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MAPK/ERK激酶抑制剂

阅读：317发布：2023-02-17

专利汇可以提供MAPK/ERK激酶抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了化合物、药物组合物、药剂盒和方法以用于MEK，它们包括选自如右(Ⅰ)所示的化合物：其中变量如本文定义。，下面是MAPK/ERK激酶抑制剂专利的具体信息内容。

1.具有下式的化合物：

其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在，
条件是：
(a)当R6不存在、Q是CO、R1是未被取代的苯基并且R2 是氢时，则R3不是-CH2CN；
(b)当R6不存在、Q是CO、R1是四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基 三乙酸酯并且R2是氢时，则R3不是-CH2Cl；
(c)当R6不存在、Q是CO、R1是2，2，6，6-四甲基哌啶-1-醇 并且R2是氢时，则R3不是-CH＝CH-Ph；和
(d)当R6不存在、Q是CO、R1是被取代的或未被取代的苯 基、R2是氢并且R4和R5各自独立地是氢或甲基时，则R3不是-NH-R10， 其中R10是吡啶-2-基或者被取代或未被取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R10选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R9和R10一起形成取代或未 取代的环，
条件是当R6不存在、Q是CO、R1是被取代的或未被取代的苯基、 R2是氢、R4和R5各自独立地是氢或甲基并且R9是氢时，则R10不是 吡啶-2-基或者被取代的或未被取代的苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R11选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
4.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
L是不存在或者是连接基团，该连接基团在L连接的原子间提供 1、2、3、4、5或6原子间隔，其中提供该间隔的连接基团的原子选 自碳、氧、氮和硫；和
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10) 烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤 代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷 基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5) 烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12) 环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12) 芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取 代或未被取代。
5.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
L是不存在或者是连接基团，该连接基团在L连接的原子间提供 1、2、3、4、5或6原子间隔，其中提供该间隔的连接基团的原子选 自碳、氧、氮和硫；
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
6.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
n选自1、2、3、4、5和6；和
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；和
各R14和R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R14和R15与它们连接的原子 一起形成C＝O或C＝S，或者R13、R14和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环。
7.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
n选自1、2、3、4、5和6；和
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；和
各R14和R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R14和R15与它们连接的原子 一起形成C＝O或C＝S，或者R13、R14和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环。
8.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

9.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

10.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
m选自0、1、2、3、4和5；和
各R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个R16一起形成取代或未取代的环。
11.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
R16a和R16c各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、 羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨 基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺 酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代。
12.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
m选自0、1、2、3、4和5；
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R10选自氢、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨 基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者R9和R10一起形成取代或未取代的环；
和
各R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个R16一起形成取代或未取代的环。
13.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
n选自1、2、3、4、5和6；
m选自0、1、2、3、4和5；
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂((3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
各R14和R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R14和R15与它们连接的原子 一起形成C＝O或C＝S，或者R13、R14和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环；和
各R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个R16一起形成取代或未取代的环。
14.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
n选自1、2、3、4、5和6；
m选自0、1、2、3、4和5；
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
各R14和R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R14和R15与它们连接的原子 一起形成C＝O或C＝S，或者R13、R14和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环；
各R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个R16一起形成取代或未取代的环；
和
R16a和R16c各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、 羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨 基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺 酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代。
15.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
R17和R18各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、 羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨 基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺 酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
16.根据权利要求1的化合物，其具有下式：

其中
R17选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10) 烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤 代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、 磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代。
17.一种方法，其包括：
使具有下式的化合物

与具有式NHR1R2的化合物在形成具有下式的第一反应产物的条 件下反应

使所述第一反应产物与具有式X2COOPh的化合物在形成具有下 式的第二反应产物的条件下反应
和
使所述第二反应产物与具有式NHR9R10的化合物在形成具有下 式的产物的条件下反应

其中
X1和X2各自独立地是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在；
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R10选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R9和R10一起形成取代或未 取代的环。
18.一种方法，其包括：
使具有下式的化合物

与具有式NHR1R2的化合物在形成具有下式的第一反应产物的条 件下反应

使所述第一反应产物与具有式X3COR3的化合物在形成具有下式 的产物的条件下反应

其中
X1和X3各自独立地是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
19.权利要求17和18中任一项的方法，其包括：
使具有下式的化合物

与具有式PO(X1)3的化合物在形成具有下式的反应产物的条件下 反应

20.一种方法，其包括：
使具有下式的化合物

与酸在形成具有下式的反应产物的条件下反应
和
使所述反应产物与具有式NHR1R2的化合物在形成具有下式的产 物的条件下反应

其中
X4是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
21.一种方法，其包括：
使具有下式的化合物

与具有式NHR1R2的化合物在形成具有下式的反应产物的条件下 反应
和
使该反应产物与酸在形成具有下式的产物的条件下反应

其中
X5是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
22.具有下式的化合物：

其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
23.具有下式的化合物：

其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
24.具有下式的化合物：

其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
25.具有下式的化合物：

其中
X1是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
26.具有下式的化合物：

其中
X4是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-1)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
27.具有下式的化合物：

其中
X5是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是R6在它连接的 原子形成双键的部分时不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
28.具有下式的化合物：

其中
X5是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
29.具有下式的化合物：

其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是R4和R5在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存 在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是R8在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
30.权利要求1-6、10-13和17-29中任一项的化合物或方法，其 中Q是CO。
31.权利要求1-6、10-13和17-29中任一项的化合物或方法，其 中Q是-CR7＝。
32.权利要求4、5、30和31中任一项的化合物或方法，其中L 是被取代的或未被取代的(C1-10)亚烷基。
33.权利要求4、5、30和31中任一项的化合物或方法，其中L 是被取代的或未被取代的(C1-3)亚烷基。
34.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12)芳基和杂(C1-10) 芳基，各自被取代或未被取代。
35.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1选自(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取 代。
36.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1是被取代的或未被取代的(C4-12)芳基。
37.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1是被取代的或未被取代的苯基。
38.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1是被取代的或未被取代的(C9-12)二环芳基。
39.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1是被取代的或未被取代的萘基。
40.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1是被取代的或未被取代的杂(C4-12)二环芳基。
41.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物， 其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氰基、硫代、 烷氧基、(C1-3)烷基、羟基(C1-3)烷基和(C3-8)环烷基，各自被取代或未 被取代。
42.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、氟、氯、溴、 碘、氰基、甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、 乙炔基、正丙醇基和环丙基。
43.权利要求1-9、15-21、23、24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R1包括：

其中
R16a、R16b、R16c、R16d和R16e各自独立地选自氢、卤素、氰基、 硫代、烷氧基、(C1-3)烷基和羟基(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。
44.权利要求1-13、15-21、23、24和29-43中任一项的化合物或 方法，其中R2是氢。
45.权利要求1-44中任一项的化合物或方法，其中R4选自氢和 被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
46.权利要求1-14和17-45中任一项的化合物或方法，其中R5 选自氢、(C1-5)烷基、氨基(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基和(C3-12)环烷基， 各自被取代或未被取代。
47.权利要求1-14和17-45中任一项的化合物或方法，其中R5 选自(C1-5)烷基、氨基(C1-5)烷基、羰基(C1-5)烷基、羟基(C1-5)烷基烷氧 基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基和(C3-8)环烷基，各自被取代或 未被取代。
48.权利要求1-14和17-45中任一项的化合物或方法，其中R5 选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、二(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、 四氢呋喃基(C1-3)烷基、1-羟基吡咯烷基(C1-3)烷基、噻唑烷基(C1-3)烷 基、羟基-(C1-3)烷-酮-基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷-酮-基、(C1-5)链烯基、 羟基(C1-3)烷基、N-(C1-3)烷氧基-乙酰氨基(C1-3)烷基、四氢-2H-1，2-噁 嗪-酮-基-(C1-3)烷基、N-((C1-3)烷基亚磺酰基(C1-3)烷氧基)-氨基(C1-3)烷 基、N-((C1-3)烷基亚磺酰基(C1-3)烷基)-氨基(C1-3)烷基、(C1-3)烷基磺酰 基(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、咪唑烷-酮-基-(C1-3)烷基、二羟基-(C1-5)烷基 和异噁唑烷-酮-基-(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。
49.权利要求1-14和17-45中任一项的化合物或方法，其中R5 选自乙基、丙基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基 氨基甲基、二甲基氨基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢呋喃基乙基、1- 羟基吡咯烷基甲基、噻唑烷基甲基、噻唑烷基乙基、羟基-丙-酮-基、 甲氧基-丙-酮-基、丁烯基、羟基丁烷基、N-甲氧基-乙酰氨基甲基、四 氢-2H-1，2-噁嗪-酮-基-甲基、N-(甲基亚磺酰基乙氧基)-氨基甲基、N-(甲 基亚磺酰基丙基)-氨基甲基、甲基磺酰基乙氧基甲基、咪唑烷-酮-基- 乙基、二羟基-丁烷基和异噁唑烷-酮-基-甲基。
50.权利要求1-8、10-13、15-20、22-27和30-49中任一项的化 合物或方法，其中R6选自氢和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
51.权利要求1-8、10-13、15-20、22-27和30-49中任一项的化 合物或方法，其中R6是氢。
52.权利要求1-6、10-13和17-51中任一项的化合物或方法，其 中R7选自氢和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
53.权利要求1-6、10-13和17-52中任一项的化合物或方法，其 中R8选自氢和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
54.权利要求2-7、12、13、17、19和30-53中任一项的化合物 或方法，其中R9是氢。
55.权利要求2、12、17、19和30-54中任一项的化合物或方法， 其中R10选自氢、羟基、烷氧基、(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基、杂(C3-12)环烷基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。
56.权利要求2、12、17、19和30-54中任一项的化合物或方法， 其中R10未与R9一起形成环。
57.权利要求3和30-56中任一项的化合物或方法，其中R11选 自氢、烷氧基、(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基和杂(C3-12)环烷基(C1-10) 烷基，各自被取代或未被取代。
58.权利要求4和30-57中任一项的化合物或方法，其中R12选 自羟基、(C3-12)环烷基和杂(C3-12)环烷基，各自被取代或未被取代。
59.权利要求5、6、9、13、14和30-58中任一项的化合物或方 法，其中R13选自氢和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
60.权利要求6、7、13、14和30-59中任一项的化合物或方法， 其中n选自1、2和3。
61.权利要求6、7、13、14和30-59中任一项的化合物或方法， 其中n是2。
62.权利要求6、7、13、14和30-61中任一项的化合物或方法， 其中各R14独立地选自氢、羟基、(C1-5)烷基和羟基(C1-5)烷基，各自被 取代或未被取代。
63.权利要求6、7、13、14和30-62中任一项的化合物或方法， 其中各R15独立地选自氢、羟基、(C1-5)烷基和羟基(C1-5)烷基，各自被 取代或未被取代。
64.权利要求10、12-14和30-63中任一项的化合物或方法，其 中R16选自氢、卤素、氰基、羰基、(C1-5)烷基和(C3-12)环烷基，各自 被取代或未被取代。
65.权利要求11、14和30-64中任一项的化合物或方法，其中 R16a选自氢、卤素和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
66.权利要求11、14和30-65中任一项的化合物或方法，其中 R16c选自氢、卤素、氰基、硫代、(C1-3)烷基和羟基(C1-3)烷基，各自被 取代或未被取代。
67.权利要求17-19、25和30-66中任一项的化合物或方法，其 中X1是卤素。
68.权利要求17、19和30-67中任一项的方法，其中X2是卤素。
69.权利要求18、19和30-68中任一项的方法，其中X3是卤素。
70.权利要求20、26和30-69中任一项的方法，其中X4是卤素。
71.权利要求21、27、28和30-70中任一项的方法，其中X5是 卤素。
72.一种化合物，其选自：
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(环丙基甲氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-甲氧基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-羟基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四 氢嘧啶-5-甲酰胺；
2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-甲酰氨基)乙酸甲酯；
2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-甲酰氨基)乙酸；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酰肼；
5-乙酰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二 酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(呋喃-2-羰基)-1，3-二甲基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-甲氧基乙酰基)-1，3-二甲基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-1，3-二甲基 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-基)-2-氧代乙基乙酸酯；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-羟基乙酰基)-1，3-二甲基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酰胺；
6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-甲酰胺；
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酰胺；
6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酸乙酯；
6-(2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸 乙酯；
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酸乙酯；
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酸苯酯；
N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲 氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-二羟基丙烷-2-基氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-羰基)嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-基)-2-氧代乙酸；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1，3-二甲基嘧 啶-2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基) 乙基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(3，4-二羟基丁氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-羟基乙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2，3-二氟-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2，5-二氟-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(3-乙基-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)-1，3-二甲基 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N′，N′，1，3-四甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酰肼；
3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-甲酸苯酯；
N-(2-叔丁氧基乙氧基)-3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-甲酸苯酯；
N-(2-叔丁氧基乙氧基)-1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酸苯酯；
(R)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基 氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲 基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶 -5-甲酸((R)-2，4-二羟基-丁氧基)-酰胺；
6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶 -5-甲酸((S)-2，4-二羟基-丁氧基)-酰胺；
6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-二甲基 -1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-环丙基-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲 基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
3-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧 基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
5-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙酰基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3- 二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
N-环丙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基环丁基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；和
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-N-(环氧丙烷-3-基)-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。
73.一种化合物，其选自：
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-二羟基丙烷-2-基氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；和
N-(2-羟基乙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。
74.权利要求1-16和30-73中任一项的化合物，其中所述化合物 呈药学上可接受的盐的形式。
75.权利要求1-16和30-74中任一项的化合物，其中所述化合物 以立体异构体的混合物的形式存在。
76.权利要求1-16和30-74中任一项的化合物，其中所述化合物 包括单一立体异构体。
77.一种药物组合物，其包括作为活性成分的权利要求1-16和 30-76中任一项的化合物。
78.权利要求77的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药 的固体剂型。
79.权利要求77的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药 的液体剂型。
80.权利要求77的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
81.权利要求77的药物组合物，其中所述组合物是适于肠胃外给 药的液体剂型。
82.一种药物组合物，其包括权利要求1-16和30-76中任一项的 化合物，其中所述组合物适于经选自下述的途径给药：口服、肠胃外、 腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、 鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、 关节内和鞘内。
83.一种药剂盒，其包含：
权利要求1-16和30-76中任一项的化合物；以及
说明书，其包括一种或多种选自以下的信息形式：指明给予所述 化合物所针对的疾病状态、所述化合物的保存信息、给药信息和有关 如何给予所述化合物的用法说明。
84.权利要求83的药剂盒，其中所述药剂盒包括多剂量形式的所 述化合物。
85.一种制造品，其包含：
权利要求1-16和30-76中任一项的化合物；以及
包装材料。
86.权利要求85的制造品，其中所述包装材料包括用于容纳所述 化合物的容器。
87.权利要求86的制造品，其中所述容器包括标示一种或多种以 下信息的标签：给予所述化合物所针对的疾病状态、保存信息、给药 信息和/或有关如何给予所述化合物的用法说明。
88.权利要求85的制造品，其中所述制造品包括多剂量形式的所 述化合物。
89.一种治疗方法，其包括向患者施用权利要求1-16和30-76中 任一项的化合物。
90.一种抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括将 MEK与权利要求1-16和30-76中任一项的化合物进行接触。
91.一种抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括使权 利要求1-16和30-76中任一项的化合物存在于患者体内从而在体内抑 制MEK。
92.一种抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括向患 者施用在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，其中第二种化合 物在体内抑制MEK，第二种化合物为权利要求1-16和30-76中任一 项的化合物。
93.一种治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，促分裂原活化 蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，该 方法包括使权利要求1-16和30-76中任一项的化合物以对该疾病状态 治疗上有效的量存在于患者体内。
94.一种治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，促分裂原活化 蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，该 方法包括对患者施用权利要求1-16和30-76中任一项的化合物，其中 该化合物以对该疾病状态治疗上有效的量存在于患者体内。
95.一种治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，促分裂原活化 蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法 包括向患者施用在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，其中第 二种化合物在体内抑制MEK，第二种化合物为权利要求1-16和30-76 中任一项的化合物。
96.权利要求93-95中任一项的方法，其中所述的疾病状态选自 癌性过度增殖性障碍；非-癌性过度增殖性障碍；胰腺炎；肾脏疾病； 疼痛；预防胚细胞植入；治疗与血管生成或血管发生相关的疾病；哮 喘；嗜中性粒细胞趋化性；败血症性休克；免疫抑制有价值的T-细胞 介导的疾病；动脉粥样硬化；和抑制角质形成细胞对生长因子混合物 的应答。
97.权利要求96的方法，其中所述的过度增殖性障碍是癌症。
98.权利要求97的方法，其中所述的癌症选自脑、肺、鳞状上皮 细胞、膀胱、胃、胰脏、乳腺、头、颈、肾脏、肾、卵巢、前列腺、 结肠直肠、前列腺、结肠、表皮、食管、睾丸、妇科或甲状腺癌。
99.权利要求96的方法，其中所述的过度增殖性障碍选自皮肤良 性增生、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH)。
100.权利要求99的方法，其中所述的皮肤良性增生是牛皮癣。
101.权利要求96的方法，其中所述的与血管生成或血管发生相关 的疾病选自肿瘤血管发生和慢性炎性疾病。
102.权利要求101的方法，其中所述的慢性炎性疾病选自类风湿 性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病、糖尿病、糖尿病性视 网膜病、早产视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、 黑素瘤、卡波西肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰脏、前列腺、结肠和 表皮癌。
103.权利要求90-102中任一项的方法，其中所述的MEK是 MEK1。
104.权利要求90-102中任一项的方法，其中所述的MEK是 MEK2。
105.一种抑制细胞外调节激酶(ERK)的方法，其包括使ERK与权 利要求1-16和30-76中任一项的化合物接触。
106.一种抑制细胞外调节激酶(ERK)的方法，其包括使权利要求 1-16和30-76中任一项的化合物存在于患者体内从而在体内抑制 ERK。
107.一种抑制细胞外调节激酶(ERK)的方法，其包括向患者施用 在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，其中第二种化合物在体 内抑制ERK，第二种化合物为权利要求1-16和30-76中任一项的化合 物。
108.权利要求103-107中任一项的方法，其中所述的ERK是 ERK1。
109.权利要求103-107中任一项的方法，其中所述的ERK是 ERK2。
110.用作药物的权利要求1-16和30-76中任一项的化合物。
111.权利要求1-16和30-76中任一项的化合物在制备药物中的用 途，该药物用于抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)。
112.权利要求1-16和30-76任一项的化合物在制备药物中的用 途，该药物用于治疗疾病状态，对于该疾病状态，促分裂原活化蛋白 激酶(MEK)具有促进疾病状态的病理和/或症状的活性。
113.权利要求1-16和30-76任一项的化合物在制备药物中的用 途，该药物用于治疗癌性过度增殖性障碍；非癌性过度增殖性障碍； 胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；预防胚细胞植入；治疗与血管生成或血管 发生相关的疾病；哮喘；嗜中性粒细胞趋化性；败血症性休克；免疫 抑制有价值的T-细胞介导的疾病；动脉粥样硬化；以及抑制角质形成 细胞对生长因子混合物的应答。

说明书全文

技术领域

[0001]本发明涉及可用于抑制促分裂原活化蛋白激酶(还称为MEK 和MAPK/ERK激酶)例如促分裂原活化蛋白激酶激酶1(还称为 MAPKK1、MAPK/ERK激酶1和MEK1)和促分裂原活化蛋白激酶 激酶2(还称为MAPKK2、MAPK/ERK激酶2和MEK2)的化合物， 以及包括这些化合物的物质组合物、药剂盒(kit)和制造品(article of manufacture)。本发明还涉及用于抑制MEK和/或ERK活性的方法， 以及使用本发明化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发明化 合物的方法，以及可用于此类方法中的中间体。

背景技术

[0002]促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通道与细胞事件例如生 长、分化和应激反应有关(J.Biol.Chem.(1993)268，14553-14556)。迄 今为止已鉴定四个平行的MAPK通道：ERK1/ERK2、JNK、p38和 ERK5。这些通道是线性激酶级联，因为MAPKKK磷酸化并活化 MAPKK，以及MAPKK磷酸化并活化MAPK。迄今为止，已鉴定七 种MAPKK同系物(MEK1、MEK2、MKK3、MKK4/SEK、MEK5、 MKK6和MKK7)和四个MAPK家族(ERK1/2、JNK、p38和ERK5)。 这些通道的活化通过磷酸化调节着多种底物的活性。这些底物包括： 转录因子例如TCF、c-myc、ATF2以及AP-1成分、fos和Jun；细胞 表面成分EGF-R；胞质成分，其包括PHAS-I、p90rsk、cPLA2和c-Raf-1； 以及细胞骨架成分例如tau和MAP2。MAPK信号级联与控制细胞过 程有关，所述细胞过程包括增殖、分化、细胞凋亡和应激反应。
[0003]作为已知的MAPK信号通道，RAF-MEK-ERK通道介导来自 生长因子和致癌因子的增殖性和抗细胞凋亡性信号，所述致癌因子例 如Ras和Raf突变表型，其促进肿瘤生长、进展和转移。由于它在介 导来自多种生长因子受体的生长促进性信号的传播中的核心作用，该 RAF-MEK-ERK通道提供了具有可能广泛治疗应用的分子靶标，例如 其用于癌性和非癌性过度增殖性障碍、免疫调节和炎症。
[0004]MEK占据了RAF-MEK-ERK通道中重要的下游位置，催化其 MAPK底物ERK1和ERK2的磷酸化。Anderson等人“Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase.”Nature 1990，v.343，pp.651-653。在该 ERK通道中，MAPKK相应于MEK(MAP激酶ERK激酶)，而MAPK 相应于ERK(细胞外调节激酶)。对于MEK而言除了ERK1和ERK2 以外未鉴定出底物。Seger等“Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator(s)from epidermal growth factor-stimulated A431 cells.”J.Biol.Chem.，1992，v.267，pp. 14373-14381。除了作为双特异性激酶起作用的独特能力以外，这种严 格的选择性与在整合信号进入MAPK通道中MEK的中心作用是一致 的。在将MAP激酶磷酸化之前MEK还显示出与其强烈结合，这表 明MAP激酶被MEK磷酸化可能需要预先在两种蛋白之间的强烈相 互作用。MEK的此种需要和非同寻常的特异性均表明，其作用机制 与其它蛋白激酶可能具有足够的差异，可能发现MEK的选择性抑制 剂可能通过变构效应机制工作，而不是通过通常的ATP结合位点的阻 断。
[0005]MAPK的组成作用已报道于＞30％的原发性肿瘤细胞系中，所 述细胞系包括产生于结肠、肺、乳房、胰腺、卵巢和肾的细胞系。Hoshino 等人“Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors.”Oncogene，1999. v.18，pp.813-822。与正常的邻近组织相比，已在肿瘤组织中检测到更 高浓度的活性MAPK/ERK(pMAPK/pERK)。Sivaraman等人 “Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer.”J.Clin.Invest.，1997，v.99，pp.1478-1483。
[0006]仍然需要寻找新的治疗剂，以治疗人类疾病。对于新的治疗剂 的发现而言，MAPK/ERK激酶(特别是但不限于MEK1和MEK2)是 特别有吸引力的靶标，因为它们在下列病症中具有重要作用：癌性过 度增殖性障碍(例如，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺 癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾脏癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠 直肠癌、前列腺癌、结肠癌、表皮样癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌或 甲状腺癌；非癌性过度增殖性障碍(例如，皮肤良性增生(例如，牛皮 癣)、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛； 预防性胚细胞植入；治疗与血管生成或血管发生相关的疾病(例如，肿 瘤血管发生，急性和慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬 化，炎性肠病，皮肤病例如牛皮癣、湿疹(excema)和硬皮病，糖尿病， 糖尿病性视网膜病，早熟性视网膜病，年龄相关性黄斑变性，血管瘤、 神经胶质瘤、黑素瘤，卡波西肉瘤，以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰 腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性；败 血症性休克；T-细胞介导的免疫抑制有价值的疾病(例如，预防器官移 植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、多发性硬化和类风湿性关节炎)； 嗜中性粒细胞流入驱动组织破坏的病况(例如，心肌梗塞和中风中的再 灌注损伤以及炎性关节炎)；动脉粥样硬化；抑制角质形成细胞对生长 因子混合物(cocktail)的应答；及其它疾病。发明概述
[0007]本发明涉及具有抑制MAPK/ERK激酶活性的化合物。本发明 还提供了包含这些化合物的组合物、制造品和药剂盒，以及抑制MEK 的方法和使用本发明化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发 明化合物的方法，以及在这些方法中有用的中间体。
[0008]在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含作为活性 成分的本发明MEK抑制剂。本发明药物组合物可任选包含 0.001％-100％的一种或多种本发明抑制剂。这些药物组合物可以经许 多种途径给药或共同给药，所述途径包括例如，口服、肠胃外、腹膜 内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊粘膜、鼻内、 脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过局部递送(例如通过导管或支架)、 皮下、脂肪内、关节内或鞘内。所述组合物还可以缓慢释放剂型给药 或共同给药。
[0009]本发明还涉及用于治疗与MEK相关的疾病状态的药剂盒和其 它制造品。
[0010]在一个实施方案中，提供了一种药剂盒，其包括组合物以及说 明书，该组合物包含至少一种本发明的MEK抑制剂。该说明书可以 指明给予所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有 关如何给予所述组合物的用法说明。该药剂盒还包括包装材料。所述 包装材料可包括用于容纳所述组合物的容器。该药剂盒还可任选地包 括其他的组分，如用于给予所述组合物的注射器。该药剂盒还包括单 或多剂量形式的组合物。
[0011]在另一个实施方案中，提供了一种制造品，其包括组合物以及 包装材料，该组合物包含至少一种本发明的MEK抑制剂。所述包装 材料可以包括用于容纳所述组合物的容器。该容器可任选地包括标签， 该标签标示给予所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息 和/或有关如何给予所述组合物的用法说明。药剂盒还可任选包括其他 的组分，如用于给予所述组合物的注射器。药剂盒可包括单或多剂量 形式的组合物。
[0012]还提供了制备本发的明化合物、组合物和药剂盒的方法。例如， 本文提供了用于合成本发明化合物的若干合成方案。
[0013]还提供了使用本发明化合物、组合物、药剂盒和制造品的方法。
[0014]在一个实施方案中，所述化合物、组合物、药剂盒产品和制造 品被用于抑制MEK和/或ERK的活性。具体地说，所述化合物、组 合物、药剂盒和制造品可用于抑制MEK1的活性。此外，所述化合物、 组合物、药剂盒和制造品可用于抑制MEK2的活性。此外，所述化合 物、组合物、药剂盒和制造品可用于抑制ERK1的活性。此外，所述 化合物、组合物、药剂盒和制造品可用于抑制ERK2的活性。
[0015]在另一个实施方案中，所述化合物、组合物、药剂盒和制造品 被用于治疗疾病状态，针对该疾病状态，MEK和/或ERK具有促进该 疾病状态的病理和/或症状的活性。
[0016]在另一个实施方案中，将本发明化合物给予受试者，其中在受 试者中的MEK和/或ERK活性被改变，优选被减少。
[0017]在另一个实施方案中，将本发明化合物的前药给予受试患者， 该前药在体内转化成所述化合物，该化合物在体内抑制MEK和/或 ERK。
[0018]在另一个实施方案中，提供了一种治疗患者病况的方法，已知 该病况由MEK和/或ERK介导，或者已知该病况由MEK抑制剂治 疗，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物。
[0019]在另一个实施方案中，提供了使用本发明化合物以便制备用于 治疗疾病状态的药物的方法，已知所述疾病状态由MEK和/或ERK 介导，或者已知该疾病状态由MEK抑制剂治疗。
[0020]有关所有的上述实施方案需要注意的是，本发明欲意包括所述 化合物的所有药学上可接受的离子化形式(例如，盐)和溶剂合物(例如， 水合物)，不论这些离子化形式和溶剂合物是否被详细说明，因为本领 域公知以离子化或溶剂合物形式给予药用物质。还应注意，除非说明 了具体的立体化学，化合物的引述意欲包含所有可能的立体异构体(例 如，对映体或非对映体，其取决于手性中心的数目)，不管化合物是以 单独的异构体还是以异构体混合物的形式存在。此外，除非另有说明， 化合物的引述意欲包含所有可能的共振形式以及互变体。权利要求书 中，语言“包括下式的化合物”欲意包括该化合物以及所有的药学上可 接受的离子化形式和溶剂合物，所有可能的立体异构体，和所有可能 的共振形式以及互变体，除非在特定的权利要求中另外有说明。
[0021]需要进一步注意，还可给予在体内发生改变并变成本发明化合 物的前药。利用本发明化合物的各种方法(无论前药递送是否指明) 包括给予在体内转化为本发明化合物的前药。还应该注意的是一些本 发明化合物在抑制MEK之前可在体内发生改变并因此其自身可为另 一化合物的前药。所述另一化合物的前药自身独立地可能具有或可能 不具有MEK和/或ERK抑制活性。附图简述
[0022]图1说明了本申请中提及的SEQ ID NO：1-6。定义
[0023]除非另有说明，在说明书以及权利要求书中使用的下述术语应 该具有针对本申请目的的下述含义。
[0024]要指出的是，如本说明书和所附权利要求书中使用的，单数 形式“a”、“an”和“the”包括复数指定，除非上下文另外清楚地指明。 此外，标准化学术语的定义可在参考著作中找到，包括Carey和 Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.”Vols.A(2000)和 B(2001)，Plenum Press，New York。此外，除非另有说明，使用本领 域内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技 术和药理学的常规方法。
[0025]“脂环的”表示包括非-芳香环结构的部分。脂环部分可为饱和 的或部分不饱和的，具有一、二或更多个双键或三键。脂环部分还可 任选地包括杂原子如氮、氧和硫。氮原子可任选地被季铵化或氧化并 且硫原子可任选地被氧化。脂环部分的实例包括，但不限于具有(C3-8) 环的部分，例如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己 烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛 烯和环辛二烯。
[0026]“脂肪族的”表示以组成碳原子的直链或支链的链排列为特征 的部分，并且可为饱和的或部分不饱和的，具有一、二或更多个双键 或三键。
[0027]“链烯基”表示直链或支链的含有至少一个碳-碳双键的碳链 (-CR＝CR′-或-CR＝CR′R″，其中R、R′和R″各自独立地是氢或其它 取代基)。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己 烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在特别的 实施方案中，“链烯基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2-20) 链烯基、(C2-15)链烯基、(C2-10)链烯基、(C2-5)链烯基或(C2-3)链烯基。 或者，“链烯基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2)链烯基、(C3) 链烯基或(C4)链烯基。
[0028]“亚链烯基”表示直链或支链的、二价碳链，其具有一个或多 个碳-碳双键(-CR＝CR′-，其中R和R′各自独立地是氢或其它取代基)。 亚链烯基的实例包括乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基 等。在特别的实施方案中，“亚链烯基”单独或者与另一基团一起表示， 可以是(C2-20)亚链烯基、(C2-15)亚链烯基、(C2-10)亚链烯基、(C2-5)亚链 烯基或(C2-3)亚链烯基。或者，“亚链烯基”单独或者与另一基团一起表 示，可以是(C2)亚链烯基、(C3)亚链烯基或(C4)亚链烯基。
[0029]“烷氧基”表示具有其它烷基取代基的氧部分。本发明的烷氧基 基团可任选被取代。
[0030]“烷基”其自身表示直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族 基团，其具有碳原子链，任选一个或多个碳原子被氧(参见“氧杂烷 基”)、羰基(参见“氧代烷基”)、硫(参见“硫代烷基”)和/或氮原子(参见 “氮杂烷基”)替代。通常使用(CX)烷基和(CX-Y)烷基，其中X和Y表示 链中的碳原子数目。例如，(C1-6)烷基包括具有1～6个碳原子的烷基(例 如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯 基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。与另一基团一 起表示的烷基(例如，在芳基烷基、杂芳基烷基等中的)表示直链或支 链的、饱和的或不饱和的脂肪族二价基团，其具有标示的原子数目或 当没有标示原予的时候，表示化学键(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括 苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。 在特别的实施方案中，“烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是 (C1-20)烷基、(C1-15)烷基、(C1-10)烷基、(C1-5)烷基或(C1-3)烷基。或者， “烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1)烷基、(C2)烷基或(C3) 烷基。
[0031]“亚烷基”，除非另有说明，表示直链或支链的、饱和的或不饱 和的、脂肪族的、二价基团。通常使用(CX)亚烷基和(CX-Y)亚烷基，其 中X和Y表示链中的碳原子数目。例如，(C1-6)亚烷基包括亚甲基 (-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基 (-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲 基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。在 特别的实施方案中，“亚烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是 (C1-20)亚烷基、(C1-15)亚烷基、(C1-10)亚烷基、(C1-5)亚烷基或(C1-3)亚烷 基。或者，“亚烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1)亚烷 基、(C2)亚烷基或(C3)亚烷基。
[0032]“烷叉基(Alkylidene)”表示通过双键连接至母体分子的直链或 支链的、饱和的或不饱和的、脂肪族基团。通常使用(CX)烷叉基和(CX-Y) 烷叉基，其中x和Y表示链中碳原子的数目。例如，(C1-6)烷叉基包括 甲叉基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、异丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基 (＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CH-CH＝CH2)等。在特别的实施方案中， “烷叉基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1-20)烷叉基、(C1-15) 烷叉基、(C1-10)烷叉基、(C1-5)烷叉基或(C1-3)烷叉基。或者，“烷叉基” 单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1)烷叉基、(C2)烷叉基或(C3) 烷叉基。
[0033]“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的碳链 (-C≡C-或-C≡CR，其中R是氢或其它取代基)。炔基的实例包括乙炔 基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。在特别的实施方案中，“炔 基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2-20)炔基、(C2-15)炔基、 (C2-10)炔基、(C2-5)炔基或(C2-3)炔基。或者，“炔基”单独或者与另一基 团一起表示，可以是(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基。
[0034]“亚炔基”表示具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的、二 价碳链(-CR≡CR′-，其中R和R′各自独立地是氢或其它取代基)。亚炔 基的实例包括乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。在特别的实施方案中， “亚炔基，”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2-20)亚炔基、(C2-15) 亚炔基、(C2-10)亚炔基、(C2-5)亚炔基或(C2-3)亚炔基。或者，“亚炔 基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2)亚炔基、(C3)亚炔基 或(C4)亚炔基。
[0035]“酰氨基”表示基团-C(＝O)-NR-、-C(＝O)-NRR′、-NR-C(＝O)-和 /或-NR-C(＝O)R′，其中各R和R′独立地是氢或其它取代基。
[0036]“氨基”表示具有两个其他的取代基的氮部分，例如其中氢或碳 原子连接至氮上。例如，典型的氨基包 括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH((C1-10)烷基)、-N((C1-10)烷基)2、-NH(芳 基)、-NH(杂芳基)、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2等。任选地，两个取代基 与氮原子一起还可以形成环。除非另有说明，包含氨基部分的本发明 化合物可包括其受保护的衍生物。氨基部分的合适的保护基包括乙酰 基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
[0037]“动物”包括人、非-人哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、 绵羊、山羊、猪、鹿等)和非-哺乳动物(例如，禽类等)。
[0038]“芳香的”表示其中组成原子构成不饱和的环体系的部分，在环 体系中的所有的原子为sp2杂化并且π电子总数等于4n+2。芳香环可 以是这样的，即环原子只为碳原子或可包括碳和非-碳原子(参见杂芳 基)。
[0039]“芳基”表示单环或多环环组合，其中各环为芳香的或当与一或 多个环稠合的时候形成芳香的环组合。如果一个或多个环原子不是碳 原子(例如，N、S)，则芳基为杂芳基。通常使用(CX)芳基和(CX-Y)芳基， 其中X和Y标示环中原子的数目。在特别的实施方案中，“芳基”单独 或者与另一基团一起表示，可以是(C3-14)芳基、(C3-10)芳基、(C3-7)芳基、 (C8-10)芳基或(C5-7)芳基。或者，“芳基”单独或者与另一基团一起表示， 可以是(C5)芳基、(C6)芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或(C10)芳 基。
[0040]“氮杂烷基”表示如上文定义的烷基，不同的是形成该烷基链 的一个或多个碳原子被取代或未取代的氮原子替代(-NR-或-NRR′，其 中R和R′各自独立地是氢或其它取代基)。例如，(C1-10)氮杂烷基是指 包括1～10个碳和一个或多个氮原子的链。
[0041]“二环烷基”表示饱和的或部分不饱和的、稠合的、螺的或桥 连的二环环组合。在特别的实施方案中，“二环烷基”单独或者与另一 基团一起表示，可以是(C4-15)二环烷基、(C4-10)二环烷基、(C6-10)二环 烷基或(C8-10)二环烷基。或者，“二环烷基”单独或者与另一基团一起 表示，可以是(C8)二环烷基、(C9)二环烷基或(C10)二环烷基。
[0042]“二环芳基”表示稠合的、螺的或桥连的二环环组合，其中至少 一个包含该组合的环是芳香族的。常使用(CX)二环芳基和(CX-Y)二环芳 基，其中X和Y表示在二环环组合中并且直接连接至环的碳原子数目。 在特别的实施方案中，“二环芳基”单独或者与另一基团一起表示，可 以是(C4-15)二环芳基、(C4-10)二环芳基、(C6-10)二环芳基或(C8-10)二环芳 基。或者，“二环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C8)二 环芳基、(C9)二环芳基或(C10)二环芳基。
[0043]“桥接环”和“桥接的环”如本文使用的是指与另一个环连接以 形成具有二环或多环结构的化合物的环，其中两个环共用的两个环原 子不直接相互连接。具有桥接环的常见化合物的非排他性实例包括冰 片、降莰烷、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷等。二环体系的一或两个环还可包 括杂原子。
[0044]“氨基甲酰基”表示基团-OC(O)NRR′，其中R和R′各自独立 地是氢或其它取代基。
[0045]“碳环”表示由碳原子组成的环。
[0046]“羰基”表示基团-C(＝O)-和/或-C(＝O)R，其中R是氢或其它 取代基。应该注意的是羰基基团可进一步被多种取代基取代，以形成 不同的羰基，其包括酸、酰卤、醛、酰胺、酯和酮。
[0047]“羧基”表示基团-C(＝O)-O-和/或-C(＝O)-OR，其中R是氢或 其它取代基。应该注意的是包含羧基部分的本发明化合物可包括其受 保护的衍生物，即，其中氧被保护基取代。羧基部分的合适的保护基 包括苄基、叔丁基等。
[0048]“氰基”表示基团-CN。
[0049]“环烷基”表示非-芳香的、饱和的或部分不饱和的、单环、二 环或多环环组合。通常使用(CX)环烷基和(CX-Y)环烷基，其中X和Y 表示环组合中的碳原子数目。例如，(C3-10)环烷基包括环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、 金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、 2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等。在特别的实施方案中，“环烷基”单独或 者与另一基团一起表示，可以是(C3-14)环烷基、(C3-10)环烷基、(C3-7) 环烷基、(C8-10)环烷基或(C5-7)环烷基。或者，“环烷基”单独或者与另 一基团一起表示，可以是(C5)环烷基、(C6)环烷基、(C7)环烷基、(C8) 环烷基、(C9)环烷基或(C10)环烷基。
[0050]“亚环烷基”表示二价的，饱和的或部分不饱和的，单环、二 环或多环环组合。通常使用(CX)亚环烷基和(CX-Y)亚环烷基，其中X 和Y标示环组合中碳原子的数目。在特别的实施方案中，“亚环烷基” 单独或者与另一基团一起表示，可以是(C3-14)亚环烷基、(C3-10)亚环烷 基、(C3-7)亚环烷基、(C8-10)亚环烷基或(C5-7)亚环烷基。或者，“亚环 烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C5)亚环烷基、(C6)亚环 烷基、(C7)亚环烷基、(C8)亚环烷基、(C9)亚环烷基或(C10)亚环烷基。
[0051]“疾病”具体地包括动物或其部分的任何非健康状况，并且包括 可以由对该动物施用的医学或兽医治疗引起的或随之发生的非健康状 况，即，所述治疗的“副作用”。
[0052]“稠合环”如本文使用的是指结合至另一个环以形成具有二环 结构的化合物的环，其中两个环共用的环原子直接互相连接。常见的 稠合环的非排他性实例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯 并呋喃、喹啉等。具有稠合环体系的化合物可为饱和的、部分饱和的、 碳环、杂环、芳香族化合物、杂芳族化合物等。
[0053]“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
[0054]“杂烷基”表示如本申请定义的烷基，条件是在该烷基链中的 一个或多个原子是杂原子。在特别的实施方案中，“杂烷基”单独或者 与另一基团一起表示，可以是杂(C1-20)烷基、杂(C1-15)烷基、杂(C1-10) 烷基、杂(C1-5)烷基、杂(C1-3)烷基或杂(C1-2)烷基。或者，“杂烷基”单 独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1)烷基、杂(C2)烷基或杂(C3) 烷基。
[0055]“杂芳基”表示单环、二环或多环芳香族基团，其中至少一个 环原子是杂原子并且其余环原子是碳。单环杂芳基包括，但不限于， 具有5或6个环原子的环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子 并且其余环原子是碳。氮原子可任选被季铵化，并且硫原子可任选被 氧化。本发明的杂芳基基团包括，但不限于，由下列衍生得到的那些： 呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-噁二唑、吡嗪、 吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑。 “杂芳基”还包括，但不限于，二环或三环环，其中杂芳基环稠合至一 或两个独立地选自下述的环：芳基环、环烷基环、环烯基环，以及另 一单环杂芳基或杂环烷基环。这些二环或三环杂芳基包括，但不限于， 衍生自下述化合物的那些：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪 唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻 吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、异喹啉、2，3-二氮 杂萘、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并 噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、 咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并 [1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡 啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯 并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c] 嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[1，5-a]吡啶、蝶 啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi] 吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。二环或三环杂芳基 环可通过杂芳基自身或与其稠合的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基 连接至母体分子上。本发明的杂芳基为被取代的或未被取代的。在特 别的实施方案中，“杂芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂 (C1-13)芳基、杂(C2-13)芳基、杂(C2-6)芳基、杂(C3-9)芳基或杂(C5-9)芳基。 或者，“杂芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C3)芳基、 杂(C4)芳基、杂(C5)芳基、杂(C6)芳基、杂(C7)芳基、杂(C8)芳基或杂(C9) 芳基。
[0056]“杂原子”指不为碳原子的原子。杂原子的具体实例包括，但 不限于氮、氧和硫。
[0057]“杂原子部分”包括部分，其中连接所述部分的所用原子不是 碳。杂原子部分的实例包括-NR-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中 R是氢或其它取代基。
[0058]“杂二环烷基”表示如本申请中定义的二环烷基，条件是该环 中的一个或多个原子为杂原子。例如用于本申请的杂(C9-12)二环烷基 包括，但不限于，3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-二环[3.1.0]己-2- 基、3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基等。在特别的实施方案中，“杂二环烷基” 单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1-14)二环烷基、杂(C4-14)二 环烷基、杂(C4-9)二环烷基或杂(C5-9)二环烷基。或者，“杂二环烷基” 单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C5)二环烷基、杂(C6)二环烷 基、杂(C7)二环烷基、杂(C8)二环烷基或杂(C9)二环烷基。
[0059]“杂二环芳基”表示如本申请中定义的二环芳基，条件是该环 中的一个或多个原子为杂原子。例如用于本申请的杂(C4-12)二环芳基 包括，但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基等。 在特别的实施方案中，“杂二环芳基”单独或者与另一基团一起表示， 可以是杂(C1-14)二环芳基、杂(C4-14)二环芳基、杂(C4-9)二环芳基或杂 (C5-9)二环芳基。或者，“杂二环芳基”单独或者与另一基团一起表示， 可以是杂(C5)二环芳基、杂(C6)二环芳基、杂(C7)二环芳基、杂(C8)二 环芳基或杂(C9)二环芳基。
[0060]“杂环烷基”表示如本申请中定义的环烷基，条件是形成该环 的一个或多个原子为独立地选自N、O或S的杂原子。杂环烷基的非 排他性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯 嗪基(perhydropyrrolizinyl)、1，4-二氮杂全氢环庚三烯基 (diazaperhydroepinyl)、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等。 在特别的实施方案中，“杂环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可 以是杂(C1-13)环烷基、杂(C1-9)环烷基、杂(C1-6)环烷基、杂(C5-9)环烷基 或杂(C2-6)环烷基。或者，“杂环烷基”单独或者与另一基团一起表示， 可以是杂(C2)环烷基、杂(C3)环烷基、杂(C4)环烷基、杂(C5)环烷基、 杂(C6)环烷基、杂(C7)环烷基、杂(C8)环烷基或杂(C9)环烷基。
[0061]“亚杂环烷基”表示如本申请中定义的亚环烷基，条件是一个 或多个环成员碳原子为被杂原子取代。在特别的实施方案中，“亚杂环 烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是亚杂(C1-13)环烷基、亚杂 (C1-9)环烷基、亚杂(C1-6)环烷基、亚杂(C5-9)环烷基或亚杂(C2-6)环烷基。 或者，“亚杂环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是亚杂(C2) 环烷基、亚杂(C3)环烷基、亚杂(C4)环烷基、亚杂(C5)环烷基、亚杂(C6) 环烷基、亚杂(C7)环烷基、亚杂(C8)环烷基或亚杂(C9)环烷基。
[0062]“羟基”表示基团-OH。
[0063]“IC50”表示抑制剂对靶酶产生50％抑制作用的摩尔浓度。
[0064]“亚氨基”表示基团-CR(＝NR′)和/或-C(＝NR′)-，其中R和R′ 各自独立地是氢或其它取代基。
[0065]“异构体”表示具有相同的分子式但是其原子键合的性质或顺 序或其原子的空间排列上不同的化合物。其原子的空间排列上不同的 异构体称为“立体异构体”。互相不为镜像的立体异构体称为“非对映 体”，不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”或有时候称为“光学 异构体”。连接4个不同的取代基的碳原子称为“手性中心”。具有一 个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映体形式。两种对映体形 式的混合物称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具 有2n-1个对映体对，其中n为手性中心的数目。具有多于一个手性中 心的化合物可以单独非对映体或非对映体的混合物(称为“非对映体混 合物”)的形式存在。当存在一个手性中心的时候，立体异构体可利用 该手性中心的绝对构型表征。绝对构型指连接至手性中心的取代基的 空间排列。对映体利用其手性中心的绝对构型进行表征，并用Cahn， Ingold和Prelog的R-和S-排序规则进行描述。立体化学的命名规则、 确定立体化学的方法以及立体异构体的分离是本领域中公知的(例如， 参见“Advanced Organic Chemistry”，4th版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)。
[0066]“离去基团”表示具有与其合成有机化学常规相关的含义的基 团，即在反应(例如，烷基化)条件下可置换的原子或基团。离去基团 的实例包括，但不限于，卤素(例如，F、Cl、Br和I)、烷基(例如， 甲基和乙基)和磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧 基和甲苯磺酰氧基)、甲硫基、噻吩基氧基、二卤次亚膦酰 (dihalophosphinoyl)氧基、四卤磷酰(tetrahalophospho)氧基、苄氧基、 异丙氧基、酰氧基等。
[0067]在两个其它部分之间的“提供X原子间隔的部分”和“提供X原 子间隔的连接基团”表示直接连接该两个其它部分的原子的链长度为 X个原子。当X给定一个范围(例如，X1-X2)时，则原子的链的长度为 至少X1并且不超过X2个原子。应当理解，原子的链可以由包括例如 碳、氮、硫和氧原子的原子的组合形成。此外，每个原子可以任选结 合一个或多个取代基，只要原子价允许。此外，原子的链可以形成环 的一部分。相应地，在一个实施方案中，在两个其它部分(R和R′)之 间的提供X原子间隔的部分可以表示为R-(L)X-R′，其中各L独立地 选自CR″R″′、NR″″、O、S、CO、CS、C＝NR″″′、SO、SO2等， 其中R″、R″′、R″″和R″″′中的任意两个或更多个可以结合在一起形 成取代或未取代的环。
[0068]“硝基”表示基团-NO2。
[0069]“氧杂烷基”表示如上定义的烷基，只是其中形成该烷基链的一 个或多个碳原子被氧原子(-O-或-OR，其中R是氢或其它取代基)替 代。例如，氧杂(C1-10)烷基是指包含1～10个碳和一个或多个氧原子的 链。
[0070]“氧代烷基”表示如上定义的烷基，只是其中形成该烷基链 的一个或多个碳原子被羰基基团(-C(＝O)-或-C(＝O)-R，其中R是氢或 其它取代基)替代。该羰基基团可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰卤。 例如，氧代(C1-10)烷基是指包含1～10个碳原子和一个或多个羰基基团 的链。
[0071]“氧基”表示基团-O-或-OR，其中R是氢或其它取代基。相应 地，需要注意，该氧基可进一步被不同的取代基取代，以形成不同的 氧基基团，其包括羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基或羰基氧基。
[0072]“药学上可接受的”表示其可用于制备药物组合物，通常是安 全的、无毒性并且既不是生物学上也不是在其它方面不期望的，并包 括其对兽医使用以及人药用来说是可接受的。
[0073]“药学上可接受的盐”指如上定义的药学上可接受的本发明 化合物的盐，并且其具有期望的药理活性。所述的盐包括酸加成盐， 其与例如下列的无机酸形成：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等； 或者与例如下列的有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙 酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、 富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂 酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、 苯磺酸、p-氯苯磺酸、2-萘磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环 [2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、 3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨 酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等。
[0074]药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可在酸性质子存在的时 候可与无机或有机碱反应形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸 钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。
[0075]“多环”包括二环和多环。包含多环的单独环可以是稠合的、 螺或桥接环。
[0076]“前药”表示可在体内代谢转化成本发明抑制剂的化合物。前药 自身可能具有或可能不具有针对给定的靶蛋白的活性。例如，包括羟 基的化合物可以酯的形式给药，其在体内水解转化成羟基化合物。可 在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、 磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸 酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-b-羟萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟 乙基磺酸酯、二-p-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯 磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎宁酸酯、氨基酸的酯 等。类似地，包括氨基的化合物可以酰胺的形式给药，其在体内水解 成胺化合物。
[0077]“受保护的衍生物”表示抑制剂的衍生物，其中一个反应性位点 或多个反应性位点被保护基封闭。受保护的衍生物可用于制备抑制剂 或其自身可具有作为抑制剂的活性。合适的保护基的广泛列举可参见 T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，Inc.1999。
[0078]“环”和“环组合”表示碳环或杂环系统，并且包括芳香族和非芳 香族系统。该系统可以是单环、二环或多环。此外，对于二环和多环 系统，包含多环的单独环可以是稠合的、螺或桥接环。
[0079]“受试者”和“患者”包括人、非人哺乳动物(例如，狗、猫、兔、 牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如，禽类等)。
[0080]“在体内可转变成氢的取代基”表示可通过酶学或化学方式 (包括但不限于水解和氢解)转变成氢原子的任何基团。实例包括可水 解基团，例如酰基、具有氧基羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、o- 硝基苯基次磺酰基、三甲基硅烷基、四氢吡喃基、二苯基氧膦基等。 酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等。具有氧基羰基的基 团的实例包括乙氧基羰基、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]、苄氧基羰 基、对甲氧基苄氧基羰基、乙烯基氧基羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧基 羰基等。适宜的氨基酸残基的实例包括氨基酸残基本身以及被保护基 团保护的氨基酸残基。适宜的氨基酸残基包括，但不限于，Gly(甘 氨酸)、Ala(丙氨酸；CH3CH(NH2)CO-)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰 胺)、Asp(门冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、 Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸；(CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-)、Lys(赖 氨酸)、Met(蛋氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、 Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬 氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、 Orn(鸟氨酸)和β-Ala的残基。适宜的保护基团的实例包括肽合成中 常用的那些，其包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例 如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-] 等。适宜的肽残基包括包含2至5个，任选2至3个前述氨基酸残基 的肽残基。该肽残基的实例包括，但不限于肽残基，例如Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-]、Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、 Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met和Ala-Leu的 残基。这些氨基酸或肽的残基可以D-形式、L-形式或其混合物的立体 化学构型存在。此外，该氨基酸或肽的残基可具有不对称碳原子。具 有不对称碳原子的适宜的氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、 Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr的残基。具有不对称碳原子 的肽残基包括具有一个或多个组成性氨基酸残基的肽残基，所述氨基 酸残基具有不对称碳原子。适宜的氨基酸保护基团的实例包括肽合成 中常用的那些，其包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例 如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-] 等。“在体内可转变成氢”的取代基的其它实例包括还原可消除的可氢 解的基团。适宜的还原可消除的可氢解的基团的实例包括，但不限于， 芳基磺酰基(例如邻甲苯磺酰基)；被苯基或苄氧基取代的甲基(例如苄 基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和邻 甲氧基-苄氧基羰基)；和卤代乙氧基羰基(例如β，β，β-三氯乙氧基羰基 和β-碘乙氧基羰基)。
[0081]“取代的或未取代的”表示特定部分可通过有效原子价仅由 氢取代基组成(未取代的)，或者可通过有效原子价进一步包括一个或 多个非-氢取代基(取代的)，其未由特定部分的名称其它说明。例如， 异丙基是被-CH3取代的亚乙基部分的实例。一般来说，非氢取代基可 以是可以结合到指明被取代的特定部分的原子的任何取代基。取代基 的实例包括，但不限于，醛、脂环的、脂肪族的、(C1-10)烷基、亚烷 基、烷叉基、酰胺、氨基、氨基烷基、芳香的、芳基、二环烷基、二 环芳基、氨基甲酰基、碳环、羧基、羰基、环烷基、亚环烷基、酯、 卤素、杂二环烷基、亚杂环烷基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烷基、 氧代、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烷基和氧代烷基部分，它们 各自还可任选地为被取代的或未被取代的。在一个特别的实施方案中， 取代基的实例包括，但不限于，氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、 羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰 基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷 基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺 酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5) 烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12) 环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12) 芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基。此外，该 取代基本身任选被其它取代基取代。在一个特别的实施方案中，所述 其它取代基的实例包括，但不限于，氢、卤素、硝基、氰基、硫代、 氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧 基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、 亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10) 烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚 磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基 (C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳 基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、 (C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、 (C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基。
[0082]“亚磺酰基”表示基团-SO-和/或-SO-R，其中R是氢或其它取 代基。需要注意，该亚磺酰基可进一步被多种取代基取代，以形成不 同的亚磺酰基基团，其包括亚磺酸类、亚磺酰胺类、亚磺酸酯类和亚 砜类。
[0083]“磺酰基”表示基团-SO2-和/或-SO2-R，其中R是氢或其它取 代基。需要注意，该磺酰基可进一步被多种取代基取代，以形成不同 的磺酰基基团，其包括磺酸类、磺酰胺类、磺酸酯类和砜类。
[0084]“治疗有效量”表示当对动物给药用于治疗疾病时，足以实现 对所述疾病的治疗的量。
[0085]“硫代”表示氧被硫替代，并且包括，但不限于，含有-SR、-S-和 ＝S的基团。
[0086]“硫代烷基”表示如上文定义的烷基，只是形成该烷基链的一 个或多个碳原子被硫原子(-S-或-S-R，其中R是氢或其它取代基)替 代。例如，硫代(C1-10)烷基是指包含1～10个碳和一个或多个硫原子的 链。
[0087]“硫代羰基”表示基团-C(＝S)-和/或-C(＝S)-R，其中R是氢或 其它取代基。需要注意，该硫代羰基基团可进一步被多种取代基取代， 以形成不同的硫代羰基基团，其包括硫代酸类、硫代酰胺类、硫代酯 类和硫代酮类。
[0088]“治疗”或“治疗”表示本发明化合物的任何给药，并且包括：(1)预防疾病在动物中的发生，该动物可易患所述的疾病但是还 没有经历或显示所述疾病的病理或症状，
(2)抑制正经受或显示疾病的病理或症状的动物中的疾病(即，阻 止病理和/或症状的进一步的发展)，或者
(3)减轻正经受或显示疾病的病理或症状的动物中的疾病(即，逆 转病理和/或症状)。
[0089]对于本文提供的所有定义应该注意的是，这些定义应该理解为 开放的，即指明的那些取代基以外的其他取代基可被包括。因此，C1 烷基显示只有一个碳原子但是并没有标示碳原子上的取代基是什么。 因此，(C1)烷基包括甲基(即，-CH3)以及-CRR′R″其中R、R′和R″可 各自独立地为氢或任何其他取代基，其中连接碳的原子为杂原子或氰 基。因此，例如，CF3、CH2OH和CH2CN，都是(C1)烷基。类似地， 例如烷基氨基等的术语包括二烷基氨基等。
[0090]具有用点划线键表示的化学式的化合物欲意包括任选具有0、1 或更多个双键的化学式，如以下示例和显示的：
表示
等
[0091]此外，组成本发明化合物的原子欲意包括此类原子的所有同位 素形式。本文使用的同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些 原子。通过一般性的实例并且非限制性地，氢的同位素包括氚和氘， 碳的同位素包括13C和14C。发明详述
[0092]本发明涉及化合物、组合物、药剂盒和制造品，它们可用于抑 制促分裂原活化蛋白激酶(本文将其称为MEK)特别是MAPK/ERK激 酶1(本文将其称为MEK1)和/或MAPK/ERK激酶2(本文将其称为 MEK2)。
[0093]MEK属于酶的蛋白激酶家族。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK) 途径从酵母到人是进化保守的，并对多种细胞外信号应答，诱导细胞 分化和增殖。细胞外调节的激酶(ERK)级联是三种主要MAPK信号通 道中的一种，并且是控制细胞增殖、迁移、分裂和分化的主要级联 (Schaeffer，H.J.，和Weber，M.J.(1999)Mol.Cell.Biol.19， 2435-2444)。在此途径中，GTP与Ras蛋白的结合引发一种3蛋白激 酶级联，其通过介入蛋白激酶Raf-1和MEK1/2而导致ERK活化。 该MEK1/2激酶是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，其通过使特异性 ERK苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化而活化下游ERK激酶，并且其自身 通过上游RAF激酶经MEK丝氨酸残基的磷酸化而被活化。MEK1 和MEK2具有高度的氨基酸序列相似性，特别是在其激酶结构域，并 且二者均能够使ERK磷酸化(Zheng，C-F.，和Guan，K.(1993)J.Biol. Chem.268，11435-11439)。
[0094]许多研究已将RAF/MEK/ERK信号通道与许多不同的人类肿 瘤的生长和存活关联起来，所述肿瘤包括，但不限于结肠癌、胰腺癌、 卵巢癌和非小细胞肺癌(综述于：Sebolt-Leopold，J.S.和Herrera R. (2004)Nature Reviews：Cancer，4，937-947)。由于这些原因，开发此途 径的小分子药物抑制剂有相当重要的意义。
[0095]需要注意，本发明化合物还对其它蛋白激酶家族成员具有抑制 活性，并且因此可用于处理与这些其它家族成员相关的疾病状态。MEK2的晶体结构
[0096]Takeda San Diego，Inc.解析了MEK2的晶体结构。晶体结构的 知识被用来指导本文提供的抑制剂的设计。
[0097]MEK蛋白的整个结构类似于保守的、两个结构域蛋白激酶折 叠，其由大的C-末端(主要包括α-螺旋结构域)和较小的N-末端裂片(主 要包括β-折叠)组成。N-裂片通常含有单个α-螺旋(称之为控制或C- 螺旋)，其影响核苷酸在活性区域的生产性结合，该活性区域位于所述 两个结构域之间的裂缝。此外，核苷酸与底物的生产性结合可依赖于 活化环，或A-环，其在活化时呈伸展的构象，但通常呈背向折叠的非 活性构象，此构象至少部分封闭了活性区域。A-环中特定残基的磷酸 化能有助于稳定该活性的、伸展的构象。普通的激酶抑制机制通常靶 向C-螺旋或A环中的结构改变。MEK1和/或MEK2抑制剂
[0098]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，它不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0099]在以上实施方案的一个特别的变型中，当R6不存在、Q是CO、 R1是未被取代的苯基并且R2是氢时，则R3不是-CH2CN。在以上实 施方案的另一变型中，当R6不存在、Q是CO、R1是四氢-2H-吡喃-3，4，5- 三基三乙酸酯并且R2是氢时，则R3不是-CH2Cl。在以上实施方案的 再另一变型中，当R6不存在、Q是CO、R1是2，2，6，6-四甲基哌啶-1- 醇并且R2是氢时，则R3不是-CH＝CH-Ph。在以上实施方案的仍然另 一变型中，当R6不存在、Q是CO、R1是被取代的或未被取代的苯基、 R2是氢并且R4和R5各自独立地是氢或甲基时，则R3不是-NH-R10， 其中R10是吡啶-2-基或者被取代或未被取代的苯基。
[0100]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R10选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R9和R10一起形成取代或未 取代的环。
[0101]在以上实施方案的一个变型中，当R6不存在、Q是CO、R1 是被取代的或未被取代的苯基、R2是氢、R4和R5各自独立地是氢或 甲基并且R9是氢时，则R10不是吡啶-2-基或者被取代的或未被取代的 苯基。
[0102]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R11选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
[0103]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
L不存在或者是连接基团，该连接基团在与L连接的原子间提供 1、2、3、4、5或6原子间隔，其中提供该间隔的连接基团的原子选 自碳、氧、氮和硫；和
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10) 烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤 代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷 基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5) 烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12) 环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12) 芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取 代或未被取代。
[0104]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
L不存在或者是连接基团，该连接基团在与L连接的原子间提供 1、2、3、4、5或6原子间隔，其中提供该间隔的连接基团的原子选 自碳、氧、氮和硫；
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
[0105]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
n选自1、2、3、4、5和6；和
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；和
各R14和R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R14和R15与它们连接的原子 一起形成C＝O或C＝S，或者R13、R14和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环。
[0106]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
n选自1、2、3、4、5和6；和
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；和
各R14和R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R14和R15与它们连接的原子 一起形成C＝O或C＝S，或者R13、R14和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环。
[0107]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
[0108]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
[0109]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
m选自0、1、2、3、4和5；和
各R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个R16一起形成取代或未取代的环。
[0110]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
R16a和R16c各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、 羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨 基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺 酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代。
[0111]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
m选自0、1、2、3、4和5；
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R10选自氢、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨 基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者R9和R10一起形成取代或未取代的环； 和
各R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个R16一起形成取代或未取代的环。
[0112]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
n选自1、2、3、4、5和6；
m选自0、1、2、3、4和5；
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
各R14和R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R14和R15与它们连接的原子 一起形成C＝O或C＝S，或者R13、R14和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环；和
各R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个R16一起形成取代或未取代的环。
[0113]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
n选自1、2、3、4、5和6；
m选自0、1、2、3、4和5；
R13选自氢、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
各R14和R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R14和R15与它们连接的原子 一起形成C＝O或C＝S，或者R13、R14和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环；
各R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10) 烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基 (C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、 (C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环 烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个R16一起形成取代或未取代的环； 和
R16a和R16c各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、 羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨 基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺 酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代。
[0114]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：其中

R17和R18各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、 羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨 基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺 酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C 1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环 芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
[0115]在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括：
其中
R17选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10) 烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤 代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、 磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代。
[0116]在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括：使具有下式的化合物

与具有式NHR1R2的化合物在形成具有下式的第一反应产物的条 件下反应

使所述第一反应产物与具有式X2COOPh的化合物在形成具有下 式的第二反应产物的条件下反应

使所述第二反应产物与具有式NHR9R10的化合物在形成具有下 式的产物的条件下反应

其中
X1和X2各自独立地是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，它不存在；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在；
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；和
R10选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R9和R10一起形成取代或未 取代的环。
[0117]在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括：使具有下式的化合物

与具有式NHR1R2的化合物在形成具有下式的第一反应产物的条 件下反应

使所述第一反应产物与具有式X3COR3的化合物在形成具有下式 的产物的条件下反应

其中
X1和X3各自独立地是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，它不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0118]在以上各方法的一个变型中，该方法进一步包括：使具有下式的化合物

与具有式PO(X1)3的化合物在形成具有下式的反应产物的条件下 反应

[0119]在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括：使具有下式的化合物

与酸在形成具有下式的反应产物的条件下反应

使所述反应产物与具有式NHR1R2的化合物在形成具有下式的产 物的条件下反应

其中
X4是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C 1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，它不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0120]在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括：使具有下式的化合物

与具有式NHR1R2的化合物在形成具有下式的反应产物的条件下 反应
和
使该反应产物与酸在形成具有下式的产物的条件下反应

其中
X5是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0121]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，R6不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0122]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，R6不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0123]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，R6不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0124]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
X1是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，R6不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0125]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
X4是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C 8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C 1-3)烷基、氨基(C 1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，R6不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0126]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
X5是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，R6不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0127]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
X5是离去基团；
Q选自CR7R8、CO和CS；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0128]在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：
其中
Q选自CR7R8、CO和CS；
R1选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R3选自氨基、(C1-10)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C2-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、(C1-6)氧杂烷基、(C1-4)氧基烷基(C1-4)氧杂烷基、磺 酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12) 二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰 基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代， 条件是当与R4和R5连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；和
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、 杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5一起形成取代或未 取代的环，条件是当与R8连接的原子形成双键的部分时，R8不存在。
[0129]在以上各实施方案和变型的一个变型中，Q是CO。在以上各 实施方案和变型的另一个变型中，Q是-CR7＝。
[0130]在以上各实施方案和变型的一个变型中，L是被取代的或未被 取代的(C1-10)亚烷基。在以上各实施方案和变型的另一个变型中，L是 被取代的或未被取代的(C1-3)亚烷基。
[0131]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R1选自(C3-12)环烷基、 杂(C3-12)环烷基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。 在以上各实施方案和变型的另一个变型中，R1选自(C4-12)芳基和杂 (C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。在以上各实施方案和变型的再 另一个变型中，R1是被取代的或未被取代的(C4-12)芳基。在以上各实 施方案和变型的仍然另一个变型中，R1是被取代的或未被取代的苯 基。在以上各实施方案和变型的进一步变型中，R1是被取代的或未被 取代的(C9-12)二环芳基。在以上各实施方案和变型的再进一步变型中， R1是被取代的或未被取代的萘基。在以上各实施方案和变型的仍然进 一步变型中，R1是被取代的或未被取代的杂(C4-12)二环芳基，
[0132]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R1被一个或多个选自 以下的取代基取代：氢、卤素、氰基、硫代、烷氧基、(C1-3)烷基、羟 基(C1-3)烷基和(C3-8)环烷基，各自被取代或未被取代。在以上各实施方 案和变型的另一个变型中，R1被一个或多个选自以下的取代基取代： 氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、 乙基、三氟甲基、乙炔基、正丙醇基(propanolyl)和环丙基。
[0133]在以上各实施方案和变型的再另一个变型中，R1包括：
其中
R16a、R16b、R16c、R16d和R16e各自独立地选自氢、卤素、氰基、 硫代、烷氧基、(C1-3)烷基和羟基(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。
[0134]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R2是氢。
[0135]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R4选自氢和被取代的 或未被取代的(C1-5)烷基。在以上各实施方案和变型的另一个变型中， R4是被取代的或未被取代的(C1-3)烷基。在以上各实施方案和变型的再 另一个变型中，R4是甲基。
[0136]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R5选自氢、(C1-5)烷 基、氨基(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基和(C3-12)环烷基，各自被取代或 未被取代。在以上各实施方案和变型的另一个变型中，R5选自(C1-5) 烷基、氨基(C1-5)烷基、羰基(C1-5)烷基、羟基(C1-5)烷基烷氧基(C1-5)烷 基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基和(C3-8)环烷基，各自被取代或未被取代。 在以上各实施方案和变型的再另一个变型中，R5选自(C1-3)烷基、(C1-3) 烷基氨基(C1-3)烷基、二(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、四氢呋喃基(C1-3)烷 基、1-羟基吡咯烷基(pyrrolidinolyl)(C1-3)烷基、噻唑烷基(C1-3)烷基、 羟基-(C1-3)烷-酮-基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷-酮-基、(C1-5)链烯基、羟基 (C1-3)烷基、N-(C1-3)烷氧基-乙酰氨基(C1-3)烷基、四氢-2H-1，2-噁嗪-酮- 基-(C1-3)烷基、N-((C1-3)烷基亚磺酰基(C1-3)烷氧基)-氨基(C1-3)烷基、 N-((C1-3)烷基亚磺酰基(C1-3)烷基)-氨基(C1-3)烷基、(C1-3)烷基磺酰基 (C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、咪唑烷-酮-基-(C1-3)烷基、二羟基-(C1-5)烷基和 异噁唑烷-酮-基-(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。在以上各实施方 案和变型的仍然另一个变型中，R5选自乙基、丙基、正丁基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、四氢呋 喃基甲基、四氢呋喃基乙基、1-羟基吡咯烷基甲基、噻唑烷基甲基、 噻唑烷基乙基、羟基-丙-酮-基、甲氧基-丙-酮-基、丁烯基、羟基丁烷 基、N-甲氧基-乙酰氨基甲基、四氢-2H-1，2-噁嗪-酮-基-甲基、N-(甲基 亚磺酰基乙氧基)-氨基甲基、N-(甲基亚磺酰基丙基)-氨基甲基、甲基 磺酰基乙氧基甲基、咪唑烷-酮-基-乙基、二羟基-丁烷基和异噁唑烷- 酮-基-甲基。
[0137]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R5选自氢和被取代的 或未被取代的(C1-5)烷基。在以上各实施方案和变型的另一个变型中， R5是被取代的或未被取代的(C1-3)烷基。在以上各实施方案和变型的再 另一个变型中，R5是甲基。
[0138]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R6选自氢和被取代的 或未被取代的(C1-5)烷基。在以上各实施方案和变型的另一个变型中， R6是氢。
[0139]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R7选自氢和被取代的 或未被取代的(C1-5)烷基。
[0140]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R8选自氢和被取代的 或未被取代的(C1-5)烷基。
[0141]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R9是氢。
[0142]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R10选自氢、羟基、 烷氧基、(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基 和杂(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。在以上各实施方案和变型 的另一个变型中，R10未与R9一起形成环。
[0143]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R11选自氢、烷氧基、 (C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基和杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基，各自被取代 或未被取代。
[0144]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R12选自羟基、(C3-12) 环烷基和杂(C3-12)环烷基，各自被取代或未被取代。
[0145]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R13选自氢和被取代 的或未被取代的(C1-5)烷基。
[0146]在以上各实施方案和变型的一个变型中，n选自1、2和3。在 以上各实施方案和变型的另一个变型中，n是2。
[0147]在以上各实施方案和变型的一个变型中，各R14独立地选自氢、 羟基、(C1-5)烷基和羟基(C1-5)烷基，各自被取代或未被取代。
[0148]在以上各实施方案和变型的一个变型中，各R15独立地选自氢、 羟基、(C1-5)烷基和羟基(C1-5)烷基，各自被取代或未被取代。
[0149]在以上各实施方案和变型的一个变型中，R16选自氢、卤素、 氰基、羰基、(C1-5)烷基和(C3-12)环烷基，各自被取代或未被取代。在 以上各实施方案和变型的另一个变型中，R16是卤素。
[0150]在以上各实施方案和变型的另一个变型中，R16a选自氢、卤素 和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。在以上各实施方案和变型的再另 一个变型中，R16a是卤素。
[0151]在以上各实施方案和变型的再另一个变型中，R16b选自氢、卤 素、羰基、烷氧基、(C1-3)烷基和(C3-12)环烷基，各自被取代或未被取 代。在以上各实施方案和变型的仍然另一个变型中，R16c选自氢、卤 素、氰基、硫代、(C1-3)烷基和羟基(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。 在以上各实施方案和变型的进一步变型中，R16c是卤素。
[0152]在以上各实施方案和变型的一个变型中，X1、X2、X3、X4和/ 或X5各自独立地是卤素。
[0153]本发明化合物的特别实例包括，但不限于：(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(环丙基甲氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-甲氧基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-羟基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四 氢嘧啶-5-甲酰胺；
2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-甲酰氨基)乙酸甲酯；
2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-甲酰氨基)乙酸；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酰肼；
5-乙酰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二 酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(呋喃-2-羰基)-1，3-二甲基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-甲氧基乙酰基)-1，3-二甲基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-1，3-二甲基 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-基)-2-氧代乙基乙酸酯；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-羟基乙酰基)-1，3-二甲基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酰胺；
6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-甲酰胺；
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酰胺；
6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酸乙酯；
6-(2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸 乙酯；
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酸乙酯；
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5- 甲酸苯酯；
N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲 氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-二羟基丙烷-2-基氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-羰基)嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶 -5-基)-2-氧代乙酸；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1，3-二甲基嘧 啶-2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基) 乙基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(3，4-二羟基丁氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-羟基乙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2，3-二氟-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2，5-二氟-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(3-乙基-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)-1，3-二甲基 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N′，N′，1，3-四甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酰肼；
3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-甲酸苯酯；
N-(2-叔丁氧基乙氧基)-3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-甲酸苯酯；
N-(2-叔丁氧基乙氧基)-1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酸苯酯；
(R)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基 氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲 基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶 -5-甲酸((R)-2，4-二羟基-丁氧基)-酰胺；
6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶 -5-甲酸((S)-2，4-二羟基-丁氧基)-酰胺；
6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-二甲基 -1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-环丙基-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲 基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
3-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧 基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
5-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙酰基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3- 二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
N-环丙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基环丁基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；和
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。
[0154]在另一个实施方案中，本发明化合物的特别实例包括，但不限 于：(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-二羟基丙烷-2-基氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；和
N-(2-羟基乙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。
[0155]需要注意，本发明化合物可以呈其药学上可接受的盐、可生物 水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂合物、 水合物或前药的形式。例如，该化合物任选包括可在体内转化成不同 取代基例如氢的取代基。
[0156]需要进一步注意，该化合物可以以立体异构体混合物形式存 在，或者该化合物可包括单一立体异构体。
[0157]本发明还提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的上述 实施方案和变型中任一项的化合物。在一个特别的变型中，该组合物 为适于口服给药的固体制剂。在另一个特别的变型中，该组合物为适 于口服给药的液体制剂。在再另一个特别的变型中，该组合物是片剂。 在仍另一特别的变型中，该组合物为适于肠胃外给药的液体制剂。
[0158]在其方面的另一方面，提供了包括上述实施方案和变型中任一 项的化合物的药物组合物，其中该组合物适于经选自下述的途径给药： 口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直 肠、经颊粘膜、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过局部递送(例 如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。
[0159]在其方面的再另一方面，提供了一种药剂盒，其包括上述实施 方案和变型中任一项的化合物以及包括一种或多种形式的信息的说明 书，所述信息选自：指明给予所述组合物所针对的疾病状态、组合物 的保存信息、给药信息和有关如何给予所述组合物的用法说明。在一 个特别的变型中，该药剂盒包括多剂量形式的化合物。
[0160]在其方面的仍另一方面，提供了一种制造品，其包括上述实施 方案和变型中任一项的化合物以及包装材料。在一个变型中，该包装 材料包括用于装化合物的容器。在一个特别的变型中，该容器包括标 示一种或多种下述信息的标签：给予所述化合物所针对的疾病状态、 保存信息、给药信息和/或有关如何给予所述化合物的用法说明。在另 一个变型中，该制造品包括多剂量形式的化合物。
[0161]在其方面的进一步方面，提供了一种治疗方法，其包括向受试 者给药上述实施方案和变型中任一项的化合物。
[0162]在其方面的另一方面，提供了抑制促分裂原活化蛋白激酶 (MEK)的方法，其包括将MEK与上述实施方案和变型中任一项的化 合物进行接触。
[0163]在其方面的再另一方面，提供了一种抑制促分裂原活化蛋白激 酶(MEK)的方法，其包括使上述实施方案和变型中任一项的化合物存 在于受试者体内从而在体内抑制MEK。
[0164]在其方面的进一步方面，提供了一种抑制促分裂原活化蛋白激 酶(MEK)的方法，其包括向受试者给予在体内转化成第二种化合物的 第一种化合物，其中该第二种化合物在体内抑制MEK，该第二种化 合物为上述实施方案和变型中任一项的化合物。
[0165]在其方面的另一方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对该 疾病状态，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病理 和/或症状的活性，该方法包括使上述实施方案和变型中任一项的化合 物以对该疾病状态治疗上有效的量存在于受试者体内。
[0166]在其方面的再另一方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对 该疾病状态，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病 理和/或症状的活性，该方法包括对受试者给予上述实施方案和变型中 任一项的化合物，其中该化合物以对该疾病状态治疗上有效的量存在 于所述受试者体内。
[0167]在其方面的进一步方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对 该疾病方法，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病 理和/或症状的活性，该方法包括向受试者给予在体内转化成第二种化 合物的第一种化合物，其中该第二种化合物在体内抑制MEK。需要 注意，本发明化合物可以是第一种或第二种化合物。
[0168]在以上各方法的一个变型中，所述疾病状态选自癌性过度增殖 性障碍(例如，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、 乳腺癌、头癌、颈癌、肾脏癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠 癌、表皮样癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌或甲状腺癌)；非癌性过度增 殖性障碍(例如，皮肤良性增生(例如，牛皮癣)、再狭窄和良性前列腺 肥大(BPH))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；预防性胚细胞植入；治疗与 血管生成或血管发生相关的疾病(例如，肿瘤血管发生，急性和慢性 炎性疾病例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎性肠病，皮肤病例 如牛皮癣、湿疹(excema)和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早 熟性视网膜病，年龄相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑素瘤， 卡波西肉瘤，以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠 癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗塞和中风中 的再灌注损伤以及炎性关节炎)；败血症性休克；T-细胞介导的免疫抑 制有价值的疾病(例如，预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、红斑 狼疮、多发性硬化和类风湿性关节炎)；动脉粥样硬化；抑制角质形成 细胞对生长因子混合物的应答；及其它疾病。
[0169]在上述各方法的另一变型中，所述促分裂原活化蛋白激酶 (MEK)是MEK1。在上述各方法的再另一变型中，所述促分裂原活化 蛋白激酶(MEK)是MEK2。
[0170]在其方面的另一方面，提供了一种抑制细胞外调节激酶(ERK) 的方法，其包括使ERK与上述实施方案和变型中任一项的化合物接 触。
[0171]在其方面的仍另一方面，提供了一种抑制细胞外调节激酶 (ERK)的方法，其包括使上述实施方案和变型中任一项的化合物存在 于受试者体内从而在体内抑制ERK。
[0172]在其方面的再另一方面，提供了一种抑制细胞外调节激酶 (ERK)的方法，其包括向受试者给予在体内转化成第二种化合物的第 一种化合物，其中该第二种化合物在体内抑制ERK，该第二种化合物 为上述实施方案和变型中任一项的化合物。
[0173]在上述方法的一个变型中，所述细胞外调节激酶(ERK)是 ERK1。在上述方法的另一个变型中，所述细胞外调节激酶(ERK)是 ERK2。
[0174]在其方面的另一方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对该 疾病状态，B-Raf基因突变会促进该疾病状态的病理和/或症状，所述 疾病状态包括，例如，黑素瘤、肺癌、结肠癌和其它肿瘤类型。
[0175]在其方面的仍另一方面，本发明涉及上述实施方案和变型中任 一项的化合物作为药物的用途。
[0176]在其方面的再另一方面，本发明涉及上述实施方案和变型中任 一项的化合物在制备用于抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的药物 中的用途。
[0177]在其方面的进一步方面，本发明涉及上述实施方案和变型中任 一项的化合物在制备用于治疗疾病状态的药物中的用途，对该疾病状 态，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病理和/或症 状的活性。
[0178]在其方面的再进一步方面，本发明涉及上述实施方案和变型中 任一项的化合物在制备用于治疗过度增殖性障碍；胰腺炎；肾脏疾病； 疼痛；与胚细胞植入相关的疾病；与血管生成或血管发生相关的疾病； 哮喘；中性粒细胞趋化性；和败血症性休克的药物中的用途。MEK抑制剂的盐、水合物和前药
[0179]应该意识到本发明的化合物可以盐、水合物以及在体内转化成 本发明化合物的前药的形式存在，并任选地以所述盐、水合物和前药 的形式给药。例如，将本发明的化合物转化成其药学上可接受的盐形 式并以该形式使用它们包括在本发明的范围之内，根据本技术领域公 知的方法，药学上可接受的盐衍生自多种有机和无机酸以及碱。
[0180]当本发明的化合物具有游离碱形式的时候，化合物可制备成药 学上可接受的酸加成盐的形式，其通过将游离碱形式的化合物与药学 上可接受的无机或有机酸反应进行制备，例如，氢卤化物如氯化氢、 溴化氢、碘化氢；其他的无机酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐、磷 酸盐等；以及烷基和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸 盐；以及其他的有机酸及其相应的盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、 琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的 其他的酸加成盐包括，但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天 冬氨酸盐、酸式硫酸盐、酸式亚硫酸、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐 (camphorate)、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷 丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、 十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖酸二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛 酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptaoate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷 酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、氢氯酸 盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、 异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、 偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟 酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶脂酸盐(pectinate)、 过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和苯二甲酸 盐。应该意识到游离碱与其各自的盐形式在物理性质上有些不同，如 极性溶剂中的溶解度，但是在其它方面对于本发明的目的而言盐等同 于其各自的游离碱形式。
[0181]当本发明的化合物具有游离酸形式的时候，药学上可接受的碱 加成盐可通过将化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱 反应制备得到。此类碱的实例为碱金属氢氧化物包括氢氧化钾、氢氧 化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属 烷氧化物，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱如氢氧化铵、哌啶、 二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括本发明的化合物的铝盐。本发明 的其他碱盐包括，但不限于：铜、正铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二 价锰、钾、钠和锌盐。有机碱盐包括，但不限于，与下述物质形成的 盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺以及碱 性的离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、 胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、二乙醇胺、2- 二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、 N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、 异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、 哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙 胺、三甲基胺、三丙基胺以及三(羟基甲基)-甲基胺(丁三醇胺)。应该 意识到游离酸形式与其各自的盐形式在物理性质上有些不同，如极性 溶剂中的溶解度，但是在其它方面对于本发明的目的来说盐等同于其 各自的游离酸形式。
[0182]包括碱性含氮的基团的本发明化合物可利用这类试剂如(C1-4) 烷基卤化物例如，甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和 碘化物；二(C1-4)烷基硫酸酯，例如，二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯； (C10-18)烷基卤化物，例如，癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十 八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-4)烷基卤化物、例如， 苄基氯和苯乙基溴进行季铵化。所述的盐容许制备水溶和油溶的本发 明的化合物。
[0183]本发明化合物的N-氧化物可通过对本领域的普通技术人员而 言公知的方法制备得到。例如，N-氧化物可通过将非氧化形式化合物 用氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过 氧苯甲酸等)在合适的惰性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)中在约 0℃下处理制备得到。或者，化合物的N-氧化物可从适当的原料的 N-氧化物制备得到。
[0184]本发明化合物的前药衍生物可通过修饰本发明化合物的然后 在体内转化成不同取代基的取代基制备得到。应该注意的是在许多情 形下，前药自身也在本发明的化合物的范围之内。例如，前药可通过 将化合物与氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰基氧基烷基氯代甲酸酯 (carbonochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)或酰基化试剂反应制备得 到。制备前药的方法的其他实例描述于Saulnier等人(1994)， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985。
[0185]也可制备本发明化合物的受保护的衍生物。适用于产生保护基 及其去除的技术的实例可见于T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，Inc.1999。
[0186]在本发明的方法中，本发明的化合物还可方便地制备或形成为 溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可方便地通过从水性/ 有机溶剂混合物中，利用有机溶剂如二氧杂环己二烯(dioxin)、四氢呋 喃或甲醇重结晶制备得到。
[0187]本文使用的“药学上可接受的盐”意在包含本发明任何化合物， 其以其盐的形式使用，尤其是与游离形式的化合物或化合物的不同盐 形式相比，其中盐使化合物具有改善的药代动力学性质。药学上可接 受的盐形式还可对化合物初始赋予其以前不具有的期望的药代动力学 性质，并且相对于其在体内的治疗活性而言甚至可以积极地影响化合 物的药效学。可被有利地影响的药代动力学性质的实例为化合物通过 细胞膜转运的方式，其进一步可直接地并且积极地影响化合物的吸收、 分布、生物转化以及排泄。尽管药物组合物的给药途径很重要，并且 多种解剖学、生理以及病理因素能够关键性地影响生物利用度，但是 化合物的溶解度通常取决于所利用的特定盐形式的性质。本领域的普 通技术人员将意识到，化合物的水溶液将提供化合物进入被治疗的受 试者体内的最快速吸收，而脂质溶液和混悬液以及固体剂型，将导致 化合物较不快速的吸收。MEK抑制剂的制备
[0188]可开发多种方法用来合成本发明化合物。用于合成这些化合物 的代表性方法提供在实施例中。但是，应该注意的是，本发明的化合 物也可利用其他人可能设计的其他的合成路线进行合成。
[0189]很容易地意识到，一些本发明的化合物具有连接至其他原子的 原子，其赋予该化合物特定的立体化学(例如，手性中心)。应该意识 到，本发明的化合物的合成可导致产生不同的立体异构体(即，对映体 和非对映体)的混合物。除非指明了具体的立体化学，引述的化合物意 在包括所有的不同可能的立体异构体。
[0190]本领域已知许多用于分离不同立体异构体混合物的方法。例 如，化合物的外消旋混合物可与光学活性的拆分试剂反应以形成一对 非对映体化合物。然后可分离非对映体以回收光学纯的对映体。可分 离的复合物还可用于拆分对映体(例如，结晶非对映体盐)。非对映体 通常具有足够不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)， 以至于利用这些差异能够很容易地分离这些化合物。例如，基于溶解 度的差异，非对映体通常利用色谱法或利用分离/拆分技术进行分离。 可用来从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的 描述可见于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen， Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley&Sons，Inc. (1981)。包含MEK抑制剂的组合物
[0191]可结合本发明化合物使用广泛多种组合物和给药方法。所述的 组合物可包括(除了本发明化合物以外)常规的药物赋形剂以及其他 的常规的药学上无活性的物质。另外，组合物可包括除本发明化合物 以外的活性剂。这些附加的活性剂可包括本发明的其他化合物，和/ 或一或多种其他的药用活性剂。
[0192]组合物可为气体、液体、半液体或固体形式，以对使用的给药 途径适合的方式进行配制。对于口服给药，通常使用胶囊和片剂。对 于肠胃外给药，通常使用如本文所述进行制备的冻干粉末的重构。
[0193]包括本发明化合物的组合物可经口服、肠胃外、腹膜内、静脉 内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊粘膜、鼻内、脂质体、 经吸入、阴道、眼内、通过局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、 脂肪内、关节内或鞘内给药或共同给药。本发明的化合物和/或组合物 也可以缓慢释放的剂型给药或共同给药。
[0194]MEK抑制剂和包括它们的组合物可以任何的常规的剂型给药 或共同给药。本发明上下文的共同给药意在指在协调治疗以达到改进 的临床结果的过程中给予多于一种的治疗剂，其中一种包括MEK抑 制剂。所述的共同给药还可共同延伸，即，在重叠的时期进行。
[0195]用于肠胃外、真皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬液可任选 地包括一或多种下述成分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥 发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他的合成的溶剂；抗微生物剂 如苄基醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸和酸式亚硫酸钠； 螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐； 用于调节张力的试剂如氯化钠或右旋糖，以及用于调节组合物酸性或 碱性的试剂，如碱或酸化试剂或缓冲剂如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、 氢氯酸以及有机酸如乙酸和柠檬酸。肠胃外制剂可任选地包含在安瓿、 一次性注射器或由玻璃、塑料或其他合适材料制成的单或者多剂量瓶 中。
[0196]当本发明化合物显示不足的溶解度的时候，可以使用使化合物 增溶的方法。所述的方法对本领域的普通技术人员是公知的，并且包 括，但不限于，利用助溶剂如二甲基亚砜(DMSO)，利用表面活性剂 如TWEEN或溶解在碳酸氢钠的水溶液中。化合物的衍生物如化合物 的前药也可用于配制有效的药物组合物。
[0197]一旦混合或加入本发明化合物至组合物中，可形成溶液、混悬 液、乳液等。形成的组合物的形式取决于多种因素，包括想要的给药 方式，以及化合物在所选载体或溶媒中的溶解度。减轻治疗的疾病需 要的有效的浓度可以利用经验的方法确定。
[0198]本发明的组合物任选地提供用于给药对人以及动物以单位剂 型给药，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、供吸入的干粉、颗粒剂、无菌 肠胃外用溶液或混悬液，以及口服溶液或混悬液，以及油-水乳剂，其 包含适宜量的化合物，特别是其药学上可接受的盐，优选钠盐。通常 配制药学治疗活性的化合物及其衍生物，并以单位-剂型或多-剂型给 药。本文使用的单位剂型，指物理上分散的单元，对人以及动物受试 者合适，并单独地以本领域公知的方式包装。各单位剂量包含预定量 的治疗活性化合物(该量足以产生期望的治疗作用)，结合需要的药 物载体、溶媒或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿和注射器单独包装 的片剂或胶囊。单位剂型可以其分数或多倍数给药。多剂型为包装在 单个容器中的多个相同的单位-剂型，其以分开的单位剂型给药。多剂 型的实例包括管形瓶，片剂或胶囊瓶，或品脱或加仑瓶。因此，多剂 型为在包装中没有隔离的多个单位剂量。
[0199]除了一或多种本发明化合物以外，组合物还可包括：稀释剂如 乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧基甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂 酸钙和滑石；以及粘合剂如淀粉，天然胶如阿拉伯胶明胶，葡萄糖， 糖蜜(molasses)，聚乙烯基吡咯烷，纤维素及其衍生物，聚维酮，交聚 维酮以及本领域的普通技术人员公知的其他的这类粘合剂。液体的药 学上可施用的组合物可以，例如，通过在载体例如水、盐水，右旋糖 水溶液、甘油、二醇、乙醇等中溶解、分散或以其它方式混合如上定 义的活性化合物以及任选的药物助剂，以形成溶液或混悬液进行制备。 如果需要，被给予的药物组合物还可含有少量的辅助物质，例如湿润 剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊 精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸 盐、以及其他的类似的试剂。制备这些剂型的确切方法是本领域公知 的或对本领域的普通技术人员而言是明显的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th 版，1975。被给予的组合物或制剂，在任何情形下，包含足量的本发明 的抑制剂以在体内降低MEK活性，从而治疗受试者的疾病状态。
[0200]剂型或组合物可任选地包括一或多种0.005％～100％(重量/重 量)的本发明化合物，以及余量包括其他物质如本文描述的那些物质。 对于口服给药，药学上可接受的组合物可任选地包括任何一或多种常 用的赋形剂，如，例如药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、 滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、 糖精钠、滑石。所述的组合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、粉末、 用于吸入器的干粉以及缓释制剂例如但不限于植入物和微囊化递送体 系，以及生物可降解的、生物相容的聚合物，如胶原、乙烯乙烯基乙 酸酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸以及其他。用于制备这些 制剂的方法对本领域的普通技术人员而言是公知的。组合物可任选地 包含0.01％-100％(重量/重量)的一或多种MEK抑制剂，任选地 0.1-95％并任选地1-95％。
[0201]抑制剂盐类，优选钠盐，可与保护化合物不被从身体快速消除 的载体进行配制，如时间释放制剂或包衣。制剂可还包括其他的活性 化合物以得到期望的性质组合。口服给药用的制剂
[0202]口服药物剂型可为固体、凝胶或液体。固体剂型的实例包括， 但不限于片剂、胶囊、颗粒剂以及大体积粉剂。更具体的口服片剂的 实例包括压制的、咀嚼锭剂以及片剂，其可以是肠溶包衣、糖包衣或 薄膜包衣的。胶囊的实例包括硬或软明胶胶囊。颗粒剂和粉末可以非 泡腾或泡腾形式提供。各自可与本领域的普通技术人员公知的其他的 成分组合。
[0203]在一些实施方案种，本发明化合物以固体的剂型，优选以胶囊 或片剂的形式提供。片剂、丸剂、胶囊、含片等可任选地包含一或多 种下述成分或类似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂； 助流剂；甜味剂：以及调味剂。
[0204]可使用的粘合剂的实例包括，但不限于，微晶纤维素、西黄蓍 胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。
[0205]可使用的润滑剂的实例包括，但不限于，滑石、淀粉、硬脂酸 镁或钙、石松属植物(lycopodium)以及硬脂酸。
[0206]可使用的稀释剂的实例包括，但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、 高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。
[0207]可使用的助流剂的实例包括，但不限于，胶态二氧化硅。
[0208]可使用的崩解剂的实例包括，但不限于，交联羧甲基纤维素钠、 淀粉乙醇酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、 琼脂和羧基甲基纤维素。
[0209]可使用的着色剂的实例包括，但不限于，任何批准的证明的水 溶的FD和C染料及其混合物；以及水不溶的FD和C染料，其悬浮 在氧化铝水合物中。
[0210]可使用的甜味剂的实例包括，但不限于，蔗糖、乳糖、甘露醇 和人工的甜味剂如环拉酸钠和糖精，以及任何喷雾干燥的香料。
[0211]可使用的调味剂的实例，包括，但不限于，从植物如水果提取 的天然香料以及产生令人愉快的感觉的合成的化合物混合物，如，但 不限于薄荷油和甲基水杨酸酯。
[0212]可使用的的湿润剂的实例包括，但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、 去水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
[0213]可使用的止吐包衣的实例包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、蜡、 虫胶、氨化的虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
[0214]可使用的薄膜包衣的实例包括，但不限于，羟基乙基纤维素、 羧基甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
[0215]如果期望口服给药，化合物的盐可任选地以组合物形式提供， 该组合物保护所述盐免受胃的酸性环境。例如，组合物可配制在肠溶 包衣中，其在胃中保持其完整性并在肠中释放活性化合物。组合物还 可组合抗酸药、或其他这类成分进行配制。
[0216]当剂量单位形式为胶囊时，其可任选地还包括液体载体如脂肪 油。此外，剂量单位形式可任选地还包括多种其他的物质，该物质改 善剂量单位的外观，例如，糖和其他的肠溶物质的包衣。
[0217]本发明化合物还可以酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂、喷 洒剂、口香糖等的成分给药。除了活性化合物以外，糖浆剂还可任选 地包括蔗糖作为甜味剂以及一些防腐剂、染料以及着色剂和调味剂。
[0218]本发明化合物还可与不损害所期望的作用的其他活性物质或 与补充所期望的作用的物质，如抗酸药、H2阻滞剂和利尿药一起混合。 例如，如果化合物用于治疗哮喘或高血压，其可分别地与其他的支气 管扩张药和抗高血压剂联合给药。
[0219]可包括在包含本发明化合物的片剂中药学上可接受的载体的 实例包括，但不限于粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调 味剂和湿润剂。肠溶包衣片剂，由于肠溶包衣，抵制了胃酸的作用， 并在中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖包衣片剂可为压制片剂，对该 片剂使用不同的药学上可接受的物质层。薄膜包衣片剂可为已经用聚 合物或其他合适包材进行包衣的压制片剂。多重压制的片剂可为利用 前述的药学上可接受的物质进行多于一个压制周期而制成的压制片 剂。着色剂也可用于片剂中。调味剂和甜味剂可用于片剂中，并且尤 其可用于形成咀嚼片剂和锭剂。
[0220]可使用的液体口服剂型的实例包括，但不限于，水溶液、乳剂、 混悬液、溶液和/或从非泡腾颗粒剂重构的混悬液以及从泡腾颗粒剂重 构的泡腾制剂。
[0221]可使用的水溶液的实例包括，但不限于，酏剂和糖浆剂。如本 文使用的酏剂指澄清的、甜味的、含水酒精制剂。可用于酏剂的药学 上可接受的载体的实例包括，但不限于溶剂。可使用的溶剂的具体实 例包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。这里使用的糖浆剂指浓缩的糖 的水溶液，例如，蔗糖。糖浆剂可任选地还包括防腐剂。
[0222]乳剂指两相体系，其中一种液体以小滴形式分散在整个另一种 液体中。乳剂可任选地为水包油或油包水乳剂。可用于乳剂的药学上 可接受的载体的实例包括，但不限于非水性液体、乳化剂和防腐剂。
[0223]可用于非泡腾颗粒剂，以重构成液体口服剂型的药学上可接受 的物质的实例包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。
[0224]可用于泡腾颗粒剂以重构成液体口服剂型的药学上可接受的 物质的实例，包括有机酸以及二氧化碳源。
[0225]着色剂以及调味剂可任选地用于上述所有的剂型中。
[0226]可使用的防腐剂的具体实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙 酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
[0227]可用于乳剂的非水性液体的具体的实例包括矿(物)油以及棉籽 油。
[0228]可使用的乳化剂的具体实例包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、 膨润土以及表面活性剂如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。
[0229]可使用的悬浮剂的具体实例包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄 蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味 剂包括蔗糖、糖浆剂、甘油以及人工甜味剂如环拉酸钠和糖精。
[0230]可使用的湿润剂的具体实例包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨 糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
[0231]可使用的有机酸的具体实例包括柠檬酸和酒石酸。
[0232]可用于泡腾组合物的二氧化碳源包括碳酸氢钠以及碳酸钠。着 色剂包括任何批准的证明的水溶的FD和C染料及其混合物。
[0233]可使用的调味剂的实例，包括从植物如水果提取的天然香料以 及产生令人愉快的感觉的合成的化合物混合物。
[0234]对于固体剂型、溶液或混悬液，例如碳酸丙烯酯、植物油或甘 油三酯中的溶液或混悬液优选地包封在明胶胶囊中。所述的溶液以及 其制备和包封公开在美国专利第4,328,245、4,409,239和4,410,545号 中。对于液体剂型，该溶液，例如在聚乙二醇中的溶液，可利用足量 的药学上可接受的液体载体例如水稀释以易于测量用于给药。
[0235]或者，液体或半-固体口服制剂可利用下述方法制备得到：通 过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇 酯(例如碳酸丙烯酯)以及其他的这类载体中，并将这些溶液或混悬液 包封在软或硬明胶胶囊壳中。其他的有用的制剂包括在美国专利第Re 28,819和4,358,603号中公开的那些。可注射的溶液和乳剂
[0236]本发明还涉及组合物，其被设计通过肠胃外给药施用本发明化 合物，通常特征在于皮下、肌肉内或静脉内注射。注射剂可配制成任 何常规的形式，例如为液体溶液或混悬液，适于在注射之前在液体中 形成溶液或混悬液的固体形式，或乳剂。
[0237]可结合本发明注射剂使用的赋形剂的实例包括，但不限于水、 盐水、右旋糖、甘油或乙醇。注射组合物还可任选地包括少量的无毒 性辅助物质如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂， 以及其他这类物质例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油 酸酯以及环糊精。本文中也想到了植入缓慢释放或持续释放体系，以 使保持恒定的剂量水平(参见例如，美国专利第3,710,795号)。在所述 的肠胃外组合物中包含的活性化合物的百分比高度依赖于其特定的性 质以及化合物的活性和受试者的需求。
[0238]制剂的肠胃外给药包括静脉内、皮下以及肌肉内给药。肠胃外 给药的制剂包括即可用于注射的无菌溶液；无菌干燥的可溶产品，如 本文描述的冻干粉末，其在使用之前即可与溶剂结合，包括皮下片剂； 即可用于注射的无菌混悬液；在使用之前即可与溶媒混合的无菌干燥 的不溶产品；以及无菌乳剂。溶液可为水性的或非水性的。
[0239]当静脉内给药的时候，合适的载体的实例包括，但不限于生理 盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及包含增稠和增溶剂如葡萄糖、聚乙二 醇以及聚丙二醇及其混合物的溶液。
[0240]可任选地用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体的实例包括， 但不限于水性溶媒、非水性溶媒、抗微生物剂、等张剂、缓冲剂、抗 氧化剂、局部麻醉药、助悬剂以及分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯 合剂和其他的药学上可接受的物质。
[0241]可任选地使用的水性溶媒的实例包括氯化钠注射液、林格注射 液、等张的右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳糖化的林格注 射液。
[0242]可任选地使用的非水性肠胃外溶媒的实例包括植物来源的不 挥发性油，棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
[0243]抑菌或抑真均菌浓度的抗微生物剂可加入至肠胃外制剂中，尤 其是当制剂包装在多剂量容器中并因此设计用于储存并且将取出多等 分样的时候。可使用的抗微生物剂的实例包括酚类或甲酚类、汞制剂、 苄基醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵 和苄索氯铵。
[0244]可使用的等张剂的实例包括氯化钠和右旋糖。可使用的缓冲剂 的实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可使用的抗氧化剂的实例包括硫酸氢 钠。可使用的局部麻醉药的实例包括盐酸普鲁卡因。可使用的助悬剂 和分散剂的实例包括羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素和聚乙 烯基吡咯烷酮。可使用的乳化剂的实例包括聚山梨酯80(TWEEN 80)。 金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。
[0245]药用载体还可任选包括用于水互溶溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙 二醇以及用于pH调节的氢氧化钠、氢氯酸、柠檬酸或乳酸。
[0246]抑制剂在肠胃外制剂中的浓度可进行调节以使注射剂给予药 学上的有效量，该量足以产生期望的药理作用。如本领域公知，使用 的抑制剂和/或剂量的准确浓度最终取决于患者或动物的年龄、重量以 及病症。
[0247]单位剂量的肠胃外制剂可包装在安瓿、管形瓶或带针头的注射 器中。如本领域公知并且实践的，所有用于肠胃外给药的制剂应该无 菌。
[0248]注射剂可设计用于局部和全身给药。通常配制治疗上有效的剂 量，以对所治疗的组织而言包含至少约0.1％w/w至约90％w/w或更 高，优选地多于1％w/w的MEK抑制剂的浓度。抑制剂可一次性地 给药或可分成许多更小的剂量以一定的时间间隔给药。应该理解精确 的剂量以及治疗持续的时间是下述因素的函数：肠胃外给予组合物的 部位、载体以及其他的变量，该变量可利用已知的测试方法或从体内 或体外测试数据外推进行经验性地确定。应该注意的是，浓度以及剂 量值还可随治疗个体的年龄变化。还应该理解的是，对任何特定的受 试者，具体的给药方案可能需要根据个体的需求以及给药或监督给药 制剂的人员的专业判断随时间变化。因此，本文公开的浓度范围意在 示例性的，并不意在限制要求保护的制剂的范围或者实施。
[0249]MEK抑制剂可任选地以微粉化或其他的合适的形式悬浮或可 衍生化以产生溶解度更高的活性产物或产生前药。得到的混合物的形 式取决于多种因素，包括想要的给药方式以及化合物在选择的载体或 溶媒中的溶解度。有效浓度足以减轻疾病状态的症状，并可以利用经 验方法确定。冻干粉
[0250]本发明化合物还可制备成冻干粉的形式，其可重构用于以溶 液、乳剂以及其他的混合物形式给药。冻干粉末还可配制成固体或凝 胶。
[0251]无菌冻干粉末可按照下述方法制备：将化合物溶解在包含右旋 糖或其他合适的赋形剂的磷酸钠缓冲溶液中。随后无菌过滤溶液，接 着在本领域的普通技术人员公知的标准条件下冻干提供期望的制剂。 简言之，冻干粉末可任选地按照下述方法制备：将右旋糖、山梨糖醇、 果糖、玉米糖浆剂、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂， 约1-20％，优选地约5-15％，溶解在合适的缓冲液如柠檬酸盐、磷酸 钠或钾或对本领域的普通技术人员而言公知的其他此类缓冲液中，通 常地，其为约中性pH。然后，将MEK抑制剂加入至形成的混合物中， 优选地在高于室温，更优选地在约30-35℃，并搅拌直至其溶解。得 到的混合物通过再加入缓冲液进行稀释至期望的浓度。得到的混合物 无菌过滤或处理去除颗粒并保证无菌，并分装到冻干用瓶中。各瓶可 包含单一剂量或多剂量的抑制剂。局部给药
[0252]本发明化合物还可以局部混合物的形式进行给药。局部混合物 可用于局部以及全身给药。得到的混合物可为溶液、混悬液、乳剂等， 并配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊 剂、糊剂、泡沫、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂 或合适于局部给药的任何其他的制剂。
[0253]MEK抑制剂可配制成用于局部给药的气雾剂，如通过吸入(参 见美国专利第4,044,126、4,414,209和4,364,923号，其描述了气雾剂， 用于递送可用于治疗炎性疾病尤其是哮喘的甾体药物)。这些用于对呼 吸道给药的制剂可为气雾剂的形式或用于喷雾器的溶液，或用于吹入 的微细粉末，单独或与惰性载体如乳糖结合。在这种情形下，制剂的 颗粒通常具有的直径小于50微米，优选地小于10微米。
[0254]抑制剂还可配制用于局部或表面应用，例如表面应用至皮肤以 及黏膜，如以凝胶、乳膏以及洗剂的形式用于眼睛中；或者应用于眼 睛，或者脑池内或椎管内应用。考虑到表面给药包括透皮递送以及还 用于对眼睛或黏膜给药或用于吸入疗法。单独或结合其他的药学上可 接受的赋形剂的MEK抑制剂的鼻用溶液也可用于给药。适于其他给药途径的制剂
[0255]根据治疗的疾病状态，还可使用其他的给药途径，如表面应用、 透皮贴剂以及直肠给药。例如，用于直肠给药的药物剂型为直肠栓剂、 为了全身作用的胶囊和片剂。本文使用的直肠栓剂指固态体，用于插 入至直肠中，其在体温下熔化或软化，释放一或多种药理学上或治疗 上活性的成分。用于直肠栓剂的药学上可接受的物质为基质或溶媒以 及提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、 碳蜡(聚氧化亚乙基二醇)以及脂肪酸的单-、二-以及三甘油酯的适宜混 合物。可使用多种基质的组合。升高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。 直肠栓剂可通过压制方法制备或利用模压制备。直肠栓剂的通常的重 量为约2～3gm。用于直肠给药的片剂和胶囊可利同样的药学上可接受 的物质以及利用与制备用于口服给药制剂的同样方法进行制备。制剂实施例
[0256]下述为可任选地适用于本发明化合物的具体的口服制剂、静脉 内用制剂和片剂制剂的实例。应该注意的是这些制剂可根据使用的具 体的化合物以及将被使用的制剂所针对的适应症而变化。                  口服制剂
本发明化合物      10-100mg
柠檬酸一水合物    105mg
氢氧化钠          18mg
调味剂
水                适量至100mL
静脉内制剂
本发明化合物      0.1-10mg
右旋糖一水合物    适量以调节等张
柠檬酸一水合物    1.05mg
氢氧化钠          0.18mg
注射用水          适量至1.0mL
片剂制剂
本发明化合物      1％
微晶纤维素        73％
硬脂酸            25％
胶体二氧化硅      1％
包含MEK抑制剂的药剂盒
[0257]本发明还涉及用于治疗与MEK有关的疾病的药剂盒以及其他 的制造品。应该注意的是，所述疾病意在涵盖下述所有病况：MEK 具有促进所述病况的病理和/或症状的活性。
[0258]在一个实施方案中，提供了一种药剂盒，其包含组合物以及使 用说明，该组合物包含至少一种本发明抑制剂。使用说明可标示给予 所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何给 予所述组合物的用法说明。药剂盒还可包括包装材料。包装材料可包 括用于容纳所述组合物的容器。药剂盒还可任选地包括其他的组分， 如用于给予所述组合物的注射器。药剂盒可以包括单或多剂量形式的 组合物。
[0259]在另一个实施方案中，提供了一种制造品，其包含组合物以及 包装材料，该组合物包含至少一种本发明抑制剂。包装材料可以包括 用于放置组合物的容器。容器可任选地包括标签，该标签标示给予所 述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何给予 所述组合物的用法说明。药剂盒还可任选包括其他的组分，如用于给 予所述组合物的注射器。药剂盒可包括单或多剂量形式的组合物。
[0260]应该注意的是，用于本发明的药剂盒和制造品的包装材料可形 成许多分开的容器如分开的瓶或分开的箔包装。容器可为本领域公知 的任何常规的形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或 卡纸板箱，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如，以将”再充填” 片剂放入不同的容器中)或具有用于根据治疗方案挤压出包装的单独 剂量的泡眼包装。使用的容器取决于涉及的确切剂型，例如常规的卡 纸板箱通常不用来装液体混悬液。可行的是可在单一的包装中一起使 用多于一种容器以销售单一的剂型。例如，片剂可包含在瓶中，后者 装在箱中。药剂盒通常包括单独成分给药的说明。当单独的成分优选 地以不同的剂型(例如，口服、局部、透皮和肠胃外)给药、以不同的 给药间隔给药时，或者当处方医生期望调整所述组合的单独成分时， 药剂盒形式是特别有利的。
[0261]本发明药剂盒的一个具体实例为所谓的泡眼包装。泡眼包装是 包装工业领域中公知的，并且广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶 囊等)。泡眼包装通常由一片相对坚硬材料组成，该片被优选地透明的 塑料材料覆盖。在包装的过程中，在塑料箔上形成凹陷。凹陷具有要 包装的单个片剂或胶囊的大小和形状，或者可以具有容纳多个要包装 的片剂和/或胶囊的大小和形状。接着，相应地将片剂或胶囊放置在凹 陷中，并在与形成凹陷的方向相反的箔面上，对着塑料箔密封那片相 对坚硬的材料。结果，根据需要，在塑料箔和所述片之间的凹陷中的 片剂或胶囊单个地密封或共同密封。优选地，所述片的强度能使得片 剂或胶囊可通过在凹陷上利用人工施加压力，从而在所述片上在凹陷 位置处形成开口，将从泡罩中取出。然后可以通过所述的开口，取出 片剂或胶囊。
[0262]药剂盒另一具体实施方案为分配器，其设计用来以其需要的 应用次序一天一次分配每日剂量。优选地，分配器装配有记忆辅助器， 以进一步有利于顺从于给药方案。该记忆辅助器的实例为机械计数器， 其显示已经分配的每日剂量的数目。该记忆辅助器的另一实例为电池 提供能量的微型芯片记忆器，其结合有液晶读出器或可听见的提醒信 号，例如，读出已经服用的最近日剂量的日期和/或提醒将服用下一剂 量的日期。剂量、宿主和安全性
[0263]本发明化合物是稳定的，并且可以安全地使用。特别是，本发 明化合物可作为MEK抑制剂用于许多受试者(例如，人、非人类哺乳 动物和非哺乳动物)。最佳剂量可以根据例如以下的条件而改变：受试 者类型、受试者体重、给药途径和所用特定化合物的具体性质。通常， 给成年人(体重约60kg)口服给药的日剂量为约1至1000mg，约3至 300mg，或约10至200mg。应理解，日剂量可以在一天中以单次给 药给予，或者以多(例如，2或3)份给予。联合治疗
[0264]广泛多种的治疗剂可与本发明MEK抑制剂具有治疗加和性作 用或协同作用。此类治疗剂可与该MEK抑制剂加和或协同组合，以 抑制不需要的细胞生长，例如不适当的导致不希望的良性病况或肿瘤 生长的细胞生长。
[0265]在一个实施方案中，提供了一种用于治疗细胞增殖疾病状态的 方法，其包括用本发明化合物与抗增殖剂联合治疗细胞，其中在所述 细胞用所述抗增殖剂治疗之前、同时和/或之后，所述细胞用所述抗增 殖剂治疗，本文称其为联合治疗。需要注意，一种药物在另一种药物 之前的治疗在本文称为序贯疗法，即使这些药物还一起被给药。需要 注意，当药物彼此在前或在后给药时，以及当药物同时给药时，它们 也被涵盖在联合治疗内。
[0266]可与MEK抑制剂联合使用的治疗剂的实例包括，但不限于， 抗癌剂、烷化剂、抗生素类药、抗代谢药、激素类药、植物衍生的药 剂和生物药剂。
[0267]烷化剂是多功能化合物，它们具有用烷基取代氢离子的能力。 烷化剂的实例包括，但不限于，二氯乙胺类(氮芥类，例如苯丁酸氮 芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶类 (例如塞替派)、烷基烷酮磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡 莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非典型烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和 丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸酯、氨基、羟 基、巯基(sulfihydryl)、羧基和咪唑基团反应。在生理条件下，这 些药物离子化并产生带正电荷的离子，其连接到敏感的核酸和蛋白质， 导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。包括MEK抑制剂和烷化剂的联合 治疗可对癌症具有治疗协同作用，并且减少与这些化学治疗剂相关的 副作用。
[0268]抗生素类药是一类药，它们以类似于抗生素的方式作为天然产 物的修饰物而产生。抗生素类药的实例包括，但不限于，蒽环类抗生 素(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂 霉素C、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素(plicatomycin)。这些抗 生素类药通过靶向不同的细胞成分来干扰细胞生长。例如，通常认为 蒽环类抗生素在转录活性DNA的区域干扰DNA拓扑异构酶II的作 用，这导致DNA链分裂。通常认为博来霉素螯合铁并形成活化的络 合物，其然后结合至DNA的碱基，导致链分裂和细胞死亡。包括MEK 抑制剂和抗生素类药的联合治疗可对癌症具有治疗协同作用，并且减 少与这些化学治疗剂相关的副作用。
[0269]抗代谢药是一类药，它们干扰对癌细胞生理和增殖而言重要的 代谢过程。活跃增殖的癌细胞需要连续合成大量的核酸、蛋白质、脂 质和其它重要的细胞成分。许多抗代谢剂抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成， 或者抑制DNA复制的酶。一些抗代谢剂还干扰核糖核苷的合成以及 RNA和/或氨基酸代谢和蛋白质合成。通过干扰重要的细胞成分的合 成，抗代谢剂可延迟或阻止癌细胞的生长。抗代谢药的实例包括，但 不限于，氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟 基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸 氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、门冬酰胺酶和吉西他滨。包括MEK抑 制剂和抗代谢药的联合治疗对癌症可具有治疗协同作用，并且减少与 这些化学治疗剂相关的副作用。
[0270]激素类药是一类药，它们调节其靶器官的生长和发育。大多数 激素类药是性甾体激素及其衍生物以及其类似物，例如雌激素、雄激 素和孕酮类。这些激素类药可用作性甾体激素的受体的拮抗剂，以下 调节受体表达和重要基因的转录。此类激素类药的实例是合成的雌激 素(例如己烯雌酚)、抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾酮 和雷洛昔芬)、抗雄激素药(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)、芳香酶抑 制药(例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、 亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。包括MEK抑制剂和激素类药 的联合治疗对癌症可具有治疗协同作用，并且减少与这些化学治疗剂 相关的副作用。
[0271]植物衍生的药剂是一类药，它们产生于植物或基于所述药物的 分子结构进行修饰。植物衍生的药剂的实例包括，但不限于，长春花 生物碱类(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、 鬼臼毒素类(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷类(例 如，紫杉醇和多西他赛)。这些植物衍生的药剂通常作为抗有丝分裂剂 起作用，其结合微管蛋白并抑制有丝分裂。据认为鬼臼毒素类例如依 托泊苷通过与拓扑异构酶II相互作用而干扰DNA合成，导致DNA 链分裂。包括MEK抑制剂和植物衍生的药剂的联合治疗对癌症可具 有治疗协同作用，并且减少与这些化学治疗剂相关的副作用。
[0272]生物药剂是这样一类生物分子，它们在单独使用或者与化学治 疗和/或放射治疗联合使用时诱发癌症/肿瘤消退。生物药剂的实例包 括，但不限于，免疫调节蛋白例如细胞因子、抗肿瘤抗原的单克隆抗 体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。包括MEK抑制剂和生物药剂的联合 治疗对癌症可具有治疗协同作用，提高患者对致瘤信号的免疫应答， 并且减少与这些化学治疗剂相关的潜在副作用。
[0273]细胞因子具有显著的免疫调节活性。一些细胞因子例如白介素 -2(IL-2，阿地白介素)和干扰素具有已证明的抗肿瘤活性，并且已批准 用于转移性肾细胞癌和转移性恶性黑色素瘤患者的治疗。IL-2是一种 T-细胞生长因子，其对T-细胞-介导的免疫反应是中心性的。IL-2对 某些患者的选择性抗肿瘤作用被认为是细胞介导的免疫反应的结果， 该免疫反应区别自身和非自身。可用于与MEK抑制剂结合的白介素 的实例包括，但不限于，白介素2(IL-2)，和白介素4(IL-4)，白介素 12(IL-12)。
[0274]干扰素包括超过23种的具有重叠活性的相关亚型，全部的IFN 亚型均在本发明范围内。IFN已证实具有对抗许多实体瘤和血液学恶 性肿瘤的活性，其中后者显示特别敏感。
[0275]可与MEK抑制剂结合使用的其它细胞因子包括对造血功能和 免疫功能产生显著作用的那些细胞因子。此类细胞因子的实例包括， 但不限于红细胞生成素，粒细胞-CSF(非格司亭)，以及粒细胞巨噬细 胞-CSF(沙格司亭)。这些细胞因子可以与MEK抑制剂结合使用，以 减少化学治疗诱导的髓细胞生成毒性。
[0276]细胞因子以外的其它免疫调变剂也可以与MEK抑制剂结合使 用，以抑制异常细胞生长。此类免疫调变剂的实例包括，但不限于卡 介苗、左旋咪唑和奥曲肽，即一种长效的八肽，其模拟天然存在的激 素生长抑素的作用。
[0277]抗肿瘤抗原的单克隆抗体是对抗由肿瘤表达的抗原(优选肿瘤 特异性抗原)所产生的抗体。例如，单克隆抗体(曲妥 珠单抗)对抗人表皮生长因子受体2(HER2)而产生，HER2在某些乳腺 肿瘤包括转移性乳癌中过表达。HER2蛋白的过表达与更多的侵袭性 疾病和临床中较差的预后有关。用作单一药物用于治 疗转移性乳癌患者，其肿瘤过表达HER2蛋白。包括MEK抑制剂和 的联合治疗对肿瘤特别是对转移性癌可具有治疗协同 作用。
[0278]抗肿瘤抗原的单克隆抗体的另一实例是(利妥昔 单抗)，其对抗淋巴瘤细胞上的CD20而产生，并选择性耗竭正常的和 恶性的CD20+pre-B和成熟B细胞。用作单一药物用于 治疗复发性或难治性低级别或滤泡，CD20+，B细胞非何杰金氏淋巴瘤 的患者。包括MEK抑制剂和的联合治疗不但对淋巴瘤可 具有治疗协同作用，而且对恶性肿瘤的其它形式或类型也可具有治疗 协同作用。
[0279]肿瘤抑制基因是这样的基因，其发挥抑制细胞生长和分裂周期 的作用，由此防止瘤形成发展。肿瘤抑制基因的突变使细胞忽略抑制 信号网络的一种或多种成分，克服细胞周期检查点，并导致更高速率 的受控细胞生长-癌症。肿瘤抑制基因的实例包括，但不限于，DPC-4、 NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
[0280]DPC-4与胰腺癌有关，并参与抑制细胞分裂的细胞质途径。 NF-1编码抑制Ras(一种细胞质抑制蛋白)的蛋白。NF-1与神经系 统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤以及髓细胞性白血病相关。NF-2编码核 蛋白，其与神经系统的脑脊膜瘤、神经鞘瘤和室管膜瘤有关。RB编 码pRB蛋白，一种为细胞周期主要抑制剂的核蛋白。RB与视网膜成 神经细胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳癌有关。P53编码p53 蛋白，其调节细胞分裂，并能够诱发细胞凋亡。p53的突变和/或失活 发现在众多癌症中。WT1与肾的维尔姆斯(Wilms)瘤有关。BRCA1与 乳癌和卵巢癌有关，而BRCA2与乳癌有关。肿瘤抑制基因可转移到 肿瘤细胞中，在这里它发挥其肿瘤抑制功能。包括MEK抑制剂和肿 瘤抑制物的联合治疗对罹患各种形式的癌症的患者可具有治疗协同作 用。
[0281]癌症疫苗是一类药物，它们诱导身体对肿瘤的特异性免疫反 应。研究和开发以及临床试验中的大多数癌症疫苗是肿瘤相关抗原 (TAA)。TAA是多类结构(即蛋白质类、酶类或碳水化合物类)，其存 在于肿瘤细胞中，并在正常细胞中相对缺乏或者减少。由于对肿瘤细 胞相当独特，TAA为免疫系统提供了靶标，以识别并引起它们破坏。 TAA的实例包括，但不限于神经节苷酯(GM2)、前列腺特异性抗原 (PSA)、α甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(产生于结肠癌以及其它腺 癌，例如乳癌、肺癌、胃癌和胰腺癌)、黑素瘤相关抗原(MART-1、 gp100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒E6和E7片段、antologous 肿瘤细胞和同种异体肿瘤细胞的全细胞或部分/溶胞产物。
[0282]佐剂可用于增加对TAA的免疫应答。佐剂的实例包括，但不 限于，卡介苗(BCG)、内毒素脂多糖类、鍉孔血蓝蛋白(GKLH)、白 介素-2(IL-2)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和环磷酰胺 (cytoxan)，即一种化学治疗剂，其被认为在低剂量给药时减少肿瘤诱 导的抑制。
[0283]可与MEK抑制剂联合使用的治疗剂的进一步的实例包括，但 不限于，Pl3/Akt信号抑制剂。可与MEK抑制剂联合使用的Pl3/Akt 抑制剂的实例包括，但不限于，人表皮生长因子受体(HER2)抑制剂。 HER2抑制剂的实例包括，但不限于，(曲妥珠单抗)和 (拉帕替尼)。一种可口服给药的小分子，抑制 ErbB1和ErbB2受体的酪氨酸激酶成分。ErbB1和ErbB2的刺激作 用与细胞增殖有关，并且与多种参与肿瘤进展、侵袭和转移的过程有 关。这些受体的过表达已报道于许多人类肿瘤中，并且与预后不良和 降低的总存活有关。
[0284]可与MEK抑制剂联合使用的治疗剂再进一步的实例包括，但 不限于，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。可与MEK抑制剂联合使用 的HDAC抑制剂的实例包括，但不限于，N-辛二酰苯胺异羟肟酸 (SAHA)。实施例
MEK抑制剂的制备
[0285]可开发多种方法用来合成本发明化合物。用于合成这些化合物 的代表性方法提供在实施例中。但是，应该注意的是，本发明的化合 物也可利用其他人可能设计的其他的合成的路线进行合成。
[0286]很容易地意识到一些本发明的化合物具有连接至其他原子的 原子，其赋予该化合物特定的立体化学(例如，手性中心)。应该意识 到本发明的化合物的合成可导致产生不同的立体异构体(即，对映体和 非对映体)的混合物。除非指明了具体的立体化学，引述的化合物包括 所有的不同可能的立体异构体。
[0287]本领域已知许多用于分离不同立体异构体混合物的方法。例 如，化合物的外消旋混合物可与光学活性的拆分试剂反应以形成一对 非对映体化合物。然后可分离非对映体以回收光学纯的对映体。可分 离的复合物还可用于拆分对映体(例如，结晶非对映体盐)。非对映体 通常具有足够不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)， 并且可以利用这些差异很容易地分离这些化合物。例如，基于溶解度 的差异，非对映体通常利用色谱法或利用分离/拆分技术进行分离。可 用来从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描 述可见于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers， Racemates and Resolutions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)。
[0288]通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机 酸反应，本发明化合物还可被制备成药学上可接受的酸加成盐。或者， 通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应， 可以制备化合物的药学上可接受的碱加成盐。适用于制备化合物的药 学上可接受的盐的无机和有机的酸和碱描述于本申请的定义部分中。 或者，使用原料或中间体的盐可以制备化合物的盐形式。
[0289]可以从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备化合物的游离酸 或游离碱形式。例如，通过用适合的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化 钠等)处理，呈酸加成盐形式的化合物可以被转化成相应的游离碱。通 过用适合的酸(例如，盐酸等)处理，呈碱加成盐形式的化合物可以被 转化成相应的游离酸。
[0290]本发明化合物的N-氧化物可通过对本领域的普通技术人员而 言公知的方法制备得到。例如，N-氧化物可通过将非氧化形式化合物 用氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过 氧苯甲酸等)在合适的惰性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)中在约 0℃下处理制备得到。或者，化合物的N-氧化物可从适当的原料的 N-氧化物制备得到。
[0291]在适宜的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、二氧杂环己烷水 溶液等)中，在0至80℃下，通过用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三 苯膦、氢硼化锂、氢硼化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理，可以从化 合物的N-氧化物制备呈非氧化形式的化合物。
[0292]化合物的前药衍生物可通过本领域技术人员已知的方法制备 得到(例如，进一步细节参见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，适宜的前药可通 过使未衍生的化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰基氧基烷 基氯代甲酸酯(carbonochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应制备得 到。
[0293]化合物的受保护的衍生物可通过本领域技术人员已知的方法 制备得到。适用于产生保护基及其去除的技术的详细说明可见于T.W. Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley& Sons，Inc.1999。
[0294]在本发明的方法中，本发明的化合物可方便地制备或形成为溶 剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可方便地通过从水性/有 机溶剂混合物中，利用有机溶剂如二氧杂环己二烯、四氢呋喃或甲醇 重结晶制备得到。
[0295]本发明的化合物还可制备成其单独的立体异构体形式，其是通 过将化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应以形成一对非 对映体化合物，分离非对映体并回收光学纯的对映体制备的。尽管对 映体的拆分可利用化合物的共价非对映体衍生物进行，但可分离的复 合物是优选的(例如，结晶的非对映体盐)。非对映体具有不同的物理 性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且可利用这些差异 很容易地分离非对映体。基于溶解度差异通过色谱法或者优选通过分 离/拆分技术可以将非对映体分离。然后通过任何不产生外消旋化的实 用方法回收光学纯的对映体以及拆分试剂。可用来从其外消旋混合物 拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)。
[0296]本文使用用于这些方法、方案以及实施例中的符号以及惯例 与那些在当前的科技文献中使用的一致，例如，the Journal of the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry。 标准的单字母或三字母缩写通常用来表示氨基酸残基，其假定为L- 构型，除非另有说明。除非另有说明，所有的原料来自商业供应商并 且不经过进一步的纯化即使用。具体地，下述缩写可能用于实施例以 及说明书通篇：  μL(微升)   Ac(乙酰基)   atm(大气压)   ATP(腺苷三磷酸酯酶)   BOC(叔丁氧基羰基)   BOP(二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦   酸氯)   BSA(牛血清白蛋白)   CBZ(苄氧羰基)   CDI(1，1-羰基二咪唑)   DCC(二环己基碳二亚胺)   DCE(二氯乙烷)   DCM(二氯甲烷)   DMAP(4-二甲氨基吡啶)   DME(1，2-二甲氧基乙烷)   DMF(N，N-二甲基甲酰胺)   DMPU(N，N’-二甲基亚丙基脲)   DMSO(二甲基亚砜)   EDCI(乙基碳二亚胺盐酸盐)   EDTA(乙二胺四乙酸)   Et(乙基)   Et2O(乙醚)   EtOAc(乙酸乙酸)   FMOC(9-芴基甲氧基羰基)   g(克)   h(小时)   HOAc或AcOH(乙酸)
 HOBT(1-羟基苯并三唑)   HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)  HPLC(高压液相色谱法)   Hz(赫兹)  i.v.(静脉内)   IBCF(氯甲酸异丁酯)  i-PrOH(异丙醇)   L(升)  M(摩尔浓度)   mCPBA(间氯过苯甲酸)  Me(甲基)   MeOH(甲醇)  mg(毫克)   MHz(兆赫)  min(分钟)   mL(毫升)  mM(毫摩尔浓度)   mmol(毫摩尔)  mol(摩尔)   MOPS(吗啉丙磺酸)  mp(熔点)   NaOAc(乙酸钠)  OMe(甲氧基)   psi(磅/平方英寸)  RP(反相)   RT(室温)  SPA(闪烁迫近分析法)   TBAF(氟化四丁基铵)  TBS(叔丁基二甲基硅烷基)   tBu(叔丁基)  TEA(三乙胺)   TFA(三氟乙酸)  TFAA(三氟乙酸酐)   THF(四氢呋喃)  TIPS(三异丙基硅烷基)   TLC(薄层色谱法)  TMS(三甲基硅烷基)   TMSE(2-(三甲基硅烷基)乙基)  Tr(保留时间)
[0297]所有醚(ether)或Et2O为乙醚；盐水指饱和NaCl水溶液。除非 另有说明，所有的温度以℃(摄氏度)表示。所有的反应在惰性气氛下 在室温下进行，除非另有说明。
[0298]1H NMR谱在Bruker Avance 400上记录。化学位移以百万分 之份数(ppm)表示。耦合常数的单位为赫兹(Hz)。裂分模式描述表观多 重性并表示为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、 br(宽峰)。
[0299]低分辨的质谱(MS)以及化合物纯度数据在Waters ZQ LC/MS 单四极体系上得到，其装配了电喷雾离子化(ESI)源，UV检测器(220 和254nm)，以及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层色谱法在0.25mm E. Merck硅胶板(60F-254)上进行，用UV光，5％的磷钼酸乙醇溶液、(水 合)茚三酮或p-茴香醛溶液显影。急骤柱色谱法在硅胶(230-400目， Merck)上进行。
[0300]用于制备这些化合物的原料和试剂是可以从商业供应商处得 到的，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)、Bachem (Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)，或者可以通过本领域普通技 术公员公知的方法根据例如以下标准文献中所述的操作制备：Fieser 和Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，vols.1-17，John Wiley和 Sons，New York，NY，1991；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds， vols.1-5和supps.，Elsevier Science Publishers，1989；Organic Reactions，vols.1-40，John Wiley和Sons，New York，NY，1991；March J.：Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley和Sons，New York，NY；以及Larock：Comprehensive Organic Transformations， VCH Publishers，New York，1989。
[0301]本申请本文引用的全部文献的全部内容通过引用并入本文。本发明化合物的合成方案
[0302]本发明化合物可根据下文所示的反应方案来合成。本领域的普 通技术人员能够很容易地设计其他的反应方案。还应理解，可以改变 许多种不同的溶剂、温度和其它反应条件，以使反应产率最佳化。
[0303]在下文描述的反应中，必要的时候需要保护反应性官能团，例 如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些基团是终产物中需要 的，以避免其在反应中不必要的参与。可根据标准的实践使用常规的 保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts in″Protective Groups in Organic Chemistry″John Wiley和Sons，1991。
[0304]制备本发明化合物的一般合成路线显示于方案1。在回流下使 化合物A与PO(X1)3反应，其中X1是卤素(例如，Cl)，得到化合物B。 在-78～0℃下，或者在50～200℃的微波加热条件下，使用例如LDA 或BuLi使化合物B与苯胺偶合，得到化合物C。然后将化合物C用 氯甲酸苯酯和碱例如Et3N或吡啶处理，得到化合物D。最后，在 50～150℃的常规加热或微波加热条件下，用胺置换苯酚基团，得到本 发明化合物(化合物E)。方案1：

[0305]在特别的实施方案中，与方案1相关描述的路线可用于产生方 案1a和1b中描述的化合物。方案1a：

方案1b：

[0306]产生本发明其它化合物的合成路线显示于方案2。化合物C与 酰化试剂的酰化作用，得到本发明化合物(化合物F)。方案2：

[0307]在特别的实施方案中，与方案2相关描述的路线可用于产生方 案2a中描述的化合物。方案2a：

[0308]产生本发明其它化合物的合成路线显示于方案3。化合物G的 酸水解得到化合物H，其然后与苯胺偶合，得到本发明化合物(化合物 I)。方案3：

[0309]在特别的实施方案中，与方案3相关描述的路线可用于产生方 案3a中描述的化合物。方案3a：

[0310]产生本发明其它化合物的合成路线显示于方案4。化合物J与 苯胺偶合，得到化合物K，其然后被水解，得到本发明化合物(化合物 L)。方案4：

[0311]在特别的实施方案中，与方案4相关描述的路线可用于产生方 案4a中描述的化合物。方案4a：

[0312]使用本领域技术人员已知的各种技术的任意一种可以将手性 成分分离和纯化。例如，使用超临界流体色谱法(SFC)可以将手性成分 纯化。在一个特别的变型中，使用Berger分析型SFC系统(AutoChem， Newark，DE)进行手性分析型SFC/MS分析，所述Berger分析型SFC 系统由具有Berger FCM 1100/1200超临界流体泵和FCM 1200改性流 体泵的Berger SFC二元泵流体控制模块、Berger TCM 2000烘箱、和 Alcott 718自动采样器组成。该集成系统可由3.4版的BI-SFC Chemstation软件控制。可以用Waters ZQ 2000检测器进行检测，该 检测器以具有ESI界面的正模式、并在200-800Da扫描范围以每次扫 描0.5秒操作。色谱分离可以在ChiralPak AD-H、ChiralPak AS-H、 ChiralCel OD-H或ChiralCel OJ-H柱(5μ，4.6x 250mm；Chiral Technologies，Inc.West Chester，PA)上进行，使用10至40％甲醇作 为改性剂，并且用或不用乙酸铵(10mM)。可以使用多种流速的任意 一种，其包括，例如，1.5或3.5mL/min，入口压力设定为100bar。 此外，可以使用多种注射进样条件，包括，例如，注射进样为5或10μL， 在甲醇中，浓度为0.1mg/mL。
[0313]在另一个变型中，使用Berger MultiGram II SFC纯化系统进 行制备型手性分离。例如，可以将样品加载在ChiralPak AD柱(21x 250mm，10μ)上。在特别变型中，用于分离的流速可以是70mL/min， 注射体积至多2mL，入口压力设定为130bar。可适用重叠式注射以 增加效率。
[0314]在上述各反应程序或方案中，多种取代基可选自本文其它部分 教导的各种取代基。
[0315]基于以上反应方案的本发明特定化合物的合成描述公开于本 文。MEK抑制剂的实施例
[0316]通过以下实施例进一步举例说明本发明，但本发明不限于此， 以下实施例描述了本发明特定化合物的合成。实施例1：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮

[0317]向二异丙胺(12.0mL，85.8mmol)在THF(150mL)中的冰冷 溶液中加入正丁基锂(1.6M，在己烷基中的溶液，53.6mL，85.8 mmol)，并将该混合物在0℃和氮气氛下搅拌15min。将该混合物在 -78℃下冷却，并加入2-氟-4-碘苯胺(13.6g，57.3mmol)和THF(50 mL)。将该混合物在-78℃下搅拌30min。向该混悬液中，加入6-氯-1，3- 二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在THF/HMPA(1/1，50mL)中的溶液， 再将该混合物在-78℃下搅拌45min。移除干冰浴，再将该混合物在 室温下搅拌3h。通过蒸发除去THF，再将残余物溶解于乙酸乙酸中。 将有机层用水洗涤四次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将所 得深紫色的浆液混悬于CH2Cl2中，再通过过滤收集不溶的固体，得到 实施例1为白色固体(6.31g，59％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.34(s，3H)，3.57(s，3H)，5.12(s，1H)，5.64(s，1H)，7.07(t，J＝8.21Hz， 1H)，7.49-7.58(m，2H)。[M+H]计算值C12H11FIN3O2，376；实测值， 376。实施例2：(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0318]向实施例1(2.00g，5.33mmol)在吡啶(20mL)中的冰冷溶液中 加入氯甲酸苯酯(0.802mL，6.39mmol)，再将该混合物在室温下搅拌2 h。通过蒸发除去吡啶，再将残余物通过与二异丙基醚混合而固化。 通过过滤收集固体，用二异丙基醚洗涤，再在真空下干燥，得到化合 物2A(2.46g，93％)为白色固体。[M+H]计算值C19H15FIN3O4，496； 实测值，496。
[0319]将化合物2A(100mg，0.202mmol)和(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二 氧戊环-4-基)甲基)羟胺(149mg，1.01mmol)在THF(1.0mL)中的混合 物在80℃下加热15h。冷却之后，将该混合物在真空下浓缩，得到 淡黄白色固体。将此固体混悬于DMSO(1mL)/CH3CN(2mL)/H2O (10mL)的混合物中，再通过过滤收集不溶固体，得到化合物2B为白 色固体(53.2mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.38(s，3H)，1.46 (s，3H)，3.09(s，3H)，3.37(s，3H)，3.86(dd，J＝8.34，6.32Hz，1H)，4.03 (d，J＝5.31Hz，2H)，4.11(dd，J＝8.46，6.44Hz，1H)，4.41(t，J＝5.94Hz， 1H)，6.82(t，J＝8.46Hz，1H)，7.46-7.54(m，2H)，12.08(s，1H)，12.80 (s，1H)。[M+H]计算值C19H22FIN4O6，549；实测值，549。
[0320]向化合物2B(119mg，0.202mmol)在MeOH/H2O(10/1，2.2mL) 中的混悬液中加入p-TsOH一水合物(4mg，0.02mmol)，再在室温下 搅拌该混合物，15h之后，加入THF(2.0mL)和1N HCl(0.4mL)， 再在室温下搅拌该混合物。9h之后，加入THF(2.0mL)、MeOH(2.0 mL)和1N HCl(0.4mL)，再在室温下搅拌该混合物。24h之后，将该 混合物用饱和NaHCO3水溶液(1.0mL)中和，再在真空下浓缩。向该 残余物中加入水，再将该混合物用CHCl3萃取。有机层用盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，蒸发。通过LC-MS分离实施例2为白色固体。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δppm 3.09(s，3H)，3.38(s，3H)，3.59-3.78(m，2 H)，3.94-4.06(m，3H)，6.86(t，J＝8.34Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)， 12.11(s，1H)，12.48(s，1H)。[M+H]计算值C16H18FIN4O6，509；实测 值，509。实施例3：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0321]向化合物2A(100mg，0.202mmol)在THF(1.0mL)和DMF(5 滴)的混合溶剂中的混悬液中加入O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺的溶液 (31％w/w，在乙酸乙酸中，269mg，0.808mmol)，将该混合物在50℃ 下加热12h，再在80℃下加热12h。冷却之后，通过蒸发除去溶剂， 将残余物溶解于CH2Cl2。将此溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗 涤，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶柱纯化，得到化合物3B为无色 树胶状物。[M+H]计算值C17H18FIN4O5，505；实测值，505。
[0322]向化合物3B(60mg，0.119mmol)在EtOH(1.6mL)中的混悬液 中加入1N HCl(0.32mL，0.32mmol)，再在室温下搅拌该混合物。 1h之后，通过蒸发除去溶剂，再将残余物用CH2Cl2溶解。将此溶液 用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。使用 LC-MS纯化，得到实施例3为无色树胶状物(3.4mg)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 3.09(s，3H)，3.38(s，3H)，3.72-3.76(m，2H)， 4.00-4.05(m，2H)，5.45(br.s.，1H)，6.86(t，J＝8.34Hz，1H)，7.52(dd， J＝8.08，4.04Hz，2H)，11.99(s，1H)，12.57(s，1H)。[M+H]计算值 C15H16FIN4O5，479；实测值，479。实施例4：N-(环丙基甲氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0323]向化合物2A(132mg，0.267mmol)和O-(环丙基甲基)羟胺盐酸 盐(99mg，0.801mmol)在THF(1.0mL)中的混悬液中加入三乙胺 (0.112mL，0.801mmol)，在密封管中将该混合物在50℃下加热30 min，再在80℃下加热30min。向该混合物中，加入O-(环丙基甲基) 羟胺盐酸盐(231mg，1.87mmol)、三乙胺(0.261mL，1.87mmol)和 THF(1.0mL)，再将该混合物在80℃下搅拌1h。在真空下浓缩之后， 将残余物溶解于CH2Cl2，用1M NaHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干 燥，蒸发。通过硅胶柱纯化，得到实施例4为白色固体(45.2mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.29-0.35(m，2H)，0.58-0.65(m，2H)， 1.15-1.23(m，1H)，3.10(s，3H)，3.38(s，3H)，3.79(d，J＝7.33Hz，2H)， 6.82(t，J＝8.46Hz，1H)，7.45-7.54(m，2H)，11.95(s，1H)，12.93(s，1 H)。[M+H]计算值C17H18FIN4O4，489；实测值，489。实施例5：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-甲氧基-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0324]向化合物2A(100mg，0.202mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(84 mg，1.01mmol)在THF(1.0mL)中的混合物中加入三乙胺(0.140mL， 1.00mmol)，在密封管中将该混合物在80℃下加热3h。在真空下浓 缩之后，将残余物溶解于CHCl3，用1M NaHSO4和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，蒸发。使用LC-MS纯化，得到实施例5为白色固体(19.9 mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.12(s，3H)，3.40(s，3H)， 3.85(s，3H)，6.85(t，J＝8.34Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，11.98(s，1H)， 12.87(s，1H)。[M+H]计算值C14H14FIN4O4，449；实测值，449。实施例6：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-羟基-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0325]向化合物2A(50mg，0.101mmol)在THF(0.5mL)中的混悬液 中加入羟胺水溶液(50％w/w，0.0619mL，1.01mmol)，再在室温下搅 拌该混合物。1h之后，加入水，再将该混合物用CH2Cl2萃取2次。 将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。使用LC-MS 纯化，得到实施例6为白色固体(15.8mg)。1H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 3.11(s，3H)，3.38(s，3H)，6.83(t，J＝8.21Hz，1H)，7.48-7.56 (m，2H)，11.87(br.s.，1H)，12.26(br.s.，1H)。[M+H]计算值 C13H12FIN4O4，435；实测值，435。实施例7：2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰氨基)乙酸甲酸

[0326]根据实施例5的合成中所述类似操作，从甘氨酸甲酯盐酸盐合 成标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.09(s，3H)，3.40(s， 3H)，3.77(s，3H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，6.80(t，J＝8.21Hz，1H)， 7.44-7.55(m，2H)，10.36(br.s.，1H)，13.09(s，1H)。[M+H]计算值 C16H16FIN4O5，491；实测值，491。实施例8：2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺)乙酸

[0327]向实施例7(56mg，0.114mmol)在THF/MeOH(1/1，2.0mL)中 的溶液中加入1N NaOH水溶液(1.0mL)，再将该混合物在室温下搅 拌3h。加入1M NaHSO4水溶液，再将该混合物用CHCl3萃取2次。 将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。使用LC-MS纯 化，得到实施例8为白色固体(13.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 2.94(s，3H)，3.23(s，3H)，3.99(d，J＝5.31Hz，2H)，7.15(t， J＝8.59Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.80(dd，J＝10.11，1.77Hz，1H)，10.14 (br.s.，1H)，13.01(br.s.，1H)。[M+H]计算值C15H14FIN4O5，477；实 测值，477。实施例9：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四 氢嘧啶-5-甲酰肼

[0328]根据实施例6的合成中所述类似操作，从肼合成标题化合物。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.11(s，3H)，3.38(s，3H)，4.00(br. s.，2H)，6.81(t，J＝8.21Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，10.65(br.s.，1H)， 12.93(s，1H)。[M+H]计算值C13H13FIN5O3，434；实测值，434。实施例10：5-乙酰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮

[0329]根据化合物2A的合成中所述类似操作，从乙酸酐和实施例1 合成标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.71(s，3H)，3.07 (s，3H)，3.38(s，3H)，6.86(t，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，13.40 (s，1H)。[M+H]计算值C14H13FIN3O3，418；实测值，418。实施例11：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(呋喃-2-羰基)-1，3-二甲基嘧 啶-2，4(1H，3H)-二酮

[0330]向实施例1(100mg，0.267mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的混悬 液中加入三乙胺(0.0446mL，0.320mmol)和2-呋喃甲酰氯(0.0315mL， 0.320mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液 将反应猝灭，水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶柱纯化，得到实施例11为淡黄色固体 (73.7mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.32(s，3H)，3.53(s，3 H)，5.44(d，J＝1.52Hz，1H)，6.59-6.69(m，2H)，7.33-7.45(m，3H)， 7.72(d，J＝1.01Hz，1H)。[M+H]计算值C17H13FIN3O4，470；实测值， 470。实施例12：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-甲氧基乙酰基)-1，3-二甲基 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

[0331]向实施例1(100mg，0.267mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的混悬 液中加入三乙胺(0.0446mL，0.320mmol)和2-二甲氧基乙酰氯 (0.0293mL，0.320mmol)，将所得溶液在室温下搅拌。1h之后，加入 N，N-二甲基氨基吡啶(6.5mg，0.053mmol)，再将该混合物在室温下搅 拌1h。用1M NaHSO4水溶液将反应猝灭，水层用CH2Cl2萃取。将 合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶柱纯化， 得到实施例12为白色固体(105mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.08(s，3H)，3.37(s，3H)，3.50(s，3H)，4.81(s，2H)，6.88(t， J＝8.34Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，13.30(s，1H)。[M+H]计算值 C15H15FIN3O4，448；实测值，448。实施例13：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰 基)-1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

[0332]根据实施例12的合成中所述类似操作，从2-(2-甲氧基乙氧基) 乙酰氯合成标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.07(s，3 H)，3.36(s，3H)，3.41(s，3H)，3.63(dd，J＝5.56，3.54Hz，2H)，3.72 -3.78(m，2H)，4.91(s，2H)，6.87(t，J＝8.34Hz，1H)，7.49-7.56(m，2 H)，13.27(s，1H)。[M+H]计算值C17H19FIN3O5，492；实测值，492。实施例14：2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基)-2-氧代乙基乙酸酯

[0333]根据实施例12的合成中所述类似操作，从2-氯-2-氧代乙基乙 酸酯合成标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.22(s，3H)， 3.09(s，3H)，3.39(s，3H)，5.40(s，2H)，6.89(t，J＝8.34Hz，1H)，7.50 -7.60(m，2H)，13.06(s，1H)。[M+H]计算值C16H15FIN3O5，476；实 测值，476。实施例15：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-羟基乙酰基)-1，3-二甲基嘧 啶-2，4(1H，3H)-二酮

[0334]向实施例14(95mg，0.200mmol)在MeOH/THF/H2O(5/5/1， 4.4mL)中的混悬液中加入K2CO3(276mg，2.00mmol)，再在室温下 搅拌该混合物。1h之后，加入MeOH(2.0mL)、THF(2.0mL)和H2O (0.4mL)，再将该混合物在室温下搅拌另外5h。用1N HCl水溶液酸 化之后，将该混合物用MeOH和水稀释，再在真空下浓缩。将残余物 用水稀释，再用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥， 蒸发。使用LC-MS纯化，得到实施例15为无色无定形固体(14mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.09(s，3H)，3.37(s，3H)，4.88(s，2 H)，6.91(t，J＝8.34Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，12.95(s，1H)。[M+H] 计算值C14H13FIN3O4，434；实测值，434。
实施例16：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0335]将化合物16A(120mg，0.60mmol)混悬于浓硫酸(1ml)中。将该 混合物在80℃下加热2小时，冷却至室温，然后倾入到冰中。将所 得混合物用HPLC纯化，得到化合物16B为白色固体(70mg)。
[0336]向二异丙胺(0.105mL，0.750mmol)在THF(1.5mL)中的冰冷 溶液中加入正丁基锂(1.6M，在己烷基中的溶液，0.469mL，0.750 mmol)，并将该混合物在0℃和氮气氛下搅拌15min。将该混合物冷 却至-78℃，加入2-氟-4-碘苯胺(88.9mg，0.375mmol)在THF(0.5mL) 中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌15min。向该混合物中加入化 合物16B(16.3mg，0.075mmol)在HMPA(0.5mL)中的溶液，将该混 合物在-78℃下搅拌30min。移除干冰浴，再将该混合物在室温下搅 拌14h。将该混合物在冰中冷却，与1M NaHSO4水溶液混合，用乙 酸乙酸萃取。有机层用水洗涤3次，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅 胶柱纯化，得到实施例16为白色固体(18mg)。1H NMR(400MHz， 氯仿-d)δppm 3.09(s，3H)，3.39(s，3H)，5.54(br.s.，1H)，6.84(t， J＝8.46Hz，1H)，7.46-7.55(m，2H)，9.59(br.s.，1H)，13.25(s，1H)。 [M+H]计算值C13H12FIN4O3，419；实测值，419。实施例17：6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0337]根据实施例16的合成中所述类似操作，从4-碘-2-甲基苯胺合 成标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.31(s，3H)，2.99(s， 3H)，3.39(s，3H)，5.50(br.s.，1H)，6.60(d，J＝8.34Hz，1H)，7.49(dd， J＝8.08，1.77Hz，1H)，7.62(d，J＝1.77Hz，1H)，9.60(br.s.，1H)，13.04 (br.s.，1H)。[M+H]计算值C14H15IN4O3，415；实测值，415.实施例18：6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0338]根据实施例16的合成中所述类似操作，从4-溴-2-氯苯胺合成 标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.04(s，3H)，3.40(s， 3H)，5.53(br.s.，1H)，6.88(d，J＝8.34Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.59，2.27 Hz，1H)，7.64(d，J＝2.27Hz，1H)，9.58(br.s.，1H)，13.27(s，1H)。 [M+H]计算值C13H12BrClN4O3，389.0，387.0；实测值，389.0，387.0。实施例19：6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0339]根据实施例16的合成中所述类似操作，从4-溴-2-氟苯胺合成 标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.09(s，3H)，3.39(s， 3H)，5.53(br.s.，1H)，6.99(t，J＝8.34Hz，1H)，7.28-7.37(m，2H)， 9.60(br.s.，1H)，13.25(s，1H)。[M+H]计算值C13H12BrFN4O3，371， 373；实测值，371，373。实施例20：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例21：6-(2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酸乙酯

[0340]将1，3-二甲基-2，4，6-三氧代六氢嘧啶-5-甲酸乙酯(190mg， 0.833mmol)在POCl3(2.0mL)中的混悬液在100℃下加热。3h之后， 通过蒸发除去过量的POCl3，再在冰冷却下将残余物用饱和NaHCO3 水溶液中和。将该混合物用CHCl3萃取2次，再将合并的有机层用盐 水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到化合物20B为黄色固体(132mg)。 [M+H]计算值C9H11ClN2O4，247，249；实测值，247，249。
[0341]将化合物20B(122mg，0.495mmol)和2-氟-4-碘苯胺(234mg， 0.989mmol)在EtOH(2.0mL)中的混合物在150℃和微波照射下加热 1h。冷却之后，将该混合物用CH2Cl2稀释，加载到二氧化硅柱中， 用CH2Cl2洗脱，得到粗产物。使用LC-MS纯化，得到实施例21(26 mg)以及氟-4-碘苯胺和实施例20的混合物。通过二氧化硅柱进一步纯 化该混合物，得到实施例20(38mg)。实施例20：1H NMR(400MHz， 氯仿-d)δppm 1.40(t，J＝7.20Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.37(s，3H)，4.36 (q，J＝7.16Hz，2H)，6.77(t，J＝8.21Hz，1H)，7.43-7.56(m，2H)，11.04 (s，1H)。[M+H]计算值C15H15FIN3O4，448；实测值，448。实施例21： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(t，J＝7.07Hz，3H)，3.10(s，3 H)，3.39(s，3H)，4.36(q，J＝7.07Hz，2H)，7.07(t，J＝7.96Hz，1H)，7.13 -7.20(m，2H)，7.21-7.26(m，1H)，11.17(s，1H)。[M+H]计算值 C15H16FN3O4，322；实测值，322。实施例22：6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酸乙酯

[0342]根据实施例20的合成中所述类似操作，从4-溴-2-氯苯胺合成 标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(t，J＝7.07Hz，3 H)，3.07(s，3H)，3.38(s，3H)，4.37(q，J＝7.07Hz，2H)，6.81(d，J＝8.59 Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)，7.65(d，J＝2.27Hz，1H)， 10.97(s，1H)。[M+H]计算值C15H15BrClN3O4，418，416；实测值，418， 416。实施例23：6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酸苯酯

[0343]将6-氯-1，3-二甲基尿嘧啶(30.0g，0.172mol)和2-氯-4-碘苯胺 (44.4g，0.175mol)溶解于THF(600mL)，并在氮气下冷却至0℃。历 经20min加入LiHMDS(1.0M，在THF中，360mL，0.360mol)， 再在0-5℃下搅拌另外30min。加入饱和氯化铵(400mL)，分离层。 将有机层用盐水(300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗 产物(67.73g)。将该粗产物混悬于MTBE(200mL)，搅拌10min。通 过过滤收集固体，再用MTBE(2x 50mL)洗涤，得到化合物23A(61.1 g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.33(s，3H)3.57(s，3H) 5.08(s，1H)6.09(br.s.1H)7.09(d，J＝8.4Hz，1H)7.62(dd，J＝8.4，1.9 Hz，1H)7.82(d，J＝1.9Hz，1H)[M+H]计算值C12H11ClIN3O2，392； 实测值，392。
[0344]在0℃下，将化合物23A(2g，5.1mmol，1eq)、三乙胺(1.14ml， 8.2mmol，1.6eq)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，cat)在THF(10ml)中混 合。滴加氯甲酸苯酯(771μl，6.1mmol，1.2eq)，然后将反应混合物搅拌 1小时，同时使之温热至室温。经LCMS知反应完成。滤出固体，滤 液用DCM稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥之后， 在真空下除去溶剂，得到淡黄色固体，然后将其通过硅胶色谱法纯化， 得到标题化合物为白色固体(2.6g，5.1mmol，100％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 3.21(s，3H)3.25(s，3H)6.80(d，J＝8.59Hz，1 H)7.09-7.16(m，1H)7.22(t，J＝6.95Hz，1H)7.31-7.41(m，1H)7.42 -7.51(m，1H)7.70(d，J＝8.34Hz，1H)7.91(s，1H)9.47(s，1H)[M+H] 计算值C19H15ClIN3O4，512；实测值，512。实施例24：N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二 甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0345]将6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酸苯酯(实施例23；100mg，0.195mmol，1eq)和O-(2-叔丁氧基 乙基)羟胺(参见，WO05/110410；260mg，1.95mmol，10eq)在无水THF (3ml)中混合，再在微波反应器中在100℃下加热50分钟。通过HPLC 分离受保护的产物实施例24。[M+H]计算值C19H24ClIN4O5，551；实 测值，551。实施例25：6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0346]将3ml的TFA添加至实施例24，使化合物在5分钟内脱保护。 通过HPLC分离终产物，得到实施例25(26mg，27％)为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.05(s，4H)3.39(s，4H)3.71-3.78(m， 2H)4.00-4.08(m，2H)6.75(d，J＝8.08Hz，1H)7.60(dd，J＝8.34，2.02 Hz，1H)7.84(d，J＝2.02Hz，1H)[M+H]计算值C15H16ClIN4O5，495； 实测值，495。实施例26：(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊 环-4-基)甲氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0347]将6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酸苯酯(实施例23，300mg，0.588mmol，1eq)和(R)-O-((2，2- 二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(260mg，1.826mmol，3eq)在无水 THF(1.5ml)中混合。在100℃下使该混合物经受微波照射达50分钟。 通过HPLC纯化分离需要的产物，得到140mg的白色固体(42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，3H)1.46(s，3H)3.04(s， 3H)3.38(s，3H)3.85-3.8758(m，J＝8Hz，1H)4.03-4.05(d，J＝8Hz，2 H)4.10-4.11(t，J＝4Hz，1H)6.70-6.72(d，J＝8Hz，1H)7.56-7.58(d， J＝8Hz，1H)7.82(s，1H)12.07(s，1H)12.79(s，1H)[M+H]计算值 C19H22ClIN4O6，565；实测值，565。实施例27：(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0348]将(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4- 基)甲氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(实施例 26，140mg，0.24mmol，1eq)溶解于3ml的MeOH中，加入3ml的THF， 然后加入对甲苯磺酸(24mg，0.5eq)。在室温下搅拌6小时之后，反应 完全。在真空下蒸发，接着HPLC纯化，得到标题化合物为白色固体 (31mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.89(s，3H)3.21 (s，3H)3.28-3.40(m，2H)3.65-3.74(m，2H)3.93(dd，J＝14.15，6.82 Hz，1H)4.61(t，J＝5.68Hz，1H)4.99(d，J＝4.04Hz，1H)7.14(d， J＝8.34Hz，1H)7.70(dd，J＝8.34，1.77Hz，1H)7.98(d，J＝1.77Hz，1 H)12.03(s，1H)12.50(s，1H)[M+H]计算值C16H18ClIN4O6，525；实 测值，525。实施例28：N-(1，3-二羟基丙烷-2-基氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨 基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0349]将6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酸苯酯(化合物2A，100mg，0.2mmol，1eq)和O-(2-苯基-1，3- 二氧杂环己烷-5-基)羟胺(79mg，0.404mmol，2eq)(参见，Vonhoff等人， Helv.Chim.Acta，81(9)，1998；1710-1725；欧洲专利申请No. EP1666485)在THF中混合，再在100℃下经受微波照射达45分钟。 经LCMS知反应完成。冷却时，需要的产物沉淀成褐色固体62mg (51％)。然后将此固体溶解于甲醇(2ml)和具有乙二醇(100μl)的THF (2ml)中。加入对甲苯磺酸(18mg，1eq)，再将该混合物在50℃下加热 30分钟。通过HPLC色谱法纯化，得到标题化合物为白色固体28mg (53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.96(s，3H)3.22(s，3H) 3.42-3.58(m，4H)4.00-4.08(m，J＝1.67，0.78，0.78，0.78，0.78Hz，2H) 4.75(t，J＝5.94Hz，2H)5.76(s，1H)7.53-7.62(m，1H)7.80(dd， J＝9.73，1.39Hz，1H)11.99(s，1H)12.23(s，1H)[M+H]计算值 C16H18FIN4O6，509；实测值，509。实施例29：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二 氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0350]O-(3-叔丁氧基-丙基)-羟胺(29A)：在0℃下将偶氮二羧酸二异 丙酯(13.4mL，68mmol)滴加至3-叔丁氧基-丙-1-醇(9.0g，68mmol)、 三苯膦(17.8g，68mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(11.1g，68mmol)在 THF(150mL)中的搅拌的混悬液中，再将反应在室温下搅拌16h。在 真空下浓缩该溶液，再通过硅胶色谱法纯化(20％Et2O/己烷)，得到 15.5g(82％)的2-(3-叔丁氧基-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮为微黄色固体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72-7.84(m，4H)，4.30(t，2H，J＝4.8 Hz)，3.58(t，2H，J＝4.8Hz)，1.94-2.00(m，2H)，1.20(s，9H).MS(ES) [m+H]计算值C15H19NO4，278；实测值，278。
[0351]将水合肼(1.36mL，43.3mmol)加至2-(3-叔丁氧基-丙氧基)-异 吲哚-1，3-二酮(6.0g，21.7mmol)在含MeOH(5mL)的CH2Cl2(50mL) 中的溶液中，再将反应在室温下搅拌1h。通过过滤除去沉淀物，将滤 液通过硅胶色谱法纯化(6％MeOH/CH2Cl2)，得到2.4g(75％)的化合 物29A为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.94(br s，2H)， 3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.38(t，2H，J＝6.4Hz)，1.70-1.79(m，2H)，1.15 (s，9H)。
[0352]6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基丙氧基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺：将实施例2A(100mg，0.2mmol)和3- 叔丁氧基丙-1-胺(29A，148mg，1mmol)在二氧杂环己烷(2ml)中的混 合物用微波加热1h。将该混合物冷却至室温，再用HPLC纯化，得到 29B为白色固体，其用TFA(1ml)处理10分钟)。蒸发挥发性物质，再 将残余物用HPLC纯化，得到标题化合物(实施例29，5.1mg)。1H NMR (400MHz，MeOD)δppm 1.87(quin，J＝6.25Hz，3H)3.09(s，3H)3.70 (t，J＝6.19Hz，2H)4.02(t，J＝6.32Hz，3H)7.54-7.61(m，1H)7.66(dd， J＝10.11，1.77Hz，1H)[M+H]计算值C16H18FIN4O5，493；实测值，493。实施例30：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-羰基) 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

[0353]标题化合物是根据化合物2A的合成中所述的类似操作通过实 施例1和5-甲基异噁唑-3-碳酰氯的反应来合成的。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.42(s，2H)3.13(s，2H)3.19(s，2H)6.13-6.29(m， 1H)7.08(t，J＝8.59Hz，1H)7.47(dd，J＝8.46，1.89Hz，1H)7.68(dd， J＝9.98，1.89Hz，1H)10.47(s，1H)[M+H]计算值C17H14FIN4O4，485； 实测值，485。实施例31：2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四 氢嘧啶-5-基)-2-氧代乙酸

[0354]标题化合物是根据化合物2A的合成中所述的类似操作通过实 施例1与2-氯-2-氧代乙酸甲酯的反应来合成的(粗品水解经柱色谱法 后，得到实施例31)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.95(s，3H) 3.17(s，3H)7.28(s，1H)7.61(m，1H)7.84(m，1H)[M+H]计算值 C14H11FIN3O5。448；实测值，448。实施例32：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1，3-二甲 基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

[0355]根据实施例5的合成中所述的类似操作，通过用异噁唑烷-4- 醇处理实施例2A合成标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.19(s，3H)3.37(s，3H)3.50-3.90(m，4H)4.56(m，1H)6.82-6.86(m， 1H)7.37-7.44(m，2H)[M+H]计算值C16H16FIN4O5，491；实测值， 491。实施例33：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-N-(2-(吡咯烷 -1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0356]根据实施例5的合成中所述的类似操作，通过用2-(吡咯烷-1- 基)乙胺处理实施例2A合成标题化合物。[M+H]计算值C19H23FIN5O3， 516；实测值，516。实施例34：(S)-N-(3，4-二羟基丁氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0357]根据实施例2的合成中所述的类似操作，通过用(S)-O-(2-(2，2- 二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基)羟胺处理实施例2A再将所得物质水 解来合成实施例34。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.7(dd，J＝8.0， 4.0Hz，1H)7.67(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)7.04(t，J＝8.0Hz，1H) 4.02(d，J＝4.0Hz，2H)3.69(m，4H)3.35(s，3H)3.12(s，3H)2.06(m， 1H)。[M+H]计算值C17H20FIN4O6，523；实测值，523。实施例35：N-(2-羟基乙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1，3-二甲 基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0358]根据实施例25的合成中所述的类似操作，从4-碘-2-甲基苯胺 而不是从2-氯-4-碘苯胺来开始合成实施例35。1H NMR(400MHz，甲 醇-d4)δ7.73(d，J＝8.0，1H)7.58(d，J＝8.0Hz，1H)6.80(t，J＝8.0Hz， 1H)4.00(d，J＝4.0Hz，2H)3.76(d，J＝4.0Hz，2H)3.35(s，3H)3.00 (s，3H)2.36(s，3H)。[M+H]计算值C16H19IN4O5，475；实测值，475。实施例36：(R)-6-(2，3-二氟-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧 基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0359]根据实施例2的合成中所述的类似操作，从2，3-二氟-4-碘苯胺 而不是从2-氯-4-碘苯胺开始来合成实施例36。1H NMR(400MHz，甲 醇-d4)δ7.64(m，1H)6.90(m，1H)4.04(m，1H)3.91(m，2H)3.59(m， 2H)3.36(s，3H)3.15(s，3H)。[M+H]计算值C16H17F2IN4O6，527；实 测值，527。实施例37：(S)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0360]根据实施例2的合成中所述的类似操作，通过用(S)-O-((2，2-二 甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(参见，Bailey等人，J.Med.Chem.， 34，1991，51-65)处理化合物2A，接着将所得物质酸水解，合成实施例 37。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)6.79(t，J＝8.0Hz，1H) 3.89(m，3H)3.66(m，1H)3.55(m，1H)3.31(s，3H)3.02(s，3H)。 [M+H]计算值C16H18FIN4O6，509；实测值，509。实施例38：(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨 基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0361]根据实施例2的合成中所述的类似操作，从4-碘-2-甲基苯胺开 始而不是从2-氟-4-碘苯胺开始来合成实施例38。1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δ7.68(m，1H)7.54(d，J＝8.0Hz，1H)6.78(d，J＝8.0Hz，1 H)4.01(m，1H)3.86(m，2H)3.55(m，2H)3.30(s，3H)2.95(s，3H) 2.31(s，3H)。[M+H]计算值C17H21IN4O6，505；实测值，505。实施例39：(S)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0362]根据实施例26和实施例27的合成中所述的类似操作，通过使 用(S)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(参见，Bailey等人， J.Med.Chem.，34，1991，51-65)而不是(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊 环-4-基)甲基)羟胺)来合成实施例39。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.99(s，1H)7.69(d，J＝8.3Hz，1H)7.15(d，J＝8.3Hz，1H)3.93(m，1 H)3.69(m，2H)3.40(m，2H)3.21(s，3H)2.89(s，3H)。[M+H]计算值 C16H18ClIN4O6，525；实测值，525。实施例40：(R)-6-(2，5-二氟-4-碘苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙氧 基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0363]根据实施例2的合成中所述的类似操作，从2，5-二氟-4-碘苯胺 开始而不是从2-氟-4-碘苯胺开始来合成实施例40。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.73(m，1H)7.15(m，1H)4.44(m，1H)3.99(m，3H)3.56 (m，1H)3.32(s，3H)3.13(s，3H)。[M+H]计算值C16H17F2IN4O6，527； 实测值，527。实施例41：6-(3-乙基-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，3-二甲 基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0364]根据实施例25的合成中所述的类似操作，从3-乙基-4-碘苯胺 开始而不是从2-氯-4-碘苯胺开始来合成实施例41。1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δ7.86(d，J＝8.08，1H)7.11(s，1H)6.76(d，J＝8.08Hz，1H) 4.01(d，J＝4.0Hz，2H)3.75(d，J＝4.0Hz，2H)3.30(s，3H)3.04(s，3 H)2.71(q，J＝8.0Hz，2H)1.20(t，J＝8.0Hz，3H)。[M+H]计算值 C17H21IN4O5，489；实测值，489。实施例42：N-(2-氨基乙基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0365]实施例42是根据实施例5的合成中所述的类似操作通过化合 物2A和乙烷-1，2-二胺的反应来合成的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.0Hz，1H)7.62(d，J＝8.0Hz，1H)7.01(t，J＝8.0Hz，1H) 3.63(t，J＝4.0Hz，2H)3.27(s，3H)3.15(t，J＝4.0Hz，2H)3.11(s，3 H)。[M+H]计算值C15H17FIN5O3，462；实测值，462。实施例43：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-5-(哌嗪-1-羰基)嘧 啶-2，4(1H，3H)-二酮

[0366]实施例43是根据实施例5的合成中所述的类似操作通过化合 物2A和哌嗪的反应来合成的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J ＝8.0Hz，1H)7.56(d，J＝8.0Hz，1H)6.99(t，J＝8.0Hz，1H)3.93(m， 1H)3.77(m，1H)3.51(s，3H)3.25(s，3H)3.17(m，4H)2.98(m，1H) 2.52(m，1H)。[M+H]计算值C17H19FIN5O3，488；实测值，488。实施例44：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰 基)-1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

[0367]实施例44是根据实施例5的合成中所述的类似操作通过化合 物2A和2-(哌嗪-1-基)乙醇的反应来合成的。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.55(m，2H)6.95(t，J＝8.0Hz，1H)4.17(br，1H)3.86(br， 3H)3.54(br，5H)3.33(br，1H)3.28(br，5H)3.10(br，2H)2.37(br， 1H)。[M+H]计算值C19H23FIN5O4，532；实测值，532。实施例45：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N′，N′，1，3-四甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰肼

[0368]实施例45是根据实施例5的合成中所述的类似操作通过化合 物2A和1，1-二甲基肼的反应来合成的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.0Hz，1H)7.58(d，J＝8.0Hz，1H)6.99(t，J＝8.0Hz，1 H)3.33(s，3H)3.08(s，3H)2.60(s，6H)。[M+H]计算值 C15H17FIN5O3，462；实测值，462。实施例46：3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸苯酯

[0369]6-氯-3-乙基-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：将6-氯-3-乙基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮(化合物46A；1.5g，8.62mmol)溶解于10ml的DMF。 将CH3I(4ml 2M溶液，8mmol)和K2CO3加至该溶液中。将该混合物 在室温下搅拌过夜。旋转蒸发除去DMF。通过HPLC纯化获得0.24g (14.8％)的化合物46B。[M+H]计算值C7H9ClN2O2，189；实测值，189。
[0370]3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮： 将化合物46B(0.24g，1.27mmol)和2-氟-4-碘苯胺(0.3g，1.27mmol)在20 ml无水THF中的溶液冷却至-78℃，接着缓缓添加LDA(2.12ml， 3.8mmol)。使反应保持在-78℃达1小时，然后温热至室温，再搅拌 过夜。通过硅胶色谱法(95％CH2Cl2/甲醇)获得0.4g(80％)的化合物 46C。[M+H]计算值C13H13FIN3O2，390；实测值，390。
[0371]3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酸苯酯：向化合物46C(0.4g，1.03mmol)在2ml的吡啶中的 混合物中缓缓加入ClCOOPh(190ul)。将反应混合物在室温下搅拌1h， 然后通过HPLC纯化，得到55mg(10.5％)的实施例46。[M+H]计算 值C20H17FIN3O4，510；实测值，510。实施例47：N-(2-叔丁氧基乙氧基)-3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨 基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0372]将实施例46(55mg，0.108mmol)和O-(2-叔丁氧基乙基)羟胺(参 见，WO05/110410；72mg，0.54mmol)在1ml的THF中的混合物在 100℃下微波加热45分钟。通过HPLC纯化获得实施例47。[M+H] 计算值C20H26FIN4O5，549；实测值，549。实施例48：3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲 基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0373]将实施例47溶解于1ml的TFA中。在室温下20分钟内反应 完全。通过HPLC分离获得2.6mg(4.9％，两步)的实施例48。1H NMR (400MHz，甲醇-d4)δ7.66(dd，J＝9.84，2.0Hz，1H)7.59(dd，J＝ 9.84，2.0Hz，1H)7.05(t，J＝8.6Hz，1H)4.02(m，4H)3.76(q，J＝ 7.08Hz，2H)3.11(s，3H)1.24(t，J＝7.08Hz，3H)。[M+H]计算值 C16H18FIN4O5，493；实测值，493。实施例49：1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸苯酯

[0374]6-氯-1-乙基-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：向6-氯-3-甲基嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮(化合物49A；5g，31.3mmol)在100ml DMF中的混合 物中加入CH3CH2Br(10g，92.6mmol)和K2CO3(10g，72.9mmol)。将该 混合物在120℃下加热1小时。除去DMF，再使化合物49B从乙醇 中结晶。获得2.9g(50％)的化合物49B。[M+H]计算值C7H9ClN2O2， 189；实测值，189。
[0375]1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮： 使化合物49B(1g，5.32mmol)和2-氟-4-碘苯胺(1.26g，5.32mmol)在 50ml无水THF中的溶液冷却至-78℃，接着缓缓添加LDA(8.86ml， 16mmol)。使反应保持在-78℃达1小时，然后温热至室温，再搅拌过 夜。通过硅胶色谱法(95％CH2Cl2/甲醇)获得化合物49C(150mg， 7.2％)。[M+H]计算值C13H13FIN3O2，390；实测值，390。
[0376]1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧啶-5-甲酸苯酯：向化合物49C(50mg，0.128mmol)在1ml吡啶的溶 液中缓缓加入ClCOOPh(21mg)。使反应在室温下搅拌1小时。除去 THF，加入乙醚使产物沉淀。获得15mg(23％)的实施例49。[M+H] 计算值C20H17FIN3O4，510；实测值，510。实施例50：N-(2-叔丁氧基乙氧基)-1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨 基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0377]将实施例49(15mg，0.029mmol)、O-(2-叔丁氧基乙基)羟胺(参 见，WO05/110410；20mg，0.15mmol)在0.3ml的THF中的混合物在 100℃下微波加热2h。通过HPLC纯化反应混合物获得10mg(62.5％) 的实施例50。[M+H]计算值C20H26FIN4O5，549；实测值，549。实施例51：1-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲 基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0378]将实施例50(10mg，0.0182mmol)用1ml的TFA处理。在室温 下搅拌反应达30分钟。除去挥发性物质，粗产物通过HPLC纯化， 得到实施例51(1.5mg，16.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(m， 2H)6.91(t，J＝8.0Hz，1H)4.06(q，J＝8.0Hz，2H)3.80(m，4H)3.40 (s，3H)1.06(t，J＝8.0Hz，3H)。[M+H]计算值C16H18FIN4O5，493； 实测值，493。实施例52：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸苯酯

[0379]6-氯-1-(氟甲基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：向6-氯-3-甲基 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物49A；2g，12.5mmol)在15ml的DMF中 的溶液中加入CH2FBr(4.2g，37.5mmol)和K2CO3(1g，7.29mmol)。将 该混合物在120℃下微波加热30分钟。除去DMF，再将残余物通过 硅胶色谱法(95％CH2Cl2/甲醇)纯化，得到化合物52B(0.6g，25％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.17(d，J＝52Hz，2H)6.11(s，1H)3.29 (s，3H)。[M+H]计算值C6H6ClFN2O2，193；实测值，193。
[0380]6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二 酮：使化合物52B(0.27g，1.41mmol)和2-氟-4-碘苯胺(0.358g， 1.40mmol)在4ml无水THF中混合。将该混合物冷却至-78℃。然后滴 加LDA(2.5ml，4.53mmol)溶液。使反应保持在-78℃达30分钟，然后 温热至室温并搅拌2h。通过HPLC纯化获得化合物52C(80mg， 14.5％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.69(d，J＝8.0Hz，1H)7.64 (d，J＝8.0Hz，1H)7.13(t，J＝8.0Hz，1H)6.21(d，J＝52Hz，2H)3.25 (s，3H)。[M+H]计算值C12H10F2IN3O2，393；实测值，393。
[0381]6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢嘧啶-5-甲酸苯酯：给在THF(1ml)中的化合物52C(37mg， 0.094mmol)添加催化量的DMAP。使溶液冷却至0℃，然后加入1滴 TEA。然后将在THF中的ClCOOPh(17mg)逐滴导入反应混合物中。 使反应保持在0℃达1h，然后温热至室温并搅拌过夜。除去THF， 将粗品溶解于CH2Cl2。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。除 去溶剂，得到40mg(83％)的化合物52。[M+H]计算值C19H14F2IN3O4， 514；实测值，514。实施例53：(R)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6-(2-氟 -4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲 酰胺

[0382]使实施例52(48mg，0.094mmol)和(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧 戊环-4-基)甲基)羟胺(68mg，0.466mmol)在THF(2ml)中混合。将该混 合物在100℃下微波加热1h。使反应混合物冷却至室温之后，获得实 施例53。[M+H]计算值C19H21F2IN4O6，567；实测值，567。实施例54：(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨 基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0383]向实施例53中加入1ml的1N HCl。将该混合物在室温下搅拌 2h，然后使其通过HPLC纯化，得到实施例54(7.5mg，15.2％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)7.56(d，J＝8.0 Hz，1H)7.15(t，J＝8.0Hz，1H)5.63(d，J＝52Hz，2H)3.99(m，1H) 3.86(m，2H)3.57(m，2H)3.32(s，3H)。[M+H]计算值C16H17F2IN4O6， 527；实测值，527。实施例55：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)-1，3-二甲基-2，4-二氧 代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

[0384]标题化合物是根据实施例5的合成中所述的类似操作通过化合 物2A和2-氨基乙醇的反应合成的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.10(s，3H)3.39(s，3H)3.53-3.57(m，2H)3.78-3.81(m，2H)6.81(t， J＝8.0Hz，1H)7.47-7.52(m，2H)[M+H]计算值C15H16FIN4O4，463； 实测值，463。实施例56：6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 -嘧啶-5-甲酸((R)-2，4-二羟基-丁氧基)-酰胺

[0385]标题化合物是根据实施例2的合成中所述的类似操作通过用 O-((R)-2-苯基-[1，3]二氧杂环己烷-4-基甲基)-羟胺处理化合物2A，接 着使所得物质酸水解而合成的(总产率60％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.32(s，1H)11.97(s，1H)7.80(dd，J＝10.11，1.77 Hz，1H)7.58(d，J＝8.84Hz，1H)7.15(t，J＝8.59Hz，1H)4.90(d， J＝4.29Hz，1H)4.38(t，J＝5.05Hz，1H)3.71-3.90(m，2H)3.56-3.67 (m，1H)3.44-3.53(m，2H)3.21(s，3H)2.96(s，3H)1.30-1.59(m，2 H)。[M+H]计算值C17H20FIN4O6，523；实测值，523。实施例57：6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 -嘧啶-5-甲酸((S)-2，4-二羟基-丁氧基)-酰胺

[0386]标题化合物是根据实施例2的合成中所述的类似操作通过用 O-((S)-2-苯基-[1，3]二氧杂环己烷-4-基甲基)-羟胺处理化合物2A，接着 使所得物质酸水解而合成的(总产率87％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.32(s，1H)11.97(s，1H)7.80(dd，J＝10.11，1.77 Hz，1H)7.58(d，J＝8.84Hz，1H)7.15(t，J＝8.59Hz，1H)4.90(d， J＝4.29Hz，1H)4.38(t，J＝5.05Hz，1H)3.74-3.86(m，2H)3.56-3.66 (m，1H)3.45-3.53(m，2H)3.21(s，3H)2.96(s，3H)1.35-1.56(m，2 H)。[M+H]计算值C17H20FIN4O6，523；实测值，523。实施例58：6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰 基)-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮

[0387]根据实施例5的合成中所述的类似操作，从化合物2A和3-羟 基氮杂环丁烷盐酸盐以52％产率合成标题化合物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.83(s，1H)7.65(d，J＝9.85Hz，1H)7.52(d，J＝9.60 Hz，1H)6.90-6.99(m，1H)5.64(d，J＝5.31Hz，1H)4.25-4.34(m，1H) 3.96-4.04(m，1H)3.69-3.75(m，1H)3.39-3.47(m，1H)3.35(s，3H) 3.17-3.23(m，1H)3.16(s，3H)。[M+H]计算值C16H16FIN4O4，475； 实测值，475。
[0388]除了前面的以外，上述反应方案及其变型可以用于制备以下化 合物：


生物学测试
[0389]化合物作为MEK抑制剂的活性可以在体外、体内或在细胞系 中进行分析。此外，可以筛选本发明化合物针对一种或多种MEK的 活性。针对MEK1和ERK1的活性的测定法提供如下。
[0390]纯化的MEK1、MEK2和ERK1可以如下获得。
[0391]对于MEK1，编码所述人酶全长序列的残基2-393(del aa 32-51， S218E/S222D)的DNA可通过PCR扩增，并克隆到pFastbac (Invitrogen)的BamHI/XbaI位点中，该pFastbac在N-末端掺入了6- 组氨酸标记。通过快速改变PCR可以获得残基32-51缺失以及两种突 变S218E和S222D。SEQ ID NO：1对应于残基2-393，其具有缺失残 基32-51和突变S218E/S222D，并具有N-末端6-组氨酸标记。SEQ ID NO：2是用于编码SEQ ID NO：1的DNA序列。
[0392]对于MEK2，编码所述人酶全长序列的残基1-400 (S222E/S226D)的DNA可通过PCR扩增，并克隆到pFastbac (Invitrogen)中，该pFastbac在N-末端掺入了6-组氨酸标记。通过快 速改变PCR可以获得两种突变S222E和S226D。SEQ ID NO：3对应 于残基1-400，其具有突变S222E/S226D，并具有N-末端6-组氨酸标 记；SEQ ID NO：4是用于编码SEQ ID NO：3的DNA序列。
[0393]对于ERK1，编码所述人酶全长序列的残基1-379的DNA可 通过PCR扩增，并克隆到pGEX-6p-3(GE Healthcare)的SmalI/SalI 位点中，该pGEX-6p-3在N-末端掺入了GST标记。SEQ ID NO：5 对应于残基1-379，其具有N-末端GST标记。SEQ ID NO：6是用于 编码SEQ ID NO：5的DNA序列。
[0394]掺入MEK1和MEK2构建体的重组杆状病毒可以使用 Bac-to-Bac系统(Invitrogen)通过转座而产生。高滴度病毒贮备液可以 通过感染草地夜蛾Sf9细胞而产生；重组蛋白的表达可以通过在5L Wave生物反应器(Wave Biotech)中感染草地夜蛾Sf9(Invitrogen)而进 行。
[0395]重组蛋白可以通过ProBond树脂(Invitrogen)从细胞提取物中 分离。然后全部MEK1的部分纯化的提取物可以进一步通过高压液相 色谱法经SEC2000凝胶过滤树脂纯化。MEK1和MEK2蛋白的纯度 可以使用变性SDS-PAGE凝胶来测定。然后，纯化的MEK1和MEK2 可以分别浓缩成3.4mg/ml和5.4mg/ml的终浓度。这些蛋白质可以在 -78℃下贮藏在含有以下成分的缓冲溶液中：50mM TRIS-HCl pH 7.6、250mM NaCl、0.1mM EDTA和0.125mM TCEP；或者可以在 -20℃下在甘油存在下贮藏(甘油的终浓度为50％)。
[0396]掺入ERK1构建体的重组蛋白可以通过使表达载体转化到大 肠杆菌(E.coli)株HD5α(Invitrogen)中而产生。为了表达ERK1蛋白， 转化的大肠杆菌株可以在37℃下培养直到OD0.6，然后通过添加 IPTG至0.5mM的终浓度来诱导，再在25℃下连接培养该细胞过夜。
[0397]重组ERK1蛋白可以通过Glutathione(Amersham)从细胞提取 物中分离。MEK1的部分纯化的提取物可以进一步通过高压液相色谱 法经BioSep SEC3000凝胶过滤树脂纯化。ERK1蛋白的纯度可以使用 变性SDS-PAGE凝胶来测定。然后，纯化的ERK1可以浓缩成1.9 mg/ml的终浓度。这些蛋白质可以在-78℃下贮藏在含有以下成分的 缓冲溶液中：25mM TRIS-HCl pH 7.6、150mM NaCl、1mM EDTA 和0.25mM TCEP；或者可以在-20℃下在甘油存在下贮藏(甘油的终 浓度为50％)。
[0398]应注意，多种其它表达系统和宿主也适用于MEK1和ERK1 的表达，这是本领域技术人员容易理解的。
[0399]化合物相对于MEK1或MEK2的抑制性质可以使用黑384-孔- 板格式在以下反应条件下确定：50mM HEPES pH 7.3、10mM NaCl、 10mM MgCl2、0.01％Brij35、1nM MEK1或4nM MEK2、25nM ERK1、400μM ATP、500nM IPTTPITTYFFFK-5FAM-COOH (FI-Erktide)和1％DMSO。使用来自Molecular Devices的渐进性 IMAP珠通过荧光极化来定量测定反应产物。
[0400]分析反应可如下启动：向板的各孔中加入1.5μM FI-Erktide 和75nM ERK的2μl混合物与含有3％DMSO的2μl抑制剂(每种抑 制剂11个数据点，2倍系列稀释)，接着添加2μl的3nM MEK1或 12nM MEK2和1200μM ATP的混合物，以启动反应(最终酶浓度对 MEK1而言为1nM或对MEK2而言为4nM)。然后可以使反应混合 物在室温下培养22min，猝灭，再通过添加在80％缓冲剂A、20％ 缓冲剂B和0.003％吐温20中的20μl的1∶200稀释的渐进性IMAP 珠(Molecular Devices)来展开。所得反应混合物的荧光极化可以在室温 下1小时培养之后测定。
[0401]IC50值可以通过使化合物浓度和荧光极化信号非线性曲线拟合 成标准IC50方程来计算。选择的化合物的IC50值给于表1中。表1：示例性化合物对MEK2的IC50
  实施例   IC50(nM)   2   ≤500   3   ≤500   4   501-2500   5   501-2500   6   ≤500   9   ≤500   10   501-2500   11   2501-25000
  实施例   IC50(nM)   12   2501-25000   13   2501-25000   14   ＞25000   15   501-2500   16   ≤500   17   501-2500   18   2501-25000   19   2501-25000   20   ＞25000   21   ＞25000   22   ＞25000   25   ≤500   27   ≤500   28   ≤500   29   501-2500   30   ＞25000   31   ＞25000   32   2501-25000   33   2501-25000   34   2501-25000   35   ≤500   36   501-2500   37   ≤500   38   ≤500   39   ≤500   40   ＞25000   41   ＞25000
  实施例   IC50(nM)   42   501-2500   43   ＞25000   44   ＞25000   45   501-2500   48   ＞25000   51   ＞25000   54   501-2500   55   501-2500   56   501-2500   57   ≤500   58   2501-25000
[0402]对本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本发明 的精神或范围的情况下，可对本发明的化合物、组合物、药剂盒以及 方法进行多种修饰和变型。因此，本发明包含本发明的修饰和变型， 只要其在所附的权利要求和其等同的范围之内。
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