1.一种包含能够结合人硬化蛋白的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域
包括包含氨基酸共有序列的至少一个CDR。
2.根据权利要求1所述的结合蛋白，其中所述至少一个CDR包含选自下述的氨基酸序
列：SEQ ID NO:3的残基31-35；SEQ ID NO:3的残基50-66；SEQ ID NO:3的残基99-108；
SEQ ID NO:4的残基23-34；SEQ ID NO:4的残基51-57；SEQ ID NO:4的残基90-101；SEQ ID NO:5的残基31-35；SEQ ID NO:5的残基50-66；SEQ ID NO:5的残基99-115；SEQ ID
NO:6的残基23-33；SEQ ID NO:6的残基49-55；SEQ ID NO:6的残基88-96；SEQ ID NO:7的残基31-35；SEQ ID NO:7的残基50-66；SEQ ID NO:7的残基99-107；SEQ ID NO:8的残基
23-33；SEQ ID NO:8的残基49-55；SEQ ID NO:8的残基88-95；SEQ ID NO:9的残基31-35；
SEQ ID NO:9的残基50-66；SEQ ID NO:9的残基99-107；SEQ ID NO:10的残基24-39；SEQ ID NO:10的残基55-61；SEQ ID NO:10的残基94-112；SEQ ID NO:11的残基31-35；SEQ ID NO:11的残基50-66；SEQ ID NO:11的残基99-111；SEQ ID NO:12的残基24-39；SEQ ID
NO:12的残基55-61；SEQ ID NO:12的残基94-113；SEQ ID NO:13的残基31-37；SEQ ID
NO:13的残基52-69；SEQ ID NO:13的残基102-122；SEQ ID NO:14的残基24-34；SEQ ID NO:14的残基50-56；SEQ ID NO:14的残基89-97；SEQ ID NO:1998的残基31-35；SEQ ID NO:1998的残基50-66；SEQ ID NO:1998的残基99-110；SEQ ID NO.:1999的残基31-35；
SEQ ID NO.:1999的残基50-66；SEQ ID NO.:1999的残基99-110；SEQ ID NO.:2000的残基
31-35；SEQ ID NO.:2000的残基50-66；SEQ ID NO.:2000的残基99-110；SEQ ID NO.:2001的残基31-35；SEQ ID NO.:2001的残基50-66；SEQ ID NO.:2001的残基99-110；SEQ ID NO.:2002的残基31-35；SEQ ID NO.:2002的残基50-66；SEQ ID NO.:2002的残基99-110；
SEQ ID NO.:2003的残基31-35；SEQ ID NO.:2003的残基50-66；SEQ ID NO.:2003的残基
99-110；SEQ ID NO.:2004的残基31-35；SEQ ID NO.:2004的残基50-66；SEQ ID NO.:2004的残基99-110；SEQ ID NO.:2005的残基31-35；SEQ ID NO.:2005的残基50-66；SEQ ID NO.:2005的残基99-110；SEQ ID NO.:2006的残基31-35；SEQ ID NO.:2006的残基50-66；
SEQ ID NO.:2006的残基99-110；SEQ ID NO.:2007的残基31-35；SEQ ID NO.:2007的残基
50-66；SEQ ID NO.:2007的残基99-110；SEQ ID NO.:2008的残基23-36；SEQ ID NO.:2008的残基52–58；SEQ ID NO.:2008的残基101–109；SEQ ID NO.:2009的残基23-36；SEQ ID NO.:2009的残基52–58；SEQ ID NO.:2009的残基101–109；SEQ ID NO.:2008的残
基23-36；SEQ ID NO.:2010的残基52–58；SEQ ID NO.:2010的残基101–109；SEQ ID
NO.:2011的残基23-36；SEQ ID NO.:2011的残基52–58；SEQ ID NO.:2011的残基101–
109；SEQ ID NO.:2012的残基23-36；SEQ ID NO.:2012的残基52–58；SEQ ID NO.:2012的残基101–109；SEQ ID NO.:2013的残基23-36；SEQ ID NO.:2013的残基52–58；SEQ ID NO.:2013的残基101–109；SEQ ID NO.:2014的残基23-36；SEQ ID NO.:2014的残基52–
58；SEQ ID NO.:2014的残基101–109；SEQ ID NO.:2015的残基23-36；SEQ ID NO.:2015的残基52–58；SEQ ID NO.:2015的残基101–109；SEQ ID NO.:2016的残基23-36；SEQ ID NO.:2016的残基52–58；SEQ ID NO.:2016的残基101–109；SEQ ID NO.:2017的残
基23-36；SEQ ID NO.:2017的残基52–58；SEQ ID NO.:2017的残基101–109；SEQ ID
NO:2020的残基31-35；SEQ ID NO:2020的残基50-66；SEQ ID NO:2020的残基99-108；
SEQ ID NO:2021的残基31-35；SEQ ID NO:2021的残基50-66；SEQ ID NO:2021的残基
99-108；SEQ ID NO:2022的残基31-35；SEQ ID NO:2022的残基50-66；SEQ ID NO:2022
的残基99-108；SEQ ID NO:2023的残基31-35；SEQ ID NO:2023的残基50-66；SEQ ID
NO:2023的残基99-108；SEQ ID NO:2024的残基31-35；SEQ ID NO:2024的残基50-66；SEQ ID NO:2024的残基99-108；SEQ ID NO:2025的残基31-35；SEQ ID NO:2025的残基50-66；
SEQ ID NO:2025的残基99-108；SEQ ID NO:2026的残基31-35；SEQ ID NO:2026的残基
50-66；SEQ ID NO:2026的残基99-108；SEQ ID NO:2027的残基31-35；SEQ ID NO:2027
的残基50-66；SEQ ID NO:2027的残基99-108；SEQ ID NO:2028的残基31-35；SEQ ID
NO:2028的残基50-66；SEQ ID NO:2028的残基99-108；SEQ ID NO:2029的残基31-35；SEQ ID NO:2029的残基50-66；SEQ ID NO:2029的残基99-108；SEQ ID NO:2030的残基31-35；
SEQ ID NO:2030的残基50-66；SEQ ID NO:2030的残基99-108；SEQ ID NO:2031的残基
31-35；SEQ ID NO:2031的残基50-66；SEQ ID NO:2031的残基99-108；SEQ ID NO:2032
的残基31-35；SEQ ID NO:2032的残基50-66；SEQ ID NO:2032的残基99-108；SEQ ID
NO:2033的残基31-35；SEQ ID NO:2033的残基50-66；SEQ ID NO:2033的残基99-108；SEQ ID NO:2034的残基31-35；SEQ ID NO:2034的残基50-66；SEQ ID NO:2034的残基99-110；
SEQ ID NO.:2035的残基31-35；SEQ ID NO.:2035的残基51-57；SEQ ID NO.:2035的残基
90-101；SEQ ID NO.:2036的残基31-35；SEQ ID NO.:2036的残基51-57；SEQ ID NO.:2036的残基90-101；SEQ ID NO.:2037的残基31-35；SEQ ID NO.:2035的残基51-57；SEQ ID NO.:2037的残基90-101；SEQ ID NO.:2038的残基31-35；SEQ ID NO.:2038的残基51-57；
SEQ ID NO.:2038的残基90-101；SEQ ID NO.:2039的残基31-35；SEQ ID NO.:2039的残基
51-57；SEQ ID NO.:2039的残基90-101；SEQ ID NO.:2040的残基31-35；SEQ ID NO.:2040的残基51-57；SEQ ID NO.:2040的残基90-101；SEQ ID NO.:2041的残基31-35；SEQ ID NO.:2041的残基51-57；SEQ ID NO.:2041的残基90-101；SEQ ID NO.:2042的残基31-35；
SEQ ID NO.:2042的残基51-57；SEQ ID NO.:2042的残基90-101；SEQ ID NO.:2043的残基
31-35；SEQ ID NO.:2043的残基51-57；SEQ ID NO.:2043的残基90-101；SEQ ID NO.:2044的残基31-35；SEQ ID NO.:2044的残基51-57；SEQ ID NO.:2044的残基90-101；SEQ ID NO.:2045的残基31-35；SEQ ID NO.:2045的残基51-57；SEQ ID NO.:2045的残基90-101；
SEQ ID NO.:2046的残基31-35；SEQ ID NO.:2046的残基51-57；SEQ ID NO.:2046的残基
90-101；SEQ ID NO.:2047的残基31-35；SEQ ID NO.:2047的残基51-57；SEQ ID NO.:2047的残基90-101；SEQ ID NO.:2048的残基31-35；SEQ ID NO.:2048的残基51-57；SEQ ID NO.:2048的残基90-101；SEQ ID NO.:2049的残基31-35；SEQ ID NO.:2049的残基51-57；
和SEQ ID NO.:2049的残基90-101。
3.根据权利要求2所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含至少3个CDR。
4.根据权利要求3所述的结合蛋白，其中所述至少3个CDR包含选自下述的可变结构
域CDR组：
VH MSL10CDR组
VH MSL10CDR-H1 SEQ ID NO:3的残基31-35
VH MSL10CDR-H2 SEQ ID NO:3的残基50-66
VH MSL10CDR-H3 SEQ ID NO:3的残基99-108
VL MSL10CDR组
VL MSL10CDR-L1 SEQ ID NO:4的残基23-34
VL MSL10CDR-L2 SEQ ID NO:4的残基51-57
VL MSL10CDR-L3 SEQ ID NO:4的残基90-101

VH MSL10AM1CDR组
VH MSL10AM1CDR-H1 SEQ ID NO:2020的残基31-35
VH MSL10AM1CDR-H2 SEQ ID NO:2020的残基50-66
VH MSL10AM1CDR-H3 SEQ ID NO:2020的残基99-108
VL MSL10AM1CDR组
VL MSL10AM1CDR-L1 SEQ ID NO:2035的残基23-34
VL MSL10AM1CDR-L2 SEQ ID NO:2035的残基51-57
VL MSL10AM1CDR-L3 SEQ ID NO:2035的残基90-101

VH MSL10AM2CDR组
VH MSL10AM2CDR-H1 SEQ ID NO:2021的残基31-35
VH MSL10AM2CDR-H2 SEQ ID NO:2021的残基50-66
VH MSL10AM2CDR-H3 SEQ ID NO:2021的残基99-108
VL MSL10AM2CDR组
VL MSL10AM2CDR-L1 SEQ ID NO:2036的残基23-34
VL MSL10AM2CDR-L2 SEQ ID NO:2036的残基51-57
VL MSL10AM2CDR-L3 SEQ ID NO:2036的残基90-101

VH MSL10AM3CDR组
VH MSL10AM3CDR-H1 SEQ ID NO:2022的残基31-35
VH MSL10AM3CDR-H2 SEQ ID NO:2022的残基50-66
VH MSL10AM3CDR-H3 SEQ ID NO:2022的残基99-108
VL MSL10AM3CDR组
VL MSL10AM3CDR-L1 SEQ ID NO:2037的残基23-34
VL MSL10AM3CDR-L2 SEQ ID NO:2037的残基51-57
VL MSL10AM3CDR-L3 SEQ ID NO:2037的残基90-101

VH MSL10AM4CDR组
VH MSL10AM4CDR-H1 SEQ ID NO:2023的残基31-35
VH MSL10AM4CDR-H2 SEQ ID NO:2023的残基50-66
VH MSL10AM4CDR-H3 SEQ ID NO:2023的残基99-108
VL MSL10AM4CDR组
VL MSL10AM4CDR-L1 SEQ ID NO:2038的残基23-34
VL MSL10AM4CDR-L2 SEQ ID NO:2038的残基51-57
VL MSL10AM4CDR-L3 SEQ ID NO:2038的残基90-101

VH MSL10AM5CDR组
VH MSL10AM5CDR-H1 SEQ ID NO:2024的残基31-35
VH MSL10AM5CDR-H2 SEQ ID NO:2024的残基50-66
VH MSL10AM5CDR-H3 SEQ ID NO:2024的残基99-108
VL MSL10AM5CDR组
VL MSL10AM5CDR-L1 SEQ ID NO:2039的残基23-34
VL MSL10AM5CDR-L2 SEQ ID NO:2039的残基51-57
VL MSL10AM5CDR-L3 SEQ ID NO:2039的残基90-101

VH MSL10AM6CDR组
VH MSL10AM6CDR-H1 SEQ ID NO:2025的残基31-35
VH MSL10AM6CDR-H2 SEQ ID NO:2025的残基50-66
VH MSL10AM6CDR-H3 SEQ ID NO:2025的残基99-108
VL MSL10AM6CDR组
VL MSL10AM6CDR-L1 SEQ ID NO:2040的残基23-34
VL MSL10AM6CDR-L2 SEQ ID NO:2040的残基51-57
VL MSL10AM6CDR-L3 SEQ ID NO:2040的残基90-101

VH MSL10AM7CDR组
VH MSL10AM7CDR-H1 SEQ ID NO:2026的残基31-35
VH MSL10AM7CDR-H2 SEQ ID NO:2026的残基50-66
VH MSL10AM7CDR-H3 SEQ ID NO:2026的残基99-108
VL MSL10AM7CDR组
VL MSL10AM7CDR-L1 SEQ ID NO:2041的残基23-34
VL MSL10AM7CDR-L2 SEQ ID NO:2041的残基51-57
VL MSL10AM7CDR-L3 SEQ ID NO:2041的残基90-101

VH MSL10AM8CDR组
VH MSL10AM8CDR-H1 SEQ ID NO:2027的残基31-35
VH MSL10AM8CDR-H2 SEQ ID NO:2027的残基50-66
VH MSL10AM8CDR-H3 SEQ ID NO:2027的残基99-108
VL MSL10AM8CDR组
VL MSL10AM8CDR-L1 SEQ ID NO:2042的残基23-34
VL MSL10AM8CDR-L2 SEQ ID NO:2042的残基51-57
VL MSL10AM8CDR-L3 SEQ ID NO:2042的残基90-101

VH MSL10AM9CDR组
VH MSL10AM9CDR-H1 SEQ ID NO:2028的残基31-35
VH MSL10AM9CDR-H2 SEQ ID NO:2028的残基50-66
VH MSL10AM9CDR-H3 SEQ ID NO:2028的残基99-108
VL MSL10AM9CDR组
VL MSL10AM9CDR-L1 SEQ ID NO:2043的残基23-34
VL MSL10AM9CDR-L2 SEQ ID NO:2043的残基51-57
VL MSL10AM9CDR-L3 SEQ ID NO:2043的残基90-101

VH MSL10AM10CDR组
VH MSL10AM10CDR-H1 SEQ ID NO:2029的残基31-35
VH MSL10AM10CDR-H2 SEQ ID NO:2029的残基50-66
VH MSL10AM10CDR-H3 SEQ ID NO:2029的残基99-108
VL MSL10AM10CDR组
VL MSL10AM10CDR-L1 SEQ ID NO:2044的残基23-34
VL MSL10AM10CDR-L2 SEQ ID NO:2044的残基51-57
VL MSL10AM10CDR-L3 SEQ ID NO:2044的残基90-101

VH MSL10AM10CDR组
VH MSL10AM11CDR-H1 SEQ ID NO:2030的残基31-35
VH MSL10AM11CDR-H2 SEQ ID NO:2030的残基50-66
VH MSL10AM11CDR-H3 SEQ ID NO:2030的残基99-108
VL MSL10AM10CDR组
VL MSL10AM11CDR-L1 SEQ ID NO:2045的残基23-34
VL MSL10AM11CDR-L2 SEQ ID NO:2045的残基51-57
VL MSL10AM11CDR-L3 SEQ ID NO:2045的残基90-101

VH MSL10AM1.2CDR组
VH MSL10AM1.2CDR-H1 SEQ ID NO:2031的残基31-35
VH MSL10AM1.2CDR-H2 SEQ ID NO:2031的残基50-66
VH MSL10AM1.2CDR-H3 SEQ ID NO:2031的残基99-108
VL MSL10AM1.2CDR组
VL MSL10AM1.2CDR-L1 SEQ ID NO:2046的残基23-34
VL MSL10AM1.2CDR-L2 SEQ ID NO:2046的残基51-57
VL MSL10AM1.2CDR-L3 SEQ ID NO:2046的残基90-101

VH MSL10AM2.2CDR组
VH MSL10AM2.2CDR-H1 SEQ ID NO:2032的残基31-35
VH MSL10AM2.2CDR-H2 SEQ ID NO:2032的残基50-66
VH MSL10AM2.2CDR-H3 SEQ ID NO:2032的残基99-108
VL MSL10AM2.2CDR组
VL MSL10AM2.2CDR-L1 SEQ ID NO:2047的残基23-34
VL MSL10AM2.2CDR-L2 SEQ ID NO:2047的残基51-57
VL MSL10AM2.2CDR-L3 SEQ ID NO:2047的残基90-101

VH MSL10AM3.2CDR组
VH MSL10AM3.2CDR-H1 SEQ ID NO:2033的残基31-35
VH MSL10AM3.2CDR-H2 SEQ ID NO:2033的残基50-66
VH MSL10AM3.2CDR-H3 SEQ ID NO:2033的残基99-108
VL MSL10AM3.2CDR组
VL MSL10AM3.2CDR-L1 SEQ ID NO:2048的残基23-34
VL MSL10AM3.2CDR-L2 SEQ ID NO:2048的残基51-57
VL MSL10AM3.2CDR-L3 SEQ ID NO:2048的残基90-101

VH MSL10AM4.2CDR组
VH MSL10AM4.2CDR-H1 SEQ ID NO:2034的残基31-35
VH MSL10AM4.2CDR-H2 SEQ ID NO:2034的残基50-66
VH MSL10AM4.2CDR-H3 SEQ ID NO:2034的残基99-108
VL MSL10AM4.2CDR组
VL MSL10AM4.2CDR-L1 SEQ ID NO:2049的残基23-34
VL MSL10AM4.2CDR-L2 SEQ ID NO:2049的残基51-57
VL MSL10AM4.2CDR-L3 SEQ ID NO:2049的残基90-101

VH MSL17CDR组
VH MSL17CDR-H1 SEQ ID NO:5的残基31-35
VH MSL17CDR-H2 SEQ ID NO:5的残基50-66
VH MSL17CDR-H3 SEQ ID NO:5的残基99-115
VL MSL17CDR组
VL MSL17CDR-L1 SEQ ID NO:6的残基23-33
VL MSL17CDR-L2 SEQ ID NO:6的残基49-55
VL MSL17CDR-L3 SEQ ID NO:6的残基88-96

VH MSL9-8CDR组
VH MSL9-8CDR-H1 SEQ ID NO:7的残基31-35
VH MSL9-8CDR-H2 SEQ ID NO:7的残基50-66
VH MSL9-8CDR-H3 SEQ ID NO:7的残基99-107
VL MSL9-8CDR组
VL MSL9-8CDR-L1 SEQ ID NO:8的残基23-33
VL MSL9-8CDR-L2 SEQ ID NO:8的残基49-55
VL MSL9-8CDR-L3 SEQ ID NO:8的残基88-95

VH MSK9CDR组
VH MSK9CDR-H1 SEQ ID NO:9的残基31-35
VH MSK9CDR-H2 SEQ ID NO:9的残基50-66
VH MSK9CDR-H3 SEQ ID NO:9的残基99-107
VL MSK9CDR组
VL MSK9CDR-L1 SEQ ID NO:10的残基24-39
VL MSK9CDR-L2 SEQ ID NO:10的残基55-61
VL MSK9CDR-L3 SEQ ID NO:10的残基94-112

VH MSK13CDR组
VH MSK13CDR-H1 SEQ ID NO:11的残基31-35
VH MSK13CDR-H2 SEQ ID NO:11的残基50-66
VH MSK13CDR-H3 SEQ ID NO:11的残基99-111
VL MSK13CDR组
VL MSK13CDR-L1 SEQ ID NO:12的残基24-39
VL MSK13CDR-L2 SEQ ID NO:12的残基55-61
VL MSK13CDR-L3 SEQ ID NO:12的残基94-113

VH MSK21CDR组
VH MSK21CDR-H1 SEQ ID NO:13的残基31-37
VH MSK21CDR-H2 SEQ ID NO:13的残基52-69
VH MSK21CDR-H3 SEQ ID NO:13的残基102-122
VL MSK21CDR组
VL MSK21CDR-L1 SEQ ID NO:14的残基24-34
VL MSK21CDR-L2 SEQ ID NO:14的残基50-56
VL MSK21CDR-L3 SEQ ID NO:14的残基89-97

VH AE10-6AM1CDR组
VH AE10-6AM1CDR-H1 SEQ ID NO:1998的残基31-37
VH AE10-6AM1CDR-H2 SEQ ID NO:1998的残基52-69
VH AE10-6AM1CDR-H3 SEQ ID NO:1998的残基102-122
VL AE10-6AM1组
VL AE10-6AM1CDR-L1 SEQ ID NO:2008的残基24-34
VL AE10-6AM1CDR-L2 SEQ ID NO:2008的残基50-56
VL AE10-6AM1CDR-L3 SEQ ID NO:2008的残基89-97

VH AE10-6AM2CDR组
VH AE10-6AM2CDR-H1 SEQ ID NO:1999的残基31-37
VH AE10-6AM2CDR-H2 SEQ ID NO:1999的残基52-69
VH AE10-6AM2CDR-H3 SEQ ID NO:1999的残基102-122
VL AE10-6AM2组
VL AE10-6AM2CDR-L1 SEQ ID NO:2009的残基24-34
VL AE10-6AM2CDR-L2 SEQ ID NO:2009的残基50-56
VL AE10-6AM2CDR-L3 SEQ ID NO:2009的残基89-97

VH AE10-6AM3CDR组
VH AE10-6AM3CDR-H1 SEQ ID NO:2000的残基31-37
VH AE10-6AM3CDR-H2 SEQ ID NO:2000的残基52-69
VH AE10-6AM3CDR-H3 SEQ ID NO:2000的残基102-122
VL AE10-6AM3组
VL AE10-6AM3CDR-L1 SEQ ID NO:2010的残基24-34
VL AE10-6AM3CDR-L2 SEQ ID NO:2010的残基50-56
VL AE10-6AM3CDR-L3 SEQ ID NO:2010的残基89-97

VH AE10-6AM4CDR组
VH AE10-6AM4CDR-H1 SEQ ID NO:2001的残基31-37
VH AE10-6AM4CDR-H2 SEQ ID NO:2001的残基52-69
VH AE10-6AM4CDR-H3 SEQ ID NO:2001的残基102-122
VL AE10-6AM4组
VL AE10-6AM4CDR-L1 SEQ ID NO:2011的残基24-34
VL AE10-6AM4CDR-L2 SEQ ID NO:2011的残基50-56
VL AE10-6AM4CDR-L3 SEQ ID NO:2011的残基89-97

VH AE10-6AM5CDR组
VH AE10-6AM5CDR-H1 SEQ ID NO:2002的残基31-37
VH AE10-6AM5CDR-H2 SEQ ID NO:2002的残基52-69
VH AE10-6AM5CDR-H3 SEQ ID NO:2002的残基102-122
VL AE10-6AM5组
VL AE10-6AM5CDR-L1SEQ ID NO:2012的残基24-34
VL AE10-6AM5CDR-L2 SEQ ID NO:2012的残基50-56
VL AE10-6AM5CDR-L3 SEQ ID NO:2012的残基89-97

VH AE10-6AM6CDR组
VH AE10-6AM6CDR-H1 SEQ ID NO:2003的残基31-37
VH AE10-6AM6CDR-H2 SEQ ID NO:2003的残基52-69
VH AE10-6AM6CDR-H3 SEQ ID NO:2003的残基102-122
VL AE10-6AM6组
VL AE10-6AM6CDR-L1 SEQ ID NO:2013的残基24-34
VL AE10-6AM6CDR-L2 SEQ ID NO:2013的残基50-56
VL AE10-6AM6CDR-L3 SEQ ID NO:2013的残基89-97

VH AE10-6AM7CDR组
VH AE10-6AM7CDR-H1 SEQ ID NO:2004的残基31-37
VH AE10-6AM7CDR-H2 SEQ ID NO:2004的残基52-69
VH AE10-6AM7CDR-H3 SEQ ID NO:2004的残基102-122
VL AE10-6AM7组
VL AE10-6AM7CDR-L1 SEQ ID NO:2014的残基24-34
VL AE10-6AM7CDR-L2 SEQ ID NO:2014的残基50-56
VL AE10-6AM7CDR-L3 SEQ ID NO:2014的残基89-97

VH AE10-6AM8CDR组
VH AE10-6AM8CDR-H1 SEQ ID NO:2005的残基31-37
VH AE10-6AM8CDR-H2 SEQ ID NO:2005的残基52-69
VH AE10-6AM8CDR-H3 SEQ ID NO:2005的残基102-122
VL AE10-6AM8组
VL AE10-6AM8CDR-L1 SEQ ID NO:2015的残基24-34
VL AE10-6AM8CDR-L2 SEQ ID NO:2015的残基50-56
VL AE10-6AM8CDR-L3 SEQ ID NO:2015的残基89-97

VH AE10-6AM9CDR组
VH AE10-6AM9CDR-H1 SEQ ID NO:2006的残基31-37
VH AE10-6AM9CDR-H2 SEQ ID NO:2006的残基52-69
VH AE10-6AM9CDR-H3 SEQ ID NO:2006的残基102-122
VL AE10-6AM9组
VL AE10-6AM9CDR-L1 SEQ ID NO:2016的残基24-34
VL AE10-6AM9CDR-L2 SEQ ID NO:2016的残基50-56
VL AE10-6AM9CDR-L3 SEQ ID NO:2016的残基89-97

VH AE10-6AM10CDR组
VH AE10-6AM10CDR-H1 SEQ ID NO:2007的残基31-37
VH AE10-6AM10CDR-H2 SEQ ID NO:2007的残基52-69
VH AE10-6AM10CDR-H3 SEQ ID NO:2007的残基102-122
VL AE10-6AM10组
VL AE10-6AM10CDR-L1 SEQ ID NO:2017的残基24-34
VL AE10-6AM10CDR-L2 SEQ ID NO:2017的残基50-56
VL AE10-6AM10CDR-L3 SEQ ID NO:2017的残基89-97
5.根据权利要求4所述的结合蛋白，所述结合蛋白包含至少两个可变结构域CDR组。
6.根据权利要求5所述的结合蛋白，其中所述至少两个可变结构域CDR组选自下述：
VH MSL10CDR组和VL MSL10CDR组；VH MSL17CDR组和VL MSL17CDR组；VH MSL9-8CDR组
和VL MSL9-8CDR组；VH MSK9CDR组和VL MSK9CDR组；VH MSK13CDR组和VL MSK13CDR
组；VH MSK21CDR组和VL MSK21CDR组；VH AE10-6AM1CDR组和VL AE10-6AM1CDR组；VH
AE10-6AM2CDR组和VL AE10-6AM2CDR组；VH AE10-6AM3CDR组和VL AE10-6AM3CDR组；
VH AE10-6AM4CDR组和VL AE10-6AM4CDR组；VH AE10-6AM5CDR组和VL AE10-6AM5CDR组；
VH AE10-6AM6CDR组和VL AE10-6AM6CDR组；VH AE10-6AM7CDR组和VL AE10-6AM7CDR组；
VH AE10-6AM8CDR组和VL AE10-6AM8CDR组；VH AE10-6AM9CDR组和VL AE10-6AM9CDR组；
VH AE10-6AM10CDR组和VL AE10-6AM10CDR组；VH MSL10AM1CDR组 和VL MSL10AM1CDR
组；VH MSL10AM2CDR组和VL MSL10AM2CDR组；VH MSL10AM3CDR组和VL MSL10AM3CDR组；
VH MSL10AM4CDR组 和VL MSL10AM4CDR组；VH MSL10AM5CDR组 和VL MSL10AM5CDR 组；
VH MSL10AM6CDR组 和VL MSL10AM6CDR组；VH MSL10AM7CDR组 和VL MSL10AM7CDR 组；
VH MSL10AM8CDR组和VL MSL10AM8CDR组；VH MSL10AM9CDR组和VL MSL10AM9CDR组；VH
MSL10AM10CDR组和VL MSL10AM10CDR组；VH MSL10AM1.2CDR组和VL MSL10AM1.2CDR组；VH MSL10AM2.2CDR组和VL MSL10AM2.2CDR组；VH MSL10AM3.2CDR组和VL MSL10AM3.2CDR组；
以及VH MSL10AM4.2CDR组和VL MSL10AM4.2CDR组。
7.根据权利要求1所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含具有选自下述的氨基酸序
列的至少一个可变结构域：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14；SEQ ID NO1719-1866；SEQ ID NO1867-1997；SEQ ID NO1998-2007；
SEQ ID NO2008-2017；SEQ ID NO2020-2034；和SEQ ID NO2035-2049。
8.根据权利要求1所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含两个可变结构域，其
中第一可变结构域包含选自SEQ ID NO3、5、7、9、11、13、1719-1866、1998-2007、2018和
2020-2034的序列，并且其中第二可变结构域包含选自SEQ ID NO4、6、8、10、12、1867-1997、
2007-2017、2019和2035-2049的序列。
9.根据权利要求1所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白：
(a)能够调节硬化蛋白的生物学功能；
(b)能够中和硬化蛋白；
(c)其中所述硬化蛋白是前人硬化蛋白；成熟人硬化蛋白或截短的人硬化蛋白；
(d)其中所述结合蛋白降低硬化蛋白与其受体结合的能力；和/或
(e)其中中和结合蛋白能够降低下述中的一种或多种：Th1调节；Th2调节；Nk调节；嗜
中性粒细胞调节；单核细胞-巨噬细胞谱系调节；嗜中性粒细胞调节；嗜酸性粒细胞调节；
B细胞调节；细胞因子调节；趋化因子调节；粘附分子调节；和细胞募集调节。
10.根据权利要求1所述的结合蛋白，其中通过表面等离子共振测量，所述结合蛋白具
2 -1 -1 3 -1 -1 4 -1 -1 5 -1 -1 6 -1 -1
有至少约10M s ；至少约10M s ；至少约10M s ；至少约10M s ；或至少约10M s 的
与硬化蛋白的结合速率常数(Kon)。
11.根据权利要求1所述的结合蛋白，其中通过表面等离子共振测量，所述结合蛋白具
-3 -1 -4 -1 -5 -1 -6 -1
有至多约10 s ；至多约10 s ；至多约10 s ；或至多约10 s 的与硬化蛋白的分离速率
常数(Koff)。
-7
12.根据权利要求1所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有至多约10 M；至多约
-8 -9 -10 -11 -12 -13
10 M；至多约10 M；至多约10 M；至多约10 M；至多约10 M；和至多约10 M的与硬化
蛋白的解离常数(KD)。
13.一种编码根据权利要求1所述的结合蛋白氨基酸序列的分离的核酸。
14.一种包含根据权利要求13所述的分离的核酸的载体。
15.一种包含根据权利要求15所述的载体的宿主细胞。
16.一种产生能够结合硬化蛋白的蛋白质的方法，所述方法包括在足以产生能够结合
硬化蛋白的结合蛋白的条件下，在培养基中培养根据权利要求16所述的宿主细胞。
17.一种由根据权利要求16所述的方法产生的蛋白质。
18.一种用于处理哺乳动物的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的根据
权利要求17所述的蛋白质的步骤。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的结合蛋白和药学可
接受的载体。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，所述药物组合物还包含用于治疗硬化蛋白活
性有害的疾病的至少一种另外的治疗剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述另外的试剂选自治疗剂、显像剂、细
胞毒性剂、血管生成抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻滞剂；粘附分子阻滞剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢素；雷帕霉素；FK506；可检测标记或报道物；TNF拮抗剂；抗风湿药；肌肉松弛剂、麻醉药、非类固醇抗炎药(NSAID)、止痛剂、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻滞剂、抗微生物剂、抗牛皮癣药、皮质类固醇、同化类固醇、促红细胞生成素、免疫接种、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射性药物、抗抑郁药、抗精神病药物、刺激物、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子和细胞因子拮抗剂。
22.一种用于降低人硬化蛋白活性的方法，所述方法包括使人硬化蛋白与根据权利要
求1所述的结合蛋白接触，使得人硬化蛋白活性降低。
23.一种用于降低患有硬化蛋白活性有害的疾病的人受试者的人硬化蛋白活性的方
法，所述方法包括给所述人受试者施用根据权利要求1所述的结合蛋白，使得所述人受试者的人硬化蛋白活性降低。
24.一种治疗患有硬化蛋白活性有害的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法通过给
所述受试者施用根据权利要求1所述的结合蛋白，来实现治疗。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病选自下述：呼吸障碍；哮喘；变态反应
性和非变态反应性哮喘；感染引起的哮喘；呼吸道合胞病毒(RSV)感染引起的哮喘；慢性阻塞性肺疾病(COPD)、涉及气道炎症的病症；嗜酸性细胞增多症；纤维化和/或粘液产生过多；囊性纤维化；肺纤维化；特应性障碍；特应性皮炎；荨麻疹；湿疹；变应性鼻炎；变应性肠胃炎；皮肤的炎症和/或自身免疫性病症；胃肠道器官的炎症和/或自身免疫性病症；炎性肠病(IBD)；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；肝的炎性和/或自身免疫性病症；肝硬化；肝纤维化；由乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒引起的肝纤维化；硬皮病；肿瘤；癌症；肝细胞癌；成胶质细胞瘤；淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；病毒感染；HTLV-1感染(例如来自HTLV-1)；保护性
1型免疫应答表达的阻抑、和在疫苗接种过程中保护性1型免疫应答表达的阻抑。
26.一种治疗患有硬化蛋白有害的疾病的患者的方法，所述方法包括在施用第二试剂
之前、同时或之后施用根据权利要求1所述的结合蛋白的步骤，其中所述第二试剂选自吸入型类固醇；β-激动剂；短效或长效β-激动剂；白三烯或白三烯受体的拮抗剂；ADVAIR；
IgE抑制剂；抗IgE抗体；XOLAIR；磷酸二酯酶抑制剂；PDE4抑制剂；黄嘌呤；抗胆碱能药；
肥大细胞稳定剂；色甘酸；IL-4抑制剂；IL-5抑制剂；嗜酸细胞活化趋化因子/CCR3抑制剂；组胺或其受体包括H1、H2、H3和H4的拮抗剂；前列腺素D或其受体DP1和CRTH2的拮抗剂；TNF拮抗剂；TNF受体的可溶片段；ENBREL；TNF酶拮抗剂；TNF转换酶(TACE)抑制剂；毒蕈碱受体拮抗剂；TGF-β拮抗剂；干扰素γ；吡非尼酮；化学治疗剂、氨甲蝶呤；来氟米特；
西罗莫司(雷帕霉素)或其类似物、CCI-779；COX2或cPLA2抑制剂；NSAID；免疫调节剂；
p38抑制剂；TPL-2、MK-2和NFkB抑制剂；布地奈德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素；
柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1β抗体；抗IL-6抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF的抗体或激动剂；CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；布洛芬；泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓药；补体抑制剂；肾上腺素能剂；
IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂；IL-1β转换酶抑制剂；TNF-α转换酶抑制剂；T细胞信号传导抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；6-巯嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体；可溶性p55TNF受体；可溶性p75TNF受体；sIL-1RI；sIL-1RII；sIL-6R；抗炎细胞因子；IL-4；IL-10；IL-11；SOST；和TGF-β。
27.一种包含多肽链的结合蛋白，其中所述多肽链包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一重链可变结构域；
VD2是第二重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；
(X1)n是(X1)0或(X1)1；
(X2)n是(X2)0或(X2)1；和
其中
(a)VD1或VD2包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、74、84、94、104、
114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、
304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、464、474、484、
494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、654、664、674、
684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、844、854、864、
874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、1024、1034、1044、
1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、1184、1194、1204、
1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、1334、1344、1354、
1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、1484、1494、1504、
1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、1634、1644、1654、
1664、1674和1684，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和另一靶标；
(b)VD1和VD2独立地包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、74、84、
94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、
284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、464、
474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、654、
664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、844、
854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、1024、
1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、1184、
1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、1334、
1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、1484、
1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、1634、
1644、1654、1664、1674和1684，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和硬化蛋白；
(c)VD1包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、
124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、
314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、464、474、484、494、
504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、654、664、674、684、
694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、844、854、864、874、
884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、1024、1034、1044、
1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、1184、1194、1204、
1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、1334、1344、1354、
1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、1484、1494、1504、
1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、1634、1644、1654、
1664、1674和1684，VD2包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:22、32、42、52、62、72、82、92、
102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、
292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、402、412、422、432、442、452、462、472、
482、492、502、512、522、532、542、552、562、572、582、592、602、612、622、632、642、652、662、
672、682、692、702、712、722、732、742、752、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、
862、872、882、892、902、912、922、932、942、952、962、972、982、992、1002、1012、1022、1032、
1042、1052、1062、1072、1082、1092、1102、1112、1122、1132、1142、1152、1162、1172、1182、
1192、1202、1212、1222、1232、1242、1252、1262、1272、1282、1292、1302、1312、1322、1332、
1242、1252、1262、1272、1282、1292、1302、1312、1322、1332、1342、1352、1362、1372、1382、
1392、1402、1412、1422、1432、1442、1452、1462、1472、1482、1492、1502、1512、1522、1532、
1542、1552、1562、1572、1582、1592、1602、1612、1622、1632、1642、1652、1662、1672和1682，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和TNF-α；或
(d)VD2包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、
124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、
314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、464、474、484、494、
504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、654、664、674、684、
694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、844、854、864、874、
884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、1024、1034、1044、
1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、1184、1194、1204、
1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、1334、1344、1354、
1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、1484、1494、1504、
1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、1634、1644、1654、
1664、1674和1684，VD1包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:22、32、42、52、62、72、82、92、
102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、
292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、402、412、422、432、442、452、462、472、
482、492、502、512、522、532、542、552、562、572、582、592、602、612、622、632、642、652、662、
672、682、692、702、712、722、732、742、752、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、
862、872、882、892、902、912、922、932、942、952、962、972、982、992、1002、1012、1022、1032、
1042、1052、1062、1072、1082、1092、1102、1112、1122、1132、1142、1152、1162、1172、1182、
1192、1202、1212、1222、1232、1242、1252、1262、1272、1282、1292、1302、1312、1322、1332、
1242、1252、1262、1272、1282、1292、1302、1312、1322、1332、1342、1352、1362、1372、1382、
1392、1402、1412、1422、1432、1442、1452、1462、1472、1482、1492、1502、1512、1522、1532、
1542、1552、1562、1572、1582、1592、1602、1612、1622、1632、1642、1652、1662、1672和1682，并且所述结合蛋白能够结合TNF-α和硬化蛋白。
28.根据权利要求27所述的结合蛋白，其中VD1-(X1)n-VD2包含选自下述的氨基酸序
列：SEQ ID NO:21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、
201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、
391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、
581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、
771、781、791、801、811、821、831、841、851、861、871、881、891、901、911、921、931、941、951、
961、971、981、991、1001、1011、1021、1031、1041、1051、1061、1071、1081、1091、1101、1111、
1121、1131、1141、1151、1161、1171、1181、1191、1201、1211、1221、1231、1241、1251、1261、
1271、1281、1291、1301、1311、1321、1331、1341、1351、1361、1371、1381、1391、1401、1411、
1421、1431、1441、1451、1461、1471、1481、1491、1501、1511、1521、1531、1541、1551、1561、
1571、1581、1591、1601、1611、1621、1631、1641、1651、1661、1671和1681。
29.一种包含多肽链的结合蛋白，其中所述多肽链包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一轻链可变结构域；
VD2是第二轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CL；
X2不包含Fc区；
(X1)n是(X1)0或(X1)1；
(X2)n是(X2)0或(X2)1；和
其中
(a)VD1或VD2包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、
119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、
309、319、329、339、349、359、369、379、389、399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、
499、509、519、529、539、549、559、569、579、589、599、609、619、629、639、649、659、669、679、
689、699、709、719、729、739、749、759、769、779、789、799、809、819、829、839、849、859、869、
879、889、899、909、919、929、939、949、959、969、979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、
1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、1129、1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、
1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、1279、1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、
1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、1429、1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、
1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、1579、1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、
1659、1669、1679和1689，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和另一靶标；
(b)VD1和VD2独立地包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、
99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、
289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、399、409、419、429、439、449、459、469、
479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、579、589、599、609、619、629、639、649、659、
669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、769、779、789、799、809、819、829、839、849、
859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、959、969、979、989、999、1009、1019、1029、
1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、1129、1139、1149、1159、1169、1179、
1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、1279、1289、1299、1309、1319、1329、
1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、1429、1439、1449、1459、1469、1479、
1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、1579、1589、1599、1609、1619、1629、
1639、1649、1659、1669、1679和1689，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和硬化蛋白；
(c)VD1包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、
129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、
319、329、339、349、359、369、379、389、399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、
509、519、529、539、549、559、569、579、589、599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、
699、709、719、729、739、749、759、769、779、789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、
889、899、909、919、929、939、949、959、969、979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、
1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、1129、1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、
1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、1279、1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、
1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、1429、1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、
1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、1579、1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、
1659、1669、1679和1689，VD2包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:27、37、47、57、67、77、
87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、
277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、
467、477、487、497、507、517、527、537、547、557、567、577、587、597、607、617、627和 637，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和TNF-α；或
(d)VD2包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、
129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、
319、329、339、349、359、369、379、389、399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、
509、519、529、539、549、559、569、579、589、599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、
699、709、719、729、739、749、759、769、779、789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、
889、899、909、919、929、939、949、959、969、979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、
1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、1129、1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、
1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、1279、1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、
1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、1429、1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、
1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、1579、1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、
1659、1669、1679和1689，VD1包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:27、37、47、57、67、77、
87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、
277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、
467、477、487、497、507、517、527、537、547、557、567、577、587、597、607、617、627、637、647、
657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、767、777、787、797、807、817、827、837、
847、857、867、877、887、897、907、917、927、937、947、957、967、977、987、997、1007、1017、
1027、1037、1047、1057、1067、1077、1087、1097、1107、1117、1127、1137、1147、1157、1167、
1177、1187、1197、1207、1217、1227、1237、1247、1257、1267、1277、1287、1297、1307、1317、
1327、1337、1347、1357、1367、1377、1387、1397、1407、1417、1427、1437、1447、1457、1467、
1477、1487、1497、1507、1517、1527、1537、1547、1557、1567、1577、1587、1597、1607、1617、
1627、1637、1647、1657、1667、1677和1687，并且所述结合蛋白能够结合TNF-α和硬化蛋白。
30.根据权利要求29所述的结合蛋白，其中所述VD1-(X1)n-VD2包含选自下述的氨基
酸序列：SEQ ID NO:26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、
196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、
386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、
576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、
766、776、786、796、806、816、826、836、846、856、866、876、886、896、906、916、926、936、946、
956、966、976、986、996、1006、1116、1126、1136、1146、1156、1166、1176、1186、1196、1206、
1216、1226、1236、1246、1256、1266、1276、1286、1296、1306、1316、1326、1336、1346、1356、
1366、1376、1386、1396、1406、1416、1426、1436、1446、1456、1466、1476、1486、1496、1506、
1516、1526、1536、1546、1556、1566、1576、1586、1596、1606、1616、1626、1636、1646、1656、
1666、1676和1686。
31.根据权利要求28或29所述的结合蛋白，其中(X1)n是(X1)0和/或(X2)n是
(X2)0。
32.一种包含第一多肽链和第二多肽链的结合蛋白，其中所述第一多肽链包含第一
VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一重链可变结构域；
VD2是第二重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是第一接头；
X2是Fc区；
(X1)n是(X1)0或(X1)1；
(X2)n是(X2)0或(X2)1；和
其中所述第二多肽链包含第二VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一轻链可变结构域；
VD2是第二轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是第二接头；
X2不包含Fc区；
(X1)n是(X1)0或(X1)1；
(X2)n是(X2)0或(X2)1；和
其中所述第一X1接头和第二X1接头是相同或不同的；
其中所述第一X1接头不是CH1和/或所述第二X1接头不是CL，和
其中
(a)VD1或VD2重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、
74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、
274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、
464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、
654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、
844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、
1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、
1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、
1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、
1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、
1634、1644、1654、1664、1674和1684，VD1或VD2轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：
SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、
209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、
399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、579、
589、599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、769、
779、789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、959、
969、979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、
1129、1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、
1279、1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、
1429、1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、
1579、1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、1659、1669、1679和1689，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和另一靶标；
(b)VD1和VD2重链可变结构域独立地包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、
54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、
254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、
444、454、464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、
634、644、654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、
824、834、844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、
1014、1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、
1174、1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、
1324、1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、
1474、1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、
1624、1634、1644、1654、1664、1674和1684，VD1或VD2轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、
199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、
389、399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、
579、589、599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、
769、779、789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、
959、969、979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、
1119、1129、1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、
1269、1279、1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、
1419、1429、1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、
1569、1579、1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、1659、1669、1679和1689，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和硬化蛋白；
(c)VD1重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、74、
84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、
274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、
464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、
654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、
844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、
1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、
1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、
1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、
1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、
1634、1644、1654、1664、1674和1684，VD2重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、
212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、
402、412、422、432、442、452、462、472、482、492、502、512、522、532、542、552、562、572、582、
592、602、612、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、762、772、
782、792、802、812、822、832、842、852、862、872、882、892、902、912、922、932、942、952、962、
972、982、992、1002、1012、1022、1032、1042、1052、1062、1072、1082、1092、1102、1112、1122、
1132、1142、1152、1162、1172、1182、1192、1202、1212、1222、1232、1242、1252、1262、1272、
1282、1292、1302、1312、1322、1332、1242、1252、1262、1272、1282、1292、1302、1312、1322、
1332、1342、1352、1362、1372、1382、1392、1402、1412、1422、1432、1442、1452、1462、1472、
1482、1492、1502、1512、1522、1532、1542、1552、1562、1572、1582、1592、1602、1612、1622、
1632、1642、1652、1662、1672和1682；VD1轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、
219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、399、
409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、579、589、
599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、769、779、
789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、959、969、
979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、1129、
1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、1279、
1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、1429、
1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、1579、
1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、1659、1669、1679和1689，VD2轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、
157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、
347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、527、
537、547、557、567、577、587、597、607、617、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、
727、737、747、757、767、777、787、797、807、817、827、837、847、857、867、877、887、897、907、
917、927、937、947、957、967、977、987、997、1007、1017、1027、1037、1047、1057、1067、1077、
1087、1097、1107、1117、1127、1137、1147、1157、1167、1177、1187、1197、1207、1217、1227、
1237、1247、1257、1267、1277、1287、1297、1307、1317、1327、1337、1347、1357、1367、1377、
1387、1397、1407、1417、1427、1437、1447、1457、1467、1477、1487、1497、1507、1517、1527、
1537、1547、1557、1567、1577、1587、1597、1607、1617、1627、1637、1647、1657、1667、1677 和
1687，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和TNF-α；或
(d)VD2重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、74、
84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、
274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、
464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、
654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、
844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、
1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、
1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、
1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、
1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、
1634、1644、1654、1664、1674和1684，VD1重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、
212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、
402、412、422、432、442、452、462、472、482、492、502、512、522、532、542、552、562、572、582、
592、602、612、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、762、772、
782、792、802、812、822、832、842、852、862、872、882、892、902、912、922、932、942、952、962、
972、982、992、1002、1012、1022、1032、1042、1052、1062、1072、1082、1092、1102、1112、1122、
1132、1142、1152、1162、1172、1182、1192、1202、1212、1222、1232、1242、1252、1262、1272、
1282、1292、1302、1312、1322、1332、1242、1252、1262、1272、1282、1292、1302、1312、1322、
1332、1342、1352、1362、1372、1382、1392、1402、1412、1422、1432、1442、1452、1462、1472、
1482、1492、1502、1512、1522、1532、1542、1552、1562、1572、1582、1592、1602、1612、1622、
1632、1642、1652、1662、1672和1682；VD2轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、
219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、399、
409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、579、589、
599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、769、779、
789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、959、969、
979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、1129、
1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、1279、
1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、1429、
1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、1579、
1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、1659、1669、1679和1689，VD1轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、
157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、
347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、527、
537、547、557、567、577、587、597、607、617、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、
727、737、747、757、767、777、787、797、807、817、827、837、847、857、867、877、887、897、907、
917、927、937、947、957、967、977、987、997、1007、1017、1027、1037、1047、1057、1067、1077、
1087、1097、1107、1117、1127、1137、1147、1157、1167、1177、1187、1197、1207、1217、1227、
1237、1247、1257、1267、1277、1287、1297、1307、1317、1327、1337、1347、1357、1367、1377、
1387、1397、1407、1417、1427、1437、1447、1457、1467、1477、1487、1497、1507、1517、1527、
1537、1547、1557、1567、1577、1587、1597、1607、1617、1627、1637、1647、1657、1667、1677 和
1687，并且所述结合蛋白能够结合TNF-α和硬化蛋白。
33.根据权利要求28、29或32所述的结合蛋白，其中X1或X2为选自下述的氨基酸
序 列：SEQ ID NO:1695、1696、1697、1698、1699、1700、1701、1702、1703、1704、1705、1706、
1707、1708、1709、1710、1711、1712、1713、1714、1715、1716、2050、2051、2052、2053、2054、
2055、2056、2057、2058和2059。
34.根据权利要求33所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含两条第一多肽链和两条
第二多肽链。
35.根据权利要求28、29或32所述的结合蛋白，其中所述Fc区是变体序列Fc区。
36.根据权利要求28、29或32所述的结合蛋白，其中所述Fc区选自IgG1、IgG2、IgG3、
IgG4、IgA、IgM、IgE和IgD。
37.根据权利要求28、29或32所述的结合蛋白，其中所述第一多肽链的VD1和所述第
二多肽链的VD1分别得自相同的第一亲本抗体和第二亲本抗体、或其抗原结合部分。
38.根据权利要求28、29或32中任意一个所述的结合蛋白，其中所述抗TNF-α抗体结
合TNF-α的效力不同于所述抗硬化蛋白抗体结合人硬化蛋白的效力。
39.根据权利要求28、29或32中任意一个所述的结合蛋白，其中所述抗TNF-α抗体结
合TNF-α的亲和力不同于所述抗硬化蛋白抗体结合人硬化蛋白的亲和力。
40.根据权利要求28、29或32所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有由所述抗
TNF-α抗体或所述抗硬化蛋白抗体显示出下述至少一种所需特性：抗原特异性、对抗原的亲和力、效力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用度、组织交叉反应性或直向同源抗原结合。
41.一种包含四条多肽链的能够结合两个抗原的结合蛋白，其中两条多肽链包含
VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一重链可变结构域；
VD2是第二重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是第一接头；
X2是Fc区；
(X1)n是(X1)0或(X1)1；
(X2)n是(X2)0或(X2)1；和
其中两条多肽链包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一轻链可变结构域；
VD2是第二轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是第二接头；
X2不包含Fc区；
(X1)n是(X1)0或(X1)1；
(X2)n是(X2)0或(X2)1；和
其中所述第一X1接头和第二X1接头是相同或不同的；
其中所述第一X1接头不是CH1和/或所述第二X1接头不是CL，和
其中
(a)VD1或VD2重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、
74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、
274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、
464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、
654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、
844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、
1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、
1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、
1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、
1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、
1634、1644、1654、1664、1674和1684，VD1或VD2轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：
SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、
209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、
399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、579、
589、599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、769、
779、789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、959、
969、979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、
1129、1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、
1279、1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、
1429、1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、
1579、1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、1659、1669、1679和1689，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和另一靶标；
(b)VD1和VD2重链可变结构域独立地包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、
54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、
254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、
444、454、464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、
634、644、654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、
824、834、844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、
1014、1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、
1174、1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、
1324、1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、
1474、1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、
1624、1634、1644、1654、1664、1674和1684，VD1或VD2轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、
199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、
389、399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、
579、589、599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、
769、779、789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、
959、969、979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、
1119、1129、1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、
1269、1279、1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、
1419、1429、1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、
1569、1579、1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、1659、1669、1679和1689，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和硬化蛋白；
(c)VD1重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、74、
84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、
274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、
464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、
654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、
844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、
1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、
1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、
1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、
1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、
1634、1644、1654、1664、1674和1684，VD2重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、
212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、
402、412、422、432、442、452、462、472、482、492、502、512、522、532、542、552、562、572、582、
592、602、612、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、762、772、
782、792、802、812、822、832、842、852、862、872、882、892、902、912、922、932、942、952、962、
972、982、992、1002、1012、1022、1032、1042、1052、1062、1072、1082、1092、1102、1112、1122、
1132、1142、1152、1162、1172、1182、1192、1202、1212、1222、1232、1242、1252、1262、1272、
1282、1292、1302、1312、1322、1332、1242、1252、1262、1272、1282、1292、1302、1312、1322、
1332、1342、1352、1362、1372、1382、1392、1402、1412、1422、1432、1442、1452、1462、1472、
1482、1492、1502、1512、1522、1532、1542、1552、1562、1572、1582、1592、1602、1612、1622、
1632、1642、1652、1662、1672和1682；VD1轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、
219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、399、
409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、579、589、
599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、769、779、
789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、959、969、
979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、1129、
1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、1279、
1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、1429、
1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、1579、
1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、1659、1669、1679和1689，VD2轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、
157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、
347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、527、
537、547、557、567、577、587、597、607、617、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、
727、737、747、757、767、777、787、797、807、817、827、837、847、857、867、877、887、897、907、
917、927、937、947、957、967、977、987、997、1007、1017、1027、1037、1047、1057、1067、1077、
1087、1097、1107、1117、1127、1137、1147、1157、1167、1177、1187、1197、1207、1217、1227、
1237、1247、1257、1267、1277、1287、1297、1307、1317、1327、1337、1347、1357、1367、1377、
1387、1397、1407、1417、1427、1437、1447、1457、1467、1477、1487、1497、1507、1517、1527、
1537、1547、1557、1567、1577、1587、1597、1607、1617、1627、1637、1647、1657、1667、1677 和
1687，并且所述结合蛋白能够结合硬化蛋白和TNF-α；或
(d)VD2重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:24、34、44、54、64、74、
84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、
274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、
464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、
654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、804、814、824、834、
844、854、864、874、884、894、904、914、924、934、944、954、964、974、984、994、1004、1014、
1024、1034、1044、1054、1064、1074、1084、1094、1114、1124、1134、1144、1154、1164、1174、
1184、1194、1204、1214、1224、1234、1244、1254、1264、1274、1284、1294、1304、1314、1324、
1334、1344、1354、1364、1374、1384、1394、1404、1414、1424、1434、1444、1454、1464、1474、
1484、1494、1504、1514、1524、1534、1544、1554、1564、1574、1584、1594、1604、1614、1624、
1634、1644、1654、1664、1674和1684，VD1重链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、
212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、
402、412、422、432、442、452、462、472、482、492、502、512、522、532、542、552、562、572、582、
592、602、612、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、762、772、
782、792、802、812、822、832、842、852、862、872、882、892、902、912、922、932、942、952、962、
972、982、992、1002、1012、1022、1032、1042、1052、1062、1072、1082、1092、1102、1112、1122、
1132、1142、1152、1162、1172、1182、1192、1202、1212、1222、1232、1242、1252、1262、1272、
1282、1292、1302、1312、1322、1332、1242、1252、1262、1272、1282、1292、1302、1312、1322、
1332、1342、1352、1362、1372、1382、1392、1402、1412、1422、1432、1442、1452、1462、1472、
1482、1492、1502、1512、1522、1532、1542、1552、1562、1572、1582、1592、1602、1612、1622、
1632、1642、1652、1662、1672和1682；VD2轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、
219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、399、
409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、509、519、529、539、549、559、569、579、589、
599、609、619、629、639、649、659、669、679、689、699、709、719、729、739、749、759、769、779、
789、799、809、819、829、839、849、859、869、879、889、899、909、919、929、939、949、959、969、
979、989、999、1009、1019、1029、1039、1049、1059、1069、1079、1089、1099、1109、1119、1129、
1139、1149、1159、1169、1179、1189、1199、1209、1219、1229、1239、1249、1259、1269、1279、
1289、1299、1309、1319、1329、1339、1349、1359、1369、1379、1389、1399、1409、1419、1429、
1439、1449、1459、1469、1479、1489、1499、1509、1519、1529、1539、1549、1559、1569、1579、
1589、1599、1609、1619、1629、1639、1649、1659、1669、1679和1689，VD1轻链可变结构域包含选自下述的三个CDR：SEQ ID NO:27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、
157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、
347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、527、
537、547、557、567、577、587、597、607、617、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、
727、737、747、757、767、777、787、797、807、817、827、837、847、857、867、877、887、897、907、
917、927、937、947、957、967、977、987、997、1007、1017、1027、1037、1047、1057、1067、1077、
1087、1097、1107、1117、1127、1137、1147、1157、1167、1177、1187、1197、1207、1217、1227、
1237、1247、1257、1267、1277、1287、1297、1307、1317、1327、1337、1347、1357、1367、1377、
1387、1397、1407、1417、1427、1437、1447、1457、1467、1477、1487、1497、1507、1517、1527、
1537、1547、1557、1567、1577、1587、1597、1607、1617、1627、1637、1647、1657、1667、1677 和
1687，并且所述结合蛋白能够结合TNF-α和硬化蛋白。
42.根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白，其中通过表面等离子共振测量，所
2 -1 -1 3 -1 -1 4 -1 -1 5 -1 -1
述结合蛋白具有至少约10M s ；至少约10M s ；至少约10M s ；至少约10M s ；或至
6 -1 -1
少约10M s 的与一种或多种靶标的结合速率常数(Kon)。
43.根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白，其中通过表面等离子共振测量，所
-3 -1 -4 -1 -5 -1 -6 -1
述结合蛋白具有至多约10 s ；至多约10 s ；至多约10 s ；或至多约10 s 的与一种或
多种靶标的分离速率常数(Koff)。
44.根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有至多约
-7 -8 -9 -10 -11 -12 -13
10 M；至多约10 M；至多约10 M；至多约10 M；至多约10 M；至多约10 M；或至多10 M
的与一种或多种靶标的解离常数(KD)。
45.一种包含根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白序列的结合蛋白构建体，所
述结合蛋白构建体还包含接头多肽和/或免疫球蛋白恒定结构域。
46.根据权利要求45所述的结合蛋白构建体，其中所述结合蛋白是免疫球蛋白分子、
二硫键连接的Fv、单克隆抗体、scFv、嵌合抗体、单结构域抗体、CDR移植抗体、双抗体、人源化抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、Fab’、双特异性抗体、F(ab’)2、Fv或DVD结合蛋白。
47.根据权利要求46所述的结合蛋白构建体，其中所述结合蛋白包含人IgM恒定结构
域、人IgG4恒定结构域、人IgG1恒定结构域、人IgE恒定结构域、人IgG2恒定结构域、人IgG3恒定结构域或人IgA恒定结构域。
48.根据权利要求46所述的结合蛋白构建体，所述结合蛋白构建体包含具有选自SEQ
ID NO:1691、SEQ ID NO:1692、SEQ ID NO:1693和SEQ ID NO:1694的氨基酸序列的免疫球蛋白恒定结构域。
49.一种包含根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白构建体的结合蛋白缀合物，
所述结合蛋白缀合物还包含免疫粘附分子、显像剂、治疗剂或细胞毒性剂。
50.一种编码根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白氨基酸序列的分离的核酸。
51.一种编码根据权利要求50所述的硬化蛋白结合蛋白构建体氨基酸序列的分离的
核酸。
52.一种包含根据权利要求51所述的分离的核酸的载体。
53.一种包含根据权利要求52所述的载体的宿主细胞。
54.一种产生能够结合硬化蛋白的蛋白质的方法，所述方法包括在足以产生能够结合
硬化蛋白的结合蛋白的条件下，在培养基中培养根据权利要求53所述的宿主细胞。
55.一种由根据权利要求54所述的方法产生的蛋白质。
56.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋
白和药学可接受的载体。
57.一种用于处理哺乳动物的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的根据
权利要求56所述的组合物的步骤。
58.根据权利要求56所述的药物组合物，所述药物组合物还包含用于治疗硬化蛋白活
性有害的疾病的至少一种另外的治疗剂。
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述另外的试剂选自治疗剂、显像剂、细
胞毒性剂、血管生成抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻滞剂；粘附分子阻滞剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢素；雷帕霉素；FK506；可检测标记或报道物；TNF拮抗剂；抗风湿药；肌肉松弛剂、麻醉药、非类固醇抗炎药(NSAID)、止痛剂、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻滞剂、抗微生物剂、抗牛皮癣药、皮质类固醇、同化类固醇、促红细胞生成素、免疫接种、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射性药物、抗抑郁药、抗精神病药物、刺激物、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子和细胞因子拮抗剂。
60.一种用于降低人硬化蛋白活性的方法，所述方法包括使人硬化蛋白与根据权利要
求27、29、32或41所述的结合蛋白接触，使得人硬化蛋白活性降低。
61.一种用于降低硬化蛋白活性有害的疾病的人受试者的人硬化蛋白活性的方法，所
述方法包括给所述人受试者施用根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白，使得所述人受试者的人硬化蛋白活性降低。
62.一种治疗硬化蛋白活性有害的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法通过给所述
受试者施用根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白，来实现治疗。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述障碍选自下述：呼吸障碍；哮喘；变态反应
性和非变态反应性哮喘；感染引起的哮喘；呼吸道合胞病毒(RSV)感染引起的哮喘；慢性阻塞性肺疾病(COPD)、涉及气道炎症的病症；嗜酸性细胞增多症；纤维化和/或粘液产生过多；囊性纤维化；肺纤维化；特应性障碍；特应性皮炎；荨麻疹；湿疹；变应性鼻炎；变应性肠胃炎；皮肤的炎性和/或自身免疫性病症；胃肠道器官的炎性和/或自身免疫性病症；炎性肠病(IBD)；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；肝的炎性和/或自身免疫性病症；肝硬化；肝纤维化；由乙型肝炎和/或丙型肝炎引起的肝纤维化；硬皮病；肿瘤；癌症；肝细胞癌；成胶质细胞瘤；淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；病毒感染；HTLV-1感染(例如来自HTLV-1)；保护性1型免疫应答表达的阻抑、和在疫苗接种过程中保护性1型免疫应答表达的阻抑。
64.一种治疗患有硬化蛋白有害的疾病的患者的方法，所述方法包括在施用第二试剂
之前、同时或之后施用根据权利要求27、29、32或41所述的结合蛋白的步骤，其中所述第二试剂选自吸入类固醇；β-激动剂；短效或长效β-激动剂；白三烯或白三烯受体的拮抗剂；ADVAIR；IgE抑制剂；抗IgE抗体；XOLAIR；磷酸二酯酶抑制剂；PDE4抑制剂；黄嘌呤；
抗胆碱能药；肥大细胞稳定剂；色甘酸；IL-4抑制剂；IL-5抑制剂；嗜酸细胞活化趋化因子/CCR3抑制剂；组胺或其受体包括H1、H2、H3和H4的拮抗剂；前列腺素D或其受体DP1
和CRTH2的拮抗剂；TNF拮抗剂；TNF受体的可溶片段；ENBREL；TNF酶拮抗剂；TNF转换酶(TACE)抑制剂；毒蕈碱受体拮抗剂；TGF-β拮抗剂；干扰素γ；吡非尼酮；化学治疗剂、氨甲蝶呤；来氟米特；西罗莫司(雷帕霉素)或其类似物、CCI-779；COX2或cPLA2抑制剂；
NSAID；免疫调节剂；p38抑制剂；TPL-2、MK-2和NFkB抑制剂；布地奈德；表皮生长因子；
皮质类固醇；环孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1β抗体；抗IL-6抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF的抗体或激动剂；
CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；布洛芬；泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓药；补体抑制剂；肾上腺素能剂；IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂；IL-1β转换酶抑制剂；TNF-α转换酶抑制剂；T细胞信号传导抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；6-巯嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体；可溶性p55TNF受体；可溶性p75TNF受体；sIL-1RI；sIL-1RII；
sIL-6R；抗炎细胞因子；IL-4；IL-10；IL-11；SOST；和TGF-β。
65.一种用于生成DVD结合蛋白的方法，所述方法包括下述步骤：
a)获得能够结合TNF-α的第一亲本抗体或其抗原结合部分；
b)获得能够结合人硬化蛋白的第二亲本抗体或其抗原结合部分；
c)构建根据权利要求27、29、32或41中任一项所述的包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n的
多肽链；
e)表达所述多肽链；
使得生成DVD结合蛋白。