺酰氯（1.2eq.），混合物于室温搅拌过夜。真空去除大量的二甘醇二甲醚。残留物用水溶解并用乙酸乙酯萃取数次。结合的有机馏分用水，盐水洗涤，Na2SO4干燥。磺酰胺产物用硅胶层析柱进行纯化。
[1218] 步骤65
[1219]
[1220] 将三乙胺（2eq.）加入到溶于二甘醇二甲醚（diglyme）（ca 0.2M）的适当的苯胺搅拌溶液中。加入合格的酸性氯化物，混合物于室温搅拌过夜。真空去除大量的二甘醇二甲醚。残留物用水溶解并用乙酸乙酯萃取数次。结合的有机馏分用水，盐水洗涤，Na2SO4干燥。氨基化合物用硅胶层析柱进行纯化。
[1221] 步骤66
[1222]
[1223] 适当的液体的胺（0.2M）溶液与3MNaOH（3eq.）溶液反应。搅拌10分钟后，加入二碳酸二叔丁酯（Boc2O）（1.2eq.）。混合物于室温搅拌过夜。溶液用3M HCl溶液慢慢酸化至pH 3。用真空过滤收集产生的白色沉淀，H2O洗涤，冰冻，冻干法干燥。此物质可以使用而无须进一步纯化。
[1224] 步骤67
[1225]
[1226] 溶于DMF（0.1M）的适当的胺（1eq.）溶液与K2CO3（5eq.）反应并搅拌30分钟。加入适当的溴化苄，反应物于室温搅拌过夜。真空去除大量的DMF。残留物溶于DCM并用H2O洗涤数次。有机层用无水Na2SO4（s）干燥。粗级产物用硅胶层析柱进行纯化。
[1227] 步骤68
[1228]
[1229] 溶于DMF（0.26M）的适当的氨基酸王树脂（Fmoc）保护的胺溶液与2.4eq.的哌啶（piperidine）反应并于室温搅拌过夜。真空去除大量的DMF，残留物用H2O溶解并用EtOAc洗涤数次。用H2O萃取结合的有机馏分。
[1230] 步骤69
[1231]
[1232] 将m-CPBA（2.2eq.）加入合格的溶于DCM（0.2M）的吡啶化合物中。产生的混合物于室温搅拌一到两小时。混合物经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1233] 步骤70
[1234]
[1235] 将叔丁基二苯基氯硅烷（TBDPSCl）（1.2eq.）加入到适当的双酚（1eq.）和溶于CH2Cl2（0.2M）的Et3N（1.5eq.）溶液中并于室温搅拌两个半小时。混合物用水洗涤，Na2SO4干燥，和浓缩。向此溶液中加入适当的溴化物（1eq.），K2CO3（3eq.），和DMF（0.5M）并加热至90℃过夜。17小时过后，加入EtOAc，用10%HCl，水和盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥，和浓缩。产生的油状物经硅胶层析柱纯化。
[1236] 步骤71
[1237]
[1238] 将MeOH和NaBH4（1.2eq.）加入到适当的酮或乙醛中，反应液于室温搅拌3小时。反应混合物经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1239] 步骤72
[1240]
[1241] 将适当的卤代烷（3eq.）加入到适当的胺和溶于THF的Et3N（3eq.）中。溶液于回流装置中加热过夜。溶液经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1242] 步骤73
[1243]
[1244] 将亚硫酰氯（2eq.）逐滴加入溶于MeOH的适当的酸中。产生的溶液于回流装置中加热2到4小时，并被浓缩。产物可以继续使用而无须另外的纯化。
[1245] 步骤74
[1246]
[1247] 将LiAlH4（1.2eq.,2 M in THF）缓慢加入溶于THF的适当的酯（1eq.）溶液中并于室温搅拌过夜。水，10%NaOH，和更多的水被逐滴加入，经含硅藻土的泥浆
过滤器过滤生成的产物，用大量的乙酸乙酯洗涤。有机物被Na2SO4干燥和浓缩以生产合格的产品。
[1248] 步骤75
[1249]
[1250] 将BuLi（1.2eq,溶于2.5M的己烷）缓慢加入溶于THF的-78°C的适当的磷酸盐溶液中。混合物于-78°C搅拌15分钟，加入适当的乙醛（1.2eq.），溶液被加热至室温过夜。反应混合物经硅胶层析柱浓缩和纯化。
[1251] 步骤76
[1252]
[1253] 适当的芳基溴（1eq.），适当的咪唑（1.2eq.），CuI（0.2eq.），8-羟基喹啉（0.2eq.），和K2CO3将被重悬于DMSO（1M per ArBr）中，并用N2
净化1到5分钟。溶液被加热至120℃16到40个小时，过滤，用硅胶层析柱纯化。
[1254] 步骤77
[1255]
[1256] 将适当的酒精（1eq.）溶于DMF（0.5M），用NaH（1.2eq.,溶于60% w/w的矿物油）处理并于室温搅拌20到30分钟。加入4-氟-1-硝基苯（1.2eq.），溶液于室温搅拌，-60℃3到24小时。反应混合物用EtOAc稀释，10%HCl，水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，经硅胶层析柱纯化。
[1257] 步骤78
[1258]
[1259] 在0℃，将适当的胺（1eq.）加入到溶于DMF的适当的异氰酸盐（1eq.）中，溶液于0℃搅拌90分钟。加入适当的胺（1.2eq.）和2,6-二甲基砒啶（2,6-lutidine）（1.2eq.），溶液于60℃搅拌过夜，浓缩，经硅胶层析柱纯化。
[1260] 步骤79
[1261]
[1262] 将适当的溴化苄（1eq.）加入到溶于DMF的适当的胺（1eq.）中，溶液于80℃搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，NaHCO3盐洗涤，用Na2SO4干燥，和浓缩。产物被作为粗级原料。
[1263] 步骤80
[1264]
[1265] 将MeI（1.5eq.）加入到适当的羧酸（1eq.）和溶于DMF的K2CO3（3eq.）中。溶液于60℃搅拌3小时。加入EtOAc，用10%HCl，水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。加入THF和PhCH3，缓慢加入LiBH（4 0.7eq.,2 M in THF），混合物被加热到100℃4小时。然后冷却至室温。4小时后，加入LiBH4（0.7eq.,2 M in THF）。23小时候，加入LiBH4（0.7eq.,2 M in THF），溶液被加热至100℃。100℃ 6小时后溶液被冷却，用EtOAc稀释溶液并于室温搅拌1小时。隔开上层，有机层用Na2SO4干燥，浓缩，和用硅胶层析柱纯化。
[1266] 步骤81
[1267]
[1268] 将甲基草酰氯（1.2eq.）加入到适当的胺（1eq.）和溶于DCM的Et3N（3eq.）中，溶液于室温搅拌1小时。溶液用DCM稀释，10%HCl洗涤，Na2SO4干燥和浓缩。加入过量的NaOH/H2O和MeOH，溶液于回流装置中加热1小时，用EtOAc稀释混合物，10%HCl洗涤，Na2SO4干燥和浓缩。加入DCM和乙二酰氯（2eq..）并伴随滴入1滴DMF。溶液于室温搅拌30分钟，和浓缩。伴随Et3N（3eq..）和适当的胺（1eq）加入DCM，溶液于室温搅拌1小时。用DCM稀释溶液，10%HCl洗涤，Na2SO4干燥和浓缩。产物被作为粗级原料。
[1269] 步骤82
[1270]
[1271] 将适当的磺酰氯（1eq.）缓慢加入溶于嘧啶（0.8M）的盐酸羟胺（2eq.）溶液中。溶液于室温搅拌1小时，倒入10%HCl中，
冰箱中制冷过夜。过滤产生的固体，重悬于10%HCl，并于回流装置中加热4小时。用1MNaOH中和溶液，EtOAc洗涤，并用Na2SO4干燥和浓缩。产物被作为粗级原料。
[1272] 步骤83
[1273]
[1274] 在0℃，将甲磺酰氯（1.1eq.）加入到适当的受保护的氨基醇（1.0eq.）和溶于CH2Cl2的三乙胺溶液中。反应混合物被加热至室温并搅拌过夜。混合物经硅藻土滤过，滤液被浓缩。将甲磺酸溶于DMF，加入NaN3（4.0eq.），产生的混合物于85℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物被分布于水和EtOAc之间，隔离上层液，用EtOAc（2×）萃取溶液层。结合的有机萃取物用水（1×），盐水（1×）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，和浓缩。此叠氮化合物（azide）被用于后续反应。
[1275] 步骤84
[1276]
[1277] 将CuSO4·5H2O（0.01eq.）加入到适当的烷基叠氮（1.0eq.），适当的炔烃（1.0eq.），和溶于水/t-丁醇1mL:1mL）的
抗坏血酸钠（0.1eq.）悬浮液中，反应混合物于50℃搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，去除溶剂，产生的残留物经层析柱纯化以生产合格的产品。
[1278] 步骤85
[1279]
[1280] 在0℃，将乙二酰氯（1.8eq.）加入到溶于CH2Cl2的适当的酸（1.3eq.），同时伴随加入DMF（2到3滴）；混合物于室温搅拌1小时。真空去除溶剂，产生的残留物溶于CH2Cl2。向此混合物中加入适当的苯胺（1.0eq.），Et3N（1.5eq.），和溶于CH2Cl2的DMAP（催化剂量），产生的混合物于室温搅拌过夜。产生的混合物经层析柱浓缩和纯化。
[1281] 步骤86
[1282]
[1283] 溶于2.0N HCl/THF（ca.3mL/1mL）的适当的N-乙酰基苯胺（1.0eq.）混合物于回流装置中搅拌过夜。冷却混合物至室温，过滤收集固体沉淀。滤渣用Et2O洗涤，并于真空干燥。如果上述冷却后无沉淀形成，则去除溶剂并将产生的残留物悬浮于Et2O/EtOAc溶液中。经过滤和真空干燥收集产生的沉淀。
[1284] 步骤87
[1285]
[1286] 适当的胺，甲基N'-氰基-N-（4-吡啶基）硫代氨基甲酰亚胺，Et3N，和DMAP（cat.）于回流装置中加热过夜溶于嘧啶。溶液被冷却并加入Et2O中。产生的残留物经过滤分离或倾析，并经硅胶层析柱或RP-HPLC纯化。
[1287] 步骤88
[1288]
[1289] 向溶于二氯乙烷（2mL）的适当取代的哌嗪（piperazine）（0.074mmol）中加入丙酮（0.74mmol）。搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.15mmol）到此混合物中。反应液被搅拌24小时，然后添加MeOH（5mL）萃熄反应。反应液经RP-HPLC浓缩和纯化。
[1290] 步骤89
[1291]
[1292] 向溶于二甲基亚砜（1mL）的适当取代的氟-吡啶中间品（0.072mmol）中加入吗啉（0.72mmol）。反应液被加热至100℃并搅拌24小时。反应液经RP-HPLC浓缩和纯化。
[1293] 步骤90
[1294]
[1295] 向溶解于DMF（12mL）的适当的芳基溴化物（3.6mmol）中加入联硼酸频那醇酯（7.3mmol）、1,1’-双二苯基膦二茂铁氯化钯二氯甲烷络合物（0.36mmol）和乙酸钾。反应液被搅拌并加热至80℃过夜。反应液经硅胶层析柱（0-15%MeOH在DCM中）浓缩和纯化以提供所需化合物。
[1296] 步骤91
[1297]
[1298] 向溶于DMF（1.5mL）的适当的硼酸酯（0.2mmol）中加入四（三苯基膦）钯（0.02mmol）和5-溴-2-氟吡啶（0.3mmol）。向反应液中充入氮气5分钟，并接入碳酸钠（250μL,2M）。再次向反应液中充入氮气。反应液加热至90℃并搅拌过夜。真空去除溶剂，残留物位于水和DCM之间。有机层被干燥（MgSO4），经C18层析柱浓缩和纯化以提供所需产物。
[1299] 本发明中的范例化合物列于表1-4。表1和3被分成“A”和“B”。表“A”列出了结构、名称、和特定范例化合物的NMR数据（如果有合成）。化合物名称用ACD Labs IUPAC命名法
软件12.00版本（Toronto,Ontario,Canada）来生成。
[1300] 表“B”列出了用高
分辨率质谱仪测定的化合物分子量，也列出了合成特定范例化合物的合成步骤。在一些实例中，列出的合成步骤类似于实际用于合成特定范例化合物的步骤，而不是其实际使用步骤。每种范例化合物都用商业化的领域内熟知的起始原料进行合成。
[1301] 范例化合物
[1302] 表1A
[1303]
[1304]
[1305]
[1306]
[1307]
[1308]
[1309]
[1310]
[1311]
[1312]
[1313]
[1314]
[1315]
[1316]
[1317]
[1318]
[1319]
[1320]
[1321]
[1322]
[1323]
[1324]
[1325]
[1326]
[1327]
[1328]
[1329]
[1330]
[1331]
[1332]
[1333]
[1334]
[1335]
[1336]
[1337]
[1338]
[1339]
[1340]
[1341]
[1342]
[1343]
[1344]
[1345]
[1346]
[1347]
[1348]
[1349]
[1350]
[1351]
[1352]
[1353] 表1B
[1354]
[1355]
[1356]
[1357]
[1358]
[1359]
[1360]
[1361]
[1362]
[1363]
[1364]
[1365]
[1366]
[1367]
[1368]
[1369] 表2
[1370]
[1371]
[1372]
[1373]
[1374]
[1375]
[1376]
[1377]
[1378]
[1379]
[1380]
[1381]
[1382]
[1383]
[1384]
[1385]
[1386]
[1387]
[1388]
[1389]
[1390]
[1391]
[1392]
[1393]
[1394]
[1395]
[1396]
[1397]
[1398]
[1399]
[1400]
[1401]
[1402]
[1403]
[1404]
[1405]
[1406]
[1407] 表3A
[1408]
[1409]
[1410]
[1411] 表3B
[1412]
[1413] 表4
[1414]
[1415]
[1416]
[1417]
[1418]
[1419] 生物化学及生物学实施例
[1420] 细胞毒性试验
[1421] HCT116细胞种植在96孔板中(Greiner Bio-One,Monroe,NC)并贴壁过夜。加入用二甲基亚砜(DMSO)溶解的待测化合物，药物孵育72小时。到适当时候，配制1000x烟酸(NA;Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)水溶液，1x NA(终浓度10 M)作为待测化合物同时加入。72小时后，向含有细胞的体积200 L的细胞介质中加入50 L CellTiter-Glo发光细胞可行性分析试剂(Promega Corporation,Madison,WI)。一段预设的孵育期后，用TopCount NXT读板器(PerkinElmer,Waltham,MA)检测发光度。
[1422] 表1和表3中列出的样本化合物表现出HCT116细胞毒性，特点是IC50小于100nM。例如152号样本化合物表现为IC50约55nM，164号样本化合物表现为IC50约74nM，210号样本化合物表现为IC50约39nM，605号样本化合物表现为IC50约1.1nM。
[1423] 表2和表4列出的一些化合物表现为一种HCT116细胞毒性，特点是IC50大约等于100nM或细胞毒性试验中没有检测。例如，363号样本化合物表现为IC50大约290nM，580号样本化合物表现为IC50大约100nM，613号样本化合物表现为IC50大约2.6μM，634号样本化合物表现为IC50大约5.0μM，641号样本化合物表现为IC50大约3.2μM。
[1424] 直接目标亲和纯化(DTAP)
[1425] 待测化合物的合成中使用烷代氨链接，使其共价耦合到环氧活化6B琼脂糖珠(GE Healthcare,Piscataway，NJ)。用水膨胀并冲洗琼脂糖珠30分钟，再用耦合缓冲液(50%二甲基甲酰胺,50mM Na2CO3)平衡。离心沉淀珠子(2000xg，15秒)，吸除上清。加入等体积含有连接待测化合物的耦合缓冲液重悬珠子。耦合反应中化合物的浓度范围为0.01mM到1mM。在旋转混合仪上，34℃孵育耦合反应18小时。最后一小时加入乙醇胺至1M，以终止耦合反应。用结合缓冲液(1M NaCl,50mM Hepes[pH 7.4],1% Triton X-100,1mM EDTA和
1mM二硫苏糖醇)充分洗涤珠子，以去除残留的耦合剂，然后保存在4℃。
[1426] 在 裂 解 液 (150mM NaCl,50mM Hepes[pH 7.4],1% Triton X-100,1mM EDTATM和含有1x Halt 蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物的2mM二硫苏糖醇[Thermo Fisher
Scientific,Rockford,IL])中轻度超声处理，获取细胞
蛋白质。离心裂解液(20,000xg，20分钟)去除碎片，稀释到蛋白浓度约为5mg/mL，等分成几份并储存在-80℃。
[1427] 对于DTAP反应，将细胞裂解物(每个结合反应约0.5mL)融化，NaCl浓度调节至1M。竞争化合物的DMSO溶液(或DMSO对照)加入到细胞裂解液中，冰上孵育5分钟。将裂解液20,000xg离心10分钟，将洁净的上清转移到含有50 l耦合珠子的管中，在旋转混合仪上4℃孵育耦合反应2小时，随后离心沉淀珠子并吸除上清。用20倍体积的结合液洗涤珠子三遍，20倍体积的洗涤液(150mM NaCl,50mM Hepes[pH 7.4],1% Tween 20,1mM EDTA,2mM二硫苏糖醇)洗涤珠子两遍，最后用10倍体积的150mM NaCl,50mM Hepes[pH 7.4]洗涤2遍。
[1428] 最后洗涤时，一份10 l珠子转移到一个独立的管中，用15 l 2X SDS/PAGE上样液(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)在90℃重悬5分钟。洗脱下的蛋白用NuPage4-12%Bis-Tris凝胶(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)
电泳进行分离，并用Ruby Red(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)染色进行观察，剩余的珠子(40 l)用于接下的质谱分析。
[1429] 本实验用于证实本发明中的化合物的一个子集针对Nampt的选择性。
[1430] 液相色谱——质谱
[1431] 用如下胰蛋白酶处理珠子，结合蛋白被消化。最后一步洗涤之后，珠子重悬在等体积胰蛋白酶裂解缓冲液中(50mM碳酸氢铵,(pH 8.0),5%乙腈,1mM
氯化钙)。样品用5mM DTT在65°C处理15分钟进行还原反应；用10mM碘乙酰胺30°C避光处理30分钟进行酰基化。加入测序级修饰胰蛋白酶(Promega Corporation,Madison,WI)，37°C消化样本
1.5小时。
[1432] 对于一维LC-MS/MS，用NanoLC-AS 1自动进样器(Eksigent,Dublin,CA)和NanoLC-2D(Eksigent,Dublin,CA)将5μl等分样本(大约样本的1/10)加入到含0.1%甲酸的5%乙腈中，上样至OPTI-PAK C18捕获柱上(Optimize Technologies,Oregon City，OR)。
从捕获柱上洗脱多肽类，并且用火焰拉伸的10cmx75μM规格的装有Synergy HydroC18介质(Phenomenex,Torrence,CA)的熔融
石英毛细管柱(Polymicro Technologies,Phoenix,AZ)进行分离。使用如下梯度：5-15%B(0.1%甲酸乙腈)放置5分钟，15-40%B放置60分
钟,40-60%B放置5分钟,80-80%B放置10分钟，及5-5%B放置10分钟。洗脱的多肽类被
直接电离到LTQ-Orbitrap(Thermo Fisher Scientific,Inc.,Waltham,MA)。在Orbitrap上以60,000的分辨率进行m/z 300-2000全扫描。选择前5个最强的电子作为LTQ(Full FT-Big 5 IT)中的MS2，具有35%的归一化碰撞能量。
[1433] 通过比照一个正向反向联合人类RefSeq
数据库搜索原始质谱数据，来鉴定多肽类和蛋白类。这种序列比对(Sequest)
算法有如下参数：误差范围=10ppm，碎片离子公差=1.0kD，允许2次错误分裂，蛋氨酸氧化的特异性修饰(15.994915)，每种肽的3种可能性修饰，以及57.0215的恒定半胱氨酸修饰。过滤后，将用Bioworks 3.0软件-3(Thermo Fisher Scientific,Inc.,Waltham,MA)分析出的蛋白几率大于10 的蛋白质进行修饰。错误发现率小于0.5%。用Bigcat
软件包(McAfee,K.J.,et al.Mol.Cell.
Proteomics.5,1497-1513(2006))进行分级群聚。
[1434] Nampt活性试验
[1435] 5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)，ATP，NaM，NaMN，Triton X-100，UDP-
葡萄糖及黄递酶购自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO。人NAMPT、NMN腺苷转移酶(NMNAT1)和UDP-葡萄糖脱氢酶(UGDH)编码DNAs各自插入到自家修饰的E.Coli表达载体中，这样表达出的蛋白质N末端带有6xHis标记。His-标记蛋白在BL21-AI E.Coli表达菌株(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)中表达，然后用0.2% L-阿戊糖和0.5mM IPTG在30°C孵育。用Ni-NTA树脂(Qiagen,Germantown,MD)纯化蛋白质。
[1436] 根据先前发表过的耦合酶
荧光技术设计Nampt催化活性试验，其中使用NADH作为最终被测物(Revollo,J.R.et al.Biol.Chem.279,50754-50763(2004))。后来通过把直接检测NADH转换为基于刃天青/黄递酶的荧光检测系统(Guilbault,G.G.,and Kramer,D.N.Anal.Chem.37,1219-1221(1965))，从而本质上提高了试验灵敏度。以实时模式进行标准抑制分析，在96孔微量滴定板中用50mM Tris-HCl,pH 7.5,1% DMSO(v/v),0.01% Triton X-100(v/v),10mMMgCl2,2mM ATP，3μM NAM,8μM PRPP，50pM Nampt，也可以是如下检测试剂：5nM转移酶,200nM
尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶，200μM UDP-葡萄糖,0.02U/mL黄递酶和0.25μM刃天青。室温孵育样本3小时，然后用Gemini XS plate reader(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)分别在激发和发射
波长为510nm和590nm时定量荧光强度。相反的试验用于消除
假阳性，检测酶或荧光淬灭的抑制剂基本上实施了如上的描述，除了1μM NaMN替代了Nampt。准备一个无催化活性的Nampt-D313A突变酶用作试验进展中的阴性对照。
[1437] 用本试验检测表1A、表1B、表2、表3A、表3B和表4中的所有化合物。例如152号样本化合物表现为体外实验IC50约2.0nM，164号样本化合物表现为体外实验IC50约1.8nM，210号样本化合物表现为体外实验IC50约6.3nM，363号样本化合物表现为体外实验IC50约
3.4nM，580号样本化合物表现为体外实验IC50约0.8nM，605号样本化合物表现为体外实验IC50约2.4nM，613号样本化合物表现为体外实验IC50约11nM，634号样本化合物表现为体外实验IC50约520nM，641号样本化合物表现为体外实验IC50约1.3μM。
[1438] 测定细胞裂解液中NAD+的实验
[1439] 通过修饰已有的实验方法测定细胞中NAD+(Lee,H.I.，et al.Exp.Mol.Med.40,246-253(2008))。当稳定转导了PIK3CA(H1047R)原癌基因的MCF-10A细胞高
密度(100%聚集)种植在96孔板中并放置过夜。加入待测化合物的DMSO溶液进行20-24小时药物孵育。用PBS洗涤细胞，用25 L 0.5M高氯酸(HClO4)孵育
收获细胞，然后4℃剧烈振荡15分钟。加入8μLof 2 M KOH/0.2M K2HPO4中和酸性细胞裂解液。将全部裂解液转移+
到离心机板上，4℃台式离心机上3000rpm离心5分钟去除沉淀。裂解液用于NAD 和ATP+
试验。测定NAD 时，将离心机板中的10μL裂解液加入到盛有90μL反应溶液的培养用
96半孔板(Corning,Corning,NY)中。反应混合物的终浓度是120μM Tris-HCl，pH 7.5，
0.01% Triton X-100，35μM UDP-葡萄糖，50nM UGDH，0.5μM刃天青和0.1单位/mL黄递酶。室温下反应可以进行1小时，然后根据如上描述在Gemini读板器上读取荧光。测定ATP时，将5μL澄清裂解液加入到195μL PBS。加入50μL CellTiter-Glo试剂(Promega Corporation,Madison,WI)，并用描述的细胞毒性试验方法测定ATP。
[1440] PAR分析
[1441] 为了测定聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性，发展出了一种细胞成像分析。稳定转导PIK3CA(H1047R)原癌基因的MCF-10A细胞种植在96孔板中，放置过夜。加入待测化合物的DMSO溶液，药物孵育20-24小时。在这些条件下，Nampt抑制剂表明没有毒性。第二天早上，向细胞中加入过氧化氢至终浓度500μM。过氧化氢处理8分钟后，将细胞与-20℃预冷的100%甲醇混合。再水化并用PBS洗涤，再在封闭缓冲液(HBSS,1% BSA,0.1% Tween20)中孵育细胞，然后与一种抗PAR鼠单克隆
抗体(Trevigen,Gaithersburg，MD；用封闭缓冲液1:2000稀释)结合过夜。PBS洗涤细胞，并用1:1000抗鼠Alexa488(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)，5μg/mL Hoechst 33342(Invitrogen)，及 0.1μg/mL HCS CellMask deep red(Invitrogen)孵育。PBS洗涤细胞然后存于封闭缓冲液中。
[1442] 在Pathway 855仪器(BD Biosciences,San Jose,CA)上用10x物镜成像。用Attovision软件(BD Biosciences,San Jose,CA)分析，Hoechst信号用于检测核酸断裂，孔中每种核酸的PAR信号用随后被平均生成一个单一值。参照没有用抗PAR一抗孵育的样本去除背景后，将每孔的PAR强度作图(Prism;GraphPad软件,Inc.;La Jolla,CA)。
[1443] NA拯救和Naprt1表达分析
[1444] 用一定剂量的示范化合物A处理细胞系，并用免疫印迹和定量RT-PCR来筛选NA拯救和Naprt1表达(表5)。检测的176个细胞系中，47个没有被拯救，16个部分被拯救，113个完全被拯救。176个细胞系包括的5种正常细胞(非癌性)和3种原始细胞(表中
斜体表示)都被被拯救。分别用免疫印迹和定量RT-PCR方法定量176细胞中的164和123种细胞中的Naprt1。在没有修复的细胞系中，Naprt1水平低或未检测到，NA拯救表现与Naprt1蛋白质或mRNA表达在统计上显著性相关(p value<0.0001)。
[1445] 为了用免疫印迹进行定量，从冷冻的细胞沉淀中提取人肿瘤细胞蛋白。4°C下，细胞沉淀在0.5% Triton X-100，50mM HEPES[pH 7.4]，150mM NaCl，1mM EDTA，10%甘油，1mM DTT中融化并裂解30分钟。离心后，去除细胞碎片，用BCA(Sigma BCA1-1KT)or CBQCA蛋白质分析
试剂盒(Molecular Probes #C-6667)检测蛋白浓度。SDS-PAGE凝胶的
宝石红染料用于确认蛋白上样。
[1446] 免疫印迹检测中，电泳分离等量的蛋白，并转移到硝酸
纤维素膜上，在Starting BlockT20(TBS)(Thermo Scientific #37543)中封闭膜，并用抗Naprt(Proteintech Group13549-1-AP or anti-Gapdh(Calbiochem #CB1001)抗体探测。HRP-共轭二抗(Santa Cruz Biotechnology)和Super Signal West Dura持久性
化学发光底物(Thermo Scientific #34075)用于信号检测。用EC3成像系统(UVP Bioimaging Systems)及VisionWorksSL软件定量蛋白信号。通过利用多次曝光增强信号检测的灰黑比可调范围。计算Naprt蛋白水平作为HCT116细胞裂解液中同源信号检测的百分比。
[1447] 用qRT-PCR定量时，收集未处理的细胞沉淀，在含有1% β-巯基乙醇的RLT缓冲液中裂解，用RNeasy spin column kit(Qiagen 74104)提取RNA，以11ng总RNA/孔的上样量一式三份加入到96-孔板中，用设为Hs00292993_m1的TaqMan引物检测NAPRT1，使用QuantiTect probe RT-PCR试剂盒(Qiagen 204443)，样本终体积是25ul/孔。在Applied Biosystems7300实时PCR系统热循环仪上分析NAPRT相对表达量。孔板加热到50°C维持30分钟，然后95°C维持15分钟，接着交替进行95°C 15秒和60°C 1分钟，40个循
环。在每个循环的60°C步骤上采集数据，在用细胞系SK-BR-3的总RNA制备的稀释曲线上设定循环
阈值，得出每种样本的NAPRT mRNA初始浓度的相对值。然后每种细胞系的平均RNA浓度以相对于在细胞系SK-BR-3中的表达的百分比表示。
[1448] 表5
[1449]
[1450]
[1451]
[1452] 用示范化合物A,C,D,E,F,G和H(如下鉴定)(表6)处理另外的细胞系。维持一个特殊癌细胞系的NA修复表型来检测所有Nampt抑制剂。
[1453] 表6
[1454]
[1455] Nampt抑制剂和各种化疗化合物之间的协同作用分析
[1456] 如上所述，Nampt抑制剂使细胞对各种化疗药物或细胞毒性药物敏感。具体地说，Nampt抑制剂使细胞对阿米洛利、丝裂霉素C、N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)、美法仑、柔红霉素、阿糖胞苷(Ara-C)、依托泊苷和乳酸脱氢酶抑制剂FX11敏感(Ekelund,S.et al.Chemotherapy 48:196-204(2002);Rongvaux,A.et al.The Journal of Immunology181(7):4685-95(2008);Martinsson,P.et al.British Journal of Pharmacology
137:568-73(2002);Pogrebniak,A.et al.European Journal of Medical Research
11(8):313-21(2006)Le,et al.,Proceedings of the National Academia of Sciences
107(5):2037-2042(2010))。虽然Nampt抑制剂和其它细胞毒性药物之间的协同作用机制还不完全清楚，但是在对细胞没有明显毒性的处理剂量和处理时间条件下，Nampt抑制剂导致细胞水平上NAD+降低。就HCT116细胞系而言，发现有个“6%阈值”，意思是NAD+水平降低到大约正常水平的6%时，会发生细胞死亡。不希望被理论约束，推测这些潜在致死性NAD+下降会使细胞易受到其它毒性药物的伤害，尤其是那些活化DNA修复酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化合物，因为PARP需要NAD+作为底物并在其酶促反应中消耗NAD+(Kim,M.Y.et al. Genes & Development 19:1951-67(2005);表1，顶端)。
[1457] 通过测定19种不同种类的细胞毒性化合物或化疗化合物的相互作用(协同作用、加和作用或拮抗作用)来检测这种假设，同时以已知的Nampt抑制剂作为阳性对照。选择19种化疗化合物的依据是基于其临床相关性及其基于PARP机制的与Nampt抑制剂间可能的协同作用(图1)。在HCT116细胞中进行实验。这种细胞被广泛用于本发明中细胞毒性化合物的研究。而且，由于HCT116细胞常用作异种移植癌症模型，因此假定细胞实验可能提供观察如何最好地进行后续体内协同作用的研究。进行联合化合物分析时，利用MacSynergyTM II步骤及程序，然后结合研究人员的建议(Prichard and Shipman,1990)。化合物联合之前，要制备每种化合物单独处理细胞的剂量曲线，用来定义用于联合分析的相对化合物剂量。典型地，在一个S型剂量反应曲线的拐折区域就是相对剂量。利用这些优化的条件，用Nampt抑制剂和每种待测化合物的各种浓度剂量处理细胞，用CellTiter-Glo估测其生存能力。MacSynergyTM II算法处理数据，即从预测化合物加和作用的实际数据中减出来。根据研究人员的建议(Prichard and Shipman,1990)来确定有意协同作用的阈值。
[1458] 在19种化疗化合物的检测中，9种显示出与已知Nampt抑制剂一样的可再生性和定量显著的协同作用。表现出协同作用的化合物包括DNA烷化剂甲磺酸甲酯(MMS)、二氯甲基二乙胺及链唑霉素(治疗胰腺癌)。一些烷化剂能够协同Nampt抑制剂取决于它们在+细胞内具有活化PARP和降低NAD 水平的能力(Miwa,M.and Masutani,M.Cancer Science
98(10):1528-35(2007);Kim,M.Y.et al.Genes & Development 19:1951-67(2005))。有些出乎意料的是，三种参与核酸合成临床相关药物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)，雷替曲塞，和甲氨蝶呤)也协同Nampt抑制剂。虽然这三种药物的作用位点各不同，但都直接或间接抑制胸苷酸合酶(TS)。TS失活会导致核酸储备的
不平衡，继而促进异常尿嘧啶掺入到DNA中DNA(Berger S.H.et al.Biochemical Pharmacology 76:697-706(2008))。研究5-FU和Nampt抑制剂之间的协同机制，发现在HCT116细胞中5-FU是一种PARP活化剂，PARP的活性对于5-FU和Nampt抑制剂之间的协同作用是必不可少的(图1A)。
[1459] 最初的实验证明5-FU和Nampt抑制剂并不是在所有的检测细胞中有协同作用，并且在这些缺少协同效应的细胞中，5-FU并不会引起可检测的PARP活化。这些结果表明或者尿嘧啶掺入到DNA中并不发生在所有用5-FU处理的细胞中，或者PARP只在特定细胞中对尿嘧啶掺入到DNA有反应被活化。这种5-FU和Nampt抑制剂之间的细胞特异性协同作用可以作为一种扩展治疗窗口的机制在治疗上有用。进一步说明，相信发现的5-FU，PARP活化和Nampt抑制剂之间的关系是一个新的发现。
[1460] 最后，观察到蛋白酶体抑制剂硼替佐米，PI3K/mTOR抑制剂PI-103，及酪氨酸酶抑制剂达沙替尼都与Nampt抑制剂有协同作用。这三种化合物与Nampt抑制剂的协同作用是出乎意料的。
[1461] 在HCT116细胞中，有效的和有选择性的PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）不能协同Nampt抑制剂—实际上有拮抗作用，奥拉帕尼从一定程度上可以保护细胞避免Namptin抑制剂诱导死亡。这并不是完全出乎意料，因为PARP对具有功能同源重组(HR)系统可以修复双链DNA损伤的细胞(像HCT116细胞)相对温和(Ashworth A.Journal of Clinical +Oncology26(22):3785-90(2008))。事实上，模型(图1A)预测抑制一种消耗NAD 的酶，例如PARP，会保护HR-proficient细胞免受Nampt抑制作用。然而，在失去BRCA肿瘤抑制功能的细胞中，HR功能也受到连累，细胞被PARP抑制剂杀死(Ashworth A.(2008)Journal of Clinical Oncology26(22):3785-90)。因此，假设PARP抑制剂，当在大多数细胞中与Nampt抑制剂相有拮抗作用时，会在具有呈现细胞HR-缺陷表型的BRCA突变型细胞内有协同作用(图1B)。 实际上，MDA-MB-436细胞中，其失去BRCA1功能，Nampt抑制剂(一种已知的Nampt抑制剂、示范化合物A和示范化合物I、连同下文鉴定的示范化合物)和PARP抑制剂奥拉帕尼协同作用导致细胞死亡。这个结果尤其让人鼓舞，因为它说明在正常细胞中本发明中的一种化合物与一种PARP抑制剂联合用药会产生拮抗作用(图1A)，但是在失去BRCA肿瘤抑制功能的细胞中有协同作用(图1B)。这些发现的进一步意义是，人们越来越清楚地认识到肿瘤发生中HR缺陷的其它路径(除了BRCA序列突变)也会导致对PARP抑制剂
与Nampt抑制剂联合治疗的敏感性。这些另外的突变，会导致“BRCAness”表型，包括，如卵巢癌结果表明，BRCA1启动子甲基化和BRCA抑制剂上游调节，例如蛋白EMSY(Bast R.C.and Mills G.B.Journal of Clinical Oncology 28(22):3545-8(2010))。进一步研究表明肿瘤抑制基因磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)的突变，各种癌症中的一种高频突变基因，降低HR功能并且使细胞对PARP抑制剂敏感(Mendes-Pereira A.M.et al.EMBO Molecular Medicine 1:315-322(2009))。为给PARP抑制剂敏感性BRCAness模型提供更多证据，用RNA干扰进行细胞生物学研究，12个对HR有重要功能的不同基因任何一个突变都会使细胞对PARP抑制剂敏感(McCabe et al.Cancer Research 66(16):8109-15(2006))。最终，最近一篇文章证明低氧条件下的细胞，例如在几乎所有实体瘤中间发现的细胞，被PARP抑制剂有选择性地杀生(Chan et al.Cancer Research70(2):8045-54(2010))。因此，有很多临床机会将PARP抑制剂和Nampt抑制剂联合用于治疗很多癌症。
[1462] 这些研究扩展到研究Nampt抑制剂和特定癌症类型的标准治疗联合治疗方式的协同性。用于这些研究的癌细胞系代表癌症类型并对Nampt抑制剂敏感[例如，非霍奇金淋巴瘤， 多发性骨髓瘤，神经胶质瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)，小细胞肺癌(SCLC)，卵巢癌及结直肠癌]。用于协同实验的这些癌症类型的标准治疗包括：4-HC (环磷酰胺活化前形式)，阿霉素，长春碱，泼尼松龙，地塞米松，美法仑，萨力多胺，硼替佐米，替莫唑胺，顺铂，紫杉醇，易瑞沙，5-FU，奥沙利铂，伊立替康和依托泊苷。当Nampt抑制剂(示范化合物A和示范化合物C，连同下文鉴定的化合物)联合4HC用于小细胞肺癌(SCLC)和神经胶质瘤，联合替莫唑胺用于神经胶质瘤，联合5-FU用于结肠癌时，发现有细胞毒性协同作用。
[1463] Nampt抑制剂显示出对各种癌症细胞类型有细胞毒性
[1464] Nampt在脂肪组织、肝、肾、免疫细胞,和肠中最活跃(Bogan,K.L andBrenner,C.Nicotinic acid,nicotinamide,and nicotinamide riboside:a
+
molecular evaluation of NAD precursor vitamins in human nutrition.Annu Rev Nutr.28:115-305(2008);and Revollo JR,et al.Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme.Cell Metab.Nov;6(5):363-75(2007))。然而，我们试图去找出其它组织的癌细胞系是否对Nampt抑制剂敏感。
[1465] 将指数生长期细胞铺在盛有新鲜生长培养基的96-孔，黑色、平坦、清澈见底的聚苯乙烯板微孔板中(Packard View Plate 6005182)。24小时后，从50mM DMSO储存溶液开始梯度系列稀释准备在DMSO中的化合物。每种浓度的抑制剂检测一式二份，DMSO终浓度0.4%。孵育72或96小时后，通过使用CellTiter-Glo(Promega)测定细胞内ATP水平定量细胞活性。在TopCount NXT读板器上(PerkinElmer)收集荧光数据。实验数值用溶剂作为对照进行归一化处理，并且绘出对化合物浓度的曲线，来确定减少50%细胞活性所需要的浓度。
[1466] 用上述概括的细胞毒性实验，检测本发明中的几种示范化合物(“示范化合物A,B,C,D,E,F,G,and H)及一种已知Nampt抑制剂(“对照Nampt抑制剂”)，结果在表7A和7B中。示范化合物A是一种以通式IIIb7表示的化合物。示范化合物B和I是以通式IIIb5表示的化合物。示范化合物C,D,和H是以通式IIIb9表示的化合物。示范化合物E,F,和G是以通式IIIb8表示的化合物。所有3种化合物处理3天后，细胞致死基本完成(>80%)，7天后所有细胞系完全死亡。这些数据表明各种癌症细胞类型对用本发明中化合物很敏感。单位是以纳摩尔(nM)表示的TC50(“引起50%生长抑制的必需毒性浓度”)。
[1467] 表7A
[1468]
[1469] 表7B
[1470]
[1471] 在这个说明中提到的所有发表论文和专利
申请表明本发明附属的专业方面的技术水平。此处所有发表论文和专利申请在相同程度上以引用方式进行合并，犹如每个独立的发表论文或专利申请具体地分别地表明以引用方式合并。仅仅提到发表论文和专利申请并不表示承认它们是本申请的在先技术。
[1472] 虽然为了达到清晰理解的目的已用图解和实例的方式对上述发明进行了细节描述，但是要知道在附上的权利要求范围内可以进行某些变化和
修改。
