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HGF抗体及含有其的组合物

阅读：806发布：2021-04-04

专利汇可以提供HGF抗体及含有其的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及具有针对HGF的结合特异性的 抗体 及其 片段 。本发明的另一实施方案涉及本文所述的抗体及其结合片段，其包含本文所述的VH、VL和CDR多肽的序列，以及编码它们的多核苷酸。本发明还涵盖抗HGF抗体及其结合片段缀合于一个或多个功能性或可检测部分的缀合物。本发明还涵盖制备所述抗HGF抗体及其结合片段的方法。本发明的实施方案还涉及抗HGF抗体及其结合片段用于诊断、评估和 治疗 与HGF相关的 疾病 和病症的用途。，下面是HGF抗体及含有其的组合物专利的具体信息内容。

1.一种抗人肝细胞生长因子(HGF)抗体或抗体片段，其：
(1)特异性结合至完整人HGF多肽或其片段上与选自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28的抗人HGF抗体相同或重叠的表位和/或竞争结合至所述相同或重叠的表位；
(2)特异性结合至完整人HGF多肽或其片段上与选自Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab13、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28的抗人HGF抗体相同的线性或构象表位和/或竞争结合至与所述抗体相同或重叠的表位；
(3)特异性结合至完整人HGF多肽或其片段上与选自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28的抗人HGF抗体相同的表位；和/或
(4)特异性结合至完整人HGF多肽或其片段上与选自Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab13、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28的抗人HGF抗体相同的表位，其中所述表位任选地使用结合测定而被鉴别，所述结合测定检测所述抗人HGF抗体与10-15-mer肽的文库中一种或多种肽的结合，所述10-15-mer肽为对应于所有或基本上所有所述人HGF多肽长度的人HGF的重叠肽片段，其中结合测定进一步任选地为蛋白质免疫印迹测定，其通过使用化学发光标记来检测所述抗体或抗体片段与所述文库中的一种或多种所述
10-15mer肽的特异性结合，所述化学发光标记在所述抗体或抗体片段特异性结合至所述文库中的肽时发射可检测的化学发光信号。
2.如权利要求1所述的抗人HGF抗体或抗体片段，其中：
(1)所述抗人HGF抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的至少
2个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
(2)所述抗人HGF抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的至少
3个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
(3)所述抗人HGF抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的至少
4个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
(4)所述抗人HGF抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的至少
5个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；或(5)所述抗人HGF抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的全部
6个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
3.如权利要求1或2所述的抗人HGF抗体或抗体片段，其中：
(1)所述抗人HGF抗体含有除CDR残基以外的至少一个残基，所述至少一个残基已经被修饰，所述修饰不影响HGF结合；
(2)所述抗人HGF抗体是嵌合的且含有人恒定结构域；
(3)所述抗HGF抗体为人或人源化抗体或其片段；
(4)所述抗人HGF抗体或抗体片段含有：
(a)可变重链，其包含选自由SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:884、SEQ ID NO:924、SEQ ID NO:964、SEQ ID NO:1004和SEQ ID NO:1044组成的组的CDR1序列；选自由SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:686、SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:806、SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:886、SEQ ID NO:926、SEQ ID NO:966、SEQ ID NO:1006和SEQ ID NO:1046组成的组的CDR2序列；和选自由SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:728、SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:848、SEQ ID NO:888和SEQ ID NO:928、SEQ ID NO:968、SEQ ID NO:1008和SEQ ID NO:1048组成的组的CDR3序列；和/或
(b)可变轻链，其包含选自由SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:904、SEQ ID NO:944、SEQ ID NO:984、SEQ ID NO:1024和SEQ ID NO:1064组成的组的CDR1序列；选自由SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:306、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:386、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:706、SEQ ID NO:746、SEQ ID NO:786、SEQ ID NO:826、SEQ ID NO:866、SEQ ID NO:906、SEQ ID NO:946、SEQ ID NO:986、SEQ ID NO:1026和SEQ ID NO:1066组成的组的CDR2序列；和选自由SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:788、SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:908、SEQ ID NO:948、SEQ ID NO:988、SEQ ID NO:1028和SEQ ID NO:1068组成的组的CDR3序列；其进一步限制条件为任一先前所鉴别的CDR多肽的一个或两个残基可经另一氨基酸取代，优选为保守性氨基酸取代；
(5)所述抗体或抗体片段的所述可变重链包含SEQ ID NO:4的CDR1序列、SEQ ID NO:6的CDR2序列和SEQ ID NO:8的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:24的CDR1序列、SEQ ID NO:26的CDR2序列和SEQ ID NO:28的CDR3序列；
(6)所述抗人HGF抗体或抗体片段含有可变重链，其包含SEQ ID NO:44的CDR1序列、SEQ ID NO:46的CDR2序列和SEQ ID NO:48的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:64的CDR1序列、SEQ ID NO:66的CDR2序列和SEQ ID NO:68的CDR3序列；
(7)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:84的CDR1序列、SEQ ID NO:86的CDR2序列和SEQ ID NO:88的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:104的CDR1序列、SEQ ID NO:106的CDR2序列和SEQ ID NO:108的CDR3序列；
(8)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:124的CDR1序列、SEQ ID NO:126的CDR2序列和SEQ ID NO:128的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:144的CDR1序列、SEQ ID NO:146的CDR2序列和SEQ ID NO:148的CDR3序列；
(9)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:164的CDR1序列、SEQ ID NO:166的CDR2序列和SEQ ID NO:168的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:184的CDR1序列、SEQ ID NO:186的CDR2序列和SEQ ID NO:188的CDR3序列；
(10)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:204的CDR1序
列、SEQ ID NO:206的CDR2序列和SEQ ID NO:208的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:224的CDR1序列、SEQ ID NO:226的CDR2序列和SEQ ID NO:228的CDR3序列；
(11)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:244的CDR1序
列、SEQ ID NO:246的CDR2序列和SEQ ID NO:248的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:264的CDR1序列、SEQ ID NO:266的CDR2序列和SEQ ID NO:268的CDR3序列；
(12)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:284的CDR1序
列、SEQ ID NO:286的CDR2序列和SEQ ID NO:288的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:304的CDR1序列、SEQ ID NO:306的CDR2序列和SEQ ID NO:308的CDR3序列；
(13)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:324的CDR1序
列、SEQ ID NO:326的CDR2序列和SEQ ID NO:328的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:344的CDR1序列、SEQ ID NO:346的CDR2序列和SEQ ID NO:348的CDR3序列；
(14)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:364的CDR1序
列、SEQ ID NO:366的CDR2序列和SEQ ID NO:368的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:384的CDR1序列、SEQ ID NO:386的CDR2序列和SEQ ID NO:388的CDR3序列；
(15)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:404的CDR1序
列、SEQ ID NO:406的CDR2序列和SEQ ID NO:408的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:424的CDR1序列、SEQ ID NO:426的CDR2序列和SEQ ID NO:428的CDR3序列；
(16)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:444的CDR1序
列、SEQ ID NO:446的CDR2序列和SEQ ID NO:448的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:464的CDR1序列、SEQ ID NO:466的CDR2序列和SEQ ID NO:468的CDR3序列；
(17)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:484的CDR1序列、SEQ ID NO:486的CDR2序列和SEQ ID NO:488的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:504的CDR1序列、SEQ ID NO:506的CDR2序列和SEQ ID NO:508的CDR3序列；
(18)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:524的CDR1序列、SEQ ID NO:526的CDR2序列和SEQ ID NO:528的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:544的CDR1序列、SEQ ID NO:546的CDR2序列和SEQ ID NO:548的CDR3序列；
(19)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:564的CDR1序列、SEQ ID NO:566的CDR2序列和SEQ ID NO:568的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:584的CDR1序列、SEQ ID NO:586的CDR2序列和SEQ ID NO:588的CDR3序列；
(20)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:604的CDR1序列、SEQ ID NO:606的CDR2序列和SEQ ID NO:608的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:624的CDR1序列、SEQ ID NO:626的CDR2序列和SEQ ID NO:628的CDR3序列；
(21)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:644的CDR1序列、SEQ ID NO:646的CDR2序列和SEQ ID NO:648的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:664的CDR1序列、SEQ ID NO:666的CDR2序列和SEQ ID NO:668的CDR3序列；
(22)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:684的CDR1序列、SEQ ID NO:686的CDR2序列和SEQ ID NO:688的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:704的CDR1序列、SEQ ID NO:706的CDR2序列和SEQ ID NO:708的CDR3序列；
(23)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:724的CDR1序列、SEQ ID NO:726的CDR2序列和SEQ ID NO:728的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:744的CDR1序列、SEQ ID NO:746的CDR2序列和SEQ ID NO:748的CDR3序列；
(24)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含如权利要求1至10中任一项所述的抗人HGF抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含SEQ ID NO:764的CDR1序列、SEQ ID NO:766的CDR2序列和SEQ ID NO:768的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:784的CDR1序列、SEQ ID NO:786的CDR2序列和SEQ ID NO:788的CDR3序列；
(25)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:804的CDR1序列、SEQ ID NO:806的CDR2序列和SEQ ID NO:808的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:824的CDR1序列、SEQ ID NO:826的CDR2序列和SEQ ID NO:828的CDR3序列；
(26)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链包含可变重链，其包含SEQ ID
NO:844的CDR1序列、SEQ ID NO:846的CDR2序列和SEQ ID NO:848的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:864的CDR1序列、SEQ ID NO:866的CDR2序列和SEQ ID NO:868的CDR3序列；
(27)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:884的CDR1序
列、SEQ ID NO:886的CDR2序列和SEQ ID NO:888的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:904的CDR1序列、SEQ ID NO:906的CDR2序列和SEQ ID NO:908的CDR3序列；
(28)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:924的CDR1序
列、SEQ ID NO:926的CDR2序列和SEQ ID NO:928的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:944的CDR1序列、SEQ ID NO:946的CDR2序列和SEQ ID NO:948的CDR3序列；
(29)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:964的CDR1序
列、SEQ ID NO:966的CDR2序列和SEQ ID NO:968的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:984的CDR1序列、SEQ ID NO:986的CDR2序列和SEQ ID NO:988的CDR3序列；
(30)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:1004的CDR1序列、SEQ ID NO:1006的CDR2序列和SEQ ID NO:1008的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:1024的CDR1序列、SEQ ID NO:1026的CDR2序列和SEQ ID NO:1028的CDR3序列；
(31)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含SEQ ID NO:1044的CDR1序列、SEQ ID NO:1046的CDR2序列和SEQ ID NO:1048的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:1064的CDR1序列、SEQ ID NO:1066的CDR2序列和SEQ ID NO:1068的CDR3序列；
(32)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:2至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:22；
(33)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:22中的可变重链和轻链至少90％相同；
(34)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:42至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:62至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(35)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:62中的可变重链和轻链至少90％相同；
(36)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:82至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:102至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(37)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102中的可变重链和轻链至少90％相同；
(38)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:122至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:142至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(39)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:122和SEQ ID NO:142中的可变重链和轻链至少90％相同；
(40)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:162至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:182至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(41)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:162和SEQ ID NO:182中的可变重链和轻链至少90％相同；
(42)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:202至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:222至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(43)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:202和SEQ ID NO:222中的可变重链和轻链至少90％相同；
(44)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:242至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:262至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(45)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:242和SEQ ID NO:262中的可变重链和轻链至少90％相同；
(46)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:282至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:302至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(47)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:282和SEQ ID NO:302中的可变重链和轻链至少90％相同；
(48)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:322至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:342至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(49)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:322和SEQ ID NO:342中的可变重链和轻链至少90％相同；
(50)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:362至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:382至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(51)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:362和SEQ ID NO:382中的可变重链和轻链至少90％相同；
(52)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:402至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:422至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(53)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:402和SEQ ID NO:422中的可变重链和轻链至少90％相同；
(54)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:442至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:462至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(55)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:442和SEQ ID NO:462中的可变重链和轻链至少90％相同；
(56)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:482至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:502至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(57)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:482和SEQ ID NO:502中的可变重链和轻链至少90％相同；
(58)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:522至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:542至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(59)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:522和SEQ ID NO:542中的可变重链和轻链至少90％相同；
(60)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:562至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:582至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(61)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:562和SEQ ID NO:582中的可变重链和轻链至少90％相同；
(62)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:602至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:622至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(63)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:602和SEQ ID NO:622中的可变重链和轻链至少90％相同；
(64)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:642至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:662至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(65)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:642和SEQ ID NO:662中的可变重链和轻链至少90％相同；
(66)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:682至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:702至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(67)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:682和SEQ ID NO:702中的可变重链和轻链至少90％相同；
(68)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:722至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:742至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(69)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:722和SEQ ID NO:742中的可变重链和轻链至少90％相同；
(70)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:762至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:782至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(71)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:762和SEQ ID NO:782中的可变重链和轻链至少90％相同；
(72)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:802至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:822至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(73)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:802和SEQ ID NO:822中的可变重链和轻链至少90％相同；
(74)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:842至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:862至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(75)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:842和SEQ ID NO:862中的可变重链和轻链至少90％相同；
(76)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:882至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:902至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(77)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:882和SEQ ID NO:902中的可变重链和轻链至少90％相同；
(78)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:922至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:942至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(79)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:922和SEQ ID NO:942中的可变重链和轻链至少90％相同；
(80)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:962至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:982至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(81)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:962和SEQ ID NO:982中的可变重链和轻链至少90％相同；
(82)所述抗人HGF抗体或抗体片段可变重链，其包含与SEQ ID NO:1002至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:1022至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(83)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:1002和SEQ ID NO:1022中的可变重链和轻链至少90％相同；
(84)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链，其包含与SEQ ID NO:1042至少
80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:1062至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(85)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含可变重链和轻链，其各自分别与SEQ ID
NO:1042和SEQ ID NO:1062中的可变重链和轻链至少90％相同；
(86)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:1至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:21至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(87)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:41至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；和轻链，其包含与SEQ ID NO:61至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(88)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:81至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；和轻链，其包含与SEQ ID NO:101至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(89)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:121至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；和轻链，其包含与SEQ ID NO:141至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(90)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:161至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:181至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(91)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:201至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:221至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(92)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:241至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:261至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(93)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:281至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含SEQ ID NO:301；
(94)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:321；和轻链，其包含与SEQ ID NO:341至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(95)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:361至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含SEQ ID NO:381；
(96)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:401且所述轻链包含与SEQ ID NO:421至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(97)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:441至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:461至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(98)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:481至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:501至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(99)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:521至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含SEQ ID NO:541；
(100)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:561且所述轻链包含与SEQ ID NO:581至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(101)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:601至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含SEQ ID NO:621；
(102)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:641且所述轻链包含与SEQ ID NO:661至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(103)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:681至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:701至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(104)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:721至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含SEQ ID NO:741；
(105)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:761且所述轻链包含与SEQ ID NO:781至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(106)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:801至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:821至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(107)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:841至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含与SEQ ID NO:861至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(108)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含与SEQ ID NO:881至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列且所述轻链包含SEQ ID NO:901；
(109)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:921且所述轻链包含与SEQ ID NO:941至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(110)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:961且所述轻链包含与SEQ ID NO:981至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(111)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:1001且所述轻链包含与SEQ ID NO:1021至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；和
(112)所述抗人HGF抗体或抗体片段包含重链，其包含SEQ ID NO:1041且所述轻链包含与SEQ ID NO:1061至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；或上述各者的任何组合。
4.如权利要求1、2或3所述的抗人HGF抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段包含：
(1)嵌合、人源化和人抗体或抗体片段；
(2)scFv、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab样抗体、单价抗体片段和/或F(ab')2片段；
(3)大体上或完全缺乏N-糖基化和/或O-糖基化的抗体或抗体片段；
(4)包含人恒定结构域的抗体或抗体片段；
(5)含有人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体恒定区的人；
(6)包含Fc区的抗体或抗体片段，所述Fc区已经修饰以更改效应功能、半衰期、蛋白分解或糖基化中的至少一个；
(7)含有Fc区的抗体，所述Fc区含有更改或消除N-糖基化和/或O-糖基化的一个或
多个突变；
(8)人源化抗体或抗体片段；
-2 -3 -3 -4 -4 -5 -5 -6
(9)以小于或等于 10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、-6 -7 -7 -8 -8 -9 -9 -10 -10 -11 -11
10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、-12 -12 -13 -13
5×10 M、10 M、5×10 M或10 M的解离常数(KD)结合至HGF的抗体或抗体片段；
-11 -12 -12
(10)以小于或等于10 M、5×10 M或10 M的解离常数(KD)结合至HGF的抗体或抗
体片段；
-4 -1 -5 -1 -1 -6 -1 -6 -7 -1 -1
(11)以小于或等于10 S 、5×10 S 、10-5S 、5×10 S 、10 S-1、5×10 S 或10-7S的解离速率(Koff)结合至HGF的抗体或抗体片段；
(12)直接或间接连接至可检测标记或治疗剂的抗体或抗体片段；
(13)在施用至人受试者时抑制或中和由HGF引起的至少一种生物效应的抗体或抗体片段；
(14)以小于约100nM的KD结合至HGF的抗体或抗体片段；
(15)以小于约10nM的KD结合至HGF的抗体或抗体片段；
(16)以小于约1nM的KD结合至HGF的抗体或抗体片段；
(17)以介于约1与约10nM之间的KD结合至HGF的抗体或抗体片段；
(18)以介于约0.1与约1nM之间的KD结合至HGF的抗体或抗体片段；
(19)连接至至少一个效应部分，任选地包括化学接头的抗体或抗体片段；
(20)连接至一个或多个可检测部分的抗体或抗体片段；
(21)连接至可检测部分的抗体或抗体片段，所述可检测部分包含荧光染料、酶、底物、生物发光物质、放射性物质、化学发光部分、或其混合物；
(22)连接至一个或多个功能部分的抗体或抗体片段；和/或
(23)针对根据前述任一项的抗人HGF抗体或抗体片段产生的抗独特型抗体。
5.一种适用于治疗、预防或诊断用途的组合物，其包含治疗、预防或诊断有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项所述的抗体或抗体片段。
6.如权利要求5所述的组合物，其中：
(1)其适用于通过选自以下的方式来施用：经颊、表皮、硬膜外、吸入、动脉内、心脏内、脑室内、皮内、肌肉内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内、鞘内、静脉内、经口、肠胃外、局部、经由灌肠剂或栓剂经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经粘膜；
(2)其包括粉剂、液体、凝胶、滴剂、脂质体或其它剂型；
(3)其是经冻干的；
(4)其包含药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂、或其混合物；
(5)其包含另一活性剂；
(6)其包含另一活性剂，所述另一活性剂包括适用于治疗选自癌症、黄斑变性、阿尔茨海默氏病和疟疾感染的病状的药物；
(7)其包含用于治疗选自以下癌症的另一活性剂：卵巢癌、乳腺癌、肺癌(小细胞或非小细胞)、结肠和结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤、黑素瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤以及儿童或成人的脑部肿瘤(例如胶质母细胞瘤)；
(8)其包含选自下列的另一活性剂：化学治疗剂、他汀类、细胞因子、免疫抑制剂、基因治疗剂、抗凝血剂、抗恶病质剂、抗无力剂、抗疲劳剂、抗发热剂、抗恶心剂、止吐剂、IL-6拮抗剂、细胞毒性剂、镇痛剂、退热剂、消炎剂、抗生素、抗病毒剂、抗细胞因子剂、抗血管生成剂、或其任何组合；
(9)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为选自以下的化学治疗剂：VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、铂类、泰素类、伊立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、类固醇、环磷酰胺、美法仑、长春花生物碱类、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、氮芥类、酪氨酸激酶抑制剂、放射治疗剂、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-I拮抗剂、白介素、IL-12、IL-2、IL-12R拮抗剂、毒素缀合的TM TM
单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、Erbitux 、Avastin 、帕妥珠单抗、抗CD20抗体、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、DXL625、 或其任何组合；
(10)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为选自以下的抗凝血剂：阿昔单抗
TM TM
(ReoPro )、醋硝香豆醇、抗凝血酶IE、阿加曲班、阿司匹林、比伐卢定(Angiomax )、氯吡格TM TM TM TM
雷、达比加群、达比加群酯(Pradaxa /Pradax )、地西卢定(Revasc /Iprivask )、双嘧达TM TM
莫、依替巴肽(Integrilin )、磺达肝素、肝素、水蛭素、依达肝素、来匹卢定(Refludan )、TM
低分子量肝素、美拉加群、苯茚二酮、苯丙香豆醇、噻氯匹定、替罗非班(Aggrastat )、华法TM TM
林、希美加群、希美加群(Exanta /Exarta )、或其任何组合；
(11)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为选自以下的他汀：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、或其任何组合；
(12)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为选自以下的因子的拮抗剂：肿瘤坏死因子-α、干扰素γ、白介素1α、白介素1β、白介素6、蛋白分解诱导因子、白血病抑制因子、或其任何组合；
(13)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为选自以下的抗血管生成因子：可溶性
VEGFR-1、NRP-1、血管生成素2、TSP-1和TSP-2、血管生长抑素和相关分子、内皮生长抑素、血管形成抑制素、钙网蛋白、血小板因子-4、TIMP、CDAI、Meth-1、Meth-2、IFN-α、IFN-β和IFN-γ、CXCL10、IL-4、IL-12、IL-18、凝血酶原(kringle结构域-2)、抗凝血酶III片段、促乳素、VEGI、SPARC、骨桥蛋白、乳腺丝氨酸蛋白酶抑制物和血管能抑素；
(14)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为包括以下的抗恶病质剂：大麻、屈大麻酚TM
(Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻环萜酚、四氢大麻酚、Sativex、乙酸甲地孕酮、或其任何组合；
(15)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为抗恶心剂或止吐剂，其包括：5-HT3受体拮抗剂、阿魏、阿立必利、抗胆碱能药、抗组胺、阿瑞匹坦、苯并二氮□类、大麻环萜酚、大麻二TM
酚、大麻素、大麻、卡索匹坦、氯丙嗪、赛克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、TM
苯海拉明、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺拮抗剂、多西拉敏、屈大麻酚(Marinol )、氟哌利多、愈吐宁、姜、格拉司琼、氟哌啶醇、羟嗪、东甘菪碱、劳拉西泮、美克洛嗪、胃复安、咪达唑仑、毒蝇蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受体拮抗剂、昂丹司琼、帕洛诺司琼、胡椒薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、异丙嗪、Pentazine、丙泊酚、sativex、四氢大麻酚、三甲氧苯酰胺、托烷司琼、诺龙、己烯雌酚、沙立度胺、来那度胺、胃饥饿素激动剂、肌肉抑制素拮抗剂、抗肌肉抑制素抗体、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、血管紧张素All拮抗剂、β2肾上腺素受体激动剂、β3肾上腺素受体激动剂、或其任何组合；
(16)其包含另一活性剂，所述另一活性剂选自他莫西芬、BCL-2拮抗剂、雌激素、双膦酸盐、特立帕肽、雷奈酸锶、阿仑膦酸钠(福善美)、利塞膦酸盐(安妥良)、雷洛昔芬、伊班膦酸盐(邦罗力)、奥巴克拉、ABT-263、棉子酚、吉非替尼、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、埃罗替尼、表皮生长因子受体抑制剂、补骨脂素、三甲呋豆素、甲氧呋豆素、佛手柑内酯、类视黄素、依曲替酯、阿维A、英利昔单抗 阿达木单抗、英利昔单抗、依
那西普、ZenapaxTM、环孢菌素、氨甲蝶呤、粒细胞-集落刺激因子、非格司亭、来格司亭、优保津、纽拉思塔、2-芳基丙酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿莫西林、氨基安替比林、芳基烷酸、阿扎丙酮、贝诺酯/贝诺酯、苯噁洛芬、溴芬酸、卡洛芬、塞来昔布、水杨酸胆碱镁、氯非宗、COX-2抑制剂、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、屈噁昔康、乙柳酰胺、依托度酸、依托考昔、菲斯胺、芬那酸、芬布芬、非诺洛芬、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮保泰松、酮基布洛芬、酮洛酸、氯诺昔康、洛索洛芬、罗美昔布、水杨酸镁、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、莫非布宗、萘丁美酮、萘普生、N-芳基邻胺基苯甲酸、奥沙美辛、奥沙普秦、昔康类、羟布宗、帕瑞考昔、非那宗、苯基丁氮酮、苯基丁氮酮、吡罗昔康、吡洛芬、普鲁芬、丙谷美辛、吡唑烷衍生物、罗非考昔、双水杨酸酯、水杨酰胺、水杨酸盐、磺吡酮、舒林酸、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁和伐地考昔；抗生素；阿米卡星、氨基糖苷类、阿莫西林、氨苄西林、安莎霉素类、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、碳头孢烯、碳青霉烯类、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢罗齐、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢吡普、头孢曲松、头孢呋辛、头胞菌素类、氯霉素、西司他汀、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯唑西林、粘菌素、复方新诺明、达福普汀、地美环素、双氯西林、地红霉素、多利培南、多西环素、依诺沙星、厄他培南、红霉素、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、梭链孢酸、加替沙星、格尔德霉素、庆大霉素、糖肽类、除莠霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、左氧氟沙星、林可霉素、利奈唑胺、洛美沙星、氯碳头孢、大环内酯类、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝哒唑、美洛西林、二甲胺四环素、单酰胺菌素类、莫西沙星、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素、青霉素类、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、多肽、百浪多息、吡嗪酰胺、喹诺酮类、奎奴普丁、利福平、利福平、罗红霉素、大观霉素、链霉素、磺乙酰胺、磺胺甲噻二唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、磺胺类、替考拉宁、泰利霉素、四环素、四环素类、替卡西林、磺甲硝咪唑、托普霉素、三甲氧苄二氨嘧啶、三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑、醋竹桃霉素、曲伐沙星、万古霉素；醛固酮、倍氯米松、倍他米松、皮质类固醇、皮质醇、乙酸可的松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、乙酸氟氢可的松、糖皮质激素类、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、类固醇和曲安西龙；抗病毒剂，包括例如阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、抗逆转录病毒固定剂量组合、抗逆转录病毒协同增强剂、阿比朵尔、阿扎那韦、阿托伐他汀钙、溴夫定、西多福韦、可比韦、地瑞那韦、地拉韦啶、地达诺新、多可沙诺、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、进入抑制剂、泛昔洛韦、福米韦生、夫沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、融合抑制剂、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、碘苷、咪喹莫特、异丙肌苷、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素、I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、MK-0518、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、多吉美、核苷类似物、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、鬼臼毒素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、病毒唑、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维克利诺、阿糖腺苷、伟拉咪定、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、或其任何组合；
(17)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为细胞毒性剂、化学治疗剂或免疫抑制剂，其包括：1-去氢睾酮、1-甲基亚硝基脲、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟
225
嘌呤、阿巴西普、abraxane、阿维A、阿柔比星、锕-225( Ac)、放线菌素、阿达木单抗、腺苷脱氨酶抑制剂、阿非莫单抗、阿柏西普、阿托珠单抗、阿法赛特、阿利维A酸、磺酸烷基酯、烷化剂、六甲蜜胺、阿伏西地、氨基乙酰丙酸/氨基乙酰丙酸甲酯、氨基喋呤、氨基喋呤、氨柔比星、安吖啶、安吖啶、阿那格雷、阿那白滞素、蒽二酮类、蒽环霉素类、蒽环霉素类、蒽环霉素类、安曲霉素(AMC)；抗有丝分裂剂、抗生素、抗CD20抗体、抗叶酸剂、抗淋巴细胞球蛋白、抗代谢药、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、阿塞珠单抗、天冬酰胺酶、降天冬酰胺药、
211 TM
砹-211( At)、阿利珠单抗、阿托木单抗、阿曲生坦、Avastin 、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、氮拉斯汀、氮丙啶类、巴利昔单抗、BAYX抗体、贝拉西普、贝利单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、柏替
213 212
木单抗、贝沙罗汀、比生群、铋-213( Bi)、铋-212( Bi)、博莱霉素、博莱霉素、博莱霉素、BLyS抗体、硼替佐米、白消安、白消安、钙调神经磷酸酶抑制剂、卡奇霉素、喜树碱、喜树碱类、卡培他滨、卡铂(伯尔定)、卡波醌、洋红霉素、卡莫氟、卡莫司汀、卡莫司汀(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/基础免疫球蛋白抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L-选择素抗体、CD80抗体、CDK抑制剂、西利珠单抗、塞来昔布、聚乙二醇化赛妥珠单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥类、环孢菌素、顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂、克拉屈滨、克立昔单抗、氯法拉滨、秋水仙碱、补体组分5抗体、铜-67(67Cu)、皮质类固醇、CTLA-4抗体、CTLA-4融合蛋白质、亲环蛋白抑制剂、环磷酰胺、环硫磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、细胞毒性核糖核酸酶、达卡巴嗪、达利珠单抗、更生霉素、更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素、道诺霉素、道诺霉素(以前称柔红霉素)、地西他滨、德弗利莫司、秋水仙胺、地托比星、二溴甘露醇、乙胺嗪、二氢叶酸还原酶抑制剂、二羟基炭疽菌素二酮、白喉毒素、DNA聚合酶抑制剂、多烯紫杉醇、阿托度单抗、得利西珠单抗、多柔比星(阿霉素)、DXL625、依库珠单抗、依法珠单抗、乙法昔罗、EGFR拮抗剂、伊利司莫、依沙芦星、艾西莫单抗、依米丁、内皮素受体拮抗剂、表鬼臼毒素类、表柔比星、埃博霉TM
素类、Erbitux 、厄利珠单抗、雌氮芥、依那西普、溴化乙锭、乙环氧啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、法拉莫单抗、法呢基转移酶抑制剂、FKBP抑制剂、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、芳妥珠单抗、福莫司汀、加利昔单抗、镓-67(67Ga)、格特鲁单抗、加维莫单抗、吉西他滨、糖皮质激素类、戈利木单抗、鲁昔单抗、短杆菌肽D、胍立莫司、 肼类、羟基脲、低甲基化剂、伊达比星、伊达比星、异环磷酰胺、IL-1拮抗剂、IL-1受体拮抗剂、IL-12、IL-12抗体、IL-12R拮抗剂、IL-13抗体、IL-2、IL-2抑制剂、IL-2受体/CD25抗体、IL-6抗体、甲磺酸伊马替尼、免疫球蛋白E抗体、IMP脱氢酶抑制剂、英利昔单抗、伊诺莫单抗、整
125
合素抗体、干扰素抗体、干扰素、白介素5抗体、白介素-6受体抗体、白介素、碘-125( I)、
131 212
碘-131( I)、伊匹单抗、伊立替康、伊沙匹隆、凯利昔单抗、拉罗他赛、铅-212( Pb)、莱布利珠单抗、来氟米特、来那度胺、乐地单抗、甲酰四氢叶酸、LFA-I抗体、利多卡因、脂氧合酶
177
抑制剂、洛莫司汀(CCNU)、氯尼达明、硫蒽酮、鲁昔单抗、镥-177( Lu)、大环内酯类、甘露舒凡、马司莫单抗、马索罗酚、甲二氯二乙胺、美法仑、美泊利单抗、巯基嘌呤、美替木单抗、氨甲蝶呤、微管组装抑制剂、微管稳定性增强剂、光神霉素、二溴甘露醇、米托胍腙、丝裂霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、莫罗木单抗、mTOR抑制剂、莫罗莫那-CD3、氮芥类、霉酚酸、米托坦(O,P'-(DDD))、那他珠单抗、奈达铂、奈瑞莫单抗、尼莫司汀、氮芥类、亚硝基脲、正二氢愈创木脂酸、奥利默森、奥瑞珠单抗、奥瑞珠单抗、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥拉帕尼、奥马珠单抗、奥他赛、奥昔珠单抗、奥沙利铂、奥沙利铂、紫杉醇(泰素)、帕考珠单抗、PDGF拮抗剂、培门冬酶、培美曲塞、喷司他汀、帕妥珠单抗、培克珠单抗、磷酸二酯酶抑
32
制剂、磷-32( P)、吡美莫司阿贝莫司、吡柔比星、匹杉琼、铂类、普卡霉素、聚ADP核糖聚合酶抑制剂、卟吩姆钠、卟啉衍生物、泼尼氮芥、普鲁卡因、丙卡巴肼、丙卡巴肼、普萘洛尔、蛋白酶体抑制剂、假单胞菌外毒素、假单胞菌毒素、嘌呤合成抑制剂、嘌呤霉素、嘧啶合成抑制剂、放射性核素、放射治疗剂、雷替曲塞、雷莫司汀、瑞利珠单抗、类视色素X受体激动剂、
186 188
类视黄素、铼-186( Re)、铼-188( Re)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、蓖麻毒素、利纳西普、
153 47
罗维珠单抗、鲁比替康、鲁利单抗、钐-153( Sm)、沙铂、钪-47( Sc)、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、塞利西利、司莫司汀、性激素拮抗剂、西利珠单抗、西罗莫司、类固醇芳香酶抑制剂、类固醇、链佐星、链脲霉素、他克莫司、他拉泊芬、他利珠单抗、紫杉烷类、泰素类、喃氟啶、阿替莫单抗、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替西罗莫司、替奈昔单抗、替尼泊苷、替利珠单抗、特立氟胺、替司他赛、睾内酯、丁卡因、沙立度胺、噻替派苯丁酸氮芥、硫代嘌呤硫鸟嘌呤、噻替派、胸苷酸合成酶抑制剂、噻唑呋林、替吡法尼、T-淋巴细胞抗体、TNF拮抗剂、TNF抗体、TNF融合蛋白质、TNF受体融合蛋白质、TNF-α抑制剂、妥珠单抗、拓扑异构酶抑制剂、拓朴替康、托利珠单抗、曲贝替定、曲美木单抗、曲奥舒凡、维甲酸、三氮烯、三亚胺醌、曲他胺、四硝酸三铂、曲磷胺、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、乌拉莫司汀、优特克单抗、戊柔比星、戊柔比星、伐利昔单抗、VEGF拮抗剂、维帕莫单抗、维替泊芬、长春碱、长春花生物碱类、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维西珠单抗、伏立诺他、钇-88(88Y)、钇-90(90Y)、扎木单抗、齐留通、齐拉木单抗、阿佐莫单抗、佐柔比星、佐他莫司、或其任何组合；和/或
(18)其包含另一活性剂，所述另一活性剂为包括以下的因子的激动剂、拮抗剂或调节剂：TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、 IFN-γ、BAFF、CXCL13、IP-10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝细胞生长因子(HGF)、铁调素、或其任何组合。
7.如权利要求1至6中任一项所述的抗人HGF抗体或片段或组合物，所述抗体或片段：
(1)体内特异性结合至表达HGF的人细胞和/或至循环可溶性HGF分子；
(2)特异性结合至表达在患有与表达HGF的细胞相关的疾病的患者中的人细胞上的
HGF或通过所述人细胞表达的HGF，所述疾病诸如癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌(小细胞或非小细胞)、结肠和结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤、黑素瘤、肉瘤、白血病；淋巴瘤；和儿童或成人的脑部肿瘤(例如胶质母细胞瘤)；黄斑变性；阿尔茨海默氏病；和疟疾感染；
(3)所述抗体中所含所述VH或VL多肽起源于一个或多个兔B细胞群体；
(4)所述抗体或片段不具有针对HGFR的结合特异性；和/或
(5)所述抗体或片段抑制HGF/HGFR复合物的产生和/或HGF/HGFR多聚体的产生。
8.一种或多种经分离的核酸，其编码抗人HGF抗体或抗体片段或其可变重链或轻链且在适合的宿主细胞中表达时致使其表达，所述抗体或抗体片段选自：
(1)由所述一种或多种核酸所编码的所述抗体或抗体片段和人HGF上与选自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28所组成的组中的抗人HGF抗体相同或重叠的表位竞争结合和/或特异性结合至所述表位；
(2)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗体或抗体片段特异性结合至和人HGF上与选自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28所组成的组中的抗人HGF抗体相同或重叠的表位，其中所述表位任选地可经结合测定而被鉴别，所述结合测定检测抗人HGF抗体与10-15-mer肽的文库中的一种或多种肽的结合，所述
10-15-mer肽为对应于所有或基本上所有所述人HGF多肽长度的重叠片段，其中所述结合测定任选地进一步为蛋白质免疫印迹测定，其通过使用化学发光标记来检测所述抗体或抗体片段与所述文库中的一种或多种所述10-15mer肽的特异性结合，所述化学发光标记在所述抗体或抗体片段特异性结合至所述文库中的肽时发射可检测的化学发光信号；
(3)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的至少2个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
(4)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗人抗HGF抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的至少3个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
(5)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗人HGF抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的至少4个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
(6)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗人HGF抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的至少5个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
(7)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗体或抗体片段含有选自由下列所组成的组中的抗HGF抗体的全部6个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28；
(8)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗人HGF抗体或抗体片段含有(a)可变重链，其包含选自由下列所组成的组中的CDR1序列：
(a)SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:884和SEQ ID NO:924、SEQ ID NO:964、SEQ ID NO:1004和SEQ ID NO:1044；选自由SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:686、SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:806、SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:926、SEQ ID NO:966、SEQ ID NO:1006和SEQ ID NO:1046所组成的组中的CDR2序列；和选自由SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:728、SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:848、SEQ ID NO:888和SEQ ID NO:928、SEQ ID NO:968、SEQ ID NO:1008和SEQ ID NO:1048所组成的组中的CDR3序列；和/或
(b)可变轻链，其包含选自由SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:904和SEQ ID NO:944、SEQ ID NO:984、SEQ ID NO:1024和SEQ ID NO:1064所组成的组中的CDR1序列；选自由SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:306、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:386、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:706、SEQ ID NO:746、SEQ ID NO:786、SEQ ID NO:826、SEQ ID NO:866、SEQ ID NO:906和SEQ ID NO:946、SEQ ID NO:986、SEQ ID NO:1026和SEQ ID NO:1066所组成的组中的CDR2序列；
和选自由SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:788、SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:908、SEQ ID NO:948、SEQ ID NO:988、SEQ ID NO:1028和SEQ ID NO:1068所组成的组中的CDR3序列；其进一步限制条件为任一先前所鉴别的CDR多肽的一个或两个残基可经另一氨基酸取代；
(9)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:4的CDR1序列、SEQ ID NO:6的CDR2序列和SEQ ID NO:8的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:24的CDR1序列、SEQ ID NO:26的CDR2序列和SEQ ID NO:28的CDR3序列；
(10)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:44的CDR1序列、SEQ ID NO:46的CDR2序列和SEQ ID NO:48的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:64的CDR1序列、SEQ ID NO:66的CDR2序列和SEQ ID NO:68的CDR3序列；
(11)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:84的CDR1序列、SEQ ID NO:86的CDR2序列和SEQ ID NO:88的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:104的CDR1序列、SEQ ID NO:106的CDR2序列和SEQ ID NO:108的CDR3序列；
(12)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:124的CDR1序列、SEQ ID NO:126的CDR2序列和SEQ ID NO:128的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:144的CDR1序列、SEQ ID NO:146的CDR2序列和SEQ ID NO:148的CDR3序列；
(13)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:164的CDR1序列、SEQ ID NO:166的CDR2序列和SEQ ID NO:168的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:184的CDR1序列、SEQ ID NO:186的CDR2序列和SEQ ID NO:188的CDR3序列；
(14)所述表达的抗人HGF抗体或抗体片段含有可变重链，其包含SEQ ID NO:204的
CDR1序列、SEQ ID NO:206的CDR2序列和SEQ ID NO:208的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:224的CDR1序列、SEQ ID NO:226的CDR2序列和SEQ ID NO:228的CDR3序列；
(15)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:244的CDR1序列、SEQ ID NO:246的CDR2序列和SEQ ID NO:248的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:264的CDR1序列、SEQ ID NO:266的CDR2序列和SEQ ID NO:268的CDR3序列；
(16)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:284的CDR1序列、SEQ ID NO:286的CDR2序列和SEQ ID NO:288的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:304的CDR1序列、SEQ ID NO:306的CDR2序列和SEQ ID NO:308的CDR3序列；
(17)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:324的CDR1序列、SEQ ID NO:326的CDR2序列和SEQ ID NO:328的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:344的CDR1序列、SEQ ID NO:346的CDR2序列和SEQ ID NO:348的CDR3序列；
(18)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:364的CDR1序列、SEQ ID NO:366的CDR2序列和SEQ ID NO:368的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:384的CDR1序列、SEQ ID NO:386的CDR2序列和SEQ ID NO:388的CDR3序列；
(19)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:404的CDR1序列、SEQ ID NO:406的CDR2序列和SEQ ID NO:408的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:424的CDR1序列、SEQ ID NO:426的CDR2序列和SEQ ID NO:428的CDR3序列；
(20)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:444的CDR1序列、SEQ ID NO:446的CDR2序列和SEQ ID NO:448的CDR3序列；且所述可变轻链包含SEQ ID NO:464的CDR1序列、SEQ ID NO:466的CDR2序列和SEQ ID NO:468的CDR3序列；
(21)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:484的CDR1序列、SEQ ID NO:486的CDR2序列和SEQ ID NO:488的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:504的CDR1序列、SEQ ID NO:506的CDR2序列和SEQ ID NO:508的CDR3序列；
(22)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:524的CDR1序列、SEQ ID NO:526的CDR2序列和SEQ ID NO:528的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:544的CDR1序列、SEQ ID NO:546的CDR2序列和SEQ ID NO:548的CDR3序列；
(23)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:564的CDR1序列、SEQ ID NO:566的CDR2序列和SEQ ID NO:568的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:584的CDR1序列、SEQ ID NO:586的CDR2序列和SEQ ID NO:588的CDR3序列；
(24)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:604的CDR1序列、SEQ ID NO:606的CDR2序列和SEQ ID NO:608的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:624的CDR1序列、SEQ ID NO:626的CDR2序列和SEQ ID NO:628的CDR3序列；
(25)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:644的CDR1序列、SEQ ID NO:646的CDR2序列和SEQ ID NO:648的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:664的CDR1序列、SEQ ID NO:666的CDR2序列和SEQ ID NO:668的CDR3序列；
(26)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:684的CDR1序列、SEQ ID NO:686的CDR2序列和SEQ ID NO:688的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:704的CDR1序列、SEQ ID NO:706的CDR2序列和SEQ ID NO:708的CDR3序列；
(27)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:724的CDR1序列、SEQ ID NO:726的CDR2序列和SEQ ID NO:728的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:744的CDR1序列、SEQ ID NO:746的CDR2序列和SEQ ID NO:748的CDR3序列；
(28)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:764的CDR1序列、SEQ ID NO:766的CDR2序列和SEQ ID NO:768的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:784的CDR1序列、SEQ ID NO:786的CDR2序列和SEQ ID NO:788的CDR3序列；
(29)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:804的CDR1序列、SEQ ID NO:806的CDR2序列和SEQ ID NO:808的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:824的CDR1序列、SEQ ID NO:826的CDR2序列和SEQ ID NO:828的CDR3序列；
(30)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:844的CDR1序列、SEQ ID NO:846的CDR2序列和SEQ ID NO:848的CDR3序列；和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:864的CDR1序列、SEQ ID NO:866的CDR2序列和SEQ ID NO:868的CDR3序列；
(31)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:884的CDR1序列、SEQ ID NO:886的CDR2序列和SEQ ID NO:888的CDR3序列；和/或由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含SEQ ID NO:904的CDR1序列、SEQ ID NO:906的CDR2序列和SEQ ID NO:908的CDR3序列；
(32)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:924的CDR1序列、SEQ ID NO:926的CDR2序列和SEQ ID NO:928的CDR3序列；和/或由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含SEQ ID NO:944的CDR1序列、SEQ ID NO:946的CDR2序列和SEQ ID NO:948的CDR3序列；
(33)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:964的CDR1序列、SEQ ID NO:966的CDR2序列和SEQ ID NO:968的CDR3序列；和/或由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含SEQ ID NO:984的CDR1序列、SEQ ID NO:986的CDR2序列和SEQ ID NO:988的CDR3序列；
(34)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:1004的CDR1序
列、SEQ ID NO:1006的CDR2序列和SEQ ID NO:1008的CDR3序列；和/或由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含SEQ ID NO:1024的CDR1序列、SEQ ID NO:1026的CDR2序列和SEQ ID NO:1028的CDR3序列；
(35)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含SEQ ID NO:1044的CDR1序
列、SEQ ID NO:1046的CDR2序列和SEQ ID NO:1048的CDR3序列；和/或由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含SEQ ID NO:1064的CDR1序列、SEQ ID NO:1066的CDR2序列和SEQ ID NO:1068的CDR3序列；
(36)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:2至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；和/或由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含SEQ ID NO:22；
(37)由所述核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:2和SEQ ID
NO:22中的可变重链和轻链至少90％相同；
(38)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:42至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:62至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(39)由所述核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:62中的可变重链和轻链至少90％相同；
(40)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:82至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:102至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(41)所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102中的可变重链和轻链至少90％相同；
(42)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:122至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:142至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(43)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:142中的可变重链和轻链至少90％相同；
(44)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:162至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:182至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(45)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:182中的可变重链和轻链至少90％相同；
(46)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:202至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:222至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(47)所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222中的可变重链和轻链至少90％相同；
(48)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:242至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:262至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(49)由所述核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:262中的可变重链和轻链至少90％相同；
(50)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:282至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:302至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(51)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:282和SEQ ID NO:302中的可变重链和轻链至少90％相同；
(52)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:322至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:342至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(53)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:342中的可变重链和轻链至少90％相同；
(54)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:362至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:382至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(55)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:382中的可变重链和轻链至少90％相同；
(56)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:402至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:422至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(57)所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:402和SEQ ID NO:422中的可变重链和轻链至少90％相同；
(58)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:442至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:462至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(59)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:442和SEQ ID NO:462中的可变重链和轻链至少90％相同；
(60)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:482至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:502至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(61)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:502中的可变重链和轻链至少90％相同；
(62)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:522至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:542至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(63)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:522和SEQ ID NO:542中的可变重链和轻链至少90％相同；
(64)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:562至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:582至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(65)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:562和SEQ ID NO:582中的可变重链和轻链至少90％相同；
(66)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:602至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:622至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(67)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:602和SEQ ID NO:622中的可变重链和轻链至少90％相同；
(68)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:642至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:662至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(69)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:642和SEQ ID NO:662中的可变重链和轻链至少90％相同；
(70)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:682至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:702至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(71)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:682和SEQ ID NO:702中的可变重链和轻链至少90％相同；
(72)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:722至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:742至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(73)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:742中的可变重链和轻链至少90％相同；
(74)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:762至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:782至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(75)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:762和SEQ ID NO:782中的可变重链和轻链至少90％相同；
(76)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:802至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:822至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(77)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:802和SEQ ID NO:822中的可变重链和轻链至少90％相同；
(78)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:842至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:862至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(79)所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:842和SEQ ID NO:862中的可变重链和轻链至少90％相同；
(80)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:882至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:902至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(81)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:882和SEQ ID NO:902中的可变重链和轻链至少90％相同；
(82)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:922至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:942至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(83)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:922和SEQ ID NO:942中的可变重链和轻链至少90％相同；
(84)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:962至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:982至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同的序列；
(85)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID NO:962和SEQ ID NO:982中的可变重链和轻链至少90％相同；
(86)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:1002至少
80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:1022至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(87)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID
NO:1002和SEQ ID NO:1022中的可变重链和轻链至少90％相同；
(88)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:1042至少
80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:1062至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(89)由所述一种或多种核酸所编码的所述可变重链和轻链各自分别与SEQ ID
NO:1042和SEQ ID NO:1062中的可变重链和轻链至少90％相同；
(90)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:1至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:21至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(91)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:41至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:61至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(92)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:81至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:101至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的序列；
(93)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:121至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:141至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(94)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:161至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:181至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(95)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:201至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:221至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(96)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:241至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:261至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(97)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:281至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:301至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(98)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:321，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:341至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(99)由所述一种或多种核酸所编码的重链包含与SEQ ID NO:361至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含SEQ ID NO:381；
(100)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:401，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:421至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(101)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:441至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:461至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(102)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:481至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:501至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(103)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:521至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含SEQ ID NO:541；
(104)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:561，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:581至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(105)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链与SEQ ID NO:601至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含SEQ ID NO:621；
(106)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:641，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:661至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(107)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:681至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:701至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(108)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:721至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含SEQ ID NO:741；
(109)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:761，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:781至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(110)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:801至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:821至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(111)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:841至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:861至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列；
(112)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含与SEQ ID NO:881至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含SEQ ID NO:901；
(113)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:921，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:941至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(114)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:961，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:981至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的序列；
(115)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:1001，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:1021至少80％、85％、90％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％相同的序列；和/或
(116)由所述一种或多种核酸所编码的所述重链包含SEQ ID NO:1041，且由所述一种或多种核酸所编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:1061至少80％、85％、90％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％相同的序列；或者上述各者的任何组合。
9.如权利要求8所述的一种或多种核酸，其中由所述一种或多种核酸所编码的所述抗体或抗体片段选自：
(1)嵌合、人源化和人抗体或抗体片段；
(2)scFv、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab、单价抗体片段和F(ab')2片段；
(3)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗体或抗体片段大体上或完全缺乏N-糖基化和/或O-糖基化；
(4)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗体或抗体片段包含人恒定结构域；
(5)由所述一种或多种核酸所编码的所述表达的抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体；
(6)所述一种或多种核酸包含编码与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:672、SEQ ID NO:692、SEQ ID NO:712、SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:752、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:792、SEQ ID NO:812、SEQ ID NO:832、SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:872、SEQ ID NO:892、SEQ ID NO:912、SEQ ID NO:932、SEQ ID NO:952、SEQ ID NO:972、SEQ ID NO:992、SEQ ID NO:1012、SEQ ID NO:1032、SEQ ID NO:1052和SEQ ID NO:1072至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的VH和VL区的序列；或上述任一者的密码子简并；和/或
(7)所述一种或多种核酸序列包含毕赤酵母属或人偏好密码子。
10.一种或多种载体，其包含如权利要求8或9中任一项所述的一种或多种核酸序列。
11.一种宿主细胞，其包含如权利要求8或9中任一项所述的一种或多种核酸序列，或者如权利要求10所述的一种或多种载体。
12.如权利要求11所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞为哺乳动物、细菌、真菌、酵母、禽类或昆虫细胞。
13.如权利要求12所述的宿主细胞，其包含：
(1)丝状真菌或酵母；
(2)丝状真菌或酵母，其选自巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母、喜海藻糖毕赤酵母、考拉姆毕赤酵母、膜醭毕赤酵母、微小毕赤酵母(微小欧加铁菌、林氏毕赤酵母)、仙人掌毕赤酵母、耐热毕赤酵母、千屈菜毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普氏毕赤酵母、具柄毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、小巢状曲菌、黑曲菌、米曲菌、里氏木霉、卢克诺文思金孢子菌、镰刀菌属某种、禾谷镰孢菌、镰孢霉、小立碗藓粗糙脉孢菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、卢克诺文思金孢子菌、任何镰刀菌属某种和粗糙脉孢菌；
(3)哺乳动物细胞；和/或
(4)CHO、COS、BHK、骨髓瘤、由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾系(经亚克隆以供在悬浮培养物中生长的293或293细胞)、小鼠塞特利细胞；人肺细胞；
人肝细胞或小鼠乳腺肿瘤细胞。
14.一种通过表达核酸来制备如权利要求1至4中任一项所述的抗体或抗体片段的方法，所述核酸编码以在重组宿主细胞中表达所述抗体或抗体片段。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述宿主细胞选自：
(1)细菌、酵母、真菌、昆虫细胞、植物细胞、禽类细胞或哺乳动物细胞；
(2)酵母或丝状真菌，其可任选地为多倍体；
(3)酵母或真菌，其选自巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母、喜海藻糖毕赤酵母、考拉姆毕赤酵母、膜醭毕赤酵母、微小毕赤酵母(微小欧加铁菌、林氏毕赤酵母)、仙人掌毕赤酵母、耐热毕赤酵母、千屈菜毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普氏毕赤酵母、具柄毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、小巢状曲菌、黑曲菌、米曲菌、里氏木霉、卢克诺文思金孢子菌、镰刀菌属某种、禾谷镰孢菌、镰孢霉、小立碗藓和粗糙脉孢菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、卢克诺文思金孢子菌、任何镰刀菌属某种和粗糙脉孢菌；
(4)哺乳动物细胞；
(5)CHO、COS、BHK、骨髓瘤、由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾系(经亚克隆以供在悬浮培养物中生长的293或293细胞)、小鼠塞特利细胞；人肺细胞；
人肝细胞或小鼠乳腺肿瘤细胞；或
(6)CHO细胞。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述重组宿主细胞为稳定地表达至少10-25mg/升所述抗体或抗体片段且将其分泌至培养基中的单倍体或多倍体酵母培养物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述多倍体酵母是通过包括以下的方法制备：
(i)将至少一个表达载体引入至单倍体酵母细胞中，所述表达载体含有编码所述抗体的一个或多个异源多核苷酸，其可操作地连接至启动子和信号序列；
(ii)通过交配或原生质球融合自所述第一和/或第二单倍体酵母细胞产生多倍体酵母；
(iii)选择稳定地表达所述抗体的多倍体酵母细胞；和
(iv)自稳定地表达所述抗体至所述培养基中的所述多倍体酵母细胞产生稳定的多倍体酵母培养物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述酵母属为毕赤酵母属。
19.一种治疗或诊断方法，其中所述方法包括施用抗HGF抗体或抗体片段，所述方法选自以下：
(1)对患有与表达HGF的细胞或HGF的过表达相关的疾病或病状的患者施用治疗或预防或诊断有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；
(2)调整(抑制、阻断或促进)有需要的受试者中的HGF相关的血管生成，其包括施用治疗或预防有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；
(3)调整(抑制、阻断或促进)有需要的受试者中的HGF相关的细胞增殖，其包括施用治疗或预防有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；
(4)调整(抑制、阻断或促进)有需要的受试者中的HGF相关的细胞侵袭，其包括施用治疗或预防有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；
(5)抑制或阻断有需要的受试者中的HGF相关的转移，其包括施用治疗或预防有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；
(6)调整(抑制、阻断或促进)有需要的受试者中的HGF/HGF-R(c-met)相互相用和/
或c-met活化，其包括施用治疗或预防有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；
(7)抑制或阻断有需要的受试者中的HGF的促有丝分裂、促运动和/或促形态形成性质，其包括施用治疗或预防有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；
(8)促进有需要的受试者中的HGF相关的纤维化，其包括施用治疗或预防有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；和/或(9)抑制有需要的受试者中的HGF相关的细胞分散，其包括施用治疗或预防有效量的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种抗人HGF抗体或片段或含有其的组合物；或其任何组合。
20.如权利要求19所述的方法，其中
(1)所述抗体或片段抑制或防止HGF/c-met结合；
(2)所述抗体或片段不抑制或防止HGF/c-met结合；
(3)所述抗体或片段抑制c-met活化；
(4)所述抗体或片段结合至HGF/HGF-R复合物或多聚体。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述方法包括施用另一治疗剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述另一治疗剂选自：化学治疗剂、他汀类、细胞因子、免疫抑制剂、基因治疗剂、抗凝血剂、抗恶病质剂、抗无力剂、抗疲劳剂、抗发热剂、抗恶心剂、止吐剂、IL-6拮抗剂、细胞毒性剂、镇痛剂、退热剂、消炎剂、抗生素、抗病毒剂、抗细胞因子剂、抗血管生成剂、或其任何组合。
23.如权利要求22所述的方法，其中：
(1)所述化学治疗剂选自：VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、铂类、泰素类、伊立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、类固醇、环磷酰胺、美法仑、长春花生物碱类、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、氮芥类、酪氨酸激酶抑制剂、放射治疗剂、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-I拮抗剂、白介素、IL-12、IL-2、IL-12R拮抗剂、毒素缀合的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗TM TM
体、Erbitux 、Avastin 、帕妥珠单抗、抗CD20抗体、 奥瑞珠单抗、奥法木单抗、DXL625、 或其任何组合；
TM
(2)所述抗凝血剂选自阿昔单抗(ReoPro )、醋硝香豆醇、抗凝血酶IE、阿加曲班、阿司TM TM TM
匹林、比伐卢定(Angiomax )、氯吡格雷、达比加群、达比加群酯(Pradaxa /Pradax )、地西TM TM TM
卢定(Revasc /Iprivask )、双嘧达莫、依替巴肽(Integrilin )、磺达肝素、肝素、水蛭素、TM
依达肝素、来匹卢定(Refludan )、低分子量肝素、美拉加群、苯茚二酮、苯丙香豆醇、噻氯匹TM TM TM
定、替罗非班(Aggrastat )、华法林、希美加群、希美加群(Exanta /Exarta )、或其任何组合；
(3)所述他汀选自：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、或其任何组合；
(4)所述另一治疗剂为选自以下的因子的拮抗剂：肿瘤坏死因子-α、干扰素γ、白介素1α、白介素1β、白介素6、蛋白分解诱导因子、白血病抑制因子、或其任何组合毕赤酵母属
(5)所述另一治疗剂为选自以下的抗血管生成因子：可溶性VEGFR-1、NRP-1、血管生成素2、TSP-1和TSP-2、血管生长抑素和相关分子、内皮生长抑素、血管形成抑制素、钙网蛋白、血小板因子-4、TIMP、CDAI、Meth-1、Meth-2、IFN-α、IFN-β和IFN-γ、CXCL10、IL-4、IL-12和IL-18、凝血酶原(kringle结构域-2)、抗凝血酶III片段、促乳素、VEGI、SPARC、骨桥蛋白、乳腺丝氨酸蛋白酶抑制物和血管能抑素；
TM
(6)所述另一治疗剂为包括以下的抗恶病质剂：大麻、屈大麻酚(Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻环萜酚、四氢大麻酚、Sativex、乙酸甲地孕酮、或其任何组合；
(7)所述另一治疗剂为抗恶心剂或止吐剂，其包括：5-HT3受体拮抗剂、阿魏、阿立必利、抗胆碱能药、抗组胺、阿瑞匹坦、苯并二氮□类、大麻环萜酚、大麻二酚、大麻素、大麻、TM
卡索匹坦、氯丙嗪、赛克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉TM
司琼、多潘立酮、多巴胺拮抗剂、多西拉敏、屈大麻酚(Marinol )、氟哌利多、愈吐宁、姜、格拉司琼、氟哌啶醇、羟嗪、东甘菪碱、劳拉西泮、美克洛嗪、胃复安、咪达唑仑、毒蝇蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受体拮抗剂、昂丹司琼、帕洛诺司琼、胡椒薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、异丙嗪、Pentazine、丙泊酚、sativex、四氢大麻酚、三甲氧苯酰胺、托烷司琼、诺龙、己烯雌酚、沙立度胺、来那度胺、胃饥饿素激动剂、肌肉抑制素拮抗剂、抗肌肉抑制素抗体、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、血管紧张素All拮抗剂、β2肾上腺素受体激动剂、β3肾上腺素受体激动剂、或其任何组合；
(8)所述另一治疗剂包括他莫西芬、BCL-2拮抗剂、雌激素、双膦酸盐、特立帕肽、雷奈酸锶、阿仑膦酸钠(福善美)、利塞膦酸盐(安妥良)、雷洛昔芬、伊班膦酸盐(邦罗力)、奥巴克拉、ABT-263、棉子酚、吉非替尼、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、埃罗替尼、表皮生长因子受体抑制剂、补骨脂素、三甲呋豆素、甲氧呋豆素、佛手柑内酯、类视黄素、依曲替TM
酯、阿维A、英利昔单抗 阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、Zenapax 、环孢
菌素、氨甲蝶呤、粒细胞-集落刺激因子、非格司亭、来格司亭、优保津、纽拉思塔、2-芳基丙酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿莫西林、氨基安替比林、芳基烷酸、阿扎丙酮、贝诺酯/贝诺酯、苯噁洛芬、溴芬酸、卡洛芬、塞来昔布、水杨酸胆碱镁、氯非宗、COX-2抑制剂、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、屈噁昔康、乙柳酰胺、依托度酸、依托考昔、菲斯胺、芬那酸、芬布芬、非诺洛芬、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮保泰松、酮基布洛芬、酮洛酸、氯诺昔康、洛索洛芬、罗美昔布、水杨酸镁、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、莫非布宗、萘丁美酮、萘普生、N-芳基邻胺基苯甲酸、奥沙美辛、奥沙普秦、昔康类、羟布宗、帕瑞考昔、非那宗、苯基丁氮酮、苯基丁氮酮、吡罗昔康、吡洛芬、普鲁芬、丙谷美辛、吡唑烷衍生物、罗非考昔、双水杨酸酯、水杨酰胺、水杨酸盐、磺吡酮、舒林酸、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁和伐地考昔、抗生素、阿米卡星、氨基糖苷类、阿莫西林、氨苄西林、安莎霉素类、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、碳头孢烯、碳青霉烯类、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢罗齐、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢吡普、头孢曲松、头孢呋辛、头胞菌素类、氯霉素、西司他汀、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯唑西林、粘菌素、复方新诺明、达福普汀、地美环素、双氯西林、地红霉素、多利培南、多西环素、依诺沙星、厄他培南、红霉素、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、梭链孢酸、加替沙星、格尔德霉素、庆大霉素、糖肽类、除莠霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、左氧氟沙星、林可霉素、利奈唑胺、洛美沙星、氯碳头孢、大环内酯类、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝哒唑、美洛西林、二甲胺四环素、单酰胺菌素类、莫西沙星、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素、青霉素类、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、多肽、百浪多息、吡嗪酰胺、喹诺酮类、奎奴普丁、利福平、利福平、罗红霉素、大观霉素、链霉素、磺乙酰胺、磺胺甲噻二唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、磺胺类、替考拉宁、泰利霉素、四环素、四环素类、替卡西林、磺甲硝咪唑、托普霉素、三甲氧苄二氨嘧啶、三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑、醋竹桃霉素、曲伐沙星、万古霉素；醛固酮、倍氯米松、倍他米松、皮质类固醇、皮质醇、乙酸可的松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、乙酸氟氢可的松、糖皮质激素类、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、类固醇和曲安西龙；抗病毒剂，包括例如阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、抗逆转录病毒固定剂量组合、抗逆转录病毒协同增强剂、阿比朵尔、阿扎那韦、阿托伐他汀钙、溴夫定、西多福韦、可比韦、地瑞那韦、地拉韦啶、地达诺新、多可沙诺、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、进入抑制剂、泛昔洛韦、福米韦生、夫沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、融合抑制剂、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、碘苷、咪喹莫特、异丙肌苷、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素、I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、MK-0518、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、多吉美、核苷类似物、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、鬼臼毒素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、病毒唑、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维克利诺、阿糖腺苷、伟拉咪定、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、或其任何组合；
(9)所述另一治疗剂选自细胞毒性剂、化学治疗剂或免疫抑制剂，其包括：1-去氢睾酮、1-甲基亚硝基脲、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿巴西普、
225
abraxane、阿维A、阿柔比星、锕-225( Ac)、放线菌素、阿达木单抗、腺苷脱氨酶抑制剂、阿非莫单抗、阿柏西普、阿托珠单抗、阿法赛特、阿利维A酸、磺酸烷基酯、烷化剂、六甲蜜胺、阿伏西地、氨基乙酰丙酸/氨基乙酰丙酸甲酯、氨基喋呤、氨基喋呤、氨柔比星、安吖啶、安吖啶、阿那格雷、阿那白滞素、蒽二酮类、蒽环霉素类、蒽环霉素类、蒽环霉素类、安曲霉素(AMC)；抗有丝分裂剂、抗生素、抗CD20抗体、抗叶酸剂、抗淋巴细胞球蛋白、抗代谢药、抗
211
胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、阿塞珠单抗、天冬酰胺酶、降天冬酰胺药、砹-211( At)、阿TM
利珠单抗、阿托木单抗、阿曲生坦、Avastin 、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、氮拉斯汀、氮丙啶类、巴利昔单抗、BAYX抗体、贝拉西普、贝利单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、柏替木单抗、贝沙罗汀、
213 212
比生群、铋-213( Bi)、铋-212( Bi)、博莱霉素、博莱霉素、博莱霉素、BLyS抗体、硼替佐米、白消安、白消安、钙调神经磷酸酶抑制剂、卡奇霉素、喜树碱、喜树碱类、卡培他滨、卡铂(伯尔定)、卡波醌、洋红霉素、卡莫氟、卡莫司汀、卡莫司汀(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/基础免疫球蛋白抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L-选择素抗体、CD80抗体、CDK抑制剂、西利珠单抗、塞来昔布、聚乙二醇化赛妥珠单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥类、环孢菌素、顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂、克拉屈滨、克立昔单抗、氯法拉滨、秋水仙碱、补体组分5抗体、铜-67(67Cu)、皮质类固醇、CTLA-4抗体、CTLA-4融合蛋白质、亲环蛋白抑制剂、环磷酰胺、环硫磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、细胞毒性核糖核酸酶、达卡巴嗪、达利珠单抗、更生霉素、更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素、道诺霉素、道诺霉素(以前称柔红霉素)、地西他滨、德弗利莫司、秋水仙胺、地托比星、二溴甘露醇、乙胺嗪、二氢叶酸还原酶抑制剂、二羟基炭疽菌素二酮、白喉毒素、DNA聚合酶抑制剂、多烯紫杉醇、阿托度单抗、得利西珠单抗、多柔比星(阿霉素)、DXL625、依库珠单抗、依法珠单抗、乙法昔罗、EGFR拮抗剂、伊利司莫、依沙芦星、艾西TM
莫单抗、依米丁、内皮素受体拮抗剂、表鬼臼毒素类、表柔比星、埃博霉素类、Erbitux 、厄利珠单抗、雌氮芥、依那西普、溴化乙锭、乙环氧啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、法拉莫单抗、法呢基转移酶抑制剂、FKBP抑制剂、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、芳妥珠单抗、福莫司汀、加利昔单抗、镓-67(67Ga)、格特鲁单抗、加维莫单抗、吉西他滨、糖皮质激素类、戈利木单抗、鲁昔单抗、短杆菌肽D、胍立莫司、 肼类、羟基脲、低甲基化剂、伊达比星、伊达比星、异环磷酰胺、IL-I拮抗剂、IL-I受体拮抗剂、IL-12、IL-12抗体、IL-12R拮抗剂、IL-13抗体、IL-2、IL-2抑制剂、IL-2受体/CD25抗体、IL-6抗体、甲磺酸伊马替尼、免疫球蛋白E抗体、IMP脱氢酶抑制剂、英利昔单抗、伊诺莫单抗、整合素抗体、干扰素抗体、干扰
125
素、白介素5抗体、白介素-6受体抗体、白介素、碘-125( I)、碘-131(131I)、伊匹单抗、伊
212
立替康、伊沙匹隆、凯利昔单抗、拉罗他赛、铅-212( Pb)、莱布利珠单抗、来氟米特、来那度胺、乐地单抗、甲酰四氢叶酸、LFA-I抗体、利多卡因、脂氧合酶抑制剂、洛莫司汀(CCNU)、氯
177
尼达明、硫蒽酮、鲁昔单抗、镥-177( Lu)、大环内酯类、甘露舒凡、马司莫单抗、马索罗酚、甲二氯二乙胺、美法仑、美泊利单抗、巯基嘌呤、美替木单抗、氨甲蝶呤、微管组装抑制剂、微管稳定性增强剂、光神霉素、二溴甘露醇、米托胍腙、丝裂霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、莫罗木单抗、mTOR抑制剂、莫罗莫那-CD3、氮芥类、霉酚酸、米托坦(O,P'-(DDD))、那他珠单抗、奈达铂、奈瑞莫单抗、尼莫司汀、氮芥类、亚硝基脲、正二氢愈创木脂酸、奥利默森、奥瑞珠单抗、奥瑞珠单抗、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥拉帕尼、奥马珠单抗、奥他赛、奥昔珠单抗、奥沙利铂、奥沙利铂、紫杉醇(泰素)、帕考珠单抗、PDGF拮抗剂、培门冬酶、培美曲塞、
32
喷司他汀、帕妥珠单抗、培克珠单抗、磷酸二酯酶抑制剂、磷-32( P)、吡美莫司阿贝莫司、吡柔比星、匹杉琼、铂类、普卡霉素、聚ADP核糖聚合酶抑制剂、卟吩姆钠、卟啉衍生物、泼尼氮芥、普鲁卡因、丙卡巴肼、丙卡巴肼、普萘洛尔、蛋白酶体抑制剂、假单胞菌外毒素、假单胞菌毒素、嘌呤合成抑制剂、嘌呤霉素、嘧啶合成抑制剂、放射性核素、放射治疗剂、雷替曲塞、雷
186 188
莫司汀、瑞利珠单抗、类视色素X受体激动剂、类视黄素、铼-186( Re)、铼-188( Re)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、蓖麻毒素、利纳西普、 罗维珠单抗、鲁比替康、鲁利单
153 47
抗、钐-153( Sm)、沙铂、钪-47( Sc)、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、塞利西利、司莫司汀、性激素拮抗剂、西利珠单抗、西罗莫司、类固醇芳香酶抑制剂、类固醇、链佐星、链脲霉素、他克莫司、他拉泊芬、他利珠单抗、紫杉烷类、泰素类、喃氟啶、阿替莫单抗、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替西罗莫司、替奈昔单抗、替尼泊苷、替利珠单抗、特立氟胺、替司他赛、睾内酯、丁卡因、沙立度胺、噻替派苯丁酸氮芥、硫代嘌呤硫鸟嘌呤、噻替派、胸苷酸合成酶抑制剂、噻唑呋林、替吡法尼、T-淋巴细胞抗体、TNF拮抗剂、TNF抗体、TNF融合蛋白质、TNF受体融合蛋白质、TNF-α抑制剂、妥珠单抗、拓扑异构酶抑制剂、拓朴替康、托利珠单抗、曲贝替定、曲美木单抗、曲奥舒凡、维甲酸、三氮烯、三亚胺醌、曲他胺、四硝酸三铂、曲磷胺、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、乌拉莫司汀、优特克单抗、戊柔比星、戊柔比星、伐利昔单抗、VEGF拮抗剂、维帕莫单抗、维替泊芬、长春碱、长春花
88
生物碱类、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维西珠单抗、伏立诺他、钇-88( Y)、
90
钇-90( Y)、扎木单抗、齐留通、齐拉木单抗、阿佐莫单抗、佐柔比星、佐他莫司、或其任何组合；和/或
(10)所述另一活性剂为包括以下的因子的一种或多种激动剂、拮抗剂或调节剂：
TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、 WN-γ、BAFF、CXCL13、IP-10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝细胞生长因子(HGF)、铁调素，或者(1)至(10)的任何组合。

说明书全文

HGF抗体及含有其的组合物

[0001] 本申请案要求美国临时序列号61/782,868和美国临时序列号61/781,643的优先权，两者均于2013年3月14日提交。这些申请案的内容均以全文引用的方式并入本文中。
[0002] 本申请案包括经由EFS-Web同时递交的生物序列表作为其公开内容的一部分。所述生物序列表包含于名为“43257o4013.txt”的文件中，所述文件创建于2014年3月12日且大小为652,047字节，且所述生物序列表以其全文引用的方式并入本文中。
[0003] 发明背景发明领域
[0004] 本发明涉及抗体及其片段，优选为具有针对肝细胞生长因子(在下文中称作“HGF”)的结合特异性的高亲和力或亲合力抗体。本发明还涉及筛选与HGF有关的疾病和病症的方法，以及通过施用所述抗体或其片段来预防或治疗与HGF有关的疾病和病症的方法。
[0005] 相关技术的描述
[0006] 肝细胞生长因子(HGF)(也称为分散因子(SF))是以单链惰性前体形式产生，所述前体经丝氨酸蛋白酶裂解成通过二硫键连接的两条链。(Abounader,R.等人,Neuro-Oncology,7:436-451(2005))。编码HGF的基因位于染色体7q21.1上。HGF的生物活性形式为由69-kDaα链和34-kDaβ链构成的异二聚体。α链含有N端发夹结构域和4个kringle结
构域，而β链含有不具有酶活性的丝氨酸蛋白酶样结构域。参考文献同上。
[0007] 人肝细胞生长因子(HGF)为由间叶细胞产生的多功能异二聚多肽。HGF已显示出刺激血管生成、形态发生和运动发生(motogenesis)，以及各种细胞类型的生长和分
散(Bussolino等 人,J.Cell.Biol.119:629,1992；Zarnegar和 Michalopoulos,J.Cell.
Biol.129:1177,1995；Matsumoto 等 人 ,Ciba.Found.Symp.212:198,1997；Birchmeier和Gherardi,Trends Cell.Biol.8:404,1998；Xin 等人 ,Am.J.pathol.158:1111,2001)。
HGF的多效活性由其受体介导，所述受体为由原癌基因c-met编码的一种跨膜酪氨酸激
酶。除调节各种正常细胞功能之外，HGF及其受体c-met已显示出涉及肿瘤的引发、侵
袭 和 转 移(Jeffers 等 人,J.Mol.Med.74:505,1996；Comoglio和 Trusolino,J.Clin.Invest.109:857,2002)。HGF/c-met在各种人类实体肿瘤上共表达，通常过表达，所述
实体肿瘤包括源自肺、结肠、直肠、胃、肾、卵巢、皮肤、多发性骨髓瘤和甲状腺组织的肿瘤(Prat等人,Int.J.Cancer 49:323,1991；Chan等人,Oncogene 2:593,1988；Weidner等
人 ,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol,8:229,1993；Derksen 等 人 ,Blood 99:1405,2002)。
HGF充当这些肿瘤的自分泌(Rong等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:4731,1994；
Koochekpour等人,Cancer Res.57:5391,1997)和旁分泌生长因子(Weidner等人,Am.
J.Respir.Cell Mol.Biol.8:229,1993)以及抗细胞凋亡调节因子(Gao等人,J.Biol.
Chem.276:47257,2001)。
[0008] HGF为一种102kDa蛋白质，其序列和结构类似于纤维蛋白溶酶原及其它凝血酶 (Nakamura 等 人 ,Nature 342:440,1989；Weidner 等 人 ,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.8:229,1993，所述文献中的每一者以引用并入本文中)。人HGF经合成作为728个
氨基酸的前体(preproHGF)，其在细胞内裂解为一种惰性单链形式(proHGF)(Nakamura等
人,Nature 342:440,1989:Rosen等人,J.Cell.Biol.127:1783,1994)。经细胞外分泌
后，proHGF裂解产生具有生物活性的由α亚基和β亚基构成的以二硫键连接的异二聚
分子(Nakamura等 人,Nature 342:440,1989；Naldini等 人,EMBO J.11:4825,1992)。
α亚基含有440个残基(69kDa糖基化)，由N端发夹结构域和四个kringle结构域组
成。β亚基含有234个残基(34kDa)且具有丝氨酸蛋白酶样结构域，其缺乏蛋白水解活
性。受体活化需要HGF裂解，但受体结合则不需要(Hartmann等人,Proc.Natl.Acad.
Sci.USA 89:11574,1992；Lokker等 人,J.Biol.Chem.288:17145,1992)。HGF含有4 个
假定的N-糖基化位点，1个在α亚基中且3个在β亚基中。HGF具有2个独特的细胞
-10
特异性结合位点：c-met受体的高亲和力(Kd＝2×10 M)结合位点和硫酸肝素蛋白聚糖
-9
(HSPG)的低亲和力(Kd＝10 M)结合位点，其存在于细胞表面和细胞外基质上(Naldinl等
人,Oncogene 6:501,1991；Bardelii等人,J.Biotechnol.37:109,1994；Sakata等人,J.
Biol.Chem.,272:9457,1997)。
[0009] c-met为IV类蛋白质酪氨酸激酶受体家族的成员。对全长c-met基因进行克隆且经鉴别为c-met原癌基因(Cooper等人,Nature 311:29,1984；Park等人,Proc.
Natl.Acad.Sci.USA 84:6379,1987)。c-met受体最初经合成为部分糖基化的单链
前 体 p170(MET)(Park 等 人 ,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:6379,1987；Giordano 等
人,Nature 339:155,1989；Giordano等人,Oncogene 4:1383,1989；Bardelli等人,J.
Biotechnol.37:109,1994)。经进一步糖基化之后，蛋白质以蛋白水解方式裂解成异二聚
190kDa成熟蛋白质(1385个氨基酸)，其由50kDaα亚基(残基1-307)和145kDaβ亚基
组成。β亚基的细胞质酪氨酸激酶结构域涉及信号转导。
[0010] 已研究若干不同途径来获得HGF抑制剂或HGF拮抗剂。所述抑制剂包括截短HGF蛋白质，诸如NK1(N端结构域加kringle结构域1：Lokker等人,J.Biol.
Chem.268:17145,1993)；NK2(N端结构域加kringle结构域1和2：Chan等人,Science
254:1382,1991)；和NK4(N端结构域加四个kringle结构域)，其经显示在裸鼠模型中部分地抑制鼠肺肿瘤LLC的初期生长和转移(Kuba等人,Cancer Res.60:6737,2000)。
[0011] 至于另一方法，Dodge(硕士论文，旧金山州立大学，1998)产生拮抗剂抗c-met单克隆抗体(mAb)。一种mAb 5D5在ELISA中展现出强拮抗活性，但诱导表达c-met的BAF-3细胞的增殖反应，此可能由于膜受体的二聚化所致。出于此原因，已开发出抗c-met mAb
5D5的单一结构域形式作为拮抗剂(Nguyen等人,Cancer Gene Ther,10:840,2003)。
[0012] Cao等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:7443,2001报导在异种移植裸鼠模型中，施用三种抗HGF mAb(其是基于其体外抑制HGF分散活性的能力选择)的混合物能够抑制人类肿瘤的生长。
[0013] 最近，已报导中和(抑制性)抗HGF mAb，包括L2G7(Kim等人,Clin CancerRes 12:1292,2006、WO 2005/107800 和 USP 7,220,410)、HuL2G7(WO 2007/115049)、WO
2005/17107中所述的人mAb和WO 2007/143090或WO 2007/143098中所述的HGF结合蛋白。
还已报导，抗HGF mAb L2G7当全身性地施用时可强烈抑制正位(颅内)神经胶质瘤异种移
植物的生长或甚至诱导其消退且延长动物存活(Kim等人的前引文献和WO 2006/130773)。
[0014] 如本文中所公开，HGF促进各种细胞类型的生长和/或分散，且已显示涉及促进血管生成、抑制细胞生长和自间叶细胞转化为上皮表型。此外，HGF和c-met均表达于各种人类肿瘤中，且其表达水平有时与不良预后有关。此外，认为HGF在多种疾病和病症的发展中起一定作用，所述疾病和病症包括(但不限于)诸多癌症的发展和转移，和黄斑变性的发展。由于感知到HGF涉及各种疾病和病症，在此项技术中仍需要HGF拮抗剂及其组合物和
适用于预防或治疗与HGF有关的疾病的方法，以及鉴别患有与HGF有关的疾病或病症的患
者的筛选方法。抗HGF拮抗剂及其组合物特别优选，当向患者施用时其有效地抑制至少一种HGF相关的生物活性且引发的不良反应极小或不会引发不良反应。本发明实现此目标。
发明概要
[0015] 本发明涉及具有针对HGF的结合特异性的特异性抗体及其片段，具体来说具有所需表位特异性、高亲和力或亲合力和/或功能性质的抗体。本发明的一个实施方案涵盖能够结合至HGF的嵌合或人源化抗体及其片段和/或HGF-ΗGFR复合物。本发明的另一实施方案涉及本文所述的包含本文所述的VH、VL和CDR多肽的序列的抗体，以及编码它们的多核苷酸。在本发明的更特定实施方案中，这些抗体将具有低于500皮摩尔的结合亲和力(Kd)-4 -1
和/或低于或等于10 S 的解离速率常数(Koff)值。
[0016] 更具体来说，本发明提供具有针对HGF的特异性的兔抗体和自其衍生的人源化和嵌合抗体以及具有针对HGF的特异性的抗体片段，其包括例如Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(诸如MetMab样抗体)和
IgNAR，其可用于疗法和诊断中。
[0017] 此外，本发明提供编码本发明抗HGF抗体(即兔抗体)和抗体片段及其修饰形式且促使其表达的核酸和含有所述核酸的宿主细胞，所述修饰形式包括例如自其衍生的人源化和嵌合抗体以及抗体片段，其包括例如Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(诸如MetMab样抗体)和IgNAR。
[0018] 本发明还涉及用于制备本发明抗HGF抗体的表达系统，包括酵母、真菌、哺乳动物和适用于制备抗体和抗体片段的其它细胞。
[0019] 此外，本发明涉及特异性结合至人HGF的新颖抗体和抗体片段，其竞争和/或特异性结合至HGF上与任一本文中所例示的抗HGF抗体和抗体片段相同或重叠的表位。
[0020] 此外，本发明提供抗HGF抗体和抗体片段，其部分或完全中和HGF，且其部分或完全抑制HGF的一种或多种生物活性，诸如HGF引起细胞的纤维化或分散、增殖、血管生成或趋化性的能力。
[0021] 本发明还涉及本发明抗HGF抗体和抗体片段单独或与其它活性剂或药物联合的体内用途，其用于阻断、抑制或中和HGF或HGF的至少一种活性和/或用于抑制或阻断HGF/HGF-R(c-met)相互相用或抑制c-met活化。
[0022] 本发明还特别涉及本发明抗HGF抗体和抗体片段单独或与其它活性剂或药物联合的体内用途。
[0023] 本发明还特别涉及本文所述的抗HGF抗体或其片段用于改善或减轻以下增生性、非增生性疾病和病症非限制性清单的症状或治疗或预防以下增生性、非增生性疾病和病症非限制性清单，诸如癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌(小细胞或非小细胞)、结肠和结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤、黑素瘤、肉瘤、白血病；淋巴瘤；和儿童或成人的脑部肿瘤(例如胶质母细胞瘤)；黄斑变性；阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)；和疟疾感染。在一个优选实施方案中，所述疾病选自癌症或黄斑变性。
[0024] 本发明还涉及用于治疗和/或预防治疗不同疾病的药剂，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。在另一实施方案中，本发明提供本发明的核酸在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。
[0025] 本发明还涉及本发明的表达载体在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。在本发明的另一实施方案中，本发明提供本发明的宿主细胞在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。在本发明的另一实施方案中，本发
明提供本发明的制品在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。本发明还涉及本发明的试剂盒在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。
[0026] 本发明还特别涉及调整与HGF/c-met信号传导轴的调节异常相关的病情且藉此调整细胞增殖、侵袭、转移和血管生成中的至少一者。
[0027] 本发明方法可用于作用与HGF/c-met信号传导的调节异常相关的任何病理学病状，其包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论的病症的那些病理学病状。
本文中欲治疗的病症的非限制性实例包括恶性和良性肿瘤；非白血病和淋巴性恶性肿瘤；
神经元、神经胶质、星形胶质细胞、下丘脑及其它腺性、巨噬细胞、上皮细胞、基质和囊胚腔病症；和炎症、免疫及其它血管生成相关病症。癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。所述癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌、肺的鳞状癌瘤、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌瘤、唾液腺癌瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌瘤和各种类型的头颈癌；涉及血管生成调节异常的病症，包括非赘生性和赘生性病状，诸如本文所述的癌症和非赘生性病症，包括(但不限于)不合需要或异常的肥大、关节炎、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病性斑、类肉瘤病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑、糖尿病性及其它增生性视网膜病变，包括早产儿视网膜病变、晶状体后纤维组织增生、新生血管性青光眼、年龄相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、角膜新血管生成、角膜移植新血管生成、角膜移植排斥反应、视网膜/脉络膜新血管生成、眼角新血管生成(虹膜红变)、眼部新生血管性疾病、血管再狭窄、动静脉畸形(AVM)、脑膜瘤、血管瘤、血管纤维瘤、甲状腺增生(包括格雷夫斯氏病(Grave's disease))、角膜及其它组织移植、慢性炎症、肺部炎症、急性肺损伤/ARDS、败血症、原发性肺高血压、恶性肺积液、脑水肿(例如与急性中风/闭锁性头部损伤/创伤相关)、滑膜炎症、RA中的血管翳形成、骨化性肌炎、肥厚性骨形成、骨关节炎(OA)、难治性腹水、多囊性卵巢疾病、子宫内膜异位、第3间隔体液疾病(3rd spacing of fluid disease)(胰腺炎、腔室综合征、烧伤、肠病)、子宫纤维瘤、早产、慢性炎症，诸如IBD(克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、肾同种异体移植排斥反应、炎症性肠道疾病、肾病综合征、不合需要或异常的组织大量生长(非癌症)、嗜血性关节、肥厚性疤痕、抑制头发生长、奥斯勒-韦伯综合征(Osler-Weber syndrome)、化脓性肉芽肿瘤晶状体后纤维组织增生、硬皮病、沙眼、血管粘附、滑膜炎、皮炎、子痫前症、腹水、心包积液(诸如与心包炎相关的心包积液)和肋膜积液。
[0028] 在某些实施方案中，HGF的特异性结合剂与一种或多种特定治疗剂一起使用以治疗各种癌症。在某些实施方案中，HGF的特异性结合剂与一种或多种特定治疗剂一起使用以治疗或预防疟疾。在某些实施方案中，HGF的特异性结合剂与一种或多种特定治疗剂一起使用以治疗或预防增生性糖尿病性视网膜病变。在某些实施方案中，鉴于病状和所需治疗程度，可施用两种、三种或三种以上药剂。在某些实施方案中，所述药剂可通过包含在同一制剂中一起提供。在某些实施方案中，所述药剂和HGF的特异性结合剂可通过包含在同一制剂中一起提供。在某些实施方案中，所述药剂可单独地配制且通过包含在治疗试剂盒中一起提供。在某些实施方案中，所述药剂和HGF的特异性结合剂可单独地配制且通过包含在治疗试剂盒中一起提供。在某些实施方案中，所述药剂可单独地提供。
[0029] 本发明还涵盖缀合至一个或多个功能性或可检测部分的抗HGF抗体的缀合物及其结合片段。本发明还涵盖制备所述嵌合或人源化抗HGF或抗HGF/HGFR复合物抗体及其
结合片段的方法。在一个实施方案中，结合片段包括(但不限于)Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体和IgNAR。
[0030] 本发明的实施方案涉及抗HGF抗体用于诊断、评估和治疗与HGF或其异常表达相关的疾病和病症的用途。本发明还涵盖抗HGF抗体的片段用于诊断、评估和治疗与HGF或
其异常表达相关的疾病和病症的用途。本发明的其它实施方案涉及在重组宿主细胞中产生抗HGF抗体，所述重组宿主细胞优选为二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属(Pichia)及其它酵母菌株。
[0031] 附图简述
[0032] 图1提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab1的人HGF ELISA结合数据。
[0033] 图2提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab2的人HGF ELISA结合数据。
[0034] 图3提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab3的人HGF ELISA结合数据。
[0035] 图4提供遵循下文实施例7中方案获得的关于抗体Ab4的人HGF ELISA结合数据。
[0036] 图5提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab5的人HGF ELISA结合数据。
[0037] 图6提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab6的人HGF ELISA结合数据。
[0038] 图7提供遵循下文方案获得的关于抗体Ab7的人HGF ELISA结合数据。
[0039] 图8提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab8的人HGF ELISA结合数据。
[0040] 图9提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab9的人HGF ELISA结合数据。
[0041] 图10提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab10的人HGF ELISA结合数据。
[0042] 图11提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab11的人HGF ELISA结合数据。
[0043] 图12提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab12的人HGF ELISA结合数据。
[0044] 图13提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab13的人HGF ELISA结合数据。
[0045] 图14提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab14的人HGF ELISA结合数据。
[0046] 图15提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab15的人HGF ELISA结合数据。
[0047] 图16提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab16的人HGF ELISA结合数据。
[0048] 图17提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab17的人HGF ELISA结合数据。
[0049] 图18提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab18的人HGF ELISA结合数据。
[0050] 图19提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab19的人HGF ELISA结合数据。
[0051] 图20提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab20的人HGF ELISA结合数据。
[0052] 图21提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab21的人HGF ELISA结合数据。
[0053] 图22提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab23的人HGF ELISA结合数据。
[0054] 图23提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab24的人HGF ELISA结合数据。
[0055] 图24提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab25的人HGF ELISA结合数据。
[0056] 图25提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab26的人HGF ELISA结合数据。
[0057] 图26提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab27的人HGF ELISA结合数据。
[0058] 图27提供遵循下文实施例8中方案获得的关于抗体Ab28的人HGF ELISA结合数据。
[0059] 图28提供皮下U-87MG神经胶质瘤对用遵循下文实施例10中对应于图28和29的方案获得的阴性对照抗体或Ab10或Ab12(10mg/kg/注射)处理的反应。
[0060] 图29提供用遵循下文实施例10中关于图28和29的方案获得的阴性对照抗体或Ab10或Ab12(10mg/kg/注射)处理的皮下U-87MG神经胶质瘤的存活比例曲线。
[0061] 图30提供遵循下文实施例10中所述的对应于图30和31的方案获得的皮下U-87MG神经胶质瘤对用递增剂量的Ab8(10、2.5和0.25mg/kg/注射)或阴性对照抗体
(10mg/kg/注射)处理的反应。
[0062] 图31提供遵循下文实施例10中所述的对应于图30和31的实验方案获得的用递增剂量的Ab8(10、2.5和0.25mg/kg/注射)或阴性对照抗体(10mg/kg/注射)处理的皮下
U-87MG神经胶质瘤的存活比例曲线。
[0063] 图32提供遵循下文实施例10中所述的对应于图32和33的方案获得的皮下U-87MG神经胶质瘤对用递增剂量的Ab10(10、2.5和0.25mg/kg/注射)或阴性对照抗体
(10mg/kg/注射)处理的反应。
[0064] 图33提供遵循下文实施例10中对应于图32和33的方案获得的用递增剂量的Ab10(10、2.5和0.25mg/kg/注射)或阴性对照抗体(10mg/kg/注射)处理的皮下U-87MG
神经胶质瘤的存活比例曲线。
[0065] 图34提供遵循下文实施例10中所述的对应于图34和35的实验方案获得的皮下U-87MG神经胶质瘤对用递增剂量的Ab28(30、10和2.5mg/kg/注射)或阴性对照抗体
(30mg/kg/注射)处理的反应。
[0066] 图35提供遵循下文实施例10中所述的对应于图34和35的实验方案获得的用递增剂量的Ab28(30、10和2.5mg/kg/注射)或阴性对照抗体(30mg/kg/注射)处理的皮下
U-87MG神经胶质瘤的存活比例曲线。
[0067] 图36含有以下实验数据：其显示遵循下文实施例11中所述的实验方案，使用PC-3细胞(前列腺腺癌)通过Ab8抑制c-met的Y1234/35、Y1003和Y1349的人HGF驱动
磷酸化。
[0068] 图37-50分别含有以下实验结果：遵循下文实施例12中的实验方案，分析根据本发明的不同抗HGF抗体(Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28)对4mBr-5细胞(恒河猴支气管上皮细胞)的人HGF驱动细胞增殖的作用。
[0069] 图51含有以下实验结果：使用Matrigel腔室，遵循下文实施例13中所述的实验方案，分析根据本发明的抗HGF抗体(Ab8)对DBTRG细胞(人胶质母细胞瘤)的人HGF驱
动细胞侵袭的作用。
[0070] 图52A-52G提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的全长重链的多肽序列，所述抗体通过其构架区(FR)、互补决定区(CDR)和恒定区对准。
[0071] 图53A-53D提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的全长轻链的多肽序列，所述抗体通过其构架区(FR)、互补决定区(CDR)和恒定区对准。
[0072] 图54A-54S提供编码抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的全长重链的多核苷酸序列，所述抗体通过其构架区(FR)、互补决定区(CDR)和恒定区对准。
[0073] 图55A-55J提供编码抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的全长轻链的多核苷酸序列，所述抗体通过其构架区(FR)、互补决定区(CDR)和恒定区对准。
[0074] 图56提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的重链的可变区和互补决定区(CDR)的多肽序列坐标。
[0075] 图57提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的重链的恒定区和构架区(FR)的多肽序列坐标。
[0076] 图58提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的轻链的可变区和互补决定区(CDR)的多肽序列坐标。
[0077] 图59提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的轻链的恒定区和构架区(FR)的多肽序列坐标。
[0078] 图60提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的重链的可变区和互补决定区(CDR)的多核苷酸序列坐标。
[0079] 图61提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的重链的恒定区和构架区(FR)的多核苷酸序列坐标。
[0080] 图62提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的轻链的可变区和互补决定区(CDR)的多核苷酸序列坐标。
[0081] 图63提供抗体Ab1-Ab21和Ab23-28的轻链的恒定区和构架区(FR)的多核苷酸序列坐标。
[0082] 优选实施方案的详细说明
[0083] 定义
[0084] 应了解，本发明不限于所述特定方法、方案、细胞系、动物物种或属和试剂，因此可变化。还应了解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的而并不意欲限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求限制。
[0085] 除非上下文另外明确指示，否则如本文所用的单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括多个指示物。因此，举例而言，提及“一个细胞”包括多个所述细胞，且提及“所述蛋白质”包括提及一种或多种蛋白质及其本领域技术人员已知的等效物等。除非另外明确指示，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术者通常所理解相同的含义。
[0086] 肝细胞生长因子(HGF)：如本文所用的HGF不仅涵盖可以NCBI参考序列：NP_000592.3(智人HGF同种型1前原蛋白)形式获得的以下前原蛋白氨基酸序列：
[0087] MWVTKLLPALLLQHVLLHLLLLPIAIPYAEGQRKRRNTIHEFKKSAKTTLIKIDPALKIKTKKVNTADQCANRCTRNKGLPFTCKAFVFDKARKQCLWFPFNSMSSGVKKEFGHEFDLYENKDYIRNCIIGKGRSYKGTVSITKSGIKCQPWSSMIPHEHSFLPSSYRGKDLQENYCRNPRGEEGGPWCFTSNPEVRYEVCDIPQCSEVECMTCNGESYRGLMDHTESGKICQRWDHQTPHRHKFLPERYPDKGFDDNYCRNPDGQPRPWCYTLDPHTRWEYCAIKTCADNTMNDTDVPLETTECIQGQGEGYRGTVNTIWNGIPCQRWDSQYPHEHDMTPENFKCKDLRENYCRNPDGSESPWCFTTDPNIRVGYCSQIPNCDMSHGQDCYRGNGKNYMGNLSQTRSGLTCSMWDKNMEDLHRHIFWEPDASKLNENYCRNPDDDAHGPWCYTGNPLIPWDYCPISRCEGDTTPTIVNLDHPVISCAKTKQLRVVNGIPTRTNIGWMVSLRYRNKHICGGSLIKESWV
LTARQCFPSRDLKDYEAWLGIHDVHGRGDEKCKQVLNVSQLVYGPEGSDLVLMKLARPAVLDDFVSTIDLPNYGCTIPEKTSCSVYGWGYTGLINYDGLLRVAHLYIMGNEKCSQHHRGKVTLNESEICAGAEKIGSGPCEGDYGGPLVCEQH
KMRMVLGVIVPGRGCAIPNRPGIFVRVAYYAKWIHKIILTYKVPQS(SEQ ID NO:1081)，而且涵盖此HGF氨基酸序列的任何原、成熟、可溶性和/或膜结合形式，以及此序列的突变体(突变蛋白质(mutien))、剪接变体、同种型、直是同源物、同源物和变体。
[0088] 肝细胞生长因子受体(HGF-R)：如本文所用的术语“HGF-R”和“c-met”是指肝细胞生长因子(HGF)的细胞受体，其通常包括细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域以及其保留结合HGF能力的变体和片段，且包括多肽分子，其包含全长天然氨基酸序
列。人肝细胞生长因子(HGF)为由间叶细胞产生的多功能异二聚多肽。HGF已显示出刺
激血管生成、形态发生和运动发生，以及各种细胞类型的生长和分散(Bussolino等人,J.Cell.Biol.119:629,1992；Zarnegar 和 Michalopoulos,J.Cell.Biol.129:1177,1995；
Matsumoto 等 人 ,Ciba.Found.Symp.212:198,1997；Birchmeier 和 Gherardi,Trends Cell.Biol.8:404,1998；Xin等人Am.J.Pathol.158:1111,2001)。HGF的多效活性由其
受体介导，所述受体为由原癌基因c-met编码的一种跨膜酪氨酸激酶。除调节各种正常
细胞功能之外，HGF及其受体c-met已显示出涉及肿瘤的引发、侵袭和转移(Jeffers等
人 ,J.Mol.Med.74:505,1996；Comoglio 和 Trusolino,J.Clin.Invest.109:857,2002)。
HGF/c-met在各种人类实体肿瘤上共表达，通常过表达，所述实体肿瘤包括源自肺、结肠、直肠、胃、肾、卵巢、皮肤、多发性骨髓瘤和甲状腺组织的肿瘤(Prat等人,Int.J.Cancer
49:323,1991；Chan 等 人 ,Oncogene 2:593,1988；Weidner 等 人 ,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.8:229,1993；Derksen等人,Blood 99:1405,2002)。HGF充当这些肿瘤的自
分泌(Rong等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:4731,1994；Koochekpour等人,Cancer
Res.57:5391,1997)和 旁 分 泌 生 长 因 子(Weidner 等 人 ,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.8:229,1993)和抗细胞凋亡调节因子(Gao等人,J.Biol.Chem.276:47257,2001)。
HGF为一种102kDa蛋白质，其序列和结构类似于纤维蛋白溶酶原及其它凝血酶(Nakamura
等人,Nature 342:440,1989；Weidner等人,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.8:229,1993)。
人HGF经合成作为728个氨基酸的前体(preproHGF)，其在细胞内裂解为一种惰性
单 链 形 式 (proHGF)(Nakamura 等 人,Nature 342:440,1989；Rosen 等 人 ,J.Cell.Biol.127:1783,1994)。经细胞外分泌后，proHGF裂解产生具有生物活性的由a亚基和n亚基构成的以二硫键连接的异二聚分子(Nakamura等人,Nature 342:440,1989；Naldini等
人,EMBO J.11:4825,1992)。α亚基含有440个残基(69kDa糖基化)，由N端发夹结构域
和四个kringle结构域组成。β亚基含有234个残基(34kDa)且具有丝氨酸蛋白酶样结构
域，其缺乏蛋白水解活性。HGF具有两个独特的细胞特异性结合位点：c-met受体的高亲和-10 -9
力(Kd＝2×10 M)结合位点和硫酸肝素蛋白聚糖(HSPG)的低亲和力(Kd＝10 M)结合
位点，其存在于细胞表面和细胞外基质上(Naldini等人,Oncogene 6:501,1991；Bardelli等人,J.Biotechnol.37:109,1994；Sakata等人,J.Biol.Chem.,272:9457,1997)。
[0089] “C-met”或“HGF-R”为IV类蛋白质酪氨酸激酶受体家族的成员。对全长c-met基因进行克隆且经鉴别为c-met原癌基因(Cooper等人,Nature 311:29,1984；Park等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:6379,1987)。NK2(包含α亚基的N端和前两个kringle
结构域的蛋白质)足以结合至c-met且活化信号级联以便活动，然而促有丝分裂反应则
需要全长蛋白质(Weidner等人,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.8:229,1993)。HSPG通过
与HGF的N端相互作用结合至HGF。HGF/c-met已报导在癌症发展的若干方面中起重要
作用，诸如肿瘤引发、侵袭、转移、调节细胞凋亡和血管生成。已研究若干不同途径来获得有效拮抗分子：截短HGF蛋白质，诸如NK1(N端结构域加kringle结构域1；Lokker等
人,J.Biol.Chem.268:17145,1993)、NK2(N端结构域加kringle结构域1和2；Chan等
人,Science 254:1382,1991)和NK4(N端结构域加四个kringle结构域；Kuba等人,Cancer Res.60:6737,2000)、抗c-met mAb(Dodge，硕士论文，旧金山州立大学，1998)和抗HGF mAb(Cao等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:7443,2001)。
[0090] 本文中的术语“中和或拮抗抗HGF抗体或抗体片段”或“HGF抗体拮抗剂”是指结合HGF的单克隆抗体(mAb)(即抗HGF mAb)，其中所述结合部分或完全抑制HGF的一种或多种生物活性(即当使用mAb作为单一药剂时)。中和抗体可抑制的HGF的生物性质尤其为
HGF结合至其c-met受体的能力，从而引起某些细胞系(诸如马-达二氏犬肾(Madin-Darby canine kidney；MDCK)细胞)分散；刺激某些细胞(包括肝细胞、Mv 1Lu貂肺上皮细胞和
各种人类肿瘤细胞)增殖(即促有丝分裂)；引起特异性细胞分散；刺激血管生成，例如当施加至鸡胚绒毛膜尿囊(CAM)时通过刺激人脐部血管内皮细胞(HUVEC)增殖或管形成或通
过诱导血管所测量；促进细胞侵袭或转移；和促进纤维化。
[0091] “阻断”抗体或“拮抗剂”抗体优选为抑制或降低其所结合的抗原(例如活化HGF β所结合的c-met上的活化HGF β链或位点/表位)的生物活性的抗体。优选阻断抗体或拮抗剂抗体大体上或完全抑制抗原的生物活性。
[0092] 如本文所用的“激动剂抗体”为模拟所关注的多肽的功能活性中的至少一者的抗体(例如抗体可提供活化HGF β链的c-met活化功能中的至少一者)。
[0093] “病症”为将受益于用本发明的物质/分子或方法治疗的任何病状。此病状包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论的病症的那些病理学病状。本文中欲治疗的病症的非限制性实例包括恶性和良性肿瘤；非白血病和淋巴性恶性肿瘤；神经元、神经胶质、星形胶质细胞、下丘脑及其它腺性、巨噬细胞、上皮细胞、基质和囊胚腔病症；和炎症、免疫及其它血管生成相关病症。
[0094] 术语“细胞增生性病症”和“增生性病症”是指与一些程度的异常细胞增殖相关的病症。在一个实施方案中，细胞增生性病症为癌症。
[0095] 如本文所用的“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论恶性或良性，和所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增生性病症”、“增生性病症”和“肿瘤”在本文中提及时不相互排斥。
[0096] 术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节细胞生长/增殖为特征的生理病状。癌症的实例包括(但不限于)癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。所述癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌、肺的鳞状癌瘤、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌瘤、唾液腺癌瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌瘤和各种类型的头颈癌。
[0097] 如本文所用的“治疗”是指试图更改待治疗的个体或细胞的自然过程的临床干预，且可进行以预防或在临床病理学过程期间进行。治疗的合乎需要作用包括预防疾病的发生或复发，减轻症状，减弱疾病的任何直接或间接病理学结果，预防转移，降低疾病进展速率，改善或缓和病情，和缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明的抗体是用于延迟疾病或病症的发展。
[0098] “有效量”是指在所需剂量和时间段下，可有效实现所需治疗或预防结果的量。本发明的物质/分子(激动剂或拮抗剂)的“治疗有效量”可根据以下因素变化：诸如个体的病情、年龄、性别和体重，和物质/分子(激动剂或拮抗剂)在个体中引发所需反应的能力。治疗有效量还为治疗学上有利作用超过物质/分子(激动剂或拮抗剂)的任何毒性作用或
有害作用的量。
[0099] “预防有效量”是指在所需剂量和时间段下，可有效实现所需预防结果的量。通常但不一定，因为在疾病之前或在疾病早期在受试者中使用预防剂量，所以预防有效量将低于治疗有效量。
[0100] 如本文所用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或防止细胞的功能和/或引起细211 131 125 90 186 188
胞损坏的物质。所述术语意欲包括放射性同位素(例如At 、I 、I 、Y 、Re 、Re 、
153 212 32
Sm 、Bi 、P 和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂，例如氨甲蝶呤(methotrexate)、亚德里亚霉素(adriamicin)、长春花生物碱类(长春新碱、长春碱、依托泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、丝裂霉素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥
(chlorambucil)、道诺霉素(daunorubicin)或其它插入剂、酶及其片段，诸如溶核酶、抗生素和毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；和以下所公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。其它细胞毒性剂如下所述。杀肿瘤剂引起肿瘤细胞的破坏。
[0101] “化学治疗剂”为适用于治疗诸如癌症的增生性疾病的化合物。化学治疗剂的实例包括烷化剂，诸如噻替派(thiotepa)和 环磷酰胺；磺酸烷
基酯，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；
氮丙啶类，诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派
(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、
曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙 基磷酰胺 (trietylenephosphoramide)和
三甲密胺(trimethylolomelamine)；多聚 乙酰(acetogenin)(尤其 为布拉他 辛
(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓朴替康
(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其
阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似
物)；念珠藻环肽(cryptophycin)(具体来说念珠藻环肽1和念珠藻环肽8)；尾海兔素
(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊
瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵
抑制素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、甲二氯二乙胺、甲二氯二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥(novembichin)、胆甾醇对苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、
尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲(nitrosurea)，诸如卡莫司汀(carmustine)、
氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司
汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉
素(calicheamicin)、尤其卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(参见例如Agnew,Chem Intl.
Ed.Engl.,33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关色素蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、争光霉素(bleomycin)、放线
菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素
(carzinophilin)、色霉素(chromomycini)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-侧氧基-L-正亮氨酸、 多柔比
星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多
柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、
麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic
acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、
泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比
星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素
(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢药，诸如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如迪诺特宁(denopterin)、氨甲蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达
拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、噻咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如环胞苷、
阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺
他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡芦睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮
(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺药，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩
尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝斯布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；
依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；
类美登素(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托
胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；
喷司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌
(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙酰肼；丙卡巴肼； 多糖复
合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；
西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺
醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、
粘液霉素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦
(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露氮芥(mannomustine)；
二溴甘 露醇；二溴 卫矛醇 (mitolactol)；哌 泊溴 烷(pipobroman)；加 西托 星
(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇，例如 紫杉
醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE.TM.紫杉醇的不含聚氧乙烯化蓖麻油(Cremophor)的经白蛋白工程改造纳米粒子制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和 多西他赛(doxetaxel)(Rhone-Poulenc
Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥； 吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；
氨甲蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱； 长春瑞滨(vinorelbine)；诺消灵(novantrone)；
替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙；柔红霉素；氨基喋呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄素，诸如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；和以上各项中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
[0102] 以上“化学治疗剂”的定义中还包括起作用调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫西芬(tamoxifen)(包括 他莫西芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那
司酮(onapristone)和FARESTON托瑞米芬(toremifene)；抑制芳香酶的芳香酶抑
制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，诸如4(5)-咪唑、氨鲁米特、 乙酸
甲地孕酮(megestrol acetate)、 依西美坦(exemestane)、福美斯坦
(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、 伏罗唑(vorozole)、 来
曲唑(letrozole)和 阿那曲唑(anastrozole)；和抗雄激素，诸如氟他胺
(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(一种1,3-二氧杂环戊烷核苷
胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，具体来说抑制涉及异常细胞增殖的信号传导路径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，诸如PKC-α、Ralf和H-Ras；核糖核酸酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如 核糖核酸酶)和HER2表达抑制剂；疫苗，诸如基因疗法疫苗，
例如 疫苗、 疫苗和 疫苗；
rIL-2； 拓扑异构酶1抑制剂； rmRH；和以上中的任一
者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
[0103] “生长抑制剂”当在本文中使用时是指抑制细胞生长的化合物或组合物，所述细胞生长视体外或体内HGF/c-met活化而定。因此，所述生长抑制剂可为显著减少S期HGF/c-met-依赖性细胞的百分比的抑制剂。生长抑制剂的实例包括阻断细胞周期进程(除S期
以外的位置处)的药剂，诸如诱导G1阻滞和M期阻滞的药剂。经典M期阻断剂包括长春花
(长春新碱和长春碱)、紫杉烷类和拓扑异构酶II抑制剂，诸如多柔比星、表柔比星、道诺霉素、依托泊苷和博莱霉素。阻滞G1的那些药剂还深入到S期阻滞，例如DNA烷化剂，诸如他莫西芬、泼尼松、达卡巴嗪、甲二氯二乙胺、顺铂、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷。进一步信息可见于The Molecular Basis of Cancer,Mendelsohn and Israel编,第1章,名
为“Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs”,Murakami等人(WB Saunders:Philadelphia,1995)，尤其第13页。紫杉烷类(紫杉醇和多烯紫杉醇)为来源
于紫杉树的抗癌药物。多烯紫杉醇( Rhone-Poulenc Rorer)来源于欧洲
紫杉，为紫杉醇( Bristol-Myers Squibb)的半合成类似物。紫杉醇和多烯紫
杉醇促进微管自微管蛋白二聚体组装且通过预防解聚合稳定微管，其促使抑制细胞中的有丝分裂。
[0104] “多柔比星”为蒽环霉素抗生素。多柔比星的完整化学名称为(8S-顺)-10-[(3-胺基-2,3,6-三脱氧基-α-L-来苏糖-己糖吡喃糖基)氧基]-7,-8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-5,12-萘二酮。
[0105] 本文中的术语“细胞增生性病症”和“增生性病症”是指与异常细胞增殖的一些程度相关的病症。在一个实施方案中，细胞增生性病症为癌症或肿瘤。如先前所指出，如本文所用的“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论恶性或良性，和所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增生性病症”、“增生性病症”和“肿瘤”在本文中提及时不相互排斥。
[0106] 术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节细胞生长/增殖为特征的生理病状。癌症的实例包括(但不限于)癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。所述癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌、肺的鳞状癌瘤、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌瘤、唾液腺癌瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌瘤和各种类型的头颈癌。
[0107] 本文中的术语“血管生成的调节异常”包括存在异常血管生成的任何病状。此病状包括非赘生性和赘生性病状。赘生性病状包括(但不限于)上文所述的癌症。非赘生性病症包括(但不限于)不合需要或异常的肥大、关节炎、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病性斑、类肉瘤病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑、糖尿病性及其它增生性视网膜病变，包括早产儿视网膜病变、晶状体后纤维组织增生、新生血管性青光眼、年龄相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、角膜新血管生成、角膜移植新血管生成、角膜移植排斥反应、视网膜/脉络膜新血管生成、眼角新血管生成(虹膜红变)、眼部新生血管性疾病、血管再狭窄、动静脉畸形(AVM)、脑膜瘤、血管瘤、血管纤维瘤、甲状腺增生(包括格雷夫斯氏病)、角膜及其它组织移植、慢性炎症、肺部炎症、急性肺损伤/ARDS、败血症、原发性肺高血压、恶性肺积液、脑水肿(例如与急性中风/闭锁性头部损伤/创伤相关)、滑膜炎症、RA中的血管翳形成、
骨化性肌炎、肥厚性骨形成、骨关节炎(OA)、难治性腹水、多囊性卵巢疾病、子宫内膜异位、第3间隔体液疾病(胰腺炎、腔室综合征、烧伤、肠病)、子宫纤维瘤、早产、慢性炎症，诸如IBD(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肾同种异体移植排斥反应、炎症性肠道疾病、肾病综合征、不合需要或异常的组织大量生长(非癌症)、嗜血性关节、肥厚性疤痕、抑制头发生长、奥斯勒-韦伯综合征、化脓性肉芽肿瘤晶状体后纤维组织增生、硬皮病、沙眼、血管粘附、滑膜炎、皮炎、子痫前症、腹水、心包积液(诸如与心包炎相关的心包积液)和肋膜积液。
[0108] 本文中的术语“重组细胞”或“重组宿主细胞”通常是指经工程改造以表达根据本发明的一种或多种抗体多肽的任何细胞。此类细胞包括例如细菌、真菌、酵母、哺乳动物、无脊椎动物(诸如昆虫)、植物和禽类细胞。优选宿主细胞为酵母、真菌、尤其丝状真菌和哺乳动物细胞。酵母和丝状真菌包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)、芬兰毕赤酵母(Pichia finlandica)、喜海藻糖毕赤酵母(Pichia trehalophila)、考拉姆毕赤酵母(Pichia koclamae)、膜醭毕赤酵母(Pichia membranaefaciens)、微小毕赤酵母(Pichia minuta)(微小欧加铁菌(Ogataea minuta)、林氏毕赤酵母(Pichia lindneri))、仙人掌毕赤酵母(Pichia opuntiae)、耐热毕赤酵母(Pichia thermotolerans)、千屈菜毕赤酵
母(Pichia salictaria)、松栎毕赤酵母(Pichia guercuum)、皮杰普氏毕赤酵母(Pichia pijperi)、具柄毕赤酵母(Pichia stiptis)、甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)、毕赤酵母属某种、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、酵母属某种、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、白色念珠菌(Candida albicans)、小巢状曲菌(Aspergillus nidulans)、黑曲菌(Aspergillus
niger)、米曲菌(Aspergillus oryzae)、里氏木霉(Trichoderma reesei)、卢克诺文思金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)、镰刀菌属某种、禾谷镰孢菌(Fusarium gramineum)、镰孢霉(Fusarium venenatum)、小立碗藓(Physcomitrella patens)和粗糙脉孢菌
(Neurospora crassa)、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、卢克诺文思金孢子菌、任何镰刀菌属某种和粗糙脉孢菌。
[0109] 无脊椎动物细胞的实例包括昆虫细胞，诸如果蝇S2和夜蛾Sf9，以及植物细胞。
[0110] 适用的哺乳动物宿主细胞系的实例包括中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)和COS细胞。更特定实例包括经SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾系(经亚克隆用于生长于悬浮培养物中的293或293细胞，Graham等人,J.Gen
Virol.,36:59(1977))；中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(CHO，Urlaub和Chasin,Proc.Natl.
Acad.Sci.USA,77:4216(1980))；小鼠塞特利细胞(sertoli cell)(TM4，Mather,Biol.
Reprod.,23:243-251(1980))；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB
8065)；和小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562，ATCC CCL 51)。适当宿主细胞的选择据认为在此项技术的技能内。用于抗体表达的优选哺乳动物细胞包括CHO细胞和COS细胞。在一个例示
性实施方案中，重组宿主细胞为毕赤酵母属的单倍体或多倍体酵母细胞。
[0111] 能胜任交配的酵母种：在本发明中，此意欲广泛地涵盖可在培养物中生长的任何二倍体或四倍体酵母。所述酵母种可以单倍体、二倍体或其它多倍体形式存在。具有指定倍数的细胞可在适当条件下以彼形式增殖不定数目代。二倍体细胞还可孢子生殖，从而形成单倍体细胞。连续交配可经由进一步交配或融合二倍体菌株产生四倍体菌株。本发明涵盖单倍体酵母以及例如通过交配或原生质球融合产生的二倍体或其它多倍体酵母细胞的用途。
[0112] 能胜任交配的酵母包括作为酵母科家族成员的酵母，其包括阿斯霉属(Arxiozyma)；类盘酵母属(Ascobotryozyma)；固囊酵母属(Citeromyces)；德巴利
酵母属(Debaryomyces)；德克酵母属(Dekkera)；假囊酵母属(Eremothecium)；伊萨
酵母属(Issatchenkia)；Kazachstania属；克鲁维酵母属(Kluyveromyces)；柯达酵
母属(Kodamaea)；娄德罗菌属(Lodderomyces)；管囊酵母属(Pachysolen)；毕赤酵
母属(Pichia)；酵母属(Saccharomyces)；子囊酵母属(Saturnispora)；四盾酵母属
(Tetrapisispora)；有孢圆酵母属(Torulaspora)；拟威尔酵母属(Williopsis)；和接
合酵母属(Zygosaccharomyces)。可能适用于本发明的其它类型的酵母包括耶氏酵母
属(Yarrowia)；红冬孢酵母属(Rhodosporidium)；念珠菌属(Candida)；汉逊酵母属
(Hansenula)；线黑粉酵母属(Filobasium)；锁掷酵母属(Sporidiobolus)；布勒掷孢酵母属(Bullera)；白冬孢酵母属(Leucosporidium)和线黑粉菌属(Filobasidella)。
[0113] 在本发明的一个优选实施方案中，能胜任交配的酵母为毕赤酵母属的成员。在本发明的另一优选实施方案中，能胜任交配的毕赤酵母属酵母为以下种中的一者：巴斯德毕赤酵母、甲醇毕赤酵母和多形汉逊酵母(安格斯毕赤酵母(Pichia angusta))。在本发明的一个特别优选实施方案中，能胜任交配的毕赤酵母属酵母为巴斯德毕赤酵母种。
[0114] 单倍体酵母细胞：具有其正常基因组(染色体)补体的各基因的单一拷贝的细胞。
[0115] 多倍体酵母细胞：具有其正常基因组(染色体)补体的一个以上拷贝的细胞。
[0116] 二倍体酵母细胞：具有其正常基因组补体的基本上每个基因的两个拷贝(等位基因)的细胞，通常通过两个单倍体细胞的融合(交配)过程所形成。
[0117] 四倍体酵母细胞：具有其正常基因组补体的基本上每个基因的四个拷贝(等位基因)的细胞，通常通过两个单倍体细胞的融合(交配)过程所形成。四倍体可携带两个、三个、四个或四个以上不同表达盒。所述四倍体可通过选择性交配纯质性异宗交配a/a和α/α二倍体在酿酒酵母中获得和通过连续交配单倍体以获得营养缺陷型二倍体在毕赤酵母中获得。举例而言，[met his]单倍体可与[ade his]单倍体交配以获得二倍体[his]；且[met arg]单倍体可与[ade arg]单倍体交配以获得二倍体[arg]；随后二倍体[his]×二
倍体[arg]以获得四倍体原养型微生物。本领域技术人员应了解，所提及的二倍体细胞的益处和用途还可适用于四倍体细胞。
[0118] 酵母交配：两个单倍体酵母细胞通过自然地熔融以形成一个二倍体酵母细胞的过程。
[0119] 减数分裂：二倍体酵母细胞通过经历减性分裂以形成四个单倍体孢子产物的过程。各孢子随后可萌发且形成以单倍体生长方式日益生长的细胞系。
[0120] 可选标记：可选标记为如例如经由转化事件赋予接受彼基因的细胞生长表型(体格生长特性)的基因或基因片段。可选标记允许彼细胞在选择性生长培养基中在细胞不接受彼可选标记基因不能生长的条件下存活和生长。可选标记基因总体上分成若干类型，包括阳性可选标记基因，诸如赋予细胞对抗生素或其它药物、温度(当两个温度敏感性
(“ts”)突变体杂交或ts突变体转化时)的抗性的基因；阴性可选标记基因，诸如赋予细胞在不含不具有彼生物合成基因的所有细胞所需特定营养物的培养基中生长的能力的生
物合成基因，或通过不具有野生型基因的细胞赋予细胞无法生长的能力的诱变生物合成基因；和类似基因。适合标记包括(但不限于)：ZEO；G418；LYS3；MET1；MET3a；ADE1；ADE3；
URA3；和类似标记。
[0121] 表达载体：这些DNA载体含有促进操控目标宿主细胞内外来蛋白质的表达的元件。便利地，首先在例如大肠杆菌的细菌宿主中进行用于转化的DNA的序列和产量的操
控，且载体通常将包括促进所述操控的序列，包括细菌复制来源和适当细菌选择标记。选择标记编码在选择性培养基中生长的转化宿主细胞的存活或生长所需的蛋白质。不用含
有选择基因的载体转化的宿主细胞将无法在所述培养基中存活。典型选择基因编码此类
蛋白质，其(a)赋予针对抗生素或其它毒素的抗性，(b)补充营养缺陷型缺乏，或(c)供
应无法自复合培养基获得的关键营养物。关于酵母转化的例示性载体和方法描述在例如
Burke,D.,Dawson,D.和Stearns,T.(2000).Methods in yeast genetics:a Cold Spring Harbor Laboratory course manual.Plainview,N.Y.:Cold Spring Harbor Laboratory Press中。
[0122] 用于本发明方法的表达载体将还包括用于鉴别诸如酵母菌株的转化细胞的可选营养缺陷型或药物标记。药物标记可进一步用于在宿主细胞中扩增载体的拷贝数目。
[0123] 所关注的编码多肽的序列可操作地连接至在酵母细胞中提供多肽表达的转录和翻译调节序列。这些载体组分可包括(但不限于)以下中的一者或多者：增强子元件、启动子和转录终止序列。用于分泌多肽的序列还可包括例如信号序列等。复制来源为任选的，因为表达载体通常整合至宿主中，例如酵母基因组。在本发明的一个实施方案中，所关注的多肽可操作地连接或融合至自酵母二倍体细胞优化分泌多肽的序列。
[0124] 核酸在置放至功能关系中时与另一核酸序列“可操作地连接”。举例而言，若信号序列的DNA经表达为参与分泌多肽的前蛋白，则其可操作地连接至多肽DNA；若启动子或增强子影响序列的转录，则其可操作地连接至编码序列。一般来说，“可操作地连接”意谓待连接的DNA序列为连续的，且在分泌前导子的情况下，为连续的且在阅读框架内。然而，增强子不必为连续的。通过在适宜的限制位点处接合或者经由本领域技术人员所熟悉的PCR/重组方法(GatewayR Technology；Invitrogen,Carlsbad California)来实现连接。若不存在所述位点，则根据常规惯例使用合成寡核苷酸接头或接头。
[0125] 启动子为位于结构基因的起始密码子的上游(5')的未翻译序列(一般在约100至1000bp内)，其控制其可操作地连接的特定核酸序列的转录和翻译。所述启动子分成若干类别：诱导型、组成型和抑制型启动子(其响应于缺乏抑制剂而提高转录水平)。诱导型启动子可在其响应于培养条件的一些变化(例如存在或缺乏营养物或温度变化)的控制下
引起自DNA的转录水平增加。
[0126] 启动子片段还可充当用于将表达载体同源重组且整合至宿主基因组中的相同位点中的位点；或者使用可选标记作为同源重组位点。
[0127] 适用于毕赤酵母的适合启动子的实例包括AOX1启动子(Cregg等人(1989)Mol.Cell.Biol.9:1316-1323)；ICL1启动子(Menendez等人(2003)Yeast 20(13):1097-108)；
甘油醛-3-磷酸脱氢酶启动子(GAP)(Waterham等人(1997)Gene 186(1):37-44)；和FLD1
启动子(Shen等人(1998)Gene 216(1):93-102)。GAP启动子为强组成型启动子且AOX和
FLD1启动子为诱导型。
[0128] 其它酵母启动子包括ADH1、乙醇脱氢酶II、GAL4、PHO3、PHO5、Pyk和自其衍生的嵌合启动子。另外，可在本发明中使用非酵母启动子，诸如哺乳动物、昆虫、植物、爬行动物、两栖动物、细菌、真菌、病毒和禽类启动子。最典型地，启动子将包含哺乳动物启动子(对所表达的基因可能为内源性的)或将包含酵母或病毒启动子，其在酵母系统中提供有效转录。
[0129] 所关注的多肽不仅可直接重组产生，而且可以与异源多肽的融合多肽形式产生，所述异源多肽例如信号序列或在成熟蛋白质或多肽的N端处具有特异性裂解位点的其它多肽。一般来说，信号序列可为载体的组分，或其可为插入至载体中的编码多肽的序列的一部分。所选异源信号序列优选为经由宿主细胞内可获的标准路径中的一者识别且处理的信号序列。酿酒酵母α因子前原(pre-pro)信号已证实可有效自巴斯德毕赤酵母分泌各种重组蛋白。其它酵母信号序列包括α交配因子信号序列、转化酶信号序列和源自其它经分泌的酵母多肽的信号序列。此外，这些信号肽序列可经工程改造以在二倍体酵母表达系统中强化分泌。所关注的其它分泌信号还包括哺乳动物信号序列，其于所分泌的蛋白质而言可为异源的，或可为所分泌蛋白质的天然序列。信号序列包括前肽序列，且在一些情况下可包括原肽序列。诸多所述信号序列在此项技术中为已知的，包括免疫球蛋白链上所发现的信号序列，例如K28前毒素原序列、PHA-E、FACE、人MCP-1、人血清白蛋白信号序列、人Ig重链、人Ig轻链等。举例而言，参见Hashimoto等人Protein Eng 11(2)75(1998)；和Kobayashi等人Therapeutic Apheresis 2(4)257(1998)。
[0130] 可通过将转录激活物序列插入至载体中来提高转录。这些激活物为DNA的顺式作用元件，通常为约10至300bp，其作用于启动子上以提高其转录。转录增强子在内含子内如同在编码序列本身内一样相对定向且位置独立，已发现转录单元的5'和3'。增强子可在编码序列的5'或3'位处剪接至表达载体中，但优选位于始于启动子的5'位点处。
[0131] 真核宿主细胞中所用的表达载体还可含有终止转录和稳定mRNA所需的序列。所述序列通常可自真核或病毒DNA或cDNA的未翻译区中的翻译终止密码子的3'获得。这些
区域含有经转录为mRNA的未翻译部分中的聚腺苷酸化片段的核苷酸区段。
[0132] 采用标准接合技术或PCR/重组方法来构建含有以上所列组分中的一者或多者的适合载体。以产生所需质粒所需的形式或经由重组方法裂解、调整且重新接合经分离的质粒或DNA片段。为分析以证实所构建的质粒中的正确序列，使用接合混合物以使宿主细胞转化，且适当时通过抗生素抗性(例如氨苄西林(ampicillin)或Zeocin)来选择成功的转
化株。自转化株制备质粒，通过限制性核酸内切酶消化进行分析和/或测序。
[0133] 作为限制且接合片段的替代方案，可使用基于att位点和重组酶的重组方法以将DNA序列插入至载体中。所述方法例如由Landy(1989)Ann.Rev.Biochem.58:913-949描述；且为本领域技术人员所已知。所述方法利用通过λ重组蛋白和编码大肠杆菌的重组蛋白
的混合物介导的分子间DNA重组。重组发生于相互作用的DNA分子上的特异性连接(att)
位点之间。att位点的描述参见Weisberg和Landy(1983)Site-Specific Recombination in Phage Lambda,in Lambda II,Weisberg编(Cold Spring Harbor,NY:Cold Spring Harbor Press),第211页至第250页。转换侧接重组位点的DNA区段，以使得在重组之后，att位
点为包含由各亲本载体组成的序列的混合序列。重组可发生于具有任何拓扑结构的DNA之间。
[0134] Att位点可通过以下方式引入至所关注的序列中：将所关注的序列接合至适当载体中；经由使用特异性引物产生含有att B位点的PCR产物；产生克隆至含有att位点的适当载体中的cDNA文库；及类似方式。
[0135] 如本文所用的折叠是指多肽和蛋白质的三维结构，其中氨基酸残基之间的相互作用起作用稳定所述结构。虽然非共价相互作用在测定结构中很重要，但所关注的蛋白质通常将具有通过两个半胱氨酸残基所形成的分子内和/或分子间共价二硫键。关于天然产生的蛋白质和多肽或其衍生物和变体，恰当折叠通常为促成最佳生物活性的排列，且可便利地通过活性测定，例如配体结合、酶活性等来监测。
[0136] 在一些情况下，例如其中所需产物具有合成来源，基于生物活性的测定将不再那么有意义。所述分子的恰当折叠可基于物理性质、能量考虑因素、模型化研究等来决定。
[0137] 表达宿主可通过引入编码一种或多种酶的序列进行进一步修饰，所述一种或多种酶增强折叠和双硫键形成，即折叠酶、侣伴蛋白等。所述序列可使用如此项技术中已知的载体、标记等在酵母宿主细胞中组成性地或诱导性地表达。所述序列包括足以满足所需表达图案的转录调节元件，优选经由靶向方法稳定地整合至酵母基因组中。
[0138] 举例而言，真核PDI不仅为蛋白质半胱氨酸氧化和二硫键异构化的有效催化剂，而且展现出侣伴蛋白活性。PDI的共表达可促进产生具有多个二硫键的活性蛋白质。还关注BIP(免疫球蛋白重链结合蛋白)；亲环蛋白；及诸如此类。在本发明的一个实施方案中，单倍体亲本菌株各自表达不同折叠酶，例如一种菌株可表达BIP，而其它菌株可表达PDI或其组合。
[0139] 术语所需蛋白质”或“所需抗体”可互换使用且一般是指具有目标(即HGF)特异性的亲本抗体或片段，或自其衍生的嵌合或人源化抗体或其结合部分，或含有与本文所述的抗HGF抗体或片段中的任一者相同的CDR或表位特异性的抗体或蛋白质。术语“抗体”意欲包括含有具有适合且识别表位的特定形状的分子结构的任何多肽链，其中一种或多种非共价结合相互作用使复合物在分子结构与表位之间稳定。原型抗体分子为免疫球蛋白，且来自所有来源的所有类型的免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等)均视为“抗体”，所述来源例如人、啮齿动物、兔、母牛、绵羊、猪、犬、其它哺乳动物、鸡、其它禽类等。产生适用作根据本发明的起始物质的抗体的优选来源为兔。诸多编码抗体的序列已加以描述；且其它可通过此项技术中熟知的方法产生。其实例包括嵌合抗体、人抗体及其它非人类哺乳动物抗体、人源化抗体、单链抗体(诸如scFv)、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR(源自鲨鱼的单链抗体)、小模块化免疫药物(SMIP)和抗体片段，诸如Fab、Fab'、F(ab')2、单价抗体片段，诸如MetMab样分子、IgNar及其类似物。参见Streltsov VA等人,Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype,Protein Sci.2005年11月；14(11):2901-9.电子版2005年9月30日；Greenberg AS等人,Anew antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive
somatic diversification in sharks,Nature.1995 年 3 月 9 日；374(6518):168-73；
Nuttall SD等人,Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks,and use as a scaffold for the display of protein loop libraries,Mol Immunol.2001
年8 月；38(4):313-26；Hamers-Casterman C等 人 ,Naturally occurring antibodies devoid of light chains,Nature.1993 年 6 月 3 日；363(6428):446-8；Gill DS 等
人,Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds,Curr Opin
Biotechnol.2006年12月；17(6):653-8.电子版2006年10月19日。
[0140] 本发明包括、尤其包括结合HGF的单价抗体分子，其与MetMab分子相似。MetMab为Met的特异性单价抗体。(Met为由Park等人,Proc.Natl.Acad.Sci.84,7479--(1987)中所阐述的核苷酸序列编码的蛋白质或其片段，以及相关多肽，其包括(但不限于)等位
基因变体、剪接变体、衍生变体、取代变体、缺失变体和/或插入变体、融合多肽和种间同源物)。MetMab抗体为以不同名称(包括OA-5d5(Genentech))知晓的单价抗体且尤其也称
作One Armed 5d5、5d5、MetMab、PRO143966)。抗体OA-5d5(包括其结构和性质)及其制备和使用方法描述于美国公开案第2007/0092520号中。在一个实施方案中，根据本发明的抗HGF抗体可包含连接至Fc区的单一Fab区。在此类实施方案中，本发明的抗体可包含如本
文所述的轻链和重链可变结构域。在此类实施方案中，所述抗体为单价且可包含完整的Fc区。在另一此类实施方案中，Fc区可包含至少一个隆凸(节)和至少一个腔(孔)，其中
隆凸和腔的存在增强在包含隆凸的Fc多肽与包含腔的Fc多肽之间形成复合物，例如如WO
2005/063816中所述。在一个实施方案中，本发明抗体的Fc区可包含第一和第二Fc多肽，其中所述第一和第二多肽各自包含关于野生型人Fc的一个或多个突变。在一个实施方案
中，腔突变为T366S、L368A和/或Y407V。在另一实施方案中，隆凸突变为T366W。在一特定实施方案中，根据本发明的单价抗体可包含如WO 2005/063816中所述合成的单臂抗体。
在此类实施方案中，单臂抗体可包含如WO 2005/063816中所述构成“节”和“孔”的Fc突变。举例而言，孔突变可为Fc多肽中的T366A、L368A和/或Y407V中的一者或多者，且腔
突变可为T366W。本发明还涉及与相同HGF表位结合和/或与结合至HGF的抗HGF抗体竞
争的抗人HGF单价药剂作为本文中所公开的抗体或抗体片段。
[0141] 举例而言，抗体或抗原结合片段可通过基因工程产生。在此技术中，如同其它方法一样，使产生抗体的细胞对所要抗原或免疫原具敏感性。使用自产生抗体的细胞分离的信使RNA作为使用PCR扩增制备cDNA的模板。载体文库是通过将扩增免疫球蛋白cDNA的适当部分插入至表达载体中而产生，各载体含有保留最初抗原特异性的一个重链基因和一个轻链基因。组合文库是通过使重链基因文库与轻链基因文库组合而构建。此产生共表达重链和轻链的纯系文库(类似于抗体分子的Fab片段或抗原结合片段)。携带这些基因的载
体经共转染至宿主细胞中。当在转染宿主中诱导抗体基因合成时，重链和轻链蛋白质可自组装产生活性抗体，其可通过用抗原或免疫原筛选来检测。
[0142] 所关注的编码抗体的序列包括由天然序列编码的那些抗体，以及凭借遗传密码简并在序列方面与所公开的核酸不相同的核酸，及其变体。变体多肽可包括氨基酸(aa)取代、添加或缺失。氨基酸取代可为保守氨基酸取代或消除非必需氨基酸的取代，从而更改糖基化位点，或使并非功能所需的一个或多个半胱氨酸残基的取代或缺失所致的错折叠降至最低。变体可经设计以便保留或强化蛋白质特定区的生物活性(例如功能结构域、催化氨基酸残基等)。变体还包括本文中所公开的多肽的片段，具体来说生物活性片段和/或对应于功能结构域的片段。体外突变诱发克隆基因的技术为已知的。本发明还包括已使用普通分子生物技术修饰以便改善其对蛋白水解降解的抗性或优化溶解度性质或使其更适合作
为治疗剂的多肽。
[0143] 嵌合抗体可通过重组手段通过将自一个物种的产生抗体的细胞获得的可变轻链和重链区(VL和VH)与来自另一物种的恒定轻链和重链区组合来制备。嵌合抗体通常利用
啮齿动物或兔可变区和人恒定区，以便产生具有主要人结构域的抗体。此类嵌合抗体的产生在此项技术中众所周知，且可通过标准手段(如例如以全文引用的方式并入本文中的美国专利第5,624,659号中所述)来实现。还涵盖本发明嵌合抗体的人恒定区可选自IgG1、
IgG2、IgG3和IgG4恒定区。
[0144] 人源化抗体经工程改造以含有甚至更人样的免疫球蛋白结构域，且仅并入动物衍生抗体的互补决定区。此是通过小心地检查单克隆抗体可变区的高变环的序列，且使其适合人抗体链的结构来实现。虽然表面上较复杂，但实际上过程简单明了。参见例如以全文引用并入本文中的美国专利第6,187,287号。
[0145] 除整个免疫球蛋白(或其重组对应物)之外，可合成包含表位结合位点的免疫球蛋白片段(例如Fab'、F(ab')2、Fab或其它片段)。“片段”或极小免疫球蛋白可利用重组免疫球蛋白技术进行设计。举例而言，用于本发明的“Fv”免疫球蛋白可通过合成融合可变轻链区和可变重链区产生。还关注抗体组合，例如包含两种不同Fv特异性的双功能抗体。
在本发明的另一实施方案中，免疫球蛋白片段涵盖SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体和IgNAR。
[0146] 免疫球蛋白及其片段可经翻译后修饰，例如以添加效应部分，诸如化学接头，可在本发明的方法和组合物中采用可检测部分，诸如荧光染料、酶、毒素、底物、生物发光物质、放射性物质、化学发光部分及其类似物；或特异性结合部分，诸如链霉亲和素、抗生素蛋白或生物素及其类似物。附加效应分子的实例提供在下文中。
[0147] 若多核苷酸序列根据遗传密码翻译产生多肽序列(即多核苷酸序列“编码”多肽序列)，则多核苷酸序列“对应于”多肽序列；若两个序列编码相同多肽序列，则一个多核苷酸序列“对应于”另一多核苷酸序列。
[0148] DNA构建体的“异源”区或结构域为未发现与自然界中的较大分子相关的较大DNA分子内的DNA的可鉴别区段。因此，当异源区编码哺乳动物基因时，所述基因通常将通过不侧接源生物体基因组中哺乳动物基因组DNA的DNA进行侧接。异源区的另一实例为其中编码序列本身在自然界中尚未发现的构建体(例如其中基因组编码序列所含内含子或合成
序列的密码子不同于天然基因的cDNA)。等位基因变异或天然产生的突变事件不会产生如本文所定义的DNA的异源区。
[0149] “编码序列”为对应于或编码蛋白质或肽序列的密码子的同框序列(就遗传密码而言)。若两个编码序列或其互补序列编码相同氨基酸序列，则所述序列彼此对应。编码序列与适当调节序列联合可经转录且翻译成多肽。聚腺苷酸化信号和转录终止序列通常将位于编码序列的3'。“启动子序列”为能够结合细胞中的RNA聚合酶且引发下游(3'方向)编码序列转录的DNA调节区。启动子序列通常含有用于结合调节分子(例如转录因子)的附
加位点，所述调节分子影响编码序列的转录。当RNA聚合酶结合细胞中的启动子序列且将编码序列转录成mRNA，所述mRNA随后又翻译成由编码序列编码的蛋白质时，编码序列为在启动子序列的“控制”下或“可操作地连接”至启动子。
[0150] 使用载体以将诸如DNA、RNA或蛋白质的外来物质引入至生物体或宿主细胞中。典型载体包括重组病毒(针对多核苷酸)和脂质体(针对多肽)。“DNA载体”为复制子，诸如质粒、噬菌体或粘粒，另一多核苷酸区段可连接至所述DNA载体以引起连接区段的复制。
“表达载体”为含有调节序列的DNA载体，所述调节序列将通过适当宿主细胞引导多肽合成。
此通常意谓启动子结合RNA聚合酶且引发mRNA转录，以及核糖体结合位点且引发信号以引导mRNA翻译成多肽。将多核苷酸序列在恰当位点且以正确阅读框架并入至表达载体中，随后通过载体转化适当宿主细胞，此举能够产生由所述多核苷酸序列编码的多肽。
[0151] 多核苷酸序列的“扩增”为体外产生特定核酸序列的多个拷贝。扩增序列通常呈DNA形式。进行此类扩增的各种技术描述于Van Brunt的综述论文(1990,Bio/
Technol.,8(4):291-294)中。聚合酶链反应或PCR为核酸扩增的原型，且本文中PCR的使
用应视为其它适合扩增技术的示范。
[0152] 脊椎动物的抗体的一般结构目前已充分了解(Edelman,G.M.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,190:5(1971))。抗体由分子量约23,000道尔顿的两条相同的轻多肽链(“轻链”)和分子量53,000-70,000的两条相同的重链(“重链”)组成。四条链通过二硫键连接，呈“Y”构型，其中轻链支托始于“Y”构型开口处的重链。“Y”构型的“分支”部分表示Fab区；“Y”构型的主干部分表示FC区。氨基酸序列定向自“Y”构型顶部处的N端末端延伸至各链底
部的C端末端。N端末端具有可变区，其具有由抗原引起的抗原特异性，且长度为约100个氨基酸，轻链与重链之间和抗体与抗体之间存在细微差异。
[0153] 在各链中可变区连接至恒定区，所述恒定区延伸其余链长且在一个特定类别的抗体内不随抗体特异性而变化(即抗原引起特异性)。主要存在五类已知恒定
区，其决定免疫球蛋白分子(IgG、IgM、IgA、IgD和IgE对应于γ、μ、α、δ和ε)重
链恒定区的类别。恒定区或类别随后决定抗体的效应功能，包括活化补体(Kabat,E.
A.,Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 第 2 版 , 第 413 页至第436页 ,Holt,Rinehart,Winston(1976))，及 其它 细胞 反应(Andrews,D.W. 等
人 ,Clinical Immunobiology, 第 1 页 至 第 18 页 ,W.B.Sanders(1980)；Kohl,S. 等人,Immunology,48:187(1983))；而可变区决定将与其反应的抗原。将轻链分类为κ或λ。
各类重链可用κ或λ轻链制备。轻链和重链彼此共价键结，且当由杂交瘤或由B细胞产
生免疫球蛋白时，两条重链的“尾部”部分通过共价二硫键彼此键结。
[0154] 表述“可变区”或“VR”是指抗体中各对轻链和重链内直接涉及抗体结合至抗原的结构域。各重链具有在一个末端处的可变结构域(VH)，其后为多个恒定结构域。各轻链具有在一个末端处的可变结构域(VL)和在其另一末端处的恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对准，且轻链可变结构域与重链的可变结构域对准。
[0155] 表述“互补决定区”、“高变区”或“CDR”是指抗体的轻链或重链的可变区中所发现的高变区或互补决定区(CDR)中的一个或多个(参见Kabat,E.A.等
人 ,Sequences of Proteins of Immunological Interest,National Institutes of
Health,Bethesda,Md.,(1987))。这些表述包括如由Kabat等 人(“Sequences of
Proteins of Immunological Interest”,Kabat E.等人,US Dept.of Health and Human Services,1983)所定义的高变区或抗体三维结构中的高变环(Chothia和Lesk,J Mol.
Biol.196901-917(1987))。各链中的CDR通过构架区紧密靠近地固持，且与来自其它链
的CDR一起促进形成抗原结合位点。在CDR内存在已描述为选择决定区(SDR)的选择
氨基酸，其代表抗体-抗原相互相用中由CDR所用的关键接触残基(Kashmiri,S.,Metho
ds,36:25-34(2005))。
[0156] “表位”或“结合位点”为在抗原上由抗原结合肽(诸如抗体)特异性结合的范围或区域。蛋白质表位可包含直接涉及结合的氨基酸残基(也称作表位的免疫显性组分)和不直接涉及结合的其它氨基酸残基，诸如可通过特异性抗原结合肽有效地阻断的氨基酸残基(换句话说，所述氨基酸残基在特异性抗原结合肽的“足迹”内)。本文中的术语表位包括特异性结合至抗HGF抗体的HGF的任何特定区域中的两类氨基酸结合位点。HGF可包含
多种不同表位，其可包括(不限于)(1)线形肽抗原决定簇，(2)构象抗原决定簇，其由一个或多个呈成熟HGF构象的位置彼此靠近的非连续氨基酸组成；和(3)翻译后抗原决定簇，其由共价连接至HGF蛋白质的分子结构完全或部分组成，诸如碳水化合物基团。
[0157] 短语第一抗体“大体上”或“至少部分地”结合与第二抗体相同的表位意谓第一抗体的表位结合位点包含构成第二抗体的表位结合位点的抗原上的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或以上的氨基酸残基。此外，第一抗体大体上或部分地结合与第二抗体相同或重叠的表位意谓第一和第二抗体在结合至抗原方面竞争，如上所述。
因此，术语“结合至与单克隆抗体大体上相同的表位或决定簇”意谓一种抗体与所述抗体“竞争”。
[0158] 短语“结合至与所关注的抗体相同或重叠的表位或决定簇”意谓一种抗体与所关注的所述抗体“竞争”所关注的所述抗体特异性结合的HGF上的至少一个或所有残基。结合至与本文所述的单克隆抗体大体上或基本上相同的表位的一种或多种抗体的鉴别可使用可评估抗体竞争的各类免疫筛选测定中的任一者来容易地测定。例行实践各种此类测定且所述测定在此项技术中众所周知(参见例如1997年8月26日颁予的美国专利第5,660,827
号，其以引用的方式特定地并入本文中)。应了解，无论如何都不需要实际上确定本文所述的抗体所结合的表位来鉴别结合至与本文所述的单克隆抗体相同或大体上相同或重叠的
表位的抗体。
[0159] 举例而言，当待检查的测试抗体是自不同动物来源获得，或甚至具有不同Ig同种型，可采用简单竞争测定，其中将对照抗体与测试抗体混合，且随后施加至含有HGF的样品。基于ELISA的方案、放射免疫测定、蛋白质印迹法和使用表面等离子共振(通过诸如Biacore的仪器)或生物膜层干涉法(通过诸如Octet的仪器)分析适用于此类简单竞争
研究。
[0160] 在某些实施方案中，可将对照抗HGF抗体与不同量的测试抗体预混合(例如以约1:1、1:2、1:10或约1:100的比率)一段时间，随后施加至HGF抗原样品。在其它实施方案中，对照抗体和不同量的测试抗体可在暴露于HGF抗原样品期间简单地单独添加且混合。
只要可区分结合抗体与游离抗体(例如通过使用分离或洗涤技术以消除未结合抗体)和对
照抗体与测试抗体(例如通过使用物种特异性或同种型特异性二级抗体或通过用可检测
标记特异性标记对照抗体)，就将能够确定测试抗体是否减少对照抗体与HGF抗原的结合，表明测试抗体识别与对照抗HGF抗体大体上相同的表位。(标记)对照抗体在完全不相关
的抗体(不结合HGF的抗体)存在下的结合可充当高对照值。低对照值可通过使标记对
照抗体与相同但未标记的对照抗体一起孵育来获得，其中将发生竞争且标记抗体的结合减少。在测试测定中，标记抗体反应性在测试抗体存在下显著降低表明测试抗体识别大体上相同的表位，即所述测试抗体与标记对照抗体竞争。举例而言，在对照抗体:测试抗体介于约1:1或1:10与约1:100之间的任何比率下，使对照抗体与HGF的结合减少至少约50％
(诸如至少约60％)或以上，优选至少约70％(例如约65％-100％)的任何测试抗体被视
为结合至与对照抗体大体上相同或重叠的表位或决定簇的抗体。
[0161] 优选地，此类测试抗体将使对照抗体与HGF抗原的结合减少对照抗体在不存在测试抗体的情况下所观测到的结合的优选至少约50％、至少约60％、至少约80％或至少约90％(例如约95％)。
[0162] 竞争或者还可通过例如流动式细胞测量术测试来评估。在此类测试中，携带HGF的细胞可首先与结合HGF的对照抗体一起孵育，且随后与经荧光染料或生物素化测试抗体一起孵育。若在与饱和量对照抗体预孵育之后获得的结合为通过测试抗体在不与对照抗体预孵育的情况下获得的结合(如借助荧光所测量)的约80％，优选为约50％、约40％或以下(例如约30％)，则所述抗体据称与对照抗体竞争。或者，若用标记对照抗体(通过荧光染料或生物素)获得的对与饱和量测试抗体一起预孵育的细胞的结合为在不与测试抗体
一起预孵育的情况下获得的结合的约80％，优选约50％、约40％或以下(例如约30％)，则所述抗体据称与对照抗体竞争。
[0163] 还可有利地采用简单竞争测定，其中测试抗体以饱和浓度预吸附且施加至上面固定有HGF的表面。简单竞争测定中的表面优选为BIACORE芯片(或适用于表面等离子共振分析的其它培养基)。测量结合HGF的对照抗体与涂有HGF的表面的结合。将单独的对照
抗体与含有HGF的表面的此结合与对照抗体在测试抗体存在下的结合相比较。对照抗体在测试抗体存在下与含有HGF的表面的结合显著减少表明，测试抗体识别与对照抗体大体上相同的表位，因此测试抗体与对照抗体“竞争”。使对照抗体的结合减少至少约20％或以上、至少约40％、至少约50％、至少约70％或以上的任何测试抗体均可视为结合至与对照抗体大体上相同的表位或决定簇的抗体。优选地，此类测试抗体将使对照抗体与HGF的结合减少至少约50％(例如至少约60％、至少约70％或70％以上)。应了解，对照抗体与测试抗
体的次序可逆转；即在竞争测定中，对照抗体可首先结合至表面，且随后引入测试抗体与所述表面接触。优选地，对HGF抗原具有较高亲和力的抗体首先结合至含有HGF的表面，正如将预期的，可见第二抗体(假定所述抗体具竞争性)的结合将大幅减少。此类测定的其它
实例提供在例如Saunal和Regenmortel,(1995)J.Immunol.Methods 183:33-41中，其公开内容以引用的方式并入本文中。
[0164] 另外，具体来说，可使用基于蛋白质印迹法的测定来测定一种抗体是否结合HGF上与另一抗体相同或重叠的表位或测试抗体所结合的表位。在此测定中，制备对应于抗体所结合的抗原(本文中为HGF)的肽的文库，其对应于通常10-25、10-20或10-15个氨基酸长的蛋白质的重叠部分。合成涵盖HGF序列的这些不同重叠氨基酸肽且使其共价结合至
PepSpots硝化纤维膜(JPT Peptide technologies,Berlin,Germany)。随后制备印迹且根据制造商的建议进行探测。
[0165] 基本上，免疫印迹测定随后通过荧光手段检测所述文库中的何种肽结合至测试抗体且藉此可鉴别抗原(即HGF)上的何种残基与测试抗体相互作用。(参见以引用的方式并入本文中的美国专利第7,935,340号中此项技术的实施方案)。
[0166] 表述“构架区”或“FR”是指抗体轻链和重链的可变区内的构架区中的一个或多个(参见Kabat,E.A.等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,(1987))。这些表述包括插入在抗体轻链和重链的可变区内的CDR之间的那些氨基酸序列区域。
[0167] 抗HGF抗体及其结合片段
[0168] 抗体Ab1
[0169] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSAYAMSWVRQAPEKGLEWIAVIYVIGATDYASWAKGRFTISRTSTTVDLRIPSPTTEDTATYFCARVYDSVWNHFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:1)。
[0170] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSAYAMSWVRQAPEKGLEWIAVIYVIGATDYASWAKGRFTISRTSTTVDLRIPSPTTEDTATYFCARVYDSVWNHFNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:2)。
[0171] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab1相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:10)。
[0172] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:21)。
[0173] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:22)。
[0174] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab1相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:30)。
[0175] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:2的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:28的多
肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:21的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:22的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中的一者或多者的
组合。
[0176] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:9的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1的重链序列或SEQ ID NO:2的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:21的轻链序列或SEQ ID NO:22的可变轻链序列的构架区(FR或恒定
区)；或这些多肽序列和与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0177] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0178] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在本发
明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:22的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0179] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1的重链序列或SEQ ID NO:2的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0180] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:28的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:21的轻链序列或SEQ ID NO:22的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0181] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:9的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1的重链序列或SEQ ID NO:2的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0182] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:21的轻链序列或SEQ ID NO:22的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0183] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:2的可变重链区；SEQ ID NO:22的可变轻链区；SEQ ID NO:2的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8)；和SEQ ID NO:22的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:28)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0184] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:2的可变重链区；SEQ ID NO:22的可变轻链区；SEQ ID NO:2的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:9)；和SEQ ID NO:22的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:25、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29)。
[0185] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:21或者由其组成的Ab1、或包含Ab1的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至少一个的抗体或抗体片段，或为与Ab1竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab1的序列至
少90％或95％相同的序列的抗体或结合至HGF上与Ab1相同或重叠的表位的抗体。
[0186] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab1，Fab片段优选包括SEQ ID NO:2的可变重链序列和SEQ ID NO:22的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列。本
发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:2和/或SEQ ID NO:22的添加、缺失和变体的
Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0187] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab1产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab1或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0188] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab1的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0189] 抗体Ab2
[0190] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSAYAMSWVRQAPGKGLEWVAVIYVIGATDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSVWNHFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:41)。
[0191] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSAYAMSWVRQAPGKGLEWVAVIYVIGATDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSVWNHFNLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:42)。
[0192] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab2相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:50)。
[0193] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYQASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:61)。
[0194] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYQASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:62)。
[0195] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab2相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:70)。
[0196] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:48的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:41的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:42的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:68的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:61的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:62的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中的一者或多者的
组合。
[0197] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:49的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:41的重链序列或SEQ ID NO:42的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQ IDNO:63、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:69的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:61的轻链序列或SEQ ID NO:62的可变轻链序列的构架区(FR
或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0198] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0199] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在本
发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:61或SEQ ID NO:62的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0200] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:48的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:41的重链序列或SEQ ID NO:42的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0201] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:68的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:61的轻链序列或SEQ ID NO:62的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0202] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:49的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:41的重链序列或SEQ ID NO:42的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0203] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:69的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:61的轻链序列或SEQ ID NO:62的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0204] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:42的可变重链区；SEQ ID NO:62的可变轻链区；SEQ ID NO:42的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:48)；和SEQ ID NO:62的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:68)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0205] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:42的可变重链区；SEQ ID NO:62的可变轻链区；SEQ ID NO:42的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:49)；和SEQ ID NO:62的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:69)。
[0206] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:61或者由其组成的Ab2，或包含Ab2的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至少一个的抗体或抗体片段，或为与Ab2竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab2至少90％
或95％相同的序列的抗体，或结合至HGF上与Ab2相同或重叠的表位的抗体。
[0207] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab2，Fab片段优选包括SEQ ID NO:42的可变重链序列和SEQ ID NO:62的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:42和/或SEQ ID NO:62的添加、缺失和变体的
Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0208] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab2产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab2或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0209] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab2的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0210] 抗体Ab3
[0211] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLTISSYYMSWVRQAPGKGLEWIGTINPGANTYFASWAKGRFTISRTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCAREGDSNDWGVFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:81)。
[0212] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLTISSYYMSWVRQAPGKGLEWIGTINPGANTYFASWAKGRFTISRTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCAREGDSNDWGVFDLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:82)。
[0213] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab3相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:90)。
[0214] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEIAVGGTVTIRCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASDLASGVSSRFKGSGSGTDYTLTISGVECDDAATYYCQQGYTIDNVDNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:101)。
[0215] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEIAVGGTVTIRCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASDLASGVSSRFKGSGSGTDYTLTISGVECDDAATYYCQQGYTIDNVDNTFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:102)。
[0216] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab3相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:110)。
[0217] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:86和SEQ ID NO:88的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:81的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:82的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:106和SEQ ID NO:108
的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:101的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:102的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至少80％、
85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中的一者或
多者的组合。
[0218] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:87和SEQ ID NO:89的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:81的重链序列或SEQ ID NO:82的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQ IDNO:103、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:109的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:101的轻链序列或SEQ ID NO:102的可变轻链序列的构架
区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0219] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0220] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:82的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在本
发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:101或SEQ ID NO:102的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0221] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:86和SEQ ID NO:88的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:81的重链序列或SEQ ID NO:82的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0222] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:106和SEQ ID NO:108的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:101的轻链序列或SEQ ID NO:102的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0223] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:87和SEQ ID NO:89的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:81的重链序列或SEQ ID NO:82的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0224] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:109的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:101的轻链序列或SEQ ID NO:102的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0225] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:82的可变重链区；SEQ ID NO:102的可变轻链区；SEQ ID NO:82的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:86和SEQ ID NO:88)；和SEQ ID NO:102的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:106和SEQ ID NO:108)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0226] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一
者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:82的可变重链区；SEQ ID NO:102的可变轻链区；SEQ ID NO:82的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:87和SEQ ID NO:89)；和SEQ ID NO:102的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:109)。
[0227] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:81和SEQ ID NO:101或者由其组成的Ab3；或包含Ab3的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab3竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab3的序列
至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab3相同或重叠的表位的抗体。
[0228] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab3，Fab片段优选包括SEQ ID NO:82的可变重链序列和SEQ ID NO:102的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:82和/或SEQ ID NO:102的添加、缺失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0229] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab3产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab3或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0230] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab3的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0231] 抗体Ab4
[0232] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVQPGTPLTLSCTASGLTISSYYMSWVRQAPGKGLEWVGTINPGANTYFASSAKGRFTISRSSTTLDLKMTSPTAEDTATYYCAREGDSNDWGVFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:121)。
[0233] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVQPGTPLTLSCTASGLTISSYYMSWVRQAPGKGLEWVGTINPGANTYFASSAKGRFTISRSSTTLDLKMTSPTAEDTATYYCAREGDSNDWGVFDLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:122)。
[0234] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab4相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:130)。
[0235] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQSPASVEAAVGGTVTIRCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASDLASGVSSRFKGSGSGTDYTLTISGLEPEDAATYYCQQGYTIDNVDNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:141)。
[0236] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQSPASVEAAVGGTVTIRCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASDLASGVSSRFKGSGSGTDYTLTISGLEPEDAATYYCQQGYTIDNVDNTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:142)。
[0237] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab4相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:150)。
[0238] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:128的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:121的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:122的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:146和SEQ ID
NO:148的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:141的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:142的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0239] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:127和SEQ ID NO:129的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:121的重链序列或SEQ ID NO:122的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:143、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:147和SEQ ID NO:149的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:141的轻链序列或SEQ ID NO:142的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0240] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0241] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:121或SEQ ID NO:122的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:141或SEQ ID NO:142的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0242] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:128的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:121的重链序列或SEQ ID NO:122的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0243] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:146和SEQ ID NO:148的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:141的轻链序列或SEQ ID NO:142的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0244] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:127和SEQ ID NO:129的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:121的重链序列或SEQ ID NO:122的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0245] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:147和SEQ ID NO:149的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:141的轻链序列或SEQ ID NO:142的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0246] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:122的可变重链区；SEQ ID NO:142的可变轻链区；SEQ ID NO:122的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:128)；和SEQ ID NO:142的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:146和SEQ ID NO:148)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0247] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:122的可变重链区；SEQ ID NO:142的可变轻链区；SEQ ID NO:122的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:123、SEQ ID
NO:125、SEQ ID NO:127和SEQ ID NO:129)；和SEQ ID NO:142的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:147和SEQ ID NO:149)。
[0248] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:121和SEQID NO:141或者由其组成的Ab4；或包含Ab4的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至
少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab4竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab4的序
列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab4相同或重叠的表位的抗体。
[0249] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab4，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:122的可变重链序列和SEQ ID NO:142的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:122和/或SEQ ID NO:142的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0250] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab4产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab4或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0251] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab4的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0252] 抗体Ab5
[0253] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNNYAVGWVRQAPGKGLEWIGIIYLSGNTDYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARKFDTGYDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:161)。
[0254] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNNYAVGWVRQAPGKGLEWIGIIYLSGNTDYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARKFDTGYDIWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:162)。
[0255] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab5相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:170)。
[0256] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASMEVAVGGTVTIKCQASQSISTYLAWYQQKPGQPPKLLIYDASDLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECDDAATYYCQQDWSDSNVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:181)。
[0257] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASMEVAVGGTVTIKCQASQSISTYLAWYQQKPGQPPKLLIYDASDLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECDDAATYYCQQDWSDSNVDNAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:182)。
[0258] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab5相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:190)。
[0259] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:166和SEQ ID NO:168的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:161的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:162的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:186和SEQ ID
NO:188的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:181的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:182的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0260] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:167和SEQ ID NO:169的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:161的重链序列或SEQ ID NO:162的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:183、SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:187和SEQ ID NO:189的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:181的轻链序列或SEQ ID NO:182的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0261] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0262] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:161或SEQ ID NO:162的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:181或SEQ ID NO:182的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0263] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:166和SEQ ID NO:168的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:161的重链序列或SEQ ID NO:162的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0264] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:188的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:181的轻链序列或SEQ ID NO:182的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0265] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:167和SEQ ID NO:169的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:161的重链序列或SEQ ID NO:162的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0266] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:187和SEQ ID NO:189的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:181的轻链序列或SEQ ID NO:182的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0267] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:162的可变重链区；SEQ ID NO:182的可变轻链区；SEQ ID NO:162的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:166和SEQ ID NO:168)；和SEQ ID NO:182的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:188)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0268] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:162的可变重链区；SEQ ID NO:182的可变轻链区；SEQ ID NO:162的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:163、SEQ ID
NO:165、SEQ ID NO:167和SEQ ID NO:169)；和SEQ ID NO:182的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:187和SEQ ID NO:189)。
[0269] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:161和SEQID NO:181或者由其组成的Ab5；或包含Ab5的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至
少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab5竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab5的序
列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab5相同或重叠的表位的抗体。
[0270] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab5，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:162的可变重链序列和SEQ ID NO:182的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:162和/或SEQ ID NO:182的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0271] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab5产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab5或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0272] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab5的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0273] 抗体Ab6
[0274] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVMPGTPLTLTCTVSGFSLSSNAISWVRQAPEKGLEWIGVIYVIGVTDYASWAQGRFTISKTSTTVDLKIPSPTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:201)。
[0275] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVMPGTPLTLTCTVSGFSLSSNAISWVRQAPEKGLEWIGVIYVIGVTDYASWAQGRFTISKTSTTVDLKIPSPTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:202)。
[0276] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab6相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:210)。
[0277] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：ADIVMTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASENIYRLLAWYQQKPGQRPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQNYYYSSRSSYDTYNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:221)。
[0278] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：ADIVMTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASENIYRLLAWYQQKPGQRPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQNYYYSSRSSYDTYNVFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:222)。
[0279] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab6相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:230)。
[0280] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:206和SEQ ID NO:208的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:201的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:202的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:226和SEQ ID
NO:228的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:221的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:222的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0281] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:207和SEQ ID NO:209的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:201的重链序列或SEQ ID NO:202的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:223、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:227和SEQ ID NO:229的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:221的轻链序列或SEQ ID NO:222的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0282] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0283] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:201或SEQ ID NO:202的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:221或SEQ ID NO:222的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0284] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:206和SEQ ID NO:208的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:201的重链序列或SEQ ID NO:202的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0285] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:226和SEQ ID NO:228的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:221的轻链序列或SEQ ID NO:222的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0286] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:207和SEQ ID NO:209的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:201的重链序列或SEQ ID NO:202的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0287] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:227和SEQ ID NO:229的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:221的轻链序列或SEQ ID NO:222的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0288] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:202的可变重链区；SEQ ID NO:222的可变轻链区；SEQ ID NO:202的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:206和SEQ ID NO:208)；和SEQ ID NO:222的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:226和SEQ ID NO:228)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0289] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:202的可变重链区；SEQ ID NO:222的可变轻链区；SEQ ID NO:202的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:203、SEQ ID
NO:205、SEQ ID NO:207和SEQ ID NO:209)；SEQ ID NO:222的可变轻链区和的构架区(SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:227和SEQ ID NO:229)。
[0290] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:201和SEQID NO:221或者由其组成的Ab6；或包含Ab6的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至
少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab6竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab6的序
列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab6相同或重叠的表位的抗体。
[0291] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab6，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:202的可变重链序列和SEQ ID NO:222的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:202和/或SEQ ID NO:222的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0292] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab6产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab6或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0293] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab6的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0294] 抗体Ab7
[0295] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVMPGTPLTLTCTVSGFSLSSNAISWVRQAPEKGLEWIGVIYVIGVTDYASWAQGRFTISKTSTTVDLKIPSPTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:241)。
[0296] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVMPGTPLTLTCTVSGFSLSSNAISWVRQAPEKGLEWIGVIYVIGVTDYASWAQGRFTISKTSTTVDLKIPSPTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:242)。
[0297] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab7相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:250)。
[0298] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:261)。
[0299] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:262)。
[0300] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab7相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:270)。
[0301] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:246和SEQ ID NO:248的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:241的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:242的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:266和SEQ ID
NO:268的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:261的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:262的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0302] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:247和SEQ ID NO:249的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:241的重链序列或SEQ ID NO:242的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:263、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:269的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:261的轻链序列或SEQ ID NO:262的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0303] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0304] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:241或SEQ ID NO:242的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:261或SEQ ID NO:262的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0305] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:246和SEQ ID NO:248的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:241的重链序列或SEQ ID NO:242的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0306] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:266和SEQ ID NO:268的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:261的轻链序列或SEQ ID NO:262的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0307] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:247和SEQ ID NO:249的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:241的重链序列或SEQ ID NO:242的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0308] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:269的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:261的轻链序列或SEQ ID NO:262的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0309] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:242的可变重链区；SEQ ID NO:262的可变轻链区；SEQ ID NO:242的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:246和SEQ ID NO:248)；和SEQ ID NO:262的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:266和SEQ ID NO:268)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0310] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:242的可变重链区；SEQ ID NO:262的可变轻链区；SEQ ID NO:242的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:243、SEQ ID
NO:245、SEQ ID NO:247和SEQ ID NO:249)；和SEQ ID NO:262的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:267和SEQ ID NO:269)。
[0311] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:241和SEQID NO:261或者由其组成的Ab7；或包含Ab7的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至
少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab7竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab7的序
列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab7相同或重叠的表位的抗体。
[0312] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab7，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:242的可变重链序列和SEQ ID NO:262的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:242和/或SEQ ID NO:262的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0313] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab7产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab7或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0314] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab7的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0315] 抗体Ab8
[0316] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVGVIYVIGVTDYASSAQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:281)。
[0317] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVGVIYVIGVTDYASSAQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:282)。
[0318] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab8相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:290)。
[0319] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:301)。
[0320] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:302)。
[0321] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab8相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:310)。
[0322] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:286和SEQ ID NO:288的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:281的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:282的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:306和SEQ ID
NO:308的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:301的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:302的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0323] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:285、SEQ ID NO:287和SEQ ID NO:289的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:281的重链序列或SEQ ID NO:282的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:303、SEQ ID NO:305、SEQ ID NO:307和SEQ ID NO:309的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:301的轻链序列或SEQ ID NO:302的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0324] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0325] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:281或SEQ ID NO:282的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:301或SEQ ID NO:302的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0326] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:286和SEQ ID NO:288的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:281的重链序列或SEQ ID NO:282的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0327] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:306和SEQ ID NO:308的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:301的轻链序列或SEQ ID NO:302的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0328] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:285、SEQ ID NO:287和SEQ ID NO:289的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:281的重链序列或SEQ ID NO:282的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0329] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:303、SEQ ID NO:305、SEQ ID NO:307和SEQ ID NO:309的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:301的轻链序列或SEQ ID NO:302的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0330] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:282的可变重链区；SEQ ID NO:302的可变轻链区；SEQ ID NO:282的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:286和SEQ ID NO:288)；和SEQ ID NO:302的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:306和SEQ ID NO:308)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0331] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:282的可变重链区；SEQ ID NO:302的可变轻链区；SEQ ID NO:282的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:283、SEQ ID
NO:285、SEQ ID NO:287和SEQ ID NO:289)；和SEQ ID NO:302的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:303、SEQ ID NO:305、SEQ ID NO:307和SEQ ID NO:309)。
[0332] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:281和SEQID NO:301或者由其组成的Ab8；或包含Ab8的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至
少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab8竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab8的序
列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab8相同或重叠的表位的抗体。
[0333] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab8，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:282的可变重链序列和SEQ ID NO:302的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:282和/或SEQ ID NO:302的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0334] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab8产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab8或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0335] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab8的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0336] 抗体Ab9
[0337] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLNSNGMSWVRQAPGEGLEWIGASSIDGTTYYTNWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCTRGEYAGVVGSNYFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:321)。
[0338] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLNSNGMSWVRQAPGEGLEWIGASSIDGTTYYTNWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCTRGEYAGVVGSNYFDLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:322)。
[0339] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab9相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:330)。
[0340] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：QVLTQTPPSVSAVVGGTVTINCQSSQRIYSNWLSWYQQKPGQTPKPLIYAASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAASYYCAGYYSGHIYSFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:341)。
[0341] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：QVLTQTPPSVSAVVGGTVTINCQSSQRIYSNWLSWYQQKPGQTPKPLIYAASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAASYYCAGYYSGHIYSFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:342)。
[0342] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab9相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:350)。
[0343] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:328的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:321的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:322的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:346和SEQ ID
NO:348的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:341的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:342的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0344] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:323、SEQ ID NO:325、SEQ ID NO:327和SEQ ID NO:329的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:321的重链序列或SEQ ID NO:322的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:343、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:347和SEQ ID NO:349的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:341的轻链序列或SEQ ID NO:342的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0345] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0346] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:321或SEQ ID NO:322的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:341或SEQ ID NO:342的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0347] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:328的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:321的重链序列或SEQ ID NO:322的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0348] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:346和SEQ ID NO:348的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:341的轻链序列或SEQ ID NO:342的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0349] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:323、SEQ ID NO:325、SEQ ID NO:327和SEQ ID NO:329的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:321的重链序列或SEQ ID NO:322的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0350] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:347和SEQ ID NO:349的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:341的轻链序列或SEQ ID NO:342的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0351] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:322的可变重链区；SEQ ID NO:342的可变轻链区；SEQ ID NO:322的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:328)；和SEQ ID NO:342的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:346和SEQ ID NO:348)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0352] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:322的可变重链区；SEQ ID NO:342的可变轻链区；SEQ ID NO:322的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:323、SEQ ID
NO:325、SEQ ID NO:327和SEQ ID NO:329)；和SEQ ID NO:342的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:347和SEQ ID NO:349)。
[0353] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:321和SEQID NO:341或者由其组成的Ab9；或包含Ab9的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至
少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab9竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab9的序
列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab9相同或重叠的表位的抗体。
[0354] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab9，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:322的可变重链序列和SEQ ID NO:342的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:322和/或SEQ ID NO:342的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0355] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab9产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab9或其Fab片段的抗HGF抗体可
经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中
表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0356] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab9的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0357] 抗体Ab10
[0358] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNGMSWVRQAPGKGLEWVGASSIDGTTYYTNSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGEYAGVVGSNYFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:361)。
[0359] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNGMSWVRQAPGKGLEWVGASSIDGTTYYTNSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGEYAGVVGSNYFDLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:362)。
[0360] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab10相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:370)。
[0361] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCQSSQRIYSNWLSWYQQKPGKAPKLLIYAASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAGYYSGHIYSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:381)。
[0362] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCQSSQRIYSNWLSWYQQKPGKAPKLLIYAASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAGYYSGHIYSFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:382)。
[0363] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab10相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:390)。
[0364] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:368的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:361的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:362的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:386和SEQ ID
NO:388的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:381的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:382的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0365] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:365、SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:369的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:361的重链序列或SEQ ID NO:362的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:383、SEQ ID NO:385、SEQ ID NO:387和SEQ ID NO:389的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:381的轻链序列或SEQ ID NO:382的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0366] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0367] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:361或SEQ ID NO:362的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:381或SEQ ID NO:382的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0368] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:368的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:361的重链序列或SEQ ID NO:362的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0369] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:386和SEQ ID NO:388的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:381的轻链序列或SEQ ID NO:382的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0370] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:365、SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:369的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:361的重链序列或SEQ ID NO:362的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0371] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:383、SEQ ID NO:385、SEQ ID NO:387和SEQ ID NO:389的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:381的轻链序列或SEQ ID NO:382的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0372] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:362的可变重链区；SEQ ID NO:382的可变轻链区；SEQ ID NO:362的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:368)；和SEQ ID NO:382的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:386和SEQ ID NO:388)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0373] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:362的可变重链区；SEQ ID NO:382的可变轻链区；SEQ ID NO:362的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:363、SEQ ID
NO:365、SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:369)；和SEQ ID NO:382的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:383、SEQ ID NO:385、SEQ ID NO:387和SEQ ID NO:389)。
[0374] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:361和SEQID NO:381或者由其组成的Ab10；或包含Ab10的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab10竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab10
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab10相同或重叠的表位的
抗体。
[0375] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab10，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:362的可变重链序列和SEQ ID NO:382的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:362和/或SEQ ID NO:382的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0376] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab10产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab10或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0377] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab10的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0378] 抗体Ab11
[0379] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSMEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSDYALSWVRQAPGKGLEWIGMISSGDNTYYASWAKGRFTISKASTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDKDASSGGYLVLDLLDVPDGMDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:401)。
[0380] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSMEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSDYALSWVRQAPGKGLEWIGMISSGDNTYYASWAKGRFTISKASTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDKDASSGGYLVLDLLDVPDGMDLWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:402)。
[0381] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab11相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:410)。
[0382] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AVLTQTPSPVSAAVGGTVTIKCQSSQSVYNNNLLSWYQQKPGQPPKLLIWGASYLPSGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDGDADTYNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:421)。
[0383] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AVLTQTPSPVSAAVGGTVTIKCQSSQSVYNNNLLSWYQQKPGQPPKLLIWGASYLPSGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDGDADTYNTFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:422)。
[0384] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab11相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:430)。
[0385] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:406和SEQ ID NO:408的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:401的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:402的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:426和SEQ ID
NO:428的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:421的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:422的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0386] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:403、SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:407和SEQ ID NO:409的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:401的重链序列或SEQ ID NO:402的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:423、SEQ ID NO:425、SEQ ID NO:427和SEQ ID NO:429的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:421的轻链序列或SEQ ID NO:422的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0387] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0388] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:401或SEQ ID NO:402的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:421或SEQ ID NO:422的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0389] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:406和SEQ ID NO:408的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:401的重链序列或SEQ ID NO:402的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0390] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:426和SEQ ID NO:428的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:421的轻链序列或SEQ ID NO:422的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0391] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:403、SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:407和SEQ ID NO:409的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:401的重链序列或SEQ ID NO:402的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0392] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:423、SEQ ID NO:425、SEQ ID NO:427和SEQ ID NO:429的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:421的轻链序列或SEQ ID NO:422的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0393] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:402的可变重链区；SEQ ID NO:422的可变轻链区；SEQ ID NO:402的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:406和SEQ ID NO:408)；和SEQ ID NO:422的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:426和SEQ ID NO:428)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0394] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:402的可变重链区；SEQ ID NO:422的可变轻链区；SEQ ID NO:402的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:403、SEQ ID
NO:405、SEQ ID NO:407和SEQ ID NO:409)；和SEQ ID NO:422的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:423、SEQ ID NO:425、SEQ ID NO:427和SEQ ID NO:429)。
[0395] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:401和SEQID NO:421或者由其组成的Ab11；或包含Ab11的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab11竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab11
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab11相同或重叠的表位的
抗体。
[0396] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab11，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:402的可变重链序列和SEQ ID NO:422的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:402和/或SEQ ID NO:422的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0397] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab11或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0398] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab11的重链和/或轻链以及下列中的一个或多个的片段、变体、组合：FR、CDR、可变重链和可变片段：SEQ ID NO:402的可变重链区；SEQ ID NO:422的可变轻链区；SEQ ID NO:402的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:403、SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:407和SEQ ID NO:409)；和SEQ ID NO:422的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:423、SEQ ID
NO:425、SEQ ID NO:427和SEQ ID NO:429)。
[0399] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:401和SEQID NO:421或者由其组成的Ab11；或包含Ab11的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab11竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab11
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab11相同或重叠的表位的
抗体。
[0400] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab11，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:402的可变重链序列和SEQ ID NO:422的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:402和/或SEQ ID NO:422的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0401] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab11或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0402] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab11的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0403] 抗体Ab12
[0404] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGGSLTLTCTVSGIDLSSNAISWVRQAPEKGLEWIAVIYVVGATDYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:441)。
[0405] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGGSLTLTCTVSGIDLSSNAISWVRQAPEKGLEWIAVIYVVGATDYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:442)。
[0406] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab12相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:450)。
[0407] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQVSQSISSWLSWYQKKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:461)。
[0408] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQVSQSISSWLSWYQKKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:462)。
[0409] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab12相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:470)。
[0410] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:446和SEQ ID NO:448的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:441的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:442的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:466和SEQ ID
NO:468的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:461的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:462的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0411] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:443、SEQ ID NO:445、SEQ ID NO:447和SEQ ID NO:449的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:441的重链序列或SEQ ID NO:442的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:469的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:461的轻链序列或SEQ ID NO:462的可变轻链序列的构架区；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0412] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0413] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:441或SEQ ID NO:442的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:461或SEQ ID NO:462的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0414] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:446和SEQ ID NO:448的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:441的重链序列或SEQ ID NO:442的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0415] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:466和SEQ ID NO:468的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:461的轻链序列或SEQ ID NO:462的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0416] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:443、SEQ ID NO:445、SEQ ID NO:447和SEQ ID NO:449的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:441的重链序列或SEQ ID NO:442的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0417] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:469的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:461的轻链序列或SEQ ID NO:462的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0418] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:442的可变重链区；SEQ ID NO:462的可变轻链区；SEQ ID NO:442的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:446和SEQ ID NO:448)；和SEQ ID NO:462的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:466和SEQ ID NO:468)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0419] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:442的可变重链区；SEQ ID NO:462的可变轻链区；SEQ ID NO:442的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:443、SEQ ID
NO:445、SEQ ID NO:447和SEQ ID NO:449)；和SEQ ID NO:462的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:469)。
[0420] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:441和SEQID NO:461或者由其组成的Ab12；或包含Ab12的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab12竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab12
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab12相同或重叠的表位的
抗体。
[0421] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab12，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:442的可变重链序列和SEQ ID NO:462的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:442和/或SEQ ID NO:462的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0422] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab12产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab12或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0423] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab12的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0424] 抗体Ab13
[0425] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVAVIYVVGATDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:481)。
[0426] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVAVIYVVGATDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:482)。
[0427] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab13相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:490)。
[0428] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：DYQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQVSQSISSWLSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:501)。
[0429] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：DYQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQVSQSISSWLSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:502)。
[0430] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab13相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:510)。
[0431] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:486和SEQ ID NO:488的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:481的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:482的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:506和SEQ ID
NO:508的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:501的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:502的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0432] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:487和SEQ ID NO:489的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:481的重链序列或SEQ ID NO:482的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:503、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:507和SEQ ID NO:509的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:501的轻链序列或SEQ ID NO:502的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0433] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0434] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:481或SEQ ID NO:482的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:501或SEQ ID NO:502的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0435] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:486和SEQ ID NO:488的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:481的重链序列或SEQ ID NO:482的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0436] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:506和SEQ ID NO:508的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:501的轻链序列或SEQ ID NO:502的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0437] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:487和SEQ ID NO:489的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:481的重链序列或SEQ ID NO:482的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0438] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:503、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:507和SEQ ID NO:509的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:501的轻链序列或SEQ ID NO:502的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0439] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:482的可变重链区；SEQ ID NO:502的可变轻链区；SEQ ID NO:482的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:486和SEQ ID NO:488)；和SEQ ID NO:502的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:506和SEQ ID NO:508)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0440] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:482的可变重链区；SEQ ID NO:502的可变轻链区；SEQ ID NO:482的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:483、SEQ ID
NO:485、SEQ ID NO:487和SEQ ID NO:489)；和SEQ ID NO:502的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:503、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:507和SEQ ID NO:509)。
[0441] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:481和SEQID NO:501或者由其组成的Ab13；或包含Ab13的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab13竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab13
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab13相同或重叠的表位的
抗体。
[0442] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab13，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:482的可变重链序列和SEQ ID NO:502的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:482和/或SEQ ID NO:502的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0443] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab13产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab13或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0444] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab13的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0445] 抗体Ab14
[0446] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSNYAMTWVRQAPGKGLEWIGVISFGGNTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARWDAENNEILNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:521)。
[0447] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSNYAMTWVRQAPGKGLEWIGVISFGGNTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARWDAENNEILNLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:522)。
[0448] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab14相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:530)。
[0449] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESIESYLAWYQQKSGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGDAWSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:541)。
[0450] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESIESYLAWYQQKSGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGDAWSNVDNVFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:542)。
[0451] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab14相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:550)。
[0452] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:526和SEQ ID NO:528的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:521的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:522的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:546和SEQ ID
NO:548的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:541的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:542的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0453] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:523、SEQ ID NO:525、SEQ ID NO:527和SEQ ID NO:529的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:521的重链序列或SEQ ID NO:522的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:543、SEQ ID NO:545、SEQ ID NO:547和SEQ ID NO:549的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:541的轻链序列或SEQ ID NO:542的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0454] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0455] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:521或SEQ ID NO:522的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:541或SEQ ID NO:542的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0456] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:526和SEQ ID NO:528的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:521的重链序列或SEQ ID NO:522的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0457] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:546和SEQ ID NO:548的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:541的轻链序列或SEQ ID NO:542的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0458] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:523、SEQ ID NO:525、SEQ ID NO:527和SEQ ID NO:529的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:521的重链序列或SEQ ID NO:522的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0459] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:543、SEQ ID NO:545、SEQ ID NO:547和SEQ ID NO:549的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:541的轻链序列或SEQ ID NO:542的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0460] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:522的可变重链区；SEQ ID NO:542的可变轻链区；SEQ ID NO:522的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:526和SEQ ID NO:528)；和SEQ ID NO:542的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:546和SEQ ID NO:548)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0461] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:522的可变重链区；SEQ ID NO:542的可变轻链区；SEQ ID NO:522的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:523、SEQ ID
NO:525、SEQ ID NO:527和SEQ ID NO:529)；和SEQ ID NO:542的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:543、SEQ ID NO:545、SEQ ID NO:547和SEQ ID NO:549)。
[0462] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:521和SEQID NO:541或者由其组成的Ab14；或包含Ab14的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab14竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab14
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab14相同或重叠的表位的
抗体。
[0463] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab14，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:522的可变重链序列和SEQ ID NO:542的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:522和/或SEQ ID NO:542的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0464] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab14产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab14或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0465] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab14的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0466] 抗体Ab15
[0467] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSNYAMTWVRQAPGKGLEWIGVISFGGNTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARWDAENNEILNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:561)。
[0468] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSNYAMTWVRQAPGKGLEWIGVISFGGNTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARWDAENNEILNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:562)。
[0469] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab15相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:570)。
[0470] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISSYLAWYQQKSGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGDAWSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:581)。
[0471] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISSYLAWYQQKSGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGDAWSNVDNVFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:582)。
[0472] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab15相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:590)。
[0473] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:566和SEQ ID NO:568的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:561的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:562的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:586和SEQ ID
NO:588的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:581的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:582的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0474] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:563、SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:567和SEQ ID NO:569的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:561的重链序列或SEQ ID NO:562的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:583、SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:589的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:581的轻链序列或SEQ ID NO:582的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0475] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0476] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:561或SEQ ID NO:562的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:581或SEQ ID NO:582的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0477] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:566和SEQ ID NO:568的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:561的重链序列或SEQ ID NO:562的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0478] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:586和SEQ ID NO:588的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:581的轻链序列或SEQ ID NO:582的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0479] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:563、SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:567和SEQ ID NO:569的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:561的重链序列或SEQ ID NO:562的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0480] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:589的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:581的轻链序列或SEQ ID NO:582的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0481] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:562的可变重链区；SEQ ID NO:582的可变轻链区；SEQ ID NO:562的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:566和SEQ ID NO:568)；和SEQ ID NO:582的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:586和SEQ ID NO:588)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0482] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:562的可变重链区；SEQ ID NO:582的可变轻链区；SEQ ID NO:562的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:563、SEQ ID
NO:565、SEQ ID NO:567和SEQ ID NO:569)；和SEQ ID NO:582的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:589)。
[0483] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:561和SEQID NO:581或者由其组成的Ab15；或包含Ab15的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab15竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab15
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab15相同或重叠的表位的
抗体。
[0484] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab15，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:562的可变重链序列和SEQ ID NO:582的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:562和/或SEQ ID NO:582的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0485] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab15产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab15或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0486] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab15的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0487] 抗体Ab16
[0488] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSNYAMGWVRQAPGKGLEYIGMIGVNGRAWYATWAKGRFTISKTSPTVDLKITSPTTEDTATYFCARLIDERSTYSYVFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:601)。
[0489] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSNYAMGWVRQAPGKGLEYIGMIGVNGRAWYATWAKGRFTISKTSPTVDLKITSPTTEDTATYFCARLIDERSTYSYVFDLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:602)。
[0490] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab16相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:610)。
[0491] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：QVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQGSQSLYNNNAFSWYQQKPGQPPKLLIYDASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCADAATYYCQGEFSCGDVDCIAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:621)。
[0492] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：QVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQGSQSLYNNNAFSWYQQKPGQPPKLLIYDASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCADAATYYCQGEFSCGDVDCIAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:622)。
[0493] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab16相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:630)。
[0494] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:606和SEQ ID NO:608的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:601的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:602的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:626和SEQ ID
NO:628的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:621的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:622的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0495] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:603、SEQ ID NO:605、SEQ ID NO:607和SEQ ID NO:609的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:601的重链序列或SEQ ID NO:602的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:623、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:627和SEQ ID NO:629的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:621的轻链序列或SEQ ID NO:622的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0496] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0497] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:601或SEQ ID NO:602的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:621或SEQ ID NO:622的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0498] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:606和SEQ ID NO:608的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:601的重链序列或SEQ ID NO:602的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0499] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:626和SEQ ID NO:628的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:621的轻链序列或SEQ ID NO:622的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0500] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:603、SEQ ID NO:605、SEQ ID NO:607和SEQ ID NO:609的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:601的重链序列或SEQ ID NO:602的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0501] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:623、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:627和SEQ ID NO:629的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:621的轻链序列或SEQ ID NO:622的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0502] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:602的可变重链区；SEQ ID NO:622的可变轻链区；SEQ ID NO:602的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:606和SEQ ID NO:608)；和SEQ ID NO:622的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:626和SEQ ID NO:628)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0503] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:602的可变重链区；SEQ ID NO:622的可变轻链区；SEQ ID NO:602的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:603、SEQ ID
NO:605、SEQ ID NO:607和SEQ ID NO:609)；和SEQ ID NO:622的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:623、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:627和SEQ ID NO:629)。
[0504] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:601和SEQID NO:621或者由其组成的Ab16；或包含Ab16的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab16竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab16
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab16相同或重叠的表位的
抗体。
[0505] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab16，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:602的可变重链序列和SEQ ID NO:622的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:602和/或SEQ ID NO:622的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0506] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab16产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab16或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0507] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab16的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0508] 抗体Ab17
[0509] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVPPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGMIDVSGSTYYADWAKGRLTISKTPTTVDLEITSPTTEDTATYFCARLIDERSTYSYAFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:641)。
[0510] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVPPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGMIDVSGSTYYADWAKGRLTISKTPTTVDLEITSPTTEDTATYFCARLIDERSTYSYAFDLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:642)。
[0511] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab17相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:650)。
[0512] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：QVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSFYNNGAFSWYQQKPGQPPKLLIYDASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCGDAATYYCQGEFSCGSADCVAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:661)。
[0513] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：QVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSFYNNGAFSWYQQKPGQPPKLLIYDASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCGDAATYYCQGEFSCGSADCVAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:662)。
[0514] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab17相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:670)。
[0515] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:646和SEQ ID NO:648的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:641的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:642的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:666和SEQ ID
NO:668的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:661的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:662的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0516] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:643、SEQ ID NO:645、SEQ ID NO:647和SEQ ID NO:649的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:641的重链序列或SEQ ID NO:642的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:663、SEQ ID NO:665、SEQ ID NO:667和SEQ ID NO:669的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:661的轻链序列或SEQ ID NO:662的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0517] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0518] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:641或SEQ ID NO:642的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:661或SEQ ID NO:662的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0519] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:646和SEQ ID NO:648的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:641的重链序列或SEQ ID NO:642的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0520] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:666和SEQ ID NO:668的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:661的轻链序列或SEQ ID NO:662的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0521] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:643、SEQ ID NO:645、SEQ ID NO:647和SEQ ID NO:649的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:641的重链序列或SEQ ID NO:642的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0522] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:663、SEQ ID NO:665、SEQ ID NO:667和SEQ ID NO:669的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:661的轻链序列或SEQ ID NO:662的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0523] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:642的可变重链区；SEQ ID NO:662的可变轻链区；SEQ ID NO:642的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:646和SEQ ID NO:648)；和SEQ ID NO:662的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:666和SEQ ID NO:668)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0524] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:642的可变重链区；SEQ ID NO:662的可变轻链区；SEQ ID NO:642的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:643、SEQ ID
NO:645、SEQ ID NO:647和SEQ ID NO:649)；和SEQ ID NO:662的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:663、SEQ ID NO:665、SEQ ID NO:667和SEQ ID NO:669)。
[0525] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:641和SEQID NO:661或者由其组成的Ab17；或包含Ab17的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab17竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab17
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab17相同或重叠的表位的
抗体。
[0526] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab17，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:642的可变重链序列和SEQ ID NO:662的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:642和/或SEQ ID NO:662的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0527] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab17产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab17或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0528] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab17的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0529] 抗体Ab18
[0530] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYDMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSASTWFASWVKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARVGYSGYGYDDNLDMWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:681)。
[0531] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYDMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSASTWFASWVKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARVGYSGYGYDDNLDMWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:682)。
[0532] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab18相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:690)。
[0533] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISTALAWYQQKPGQRPKLLIYDASKLASGVSSRFKGSGSGAQFTLTISGVECADAATYYCHQGYSSSNVDNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:701)。
[0534] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISTALAWYQQKPGQRPKLLIYDASKLASGVSSRFKGSGSGAQFTLTISGVECADAATYYCHQGYSSSNVDNTFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:702)。
[0535] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab18相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:710)。
[0536] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:686和SEQ ID NO:688的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:681的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:682的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:706和SEQ ID
NO:708的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:701的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:702的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0537] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:683、SEQ ID NO:685、SEQ ID NO:687和SEQ ID NO:689的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:681的重链序列或SEQ ID NO:682的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:703、SEQ ID NO:705、SEQ ID NO:707和SEQ ID NO:709的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:701的轻链序列或SEQ ID NO:702的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0538] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0539] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:681或SEQ ID NO:682的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:701或SEQ ID NO:702的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0540] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:686和SEQ ID NO:688的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:681的重链序列或SEQ ID NO:682的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0541] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:706和SEQ ID NO:708的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:701的轻链序列或SEQ ID NO:702的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0542] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:683、SEQ ID NO:685、SEQ ID NO:687和SEQ ID NO:689的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:681的重链序列或SEQ ID NO:682的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0543] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:703、SEQ ID NO:705、SEQ ID NO:707和SEQ ID NO:709的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:701的轻链序列或SEQ ID NO:702的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0544] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:682的可变重链区；SEQ ID NO:702的可变轻链区；SEQ ID NO:682的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:686和SEQ ID NO:688)；和SEQ ID NO:702的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:706和SEQ ID NO:708)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0545] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:682的可变重链区；SEQ ID NO:702的可变轻链区；SEQ ID NO:682的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:683、SEQ ID
NO:685、SEQ ID NO:687和SEQ ID NO:689)；和SEQ ID NO:702的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:703、SEQ ID NO:705、SEQ ID NO:707和SEQ ID NO:709)。
[0546] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:681和SEQID NO:701或者由其组成的Ab18；或包含Ab18的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab18竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab18
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab18相同或重叠的表位的
抗体。
[0547] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab18，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:682的可变重链序列和SEQ ID NO:702的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:682和/或SEQ ID NO:702的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0548] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab18产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab18或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0549] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab18的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0550] 抗体Ab19
[0551] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYWMGWVRQAPGEGLEWIGTISYDGNTYYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTAIYFCATVNYPDYSTGAFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:721)。
[0552] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYWMGWVRQAPGEGLEWIGTISYDGNTYYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTAIYFCATVNYPDYSTGAFNIWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:722)。
[0553] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab19相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:730)。
[0554] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASQSIDNYLAWYQQKPGQRPRLLIYYTSTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQFTAYYSTYIGAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:741)。
[0555] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASQSIDNYLAWYQQKPGQRPRLLIYYTSTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQFTAYYSTYIGAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:742)。
[0556] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab19相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:750)。
[0557] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:726和SEQ ID NO:728的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:721的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:722的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:746和SEQ ID
NO:748的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:741的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:742的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0558] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:723、SEQ ID NO:725、SEQ ID NO:727和SEQ ID NO:729的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:721的重链序列或SEQ ID NO:722的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:743、SEQ ID NO:745、SEQ ID NO:747和SEQ ID NO:749的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:741的轻链序列或SEQ ID NO:742的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0559] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0560] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:721或SEQ ID NO:722的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:741或SEQ ID NO:742的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0561] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:726和SEQ ID NO:728的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:721的重链序列或SEQ ID NO:722的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0562] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:746和SEQ ID NO:748的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:741的轻链序列或SEQ ID NO:742的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0563] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:723、SEQ ID NO:725、SEQ ID NO:727和SEQ ID NO:729的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:721的重链序列或SEQ ID NO:722的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0564] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:743、SEQ ID NO:745、SEQ ID NO:747和SEQ ID NO:749的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:741的轻链序列或SEQ ID NO:742的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0565] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:722的可变重链区；SEQ ID NO:742的可变轻链区；SEQ ID NO:722的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:726和SEQ ID NO:728)；和SEQ ID NO:742的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:746和SEQ ID NO:748)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0566] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:722的可变重链区；SEQ ID NO:742的可变轻链区；SEQ ID NO:722的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:723、SEQ ID
NO:725、SEQ ID NO:727和SEQ ID NO:729)；和SEQ ID NO:742的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:743、SEQ ID NO:745、SEQ ID NO:747和SEQ ID NO:749)。
[0567] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:721和SEQID NO:741或者由其组成的Ab19；或包含Ab19的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab19竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab19
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab19相同或重叠的表位的
抗体。
[0568] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab19，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:722的可变重链序列和SEQ ID NO:742的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:722和/或SEQ ID NO:742的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0569] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab19产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab19或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0570] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab19的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0571] 抗体Ab20
[0572] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSNYWMGWVRQAPGKGLEWIGTISYDGNTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATVNYPDYSTGAFNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:761)。
[0573] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSNYWMGWVRQAPGKGLEWIGTISYDGNTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATVNYPDYSTGAFNIWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:762)。
[0574] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab20相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:770)。
[0575] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSIDNYLAWYQQKPGKVPKLLIYYTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQFTAYYSTYIGAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:781)。
[0576] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSIDNYLAWYQQKPGKVPKLLIYYTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQFTAYYSTYIGAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:782)。
[0577] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab20相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:790)。
[0578] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:766和SEQ ID NO:768的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:761的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:762的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:786和SEQ ID
NO:788的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:781的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:782的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0579] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:763、SEQ ID NO:765、SEQ ID NO:767和SEQ ID NO:769的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:761的重链序列或SEQ ID NO:762的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:783、SEQ ID NO:785、SEQ ID NO:787和SEQ ID NO:789的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:781的轻链序列或SEQ ID NO:782的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0580] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0581] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:761或SEQ ID NO:762的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:781或SEQ ID NO:782的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0582] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:766和SEQ ID NO:768的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:761的重链序列或SEQ ID NO:762的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0583] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:786和SEQ ID NO:788的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:781的轻链序列或SEQ ID NO:782的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0584] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:763、SEQ ID NO:765、SEQ ID NO:767和SEQ ID NO:769的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:761的重链序列或SEQ ID NO:762的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0585] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:783、SEQ ID NO:785、SEQ ID NO:787和SEQ ID NO:789的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:781的轻链序列或SEQ ID NO:782的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0586] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:762的可变重链区；SEQ ID NO:782的可变轻链区；SEQ ID NO:762的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:766和SEQ ID NO:768)；和SEQ ID NO:782的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:786和SEQ ID NO:788)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0587] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:762的可变重链区；SEQ ID NO:782的可变轻链区；SEQ ID NO:762的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:763、SEQ ID
NO:765、SEQ ID NO:767和SEQ ID NO:769)；和SEQ ID NO:782的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:783、SEQ ID NO:785、SEQ ID NO:787和SEQ ID NO:789)。
[0588] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:761和SEQID NO:781或者由其组成的Ab20；或包含Ab20的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab20竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab20
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab20相同或重叠的表位的
抗体。
[0589] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab20，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:762的可变重链序列和SEQ ID NO:782的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:762和/或SEQ ID NO:782的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0590] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab20产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab20或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0591] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab20的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0592] 抗体Ab21
[0593] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYVSGITDYARWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARHIDSSGWDGLGIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:801)。
[0594] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYVSGITDYARWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARHIDSSGWDGLGIWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:802)。
[0595] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab21相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:810)。
[0596] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISSYLNWYQQKLGQPPKLLIYRASTLTSGVSSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQQTYGYSDTDNSFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:821)。
[0597] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISSYLNWYQQKLGQPPKLLIYRASTLTSGVSSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQQTYGYSDTDNSFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:822)。
[0598] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab21相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:830)。
[0599] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:806和SEQ ID NO:808的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:801的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:802的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:826和SEQ ID
NO:828的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:821的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:822的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0600] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:803、SEQ ID NO:805、SEQ ID NO:807和SEQ ID NO:809的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:801的重链序列或SEQ ID NO:802的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:823、SEQ ID NO:825、SEQ ID NO:827和SEQ ID NO:829的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:821的轻链序列或SEQ ID NO:822的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0601] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0602] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:801或SEQ ID NO:802的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:821或SEQ ID NO:822的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0603] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:806和SEQ ID NO:808的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:801的重链序列或SEQ ID NO:802的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0604] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:826和SEQ ID NO:828的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:821的轻链序列或SEQ ID NO:822的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0605] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:803、SEQ ID NO:805、SEQ ID NO:807和SEQ ID NO:809的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:801的重链序列或SEQ ID NO:802的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0606] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:823、SEQ ID NO:825、SEQ ID NO:827和SEQ ID NO:829的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:821的轻链序列或SEQ ID NO:822的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0607] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:802的可变重链区；SEQ ID NO:822的可变轻链区；SEQ ID NO:802的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:806和SEQ ID NO:808)；和SEQ ID NO:822的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:826和SEQ ID NO:828)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0608] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:802的可变重链区；SEQ ID NO:822的可变轻链区；SEQ ID NO:802的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:803、SEQ ID
NO:805、SEQ ID NO:807和SEQ ID NO:809)；SEQ ID NO:822的可变轻链区和的构架区(SEQ ID NO:823、SEQ ID NO:825、SEQ ID NO:827和SEQ ID NO:829)。
[0609] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:801和SEQID NO:821或者由其组成的Ab21；或包含Ab21的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab21竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab21
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab21相同或重叠的表位的
抗体。
[0610] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab21，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:802的可变重链序列和SEQ ID NO:822的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:802和/或SEQ ID NO:822的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0611] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab21产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab21或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0612] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab21的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0613] 抗体Ab23
[0614] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFTIGRYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYTHGVNPDYASWAKGRFTISRPSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVGGFNDYSDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:841)。
[0615] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFTIGRYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYTHGVNPDYASWAKGRFTISRPSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVGGFNDYSDIWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:842)。
[0616] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab23相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:850)。
[0617] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISTYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGYSYSNVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:861)。
[0618] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISTYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGYSYSNVDNAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:862)。
[0619] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab23相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:870)。
[0620] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:846和SEQ ID NO:848的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:841的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:842的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:866和SEQ ID
NO:868的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:861的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:862的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0621] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:843、SEQ ID NO:845、SEQ ID NO:847和SEQ ID NO:849的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:841的重链序列或SEQ ID NO:842的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:863、SEQ ID NO:865、SEQ ID NO:867和SEQ ID NO:869的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:861的轻链序列或SEQ ID NO:862的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0622] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0623] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:841或SEQ ID NO:842的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:861或SEQ ID NO:862的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0624] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:846和SEQ ID NO:848的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:841的重链序列或SEQ ID NO:842的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0625] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:866和SEQ ID NO:868的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:861的轻链序列或SEQ ID NO:862的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0626] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:843、SEQ ID NO:845、SEQ ID NO:847和SEQ ID NO:849的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:841的重链序列或SEQ ID NO:842的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0627] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:863、SEQ ID NO:865、SEQ ID NO:867和SEQ ID NO:869的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:861的轻链序列或SEQ ID NO:862的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0628] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:842的可变重链区；SEQ ID NO:862的可变轻链区；SEQ ID NO:842的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:846和SEQ ID NO:848)；和SEQ ID NO:862的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:866和SEQ ID NO:868)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0629] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:842的可变重链区；SEQ ID NO:862的可变轻链区；SEQ ID NO:842的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:843、SEQ ID
NO:845、SEQ ID NO:847和SEQ ID NO:849)；和SEQ ID NO:862的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:863、SEQ ID NO:865、SEQ ID NO:867和SEQ ID NO:869)。
[0630] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:841和SEQID NO:861或者由其组成的Ab23；或包含Ab23的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab23竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab23
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab23相同或重叠的表位的
抗体。
[0631] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab23，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:842的可变重链序列和SEQ ID NO:862的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:842和/或SEQ ID NO:862的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0632] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab23产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab23或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0633] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab23的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0634] 抗体Ab24
[0635] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVGRYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYTHGVNPDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGGFNDYSDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:881)。
[0636] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVGRYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYTHGVNPDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGGFNDYSDIWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:882)。
[0637] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab24相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:890)。
[0638] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASESISTYLAWYQQKPGKVPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGYSYSNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:901)。
[0639] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASESISTYLAWYQQKPGKVPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGYSYSNVDNAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:902)。
[0640] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab24相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:910)。
[0641] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:884、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:888的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:881的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:882的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:904、SEQ ID NO:906和SEQ ID
NO:908的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:901的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:902的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0642] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:883、SEQ ID NO:885、SEQ ID NO:887和SEQ ID NO:889的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:881的重链序列或SEQ ID NO:882的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:903、SEQ ID NO:905、SEQ ID NO:907和SEQ ID NO:909的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:901的轻链序列或SEQ ID NO:902的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0643] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0644] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:881或SEQ ID NO:882的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:901或SEQ ID NO:902的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0645] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:884、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:888的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:881的重链序列或SEQ ID NO:882的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0646] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:904、SEQ ID NO:906和SEQ ID NO:908的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:901的轻链序列或SEQ ID NO:902的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0647] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:883、SEQ ID NO:885、SEQ ID NO:887和SEQ ID NO:889的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:881的重链序列或SEQ ID NO:882的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0648] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:903、SEQ ID NO:905、SEQ ID NO:907和SEQ ID NO:909的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:901的轻链序列或SEQ ID NO:902的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0649] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:882的可变重链区；SEQ ID NO:902的可变轻链区；SEQ ID NO:882的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:884、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:888)；和SEQ ID NO:902的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:904、SEQ ID NO:906和SEQ ID NO:908)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0650] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:882的可变重链区；SEQ ID NO:902的可变轻链区；SEQ ID NO:882的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:883、SEQ ID
NO:885、SEQ ID NO:887和SEQ ID NO:889)；和SEQ ID NO:902的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:903、SEQ ID NO:905、SEQ ID NO:907和SEQ ID NO:909)。
[0651] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:881和SEQID NO:901或者由其组成的Ab24；或包含Ab24的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab24竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab24
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab24相同或重叠的表位的
抗体。
[0652] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab24，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:882的可变重链序列和SEQ ID NO:902的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:882和/或SEQ ID NO:902的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0653] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab24产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab24或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0654] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab24的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0655] 抗体Ab25
[0656] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYAMGWFRQAPGKGLEWIAYIFASGSTYYASWAKGRFTISKTSTTVELKITSLTTEDTATYFCARGSGARFFPNYFAIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:921)。
[0657] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYAMGWFRQAPGKGLEWIAYIFASGSTYYASWAKGRFTISKTSTTVELKITSLTTEDTATYFCARGSGARFFPNYFAIWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:922)。
[0658] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab25相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:930)。
[0659] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：QVLTQTASSVSAAVGGTVTISCQSSQSVTNNNDLAWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQGSYSGGICAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:941)。
[0660] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：QVLTQTASSVSAAVGGTVTISCQSSQSVTNNNDLAWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQGSYSGGICAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:942)。
[0661] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab25相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:950)。
[0662] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:924、SEQ ID NO:926和SEQ ID NO:928的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:921的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:922的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:944、SEQ ID NO:946和SEQ ID
NO:948的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:941的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:942的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0663] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:923、SEQ ID NO:925、SEQ ID NO:927和SEQ ID NO:929的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:921的重链序列或SEQ ID NO:922的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:943、SEQ ID NO:945、SEQ ID NO:947和SEQ ID NO:949的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:941的轻链序列或SEQ ID NO:942的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0664] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0665] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:921或SEQ ID NO:922的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:941或SEQ ID NO:942的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0666] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:924、SEQ ID NO:926和SEQ ID NO:928的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:921的重链序列或SEQ ID NO:922的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0667] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:944、SEQ ID NO:946和SEQ ID NO:948的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:941的轻链序列或SEQ ID NO:942的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0668] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:923、SEQ ID NO:925、SEQ ID NO:927和SEQ ID NO:929的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:921的重链序列或SEQ ID NO:922的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0669] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:943、SEQ ID NO:945、SEQ ID NO:947和SEQ ID NO:949的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:941的轻链序列或SEQ ID NO:942的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0670] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:922的可变重链区；SEQ ID NO:942的可变轻链区；SEQ ID NO:922的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:924、SEQ ID NO:926和SEQ ID NO:928)；和SEQ ID NO:942的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:944、SEQ ID NO:946和SEQ ID NO:948)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0671] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:922的可变重链区；SEQ ID NO:942的可变轻链区；SEQ ID NO:922的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:923、SEQ ID
NO:925、SEQ ID NO:927和SEQ ID NO:929)；和SEQ ID NO:942的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:943、SEQ ID NO:945、SEQ ID NO:947和SEQ ID NO:949)。
[0672] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:921和SEQID NO:941或者由其组成的Ab25；或包含Ab25的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab25竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab25
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab25相同或重叠的表位的
抗体。
[0673] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab25，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:922的可变重链序列和SEQ ID NO:942的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:922和/或SEQ ID NO:942的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0674] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab25产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab25或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0675] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab25的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0676] 抗体Ab26
[0677] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYTMNWVRQAPGKGLEYIGFISSSSSIDYVSWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDFYADYIGGGYPYIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:961)。
[0678] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYTMNWVRQAPGKGLEYIGFISSSSSIDYVSWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDFYADYIGGGYPYIWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:962)。
[0679] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab26相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:970)。
[0680] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：ADVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASQSISSYLSWYQQKPGQPPKLLIYGASKLTSGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQSNYDIYSYAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:981)。
[0681] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：ADVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASQSISSYLSWYQQKPGQPPKLLIYGASKLTSGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQSNYDIYSYAFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:982)。
[0682] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab26相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:990)。
[0683] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:964、SEQ ID NO:966和SEQ ID NO:968的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:961的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ IDNO:962的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:984、SEQ ID NO:986和SEQ ID
NO:988的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:981的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:982的可变轻链序列；或含有与所述多肽序列至
少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同的序列中
的一者或多者的组合。
[0684] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:963、SEQ ID NO:965、SEQ ID NO:967和SEQ ID NO:969的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:961的重链序列或SEQ ID NO:962的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQID NO:983、SEQ ID NO:985、SEQ ID NO:987和SEQ ID NO:989的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:981的轻链序列或SEQ ID NO:982的可变轻链序列的构
架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的序列的组合。
[0685] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0686] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:961或SEQ ID NO:962的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:981或SEQ ID NO:982的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0687] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:964、SEQ ID NO:966和SEQ ID NO:968的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:961的重链序列或SEQ ID NO:962的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0688] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:984、SEQ ID NO:986和SEQ ID NO:988的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:981的轻链序列或SEQ ID NO:982的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0689] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:963、SEQ ID NO:965、SEQ ID NO:967和SEQ ID NO:969的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:961的重链序列或SEQ ID NO:962的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0690] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:983、SEQ ID NO:985、SEQ ID NO:987和SEQ ID NO:989的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:981的轻链序列或SEQ ID NO:982的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％
相同的序列。
[0691] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:962的可变重链区；SEQ ID NO:982的可变轻链区；SEQ ID NO:962的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:964、SEQ ID NO:966和SEQ ID NO:968)；和SEQ ID NO:982的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:984、SEQ ID NO:986和SEQ ID NO:988)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0692] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:962的可变重链区；SEQ ID NO:982的可变轻链区；SEQ ID NO:962的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:963、SEQ ID
NO:965、SEQ ID NO:967和SEQ ID NO:969)；和SEQ ID NO:982的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:983、SEQ ID NO:985、SEQ ID NO:987和SEQ ID NO:989)。
[0693] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:961和SEQID NO:981或者由其组成的Ab26；或包含Ab26的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的
至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab26竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与Ab26
的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab26相同或重叠的表位的
抗体。
[0694] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab26，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:962的可变重链序列和SEQ ID NO:982的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同的
序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:962和/或SEQ ID NO:982的添加、缺
失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0695] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab26产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab26或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0696] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab26的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0697] 抗体Ab27
[0698] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGDLVKPGGTLTLTCTASGFSFSDDHYMCWVRQAPGKGLQWIACMYVGSSGATYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDDWTSYYAWGYWALWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:1001)。
[0699] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：QSLEESGGDLVKPGGTLTLTCTASGFSFSDDHYMCWVRQAPGKGLQWIACMYVGSSGATYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDDWTSYYAWGYWALWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:1002)。
[0700] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab27相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:1010)。
[0701] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：ADIVMTQNPASVSEPVGGTVTIKCQASQSVNSWLSWYQQKPGQPPKFLIYKASTLASGVSSRFKGSGIGTEFTLTISDLECADAATYYCQFSNSGTIYGSGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:1021)。
[0702] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：ADIVMTQNPASVSEPVGGTVTIKCQASQSVNSWLSWYQQKPGQPPKFLIYKASTLASGVSSRFKGSGIGTEFTLTISDLECADAATYYCQFSNSGTIYGSGFGGGTEVVVKR(SEQ ID NO:1022)。
[0703] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab27相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:1030)。
[0704] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:1004、SEQ ID NO:1006和SEQ ID NO:1008的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1001的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQID NO:1002的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:1024、SEQ ID NO:1026和
SEQ ID NO:1028的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1021的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:1022的可变轻链序列；或含有与所述
多肽序列至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同
的序列中的一者或多者的组合。
[0705] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:1003、SEQ ID NO:1005、SEQ ID NO:1007和SEQ ID NO:1009的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1001的重链序列或SEQ ID NO:1002的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQ ID NO:1023、SEQ ID NO:1025、SEQ ID NO:1027和SEQ ID NO:1029的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1021的轻链序列或SEQ ID NO:1022的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的
序列的组合。
[0706] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0707] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1001或SEQ ID NO:1002的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1021或SEQ ID NO:1022的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0708] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1004、SEQ ID NO:1006和SEQ ID NO:1008的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1001的重链序列或SEQ ID NO:1002的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0709] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1024、SEQ ID NO:1026和SEQ ID NO:1028的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1021的轻链序列或SEQ ID NO:1022的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0710] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1003、SEQ ID NO:1005、SEQ ID NO:1007和SEQ ID NO:1009的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1001的重链序列或SEQ ID NO:1002的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或
95％相同的序列。
[0711] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1023、SEQ ID NO:1025、SEQ ID NO:1027和SEQ ID NO:1029的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1021的轻链序列或SEQ ID NO:1022的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0712] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:1002的可变重链区；SEQ ID NO:1022的可变轻链区；SEQ ID NO:1002的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:1004、SEQ ID NO:1006和SEQ ID NO:1008)；和SEQ ID NO:1022的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:1024、SEQ ID NO:1026和SEQ ID NO:1028)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0713] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:1002的可变重链区；SEQ ID NO:1022的可变轻链区；SEQ ID NO:1002的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:1003、SEQ ID NO:1005、SEQ ID NO:1007和SEQ ID NO:1009)；和SEQ ID NO:1022的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:1023、SEQ ID NO:1025、SEQ ID NO:1027和SEQ ID NO:1029)。
[0714] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:1001和SEQ ID NO:1021或者由其组成的Ab27；或包含Ab27的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab27竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与
Ab27的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab27相同或重叠的表
位的抗体。
[0715] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab27，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:1002的可变重链序列和SEQ ID NO:1022的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同
的序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:1002和/或SEQ ID NO:1022的添加、缺失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0716] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab27产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab27或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0717] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab27的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0718] 抗体Ab28
[0719] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所具有的重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVGVIYVIGVTDYASSAQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:1041)。
[0720] 在一个实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变重链序列包含以下所阐述的序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVGVIYVIGVTDYASSAQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:1042)。
[0721] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab28相同的表位特异性且其所含恒定重链序列包含以下所阐述的序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:1050)。
[0722] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:1061)。
[0723] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其所含可变轻链序列包含以下所阐述的序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:1062)。
[0724] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其结合与Ab28相同的表位，其所含恒定轻链序列包含以下所阐述的序列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:1070)。
[0725] 在另一实施方案中，本发明包括具有针对HGF的结合特异性的抗体和抗体片段，其含有SEQ ID NO:1044、SEQ ID NO:1046和SEQ ID NO:1048的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1041的重链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQID NO:1042的可变重链序列；和/或其进一步含有SEQ ID NO:1064、SEQ ID NO:1066和
SEQ ID NO:1068的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1061的轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)或其含有SEQ ID NO:1062的可变轻链序列；或含有与所述
多肽序列至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：所例示的可变重链和可变轻链序列或以上所阐述的重链和轻链序列或与其至少90％或95％相同
的序列中的一者或多者的组合。
[0726] 本发明还涵盖抗HGF抗体和抗体片段，其包含SEQ ID NO:1043、SEQ ID NO:1045、SEQ ID NO:1047和SEQ ID NO:1049的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1041的重链序列或SEQ ID NO:1042的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；和/或SEQ ID NO:1063、SEQ ID NO:1065、SEQ ID NO:1067和SEQ ID NO:1069的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1061的轻链序列或SEQ ID NO:1062的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或这些多肽序列或与其至少80％、90％或95％相同的
序列的组合。
[0727] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0728] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗HGF抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1041或SEQ ID NO:1042的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1061或SEQ ID NO:1062的多肽序列或与其至少90％或95％相同的多肽。
[0729] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1044、SEQ ID NO:1046和SEQ ID NO:1048的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1041的重链序列或SEQ ID NO:1042的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0730] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1064、SEQ ID NO:1066和SEQ ID NO:1068的多肽序列中的一者、两者或三者，其对应于SEQ ID NO:1061的轻链序列或SEQ ID NO:1062的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0731] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1043、SEQ ID NO:1045、SEQ ID NO:1047和SEQ ID NO:1049的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1041的重链序列或SEQ ID NO:1042的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或
95％相同的序列。
[0732] 在本发明的另一实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1063、SEQ ID NO:1065、SEQ ID NO:1067和SEQ ID NO:1069的多肽序列中的一者、两者、三者或四者，其对应于SEQ ID NO:1061的轻链序列或SEQ ID NO:1062的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或与所述多肽序列至少90％或95％相同的序列。
[0733] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:1042的可变重链区；SEQ ID NO:1062的可变轻链区；SEQ ID NO:1042的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO:1044、SEQ ID NO:1046和SEQ ID NO:1048)；和SEQ ID NO:1062的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO:1064、SEQ ID NO:1066和SEQ ID NO:1068)；或与其至少90％或95％相同的序列。
[0734] 本发明还涵盖包括本文所述的抗体片段中的一者或多者的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，具有针对HGF的结合特异性的抗体片段包含以下抗体片段中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：SEQ ID NO:1042的可变重链区；SEQ ID NO:1062的可变轻链区；SEQ ID NO:1042的可变重链区的构架区(SEQ ID NO:1043、SEQ ID NO:1045、SEQ ID NO:1047和SEQ ID NO:1049)；和SEQ ID NO:1062的可变轻链区的构架区(SEQ ID NO:1063、SEQ ID NO:1065、SEQ ID NO:1067和SEQ ID NO:1069)。
[0735] 在本发明的一个特别优选实施方案中，抗HGF抗体为包含SEQ ID NO:1041和SEQ ID NO:1061或者由其组成的Ab28；或包含Ab28的CDR且具有本文中所阐述的生物活性中的至少一个的抗体或抗体片段；或为与Ab28竞争结合HGF的抗HGF抗体，优选为含有与
Ab28的序列至少90％或95％相同的序列的抗体；或结合至HGF上与Ab28相同或重叠的表
位的抗体。
[0736] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含具有针对HGF的结合特异性的Fab(抗原结合片段)片段或者由其组成。关于抗体Ab28，Fab片段优选包括SEQ ID
NO:1042的可变重链序列和SEQ ID NO:1062的可变轻链序列或与其至少90％或95％相同
的序列。本发明的此实施方案还包括含有SEQ ID NO:1042和/或SEQ ID NO:1062的添加、缺失和变体的Fab，其保留对HGF的结合特异性。
[0737] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab28产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab28或其Fab片段的抗HGF抗
体可经由在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，诸如单倍体或二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0738] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，其包括Ab28的重链和/或轻链以及以上所阐述的FR、CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的片段、变体、组合，包括所有所述序列或与其至少90％或95％相同的序列。
[0739] 在另一实施方案中，本发明涵盖一种经分离的抗HGF抗体，其包含先前所鉴别的VH多肽序列中的任一者；且还包括先前所鉴别的VL多肽序列中的任一者，其中所述VH或VL多肽中的构架残基(FR残基)中的一者或多者已经另一氨基酸残基取代，产生特异性结合HGF的抗HGF抗体。本发明涵盖这些抗体的人源化和嵌合形式。嵌合抗体可包括源自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18或IgG19、IgG20、IgG21及其它抗体恒定区的Fc，其任选地可经诱变或成片段。
[0740] 在本发明的一个实施方案中，所述抗体或VH或VL多肽起源于或选自一个或多个兔B细胞群体，随后开始本文中所提及的人源化过程。
[0741] 在本发明的另一实施方案中，具有针对人HGF和人HGF的等位基因变体的结合特异性的抗HGF抗体及其片段还可结合至非人HGF多肽，包括人HGF的灵长类动物同源物，诸如在黑猩猩、猴、猿、巨臂猿、大猩猩、狐猴及其它灵长类动物中表达的HGF；且可能结合至非灵长类动物HGF多肽，诸如兔、犬科动物、啮齿动物、猫科动物及其它HGF物种同源物。
[0742] 在本发明的另一实施方案中，抗HGF抗体及其片段不具有针对HGFR(c-met)的结合特异性。在本发明的另一实施方案中，抗HGF抗体及其片段抑制HGF与HGFR的结合。在
本发明的另一实施方案中，抗HGF抗体及其片段抑制HGF与HGFR和/或其多聚体的结合和
/或拮抗其生物效应。
[0743] 此外，本发明抗HGF抗体及其片段可经翻译后修饰以添加效应部分，诸如化学接头；可检测部分，诸如荧光染料、酶、底物、生物发光物质、放射性物质和化学发光部分；或功能部分，诸如链霉亲和素、抗生素蛋白、生物素、细胞毒素、细胞毒性剂和放射性物质。
[0744] 关于可检测部分，其它例示性酶包括(但不限于)辣根过氧化酶、乙酰胆碱酯酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和荧光素酶。其它例示性荧光物质包括(但不限于)若丹明(rhodamine)、荧光素、荧光异硫氰酸盐、伞酮、二氯三嗪基胺、藻红素和丹磺酰氯。其它例示性化学发光部分包括(但不限于)鲁米诺(luminol)。其它例示性生物发光物质包括(但
125
不限于)荧光素和发光蛋白质。其它例示性放射性物质包括(但不限于)碘125( I)、碳
14 35 3 32
14( C)、硫35( S)、氚(H)和磷32( P)。
[0745] 在另一实施方案中，本发明抗HGF抗体和片段可与一个或多个其它功能部分连接或以组合疗法施用，例示性细胞毒性剂包括(但不限于)氨甲蝶呤、氨基喋呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪(decarbazine)；烷化剂，诸如甲二氯二乙胺、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、美法仑、卡莫司汀(BSNU)、丝裂霉素C、洛莫司汀(CCNU)、1-甲基亚硝基脲、环硫磷酰胺、甲二氯二乙胺、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素(streptozotocin)、丝裂霉素C、顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂和卡铂(伯尔定)；蒽环
霉素类(anthracyclines)，包括道诺霉素(以前称柔红霉素(daunomycin))、多柔比星(阿霉素(adriamycin))、地托比星、洋红霉素(carminomycin)、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌(mitoxantrone)和比生群(bisantrene)；抗生素，包括更生霉素(放线菌素D)、博莱霉素(bleomycin)、卡奇霉素、光神霉素(mithramycin)和安曲霉素(anthramycin)(AMC)；和抗有丝分裂剂(antimytotic agent)，诸如长春花生物碱类、长春新碱和长春碱。其它细胞毒性剂包括紫杉醇(泰素)、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、吉西他滨(gemcitabine)、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、依托泊苷、特诺波赛(tenoposide)、秋水仙碱、二羟基炭疽菌素二酮、1-去氢睾酮、糖皮质激素类、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素、丙卡巴肼(procarbazine)、羟基脲、天冬酰胺酶、皮质类固醇、米托坦(mytotane)(O,P'-(DDD))、干扰素和这些细胞毒性剂的混合物。
[0746] 其它细胞毒性剂包括(但不限于)化学治疗剂，诸如卡铂、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、卡奇霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、放线菌素D、环磷酰胺、长春新碱和博莱霉素。来自植物和细菌的毒性蛋白质(诸如蓖麻毒素、白喉毒素和假单胞菌毒素)
可缀合至人源化或嵌合抗体或其结合片段，从而产生细胞型特异性致死试剂(Youle等
人,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:5483(1980)；Gilliland等人,Proc.Nat'l Acad.Sci.
USA 77:4539(1980)；Krolick等人,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:5419(1980))。
[0747] 可与本发明抗HGF抗体和片段组合使用的其它细胞毒性剂包括如Goldenberg在美国专利第6,653,104号中所描述的细胞毒性核糖核酸酶。本发明的实施方案还关于放
射免疫缀合物，其中发射α或β粒子的放射性核素在使用或不使用复合物形成剂的情
32
况下稳定地偶联至抗体或其结合片段。此类放射性核素包括β发射体，诸如磷-32( P)、
47 67 67 88 90 125
钪 -47( Sc)、铜 -67( Cu)、镓 -67( Ga)、钇 -88( Y)、钇 -90( Y)、碘 -125( I)、
131 153 177 186 188
碘-131( I)、钐-153( Sm)、镥-177( Lu)、铼-186( Re)或铼-188( Re)；和α发射
211 212 212 213 225
体，诸如砹-211( At)、铅-212( Pb)、铋-212( Bi)或铋-213( Bi)或锕-225( Ac)。
如本文所用的术语“细胞毒性剂”广泛地包括抑制或防止细胞功能和/或引起细胞破坏的任何物质和适用于治疗癌症的“化学治疗剂”。所述术语意欲包括放射性同位素；化学治疗剂，例如氨甲蝶呤、亚德里亚霉素、长春花生物碱类(长春新碱、长春碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、道诺霉素或其它插入剂；酶及其片段，诸如溶核酶、抗生素；和毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体，和以下所公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。其它细胞毒性剂如下所述。杀肿瘤剂引起肿瘤细胞的破坏。
[0748] “化学治疗剂”为适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括烷化剂，诸如噻替派和 环磷酰胺；磺酸烷基酯，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替派和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲密胺；多聚乙酰(尤其布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓朴替康)；苔藓抑素；卡利他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻环肽(具体来说念珠藻环肽1
和念珠藻环肽8)；尾海兔素；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚
醇；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、甲二氯二乙胺、甲二氯二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素，尤其卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(参见例如Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；
达内霉素，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯屈膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色素蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、争光霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-侧氧基-L-正亮氨酸、 多柔比星(包括吗啉
代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔
比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泼非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，诸如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如迪诺特宁、氨甲蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、噻咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡芦睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；贝斯布西；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依洛尼塞；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶；
硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；氯尼达明；类美登素，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他汀；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙酰肼；丙卡巴肼； 多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生；根
霉素；西佐喃；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(尤其T-2毒素、粘液霉素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露氮芥；
二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇，例如 紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.
J.)、ABRAXANE.TM.紫杉醇的不含聚氧乙烯化蓖麻油的经白蛋白工程改造纳米粒子制剂
(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和 多西他赛
(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥； 吉西他滨；6-硫鸟
嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；
异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱； 长春瑞滨；诺消灵；替尼泊苷；依达曲
沙；柔红霉素；氨基喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄素，诸如视黄酸；卡培他滨；和以上各项中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。以上“化学治疗剂”的定义中还包括起作用调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫西芬(包括 他莫西芬)、雷洛昔芬、曲洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔
芬、那洛昔芬、LY117018、奥那司酮和FARESTON.托瑞米芬；抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，诸如4(5)-咪唑、氨鲁米特、 乙酸甲地孕酮、
依西美坦、福美斯坦、法屈唑、 伏罗唑、 来曲唑
和 阿那曲唑；和抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和
戈舍瑞林；以及曲沙他滨(一种1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，
具体来说抑制涉及异常细胞增殖的信号传导路径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，诸
如PKC-α、Ralf和H-Ras；核糖核酸酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如 核
糖核酸酶)和HER2表达抑制剂；疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如 疫苗、
疫苗和 疫苗； rIL-2；
拓扑异构酶1抑制剂； rmRH；和以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸
或衍生物。与本发明抗HGF抗体和片段联合使用的细胞毒性剂的优选实例为埃罗替尼、吉西他滨、培美曲唑、多烯紫杉醇、Folfox化学疗法方案组合、紫杉醇和贝伐单抗。
[0749] 其它细胞毒性剂包括如Goldenberg在美国专利第6,653,104号中所描述的细胞毒性核糖核酸酶。本发明的实施方案还关于放射免疫缀合物，其中发射α或β粒子的
放射性核素在使用或不使用复合物形成剂的情况下稳定地偶联至抗体或其结合片段。此
32 47S 67 67
类放射性核素包括β发射体，诸如磷-32( P)、钪-47( c)、铜-67( Cu)、镓-67( Ga)、
88 90 125 131 153 177
钇-88( Y)、钇-90( Y)、碘-125( I)、碘-131( I)、钐 -153( Sm)、镥-177( Lu)、
186 188 211 212
铼-186( Re)或铼-188( Re)；和α发射体，诸如砹-211( At)、铅-212( Pb)、
212 213 225
铋-212( Bi)或铋-213( Bi)或锕-225( Ac)。
[0750] 将抗体或其结合片段缀合至可检测部分及其类似物的方法此项技术中已 知，诸 如 通 过Hunter等 人,Nature 144:945(1962)；David等 人 ,Biochemistry
13:1014(1974)；Pain等人,J.Immunol.Meth.40:219(1981)；和Nygren,J.,Histochem.and Cytochem.30:407(1982)所描述的那些方法。
[0751] 本文所述的实施方案还包括与本文中所阐述的抗体、抗体片段、双功能抗体、SMIP、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR、多肽、可变区和CDR大体上同源的变体和等效物。这些变体和等效物可含有例如保守取代突变(即一个或多个氨基酸经类似氨基酸取代)。举例而
言，保守取代是指一种氨基酸经相同通用类别内的另一种取代，例如一种酸性氨基酸经另一酸性氨基酸取代，一种碱性氨基酸经另一碱性氨基酸取代，或一种中性氨基酸经另一中性氨基酸取代。保守氨基酸取代的意图在此项技术中众所周知。
[0752] 在另一实施方案中，本发明涵盖与本文中所阐述的抗体片段、可变区和CDR的多肽序列中的任何一个或多个具有至少90％或以上序列同源性的多肽序列。更优选地，本发明涵盖与本文中所阐述的抗体片段、可变区和CDR的多肽序列中的任何一个或多个具有至少95％或以上序列同源性，甚至更优选地至少98％或以上序列同源性，且仍更优选地至少99％或以上序列同源性的多肽序列。用于确定核酸与氨基酸序列之间的同源性的方法已为一般技术者所熟知。
[0753] 在另一实施方案中，本发明还涵盖本文中所阐述的抗体片段、可变区和CDR的进一步具有抗HGF活性的以上所述的多肽同源物。抗HGF活性的非限制性实例阐述于本文中。
[0754] 在另一实施方案中，本发明还涵盖结合上述序列中的任一者的抗独特型抗体的产生和用途。在一个例示性实施方案中，此类抗独特型抗体可向已接受抗HGF抗体的受试者施用，从而调整、降低或中和抗HGF抗体的作用。此类抗独特型抗体还可适用于治疗抗HGF抗体的存在所特有的自体免疫疾病。此类抗独特型抗体的另一例示性用途为用于检测本发明的抗HGF抗体，例如监测受试者血液或其它体液中所存在的抗HGF抗体的量。
[0755] 本发明还涵盖抗HGF抗体，其包含本文所述的多肽或多核苷酸序列中的任一者取代本文所述的其它多核苷酸序列中的任一者。举例而言，本发明涵盖包含本文所述的可变轻链和可变重链序列中的任一者的组合的抗体，且还涵盖由本文所述的CDR序列中的任一者取代本文所述的其它CDR序列中的任一者产生的抗体，但不限于此。
[0756] 本发明的附加例示性实施方案
[0757] 在另一实施方案中，本发明涵盖一种或多种抗人HGF抗体或抗体片段，其特异性结合至完整人HGF多肽或其片段上与抗人HGF抗体相同的线性或构象表位和/或竞争结合至与其相同的线性或构象表位，所述抗人HGF抗体选自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28组成的组。在一个优选实施方案中，抗人HGF抗体或片段特异性结合至完整人HGF多肽或其片段上与Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28相同的线性或构象表位和/或竞争结合至与其相同的线性或构象表位。
[0758] 在本发明的另一实施方案中，特异性结合至完整HGF多肽或其片段上由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28特异性结合的相同线性或构象表位的抗人HGF抗体结合至通过表位定位，使用跨越天然人HGF多肽全长的重叠线性肽片段来确定的HGF表位。
[0759] 本发明还涉及与本文中所公开的抗体或抗体片段相同的HGF表位结合和/或与抗HGF抗体竞争结合至HGF的抗HGF抗体，包括(但不限于)选自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、
Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28或优选地Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25或Ab28中的一者的抗HGF抗体。在另一实施方案中，本发明还涉及经分离的抗HGF抗体或抗体片段，其包含选自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28或优选地如Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28中的一者的抗HGF抗体的VH多肽中所含CDR中的一者或多者。
[0760] 在本发明的一个实施方案中，抗人HGF抗体在可变轻链和可变重链区中各自包含至少2个互补决定区(CDR)，其与选自由抗HGF抗体组成的组的抗人HGF抗体中所含的那些互补决定区相同，所述抗HGF抗体选自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28或优选地Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28中的一者。
[0761] 在一个优选实施方案中，上文所论述的抗人HGF抗体在可变轻链和可变重链区中各自包含至少2个互补决定区(CDR)，其与选自Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28的抗HGF抗体中所含的那些互补决定区相同。在另一实施方案中，上文所论述的抗人HGF抗体的所有CDR均与选自由抗HGF抗体组成的组的抗人HGF抗体中所含的CDR相同，所述抗HGF抗体选自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28或优选地如Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28中的一者。在本发明的一个优选实施方案中，上文所论述的抗人HGF抗体的所有CDR均与Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25或Ab28或优选地Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28中的一者中所含CDR相同。
[0762] 本发明还涵盖使上文所论述的一种或多种抗人HGF抗体糖基化；其含有已修饰的Fc区从而更改效应功能、半衰期、蛋白分解和/或糖基化；为人、人源化单链或嵌合的；且为源自兔(亲本)抗人HGF抗体的人源化抗体。
[0763] 本发明还涵盖一种或多种抗人HGF抗体，其中所述抗体的可变轻链区和可变重链区中的构架区(FR)分别为未修饰或已通过用亲本兔抗体的相应FR残基取代可变轻链或重链区中至多2或3个人FR残基而经修饰的人FR，且其中所述人FR源自人可变重链和轻链
抗体序列，其选自基于相对于人种系抗体序列文库中所含其它人种系抗体序列而言，与相应兔可变重链或轻链区具有高同源性程度的人种系抗体序列文库。
[0764] 在本发明的一个实施方案中，抗人HGF抗体或片段体内特异性结合至表达HGF的人细胞和/或循环可溶性HGF分子，包括在患有与表达HGF的细胞相关的疾病的患者人细
胞上所表达或通过所述人细胞所表达的HGF。
[0765] 在另一实施方案中，所述疾病选自癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌(小细胞或非小细胞)、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、头颈部肿瘤、黑素瘤、肉瘤和儿童或成人的脑部肿瘤(例如胶质母细胞瘤)；白血病；淋巴瘤；黄斑变性；阿尔茨海默氏病；和疟疾感染。在一个优选实施方案中，所述疾病选自癌症或黄斑变性。在一个特别优选实施方案中，所述疾病为癌症，诸如卵巢癌、乳腺癌、肺癌(小细胞或非小细胞)、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、头颈部肿瘤、黑素瘤、肉瘤和儿童或成人的脑部肿瘤(例如胶质母细胞瘤)；白血病；淋巴瘤或另外的癌症。
[0766] 本发明还涵盖直接或间接连接至可检测标记或治疗剂的抗人HGF抗体或片段。
[0767] 本发明还涵盖促成如以上所阐述的抗人HGF抗体或抗体片段表达的一种或多种核酸序列，包括包含酵母或人偏好密码子或者由其组成的那些核酸序列。本发明还涵盖包含所述核酸序列的载体(包括质粒或重组病毒载体)。本发明还涵盖表达以上所阐述的抗
体中的至少一者的宿主细胞或重组宿主细胞，包括哺乳动物、酵母、细菌和昆虫细胞。在一个优选实施方案中，宿主细胞为酵母细胞。在另一优选实施方案中，酵母细胞为二倍体酵母细胞。在一更优选实施方案中，酵母细胞为毕赤酵母。
[0768] 本发明还涵盖一种治疗方法，其包括向患有与HGF表达细胞相关的疾病或病状的患者施用治疗有效量的至少一种本文所述的抗人HGF抗体或片段。本发明还涵盖所述治疗方法可涉及施用两种或两种以上抗HGF抗体或其片段且公开于本文中。若向患者施用一种以上抗体，则所述多种抗体可同步或同时施用，或可交错施用。可治疗的疾病呈现于以上和本文中其它地方所阐述的非限制性清单中。在一个优选实施方案中，所述疾病选自癌症或黄斑变性。在一个特别优选实施方案中，所述疾病为癌症。在另一实施方案中，所述治疗还包括施用选自化学疗法、放射疗法、细胞因子施用或基因疗法的另一治疗剂或方案。
[0769] 在本发明的非限制性实施方案中，另一治疗剂或方案包括泰素(紫杉醇)或其衍生物；铂类化合物，诸如卡铂或顺铂；蒽环霉素，诸如多柔比星；烷化剂，诸如环磷酰胺；抗代谢药，诸如5-氟尿嘧啶或依托泊苷。另外，可与本发明抗HGF抗体和片段组合使用其它治疗剂，或其中使用HGF拮抗剂的用于治疗癌症或其它病状的其它物质或方法为治疗学上有利的。
[0770] 举例而言，其它物质可为辐射、化学疗法、另一抗血管生成剂、抗增殖剂。可与本发明抗HGF抗体和片段联合使用的其它物质公开于下文中。优选实例包括EGFR抑制剂，诸如核苷类似物；或血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、c-KIT激酶或FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)的抑制剂。此类EGFR拮抗剂可通过结合至EGFR
且竞争性地阻断EGF结合或通过EGF活化(例如抗EGFR mAb西妥昔单抗(cetuximab)和
帕尼单抗(panitumumab))或通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性(例如埃罗替尼和吉非替尼
(gefitinib))来起作用。更一般来说，可通过本发明的第二药剂抑制的下游信号传导路径包括RAS-RAF-MEK-APK路径和P13K-AKT路径。诸多其它信号传导路径及其抑制剂已为细胞生物学领域技术人员所熟知。核苷类似物包括吉西他滨、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿糖胞苷、二十二烷酰基胞嘧啶阿糖胞苷、喃氟啶(tegafur)、UFT及其类似物。PDGFR、VEGFR、c-KIT激酶或FLT3的抑制剂包括舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、莫替沙尼(motesanib)及其类似物。
[0771] 此外，本发明抗HGF抗体和片段可与刺猬因子抑制剂组合使用，诸如刺猬因子(HH)信号传导路径(具体来说人类中的HH路径)的抑制剂，例如抑制HH蛋白质经由此
路径刺激细胞的能力的药剂，也称作HH路径抑制剂或简称HH抑制剂。此类药剂可结合
至HH配体，即音猬因子(SHH)、印度刺猬因子(IHH)和沙漠刺猬因子(DHH)中的一者或
多者；或结合至其Patched 1(PTCH1)或Patched 2(PTCH2)受体；或结合至下游介体，诸
如Smoothened(SMOH)或SuFu或Iguana(也称为DZIP1)；或结合至通过所述路径活化的
转录因子GLI1、GLI2和GLI3中的一者或多者。所有这些刺猬路径蛋白为熟知其序列可
自UniProtKB/Swiss-Prot和类似数据文库获得的人类蛋白。目前因为一种蛋白质由于
个体之间的天然等位基因变异而在一个物种中具有一种以上已知形式，所以抑制剂可结
合至且抑制任何或所有此类已知等位基因形式，且优选地结合至且抑制野生型、最常见
或首先公开的等位基因形式。人SHH、IHH和DHH的例示性序列分别指定为UniProtKB/
Swiss-Prot登记号Q15465、Q14623和O43323。其它人刺猬路径蛋白的例示性序列
为：PTCH1(Q13635)、PTCH2(Q9Y6C5)、SMOH(Q99835)、DZIP1(Q86YF9)、SuFu(Q9UMX1)、Gli1(P08151)、Gli2(P10070)、Gli3(P10071)。所述药剂可为蛋白质，诸如mAb，优选为嵌合、人源化或人mAb，其结合至HH蛋白或PTCH1(或PTCH2)中的一者或多者；或可为小分子(即具有相对低分子量，最通常低于500或600或1000kDa的化合物)。例示性小分子第二
药剂为环巴胺(cyclopamine)、KAAD-环巴胺(3-酮基-N-(氨乙基-氨基己酰基-二氢肉
桂酰基)环巴胺)、SANT1-4(Chen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2002,99:14071-14076)、CUR61414(Williams等人,PNAS 2003100:84616-4621)和HhAntag-691(Romer等人,Cancer Cell.2004；6:229-240)；JK814Lee,ChemBioChem 2007,8:1916-1919)。HH拮抗剂的其它实例由WO/2004/020599和Katoh,Cancer Biol Ther.20054:1050-4和美国专利第7,300,929
号所描述。
[0772] 此外，本发明抗HGF抗体和片段可与PTEN、优选地为人PTEN的激动剂组合使用。如本文所用的“PTEN的激动剂”或“PTEN激动剂”意谓刺激细胞中PTEN表达或刺激PTEN
的活性的药剂，或其可提供PTEN功能中的一个或多个，例如调节PI3K/Akt/mTOR路径。举例而言，PTEN能够通过下调Akt的活性而间接降低mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)的活性。
mTOR的抑制剂直接复制PTEN的此特定作用(降低mTOR活性)，故此类抑制剂在本文中视为
PTEN激动剂。此类PTEN激动剂将在具有突变或缺失PTEN的癌细胞中替换肿瘤抑制剂PTEN
的一些但未必所有功能，且因此可使细胞恢复至更正常、较不恶性的表型。用于本发明的优选PTEN激动剂/mTOR抑制剂包括雷帕霉素(RapamuneTM，西罗莫司(sirolimus)，ATC代
码L04AA10，商购自Wyeth)及其化学类似物，诸如CCI-779(替西罗莫司(temsirolimus)，药品解剖学、治疗学和化学分类系统(ATC)代码L01XE09，商购自Wyeth)、RAD-001(依维
莫司(everolimus)，ATC代码L04AA18，商购自Novartis)和AP-2357(Granville等人的
前引文献)。诸多PTEN激动剂为小分子(即具有相对低分子量的化合物，最通常低于500
或600kDa，或在诸如雷帕霉素的大环内酯的情况下为约1000kDa)。其它激动剂包括mAb和锌指蛋白或编码其的核酸，其经工程改造以结合至PTEN且活化PTEN的转录(参见例如WO
00/00388)。其它PTEN激动剂描述于US 20070280918中。鉴于蛋白质通常肠胃外(例如静
脉内)施用，故小分子可肠胃外或经口施用。PTEN和mTOR(也称为FRAP1)为熟知其序列可
自UniProtKB/Swiss-Prot和类似数据文库获得的人类蛋白。目前因为一种蛋白质由于个
体之间的天然等位基因变异而在一个物种中具有一种以上已知形式，所以抑制剂可结合至且抑制任何或所有此类已知等位基因形式，且优选地结合至且抑制野生型、最常见或首先公开的等位基因形式。人PTEN和mTOR(FRAP1)的例示性序列指定为UniProtKB/Swiss-Prot登记号P60484和P42345。此意欲为涉及本发明抗HGF抗体和片段与另一活性剂的可能存
在的组合疗法的例示性且非详尽描述。
[0773] 本发明还涵盖一种体内成像方法，其检测表达HGF的细胞的存在，所述方法包括施用诊断有效量的至少一种根据本发明的抗人HGF抗体，优选为Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25或Ab28。在一个实施方案中，所述施用还包括施用放射性核素或荧光团，其有助于检测在表达HGF的疾病部位处的抗体。在本发明的另一实施方案中，体内成像方法是用于检测表达HGF的肿瘤或癌转移，或表达能够结合至HGF的HGF-R的肿瘤或癌转移。在另一实施方案中，所述体内成像方法的结果是用于促成设计适当治疗方案，包括包含放射疗法、化学疗法或其组合的治疗方案。
[0774] 编码抗HGF抗体多肽的多核苷酸
[0775] 抗体Ab1
[0776] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtgcctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggagtggatcgcagtcatttatgttattggtgccactgactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgagaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctgtctggaatcactttaacttgtggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatc
ccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgga
ctccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca
tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:11)。
[0777] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:2的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtgcctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggagtggatcgcagtcatttatgttattggtgccactgactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgagaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctgtctggaatcactttaacttgtggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:12)。
[0778] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:10的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:20)。
[0779] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:21的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtggggggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctaccaggcatctaaactggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactattgtcaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:31)。
[0780] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:22的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtggggggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctaccaggcatctaaactggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactattg
tcaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:32)。
[0781] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:30的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:40)。
[0782] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:18的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:1的重链序列或SEQ ID NO:2的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:36和
SEQ ID NO:38的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:21的轻链序列或SEQ ID NO:22的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0783] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:19的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:1的重链序列或SEQ ID NO:2的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:33、SEQ ID
NO:35、SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:39的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:21的轻链序列或SEQ ID NO:22的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或这些多核
苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0784] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:1的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:11；编码SEQ ID NO:2的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:12；编码SEQ ID NO:21的轻链序列的多核苷
酸SEQ ID NO:31；编码SEQ ID NO:22的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:32；编码SEQ ID NO:1的重链序列或SEQ ID NO:2的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:18)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:21的轻链序列或SEQ ID NO:22的可
变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:36和SEQ ID NO:38)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:1的重链序列或SEQ ID NO:2的可变重链序列的构架区(SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:19)的多核苷酸；和编码SEQ ID NO:21的轻链序列或SEQ ID NO:22的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:39)的多核苷酸。
[0785] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab1，编码全长Ab1抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:1的重链序列的多核苷酸
SEQ ID NO:11和编码SEQ ID NO:21的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:31。
[0786] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab1而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab1或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab1多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0787] 抗体Ab2
[0788] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:41的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtgcctatgcaatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcgcagtcatctatgttattggtgccactgactacgcgagcagtgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctgtctggaatcacttcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:51)。
[0789] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:42的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtgcctatgcaatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcgcagtcatctatgttattggtgccactgactacgcgagcagtgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctgtctggaatcacttcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:52)。
[0790] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:50的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:60)。
[0791] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:61的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatcaggcatctaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:71)。
[0792] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:62的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatcaggcatctaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactg
ccaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(SEQ ID NO:72)。
[0793] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:70的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:80)。
[0794] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:56和SEQ ID NO:58的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:41的重链序列或SEQ ID NO:42的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:76和
SEQ ID NO:78的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:61的轻链序列或SEQ ID NO:62的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0795] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:59的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:41的重链序列或SEQ ID NO:42的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:79的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:61的轻链序列或SEQ ID NO:62的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或这些多核
苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0796] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸，其包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:41的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:51；编码SEQ ID NO:42的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:52；编码SEQ ID NO:61的轻链序列的多
核苷酸SEQ ID NO:71；编码SEQ ID NO:62的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:72；编码SEQ ID NO:41的重链序列或SEQ ID NO:42的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:56和SEQ ID NO:58)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:61的轻链序列或SEQ ID
NO:62的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:78)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:41的重链序列或SEQ ID NO:42的可变重链序列的构架区(SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:59)的多核苷酸；和编码SEQ ID NO:61的轻链序列或SEQ ID NO:62的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:79)的多核苷酸。
[0797] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab2，编码全长Ab2抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:41的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:51和编码SEQ ID NO:61的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:71。
[0798] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab2而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab2或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab2多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0799] 抗体Ab3
[0800] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:81的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccttgacactcacctgcacagtctctggactcaccattagtagctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaaccattaatcctggtgctaacacatacttcgcgagctgggcaaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacatatttctgtgccagagagggggatagtaatgactggggtgtctttgacttgtggggccagggcaccctggtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID
NO:91)。
[0801] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:82的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccttgacactcacctgcacagtctctggactcaccattagtagctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaaccattaatcctggtgctaacacatacttcgcgagctgggcaaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacatatttctgtgccagagagggggatagtaatgactggggtgtctttgacttgtggggccagggcaccctggtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:92)。
[0802] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:90的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:100)。
[0803] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:101的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtagagatagctgtgggaggcacagtcaccatcaggtgccaggccagtgaggacattgaaagctatttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaaactcctgatctacagggcatccgatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagactacactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacagggttatactatcgataatgttgataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:111)。
[0804] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:102的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtagagatagctgtgggaggcacagtcaccatcaggtgccaggccagtgaggacattgaaagctatttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaaactcctgatctacagggcatccgatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagactacactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacagggttatactatcgataatgttgataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:112)。
[0805] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:110的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:120)。
[0806] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:96和SEQ ID NO:98的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:81的重链序列或SEQ ID NO:82的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:116
和SEQ ID NO:118的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:101的轻链序列
或SEQ ID NO:102的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸序列的
组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0807] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:99的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:81的重链序列或SEQ ID NO:82的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:113、SEQ
ID NO:115、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:119的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:101的轻链序列或SEQ ID NO:102的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；或
这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0808] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:81的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:91；编码SEQ
ID NO:82的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:92；编码SEQ ID NO:101的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:111；编码SEQ ID NO:102的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:112；
编码SEQ ID NO:81的重链序列或SEQ ID NO:82的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:94、SEQ ID NO:96和SEQ ID NO:98)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:101的轻链序列或
SEQ ID NO:102的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:116和SEQ ID NO:118)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:81的重链序列或SEQ ID NO:82的可变重链序列的构架区(SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:99)的多核苷酸；和编码SEQ ID NO:101的轻链序列或SEQ ID NO:102的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:113、
SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:119)的多核苷酸。
[0809] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab3，编码全长Ab3抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:81的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:91和编码SEQ ID NO:101的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:111。
[0810] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab3而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab3或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab3多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0811] 抗体Ab4
[0812] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:121的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtctgggggacgcttggtccagcctgggacacccctgacactctcctgtacagcctctggactcaccattagtagctactacatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggaaccatcaatcctggtgctaacacatacttcgcgagctctgcaaaaggccgattcaccatctccagatcctcgaccaccctggatcttaagatgaccagcccgacagctgaggacactgctacatattactgtgctagagagggggatagtaatgactggggtgtctttgacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttc
tcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:131)。
[0813] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:122的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtctgggggacgcttggtccagcctgggacacccctgacactctcctgtacagcctctggactcaccattagtagctactacatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggaaccatcaatcctggtgctaacacatacttcgcgagctctgcaaaaggccgattcaccatctccagatcctcgaccaccctggatcttaagatgaccagcccgacagctgaggacactgctacatattactgtgctagagagggggatagtaatgactggggtgtctttgacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:132)。
[0814] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:130的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:140)。
[0815] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:141的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagtctccagcctccgtggaggcagccgtaggaggcacagtcaccatcaggtgtcaggccagtgaggacattgaaagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcctaagctcctgatctatagggcatccgatctggcatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagattacactctcaccatcagcggcctggagcctgaagatgctgcaacttactattgtcaacagggttatactatcgataatgttgacaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:151)。
[0816] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:142的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagtctccagcctccgtggaggcagccgtaggaggcacagtcaccatcaggtgtcaggccagtgaggacattgaaagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcctaagctcctgatctatagggcatccgatctggcatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagattacactctcaccatcagcggcctggagcctgaagatgctgcaacttactattgtcaacagggttatactatcgataatgttgacaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(SEQ ID NO:152)。
[0817] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:150的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:160)。
[0818] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:136和SEQ ID NO:138的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:121的重链序列或SEQ ID NO:122的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:154、SEQ ID
NO:156和SEQ ID NO:158的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:141的轻
链序列或SEQ ID NO:142的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0819] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:137和SEQ ID NO:139的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:121的重链序列或SEQ ID NO:122的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:157和SEQ ID NO:159的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:141的轻链序列或SEQ ID NO:142的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0820] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:121的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:131；编码SEQ ID NO:122的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:132；编码SEQ ID NO:141的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:151；编码SEQ ID NO:142的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:152；
编码SEQ ID NO:121的重链序列或SEQ ID NO:122的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:134、SEQ ID NO:136和SEQ ID NO:138)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:141的轻链序列
或SEQ ID NO:142的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:156和SEQ
ID NO:158)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:121的重链序列或SEQ ID NO:122的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:137和SEQ ID NO:139)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:141的轻链序列或SEQ ID NO:142的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:157和SEQ ID NO:159)的多核苷酸。
[0821] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab4，编码全长Ab4抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:121的重链序列的多核苷
酸SEQ ID NO:131和编码SEQ ID NO:141的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:151。
[0822] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab4而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab4或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab4多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0823] 抗体Ab5
[0824] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:161的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcaataattatgcagtgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttaccttagtggtaacacagactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccaggaaatttgatacgggatatgacatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:171)。
[0825] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:162的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcaataattatgcagtgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttaccttagtggtaacacagactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccaggaaatttgatacgggatatgacatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:172)。
[0826] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:170的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:180)。
[0827] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:181的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctatggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatgatgcatccgatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacaggattggagtgatagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:191)。
[0828] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:182的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctatggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatgatgcatccgatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacaggattggagtgatagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:192)。
[0829] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:190的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:200)。
[0830] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:176和SEQ ID NO:178的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:161的重链序列或SEQ ID NO:162的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:194、SEQ ID
NO:196和SEQ ID NO:198的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:181的轻
链序列或SEQ ID NO:182的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0831] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:173、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:177和SEQ ID NO:179的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:161的重链序列或SEQ ID NO:162的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:197和SEQ ID NO:199的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:181的轻链序列或SEQ ID NO:182的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0832] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:161的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:171；编码SEQ ID NO:162的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:172；编码SEQ ID NO:181的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:191；编码SEQ ID NO:182的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:192；
编码SEQ ID NO:161的重链序列或SEQ ID NO:162的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:174、SEQ ID NO:176和SEQ ID NO:178)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:181的轻链序列
或SEQ ID NO:182的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:196和SEQ
ID NO:198)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:161的重链序列或SEQ ID NO:162的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:173、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:177和SEQ ID NO:179)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:181的轻链序列或SEQ ID NO:182的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:197和SEQ ID NO:199)的多核苷酸。
[0833] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab5，编码全长Ab5抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:161的重链序列的多核苷
酸SEQ ID NO:171和编码SEQ ID NO:181的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:191。
[0834] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab5而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab5或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab5多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0835] 抗体Ab6
[0836] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:201的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcatgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggaatggatcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctgggcgcaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca
tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:211)。
[0837] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:202的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcatgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggaatggatcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctgggcgcaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:212)。
[0838] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:210的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:220)。
[0839] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:221的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gctgacattgtgatgacccagactccatcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagaacatttataggttattggcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctattctgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaaactattattatagtagtaggagtagttatgatacatataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:231)。
[0840] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:222的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gctgacattgtgatgacccagactccatcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagaacatttataggttattggcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctattctgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaaactattattatagtagtaggagtagttatgatacatataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:232)。
[0841] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:230的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:240)。
[0842] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:216和SEQ ID NO:218的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:201的重链序列或SEQ ID NO:202的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:234、SEQ ID
NO:236和SEQ ID NO:238的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:221的轻
链序列或SEQ ID NO:222的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0843] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:217和SEQ ID NO:219的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:201的重链序列或SEQ ID NO:202的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:237和SEQ ID NO:239的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:221的轻链序列或SEQ ID NO:222的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0844] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:201的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:211；编码SEQ ID NO:202的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:212；编码SEQ ID NO:221的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:231；编码SEQ ID NO:222的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:232；
编码SEQ ID NO:201的重链序列或SEQ ID NO:202的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:214、SEQ ID NO:216和SEQ ID NO:218)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:221的轻链序列
或SEQ ID NO:222的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:236和SEQ
ID NO:238)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:201的重链序列或SEQ ID NO:202的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:217和SEQ ID NO:219)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:221的轻链序列或SEQ ID NO:222的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:237和SEQ ID NO:239)的多核苷酸。
[0845] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab6，编码全长Ab6抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:201的重链序列的多核苷
酸SEQ ID NO:211和编码SEQ ID NO:221的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:231。
[0846] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab6而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab6或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab6多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0847] 抗体Ab7
[0848] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:241的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcatgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggaatggatcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctgggcgcaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca
tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:251)。
[0849] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:242的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcatgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggaatggatcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctgggcgcaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:252)。
[0850] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:250的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:260)。
[0851] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:261的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctccaaagctcctgatctacgaagcatccaaactggcatctggggtcccatcgcggttcagtggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:271)。
[0852] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:262的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctccaaagctcctgatctacgaagcatccaaactggcatctggggtcccatcgcggttcagtggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:272)。
[0853] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:270的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:280)。
[0854] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:254、SEQ ID NO:256和SEQ ID NO:258的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:241的重链序列或SEQ ID NO:242的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:274、SEQ ID
NO:276和SEQ ID NO:278的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:261的轻
链序列或SEQ ID NO:262的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0855] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:257和SEQ ID NO:259的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:241的重链序列或SEQ ID NO:242的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:277和SEQ ID NO:279的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:261的轻链序列或SEQ ID NO:262的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0856] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:241的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:251；编码SEQ ID NO:242的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:252；编码SEQ ID NO:261的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:271；编码SEQ ID NO:262的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:272；
编码SEQ ID NO:241的重链序列或SEQ ID NO:242的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:254、SEQ ID NO:256和SEQ ID NO:258)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:261的轻链序列
或SEQ ID NO:262的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:276和SEQ
ID NO:278)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:241的重链序列或SEQ ID NO:242的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:257和SEQ ID NO:259)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:261的轻链序列或SEQ ID NO:262的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:277和SEQ ID NO:279)的多核苷酸。
[0857] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab7，编码全长Ab7抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:241的重链序列的多核苷
酸SEQ ID NO:251和编码SEQ ID NO:261的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:271。
[0858] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab7而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab7或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab7多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0859] 抗体Ab8
[0860] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:281的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctctgcgcaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:291)。
[0861] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:282的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctctgcgcaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:292)。
[0862] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:290的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:300)。
[0863] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:301的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatgaagcatccaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:311)。
[0864] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:302的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatgaagcatccaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(SEQ ID NO:312)。
[0865] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:310的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:320)。
[0866] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:294、SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:298的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:281的重链序列或SEQ ID NO:282的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:314、SEQ ID
NO:316和SEQ ID NO:318的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:301的轻
链序列或SEQ ID NO:302的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0867] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:293、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:297和SEQ ID NO:299的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:281的重链序列或SEQ ID NO:282的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:313、SEQ ID NO:315、SEQ ID NO:317和SEQ ID NO:319的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:301的轻链序列或SEQ ID NO:302的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0868] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:281的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:291；编码SEQ ID NO:282的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:292；编码SEQ ID NO:301的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:311；编码SEQ ID NO:302的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:312；
编码SEQ ID NO:281的重链序列或SEQ ID NO:282的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:294、SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:298的多核苷酸；编码SEQ ID NO:301的轻链序列或SEQ ID NO:302的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:314、SEQ ID NO:316和SEQ ID NO:318)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:281的重链序列或SEQ ID NO:282的可变重链序列
的构架区(SEQ ID NO:293、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:297和SEQ ID NO:299)的多核苷
酸；和编码SEQ ID NO:301的轻链序列或SEQ ID NO:302的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:313、SEQ ID NO:315、SEQ ID NO:317和SEQ ID NO:319)的多核苷酸。
[0869] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab8，编码全长Ab8抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:281的重链序列的多核苷
酸SEQ ID NO:291和编码SEQ ID NO:301的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:311。
[0870] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab8而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab8或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab8多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0871] 抗体Ab9
[0872] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:321的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtgtctggaatcgacctcaatagcaatggaatgagctgggtccgccaggctccaggggaggggctggaatggatcggagccagtagtattgatgggaccacatactacaccaattgggcgaagggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtaccagaggggagtatgctggtgttgttggttcgaactactttgacttgtggggccagggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg
cctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagg
ggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctcc
gggtaaa(SEQ ID NO:331)。
[0873] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:322的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtgtctggaatcgacctcaatagcaatggaatgagctgggtccgccaggctccaggggaggggctggaatggatcggagccagtagtattgatgggaccacatactacaccaattgggcgaagggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtaccagaggggagtatgctggtgttgttggttcgaactactttgacttgtggggccagggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:332)。
[0874] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:330的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:340)。
[0875] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:341的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：caagtgctgacccagactccaccctccgtgtctgcagttgtgggaggcacagtcaccatcaattgccagtccagtcagaggatttatagtaattggttatcttggtatcagcagaaaccagggcagactcccaagcccctgatctatgctgcatccagcctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccagttactactgtgcaggctattatagtggtcatatttattctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:351)。
[0876] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:342的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：caagtgctgacccagactccaccctccgtg
tctgcagttgtgggaggcacagtcaccatcaattgccagtccagtcagaggatttatagtaattggttatcttggt
atcagcagaaaccagggcagactcccaagcccctgatctatgctgcatccagcctggcatctggggtcccatcgcg
gttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccagttac
tactgtgcaggctattatagtggtcatatttattctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:352)。
[0877] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:350的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:360)。
[0878] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:334、SEQ ID NO:336和SEQ ID NO:338的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:321的重链序列或SEQ ID NO:322的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:354、SEQ ID
NO:356和SEQ ID NO:358的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:341的轻
链序列或SEQ ID NO:342的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0879] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:333、SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:337和SEQ ID NO:339的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:321的重链序列或SEQ ID NO:322的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:353、SEQ ID NO:355、SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:359的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:341的轻链序列或SEQ ID NO:342的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0880] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:321的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:331；编码SEQ ID NO:322的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:332；编码SEQ ID NO:341的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:351；编码SEQ ID NO:342的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:352；
编码SEQ ID NO:321的重链序列或SEQ ID NO:322的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:334、SEQ ID NO:336和SEQ ID NO:338)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:341的轻链序列
或SEQ ID NO:342的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:354、SEQ ID NO:356和SEQ
ID NO:358)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:321的重链序列或SEQ ID NO:322的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:333、SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:337和SEQ ID NO:339)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:341的轻链序列或SEQ ID NO:342的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:353、SEQ ID NO:355、SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:359)的多核苷酸。
[0881] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab9，编码全长Ab9抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:321的重链序列的多核苷
酸SEQ ID NO:331和编码SEQ ID NO:341的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:351。
[0882] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab9而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab9或其Fab片
段的抗HGF抗体可经由Ab9多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、真
菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0883] 抗体Ab10
[0884] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:361的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatggaatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagccagtagtattgatgggaccacatactacaccaattctgcgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagaggggagtatgctggtgttgttggttcgaactactttgacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctg
cctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaag
accacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggc
agcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccct
gtctccgggtaaa(SEQ ID NO:371)。
[0885] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:362的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatggaatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagccagtagtattgatgggaccacatactacaccaattctgcgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagaggggagtatgctggtgttgttggttcgaactactttgacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:372)。
[0886] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:370的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:380)。
[0887] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:381的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccatcttccgtgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcagtccagtcagaggatctatagtaattggttatcttggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagcctggcatctggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttactattgtgcaggctactatagtggtcatatctattctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:391)。
[0888] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:382的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccatcttccgtgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcagtccagtcagaggatctatagtaattggttatcttggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagcctggcatctggggtcccatcaag
gttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttac
tattgtgcaggctactatagtggtcatatctattctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(SEQ ID NO:392)。
[0889] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:390的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:400)。
[0890] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:374、SEQ ID NO:376和SEQ ID NO:378的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:361的重链序列或SEQ ID NO:362的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:394、SEQ ID
NO:396和SEQ ID NO:398的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:381的轻
链序列或SEQ ID NO:382的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0891] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:373、SEQ ID NO:375、SEQ ID NO:377和SEQ ID NO:379的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:361的重链序列或SEQ ID NO:362的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:393、SEQ ID NO:395、SEQ ID NO:397和SEQ ID NO:399的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:381的轻链序列或SEQ ID NO:382的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0892] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:361的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:371；编码SEQ ID NO:362的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:372；编码SEQ ID NO:381的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:391；编码SEQ ID NO:382的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:392；
编码SEQ ID NO:361的重链序列或SEQ ID NO:362的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:374、SEQ ID NO:376和SEQ ID NO:378)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:381的轻链序列
或SEQ ID NO:382的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:396和SEQ
ID NO:398)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:361的重链序列或SEQ ID NO:362的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:373、SEQ ID NO:375、SEQ ID NO:377和SEQ ID NO:379)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:381的轻链序列或SEQ ID NO:382的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:393、SEQ ID NO:395、SEQ ID NO:397和SEQ ID NO:399)的多核苷酸。
[0893] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab10，编码全长Ab10抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:361的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:371和编码SEQ ID NO:381的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:391。
[0894] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab10而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab10或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab10多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0895] 抗体Ab11
[0896] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:401的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcaatggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtgactatgcgttgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatgattagtagtggtgacaacacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaagcctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagataaagatgctagtagtggtggttatttggtccttgacctattggatgtccccgacggcatggacctctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:411)。
[0897] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:402的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcaatggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtgactatgcgttgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatgattagtagtggtgacaacacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaagcctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagataaagatgctagtagtggtggttatttggtccttgacctattggatgtccccgacggcatggacctctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:412)。
[0898] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:410的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:420)。
[0899] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:421的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gccgtgctgacccagacaccatcgcccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccagtccagtcagagtgtttataataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctggggtgcatcctatctgccatctggggtcccagataggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatggtgatgctgatacatataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:431)。
[0900] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:422的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gccgtgctgacccagacaccatcgcccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccagtccagtcagagtgtttataataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctggggtgcatcctatctgccatctggggtcccagataggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatggtgatgctgatacatataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:432)。
[0901] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:430的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:440)。
[0902] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:414、SEQ ID NO:416和SEQ ID NO:418的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:401的重链序列或SEQ ID NO:402的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:434、SEQ ID
NO:436和SEQ ID NO:438的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:421的轻
链序列或SEQ ID NO:422的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0903] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:413、SEQ ID NO:415、SEQ ID NO:417和SEQ ID NO:419的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:401的重链序列或SEQ ID NO:402的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:433、SEQ ID NO:435、SEQ ID NO:437和SEQ ID NO:439的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:421的轻链序列或SEQ ID NO:422的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0904] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:401的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:411；编码SEQ ID NO:402的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:412；编码SEQ ID NO:421的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:431；编码SEQ ID NO:422的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:432；
编码SEQ ID NO:401的重链序列或SEQ ID NO:402的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:414、SEQ ID NO:416和SEQ ID NO:418)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:421的轻链序列
或SEQ ID NO:422的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:434、SEQ ID NO:436和SEQ
ID NO:438)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:401的重链序列或SEQ ID NO:402的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:413、SEQ ID NO:415、SEQ ID NO:417和SEQ ID NO:419)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:421的轻链序列或SEQ ID NO:422的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:433、SEQ ID NO:435、SEQ ID NO:437和SEQ ID NO:439)的多核苷酸。
[0905] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab11，编码全长Ab11抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:401的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:411和编码SEQ ID NO:421的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:431。
[0906] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab11或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab11多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0907] 抗体Ab12
[0908] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:441的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtaacgcctggaggatccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggagtggatcgcagtcatttatgttgttggtgccactgactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca
tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:451)。
[0909] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:442的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtaacgcctggaggatccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggagtggatcgcagtcatttatgttgttggtgccactgactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:452)。
[0910] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:450的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:460)。
[0911] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:461的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggtcagtcagagcattagtagttggttatcctggtatcagaagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:471)。
[0912] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:462的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggtcagtcagagcattagtagttggttatcctggtatcagaagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:472)。
[0913] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:470的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:480)。
[0914] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:456和SEQ ID NO:458的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:441的重链序列或SEQ ID NO:442的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:474、SEQ ID
NO:476和SEQ ID NO:478的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:461的轻
链序列或SEQ ID NO:462的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0915] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:457和SEQ ID NO:459的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:441的重链序列或SEQ ID NO:442的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:477和SEQ ID NO:479的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:461的轻链序列或SEQ ID NO:462的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0916] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:441的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:451；编码SEQ ID NO:442的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:452；编码SEQ ID NO:461的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:471；编码SEQ ID NO:462的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:472；
编码SEQ ID NO:441的重链序列或SEQ ID NO:442的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:454、SEQ ID NO:456和SEQ ID NO:458)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:461的轻链序列
或SEQ ID NO:462的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:476和SEQ
ID NO:478)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:441的重链序列或SEQ ID NO:442的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:457和SEQ ID NO:459)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:461的轻链序列或SEQ ID NO:462的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:477和SEQ ID NO:479)的多核苷酸。
[0917] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab12，编码全长Ab12抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:441的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:451和编码SEQ ID NO:461的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:471。
[0918] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab12而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab12或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab12多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0919] 抗体Ab13
[0920] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:481的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcgcagtcatctatgttgttggtgccactgactacgcgagcagtgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:491)。
[0921] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:482的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcgcagtcatctatgttgttggtgccactgactacgcgagcagtgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:492)。
[0922] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:490的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:500)。
[0923] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:501的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gactatcagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggtcagtcagagcattagtagttggttatcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:511)。
[0924] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:502的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gactatcagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggtcagtcagagcattagtagttggttatcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(SEQ ID NO:512)。
[0925] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:510的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:520)。
[0926] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:494、SEQ ID NO:496和SEQ ID NO:498的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:481的重链序列或SEQ ID NO:482的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:514、SEQ ID
NO:516和SEQ ID NO:518的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:501的轻
链序列或SEQ ID NO:502的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0927] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:493、SEQ ID NO:495、SEQ ID NO:497和SEQ ID NO:499的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:481的重链序列或SEQ ID NO:482的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:513、SEQ ID NO:515、SEQ ID NO:517和SEQ ID NO:519的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:501的轻链序列或SEQ ID NO:502的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0928] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:481的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:491；编码SEQ ID NO:482的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:492；编码SEQ ID NO:501的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:511；编码SEQ ID NO:502的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:512；
编码SEQ ID NO:481的重链序列或SEQ ID NO:482的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:494、SEQ ID NO:496和SEQ ID NO:498)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:501的轻链序列
或SEQ ID NO:502的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:516和SEQ
ID NO:518)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:481的重链序列或SEQ ID NO:482的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:493、SEQ ID NO:495、SEQ ID NO:497和SEQ ID NO:499)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:501的轻链序列或SEQ ID NO:502的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:513、SEQ ID NO:515、SEQ ID NO:517和SEQ ID NO:519)的多核苷酸。
[0929] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab13，编码全长Ab13抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:481的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:491和编码SEQ ID NO:501的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:511。
[0930] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab13而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab13或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab13多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0931] 抗体Ab14
[0932] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:521的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtaactacgcaatgacctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggagtcattagttttggtggtaacacatactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagatgggatgctgaaaacaatgagattcttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca
tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:531)。
[0933] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:522的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtaactacgcaatgacctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggagtcattagttttggtggtaacacatactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagatgggatgctgaaaacaatgagattcttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:532)。
[0934] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:530的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:540)。
[0935] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:541的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattgaaagctatttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcttccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggaatgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggtgatgcttggagtaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:551)。
[0936] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:542的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattgaaagctatttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcttccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggaatgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggtgatgcttggagtaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:552)。
[0937] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:550的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:560)。
[0938] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:534、SEQ ID NO:536和SEQ ID NO:538的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:521的重链序列或SEQ ID NO:522的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:554、SEQ ID
NO:556和SEQ ID NO:558的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:541的轻
链序列或SEQ ID NO:542的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0939] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:533、SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:537和SEQ ID NO:539的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:521的重链序列或SEQ ID NO:522的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:553、SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:559的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:541的轻链序列或SEQ ID NO:542的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0940] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:521的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:531；编码SEQ ID NO:522的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:532；编码SEQ ID NO:541的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:551；编码SEQ ID NO:542的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:552；
编码SEQ ID NO:521的重链序列或SEQ ID NO:522的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:534、SEQ ID NO:536和SEQ ID NO:538)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:541的轻链序列
或SEQ ID NO:542的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:554、SEQ ID NO:556和SEQ
ID NO:558)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:521的重链序列或SEQ ID NO:522的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:533、SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:537和SEQ ID NO:539)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:541的轻链序列或SEQ ID NO:542的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:553、SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:559)的多核苷酸。
[0941] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab14，编码全长Ab14抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:521的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:531和编码SEQ ID NO:541的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:551。
[0942] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab14而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab14或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab14多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0943] 抗体Ab15
[0944] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:561的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtaactacgcaatgacctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggagtcattagttttggtggtaacacatactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagatgggatgctgaaaacaatgagattcttaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca
tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:571)。
[0945] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:562的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtaactacgcaatgacctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggagtcattagttttggtggtaacacatactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagatgggatgctgaaaacaatgagattcttaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:572)。
[0946] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:570的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:580)。
[0947] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:581的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcttccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggtgatgcttggagtaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:591)。
[0948] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:582的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcttccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggtgatgcttggagtaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:592)。
[0949] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:590的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:600)。
[0950] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:576和SEQ ID NO:578的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:561的重链序列或SEQ ID NO:562的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:594、SEQ ID
NO:596和SEQ ID NO:598的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:581的轻
链序列或SEQ ID NO:582的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0951] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:573、SEQ ID NO:575、SEQ ID NO:577和SEQ ID NO:579的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:561的重链序列或SEQ ID NO:562的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:593、SEQ ID NO:595、SEQ ID NO:597和SEQ ID NO:599的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:581的轻链序列或SEQ ID NO:582的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0952] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:561的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:571；编码SEQ ID NO:562的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:572；编码SEQ ID NO:581的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:591；编码SEQ ID NO:582的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:592；
编码SEQ ID NO:561的重链序列或SEQ ID NO:562的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:574、SEQ ID NO:576和SEQ ID NO:578)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:581的轻链序列
或SEQ ID NO:582的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:594、SEQ ID NO:596和SEQ
ID NO:598)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:561的重链序列或SEQ ID NO:562的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:573、SEQ ID NO:575、SEQ ID NO:577和SEQ ID NO:579)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:581的轻链序列或SEQ ID NO:582的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:593、SEQ ID NO:595、SEQ ID NO:597和SEQ ID NO:599)的多核苷酸。
[0953] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab15，编码全长Ab15抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:561的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:571和编码SEQ ID NO:581的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:591。
[0954] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab15而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab15或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab15多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0955] 抗体Ab16
[0956] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:601的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtaattatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatgattggtgttaatggtagggcatggtacgcgacttgggcgaaaggccgattcaccatctccaagacctcgcccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagattgattgacgagcgttcaacttatagttatgtttttgacttgtggggccaaggcaccctggtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:611)。
[0957] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:602的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtaattatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatgattggtgttaatggtagggcatggtacgcgacttgggcgaaaggccgattcaccatctccaagacctcgcccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagattgattgacgagcgttcaacttatagttatgtttttgacttgtggggccaaggcaccctggtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:612)。
[0958] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:610的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:620)。
[0959] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:621的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：caagtgctgacccagactccatcccctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaactgccagggcagtcagagtctttataataacaacgccttttcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatgatgcttccactctggcgtctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagtggcgtgcagtgtgcagatgctgccacttactactgtcaaggcgaatttagttgtggtgatgttgattgtattgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:631)。
[0960] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:622的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：caagtgctgacccagactccatcccctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaactgccagggcagtcagagtctttataataacaacgccttttcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatgatgcttccactctggcgtctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagtggcgtgcagtgtgcagatgctgccacttactactgtcaaggcgaatttagttgtggtgatgttgattgtattgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:632)。
[0961] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:630的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:640)。
[0962] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:614、SEQ ID NO:616和SEQ ID NO:618的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:601的重链序列或SEQ ID NO:602的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:634、SEQ ID
NO:636和SEQ ID NO:638的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:621的轻
链序列或SEQ ID NO:622的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0963] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:613、SEQ ID NO:615、SEQ ID NO:617和SEQ ID NO:619的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:601的重链序列或SEQ ID NO:602的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:635、SEQ ID NO:637和SEQ ID NO:639的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:621的轻链序列或SEQ ID NO:622的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0964] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:601的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:611；编码SEQ ID NO:602的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:612；编码SEQ ID NO:621的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:631；编码SEQ ID NO:622的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:632；
编码SEQ ID NO:601的重链序列或SEQ ID NO:602的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:614、SEQ ID NO:616和SEQ ID NO:618)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:621的轻链序列
或SEQ ID NO:622的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:634、SEQ ID NO:636和SEQ
ID NO:638)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:601的重链序列或SEQ ID NO:602的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:613、SEQ ID NO:615、SEQ ID NO:617和SEQ ID NO:619)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:621的轻链序列或SEQ ID NO:622的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:635、SEQ ID NO:637和SEQ ID NO:639)的多核苷酸。
[0965] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab16，编码全长Ab16抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:601的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:611和编码SEQ ID NO:621的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:631。
[0966] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab16而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab16或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab16多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0967] 抗体Ab17
[0968] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:641的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcccgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatgattgatgttagtggtagcacgtactacgcggactgggcgaaaggccgactcaccatctccaaaaccccgaccacggtggatctggaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagattgattgacgagcgttcaacttatagttatgcttttgacttgtggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:651)。
[0969] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:642的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcccgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatgattgatgttagtggtagcacgtactacgcggactgggcgaaaggccgactcaccatctccaaaaccccgaccacggtggatctggaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagattgattgacgagcgttcaacttatagttatgcttttgacttgtggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:652)。
[0970] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:650的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:660)。
[0971] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:661的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：caagtgctgacccagactccatcccctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaactgccaggccagtcagagtttttataataacggcgccttttcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctacgatgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtacagtgtggagatgctgccacttactactgtcaaggcgaatttagttgtggtagtgctgattgtgttgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:671)。
[0972] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:662的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：caagtgctgacccagactccatcccctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaactgccaggccagtcagagtttttataataacggcgccttttcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctacgatgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtacagtgtggagatgctgccacttactactgtcaaggcgaatttagttgtggtagtgctgattgtgttgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:672)。
[0973] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:670的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:680)。
[0974] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:654、SEQ ID NO:656和SEQ ID NO:658的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:641的重链序列或SEQ ID NO:642的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:674、SEQ ID
NO:676和SEQ ID NO:678的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:661的轻
链序列或SEQ ID NO:662的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0975] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:653、SEQ ID NO:655、SEQ ID NO:657和SEQ ID NO:659的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:641的重链序列或SEQ ID NO:642的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:673、SEQ ID NO:675、SEQ ID NO:677和SEQ ID NO:679的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:661的轻链序列或SEQ ID NO:662的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0976] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:641的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:651；编码SEQ ID NO:642的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:652；编码SEQ ID NO:661的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:671；编码SEQ ID NO:662的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:672；
编码SEQ ID NO:641的重链序列或SEQ ID NO:642的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:654、SEQ ID NO:656和SEQ ID NO:658)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:661的轻链序列
或SEQ ID NO:662的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:674、SEQ ID NO:676和SEQ
ID NO:678)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:641的重链序列或SEQ ID NO:642的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:653、SEQ ID NO:655、SEQ ID NO:657和SEQ ID NO:659)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:661的轻链序列或SEQ ID NO:662的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:673、SEQ ID NO:675、SEQ ID NO:677和SEQ ID NO:679)的多核苷酸。
[0977] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab17，编码全长Ab17抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:641的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:651和编码SEQ ID NO:661的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:671。
[0978] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab17而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab17或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab17多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0979] 抗体Ab18
[0980] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:681的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagcagctacgacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatgctggtagtgctagcacatggttcgcgagctgggtgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtgggttatagtggttatggttatgatgataatttggacatgtggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg
cctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagg
ggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctcc
gggtaaa(SEQ ID NO:691)。
[0981] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:682的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagcagctacgacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatgctggtagtgctagcacatggttcgcgagctgggtgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtgggttatagtggttatggttatgatgataatttggacatgtggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:692)。
[0982] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:690的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:700)。
[0983] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:701的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctacgatgcatcgaaactggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctggggcacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaccagggttatagtagtagtaatgttgataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:711)。
[0984] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:702的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctacgatgcatcgaaactggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctggggcacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaccagggttatagtagtagtaatgttgataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:712)。
[0985] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:710的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:720)。
[0986] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:694、SEQ ID NO:696和SEQ ID NO:698的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:681的重链序列或SEQ ID NO:682的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:714、SEQ ID
NO:716和SEQ ID NO:718的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:701的轻
链序列或SEQ ID NO:702的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0987] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:693、SEQ ID NO:695、SEQ ID NO:697和SEQ ID NO:699的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:681的重链序列或SEQ ID NO:682的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:713、SEQ ID NO:715、SEQ ID NO:717和SEQ ID NO:719的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:701的轻链序列或SEQ ID NO:702的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0988] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:681的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:691；编码SEQ ID NO:682的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:692；编码SEQ ID NO:701的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:711；编码SEQ ID NO:702的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:712；
编码SEQ ID NO:681的重链序列或SEQ ID NO:682的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:694、SEQ ID NO:696和SEQ ID NO:698)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:701的轻链序列
或SEQ ID NO:702的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:714、SEQ ID NO:716和SEQ
ID NO:718)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:681的重链序列或SEQ ID NO:682的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:693、SEQ ID NO:695、SEQ ID NO:697和SEQ ID NO:699)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:701的轻链序列或SEQ ID NO:702的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:713、SEQ ID NO:715、SEQ ID NO:717和SEQ ID NO:719)的多核苷酸。
[0989] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab18，编码全长Ab18抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:681的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:691和编码SEQ ID NO:701的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:711。
[0990] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab18而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab18或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab18多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[0991] 抗体Ab19
[0992] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:721的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagtaattattggatgggctgggtccgccaggctccaggggaggggctggaatggatcggaaccattagttatgatggtaacacatactacgcgagctgggcaaaaggccgcttcaccatctcccgaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacgaccgaggacacggccatctatttctgtgccacagtcaattatcctgattatagtactggtgcctttaacatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:731)。
[0993] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:722的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagtaattattggatgggctgggtccgccaggctccaggggaggggctggaatggatcggaaccattagttatgatggtaacacatactacgcgagctgggcaaaaggccgcttcaccatctcccgaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacgaccgaggacacggccatctatttctgtgccacagtcaattatcctgattatagtactggtgcctttaacatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:732)。
[0994] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:730的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:740)。
[0995] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:741的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattgataactacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaggctcctgatctattatacatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaatttactgcttattatagtacttatattggagctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:751)。
[0996] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:742的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattgataactacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaggctcctgatctattatacatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaatttactgcttattatagtacttatattggagctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:752)。
[0997] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:750的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:760)。
[0998] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:734、SEQ ID NO:736和SEQ ID NO:738的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:721的重链序列或SEQ ID NO:722的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:754、SEQ ID
NO:756和SEQ ID NO:758的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:741的轻
链序列或SEQ ID NO:742的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[0999] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:733、SEQ ID NO:735、SEQ ID NO:737和SEQ ID NO:739的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:721的重链序列或SEQ ID NO:722的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:753、SEQ ID NO:755、SEQ ID NO:757和SEQ ID NO:759的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:741的轻链序列或SEQ ID NO:742的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1000] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:721的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:731；编码SEQ ID NO:722的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:732；编码SEQ ID NO:741的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:751；编码SEQ ID NO:742的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:752；
编码SEQ ID NO:721的重链序列或SEQ ID NO:722的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:734、SEQ ID NO:736和SEQ ID NO:738)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:741的轻链序列
或SEQ ID NO:742的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:754、SEQ ID NO:756和SEQ
ID NO:758)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:721的重链序列或SEQ ID NO:722的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:733、SEQ ID NO:735、SEQ ID NO:737和SEQ ID NO:739)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:741的轻链序列或SEQ ID NO:742的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:753、SEQ ID NO:755、SEQ ID NO:757和SEQ ID NO:759)的多核苷酸。
[1001] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab19，编码全长Ab19抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:721的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:731和编码SEQ ID NO:741的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:751。
[1002] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab19而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab19或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab19多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[1003] 抗体Ab20
[1004] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:761的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtaactattggatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggaaccattagttatgatggtaacacatactacgcgagcagcgcaaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctacagtcaattatcctgattatagtactggtgcctttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcct
ggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagacc
acgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagc
aggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtc
tccgggtaaa(SEQ ID NO:771)。
[1005] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:762的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtaactattggatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggaaccattagttatgatggtaacacatactacgcgagcagcgcaaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctacagtcaattatcctgattatagtactggtgcctttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:772)。
[1006] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:770的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:780)。
[1007] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:781的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattgataactacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctattatacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaattcactgcttattatagtacttacattggagctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:791)。
[1008] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:782的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattgataactacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctattatacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaattcactgcttattatagtacttacattggagctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(SEQ ID NO:792)。
[1009] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:790的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:800)。
[1010] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:774、SEQ ID NO:776和SEQ ID NO:778的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:761的重链序列或SEQ ID NO:762的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:794、SEQ ID
NO:796和SEQ ID NO:798的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:781的轻
链序列或SEQ ID NO:782的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1011] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:773、SEQ ID NO:775、SEQ ID NO:777和SEQ ID NO:779的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:761的重链序列或SEQ ID NO:762的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:793、SEQ ID NO:795、SEQ ID NO:797和SEQ ID NO:799的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:781的轻链序列或SEQ ID NO:782的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1012] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:761的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:771；编码SEQ ID NO:762的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:772；编码SEQ ID NO:781的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:791；编码SEQ ID NO:782的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:792；
编码SEQ ID NO:761的重链序列或SEQ ID NO:762的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:774、SEQ ID NO:776和SEQ ID NO:778)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:781的轻链序列
或SEQ ID NO:782的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:794、SEQ ID NO:796和SEQ
ID NO:798)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:761的重链序列或SEQ ID NO:762的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:773、SEQ ID NO:775、SEQ ID NO:777和SEQ ID NO:779)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:781的轻链序列或SEQ ID NO:782的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:793、SEQ ID NO:795、SEQ ID NO:797和SEQ ID NO:799)的多核苷酸。
[1013] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab20，编码全长Ab20抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:761的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:771和编码SEQ ID NO:781的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:791。
[1014] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab20而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab20或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab20多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[1015] 抗体Ab21
[1016] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:801的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtacctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatgttagtggtatcacggactacgcgaggtgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagacatattgatagtagtggctgggatggactgggcatctggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttc
tcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:811)。
[1017] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:802的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtacctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatgttagtggtatcacggactacgcgaggtgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagacatattgatagtagtggctgggatggactgggcatctggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:812)。
[1018] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:810的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:820)。
[1019] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:821的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtagctacttaaactggtatcagcagaaactagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctgacatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcagcagacttatggttatagtgatactgataattctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:831)。
[1020] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:822的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtagctacttaaactggtatcagcagaaactagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctgacatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcagcagacttatggttatagtgatactgataattctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:832)。
[1021] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:830的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:840)。
[1022] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:814、SEQ ID NO:816和SEQ ID NO:818的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:801的重链序列或SEQ ID NO:802的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:834、SEQ ID
NO:836和SEQ ID NO:838的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:821的轻
链序列或SEQ ID NO:822的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1023] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:813、SEQ ID NO:815、SEQ ID NO:817和SEQ ID NO:819的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:801的重链序列或SEQ ID NO:802的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:833、SEQ ID NO:835、SEQ ID NO:837和SEQ ID NO:839的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:821的轻链序列或SEQ ID NO:822的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1024] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:801的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:811；编码SEQ ID NO:802的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:812；编码SEQ ID NO:821的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:831；编码SEQ ID NO:822的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:832；
编码SEQ ID NO:801的重链序列或SEQ ID NO:802的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:814、SEQ ID NO:816和SEQ ID NO:818)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:821的轻链序列
或SEQ ID NO:822的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:834、SEQ ID NO:836和SEQ
ID NO:838)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:801的重链序列或SEQ ID NO:802的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:813、SEQ ID NO:815、SEQ ID NO:817和SEQ ID NO:819)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:821的轻链序列或SEQ ID NO:822的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:833、SEQ ID NO:835、SEQ ID NO:837和SEQ ID NO:839)的多核苷酸。
[1025] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab21，编码全长Ab21抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:801的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:811和编码SEQ ID NO:821的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:831。
[1026] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab21而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab21或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab21多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[1027] 抗体Ab23
[1028] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:841的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattcactatcggtcgctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatactcatggtgttaacccagactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaccctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtgggtggttttaatgactactctgacatttggggcccaggcaccctggtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca
tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:851)。
[1029] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:842的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattcactatcggtcgctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatactcatggtgttaacccagactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaccctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtgggtggttttaatgactactctgacatttggggcccaggcaccctggtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:852)。
[1030] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:850的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:860)。
[1031] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:861的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggttatagttatagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:871)。
[1032] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:862的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggttatagttatagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:872)。
[1033] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:870的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:880)。
[1034] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:854、SEQ ID NO:856和SEQ ID NO:858的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:841的重链序列或SEQ ID NO:842的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:874、SEQ ID
NO:876和SEQ ID NO:878的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:861的轻
链序列或SEQ ID NO:862的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1035] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:853、SEQ ID NO:855、SEQ ID NO:857和SEQ ID NO:859的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:841的重链序列或SEQ ID NO:842的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:873、SEQ ID NO:875、SEQ ID NO:877和SEQ ID NO:879的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:861的轻链序列或SEQ ID NO:862的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1036] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:841的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:851；编码SEQ ID NO:842的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:852；编码SEQ ID NO:861的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:871；编码SEQ ID NO:862的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:872；
编码SEQ ID NO:841的重链序列或SEQ ID NO:842的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:854、SEQ ID NO:856和SEQ ID NO:858)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:861的轻链序列
或SEQ ID NO:862的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:874、SEQ ID NO:876和SEQ
ID NO:878)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:841的重链序列或SEQ ID NO:842的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:853、SEQ ID NO:855、SEQ ID NO:857和SEQ ID NO:859)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:861的轻链序列或SEQ ID NO:862的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:873、SEQ ID NO:875、SEQ ID NO:877和SEQ ID NO:879)的多核苷酸。
[1037] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab23，编码全长Ab23抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:841的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:851和编码SEQ ID NO:861的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:871。
[1038] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab23而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab23或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab23多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[1039] 抗体Ab24
[1040] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:881的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcggtcgctactacatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggaatcatctatactcatggtgttaacccagactacgcgagcagcgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtgggtggtttcaatgactactctgacatttggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:891)。
[1041] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:882的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcggtcgctactacatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggaatcatctatactcatggtgttaacccagactacgcgagcagcgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtgggtggtttcaatgactactctgacatttggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:892)。
[1042] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:890的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:900)。
[1043] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:901的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtgagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaacagggttatagttatagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:911)。
[1044] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:902的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtgagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaacagggttatagttatagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(SEQ ID NO:912)。
[1045] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:910的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:920)。
[1046] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:894、SEQ ID NO:896和SEQ ID NO:898的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:881的重链序列或SEQ ID NO:882的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:914、SEQ ID
NO:916和SEQ ID NO:918的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:901的轻
链序列或SEQ ID NO:902的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1047] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:893、SEQ ID NO:895、SEQ ID NO:897和SEQ ID NO:899的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:881的重链序列或SEQ ID NO:882的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:913、SEQ ID NO:915、SEQ ID NO:917和SEQ ID NO:919的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:901的轻链序列或SEQ ID NO:902的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1048] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:881的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:891；编码SEQ ID NO:882的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:892；编码SEQ ID NO:901的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:911；编码SEQ ID NO:902的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:912；
编码SEQ ID NO:881的重链序列或SEQ ID NO:882的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:894、SEQ ID NO:896和SEQ ID NO:898)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:901的轻链序列
或SEQ ID NO:902的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:914、SEQ ID NO:916和SEQ
ID NO:918)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:881的重链序列或SEQ ID NO:882的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:893、SEQ ID NO:895、SEQ ID NO:897和SEQ ID NO:899)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:901的轻链序列或SEQ ID NO:902的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:913、SEQ ID NO:915、SEQ ID NO:917和SEQ ID NO:919)的多核苷酸。
[1049] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab24，编码全长Ab24抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:881的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:891和编码SEQ ID NO:901的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:911。
[1050] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab24而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab24或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab24多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[1051] 抗体Ab25
[1052] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:921的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagtagctatgcaatgggctggttccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatacatttttgctagtggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggagctgaaaatcaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagaggtagtggtgctcgttttttccccaactactttgccatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:931)。
[1053] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:922的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagtagctatgcaatgggctggttccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatacatttttgctagtggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggagctgaaaatcaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagaggtagtggtgctcgttttttccccaactactttgccatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:932)。
[1054] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:930的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:940)。
[1055] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:941的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：caagtgctgacccagactgcatcgtccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcagttgccagtccagtcagagtgttactaataacaacgacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctaccaggcatccaaactggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaaggcagttatagtggtggtatttgtgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:951)。
[1056] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:942的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：caagtgctgacccagactgcatcgtccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcagttgccagtccagtcagagtgttactaataacaacgacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctaccaggcatccaaactggcatctggggtcccatcgcg
gttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccacttac
tactgtcaaggcagttatagtggtggtatttgtgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:952)。
[1057] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:950的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:960)。
[1058] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:934、SEQ ID NO:936和SEQ ID NO:938的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:921的重链序列或SEQ ID NO:922的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:954、SEQ ID
NO:956和SEQ ID NO:958的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:941的轻
链序列或SEQ ID NO:942的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1059] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:933、SEQ ID NO:935、SEQ ID NO:937和SEQ ID NO:939的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:921的重链序列或SEQ ID NO:922的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:953、SEQ ID NO:955、SEQ ID NO:957和SEQ ID NO:959的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:941的轻链序列或SEQ ID NO:942的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1060] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:921的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:931；编码SEQ ID NO:922的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:932；编码SEQ ID NO:941的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:951；编码SEQ ID NO:942的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:952；
编码SEQ ID NO:921的重链序列或SEQ ID NO:922的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:934、SEQ ID NO:936和SEQ ID NO:938)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:941的轻链序列
或SEQ ID NO:942的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:954、SEQ ID NO:956和SEQ
ID NO:958)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:921的重链序列或SEQ ID NO:922的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:933、SEQ ID NO:935、SEQ ID NO:937和SEQ ID NO:939)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:941的轻链序列或SEQ ID NO:942的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:953、SEQ ID NO:955、SEQ ID NO:957和SEQ ID NO:959)的多核苷酸。
[1061] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab25，编码全长Ab25抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:921的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:931和编码SEQ ID NO:941的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:951。
[1062] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab25而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab25或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab25多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[1063] 抗体Ab26
[1064] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:961的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtacctatacaatgaactgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggattcattagtagtagtagtagcatagattatgtgagttgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatttttatgctgattatattggtggtggttatccttacatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:971)。
[1065] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:962的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtacctatacaatgaactgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggattcattagtagtagtagtagcatagattatgtgagttgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatttttatgctgattatattggtggtggttatccttacatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:972)。
[1066] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:970的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:980)。
[1067] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:981的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gccgatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagtagctacttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatggtgcatccaaactgacatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagcaattatgatatttatagttatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:991)。
[1068] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:982的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gccgatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagtagctacttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatggtgcatccaaactgacatctggggtcccatcgcg
gttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttac
tactgtcaaagcaattatgatatttatagttatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:992)。
[1069] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:990的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:1000)。
[1070] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:974、SEQ ID NO:976和SEQ ID NO:978的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:961的重链序列或SEQ ID NO:962的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:994、SEQ ID
NO:996和SEQ ID NO:998的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:981的轻
链序列或SEQ ID NO:982的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多核苷酸
序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1071] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:973、SEQ ID NO:975、SEQ ID NO:977和SEQ ID NO:979的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:961的重链序列或SEQ ID NO:962的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:993、SEQ ID NO:995、SEQ ID NO:997和SEQ ID NO:999的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:981的轻链序列或SEQ ID NO:982的可变轻链序列的构架区(FR或恒定区)；
或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1072] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:961的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:971；编码SEQ ID NO:962的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:972；编码SEQ ID NO:981的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:991；编码SEQ ID NO:982的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:992；
编码SEQ ID NO:961的重链序列或SEQ ID NO:962的可变重链序列的互补决定区(SEQ ID
NO:974、SEQ ID NO:976和SEQ ID NO:978)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:981的轻链序列
或SEQ ID NO:982的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:994、SEQ ID NO:996和SEQ
ID NO:998)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:961的重链序列或SEQ ID NO:962的可变重链序
列的构架区(SEQ ID NO:973、SEQ ID NO:975、SEQ ID NO:977和SEQ ID NO:979)的多核
苷酸；和编码SEQ ID NO:981的轻链序列或SEQ ID NO:982的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:993、SEQ ID NO:995、SEQ ID NO:997和SEQ ID NO:999)的多核苷酸。
[1073] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab26，编码全长Ab26抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:961的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:971和编码SEQ ID NO:981的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:991。
[1074] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab26而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab26或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab26多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[1075] 抗体Ab27
[1076] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1001的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggaggaaccctgacactcacctgcacagcctctggattctccttcagtgacgaccactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctgcagtggatcgcatgcatgtatgttggtagtagtggtgccacttattacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatgattggactagttattatgcgtgggggtattgggccttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactac
aagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggt
ggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctc
cctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:1011)。
[1077] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1002的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：cagtcgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggaggaaccctgacactcacctgcacagcctctggattctccttcagtgacgaccactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctgcagtggatcgcatgcatgtatgttggtagtagtggtgccacttattacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatgattggactagttattatgcgtgggggtattgggccttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:1012)。
[1078] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1010的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:1020)。
[1079] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1021的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gctgacattgtgatgacccagaatccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcgttaatagttggttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagttcctgatctacaaggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtgggattgggacagagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacgtactattgccaatttagtaatagtggtactatttatgggagtggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:1031)。
[1080] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1022的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gctgacattgtgatgacccagaatccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcgttaatagttggttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagttcctgatctacaaggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtgggattgggacagagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacgtactattgccaatttagtaatagtggtactatttatgggagtggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt(SEQ ID NO:1032)。
[1081] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1030的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:1040)。
[1082] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1014、SEQ ID NO:1016和SEQ ID NO:1018的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:1001的重链序列或SEQ ID NO:1002的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:1034、SEQID NO:1036和SEQ ID NO:1038的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:1021的轻链序列或SEQ ID NO:1022的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多
核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1083] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1013、SEQ ID NO:1015、SEQ ID NO:1017和SEQ ID NO:1019的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:1001的重链序列或SEQ ID NO:1002的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID
NO:1033、SEQ ID NO:1035、SEQ ID NO:1037和SEQ ID NO:1039的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:1021的轻链序列或SEQ ID NO:1022的可变轻链序列的构架
区(FR或恒定区)；或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1084] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:1001的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1011；编码
SEQ ID NO:1002的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1012；编码SEQ ID NO:1021的轻
链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1031；编码SEQ ID NO:1022的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1032；编码SEQ ID NO:1001的重链序列或SEQ ID NO:1002的可变重链序列的互补
决定区(SEQ ID NO:1014、SEQ ID NO:1016和SEQ ID NO:1018)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:1021的轻链序列或SEQ ID NO:1022的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:1034、
SEQ ID NO:1036和SEQ ID NO:1038)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:1001的重链序列或SEQ ID NO:1002的可变重链序列的构架区(SEQ ID NO:1013、SEQ ID NO:1015、SEQ ID NO:1017和SEQ ID NO:1019)的多核苷酸；和编码SEQ ID NO:1021的轻链序列或SEQ ID NO:1022
的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:1033、SEQ ID NO:1035、SEQ ID NO:1037和SEQ ID NO:1039)的多核苷酸。
[1085] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab27，编码全长Ab27抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:1001的重链序列的多
核苷酸SEQ ID NO:1011和编码SEQ ID NO:1021的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1031。
[1086] 本发明的另一实施方案涵盖将这些多核苷酸并入表达载体中用于在诸如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞，诸如酵母毕赤酵母)中表达。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)
所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过在全长多核苷酸于适合宿主中表达之后酶消化(例如木瓜蛋白酶)Ab27而产生。在本发明的另一实施方案中，诸如Ab27或其Fab
片段的抗HGF抗体可经由Ab27多核苷酸在诸如CHO、NSO或HEK 293细胞的哺乳动物细胞、
真菌、昆虫或微生物系统(诸如酵母细胞(例如二倍体酵母，诸如二倍体毕赤酵母属)及其它酵母菌株)中表达而产生。适合的毕赤酵母种包括(但不限于)巴斯德毕赤酵母。
[1087] 抗体Ab28
[1088] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码具有针对HGF的结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1041的重链序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctctgcgcaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcct
cccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggga
acgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO:1051)。
[1089] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1042的可变重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctctgcgcaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO:1052)。
[1090] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1050的恒定重链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO:1060)。
[1091] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1061的轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatgaagcatccaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:1071)。
[1092] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1062的可变轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatgaagcatccaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(SEQ ID NO:1072)。
[1093] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码SEQ ID NO:1070的恒定轻链多肽序列的以下多核苷酸序列或者由其组成：acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:1080)。
[1094] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1054、SEQ ID NO:1056和SEQ ID NO:1058的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:1041的重链序列或SEQ ID NO:1042的可变重链序列的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸；和/或SEQ ID NO:1074、SEQID NO:1076和SEQ ID NO:1078的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:1061的轻链序列或SEQ ID NO:1062的可变轻链序列的互补决定区(CDR或高变区)；或这些多
核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的CDR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1095] 在本发明的另一实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1053、SEQ ID NO:1055、SEQ ID NO:1057和SEQ ID NO:1059的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于编码SEQ ID NO:1041的重链序列或SEQ ID NO:1042的可变重链序列的构架区(FR或恒定区)的多核苷酸；和/或SEQ ID
NO:1073、SEQ ID NO:1075、SEQ ID NO:1077和SEQ ID NO:1079的多核苷酸序列中的一者或多者，其对应于SEQ ID NO:1061的轻链序列或SEQ ID NO:1062的可变轻链序列的构架
区(FR或恒定区)；或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码以上所阐述的FR、可变重链和可变轻链序列以及重链和轻链序列中的一者或多者的多核苷酸的组合，包括所有所述多核苷酸。
[1096] 本发明还涵盖包含编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一者或多者的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码具有针对HGF的结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下编码抗体片段的多核苷酸中的一者、两者、三者或三者以上(包括所有)或者由其组成：编码SEQ ID NO:1041的重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1051；编码
SEQ ID NO:1042的可变重链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1052；编码SEQ ID NO:1061的轻
链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1071；编码SEQ ID NO:1062的可变轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1072；编码SEQ ID NO:1041的重链序列或SEQ ID NO:1042的可变重链序列的互补
决定区(SEQ ID NO:1054、SEQ ID NO:1056和SEQ ID NO:1058)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:1061的轻链序列或SEQ ID NO:1062的可变轻链序列的互补决定区(SEQ ID NO:1074、
SEQ ID NO:1076和SEQ ID NO:1078)的多核苷酸；编码SEQ ID NO:1041的重链序列或SEQ ID NO:1042的可变重链序列的构架区(SEQ ID NO:1053、SEQ ID NO:1055、SEQ ID NO:1057和SEQ ID NO:1059)的多核苷酸；和编码SEQ ID NO:1061的轻链序列或SEQ ID NO:1062
的可变轻链序列的构架区(SEQ ID NO:1073、SEQ ID NO:1075、SEQ ID NO:1077和SEQ ID NO:1079)的多核苷酸。
[1097] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含具有针对HGF的结合特异性的编码Fab(抗原结合片段)片段的多核苷酸或者由其组成。关于抗体Ab28，编码全长Ab28抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码SEQ ID NO:1041的重链序列的多
核苷酸SEQ ID NO:1051和编码SEQ ID NO:1061的轻链序列的多核苷酸SEQ ID NO:1071。
[1098] 在一个实施方案中，本发明涉及经分离的多核苷酸，其包含编码抗HGF VH抗体氨基酸序列的多核苷酸，所述抗HGF VH抗体氨基酸序列选自SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:692、SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:812、SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:892、SEQ ID NO:932、SEQ ID NO:972、SEQ ID NO:1012、SEQ ID NO:1052；或编码其变体的多核苷酸，其中至少一个构架残基(FR残基)已经存在于兔抗HGF抗体VH多肽中相应位置处的氨基酸取代或保守氨基酸取代。
[1099] 在另一实施方案中，本发明涉及经分离的多核苷酸，其包含编码抗HGF VL抗体氨基酸的多核苷酸序列，所述抗HGF VL抗体氨基酸选自SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:672、SEQ ID NO:712、SEQ ID NO:752、SEQ ID NO:792、SEQ ID NO:832、SEQ ID NO:872、SEQ ID NO:912、SEQ ID NO:952、SEQ ID NO:992、SEQ ID NO:1032或SEQ ID NO:1072；或编码其变体的多核苷酸序列，其中至少一个构架残基(FR残基)已经存在于兔抗HGF抗体VL多肽中相应位置处的氨基酸取代或保守氨基酸取代。
[1100] 在另一实施方案中，本发明涉及一个或多个异源多核苷酸，其包含编码以下各项中所含多肽的序列：SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:282和SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:382、SEQ ID NO:402和SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:442和SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:522和SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:562和SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:602和SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:642和SEQ ID NO:662、SEQ ID NO:682和SEQ ID NO:702、SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:742、SEQ ID NO:762和SEQ ID NO:782、SEQ ID NO:802和SEQ ID NO:822、SEQ ID NO:842和SEQ ID NO:862、SEQ ID NO:882和SEQ ID NO:902、SEQ ID NO:922和SEQ ID NO:942、SEQ ID NO:962和SEQ ID NO:982、SEQ ID NO:1002和
SEQ ID NO:1022、和SEQ ID NO:1042和SEQ ID NO:1062。
[1101] 在另一实施方案中，本发明涉及经分离的多核苷酸，其表达含有源自根据本发明的抗HGF抗体的至少一个CDR多肽的多肽，根据本发明的抗HGF抗体诸如Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28，其中所述表达的多肽单独特异性结合HGF或当与表达含有源自以下抗HGF抗体的至少一个CDR多肽的多肽的
另一多核苷酸序列联合表达时特异性结合HGF，其中所述至少一个CDR是选自以下VL或
VH多肽中所含那些CDR：SEQ ID NO:2、22、42、62、82、102、122、142、162、182、202、222、242、
262、282、302、322、342、362、382、402、422、442、462、482、502、522、542、562、582、602、622、
642、662、682、702、722、742、762、782、802、822、842、862、882、902、922、942、962、982、1002、
1022、1042和1062。更具体来说，所述至少一个CDR包含SEQ ID NO:4、6、8、24、26、28、44、
46、48、64、66、68、84、86、88、104、106、108、124、126、128、144、146、148、164、166、168、184、
186、188、204、206、208、224、226、228、244、246、248、264、266、268、284、286、288、304、306、
308、324、326、328、344、346、348、364、366、368、384、386、388、404、406、408、424、426、428、
444、446、448、464、466、468、484、486、488、504、506、508、524、526、528、544、546、548、564、
566、568、584、586、588、604、606、608、624、626、628、644、646、648、664、666、668、684、686、
688、704、706、708、724、726、728、744、746、748、764、766、768、784、786、788、804、806、808、
824、826、828、844、846、848、864、866、884、886、888、904、906、908、924、926、928、944、946或
948、964、966、968、984、986或988、1004、1006、1008、1024、1026或1028、1044、1046、1048、
1064、1066或1068。
[1102] 还涵盖包含所述多核苷酸的宿主细胞和载体。
[1103] 本发明还涵盖包含编码如本文中所阐述的可变重链和轻链多肽序列以及个别互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列的载体，以及包含所述载体序列的宿主细胞。在本发明的一个实施方案中，宿主细胞为酵母细胞。在本发明的另一实施方案中，酵母宿主细胞属于毕赤酵母属。
[1104] 抗HGF活性
[1105] 本发明的具有针对HGF的结合特异性的抗HGF抗体及其片段还可通过其针对HGF的结合强度或其亲和力进行描述。在本发明的一个实施方案中，本发明的具有针
对HGF的结合特异性的抗HGF抗体及其片段以小于或等于以下的解离常数(KD)结合至
-7 -7 -8 -8 -9 -9 -10 -10 -11 -11 -12
HGF：5×10 、10 、5×10 、10 、5×10 、10 、5×10 、10 、5×10 、10 、5×10 、10-12、-13 -13 -14 -15 -15
5×10 、10 、5×10-14、10 、5×10 或10 。
[1106] 优选地，抗HGF抗体及其片段以小于或等于5×10-10的解离常数结合HGF。在本发明的另一实施方案中，本发明的具有针对HGF的结合特异性的抗HGF抗体及其片段结合至线性或构象HGF表位。
[1107] 在本发明的另一实施方案中，本发明的具有针对HGF的结合特异性的抗HGF抗体-4 -1 -5 -1 -5 -1 -6 -1 -6 -1 -7 -1 -7 -1
及其片段以小于或等于10 S 、5×10 S 、10 S 、5×10 S 、10 S 、5×10 S 或10 S 的
解离速率结合至HGF。
[1108] 在本发明的另一实施方案中，本发明的具有针对HGF的结合特异性的抗HGF抗体及其片段(包括具有上文所述的结合亲和力或解离常数的那些抗体及其片段)抑制或阻断
至少一种HGF相关生物活性。术语“HGF生物活性”当在本文中使用时是指HGF的任何促有丝分裂、促运动或促形态形成活性或由于HGF结合至HGF受体而出现的任何活性。具体来
说，本发明抗体和抗体片段可用于抑制或阻断HGF相关细胞增殖、侵袭、分散、转移、血管生成、纤维化和C-met或HGF受体活化。
[1109] 术语“HGF受体或c-met活化”是指HGF受体二聚化或HGF受体诱导的酪氨酸激酶活性。HGF受体活化可由于HGF结合至HGF受体而发生，但或者可独立于任何HGF结合至
HGF受体而发生。HGF生物活性例如可在促肝细胞生长的体外或体内测定中测定，或更优选地诸如下文实施例12中所公开的方案，使用4mBr-5细胞。原始培养物中的成年大鼠肝细
胞可用于测试HGF对肝细胞增殖的影响。或者，根据本发明的HGF抗体拮抗剂的作用可在
适用于测试其它类型的表达HGF受体的细胞中HGF诱导DNA合成的能力的测定中测定，所
述细胞诸如貂肺细胞或人乳腺上皮细胞且如下文实施例中所述。DNA合成可例如通过测量将3H-胸苷并入至DNA中来分析。HGF受体拮抗剂的有效性可通过其阻断3H-胸苷增殖和
并入至DNA中的能力来测定。HGF拮抗剂的作用还可在动物模型中体内测试，尤其为下文所公开的肿瘤异种移植模型。此外，根据本发明的抗HGF抗体或片段对c-met活化的影响可
诸如下文实施例中所述进行评估。
[1110] 在本发明的另一实施方案中，本发明的具有针对HGF的结合特异性的抗HGF抗体及其片段的抗HGF活性展现出预防、改善或减轻与HGF相关的疾病和病症的症状或者治疗
所述疾病和病症的抗HGF活性。与HGF相关的疾病和病症的非限制性实例阐述在下文中。
[1111] B细胞筛选和分离
[1112] 在一个实施方案中，本发明涵盖制备且分离抗原特异性B细胞纯系群体，其可用于分离至少一种HGF抗原特异性细胞，其可用于产生具有针对所要HGF抗原的特异性
的针对HGF的单克隆抗体，或对应于此类抗体的核酸序列。所述抗原特异性B细胞纯系
群体的制备和分离方法教示在例如颁予Carvalho-Jensen等人的美国专利公开案第US
2007/0269868号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。所述抗原特异性B细胞纯系群体的制备和分离方法还教示在本文中的实施例中。通过尺寸或密度“浓缩”细胞群体的方法在此项技术中为已知的。参见例如美国专利5,627,052。除通过抗原特异性浓缩细胞群体之外还可使用这些步骤。
[1113] 使抗体人源化的方法
[1114] 在另一实施方案中，本发明涵盖用于使抗体重链和轻链人源化的方法。用于使可施加至抗HGF抗体的抗体重链和轻链人源化的方法教示在例如颁予Olson等人的美国专利申请公开案第US 2009/0022659号和颁予Garcia-Martinez等人的美国专利第7,935,340
号中，所述专利的公开内容各自以其全文引用的方式并入本文中。
[1115] 抗体及其片段的产生方法
[1116] 在另一实施方案中，本发明涵盖抗HGF抗体及其片段的产生方法。自能胜任交配的酵母的多倍体、优选二倍体或四倍体菌株分泌的抗HGF抗体及其片段的产生方
法教示在例如颁予Olson等人的美国专利申请公开案第US 2009/0022659号中和颁予
Garcia-Martinez等人的美国专利第7,935,340号中，所述专利的公开内容各自以其全文
引用的方式并入本文中。用于制备抗体的优选酵母为毕赤酵母属，且更优选为巴斯德毕赤酵母。然而，根据本发明的抗体可能还可在其它酵母中制备，诸如酵母科的其它能胜任交配的酵母，其包括阿斯霉属；类盘酵母属属；固囊酵母属；德巴利酵母属；德克酵母属；假囊酵母属；伊萨酵母属；Kazachstania属；克鲁维酵母属；柯达酵母属；娄德罗菌属；管囊酵母属；毕赤酵母属；酵母属；子囊酵母属；四盾酵母属；有孢圆酵母属；拟威尔酵母属；和接合酵母属。可能适用于制备根据本发明的抗体蛋白质的其它类型的酵母包括耶氏酵母属；红冬孢酵母属；念珠菌属；汉逊酵母属；线黑粉酵母属；锁掷酵母属；布勒掷孢酵母属；白冬孢酵母属和线黑粉菌属。
[1117] 抗体的其它产生方法已为一般技术者所熟知。举例而言，嵌合抗体的产生方法目前在此项技术中众所周知(参见例如颁予Cabilly等人的美国专利第
4,816,567 号；Morrison 等 人 ,P.N.A.S.USA,81:8651-55(1984)；Neuberger,M.S. 等人,Nature,314:268-270(1985)；Boulianne,G.L.等人,Nature,312:643-46(1984)，所述专利的公开内容各自以其全文引用的方式并入本文中)。
[1118] 类似地，人源化抗体的其它产生方法目前在此项技术中众所周知(参见例如颁予Queen等人的美国专利第5,530,101号、美国专利第5,585,089号、美国专利第5,693,762号和美国专利第6,180,370号；颁予Winter的美国专利第5,225,539号和美国专利第
6,548,640号；颁予Carter等人的美国专利第6,054,297号、美国专利第6,407,213号
和美国专利第6,639,055号；颁予Adair的美国专利第6,632,927号；Jones,P.T.等
人 ,Nature,321:522-525(1986)；Reichmann,L. 等 人 ,Nature,332:323-327(1988)；
Verhoeyen,M等人,Science,239:1534-36(1988)，所述参考文献的公开内容各自以其全文引用的方式并入本文中)。
[1119] 本发明的具有HGF结合特异性的抗体多肽还可通过使用一般技术者众所周知的常规技术构建含有编码抗体重链的操纵子和DNA序列的表达载体来产生，其中编码抗体特异性所需CDR的DNA序列源自非人细胞来源，优选为兔B细胞来源，而编码所述抗体链的其余部分的DNA序列源自人细胞来源。
[1120] 第二表达载体是使用一般技术者众所周知的相同常规手段产生，所述表达载体含有编码抗体轻链的操纵子和DNA序列，其中编码抗体特异性所需CDR的DNA序列源自非人细胞来源，优选为兔B细胞来源，而编码抗体链的其余部分的DNA序列源自人细胞来源。
[1121] 通过一般技术者众所周知的常规技术将表达载体转染至宿主细胞中，从而产生经转染的宿主细胞，所述经转染的宿主细胞通过一般技术者众所周知的常规技术培养，产生所述抗体多肽。
[1122] 宿主细胞可与上文所述的两个表达载体共转染，第一表达载体含有编码操纵子和轻链衍生多肽的DNA且第二载体含有编码操纵子和重链衍生多肽的DNA。两个载体含有不同可选标记，但优选地实现大体上相同的重链和轻链多肽的表达。或者，可使用单一载体，所述载体包括编码重链和轻链多肽两者的DNA。重链和轻链的编码序列可包含cDNA、基因组DNA或两者。
[1123] 可能可用于表达本发明抗体多肽的宿主细胞可包括细菌细胞，诸如大肠杆菌；或真核细胞，诸如巴斯德毕赤酵母；其它酵母细胞；真菌、昆虫细胞；哺乳动物细胞和植物细胞。在本发明的一个实施方案中，出于此目的，定义明确类型的哺乳动物细胞可为诸如骨髓瘤细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系、NSO细胞系或HEK 293细胞系。
[1124] 可构建载体的通用方法、产生宿主细胞所需的转染方法和自所述宿主细胞产生抗体多肽所需的培养方法皆包括常规技术。虽然用于产生抗体的细胞系优选为哺乳动物细胞系，但或者可使用任何其它适合细胞系，诸如细菌细胞系，诸如源自大肠杆菌的菌株；或酵母细胞系。
[1125] 类似地，抗体多肽在产生之后即可根据此项技术中的标准程序纯化，诸如交叉流过滤、硫酸铵沉淀、亲和力管柱色谱及其类似技术。
[1126] 本文所述的抗体多肽还可用于设计且合成将适用于与本发明的抗体多肽相同的治疗应用的肽或非肽模拟物。参见例如Saragobi等人,Science,253:792-795(1991)，其内容以全文引用的方式并入本文中。
[1127] 筛选测定
[1128] 本发明还包括经设计以帮助鉴别患者中与HGF相关的疾病和病症的筛选测定，展现HGF相关疾病或病症的症状。
[1129] 在一些实施方案中，抗体用作诊断工具。抗体可用于测定样品和/或受试者中所存在的HGF的量。如本领域技术人员将了解，此类抗体不必为中和抗体。在一些实施方案中，诊断抗体不为中和抗体。在一些实施方案中，诊断抗体结合至与中和抗体所结合的表位不同的表位。在一些实施方案中，两种抗体不彼此竞争。
[1130] 在一些实施方案中，本文中所公开的抗体用于或提供于检测哺乳动物组织或细胞中的HGF的测定试剂盒和/或方法中，以便筛选/诊断与HGF含量变化相关的疾病或病症。所述试剂盒包括结合HGF的抗体和用于表明抗体与HGF结合(若存在)和任选地存在的HGF
蛋白质含量的构件。用于表明抗体的存在的各种构件均可使用。举例而言，可将荧光团、其它分子探针或酶连接至抗体且可以各种方式观测抗体的存在。此类病症的筛选方法可涉及使用试剂盒，或简单地说使用所公开的抗体中的一者且测定所述抗体是否结合至样品中的HGF。如本领域技术人员将了解，高或较高含量的HGF将促使较大量的抗体结合至样品中的HGF。因此，抗体结合程度可用于确定样品中HGF的多少。HGF的量大于预定量(例如未患
有HGF相关病症者将具有的量或变化)的受试者或样品的特征可为患有HGF介导病症。在
一些实施方案中，向施用他汀的受试者施用所述抗体，以便确定他汀是否影响受试者中HGF的量。
[1131] 本发明还涉及一种体内成像方法，其检测表达HGF的细胞的存在，所述方法包括施用诊断有效量的诊断组合物。所述体内成像适用于例如检测表达HGF的细胞或器官或使其成像，且可适用作设计有效癌症治疗方案的规划方案的一部分。治疗方案可包括例如辐射、化学疗法、细胞因子疗法、基因疗法和抗体疗法以及抗HGF抗体或其片段中的一者或多者。
[1132] 本发明进一步提供一种用于检测本发明的抗HGF抗体结合至HGF的试剂盒。具体来说，所述试剂盒可用于检测可与本发明的抗HGF抗体特异性反应的HGF或其免疫活性
片段的存在。所述试剂盒还可包括结合至底物的抗体、可与抗原反应的二级抗体和用于检测二级抗体与抗原的反应的试剂。此类试剂盒可为ELISA试剂盒且可包括底物、一级和二级抗体(适当时)和任何其它所需试剂，诸如如本文所述的可检测部分、酶底物和颜色试
剂。诊断试剂盒还可呈免疫印迹试剂盒形式。诊断试剂盒还可呈化学发光试剂盒(Meso
Scale Discovery,Gaithersburg,MD)形式。诊断试剂盒还可为基于镧系元素的检测试剂盒(PerkinElmer,San Jose,CA)。
[1133] 熟练的临床医生将了解，生物样品包括(但不限于)血清、血浆、尿液、唾液、粘液、胸膜液、滑液和脊髓液。
[1134] 改善或减轻与HGF和/或HGF/HGFR(C-met)相互相用和/或c-met活化相关的疾病和病症的症状或治疗或预防所述疾病和病症的方法
[1135] 本文所述的抗HGF抗体或其片段基于其结合和功能性质较适用于改善或减轻与HGF相关的疾病和病症的症状，或治疗或预防所述疾病和病症，所述疾病和病症包括与HGF/HGF-R相互相用和HGF相关的c-met活化相关的那些疾病和病症。本文所述的抗HGF
抗体或其片段以及组合还可以治疗有效量以下文较详细描述的药物组合物形式向需要治
疗与HGF相关的疾病和病症的患者施用。
[1136] 在本发明的一个实施方案中，本文所述的抗HGF抗体或其片段适用于改善或减轻以下疾病和病症的非限制性清单的症状，或治疗或预防所述疾病和病症：癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌(小细胞或非小细胞)、结肠和结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤、黑素瘤、肉瘤、白血病；淋巴瘤；和儿童或成人的脑部肿瘤(例如胶质母细胞瘤)；黄斑变性；阿尔茨海默氏病；和疟疾感染。在一个优选实施方案中，所述疾病选自癌症或黄斑变性。
[1137] 在本发明的另一实施方案中，本发明提供本发明的抗HGF抗体在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。在本发明的另一实施方案中，本发明提供本发明的核酸在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。
[1138] 在本发明的另一实施方案中，本发明提供本发明的表达载体在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。在本发明的另一实施方案中，本发明提供本发明的宿主细胞在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。在本发明的另一实施方案中，本发明提供本发明的制品在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。
[1139] 在另一方面中，本发明提供本发明的试剂盒在制备用于治疗和/或预防治疗疾病的药物中的用途，所述疾病诸如癌症、肿瘤、细胞增生性病症、免疫(诸如自体免疫性)病症和/或血管生成相关病症。
[1140] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供适用于调整与HGF/c-met信号传导轴调节异常相关的病情的方法和组合物。HGF/c-met信号传导路径涉及多种生物和生理功能，包括例如细胞增殖和血管生成。因此，在一个方面中，本发明提供一种方法，所述方法包括向受试者施用本发明的抗体。在一个方面中，本发明提供一种抑制c-met活化细胞增殖的方法；所述方法包括使细胞或组织与有效量的本发明抗体接触，藉此抑制与c-met活化相关的细胞增殖。在另一方面中，本发明提供一种治疗受试者中与c-met活化调节异常相关的病理学病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明抗体，藉此治疗所述病状。在另一方面中，本发明提供一种抑制表达c-met或肝细胞生长因子或两者的细胞的生长的方法，所述方法包括使所述细胞与本发明抗体接触，藉此引起所述细胞生长的抑制。在一个实施方案中，所述细胞经不同细胞表达的HGF接触(例如经由旁分泌作用)。在另一方面中，本发明提供一种治疗学上治疗患有包含表达c-met或肝细胞生长因子或两者的细胞的癌性肿瘤的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明抗体，藉此有效地治疗所述哺乳动物。在一个实施方案中，所述细胞经不同细胞表达的HGF接触(例如经由旁分泌作用)。在另一方面中，本发明提供一种用于治疗或预防与c-met或肝细胞生长或两者的表达或活性增加相关的细胞增生性病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明抗体，藉此有效地治疗或预防所述细胞增生性病症。在一个实施方案中，所述增生性病症为癌症。在另一方面中，本发明提供一种用于抑制细胞生长的方法，其中所述细胞的生长至少部分地取决于c-met或肝细胞生长因子或两者的生长增强作用，所述方法包括使所述细胞与有效量的本发明抗体接触，藉此抑制所述细胞的生长。在一个实施方案中，所述细胞经不同细胞表达的HGF接触(例如经由旁分泌作
用)。
[1141] 在另一方面中，本发明提供一种治疗学上治疗哺乳动物中的肿瘤的方法，其中所述肿瘤的生长至少部分地取决于c-met或肝细胞生长因子或两者的生长增强作用，所述方法包括使所述细胞与有效量的本发明抗体接触，藉此有效地治疗所述肿瘤。在一个实施方案中，所述细胞经不同细胞表达的HGF接触(例如经由旁分泌作用)。
[1142] 本发明方法可用于治疗其中拮抗HGF或HGF/c-met相互相用为治疗学上有利的任何适合的病理学状态，例如与HGF/c-met信号传导路径调节异常相关的细胞和/或组织。在一个实施方案中，本发明方法所靶向的细胞为癌细胞。举例而言，癌细胞可为选自由以下组成的组的细胞：乳腺癌细胞、结肠直肠癌细胞、肺癌细胞、乳头状癌细胞(例如甲状腺的乳头状癌细胞)、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、子宫颈癌细胞、中枢神经系统癌细胞、骨原性肉瘤细胞、肾癌细胞、肝细胞癌细胞、膀胱癌细胞、胃癌细胞、头颈部鳞状癌瘤细胞、黑素瘤细胞和白血病细胞。在一个实施方案中，本发明方法所靶向的细胞为过度增生性和/或增生性细胞。在一个实施方案中，本发明方法所靶向的细胞为发育异常细胞。在另一实施方案中，本发明方法所靶向的细胞为转移性细胞。
[1143] 本发明方法可还包括附加治疗步骤。举例而言，在一个实施方案中，一种方法还包括使所靶向的细胞和/或组织(例如癌细胞)暴露于辐射治疗或化学治疗剂的步骤。
[1144] 如所指出，c-met活化为一项重要的生物过程，其调节异常导致诸多病理学病状。因此，在本发明方法的一个实施方案中，所靶向的细胞(例如癌细胞)为相比于相同组织来源的正常细胞而言c-met活化增强的细胞。在一个实施方案中，本发明方法引起所靶向的细胞死亡。举例而言，与本发明拮抗剂接触可促使细胞对c-met路径中的信号无能，导致细胞死亡。
[1145] c-met活化调节异常(且因此信号传导调节异常)可由多种细胞变化引起，包括例如HGF(c-met的同源配体)和/或c-met本身的过表达。因此，在一些实施方案中，本发
明方法包括靶向某一细胞，其中相比于相同组织来源的正常细胞，c-met或肝细胞生长因子或两者经所述细胞(例如癌细胞)更充分表达。表达c-met的细胞可通过各种来源的HGF
调节，即以自分泌或旁分泌方式。举例而言，在本发明方法的一个实施方案中，所靶向的细胞经不同细胞中表达(例如经由旁分泌作用)的肝细胞生长因子接触/结合。所述不同细
胞可具有相同或不同的组织来源。在一个实施方案中，所靶向的细胞经所述靶向细胞本身(例如经由自分泌作用/环)表达的HGF接触/结合。C-met活化和/或信号传导还可独
立于配体发生。因此，在本发明方法的一个实施方案中，所靶向的细胞中的c-met活化独立于配体发生。
[1146] 经本发明的抗HGF抗体或片段治疗的病症包括将受益于用根据本发明的抗HGF抗体或片段或其使用方法治疗的任何病状。此病状包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论的病症的那些病理学病状。本文中欲治疗的病症的非限制性实例包括恶性和良性肿瘤；非白血病和淋巴性恶性肿瘤；神经元、神经胶质、星形胶质细胞、下丘脑及其它腺性、巨噬细胞、上皮细胞、基质和囊胚腔病症；和炎症、免疫及其它血管生成相关病症。
如先前所指出，根据本发明可治疗的细胞增生性病症包括与异常细胞增殖的一些程度相关的病症。在一个实施方案中，细胞增生性病症为癌症。
[1147] 所述癌症的特定实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌、肺的鳞状癌瘤、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌瘤、唾液腺癌瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌瘤和各种类型的头颈癌。
[1148] 可用本发明的抗HGF抗体或片段治疗的另一类病症包括涉及血管生成调节异常的那些病症。这些病症包括非赘生性和赘生性病状两者。赘生性病状包括(但不限于)以
上所述的那些癌症。非赘生性病症包括(但不限于)不合需要或异常的肥大、关节炎、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病性斑、类肉瘤病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑、糖尿病性及其它增生性视网膜病变，包括早产儿视网膜病变、晶状体后纤维组织增生、新生血管性青光眼、年龄相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、角膜新血管生成、角膜移植新血管生成、角膜移植排斥反应、视网膜/脉络膜新血管生成、眼角新血管生成(虹膜红变)、眼部新生血管性疾病、血管再狭窄、动静脉畸形(AVM)、脑膜瘤、血管瘤、血管纤维瘤、甲状腺增生(包括格雷夫斯氏病)、角膜及其它组织移植、慢性炎症、肺部炎症、急性肺损伤/ARDS、败血症、原发性肺高血压、恶性肺积液、脑水肿(例如与急性中风/闭锁性头部损伤/创伤相关)、滑膜
炎症、RA中的血管翳形成、骨化性肌炎、肥厚性骨形成、骨关节炎(OA)、难治性腹水、多囊性卵巢疾病、子宫内膜异位、第3间隔体液疾病(胰腺炎、腔室综合征、烧伤、肠病)、子宫纤维瘤、早产、慢性炎症，诸如IBD(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肾同种异体移植排斥反应、炎症性肠道疾病、肾病综合征、不合需要或异常的组织大量生长(非癌症)、嗜血性关节、肥厚性疤痕、抑制头发生长、奥斯勒-韦伯综合征、化脓性肉芽肿瘤晶状体后纤维组织增生、硬皮病、沙眼、血管粘附、滑膜炎、皮炎、子痫前症、腹水、心包积液(诸如与心包炎相关的心包积液)和肋膜积液。
[1149] 在优选实施方案中，HGF的抗体与用于治疗各种癌症的一种或多种其它治疗剂或治疗方案一起使用。在某些实施方案中，HGF的抗体与一种或多种特定治疗剂一起使用以治疗或预防疟疾。在某些实施方案中，HGF的特异性抗体与一种或多种特定治疗剂一起使用以治疗或预防增生性糖尿病性视网膜病变。在某些实施方案中，鉴于病状和所需治疗程度，可施用两种、三种或三种以上药剂。在某些实施方案中，所述药剂可通过包含在同一制剂中一起提供。在某些实施方案中，所述药剂和HGF的特异性结合剂可通过包含在同一制剂中一起提供。在某些实施方案中，所述药剂可单独地配制且通过包含在治疗试剂盒中一起提供。在某些实施方案中，所述药剂和HGF的特异性结合剂可单独地配制且通过包含在治疗试剂盒中一起提供。在某些实施方案中，所述药剂可单独地提供。
[1150] 本发明方法可适用于改善和/或治疗涉及异常血管生成的疾病或病状。如本文所用的“异常血管生成”是指不发生于诸如发育、生殖、伤口愈合等正常生物过程中的血管生成。在一些实施方案中，可使用本发明方法减少的血管生成可通过选自由以下组成
的组的因子刺激：血管内皮生长因子(VEGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)、脂多糖
(LPS)、表皮生长因子(EGF)、白介素-6(IL-6)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNFalpha)、肝细胞生长因子(HGF)及其组合。
[1151] 因为血管生成涉及各种病理过程，所以本发明方法可适用于治疗和/或改善以下疾病，诸如癌症(包括转移性癌症)、眼部新血管生成(诸如黄斑变性)、炎症疾病(诸如关节炎)等。
[1152] 肿瘤通常取决于新血管的形成以便持续生长和/或发展癌转移。因此，本发明方法可适用于改善和/或治疗肿瘤。可施用氯毒素剂的受试者可患有开始转移或已经转移的肿瘤。受试者可患有一种或多种癌转移。在一些实施方案中，肿瘤和/或癌转移的尺寸减小。
[1153] 在一些实施方案中，受试者罹患其特征为脉络膜新生血管的病状或疾病或具有罹患所述病状或疾病的风险。此类病状包括(但不限于)黄斑变性、近视、眼部创伤、弹性假黄瘤及其组合。
[1154] 黄斑变性为65岁和更年长的美国人视力丧失和失明的主要病因。黄斑变性通常以年龄相关的形式发生(通常称作AMD或ARMD)，但还会发生青少年的黄斑变性。在AMD/
ARMD中，黄斑为造成急剧的中央视力退化的视网膜的一部分。黄斑变性通常诊断为干性
(非新生血管性)或湿性(新生血管性)。在干性黄斑变性中，称为脉络膜小疣的淡黄色斑
点开始自大部分围绕黄斑的退化组织的沉积物或碎片累积。中央视力通常较少逐渐地发生且不如湿性黄斑变性中视力丧失那般严重。
[1155] 如“新生血管性”名称所表明，湿性黄斑变性的特征为新血管生长异常，例如在黄斑上生长。此类新血管可在视网膜下生长，血液和体液渗漏。此类渗漏导致感光视网膜细胞永久性损伤，所述细胞死亡且在中央视力中产生盲点。湿性黄斑变性可进一步分成两类。在湿性黄斑变性的隐性形式中，在视网膜下生长的新血管不显著且渗漏较不明显，通常产生较不严重的视力下降。在湿性黄斑变性的典型形式中，血管生长和结疤具有极其清楚、可描绘的轮廓，其可在视网膜下观测到。经典湿性黄斑变性也称为经典脉络膜新生血管且通常导致更严重的视力丧失。
[1156] 假定血管生成在湿性黄斑变性中的作用，其包含诸多AMD/ARMD情况，本发明方法可适用于治疗和/或改善此类病症。湿性黄斑变性的当前疗法涉及血管生成抑制剂，诸如LucentisTM、MacugenTM和/或VisudyneTM，任选地与光动力疗法(PDT)组合以靶向特定细胞的药物。还使用光凝固法来治疗湿性黄斑变性，其中使用较高能量激光束以在具有异常血管的视网膜区域中产生小烧伤。
[1157] 在一些实施方案中，受试者罹患湿性黄斑变性和/或年龄相关的黄斑变性。在罹患湿性黄斑变性的受试者中，受试者可遭受隐性或经典形式。在一些实施方案中，氯毒素剂引起现有新生血管消退。在一些实施方案中，氯毒素剂预防新血管萌发。在某些实施方案中，氯毒素剂与湿性黄斑变性的其它治疗组合，诸如光凝固法、具有其它血管生成抑制剂的治疗、光动力疗法等。
[1158] 上述意欲为其中施用根据本发明的抗HGF抗体或片段可为治疗学上有利的例示性疾病和病状。
[1159] 施用
[1160] 在本发明的一个实施方案中，本文所述的抗HGF抗体或其HGF结合片段以及所述抗体或抗体片段的组合以每公斤受体受试者的体重约0.1与10.0mg之间的浓度向受试者
施用。在本发明的一个优选实施方案中，本文所述的抗HGF抗体或其HGF结合片段以及所
述抗体或抗体片段的组合以每公斤受体受试者的体重约0.4mg的浓度向受试者施用。在本发明的一个优选实施方案中，本文所述的抗HGF抗体或其HGF结合片段以及所述抗体或抗
体片段的组合以每二十六周一次或小于每二十六周一次，诸如每十六周一次或小于每十六周一次、每八周一次或小于每八周一次，或每四周一次或小于每四周一次的频率向受体受试者施用。
[1161] 一般技术者将能够经由例如通过本文中的公开内容和以下各者中的教示内容所指导的常规实验来确定施用的有效剂量和频率：Goodman,L.S.,Gilman,A.,Brunton,L.
L.,Lazo,J.S. 和 Parker,K.L.(2006).Goodman&Gilman's the pharmacological basis of therapeutics.New York:McGraw-Hill；Howland,R.D.,Mycek,M.J.,Harvey,R.
A.,Champe,P.C. 和 Mycek,M.J.(2006).Pharmacology.Lippincott's illustrated
reviews.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins； 和 Golan,D.E.(2008).
Principles of pharmacology:the pathophysiologic basis of drug therapy.
Philadelphia,Pa.[等]:Lippincott Williams&Wilkins。
[1162] 在本发明的另一实施方案中，本文所述的抗HGF抗体或其HGF结合片段以及所述抗体或抗体片段的组合以医药制剂形式向受试者施用。
[1163] “药物组合物”是指适用于向哺乳动物施用的化学或生物组合物。此类组合物可经特别配制用于经由多种途径中的一种或多种施用，所述途径包括(但不限于)经颊、表皮(epicutaneous)、硬膜外、吸入、动脉内、心脏内、脑室内、皮内、肌肉内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内、鞘内、静脉内、经口、肠胃外、经由灌肠剂或栓剂经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经粘膜。另外，可借助于注射、粉剂、液体、凝胶、滴剂或其它施用手段进行施用。
[1164] 在本发明的一个实施方案中，本文所述的抗HGF抗体或其HGF结合片段以及所述抗体或抗体片段的组合可任选地与一种或多种活性剂组合施用。此类活性剂包
括镇痛剂、退热剂、消炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗细胞因子剂。活性剂包括TNF-α、
IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、IFN-α、IFN-γ、BAFF、CXCL13、IP-10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝细胞生长因子(HGF)、铁调素的激动剂、拮抗剂和调节剂，包括针对上述中的任一者具反应性的抗体，和针对其受体中的任一者具反应性的抗体。活性
剂还包括2-芳基丙酸、醋氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemetacin)、乙酰水杨酸
(阿司匹林(Aspirin))、阿氯芬酸(Alclofenac)、阿明洛芬(Alminoprofen)、阿莫西林
(Amoxiprin)、氨基安替比林(Ampyrone)、芳基烷酸、阿扎丙酮(Azapropazone)、贝诺酯(Benorylate)/贝诺酯(Benorilate)、苯噁洛芬(Benoxaprofen)、溴芬酸(Bromfenac)、
卡洛芬(Carprofen)、塞来昔布(Celecoxib)、水杨酸胆碱镁、氯非宗(Clofezone)、COX-2抑制剂、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(Diclofenac)、二氟尼柳(Diflunisal)、屈噁昔康(Droxicam)、乙柳酰胺(Ethenzamide)、依托度酸
(Etodolac)、依托考昔(Etoricoxib)、菲斯胺(Faislamine)、芬那酸(fenamic acid)、
芬布芬(Fenbufen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟芬那酸(Flufenamic acid)、氟诺
洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、异丁普生
(Ibuproxam)、吲哚美辛(Indometacin)、吲哚洛芬(Indoprofen)、酮保泰松(Kebuzone)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、酮洛酸(Ketorolac)、氯诺昔康(Lornoxicam)、洛索洛芬
(Loxoprofen)、罗美昔布(Lumiracoxib)、水杨酸镁、甲氯芬那酸(Meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)、美洛昔康(Meloxicam)、安乃近(Metamizole)、水杨酸甲
酯、莫非布宗(Mofebutazone)、萘丁美酮(Nabumetone)、萘普生(Naproxen)、N-芳基
邻胺基苯甲酸、奥沙美辛(Oxametacin)、奥沙普秦(Oxaprozin)、昔康类(Oxicams)、羟
布宗(Oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(Parecoxib)、非那宗(Phenazone)、苯基丁氮酮、
苯基丁氮酮、吡罗昔康(Piroxicam)、吡洛芬(Pirprofen)、普鲁芬(profen)、丙谷美辛
(Proglumetacin)、吡唑烷衍生物、罗非考昔(Rofecoxib)、双水杨酸酯、水杨酰胺、水杨酸盐、磺吡酮、舒林酸(Sulindac)、舒洛芬(Suprofen)、替诺昔康(Tenoxicam)、噻洛芬酸(Tiaprofenic acid)、托芬那酸(Tolfenamic acid)、托美丁(Tolmetin)和伐地考昔
(Valdecoxib)。抗生素包括阿米卡星(Amikacin)、氨基糖苷类(Aminoglycoside)、阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄西林、安莎霉素类(Ansamycin)、胂凡纳明(Arsphenamine)、阿奇霉素(Azithromycin)、阿洛西林(Azlocillin)、氨曲南(Aztreonam)、杆菌肽(Bacitracin)、碳头孢烯(Carbacephem)、碳青霉烯类(Carbapenem)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、
头孢克洛(Cefaclor)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢
噻吩(Cefalothin)、头孢噻吩(Cefalotin)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢唑林
(Cefazolin)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢吡肟(Cefepime)、
头孢克肟(Cefixime)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢西丁
(Cefoxitin)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢罗齐(Cefprozil)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布坦(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢吡普(Ceftobiprole)、头孢
曲松(Ceftriaxone)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头胞菌素类(Cephalosporin)、氯霉素
(Chloramphenicol)、西司他汀(Cilastatin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、克拉霉素
(Clarithromycin)、克林霉素(Clindamycin)、氯唑西林(Cloxacillin)、粘菌素、复方新诺明(Co-trimoxazole)、达福普汀(Dalfopristin)、地美环素(Demeclocycline)、双氯
西林(Dicloxacillin)、地红霉素(Dirithromycin)、多利培南(Doripenem)、多西环素
(Doxycycline)、依诺沙星(Enoxacin)、厄他培南(Ertapenem)、红霉素(Erythromycin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、氟氯西林(Flucloxacillin)、磷霉素(Fosfomycin)、呋喃唑
酮(Furazolidone)、梭链孢酸、加替沙星(Gatifloxacin)、格尔德霉素(Geldanamycin)、庆大霉素(Gentamicin)、糖肽类、除莠霉素(Herbimycin)、亚胺培南(Imipenem)、
异烟肼(Isoniazid)、卡那霉素(Kanamycin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、林可
霉素(Lincomycin)、利奈唑胺(Linezolid)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氯碳头孢
(Loracarbef)、大环内酯类、磺胺米隆(Mafenide)、美罗培南(Meropenem)、甲氧西
林(Meticillin)、甲硝哒唑(Metronidazole)、美洛西林(Mezlocillin)、二甲胺四环
素(Minocycline)、单酰胺菌素类(Monobactams)、莫西沙星(Moxifloxacin)、莫匹罗
星(Mupirocin)、萘夫西林(Nafcillin)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、
呋喃妥因(Nitrofurantoin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、苯
唑西林(Oxacillin)、土霉素(Oxytetracycline)、巴龙霉素(Paromomycin)、青霉素
(Penicillin)、青霉素类、哌拉西林(Piperacillin)、平板霉素(Platensimycin)、多粘菌素B(Polymyxin B)、多肽(Polypeptide)、百浪多息(Prontosil)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、喹诺 酮 类(Quinolone)、奎奴 普 丁(Quinupristin)、利福 平(Rifampicin)、利 福
平(Rifampin)、罗 红 霉素(Roxithromycin)、大 观霉 素(Spectinomycin)、链 霉 素
(Streptomycin)、磺乙酰胺、磺胺甲噻二唑、氨苯磺氨(Sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异噁唑(Sulfisoxazole)、磺胺类、替考拉宁(Teicoplanin)、泰利霉素(Telithromycin)、四环素(Tetracycline)、四环素类、替卡西林(Ticarcillin)、磺甲硝咪唑(Tinidazole)、托普霉素(Tobramycin)、三甲氧苄二氨嘧啶(Trimethoprim)、
三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)、醋竹桃霉素
(Troleandomycin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)和万古霉素(Vancomycin)。活性剂还包
括醛固酮(Aldosterone)、倍氯米松(Beclometasone)、倍他米松(Betamethasone)、皮
质类固醇(Corticosteroid)、皮质醇(Cortisol)、乙酸可的松(Cortisone acetate)、
乙酸去氧皮质酮(Deoxycorticosterone acetate)、地塞米松(Dexamethasone)、乙酸氟
氢可的松(Fludrocortisone acetate)、糖皮质激素类(Glucocorticoids)、氢化可的松
(Hydrocortisone)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、泼尼松龙(Prednisolone)、泼尼松(Prednisone)、类固醇(Steroid)和曲安西龙(Triamcinolone)。还涵盖这些活性剂的任何适合组合。
[1165] “医药赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”为载体，通常为液体，在其中配制活性治疗剂。在本发明的一个实施方案中，活性治疗剂为本文所述的人源化抗体或其一个或多个片段。赋形剂一般不向制剂提供任何药理学活性，但其可提供化学和/或生物稳定性且释放特性。例示性制剂可见于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19
版,Grennaro,A.编,1995中，其以引用的方式并入本文中。
[1166] 如本文所用的“药学上可接受的载体”或“赋形剂”包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。在一个实施方案中，载体适用于肠胃外施用。或者，载体可适用于静脉内、腹膜内、肌肉内或舌下施用。药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。此类介质和药剂在医药学活性物质中的用途在此项技术中众所周知。除非任何常规介质或药剂与活性化合物不相容，否则考虑将其用于本发明的药物组合物中。还可将补充活性化合物并入所述组合物中。
[1167] 药物组合物通常必须在制备和储存条件下无菌且稳定。本发明涵盖药物组合物以冻干形式存在。组合物可配制为溶液、微乳液、脂质体或适于高药物浓度的其它有序结构。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)的溶剂或分散介质及其适合混合物。本发明还涵盖在药物组合物中包含稳定剂。例如，可通过使用包衣(诸如卵磷脂)、通过维持所需粒度(在分散液的情况下)和通过使用界面活性剂来维持适当的流动性。
[1168] 在诸多情况下，组合物中将优选包括等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠。通过使组合物中包括延迟吸收的物质(例如单硬脂酸盐和明胶)，可得到可注射组合物的延长吸收。此外，碱性多肽可以延时释放制剂形式，例如以包括缓释聚合物的组合物形式配制。活性化合物可用将保护化合物免遭迅速释放的载体制备，诸如控制释放制剂，包括植入物和微胶囊化递送系统。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸类、聚乙醇酸共聚物(PLG)。制备此类制剂的诸多方法为本领域技术人员所已知。
[1169] 关于所述实施方案中的每一者，可通过各种剂型施用所述化合物。涵盖一般本领域技术人员已知的任何生物可接受剂型及其组合。此类剂型的实例包括(但不限于)可复原粉剂、酏剂、液体、溶液、悬浮液、乳液、粉剂、颗粒、粒子、微粒、可分散颗粒、扁囊剂、吸入剂、气溶胶吸入剂、贴片、粒子吸入剂、植入物、贮存植入物、可注射剂(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)、输液及其组合。
[1170] 本发明的各种所说明的实施方案的以上描述并不意欲为详尽的或将本发明限于所公开的确切形式。提出下文实施例以便进一步提供一般技术者如何制备且使用本发明的完整的公开内容和描述，且并不意欲限制本发明的范围。已试图确保关于所用数目(例如量、温度、浓度等)的准确性但应允许一些实验误差和偏差。除非另有指示，否则份数为重量份；分子量为平均分子量；温度以摄氏度计；且压力为在大气压下或接近大气压。
[1171] 提出下文实施例以便进一步提供一般技术者如何制备且使用本发明的完整的公开内容和描述，且并不意欲限制本发明的范围。已试图确保关于所用数目(例如量、温度、浓度等)的准确性但应允许一些实验误差和偏差。除非另有指示，否则份数为重量份；分子量为平均分子量；温度以摄氏度计；且压力为在大气压下或接近大气压。
实施例
[1172] 实施例1产生浓缩的抗原特异性B细胞抗体培养物
[1173] 抗体组是通过使传统抗体宿主动物免疫以利用对所关注的靶抗原的天然免疫反应得到。通常，用于免疫的宿主为兔或其它宿主，其使用类似成熟过程产生抗体且提供具有相当多样性(例如表位多样性)的产生抗原特异性B细胞的抗体群体。初始抗原免疫可使
用完全弗氏佐剂(CFA)来执行，且随后用不完全佐剂实现增强免疫。在免疫之后约50-60
天，优选在第55天，测试抗体效价，且若确定效价适宜则开始抗体选择(ABS)过程。ABS开始的两个关键准则为多克隆血清中的强力抗原识别和功能修饰活性。
[1174] 抗体选择效价评估
[1175] 为鉴别且表征结合至huHGF的抗体，通过ELISA测试含有抗体的溶液。简单地说，将涂有中性链亲和素的板(Thermo Scientific)在室温下用ELISA缓冲液(0.1mg/mL BSA，1×PBS pH 7.4，0.002％Tween 20和0.005％叠氮化钠)阻断1小时。随后在室温下用
1□g/mL生物素化huHGF于ELISA缓冲液中的溶液涂覆所述板1小时。此后继之以洗涤步
骤(3×，使用PBS加0.05％Tween 20)并且用ELISA缓冲液第二次阻断。随后将重组抗体
添加至所述板上且在室温下孵育1小时，且随后用PBS/Tween溶液洗涤3次。为了显色，将抗兔Fc-HRP(ELISA缓冲液中的1:5000稀释液)添加至所述孔上且在室温下孵育45分钟。
在用PBS/Tween溶液3次洗涤步骤之后，使用TMB底物使所述板显色3分钟，使用0.5M HCl
停止且在450nm下读取。
[1176] 在确定阳性抗体效价时，杀死动物且分离出B细胞来源。这些来源包括：脾脏、淋巴结、骨髓和周边血液单核细胞(PBMC)。产生单细胞悬浮液，且洗涤细胞悬浮液以使其适宜低温长期储存。随后通常冷冻所述细胞。
[1177] 为开始抗体鉴别过程，将小部分冷冻细胞悬浮液解冻、洗涤且置放在组织培养基中。随后将这些悬浮液与用于产生动物免疫反应的生物素化形式抗原混合，且使用
Miltenyi磁珠细胞选择方法恢复抗原特异性细胞。使用链霉亲和素珠粒执行特异性增浓。
恢复浓缩群体且进行特异性B细胞分离的下一阶段。
[1178] 实施例2：产生含有纯系抗原特异性B细胞的培养物
[1179] 根据实施例1产生的浓缩B细胞随后以每孔不同细胞密度涂在96孔微量滴定板中。一般来说，此密度为每组10个板中每孔50、100、250或500个细胞。使培养基补充4％活化兔T细胞条件培养基以及50K冷冻照射EL4B饲养细胞。这些培养物不受干扰静置5-7
天，届时收集含有分泌抗体的上清液且在单独测定环境中评估目标性质。使剩余上清液保持完好，且在-70℃下冷冻所述板。在这些条件下，培养过程通常致使孔含有混合细胞群体，所述混合细胞群体包含抗原特异性B细胞的纯系群体，即单一孔将仅含有所要抗原的特异性单一单克隆抗体。
[1180] 实施例3：筛选抗体上清液中具有所要特异性和/或功能性质的单克隆抗体
[1181] 源自含有根据实施例2产生的纯系抗原特异性B细胞群体的孔的含抗体上清液首先使用ELISA方法筛检抗原识别。此包括选择性抗原固定(例如通过涂有链霉亲和素的板
捕捉生物素化抗原)、非特异性抗原板涂覆，或者经由抗原累积策略(例如选择性抗原捕捉继之以结合配偶体添加以产生异聚蛋白质-抗原复合物)。随后任选地在严格地取决于配
体的功能修饰测定中测试抗原阳性孔上清液。一个此类实例为体外蛋白质-蛋白质相互相用测定，其再造抗原配体与重组受体蛋白质的天然相互相用。或者，采用具配体依赖性且易于监测的基于细胞的反应(例如增殖反应)。显示明显抗原识别和效能的上清液视为阳性
孔。源自初始阳性孔的细胞随后过渡到抗体恢复阶段。
[1182] 实施例4：恢复单一的具有所要抗原特异性的产生抗体的B细胞
[1183] 如下文实施例中所公开将抗原特异性B细胞(根据实施例2或3产生)分离且用于克隆抗体序列。所述细胞可立即使用或速冻于eppendorf PCR管中储存在-80℃下直至
开始抗体序列恢复为止。
[1184] 实施例5：自抗原特异性B细胞分离抗体序列
[1185] 使用基于组合RT-PCR的方法自根据实施例4产生的单一经分离的B细胞或自根据实施例2获得的纯系B细胞群体分离的抗原特异性B细胞恢复抗体序列。设计引物以在
目标免疫球蛋白基因(重链和轻链)的保守区和恒定区(诸如兔免疫球蛋白序列)中退火，
且使用两步巢式PCR恢复步骤来获得抗体序列。分析各孔扩增子的恢复和尺寸完整性。将初始重链和轻链扩增子片段随后克隆至表达载体中且转化至细菌中以便质粒繁殖和产生。
针对序列特征选择集落。
[1186] 实施例6：重组产生具有所要抗原特异性和/或功能性质的单克隆抗体
[1187] 确定含有单一单克隆抗体的各孔的正确全长抗体序列且制备小规模纯化DNA。此DNA随后用于转染哺乳动物细胞以产生重组全长抗体。测试粗抗体产物的抗原识别和功能性质以证实重组抗体蛋白质中所发现的初始特性。适当时，完成大规模短暂性哺乳动物转染，且经由蛋白A亲和性色谱法纯化抗体。使用标准方法(例如表面等离子共振或生物膜层干涉法)评估KD以及在效能测定中评估IC50。
[1188] 实施例7：制备结合HuHGF的抗体
[1189] 通过使用本文所述的抗体选择方案，产生抗体收集体，其包括展现HGF的强力功能拮抗的那些抗体。抗体阐明各种HGF表位且因此可提供靶向先前鉴别的HGF表位的抗体的适用替代物或辅助所述抗体。
[1190] 实施例8：本发明重组表达抗HGF抗体的ELISA反应性
[1191] 为表征本发明重组表达抗体结合至人HGF的能力，通过ELISA测试含抗体溶液。所有孵育均在室温下完成，但涂覆除外。简单地说，Immulon 4Hbx板(Thermo Scientific)用含有HGF(R&D Systems,目录号#294-HGN/CF)的溶液(1μg/mL PBS溶液)涂覆，在4℃
下隔夜。HGF涂覆板随后在洗涤缓冲液(PBS,0.05％Tween-20)中洗涤三次。随后使用阻
断溶液(PBS,0.5％鱼皮明胶)阻断所述板约一小时。随后移除阻断溶液且所述板随后用待测试的抗体稀释系列孵育约一小时。在此孵育结束时，用洗涤缓冲液洗涤所述板三次且用含有二级抗体的溶液(过氧化酶缀合的亲和纯化F(ab')2片段山羊抗人IgG、Fc片段特异
性(Jackson Immunoresearch))进一步孵育约45分钟且洗涤三次。此时，将底物溶液(TMB过氧化酶底物，BioFx)在暗处孵育3至5分钟。通过添加含有HCl的溶液(0.5M)停止反
应且在450nm下在读板仪中读取所述板。
[1192] 根据本发明的抗体(即如本文所述测定的Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27和Ab28)的ELISA反应性包含在图1-27中。
[1193] 实施例9：测定本发明重组表达抗HGF抗体的亲和力常数
[1194] 测定亲和力常数
[1195] 使用Fab片段测定Ab8和Ab10的结合亲和力。对于Ab12，使用全长抗体。使用固定木瓜蛋白酶(Thermo/Pierce)按照制造商的说明书执行木瓜蛋白酶消化。简单地说，在37℃下在温和摇动下，在含有半胱氨酸/HCl的缓冲液中用固定木瓜蛋白酶孵育经纯化
的抗体。通过获取等分试样且使用SDS-PAGE分析重链裂解来监测消化。为停止反应，旋出固定木瓜蛋白酶且使用50mM Tris pH 7.5洗涤且过滤。通过使用MabSelectSure(GE)管
柱移除未消化的全长抗体和Fc片段。
[1196] 使用生物膜层干涉法(BLI)在Octet QK(ForteBio)上评估单克隆抗体和抗体片段对HGF的结合亲和力。生物素化抗体或抗体片段固定(1μg/mL，持续500秒)至链霉亲
和素(SA)生物传感器的表面上。使用在1×动力学缓冲液(NaCl 0.0138M；KCl 0.00027M；
0.1mg/mL BSA，0.002％Tween和0.005％叠氮化钠；pH 7.4，购自ForteBio)中制备的人
HGF稀释系列(R&D Systems，目录号#294-HGN/CF)来查询抗体。使用多种浓度的抗原(介
于约80ng/mL至640ng/mL范围内)。在Octet分析软件(v3.1ForteBio)下，使用15分钟
的结合时间和35分钟的解离时间，使用1:1朗缪尔(Langmuir)结合模型来拟合个别传感
器数据。
[1197] 如上所述测定的Ab8、Ab10和Ab12对人-HGF的动力学结合值包含在下表中。
[1198]kd(1/s) ka(1/Ms) KD(pM)
Ab8 4.55E-05 3.73E+05 150
Ab10 5.13E-05 2.05E+05 250
Ab12 3.73E-05 2.76E+05 140
[1199] 实施例10：本发明重组表达抗HGF抗体的抗肿瘤活性
[1200] 体内评估
[1201] 为研究抗HGF抗体的抗肿瘤功效、抗HGF抗体的能力，使用皮下植入U-87MG人神经胶质瘤异种移植模型。使五周龄无胸腺NCr/nu/nu小鼠适应16天且随后通过皮下注射
来自体外细胞培养的U-87MG人神经胶质瘤细胞(ATCC，HTB-14，批号1653122)接种。各小鼠接受再悬浮于0.2mL MEM伊格尔培养基(Eagles media)中的2千万(2×107)个U-87MG
神经胶质瘤细胞。用Beckman Coulter VI CELL XR细胞计数器和活力分析仪测定细胞计数和活力。肿瘤植入当天表示为第0天。使肿瘤重量达到162-294mg(尺寸为162-294mm3)，
随后开始治疗。植入足够数目的小鼠以便选择重量变化尽可能窄的肿瘤用于在治疗起始当天(肿瘤植入之后第18天，表示为SD)的试验。选择肿瘤尺寸变化恰当的那些动物，将其
分至各个治疗组，以便中值肿瘤重量在治疗第一天尽可能地彼此接近。
[1202] 药物治疗
[1203] 关于对应于图28和29的抗肿瘤和存活数据，各组由十只动物组成。所有测试化合物均通过腹膜内(ip)注射施用，以10mg/kg/注射的剂量每四天注射两次，持续五周
(Q4D×2/5周)。
[1204] 关于分别对应于图30与31；和32与33的抗肿瘤和存活数据，各组再次由十只动物组成。所有测试化合物均通过腹膜内(ip)注射施用，以10mg/kg/注射的剂量每四天注
射两次，持续五周(Q4D×2/5周)。
[1205] 关于对应于图34和35的抗肿瘤和存活数据，各组再次由十只动物组成。所有测试化合物均通过腹膜内(ip)注射施用，每四天注射两次，持续五周(Q4D×2/5周)。Ab8和
Ab10的剂量为30、10或2.5mg/kg/注射。阴性对照抗体的剂量为30mg/kg/注射。
[1206] 肿瘤测量结果和体重
[1207] 测量皮下肿瘤且每周在开始第一次治疗当天对动物称重两次。通过测径规测量3
(mm)且使用椭球体公式：L×W2/2＝mm测定肿瘤体积，其中L和W是指各测量下所收集的
3
较大和较小垂直尺寸。此公式还用于计算肿瘤重量，假定单位密度(1mm＝1mg)。
[1208] 研究持续时间
[1209] 关于对应于图28和29的数据，在肿瘤植入46天后终止体内研究。使发现垂死的任何动物或其肿瘤达到4,000mg、形成溃疡的或被抛弃的任何动物安乐死，随后终止研究。图28提供在所述方案之后获得的皮下U-87MG神经胶质瘤对用阴性对照抗体、Ab10或
Ab12(10mg/kg/注射)治疗的反应。图29提供在所述方案之后获得的用阴性对照抗体或
Ab10或Ab12(10mg/kg/注射)治疗的皮下U-87MG神经胶质瘤的存活比例曲线。
[1210] 关于对应于图30与31和32与33的抗肿瘤和存活数据，在肿瘤植入之后79天终止体内研究。使发现垂死的任何动物或其肿瘤达到4,000mg、形成溃疡的或被抛弃的任何动物安乐死，随后终止研究。图30提供皮下U-87MG神经胶质瘤对用递增剂量的Ab8(10、
2.5和0.25mg/kg/注射)和阴性对照抗体(10mg/kg/注射)治疗的反应。图31提供用递
增剂量的Ab8(10、2.5和0.25mg/kg/注射)或阴性对照抗体(10mg/kg/注射)治疗的皮下
U-87MG神经胶质瘤的存活比例曲线。
[1211] 图32提供皮下U-87MG神经胶质瘤对用递增剂量的Ab10(10、2.5和0.25mg/kg/注射)或阴性对照抗体(10mg/kg/注射)治疗的反应。图33提供用递增剂量的Ab10(10、
2.5和0.25mg/kg/注射)或阴性对照抗体(10mg/kg/注射)治疗的皮下U-87MG神经胶质
瘤的存活比例曲线。
[1212] 关于对应于图34和35的数据，在肿瘤植入80天后终止体内研究。使发现垂死的任何动物或其肿瘤达到4,000mg、形成溃疡的或被抛弃的任何动物安乐死，随后终止研究。
图34提供在前述方案之后获得的皮下U-87MG神经胶质瘤对用递增剂量的Ab28(30、10和
2.5mg/kg/注射)或阴性对照抗体(30mg/kg/注射)治疗的反应。图35提供在前述方案
之后获得的用递增剂量的Ab28(30、10和2.5mg/kg/注射)或阴性对照抗体(30mg/kg/注
射)治疗的皮下U-87MG神经胶质瘤的存活比例曲线。
[1213] 实施例11：通过本发明重组表达抗HGF抗体抑制c-met磷酸化
[1214] c-met受体具有若干磷酸化位点，其具有独特功能。Y1003在近膜结构域中且补充c-Cbl蛋白质，其涉及受体的泛素化。其据称为阴性调节位点。Y1234/35为主要位点。
需要激酶活性和生物功能，诸如运动性和形态发生。Y1349和Y1356充当蛋白质样PI3K和
PLC-γ的对接位点。
[1215] 为研究Ab8抑制人HGF指导Met磷酸化的能力，如下进行抗磷酸化Met蛋白质印迹。使用0.25％胰蛋白酶(Hyclone,Logan,Utah)分离先前维持在含有10％
FBS(Hyclone,Victoria,Australia)的生长培养基(F-12K,#30-2004,ATCC Manassas,VA.)中的前列腺癌PC-3细胞(CRL-1435,ATCC,Manassas,VA.)的汇合培养物，且将其以500,000个细胞/孔的密度接种于6孔板中。在37℃下孵育隔夜之后，移除生长培养基且使细胞在
无FBS的培养基中血清饥饿隔夜。通过在37℃下在15ml圆锥形管中的不含血清的培养
基中孵育100nM抗体和1.25nM HGF(Gibco Life Sciences，目录号PH60254)1小时，随后
添加至细胞中，在37℃下再孵育10分钟，移除培养基，用冷PBS冲洗且用补充有蛋白酶抑制剂混合物(蛋白酶抑制剂，目录号1836170,Roche,Indianapolis,IN.加10mM NaF)、磷
酸酶抑制剂混合物1(目录号P-2850,Sigma,St.Louis,MO.)和磷酸酶抑制剂混合物2(目
录号P-5726,Sigma,St.Louis,MO)的Tris溶解缓冲液(目录号R6OTX-2,Meso Scale
Discovery,Gaithersburg,MD)进行细胞溶解，测定Ab8或阴性对照抗体对人HGF依赖性
Met磷酸化的抑制。自6孔板刮下细胞溶菌液且使其在冰上孵育的同时通过23g针5次。
将约20μg总蛋白质加样至4-12％Bis-tris Nupage凝胶(Invitrogen,Carlsbad,CA)上，
随后经由iblot(Invitrogen,Carlsbad,CA)转移。用含3％BSA的TBS溶液在室温下在温
和震荡下阻断硝化纤维膜1小时且在4℃下于含有3％BSA的TBS+0.1％Tween-20溶液
中用以下抗体(Cell Signaling Technologies,Beverly,Mass)中的一者孵育隔夜：磷酸
化Met(Y1234/35)兔mAb(目录号3129,Cell Signaling Technologies,Beverly,Mass)、
磷酸化Met(Y1349)兔mAb(目录号3133,Cell Signaling Technologies,Beverly,Mass)、
GAPDH XP兔mAb(目录号5174,Cell Signaling Technologies,Beverly,Mass)或亲和力纯
化兔抗磷酸化HGF R/c-met(Y1003)抗体(目录号AF4059,R&D Systems,Minneapolis,MN)。
随后在PBS+0.05％Tween-20中冲洗硝化纤维膜3次且在室温下在含有1:10,000稀
释的过氧化酶缀合的亲和纯化山羊抗兔特异性IgG、Fc片段(#111-035-046,Jackson
Immunoresearch,West Grove,PA)的3％BSA、TBS+0.1％Tween-20+0.01％SDS中孵育2小
时。随后如上所述冲洗3次。最后，使用SuperSignal West Pico化学发光底物且暴露于
X射线膜使所述细胞膜显色5分钟。图36中的结果示出了使用PC-3细胞(前列腺癌)通
过Ab8抑制c-met的人HGF驱动磷酸化Y1234/35、Y1003和Y1349。本文中的数据示出了
Ab8展示出抑制所有位点处的人HGF依赖性Met磷酸化，而阴性对照不更改c-met磷酸化。
[1216] 实施例12：本发明重组表达抗HGF抗体对细胞增殖的影响
[1217] 增殖测定
[1218] 分析根据本发明的抗HGF抗体对体外细胞增殖的影响。在这些实验中，4mBr-5细胞(恒河猴支气管上皮细胞系)自ATCC获得且用于表征通过多种抗体制剂抑制HGF驱动细胞增殖。4mBr-5细胞为在暴露于表皮生长因子(EGF)或HGF时增殖的因子依赖性细胞
系。
[1219] 4mBr-5细胞生长于补充有10％FBS和50ng/ml重组人EGF(Gibco LifeTechnologies)的汉姆氏(Ham's)F-12K培养基中。用0.25％胰蛋白酶处理所述细胞，用
PBS洗涤两次且再悬浮于补充有2.5％FBS(测定培养基)的汉姆氏F-12K培养基中。使
用Invitrogen的Countess自动化细胞计数器测定细胞密度。使用每孔100μl，将细胞以
200,000个细胞/ml接种至透明底黑色壁96孔板(Costar)中且孵育隔夜。在10μg/ml阴
性对照抗体存在下孵育补充有100ng/ml HGF(Gibco Life Sciences，目录号PH60254)的
测定培养基或将其在37℃下孵育1小时。移除培养基且用单独测定培养基替换，所述测定培养基随后用100ng/ml HGF或在各种抗体存在下孵育的100ng/ml HGF补充。一式三份
地进行所有条件。使细胞增殖48小时。移除培养基且用PBS洗涤细胞两次。在37℃下用
4μg/ml钙黄绿素AM(Invitrogen)孵育细胞30分钟且使用激励/发射最大值490/520nm
在Molecular Devices SpectraMax M2上进行荧光读数。
[1220] 图37-50分别含有这些实验的结果。如本文中所示，根据本发明的不同抗HGF抗体(Ab1、Ab2、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab14、Ab19、Ab21、Ab23、Ab24、Ab25和Ab28)抑制
4mBr-5细胞的增殖。
[1221] 实施例13：通过本发明重组表达抗HGF抗体抑制细胞侵袭
[1222] 细胞侵袭测定
[1223] 测试根据本发明的抗HGF抗体对细胞侵袭的影响。在这些实验中，DBTRG细胞(人胶质母细胞瘤细胞系)自ATCC获得且在补充有10％FBS、L-谷氨酰胺(Hyclone)和非必需氨基酸(Hyclone)的RPMI-160中培养。在下部腔室中用0.75ml不含血清的RPMI-1640且
在插入物中用0.5ml不含血清的RPMI-1640来水合生长因子减少的Matrigel侵袭腔室(24
孔板，BD Biosciences)。在37℃下孵育腔室2小时。自腔室和0.75ml不含血清的RPMI
1640两者中移除培养基，所述RPMI 1640补充有0.1％BSA和10ng/ml HGF或用2μg/ml
阴性对照抗体或Ab8在37℃下预孵育30分钟的10ng/ml HGF。一式两份地进行所有条件。
使用EDTA自补充有PBS的板移出DBTRG细胞，通过离心使其成球粒且用PBS洗涤两次。随
后使用0.5ml不含血清的培养基以20,000个细胞/ml的细胞密度将细胞添加至插入腔室
中。在37℃下孵育腔室24小时。孵育之后，自插入物移除培养基且用棉拭移除非侵袭细
胞。固定插入物且使用Diff-Quick染色试剂盒(源)染色。自插入物移出细胞膜，风干且
通过显微镜计数侵袭细胞。如图39中所示，Ab8完全阻断DBTRG Matrigel侵袭而阴性对
照抗体对细胞侵袭无影响。
[1224] 结论
[1225] 本文描述新颖抗HGF抗体和抗体片段、核酸、其组合物及其使用方法，尤其当以单一疗法或与其它疗法或活性剂组合形式使用时治疗适应症。虽然本文中所公开的实施方案是优选的，但本领域技术人员应了解，本领域技术人员可在本文中进行各种替代、修改、变化或改变，其意欲通过以下权利要求涵盖。
[1226] 本发明的各种所说明的实施方案的以上描述并不意欲为详尽的或将本发明限于所公开的确切形式。虽然本文中出于说明性目的描述本发明的特定实施方案和实施例，但如相关领域技术人员将认识到，在本发明的范围内各种等效修改为可能的。本文所提供的本发明教示可适用于除上文所述实施例以外的其它目的。
[1227] 根据以上详细描述，可对本发明作出这些及其它改变。一般来说，在以下权利要求中，所用术语不应理解为将本发明限于本说明书和权利要求中所公开的特定实施方案。因此，本发明不受公开内容的限制，但实际上本发明的范围完全由以下权利要求所决定。
[1228] 本发明可以除以上描述和实施例中特定描述的那些方式以外的方式来实践。根据以上教示，本发明的诸多修改和变化为可能的，且因此，在所附权利要求的范围内。
[1229] 与获得抗原特异性B细胞纯系群体的方法相关的某些教示内容公开于2006年5月19日提交的美国临时专利申请案第60/801,412号中，其公开内容以其全文引用的方式
并入本文中。
[1230] 与源自兔的单克隆抗体的人源化和优选序列修改以维持抗原结合亲和力相关的某些教示内容公开于2008年5月21日提交的名为“Novel Rabbit Antibody Humanization Methods and Humanized Rabbit Antibodies”的国际申请案第PCT/US 2008/064421号中，对应于国际公开第WO/2008/144757号，其公开内容以其全文引用的方式并入本文中。
[1231] 与使用能胜任交配的酵母和相应方法产生抗体或其片段相关的某些教示内容公开于2006年5月8日提交的美国专利申请案第11/429,053号(美国专利申请公开案第US
2006/0270045号)中，其公开内容以其全文引用的方式并入本文中。
[1232] 某些HGF抗体多核苷酸和多肽公开于随附本专利申请案归档的序列表中，且所述序列表的公开内容以其全文引用的方式并入本文中。
[1233] 发明背景、详述和实施例中所引用的各文献(包括专利、专利申请案、杂志文章、摘要、手册、书籍或其它公开内容)的整个公开内容以其全文引用的方式并入本文中。
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