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低内酯杂质的阿托伐他汀的制备

阅读：983发布：2020-05-15

专利汇可以提供低内酯杂质的阿托伐他汀的制备专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种通过控制pH的方式来制备杂质(3) 水平降低的阿托伐他汀的方法。，下面是低内酯杂质的阿托伐他汀的制备专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于由通式(1)的化合物来制备式(2)的阿托伐他汀半钙盐的方法，其中R1＝-CH(CH3)2，并且R2和R3独立地选自由乙基、甲基和丙基组成的组，或其中R2和R3形成环戊亚基或环己亚基环，所述方法包括下列步骤：
(a)用第一酸处理通式(1)的所述化合物在第一溶剂中的溶液；
(b)用碱金属氢氧化物处理步骤(a)所得到的所述混合物；
(c)用钙盐或氢氧化钙处理经洗涤的在步骤(b)所得到的所述混合物，所述方法的特征在于，在步骤(b)之后或在步骤(c)之后加入第二酸，直到所述混合物的pH介于7.5和
9.0之间。
2.如权利要求1所述的方法，其中，加入所述第二酸之后，得到的所述pH介于8.0和
8.5之间。
3.如权利要求1或2中任意一项所述的方法，其中，所述第二酸是乙酸。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中，R2和R3均为甲基。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中，所述第一溶剂是醇。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中，所述第一溶剂是甲醇。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中，在步骤(c)之前用第二溶剂洗涤步骤(b)之后得到的所述混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述第二溶剂是醚。
9.一种组合物，其包含阿托伐他汀半钙盐和0.0001重量％到0.06重量％的通式(3)的化合物。

说明书全文

低内酯杂质的阿托伐他汀的制备

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于制备阿托伐他汀的方法。

背景技术

[0002] 阿托伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐，(2))是可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂的药物成分，因而可用作降血脂剂和降血胆固醇制剂。

[0003]

[0004] 阿托伐他汀的制备是众所周知的，最常用的方法是基于作为叔丁酯((1)；R1＝-C(CH3)3)的羧酸官能团以及作为丙酮化合物((1)；R2＝R3＝-CH3)的二醇官能团的保护/脱保护。这在WO 2008/129562及其中所列的多个参考文献中已有描述。

[0005] 就任何活性药物中间体而言，最终产品中杂质的严格控制对于阿托伐他汀来说都是至关重要的。上述利用羧酸官能团的叔丁酯保护的一般反应顺序已得到广泛的研究。叔丁酯官能团的独特的化学特性产生独特的杂质光谱，不论是化学结构方面还是相对量的方面。在上述文献中给出了多种溶液用于降低杂质的量。然而，所有这些溶液均只适用于叔丁酯的保护策略。

[0006] 近年来，WO 2009/019561中公开了另一种保护形式，即用于羧酸基保护的异丙基((1)；R1＝-CH(CH3)2)的使用。在现有技术的脱保护条件下，与叔丁酯官能团相比该基团化学反应性的差异导致需要不同溶液的杂质分布的差异。

[0007] 发明详述

[0008] 在本发明的第一方面，通过下列步骤实现由通式(1)的化合物制备式(2)的阿托伐他汀半钙盐，其中R1＝-CH(CH3)2，并且R2和R3独立地选自由乙基、甲基和丙基组成的组，或其中R2和R3形成环戊亚基或环己亚基环，

[0009]

[0010] (a)用酸处理通式(1)的所述化合物在第一溶剂中的溶液；

[0011] (b)用碱金属氢氧化物处理步骤(a)所得到的混合物；

[0012] (c)用钙盐或氢氧化钙处理经洗涤的在步骤(b)所得到的混合物。

[0013] 合适的第一溶剂包括乙腈、醇、环醚(例如二氧六环和四氢呋喃)和酮(例如丙酮)及其混合物。第一溶剂可以是醇，例如乙醇、异丙醇、甲醇和丙醇。步骤(a)中所用的酸可以是无机酸，例如氢溴酸、氢氯酸、硝酸、磷酸或硫酸。加入步骤(b)的碱金属氢氧化物的量使得混合物的pH升至介于11和13之间的值，优选介于11.5和12.5之间。合适的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠。步骤(c)中使用的钙盐可以是乙酸钙。为了促进结晶，加入钙盐之前，可以加入阿托伐他汀半钙盐晶形I的晶种。

[0014] 步骤(d)之后阿托伐他汀半钙盐沉淀并且可以通过过滤、离心或本领域技术人员已知的其他技术而分离。任选地，在水环境(优选在水中)中通过再成浆使所得到的产物进一步纯化，随后分离并干燥晶体。在上述工艺期间，形成杂质(3)。

[0015]

[0016] 不幸的是，其中存在于最终产品的该杂质的量可能高达0.1％，鉴于USP和/或European Pharmacopoeia(Ph.Eur.)要求，这是不想要的。令人惊讶的是，已发现可以通过将步骤(b)之后得到的混合物的pH降低至不低于7.5、或不低于7.9、或不低于8.0，而显著降低杂质(3)的量。这可以通过向步骤(b)中得到的混合物添加酸或通过向步骤(c)之后得到的混合物添加酸而实现。原则上常用的有机和无机酸都适用于本发明的目的，然而根据手头的数据乙酸给出更优异的结果。通过应用上述手段，得到杂质(3)的水平低至0.0001％到0.06％的阿托伐他汀半钙盐的晶形I。

[0017] 业已发现，在特定的情况下可能有利的是，可以在过程步骤(b)和(c)之间进行使用第二溶剂的洗涤步骤。所述第二溶剂可以是醚(例如二丁基醚、二乙基醚、甲基醚、甲基叔丁基醚)或酯(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)或烃(例如甲苯或石油醚)。

[0018] 在本发明的第二方面，公开了一种组合物，其包含阿托伐他汀半钙盐和0.0001重量％到0.06重量％的通式(3)的化合物。实施例

[0019] 实施例1

[0020] 由2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯氨羰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸异丙酯((1)；R1＝-CH(CH3)2，R2和R3＝-CH3)制备阿托伐他汀钙

[0021] 将2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯氨羰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸异丙酯(75kg，117mol)加入1125L甲醇中，并在35-37℃下搅拌直到透明。冷却到25-27℃之后，加入HCl水溶液(由
19kg浓HCl和64L水制成)，并使反应混合物在25-27℃下搅拌2h。在3.5h内使混合物在真空和25-27℃下浓缩至其原始体积的约50％。然后加入825L甲醇，并使混合物搅拌
45min。HPLC分析表明起始物料减少至小于0.03％。加入NaOH水溶液(由15kg NaOH和
560L水制成)同时保持温度低于30℃，以得到12.2的pH并继续搅拌2h。5h内混合物在真空和20-22℃下浓缩至约900L。接着，加入750L水和450L甲基叔丁基醚并搅拌15分钟，之后相分离。加入甲基叔丁基醚(450L)并搅拌15min，之后相分离。将水层加热到35-37℃之后，加入7.5kg 活性炭，随后搅拌30min。通过经水/甲醇(135L水/15L甲醇)洗涤的Hyflo床和碳/hyflo床来过滤反应混合物。所得到的溶液在真空下浓缩，随后加入150L水和37.5L甲基叔丁基醚。温度增大到45-47℃，并用乙酸水溶液(3L乙酸在60L水中)将pH调至8.6-8.8。加热反应混合物直到47-50℃之后，加入7.5kg阿托伐他汀钙多晶型物I的种子，随后在1h内加入14.5kg乙酸钙在375L水中的溶液。将混合物加热到55-58℃，并保持在该温度30min。然后淤浆被冷却到40-45℃并搅拌3h。通过离心分离出固体，所得到的湿饼在40-45℃的1125L水中再次成浆。搅拌1h之后，通过离心分离出固体并在50-55℃的真空下干燥，重量为63.5kg。如果需要，材料可以研磨、共混和/或微粉化。杂质：内酯(3)：0.05％。

[0022] 对比例2(pH为7.2)

[0023] 由2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯氨羰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸异丙酯((1)；R1＝-CH(CH3)2，R2和R3＝-CH3)制备阿托伐他汀钙

[0024] 将2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯氨羰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸异丙酯(90kg，141mol)加入1350L甲醇中，并在35-37℃下搅拌直到透明，随后冷却到25-27℃，然后加入HCl水溶液(由22.8kg浓HCl和77L水制成)。反应混合物在25-27℃下搅拌2h。之后在约16h内使混合物在真空和29-30℃下浓缩至其原始体积的约30％。随后加入825L甲醇，并在5h内使混合物在真空和29-30℃下浓缩至其原始体积的约40％。加入甲醇(900L)，随后加入620L
0.6N的NaOH水溶液同时保持温度低于30℃，以得到不小于12的pH(实际温度为26℃且pH为12.4)，并继续搅拌2h。在8小时内使反应混合物在真空和29-30℃下浓缩(蒸馏掉约
900L)。接着，加入810L水和540L甲基叔丁基醚，并搅拌15分钟，之后相分离。将水层加热到35-37℃之后，加入5.0kg活性炭并搅拌30min。通过经水/甲醇(80L水/10L甲醇)洗涤的Hyflo床和碳/Hyflo床来过滤反应混合物。向该溶液加入22L乙酸乙酯并搅拌1h。
pH最初为8.3，但在下一个过程步骤中降低至约7.2。加热反应混合物直到47-50℃之后，加入9.0kg阿托伐他汀钙多晶型物I的种子，随后在1h内加入14.0kg乙酸钙在270L水中

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