组蛋白的可逆性乙酰化是基因表达的重要调节过程，通过改变转录因 子对DNA的可接近性而起作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰基酶 (“HDAC”)和组蛋白乙酰基转移酶一起通过控制组蛋白乙酰化水平而调节 染色体的活性和非活性区域。组蛋白的赖氨酸残基的乙酰化通过使得核小 体不稳定并且使得转录因子能够接近DNA中的识别序列而诱导构像发生 改变。通过一种或多种HDAC的活性而发生的组蛋白的脱乙酰化使得染色 体无法构建，因而抑制了转录。HDAC的抑制导致了高度乙酰化组蛋白的 蓄积，从而产生了多种细胞响应。
HDAC抑制剂对癌细胞及其它增生性疾病的治疗作用已有研究报道。 例如，已有报道丁酸及其衍生物(包括苯基丁酸钠)在体外能够诱导人类结 肠癌、白血病和视网膜母细胞瘤细胞系的凋亡。然而，丁酸及其衍生物并 非有用的药理学成分，因为它们体内代谢迅速，半衰期非常短。已经对其 抗增生性活性进行了广泛研究的其它HDAC抑制剂为曲古霉素A和 trapoxin。曲古霉素A为抗真菌剂和抗生素，为哺乳动物HDAC的可逆性 抑制剂。Trapoxin为环状四肽，为哺乳动物HDAC的不可逆抑制剂。尽 管已经对曲古霉素和trapoxin的抗癌活性进行了研究，但这些化合物在体 内的不稳定性使其不适合作为抗癌药物。最近有报道沙利度胺可以靶向 HDAC，但是沙利度胺具有多效性作用，为具有多种副作用的免疫调节剂， 其副作用包括致畸。
某些HDAC抑制剂为含有异羟肟酸(hydroxamate)基团(即氮原子与羟 基和羰基连接)的化合物。HDAC为金属酶，其中活性位点包括具有锌分子 的口袋(pocket)。异羟肟酸基团与酶活性位点的金属离子(例如锌)相互作用 从而破坏了该酶的功能。然而，异羟肟酸通常与多种不同的金属离子作用。 所以，由于缺乏特异性，含有异羟肟酸的治疗用化合物通常具有不需要的 副作用。所以，需要适用于治疗增生性疾病(包括癌性肿瘤)的具有极少副 作用的稳定、高效和特异性的活性化合物。

在某些实施方案中，本发明提供可以用作药物的有效化合物。从广义 上讲，本发明的化合物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1可以为H、NH2、NHR6、SR6、SOR6、O和OR6；
R2和R3独立选自H、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6R7 烷基或链烯基，它们中任一个任选杂取代，且其中R2和R3中至少一个为 氢；
X选自C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、芳基、C3-C6杂环烷基、C3-C6 杂芳基和多环杂环，它们中任一个可进一步杂取代，其中多环杂环的具体 示例可以选自：


在存在n个R4的情况下，n为0-4的整数，且R4相同或不同，独立 选自H、低级烷基、杂取代的低级烷基、烷基芳基、杂取代的烷基芳基、 低级烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、C3-C6杂环烷基、C3-C6杂芳基、N-(R13)2、 S-R13、O-R13或混合的芳基和非芳基多环杂环(例如，二苯甲基或9H-芴基)， 它们中任一个可进一步被R8取代；
在存在p个R5的情况下，p为0-4的整数，且R5相同或不同，独立 选自H、O、卤素、低级烷氧基以及直链或支链低级烷基或杂取代的低级 烷基；
R6H或直链或支链低级烷基；
R7选自H、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10 杂芳基、氧基芳基、芳基烷酮和环烷基芳基，它们中任一个可进一步被R8 取代；
R8选自一个或多个下列取代基：H、卤素、低级烷基、杂取代的低级 烷基、低级链烯基、低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10 芳基、C3-C10杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基； 它们中任一个可进一步被R9取代；
R9选自一个或多个下列取代基：H、卤素、COOH、低级烷基、杂取 代的低级烷基、芳基和低级烷氧基；
R10和R11选自H、O、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基和低级烷 氧基；
在存在q个R12的情况下，其中q为0-4的整数，且R12相同或不同， 独立选自H、O、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基和低级烷氧基；且
R13选自一个或多个下列取代基：H、低级烷基、杂取代的低级烷基、 低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基；它们中任一个可进一步被R8取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为式II化合物或这些化合物的 药学上可接受的盐：

其中：
R1可以为H、NH2、NHR6、SR6、SOR6、O和OR6；
R2和R3独立选自H、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6R7 烷基或链烯基，它们中任一个任选杂取代，且其中R2和R3中至少一个为 氢；
R4选自C3-C6环烷基、芳基、C3-C6杂环烷基、C3-C6杂芳基或混合的 芳基和非芳基多环杂环，它们中任一个可进一步被R7取代；
在存在p个R5的情况下，p为0-3的整数，且R5相同或不同，独立 选自H、O、卤素、低级烷氧基以及直链或支链低级烷基或杂取代的低级 烷基；
R6为H或直链或支链低级烷基；
R7选自H、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10 杂芳基、氧基芳基、芳基烷酮和环烷基芳基，它们中任一个可进一步被R8 取代；
R8选自H、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基、低级链烯基、低级 烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳基、 芳基烷基、杂芳基烷基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基、N-(R13)2、S-R13、O-R13； 它们中任一个可进一步被R9取代；
R9选自H、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基、芳基和低级烷氧基； 且
R13选自一个或多个下列取代基：H、低级烷基、杂取代的低级烷基、 低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基；它们中任一个可进一步被R8取代。
在其他实施方案中，本发明提供其中至少R1、R2或R3之一选自氢的 化合物。在相关的实施方案中，本发明提供其中至少R1、R2或R3之一选 自NHR6或NH2的化合物。在优选的实施方案中，本发明提供其中R1为 NH2且R2为H化合物。
除另外特别指明，否则提及任何指定的结构式中的R基团时不代表手 性或立体专一性。
在部分实施方案中，本发明化合物的特征还在于为组蛋白脱乙酰基酶 (“HDAC”)调节剂，所述HDAC包括哺乳动物HDAC，特别是人类HDAC 多肽。在优选的实施方案中，本发明的氨基胺化合物为HDAC抑制剂。优 选的HDAC抑制剂为本发明的非异羟肟酸类、非含硫代基团的化合物。
在优选的实施方案中，本发明提供治疗HDAC依赖性疾病的方法。该 方法包括给予患有HDAC依赖性疾病的哺乳动物本发明的优选化合物。在 相关的实施方案中，所述方法中的蛋白HDAC选自HDAC1、HDAC2、 HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10 和HDAC11。在另外的实施方案中，所述方法中的蛋白HDAC选自 HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8。
在其它实施方案中，本发明提供抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法。该方 法包括使细胞与本发明的任一化合物接触。在相关的实施方案中，所述方 法提供的化合物以能够产生足以选择性抑制细胞中组蛋白脱乙酰基酶的浓 度的有效量存在。
在其它实施方案中，本发明提供本发明的化合物在生产用于治疗增生 性或过度增生性疾病的药物中的用途。
在其它实施方案中，本发明提供生产药物的方法，该方法包括将本发 明的任一化合物配制为用于治疗患者的药物。
在与这些用途和方法有关的实施方案中，所述疾病包括增生性疾病， 包括良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、 胃癌(例如胃部肿瘤)、卵巢癌、食道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰 腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或 胃肠道癌(例如，结肠癌或结直肠腺瘤)或头颈瘤，表皮过度增生性疾病(例 如银屑病)，前列腺增生，瘤形成(包括表皮的瘤形成)，包括乳腺癌，或白 血病。
在其他相关的实施方案中，由本发明的用途和方法治疗的疾病选自由 持续的增生例如血管生成引发的疾病，例如银屑病；Kaposi’s肉瘤；再狭 窄，例如，支架诱导的再狭窄；子宫内膜炎；局限性回肠炎；霍奇金病； 白血病；关节炎，例如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼部疾病， 例如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾疾病，例如肾小球肾炎； 糖尿病型肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管综合征；移植物排斥反应和肾 小球病；纤维化疾病，例如肝硬化；系膜细胞增生性疾病；动脉粥样硬化； 神经组织损伤；用于抑制气囊导管治疗后的血管再栓塞，用于血管修复术 或插入机械装置(例如，支架)后用于保持血管开放，用作免疫抑制剂，在 无疤痕伤口愈合中用作助剂，和用于治疗老年斑和接触性皮炎。
在与这些用途和方法相关的实施方案中，所述疾病包括过度增生性疾 病，包括白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，但也包括其他类型的纤维 化，例如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化症和血管平滑肌增 生，例如血管成形术后的狭窄或再狭窄。
在某些实施方案中，本发明提供含有本发明化合物的药用组合物。在 相关的实施方案中，本发明提供含有本发明任一化合物和药学上可接受的 载体或赋形剂的药用组合物。
在其它实施方案中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括本发明的任一 化合物。在相关的实施方案中，该试剂盒还包括药学上可接受的载体或赋 形剂。在另外相关的实施方案中，本发明的化合物在试剂盒中以单位剂量 存在。在其他相关的实施方案中，该试剂盒还包括用于患者给药的说明书。
对于本领域技术人员来讲显而易见的是，本发明许多化合物含有不对 称碳原子。可以理解，指定结构式的所有单一立体异构体均包含在本发明 的范围内。
本发明化合物在药用组合物中适合用作活性成分，所述组合物能够特 别有效地用于治疗细胞增生性疾病和/或与基因表达调节不当有关的疾病。 在各个实施方案中的药用组合物含有药学上有效量的本发明活性成分以及 其它药学上可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的术语“药 学上有效量”是指给药于宿主或者给药于宿主的细胞、组织或器官能够获得 治疗效果的必需量，所述治疗效果特别是指抗肿瘤效果，例如，抑制恶性 癌细胞、良性肿瘤细胞或其它增生性细胞的增生，或者抑制任何其它HDAC 依赖性疾病。
发明详述
本发明提供氨基烷基化合物。这些化合物的功能包括例如抑制脱乙酰 基酶或抑制组蛋白脱乙酰基酶。所述氨基烷基化合物适用于治疗，例如， 肿瘤(包括恶性肿瘤)和心血管疾病。在部分实施方案中，本发明的氨基烷 基化合物具有式I和式II所示的结构。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1选自H、NH2、NHR6、SR6、SOR6、O和OR6；
R2和R3独立选自H、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6R7 烷基或链烯基，它们中任一个任选杂取代，且其中R2和R3中至少一个为 氢；
X选自C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、芳基、C3-C6杂环烷基、C3-C6 杂芳基和多环杂环，它们中任一个可进一步杂取代，其中多环杂环的具体 示例可以选自：

在存在n个R4的情况下，n为0-4的整数，R4相同或不同，独立选 自H、低级烷基、杂取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基芳基、杂取代的 烷基芳基、C3-C6环烷基、芳基、C3-C6杂环烷基、C3-C6杂芳基、N-(R13)2、 S-R13、O-R13或混合的芳基和非芳基多环杂环(例如，二苯甲基或9H-芴基)， 它们中任一个可进一步被R8取代；
在存在p个R5的情况下，p为0-4的整数，R5相同或不同，独立选 自H、O、卤素、低级烷氧基以及直链或支链低级烷基或杂取代的低级烷 基；
R6选自H和直链或支链低级烷基；
R7选自H、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10 杂芳基、氧基芳基、芳基烷酮和环烷基芳基，它们中任一个可进一步被R8 取代；
R8选自H、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基、低级链烯基、低级 烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳基、 芳基烷基、杂芳基烷基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基、N-(R13)2、S-R13、O-R13； 它们中任一个可进一步被R9取代；
R9选自一个或多个下列取代基：H、卤素、COOH、低级烷基、杂取 代的低级烷基、芳基和低级烷氧基；
R10和R11选自H、O、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基和低级烷 氧基；
在存在q个R12的情况下，其中q为0-4的整数，R12相同或不同， 独立选自H、O、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基和低级烷氧基；且
R13选自一个或多个下列取代基：H、低级烷基、杂取代的低级烷基、 低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基；它们中任一个可进一步被R8取代。
式I化合物的用途可以为，例如，在药物中用作HDAC的有效抑制剂 化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供式II化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1可以为H、NH2、NHR6、SR6、SOR6、O和OR6；
R2和R3独立选自H、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6R7 烷基或链烯基，它们中任一个任选杂取代，且其中R2和R3中至少一个为 氢；
R4选自C3-C6环烷基、芳基、C3-C6杂环烷基、C3-C6杂芳基或混合的 芳基和非芳基多环杂环，它们中任一个可进一步被R7取代；
在存在p个R5的情况下，p为0-3的整数，R5相同或不同，独立选 自H，O、卤素、低级烷氧基以及直链或支链低级烷基或杂取代的低级烷 基；
R6为H或直链或支链低级烷基；
R7选自H、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10 杂芳基、氧基芳基、芳基烷酮和环烷基芳基，它们中任一个可进一步被R8 取代；
R8选自H、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基、低级链烯基、低级 烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳基、 芳基烷基、杂芳基烷基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基、N-(R13)2、S-R13、O-R13； 它们中任一个可进一步被R9取代；
R9选自H、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基、芳基和低级烷氧基； 且
R13选自一个或多个下列取代基：H、低级烷基、杂取代的低级烷基、 低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基；它们中任一个可进一步被R8取代。
式II化合物的用途可以为，例如，在药物中用作HDAC的有效抑制 剂化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供式III至式V化合物或这些化合物 的药学上可接受的盐：

其中：
R1可以为H、NH2、NHR6、SR6、SOR6、O和OR6；
R2和R3独立选自H、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6R7 烷基或链烯基，它们中任一个任选杂取代，且其中R2和R3中至少一个为 氢；
在存在n个R4的情况下，其中n为0-4的整数，R4相同或不同，独 立选自H、低级烷基、杂取代的低级烷基、烷基芳基、杂取代的烷基芳基、 低级烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、C3-C6杂环烷基、C3-C6杂芳基、N-(R13)2、 S-R13、O-R13或混合的芳基和非芳基多环杂环(例如，二苯甲基或9H-芴基)， 它们中任一个可进一步被R8取代；
在存在p个R5的情况下，其中p为0-4的整数，R5相同或不同，独 立选自H、O、卤素、低级烷氧基以及直链或支链低级烷基或杂取代的低 级烷基；
R6为H或直链或支链低级烷基；
R7选自H、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10 杂芳基、氧基芳基、芳基烷酮和环烷基芳基，它们中任一个可进一步被R8 取代；
R8选自一个或多个下列取代基：H、卤素、低级烷基、杂取代的低级 烷基、低级链烯基、低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10 芳基、C3-C10杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基； 它们中任一个可进一步被R9取代；
R9选自一个或多个下列取代基：H、卤素、COOH、低级烷基、杂取 代的低级烷基、芳基和低级烷氧基；
R10和R11选自H、O、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基和低级烷 氧基；
在存在q个R12的情况下，其中q为0-4的整数，R12相同或不同， 独立选自H、O、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基和低级烷氧基；且
R13选自一个或多个下列取代基：H、低级烷基、杂取代的低级烷基、 低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基；它们中任一个可进一步被R8取代。
式III、式IV或式V化合物的用途可以为，例如，在药物中用作HDAC 的有效抑制剂化合物。
在更具体的实施方案中，本发明提供下式的化合物或这些化合物的药 学上可接受的盐：


其中：
R1可以为H、NH2、NHR6、SR6、SOR6、O和OR6；
R2和R3独立选自H、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6R7 烷基或链烯基，它们中任一个任选杂取代，且其中R2和R3中至少一个为 氢；
在存在n个R4的情况下其中n为0-4的整数，R4相同或不同，独 立选自H、低级烷基、杂取代的低级烷基、烷基芳基、杂取代的烷基芳基、 低级烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、C3-C6杂环烷基、C3-C6杂芳基、N-(R13)2、 S-R13、O-R13或混合的芳基和非芳基多环杂环(例如，二苯甲基或9H-芴基)， 它们中任一个可进一步被R8取代；
在存在p个R5的情况下，其中p为0-4的整数，R5相同或不同，独 立选自H、O、卤素、低级烷氧基以及直链或支链低级烷基或杂取代的低 级烷基；
R6为H或直链或支链低级烷基；
R7选自H、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10 杂芳基、氧基芳基、芳基烷酮和环烷基芳基，它们中任一个可进一步被R8 取代；
R8选自一个或多个下列取代基：H、卤素、低级烷基、杂取代的低级 烷基、低级链烯基、低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10 芳基、C3-C10杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基； 它们中任一个可进一步被R9取代；
R9选自一个或多个下列取代基：H、卤素、COOH、低级烷基、杂取 代的低级烷基、芳基和低级烷氧基；
R10和R11选自H、O、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基和低级烷 氧基；
在存在q个R12的情况下，其中q为0-4的整数，R12相同或不同， 独立选自H、O、卤素、低级烷基、杂取代的低级烷基和低级烷氧基；
R13选自一个或多个下列取代基：H、低级烷基、杂取代的低级烷基、 低级烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10芳基、C3-C10杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基；它们中任一个可进一步被R8取代。
在部分实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中X为多环杂环， 选自氮取代的环烷基、芳基或环烷芳基，它们中任一个可进一步杂取代， 并且例如可选自C3-C6环烷基或部分不饱和的环烷基、C3-C6饱和的或部分 不饱和的杂环烷基或杂环烯基(例如，四氢-吡啶)、吗啉、C3-C6杂芳基、 C3-C6多环杂芳基、C3-C6非芳族多环杂环或稠合的和/或螺多环杂环，所 述杂环选自十氢-(异)喹啉、四氢-(异)喹啉、哌嗪、哌啶、吲哚、(异)吲哚、 苄基、呋喃，或者选自下式(Ia)至下式(If)：


其中N*代表与式I的肽键所连接的N(即，进一步被-C(O)-CR1R2R3 取代)，其中R1、R2和R3如上文所定义。
在部分实施方案中，本发明提供其中R1、R2或R3中至少一个选自氢 的化合物。在相关的实施方案中，本发明提供其中R1、R2或R3中至少一 个选自NHR6或NH2的化合物。在优选的实施方案中，本发明提供其中 R1为NH2且R2为H的化合物。
除特别指明外，提及任何指定的结构式中的R基团时不代表手性或立 体专一性。
在部分实施方案中，本发明的化合物的特征还在于为组蛋白脱乙酰基 酶(“HDAC”)调节剂，包括哺乳动物HDAC，特别是包括人类HDAC多 肽。在优选的实施方案中，本发明的氨基胺化合物为HDAC抑制剂。优选 的HDAC抑制剂为本发明的非异羟肟酸类、非含硫代基团的化合物。
在与这些用途和方法相关的实施方案中，所述疾病包括增生性疾病， 包括良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌和膀胱癌、乳腺癌、 胃癌(例如胃部肿瘤)、卵巢癌、食道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰 腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或 胃肠道癌(例如，结肠癌或结直肠腺瘤)，或头颈瘤，表皮过度增生性疾病(例 如，银屑病)，前列腺增生，瘤形成(包括表皮的瘤形成)，乳腺癌，或白血 病。
在另外相关的实施方案中，由本发明的用途和方法治疗的疾病选自由 持续的增生性疾病例如血管生成引发的疾病，例如银屑病；Kaposi’s肉瘤； 再狭窄，例如，支架诱导的再狭窄；子宫内膜炎；局限性回肠炎；霍奇金 病；白血病；关节炎，例如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼部 疾病，例如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾疾病，例如肾小球 肾炎；糖尿病型肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管综合征；移植物排斥反 应和肾小球病；纤维化疾病，例如肝硬化；系膜细胞增生性疾病；动脉粥 样硬化；神经组织损伤；用于抑制气囊导管治疗后的血管再栓塞，用于血 管修复术或插入机械装置(例如，支架)后用于保持血管开放，用作免疫抑 制剂，在无疤痕伤口愈合中用作助剂，用于治疗老年斑和接触性皮炎。
在相关的实施方案中，由本发明的方法和用途治疗的疾病包括与基因 的失控表达相关的疾病和病症。术语“基因的失控表达”包括与正常相比， 由表达增强、表达降低引起的表达水平的改变，还包括暂时性表达改变以 及它们的组合。
在与这些用途和方法相关的实施方案中，所述疾病包括过度增生性疾 病，包括白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，但也包括其他类型的纤维 化，例如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化症和血管平滑肌增 生，例如血管成形术后的狭窄或再狭窄。
在某些实施方案中，本发明提供含有本发明任一化合物的药用组合物。 在相关的实施方案中，本发明提供含有本发明任一化合物和药学上可接受 的载体或赋形剂的药用组合物。
在其他实施方案中，本发明提供试剂盒，该试剂盒包括本发明的任一 化合物。在相关的实施方案中，该试剂盒还包括药学上可接受的载体或赋 形剂。在另外的相关的实施方案中，试剂盒中的本发明化合物以单位剂量 存在。在其他相关的实施方案中，该试剂盒中还包括用于给药于患者的说 明书。
对于本领域技术人员而言，本发明的许多化合物中可能含有不对称碳 原子，这一点是显而易见的。因此，可以理解，指定结构式的各种立体异 构体也包括在本发明范围内。
本发明化合物在药用组合物中适合用作活性成分，所述组合物能够特 别有效地用于治疗细胞增生性疾病。在各个实施方案中的药用组合物含有 药学上有效量的本发明活性成分以及其它药学上可接受的赋形剂、载体、 填充剂、稀释剂等。本文所用的术语“药学上有效量”是指给药于宿主或者 给药于宿主的细胞、组织或器官能够获得治疗效果的必需量，所述治疗效 果特别是指抗肿瘤效果，例如，抑制恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或其它增 生性细胞的增生，或者抑制任何其它HDAC依赖性疾病。
对于本领域技术人员而言，本发明的许多羧基胺化合物可能含有不对 称碳原子，这一点是显而易见的。因此，可以理解，单一立体异构体也包 括在本发明范围内。
HDAC依赖性疾病为与HDAC多肽的变异以及与HDAC多肽的调节 失控有关的疾病，或者为对至少一种HDAC多肽的抑制有响应的疾病。 HDAC依赖性疾病包括，例如，与下列至少一种HDAC的活性或调节失 控有关的疾病：HDAC1(Online Mendelian Inheritance in Man(“OMIM”) accno.601241)、HDAC2、HDAC3(OMIM accno.605166)、HDAC4(OMIM accno.605314)、HDAC5(OMIM accno.605315)、HDAC6、HDAC7、 HDAC8(OMIM accno.300269)、HDAC9(OMIM accno.606543)、 HDAC10(OMIM accno.608544)、HDAC11(OMIM accno.607226)和 BRAF35/HDAC复合体80-KD亚基(OMIM accno.608325)，或者与HDAC- 相关通路有关的疾病，或者与上述HDAC的任何两种或多种有关的疾病。 OMIM为与基因有关的疾病的数据库，由Johns Hopkins University维护， 公众可以通过美国国立卫生研究所(U.S.National Institutes of Health)的国 家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)获 得。
在一个实施方案中，由本发明的化合物治疗的疾病包括，例如，增生 性疾病，优选良性或者特别是恶性肿瘤，更优选脑癌、肾癌、肝癌、肾上 腺癌和膀胱癌、乳腺癌、胃癌(包括胃部肿瘤)、食道癌、卵巢癌、结肠癌、 直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细 胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌(特别是结肠癌或结直肠腺瘤)、头颈瘤、 表皮过度增生性疾病(特别是银屑病)、前列腺增生、瘤形成(包括表皮的瘤 形成)，例如乳腺癌，或白血病。
在另外的实施方案中，所治疗的疾病为持续性血管生成引发的疾病， 例如银屑病；Kaposi’s肉瘤；再狭窄，例如，支架诱导的再狭窄；子宫内 膜炎；局限性回肠炎；霍奇金病；白血病；关节炎，例如类风湿性关节炎； 血管瘤；血管纤维瘤；眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病和新生血管性青 光眼；肾疾病，例如肾小球肾炎；糖尿病型肾病；恶性肾硬化；血栓性微 血管综合征；移植物排斥反应和肾小球病；纤维化疾病，例如肝硬化；系 膜细胞增生性疾病；动脉粥样硬化；神经组织损伤。
本发明化合物也可以用于抑制气囊导管治疗后的血管再栓塞，用于血 管修复术或插入机械装置(例如，支架)后用于保持血管开放，用作免疫抑 制剂，在无疤痕伤口愈合中用作助剂，用于治疗老年斑和接触性皮炎。
在具体的实施方案中，本发明提供下列化合物：4-联苯-3-基-1，2，3，6- 四氢-吡啶；[2-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基 甲酸叔-丁基酯；[2-(4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基 甲酸叔-丁基酯；2-氨基-1-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮； 2-氨基-1-(4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮；2-氨基-1-(4-联苯-3- 基-哌啶-1-基)-乙酮；2-氨基-1-[4-(2-吗啉-4-基甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶 -1-基]-乙酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；N-(2-乙酰基-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基)-苯甲酰胺；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-5-苯基-戊-4-烯-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-苯基-戊-4-烯 -1-酮；N-{2-[2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基}-5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{2-[2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5-氯代-2-三氟甲基-苯甲酰胺；2-氨基-3-(4- 氯代-苯基)-1-[4-(3-氯代-苯基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯代-苯 基)-1-[4-(3-氯代-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-联苯 -3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-(4-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代 -2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(4-氯代-苯基)-丙-1-酮；{1-(4-氯代- 苄基)-2-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-氨 基甲酸叔-丁基酯；[2-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-1-(4-氯代- 苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯；[2-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-1-(4- 氯代-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶 -1-基)-3-(4-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氢-2H-吡 啶-1-基)-3-(4-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-苄基氧基-苯基)-1-(4-联苯-3- 基-哌啶-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯代-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基甲基-苯 基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1- 基)-3-(3，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-氯 代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-3-吡啶-4-基-丙-1-酮； 2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-3-(4-羟基-苯基)-丙-1-酮；1-(4-联苯-3-基- 哌啶-1-基)-3-(4-氯代-苯基)-2-甲基氨基-丙-1-酮；1-(4-联苯-3-基-3，6-二氢 -2H-吡啶-1-基)-3-(4-氯代-苯基)-2-甲基氨基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-联苯-3- 基-哌啶-1-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1- 基)-3-对-甲苯基-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯代-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1- 基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-2-苯基-乙酮；2-氨基-1-(4- 二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；2-氨基-3-(3，4-二氯代-苯基)-1-[4-(4-氟- 苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-萘-1-基-丙-1- 酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-丙-1-酮；4-[2-氨基-3-(4-二苯 甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苄腈；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-3- 苯基-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯代-苯基)-1-(4-萘-1-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)- 丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-联苯-4-基-丙-1-酮；2-氨基 -1-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮； 2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(3-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-1- 酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-[2-氨基 -3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苄腈；2-氨基-1-[4-(3-氟-苄基)-哌 嗪-1-基]-3-苯基-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-对-甲苯基- 丙-1-酮；2-氨基-3-(4-苄基氧基-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮； 4-{2-氨基-3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；2-氨基-3-联苯-4- 基-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1- 基]-3-苯基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)- 丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮； 2-氨基-3-(2-氯代-苯基)-1-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(4- 氯代-苯基)-1-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；N-(3-{1-[2-氨基-3-(2，4-二 氯代-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{1-[2-氨基-3-(2，4-二氯 代-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-苯甲酰胺；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪 -1-基)-3-噻吩-3-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-噻吩-2-基- 丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-噻吩-2-基-丙-1-酮； 2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-丙-1-酮；2-氨基 -1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基 -1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基 -3-联苯-4-基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5- 氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；N-(3-{1-[2-氨 基-3-(4-氯代-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-苯甲酰胺；2-氨基-1-(4-联苯 -3-基-哌啶-1-基)-3-噻吩-2-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-3- 噻吩-3-基-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-噻吩-3- 基-丙-1-酮；[2-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(2，4-二氯代-苄基)-2- 氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯；2-氨基-1-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1- 基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；硫代乙酸-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-1-苄 基-2-氧代-乙基]酯；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(4-萘-1-基-哌啶-1-基)-丙 -1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙 -1-酮；2-{2-氨基-3-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈； 2-氨基-3-(2-氯代-苯基)-1-(4-萘-1-基-哌啶-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲 酰基-哌嗪-1-基)-3-(2-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(4- 萘-1-基-哌啶-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯代-苯基)-1-(4-萘-1-基-哌啶-1- 基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯代-苯基)- 丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮； 2-氨基-3-(2-氯代-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(5- 溴-噻吩-2-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基- 哌嗪-1-基)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1- 基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-3-呋喃-2-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-噻唑-5-基-丙 -1-酮；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-3-呋喃-2-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4- 联苯-3-基-哌啶-1-基)-5-苯基-戊-4-烯-1-酮；2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1- 基)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-氯代 -苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)- 丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟-苯基)-丙-1-酮；2-氨基 -1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-氟-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌 嗪-1-基)-3-邻-甲苯基-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-3-(4-氟-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-3-(3-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-3-邻-甲苯基-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3- 间-甲苯基-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-噻唑-4- 基-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯 基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(3-甲基-3H-咪 唑-4-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)- 丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-间-甲苯基-丙-1-酮；2-氨基 -1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲 酰基-哌嗪-1-基)-3-噻唑-4-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1- 基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1- 基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟-苯 基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-(2-氟-苯基)-丙-1-酮；2-氨 基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯 甲酰基-哌嗪-1-基)-3-(3-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1- 基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-间- 甲苯基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-邻-甲苯基-丙-1-酮；2- 氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-丙-1-酮；2-氨基 -1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(4-氯代-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基 -1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(3-氯代-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基 -1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(2-氯代-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基 -1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基 -哌嗪-1-基)-3-噻吩-3-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-噻吩 -2-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙-1- 酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-呋喃-2-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二 苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(2，4-二氯代-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基 -1-[4-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨 基-1-[4-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基 -1-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2- 氯代-苯基)-1-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代- 苯基)-1-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-[4-(5-氯 代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-2-巯基-丙-1-酮；2-氨基 -1-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-3-间-甲苯基-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-苯 基)-1-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲氧基- 苯基)-哌嗪-1-基]-3-(3-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1- 基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2- 三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-苯基)-1-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1- 基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮；2-氨基 -3-(2，4-二氯代-苯基)-1-吗啉-4-基-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基 -苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氯代-苯基)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲 基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)- 哌嗪-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯 甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氟-2-三氟 甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-噻吩-2-基-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2- 基)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；1-(4-二苯甲基- 哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-2-巯基-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯 基)-1-(4-茚满-2-基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(4-吡 啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-茚满-2-基-哌嗪-1-基)-3-噻吩 -2-基-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(3-噻吩-2-基-苄基)-哌嗪-1- 基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(3′-氯代-联苯-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代 -苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)- 丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-1- 酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(2，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮； 2-氨基-1-{4-[3-(3，5-二氯代-苯氧基)-苄基]-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯代-苯基)- 丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1- 酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨 基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2- 氯代-苯基)-1-[4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-苯 基)-1-[4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2- 基)-1-[4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯 基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；1-(4-二苯甲基-哌嗪-1- 基)-3-(3-氯代-苯基)-2-巯基-丙-1-酮；1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-3-(3-氯代-苯基)-2-巯基-丙-1-酮；3-(3-氯代-苯基)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基 -苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-巯基-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(4- 甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)-3-(2，4- 二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-{4-[双-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2，4- 二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(4-嘧啶-5-基-苄基)- 哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(4-吡啶-4-基-苄基)-哌 嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-哌 嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(3，4-二氯代-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代- 苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基)- 丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氟-苯基)-1-[4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2- 氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(4-茚满-2-基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(6- 氯代-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯 代-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基 -3-(2-氯代-苯基)-1-[4-(5-氯代-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮； 2-氨基-3-(3-氯代-苯基)-1-[4-(5-氯代-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙 -1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-(2-三氟甲基 -苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3- 噻吩-2-基-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-[4-(5-氯代-2-三氟甲基-苯 甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-[4-(5-氯代-2-甲氧 基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(2，5-二氟-苯 甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氯代-苯基)-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰 基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-苯基)-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)- 哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-(2-三氟 甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-噻吩-2- 基-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]- 丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)- 丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(2，6-二氯代-苯基)-噻吩-2- 基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[2，2′]联噻吩-5-基-丙-1-酮； 2-氨基-1-[4-(3-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基 -1-[4-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-(2，4-二氯代-苯基)-噻吩-2- 基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(2，4-二氟-苯基)-噻吩-2- 基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2- 氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(3，4-二氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨 基-1-[4-(3，4-二氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-3-噻吩-2-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-吡 啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3-噻吩-2-基-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2- 基)-1-[4-(3，4-二氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(3′-氯代-联苯 -3-基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(2，4-二氯代-5- 氟-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代- 苯基)-1-[4-(2，4-二氯代-5-氟-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基 -1-[4-(2，4-二氯代-5-氟-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1- 酮；2-氨基-1-[4-(2，4-二氯代-5-氟-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-3-噻吩-2-基-丙 -1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-[4-(2，4-二氯代-5-氟-吡啶-3-羰基)-哌嗪 -1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(2，4-二氯代-5-氟-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-3-(3- 三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(4-吡啶-2-基甲基-哌 嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-噻吩-2-基-丙-1-酮；2-氨 基-1-(4-联苯-3-基-哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二 苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基 -1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(5-氟-2-甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2- 氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(2-氯代-4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]- 丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-(2，4-二氯代-苯 基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氯代-苯基)-1-[4-(2，4-二氯代-5-氟-吡啶 -3-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-(4-氟-2- 甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-[5-(2，4-二氯代-苯基)-噻吩-2- 基]-1-(4-茚满-2-基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(3- 吡啶-3-基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1- 基)-3-[5-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2- 基)-1-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[5-(2，4-二氯代-苯基)- 噻吩-2-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2- 基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氯代-苯 基)-1-[4-(6-氯代-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-苯 基)-1-[4-(6-氯代-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2- 基)-1-[4-(6-氯代-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(6-氯代-吡啶 -2-基)-哌嗪-1-基]-3-[5-(2，4-二氯代-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基 -3-[5-(2，4-二氯代-苯基)-噻吩-2-基]-1-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮； 2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲 基-哌嗪-1-基)-3-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌 嗪-1-基)-3-(5-苯基-噻吩-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[5-(2，4-二氯代-苯基)-噻吩 -2-基]-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-[5-(2，4-二氯代- 苯基)-噻吩-2-基]-1-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(2，5- 二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶-3-基-丙-1-酮；2-氨基-3-吡啶-3-基-1-(4- 吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(吡啶-3-羰基)-哌嗪-1- 基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-三氟甲基-苯甲酰 基)-哌嗪-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基 -苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-3-[5-(2-甲基-4-丙氧基-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-吡啶-4- 基甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌 嗪-1-基)-3-[5-(2，4-二氯代-苯基)-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-苯 基)-1-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[5-(4-氯代-2-三氟甲 基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-吡啶-4-基甲 基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-吡啶-4-基甲基-哌 嗪-1-基)-3-间-甲苯基-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-溴-苯 基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(2’，4′-二氯代-联苯-4-基)- 丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(6-氯代-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙-1- 酮；(4-{2-氨基-3-[4-(6-氯代-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苯基氨基)- 乙酸乙基酯；N-{2-[2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基}-苯甲酰胺；N-{2-[2-氨基-3-(3-氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基}-苯甲酰胺；N-{2-[2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酰基]-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基}-苯甲酰胺；N-{2-[2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-2，5-二氟-苯甲酰胺；2-氨基-1-(4-联苯-3-基- 哌啶-1-基)-3-(3，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；硫代乙酸{1-苄基-2-[4-(5-氯代-2- 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}酯；1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-巯基-3- 苯基-丙-1-酮；2-氨基-3-苯并噻唑-2-基-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1- 基]-丙-1-酮；2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1- 基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-噻吩-3-基-乙酮； 2-氨基-3-苯并噻唑-2-基-1-[4-(吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-3- 苯并[b]噻吩-3-基-1-[4-(吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(吡啶 -3-羰基)-哌嗪-1-基]-2-噻吩-3-基-乙酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)- 哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)- 哌嗪-1-基]-3-(3-氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1- 基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-氯 代-苯基)-丙-1-酮；和2-氨基-1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-(3-氯代-苯基)-丙 -1-酮；2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-丙基-苯基)-丙-1-酮；(E)-(R)-2- 氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-苯基-戊-4-烯-1-酮；(R)-2-氨基-3-联苯-4- 基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；3-{4-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚 -2-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-丙酸甲酯；(R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-3-(4-羟基-苯基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-环己基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-甲基硫烷基-丁-1-酮； (R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-甲基硫烷基-丁-1-酮；(R)-2-氨基 -1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-甲基硫烷基-丁-1-酮；(S)-2-氨基-3-(4-氯代-苯 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-3-(4-硝基-苯基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲 哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(4-苄基氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-丙-1-酮；(R)-4-氨基-5-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-戊酸；2-氨基 -1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-邻-甲苯基-丙-1-酮；(R)-4-氨基-5-(1，3-二氢-异 吲哚-2-基)-5-氧代-戊酸苄基酯；(E)-3-{4-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-3-氧代-丙基]-苯基}-丙烯酸甲酯；{4-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙酸甲酯；2-氨基-2-联苯-4-基-1-(1，3-二氢-异吲 哚-2-基)-乙酮；(R)-3-氨基-4-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氧代-丁酸苄基酯； (R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-(4-甲基-苄基硫烷基)-丁-1-酮；(R)-2- 氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲 哚-2-基)-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮；(R)-4-氨基-5-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-5-氧代-戊酸环己基酯；(R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2-氟-苯 基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-[4-(2，3-二羟基-丙基)- 苯基]-丙-1-酮；(R)-3-(4-烯丙基氧基-苯基)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-丙-1-酮；(E)-3-{4-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]- 苯基}-丙烯酸；(R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3-硝基-苯基)-丙-1- 酮；4′-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-联苯-4-甲酸； (R)-2-氨基-3-(3-氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-4-氨基 -5-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-戊酸烯丙基酯；4′-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢 -异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-联苯-3-甲酸；(2R，3S)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲 哚-2-基)-3-羟基-丁-1-酮；2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(4-甲氧基-2- 甲基-苯基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯代-2-甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙 -1-酮；2-氨基-3-[2-氯代-4-(5-苯基-戊-1-炔基)-苯基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[5-(2-对-甲苯基-乙基)-1，3- 二氢-异吲哚-2-基]-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[5-((E)-2-对- 甲苯基-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-[5-(二苯甲基 -氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氯 代-4-噻吩-2-基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基 -3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-2-(1H-吲哚-3-基)- 乙酰胺；2-氨基-3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙 -1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2- 氨基-3-(2-氯代-4-甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；3-(5-烯丙 基-萘-1-基)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(1，3-二氢- 异吲哚-2-基)-3-萘-1-基-丙-1-酮；(R)-3-氨基-4-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氧 代-丁酸烯丙基酯；(R)-3-氨基-4-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氧代-丁酸环己基 酯；(R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-吡啶-2-基-丙-1-酮；2-氨基 -1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(5-苯基-萘-1-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(1，3-二氢- 异吲哚-2-基)-3-(4-苯基-萘-1-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；4-[2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-3-氧代-丙基]-3-氯代-苄腈；乙酸4-[2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3- 氧代-丙基]-3-氯代-苯基酯；2-氨基-3-(3-氯代-3′-甲基-联苯-4-基)-1-(1，3-二 氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢- 异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[2-氯代-4-((E)-苯乙烯基)-苯基]-1-(1，3-二氢 -异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氯代-苄基氧基)-苯基]-1-(1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[2-氯代-4-(4-苯基-丁-1-炔基)-苯 基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[2-氯代-4-(2-甲基-丙烯基)- 苯基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3，3′-二氯代-联苯-4- 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；5-[2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-3-氧代-丙基]-萘-1-甲腈；2-氨基-3-{2-氯代-4-[(E)-2-(4-氯代-苯基)-乙烯 基]-苯基}-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-{2-氯代-4-[(E)-2-(4- 甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基 -3-[2-氯代-4-((E)-2-对-甲苯基-乙烯基)-苯基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙 -1-酮；2-氨基-3-(2，3-二氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨 基-3-(4-溴-2-氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯 代-2′-甲基-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[2-氯代 -4-(3-苯氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基 -3-(2，4-二氯代-3-甲基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；4′-[2-氨基 -3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3′-氯代-联苯-3-甲腈；2-氨基-3-(3- 氯代-4′-异丙基-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3- 氯代-2′-甲氧基-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3- 氯代-2′-氟-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(1，3-二氢 -异吲哚-2-基)-3-(3，2’，4′-三氯代-联苯-4-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氯代-4-苯 基乙炔基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氯代-4-甲基 -苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(2-氯代-4-羟基-苯 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3，4′-二氯代-联苯-4- 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-4′-甲氧基-联苯-4- 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-4′-甲基-联苯-4- 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-[5-(2-氯代-苯基)-1，3- 二氢-异吲哚-2-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(6-氯代-苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基 -1-[5-(2，4-二氯代-苄基氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙 -1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-{5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丙-1-酮；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-(3，5-二氯代-苯基)-脲；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二 氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-异丙基-脲；1-{2-[(R)-2-氨 基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基}-3-(4-二甲 基氨基-苯基)-脲；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基}-3-苄基-脲；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5-萘-1-基 -1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-乙酰胺；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯 基)-1-[5-(4-甲氧基-苄基氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙-1-酮；N-{4-[2-氨基 -3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3-氯代-苯基}-甲烷磺酰胺； N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}- 丙酰胺；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基}-3-苯基-脲；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基}-3-(3-苄基-苯基)-脲；(E)-3-{5-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异 吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-噻吩-2-基}-丙烯酸甲酯；(E)-4-{5-[(R)-2-氨基 -3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-噻吩-2-基}-丁-2-烯酸甲酯；(R)-2- 氨基-1-[5-(环己基甲基-氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)- 丙-1-酮；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基}-3-(3-苯氧基-苯基)-脲；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-脲；(R)-2-氨基-1-(5， 6-二氯代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基 -1-[5-(3-氯代-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮； (R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[5-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2- 基]-丙-1-酮；4-{5-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-噻吩 -2-基}-苯甲酸甲酯；3-甲基-丁-2-烯酸{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)- 丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-酰胺；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代- 苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-(2，4-二氯代-苯基)-脲； N-{2-[(R)-2-氨基-3-(3-氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-苯甲 酰胺；2-氨基-3-(2-氯代-4-甲磺酰基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1- 酮；3-(4-烯丙基-2-氯代-苯基)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2- 氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-喹啉-7-基-丙-1-酮；2-氨基-3-(3，2′-二氯代- 联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3-氯代-3′-甲氧基- 联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-苄基氧基-2-氯代 -苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-{2-氯代-4-[(E)-2-(3-氟- 苯基)-乙烯基]-苯基}-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-{2-氯代 -4-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2- 氨基-3-(2-氯代-3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨 基-3-[2-氯代-4-((E)-2-环己基-乙烯基)-苯基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1- 酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-6-羟基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮； 2-氨基-3-(3-氯代-4′-甲氧基-3′-甲基-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)- 丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[5-((E)-苯乙烯基)-1，3-二氢-异吲 哚-2-基]-丙-1-酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-5-氟-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(1-氯代-萘-2-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮； 2-氨基-3-(3-氯代-2’，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1- 酮；2-氨基-3-(3-溴-2，4-二氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮； (R)-2-氨基-1-(5-苄基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1- 酮；2-氨基-3-(2，4-二氯代-6-甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1- 酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基甲基}-异丁酰胺；(S)-2-氨基-N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰胺；1-{2-[(R)-2-氨 基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-对-甲苯基- 脲；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基}-3-(4-苯氧基-苯基)-脲；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-联苯-4-基-脲；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二 氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-异丁酰胺；({2-[(R)-2-氨基 -3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-甲氧基草酰基-氨 基)-氧代-乙酸甲酯；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基}-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代- 苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈；(R)-2-氨基-1-(5-氨基甲基-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4- 二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基}-乙酰胺；2-氨基 -3-(2，5-二氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；3-(4′-乙酰基-3-氯代 -联苯-4-基)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；4′-[2-氨基-3-(1，3-二 氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3′-氯代-联苯-4-甲腈；2-氨基-3-(5-溴-萘-1- 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(4-溴-萘-1-基)-1-(1，3-二氢- 异吲哚-2-基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基}-草酸甲酯；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-{5-[(吡 啶-3-基甲基)-氨基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙-1-酮；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4- 二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)- 脲；(S)-2-乙酰基氨基-N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基}-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺；2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚 -2-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-[5-(2-氯代-苯基)-噻吩-2- 基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-(5-溴-1，3-二氢-异吲哚 -2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5- 硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5- 氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5-甲 基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；3-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙 酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-苄腈；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯 基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基}-2-甲基-丁酰胺；3-(4-烯丙基氧 基-2-氯代-苯基)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；3-(3′-乙酰基-3- 氯代-联苯-4-基)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-(3，3′- 二氯代-4′-氟-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[5-(2- 氯代-苯基)-萘-1-基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-3-[4-(2-氯代 -苯基)-萘-1-基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-[5-(4-氯代- 苯基)-噻吩-2-基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基 -3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-2-苯基-丁酰胺； N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基}-3-甲基-丁酰胺；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代- 苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；(R)-2-氨 基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5-萘-2-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2- 氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[5-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙 -1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基甲基}-草酸甲酯；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基}-3-异丙基-脲；(R)-2-氨基-3-[5-(3-氯代-苯基)-噻吩 -2-基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；3-{5-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲 哚-2-基)-3-氧代-丙基]-噻吩-2-基}-苯甲酸；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代- 苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-2-甲基-丁酰胺；1-{2-[(R)-2-氨基 -3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-(2，5-二甲氧基- 苯基)-脲；(R)-2-氨基-3-[5-(2，4-二氯代-苯基)-噻吩-2-基]-1-(1，3-二氢-异吲哚 -2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙 -1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基}-苯甲酰胺；(E)-3-{5-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙 基]-噻吩-2-基}-丙烯酸；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基}-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；(R)-2-氨基-3-(2，4- 二氯代-苯基)-1-(5-异丁基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基 -1-(5-二甲基氨磺酰基(sulfonamyl-amido)-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二 氯代-苯基)-丙-1-酮；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲；2-氨基-3-(2-氯代-4-噻吩-3- 基乙炔基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯 代-苯基)-1-[5-(4-吡啶-4-基-苄基氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙-1-酮；2-氨 基-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮； 3-{5-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-噻吩-2-基}-苯甲酸 甲酯；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基}-2，5-二氟-苯甲酰胺；1-(4-乙酰基-苯基)-3-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代- 苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-脲；(R)-2-氨基-1-(5-双-甲基氨磺 酰基(sulfonamido)-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮； N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基}-3，3-二甲基-丁酰胺；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基}-3，3-双(3，5-二甲氧基-苯基)-脲；N-{2-[(R)-2-氨基 -3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-二甲基氨基-苯 甲酰胺；环戊烷甲酸{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基}-酰胺；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-苯甲酰基-脲；(R)-3-(5-烯丙基-噻吩-2-基)-2-氨基 -1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-(5-氨基-1，3-二氢-异吲哚 -2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-3-[5-(2-溴-苯基)-噻吩-2- 基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯 基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；吗啉-4-甲酸 {2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-酰 胺；2-氨基-3-(4-苄基氨基-2-氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮； 2-氨基-3-(2-氯代-4-二甲基氨基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2- 氨基-3-(3-氯代-2’，4′-二甲基-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮； 2-氨基-3-(3-氯代-3’，4′-二甲氧基-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1- 酮；4-{5-[(R)-2-氨基-3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-噻吩-2-基}-苯 甲酸；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基}-烟酰胺；(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-苯并[f]异吲哚-2- 基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-((S)-1-苯基-乙基)-脲；(R)-2-氨基-3-(2，4-二 氯代-苯基)-1-(5-苯基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-(5-联苯 -3-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基 -1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-噻吩-2-基-丙-1-酮；2-氨基-3-{2-氯代 -4-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1- 酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基}-双(4-甲基-苯)-磺酰胺；(R)-2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(5-氟-1，3-二氢- 异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(1H-吲哚-2-基)- 丙-1-酮；(1-氨基-茚满-1-基)-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；(R)-2-氨基-1-(5- 苄基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基 -3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5-氯代-2-三氟甲 基-苯甲酰胺；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基}-甲烷磺酰胺；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；2-氨基-3-(3-氯代 -4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；2-氨基 -3-(2-氯代-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮； (R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-[5-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙 -1-酮；(S)-2-氨基-3-(2，5-二溴-噻吩-3-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮； 2-氨基-3-[2-氯代-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-苯基]-1-(1，3-二氢-异吲哚 -2-基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺；(R)-2-氨基-1-(5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰 基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-双(4-甲氧基-苯)磺酰胺；2-氨基-3-(4-苯并呋 喃-2-基-2-氯代-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；[(S)-1-{2-[(R)-2-氨 基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基甲酰 基}-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(R)-2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3- 基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯 基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{2-[(R)-2-氨基 -3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-苯甲酰胺；(R)-2-氨 基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-[5-(1H-苯并咪唑-2-基氨 基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基-1-[5-(苯 并噁唑-2-基氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮； (R)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-丁-1-酮；(R)-2-氨基-3-(2，4-二 氯代-苯基)-1-(2，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-丙-1-酮；(R)-2-氨基 -3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-丙-1-酮；(R)-2- 氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-丙-1-酮； (R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-丙-1- 酮；(R)-2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-丙 -1-酮；(R)-2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)- 酮-1-酮，
或这些化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，为本发明的化合物在制备药用组合物中的用途。
在另一个实施方案中，为含有上述化合物的药用组合物。
在部分实施方案中，所述药用组合物含有上述化合物和药学上可接受 的载体。
在另一个实施方案中，提供组合物在生产用于治疗增生性或过度增生 性疾病、HDAC依赖性疾病或对HDAC活性抑制有响应的疾病的药物中 的用途。
在另一个实施方案中，提供上述化合物在制备用于治疗HDAC依赖性 疾病的药用组合物中的用途。
本发明的化合物可以用于治疗HDAC依赖性疾病，或用于制备治疗上 述疾病的药用组合物，本发明还提供用本发明的化合物治疗这些疾病的方 法，或者提供用于治疗上述疾病的含有本发明化合物的药物制剂。
本发明还涉及治疗HDAC依赖性疾病的方法，该方法包括给予温血动 物(包括，例如，人类)本发明的化合物。本发明还涉及药物制剂，这些药 物制剂含有本发明的化合物，用于治疗HDAC依赖性疾病，本发明还涉及 新的氨基烷基化合物、制备本发明的氨基烷基化合物的方法以及制备它们 所使用的新原料和中间体。本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗 HDAC依赖性疾病的药物制剂中的用途。
适当时，未取代的是指不存在其他取代基，或者唯一的取代基为氢。
卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
杂改性的取代基(或者称为杂取代的)为包括一个或多个选自氮(N)、硫 (S)和氧(O)的杂原子的取代基。
除特别指明外，烷基取代基包括直链和支链C1-C10烷基。直链和支链 C1-C10烷基的示例包括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、仲-丁基、 叔-丁基等。除特别指明外，烷基取代基包括未取代的烷基和被一个或多个 下列基团取代的烷基(包括不饱和的(即具有一个或多个C-C双键或C-C三 键))：酰基、环烷基、卤素、氧基烷基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基和 烷氧基。优选的烷基取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨 基和氨基烷基。
除特别指明外，环烷基包括C3-C9环烷基，例如环丙基、环丁基、环 戊基、环己基等。除特别指明外，环烷基取代基包括未取代的环烷基和被 一个或多个适当的取代基取代的环烷基，所述取代基包括C1-C6烷基、卤 素、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和烷氧基，或者是杂取代的。 环烷基的其它取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨 基烷基。
上述关于烷基和环烷基的讨论也适用于其他取代基中的烷基部分，例 如(但不限于)，烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基 磺酰基和烷基酯取代基等。
杂环烷基取代基包括3-9元脂肪族环，例如4-7元脂肪族环，其中 含有一个或多个杂原子，例如1-3个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧。 适当的杂环烷基取代基的示例包括吡咯烷基、四氢呋喃基，四氢噻喃基、 哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉子基、1，3-二氮杂环庚烷，1，4-二氮杂 环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷和1，4-氧硫杂环庚烷。除特别指明外，该环是未 取代的或者在碳原子上被一个或多个适当的取代基取代，所述取代基包括 C1-C6烷基、C4-C9环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如，苄基)和杂芳 基烷基(例如，吡啶基甲基)、卤素、氨基、烷基氨基和烷氧基。除特别指 明外，氮杂原子是未取代的或者被下列基团取代：H、C1-C4烷基、芳基烷 基(例如，苄基)和杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基)、酰基、氨基酰基、烷基 磺酰基和芳基磺酰基。
环烷基烷基取代基包括式-(CH2)n-环烷基化合物，其中n为1-6。适当 的环烷基烷基取代基包括环戊基甲基-、环戊基乙基、环己基甲基等。此类 取代基是未取代的或者在烷基或环烷基部分被适当的取代基取代，所述取 代基包括那些上面烷基和环烷基中所列出的取代基。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适当的取代基取代的苯 基，所述取代基包括C1-C6烷基、环烷基烷基(例如，环丙基甲基)、O(CO) 烷基、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、 羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和烷氧基。优选的取代 基包括C1-C6烷基、环烷基(例如，环丙基甲基)、烷氧基、氧基烷基、卤素、 硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、 芳基磺酰基和氨基磺酰基。适当的芳基示例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4 烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯 基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯磺酰基苯基。
芳族多元环包括萘基和被一个或多个适当的取代基取代的萘基，所述 取代基包括，例如，C1-C6烷基、环烷基烷基(例如，环丙基甲基)、氧基烷 基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和烷氧基。
杂芳基取代基包括具有5-7元芳族环的化合物，它含有一个或多个杂 原子，例如1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S。典型的杂芳基取 代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、 异噁唑基、吡嗪等。除特别指明外，杂芳基取代基是未取代的或者在碳原 子上被一个或多个适当的取代基取代，所述取代基包括如上所定义的烷基、 烷基取代基和另外的杂芳基取代基。氮原子是未取代的或者是取代的。有 用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
烷基芳基取代基(也称为芳基烷基取代基)包括烷基和芳基部分。烷基 芳基可以通过取代基的烷基或芳基部分与化学主链相连。芳基烷基取代基 包括式-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-1-(CH芳基)-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-1CH(芳 基)(芳基)基团，其中芳基和n如上文所定义。此类芳基烷基取代基包括苄 基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、 2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基是未取代的或者 如上面烷基和芳基取代基所述在烷基或芳基上或者两者上被取代，包括与 芳基取代基连接的直链或支链烷基取代基，所述芳基可以例如被烷基或环 烷基取代基进一步取代。
杂芳基烷基取代基(也称为杂取代的芳基烷基取代基)包括式-(CH2)n- 杂芳基基团，其中杂芳基和n如上文所定义，桥连基团与杂芳基部分的碳 或氮连接，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯 基丁基。杂芳基取代基是未取代的或者如上面杂芳基和烷基所述被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NRR’)-(CH2)n-R3基团， 其中n为1-5的整数，R、R’和R3如上所定义。适当的氨基酰基取代基 包括天然和非天然的氨基酸，例如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、 D-高丝氨酰基、L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基，它们任一个可以任选含有 -3-氨基-4-己烯酰基。
R和R’相同或不同，可以是H或者是如上文所定义的脂肪族、芳基、 杂芳基、烷基芳基或杂烷基芳基。
非芳族多环取代基包括双环和三环稠合环，其中每一个环可以为4-9 元环，每一个环可以含有0、1或多个双键和/或三键。非芳族多环的适当 的示例包括十氢化萘、全氢苯并环庚烯、八氢茚、全氢苯并-[f]-奥。此类 取代基是未取代的或者如上面环烷基所述被取代。
混和的芳基和非芳基多环取代基包括双环和三环稠合环系，其中每一 个环可以为4-9元环并且至少一个环为芳族。混和的芳基和非芳基多环的 适当的示例包括亚甲基二氧基苯基、双-亚甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氢萘、 二苯并环庚烷、二氢蒽、9H-芴。此类取代基是未取代的或者如上面环烷 基所述被取代。
多环杂芳基取代基包括双环和三环稠合环系，其中每一个环可以独立 为5或6元环并含有一个或多个选自O、N或S的杂原子，例如，1、2、3 或4个杂原子，由此所述稠合环系为芳族。多环杂芳基环系的适当的示例 包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并 呋喃、苯并噻喃、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除特别指明外， 多环杂芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适当的取代基 取代，所述取代基包括如上所定义的烷基、烷基取代基和式 -O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H取代基。氮原子是未取代的或者是取代 的。有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非芳族多环杂环取代基包括双环和三环稠合环系，其中每一个环可以 为4-9元环，含有一个或多个选自O、N或S杂原子，例如，1、2、3或 4个杂原子，含有0或一个或多个C-C双键或三键。非芳族多环杂环的适 当的示例包括己糖醇、顺式-全氢-芳庚并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧氮 杂2，8-二氧杂双环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并 [3，2-b]吡咯、全氢1，5-二氮杂萘、全氢-1H-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另 外说明，非芳族多环杂环取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个 取代基取代，所述取代基包括如上所定义的烷基和烷基取代基。氮原子是 未取代的或者是取代的。有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨 基酰基和磺酰基。
混和的芳基和非芳基多环杂环取代基包括双环和三环稠合环系，其中 每一个环可以为4-9元环，含有一个或多个选自O、N或S的杂原子，并 且其中至少一个环必须是芳族。混和的芳基和非芳基多环杂环的适当的示 例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4] 二氮杂5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并- 二氮杂1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯 并[b]吡咯并[2，3-e][1，4]二氮杂-5-酮。除非另外说明，混和的芳基和非芳 基多环杂环取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适当的取代基 取代，所述取代基包括-N-OH、＝N-OH、如上所定义的烷基和烷基取代基。 氮原子是未取代的或者是取代的。有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、 酰基、氨基酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺以及盐形式，季铵。氨基取代基的 示例包括单-和二-烷基氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-芳基烷基氨基、 芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰 基、甲苯磺酰基等。
除非另外说明，本公开上下文所使用的通用术语具有下列定义：
“芳基”为具有6-14个碳原子的芳族基团，例如，苯基、萘基、茚基、 奥基或蒽基，它们是未取代的或者被一个或多个取代基取代，其中所述取 代基选自如下所定义的任一官能团：包括低级卤代烷基、取代的烷基、卤 代低级烷基(例如三氟甲基)、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级 烷氧基、羟基、另外的芳基、醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨 基、氨基低级烷基、氨基低级烷氧基、乙酰基氨基、脒基、卤素、硝基、 氰基、氰基低级烷基、羧基、酯化的羧基、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰 基)、正-丙氧基羰基或异-丙氧基羰基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、 N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基甲酸酯、烷基氨基甲酸酯、脒基、 胍基、脲、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、磺氨基、氨磺酰(sulfonamide)、 苯磺酰胺、磺酸酯、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯硫基、苯基-低级 烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基 亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级链烷磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级 烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰 基(例如特别是三氟甲烷磺酰基)、二羟基硼基(-B(OH)2)、杂环基、与环的 相邻的碳原子连接的低级亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基)、膦酰基 (-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基、氨基甲 酰基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰 基或-NR14R15，其中R14和R15可以相同或不同，并独立为H、低级烷基(例 如甲基、乙基或丙基)；或者R14和R15与氮原子一起形成含有1-4个氮、 氧或硫原子的3-8元杂环(例如哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基)。
芳基为，例如，未取代的苯基或者被一个或二个选自增溶基基团取代 的苯基，所述基团选自：卤素(例如Cl、Br或F)；羟基；低级烷基(例如 C1-C3低级烷基，例如甲基)；芳基(例如苯基或苄基)；氨基；氨基低级烷 基(例如二甲基氨基)；乙酰基氨基；氨基低级烷氧基(例如乙氧基胺)；取代 的低级烷基(例如氟代乙基)；烷氧基(例如甲氧基或苄氧基，其中苄基环可 以是取代的或者是未取代的，例如3，4-二氯代苄基氧基)；磺氨基；取代的 或未取代的磺酰胺(例如苯磺酰胺、氯代苯磺酰胺或2，3-二氯代苯磺酰胺)； 取代的或未取代的磺酸盐/酯(例如氯代-苯基磺酸盐/酯)；取代的脲(例如3- 三氟-甲基-苯基脲或4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基-脲)；烷基氨基甲酸酯或 氨基甲酸酯(例如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或-NR14R15，其中R14和R15可 以相同或不同，独立为H；低级烷基(例如甲基/乙基或丙基)；或者R14和 R15与N原子一起形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-8元杂环(例如， 哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、吗啉基、 N-甲基哌嗪基、苯并噻吩基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑 啉基)，其中当R14和R15与N一起形成杂环时，所述环可以是被1、2或 多个本文所述的任一取代基取代，优选哌嗪基、吡咯烷基、烷基(例如甲基) 或羟基烷基(例如乙烷基)。R14和R15与N一起形成的杂环的示例包括吗啉 基(它可以是未取代的或者被甲基或二甲基取代)；哌嗪基(它可以是未取代 的或者被1、2或3个取代基取代，取代基优选甲基氧基或乙醇)；或哌啶 基(它可以是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基优选吡咯烷 基、胺、烷基胺、甲基胺、二烷基胺、二甲基胺或二乙胺)。
杂芳基通常为单环，但也可以是双-或三-环，并含有3-24个环原子， 其中至少一个或多个环碳原子被选自O、N或S的杂原子取代。杂芳基选 自，例如，吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噻吩基、苯并噻 吩基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌 呤基、吡嗪基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、 1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、中氮茚基、3H-吲哚基、 异吲哚、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基和苯并 [d]吡唑基。
在某些实施方案中，杂芳基选自吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、噁 唑基、噻吩基或苯并噻吩基。
杂芳基可以是未取代的或者被如上面芳基所定义的一个或多个取代基 所取代，或者被羟基、卤素、低级烷基(例如甲基)或低级烷氧基(例如甲氧 基或乙氧基)取代。
本文中所用的多杂环是指任何氮取代的环烷基、环烯基、芳基、环烯 基芳基或环烷芳基、芳族或非芳族，它们中任一个可进一步杂取代。示例 包括，例如，C3-C6环烷基或部分饱和的环烷基、C3-C6饱和的或部分不饱 和的杂环烷基或杂环烯基(例如，四氢-吡啶)、吗啉，C3-C6杂芳基或C3-C6 多环杂芳基。该术语也包括氮取代的环烷基、芳基或环烷芳基、芳族或非 芳族，它们可以是与其它环烷基、芳基或环烷芳基稠合或螺合，它们可以 进一步与其它环烷基、芳基或环烷芳基稠合，并且它们中任一个可进一步 杂取代。示例包括：十氢-(异)喹啉、四氢-(异)喹啉、哌嗪、哌啶、吲哚、(异) 吲哚、苄基、呋喃或下列式(Ia)-式(If)化合物：

其中N*代表与式I的肽键连接的N(即，可以进一步被- C(O)-CR1R2R3取代)，其中R1、R2和R3如上文所定义。
本文中所用的脂肪族是指任何非芳族碳基团。脂肪族基团的示例包括 取代的或未取代的烷基、环烷基、链烯基和炔基。
烷基包括低级烷基，优选为直链或支链并具有至多7个(包括，例如， 1-5个)碳原子的烷基；在某些实施方案中，低级烷基为戊基，例如n-戊 基、丁基(例如正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基)、丙基(例如n-丙基或 异丙基)、乙基或甲基。在另一些实施方案中，低级烷基为甲基、丙基或叔 -丁基。
环烷基包括，例如，环戊基、环己基或环庚基，可以是未取代的或者 被一个或多个上面芳基所定义的取代基、低级烷基(例如甲基)、低级烷氧 基(例如甲氧基或乙氧基)或羟基所取代。
链烯基和炔基优选具有至多7个碳原子，包括，例如，1-5个碳原子， 可以是直链或支链。
烷基、环烷基、链烯基和炔基可以是取代的或未取代的，当它被取代 时，可以具有至多3个取代基，所述取代基包括其它烷基、环烷基、链烯 基、炔基、上面芳基所定义的任一取代基或下面所定义的任一官能团。
卤代或卤素优选氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。
本文中所用的“连接原子或基团”包括烷基(例如-CH2-)；氧基-O-； 酮基-CO-；硫代-S-；磺酰基-SO2-；亚砜-SO-；胺-NH-或-NR-；羧 酸；醇；酯(-COO-)；酰胺(-CONR-、-CONHR′-)；磺酰胺 (-SO2NH-、-SO2NR′-)；砜(-SO2-)；亚砜(-SO-)；氨基-；脲(-NH-CO-NH-、 -NR-CO-NH-、-NH-CO-NR-、-NR-CO-NR-)；醚(-O-)；氨基甲酸酯 (-NH-CO-O-、-NR-CO-O-)；和inverse酰胺类磺酰胺和酯(-NH-CO-、 -NR-CO-、-NH-SO2-、-NR-SO2-、-OOC-)。R和R’相同或不同，可以是 H或如上文所定义的任何脂肪族、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂烷基芳基。
本文中所用的术语“官能团”包括：羧酸；羟基；卤素；氰基(-CN)；醚 (-OR)；酮(-CO-R)；酯(-COOR)；酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONRR′)； 硫醚(-SR)；磺酰胺(-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NRR′)；砜(-SO2-R)；亚砜 (-SO-R)；胺(-NHR、NR’R)；脲(-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHR)；醚 (-O-R)；卤素；氨基甲酸酯(-NH-CO-OR)；醛-官能团(-CHO)；也包括 inverse酰胺；磺酰胺和酯(-NH-CO-R、-NH-SO2-R、-OOC-R)。
R和R’相同或不同，可以是H或如上文所定义的任何脂肪族、芳基、 杂芳基、烷基芳基或杂烷基芳基。
当化合物、盐、药用组合物、疾病等为复数形式时，它也指单一的化 合物、盐等。
盐，包括例如本发明化合物的药学上可接受的盐。
此类盐可以制备为，例如，酸加成盐，包括例如具有碱性氮原子的本 发明化合物与有机或无机酸形成的盐，包括药学上可接受的盐。适当的无 机酸为，例如，卤素酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适当的有机酸为，例如， 羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、 羟乙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹 果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马 来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二 甲酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2- 羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、 3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基 磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸以及其它有机质子酸，例如抗 坏血酸。
在荷负电的基团(例如羧基或磺基)存在时，也可以与碱形成盐，例如， 金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者 与氨或适当的有机胺形成铵盐，所述有机胺例如叔单胺(例如三乙胺或三(2- 羟基乙基)胺)，或与杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)形成盐。
当碱性和酸性基团存在于同一分子时，本发明化合物也可以形成内盐。
为了分离或纯化的目的，也可以采用药学上不可接受的盐，例如苦味 酸盐或高氯酸盐。当用于治疗时，只能使用药学上可接受的盐或游离化合 物(以药用制剂的形式应用)。
考虑到游离形式化合物与其盐形式(包括例如在化合物的纯化或鉴定 中用作中间体的盐、互变异构体或互变异构体混合物及其盐)之间的密切联 系，如果没有另外说明，当上下文中提及化合物时，可以适当并方便地理 解为也是指这些化合物的相应的互变异构体、这些化合物的互变异构体的 混合物或任何这些化合物的盐。
当提及“化合物…其互变异构体；或其盐”等时，也是指“化合物…，其 互变异构体，或该化合物或互变异构体的盐”。
任何不对称碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。如果可能， 具有饱和键的环原子上的取代基可以存在顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式。 因此化合物可以以异构体混合物或纯异构体的形式存在，包括对映异构体 纯的非对映异构体或纯的对映异构体。
本发明也涉及本发明化合物的前药，它可以在体内转化为本文所述的 本发明化合物。所以当提及本发明化合物时，可以适当并方便地理解为也 是指本发明化合物的相应的前药。
在HDAC依赖性疾病中的用途
本发明化合物具有有价值的药理学性能，可以用于治疗疾病。在某些 实施方案中，本发明化合物可以用于治疗HDAC依赖性疾病，例如，作为 药物治疗增生性疾病。用于治疗HDAC依赖性疾病的优选的化合物为非羟 肟酸、不含硫代基团的本发明化合物。
术语“治疗HDAC依赖性疾病”是指这些疾病的预防或治疗(包括缓解 和/或治愈)治疗，所述疾病包括例如，下面所述的疾病。
如果没有另外说明，并且适当和方便的话，术语“用途”分别包括本发 明下列实施方案中任何一个或多个：在治疗HDAC依赖性疾病中的用途； 在生产用于治疗这些疾病的药用组合物中的用途，例如，在生产药物中的 用途；氨基烷基衍生物在治疗这些疾病中使用的方法；用于治疗这些疾病 的含有氨基烷基衍生物的药物制剂；以及用于治疗这些疾病的氨基烷基衍 生物。特别的是，采用本发明化合物的待治疗及优选的疾病选自HDAC依 赖性(“依赖性”也是指“有关的”，并非仅是指“依赖的”)疾病，包括那些相 应的增生性疾病，以及那些依赖于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、 HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11或 HDAC复合物(在下文中简称为“HDACs”)的疾病，它们均包括在HDAC 依赖性疾病的治疗中。术语“用途”也包括本文中组合物的实施方案，所述 组合物可以与HDAC蛋白结合足以用作示踪物或标记物，当其与氟或标记 物偶合或者进行放射标记时，可以用作研究用试剂或者用作诊断试剂或显 影剂。
在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗HDAC-依赖性疾病，即依 赖于至少一种本文所述的HDACs的疾病，本发明化合物还可用作任何一 或多种HDACs的抑制剂。可以预期，用途可以为抑制一种或者HDAC1、 HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、 HDAC10和HDAC11亚类的治疗，但这并非意味着任何本发明化合物都 能够将所有这些酶抑制至相同的程度。
本文也包括能够证明本发明化合物在体内的抗肿瘤活性。
本发明化合物的多种实施方案具有有价值的药理学性能，可以用于治 疗蛋白HDAC依赖性疾病，例如，作为药物治疗增生性和过度增生性疾病 以及其它本公开中列示的HDAC依赖性疾病。本发明化合物多种其它实施 方案具有有价值的结合性能，可以用于诊断和标记，用作显影剂。
分析
HDAC活性的抑制可以如下测定：杆状病毒供体载体pFB-GSTX3用 于产生能够表达HDAC多肽的重组杆状病毒。可以将含有HDAC编码域 的转移载体(Transfer vectors)转染进DH10Bac细胞系(GIBCO)并涂布在选 择性琼脂板上。在病毒基因组(细菌携带)没有插入融合序列的集落为兰色 的。挑取单个白色的集落，通过标准质粒纯化方法自细菌中分离病毒DNA (杆状病毒穿梭载体)。然后采用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21(美国典 型微生物菌种保藏中心(American Type Culture Collection))细胞转染到含 有病毒DNA的25cm2烧瓶中。
在Sf9细胞中小量蛋白表达的测定：自转染的细胞培养物中收集含有 病毒的介质，用于感染以增加其效价。两轮感染后获得的含有病毒的介质 用于大批量蛋白表达。对于100cm2的大批量蛋白表达，将圆形组织培养板 以每板5×107个细胞的密度接种，采用1mL含有病毒的介质(MOI约为 5)感染。3天后，将细胞自板上刮下来，以500rpm离心5分钟。将10-20 个100cm2板的细胞沉淀再悬浮于50mL冰冷的裂解缓冲液(25mM tris-HCl(pH 7.5)，2mM EDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mM P MSF)。 将细胞在冰上搅拌15分钟，然后以5000rpms离心20分钟。
GST-标记蛋白的纯化：将离心的细胞裂解物上样于2mL谷胱甘肽- 琼脂糖凝胶柱(Pharmacia)上，采用10mL的25mM tris-HCl(pH 7.5)、2 mM EDTA、1mM DTT、200mM NaC洗涤三次。然后将GST-标记蛋白 采用25mM tris-HCl(pH 7.5)、10mM还原的谷胱甘肽、100mM NaCl、 1mM DTT、10％丙三醇洗脱10次，每次1mL，于-70℃储存。
酶活性测定：在终体积为30μL含有15ng GST-HDAC蛋白、20mM tris-HCl(pH 7.5)、1mM MnCl2、10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mL poly(Glu，Tyr)4∶1，1％DMSO、2.0μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)的介质中 对纯化的GST-HDAC蛋白进行HDAC分析。在有或无抑制剂存在下进行 活性分析。该分析在96孔板中于室温下在下列条件下进行15分钟，通过 加入20μL的125mM EDTA终止反应。随后，将40μL反应混合物转移 到预先用甲醇浸泡5分钟的IMMOBILON-PVDF膜(Millipore)上，用水洗 涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，置于断开真空源的真空歧管中。将所 有药品点样后，连接真空，每一孔用200μL0.5％H3PO4充分冲洗。移出 膜，在震荡器上采用1.0％H3PO4洗涤4次，乙醇洗涤1次。于室温下干燥 后将膜置于Packard TopCount 96孔框架上计数，每孔加入10 μLMICROSCINT TM(Packard)。以一式两份测定4个浓度(通常为0.01、 0.1、1和10μM)的每一化合物的抑制百分率，对其进行线性回归分析，计 算IC50值。
IC 50 计算
进样：3×4μL在IMMOBILON膜上的中止分析(stopped assay)，没有 洗涤
基线(3孔)：采用H2O代替酶进行分析
阳性对照(4孔)：采用3％DMSO代替化合物
浴对照(1孔)：无反应混合物
通过对4个浓度(通常为10μM的3或10倍稀释系列)的每一个化合物 的抑制百分率的对数回归分析计算IC50值。在每一个实验中，用对照化合 物的实际抑制值相对于对照抑制剂的平均值对IC50值进行归一化： 归一化的IC50＝测定的对照化合物的平均IC50/测定的对照化合物的IC50
实例：实验中对照抑制剂为0.4μM，平均0.3μM
实验中实验化合物为1.0μM，归一化：0.3/0.4＝0.75μM
例如，已知的HDAC抑制剂或其合成衍生物可以用作对照化合物。
采用该试验方法，测定的本发明化合物对HDAC抑制的IC50值的范 围为0.005-100μM，或0.002-50μM，包括，例如，范围为0.001-2μM或 更小。
合成方法
采用本领域技术人员已知的方法，包括不加限定的一或多种下列条件， 自常规可得到的化合物制备本发明化合物：
除非上下文中另外说明，在本发明的范围内，只有易于除去的基团(它 不是本发明化合物的特别需要的终产物的构成部分)被称为“保护基团”。被 此类保护基团保护的官能团、保护基团自身及其裂解反应描述于标准参考 著作中，例如，合成科学：分子转化的Houben-Weyl方法(Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.)Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国.2005.41627pp.(URL： http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W. McOmie，“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum出版社，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M. Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999；“肽(The Peptides)”，第三卷 (编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，学术出版社(Academic Press)，伦敦和 纽约1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法(Methods of Organic Chemistry))，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit， ″Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982；Jochen Lehmann， “Chemie der Kohlen Carbohydrates：Monosaccharide und Derivate”(碳 水合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保 护基团的特征在于它们可以易于除去(即，不存在不需要的二次反应)，例 如通过溶剂分解、还原、光解或者在生理学条件下(例如，通过酶的裂解) 除去。
具有至少一种盐形成基团的本发明化合物的盐可以通过众所周知的方 法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如采用下列 化合物处理所述化合物形成：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属 盐，例如，2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应 的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或碳酸氢 钠或钾；相应的钙化合物；或者氨或适当的有机胺，优选采用化学计量的 或者稍微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法 获得，例如，通过采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物。含有酸性 和碱性盐形成基团(例如，游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的盐可以 通过下列方法形成：例如，采用例如弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电 点，或者通过离子交换剂处理。
盐可以根据常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过采 用适当的酸处理来转化，酸加成盐可以例如通过采用适当的碱性试剂处理 来转化。
根据本发明获得的异构体混合物可以根据众所周知的方法分离为单一 异构体；非对映异构体可以通过如下方法分离：例如，在多相溶剂混合物 之间分配，重结晶和/或色谱分离，例如硅胶色谱，或者例如反相柱的中压 液相色谱；外消旋物可以如下分离：例如，与光学纯的盐形成试剂形成盐 并分离如此获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶的方法分离， 或者通过光学活性柱填料的色谱分离。
可以根据标准方法对中间体和终产物进行加工处理和/或纯化，例如， 采用色谱方法、分配方法、(重)结晶等。
通用方法条件
通常而言，下列条件可以应用于本公开中提及的所有的方法。
合成本发明化合物的方法步骤可以在众所周知的反应条件下进行，包 括那些特别说明的条件，在无或有(通常为有)溶剂或稀释剂存在下，包括， 例如，对使用的反应物惰性并可以溶解它们的溶剂或稀释剂，在无或有催 化剂、缩合剂或中和剂存在下，例如离子交换剂，例如阳离子交换剂，如 H+形式的交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质，反应在低温、常温 或高温下进行，例如温度范围为约-100℃至约190℃，包括，例如，自约-80℃ 至约150℃，例如自-80℃至-60℃、于室温下、自-20℃至40℃或者回流温 度下，在大气压下或者在密闭容器中，适当时，可以在压力下，和/或在惰 性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
根据与文献例如Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国.2005 中所述类似的方法，在反应的各个阶段形成的异构体混合物可以分离为单 一的异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任何需要的异 构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。
除非在本方法的说明中另外指定，适用于任何特定反应的溶剂可以选 自那些特别说明的溶剂，或者，例如，水；酯，例如低级烷基-低级烷酸酯， 如乙酸乙酯；醚，例如脂肪醚，如乙醚；或环醚，例如四氢呋喃或二氧六 环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇； 腈，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰 胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧 酸酐，例如低级烷酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、 己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也 可以用于加工处理，例如色谱或分配。
化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式获得，或者它们的结晶 可以，例如，包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
本发明也涉及多种方法，其中在方法的各个阶段作为中间体获得的化 合物也可以作为原料，进行其余的步骤，或者其中原料是在反应条件下形 成的，或者以衍生物的形式使用，例如以保护的形式或者以盐的形式使用， 或者根据本发明方法获得的化合物在所述方法中产生并进一步在位加工处 理。
增生性疾病
如上所讨论，本发明化合物可以用于治疗增生性疾病。所述增生性疾 病包括，例如，肿瘤疾病(或癌症)和/或任何转移。本发明化合物用于治疗 肿瘤，例如，乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠道癌、食道癌、表皮癌、 黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头颈癌或膀胱癌，或广义上的 肾癌、脑癌或胃癌；包括(i)乳腺癌肿瘤；表皮样肿瘤，例如表皮样头和/ 或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺部肿瘤，例如小细胞或非-小细胞肺肿瘤；胃肠道 肿瘤，例如，结直肠肿瘤；或泌尿生殖器肿瘤，例如，前列腺肿瘤(包括 激素难治的前列腺肿瘤)；或(ii)其它化疗难治的增生性疾病；或(iii)由于对 多种药物的抗性而使其它化疗治疗难治的肿瘤。
表1.具有O.M.I.M保藏号和染色体基因座的HDAC 1-11基因
  组蛋白脱乙酰基酶   OMIM保藏号   染色体基因座   HDAC1   *601241   1p34.1
  HDAC2  *605164   6q21   HDAC3  *605166   5q31   HDAC4  *605314   2q37.2   HDAC5  *605315   Chr.17   HDAC6  *300272   Xp11.23   HDAC7A  *606542   Chr.12   HDAC8  *300629   Xq13   HDAC9  *606543   7p21-p15   HDAC10  *608544   22q13.31-q13.33   HDAC11  *607226   3p25.2
HDAC依赖性疾病为与一种或多种编码HDAC蛋白或HDAC相关蛋 白的基因的表达有关的或者与此类蛋白质的活性有关的任何病理学过程， 所以对该蛋白质的抑制可以对该病理学过程进行补救。HDAC基因和蛋白 质如Online Mendelian Inheritance in Man(O.M.I.M)所述。HDAC蛋白质 的抑制提供了对HDAC依赖性疾病的治疗。表1列出了人类基因组上的 HDAC蛋白质和每一个基因座。表2显示HDAC 1-11的代表性氨基酸序 列的GenBank保藏号，如果可以得到的话，至少为三个物种的序列。
表2.HDAC1-11蛋白的示例氨基酸序列的GenBank保藏号
  组蛋白脱乙酰基酶蛋白   氨基酸序列的GenBank保藏号   来源   HDAC1   O60341   NP_033214   NP_571138   人类   小鼠   斑马鱼   HDAC2   NP_032255   P70288   人类   小鼠   HDAC3   NP_006302   NP_034541   NP_957284   人类   小鼠   斑马鱼   HDAC4   NP_005648   NP_989644   AAX52490   人类   小鸡   果蝇
  HDAC5   NP_001015033   AAS77826   NP_034542   人类   猪   小鼠   HDAC6   Q9C2B2   NP_034543   AAH43813   人类   小鼠   非洲有爪青蛙   HDAC7   NP_057680   AAK11188   Q8C2B3   人类   挪威大鼠   小鼠   HDAC8   Q9BY41   Q8VH37   AAH55541   人类   小鼠   斑马鱼   HDAC9   Q9UKV0   NP_07738   NP_957110   人类   小鼠   斑马鱼   HDAC10   Q969S8   Q569C4   NP_954668   人类   挪威大鼠   小鼠   HDAC11   Q96DB2   Q91WA3   人类   小鼠
在某些实施方案中，增生性疾病也可以是过度增生性疾病，例如白血 病，增生，纤维化(包括肺纤维化，也包括其他类型的纤维化，例如肾纤维 化)，血管生成，银屑病，动脉粥样硬化症和血管平滑肌增生，例如血管成 形术后的狭窄或再狭窄。
当提及肿瘤、肿瘤疾病、癌瘤或癌症时，也包括原发器官或组织和/ 或其它任何部位的转移，或者任何部位的肿瘤和/或转移。
本文所述的化合物对快速增生细胞较正常细胞具有选择性毒性或者更 强的毒性，所述快速增生细胞包括，例如，人类癌症细胞，如癌性肿瘤， 所述化合物具有显著的抗增生性作用并能够促进分化，例如，细胞循环停 止并凋亡。另外，所述化合物能够诱导p21、细胞周期蛋白-依赖细胞周期 蛋白的激酶交互蛋白(cyclin-CDK interacting protein)，该蛋白质能够在各 细胞系中诱导凋亡或使G1中止。
下列实例用于说明本发明，并非用于对其加以限定。
在下列实施方案中，通用表达可以采用上下文中相应的更具体的定义 代替。
在某些实施方案中，当待治疗的HDAC依赖性疾病为依赖于下列一或 多种HDACs(包括，例如，HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8)的增生 性疾病时，采用本发明化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，所述HDAC依赖性疾病可以是增生性疾病，包 括过度增生性疾病，例如白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化、也包括其 他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化症和 血管平滑肌增生，例如血管成形术后的狭窄或再狭窄。
在其他实施方案中，本发明提供治疗HDAC依赖性疾病的方法，该方 法包括给予本发明的化合物，其中所述待治疗的疾病为增生性疾病，包括， 例如，良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、 胃癌(包括胃部肿瘤)、食道癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰 腺癌、肺癌(包括SCLC)、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发 性骨髓瘤或胃肠道癌(特别是结肠癌或结直肠腺瘤)，或头颈瘤，表皮过度 增生性疾病(包括银屑病)、前列腺增生、瘤形成(包括表皮的瘤形成)，包括 乳腺癌，或白血病。还包括治疗下列疾病的方法：动脉粥样硬化症、血栓 形成、银屑病、硬皮病和纤维化。
本发明化合物能够使得肿瘤消退，预防肿瘤转移形成(包括微转移)和 转移(包括微转移)生长。另外，它们可以用于表皮过度增生(例如，银屑病)、 前列腺增生和治疗瘤形成(包括上皮瘤形成)，例如乳腺癌。也可以采用本 发明化合物治疗免疫系统疾病，包括与一或多种单一HDAC蛋白种类或相 关蛋白有关的疾病。另外，本发明化合物也可以用于治疗中枢或或外周神 经系统疾病，至少一种HDAC蛋白的信号传递参与其中。
HDAC抑制剂也可以适当地用于治疗与参与信号转导的蛋白转录调节 有关的疾病，例如VEGF受体酪氨酸激酶过度表达。这些疾病包括视网膜 病、老年化黄斑变性、银屑病、血管外皮细胞瘤、血管瘤、动脉粥样硬化、 例如肌肉萎缩的肌肉消耗性疾病(muscle wasting conditions)、恶病质、亨 廷顿综合征，炎性疾病，例如类风湿或风湿性炎性疾病，包括关节炎和关 节炎症状，例如骨关节炎和类风湿性关节炎，或其它慢性炎症疾病，例如 慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化症，子宫内膜炎，特别是瘤形成疾 病，例如所谓的实体瘤(包括胃肠道癌症、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、 膀胱癌、肾癌、前列腺癌、食道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、脑癌、 黑素瘤、卡波氏肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤(pleural mesotherioma)、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)和液体瘤(例如，白血病)。
HDAC蛋白具有9个共有序列。HDAC蛋白根据氨基酸序列被分为两 类：I类蛋白，例如HDAC1、HDAC2和HDAC3，与酵母菌Rpd3具有大 量的同源性；II类，例如HDAC4和HDAC6，与酵母菌Hda1具有同源性。 各种实事说明这些蛋白与HDAC依赖性疾病有关。
HDAC1为具有482氨基酸的蛋白质，性质上是高度保守的，与酵母 菌转录因子具有60％的同一性。已经发现它在所有的组织中以多种水平存 在，参与转录调节和细胞循环进程，特别是G1限制点的控制。HDAC1可 以与RB1(能够抑制细胞增生的视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子蛋白)和核转 录因子NFκB之间有物理作用并且与其共同作用。
HDAC2也称为YY1相关因子(YAF1)，因为它与哺乳动物锌指转录因 子(zinc finger transcription factor)YY1有关。编码该蛋白的人类基因组的 基因座为6q21，它是与儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)和ulnar ray肢缺损 有关的基因组的一个域。另外HDAC2与复合体中BRCA1相互作用并与 其物理相关(physically associated)，所述复合体也包括HDAC1。该复合体 的共同核心的功能是将基因抑制为沉默状态。在S相形成一种不同的复合 体，复制后，组蛋白被脱乙酰化为杂染色质。
已知HDAC3能够在所有的人类组织和肿瘤细胞系中表达。人类骨髓 白血病系的转染导致细胞在G2/M界面相蓄积，使得细胞核形态异常，细 胞体积增大。HDAC4的催化域与HDAC3相互作用。
HDAC4脱乙酰基酶作用在所有的4种核心组蛋白上，它在前期肥大 软骨细胞(prehypertrophic chondrocytes)中表达，调节软骨细胞生长肥大、 软骨内骨化和造骨作用。不存在HDAC4的小鼠(HDAC4-null mice)显示不 成熟的骨化作用。HDAC4与MIR和CABIN1一起构成了MEF-2(肌细胞 增强因子-2)的钙-敏感转录阻抑物家族.
HDAC5能够在所有的实验组织中表达，在脾和胰中表达较少。HDAC5 的1123氨基酸序列与HDAC4具有51％的相同。29个实验的结肠癌患者 中的5个对HDAC5抗体血清反应阳性。MEF-2蛋白与HDAC4和HDAC5 相互作用。
HDAC6为微管蛋白脱乙酰基酶，完全位于胞浆中。该酶对组装的微 管具有强的脱乙酰基酶活性，对其表达和活性的治疗性介入可能与各种影 响肌肉完整和肌肉消耗的疾病相关，例如亨廷顿舞蹈症和恶病质。
HDAC7A转录子主要存在于心和肺组织，在骨骼肌肉中也有少量存 在。该蛋白质与HDAC5共同位于亚核区域。
HDAC8为377氨基酸的蛋白质，尽管它具有共有序列的9个典型的 保守的HDAC模块，但是，它在每一个氨基和羧基末端具有与其它HDAC 蛋白质不同的序列。它在脑中表达最强烈。RNAi的表达中止(knockdown) 能够抑制人类肺、结肠和宫颈癌细胞系的生长。编码基因在Xq13的图位 在XIST(它与X染色体失活的引发有关)附近，并接近与白血病前期疾病有 关的转折点(breakpoints)。另外，治疗性介入其表达或活性与各种影响炎 症疾病的状态有关，例如各种关节炎疾病，如，类风湿性关节炎。
HDAC9也称为7B、MITR和KIAA0744。它在脑中的表达最活跃， 在心和平滑肌中表达的程度低一些，在其它组织中表达非常少。该蛋白与 HDAC1相互作用，是转录的抑制物。较长的同种型含有1011氨基酸，较 短的形式(称为9a)含有879氨基酸，缺少C-末端的132残基，主要存在于 肺、肝和骨骼肌中。
已经发现了HDAC10的两种669和649氨基酸的剪接变体。该蛋白质 能够抑制胸腺嘧啶核苷激酶启动子的转录，可以与HDAC3相互作用。
HDAC11为347氨基酸的蛋白，在脑、心、骨骼肌、肾和睾丸中最高 度表达。它与核提取物分离(partitions with nuclear extracts)。
血管生成被认为是那些最大直径超过约1-2mm的肿瘤生长的绝对前 提；当达到该限度时，氧和营养物通过扩散供给肿瘤细胞。无论其起源和 原因，当达到一定的体积后，各种肿瘤的生长都有赖于血管生成。
在对抗肿瘤的血管生成抑制剂的活性中存在三种重要的作用机理：1) 抑制血管、特别是毛细管生长，使其成为无血管的静止肿瘤，结果是由于 在凋亡和增生之间达成了平衡而产生了无净肿瘤生长；2)由于肿瘤没有血 液流进和流出，预防了肿瘤细胞转移；和3)抑制内皮细胞增生，所以避免 了正常沿血管排列的内皮细胞对周围组织产生的副分泌生长刺激作用。
本发明也用于预防或治疗由持续性血管生成引发的疾病，例如银屑病； 卡波氏肉瘤；再狭窄，例如，支架诱导的再狭窄；子宫内膜炎；局限性回 肠炎；霍奇金病；白血病；关节炎，例如类风湿性关节炎；血管瘤；血管 纤维瘤；眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾疾病， 例如肾小球肾炎；糖尿病型肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管综合征；移 植物排斥反应和肾小球病；纤维化疾病，例如肝硬化；系膜细胞-增生性疾 病；动脉粥样硬化；神经组织损伤；用于抑制气囊导管治疗后的血管再栓 塞，用于血管修复术或插入机械装置(例如，支架)后保持血管开放，用作 免疫抑制剂，在无疤痕伤口愈合中用作助剂，用于治疗老年斑和接触性皮 炎。
药用组合物
上述化合物常常以药学上可接受的盐的形式使用。药学上可接受的盐 包括，如果适当的话，药学上可接受的碱加成盐和酸加成盐，例如，金属 盐(如碱金属和碱土金属盐)、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐以及磺 酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机 酸加成盐，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的示例包括碱金属盐，例如锂盐、 钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐、钙盐、铝盐和锌盐。铵盐的示例为 铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的示例为与吗啉和哌啶形成的盐。氨基 酸加成盐的示例为与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸 盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
本发明还涉及含有本发明的化合物的药用组合物、它们在治疗(广义上 讲，本发明也包括预防)HDAC依赖性疾病中的用途或治疗HDAC依赖性 疾病的方法，所述疾病包括，例如，上述疾病，本发明还涉及所使用的化 合物以及在这些用途中所使用的药物制剂的制备。
本发明还涉及本发明化合物的前药，这些前药可以在体内转化为本发 明的化合物。因此，如果适当并可行的话，当提及本发明的化合物时，也 包括本发明化合物的相应前药。
药理学可接受的本发明化合物可以用于，例如，制备含有作为活性成 分的有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物，该组合 物还含有一定量的一或多种无机或有机固体或液体的药学上可接受的载 体。
本发明也涉及适合给药于温血动物包括例如人类(或者给药于获自温 血动物的细胞或细胞系，包括，例如人类细胞，如淋巴细胞)的药用组合物， 用于治疗或者，在本发明的其它方面，用于预防(也称为预防性治疗)对 HDAC活性的抑制有响应的疾病，该组合物含有一定量的本发明化合物或 其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，所述化合物或其 盐能够有效抑制HDAC活性或者能够抑制与另一种转录效应蛋白相互作 用的HDAC蛋白。
本发明的药用组合物可以通过肠内(例如鼻腔、直肠或口服)或肠胃外 (例如肌肉或静脉内)给药于温血动物(包括，例如，人类)，它可以单独含有 有效剂量的药理学活性成分或者还含有一定量的药学上可接受的载体。活 性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药物 动力学参数、待治疗的疾病和给药模式。
给药于温血动物(例如体重约为70kg的人类)的本发明化合物或其药 学上可接受的盐的剂量为，例如，约3mg至约10g，约10mg至约1.5g， 约100mg至约1000mg/人/天，分为1-3个单剂量给药，该剂量可以为， 例如，相同的大小。通常，儿童可以接受成人剂量的一半。
药用组合物含有约，例如，1％至约95％，或者约20％至约90％的活 性成分。本发明的药用组合物可以为，例如，单位剂量形式，例如安瓿、 小瓶、栓剂、锭剂、片剂或胶囊。
本发明的药用组合物可以根据众所周知的方法制备，例如通过常规的 溶解、冷冻干燥、混和、制粒或成型过程。
可以采用活性成分的溶液，也可以采用其混悬液，特别是等渗水溶液 或混悬液，例如对于仅含有活性成分或者还含有载体(例如甘露醇)的冷冻 干燥的组合物，在使用前可以将其制备为此类溶液或混悬液。药用组合物 可以是无菌的和/或可以含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳 化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，它可以通过众所周知的 方法制备，例如通过常规的溶解或冷冻干燥方法。溶液或混悬液可以含有 增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯 吡咯烷酮或明胶。
在油中的混悬液含有作为油性成分的常规注射用植物、合成或半合成 油。可以提及的有，例如，含有作为酸性成分的长链脂肪酸(具有8-22或 者12-22个碳原子)的液体脂肪酸酯，所述酸例如为月桂酸、十三烷酸、 肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相 应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴惟酸(brasidic acid)或亚油酸， 如果需要可以加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4- 羟基甲苯。这些脂肪酸酯中的醇成分最多具有6个碳原子，为单-或多-羟 基(例如单-、二-或三-羟基)醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其 异构体，特别是乙二醇和丙三醇。所以，脂肪酸酯的示例包括：油酸乙酯、 豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯三油酸甘 油酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”(链长为C8-C12的饱和脂肪酸 的甘油三酯，Hüls AG，Germany)，特别是植物油，例如棉籽油、杏仁油、 橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更特别是落花生油。
注射组合物可以在无菌条件下根据常规方法制备；这同样适用于将该 组合物导入安瓿或小瓶中并将容器密封。
口服给药的药用组合物可以通过将活性成分与固体载体混和而获得， 如果需要，可以将获得的混合物制粒，如果需要或必须的话，在加入适当 的赋形剂后，将混合物压制成片剂、丸芯或胶囊。也可以将其加至使得活 性成分以预定的量扩散或释放的塑性载体中。
适当的载体为，例如，填充剂，例如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇 或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；粘合剂， 例如采用例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄芪胶、 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮； 和/或，如果需要的话，崩解剂，例如上述淀粉类和/或羧甲基淀粉，交联聚 乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或其盐，例如藻酸钠。所述赋形剂特别为流动 调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或钙) 和/或聚乙二醇。丸芯可以包括适当的衣料(任选肠衣材料)，其中可以采用 浓糖溶液，它可以含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/ 或二氧化钛；或采用适当的有机溶剂中的包衣溶液，或者对于肠衣制备而 言，可以采用适当的纤维素制品的溶液，例如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊为干填充胶囊(由明胶制成)和软密 封胶囊(由明胶和增塑剂制成，增塑剂例如为甘油或山梨醇)。干填充胶囊 可以含有颗粒形式的活性成分，还可以含有，例如，填充剂，例如乳糖； 粘合剂，例如淀粉；和/或助流剂，例如滑石粉或硬脂酸镁，如果需要，可 以加入稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶于或混悬于适当的油性赋形 剂中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，也可以加入稳定剂和/或抗菌 剂。可以将染料或色素加入片剂或丸芯包衣或胶囊外壳中，例如，用于鉴 别或确定活性成分的不同剂量。
联合应用
本发明化合物也可以有益地与其它抗增生性药物联合使用。此类抗增 生性药物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药物；拓扑异构酶I抑制 剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制 剂；诱导细胞分化进程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR 抑制剂；抗肿瘤抗代谢药物；铂化合物；靶向/降低蛋白激酶或脂质激酶活 性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸 酶的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药物；蛋氨酸氨基肽酶抑 制剂；二膦酸酯类；生物响应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras 致瘤同种型抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗 恶性血液病的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制 剂；替莫唑胺(TEMODAL)；和亚叶酸。
本文中所用术语“芳化酶抑制剂”指能够抑制雌激素产生的化合物，即 分别抑制底物雄烯二酮和睾酮向雌酮和雌二醇的转化。该术语包括但不限 于甾体化合物，特别是阿他美坦、依西美坦和福美斯坦，尤其是非甾体化 合物，特别是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、 ketokonazole、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如 以上市商品的形式给药，例如，商标为AROMASIN的形式。福美斯坦可 以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为LENTARON的形式。法倔 唑可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为AFEMA的形式。阿那 曲唑可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为ARIMIDEX的形式。 来曲唑可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为FEMARA或 FEMAR的形式。氨鲁米特可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标 为ORIMETEN的形式。包括芳化酶抑制剂的化疗成分在内的本发明的联 合应用特别可有效治疗激素受体阳性肿瘤，例如，乳腺肿瘤。
本文中所用的术语“抗雌激素药物”指能够拮抗雌激素受体水平的雌激 素的作用的化合物。该术语包括但不限于他莫西芬、氟维司群、雷洛西芬 和雷洛西芬盐酸盐。他莫西芬可以例如以上市商品的形式给药，例如，商 标为NOLVADEX的形式。雷洛西芬盐酸盐可以例如以上市商品的形式给 药，例如，商标为EVISTA的形式。氟维司群可以根据US 4,659,516公开 的方法制备，或者可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为 FASLODEX的形式。包括抗雌激素药物的化疗成分在内的本发明的联合 应用特别可用于治疗雌激素受体阳性的肿瘤，例如，乳腺肿瘤。
本文中所用的术语“抗雄激素药物”涉及能够抑制雄激素生物学作用的 任何物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据US 4,636,505公开的方法制备。
本文中所用术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克 (Abarelix)、戈舍瑞林和戈舍瑞林醋酸盐。戈舍瑞林公开于US 4,100,274， 可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为ZOLADEX。阿巴瑞克可 以例如根据US 5,843,901公开的方法制备。
本文中所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉 马替康、伊立替康、喜树碱(camptothecan)及其类似物、9-硝基喜树碱和大 分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康 可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为CAMPTOSAR。拓扑替 康可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为HYCAMTIN。
本文中所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类例如多 柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)，柔红霉素、表柔比星、伊达比 星和奈柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素类依托泊苷和替尼 泊苷。依托泊苷可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为 ETOPOPHOS。替尼泊苷可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为 VM 26-BRISTOL。多柔比星可以例如以上市商品的形式给药，例如，商 标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表柔比星可以例如以上市商品的 形式给药，例如，商标为FARMORUBICIN。伊达比星可以例如以上市商 品的形式给药，例如，商标为ZAVEDOS。米托蒽醌可以例如以上市商品 的形式给药，例如，商标为NOVANTRON。
术语“微管活性剂”指微管稳定剂、微管去稳定剂和微管聚合抑制剂， 包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花属生物碱类， 例如，长春碱(包括硫酸长春碱)、长春新碱(包括硫酸长春新碱)和长春瑞滨； discodermolides；秋水仙碱；和埃博霉素及其衍生物，例如，埃博霉素B 或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为 TAXOL。多烯紫杉醇可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为 TAXOTERE。硫酸长春碱可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标 为VINBLASTIN R.P。硫酸长春新碱可以例如以上市商品的形式给药，例 如，商标为FARMISTIN。Discodermolide可以例如根据US 5,010,099所 公开的方法获得。埃博霉素衍生物公开于WO 98/10121、US 6,194,181、 WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247。也包括埃博霉素A和/或B。
本文中所用术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法 仑或硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺环可以例如以上市商品的形式给 药，例如，商标为CYCLOSTIN。异环磷酰胺可以例如以上市商品的形式 给药，例如，商标为HOLOXAN。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指能够抑制至少一 种本文所述的称为组蛋白脱乙酰基酶的酶类的化合物，该化合物通常具有 抗增生活性。已经公开的HDAC抑制剂包括公开于例如WO 02/22577中 的化合物，包括N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]- 氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。它也包括辛二酰 苯胺异羟肟酸(SAHA)。其它公开的HDAC抑制剂包括丁酸及其衍生物， 包括苯基丁酸钠、沙利度胺、曲古霉素A和trapoxin。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶，即5-FU；卡培他滨； 吉西他滨；DNA脱甲基化剂，例如5-氮杂胞嘧啶核苷和地西他滨；甲氨蝶 呤和依达曲沙；叶酸拮抗剂，例如培美曲塞。卡培他滨可以例如以上市商 品的形式给药，例如，商标为XELODA。吉西他滨可以例如以上市商品的 形式给药，例如，商标为GEMZAR。也包括单克隆抗体曲妥珠单抗，它 可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为HERCEPTIN。
本文中所用术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡 铂可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为CARBOPLAT。奥沙利 铂可以例如以上市商品的形式给药，例如，商标为ELOXATIN。
本文中所用的术语“靶向/降低HDAC活性的化合物；或组蛋白脱乙酰 基酶活性；或其它抗血管生成化合物”包括但不限于：HDAC1-11抑制剂， 例如：HDAC2、HDAC3和HDAC8抑制剂。
下面列出了参与信号转导的蛋白质，它们具有通过抑制HDAC活性而 广泛调节转录的作用：
i)靶向、降低或抑制血小板源生长因子-受体(PDGFR)的化合物，例如 能够靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是能够抑制PDGF受 体的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊马替尼、SU101、 SU6668和GFB-111；
ii)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合 物；
iii)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合 物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是能够抑制 IGF-IR受体的化合物，例如那些公开于WO 02/092599的化合物；和/或
iv)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物。
肿瘤细胞破坏方法是指例如电离辐射方法。术语“电离辐射方法”在上 下文中是指能够产生电磁射线(例如X-射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒 子)的电离辐射。电离辐射能够提供(不限于)本领域中已知的放射治疗。参 见，例如，Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology，Devita等编辑，第4版，第1卷，第248-275 页(1993)。
本文中所用的术语“EDG粘合剂”是指一类能够调节淋巴细胞再循环 的免疫抑制剂，例如FTY720。
CERTICAN(依维莫司，RAD)，一种正在进行研究的新的增生信号抑 制剂，它能够防止T-细胞和血管平滑肌细胞的增生。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但 不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈 滨、6-巯基嘌呤(特别是与ara-C联合应用对抗ALL)和/或喷司他丁。核糖 核苷酸还原酶抑制剂特别为羟脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例 如下列文献中所述的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或 PL-8：Nandy等，Acta Oncologica，第33卷，No.8，第953-961页(1994)。
本文中所用的术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧基酶抑制剂”包括但不限于US 5,461,076中公开的化合物。
也特别包括在WO 98/35958中公开的那些化合物、蛋白质或VEGF 单克隆抗体，例如，1-(4-氯代苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可 接受的盐，例如，琥珀酸盐，或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中公开的化合物； 还有在下列文献中描述的那些化合物：Prewett等，Cancer Res，第59卷， 第5209-5218页(1999)中；Yuan等，Proc Natl Acad Sci U S A，第93 卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等，Cancer Res，第58卷，第 3209-3214页(1998)；和Mordenti等，Toxicol Pathol，第27卷，No.1， 第14-21页(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；血管抑素 (ANGIOSTATIN)，描述于O’Reilly等，Cell，第79卷，第315-328页 (1994)；血管内皮抑素(ENDOSTATIN)，描述于O’Reilly等，Cell，第88 卷，第277-285页(1997)；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474； SU5416；SU6668；贝伐单抗(bevacizumab)；或抗-VEGF抗体或抗 -VEGF受体抗体，例如，rhuMAb和RHUFab，VEGF相似物(aptamer) 例如，Macugon；FLT-4抑制剂，FLT-3抑制剂，VEGFR-2IgG1抗体， Angiozyme(RPI 4610)和Avastan。
本文中所用的光动力学疗法是指采用被称为光敏剂的某些化学药品治 疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的示例包括采用例如维速达尔 (VISUDYNE)和卟吩姆钠的药物的治疗。
本文中所用的术语“血管生成抑制甾醇”是指能够阻断或抑制血管生成 的药物，例如，阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢化可的松 (epihydrocotisol)、脱氧可的松(cortexolone)、17α-羟基孕酮、皮质酮、去 氧皮质酮、睾酮和地塞米松。
含有皮质甾醇类的植入物是指例如肤轻松、地塞米松的药物。
其它化疗药物包括但不限于植物碱、激素药物和拮抗剂；生物学响应 调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或各 种药物或者有其它作用机理或未知作用机理的药物。
通过编码、类别或商品名加以识别的活性成分的结构可以获自“默克索 引(The Merck Index)”标准目录的最新版或者获自数据库，例如，国际专 利(Patents International)(例如，IMS World Publications)。
可以与本发明化合物联合应用的上述化合物可以根据本领域中所述的 方法制备和给药，例如在上面所述的文献中所述的方法。
本发明化合物也可以用于与已知的治疗方法联合应用，例如，激素类 的给药或者特别是放射疗法。
本发明化合物也可以用作放射增敏剂，包括，例如，治疗对放疗不敏 感的肿瘤。
术语“联合应用”是指在同一剂量单位形式中的固定联合应用，或者是 套盒(kit of parts)的联合应用，其中本发明化合物和联合应用的药物可以在 同一时间独立给药，或者在能够特别是使得联合应用的药物对具有合作(例 如协同)作用的时间内分别给药，或者任何其它联合应用。
前面已经对本发明进行了充分的描述，下面通过实施例和权利要求对 本发明进行进一步说明，但是它们仅是用于说明而非进一步限定。本领域 技术人员无需进行超出常规的试验即可查明在此所述的具体方法的等同替 换方法等。这些等同替换也在本发明和权利要求的保护范围内。在本文中 引用的所有文献的内容，包括授权的专利和公开的专利申请，均在此引入 本申请中作参考。
实施例
实施例1：通用方法
为合成本发明化合物而采用的所有的原料、构建模块、反应物、酸、 碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以得自商业，或者可以通过本领域技术人 员已知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版，1952，有机合成方法 (Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。另外，本发明的氨基 烷基化合物可以通过下列实施例中所示的本领域技术人员已知的有机合成 方法生产。
酰胺有机合成的通用方法
用于合成酰胺的方法的全面综述描述于Houben-Weyl第4版，1952，有 机合成方法，Thieme，第21卷。上述参考书中提供的一种合成方法包括使 酸与胺偶合产生酰胺化合物，它是本发明的化合物。作为示例，在脱水剂(例 如，2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲盐，TPTU)和碱(例如， N-甲基吗啉，NMM)存在下，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷，DCM)中， 可以使得自商业的(R)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-苯丙酸(1)与得自商业的异二氢 吲哚(2)反应形成酰胺3。在DCM或甲醇(MeOH)中，采用有机酸(例如，三 氟乙酸，TFA)或无机酸(例如，盐酸，HCl)处理，可以将酰胺3脱保护形成 氨基-酰胺4，为本发明的终化合物。

或者，本发明的氨基化合物可以采用Weinreb型化学反应进行合成 (Tetrahedron Letters 2000，41(8)：1141)。作为示例，在适当的溶剂(例如 DCM)中，首先采用有机铝类(例如三甲基铝)处理胺2，将产生的有机金属 中间体加至被保护的氨基酯5中，使得自商业的异二氢吲哚2与得自商业的 N-保护的氨基酯(例如，N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙基酯)5反应，形成酰胺6。 在相转移催化剂(例如，四丁基溴化铵，TBAB)和适当的碱(例如，氢氧化 钾，KOH)以及溶剂(例如DCM)存在下，采用苄基溴处理6得到7(Journal of the American Chemical Society，1989，111(6)：2353)，在适当的溶剂(例如 DCM)中采用酸(例如，HCl)处理7得到8，为本发明化合物。

酸的有机合成的通用方法
用于生产本发明氨基烷基化合物的酸可以得自商业，或者可以根据本 领域技术人员在文献中已知的方法合成，或者可以采用本领域技术人员已 知的有机合成方法合成。根据与上述相似的方法，例如非商业途径可得的 氨基酸可以通过亚氨基甘氨酸酯的手性相转移烷基化反应制备，(Journal of the American Chemical Society 1989，111(6)：2353)或者通过膦酰基甘氨 酸酯的烯烃化反应并随后通过如下所述的不对称还原反应制备 (Tetrahedron 2002，58(36)：7365)。

在该示例性方法中，在强碱(例如DBU)存在下，在适当的溶剂(例如 DCM)中，氨基酸12可以通过采用膦酰基酯10的醛9的烯烃化反应途径进行 合成。在氢气环境中，在过渡金属催化剂(例如氧化铂(Pt2O))存在下，可以 将得到的脱氢氨基酸11还原得到被保护的α氨基酸12。
通用分析条件
可以通过UV(254nm)进行检测。HPLC在Agilent HP 1100上进行，采 用Nucleosil 100-3C18HD 125×4.0mm柱[1mL/min.；20-100％NeCN/ 0.1％TFA洗脱7分钟]；SpectraSystem SP8800/UV2000，采用Nucleosil 100-5C18AB 250×4.6mm柱(2mL/min.；2-100％MeCN/0.1％TFA洗脱10 分钟)；采用Chromalith Speed ROD RP18 50-4.6mm柱(Merck)(2 mL/min.；2-100％MeCN/0.1％TFA洗脱2分钟)；或C8 2.1-50mm 3μm柱 (Waters)(2mL/min.；5-95％MeCN/0.1％TFA洗脱2分钟)。
NMR测定在Varian Gemini 400或Bruker DRX 500光谱仪上进行，采 用四乙基硅烷为内标。化学位移通过四乙基硅烷向低磁场位移以ppm表示， 偶合常数(J)以Hertz(Hz)表示。电喷雾质谱获自Fisons Instruments VG Platform II。熔点采用Büchi 510熔点仪测定。得自商业的溶剂和化学试剂 用于合成。
实施例2：母核式III的合成
母核式III通过胺合成，该胺可以得自商业，或者可以根据本领域技术 人员在文献中已知的方法合成，或者可以采用本领域技术人员已知的有机 合成方法合成。本领域技术人员可以理解，其它的母核中间体的系列或平 行反应可以得到本发明的氨基烷基化合物产物，如实施例7-26中所示。
例如，用于合成模块III化合物的胺可以根据Suzuki型偶合方法并采用 经各种膦改性的钯金属制备(Journal of the American Chemical Society 1999，121：9550；Synthesis 2004，15：2419).

例如，在适当的溶剂(例如，四氢呋喃，THF)中，于低温下(例如，-78℃ 至0℃)，采用三氟甲磺酸化试剂(例如，N-苯基三氟甲磺酰胺，Tf2NPh)和 碱(例如，二异丙基氨化锂，LDA)处理，可以将得自商业的4-氧代-哌啶-1- 甲酸叔-丁基酯(13)转化为三氟甲磺酸酯14。根据Suzuki方法(Synthesis 2004，15：2419；Journal of the American Chemical Society 1999，121：9550)， 于升高的温度下(例如，30℃-90℃)，采用钯催化剂(例如，Pd(PPh3)4))、 适当的两相溶剂(例如二甲氧基乙烷(DME)和水以及碱(例如，碳酸钠， Na2CO3)、适当的添加剂(例如，氯化锂，LiCl)和得自商业的硼酸(例如， 联苯-3-硼酸15)，可以将三氟甲磺酸酯14转化为哌啶16。采用适当的有机酸 (例如，TFA)处理，随后采用无机酸(例如，盐酸，HCl)处理，将哌啶中间 体16转化为游离碱形式的哌啶17或其盐酸盐形式。
实施例3：母核式IV的合成
母核式IV通过胺合成，该胺可以得自商业，或者可以根据本领域技术 人员在文献中已知的方法合成，或者可以采用本领域技术人员已知的有机 合成方法合成。本领域技术人员可以理解，其它的母核中间体的系列或平 行反应可以得到本发明的氨基烷基化合物产物，如实施例7-26中所示。
作为示例，用于合成模块IV的胺可以通过将上面实施例2中的哌啶还 原和去保护制备。例如，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷DCM)中，采用有 机酸(例如，三氟乙酸，TFA)可以将哌啶16脱保护，在适当的溶剂(例如， 甲醇，MeOH)中采用钯催化剂和氢气(例如，10％钯炭/50psi的氢气)氢化 得到还原的哌啶中间体。

实施例4：母核式V的合成
母核式V通过哌嗪合成，该哌嗪可以得自商业，或者可以根据本领域 技术人员在文献中已知的方法合成，或者可以采用本领域技术人员已知的 有机合成方法合成。本领域技术人员可以理解，其它的母核中间体的系列 或平行反应可以得到本发明的氨基烷基化合物产物，如实施例7-26中所 示。
例如，用于合成模块V化合物的哌嗪可以通过单-保护的哌嗪衍生化获 得。衍生化反应可以通过多种已知的方法进行，包括但不限于下列所示的 一种。
在适当的溶剂(例如，DCM)中，采用碱(例如，三乙胺，Et3N)，将得 自商业的1-Boc-哌嗪(19)与酰氯(例如，苯甲酰氯，20)偶合，得到酰胺21。 然后通过采用有机酸(例如，TFA)处理，将酰胺21转化为哌嗪22，它为母 核式V。

实施例5：母核式VIa-VIj的合成
母核式VIa-VIf的合成
母核式VIa-VIf可以通过螺-哌啶合成，该螺-哌啶可以得自商业，或者 可以根据本领域技术人员在文献中已知的方法合成(例如，Journal of Medicinal Chemistry 1992，35(21)：3919)，或者可以采用本领域技术人员已 知的有机合成方法合成(Houben-Weyl，有机合成方法，Thieme，第21卷)。 本领域技术人员可以理解，其它的母核中间体的系列或平行反应可以得到 本发明的氨基烷基化合物产物，如实施例7-26中所示。

例如，该螺哌啶23可以于室温下、在氢气环境中、在适当的溶剂(如甲 醇)中经适当的催化剂(例如，Pd/C)氢化，得到24。
母核VIg-VIh的合成
母核式VIg-VIh可以采用稠合的哌啶合成，该哌啶可以得自商业，或 者可以采用本领域技术人员已知的有机合成方法合成(Houben-Weyl，有机 合成方法，Thieme，第21卷)。本领域技术人员可以理解，其它的母核中间 体的系列或平行反应可以得到本发明的氨基烷基化合物产物，如实施例7 -26中所示。
母核VIi-VIj的合成
母核式VIi-VIj可以通过将邻苯二甲酰亚胺还原为异二氢吲哚制备，可 以根据本领域技术人员在文献中已知的方法合成，或者可以采用本领域技 术人员已知的有机合成方法合成。本领域技术人员可以理解，其它的母核 中间体的系列或平行反应可以得到本发明的氨基烷基化合物产物，如实施 例7-26中所示。
作为母核式VIi-VIj合成的示例，在适当的溶剂(例如，四氢呋喃，THF) 中，于适当的温度下，将4-溴邻苯二甲酰亚胺(25)采用还原剂(例如，先用 BF3·OEt2，随后采用BH3·THF)处理适当的时间，得到4-溴异二氢吲哚，26。 所述适当的温度和适当的时间通过下列文献确定：Houben-Weyl第4版， 1952，有机合成方法，Thieme，第21卷。

实施例6：母核式II的合成
母核式II可以通过酰胺合成，该酰胺可以得自商业，或者采用本领域 技术人员已知的有机合成方法合成(Houben-Weyl第4版，有机合成方法， Thieme，第21卷)。其它的母核中间体的系列或平行反应可以得到本发明的 氨基烷基化合物产物，如实施例7-26中所示。
实施例7：自实施例2-6中所示的母核生产氨基烷基化合物的通用合 成方法
根据上述方法制备的中间体酰胺可以进一步在胺或酸部分上衍生化。 衍生反应可以根据本领域技术人员已知的多种方法进行，包括Suzuki、氰 化方法、Buchwald-Hartwig、Molander和Stille型偶合化学方法，但不限于 这些方法(Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Francois Diederich 和Peter J.Stang编辑，Wiley-VCH，第1版，1998，和Journal of Organic Chemistry 2003，68：4302)。所有的立体异构体也可以用作适当的原料、中 间体和产物。
例如，采用偶合剂(例如，1-羟基苯并三唑，HOBt)和脱水剂(例如， N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，EDC)以及碱(例如，二异丙基乙 基胺，DIPEA)，使4-溴异二氢吲哚(26)与羧酸(例如(R)-Boc-苯丙氨酸(27)) 偶合。然后在适当的溶剂系统中(例如，水/THF)，将得到的酰胺(28)与适 当的钯试剂(例如，二氯化钯dppf)、三氟烷基硼酸酯(例如，反式-苯乙烯 基三氟硼酸钾，29)和碱(例如，碳酸铯)反应，得到30。

所有的母核分子如上所述合成。根据上述方法制备的本发明化合物通 过下列方法说明(并非限定)。
实施例8：(R)-2-氨基-1-(4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-(4-氯- 苯基)-丙-1-酮的制备
4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯
为合成该酯，于-78℃、氮气环境中，将LiHMDS(20％的THF溶液， 20ml，21mmol)加至1-Boc-4-哌啶酮(2.79g，14mmol)的无水THF(20ml) 溶液中。将混合物于-78℃搅拌1小时。一次性加入固体N-苯基三氟甲烷磺 酰亚胺(5.0g，14mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。然后将混合 物在4小时内温热至室温。加入饱和的碳酸氢钠，水溶液用乙酸乙酯萃取2 次(10ml)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，蒸发至干，残留物经快速色 谱纯化，0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二 氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯，为黄色油状物(3.86g，83％)。该化合物无 需纯化可以直接用于下一步骤。
4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯
将4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯(2.3g，6.98 mmol)、LiCl(664mg，15.6mmol)、Pd(PPh3)4(324mg，0.28mmol)、3- 联苯基硼酸(1.5g，7.5mmol)在DME(10ml)中混和。向混合物中加入 Na2CO3(2M，7ml，14mmol)，于90℃加热5小时。将黑色混合物冷却， 倒入水中。水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。黑 色残留物经快速色谱纯化，0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到需要的产物， 4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯，为黄色油状物(1.7g， 72％)，(m/z 236[MH+-Boc])。
4-联苯-3-基-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐
通过将TFA(10ml)加至4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基 酯(2g，5.97mmol)的DCM(30ml)溶液中产生4-联苯-3-基-1，2，3，6-四氢-吡 啶盐酸盐。将得到的溶液于室温下搅拌4小时，蒸发至干。将得到的油状物 溶于MeOH，加入4M盐酸的二氧六环溶液，将混合物蒸发至干。将得到的 黄色固体用乙醚洗涤，减压干燥(1.5g，93％)，(m/z 236[MH+])。
[(R)-2-(4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙 基]-氨基甲酸叔-丁基酯
向4-联苯-3-基-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐(169mg，0.62mmol)的DMF(5 ml)溶液中加入1-乙基-3-(3’-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC， 120mg，0.63)、1-羟基苯并三唑(HOBt，110mg，0.81mmol)和Boc-4-氯-D- 苯丙氨酸(185mg，0.62mmol)。加入二异丙基乙基胺(DIPEA，0.54ml， 3.1mmol)，将得到的溶液于室温下搅拌16小时。混合物倒入水中，然后将 该水溶液用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，蒸发至干。 残留物经快速层析纯化，10％-25％乙酸乙酯/己烷洗涤，得到[(R)-2-(4-联 苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁 基酯，为淡黄色油状物(174.9mg，68％)。
(R)-2-氨基-1-(4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-(4-氯-苯基)丙-1- 酮
向[(R)-2-(4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙 基]-氨基甲酸叔-丁基酯(174.9mg，0.42mmol)的DCM(10ml)溶液中加入 TFA(5ml)。将混合物于室温下搅拌4小时，蒸发至干。将得到的油状物 溶于MeOH，然后加入4M盐酸的二氧六环溶液，将混合物蒸发至干。将 得到的白色固体用乙醚洗涤，减压干燥得到(R)-2-氨基-1-(4-联苯-3-基-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基)-3-(4-氯-苯基)丙-1-酮(135.1mg，77.3％)，(m/z 417[MH+])。
实施例9：(R)-2-氨基-1-(4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-(4-氯- 苯基)-丙-1-酮的制备
4-联苯-3-基-哌啶盐酸盐
将催化量的Pd/C(10％)加至4-联苯-3-基-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐(1.5 g，5.5mmol)的MeOH(20ml)溶液中，将混合物置于Parr振荡器中。于60psi 氢化4小时。过滤并蒸发溶剂后获得4-联苯-3-基-哌啶盐酸盐，为灰白色固 体(1.5g，99.9％)，(m/z 238[MH+])。
[(R)-2-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸 叔-丁基酯
向4-联苯-3-基-哌啶盐酸盐(140mg，0.51mmol)的DMF(5ml)溶液中 分别加入EDC(108.14mg，0.56mmol)、HOBt(103.4mg，0.77mmol)和 Boc-4-氯-D-苯丙氨酸(152.9mg，0.51mmol)。加入DIPEA(0.44ml，2.5 mmol)，将得到的溶液于室温下搅拌16小时。得到的混合物倒入水中，将 水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干。得到的 残留物经快速层析纯化，10％-25％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到[(R)-2-(4- 联苯-3-基-哌啶-1-基)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯，为黄 色油状物(188.8mg，71％)(m/z 519[MH+])。
(R)-2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-3-(4-氯-苯基)-丙-1-酮盐酸盐
向[(R)-2-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲 酸叔-丁基酯(166mg，0.32mmol)的DCM(10ml)溶液中加入TFA(5ml)。 将混合物于室温下搅拌3小时，将得到混合物蒸发至干。残留物溶于 MeOH，加入4M盐酸的二氧六环液，将混合物蒸发至干。获得的白色固 体用乙醚洗涤，减压干燥得到(R)-2-氨基-1-(4-联苯-3-基-哌啶-1-基)-3-(4-氯 -苯基)-丙-1-酮盐酸盐(124.2mg，85％)(m/z 419[MH+])。
实施例10：(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌 啶-1-基]-丙-1-酮的制备
(R)-2-丁基氧基羰基-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(吡啶-2-基硫烷基)- 哌啶-1-基]-丙-1-酮
将2-(哌啶-4-基硫烷基)吡啶·2HCl(50mg，0.15mmol)和(R)-2-叔-丁氧基 羰基氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酸(40mg，0.15mmol)溶于DMF(1ml)中。 加入HOBt(30mg，0.21mmol)、DIPEA(1.2当量)和EDC(28mg，0.15 mmol)，将混合物搅拌3天，真空浓缩。得到的粘性油状物经硅胶柱(silica plug)过滤，得到(R)-2-丁基氧基羰基-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(吡啶 -2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(40mg，52％)，(m/z 510[MH+])。
(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-丙 -1-酮
将(R)-2-丁基氧基羰基-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(吡啶-2-基硫烷 基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮溶于2ml MeOH，向其中加入2ml 1N HCl的乙醚液。 将混合物搅拌8小时，然后真空浓缩，用乙醚(3次)和乙酸乙酯(1次)研磨， 得到(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-丙 -1-酮(33mg，87％)，(m/z 412[MH+])。
实施例11：(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)- 哌啶-1-基]-丙-1-酮的制备
(R)-{1-(2，4-二氯代-苄基)-2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]- 乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
将4-[2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶(42mg，0.15mmol)和(R)-2-叔-丁氧基羰 基氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酸(50mg，0.15mmol)溶于1ml DMF。加入 HOBt(30mg，0.21mmol)、DIPEA(1.2当量)和EDC(28mg，0.15mmol)， 将混合物搅拌3天，真空浓缩。将得到的粘性油状物经二氧化硅垫过滤，得 到(R)-{1-(2，4-二氯代-苄基)-2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙 基}-氨基甲酸叔-丁基酯(65mg，77％)，(m/z 561[MH+])。
(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]- 丙-1-酮
将(R)-{1-(2，4-二氯代-苄基)-2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1- 基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯溶于2ml MeOH，向其中加入2ml 1N HCl的 乙醚液。将混合物搅拌8小时，然后真空浓缩，用乙醚(3次)和乙酸乙酯(1 次)研磨，得到(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-丙-1-酮(57mg，99％)，(m/z 461MH+)。
实施例12：(R)-2-氨基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯 代-苯基)-丙-1-酮的制备
[(R)-2-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(2，4-二氯代-苄基)-2-氧代-乙 基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酸(150mg，0.712 mmol)溶于EDC(151mg，0.783mmol)和HOBt(144mg，1.067mmol)的5 ml DMF溶液中，向反应混合物中加入1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(237.6 mg，0.712mmol)，随后加入DIPEA(459.8mg，3.55mmol)。获得澄清的 反应溶液，将其于室温下搅拌8小时，然后将产物用乙酸乙酯(25ml)萃取。 有机层用饱和的NaHCO3和饱和的NaCl溶液洗涤(每次15ml)，然后分离有 机相，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到[(R)-2-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-1-(2，4-二氯代-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(262.4mg， 69.8％)，(m/z 528[MH+])。
(R)-2-氨基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙 -1-酮
将三氟乙酸(2ml)加至[(R)-2-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(2，4- 二氯代-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(250mg，0.474mmol)的5 ml DCM溶液中。将得到的溶液于室温下搅拌3小时，蒸发至干。将得到的 残留物溶于4M HCl的二氧六环(3ml)液，于室温下搅拌8小时。将反应物减 压浓缩，溶于乙酸乙酯(3ml)。加入己烷(5ml)，产物化合物自溶液中沉 淀出来。过滤得到的悬浮液，收集固体并用己烷(3ml)洗涤，真空干燥，得 到115mg(56.9％)(R)-2-氨基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二 氯代-苯基)-丙-1-酮，(m/z 428[MH+])。
实施例13：(R)-2-氨基-3-(3-氯-苯基)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)- 哌嗪-1-基]-丙-1-酮的制备
(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮
于室温下将三乙基胺(0.814g，8.04mmol)加至哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 (1.21g，5.36mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中。向得到的溶液中加入5-氟-2- 三氟甲基-苯甲酰氯(1g，5.36mmol)，将混合物于室温下搅拌8小时。该溶 液通过加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)稀释。分离有机相，经硫酸钠干 燥，真空蒸发得到1.61g的4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁 基酯。将三氟乙酸(2ml)加至4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔- 丁基酯(1.61g，4.28mmol)的5ml DCM溶液中。将得到的溶液于室温下搅 拌3小时，蒸发至干。得到的残留物溶于3ml 4M HCl的二氧六环液中，于 室温下搅拌8小时。将反应物真空干燥，得到1.18g的(5-氟-2-三氟甲基-苯 基)-哌嗪-1-基-甲酮，(m/z 277[MH+])。
{(R)-1-(3-氯-苄基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代 -乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
将(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-氯-苯基)-丙酸(130mg，0.434mmol) 溶于EDC(91mg，0.477mmol)和HOBt(88mg，0.651mmol)的3ml DMF 溶液中。向反应混合物中加入(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(120 mg，0.434mmol)，随后加入DIPEA(280mg，2.17mmol)，将混合物于室 温下搅拌8小时。将产物用乙酸乙酯(25ml)萃取，有机层用饱和的NaHCO3 和饱和的NaCl溶液洗涤(每次15ml)。分离有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸 发，得到170mg的{(R)-1-(3-氯-苄基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪 -1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯，(m/z 556.1[MH-])。
(R)-2-氨基-3-(3-氯-苯基)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]- 丙-1-酮
将三氟乙酸(2ml)加至{(R)-1-(3-氯-苄基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲 酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(170mg，0.304mmol) 的DCM(5ml)溶液中。将得到的溶液于室温下搅拌3小时，蒸发至干。将 得到的残留物溶于4M HCl的二氧六环(3ml)液，于室温下搅拌8小时。将反 应物减压浓缩，溶于3ml乙酸乙酯中。加入己烷(5ml)，产物自溶液中沉 淀。将得到的悬浮液过滤，收集固体并用己烷(3ml)洗涤，真空干燥，得 到83.5mg(60.0％)的(R)-2-氨基-3-(3-氯-苯基)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲 酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮，(m/z 458.1[MH+])。
实施例14：(R)-1-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮，1′-[2-氨基-1-氧代 -3-(2，4-二氯代苯基)丙基]的制备
将1-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(50mg，0.23mmol)和(R)-2-叔- 丁氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酸(69mg，0.23mmol)溶于2.5ml DMF中，加入HOBt(45mg，0.33mmol)、DIPEA(0.20ml，1.2mmol)和 EDC(0.44g，0.23mmol)，搅拌过夜。加入盐水，将得到的混合物用乙酸 乙酯萃取3次。将反应物再经柱色谱层析纯化，采用10-25％乙酸乙酯的己 烷溶液洗脱，得到目标化合物Boc-衍生物(34mg，28％)。向(R)-1-甲基螺[吲 哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮，1′-[2-氨基-1-氧代-3-(2，4-二氯代苯基)丙基]的Boc- 衍生物中加入MeOH(5ml)和1.0M HCl的乙醚(3ml)和DCM溶液。将混合 物搅拌过夜，然后真空干燥，得到(R)-1-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮， 1′-[2-氨基-1-氧代-3-(2，4-二氯代苯基)丙基](29mg，定量收率)，(m/z 432 [MH+])。
实施例15：(R)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]，1′-[2-氨基-1-氧 代-3-(2，4-二氯代苯基)丙基]的制备
将3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶](150mg，0.72mmol)和(R)-2- 叔-丁氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酸(222mg，0.65mmol)溶于3ml DMF中。加入TPTU(236mg，0.80mmol)和NMM(0.24ml，2.7mmol)， 将得到的混合物搅拌过夜。粗品反应混合物减压浓缩。经柱色谱层析纯化， 采用10-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(R)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡 喃-2，4′-哌啶]，1′-[2-氨基-1-氧代-3-(2，4-二氯代苯基)丙基]的Boc-衍生物(316 mg，93％)，(m/z 463[MH+])。将产物溶于MeOH(3ml)，加入4.0M HCl 的二氧六环(1ml)溶液，将混合物搅拌过夜。抽空管形瓶得到(R)-3，4-二氢 螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]，1′-[2-氨基-1-氧代-3-(2，4-二氯代苯基)丙基] (227mg，91％)，(m/z 419[MH+]))。
实施例16：(R)-螺[1H-茚-1，4′-哌啶]，1′-[2-氨基-1-氧代-3-(2，4-二氯代苯 基)丙基]-2，3-二氢的制备
螺[茚满-1，4′-哌啶]
将N-Boc螺[1H-茚-1，4′-哌啶](700mg，2.45mmol)加至Parr-振荡器中 的乙醇(50ml)中，经Pd/C(10％)氢化2小时。将得到的反应混合物经硅藻 土过滤，浓缩至干。粗品产物无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
(R)-螺[1H-茚-1，4’-哌啶]，1′-[2-氨基-1-氧代-3-(2，4-二氯代苯基)丙 基]-2，3-二氢
将螺[茚满-1，4’-哌啶]化合物(50mg，0.22mmol)溶于DMF(3ml)中， 然后加入(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酸(74mg，0.22 mmol)、EDC(43mg，0.22mmol)、DIPEA(0.200ml，1.1mmol)、HOBt(45 mg，0.33mmol)。将反应物搅拌24小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶 液(10ml)稀释，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次。有机层真空浓缩，然后经柱色 谱层析纯化(10-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到(R)-螺[1H-茚-1，4’-哌 啶]，1′-[2-氨基-1-氧代-3-(2，4-二氯代苯基)丙基]-2，3-二氢的Boc-衍生物(93 mg，定量收率)，(m/z 403[MH+])，橙色油状物(105mg，93％)(m/z 447 [MH+])。向(R)-螺[1H-茚-1，4’-哌啶]，1′-[2-氨基-1-氧代-3-(2，4-二氯代苯基) 丙基]-2，3-二氢的Boc-衍生物(93mg，定量收率)，(m/z 403[MH+])中加入 MeOH(3ml)和4.0M HCl的二氧六环(1ml)溶液。将得到的混合物搅拌过 夜。将反应混合物蒸发至干得到(R)-螺[1H-茚-1，4’-哌啶]，1′-[2-氨基-1-氧代 -3-(2，4-二氯代苯基)丙基]-2，3-二氢(93mg，定量收率)，(m/z 403[MH+])。
实施例17：2-氨基-3-(3-氯-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1- 酮的制备
4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯
向2-氯代4-溴代甲苯(5.0g，24.0mmol)的四氯化碳溶液中加入N-溴代 琥珀酰亚胺(4.42g，24.8mmol)和过氧化苯甲酰(600mg，2.5mmol)，将 反应物加热回流18小时。将反应物冷却至室温，用饱和的Na2CO3溶液和盐 水萃取(每次10ml)。分离有机层，真空浓缩。残留物经柱色谱层析纯化， 100％己烷洗脱，得到4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯，为无色油状物(5.5g，80％)。 4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯经NMR分析。
2-(二苯亚甲基-氨基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮
向异二氢吲哚(690mg，5.79mmol)的DCM(5ml)溶液中加入2M三甲 基铝的庚烷溶液(2.9ml，5.79mmol)，将得到的溶液于室温下搅拌30分钟。 向该溶液中加入(二苯亚甲基-氨基)-乙酸乙酯(1.29g，4.82mmol)的DCM(5 ml)溶液。将反应物于室温下搅拌18小时，小心地用10％柠檬酸水溶液淬灭。 得到的两相混合物用DCM(10ml)稀释，用Rochelle盐的饱和溶液萃取(10 ml)。分离有机层，真空浓缩，经柱色谱层析纯化(己烷-乙酸乙酯7-70％)， 得到2-(二苯亚甲基-氨基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮(1.0g，61％)。 2-(二苯亚甲基-氨基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮经HPLC/Mass Spec分 析。
2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙 -1-酮
将2-(二苯亚甲基-氨基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮(200mg，0.58 mmol)、4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯(250mg，0.87mmol)、氢氧化钾(320mg， 5.8mmol)和四丁基溴化铵(20mg，0.058mmol)悬浮于DCM中，剧烈搅拌2 小时。将反应物用10％柠檬酸水溶液淬灭。分离有机相，真空浓缩，残留 物经柱色谱层析纯化(己烷-乙酸乙酯7-60％)，得到2-(二苯亚甲基-氨 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮(300mg，95％)。2-(二苯亚甲基-氨 基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮经NMR和HPLC/Mass Spec分析。
2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(3-氯-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙 -1-酮
将2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)- 丙-1-酮(100mg，0.18mmol)、苯基硼酸(33mg，0.27mmol)和碳酸钠(85 mg，0.81mmol)溶于2∶1二氧六环-水(1.5ml)中，加入四(三苯膦)钯(12 mg，0.018mmol)，将反应物回流加热18小时。将反应物在DCM(10ml) 和盐水(10ml)之间分配，分离有机层，真空浓缩，残留物经柱色谱层析纯 化(乙酸乙酯-己烷5-50％)，得到被保护的联苯基丙氨酸(100mg，100％)。 2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(3-氯-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮 经HPLC/Mass Spec分析。
2-氨基-3-(3-氯-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮
将2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(3-氯-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)- 丙-1-酮(100mg，0.18mmol)的DCM(3ml)溶液采用4N HCl的二氧六环(0.2 ml)溶液处理，将其于室温下搅拌18小时。过滤收集产生的沉淀产物，用 DCM洗涤，得到2-氨基-3-(3-氯-联苯-4-基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1- 酮，为HCl盐(3mg)，(m/z 377.4[MH+])。
实施例18：2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-丙-1-酮的制备
2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯
将N-Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(750mg，2.52mmol)溶于DCM(10 ml)，用DBU(365mg，2.39mmol)处理，将其于室温下搅拌30分钟。加入 2-氯代3，4二甲氧基苯甲醛(455mg，2.27mmol)的DCM(2ml)溶液，将得 到的混合物于室温下搅拌18小时。将反应混合物直接上样于硅胶柱，用己 烷-乙酸乙酯(5-40％)梯度洗脱，得到(640mg，76％)2-叔-丁氧基羰基氨基 -3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯。2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯 -3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯经NMR和HPLC/Mass Spec分析。
2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯
向2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯的乙 醇(50ml)溶液中加入氧化铂(30mg)。将得到的悬浮液在氢气环境中(1 atm)搅拌90分钟。将悬浮液经硅藻土垫过滤，真空浓缩，得到2-叔-丁氧基 羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(520mg，81％)。2-叔-丁 氧基羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯经NMR和HPLC/Mass Spec分析。
2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚 -2-基)-丙-1-酮
向异二氢吲哚(335mg，2.8mmol)的DCM(5ml)溶液中加入2M三甲基 铝的甲苯(1.4ml，2.8mmol)溶液，将得到的溶液于室温下搅拌30分钟，然 后加入2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(520 mg，1.39mmol)的DCM(5ml)溶液。将反应物于室温下搅拌18小时，小心 地用10％柠檬酸水溶液淬灭。得到的两相混合物用DCM(20ml)稀释，用 Rochelle盐饱和溶液(20ml)萃取。分离有机层，真空浓缩，经柱色谱层析 纯化(己烷-乙酸乙酯15-60％)，得到2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲 氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮(300mg，47％)。2-叔-丁氧基 羰基氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮经 HPLC/Mass Spec分析。
2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮
将Boc-异二氢吲哚酰胺(100mg，0.22mmol)的DCM(2.5ml)溶液采用 4N HCl的二氧六环(0.3ml)溶液处理，将其于室温下搅拌18小时。过滤收集 沉淀的产物，用DCM洗涤，得到2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮，为HCl盐(80mg，92％)。2-氨基-3-(2-氯-3，4- 二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮经NMR和HPLC/Mass Spec分析。(m/z 361.4[MH+]).
实施例19：(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(2，6-二氢-4H-吡咯并 [3，4-c]吡唑-5-基)-丙-1-酮的制备
根据Heterocycles 2002，56：257中所述的方法合成该二氢-吡咯并-吡唑。 采用EDC、HOBt、DIPEA，将其(76.06mg，0.42mmol)与Boc-(D)-2，4-二 氯代苯丙氨酸(147.1mg，0.42mmol)偶合，经HPLC纯化(收率17％)，然后 根据上述方法，采用盐酸将其(30mg，0.07mmol)脱保护，经HPLC纯化得 到40％(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(2，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑 -5-基)-丙-1-酮(m/z 325[MH+])。
实施例20：(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-d] 嘧啶-6-基)-丙-1-酮的制备
根据Heterocycles 2002，56：257中所述的方法合成该二氢-吡咯并-嘧啶。 将二氢-吡咯并-嘧啶(20mg，0.104mg)加至Boc-(D)-2，4-二氯代苯丙氨酸 (34.8mg，0.104mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′.N′-四甲基六氟磷 酸脲盐(HATU，47.5mg，0.125mmol)和DIPEA(0.34ml，0.624mmol)的2 ml DCM溶液中，搅拌4小时，然后真空浓缩。随后根据实施例19的通用 方法，采用盐酸将(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-d] 嘧啶-6-基)-丙-1-酮的Boc衍生物脱保护。然后将该化合物经HPLC纯化得到 (R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-丙-1- 酮(41％)，(m/z 337[MH+])。
实施例21：5-溴异二氢吲哚的制备
将5-溴异二氢吲哚-1，3-二酮(5g，22.1mmol)溶于无水THF(30ml)中， 采用BF3·OEt2(6.667ml，132.7mmol)处理，将反应物于室温下搅拌30分钟。 向反应混合物中加入1.0M BH3·THF复合物(176.94ml，525.3mmol)，将反 应物加热至40℃36小时。通过LC/MS监测反应进程。完成后，将反应混合 物冷却至室温，用MeOH(6ml，滴加)淬灭，直到鼓泡消失。然后加入2N HCl 的水溶液(～40ml，80mmol)，将混合物回流3小时。然后将反应物冷却至 室温，用乙醚洗涤(2×40ml)。用6N NaOH(aq)将水层调节至pH 14，乙酸 乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶 剂，得到5-溴异二氢吲哚(68％)，(m/z 413[MH+])。
实施例22：(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-b] 吡啶-6-基)-丙-1-酮的制备
根据实施例21中所述的5-溴异二氢吲哚还原的代表性方法，还原吡咯 并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮(0.536g，3.619mmol)，得到25％的粗品产物。采用 HATU(如(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6- 基)-丙-1-酮所示)，根据实施例19所示的通用偶合方法，将其(50mg，0.416 mmol)与Boc-(D)-2，4-二氯代苯基丙氨酸(139.03mg，0.416mmol)偶合，经 HPLC纯化(收率28％)，随后采用盐酸将其脱保护。经HPLC纯化得到 (R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-丙-1- 酮(54％)，(m/z 336[MH+])。
实施例23：3-(4-烯丙基-2-氯-苯基)-2-氨基-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)- 丙-1-酮的制备
向芳基溴(86mg，0.179mmol)的DMF(4ml)溶液中加入烯丙基三丁基 锡(0.055ml，0.181mmol)、LiCl(2mg，0.044mmol)和[Pd(PPh3)2Cl2](7.08 mg)。将悬浮液于90℃搅拌过夜，然后冷却至室温，用饱和的NaHCO3(10 ml)稀释，然后用乙醚萃取(50ml×3)。乙醚层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸 钠干燥。真空除去溶剂，粗品产物经硅胶柱色谱层析纯化，0-40％的乙酸 乙酯的己烷溶液洗脱，得到Boc-保护的偶合产物(71％)。然后根据实施例 19所述方法，采用TFA的DCM溶液将获得的该化合物(55.919mg，0.127 mmol)脱保护，经HPLC纯化得到3-(4-烯丙基-2-氯-苯基)-2-氨基-1-(1，3-二 氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮(73％)，(m/z 340[MH+])。
实施例24：(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-1-螺茚
根据Journal of Medicinal Chemistry 1992，35(21)：3919所述方法合成 该螺-茚。根据上述方法将该胺(95mg，0.043mmol)与Boc-(D)-2，4-二氯代 苯丙氨酸(143.7mg，0.43mmol)偶合，经硅胶柱色谱层析纯化(己烷/乙酸乙 酯4∶1)，得到偶合化合物(74％)。根据上述方法，在甲醇溶液中，采用HCl 的二氧六环溶液将其(159mg，0.31mmol)脱保护，得到脱保护的化合物(定 量)，(m/z 400[MH+])。
实施例25：1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基}-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲的制备
2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
将Boc-溴异二氢吲哚化合物(100mg，0.194mmol)溶于DMF(3ml)中， 加入Pd(OAc)2(3.484mg，0.015mmol)、PPh3(8.141mg，0.031mmol)和 KCN(12.632mg，0.194mmol)，在微波中于180℃加热20分钟。向反应混 合物中加入盐水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。分层，有机层经无水 硫酸钠干燥，经硅藻土过滤，滤液减压蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯 化，采用0-40％乙酸乙酯梯度的己烷-乙酸乙酯洗脱，得到需要的目标化 合物(30％)。根据实施例19所述，采用TFA的DCM溶液将该腈(16mg， 0.035mmol)脱保护，经HPLC纯化得到需要的氨基腈化合物(30％)，(m/z 359[MH+])。
(R)-2-氨基-1-(5-氨基甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)- 丙-1-酮
将2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲 腈(500mg，1.089mmol)悬浮于15∶1的无水EtOH/DCM(160ml)中，加入 NiCl2(141.156mg，1.089mmol)。将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入NaBH4 (123.59mg，3.267mmol)，移除冰浴。将混合物于室温下搅拌1小时，然后 经硅藻土过滤。滤液浓缩，用盐水稀释(50ml)，50ml乙酸乙酯萃取2次， 分层。有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将粗品产物溶于甲醇(250 ml)，加入硅胶负载的对甲苯磺酸(tosic acid)(过量)，将混合物搅拌过夜， 然后过滤。固体载体用2M氨的甲醇溶液(50ml)洗涤，滤液浓缩得到(R)-2- 氨基-1-(5-氨基甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙-1-酮 (93％)，(m/z 363[MH+])。
1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基甲基}-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
将(R)-2-氨基-1-(5-氨基甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代-苯 基)-丙-1-酮(50mg，0.108mmol)和4-二甲基氨基苯基异氰酸酯(0.017ml， 0.108mmol)加至THF(3ml)、Et3N(0.023ml，0.122mmol)中，将其于室 温下搅拌过夜。将粗品混合物减压干燥，经HPLC纯化，得到1-{2-[(R)-2- 氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基}-3-(4-二 甲基氨基-苯基)-脲(74％)，(m/z 512[MH+])。
实施例26：1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基}-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲的制备
5-硝基异二氢吲哚
根据上述5-溴异二氢吲哚的相同方法，在BH3·THF存在下，采用 BF3·OEt2将5-硝基异二氢吲哚-1，3-二酮(5g，26.0mmol)还原，得到5-硝基异 二氢吲哚(56％)，(m/z 165[MH+])。
(R)-叔-丁基3-(2，4-二氯代苯基)-1-(5-硝基异二氢吲哚-2-基)-1-氧代丙-2 基-氨基甲酸酯
根据上面实施例中所述方法，采用EDC和HOBt，使5-硝基异二氢吲哚 (1g，6.1mmol)与Boc-(D)-2，4-二氯代苯丙氨酸(2.04g，6.1mmol)偶合，得 到(R)-叔-丁基3-(2，4-二氯代苯基)-1-(5-硝基异二氢吲哚-2-基)-1-氧代丙-2基 -氨基甲酸酯(63％)，(m/z 480[MH+])。
(R)-叔-丁基1-(5-氨基异二氢吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代苯基)-1-氧代丙 -2-基氨基甲酸酯
将(R)-叔-丁基3-(2，4-二氯代苯基)-1-(5-硝基异二氢吲哚-2-基)-1-氧代丙 -2基-氨基甲酸酯(2.0g，4.167mmol)溶于乙酸(30ml)，加入催化量的Pd/C (10mol％)，将混合物在氢气囊中氢化2小时。然后将反应物经硅藻土过滤。 向滤液中加入10％NaOH(aq)直到其呈碱性。将混合物用30ml乙酸乙酯萃 取2次，用30ml盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品化合物经 柱色谱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(梯度：0-80％乙酸乙酯)洗脱，得到(R)- 叔-丁基1-(5-氨基异二氢吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代苯基)-1-氧代丙-2-基氨基 甲酸酯(92％)，(m/z 450[MH+])。
1-{2-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基}-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
向(R)-叔-丁基1-(5-氨基异二氢吲哚-2-基)-3-(2，4-二氯代苯基)-1-氧代丙 -2-基氨基甲酸酯(50mg，0.111mmol)的溶液中加入4-(二甲基氨基)-苯基 异氰酸酯(19.8mg，0.122mmol)和Et3N(0.023ml，0.122mmol)的THF(3.0 ml)溶液。将得到的混合物于室温下搅拌过夜。随后减压除去溶剂，得到粗 品产物。将混合物溶于DCM(3.0ml)中，加入TFA(0.5ml)。将混合物于室 温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，粗品产物经HPLC纯化，得到1-{2-[(R)-2- 氨基-3-(2，4-二氯代-苯基)-丙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-3-(4-二甲基 氨基-苯基)-脲(收率74％)，(m/z 511[MH+)。
实施例27：得自稳定细胞系和洗提物的HDAc的免疫沉淀反应
采用传统方法表达HDAC酶，将其自裂解的细胞中纯化。下列实施例 描述了典型方法，然而其等同替换方法也包含在本发明的范围内。
采用的细胞系为293细胞的衍生物，该细胞过度表达编码每一个HDAC 蛋白的基因融合，该蛋白携有编码Flag标记物的核苷酸序列。
细胞在Optimem、2％胎牛血清、Pen/Strep中生长。为制备酶，裂解 缓冲液(IPLS)为50mM Tris-HCl(pH 7.5)、120mM NaCl、0.5mM EDTA 和0.5％Nonidet P-40，向其中加入蛋白酶抑制剂(Roche 11836170001)，每 10ml缓冲液中加入1片所述抑制剂。其它缓冲液为IPHS，该IPLS含有： 1M NaCl；TBS(Sigma#T5912)，采用dH2O将10倍储备液稀释为1倍； HD缓冲液：10mM Tris pH 8.0(1M储备液)；10mM NaCl(5M储备液)； 10％甘油，为进行透析：加入400μM PMSF(每2L：采用8ml 100mM储 备液)。蛋白酶抑制剂(Complete mini，Boehringer Mannheim)，以1片/10 mL的量加至所有缓冲液中，但是进行酶分析的缓冲液中不加入。
不采用胰蛋白酶收集细胞，大多数细胞很容易在PBS获得，如果需要， 可以将烧瓶轻微振荡或搅拌。粘性较大的细胞可以在PBS中刮落。细胞在 500cm2培养皿中生长，将约一半的介质抽吸出来(共50ml)，然后将细胞自 剩余的介质中刮落，将其转移到离心管中。培养皿用25ml冷的PBS洗涤， 再次刮落以收集剩余的细胞，于4℃以1500rpm离心5分钟。将细胞在PBS 中洗涤至少3次以除去生长培养基，每次洗涤后通过1500rpm离心5分钟 使细胞沉淀。洗涤后，除去PBS，纯化前将得到的细胞沉淀于-80℃冷冻储 存。
为进行纯化，将细胞悬浮于裂解缓冲液中，自10个500cm的培养皿中 收集的细胞采用12ml的IPLS。将细胞于4℃振摇下裂解3小时，通过在30ml 离心管中以17,000rpm离心20分钟除去碎屑。如果上清液仍然不澄清，则 将上清液重复离心。测定全部细胞裂解产物的蛋白浓度(通常在2-5mg/ml 的范围)。
为进行免疫沉淀反应，每mg蛋白质，采用15μL的抗Flag M2-琼脂糖 亲和珠(Agarose Affinity beads)(Sigma#A2220)。采用10倍珠体积的PBS 和1倍体积的IPLS洗涤珠3次，并将洗涤液于1500rpm离心5分钟制备珠。 将全部细胞裂解产物与Ab珠一起于4℃培养过夜。然后将珠离心，在5倍体 积的下列缓冲液中洗涤：在IPLS中3次(于4℃30秒，于1500RPM旋转5分 钟)；在IPHS中3次；在TBS缓冲液中3次。每次离心后，抽吸上清液，使沉 淀尽可能干燥，但是避免抽吸出珠。
为洗提酶，将珠再悬浮于5倍珠体积的TBS中，该TBS中含有蛋白酶抑 制剂(Roche 11836170001)，浓度为1片/10mL。在旋转器上，采用400μg/mL Flag肽(Sigma#F-3290)于4℃将酶洗提3小时。然后离心珠，将上清液转 移到新的试管中，向其中加入1/10体积的甘油。采用3cc的注射器和18G针 头将上清液转移至透析盒(Pierce#66410)中，于4℃在2L HD缓冲液中透 析2小时(1L/小时)。将得到的纯化的HDAC分为等份量(300μL/管)，在干冰 浴中急速冻结，于-80℃储存。
实施例28：HDAC荧光分析
为进行HDAC分析，采用基于HDAC荧光活性分析(Fluorescent Activity Assay)/药物发现试剂盒(Drug Discovery Kit)(BioMol#AK500)， 但其它等同替换的HDAC分析方法也包含在本发明的范围内。
荧光分析缓冲液(FAB)含有：25mM Tris-HCl(pH 8.0)，137mM NaCl， 2.7mM KCl和1mM MgCl2。制备20X显影剂：将27mg/mL胰蛋白酶 (Sigma#T-8003)溶于荧光分析缓冲液中，将其分为等份量，于-80℃储存 (250μL/96孔板)。为使用，将显影剂稀释至1X，加入10μL/mL的0.2mM TSA。
最终分析浓度为：将至多15μL HDAC同种酶、25μL底物(25μM若丹 明，50μM Fluor de lys substrate(Fluor de lys substrate)，BIOMOL， Plymouth Meeting PA，可以试剂盒AK-500获得)和±10μL抑制剂稀释在 FAB中。通过加入FAB使得最终反应物的体积为50μL。
在荧光分析缓冲液中制备所有的反应成分；将酶和稀释的抑制剂(总体 积为25μL)加至透明底的96孔ISOPLATE(Wallac#1450-514)。通过加入 25μL的100μM底物使得反应开始。阴性对照孔只含有缓冲液和底物，或者 还含有有效量的LAQ824抑制剂。
采用DMSO的酶反应用作阳性对照。
反应于37℃进行1-2小时，采用50μL/孔的含有TSA的1X显影剂中止 反应。将反应物于室温下显影10分钟，采用灯已预热的Cytofluor荧光读板 仪读数。对于Fluor de Lys：于激发光360nm、发射光460nm读板，Gain 65。 对于若丹明：于激发光485nm、发射光530nm读板，Gain 60。
实施例29：采用在H1299细胞中稳定转染的p21-luc进行p21启动子 荧光素酶分析
试剂和通用条件
采用的细胞系衍生自H1299(p21-luc)。采用的生长介质为RPMI 1640、 10％FBS，1％Pen/Strep，添加的选择培养基为500μg/mL Geneticin (Gibco)。采用的缓冲液为5×细胞培养物裂解缓冲液(Promega #E1531)， 于-20℃储存，荧光素酶分析试剂(Promega#E1483)于-70℃储存。采用 Wallac Software对实验结果进行分析。
为分析荧光素酶，生长1天后除去细胞培养基，将烧瓶用PBS洗涤1次。 将细胞在20mL培养基中胰蛋白酶化，中和胰蛋白酶。将细胞在Vi-Cell XR 细胞存活分析仪上计数(0.5-1mL)。
然后将细胞稀释至浓度约为5000细胞/200μL，将190μL样品等分到 Costar白色96孔TC处理的白底带盖板(Costar#3917)的每一个孔中。然后 将板于37℃孵育过夜。
第二天，将本发明化合物的样品加至孔中，用于分析。
第三天，将细胞裂解，测定裂解的细胞的荧光素酶活性。每一个孔用 PBS洗涤2次，向每一个孔中加入20μL/孔的1×细胞培养物裂解缓冲液(在 蒸馏水中将5×稀释至1×)。然后将微量板于室温下以5-6档的速度在微量 板震荡器上振摇20分钟。自震荡器上移出后，向每一个孔中加入100μL荧 光素酶试剂。然后在Wallac Envision仪器上将每一个微量板读数。
实施例30：化合物抑制活性的筛选
采用体外细胞分析的通用方法测定化合物的IC50，将细胞接种于上述 96孔板的孔中，培养生长24小时，然后将等分的化合物以各种稀释浓度加 至每一个孔中的细胞中。再培养72小时后，读板。
通常，在细胞生长培养基中制备每一个化合物的系列稀释物，将10μl 的化合物稀释物的样品加至细胞中，一式三份(3排)。将板于37℃培养72 小时。为进行活性测定，将冻结储存的CellTiter 96AQueous One Solution 试剂(Promega)融解，避光。将10μl的CellTiter 96AQueous One Solution 试剂加至96孔分析板的各孔中。将板于37℃、潮湿的5％CO2环境中培养 3小时，采用96孔读板仪记录490nm处的吸收度。
经测定发现，所述化合物为测试的HDAC蛋白的有效抑制剂，某些活 性浓度为纳摩尔。对于每一种HDAC均观察到特定的抑制，例如，与其它 HDAC种类相比，化合物优先抑制HDAC 1、2或8，然而，获得的化合 物能够抑制所有种类的HDAC。
等同替换
尽管已对具体的实施方案进行了详尽的描述，但是这仅是为了说明的 目的，而并非用于限制权利要求中所要求保护的范围。具体而言，发明人 认为，可以对本发明进行各种替换、改变以及修饰而不背离权利要求中所 要求保护的本发明的精神和范围。原料、合成方法或反应条件的选择在本 领域技术人员知晓了在此所描述的实施方案后是其常规技能范围内的事。 因此，发明人认为本发明的其他方面、优点和修改也属于本申请权利要求 所要求保护的范围。