技术领域
[0001] 本
发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种他汀类药物中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二
氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
[0002] 他汀类药物(Statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶
抑制剂，它能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而使血清胆固醇清除增加、
水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，是最为经典、有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的
治疗。
[0003] 化合物I所示(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备他汀类药物的重要中间体。
[0004]
专利US 6344569B1提供了两种中间体I的制备路线，方法如下：
[0005] 方法一：
[0006]
[0007] 上述路线通过一步亲核取代得到了目标产物，但该法制备过程中，制备反应需要100℃搅拌30h，且收率只有11％。
[0008] 方法二：
[0009]
[0010] 上述路线采用先取代，后缩合的方法制备中间体I，加热反应时间相对减少，但仍需要80℃搅拌反应，依然存在反应
温度高，收率低缺点。
[0011] 综上，关于中间体I的制备报道较少。报道专利US 6344569 B1的两种方法中，均存在反应温度高，收率低等缺点。又鉴于他汀类药物在治疗高脂血症中的重要性，因此开发一种反应温和，收率较高，更利于工业化生产的，制备中间体I的新方法是十分必要的。
发明内容
[0012] 为了解决
现有技术中他汀类药物中间体制备条件不适当，产品的收率低等
缺陷，本发明提供一种反应条件温和、反应收率高的他汀类药物中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备方法。
[0013] 本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
[0014] 一种他汀类药物中间体的制备方法，
[0015]
[0016] 上述他汀类药物中间体的制备方法，该方法包括以后步骤：
[0017] 第一步：以化合物II为原料，在金属碘化物和
碱的作用下进行反应，得到化合物III；
[0018] 在一些技术方案中：反应所用的
溶剂为DMF、DMSO、
乙醇或甲醇中的一种；反应温度为0～100℃；所述金属碘化物为NaI或KI中的一种，化合物II与金属碘化物的摩尔比为1：0.1～1；所述碱为1,8-二氮杂二环十一
碳-7-烯(DBU)、KOH、Ca(OH)2或EDA中的至少一种，化合物II与碱的摩尔比为1：1～5。
[0019] 在一些优选的技术方案中：反应所用的溶剂为DMF，金属碘化物为KI，所述碱为DBU，反应温度为35～45℃，化合物II与金属碘化物的摩尔比为1：0.1～0.2，化合物II与碱的摩尔比为1：1～2.5。
[0020] 第二步：所述的化合物III在相转移催化剂和氰化
试剂的作用下进行反应，得到化合物IV；
[0021] 在一些技术方案中：步骤2)中相转移催化剂为Bu4N+Br-、18-冠醚-6或环糊精中的至少一种；氰化试剂为氰化钠、氰化
钾、氢化锂或氰化
铜中的至少一种；化合物II与相转移催化剂的摩尔比为1：0.1～1；化合物II与氰化试剂的摩尔比为1：1～5；反应温度为0～100℃。
[0022] 在一些优选的技术方案中：步骤2)中相转移催化剂为Bu4N+Br，氰化试剂为氰化钠，化合物II与相转移催化剂的摩尔比为1：0.1～0.5，化合物II与氰化试剂的摩尔比为1：1～2，反应温度为45～65℃。
[0023] 第三步：在
对甲苯磺酸的作用下，所述的化合物IV与2,2-二甲氧基丙烷进行反应，得到化合物I。
[0024] 在一些技术方案中：反应温度为0～100℃。
[0025] 本发明的有益效果：
[0026] (1)本发明中，由化合物II转化为化合物III过程中利用卤素置换反应与环氧化反应相结合的合成路线，随后化合物III在相转移催化剂存在下开环加成，最后缩合得到中间体I。
[0027] (2)本发明中，利用卤素置换，提高了环氧化反应的活性，降低了副反应的发生；有效的解决了因氯离子离去性较差而导致的反应温度高，收率较低的问题；本发明中相转移催化剂的使用，有效的解决了反应体系浑浊，反应时间长的问题。与已有报道相比较，该制备路线反应条件温和，收率较好。更利于中间体I大规模工业化生产。
具体实施方式
[0028] 下面结合
实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
[0029] 实施例1：
[0030] 向反应瓶中加入化合物II(10mmol)，将其溶于DMF(20ml)中，依次向体系中加入碘化钾(2mmol)，DBU(20mmol)，升温至45℃，搅拌反应5h。TLC点板，原料完全反应。降至室温。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*
3)萃取，合并有机相，无水
硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III，反应产物直接用于下一步。
[0031] 将上步制备化合物III溶于DMF(20ml)中，依次加入Bu4N+Br-(5mmol)，氰化钠(20mmol)，升温至60℃，搅拌混合反应3h。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(8.0mmol)，从化合物II开始收率为80％。
[0032] 向反应瓶中加入化合物IV(8.0mmol)，将其溶于丙
酮(40ml)中，升温至30℃，向体系中加入对甲苯磺酸(0.25mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(20mmol)，搅拌反应2h，得到目标化合物中间体I。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，依次用饱和
氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物I(7.12mmol)，收率89％，化学纯为99％，光学纯为99.6％。
[0033] 实施例2：
[0034] 向反应瓶中加入化合物II(10mmol)，将其溶于DMSO(20ml)中，依次向体系中加入KI(1.5mmol)，DBU(25mmol)，升温至40℃，搅拌反应5h。TLC点板，原料完全反应。降至室温。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*
3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III，反应产物直接用于下一步。
[0035] 将上步制备化合物III溶于DMSO(20ml)中，依次加入18-冠醚-6(4mmol)，氢化锂(16mmol)，升温至55℃，搅拌混合反应2h。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(7.9mmol)，从化合物II开始收率为79％。
[0036] 向反应瓶中加入化合物IV(7mmol)，将其溶于丙酮(40ml)中，升温至40℃，向体系中加入对甲苯磺酸(0.25mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(20mmol)，搅拌反应2h，得到目标化合物中间体I。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物I(6.3mmol)，收率90％，化学纯为99.2％，光学纯为99.4％。。
[0037] 实施例3：
[0038] 向反应瓶中加入化合物II(10mmol)，将其溶于乙醇(20ml)中，依次向体系中加入碘化钾(1mmol)，DBU(15mmol)，升温至35℃，搅拌反应5h。TLC点板，原料完全反应。降至室温。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III，反应产物直接用于下一步。
[0039] 将上步制备化合物III溶于乙醇(20ml)中，依次加入环糊精(2mmol)，氰化铜(14mmol)，升温至50℃，搅拌混合反应2h。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(7.8mmol)，从化合物II开始收率为78％。
[0040] 向反应瓶中加入化合物IV(6.0mmol)，将其溶于丙酮(30ml)中，保持温度为20℃，向体系中加入对甲苯磺酸(0.20mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(15mmol)，搅拌反应3h，得到目标化合物中间体I。TLC点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物I(5.28mmol)，收率88％，化学纯为98.8％，光学纯为99.3％。
