腙衍生物及其用途
阅读：459发布：2022-10-06
专利汇可以提供腙衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4、L1、和L2如 说明书 中定义的。本发明的化合物可用作某些 味道 感觉和功能的 抑制剂 。本发明还涉及包含式(I)的化合物的组合物。，下面是腙衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.抑制味道的方法，包括对需要所述味道抑制的受试者给予一种 或多种式I的化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元杂环烷基、3-14元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯 基、3-14元杂环烷基、或3-14元杂环烯基，其每一个任选地为被取 代的，或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和R3的碳原子一起形成选自C6-14芳基、5-14 元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环 烯基的基团，其每一个任选地为被取代的；
其中所述化合物以足以抑制所述味道的量给予。
2.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的C6-10芳基。
3.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的5-14元杂芳基。
4.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的C3-10环烷基或任 选被取代的C3-10环烯基。
5.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的3-10元杂环烷基 或任选被取代的3-10元杂环烯基。
6.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的C1-6烷基。
7.权利要求1的方法，其中R2为H。
8.权利要求1的方法，其中R2为C1-6烷基。
9.权利要求1的方法，其中R2为C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基。
10.权利要求1的方法，其中R3为H。
11.权利要求1的方法，其中R3为C1-6烷基。
12.权利要求1的方法，其中R3为C6-10芳基。
13.权利要求1的方法，其中R3为氰基。
14.权利要求1的方法，其中R4为任选被取代的C1-6烷基。
15.权利要求1的方法，其中R4为任选被取代的C6-10。
16.权利要求1的方法，其中R4为任选被取代的5-10元杂芳基。
17.权利要求1的方法，其中R4为任选被取代的C3-10环烷基或任 选被取代的C3-10环烯基。
18.权利要求1的方法，其中R4为任选被取代的3-10元杂环烷 基或任选被取代的3-10元杂环烯基。
19.权利要求1的方法，其中L1为不存在。
20.权利要求1的方法，其中L1为包含1-10个碳原子和/或杂原 子的连接基团，并且其任选地为被取代的。
21.权利要求1的方法，其中L1包含环丙基。
22.权利要求1的方法，其中L2为不存在。
23.权利要求1的方法，其中L2为包含1-10个碳原子和/或杂原 子的连接基团，并且其任选地为被取代的。
24.权利要求1的方法，其中R1为未被取代的苯基。
25.权利要求1的方法，其中R1为苯基或萘基，其每一个被1、2、 或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、 氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧 基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基 烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4) 烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、 羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
26.权利要求1的方法，其中R1为含氮的杂芳基。
27.权利要求1的方法，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、 四唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、吡咯基、 苯并咪唑基、和苯并噻唑基，其每一个任选地为被取代的。
28.权利要求1的方法，其中R4为未被取代的苯基。
29.权利要求1的方法，其中R4为苯基或萘基，其每一个被1、2、 或3个取代基取代，取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰 基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、 C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧 基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨 基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、 (C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
30.权利要求1的方法，其中R4为含氮的杂芳基。
31.权利要求1的方法，其中R4选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、 四唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、吡咯基、 苯并咪唑基、和苯并噻唑基，其每一个任选地为被取代的。
32.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的C6-10芳基；R2为 H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；和R4为任选被取代的C6-10芳基。
33.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的C6-10芳基；R2为 H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；和R4为任选被取代的5-10元杂芳 基。
34.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的C6-10芳基；R2为 H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；和R4为任选被取代的5-10元杂芳 基。
35.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的5-10元杂芳基； R2为H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；和R4为任选被取代的5-10元 杂芳基。
36.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的C6-10芳基；R2为 H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；和R4为任选被取代的C3-10环烷基。
37.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的5-10元杂芳基； R2为H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；且R4和L2一起形成-N＝N-芳基。
38.权利要求1的方法，其中R1为任选被取代的5-10元杂芳基； R4为任选被取代的C6-10芳基，例如苯基和萘基；和L1和L2为不存在。
39.权利要求1的方法，其中R2为H、C1-6烷基、或C6-10芳基(C1-6) 烷基；L1为不存在或为包含1-6个碳原子和/或杂原子的连接基团并且 其为任选被取代的；R3、R4、和L2与碳原子一起形成选自C6-10芳基、 5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元 杂环烯基的基团，其每一个任选地为被取代的。
40.权利要求1的方法，其中R1为杂芳基；R2为H；R4为杂芳基； L1为不存在；和L2为N＝N。
41.权利要求1的方法，其中R1为双环烷基；R2为H；R3为H；R4 为芳基或杂芳基；L1为不存在；和L2为不存在。
42.权利要求1的方法，其中R1为芳基；R2为H；R3为H；R4为芳 基或杂芳基；L1为包含2-4个碳原子或杂原子的任选被取代的连接基 团；和L2为不存在。
43.权利要求1的方法，其中R1为环烯基；R2为H；R3为H；R4 为芳基或杂芳基；L1为任选被取代的包含2-4个碳原子或杂原子的连 接基团；和L2为不存在。
44.权利要求1的方法，其中式I的化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)亚肼基)-2-甲基-丙基) 二氮烯基)苯甲酸甲酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)亚肼基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基亚苄基)-丁烷酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-4-羟基己烷酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(间甲苯氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基亚苄基)-2-(3-溴苄基硫)-乙 酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基亚苄基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)-亚乙基) 二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)-2-苯基环-丙烷甲酰 肼；
(4-(三氟甲硫基)苯基)carbonohydrazonoyl二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)肼 基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基亚肼基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰 肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)亚肼基)-萘 -2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-亚肼基) 甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉-3-硝基-亚苄基)乙酰 肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡啶-1-基)苯基)亚肼基)奎宁环；和
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚肼基)甲基)-5-(二乙基氨 基)苯酚。
45.权利要求1的方法，其中式I的化合物选自：
N-(3-(2-((6-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)亚甲基)肼 基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-(二乙基氨基)苯基)-3-(2-(4-羟基-3-碘-5-甲氧基亚苄 基)肼基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-3-(1-羟基环戊基)-丙烷酰肼；
4-硝基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)苯甲酰肼；
N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)苯基环丙烷-甲酰肼；
N′-(5-溴-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基) 乙酰肼；
3-(1H-吲哚-3-基)-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)丙烷酰肼；
N′-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-甲基-4-(1，1-二甲基乙基)- 苯氧基)乙酰肼；
2-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(2-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(3-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
2-(4-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基硫)-乙酰 肼；
3-(9H-咔唑-9-基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)丙烷-酰肼；
及其生理学可接受的盐。
46.权利要求1的方法，其中所述受试者为人。
47.权利要求1的方法，其中化合物以约0.01mg到约100mg的 量给予。
48.权利要求1的方法，其中化合物作为药学产品的组分给予。
49.权利要求48的方法，其中化合物以约0.01重量％到50重量％ 的量存在于药学产品中。
50.权利要求1的方法，其中化合物作为食物产品的组分给予。
51.权利要求50的方法，其中化合物以约0.01重量％到10重量％ 的量存在于食物产品中。
52.权利要求1的方法，其中化合物作为牙科卫生产品的组分给 予。
53.权利要求52的方法，其中化合物以约0.01重量％到20重量％ 的量存在于牙科卫生产品中。
54.权利要求1的方法，其中味道是由生物活性剂产生的。
55.权利要求1的方法，其中味道是由选自以下的一种或多种药 物产生的：清热药、镇痛药、缓泻药、食欲抑制剂、抗酸剂、止喘药、 抗利尿剂、针对胃肠气胀的活性剂、抗偏头痛药、精神药理学药物、 解痉药、镇静剂、抗运动机能亢奋药、镇定剂、抗组胺剂、解充血药、 β-受体阻断剂、用于酒精戒断的药物、镇咳药、氟增补药、局部抗生 素、皮质类固醇增补药、抗甲状腺肿形成的药物、抗癫痫药、针对脱 水的药物、防腐剂、NSAID、胃肠道活性剂、生物碱、微量元素增补剂、 离子交换树脂、胆固醇抑制剂、降脂质剂、抗心律失常药、和祛痰药。
56.权利要求1的方法，其中味道为苦味。
57.抑制味觉感受器细胞去极化的方法，包括使所述味觉感受器 细胞接触一种或多种式I的化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元杂环烷基、3-14元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯 基、3-14元杂环烷基、或3-14元杂环烯基，其每一个任选地为被取 代的，或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和R3的碳原子一起形成选自C6-14芳基、5-14 元杂芳基、C3-4环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环 烯基的基团，其每一个任选地为被取代的；
其中所述化合物以足以抑制味觉感受器细胞去极化的量给予。
58.药物组合物，包括一种或多种药学可接受载体和一种或多种 式I的化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元杂环烷基、3-14元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯 基、3-14元杂环烷基、或3-14元杂环烯基，其每一个任选地为被取 代的，或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和R3的碳原子一起形成选自C6-14芳基、5-14 元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环 烯基的基团，其每一个任选地为被取代的。
59.制备改进的药物组合物的方法，其中改进包括向药物组合物 加入一种或多种式I的化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元杂环烷基、3-14元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯 基、3-14元杂环烷基、或3-14元杂环烯基，其每一个任选地为被取 代的、或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和R3的碳原子一起形成选自C6-14芳基、5-14 元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环 烯基的基团，其每一个任选地为被取代的。
60.食物产品，包括一种或多种食物成分和一种或多种式I的化 合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元杂环烷基、3-14元杂环烯基、和C1-6烷基，其每个为任选被取代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯 基、3-14元杂环烷基、或3-14元杂环烯基，其每一个任选地为被取 代的、或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和R3的碳原子一起形成选自C6-14芳基、5-14 元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环 烯基的基团，其每一个任选地为被取代的。
61.化妆品产品，包括一种或多种化妆品成分和式I的化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元杂环烷基、3-14元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯 基、3-14元杂环烷基、或3-14元杂环烯基，其每一个任选地为被取 代的，或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和R3的碳原子一起形成选自C6-14芳基、5-14 元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环 烯基的基团，其每一个任选地为被取代的。
62.制备改进的化妆品产品的方法，其中改进包括向化妆品产品 加入式I的化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元杂环烷基、3-14元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯 基、3-14元杂环烷基、或3-14元杂环烯基，其每一个任选地为被取 代的，或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和R3的碳原子一起形成选自C6-14芳基、5-14 元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环 烯基的基团，其每一个任选地为被取代的。
63.牙科卫生产品，包括一种或多种牙科卫生成分和式I的化合 物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元杂环烷基、3-14元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯 基、3-14元杂环烷基、或3-14元杂环烯基，其每一个任选地为被取 代的，或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其为任选被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和R3的碳原子一起形成选自C6-14芳基、5-14 元杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环 烯基的基团，其每一个任选地为被取代的。
[0001]
本申请要求2005年11月3日提交的美国临时申请60/732,634 的权益，在此其被全文并入本文作为参考。
发明背景
发明领域
[0002]本发明涉及式I的化合物用于抑制某些味觉功能和知觉以及相关 的用途，以及相关的应用。本发明还尤其涉及包括式I的化合物的组 合物，其可用于药物、食品、和其它产品，以抑制某些味觉功能和知 觉。
背景技术
[0003]味道知觉在人类的营养状况和动物的基本存活中都起到决定性作 用。Margolskee，R.F.，J.Biol.Chem.277：1-4(2002)；Avenet，P. 和Lindemann，B.，J.Membrane Biol.112：1-8(1989)。味道知觉的 任务由味觉感受器细胞(TRC)执行。TRC具有感觉涉及发出味道的多种 化合物的能力，然后将感觉转化为由大脑解码的信号，产生甜、苦、 酸、咸或香(香辣)的味道的感觉。
[0004]TRC是极化的上皮细胞，意味着它们具有专门的顶膜和底外侧膜。 一个味蕾包含大约60到100个TRC。每个TRC使其一部分膜暴露在舌 的粘膜表面上。Kinnamon，S.C.，TINS 11：491-496(1988)。感觉转 导由与TRC顶膜上的microvillar processes相互作用的有味道的分 子或“促味剂”引发。tastants结合特异性膜受体，引起跨膜的电位 改变。随后细胞的这种去极化或电位改变引起传导物释放和初级味觉 神经纤维兴奋。
[0005]一种最近发现的跨膜蛋白质TRPM5已经被证明对于味觉转导来说 是不可缺少的。Perez等人，Nature Neuroscience 5：1169-1176(2002)；Zhang等人，Cell 112：293-301(2003)。这种蛋 白质是离子通道的瞬时感受器电势(TRP)家族的成员，形成通过味觉感 受器细胞的膜通道，并且被认为是通过结合于磷脂酶C的受体途径的 刺激和通过IP3介导的Ca2+释放所活化的。这个通道的开放取决于Ca2+ 水平的升高。Hofmann等人，Current Biol.13：1153-1158(2003)。 这个通道的激活引起TRC去极化，其随后引起传导物释放和初级味觉 神经纤维兴奋。
[0006]因为TRPM5是味道感觉机构必需的部分，其抑制防碍动物感觉特 定的味道。尽管味道感觉是重要的功能，但是抑制不受欢迎的味道在 某种情况下是有益的。例如，药物的许多活性药物成分产生不受欢迎 的味道，例如苦味。抑制由药物产生的苦味可以产生改善的患者接受。
[0007]传统上，已经将甜味剂和香料用于掩蔽药物的苦味。已知甜味剂 或香料活化其它味觉途径并且在充分高的浓度足以掩蔽药物的苦味。 然而，这种方法已被证明在掩蔽非常苦的化合物的味道时是无效的。 在纤维素衍生物中的微囊包封也已经被用于掩蔽药物的苦味。然而， 这种方法防碍药物的迅速口腔吸收。
[0008]已经提出了许多其它方法以抑制、改变或掩蔽不希望的味道，包 括使用5′-腺苷羧酸(AMP)和5′-肌苷羧酸(IMP)作为潜在的苦味抑制 剂。参见美国专利6,540,978。然而，目前可用的化合物缺少所希望 的特征。
[0009]味觉的另一方面在于其在食物摄入中的作用。研究表明随着可口 性提高，食物摄入增加。Sorensen等人，Int.J.Obes.Relat.Metab. Disord.27(10)：1152-66(2003)。例如，已经报道，某些药物例如抗 高血压药和抗高血脂药产生难对付的味道改变并且可以引起食物摄入 减少。Doty等人，J Hypertens.21(10)：1805-13(2003)。味觉损害 还与头颈癌的辐射治疗有关，并且已经考虑这种味觉损害是与食欲降 低和食物摄入的模式改变有关的因素之一。Vissink等人，Crit.Rev. Oral Biol.Med.14(3)：213-25(2003)。食物消耗减少还与老年人味 觉损失有关。Shiffman，S.S.，J.Am.Med.Ass′n 278(16)：1357-1362(1997)。
[0010]目前，尽管有许多药物是或者正在销售以降低食欲和减少食物摄 入，例如苯丙胺衍生物和芬氟拉明，但是许多都有严重的副作用。更 具选择性的方法例如通过肽模拟物/拮抗剂的神经调节，仍处于发展阶 段。
发明内容
[0012]本发明的第一方面涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法包括 使所述蛋白接触式I的化合物或其生理学可接受的盐。
[0013]本发明的另一个方面涉及抑制味觉感受器细胞去极化的方法，所 述方法包括使所述细胞接触式I的化合物或其生理学可接受的盐。
[0014]本发明的另一个方面涉及抑制药物味道的方法，包括与所述药物 的给予相结合对受试者给予式I的化合物或其生理学可接受的盐。
[0015]本发明的另一个方面涉及抑制食物产品的味道的方法，包括与所 述药物的给予相结合对受试者给予式I的化合物或其生理学可接受的 盐。
[0016]本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括活性剂、任选的一 个或多个药学可接受载体、和一种或多种式I的化合物或其生理学可 接受的盐。
[0017]本发明的另一个方面涉及食物产品，包括一种或多种式I的化合 物或其生理学可接受的盐。
[0018]本发明的另一个方面涉及降低食品的可口性和减少其摄入的方 法，包括对需要这种治疗的受试者给予一种或多种式I的化合物。
[0021]图1举例说明了TRPM5 FLIPR响应的产生。
[0022]图2举例说明如实施例24中所述用实施例3的化合物抑制TRPM5 的电生理学结果。
[0023]图3举例说明14个实验的概述，证明TRPM5 Ca2+活化电流被实施 例3的化合物抑制。
[0025]本发明提供可用于例如抑制味觉调节蛋白的活性的化合物和组合 物。本发明的其它方面如文本中所述。
用法
用法
[0026]本发明的第一方面涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法包括 使所述蛋白接触式I的化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元的杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元的杂环烷基、3-14元的杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为 被取代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元的杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环 烯基、3-14元的杂环烷基、或3-14元的杂环烯基(其每一个任选地为 被取代的)、或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和L3的碳原子一起形成C6-14芳基、5-14元 杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环烯 基，其每一个任选地为被取代的。
或其生理学可接受的盐，其中
R1为C6-14芳基、5-14元的杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14 元的杂环烷基、3-14元的杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为 被取代的；
R2为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3为H、C1-6烷基、C6-10芳基、或氰基；
R4为C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元的杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环 烯基、3-14元的杂环烷基、或3-14元的杂环烯基(其每一个任选地为 被取代的)、或为氰基；
L1为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；
L2为不存在或为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基团，并 且其任选地为被取代的；或
R3、R4、和L2与连接L2和L3的碳原子一起形成C6-14芳基、5-14元 杂芳基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3-14元杂环烷基、3-14元杂环烯 基，其每一个任选地为被取代的。
[0027]在一个实施方案中，R1为任选被取代的C6-10芳基，例如苯基或萘 基。在另一个实施方案中，R1为任选被取代的5-10元的、或优选5-7 元的杂芳基，例如但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基、呋喃 基、噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基(azaindolyl)、喹啉基、吡咯基、 苯并咪唑基、和苯并噻唑基，其每一个任选地为被取代的。在其它情 况中，杂芳基为含氮的杂芳基或含氧的杂芳基。
[0028]R1的另一个子集包括取代的芳基，优选C6-10芳基，或杂芳基，其 具有1-3个独立地选自以下的取代基：氨基、羟基、硝基、卤素、氰 基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、 C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧 基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨 基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、 (C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。另一个 优选的杂芳基为咔唑基，其任选地为被取代的。
[0029]在另一个实施方案中，R1为任选被取代的C3-10环烷基、或任选被 取代的C3-10环烯基。在另一个实施方案中，R1为任选被取代的3-10元 杂环烷基或任选被取代的3-10元杂环烯基。适合的R1基团包括但不 限于环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。环烷基还包 括双环烷基和多环烷基，优选具有7-10个碳原子，例如二环[4.1.0] 庚烷和金刚烷基。
[0030]R1的另一个子集包括取代的C3-10环烷基或C3-10环烯基，具有1-3 个独立地选自以下的取代基：氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、 C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6亚烷基 二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟 基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6 烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷 氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基，其每一个任选地 为被取代的。
[0031]在另一个实施方案中，R1为任选被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙 基和丙基。R1可为直链或支链的烷基。适合的取代烷基包括卤代烷基、 羟基烷基、氨基烷基等。
[0032]适合的R1基团包括2-苯并[d]噻唑-2-基、1-萘基、4-甲氧基苯基、 2-羧基苯基、3-甲基苯基、3-溴苄基、双环[4.1.0]庚烷基、4-硝基苯 基、4-(三氟甲硫基)苯基、三环[3.3.1.13，7]癸基、N-乙基-N-2-羟基 乙基氨基苯基、5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3，4-二甲基苯基、2- 硝基-5-(吡啶-1-基)苯基、3-环己烯基、和1H-苯并[d]咪唑-2-基。
[0033]其它适合的R1基团包括4-(二甲基氨基)苯基、4-(二乙基氨基) 苯基、1-羟基环戊基、4-硝基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、1H-吲哚-3- 基、4-叔丁基-2-甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯 基、3-氟苯基、2-氟苯基、8-二甲基喹啉-2-基、和9H-咔唑-9-基。
[0034]在另一个实施方案中，R2为H。或者，R2为C1-6烷基，例如甲基、 乙基、或丙基。R2可为直链或支链的烷基基团。在其它实施方案中， R2为C6-10芳基(C1-6)烷基，例如苄基、苯乙基、或苯基丙基。优选地， R2为C6-10芳基(C1-4)烷基。
[0035]在另外的实施方案中，R3为H。或者，R3为C1-6烷基，例如甲基、 乙基、或丙基。R3可为直链或支链的烷基基团，在另外的实施方案中， R3为氰基(-CN)。
[0036]在另一个实施方案中，R4为任选被取代的C6-10芳基，例如苯基或 萘基。在另一个实施方案中，R4为任选被取代的5-10元的、或优选 5-7元的杂芳基，例如但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基、 呋喃基、噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基(azaindolyl)、喹啉基、吡咯 基、苯并咪唑基、和苯并噻唑基，其每一个任选地为被取代的。在其 它情况中，杂芳基为含氮的杂芳基。在其它情况中，杂芳基为含氧的 杂芳基。另一个优选的杂芳基为咔唑基，其任选地为被取代的。
[0037]R4的另一个子集包括被取代的芳基或杂芳基，具有1-3个独立地 选自以下的取代基：氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、 C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6亚烷基二氧基、 C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、 C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨 基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6) 烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
[0038]在另一个实施方案中，R4为任选被取代的C3-10环烷基、或任选被 取代的C3-10环烯基。在另一个实施方案中，R4为任选被取代的3-10元 杂环烷基或任选被取代的3-10元杂环烯基。适合的R4基团包括但不 限于环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。环烷基还包 括双环烷基，例如双环[4.1.0]庚烷基。
[0039]在另外的实施方案中，R4为任选被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙 基、和丙基。R4可为直链或支链的烷基。适合的被取代的烷基包括卤 代烷基、羟基烷基、氨基烷基等。
[0040]在另一个实施方案中，R4为被1-4个取代基取代的苯基，所述取 代基独立地选自卤代、C1-4烷氧基如甲氧基、和C1-4烷硫基。
[0041]其它适合的R4基团包括6-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基、4- 羟基-3-碘-5-甲氧基亚苄基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基 苯基、4-(二乙基氨基)-2-羟基苯基、5-溴-2-氧代二氢吲哚-3-亚基、 2-氧代二氢吲哚-3-亚基、3，4-二甲氧基苯基、和3-三氟甲基苯基。
[0042]另外的适合的R4基团包括4-甲氧基苯基、4-(烯丙基氧基)-3-甲 氧基苯基、4-异丙基苯基、1，3，3，-二氢吲哚亚基、4-(二乙基氨基)-2- 羟基苯基、1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基、1-丁基-1H-吲哚-3- 基、4-吡啶基、1H-吡咯-2-基、2，4-二羟基苯基、4-(4-吗啉)-3-硝基 苯基、奎宁环亚基、和2-羟基-4-二乙基氨基苯基。
[0043]在一个实施方案中，L1为不存在。因此，根据这个实施方案，R1 通过单键直接结合于氮原子。
[0044]在另一个实施方案中，L1为包含1-10个、优选1-7个碳原子和/ 或杂原子的连接基团，并且其任选地被取代。连接基团为将R1连接于 氮的二价部分。连接基团可为包含1-10个碳原子和/或杂原子的任何 适合的二价部分。适合的连接基团包含例如1、2、3、4、5、或6个 碳原子和/或杂原子。
[0045]例如，连接基团可为具有1-10个、优选1-7个碳原子的二价碳连 接基团，例如但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基(例 如，-CH2-CH2-CH2-)、亚丁基等。或者，L1可为C3-10亚环烷基连接基团， 例如亚甲基亚环丙基。二价的碳连接基团可被本文中所述的适合的取 代基取代。在另一个子集中，优选的取代基包括氨基、羟基、卤素、 氰基、硫醇、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C3-6烯氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6 羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6 烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、氨基羰 基、和C2-6羧基烷基。
[0046]L1还可以是包含2-10个、优选2-6个碳原子和杂原子的二价连接 基团。这种连接基团包括亚烷基氧基、亚烷基氨基、亚烷硫基、亚烷 基二氧基，为非限制性实例。其它适合的实例包括-CH2CH2C(O)-、 -OCH2-、-NHCH2-、-OCH2CH2-、-NHCH2CH2-、和-OCH2CH2CH2-。应该理解， 包含碳原子和杂原子的优选的连接基团为其中杂原子不是直接连接于 式I的氮原子的连接基团。
[0047]连接基团L1还可以包含1-10个杂原子、优选1、2、或3个杂原 子。适合的杂原子连接基团包括-O-、-S-、-NH-、-N＝N-等。例如，适 合的L1基团为-SCH2C(O)-。
[0048]在其它实施方案中，连接基团L1为1-6元的亚烷基、亚烯基、或 亚炔基部分。在其它实施方案中，连接基团L1为1-6元杂亚烷基、杂 亚烯基、或杂亚炔基部分。
[0049]连接基团L1可如本文中所述被取代，在一个实施方案中，连接基 团L1为包含1-6个碳原子并且被1、2、或3个取代基取代的二价部分， 所述取代基选自：氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、氧代、C1-6 烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6亚烷基二 氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基 烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基 羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基 (C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、苯甲酰氨基、和C2-6羧基烷基。
[0050]在另一个实施方案中，L1为选自以下的连接基团：
[0051]在另外的实施方案中，R1和L1一起形成选自以下的基团：
[0052]在另一个实施方案中，R1和L1一起形成选自以下的基团：
[0053]
[0054]在一个实施方案中，L2为不存在。因此，根据这个实施方案，R4 直接结合于通过双键与氮原子结合的碳原子。
[0055]L2还可以是包含2-10个、优选2-6个碳原子和杂原子的二价连接 基团。这种连接基团包括亚烷基氧基、亚烷基氨基、亚烷硫基、亚烷 基二氧基，为非限制性实例。其它适合的实例包括-CH2CH2C(O)-、 -OCH2-、-NHCH2-、-OCH2CH2-、-NHCH2CH2-、和-OCH2CH2CH2-。应该理解， 包含碳原子和杂原子的优选的连接基团为其中杂原子不是直接连接于 式I的氮原子的连接基团。
[0056]连接基团L2还可以是具有1-10个杂原子、优选1、2、或3个杂 原子的连接基团。适合的杂原子连接基团包括-O-、-S-、-NH-、-N＝N- 等。例如，适合的L1基团为-SCH2C(O)-。
[0057]在另外的实施方案中，R4和L2一起形成选自以下的基团：-N＝N- 芳基和-N＝N-杂芳基。适合的-N＝N-芳基的实例包括但不限于-N＝N-苯基 (其中苯基任选地被取代)、和-N＝N-萘基(其中萘基任选地被取代)。
在另外的实施方案中，R4和L2一起形成选自以下的基团：
在另外的实施方案中，R4和L2一起形成选自以下的基团：
[0059]在第一亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为任选被取代的C6-10芳基；
R2为H或C1-6烷基，优选C1-4烷基；
R3为H或C1-6烷基，优选C1-4烷基；和
R4为任选被取代的C6-10芳基。
R1为任选被取代的C6-10芳基；
R2为H或C1-6烷基，优选C1-4烷基；
R3为H或C1-6烷基，优选C1-4烷基；和
R4为任选被取代的C6-10芳基。
[0060]在第一亚类中的一个实施方案中，R1为未被取代的苯基。在其它 情况中，C6-10芳基基团如苯基被独立地选自以下的1、2、或3个基团 取代：氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6 杂环烯基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、 C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、 C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨 基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6) 烷氧基、单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、 C2-10单(羧基烷基)氨基、双(C2-10羧基烷基)氨基、氨基羰基、C2-6炔基 羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基 磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨 基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6)烷基氨基。
[0061]在另一种情况中，芳基的取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素、 氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧 基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基 烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4) 烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、 羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
[0062]在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自硝基、溴、氯、 羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、羟基甲基、甲基、烯丙基 氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯烷基。
[0063]在第一亚类的另一个实施方案中，L1为包含1-6个碳原子和/或杂 原子并且任选地被取代的连接基团。
[0064]在第一亚类的另一个实施方案中，L2为包含1-6个碳原子和/或杂 原子并且任选地被取代的连接基团。
[0065]在第一亚类的另一个实施方案中，R4为苯基，其任选被1到3个 取代基取代，所述取代基选自硝基、溴、氯、羧基、甲氧基羰基、甲 氧基、二乙基氨基、羟基甲基、甲基、烯丙基氧基、三氟甲硫基、羟 基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯烷基。
[0066]在第二亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为任选被取代的5-10元杂芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4为任选被取代的C6-10芳基。
R1为任选被取代的5-10元杂芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4为任选被取代的C6-10芳基。
[0067]在第二亚类的一个实施方案中，R1为未被取代的5-10元杂芳基， 例如吲哚基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、或喹啉基。或者， R1为被一个或多个取代基取代的5-10元杂芳基，取代基选自氨基、羟 基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤 代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、C1-6烷 氧基、C3-6烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷 基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、 单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰 基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷 基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单(羧基烷基) 氨基、双(C2-10羧基烷基)氨基、氨基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰 基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基 磺酰氨基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、 C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6)烷基氨基。
[0068]在另一种情况中，杂芳基的取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素、 氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧 基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基 烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4) 烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、 羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
[0069]在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自硝基、溴、氯、 羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、羟基甲基、甲基、烯丙基 氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯烷基。
[0070]在第一亚类中的另一个实施方案中，L1为包含1-10个、优选1-4 个碳原子和/或杂原子并且任选地被取代的连接基团。
[0071]在第一亚类的另一个实施方案中，L2为包含1-10，优选1-4个碳 原子和/或杂原子并且任选地被取代的连接基团。
[0072]在第三亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为任选被取代的C6-10芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4为任选被取代的5-10元杂芳基；
R1为任选被取代的C6-10芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4为任选被取代的5-10元杂芳基；
[0073]在第三亚类的一个实施方案中，R1为未被取代的苯基。在其它情 况中，C6-10芳基例如苯基被独立地选自以下的1、2、或3个基团取代： 氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、 C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6) 烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、 单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰 基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷 基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单(羧基烷基) 氨基、双(C2-10羧基烷基)氨基、氨基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰 基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基 磺酰氨基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、 C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6)烷基氨基。
[0074]在另一种情况中，芳基取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰 基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、 C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧 基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨 基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、 (C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
[0075]在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自硝基、溴、氯、 羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、羟基甲基、甲基、烯丙基 氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯烷基。
[0076]在第一亚类的另一个实施方案中，L1为包含1-10，优选1-4个碳 原子和/或杂原子并且任选地被取代的连接基团。
[0077]在第一亚类的另一个实施方案中，L2为包含1-10，优选1-4个碳 原子和/或杂原子并且任选地被取代的连接基团。
[0078]在第三亚类的一个实施方案中，R4为未被取代的5-10元杂芳基， 例如吲哚基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、或喹啉基。或者， R1为被一个或多个取代基取代的5-10元杂芳基，取代基独立地选自硝 基、溴、氯、羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、羟基甲基、 甲基、烯丙基氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯 烷基。
[0079]在第四亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为任选被取代的5-10元杂芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4为任选被取代的5-10元杂芳基。
R1为任选被取代的5-10元杂芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4为任选被取代的5-10元杂芳基。
[0080]在第四亚类的一个实施方案中，R1为未被取代的5-10元杂芳基， 例如吲哚基、吡啶基、或喹啉基。或者，R1为被一个或多个取代基取 代的5-10元杂芳基，取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰 基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、 C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6 烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6 氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4) 烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、 羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4) 烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单(羧基烷基)氨基、双(C2-10羧基烷基)氨 基、氨基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6 烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C1-6烷基亚氨基 氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6) 烷基氨基。
[0081]在另一种情况中，杂芳基取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素、 氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧 基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基 烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4) 烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、 羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
[0082]在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自硝基、溴、氯、 羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、羟基甲基、甲基、烯丙基 氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯烷基。
[0083]在第四亚类的一个实施方案中，R4为未被取代的5-10元杂芳基， 例如吲哚基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、或喹啉基。或者， R1为被一个或多个取代基取代的5-10元杂芳基，取代基独立地选自氨 基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、 C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6) 烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、 单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰 基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷 基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单(羧基烷基) 氨基、双(C2-10羧基烷基)氨基、氨基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰 基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基 磺酰氨基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、 C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6)烷基氨基。
[0084]在另外的情况中，杂芳基取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素、 氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧 基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基 烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4) 烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、 羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
[0085]在另一个实施方案中，R4上的取代基独立地选自硝基、溴、氯、 羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、羟基甲基、甲基、烯丙基 氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯烷基。
[0086]在第五亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为任选被取代的C6-10芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4为任选被取代的C3-10环烷基。
R1为任选被取代的C6-10芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4为任选被取代的C3-10环烷基。
[0087]在第五亚类的一个实施方案中，R1为未被取代的苯基。在其它情 况中，C6-10芳基例如苯基被独立地选自以下的1、2、或3个基团取代： 氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、 C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6) 烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、 单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰 基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷 基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单(羧基烷基) 氨基、双(C2-10羧基烷基)氨基、氨基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰 基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基 磺酰氨基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、 C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6)烷基氨基。
[0088]在另外的情况中，芳基取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰 基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、 C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧 基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨 基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、 (C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
[0089]在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自硝基、溴、氯、 羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、羟基甲基、甲基、烯丙基 氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯烷基。
[0090]在第六亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为任选被取代的5-10元杂芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4和L2一起形成-N＝N-芳基。
R1为任选被取代的5-10元杂芳基；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或C1-6烷基；和
R4和L2一起形成-N＝N-芳基。
[0091]在第六亚类的一个实施方案中，R1为未被取代的5-10元杂芳基， 例如吲哚基、吡啶基、或喹啉基。或者，R1为被一个或多个取代基取 代的5-10元杂芳基，取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰 基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、 C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C2-6 烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6 氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4) 烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、 羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4) 烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单(羧基烷基)氨基、双(C2-10羧基烷基)氨 基、氨基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6 烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C1-6烷基亚氨基 氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6) 烷基氨基。在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自硝基、溴、 氯、羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、羟基甲基、甲基、烯 丙基氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉基、和吡咯烷基。
[0092]在这个第六亚类中，R4和L2一起形成-N＝N-芳基，其中芳基为C6-10 的任选被取代的芳基，例如苯基或萘基。芳基上的适合的取代基包括 但不限于硝基、溴、氯、羧基、甲氧基羰基、甲氧基、二乙基氨基、 羟基甲基、甲基、烯丙基氧基、三氟甲硫基、羟基、三氟甲基、吗啉 基、和吡咯烷基。
[0093]在第七亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为任选被取代的5-10元杂芳基，例如吡啶基、喹啉基、苯并噻 唑基、苯并咪唑基、和吲哚基；
R4为任选被取代的C6-10芳基，例如苯基和萘基；和
L1和L2为不存在。
R1为任选被取代的5-10元杂芳基，例如吡啶基、喹啉基、苯并噻 唑基、苯并咪唑基、和吲哚基；
R4为任选被取代的C6-10芳基，例如苯基和萘基；和
L1和L2为不存在。
[0094]在第八亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10 元杂环烷基、3-10元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
L1为不存在或为包含1-10个，优选1-6个碳原子和/或杂原子并 且任选被取代的连接基团；
R3、R4、和L2与碳原子一起形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10 环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基，其每一个 任选地为被取代的。
R1为C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10 元杂环烷基、3-10元杂环烯基、和C1-6烷基，其每一个任选地为被取 代的；
R2为H、C1-6烷基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
L1为不存在或为包含1-10个，优选1-6个碳原子和/或杂原子并 且任选被取代的连接基团；
R3、R4、和L2与碳原子一起形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10 环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基，其每一个 任选地为被取代的。
[0095]在第八亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为任选被取代的二氢吲哚基；
R2为H、C1-6烷基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
L1为不存在或为包含1-10个，优选1-6个碳原子和/或杂原子并 且任选被取代的连接基团；
R1为任选被取代的二氢吲哚基；
R2为H、C1-6烷基、或C6-10芳基(C1-6)烷基；
L1为不存在或为包含1-10个，优选1-6个碳原子和/或杂原子并 且任选被取代的连接基团；
[0096]R3、R4、和L2与碳原子一起形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10 环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基，其每一个 任选地为被取代的。
[0097]在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方 法包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中R1为杂芳基；R2为H；R4 为杂芳基；L1为不存在；和L2为N＝N。
[0098]在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方 法包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中
R1为双环烷基；R2为H；R3为H；R4为芳基或杂芳基；L1为不存在； 和L2为不存在。
R1为双环烷基；R2为H；R3为H；R4为芳基或杂芳基；L1为不存在； 和L2为不存在。
[0099]在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方 法包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中R1为芳基；R2为H；R3为H； R4为芳基或杂芳基；L1为包含2-4个碳原子或杂原子的任选被取代的 连接基团；和L2为不存在。
[00100]
在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方 法包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中R1为环烯基；R2为H；R3 为H；R4为芳基或杂芳基；L1为包含2-4个碳原子或杂原子的任选被取 代的连接基团；和L2为不存在。
[00101]
在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I化合物，其中R1为任选被取代的芳基；R2为 H；R3为H；R4为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；L1为 -(CH2)1-6-C(O)-；和L2为不存在。
[00102]
在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方 法包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中R1为任选被取代的萘基； R2为H；R3为H；R4为任选被取代的芳基；L1为-(CH2)-C(O)-；和L2为 不存在。
[00103]
用于本发明的其它适合的化合物包括式I的化合物，其中R1为被 氨基、烷基氨基、或二烷基氨基取代的苯基，和R2为任选被取代的苯 并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基；其中R1为任选被羟基取代的C3-6环烷基， 和R2为任选被一个或多个羟基和/或C1-4烷氧基取代的苯基；其中R1 为苯基和R4为任选被一个或多个选自羟基、氨基、烷基氨基、和二烷 基氨基的基团取代的苯基；或其中R1为3-吲哚基和R4为任选被1-4 个C1-4烷氧基取代的苯基。
[00100]
在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方 法包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中R1为环烯基；R2为H；R3 为H；R4为芳基或杂芳基；L1为包含2-4个碳原子或杂原子的任选被取 代的连接基团；和L2为不存在。
[00101]
在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白方法，所述方法 包括使所述蛋白接触式I化合物，其中R1为任选被取代的芳基；R2为 H；R3为H；R4为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；L1为 -(CH2)1-6-C(O)-；和L2为不存在。
[00102]
在另一个亚类中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，所述方 法包括使所述蛋白接触式I的化合物，其中R1为任选被取代的萘基； R2为H；R3为H；R4为任选被取代的芳基；L1为-(CH2)-C(O)-；和L2为 不存在。
[00103]
用于本发明的其它适合的化合物包括式I的化合物，其中R1为被 氨基、烷基氨基、或二烷基氨基取代的苯基，和R2为任选被取代的苯 并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基；其中R1为任选被羟基取代的C3-6环烷基， 和R2为任选被一个或多个羟基和/或C1-4烷氧基取代的苯基；其中R1 为苯基和R4为任选被一个或多个选自羟基、氨基、烷基氨基、和二烷 基氨基的基团取代的苯基；或其中R1为3-吲哚基和R4为任选被1-4 个C1-4烷氧基取代的苯基。
[0100]在另一个亚类中，本发明涉及式I的化合物的用途，其中R1为任 选被取代的苯基；R2为任选被取代的苯基；L1为C3-5连接基团，例如包 含环丙基的连接基团；和L2为不存在。这个亚类中的化合物的亚组是 以下式II的化合物：
[00104]
其中R1为氢或卤素；R2为氢或C1-4卤代烷基；R3为氢、C1-4卤代烷 基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基；和R4为氢、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、 或C1-4烷硫基。在另一个实施方案中，R1为氢或卤素；R2为CF3；R3为 氢、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基；和R4为氢、C1-4卤代烷 基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基。适合的烷氧基包括甲氧基。适合的卤 代烷基包括三氟甲氧基。适合的烷硫基包括-SCH3。优选地，化合物是 反式-环丙基化合物。本发明的化合物的实例在本文中描述，例如在实 施例中描述。
[00105]
用于本发明方法的适合的化合物的实例包括：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)亚肼基)-2-甲基-丙基) 二氮烯基)苯甲酸甲酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)亚肼基)甲基)苯氧基)-乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(萘-1-基)-乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基亚苄基)-丁烷酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-4-羟基己烷酰肼；
2-((Z)-2-(苯基((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(间甲苯氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基亚苄基)-2-(3-溴苄基硫)-乙 酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基亚苄基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)-亚乙基) 二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)-2-苯基环-丙烷甲酰 肼；
(4-(三氟甲硫基)苯基)carbonohydrazonoyl二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)肼 基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基亚肼基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰 肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)亚肼基)-萘 -2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-亚肼基) 甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′(4-吗啉-3-硝基亚苄基)乙酰 肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡啶-1-基)苯基)亚肼基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]|咪唑-2-基)亚肼基)甲基)-5-(二乙基氨 基)苯酚；
及其生理学可接受的盐。
[00106]
用于本发明方法的适合的化合物的实例包括：
[00107]
N-(3-(2-((6-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基)亚甲基)肼 基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
[00108]
N-(1-(4-(二乙基氨基)苯基)-3-(2-(4-羟基-3-碘-5-甲氧基亚苄 基)肼基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
[00109]
N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-3-(1-羟基环戊基)-丙烷酰肼；
[00110]
4-硝基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)苯甲酰肼；
[00111]
N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)苯基环丙烷-甲酰肼；
[00112]
N′-(5-溴-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基) 乙酰肼；
[00113]
3-(1H-吲哚-3-基)-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)丙烷酰肼；
[00114]
N′-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-甲基-4-(1，1-二甲基乙基)- 苯氧基)乙酰肼；
[00115]
2-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00116]
2-(2-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00117]
2-(3-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00118]
2-(2-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00119]
2-(3-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00120]
2-(4-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00121]
2-(2-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00122]
2-(3-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00123]
2-(4-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00124]
2-(2-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00125]
2-(3-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00126]
2-(4-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00127]
2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00128]
2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00129]
2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00130]
2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基环丙烷-甲酰肼；
[00131]
2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00132]
2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00133]
2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00134]
2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲硫基基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00135]
2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00136]
2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00137]
2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00138]
2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00139]
2-(2-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00140]
2-(3-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00141]
2-(4-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00142]
2-(2-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00143]
2-(3-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00144]
2-(4-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00145]
2-(2-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00146]
2-(3-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00147]
2-(4-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00148]
2-(2-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00149]
2-(3-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00150]
2-(4-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00151]
N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基硫)-乙酰 肼；
[00152]
3-(9H-咔唑-9-基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)丙烷-酰肼；
[00153]
及其生理学可接受的盐。
[00154]
本发明的方法还包括式I化合物的生理学可接受的盐的用途。术 语生理学可接受的盐是指式I化合物的酸和/或碱-加成盐。酸加成盐 可通过向式I的化合物加入适当的酸形成。碱加成盐可通过向式I的 化合物加入适当的碱形成。所述的酸或碱不会显著地降解、分解、或 破坏所述式I的化合物。适合的生理学可接受的盐的实例包括盐酸盐、 氢溴酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乙二酸盐、和琥珀酸盐。 其它适合的盐包括钠、钾、碳酸盐、和氨基丁三醇盐。
[00155]
还应该理解，本发明考虑了包括由于本系列的所选化合物的结构 不对称性产生的立体异构体以及光学异构体(例如，对映体的混合物以 及单独的对映体和非对映体)的用途。还应该理解，本发明包括式I 化合物的互变异构体的用途。互变异构体为本领域中公知的，包括酮- 烯醇互变异构体。
[00156]
还应该理解，式I的化合物包括腙的不同比例的E和Z异构体。 如本领域中已知的，腙部分可以在E和Z异构体之间异构化，如以下 图解中所示的：
[00157]
[00158]
尽管上列的具体化合物可以表现出腙部分的特定的立体化学，即， E或Z，但是本发明明确地包括其二者。
[00159]
式I的化合物还可以是溶剂化的，包括水合的。水合可以在生产 化合物或包括化合物的组合物过程中发生，或者水合可以由于化合物 的吸水性随时间发生。
[00160]
式I的范围内的某些化合物可为被称为“前体药物”的衍生物。 措辞“前体药物”表示已知的直接作用药物的衍生物，其中该衍生物 具有与该药物相似或较大或较小的治疗值。通常，前体药物在被递送 到受试者、细胞或试验介质时通过酶或化学处理转变为活性剂，在某 些情况中，前体药物是本发明的化合物的衍生物，其具有可酶促裂解 的基团并且通过溶剂解离或在生理情况变为体内药学活性的本发明的 化合物。例如，本发明化合物的酯衍生物经常在体内是有活性的，但 是在体外没有活性。本发明化合物的其它衍生物以其酸和酸衍生物形 式二者都有活性，但是酸衍生物形式经常提供在哺乳动物生物体中的 溶解度、组织相容性、或延迟释放方面的优点(参见Bundgard，H.、 Design of Prodrugs，pp.7-9、21-24、Elsevier，Amsterdam 1985)。 前体药物包括本领域技术人员公知的酸衍生物，诸如例如，通过使母 体酸与适合的醇反应制备的酯、或通过使母体酸化合物与胺反应制备 的酰胺。衍生自本发明化合物上悬垂的酸性基团的简单的脂肪族或芳 香族酯是优选的前体药物，在一些情况中，期望制备双酯型前体药物， 例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
[00161]
当任何变量在任何组分或式I中出现超过一次时，其在每种出现 时的定义独立于其它出现时的定义，除非另有陈述。另外，取代基和/ 或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
[00162]
本文中使用的术语“烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指 具有最多10个碳的直链和支链的原子团，除非链长受到限制，例如甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、 1-甲基丁基、异丁基、戊基、叔戊基(CH3CH2(CH3)2C-)、己基、异己基、 庚基、辛基、或癸基。
[00163]
本文中使用的术语“烯基”本身或作为另一个基团的一部分是指 2-10个碳原子的直链或支链原子团，除非链长受到限制，包括但不限 于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2- 丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、1-己烯基、和2-己烯基。
[00104]
其中R1为氢或卤素；R2为氢或C1-4卤代烷基；R3为氢、C1-4卤代烷 基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基；和R4为氢、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、 或C1-4烷硫基。在另一个实施方案中，R1为氢或卤素；R2为CF3；R3为 氢、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基；和R4为氢、C1-4卤代烷 基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基。适合的烷氧基包括甲氧基。适合的卤 代烷基包括三氟甲氧基。适合的烷硫基包括-SCH3。优选地，化合物是 反式-环丙基化合物。本发明的化合物的实例在本文中描述，例如在实 施例中描述。
[00105]
用于本发明方法的适合的化合物的实例包括：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)亚肼基)-2-甲基-丙基) 二氮烯基)苯甲酸甲酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)亚肼基)甲基)苯氧基)-乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(萘-1-基)-乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基亚苄基)-丁烷酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-4-羟基己烷酰肼；
2-((Z)-2-(苯基((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(间甲苯氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基亚苄基)-2-(3-溴苄基硫)-乙 酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基亚苄基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)-亚乙基) 二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)-2-苯基环-丙烷甲酰 肼；
(4-(三氟甲硫基)苯基)carbonohydrazonoyl二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)肼 基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基亚肼基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰 肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)亚肼基)-萘 -2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-亚肼基) 甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′(4-吗啉-3-硝基亚苄基)乙酰 肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡啶-1-基)苯基)亚肼基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]|咪唑-2-基)亚肼基)甲基)-5-(二乙基氨 基)苯酚；
及其生理学可接受的盐。
[00106]
用于本发明方法的适合的化合物的实例包括：
[00107]
N-(3-(2-((6-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基)亚甲基)肼 基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
[00108]
N-(1-(4-(二乙基氨基)苯基)-3-(2-(4-羟基-3-碘-5-甲氧基亚苄 基)肼基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
[00109]
N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-3-(1-羟基环戊基)-丙烷酰肼；
[00110]
4-硝基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)苯甲酰肼；
[00111]
N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)苯基环丙烷-甲酰肼；
[00112]
N′-(5-溴-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基) 乙酰肼；
[00113]
3-(1H-吲哚-3-基)-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)丙烷酰肼；
[00114]
N′-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-甲基-4-(1，1-二甲基乙基)- 苯氧基)乙酰肼；
[00115]
2-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00116]
2-(2-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00117]
2-(3-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00118]
2-(2-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00119]
2-(3-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00120]
2-(4-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00121]
2-(2-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00122]
2-(3-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00123]
2-(4-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00124]
2-(2-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00125]
2-(3-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00126]
2-(4-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00127]
2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00128]
2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00129]
2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00130]
2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基环丙烷-甲酰肼；
[00131]
2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00132]
2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00133]
2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00134]
2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲硫基基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00135]
2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00136]
2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00137]
2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00138]
2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲硫基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00139]
2-(2-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00140]
2-(3-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00141]
2-(4-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00142]
2-(2-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00143]
2-(3-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00144]
2-(4-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00145]
2-(2-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00146]
2-(3-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00147]
2-(4-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00148]
2-(2-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00149]
2-(3-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00150]
2-(4-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄基)环丙烷-甲酰肼；
[00151]
N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基硫)-乙酰 肼；
[00152]
3-(9H-咔唑-9-基)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)丙烷-酰肼；
[00153]
及其生理学可接受的盐。
[00154]
本发明的方法还包括式I化合物的生理学可接受的盐的用途。术 语生理学可接受的盐是指式I化合物的酸和/或碱-加成盐。酸加成盐 可通过向式I的化合物加入适当的酸形成。碱加成盐可通过向式I的 化合物加入适当的碱形成。所述的酸或碱不会显著地降解、分解、或 破坏所述式I的化合物。适合的生理学可接受的盐的实例包括盐酸盐、 氢溴酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乙二酸盐、和琥珀酸盐。 其它适合的盐包括钠、钾、碳酸盐、和氨基丁三醇盐。
[00155]
还应该理解，本发明考虑了包括由于本系列的所选化合物的结构 不对称性产生的立体异构体以及光学异构体(例如，对映体的混合物以 及单独的对映体和非对映体)的用途。还应该理解，本发明包括式I 化合物的互变异构体的用途。互变异构体为本领域中公知的，包括酮- 烯醇互变异构体。
[00156]
还应该理解，式I的化合物包括腙的不同比例的E和Z异构体。 如本领域中已知的，腙部分可以在E和Z异构体之间异构化，如以下 图解中所示的：
[00157]
[00158]
尽管上列的具体化合物可以表现出腙部分的特定的立体化学，即， E或Z，但是本发明明确地包括其二者。
[00159]
式I的化合物还可以是溶剂化的，包括水合的。水合可以在生产 化合物或包括化合物的组合物过程中发生，或者水合可以由于化合物 的吸水性随时间发生。
[00160]
式I的范围内的某些化合物可为被称为“前体药物”的衍生物。 措辞“前体药物”表示已知的直接作用药物的衍生物，其中该衍生物 具有与该药物相似或较大或较小的治疗值。通常，前体药物在被递送 到受试者、细胞或试验介质时通过酶或化学处理转变为活性剂，在某 些情况中，前体药物是本发明的化合物的衍生物，其具有可酶促裂解 的基团并且通过溶剂解离或在生理情况变为体内药学活性的本发明的 化合物。例如，本发明化合物的酯衍生物经常在体内是有活性的，但 是在体外没有活性。本发明化合物的其它衍生物以其酸和酸衍生物形 式二者都有活性，但是酸衍生物形式经常提供在哺乳动物生物体中的 溶解度、组织相容性、或延迟释放方面的优点(参见Bundgard，H.、 Design of Prodrugs，pp.7-9、21-24、Elsevier，Amsterdam 1985)。 前体药物包括本领域技术人员公知的酸衍生物，诸如例如，通过使母 体酸与适合的醇反应制备的酯、或通过使母体酸化合物与胺反应制备 的酰胺。衍生自本发明化合物上悬垂的酸性基团的简单的脂肪族或芳 香族酯是优选的前体药物，在一些情况中，期望制备双酯型前体药物， 例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
[00161]
当任何变量在任何组分或式I中出现超过一次时，其在每种出现 时的定义独立于其它出现时的定义，除非另有陈述。另外，取代基和/ 或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
[00162]
本文中使用的术语“烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指 具有最多10个碳的直链和支链的原子团，除非链长受到限制，例如甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、 1-甲基丁基、异丁基、戊基、叔戊基(CH3CH2(CH3)2C-)、己基、异己基、 庚基、辛基、或癸基。
[00163]
本文中使用的术语“烯基”本身或作为另一个基团的一部分是指 2-10个碳原子的直链或支链原子团，除非链长受到限制，包括但不限 于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2- 丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、1-己烯基、和2-己烯基。
[0101]本文中使用的术语“炔基”本身或作为另一个基团的一部分是指 2-10个碳原子的直链或支链原子团，除非链长受到限制，其中在链中 有至少一个在两个碳原子之间的三键，包括但不限于乙炔基、1-丙炔 基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3- 丁炔基、2-甲基-3-戊炔基、己炔基、和庚炔基。
[0102]在本文中其中烯基或炔基部分作为取代基团的情况中，优选不饱 和键不直接连接于氮、氧或硫部分。
[0103]本文中使用的术语“环烷基”本身或作为另一个基团的一部分是 指包含3到14个、优选3到10个碳原子的环烷基。典型的实例为环 丙基、环丁基、环戊基、和环己基。环烷基还包括双环烷基、多环烷 基、和其它桥接的环烷基。
[0104]本文中使用的术语“环烯基”本身或作为另一个基团的一部分是 指包含3到10个碳原子和1到3个碳-碳双键的环烯基。典型的实例 包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、和环己 二烯基。环烯基还包括双环烯基、多环烯基、和其它桥接的环烯基。
[0105]本文中使用的术语“杂环烷基”本身用于本文或作为另一个基团 的一部分是指包含3到14个环原子的基团，环原子包含碳原子和1、 2、3、或4个氧、氮、或硫杂原子。典型的实例包括但不限于2-四氢 呋喃基、2-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、 1，3，4-噁唑烷-2-基、2，3-二氢噻吩-2-基、4，5-异噁唑啉-3-基、3- 哌啶基、1，3-二噁烷-5-基、4-哌啶基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、 吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、 哌嗪基、奎宁环基、和吗啉基。
[0106]使用的术语“杂环烯基”本身或作为另一个基团的一部分是指包 含3到14个环原子和1、2、或3个双键的基团，环原子包含碳原子 和1、2、3、或4个氧、氮、或硫杂原子。典型的实例优选包括上述 的杂环烷基(具体地为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、 四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、和吗啉基)并且进行修饰以 包含1或2个双键。
[0107]用于本文的术语“亚烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指 无支链的饱和烃链的二基，除非另有陈述，其具有1到15个碳原子、 优选1到10个碳原子、更优选1到6个碳原子。该术语的示例为例如 亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基等。
[0108]用于本文的术语“亚烯基”本身或作为另一个基团的一部分是指 无支链的不饱和烃链的二基，除非另有陈述，其具有2到15个碳原子、 优选2到10个碳原子、更优选2到6个碳原子，并且具有至少1个、 更优选1到6个位置的乙烯基不饱和。该术语的示例为例如亚乙烯基 (-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH2CH＝CH-，-CH＝CHCH2-)等。
[0109]用于本文的术语“亚炔基”本身或作为另一个基团的一部分是指 无支链的不饱和烃链的二基，除非另有陈述，其具有2到15个碳原子、 优选2到10个碳原子、更优选2到6个碳原子，并且具有至少1个、 更优选1到6个位置的乙炔(三键)不饱和。实例包括亚炔基例如亚乙 炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-CH2-C≡C-)等。
[0110]用于本文的术语“亚杂烷基”本身或作为另一个基团的一部分是 指如上定义的亚烷基，其中表示的1到5个碳原子被选自N、O、或S 的杂原子替代(例如，氨基、氧基、硫代、氨基亚甲基(-NHCH2-)、氧 基亚甲基(-OCH2-)等)。实例包括亚烷基氧基、亚烷基氨基、和亚烷硫 基。优选地，其中包含的氧、氮、和硫原子不与其它杂原子形成键。 适合的基团包括亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、 亚庚基氧基、亚乙基氨基、亚丙基氨基、亚丁基氨基、亚戊基氨基、 亚己基氨基、亚庚基氨基、和亚辛基氨基。另外的实例包括 -CH2CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2CH2-NH-CH2-。在杂亚烷基的一个实施方 案中，杂原子还可以占据链终点的任一个但不是两个。
[0111]用于本文的术语“亚杂烯基”如本身或作为另一个基团的一部分 是指上述定义的亚烯基，其中所示的1到5个碳原子被选自N、O、或 S的杂原子替代。实例包括亚烯基氧基、亚烯基氨基、和亚烯基硫代。 优选地，其中包含的氧、氮、和硫原子不与其它杂原子形成键。适合 的基团包括亚亚乙烯基氧基、亚丙烯基氧基、亚丁烯基氧基、亚戊烯 基氧基、亚己烯基氧基、亚乙烯基氨基、亚丙烯基氨基、亚丁烯基氨 基、亚戊烯基氨基、和亚己烯基氨基。在杂亚烯基的一个实施方案中， 杂原子还可以占据链终点的任一个但不是两个。另外，在另一个实施 方案中，杂原子不形成乙烯基键的一部分。
[0112]用于本文的术语“亚杂炔基”如本身或作为另一个基团的一部分 是指上述定义的亚炔基，其中所示的1到5个碳原子被选自N、O、或 S的杂原子替代。实例包括亚炔基氧基、亚炔基氨基、和亚炔硫基。 优选地，其中包含的氧、氮、和硫原子不与其它杂原子形成键。在杂 亚炔基的一个实施方案中，杂原子还可以占据链终点的任一个但不是 两个。另外，杂原子不形成乙烯基键的一部分。
[0113]本文使用的术语“亚环烷基”本身或作为另一个基团的一部分是 指非芳香族的脂环族二价烃基，具有3到15个碳原子，优选3到10 个碳原子。本文中使用的“亚环烷基”的实例包括但不限于环丙基-1，1- 二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己 基-1，4-二基等。另外的实例包括还包含亚烷基的二价基团例如亚甲基 亚环丙基(即，-CH2-亚环丙基-)、亚乙基亚环丙基(即，-CH2CH2-亚环 丙基-)、和亚甲基亚环己基(即，-CH2-亚环己基-)。
[0114]本文使用的术语“亚环烯基”本身或作为另一个基团的一部分是 指被取代的脂环族二价烃基，具有3到15个、优选3到10个碳原子， 和至少一个碳-碳双键。本文中使用的“亚环烯基”的实例包括但不限 于4，5-环亚戊烯基-1，3-二基、3，4-环亚己烯基-1，1-二基等。环亚烯 基另外是指对于环亚烷基定义的并且至少一个单键被双键替代的二价 烃基。双键可以包含在环结构中，或者在可能的时候，双键可位于环 亚烯基的部分的非环部分。
[0115]本文使用的术语“亚杂环烷基”本身或作为另一个基团的一部分 是指如上所述的亚环烷基，其中所示的1到5个碳原子被选自N、O、 或S的杂原子替代。在一个实施方案中，其中包含的氧、氮、和硫原 子不与其它杂原子形成键。适合的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、和吡 咯烷的二价基。其它适合的实例包括亚甲基哌啶基、亚乙基哌啶基、 亚甲基哌嗪基、亚乙基哌嗪基、和亚甲基吗啉基。
[0116]本文使用的术语“亚杂环烯基”本身或作为另一个基团的一部分 是指上述的环亚烯基，其中所示的1到5个碳原子被选自N、O、或S 的杂原子替代。在一个实施方案中，其中包含的氧、氮、和硫原子不 与其它杂原子形成键。
[0117]本文使用的术语“烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分是指 连接于氧原子的任何上述烷基。典型的实例为甲氧基、乙氧基、异丙 基氧基、仲丁基氧基、和叔丁基氧基。
[0118]本文使用的术语“烯氧基”本身或作为另一个基团的一部分是指 连接于氧原子的任何上述烯基。典型的实例包括乙烯基氧基、丙烯基 氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、和己烯基氧基。
[0119]本文使用的术语“芳基”本身或作为另一个基团的一部分是指在 环部分中包含6到14个碳的单环或双环芳香族基团，优选在环部分中 包含6-10个碳。典型的实例包括苯基、萘基、蒽基、或芴基。
[0120]本文使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”本身用于本文或作为 另一个基团的一部分是指具有芳基取代基的上述定义的C1-6烷基，例 如苄基、苯基乙基、或2-萘基甲基。
[0121]本文使用的术语“杂芳基”本身用于本文或作为另一个基团的一 部分是指具有5到14个环原子；环状排列共享的6、10、或14个π 电子；并且包含碳原子和1、2、3、或4个氧、氮、或硫原子的基团。 杂芳基的实例为：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻 蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、 占吨基、吩噻噁基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、 吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、 1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基、4αH-咔唑基、 咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩 嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、和四唑 基。另外的杂芳基描述于A.R.Katritzky和C.W.Rees，eds.， Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions， Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds，Vol.1-8，Pergamon Press，NY(1984)中。
[0122]本文使用的术语“亚烷基二氧基”本身或作为另一个基团的一部 分是指环并且特别是C1-4亚烷基二氧基。亚烷基二氧基可任选地被卤 素取代(特别是氟)。典型的实例包括亚甲基二氧基(-OCH2O-)或二氟亚 甲基二氧基(-OCF2O-)。
[0123]本文使用的术语“卤素”或“卤代”本身或作为另一个基团的一 部分是指氯、溴、氟、或碘。
[0124]本文使用的术语“单烷基胺”或“单烷基氨基”本身或作为另一 个基团的一部分是指其中一个氢被如上定义的烷基代替的NH2。
[0125]本文中使用的术语“二烷基胺”或“二烷基氨基”本身或作为另 一个基团的一部分是指基团NH2，其中两个氢都被如上定义的烷基代 替。
[0126]本文中使用的术语“羟基烷基本身用于本文或作为另一个基团的 一部分是指任何上述烷基，其中其一个或多个氢被一个或多个羟基代 替。
[0127]本文中使用的术语“酰基氨基”是指式-NRaC(O)Rb的部分，其中 Ra和Rb独立地为氢或如上定义的烷基。
[0128]本文中使用的术语“卤代烷基”本身或作为另一个基团的一部分 是指任何上述烷基，其中其一个或多个氢被一个或多个卤代部分代替。 典型的实例包括氟甲基、三氟甲基、三氯乙基、和三氟乙基。
[0129]本文中使用的术语“卤代烯基”本身或作为另一个基团的一部分 是指任何上述烯基，其中其一个或多个氢被一个或多个卤代部分代替。 典型的实例包括氟乙烯基、二氟乙烯基、和三氯乙烯基。
[0130]本文中使用的术语“羧基烷基”本身或作为另一个基团的一部分 是指任何上述烷基，其中其一个或多个氢被一个或多个羧酸部分代替。
[0131]本文中使用的术语“杂原子”是指氧原子(“O”)、硫原子(“S”) 或氮原子(“N”)。应该认识到，当杂原子为氮时，其可形成NRaRb部 分，其中Ra和Rb彼此独立地为氢或烷基，或与它们结合的氮一起形成 饱和或不饱和的5、6、或7元环。
[0132]术语“氧基”是指氧(O)原子。
[0133]术语“硫(代)”是指硫(S)原子。
[0134]通常并且除非另外指出，本文中使用的措辞“任选被取代的”是 指任选被一个或多个取代基取代的基团，所述取代基独立地选自氨基、 羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6 环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、C6-10芳基、5-10元 杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6 烷氧基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C2-6)烯基、C6-10芳基 (C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基 烷氧基、苯甲酰氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基 羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基 (C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6) 烷氧基、C2-10单(羧基烷基)氨基、双(C2-10羧基烷基)氨基、氨基羰基、 C6-14芳基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6炔基磺 酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、 C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰氨基、 C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷 基、和羧基(C1-6)烷基氨基。
[0135]当措辞“任选被取代的”用于烷基、烯基、或炔基时，措辞“任 选被取代的”是指所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代 基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C3-6环烷基、C3-6 环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6 烷氧基、C3-6烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6) 烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C2-6)烯基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、 C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、苯甲 酰氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6 烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、 单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单 (羧基烷基)氨基、双(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳基(C1-6)烷氧基羰基、 C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10 芳基(C1-6)烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳 基磺酰氨基、C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰氨基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰 基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6)烷基氨基。
[0136]尽管没有为上述使用的每个术语提供详尽的定义，但是每个术语 都可由本领域技术人员理解。
[0137]如上述在某些实施方案中定义的，连接基团L1和L2可以是包含 1-10个碳原子和/或杂原子并且任选被取代的连接基团。该理解意味 着该连接基团可包含碳原子和杂原子的任何组合，使得碳原子和杂原 子数的总和(不包括任何任选的取代基)等于1到10的整数。因此，根 据本发明，适合的连接基团可包括但不一定限于：包含1个碳原子(例 如，CH2)的连接基团；包含1个杂原子(例如，O)的连接基团；包含五 个碳原子的连接基团(例如，CH2CH2CH2CH2CH2)；包含3个碳原子和2个 杂原子的连接基团(例如，OCH2CH2NHCH2)；包含10个碳原子的连接基 团；或包含九个碳原子和1个杂原子的连接基团。
[0138]如上所述，上述化合物可用于抑制味觉调节蛋白。这种抑制可为 体外或体内的。与用于体外相比，用于抑制味觉调节蛋白的式I的化 合物或上述的任何具体的亚组、亚类或具体的化合物在用于体内时的 量不必须相同。在用于在体内抑制味觉调节蛋白时，各种因素例如特 定化合物的药代动力学和药效学可能要求较大或较小量的式I的化合 物或上述的任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。因此，本发明 的一个方面为抑制味觉调节蛋白的方法，包括使味觉调节蛋白接触式 I的化合物或上述的任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。在本 发明这个方面的一个实施方案中，该方法包括使细胞接触式I的化合 物或上述的任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物，其中所述细胞 表达所述味觉调节蛋白。在本发明的另一个实施方案中，该方法包括 对受试者给予足以抑制味觉调节蛋白的量的式I的化合物或上述的任 何具体的亚组、亚类、或具体的化合物，其中所述受试者具有或表达 所述味觉调节蛋白。此外，当口服给予时，该化合物可由唾液分散或 稀释。
[0139]举例来说，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，包括使所述蛋 白接触式I的化合物或上述的任何具体的亚类和具体的化合物，并且 抑制蛋白质至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、 或95％，或约50％到约99％。在另一个实施方案中，该方法包括使所述 蛋白接触式I的化合物或上述的任何具体的亚类和具体的化合物，并 且抑制蛋白约10％到约50％。在另一个实施方案中，本发明涉及抑制味 觉调节蛋白的方法，包括使所述蛋白接触式I的化合物或上述的任何 具体的亚类和具体的化合物，并且抑制蛋白质至少约10％、20％、30％、 40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或约50％到约99％，或做为 选择抑制蛋白约10％到约50％，并且其中所述味觉调节蛋白为天然存在 的味觉调节蛋白。在另一个实施方案中，本发明涉及抑制味觉调节蛋 白的方法，包括使所述蛋白接触式I的化合物或上述的任何具体的亚 类和具体的化合物，并且抑制蛋白质至少约10％、20％、30％、40％、50％、 60％、70％、80％、90％、或95％，或约50％到约99％，或做为选择抑制蛋 白约10％到约50％，并且其中所述味觉调节蛋白为天然存在的人味觉调 节蛋白。
[0140]可使用提供期望抑制程度的式I化合物的任何量。例如，式I的 化合物可以约0.1μM到约1,000μM的浓度使用，用以抑制味觉调节 蛋白。或者，可使用约1、10或100μM浓度的式I的化合物抑制味觉 调节蛋白。在某些实施方案中，以约0.001到100mg每公斤体重每天、 优选约0.01到约25mg/kg体重每天的基础提供的单个剂量或二到四 个分开的日剂量是适合的。优选将物质口服给予，但是还可以采用非 胃肠道途径，例如皮下、肌肉内、静脉内或腹膜内途径或任何其它适 合的递送系统如鼻内或透皮途径。
[0141]如本文中使用的，术语“抑制”及其语法上的变体是指妨碍正常 活性。例如，抑制味觉调节蛋白意味着妨碍味觉调节蛋白的正常活性。 抑制包括但不限于调节、改变、灭火等。
[0142]如本文中使用的，措辞“味觉调节蛋白”是指TRPM5蛋白，并且 包括天然和重组生产的TRPM5蛋白；所述蛋白的天然的、合成的、和 重组的生物学活性的多肽片段；所述蛋白或其片段的生物学活性的多 肽变体，包括杂合的融合蛋白质和二聚体；所述蛋白或其片段或变体 的生物学活性的多肽类似物，包括半胱氨酸取代的类似物。味觉调节 蛋白可为非人类蛋白，例如非人类的哺乳动物蛋白，或者，在其它实 施方案中为非人类蛋白，例如但不限于牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、 鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、猴、或豚鼠的味觉调节蛋白。味觉 调节蛋白可通过本领域已知的任何方法生成和/或分离。味觉调节蛋白 的实例和生产该蛋白的方法公开在例如，Liu和Liman，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 100：15160-15165(2003)；D.Prawitt等人，Proc. Nat′l Acad.Sci.USA 100：15166-71(2003)；和Ulrich，N.D.等人， Cell Calcium 37：267-278(2005)中，每个文献都被全文并入本文作 为参考。
[0143]同系物为可以包括一个或多个氨基酸取代、缺失、或附加的蛋白， 得自自然突变或人类处理。因此，举例来说，味觉调节蛋白可以包括 一个或多个氨基酸置换、缺失或附加，得自自然突变或人类处理。如 所述的，优选改变的是次要性质的改变，例如不会显著地影响蛋白的 折叠或活性的保守型氨基酸取代。
[0144]可根据本发明的被抑制的不同的味觉调节蛋白包括非保守性修饰 (例如，取代)。本文中使用的“非保守性”修饰是指其中野生型残基 和突变型残基在一种或多种物理特性方面明显不同的修饰，包括疏水 性、电荷、大小和形状。例如，从极性残基修饰为非极性残基，或反 之亦然；从带正电荷的残基修饰为带负电荷的残基，或反之亦然；从 大的残基修饰为小的残基或反之亦然，都是非保守性修饰。例如，可 进行取代，其更显著地影响：改变区域中多肽主链的结构，例如α- 螺旋或β-片状结构、目标部位的分子的电荷或疏水性、或侧链的体积。 通常预期使多肽性质产生最大改变的取代是以下的那些：(a)亲水性残 基例如，丝氨酰基或苏氨酰基被取代为疏水性残基例如，亮氨酰基、 异亮氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基、或丙氨酰基；(b)半胱氨酸或脯 氨酸置换为其它残基；(c)具有正电性侧链的残基例如，赖氨酰基、精 氨酰基、或组氨酰基被置换为负电性残基，例如谷氨酰基或天冬氨酰 基；或(d)具有体积大的侧链的残基例如，苯丙氨酸被置换为没有侧链 的残基或被没有侧链的残基例如，甘氨酸。在一个实施方案中，根据 本发明使用的不同的味觉调节蛋白具有至少一个非保守性修饰。
[0145]在其它实施方案中，本发明的方法包括抑制非人类蛋白的味觉调 节蛋白，例如但不限于牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、 小鼠、大鼠、兔、猴、或豚鼠的味觉调节蛋白。
[0146]本发明的另外的方面为抑制味觉感受器细胞去极化的方法，包括 使味觉感受器细胞接触式I的化合物或上述的具体的亚组、亚类、或 具体的化合物。例如，式I的化合物可以通过不同于抑制味觉感受器 蛋白的机理或除抑制味觉感受器蛋白的机理之外的机理抑制味觉感受 器细胞的去极化。在本发明的这个方面的一个实施方案中，该方法包 括使味觉感受器细胞接触式I的化合物或上述的具体的亚组、亚类、 或具体的化合物，其中所述味觉感受器细胞可以检测甜、苦、酸、咸、 或香的味道。在本发明的另一个实施方案中，该方法包括对受试者给 予足以抑制味觉感受器细胞去极化的量的式I的化合物或上述的具体 的亚组、亚类、或具体的化合物。此外，当口服给予时，该化合物可 由唾液分散或稀释。
[0147]举例来说，本发明涉及抑制味觉感受器细胞去极化的方法，包括 使所述味觉感受器细胞接触式I的化合物或上述的具体的亚类、和具 体的化合物，并且抑制味觉感受器细胞的去极化至少约10％、20％、30％、 40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或者约60％到约99％，或可 选择地约30％到约75％。在另一个实施方案中，本发明涉及抑制味觉感 受器细胞去极化的方法，包括使所述蛋白接触式I的化合物或上述的 任何具体的亚类和具体的化合物，并且抑制味觉感受器细胞至少约 10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或约50％ 到约99％，或可选择地抑制味觉感受器细胞约20％到约60％，并且其中 所述味觉感受器细胞为天然存在的味觉调节蛋白。在另一个实施方案 中，本发明涉及抑制味觉感受器细胞的方法，包括使所述蛋白接触式 I的化合物或上述的任何具体的亚类或具体的化合物，并且抑制味觉 感受器细胞至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、 或95％，或约50％到约99％，或可选择地约40％到约80％，并且其中所 述味觉感受器细胞为人类味觉感受器细胞。
[0148]可使用提供期望抑制程度的式I化合物的任何量。例如，式I的 化合物可以以约0.1μM到约1,000μM的浓度使用，以抑制味觉感受 器细胞。或者，可使用约1μM、50μM、或100μM的浓度的式I化合 物以抑制味觉感受器细胞的去极化。
[0149]在某些实施方案中，以约0.001到100mg每公斤体重每天、优选 约0.01到约25mg/kg体重每天的基础提供的单个剂量或二到四个分 开的日剂量是适合的。当在体内抑制味觉感受器细胞时，式I的化合 物优选口服给予。
[0150]在本发明这个方面的一个实施方案中，该方法包括使味觉感受器 细胞接触式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合 物，其中所述味觉感受器细胞可以检测甜、苦、酸、咸或香的味道。 在本发明的另一个实施方案中，该方法包括对受试者给予足以抑制味 觉感受器细胞去极化的量的式I的化合物或上述的具体的亚组、亚类、 或具体的化合物。此外，当口服给予时，该化合物可由唾液分散或稀 释。
[0151]在另一个实施方案中，式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚 类或具体的化合物可用于抑制味道，例如食物产品中的不受欢迎的味 道。具有不受欢迎的味道的食物产品的实例包括但不必限于柑桔类水 果例如葡萄柚、橙、和柠檬；蔬菜例如番茄、辣椒、芹菜、瓜、胡萝 卜、马铃薯和芦笋；调味品或调味材料，例如酱油和红辣椒；大豆制 品、鱼制品、肉和加工过的肉；乳制品例如奶酪；面包和蛋糕；和甜 食例如糖果、口香糖和巧克力。本发明考虑的食物产品的其它实例如 以下和贯穿本说明书所述。
[0152]可以进行该方法，使得要被抑制的食物产品的味道被式I的化合 物抑制至少约10％、20％、20％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或 95％，或者约60％到约99％，或做为选择约20％到约50％。因此，在更具 体的实施方案中，该方法包括给予包括一种或多种食物成分和一种或 多种式I的化合物的食物产品，其中一种或多种式I的化合物以足以 抑制食物产品产生的苦味的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、 70％、80％、90％、或95％、或约60％到约99％、或做为选择约30％到约 70％的量存在。当然，在其它实施方案中，可以将味道抑制到不同的程 度。
[0153]可使用提供期望味道抑制程度的式I化合物的任何量。例如，式 I的化合物可以以约0.1μM到约5,000μM的浓度使用以抑制苦味。 或者，可使用约1μM、100μM、或500μM的浓度的式I的化合物以 抑制甜味。
[0154]食物产品还可以包括饮料。具有不受欢迎的或不希望有的味道的 饮料的实例包括但不限于柑桔类水果和蔬菜的果汁、大豆、牛奶、咖 啡、可可粉、红茶、绿茶、发酵茶、半发酵茶、提神饮料、饮料和牛 奶。在某些实施方案中，式I的化合物或上述的任何具体的亚组、亚 类、或具体的化合物的抑制味道有效量为约0.01到约5.0克每100mL。 在其它实施方案中，式I的化合物或上述的任何具体的亚组、亚类、 或具体的化合物的抑制味道有效量为约0.5到约2克每100mL。或者， 将式I的化合物或上述的任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物以 约1克每100mL的量给予。
[0155]本发明的方法在其各种实施方案中可用于抑制一种或多种选自 甜、苦、酸、咸或香的味道。优选地，本发明的方法抑制苦味和/或甜 味。
[0156]如本文中使用的，措辞“抑制味道”及其语法上的变体例如“味 道抑制”和“抑制味道”是指妨碍味道的感觉。通过应用本发明，可 以以较小的程度感觉味道或根本感觉不到。
[0157]本发明的另外的方面为抑制药物组合物的味道的方法，包括对接 受该药物组合物的受试者给予式I的化合物或上述的具体的亚组、亚 类、或具体的化合物。式I的化合物可与作为单独组合物的药物组合 物一起给予，例如同时或顺序给予。式I的化合物可以在产生要被抑 制味道的药物制剂之前给予。或者，可以将式I的化合物作为药物组 合物的组分给予。
[0158]举例来说，可以进行该方法，使得要被式I的化合物抑制的味道 被抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或 95％，或者约60％到约99％，或做为选择约25％到约50％。因此，在更具 体的实施方案中，该方法包括给予包括药学活性剂、任选的一种或多 种赋形剂、和一种或多种式I的化合物的药物组合物，其中一种或多 种式I的化合物以足以抑制药学活性剂产生的苦味的至少约10％、20％、 30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或约60％到约99％、 或做为选择约30％到约60％的量存在。在另一个实施方案中，式I的化 合物以相对于药剂为约10∶1到约1∶10的比例给予。
[0159]作为另外的实例，抑制药物组合物的味道的方法可以包括抑制由 选自以下的一种或多种药物产生的味道，包括清热药、镇痛药、缓泻 药、食欲抑制剂、抗酸剂、止喘药、抗利尿剂、针对胃肠气胀的药物、 抗偏头痛药、精神药理学药物(psychopharmacological agents)、解 痉药、镇静剂、抗运动机能亢奋药(antihyperkinetics)、镇定剂、抗 组胺剂、解充血药、β-受体阻断剂、用于酒精戒断的药物、镇咳药、 氟增补剂、局部抗生素、皮质类固醇增补剂、抗甲状腺肿形成剂、抗 癫痫剂、针对脱水的药物、防腐剂、NSAID、胃肠道活性剂、生物碱、 微量元素增补剂、离子交换树脂、胆固醇抑制剂、降脂质剂、抗心律 失常药、和祛痰药。根据本发明方法的药物组合物的另外的具体实例 描述如下。
[0160]另外，抑制药物组合物味道的方法可以包括抑制由反恐药物产生 的味道。由于恐怖分子袭击例如化学武器、核武器或生物武器袭击的 危险增加，预期未来反恐药物的应用会增加。反恐药物包括可用于抵 抗可用于恐怖分子攻击的药物的那些药物。已经用于恐怖分子行动或 被认为是可用于执行未来的恐怖分子行动的药物包括蓖麻毒素、沙林、 放射性试剂和材料、和炭疽。抵抗这些试剂的药物可用作反恐药物。 这种反恐药物包括但不限于抗生素，例如环丙沙星和强力霉素；碘化 钾；和抗病毒剂。因此，在本发明的一个实施方案中，可以进行该方 法，使得反恐药物(例如，抗生素，例如环丙沙星和强力霉素；碘化钾； 或抗病毒剂)的味道被式I的化合物抑制至少约10％、20％、30％、40％、 50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或者约60％到约99％，或做为选 择约25％到约50％。在另一个实施方案中，式I的化合物以相对于反恐 药物为约10∶1到约1∶10的比例给予。
[0161]在另一个实施方案中，式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚 类或具体的化合物可用于抑制营养药组合物的不受欢迎的味道。具有 不受欢迎的味道的营养药组合物的实例包括但不一定限于用于治疗营 养缺乏、创伤、外科手术、克罗恩氏病、肾病、高血压、肥胖症等、 用于提高运动成绩、用于肌肉增强或用于一般幸福感或用于先天性代 谢缺陷例如苯丙酮酸尿症的肠营养产品。特别地，这种营养药制剂可 以包含一种或多种氨基酸，其具有苦的或金属性的味道或余味。这会 在氨基酸包括但不限于选自亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、赖氨酸、蛋 氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸的L异构体的 必需氨基酸。根据本发明方法的营养补充组合物的另外的具体实例描 述如下。
[0162]举例来说，可进行该方法，使得被式I的化合物抑制的味道被抑 制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、 或约60％到约99％、或做为选择约20％到约50％。因此，在更具体的实 施方案中，该方法给予包括营养补充剂、任选的一种或多种赋形剂、 和一种或多种式I的化合物的营养补充组合物，其中一种或多种式I 的化合物以足以抑制由营养补充剂产生的不期望的味道至少约10％、 20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或约60％到约 99％、或做为选择约10％到约50％的量存在。
[0163]可以将式I的化合物并入医疗和/或牙科组合物中。用于诊断程序 的某些组合物具有使人不愉快的味道，例如造影剂和局部口服麻醉剂。 本发明的抑制剂可用于通过改善组合物的味道而改善经历这种过程的 受试者的舒适性。另外，可以将本发明的抑制剂并入药物组合物，包 括片剂和液体，用以改善它们的香味和改善患者顺从性，特别是在患 者为儿童或非人动物时。
[0164]在另一个实施方案中，式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚 类或具体的化合物用于抑制化妆品产品的味道。例如，但不用于限制， 可以将式I的化合物并入面霜、口红、润唇膏等。另外，式I的化合 物或上述的任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物可用于抑制唇膏 的令人不愉快的味道，例如或Burt′s唇膏。
[0165]另外，可以将式I的化合物或上述的任何具体的亚组、亚类、或 具体的化合物并入那些不是常规的食物、药物或化妆品，但是可接触 味觉膜的组合物。其实例包括但不限于香皂、洗发剂、牙膏、牙科粘 胶、和邮票和信封表面上的胶水。因此，本发明还包括根据常规的方 法制备那些不是常规的食物、药物、或化妆品，但是可能接触味觉膜 的组合物的方法，其中改进指出在于向所述组合物加入式I的化合物。
[0166]在另一个实施方案中，式I的化合物或上述的任何具体的亚组、 亚类、或具体的化合物用于抑制与以下一种或多种有关的苦味：苦味 的药物生物碱，例如对乙酰氨基酚、氨苄西林、氯苯那敏、克拉霉素、 多西拉敏、愈创甘油醚、布洛芬、盐酸pseudoephidrine、和雷尼替 丁；苦味的药物金属盐，例如含锌的生物粘合剂(牙科粘胶)、苦味的 维生素、食物的苦味组分例如肌酸、柠檬苦素、柚苷、quinizolate、 和饮料的苦味组分例如咖啡因、和律草酮。在一个实施方案中，使用 的式I的化合物的浓度为0.01mM到20mM，并且可以取决于使用的苦 味化合物的量及其苦味而改变。
[0167]在另一个实施方案中，本发明涉及抑制用于给予驯养动物的兽用 产品的味道的方法，兽用产品例如兽用药物、兽用食物产品、兽用增 补剂等。在优选实施方案中，式I的化合物或上述的任何具体的亚组、 亚类、或具体的化合物用于抑制给予猫或狗的兽用产品的味道。
[0168]在一个实施方案中，在本文中所述的每一种抑制味道的方法中， 将式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物以抑 制所述味道的有效量给予。作为非限制性实例，在一个实施方案中给 予的式I的化合物或上述的任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物 的抑制味道的有效量为约0.01到约5.0克每100mL。
[0169]在其它实施方案中，在本文中所述的抑制味道的方法中，将式I 的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物以抑制所述 味道的有效量与一种或多种味道抑制剂组合给予。例如，在抑制液体 药物组合物的苦味的方法中，组合物包括式I的化合物和另一种味道 抑制剂，其中式I的化合物的量为在没有其它味道抑制剂的存在下抑 制苦味所需量的约25％到约75％。
[0170]在另一个实施方案中，本发明涉及降低食物的可口性和/或减少食 物摄入的方法，包括对需要这种治疗的受试者给予足以降低食物的可 口性和/或减少食物摄入的量的一种或多种式I的化合物或上述的任 何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。调节蛋白剔除小鼠已经表现 出减弱的对蔗糖、人工甜味料和香味的味道偏好，和减弱的对苦味溶 液的味道反感。参见Zhang等人，Cell 112：293-301(2003)。因此， 根据本发明，可将式I的化合物、或上述的任何具体的亚组、亚类、 或具体的化合物给予受试者，使得所述受试者体验到的食物的可口性 降低。不限于理论，认为降低的食物可口性可以导致受试者摄入较少 的食物。因此，在某些实施方案中，通过对受试者给予式I的化合物 或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物，受试者与没有被给 予式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物时相 比将消耗降低量的食物。在某些实施方案中，通过对受试者给予式I 的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物，受试者具 有与没有被给予式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体 的化合物时的热量摄入相比，降低的热量摄入。在其它实施方案中， 对受试者给予式I的化合物或上述的任何具体的亚组、亚类、或具体 的化合物可以是促进或帮助重量减轻的饮食方法。
[0171]在上述方法的每个实施方案中，该方法的受试者，除非以其它方 式限制，可为需要该方法的特定治疗或效果的任何动物。这种动物包 括但不限于牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、 兔、猴、或豚鼠的味觉调节蛋白。在其它实施方案中，动物为家畜动 物、驯养的动物、或作为宠物养动物。在具体的实施方案中，要求保 护的方法的受试者为人。
[0172]此外，在本文中所述方法的每个实施方案中，式I分化合物可以 以与被认为引起不希望有的味道(例如苦味或甜味)的药物的不同比例 使用。例如，式I的化合物可以以相对于被认为引起不希望有的味道 的药物为约1000∶1到约1∶1000的摩尔比给予，或者做为选择以约 500∶1、约200∶1、约10∶1、约1∶1、约1∶10、约1∶200、或约1∶500 的摩尔比给予。在另一个实例中，本发明涉及抑制药物组合物的苦味 的方法，包括对需要这种方法的受试者给予药物组合物和式I的化合 物，其中药物组合物包括药学活性剂和任选的一种或多种赋形剂，并 且其中式I的化合物作为药物组合物的组分给予或作为单独的剂型给 予，其中式I的化合物与药学活性剂的摩尔比为约1000∶1到约 1∶1000，或者做为选择，以约500∶1、约200∶1、约10∶1、约1∶1、约 1∶10、约1∶200、或约1∶500的摩尔比给予。应该理解，可以在本文 中所述的每个实施方案中使用式I的化合物的不同范围和量，如果优 选，可进行调整。
组合物
组合物
[0173]本发明还涉及各种有用的组合物，其包括式I的化合物或其生理 学可接受的盐。
[0174]在一个方面中，本发明涉及包括如上定义的式I的化合物和一种 或多种药学可接受载体的药物组合物，式I的化合物包括上述的任何 具体的实施方案、亚类、或物类。优选的本发明的组合物是包含选自 上述一个或多个实施方案的化合物和一种或多种药学可接受赋形剂的 药物组合物。包含一种或多种式I的化合物或上述的任何具体的亚组、 亚类、或具体的化合物的药物组合物可用于配制包含一种或多种活性 剂(其发挥不同于味道抑制和/或抑制味觉调节蛋白的生物效果作用) 的药物。
[0175]优选药物组合物另外包含一种或多种发挥生物作用的活性剂。这 种活性剂包含具有不同于味道抑制的活性的药物和生物药剂。这种活 性剂为本领域中公知的。参见，例如，The Physician′s Desk Reference。这种组合物可以根据本领域已知的方法制备，例如在 Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.、 Easton，Pa.、USA中所述的。在一个实施方案中，这种活性剂包括支 气管扩张药、减食欲剂、抗组胺剂、营养增补剂、缓泻药、镇痛药、 麻醉剂、抗酸药、H2-受体拮抗体、抗胆碱能药、止泻药、粘浆药、镇 咳药、止恶心药、抗微生物剂、抗菌药物、抗真菌药、抗病毒药、祛 痰药、消炎药、清热药、及其混合物。本发明的药物组合物可以包含 一种或多种如上所述的式I的化合物、或上述的任何具体的亚组、亚 类、或具体的化合物；具有苦味的活性剂；和任选的一种或多种药学 可接受载体。
[0176]在另一个实施方案中，活性剂选自解热镇痛药，例如，布洛芬、 对乙酰胺基酚、或阿司匹林；缓泻药，例如，酚酞丁二酸二辛酯磺酸钠； 食欲抑制剂，例如，苯丙胺、苯丙醇胺、盐酸去甲麻黄碱、或咖啡因； 抗酸剂，例如，碳酸钙；止喘药，例如，茶碱；抗利尿剂，例如，盐 酸地芬诺酯；针对胃肠气胀的药物，例如，simethecon；偏头痛药， 例如，酒石酸麦角胺；精神药理学药物，例如，haloperidol；解痉药 或镇静剂，例如，苯巴比妥；运动机能亢奋剂，例如，甲基多巴或哌 甲酯；镇定剂，例如，苯二氮杂类(benzodiazepines)、 hydroxinmeprobramates或吩噻嗪类；抗组胺剂，例如，阿司咪唑、 马来酸氯苯那敏、马来酸pyridamine、琥珀酸doxlamine、马来酸 bromopheniramine、柠檬酸苯托沙敏、盐酸chlorocyclizine、马来 酸非利拉明、和酒石酸芬宁胺；解充血药，例如，盐酸去甲麻黄碱， 盐酸苯肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、苯丙醇胺酒石酸氢 盐和麻黄碱；β-受体阻断剂，例如，propanolol；酒精戒断药物，例 如，双硫仑；镇咳药，例如，氨苯乙酯、右美沙芬、氢溴酸右甲吗喃、 那可丁、咳必清、和盐酸氯苯达诺、氟增补剂，例如，氟化钠；局部 抗生素，例如，四环素或cleocine；皮质类固醇增补剂，例如，泼尼 松或氢化泼尼松；针对甲状腺肿形成的药物，例如，秋水仙碱或别嘌 醇；抗癫痫药，例如，苯妥英钠；针对脱水的药物，例如，电解质增 补剂；防腐剂，例如，西吡氯铵；NSAID，例如，对乙酰氨基酚、布洛 芬、萘普生、或其盐；胃肠道活性剂，例如，洛哌丁胺和法莫替丁； 各种生物碱，例如，磷酸可待因、硫酸可待因、或吗啡；微量元素增 补剂，例如，氯化钠、氯化锌、碳酸钙、氧化镁、和其它碱金属盐和 碱土金属盐；维生素；离子交换树脂，例如，考来烯胺；胆固醇抑制 剂和降脂质物质；抗心律失常药，例如，N-乙酰基普鲁卡因酰胺；和 祛痰药，例如，愈创甘油醚。
[0177]具有特别令人不愉快的味道的活性物质包括抗菌剂例如环丙沙 星、氧氟沙星、和培氟沙星，抗癫痫药例如唑尼沙胺；大环内酯类抗 生素例如红霉素；β-内酰胺抗生素例如青霉素和头孢菌素；影响精神 的活性物质例如氯丙嗪；活性物质例如sulpyrine；和针对溃疡的药 物，例如西咪替丁。
[0178]在另一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种的式I的化合 物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物；和至少一种氨基 酸，例如选自的甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨 酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L- 赖氨酸、L-蛋氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、 L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、肌酸、及其混合物。
[0179]在另一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种的式I的化合 物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物；表现出不同于味 道抑制的活性的生物活性剂；和至少一种氨基酸，例如选自的甘氨酸、 L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰 胺、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-鸟 氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L- 酪氨酸、L-缬氨酸、肌酸、及其混合物。
[0180]本发明的药物组合物可以为任何适合的形式，以实现它们的预定 目的。然而，优选地，组合物为可以面颊或口服给药的组合物。或者， 药物组合物可为口腔或鼻喷雾剂。
[0181]本发明的药物组合物可以为适合于给予可以体验一种或多种式I 的化合物、或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物的有益效 果的任何动物的任何形式。在这种动物中最重要的是人类，但是本发 明不是如此限制的。其它适合的动物包括犬科、猫科、狗、猫、家畜、 马、牛、羊等。如本文中使用的，兽用组合物是指适合于非人类动物 的药物组合物。这种兽用组合物为本领域已知的。
[0182]本发明的药物制剂可以使用已知的方法生产，例如通过常规的混 合、造粒、糖衣丸生产、溶解、或冻干工艺。因此，口服使用的药物 制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂合并，在加入适合的助剂(如 果期望或需要)之后任选地研磨得到的混合物并且处理颗粒的混合物， 以得到片剂或糖衣丸芯。
[0183]药物赋形剂为本领域中公知的。适合的赋形剂包括填料例如糖类， 例如，乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制备物和/或磷酸钙，例 如，磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，例如，淀粉糊，使用例如， 玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤 维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、和/或聚乙烯基吡咯 烷酮。如果期望，可以加入崩解剂，例如上述的淀粉和另外的羧基甲 基淀粉、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，例如海 藻酸钠。最重要的助剂是流动调节剂和润滑剂，例如，二氧化硅、滑 石粉、硬脂酸或其盐(例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙)、和/或聚乙二醇。 提供的糖衣丸芯具有适当的包衣，如果期望，所述包衣可为抗胃液的。 为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石粉、 聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化钛、涂漆溶液和适合的有 机的溶剂或溶剂混合物。为了产生抗胃液的包衣，使用适合的纤维素 制备物的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟基丙基甲基纤维素 邻苯二甲酸酯。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或颜料，例如用 于辨认或为了表征活性化合物剂量的组合。
[0184]用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、悬浮液、 糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可以包含通常用于本领域 的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、增溶剂、和乳化剂，例如乙 醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3- 丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、 橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨 糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
[0185]除活性化合物之外，悬浮液可以包含助悬剂，诸如例如乙氧基化 的异硬脂醇、聚氧乙烯基山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、 aluminum metahydroxide、膨润土、琼脂、和黄蓍胶、及其混合物。
[0186]在另外的实施方案中，本发明涉及包含一种或多种式I的化合物 和一种或多种生物活性剂的咀嚼片。咀嚼片为本领域中公知的。参见， 例如，美国专利4,684,534和6,060,078其每个都被全文并入本文作 为参考。在咀嚼片中可以包含任何种类的药物，优选苦味的药物、天 然的植物提取物或其它有机化合物。更优选地，可以在核心中包含维 生素例如维生素A、维生素B、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生 素C、维生素E和维生素K；天然的植物提取物例如Sohgunjung-tang 提取物、Sipchundaebo-tang提取物、和Eleutherococcus senticosus 提取物；有机化合物例如茶苯海明、meclazine、对乙酰胺基酚、阿司 匹林、苯丙醇胺、和西吡氯铵；或胃肠道药物例如干燥的氢氧化铝凝 胶、多潘立酮、可溶性薁、L-谷氨酰胺和铝碳酸镁。
[0187]在另一个实施方案中，本发明涉及口服崩解的组合物，其中所述 口服崩解的组合物另外包含一种或多种式I的化合物或上述任何具体 的亚组、亚类、或具体的化合物。口服崩解片为本领域中公知的。参 见，例如，美国专利6,368,625和6,316,029，其每个都被全文并入 本文作为参考。
[0188]在另一个实施方案中，本发明涉及鼻组合物，其另外包括一种或 多种式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。 鼻喷雾剂为本领域中公知的。参见，例如，美国专利6,187,332。向 鼻喷雾剂加入一种或多种式I的化合物可以减少对涉及鼻喷雾剂组合 物的令人不愉快的味道的体验。作为非限制性实例，本发明的鼻喷雾 剂包括水(例如95-98重量％)、柠檬酸盐(例如0.02M柠檬酸根阴离子 到0.06M柠檬酸根阴离子)、式I的化合物、和任选的磷酸盐(例如0.03 M磷酸盐到0.09M磷酸盐)。
[0189]在另一个实施方案中，本发明涉及固体剂型，包括水和/或唾液活 化的泡腾颗粒(例如具有可控制的发泡速率的泡腾颗粒)、和式I的化 合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。泡腾组合物可 以另外包括药学活性化合物。泡腾药物组合物为本领域中公知的。参 见，例如，美国专利6,649,186，其被全文并入本文作为参考。泡腾 组合物可用于药用、兽用、园艺、家用、食物、厨房、杀虫、农用、 化妆品、除莠、工业、清洁、甜食和调味的应用。结合有包含式I化 合物的泡腾组合物的制剂可以另外包含一种或多种另外的助剂和/或 活性成分，其可以选自本领域已知的那些，包括调味剂、稀释剂、颜 料、粘合剂、填料、表面活性剂、崩解剂、稳定剂、压缩介质、和非 泡腾崩解剂。
[0190]在另一个实施方案中，本发明涉及膜状或晶片状药物组合物，其 包括式I的化合物或上述任何的具体的亚组、亚类、或具体的化合物， 并且能够崩解。这种膜状或晶片状药物组合物可以配置为例如迅速崩 解的给药形式，例如，在1秒直到3分钟的时间段内崩解的给药形式； 或为缓慢崩解的给药形式，例如，在3到15分钟内崩解的给药形式。
[0191]上述崩解时间可以通过使用例如，具有不同崩解特征或溶解度特 征的基质形成的聚合物设置为上述范围内。因此，通过将相应的聚合 物组分混合，可以调节崩解时间。另外，已知崩解剂为可以将水“吸 引”到基质中并且引起基质从内部进裂。因此，本发明的某些实施方 案包括用于调节崩解时间的这种崩解剂。
[0192]适合用于膜状或晶片状药物组合物的聚合物包括纤维素衍生物、 聚乙烯醇(例如，MOWIOLTM)、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素 醚例如乙基纤维素、以及聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、聚甲基丙烯酸 酯、聚甲基丙烯酸甲酯和上述聚合物的衍生物和共聚物。
[0193]在某些实施方案中，本发明的膜状或晶片状药物组合物的总厚度 优选为5μm直到10mm，优选30μm到2mm，特别优选0.1mm到1mm。 药物制剂可为圆形、卵形、椭圆形、三角形、四边形、或多边形的形 状，但是它们也可以具有任何圆的形状。
[0194]在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含在包围胶基质 制剂的包衣中包含的药物或试剂，并且另外包括抑制味道量的式I的 化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。优选地，包 衣占整个产品的至少50重量％。在核心被咀嚼时，药物或试剂被释放 到唾液中。参见，例如，美国专利6,773,716，其被全文并入本文作 为参考，其公开了在包围胶基质制剂包衣中包含适合的药物或试剂。 可以将一种或多种式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具 体的化合物用于制备包衣。任选地，组合物可以另外包括高强度的甜 味剂和适当的香料。已经发现，相对于可能具有涩味或苦味的某些药 物或试剂，通过向制剂加入抑制剂，可以提供更加适口的制剂，包括 药物。在这方面，即使例如粉末形式的药物可能具有苦味或具有令人 不快的味道，但是包括抑制剂的作为本发明的包衣的基质提供具有可 接受的药用性质的产品。式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、 或具体的化合物可以以不同的量存在，例如约30％、50％、75％、或90％。 在另一个实施方案中，式I的化合物可以以约30％到约99％的量存在。 在其它实施方案中，式I的化合物以约1％到约30％存在。
[0195]在另外的实施方案中，本发明涉及制备改进组合物的方法，所述 组合物包含在包围胶基质制剂的包衣中包含的药物或试剂，其中的改 进包括向围绕胶基质制剂的包衣加入式I的化合物或上述任何具体的 亚组、亚类、或具体的化合物。式I的化合物可以以不同的量加入， 例如约30％、50％、75％、80％、或90％，或约10％到约90％。在其它实施 方案中，式I的化合物以约1％到约30％存在。
[0196]在另外的实施方案中，本发明涉及适合于气雾剂给药的药物组合 物，其包括式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化 合物，和适合的载体。气雾剂组合物可以另外包括药学活性剂。气雾 剂组合物为本领域中公知的。参见，例如，美国专利5,011,678，其 被全文并入本文作为参考。作为非限制性实例，本发明的气雾剂组合 物可以包括医学上有效量的药学活性物质，一种或多种式I的化合物 或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物，和生物相容的推进 剂，例如烃化合物/碳氟化合物推进剂。
[0197]在某些实施方案中，本发明的药物组合物包括约0.001mg到约 1000mg的式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合 物。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括约0.01mg到约10mg 的式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。
[0198]在另一个实施方案中，本发明的组合物包括足以抑制味觉调节蛋 白的量的式I的化合物或上述的任何具体的亚组、亚类或具体的化合 物。举例来说，本发明为药物组合物或兽药组合物，其包括式I的化 合物或上述的任何具体的亚类和具体的化合物，其量为足以使味觉调 节蛋白被抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、 或95％、或约50％到约99％、或做为选择约10％到约40％。在另一个实 施方案中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，包括使所述味觉调 节蛋白接触式I的化合物或上述的任何具体的亚类和具体的化合物， 并且抑制该蛋白至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、 90％、或95％，或约50％到约99％、或做为选择约20％到约60％，并且其 中所述味觉调节蛋白为天然存在的味觉调节蛋白。在另一个实施方案 中，本发明涉及抑制味觉调节蛋白的方法，包括使所述蛋白接触式I 的化合物或上述的任何具体的亚类和具体的化合物，并且抑制蛋白质 至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％， 或约50％到约99％，或做为选择抑制蛋白约20％到约40％，并且其中所 述味觉调节蛋白为天然存在的人味觉调节蛋白。
[0199]在另一个实施方案中，本发明涉及营养药组合物，其包括一种或 多种营养药、一种或多种式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、 或具体的化合物，和任选的一种或多种载体。具有不受欢迎的味道的 营养药组合物的实例包括但不一定限于用于治疗营养缺乏、创伤、外 科手术、克罗恩氏病、肾病、高血压、肥胖症等、用于提高运动成绩、 用于肌肉增强或用于一般幸福感或用于先天性代谢缺陷例如苯丙酮酸 尿症的肠营养产品。特别地，这种营养药制剂可以包含一种或多种氨 基酸，其具有苦的或金属性的味道或余味。这会在氨基酸包括但不限 于选自亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏 氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸的L异构体的必需氨基酸。另外地， 本发明涉及制备改进的营养药组合物的方法，其中改进包括向营养药 组合物加入一种或多种式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、 或具体的化合物。在某些实施方案中，一种或多种式I的化合物或上 述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物以约1重量％到约50重量％、 或约5重量％、10重量％、或15重量％的量加入到营养药组合物中。
[0200]在另一个实施方案中，本发明涉及牙科卫生组合物，其包括一种 或多种式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。 牙科卫生组合物为本领域已知的，包括但不必限于牙膏、嗽口水、斑 漂洗液(plaque rinse)、牙线、牙科止痛药(例如AnbesolTM)等。例如， 本发明的牙科漂白组合物包括足以抑制苦味的量的一种或多种式I的 化合物或上述的任何具体的亚组、亚类或具体的化合物。牙科漂白组 合物为本领域中公知的。参见，例如，美国专利6,485,709，其被全 文并入本文作为参考。设计用于牙托(dental trays)使用的本发明的 牙科漂白组合物可以利用由流体和增稠剂形成的粘性载体。因此，粘性 载体可以包括分散在液体例如多元醇中的细分散的二氧化硅例如硅粉 (silica fume)。适合的多元醇的实例包括丙二醇、甘油、聚丙二醇、 山梨醇、聚乙二醇等。尽管优选载体包括增稠剂，但是载体也可以只 是液体例如水或任何液体多元醇而没有增稠剂。
[0201]另外地，本发明涉及制备改进的牙科卫生组合物的方法，其中改 进包括向牙科漂白组合物加入一种或多种式I的化合物或上述任何具 体的亚组、亚类、或具体的化合物。在某些实施方案中，将一种或多 种式I的化合物以约1重量％到约20重量％，优选约1重量％到约5重 量％、或约5重量％、10重量％、或15重量％的量加入到牙科卫生组合 物中。
[0202]在另一个实施方案中，本发明涉及化妆品产品，其包括一种或多 种式I的化合物或上述任何亚组、亚类、或具体的化合物。例如，但 非限制性的，包括式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具 体的化合物的化妆品产品可为面霜、口红、润唇膏等。其它适合的本 发明的组合物包括唇膏，例如或Burt′s唇膏， 另外包含一种或多种式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或 具体的化合物。
[0203]另外地，本发明涉及制备改进的化妆品产品的方法，其中改进包 括向化妆品产品加入一种或多种式I的化合物或上述任何亚组、亚类、 或具体的化合物。在某些实施方案中，将一种或多种式I的化合物或 上述任何亚组、亚类、或具体的化合物以约1重量％到约20重量％，优 选约1重量％到约5重量％、或约1重量％、2重量％、或3重量％的量加 入到化妆品产品中。
[0204]在另一个实施方案中，本发明涉及包括一种或多种式I的化合物 或上述任何亚组、亚类、或具体的化合物的食物产品。优选地，食物 产品为表现出不受欢迎的味道例如苦味的食物产品，所述味道可以由 式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。此外， 在优选实施方案中，食物产品包括足以抑制使人不愉快的味道的量的 式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物。
[0205]可以向其中加入一种或多种式I的化合物或上述任何具体的亚 组、亚类、或具体的化合物的具体的食物产品和食物成分包括但不限 于氯化钾、氯化铵、氯化钠(例如，食盐)、氯化镁、卤化物盐、柚苷、 咖啡因、尿素、硫酸镁、糖精、acetosulfames、阿司匹林、苯甲酸钾、 碳酸氢钾、碳酸钾、硝酸钾、亚硝酸钾、硫酸钾、亚硫酸钾、谷氨酸 钾、食品防腐剂的生理学可接受的盐、抗生素、未加糖的巧克力、可 可豆、酸奶酪、防腐剂、增香剂、营养增补剂、胶凝剂、pH控制剂、 营养素、工艺助剂、基础剂、分散剂、稳定剂、颜料、颜料稀释剂、 抗结块剂、抗微生物剂、制剂助剂、膨松剂、表面活性剂、抗结块剂、 营养增补剂、碱、酸、螯合剂、去粘膜剂、通用缓冲剂、增稠剂、烹 调汁保持剂(cooked out juice retention agents)、肉和肉制品中 的颜色固定剂、禽和禽制品中的颜色固定剂、面团质量改进剂、陈化 剂、酵母食料、成形缓速剂(mold retardants)、乳化剂、组织改良剂、 粘合剂、水调节剂、杂项和通用的食品添加剂、片剂助剂、碱液去皮 剂、洗水剂、氧化剂、抗氧化剂、酶、补充剂、杀菌剂、蛋糕粉、咖 啡、茶叶、干混合物、非牛奶奶油、盐、动物胶辅助剂、奶酪、坚果、 肉和肉制品、禽和禽制品、猪肉和猪肉制品、鱼和鱼制品、植物和植 物制品、水果和水果制品、熏制品例如熏肉、cheese fish、禽和蔬菜、 泡沫稳定剂、咀嚼胶中的助嚼物质、面团强化剂、动物饲料、家禽饲 料、鱼饲料、猪饲料、消泡剂、汁、包含酒精的溶液、物质或饮料、 包括但不限于酒精饮料和不含酒精的碳酸软饮料和/或非碳酸软饮料 的饮料、人造稠黄油、用于食品的增容剂(包括但不限于淀粉、玉米固 体、聚糖和其它聚合物碳水化合物)、糖衣(icings)、以及具有不受欢 迎的味道的含钾或含金属的物质等。
[0206]此外，本发明考虑了使用例如碳酸氢钾或碳酸钾代替钠盐作为膨 松剂与足以消除一种或多种不受欢迎的味道的量的式I的化合物或上 述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物制备的制备食品，包括面 包、饼干、薄饼、蛋糕、椒盐卷饼、快餐食品、烘焙商品等。式I的 化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物可以典型地以 具有不受欢迎的味道的物质的约0.001重量％到约50重量％、优选约 0.1重量％到约10重量％、或做为选择0.1重量％到约1重量％的量存在。 本发明还考虑了食品用防腐剂的制备，其包括苯甲酸、硝酸、亚硝酸、 硫酸、和亚硫酸等的钾盐与适当浓度的式I的化合物或上述任何具体 的亚组、亚类、或具体的化合物组合以消除食物中不受欢迎的味道。 因此，本发明涉及制备改进的食物产品的方法，其中改进包括向食物 产品加入一种或多种式I的化合物或上述任何亚组、亚类、或具体的 化合物。在某些实施方案中，将一种或多种式I的化合物或上述任何 亚组、亚类、或化合物以约1重量％到约20重量％，优选约1重量％到 约5重量％、或约1重量％、3重量％或4重量％的量加入到食物产品中。
[0207]在另一个实施方案中，本发明涉及包括一种或多种式I的化合物 或上述任何亚组、亚类、或具体的化合物的动物饲料产品。所述一种 或多种化合物优选为足以抑制与动物饲料产品相关的一种或多种不受 欢迎的味道的量。动物饲料产品为本领域中公知的，参见例如，美国 专利6,403,142，并且包括狗粮、猫粮、兔食等。动物饲料产品还可 以是用于喂养家畜的食物产品，家畜例如牛、野牛、猪、鸡等。在另 一个实施方案中，本发明的动物饲料组合物为包括含蛋白质或蛋白质 片段的组分的固体的低过敏原性宠物食品，其中所有的所述组分被部 分地水解，并且另外包括一种或多种式I的化合物或上述任何亚组、 亚类、或具体的化合物。
[0208]另外地，本发明涉及制备改进的动物饲料产品的方法，其中改进 包括向动物饲料产品加入一种或多种式I的化合物或上述任何亚组、 亚类、或具体的化合物。在某些实施方案中，将一种或多种式I的化 合物或上述任何亚组、亚类、或具体的化合物以1重量％到约25重量％， 优选约1重量％到约10重量％、或5重量％、10重量％、或15重量％的 量加入到食物产品中。
[0209]在本发明另外的实施方案中，本文中所述的并且包含式I的化合 物的任何组合物可以另外包括一种或多种另外的味道掩蔽剂。这种掩 蔽剂包括但不限于三氯半乳蔗糖、葡萄糖酸锌、乙基麦芽酚、甘氨酸、 乙酰舒泛钾、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖 醇、盐、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖、葡糖酸钠、蔗糖、葡 萄糖-δ-内酯、乙基香草醛、和香草醛。
[0210]在另一个实施方案中，本发明涉及包括式I的化合物或上述任何 具体的亚组、亚类、或具体的化合物和载体的组合物，其中所述载体 适合于测定法。这种载体可以包括固体载体和/或液体载体。适合于测 定法的组合物可以但不必须是无菌的。适合于测定法的载体的实例包 括二甲基亚砜、乙醇、二氯甲烷、甲醇等、在另一个实施方案中，组 合物包括式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合 物、和载体，其中化合物为适合于抑制味觉调节蛋白的量。
[0211]在本文中所述组合物的每个实施方案中，式I的化合物或上述任 何具体的亚组、亚类、或具体的化合物可以以与被认为引起不希望有 的味道(例如苦味或甜味)的药物的不同比例使用。例如，本发明的组 合物可以包括相对于被认为引起不希望有的味道(例如苦味或甜味)的 试剂为约1000∶1到约1∶1000的摩尔比的式I的化合物，或做为选择 以约500∶1、约200∶1、约10∶1、约1∶1、约1∶10、约1∶200、或约 1∶500的摩尔比给予。在另一个实例中，本发明涉及包括一种或多种 食物成分和式I的化合物的食物产品，其中式I的化合物与引起或被 认为引起苦味的食物成分的摩尔比为约1000∶1到约1∶1000，或做为 选择以约500∶1、约200∶1、约10∶1、约1∶1、约1∶10、约1∶200、或 约1∶500的摩尔比给予。应该理解，在本文中所属的每个实施方案中 可以使用各种范围和量的式I的化合物，如果优选，可以进行调整。
[0212]式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物的 活性可以通过使用本领域已知的许多方法检验所述化合物来测定。例 如，可以使用体内味觉测定法评价化合物抑制苦味的能力。这种体内 测定法使用人类受试者检验苦味阻断剂活性来鉴定苦味阻断剂。找到 受试者以0到10的标准评价为5的在水中的苦味化合物奎宁的浓度， 其中0为没有苦味，10为受试者曾经遇到的最强烈的苦味。然后配制 包含被检验的式I的化合物浓度的这个浓度的奎宁，并且受试者根据 相同的标准评价这种溶液的苦味。
[0213]式I的化合物或上述任何具体的亚组、亚类、或具体的化合物的 活性还可以通过实例23中所述的测定法来测定。该测定法在2006年 11月3日提交的待决申请中有具体描述(律师案卷号2305.0170001) 其被全文并入本文作为参考。
化合物
化合物
[0214]本发明的另外方面涉及新颖的式I的化合物。新颖的式I的化合 物可用于本文中所述的方法和组合物。化合物的各种实施方案包括本 文中所述的任何和所有具体的种类、亚类、亚组、和单独的化合物。
[0215]在另外的实施方案中，本发明涉及下式的化合物
[0216]其中R1为氢或卤素；R2为氢或C1-4卤代烷基；R3为氢、C1-4卤代烷 基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基；和R4为氢、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、 或C1-4烷硫基。在另一个实施方案中，R1为氢或卤素；R2为CF3；R3为 氢、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基；和R4为氢、C1-4卤代烷 基、C1-4烷氧基、或C1-4烷硫基。适合的烷氧基包括甲氧基。适合的卤 代烷基包括三氟甲氧基。适合的烷硫基包括-SCH3。优选地，化合物是 反式-环丙基化合物。本发明的化合物的实例在本文中描述，例如在实 施例中描述。
化合物的制备方法
化合物的制备方法
[0217]式I的化合物可以根据以下说明中概括的方法合成。用于本发明 的化合物可以使用本领域已知的方法合成。
[0218]以下一般图解说明用于制备本发明化合物的合成方法。在一个方 法中，可以如下制备式I的化合物：在适合的有机溶剂例如乙醇、2- 丙醇、四氢呋喃、甲苯等、及其混合物中使适当酰化的酰肼与适合的 酮或醛缩合，如图解1所示(其中R1、R2、R3、R4、L1、和L2如上述定 义)。在该方法中，水猝灭剂例如分子筛或无水碳酸钾的存在可能是有 用的。可以使用酸或碱催化来促进缩合。酸催化剂包括但不限于对甲 苯磺酸、甲磺酸、磷酸、和硫酸。碱催化剂包括但不限于三乙胺、二 异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、和碳酸钠。
图解1
图解1
[0219]在选择性的方法中，可以如图解2所示制备其中R2为H的某些式 I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、L1、和L2如上定义)。根据这种方法， 将适合的羧酸用适合的醛或酮的腙处理，得到式I的化合物。在这个 反应中可以使用羰基二咪唑和三乙胺作为缩合剂，尽管也可以使用其 它适合的缩合剂。
图解2
图解2
[0220]作为另一个实例，其中R1和R2为芳基的式I的化合物可以如下制 备：使酰基化的酰肼(例如化合物1)与醛(例如化合物2)在适合的有机 的溶剂例如乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯等、及其混合物中在水淬 火剂例如分子筛或无水碳酸钾的存在下缩合(图解1)。可以使用酸或 碱催化来促进缩合。酸催化剂包括但不限于对-甲苯磺酸、甲磺酸、磷 酸、和硫酸。碱催化剂包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、 N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、和碳酸钠。这种方法的实例如图解3 中所示。
图解3
图解3
[0221]这种方法的变体包括用适合的醛的腙(例如化合物4)处理适合的 得到(例如化合物3)，得到化合物I。在这个反应中通常使用羰基二咪 唑和三乙胺作为缩合剂。这种方法的实例如图解4中所示。
图解4
图解4
[0222]反应还可以纯净地进行(例如不使用溶剂)。在反应完成之后，通 过从溶剂例如乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯等结晶分离产物。
[0223]类似地，本发明的其它化合物可以得自市售来源并且通过本领域 技术人员制备。起始原料为市售的，或者它们可以由本领域技术人员 制备。例如，如上所示的化合物1可以通过使羧酸(例如化合物3)与 被保护的肼(例如化合物5)在羰基二咪唑/三乙胺的存在下反应，得到 被保护的酰肼(例如化合物6)。在反应完成之后，可以在标准条件下 (例如酸性条件，例如，三氟乙酸)从酰肼(例如化合物6)除去保护基， 得到式1的化合物。这种方法的实例如图解5中所示。
图解5
图解5
[0224]可以通过对本文中所述方法进行轻微改变来制备本发明的其它化 合物。这些方法和其它方法在文献中有所描述，例如Wyrzykiewicz 和Prukala，Polish J.Chem.72：694-702(1998)；和Elderfield和 Wood，J.Org.Chem.27：2463-2465(1962)，其每个都被全文并入本 文作为参考。
[0225]当然，可使用本领域已知的其它方法和操作来制备某些式I的化 合物。
[0226]以下实施例对于本发明的方法、化合物、和组合物是说明性的而 非限制性的。下列的每种化合物都得自市场上可得到的目录公司，例 如Aldrich RarechemLib、Aldrich Sigma、AlsInEx、Biotech Corp.、 Brandon/Berlex、Calbiochem、ChemBridge、Comgenex West、Foks H、 G.&J.Research、IBS、ICN Biochemicals、Institute for Chemotherapy、Kodak、Lederle Labs、Ligand-CGX、Maybridge PRI、 Menai Organics、Menai/Neurocrine、MicroSource、MPA Chemists、 Mybrgd/ONYX、PRI-Peakdale、RADIAN、Receptor Research、RGI、 Rhone-Poulenc、SPECS/BioSPECS/SYNTHESIA、T.Glinka、Tripos Modern、VWR、Zaleska、Zelinksy/Berlex、Aeros、和Chemica。化 合物使用常规的纯化方法纯化，例如HPLC。化合物的确认HPLC和质 谱法证实。分析型LC-MS在75×4.6mm Atlantis DC18柱上进行，使 用缓冲液A(含0.1％甲酸的100％水)和缓冲液B(100％乙腈)的溶剂系统 进行。使1.5mL的70％缓冲液B以1.0mL/min的流速通过柱，随后是 到95％缓冲液B的1.5mL线性梯度，随后用1.5mL的95％缓冲液B 的等浓度洗脱。如本领域已知的和上述说明的，腙部分可以作为E或 Z构象存在。因此，尽管对于本文中所述的特定化合物指出了特定的 立体化学，但是应该理解，本发明包括所有的立体异构体，特别是所 有的E和Z异构体。通常遇到的和对于本领域技术人员来说显而易见 的对各种条件和参数的其它适当改变和改编都在本发明的精神实质和 范围内。
实施例
实施例1
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)亚肼基)-2-甲基丙基)二 氮烯基)苯甲酸甲酯
实施例
实施例1
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)亚肼基)-2-甲基丙基)二 氮烯基)苯甲酸甲酯
[0227]分子式：C19H19N5O2S；分子量：381.5(计算值)。
实施例2
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)亚肼基)甲基)苯氧基)乙酸
实施例2
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)亚肼基)甲基)苯氧基)乙酸
[0228]分子式：C18H14BrN3O3；分子量：400(计算值)。
实施例3
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(萘-1-基)乙酰肼
实施例3
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(萘-1-基)乙酰肼
[0229]分子式：C21H20N2O3；分子量：348(计算值)，348(实测值)。
实施例4
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-苯基环丙烷甲酰肼
实施例4
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-苯基环丙烷甲酰肼
[0230]分子式：C19H20N2O3；分子量：324(计算值)，324(实测值)。
实施例5
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基亚苄基)丁烷酰肼
实施例5
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基亚苄基)丁烷酰肼
[0231]分子式：C18H24N2O2；分子量：316.40(计算值)。
实施例6
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-4-羟基己烷酰肼
实施例6
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-4-羟基己烷酰肼
[0232]分子式：C20H30N2O4；分子量：364.5(计算值)，364(实测值)。
实施例7
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)-亚甲基)肼基)苯甲酸
实施例7
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)-亚甲基)肼基)苯甲酸
[0233]分子式：C20H16N4O2；分子量：344.7(计算值)。
实施例8
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(间甲苯氧基)乙酰肼
实施例8
(E)-N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(间甲苯氧基)乙酰肼
[0234]分子式：C18H20N2O4；分子量：328(计算值)，328(实测值)。
实施例9
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基亚苄基)-2-(3-溴苄硫基)乙 酰肼
实施例9
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基亚苄基)-2-(3-溴苄硫基)乙 酰肼
[0235]分子式：C20H21BrN2O3S；分子量：449(计算值)，447.9(实测值)。
实施例10
(E)-N′-(4-异丙基亚苄基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼
实施例10
(E)-N′-(4-异丙基亚苄基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼
[0236]分子式：C18H24N2O；分子量：284(计算值)，284(实测值)。
实施例11
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)亚乙基) 二氢吲哚
实施例11
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)亚乙基) 二氢吲哚
[0237]分子式：C19H20N4O2；分子量：336(计算值)，336(实测值)。
实施例12
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)-2-苯基环丙烷甲酰肼
实施例12
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)-2-苯基环丙烷甲酰肼
[0238]分子式：C21H25N3O2；分子量：351(计算值)，351(实测值)。
实施例13
(4-(三氟甲硫基)苯基)carbonohydrazonoyl二氰化物
实施例13
(4-(三氟甲硫基)苯基)carbonohydrazonoyl二氰化物
[0239]分子式：C10H5F3N4S；分子量：270.24(计算值)。
实施例14
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)肼 基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
实施例14
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)肼 基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
[0240]分子式：C26H22N4O3；分子量：438.5(计算值)。
实施例15
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸
实施例15
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸
[0241]分子式：C20H21N3O2；分子量：335.4(计算值)。
实施例16
(E)-4-((2-苄基-2-苯基亚肼基)甲基)吡啶
实施例16
(E)-4-((2-苄基-2-苯基亚肼基)甲基)吡啶
[0242]分子式：C19H17N3；分子量：287(计算值)，287.2(实测值)。
实施例17
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰 肼
实施例17
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰 肼
[0243]分子式：C16H21N3O；分子量：271(计算值)。
实施例18
(Z)-1-(2-(4-(乙基-(2-羟基乙基)-氨基)苯基)亚肼基)萘 -2(1H)-酮
实施例18
(Z)-1-(2-(4-(乙基-(2-羟基乙基)-氨基)苯基)亚肼基)萘 -2(1H)-酮
[0244]分子式：C20H21N3O2；分子量：335(计算值)，333.2(实测值)。
实施例19
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基亚肼基)甲 基)苯-1，3-二酚
实施例19
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基亚肼基)甲 基)苯-1，3-二酚
[0245]分子式：C14H11ClF3N3O；分子量：345.7(计算值)，344.9(实测值)。
实施例20
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉-3-硝基亚苄基)乙酰 肼
实施例20
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉-3-硝基亚苄基)乙酰 肼
[0246]分子式：C21H25N5O4；分子量：411.4(计算值)，411.3(实测值)。
实施例21
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡啶-1-基)苯基)亚肼基)奎宁环
实施例21
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡啶-1-基)苯基)亚肼基)奎宁环
[0247]分子式：C17H23N5O2；分子量：329.4(计算值)。
实施例22
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚肼基)甲基)-5-(二乙基氨 基)苯酚
实施例22
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚肼基)甲基)-5-(二乙基氨 基)苯酚
[0248]分子式：C18H21N5O；分子量：323.4(计算值)。
实施例23
N-(3-(2-((6-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基)亚甲基)-肼 基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
实施例23
N-(3-(2-((6-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基)亚甲基)-肼 基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
[0249]分子式：C26H23BrN4O4；分子量：535.4(计算值)
实施例24
N-(1-(4-(二乙基氨基)苯基)-3-(2-(4-羟基-3-碘-5-甲氧基亚苄 基)肼基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
实施例24
N-(1-(4-(二乙基氨基)苯基)-3-(2-(4-羟基-3-碘-5-甲氧基亚苄 基)肼基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
[0250]分子式：C28H29IN4O4；分子量：612.5(计算值)
实施例25
N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-3-(1-羟基-环戊基)丙烷酰肼
分子式：C16H22N2O4；分子量：306.4(计算值)
实施例26
4-硝基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)苯甲酰肼
实施例25
N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-3-(1-羟基-环戊基)丙烷酰肼
分子式：C16H22N2O4；分子量：306.4(计算值)
实施例26
4-硝基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)苯甲酰肼
[0252]分子式：C17H17N3O6；分子量：359.3(计算值)
实施例27
N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)-苯基环丙烷甲酰肼
实施例27
N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基亚苄基)-苯基环丙烷甲酰肼
[0253]分子式：C21H25N3O2；分子量：351.4(计算值)
实施例28
N′-(5-溴-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基) 乙酰肼
实施例28
N′-(5-溴-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基) 乙酰肼
[0254]分子式：C17H13Br2N3O4；分子量：483.1(计算值)
实施例29
3-(1H-吲哚-3-基)-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)丙烷酰肼
实施例29
3-(1H-吲哚-3-基)-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)丙烷酰肼
[0255]分子式：C21H23N3O4；分子量：381.4(计算值)
实施例30
N′-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-甲基-4-(1，1-二甲基乙基) 苯氧基)乙酰肼
实施例30
N′-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-2-(2-甲基-4-(1，1-二甲基乙基) 苯氧基)乙酰肼
[0256]分子式：C21H23N3O3；分子量：365.4(计算值)
实施例31
实施例31
[0257]将4-氯苯甲醛(10g，71mmol)、丙二酸(8.1g，78mmol)、哌啶 (0.70mL)、和吡啶(60mL)的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷 却到0℃并用6N盐酸酸化，以形成沉淀。沉淀通过过滤收集并且干燥， 得到4-氯肉桂酸。
[0258]在20分钟时间内将二氯亚砜(12.4mL，0.167mmol)滴加到一部分 前述固体(12.2g，66.8mmol)在甲醇(130mL)中的0℃溶液中。然后 将溶液在80℃加热20小时。将溶液冷却到室温并且真空除去挥发物。 将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL中)。将混合物用(3×100mL饱和 碳酸氢钠、2×200mL水、1×100mL饱和氯化钠)洗涤、干燥(硫酸钠) 并且真空浓缩，得到4-氯肉桂酸甲酯。
[0259]将一部分前述产物(5.0g，25.4mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)。保 持溶液避光，加入乙酸钯并将混合物冷却到-30℃将醚制的重氮甲烷 (从21.0g的N-甲基-N-亚硝基脲制备)滴加到搅拌的混合物中。过量 的重氮甲烷用乙酸猝灭，并将混合物真空浓缩。残余物溶解在二氯甲 烷中。将得到的混合物用(2×60mL的饱和碳酸氢钠、2×60mL的水、 1×60mL的饱和氯化钠)洗涤、干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将残余 物色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4-氯苯基)环丙烷 甲酸乙酯。
[0260]将水合肼(1.45g，29mmol)加入到搅拌的一部分前述产物(5.1g， 24mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中。在搅拌过夜之后，反应混合物用水 稀释并且浓缩，以除去甲醇。得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层 用水(50mL)和饱和氯化钠(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。 产物与乙醚一起研磨(4x)，然后干燥，得到2-(4-氯苯基)环丙烷甲酰 肼。
[0261]将2-(4-氯苯基)环丙烷甲酰肼(50mg，0.24mmol)的乙醇(5mL)溶 液搅拌10分钟。向溶液加入乙酸(4滴)。在搅拌3小时之后，真空除 去溶剂。产物通过研制纯化，得到2-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基 亚苄基)环丙烷甲酰肼：LCMS m/z 359/361，tR＝1.39分钟。
实施例32-66
使用实施例31中所述的方法制备以下实施例。
实施例 R1 R2 R3 R4 LC-MS(tR (min)，m/z 命名 32 2-Cl - OMe OMe 1.31，359/361 2-(2-氯笨基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 33 3-Cl - OMe OMe 1.41， 359/361 2-(3-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 34 2-F - OMe OMe 1.20，343 2-(2-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 35 3-F - OMe OMe 1.21，343 2-(3-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 36 4-F - OMe OMe 1.19，343 2-(4-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 37 2-Cl - CF3 - 2.26，367/369 2-(2-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 38 3-Cl - CF3 - 2.45，367/369 2-(3-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 39 4-Cl - CF3 - 2.45，367/369 2-(4-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 40 2-F - CF3 - 1.96，351 2-(2-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 41 3-F - CF3 - 1.97，351 2-(3-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 42 4-F - CF3 - 1.93，351 2-(4-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 43 2-Cl - OMe - 1.65，329/331 2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 44 3-Cl - OMe - 1.79，329/331 2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 45 4-Cl - OMe - 1.79，329/331 2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 46 2-F - OMe - 1.47，313 2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 47 3-F - OMe - 1.49，313 2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 48 4-F - OMe - 1.46，313 2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 49 2-Cl - SMe - 2.02，345/347 2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼
50 3-Cl - SMe - 2.24，345/347 2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 51 4-Cl - SMe - 2.21，345/347 2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 52 2-F - SMe - 1.78，329 2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 53 3-F - SMe - 1.79，329 2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 54 4-F - SMe - 1.76，329 2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 55 2-Cl CF3 - - 2.41，367/369 2-(2-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 56 3-Cl CF3 - - 2.66，367/369 2-(3-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 57 4-Cl CF3 - - 2.67，367/369 2-(4-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 58 2-F CF3 - - 2.09，351 2-(2-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 59 3-F CF3 - - 2.12，351 2-(3-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 60 4-F CF3 - - 2.07，351 2-(4-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 61 2-Cl - - CF3 2.29，367/369 2-(2-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 62 3-Cl - - CF3 2.50，367/369 2-(3-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 63 4-Cl - - CF3 2.50，367/369 2-(4-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 64 2-F - - CF3 2.00，351 2-(2-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 65 3-F - - CF3 2.02，351 2-(3-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 66 4-F - - CF3 1.97，351 2-(4-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼
[00164]
可以使用标准命名规则或ChemDraw Ultra 10.0将实施例23-66 的化学名称转化为结构。
实施例67
N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基硫)乙酰肼
实施例32-66
使用实施例31中所述的方法制备以下实施例。
实施例 R1 R2 R3 R4 LC-MS(tR (min)，m/z 命名 32 2-Cl - OMe OMe 1.31，359/361 2-(2-氯笨基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 33 3-Cl - OMe OMe 1.41， 359/361 2-(3-氯苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 34 2-F - OMe OMe 1.20，343 2-(2-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 35 3-F - OMe OMe 1.21，343 2-(3-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 36 4-F - OMe OMe 1.19，343 2-(4-氟苯基)-N′-(3，4-二甲氧基亚 苄基)环丙烷-甲酰肼 37 2-Cl - CF3 - 2.26，367/369 2-(2-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 38 3-Cl - CF3 - 2.45，367/369 2-(3-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 39 4-Cl - CF3 - 2.45，367/369 2-(4-氯苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 40 2-F - CF3 - 1.96，351 2-(2-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 41 3-F - CF3 - 1.97，351 2-(3-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 42 4-F - CF3 - 1.93，351 2-(4-氟苯基)-N′-(3-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 43 2-Cl - OMe - 1.65，329/331 2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 44 3-Cl - OMe - 1.79，329/331 2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 45 4-Cl - OMe - 1.79，329/331 2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 46 2-F - OMe - 1.47，313 2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 47 3-F - OMe - 1.49，313 2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 48 4-F - OMe - 1.46，313 2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲氧基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 49 2-Cl - SMe - 2.02，345/347 2-(2-氯苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼
50 3-Cl - SMe - 2.24，345/347 2-(3-氯苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 51 4-Cl - SMe - 2.21，345/347 2-(4-氯苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 52 2-F - SMe - 1.78，329 2-(2-氟苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 53 3-F - SMe - 1.79，329 2-(3-氟苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 54 4-F - SMe - 1.76，329 2-(4-氟苯基)-N′-(3-甲基硫亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 55 2-Cl CF3 - - 2.41，367/369 2-(2-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 56 3-Cl CF3 - - 2.66，367/369 2-(3-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 57 4-Cl CF3 - - 2.67，367/369 2-(4-氯苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 58 2-F CF3 - - 2.09，351 2-(2-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 59 3-F CF3 - - 2.12，351 2-(3-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 60 4-F CF3 - - 2.07，351 2-(4-氟苯基)-N′-(2-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 61 2-Cl - - CF3 2.29，367/369 2-(2-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 62 3-Cl - - CF3 2.50，367/369 2-(3-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 63 4-Cl - - CF3 2.50，367/369 2-(4-氯苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 64 2-F - - CF3 2.00，351 2-(2-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 65 3-F - - CF3 2.02，351 2-(3-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼 66 4-F - - CF3 1.97，351 2-(4-氟苯基)-N′-(4-三氟甲基亚苄 基)环丙烷-甲酰肼
[00164]
可以使用标准命名规则或ChemDraw Ultra 10.0将实施例23-66 的化学名称转化为结构。
实施例67
N′-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基硫)乙酰肼
[0263]分子式：C22H23N3O3S；分子量(计算值)：409.5。
实施例68
3-(9H-咔唑-9-基)-N′-(3，4-二甲氧基-亚苄基)丙烷酰肼
实施例68
3-(9H-咔唑-9-基)-N′-(3，4-二甲氧基-亚苄基)丙烷酰肼
[0264]分子式：C24H23N3O3；分子量(计算值)：401.5。
实施例69
选择的化合物的活性
实施例69
选择的化合物的活性
[0265]在荧光成像读板器(FLIPR)上在活细胞中测量人TRPM5离子通道 的活性。测定法的基础(如图1中所示)为通过激活G蛋白偶联受体 (GPCR)发生的离子通道的钙依赖性激活。GPCR被适当的激动剂激活引 起细胞间Ca2+离子浓度的瞬时增加，其随后引起离子通道开放，允许 Na+离子进入。这种流入引起细胞的膜电位改变，其可以作为在来自电 压依赖(膜电位)荧光染料的荧光信号的改变被监测。测定法的示范表 示在图4A和4B中，其中表示了包含质粒和伪质粒对照的细胞相对于 时间的荧光响应描图(Ex 530nm/Em 565nm)。尽管所有的细胞对内源性 的毒蕈碱性GPCR激动剂卡巴胆碱(上图)产生Ca2+响应，但是只有包含 质粒的细胞表现出对膜电位染料响应的尖锐峰(下图)。
[0266]对于筛选测定，克隆了人TRPM5基因，使其进入HEK293细胞，并 将稳定的高表达克隆用于筛选。使细胞在标准介质中在37℃生长。在 筛选的前一天，将细胞从烧瓶中取出并且加入到384孔透明底板(在 20μL中含8K细胞/孔)。在测定当天，将20μL的膜电位染料(Part No. R8123、Molecular Devices Corp.)加入到细胞中并在37℃允许染料 被溶解1小时，即，使染料加载到细胞中。将加载了染料的细胞板与 第二个384孔板的包含试验化合物以及阳性的(完全抑制的)和阴性的 (未被抑制的)对照一起置于FLIPR中。通过将来自化合物板的10μL 的溶液加入到细胞板中启动测定。在这个处理过程中，对于所有孔同 时进行连续的荧光记录。在加入化合物溶液之后，自动洗涤枪头并且 向细胞板的所有孔加入3μM ATP(内源性嘌呤能GPCR的激动剂)的刺 激性溶液。计算响应的高度并且计算试验样品相对于阴性对照孔的百 分比抑制值。
[0267]使用如上所述相同的细胞在单独的细胞板上进行两个反筛选 (counterscreen)测定，在钙反向筛选中，细胞加载有钙敏感性染料 (Calcium3 Dye，Part no.8090、Molecular Devices Corp.)并且由 用ATP刺激，以检查化合物阻断GPCR介导的钙激活步骤。在KCl反向 筛选中，细胞用10mM KCl代替ATP进行刺激，以检查化合物通过非特 异性离子通道阻断剂抑制膜电位响应。
[0268]除非另有陈述，以下表中的数据使用上述的三种测定法测定，提 供了在10μM的百分数抑制数据。
[0269] 实施例编号 TRPM5活性 钙反向筛选 KCl反向筛选 1 60 -11 20 2 87 -10 70 3 97 2 6 4 99 -1 -4 5 96 -7 29 6 93 0 -15 7 83 -17 81 8 76 -3 7 9 80 2 21 10 78 -38 -11 11 67 23 14 12 48 -35 -7 13 78 2 65 14 78 -29 40 15 74 4 43 16 74 -6 -2 17 40 -13 8 18 87 -9 33 19 65 5 36 20 70 -3 16 21 51 6 42 22 58 -23 32
实施例70
电生理学结果
实施例70
电生理学结果
[0270]标准的全细胞记录得自稳定转染人TRPM5的HEK细胞。内部溶液 包含135mM谷氨酸铯、10mM HEPES、2mM MgATP、5mM CaCl2、和 10mM EGTA。外部溶液为用20mM HEPES缓冲到pH 7.2的HBSS(Gibco)。 使用PClamp软件、在1kHz filered、以5kHz采样用Multiclamp 700B 放大器记录电流。保持电位为-80mV。通过胞内钙透析(170nM游离钙) 活化TRPM5电流，并且以200ms等变率以1Hz从-80到80mV采样， 在-80和80mV测量电流振幅并且相对于时间绘图。图2A表示由钙激 活的大的＞5nA电流(+80mV)。指出的是，在未转染的伪HEK细胞中 没有看到显著的电流(未表示)。图2B表示当将TRPM5转染的细胞用 10μM的实施例3预处理时TRPM5电流有＞90％的抑制。
[0271]现在已经完全地描述了本发明，本领域技术人员应该理解，本发 明可以在条件、制剂和其它参数的宽泛的和等价的范围内实施，而不 影响本发明及其任何实施方案的范围。本文中引用的所有的专利和出 版物都被全文并入本文作为参考。
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