一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
阅读：872发布：2020-05-15
专利汇可以提供一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及医药领域，公开了一种 盐酸 乐卡地平和 阿托伐他汀 钙 的复方制剂，以单位制剂的含药量计，盐酸乐卡地平为5-20mg， 阿托伐他汀钙 为10-80mg。本发明还具体提供一种以盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙为主药，以 碳 酸钙，微晶 纤维 素，羧甲基 纤维素 钠，羟丙基纤维素，聚山梨酯80， 硬脂酸 镁，预胶化 淀粉 ，胶体 二 氧 化 硅 为辅料，以欧巴代为包衣制成片剂的复方制剂。临床试验显示，本发明所述乐卡地平阿托伐他汀钙复方制剂同时发挥了显著的降压和降脂效应，药用剂量减少，不良反应的发生率降低，患者耐受性和服药依从性好，具有良好的临床应用前景。，下面是一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂专利的具体信息内容。
1.一种乐卡地平阿托伐他汀钙的复方制剂，其特征在于，以单位制剂的含药量计，盐酸乐卡地平为5-20mg，阿托伐他汀钙为10-80mg。
2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的质量比为1:1-8。
3.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的质量比为1:2-4。
4.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，盐酸乐卡地平为1-5%，阿托伐他汀钙为2-20%，所用辅料为碳酸钙0.01~20%，微晶纤维素10~40%，羧甲基纤维素钠10~20%，羟丙基纤维素2~8%，聚山梨酯80 0.1~10%，硬脂酸镁0.5~2.5%，预胶化淀粉5~15%，胶体二氧化硅1~10%。
5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，选用包衣为Opadry糖衣，其用量为所述复方制剂的2~4%。
6.根据权利要求5所述复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：称取盐酸乐卡地平原料药和阿托伐他汀钙原料药过筛，与碳酸钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅混合均匀，真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度；
步骤2：取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配制隔离衣液；以隔离衣液对步骤1得到的片芯包薄膜衣；
步骤3：取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，加入纯化水搅拌配成隔离衣液；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片；
步骤4：取欧巴代加入到乙醇搅拌均匀配制成肠溶衣液；以肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的控制片芯硬度为
2-10kg。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2及步骤3所述乙醇浓度为
75-100%。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2加入纯化水搅拌及步骤3所述搅拌的时间为20-100mim。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述的欧巴代为Y-1-7000，步骤3所述的欧巴代为OY-P，91S型。
一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，特别涉及一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂。
背景技术
[0002] 高血压是我国人群中最常见的心血管疾病，是导致脑卒中的主要原因，是冠心病的重要危险因素。2009年11月，美国高血压协会（ASH）将高血压的定义更新为“一种由多种病因相互作用所致的、复杂的、进行性的心血管（CV）综合症”。研究发现，高血压是一种代谢异常综合症，最为常见的是伴随高血压的糖脂代谢紊乱。高血脂与冠心病和其他动脉粥样硬化性疾病的患病率及病死率密切相关，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死的危险因素，也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。据流行病学统计资料，我国高脂血症的发病率目前达10%以上，全国超过1亿的人口需要接受调脂治疗，且欧美人的血脂紊乱及胆固醇水平高于中国人群。大量研究证实，血胆固醇水平与血压之间存在正向关系。在一组1032例高血压患者研究中，其中147例为单纯性高血压，仅占14.3%；而合并有各种紊乱的高血压有885例，占85.7%，其中高血压合并血脂紊乱为15.0%。35岁以上的人群中，高血压合并血脂异常的患者多达3700万（30%～50%伴有高血脂）。并且在同一血压水平，血胆固醇水平与血压之间存在正相关关系。
[0003] Tromso研究中，对8081名20-54岁的男性和7663名20-49岁的女性进行分析后，发现无论男女，其总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平均随收缩压和舒张压的增高而显著升高。高血压合并血脂异常患者的心血管危险不是简单的二者相加，而是1+1>2的关系，目前人们已充分认识到高血压合并高血脂的危险性，因此，应在积极降压的同时接受降脂治疗。
[0004] 乐卡地平（lercanidipine），是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂。盐酸乐卡地平作用机制与其相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L2+
型钙通道的Ca 内流，扩张外周血管而降低血压。盐酸乐卡地平亲脂性较高，因此起效时间较慢，而作用持续时间较长。体内外试验表明，盐酸乐卡地平选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，盐酸乐卡地平还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。盐酸乐卡地平在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。动物实验表明，该品对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久，病人乐于接受。该品安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人。
型钙通道的Ca 内流，扩张外周血管而降低血压。盐酸乐卡地平亲脂性较高，因此起效时间较慢，而作用持续时间较长。体内外试验表明，盐酸乐卡地平选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，盐酸乐卡地平还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。盐酸乐卡地平在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。动物实验表明，该品对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久，病人乐于接受。该品安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人。
[0005] 阿托伐他汀（atorvastatin），属3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，其主要作用为降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，是目前临床上用于治疗高胆固醇血症（HC）和以总胆固醇（TC）、LDL-C增高为主的混合型高脂血症的首选药物，是一类新型降血脂药物。该物质本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。
[0006] 阿托伐他汀钙片是全世界应用最广泛的降胆固醇药物。阿托伐他汀比其它他汀类药物能更加有效地降低血脂水平，与等剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀比较，降脂效果分别强38％、46％、51％，是目前人工合成的降总胆固醇作用最强的他汀类调脂新药。对于冠心病患者，阿托伐他汀钙片使脂化胆固醇减少、结晶胆固醇增加，增加斑块的机械强度，使斑块稳定不易破裂，同时还可抑制平滑肌细胞增殖和向内膜下迁移，使斑块破裂的危险性降低，从而使急性冠脉事件减少，有较高的降脂达标率。
[0007] 关于乐卡地平和阿托伐他汀联合用于治疗高血压仍未见报道。
发明内容
[0008] 本发明要解决的技术问题为提供一种乐卡地平阿托伐他汀钙复方制剂，以单位制剂的含药量计，盐酸乐卡地平为5-20mg，阿托伐他汀钙为10-80mg。本发明所述复方制剂可以有效控制高血压伴高血脂患者的血压和血脂水平，且用药方便，动物依从性好。
[0009] 临床研究及动物实验显示阿托伐他汀具有血压调节和心脏保护的作用，血压越高其降压作用越明显，并且其降压作用独立于降脂作用。他汀类药物并非降压药，其主要是针对心血管疾病的危险性及增加降压药物的降压质量，高血压患者积极降压的同时，接受他汀类药物治疗，可以更全面地防治心血管事件的发生。
[0010] 优选地，盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的质量比为1:1-8。
[0011] 更优选地，盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的质量比为1:2-4。
[0012] 优选地，所述复方制剂中盐酸乐卡地平为1-5%，阿托伐他汀钙为2-20%，辅料为碳酸钙0.01~20%，微晶纤维素10~40%，羧甲基纤维素钠10~20%，羟丙基纤维素2~8%，聚山梨酯800.1~10%，硬脂酸镁0.5~2.5%，预胶化淀粉5~15％，胶体二氧化硅1~10%。
[0013] 优选地，选用包衣为Opadry糖衣，其用量为所述复方制剂的2~4%。
[0014] 本发明还提供复方制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0015] 步骤1：称取盐酸乐卡地平原料药和阿托伐他汀钙原料药过筛，与碳酸钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅混合均匀，真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度；
[0017] 步骤3：取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，加入纯化水搅拌配成隔离衣液；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片；
[0018] 步骤4：取欧巴代加入到乙醇搅拌均匀配制成肠溶衣液；以肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。
[0019] 优选地，步骤1所述的控制片芯硬度为2-10kg。
[0020] 优选地，步骤2及步骤3所述乙醇浓度为75-100%。
[0021] 优选地，步骤2加入纯化水搅拌及步骤3所述搅拌的时间为20-100mim。
[0022] 优选地，步骤2所述的欧巴代为Y-1-7000，步骤3所述的欧巴代为OY-P，91S型。
[0023] 本发明动物实验显示，乐卡地平/阿托伐他汀复方给药同时显著降低了高血压伴血脂异常大鼠的血压和血脂水平，且各效应较相应的单一组分稍高，二者具有一定的协同作用。
[0024] 临床试验结果表明，乐卡地平和阿托伐他汀复方给药后，同时发挥了显著的降压和降脂活性，与给药前相比，差异具有统计学显著性（P<0.05），且较单一药物的相应活性稍强。单方组出现胃肠道症状、头晕等不良反应；复方给药组未出现明显的不良反应。
[0025] 以上结果说明，乐卡地平与阿托伐他汀复方制剂，同时发挥了显著的降压和降脂效应，较苯磺酸氨氯地平片与辛伐他汀片联合用药有效性更高，药用剂量减少，不良反应的发生率降低，患者耐受性和服药依从性好。
[0026] 乐卡地平和阿托伐他汀制成复方制剂，可以起到协同作用，提高降压和降脂疗效；同时可以减少药物引起的不良反应，增加患者耐受性和服药的依从性，使患者用药方便，具有良好的临床应用前景。
具体实施方式
[0027] 本发明公开了一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0028] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0029] 实施例1：本发明所述复方制剂的处方组成
[0030] 复方制剂含有主药盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙，辅料为碳酸钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚山梨酯80、羟丙基纤维素、纯化水、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、Opadry糖衣。
[0031] 表1处方组成
[0032]
[0033]
[0034] 实施例2：本发明所述复方片剂的制备
[0035] （1）称取盐酸乐卡地平原料药和阿托伐他汀钙原料药过筛备用。
[0036] （2）称取碳酸钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅，与原料药搅拌混合均匀；辅料中碳酸钙0.01-20%，微晶纤维素10-40%，羧甲基纤维素钠10-20%，羟丙基纤维素2-8%，聚山梨酯800.1-10%，硬脂酸镁0.5-2.5%，预胶化淀粉5-15%，胶体二氧化硅1-10%。
[0037] （3）真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度为2-10kg。
[0038] （4）包薄膜衣：取欧巴代（Y-1-7000），搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌20-100min，配成隔离衣液（乙醇浓度为75-100%）；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。
[0039] （5）包肠溶衣：取处方量欧巴代（OY-P，91S型）在搅拌下加入到乙醇中，继续搅拌20-100min，得到肠溶衣液（乙醇浓度为75-100%）；以所制备的肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。制得的复方制剂中每片含盐酸乐卡地平5-10mg，阿托伐他汀钙10-80mg。
[0040] 实施例3：质量研究方法
[0041] 包括性状、鉴别、检查（有关物质、干燥失重、氯化物、重金属、溶出度、含量均匀度）和含量测定等。其中盐酸乐卡地平的含量测定方法，如下：
[0042] 含量测定：HPLC法，使用的固定相和流动相如下表。
[0043] 表2复方制剂中盐酸乐卡地平的HPLC含量测定条件
[0044]流动相 A:缓冲液
B:乙腈
柱子 C18,Waters 250mm×4.6mm;5μm
流速 1.0ml/min
检测波长 210nm
柱温 50°C
上样量 20μl
运行时间 120min
稀释剂 缓冲液：乙腈(50:50)
B:乙腈
柱子 C18,Waters 250mm×4.6mm;5μm
流速 1.0ml/min
检测波长 210nm
柱温 50°C
上样量 20μl
运行时间 120min
稀释剂 缓冲液：乙腈(50:50)
[0045] A缓冲液的配制方法：1.36g磷酸二氢钾溶于1L水，待溶解后向加入1g硫酸基正辛烷盐（octane sulphonic acid sodium salt），超声处理，使用10%磷酸(v/v)调节pH至2.5±0.05。
[0046] 实施例4：对自发性高血压伴血脂异常大鼠的降压降脂实验
[0047] 5月龄自发性高血压大鼠（成年MHS大鼠），雌雄各半，每天喂高脂饲料（胆固醇1.0％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.5％，猪油5.0％，蛋氨酸1.0%，基础饲料92.3%）四周；四周后，测定体重为200-240g大鼠的基础收缩压、血脂水平，取高血压伴血脂异常大鼠均衡地分成4组，每组12只，分别为：溶媒对照组（A）、乐卡地平组（盐酸乐卡地平，0.4mg/kg）（B）、阿托伐他汀组（阿托伐他汀钙，0.8mg/kg）（C）、乐卡地平/阿托伐他汀复方组（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.4mg/kg+0.8mg/kg）（D）。各组药物用生理盐水配制，对大鼠进行灌胃，每日一次，连续4周，每周末给药后2h测定大鼠收缩压、血清总胆固醇水平等。
[0048] 各组收缩压变化情况见表3，B、D组收缩压均发生显著变化（p<0.01）降至正常血压水平，且D组降幅大于B组，A组收缩压无显著变化。各组大鼠总胆固醇变化情况见表4，B、C、D组均有下降，C、D组下降显著（p<0.05），B组总胆固醇有所降低（p>0.05），而A组无明显变化。
[0049] 表3各组大鼠收缩压变化情况（Mean±SD）（mmHg）
[0050]组别 0周 1周 2周 3周 4周
A 165±4.3 168±2.5 170±3.3 169±5.3 172±6.0
B 162±4.1 158±3.7 149±5.1 138±3.4 135±2.5
C 160±5.3 166±2.9 161±5.1 159±4.2 158±3.7
D 168±1.9 155±3.6 144±3.1 131±1.5 129±2.5
A 165±4.3 168±2.5 170±3.3 169±5.3 172±6.0
B 162±4.1 158±3.7 149±5.1 138±3.4 135±2.5
C 160±5.3 166±2.9 161±5.1 159±4.2 158±3.7
D 168±1.9 155±3.6 144±3.1 131±1.5 129±2.5
[0051] 表4各组大鼠血清总胆固醇变化情况（Mean±SD）（mmol/L）
[0052]组别 0周 1周 2周 3周 4周
A 8.58±1.20 8.49±2.05 8.37±1.87 8.65±2.18 8.56±1.95
B 8.49±3.01 7.95±2.48 7.55±1.94 7.28±1.76 7.01±1.77
C 8.75±2.65 7.51±1.79 6.67±2.03 6.15±1.47 5.72±1.48
D 8.69±1.01 7.38±2.12 6.55±2.05 5.83±1.60 5.45±1.78
A 8.58±1.20 8.49±2.05 8.37±1.87 8.65±2.18 8.56±1.95
B 8.49±3.01 7.95±2.48 7.55±1.94 7.28±1.76 7.01±1.77
C 8.75±2.65 7.51±1.79 6.67±2.03 6.15±1.47 5.72±1.48
D 8.69±1.01 7.38±2.12 6.55±2.05 5.83±1.60 5.45±1.78
[0053] 可见，常规剂量的乐卡地平和阿托伐他汀复方给药可以同时有效控制高血压伴高血脂大鼠的血压和血脂，且用药方便，动物依从性好。
[0054] 实施例5：对实验型高血压伴血脂异常大鼠的降压降脂实验
[0055] SD大鼠，体重150-180g，水合氯醛（320mg/kg）腹腔注射麻醉，打开腹腔，分离左肾动脉，0.2mm银夹狭窄左肾动脉，术后8-10周，取收缩压≥140mmHg者为高血压大鼠。给高血压大鼠按60万U/kg的总剂量分3天灌胃给予维生素D3，之后每天喂高脂饲料（胆固醇1.0%，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.5%，猪油5.0%，蛋氨酸1.0%，基础饲料92.3%）；正常对照组大鼠喂普通饲料。4周后，测定大鼠收缩压，采尾血测血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平。
[0056] 取高血压伴血脂异常大鼠140只，根据血压和血脂水平将大鼠均分为7组，每组20只，分别为溶媒对照组、乐卡地平组（盐酸乐卡地平，0.5mg/kg）、阿托伐他汀组（阿托伐他汀钙，1.0mg/kg）、乐卡地平/阿托伐他汀复方组1（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+0.5mg/kg）、乐卡地平/阿托伐他汀复方组2（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+1.0mg/kg）、乐卡地平/阿托伐他汀复方组3（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+2.0mg/kg）、阳性对照组（苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+1.0mg/kg）。另取
20只正常大鼠作为正常对照组。高血压大鼠继续饲喂高脂饲料，正常组大鼠饲喂普通饲料。各组药物用生理盐水配制，正常对照组、溶媒对照组给予等容量生理盐水，每天灌胃给药一次，持续给药20周，每周称重一次，根据体重调整药量。分别测定给药前和给药后不同时间血压，计算降压幅度（给药前收缩压－给药后收缩压）；20周后取血，测定血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平。各组的相应参数采用平均值±标准偏差（Mean±SD）表示，采用t检验进行组间比较。
20只正常大鼠作为正常对照组。高血压大鼠继续饲喂高脂饲料，正常组大鼠饲喂普通饲料。各组药物用生理盐水配制，正常对照组、溶媒对照组给予等容量生理盐水，每天灌胃给药一次，持续给药20周，每周称重一次，根据体重调整药量。分别测定给药前和给药后不同时间血压，计算降压幅度（给药前收缩压－给药后收缩压）；20周后取血，测定血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平。各组的相应参数采用平均值±标准偏差（Mean±SD）表示，采用t检验进行组间比较。
[0057] 如表5所示，第20周末，与正常组大鼠比较，溶媒对照组大鼠收缩压显著升高；与溶媒对照组比较，阿托伐他汀组（1.0mg/kg）收缩压有所改善，乐卡地平组（0.5mg/kg）、乐卡地平/阿托伐他汀复方组（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+0.5/1.0/2.0mg/kg）、阳性对照组（苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+1.0mg/kg）收缩压均显著降低（p<0.01）至正常水平，且与乐卡地平组（0.5mg/kg）相比，乐卡地平/阿托伐他汀复方组（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+0.5/1.0/2.0mg/kg）大鼠收缩压的降低幅度稍大但不具有统计学显著性。第20周末，与正常组大鼠比较，溶媒对照组大鼠TC、TG水平显著升高；与溶媒对照组比较，乐卡地平组（0.5mg/kg）TC、TG有所改善，阿托伐他汀组（1.0mg/kg）、乐卡地平/阿托伐他汀复方组（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+0.5/1.0/2.0mg/kg）、阳性对照组（苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+1.0mg/kg）TC、TG均显著降低（p<0.01），且与阿托伐他汀组（1.0mg/kg）相比，乐卡地平/阿托伐他汀复方组2（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+1.0mg/kg）大鼠TC、TG的下降幅度更大。与阳性对照组（苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+1.0mg/kg）相比，乐卡地平/阿托伐他汀复方组2（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+1.0mg/kg）的降压和降脂效应均略高（但不具有高的统计学显著性），可能与乐卡地平更强的亲脂性有关。
[0058] 表5乐卡地平+阿托伐他汀对高血压伴血脂异常大鼠血压和血脂水平的影响（Mean±SD）
[0059]
[0060]** § §§
[0061] 与正常组比较，p<0.01；与溶媒对照组比较，p<0.05， p<0.01。
[0062] 可见，乐卡地平/阿托伐他汀复方给药（盐酸乐卡地平+阿托伐他汀钙，0.5mg/kg+0.5/1.0/2.0mg/kg）同时显著降低了高血压伴血脂异常大鼠的血压和血脂水平，且各效应较相应的单一组分稍高，二者具有一定的协同作用。实施例6：乐卡地平与阿托伐他汀单独及复方给药对高血压合并高血脂患者的治疗效果
[0063] 进行了乐卡地平与阿托伐他汀复方给药在患有中度高血压和高血脂的患者中同时控制高血压和高血脂的效果的双盲、平行、随机研究。
[0064] 受试者准入标准：受试者为同时患有中度高血压和高血脂的年龄在18-80岁之间的成年男性或女性。
[0065] 高血脂症的存在可以通过评估与某些阳性危险因素有关的受试者的低密度脂蛋白（LDL）水平进行证实。如果受试者没有冠心病（CHD）并且阳性危险因素少于2个，则当受试者的LDL大于或等于190mg/dl时被认为患有需要药物治疗的高血脂症；如果受试者没有CHD并且有2个或多个危险因素，则当受试者的LDL大于或等于160mg/dl时被认为患有需要药物治疗的高血脂症；如果受试者患有CHD，则当受试者的LDL大于或等于130mg/dl时被认为患有高血脂症。阳性危险因素包括：（1）男性在45岁以上，（2）女性在55岁以上，其中所述女性未经历激素替代疗法（HRT），（3）早发性心血管疾病的家族史，（4）受试者经常吸烟，（5）受试者患有糖尿病，（6）HDL低于45mg/dl，（7）受试者患有高血压。HDL高于60mg/dl被认为是阴性危险因素，可以抵销上述阳性危险因素之一。
[0066] 静息舒张压介于105～114mmHg之间时即认为患有中度高血压。所有血压均为间隔5分钟测量3次的平均值。
[0067] 符合准入标准的受试者，停止服用当前所用的抗高血压药和降脂药，使几乎所有的所述药物从受试者体内消除；新诊断的受试者在试验开始前通常不进行治疗。4周后，对受试者进行血压和禁食脂质水平的基线测定，脂质检查测定总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白（VLDL）等。
[0068] 此后，将受试者随机分入以下三组：
[0069] （1）乐卡地平组（盐酸乐卡地平片，Recordati S.P.A.，10mg/片）；
[0070] （2）阿托伐他汀组（阿托伐他汀钙片，Pfizer Ireland Pharmaceuticals，40mg/片）；
[0071] （3）乐卡地平+阿托伐他汀组（按前述制备方法制备乐卡地平/阿托伐他汀10mg/40mg的复方片剂）。
[0072] 每组50名受试者，各组受试者于每天晚餐前半小时服用相应药物一次，每次1片，持续用药8周。试验期间，要求受试者正常饮食起居，不得服用其他药物。8周后，受试者返回测试中心，再次进行血压和脂质水平的测定。记录受试者用药期间的不良反应情况，试验前后对患者进行全面的心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血电解质检查。计算各组血压和血脂参数的平均值和标准偏差（见表6），采用t检验测定给药前后的差异性水平。
[0073] 表6乐卡地平与阿托伐他汀单独及复方给药对高血压合并高血脂患者收缩压、[0074] 脂质水平（TC、LDL-C、TG）的影响（Mean±SD）
[0075]
[0076]
[0077] 与0周的基线数值比较，**p<0.05。
[0078] 试验结果表明，乐卡地平和阿托伐他汀复方给药后，同时发挥了显著的降压和降脂活性，与给药前相比，差异具有统计学显著性（P<0.05），且较单一药物的相应活性稍强。单用乐卡地平组，1例出现胃肠道症状，1例头晕；单用阿托伐他汀组，1例出现口干，1例腹痛，均较轻微，不影响继续用药；复方给药组未出现明显的不良反应。治疗8周后3组患者实验室检查结果与心电图变化无显著性差异。
[0079] 实施例7：乐卡地平阿托伐他汀复方制剂与联合用药效果的比较
[0080] 联合用药：苯磺酸氨氯地平片（浙江为康制药有限公司，5mg/片）与辛伐他汀片（Merck Sharp &Dohme(Australia)Pty.Ltd.，20mg/片）两种药物联合使用。
[0081] 评估了乐卡地平阿托伐他汀复方制剂与上述联合用药对中度高血压合并高血脂患者的效应。
[0082] 受试者准入标准：受试者为同时患有中度高血压和高血脂的年龄在18-80岁之间的成年男性或女性。相关的评估指标同前例。
[0083] 符合准入标准的受试者，停止服用当前所用的抗高血压药和降脂药，使几乎所有的所述药物从受试者体内消除；新诊断的受试者在试验开始前通常不进行治疗。4周后，对受试者进行血压和禁食脂质水平的基线测定，脂质检查测定总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白（VLDL）等。共有98例患者参与了该试验，将受试者按血压和血脂水平随机分入以下两组（每组49例）：
[0084] （1）乐卡地平阿托伐他汀复方制剂组（按前述制备方法制备乐卡地平/阿托伐他汀10mg/20mg的复方片剂）；
[0085] （2）苯磺酸氨氯地平片与辛伐他汀片联合用药组。
[0086] 各组受试者于每天晚餐前半小时服用相应药物一次，复方制剂组每次1片，联合用药组每次两药物各1片（共2片），持续用药8周。试验期间，要求受试者正常饮食起居，不得服用其他药物。8周后，受试者返回测试中心，再次进行血压和脂质水平测定，记录受试者用药期间的不良反应情况。计算各组血压和血脂参数的平均值和标准偏差（见表7），采用t检验测定给药前后以及两组间的差异。
[0087] 表7乐卡地平阿托伐他汀复方片剂、苯磺酸氨氯地平片与辛伐他汀片联合用药对高血压合并高血脂患者收缩压、脂质水平的影响（Mean±SD）
[0088]**
[0089] 与0周的基线数值比较，p<0.05。
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