阿托伐他汀钙烟酸药物组合物
阅读：77发布：2020-05-17
专利汇可以提供阿托伐他汀钙烟酸药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 治疗 心 血管 疾病 的药物组合物，本发明的组合物含有治疗剂量的 阿托伐他汀 钙 、烟酸和药学上可接受的载体或赋形剂。，下面是阿托伐他汀钙烟酸药物组合物专利的具体信息内容。
1、一种治疗心血管疾病的药物组合物，含有阿托伐他汀钙、烟酸和药学上可接受 的辅料。
2、如权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有阿托伐他汀钙(以 阿托伐他汀计)5mg-100mg、烟酸500mg-1000mg。
3、如权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有阿托伐他汀钙(以 阿托伐他汀计)10mg-50mg、烟酸500mg-750mg。
4、如权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有阿托伐他汀钙(以 阿托伐他汀计)10mg-40mg、烟酸750mg。
5、如权利要求1-4所述的组合物，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、 粘合剂、润滑剂、缓释辅料中的一种或多种。
6、如权利要求5所述的组合物，其中填充剂是微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉等， 粘合剂和崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素，润滑剂 是二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉，缓释辅料是邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、硬脂酸。
7、如权利要求1-4任意所述的组合物，其中药学上可接受的辅料包括微晶纤维素、 乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素、二氧 化硅、硬脂酸镁、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂 酸中的一种或多种。
技术领域
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物，具体涉及一种由阿托伐他汀钙速释、 烟酸缓释的组成的药物组合物。
背景技术
1、高脂血症治疗现状
高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾 病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平 升高(高脂血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在 血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。
从临床上，高脂血症可分为以下四类：1)高胆固醇血症：血清TC水平增高；2) 混合型高脂血症：血清TC与TG水平均增高；3)高甘油三酯血症：血清TG水平增高； 4)低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平减低。
据中国成人血脂异常防治指南2007版指出，高脂血症的治疗药物主要有以下几种：
(1)三羟三甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)：此类药物有普伐他汀、洛 伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即 三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的 一类降脂药。他汀类使LDL-C降低18％～55％，HDL-C升高5％～15％，TG降低7 ％～30％，当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30％～40％，他汀类药物 降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药 物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5％，降低LDL-C的幅度增加7％。如 血中LDL-C或TC水平较高，单用1种他汀的标准剂量不足以达到治疗要求，增大剂 量则副作用显著增加，应选择他汀与其他降脂药合并治疗。因此，指南指出：为了提高 血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途 径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成。
(2)烟酸类：烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显 的降脂作用，烟酸的降脂作用机制可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度 脂蛋白合成和分泌有关。此外，烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG 的水解的作用，因而其降TG的作用明显。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型，速释剂不 良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。烟酸缓释片不良反应明显减轻，但由于每日 用量仍较大，因此仍有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等不良反应。
2、单独使用一种降脂药物存在的问题
(1)作用局限：高脂血症患者各种脂蛋白临床检测水平不一，差异较大，单独使 用某一种降脂药由于作用机理不同，对血脂的作用局限，很难兼顾各项血脂指标，难以 达到较理想的疗效；
(2)日用剂量大：由于单独使用一种降脂药作用局限，为达到有效的临床有效率， 需要增大用日药剂量，如烟酸每日最大用量为2g，而他汀类在很多情况下使用标准剂量 很难达到治疗要求，这就需要增大用药剂量，增加用药次数，给患者带来不便；
(3)不良反应发生率高：日剂量的增加同时带来另一个不利因素，即不良反应发 生率明显提高。
因此，《指南》建议：为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类 别调脂药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成，如他汀+ 烟酸，他汀+贝特等。
3、阿托伐他汀烟酸缓释胶囊的作用特点和优势
阿托伐他汀钙片(立普妥)是由辉瑞制药公司原研，为一种新型的HMG-CoA还原 酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中 的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成 增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降 低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治 产生作用。
降LDL-C的效果他汀及树脂的效果最好，烟酸次之；降低TG方面，贝特和烟酸 效果最好，因此将阿托伐他汀和烟酸制成复方缓释制剂，符合临床用药习惯和治疗学需 求，具有明显的特点和优势，目前，烟酸和他汀类的组合也发展为临床常用的降血脂和 抗动脉粥样硬化药，二者联合用药有互补作用，可以扩大适用人群的范围。目前已上市 的有辛伐他汀烟酸缓释片，再研的有洛伐他汀烟酸缓释片，胶囊等。
目前关于阿托伐他汀和烟酸联用的报道很多，根据桑震池、陈书艳的研究“联合应 用缓释烟酸和阿托伐他汀的调脂疗效及对动脉硬化的作用”一文可知，缓释烟酸和阿托 伐他汀联用有明显的降脂作用，更有利于全面调脂，，延缓颈动脉粥样硬化，缓释烟酸对 升高HDL-C、ApoA作用更明显；根据李云飞等的研究“阿托伐他汀和烟酸缓释片联用 治疗老年混合型高脂血症疗效观察”一文可知，阿托伐他汀、烟酸缓释片联用治疗老年 混合型高脂血症较单用阿托伐他汀更有效、调脂更全面，且具有良好的安全性和耐受性； 根据曾军松“烟酸缓释剂与阿托伐他汀联合治疗急性冠脉综合征合并高脂血症患者100 例疗效分析”一文可知，烟酸缓释片(500mg/d)与阿托伐他汀(10mg/d)联合治疗可以更全 面地改善急性冠脉综合征合并高脂血症患者的血脂异常，减少严重心血管事件的发生， 并且具有良好的安全性和耐受性。
目前国内市场上尚无此品种的复方缓释剂型上市，只有联合用药的报道，联合用药 临床疗效和安全性已得到验证，但是不足的是，联合用药比较麻烦，病人服药时得分开 服用，可能两种药的配比和剂量在使用中也会有问题，也有可能造成忘记服用另一种药。
高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾 病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平 升高(高脂血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在 血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。
从临床上，高脂血症可分为以下四类：1)高胆固醇血症：血清TC水平增高；2) 混合型高脂血症：血清TC与TG水平均增高；3)高甘油三酯血症：血清TG水平增高； 4)低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平减低。
据中国成人血脂异常防治指南2007版指出，高脂血症的治疗药物主要有以下几种：
(1)三羟三甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)：此类药物有普伐他汀、洛 伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即 三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的 一类降脂药。他汀类使LDL-C降低18％～55％，HDL-C升高5％～15％，TG降低7 ％～30％，当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30％～40％，他汀类药物 降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药 物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5％，降低LDL-C的幅度增加7％。如 血中LDL-C或TC水平较高，单用1种他汀的标准剂量不足以达到治疗要求，增大剂 量则副作用显著增加，应选择他汀与其他降脂药合并治疗。因此，指南指出：为了提高 血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途 径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成。
(2)烟酸类：烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显 的降脂作用，烟酸的降脂作用机制可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度 脂蛋白合成和分泌有关。此外，烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG 的水解的作用，因而其降TG的作用明显。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型，速释剂不 良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。烟酸缓释片不良反应明显减轻，但由于每日 用量仍较大，因此仍有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等不良反应。
2、单独使用一种降脂药物存在的问题
(1)作用局限：高脂血症患者各种脂蛋白临床检测水平不一，差异较大，单独使 用某一种降脂药由于作用机理不同，对血脂的作用局限，很难兼顾各项血脂指标，难以 达到较理想的疗效；
(2)日用剂量大：由于单独使用一种降脂药作用局限，为达到有效的临床有效率， 需要增大用日药剂量，如烟酸每日最大用量为2g，而他汀类在很多情况下使用标准剂量 很难达到治疗要求，这就需要增大用药剂量，增加用药次数，给患者带来不便；
(3)不良反应发生率高：日剂量的增加同时带来另一个不利因素，即不良反应发 生率明显提高。
因此，《指南》建议：为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类 别调脂药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成，如他汀+ 烟酸，他汀+贝特等。
3、阿托伐他汀烟酸缓释胶囊的作用特点和优势
阿托伐他汀钙片(立普妥)是由辉瑞制药公司原研，为一种新型的HMG-CoA还原 酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中 的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成 增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降 低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治 产生作用。
降LDL-C的效果他汀及树脂的效果最好，烟酸次之；降低TG方面，贝特和烟酸 效果最好，因此将阿托伐他汀和烟酸制成复方缓释制剂，符合临床用药习惯和治疗学需 求，具有明显的特点和优势，目前，烟酸和他汀类的组合也发展为临床常用的降血脂和 抗动脉粥样硬化药，二者联合用药有互补作用，可以扩大适用人群的范围。目前已上市 的有辛伐他汀烟酸缓释片，再研的有洛伐他汀烟酸缓释片，胶囊等。
目前关于阿托伐他汀和烟酸联用的报道很多，根据桑震池、陈书艳的研究“联合应 用缓释烟酸和阿托伐他汀的调脂疗效及对动脉硬化的作用”一文可知，缓释烟酸和阿托 伐他汀联用有明显的降脂作用，更有利于全面调脂，，延缓颈动脉粥样硬化，缓释烟酸对 升高HDL-C、ApoA作用更明显；根据李云飞等的研究“阿托伐他汀和烟酸缓释片联用 治疗老年混合型高脂血症疗效观察”一文可知，阿托伐他汀、烟酸缓释片联用治疗老年 混合型高脂血症较单用阿托伐他汀更有效、调脂更全面，且具有良好的安全性和耐受性； 根据曾军松“烟酸缓释剂与阿托伐他汀联合治疗急性冠脉综合征合并高脂血症患者100 例疗效分析”一文可知，烟酸缓释片(500mg/d)与阿托伐他汀(10mg/d)联合治疗可以更全 面地改善急性冠脉综合征合并高脂血症患者的血脂异常，减少严重心血管事件的发生， 并且具有良好的安全性和耐受性。
目前国内市场上尚无此品种的复方缓释剂型上市，只有联合用药的报道，联合用药 临床疗效和安全性已得到验证，但是不足的是，联合用药比较麻烦，病人服药时得分开 服用，可能两种药的配比和剂量在使用中也会有问题，也有可能造成忘记服用另一种药。
发明内容
阿托伐他汀和烟酸联用在临床上有实际效果，比单一用药有更多的优势，但是联合 用药有诸多的不足和缺点，为解决上述问题，本发明在于提供一种治疗心脑血管疾病的 药物组合物，本发明的组合物含有阿托伐他汀钙、烟酸和药学上可接受的辅料。本发明 的组合物治疗心脑血管疾病不但在临床上使用更为方便，也降低了病人的支出成本，同 时服用，可以协同起效，提高了病人的依从性。本发明的药物组合物也利于工业化的大 生产，可以给广大的心脑血管患者带去福音，减轻病痛。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的阿托伐他汀钙。每单位的制剂的本发明药 物组合物含有5mg-100mg的阿托伐他汀，优选10mg-50mg，更优选10mg-40mg。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的烟酸。每单位的制剂的本发明药物组合物 含有500mg-1000mg的烟酸，优选500mg-750mg，更优选750mg。
本发明的药物组合物中的药学上可接受的辅料，可以是任何可与阿托伐他汀钙和烟 酸一起制备成药物制剂，并用于临床的无药理活性的辅料。本发明的辅料包括但不限于： 填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释辅料等。填充剂包括微晶纤维素、乳糖、糊精、 预胶化淀粉等。填充剂优选微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉。粘合剂和崩解剂包括羟丙 甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、明胶、蔗糖、 聚乙烯吡咯烷酮等。粘合剂和崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代 羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物 油、聚乙二醇等。润滑剂优选二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉。缓释辅料包括乙基纤维素、 邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、山嵛酸甘油酯、丙烯酸树脂、甲基纤维素、蜂 蜡、等，优选邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸。
本发明的药物组合物通过对阿托伐他汀钙、烟酸与药学上可接受的辅料混合物制备。 本发明的药物组合物优选经口服给药治疗心脑血管疾病。经口服给药的本发明药物组合 物其中阿托伐他汀钙为速释，烟酸为缓释，剂型可以采用制备成双层缓释片剂、普通缓 释片剂、普通缓释胶囊剂、内装速释微片和缓释微片的胶囊剂等制剂形式。优选为双层 缓释片剂和内装速释微片和缓释微片的胶囊剂。
本发明说明书的“单位制剂”指每种剂型的最小独立单位，如片剂的“片”，胶囊的 “粒”。
附图说明
图1为实施例1的内装速释微片和缓释微片的胶囊
图2为实施例2的双层缓释片主视图剂主视图
本发明的药物组合物含有作为活性成分的阿托伐他汀钙。每单位的制剂的本发明药 物组合物含有5mg-100mg的阿托伐他汀，优选10mg-50mg，更优选10mg-40mg。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的烟酸。每单位的制剂的本发明药物组合物 含有500mg-1000mg的烟酸，优选500mg-750mg，更优选750mg。
本发明的药物组合物中的药学上可接受的辅料，可以是任何可与阿托伐他汀钙和烟 酸一起制备成药物制剂，并用于临床的无药理活性的辅料。本发明的辅料包括但不限于： 填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释辅料等。填充剂包括微晶纤维素、乳糖、糊精、 预胶化淀粉等。填充剂优选微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉。粘合剂和崩解剂包括羟丙 甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、明胶、蔗糖、 聚乙烯吡咯烷酮等。粘合剂和崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代 羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物 油、聚乙二醇等。润滑剂优选二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉。缓释辅料包括乙基纤维素、 邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、山嵛酸甘油酯、丙烯酸树脂、甲基纤维素、蜂 蜡、等，优选邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸。
本发明的药物组合物通过对阿托伐他汀钙、烟酸与药学上可接受的辅料混合物制备。 本发明的药物组合物优选经口服给药治疗心脑血管疾病。经口服给药的本发明药物组合 物其中阿托伐他汀钙为速释，烟酸为缓释，剂型可以采用制备成双层缓释片剂、普通缓 释片剂、普通缓释胶囊剂、内装速释微片和缓释微片的胶囊剂等制剂形式。优选为双层 缓释片剂和内装速释微片和缓释微片的胶囊剂。
本发明说明书的“单位制剂”指每种剂型的最小独立单位，如片剂的“片”，胶囊的 “粒”。
附图说明
图1为实施例1的内装速释微片和缓释微片的胶囊
图2为实施例2的双层缓释片主视图剂主视图
具体实施方式
实施例1(内装速释微片和缓释微片的胶囊剂)
处方(每1000粒)
阿托伐他汀钙速释片部分
阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 10g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
预胶化淀粉 25g
低取代羟丙甲纤维素 35g
5％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
硬脂酸镁 3g
制得 1000片
烟酸缓释部分
烟酸 500g
羟丙基甲基纤维素 80g
硬脂酸 40g
二氧化硅 3g
硬脂酸镁 5g
制得 1000片
其制备方法为：本胶囊剂型包括胶囊外壳1和填装于胶囊壳内的两种微片，其中所 述的填装于胶囊内壳内的两种微片分别是阿托伐他汀钙速释片微片2和烟酸缓释微片3。 见图1。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用； 取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉充分混匀后，加5％HPMC(50％乙醇 溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛 整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成8mm 的片备用；先称取处方量的硬脂酸置80℃水浴中加热至融化，另取烟酸和羟丙基甲基纤 维素、混合均匀，加入已融化的硬脂酸中，搅拌混合均匀，制备软材，用20目筛制粒， 于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和二氧 化硅混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成8mm的片备用。然后将压好的 两种片剂分别装于胶囊内即得，可将胶囊内的两种片剂分别取出单独检验，检验合格后 包装即得。
实施例2(双层缓释片剂)
处方(每1000片)
阿托伐他汀钙速释部分
阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 10g
微晶纤维素 50g
乳糖 60g
预胶化淀粉 30g
交联羧甲基纤维素纳 21g
5％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
硬脂酸镁 3g
制得 1000片
烟酸缓释部分
烟酸 500g
羟丙基甲基纤维素 130g
乙基纤维素 40g
10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
硬脂酸镁 5g
制得 1000片
其制备方法为：本双层缓释片剂型包括上层的阿托伐他汀钙速释片1和下层的烟酸 缓释片2，见图2。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用； 取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉充分混匀后，加5％HPMC(50％乙醇 溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛 整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，备用；另取 烟酸和羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素混匀，加10％HPMC(50％乙醇溶液)制备软材， 用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量 的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，备用。先取烟酸缓释部分颗粒， 预压，加入速释颗粒，压成双层片，注意片的硬度，不能造成两层分层，压好后测硬度、 溶出度和释放度，合格后包装即得。
实施例3(内装速释微片和缓释微片的胶囊剂)
处方(每1000粒)
阿托伐他汀钙速释片部分
阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 20
微晶纤维素 48g
乳糖 75g
羧甲基淀粉钠 41g
10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
二氧化硅 5g
制得 1000片
烟酸缓释部分
烟酸 750g
羟丙基甲基纤维素 100g
邻苯二甲酸二乙酯 55g
10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
滑石粉 4g
制得 1000片
其制备方法为：本胶囊剂型包括胶囊外壳1和填装于胶囊壳内的两种微片，其中所 述的填装于胶囊内壳内的两种微片分别是阿托伐他汀钙速释片微片2和烟酸缓释微片3。 见图2。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用； 取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠充分混匀后，加10％HPMC(50％ 乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20 目筛整粒，加入处方量的二氧化硅混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成 8mm的片备用；另取烟酸和羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯混匀，加10％HPMC (50％乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒 过20筛整粒，加入处方量的滑石粉混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制 成8mm的片备用。然后将压好的两种片剂分别装于胶囊内即得，可将胶囊内的两种片剂 分别取出单独检验，检验合格后包装即得。
实验例1：本例为实施例2中阿托伐他汀钙溶出度和烟酸释放度的测定结果：
阿托伐他汀钙溶出度标准：45分钟时应大于80％；
烟酸释放度标准：在3小时、9小时和20小时的烟酸释放量应分别相应为标示量的 10％～30％、40％～70％和80％以上。
实施例2中的烟酸释放度测定结果，见表1
测试条件：
测试溶液：1000mL水为溶出介质
测试温度：37±0.5℃
测试方法：桨法，转速50r/min(中国药典2005年版二部方法)
测试仪器：ZRS-8G智能药物溶出仪
测定方法：采用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部方法)在262nm的 波长处测定
仪器：Shimadzu UV2501型紫外-可见分光光度计(PC机)
表1：烟酸释放度
如表1所示，本发明实施例2中的烟酸缓释片的释放度在各时间段均达到满意的效 果，在本发明中烟酸的体外累积释放度符合一级方程。
实施例2中的阿托伐他汀钙速释片溶出度测定结果，见表2
测试条件：
测试溶液：900ml水为溶出介质
测试温度：37±0.5℃
测试方法：桨法，转速50r/min(中国药典2005年版二部方法)
测试仪器：ZRS-8G智能药物溶出仪
测定方法：采用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部方法)在241nm的 波长处测定
表2：阿托伐他汀钙速释片的溶出度
样品 阿托伐他汀溶出度(％) 实施例2中阿托伐他汀钙速释片 94.8
如表2所示，本发明实施例2中的阿托伐他汀钙速释片的溶出度较好。证明本发明 实施例2中所压的速释片能达到迅速释放的效果。
从我们实施例2可以看出，本发明中一粒胶囊中有阿托伐他汀钙速释和烟酸缓释， 一次服用，协同起效，比单剂量的阿托伐他汀和烟酸联用更方便，比单独服用阿托伐他 汀和烟酸治疗效果均要更好。
实验例2：本例为实施例2的稳定性考查结果
根据中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”的要求，对本发明实 施例2样品进行稳定性考察，考查条件包括影响因素试验、加速试验、长期试验；考察 项目包括：性状、阿托伐他汀钙溶出度、烟酸释放度(主要考查3、9、20小时)、阿托 伐他汀钙的有关物质、两组分的含量。
实施例2是胶囊里装有两个不同片，因此稳定性试验时各片分别测定。处方中两组 分规格相关较大，比较明显的分辨出不同组分，两组分互相无干扰。
考查条件
I.影响因素试验
A.光照试验(4500lx±500lx)
取实施例2样品适量置4500lx±500lx照度条件下放置10天，于第5，10天取样测 定，并与0天数据对比。
B.高温试验(60℃)
取实施例2样品适量60℃的恒温箱中放置10天，于第5、10天取样测定，并与0 天数据对比。
C.高湿试验(RH75％)
由于胶囊壳在92.5％湿度条件下会引湿粘连，无法取样，因此降低湿度到75％。取 实施例2样品适量，去除包装，置相对湿度为75％(饱和NaCl溶液)的容器中放置10 天，于第5、10天取样测定，并与0天数据对比。
II.加速试验
取本发明的实施例2样品各适量，置加速条件下(40℃，RH75％±5％)放置6个月， 并于第1、2、3、6月末取样测定，并与0月数据对比。
III.长期留样试验
取本发明的实施例2样品各适量，置室温条件下(25℃，RH60％±5％)放置36个 月，并于第3、6、9、12、18、24、36月末取样测定，并与0月数据对比。
考查结果
稳定性结果见表3-19。
表3：影响因素试验结果
表4：实施例2加速试验6个月结果：
表5：实施例2长期试验6个月结果：
稳定性考查结论：
影响因素试验结论：本发明样品在各影响因素条件下10天，在光照试验条 件下有关物质略有增加，但是增加的幅度很小，其他各条件各项指标与0天相 比基本无明显变化。
加速试验结论：本发明样品在包装中，在加速试验条件下6个月，各稳定性 考查项目与0天相比基本无变化。
长期试验结论：本发明样品在包装中，在长期试验条件下12个月(室温条 件)，各稳定性考查项目与0天相比基本无变化。长期试验仍在继续进行之中。
上述稳定性试验结果表明本发明产品稳定性良好。
处方(每1000粒)
阿托伐他汀钙速释片部分
阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 10g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
预胶化淀粉 25g
低取代羟丙甲纤维素 35g
5％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
硬脂酸镁 3g
制得 1000片
烟酸缓释部分
烟酸 500g
羟丙基甲基纤维素 80g
硬脂酸 40g
二氧化硅 3g
硬脂酸镁 5g
制得 1000片
其制备方法为：本胶囊剂型包括胶囊外壳1和填装于胶囊壳内的两种微片，其中所 述的填装于胶囊内壳内的两种微片分别是阿托伐他汀钙速释片微片2和烟酸缓释微片3。 见图1。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用； 取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉充分混匀后，加5％HPMC(50％乙醇 溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛 整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成8mm 的片备用；先称取处方量的硬脂酸置80℃水浴中加热至融化，另取烟酸和羟丙基甲基纤 维素、混合均匀，加入已融化的硬脂酸中，搅拌混合均匀，制备软材，用20目筛制粒， 于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和二氧 化硅混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成8mm的片备用。然后将压好的 两种片剂分别装于胶囊内即得，可将胶囊内的两种片剂分别取出单独检验，检验合格后 包装即得。
实施例2(双层缓释片剂)
处方(每1000片)
阿托伐他汀钙速释部分
阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 10g
微晶纤维素 50g
乳糖 60g
预胶化淀粉 30g
交联羧甲基纤维素纳 21g
5％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
硬脂酸镁 3g
制得 1000片
烟酸缓释部分
烟酸 500g
羟丙基甲基纤维素 130g
乙基纤维素 40g
10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
硬脂酸镁 5g
制得 1000片
其制备方法为：本双层缓释片剂型包括上层的阿托伐他汀钙速释片1和下层的烟酸 缓释片2，见图2。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用； 取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉充分混匀后，加5％HPMC(50％乙醇 溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛 整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，备用；另取 烟酸和羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素混匀，加10％HPMC(50％乙醇溶液)制备软材， 用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量 的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，备用。先取烟酸缓释部分颗粒， 预压，加入速释颗粒，压成双层片，注意片的硬度，不能造成两层分层，压好后测硬度、 溶出度和释放度，合格后包装即得。
实施例3(内装速释微片和缓释微片的胶囊剂)
处方(每1000粒)
阿托伐他汀钙速释片部分
阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 20
微晶纤维素 48g
乳糖 75g
羧甲基淀粉钠 41g
10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
二氧化硅 5g
制得 1000片
烟酸缓释部分
烟酸 750g
羟丙基甲基纤维素 100g
邻苯二甲酸二乙酯 55g
10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量
滑石粉 4g
制得 1000片
其制备方法为：本胶囊剂型包括胶囊外壳1和填装于胶囊壳内的两种微片，其中所 述的填装于胶囊内壳内的两种微片分别是阿托伐他汀钙速释片微片2和烟酸缓释微片3。 见图2。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用； 取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠充分混匀后，加10％HPMC(50％ 乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20 目筛整粒，加入处方量的二氧化硅混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成 8mm的片备用；另取烟酸和羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯混匀，加10％HPMC (50％乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒 过20筛整粒，加入处方量的滑石粉混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制 成8mm的片备用。然后将压好的两种片剂分别装于胶囊内即得，可将胶囊内的两种片剂 分别取出单独检验，检验合格后包装即得。
实验例1：本例为实施例2中阿托伐他汀钙溶出度和烟酸释放度的测定结果：
阿托伐他汀钙溶出度标准：45分钟时应大于80％；
烟酸释放度标准：在3小时、9小时和20小时的烟酸释放量应分别相应为标示量的 10％～30％、40％～70％和80％以上。
实施例2中的烟酸释放度测定结果，见表1
测试条件：
测试溶液：1000mL水为溶出介质
测试温度：37±0.5℃
测试方法：桨法，转速50r/min(中国药典2005年版二部方法)
测试仪器：ZRS-8G智能药物溶出仪
测定方法：采用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部方法)在262nm的 波长处测定
仪器：Shimadzu UV2501型紫外-可见分光光度计(PC机)
表1：烟酸释放度
如表1所示，本发明实施例2中的烟酸缓释片的释放度在各时间段均达到满意的效 果，在本发明中烟酸的体外累积释放度符合一级方程。
实施例2中的阿托伐他汀钙速释片溶出度测定结果，见表2
测试条件：
测试溶液：900ml水为溶出介质
测试温度：37±0.5℃
测试方法：桨法，转速50r/min(中国药典2005年版二部方法)
测试仪器：ZRS-8G智能药物溶出仪
测定方法：采用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部方法)在241nm的 波长处测定
表2：阿托伐他汀钙速释片的溶出度
样品 阿托伐他汀溶出度(％) 实施例2中阿托伐他汀钙速释片 94.8
如表2所示，本发明实施例2中的阿托伐他汀钙速释片的溶出度较好。证明本发明 实施例2中所压的速释片能达到迅速释放的效果。
从我们实施例2可以看出，本发明中一粒胶囊中有阿托伐他汀钙速释和烟酸缓释， 一次服用，协同起效，比单剂量的阿托伐他汀和烟酸联用更方便，比单独服用阿托伐他 汀和烟酸治疗效果均要更好。
实验例2：本例为实施例2的稳定性考查结果
根据中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”的要求，对本发明实 施例2样品进行稳定性考察，考查条件包括影响因素试验、加速试验、长期试验；考察 项目包括：性状、阿托伐他汀钙溶出度、烟酸释放度(主要考查3、9、20小时)、阿托 伐他汀钙的有关物质、两组分的含量。
实施例2是胶囊里装有两个不同片，因此稳定性试验时各片分别测定。处方中两组 分规格相关较大，比较明显的分辨出不同组分，两组分互相无干扰。
考查条件
I.影响因素试验
A.光照试验(4500lx±500lx)
取实施例2样品适量置4500lx±500lx照度条件下放置10天，于第5，10天取样测 定，并与0天数据对比。
B.高温试验(60℃)
取实施例2样品适量60℃的恒温箱中放置10天，于第5、10天取样测定，并与0 天数据对比。
C.高湿试验(RH75％)
由于胶囊壳在92.5％湿度条件下会引湿粘连，无法取样，因此降低湿度到75％。取 实施例2样品适量，去除包装，置相对湿度为75％(饱和NaCl溶液)的容器中放置10 天，于第5、10天取样测定，并与0天数据对比。
II.加速试验
取本发明的实施例2样品各适量，置加速条件下(40℃，RH75％±5％)放置6个月， 并于第1、2、3、6月末取样测定，并与0月数据对比。
III.长期留样试验
取本发明的实施例2样品各适量，置室温条件下(25℃，RH60％±5％)放置36个 月，并于第3、6、9、12、18、24、36月末取样测定，并与0月数据对比。
考查结果
稳定性结果见表3-19。
表3：影响因素试验结果
表4：实施例2加速试验6个月结果：
表5：实施例2长期试验6个月结果：
稳定性考查结论：
影响因素试验结论：本发明样品在各影响因素条件下10天，在光照试验条 件下有关物质略有增加，但是增加的幅度很小，其他各条件各项指标与0天相 比基本无明显变化。
加速试验结论：本发明样品在包装中，在加速试验条件下6个月，各稳定性 考查项目与0天相比基本无变化。
长期试验结论：本发明样品在包装中，在长期试验条件下12个月(室温条 件)，各稳定性考查项目与0天相比基本无变化。长期试验仍在继续进行之中。
上述稳定性试验结果表明本发明产品稳定性良好。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法 | 2020-05-13 | 996 |
| 一种阿托伐他汀中间体的制备方法 | 2020-05-13 | 682 |
| 阿托伐他汀钙及组合物 | 2020-05-11 | 965 |
| 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 | 2020-05-14 | 471 |
| 一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法 | 2020-05-15 | 854 |
| 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 | 2020-05-15 | 872 |
| 瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物 | 2020-05-11 | 715 |
| 阿托伐他汀钠的制备方法 | 2020-05-16 | 647 |
| 阿托伐他汀钙的制备方法 | 2020-05-16 | 473 |
| 一种阿托伐他汀钙片剂 | 2020-05-12 | 607 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈