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冻干方法和由此获得的产品

阅读:952发布:2021-04-13

专利汇可以提供冻干方法和由此获得的产品专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且一种冻干方法,包含将物质溶于所述物质的一种或多种 溶剂 中形成溶液;通过将溶液与物质的非溶剂混合使所述的物质至少部分从溶液中析出,非溶剂可与所用的溶剂或溶剂系统混合,并且其中所述的非溶剂在 冷冻干燥 条件下挥发。另外,对于疏 水 性和/或亲脂性物质,抗溶剂可以省略。溶剂中物质的溶液可以直接冷冻干燥。对于亲水性物质,冻干剂可随后用典型的水性稀释剂重构。疏水性和或亲脂性物质开始可以用丙二醇和/或聚乙二醇重构形成高浓度的溶液,并进一步以英脱利匹特、 血浆 、血清或者甚至 全血 稀释剂来稀释使用。,下面是冻干方法和由此获得的产品专利的具体信息内容。

1、一种冻干物质的方法,包含:
(a)将所述的物质溶解于所述物质的溶剂中形成溶液;或者制备 物质的浆液并且调节pH溶解药物形成溶液;
(b)向所述溶液加入所述物质的非溶剂,非溶剂与所述的溶剂混 合使所述物质至少部分从所述的溶液中析出,并且其中所述的非溶剂在 冷冻干燥条件下挥发;
(c)冷冻步骤(b)的产物得到冷冻产物;以及
(d)真空干燥步骤(c)的冷冻产物得到冻干剂。
2、权利要求1的方法,其中所述的物质是亲性的,并且所述的 非溶剂选自5-7元杂环系统,该杂环系统具有1-3个杂原子,其中杂原 子是或硫,硫原子为未取代的或进一步含有一个或两个氧取代基,条 件是两个氧原子不能位于环的邻近位置
3、权利要求2的方法,其中所述的非溶剂选自四氢呋喃、四氢吡 喃、二氧六环和三氧六环。
4、权利要求1的方法,其中所述的物质是疏水性和/或亲脂性的, 并且所述的溶剂选自5-7元杂环系统,该杂环系统具有1-3个杂原子, 其中杂原子是氧或硫,硫原子为未取代的或进一步含有一个或两个氧取 代基,条件是两个氧原子不能位于环的邻近位置。
5、权利要求4的方法,其中所述溶剂选自四氢呋喃、四氢吡喃、 二氧六环和三氧六环。
6、权利要求1的方法,其中即使没有稳定剂所述的冻干剂也是热 稳定产物,其中热稳定是指在室温和湿度下储存冻干剂至少18个月的 时间,所述的物质随所述时间的降解量不超过约20%w/w。
7、权利要求2的方法,其中当以至少一种不同于权利要求1方法 的方式在所述的溶剂中从溶液中回收时,所述的物质以不稳定的水敏感 无定型形式或不稳定的水敏感结晶溶剂化物形式存在。
8、权利要求1的方法,进一步包含在所述的步骤(a)之前,之中 或之后,步骤(b)之前,向所述的溶剂中加入所述物质的共溶剂。
9、权利要求1的方法,其中所述的溶剂不同于C1-C4一元或二元醇。
10、权利要求1的方法,其中所述的溶剂至少包含水。
11、权利要求8的方法,其中所述的共溶剂不同于C1-C4一元或二 元醇,并且所述的共溶剂在冷冻干燥条件下是挥发或升华的。
12、权利要求1的方法,其中所述的非溶剂不同于C1-C4一元或二 元醇。
13、权利要求12的方法,其中当所述非溶剂在室温和压下时所 述的非溶剂不同于是液体的C1-C4一元、二元或三元醇。
14、权利要求13的方法,其中所述的非溶剂不同于C1-C4一元、二 元或三元醇。
15、权利要求11的方法,其中当所述共溶剂在室温和压力下时所 述的共溶剂不同于是液体的C1-C4一元、二元或三元醇。
16、权利要求15的方法,其中所述的共溶剂不同于C1-C4一元、二 元或三元醇。
17、权利要求1的方法,在物质基础上基本上不含除所述物质的pH 稳定剂外冻干稳定剂。
18、权利要求17的方法,其基本上不含所有的冻干稳定剂。
19、权利要求18的方法,其不含所有的冻干稳定剂。
20、一种冻干疏水性和/或亲脂性物质的方法,包含:
(a)将所述的物质溶解于所述物质的溶剂中形成溶液,所述溶 剂选自5-7元杂环系统,该杂环系统具有1-3个杂原子,其中杂原子是 氧或硫,硫原子为未取代的或进一步含有一个或两个氧取代基,条件是 两个氧原子不能位于环的邻近位置;
(b)任选通过向所述溶液中加入所述物质的非溶剂使所述物质 至少部分从溶液中析出,非溶剂可与所述溶剂混溶,并且其中所述非溶 剂在冷冻干燥条件下是挥发或升华的;
(c)冷冻
(i)步骤(a)的产物,如果省略步骤(b),或者
(ii)步骤(b)的产物,如果实施步骤(b);
得到冷冻产物;以及
(d)真空干燥步骤(c)的冷冻产物得到冻干剂。
21、通过权利要求1的方法制备的冻干化合物或组合物。
22、通过权利要求20的方法制备的冻干化合物或组合物。
23、权利要求1的方法,其基本上不含单糖。
24、权利要求1的方法,其基本上不含双糖。
25、权利要求1的方法,其完全不含单糖和双糖。
26、权利要求20的方法,其基本上不含单糖。
27、权利要求20的方法,其基本上不含双糖。
28、权利要求20的方法,其完全不含单糖和双糖。
29、权利要求1的方法,其中所述物质选自阿芬他尼、磷汀、氨 茶、阿莫西林、氨苄西林、布比卡因、咖啡因、头孢平、头孢他定、 头孢三嗪、头孢拉定、氯化铬、克林霉素、可待因、环磷酰胺、半胱氨 酸、葡萄糖、多沙普伦、脱氧土霉素、依地酸盐、莨菪碱、左啡喏、利 多卡因、林可霉素、甲氢醌、美罗培南、甲氧氯普胺、吗啡、萘夫西 林、去甲肾上腺素、昂丹司琼、苯唑西林、地霉素、哌拉西林、东茛菪 碱、大观霉素、琥珀酰胆碱、胆茶碱、硫噻蒽、筒箭毒碱、莫西沙星、 他克莫司、依曲康唑、阿加曲班、泊沙康唑、voraconizole、多西紫杉 醇、氟达拉滨醋酸格拉默(glatiramer acetate)、吉西他滨、依立 替康、依列前醇、和7-乙基-10-羟基喜树碱、及其药学上可接受的盐、 酰胺、磺胺、酰胺、氨基甲酸酯、酯、和磷酸酯,和上述任一化合物的 无定形和晶体形式,和上述任一化合物的脱水物和水合物和溶剂化物形 式。
30、一种重构其中所述物质是疏水性和/或亲脂性的权利要求21冻 干剂的方法,包含以少量的选自液态聚乙二醇和丙二醇的初始稀释剂制 备所述冻干剂的高浓度溶液。
31、权利要求30的方法,进一步包含以选自商业可获得的英脱利 匹特(Intralipid)脂肪乳剂、血浆液、血清和全血的稀释剂进一步稀 释所述浓溶液。
32、一种重构权利要求22冻干剂的方法,包含以少量的选自液态 聚乙二醇和丙二醇的初始稀释剂制备所述冻干剂的高浓度溶液。
33、权利要求32的方法,进一步包含以选自商业可获得的英脱利 匹特(Intralipid)脂肪乳剂、血浆液、血清和全血的稀释剂进一步稀 释所述浓溶液。
34、一种制备物质口服剂型的方法,包含按照权利要求1的方法冻 干所述物质,其中所述物质是可口服给药的化合物,并且将所述产物制 成所述口服剂型。
35、一种制备物质口服剂型的方法,包含按照权利要求20的方法 冻干所述物质,其中所述物质是可口服给药的化合物,并且将所述产物 制成所述口服剂型。
36、权利要求34的方法,其中所述口服剂型是口腔速溶片。
37、权利要求35的方法,其中所述口服剂型是口腔速溶片。
38、权利要求34的口服剂型。
39、权利要求35的口服剂型。
40、包含权利要求1冻干剂的局部和/或吸入剂型,其中所述物质 是以所述冻干剂形式的局部和/或吸入给药化合物。
41、包含权利要求20冻干剂的局部和/或吸入剂型,其中所述物质 是以所述冻干剂形式的局部和/或吸入给药化合物。
42、一种将物质应用于目标表面的方法,其中所述物质是药学或兽 医活性剂,包含根据权利要求1冻干所述物质,并且(a)直接应用所 述冻干剂,或(b)将所述冻干剂溶解于适合给药途径的稀释剂介质中, 随后(1)通过吸入鼻、支气管树和/或,或(2)通过滴入眼、口腔 粘膜、直肠、阴道、子宫、尿道和膀胱组织应用稀释的冻干剂。
43、一种将物质应用于目标表面的方法,其中所述物质是药学或兽 医活性剂,包含根据权利要求20冻干所述物质,并且(a)直接应用所 述冻干剂,或(b)将所述冻干剂溶解于适合给药途径的稀释剂介质中, 随后(1)通过吸入鼻、支气管树和/或肺,或(2)通过滴入眼、口腔 粘膜、直肠、阴道、子宫、尿道和膀胱组织应用稀释的冻干剂。
44、当所述物质(a)是疏水性或(b)亲水性和/或亲脂性时权利 要求1的冻干剂,或当所述物质是疏水性和/或亲脂性时权利要求20的 冻干剂,其中所述物质选自阿巴卡韦、阿巴克丁、阿巴诺喹、阿巴哌、 阿巴瑞克、阿贝卡尔、阿比特龙、阿比沙坦、阿鲁司特、阿布硝唑、阿 卡地新、阿坎酸、阿卡嗪、醋溴考尔、醋丁洛尔、乙酰卡尼、
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巴氨西林、杆菌肽、巴氯芬、巴美西林、巴凯洛芬、巴格列酮、巴 拉齐朋、巴洛沙星、巴柳氮、巴马鲁唑、巴马司特、班贝霉素、班布特 罗、巴美生、巴米茶碱、巴米品、巴麦斯汀、班硝唑、巴诺蒽醌、巴喹 普林、巴比沙隆、巴比妥、巴昔巴特、巴玛斯丁、巴尼地平、巴芦卡尼、 巴芦西班、巴西芬净、巴他布林、巴坦必利、巴布司特、巴氮平、鲨肝 醇、巴马司他、巴托拉嗪、巴昔托秦、巴多昔芬、巴嗪普令、贝恩酮、 贝特卡令、贝昔帕西、贝克拉胺、贝康唑、苄氯贝特、倍氯米松、氯硫 胺、贝非匹坦、苄非哌胺、贝氟沙通、苯呋洛尔、苯呋拉林、卡那霉素 B、贝拉哌酮、双苯哌甲酚、贝磷地尔、贝洛替康、贝洛酰胺、贝洛塞 平、贝马力农、贝美格、贝美司琼、贝美噻嗪、贝米那非、贝米肝素、 贝米曲啶、贝莫拉旦、贝曲嗪诺、贝那替秦、苯芬群、贝那利秦、贝那 昔滨、贝那普利、苯西阿诺、本司坦、苯可乐定、苄环烷、苯达洛尔、 苯达莫司汀、苄达酸、地巴唑、苯地利嗪、苄氟噻嗪、苯明青霉素、贝 奈克酯、苯氟雷司、苄磷福明、苯磷硫胺、苯呋地尔、苯庚宗、贝尼地 平、苯莫辛、贝诺利嗪、贝诺酯、贝诺睾酮、苯噁磷、苯噁丙酸、奥布 卡因、苯培诺赖、苯哌利多、苯丙哌林、苄哌氨乙酯、苯沙仑、苄丝肼、 苄硫嗪酸、苯他西泮、苯替马唑、苯硫胺、苯替哌明、苯替酪胺、预防 接触性皮炎保护涂层、贝奴司他、苯甲铵、苯扎隆、苯溴马隆、苯雌 酚、苄替啶、苯乙铵、苄替米特、苯咯溴、苄吲吡啶、苯碘达隆、苯马 来辛、苄硝唑、苯佐巴比妥、苯佐卡因、苯佐利定、苯佐他明、苯佐替 派、benzododecinium、苯佐那酯、苯吡咯宁、苯唑喹啉、氯苯酰色氨 酸、苯甲酰喹、benzoxonium、苯酰胺水杨酸、苄非他明、苄哌吡酮、 benzpyrinium、苄奎辛、苯喹胺、苄噻嗪、苯甲托品、苄达明、苄氢氯 噻嗪、苄青霉素、苄磺胺、贝帕泛、beperidium、苄酚宁、贝匹斯汀、 苄普地尔、贝拉康坦、贝前列素、小檗碱、贝瑞福林、岩白菜素、柏拉 非农、柏莫洛芬、柏托沙米、贝芦匹泮、柏伐他汀、红霉素B、贝西高 辛、贝西吡啶、贝生罗地、贝舒帕胺、贝舒尼特、β-胡萝卜素、倍醋 美沙朵、倍他司丁、甜菜碱、倍他美罗定、倍他美沙醇、倍他米松、倍 他米星、倍他米隆、倍他罗定、环丙洛尔、倍他唑、bethanacol、倍他 尼定、贝硫肽、贝托卡因、贝凡洛尔、bevonium、贝沙罗汀、贝氯特来、 苯扎贝特、贝齐米特、比拉米可、比阿培南、bibezonium、铋溴酚、比 卡鲁胺、比西发定、二氯地尔、二氯贝特、双氯麝酚、二环霉素、 bidimazium、比地索胺、比坦维林、比他舍平、二苯美仑、联苯普胺、 联苯洛芬、联苯芦诺、戊双氟酚、联苯苄唑、比拉斯汀、比卡林、比马 前列素、氯吡哌醇、嗜中性粒细胞黏附分子、宾达利、苯萘达林、宾氟 沙星、比尼贝特、比尼霉素、比尼司特、binodenosine、比螺酮、 bioallethrin、生物素、比培那醇、比哌立登、珍尼柳酯、比立考达、 比立哌隆、比沙可啶、比生群、比沙雷米、双苯达唑、双苯酰硫胺、双 丁硫胺、bisdequilinium、双苯那宗、比芬替丁、双奈法德、比索布啉、 比索曲唑、比索洛尔、比索西克、双酚沙丁、bispyrithione、硫氯酚、 氧硫氯酚、比替哌宗、比托特罗、双硫氰苯、比伐卢定、比折来新、博 来霉素、布南色林、布鲁霉素、波呋莫司汀、勃雄二醇、勃拉睾酮、勃 拉嗪、勃地酮、勃来诺、勃金刚酯、波美洛尔、波吲洛尔、波那普令、 波那洛尔、borelone、borocaptane、替佐米、波生坦、波替吖啶、 波克昔定、溴烯比妥、布索芬新、溴麦角林、布福洛尔、布马佐辛、布 喹那、溴他西尼、溴苄胺、布芬太尼、溴莫尼定、布吲扎酮、溴茚肟、 布林唑胺、溴夫定、溴巴坦、溴氯必利、溴克立新、溴克利那、溴莫普 林、溴法罗明、溴苯噁嗪酮、溴康唑、布苯丙胺、溴朵林,溴马酰胺,溴 西泮,溴氯唑酮,溴美酸、溴麦角脲、溴美那明、溴芬酸、溴己新、溴 茚二酮、溴米索伐、溴西克林、溴隐亭、溴马秦、溴酚磷、溴硫磷、溴 必利、溴沙尼特、溴哌利多、溴苯那敏、溴帕雌烯、溴哌莫、溴匹立明、 溴喹那多、溴索胺、brostallicin、溴琥胺、溴替尼特、溴替唑仑、溴 凡克新、溴长春胺、溴沙定、溴沙特罗、broxitalamide、溴尿苷、溴 羟喹啉、布卡尼、布西丁、布昔洛韦、布西拉明、布新洛尔、布拉地新、 布克力嗪、丁氯柳胺、布氯酸、布可隆、丁吖卡因、布色酮、布库洛尔、 布地奈德、布地品、布度、布屈嗪、丁苯那胺、丁苯碘胺、布非洛尔、 丁苯羟酸、丁苯唑酸、丁咯地尔、布福吉宁、丁福明、丁夫罗林、丁呋 洛尔、安布茶碱、布拉喹、布马地宗、布美卡因、布美地尔、布美他尼、 布美三唑、丁萘夫汀、丁萘脒、丁碘桂酸、布那司特、布那唑嗪、布尼 洛尔、布诺洛尔、布帕伐醌、丁吡考胺、布比卡因、布拉洛尔、丁丙诺 啡、安非他酮、丁喹伦、丁喹酯、布喹特林、布拉氨酯、丁咯苯酯、布 舍瑞林、丁螺环酮、白消安、丁巴比妥、布他卡因、布他西丁、布他拉 莫、布他酰胺、布他磷、布他拉胺、布他比妥、氨苯丁酯、布他米酯、 布他米唑、布他莫生、布坦卡因、布坦色林、布蒽酮、布他哌嗪、布他 前列素、布他维林、butedronate、布替萘芬、布替利嗪、布替他酯、 布噻嗪、布替布芬、布替君、布替卡星、丁苯宁、布替佐辛、布替诺林、 布替罗星、布替西雷、布替可特、布托苯定、布康唑、布托洛尔、布酰 胺、丁非洛尔、布托酯、布托巴胺、布托哌林、布托丙茚、 butopyrammonium、布托啡诺、布他沙明、布托昔酯、布替林、butropium、 丁基莨菪胺、布替那明、buzepide、
卡巴斯汀、卡麦角林、放线菌素C、卡屈嗪、卡屈沙星、咖啡氨醇、 咖啡君、咖啡因、骨化二醇、卡泊三烯、骨化三醇、考布曲钙、卡达瑞 特、卡地胺、卡洛酸、钙立醇、卡鲁睾酮、卡马西泮、坎苯达唑、卡格 列波糖、吡甘凡林、喜树碱及其类似物,例如9-氨基喜树碱、10-羟基 喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、和所有其他具有6、7 和8元内酯环的喜树碱类似物、卡莫格雷、卡莫司他、卡米罗芬、坎比 醇、坎地沙坦、克念菌素、candocuronium、坎沙曲、坎沙曲拉、卡纳 替尼、坎磷酰胺、坎格雷洛、大麻酚、坎利酸盐、坎利酮、卡培他滨、 克冠酸、卡泊酸、卡普韦林、卷曲霉素、卡普瑞林、卡普罗胺、辣椒辣 素、卡普他明、卡普托胺、卡托普利、卡普脲、卡拉博沙、卡醋胺、卡 拉非班、卡拉美芬、卡巴胆碱、卡巴多司、卡马西平、carbentel、 carbasone、卡巴匹林、卡巴折伦、卡巴克络、卡巴佐辛、羧苄西林、 甘珀酸、卡苯肼、喷托维林、卡贝缩宫素、卡比多巴、卡比马唑、卡比 沙明、卡必芬、卡波硫磷、卡铂、卡前列素、卡波醌、卡布比妥、卡布 西泮、氨磺丁脲、卡布特罗、carcainium、卡瑞斯汀、卡芬太尼、卡非 氨酯、卡古缩宫素、卡立泊来德、卡立普多、卡金刚酸、卡莫氟、卡莫 特罗、卡莫司汀、卡硝唑、卡尼汀、卡罗卡尼、卡罗维林、卡罗沙酮、 卡哌利定、卡培立肽、卡哌酮、丙酰奋乃静、卡吲洛尔、卡匹帕明、卡 普地尔、卡洛芬、capronium、卡沙兰、卡沙群、卡他司坦、卡它唑酯、 卡替洛尔、卡柔比星、卡芦莫南、卡维地洛、卡伏曲林、卡折来新、卡 西尼特、鼠李蒽酚、卡索胺、卡泊芬净、去甲伪麻黄碱、卡西酮、西巴 西坦、西地芬戈、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢洛宁、头孢洛仑、头孢 孟多、头孢帕罗、头孢曲秦、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉 宗、cefanel、头孢卡品、头孢克定、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、 头孢屈洛、头孢吡酮、头孢吡肟、头孢他美、头孢替考、头孢三唑、头 孢维曲、头孢克肟、cefinatilen、cefinenoxine、cefmepidium、头孢 美唑、ceminox、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻 利、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、cefovecin、头孢噁唑、头孢西 丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹诺、 头孢罗替、头孢沙定、头孢磺啶、头孢舒米、头孢他啶、头孢特仑、头 孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢噻氧、头孢噻氧、头孢 曲松、头孢呋汀、头孢呋辛、头孢唑喃、塞来考昔、西戈斯韦、塞利路 尔、西马多丁、头孢乙腈、cephadrine、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻 啶、头孢噻吩、头孢匹林、千金藤碱、头孢霉定、西立氯胺、西立伐他 汀、西罗普利、蓝肽、西他苯、cetalkonium、塞他洛尔、西替沙星、 cethexonium、塞红霉素、西替地尔、西替司他、西替立嗪、西托环素、 乙酰氯霉素、西托硫胺、西托肟、西曲酸酯、cetrimonium、 cetylpyridinium、西维美林、乔莫砜、鹅脱氧胆酸、喹碘方、 chlofibrate、氯苯达诺、氯拉西嗪、氯醛糖、苯丁酸氮芥、氯胺-T、 氯霉素、氯拉扎尼、氯苄沙明、氯倍他胺、氯环力嗪、氯登妥因、氯氮 卓、氯地吗啉、氯己定、氯茚醇、四氯吲哚胺、chloramadione、氯汞 君、氯美扎酮、氯米达唑、萘氮芥、氯阿唑丁、氯泼尼松、氯普鲁卡因、 氯吡拉敏、氯喹、氯舍平、氯吡林、氯噻嗪、氯烯雌醚、二氯羟喹、氯 二甲酚、氯苯甘醚、氯苯那敏、chlorphenoctium、氯苯沙明、对氯苯 丁胺、氯丙沙嗪、氯丙胍、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻吨、氯螨硫磷、 金霉素、氯噻酮、氯西诺泰、氯唑沙宗、维生素D3、胆固醇、甘磷酸胆 碱、胆碱、氯化铬、卡波罗孟、氰多司、ciaftalan、腈美克松、氰麦 角林、西阿尼醇、氰帕明、氯氧嘧醋胺、西卡前列素、西卡哌隆、乳酸 三甲环己酯、环拉福林、苯嘧吲哚、环索奈德、西氯他宁、环己碘二甲 酚、环烟酯、ciclonium、环吡酮、环帕明、环洛芬、倍他洛尔、环西 多明、环氯唑仑、ciclotropium、环昔酸、环克索龙、西克奈德、西多 福韦、西多塞平、西苯唑啉、胞磷托定、环格列酮、螺庚噁烷、西拉多 巴、西兰司琼、西司他丁、西拉普利、西仑吉肽、cilexin、西尼地平、 西洛巴明、西洛雷定、西洛芬净、西洛司特、西洛酰胺、西洛他唑、西 鲁瑞韦、西鲁唑啉、西马特罗、西美莫辛、西米替丁、cimetropium、 西米考昔、西莫沙酮、西那卡塞特、西那司特、桂美酸、西那洛尔、辛 那色林、西萘普生、辛可芬、辛克罗孟、桂哌酯、桂哌齐特、桂非宁、 辛芬酸、环桂氟胺、烯孕醇、西尼他利、桂美辛、桂马维林、桂美君、 桂利嗪、辛呋二酮、桂氮环辛烷、cinodine、西诺西泮、氰喹多司、西 诺沙星、西诺沙酯、桂克索龙、西诺哌嗪、桂哌林、桂拉唑、桂丙齐特、 cinpromide、辛喷他宗、辛曲胺、西奴哌隆、塞奥罗奈、西潘茶碱、西 马司他、苯环吡醋胺、西拉利生、环丙扎封、环丙法朵、环丙奈德、环 丙贝特、环丙沙星、环丙吉仑、环丙必利、环丙喹宗、ciprestene、西 拉马朵、西拉唑啉、西罗霉素、西沙必利、顺-阿屈库铵、cinconazole、 西地孕酮、顺铂、西替克新、西酞普兰、西他替平、西替酰胺、氰噻腙、 胞磷胆碱、西替沃酮、西唑来汀、克拉屈滨、克拉度酸、氯米卡兰、氯 胺羟喹、克兰氟脲、利胆丁酸、氯苯胺噻酸、克拉霉素、克拉维酸、 克拉唑仑、氯苯唑胺、克拉珠利、氯波必利、克立法胺、氯马斯汀、氯 美醇、克立咪唑、克仑特罗、克仑吡林、克仑硫卓、氯托喹、氯维地平、 氯丁卡因、氯丁卡因、氯达非定、环氯茚酸、clindium、氯马唑仑、氯 咪巴唑、氯咪喹啉、克林沙星、克林霉素、克利贝特、亚油环己酰胺、 克林前列素、氯碘羟喹、氯碘沙尼、克利洛芬、克利巴胺、氯巴占、氮 苄苷、氯苯西泮、氯苄雷司、氯苄托品、氯倍他索、氯倍他松、氯丁替 诺、氯丁扎利、氯坎法胺、氯卡帕明、双氯环胍、氯西尼嗪、氯可托龙、 氯香豆素、氯达卡因、氯达诺林、氯达酮、氯氧喷、氯膦酸盐、氯法拉 滨、氯法齐明、氯芬那酸、氯苯环仑、氯苯他明、氯苯醚特、clofevine、 氯非沙胺、氯非宗、氯贝丁酯、氯贝酸、氯贝胺、氯非铵、氯氟苯脲、 氯福克酚、氯福雷司、氯呋酸、氯孕酮、脒氯氰苄脲、clomacrin、氯 美孕酮、氯美辛、氯甲孕酮、氯美噻唑、氯莫克舍、氯硝西泮、氯萘唑 啉、可乐定、氯尼他秦、氯尼塞利、氯尼辛、氯帕胺、氯哌噻吨、氯哌 斯汀、氯哌喹酮、氯吡格雷、氯吡多、氯哌莫齐、氯哌帕生、氯吡酸、 氯泊酮、氯泼尼醇、氯前列醇、氯普噻唑、氯喹那特、氯苄氢喹嗪、氯 西他朵、氯拉洛尔、氯卓酸钾、氯氮草、氯乙双酯、氯索隆、clorfenvinos、 氯吉兰、氯克罗孟、氯达香豆素、氯茚酚酸、氯茚二酮、氯美卡因、氯 哌隆、氯苄酚、氯喹酮、氯替平、氯丙那林、氯舒隆、氯特胺、氯生太 尔、氯西拉敏、氯司替勃、氯噻平、clothixamide、氯噻西泮、氯硫卡 松、氯硫噁酮、氯噻吨胺、克霉唑、氯伏胺、氯沙必利、氯唑西林、氯 噁唑仑、氯克雌醇、氯苄叉胺酯、氯索睾酮、氯羟喷地、氯羟喹、氯氮 平、cobalamide、可卡因、可待因、可多克辛、双胆酚丁、可加佐辛、 秋水仙碱、考来酮、考芬那酯、考福新、colfosceril、多粘环素、可 尔特罗、考拉西坦、可内新、congazone、考尼伐坦、考诺封、可米松、 可的瑞林、可的松、可的磺唑、可的伐唑、可托多松、可替宁、考曲替 林、库马磷、库马唑啉、库马霉素、库美香豆素、肌氨酸酐、肉醇磷酯、 甲酚酰胺、克立莫德、crilvastin、克立那托、克罗奈汀、氯康唑、色 满卡林、克罗米腈、赖色甘酯、色甘酸钠、4%色甘酸钠溶液、氯硝地平、 克罗丙胺、克罗米通、克罗乙胺、丁烯烟肼、丁烯磷、克芦磷酯、迈 星、铜克索林、氰乙酰肼、氰美马嗪、钴胺、氨环己青霉素、环己氨磺 酸盐、环拉酸、环扁桃酯、环拉氨酯、环唑辛、环唑酮、环沙酮、胺氢 咔唑、赛利拉敏、赛克力嗪、环己巴比妥、环苯达唑、环苯扎珠、环己 羟丁酸、环丁酸醇、环香豆素、环芬尼、环氯胍、亚胺环己酮、环美酚、 环美卡因、环喷他明、环戊噻嗪、环喷托酯、环丙奋乃静、环磷酰胺、 环孕醇、cyclopyrronium、环丝氨酸、环噻嗪、环香草酮、赛可硫胺、 赛克立明、氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、环庚米特、环庚托品、西那林、 苯环戊胺、氯氰菊酯、螺茚扁腈酯、环丙西泮、环丙啡、赛普罗酯、赛 庚啶、环丙利多、环丙喹酯、环丙孕酮、环丙米特、环丙马秦、巯乙胺、 半胱氨酸、胱氨酸、阿糖胞苷、赛灭磷、
达贝洛汀、达比加群、达扎格隆、达卡巴嗪、达西马嗪、达西司他、 达西司坦、达考帕泛、放线菌素D、dacuronium、达加帕米、达格鲁曲、 达巴万星、达布米诺、达考替丁、达来达林、达福普汀、达肝素、达曲 班、达伐他汀、达美司特、达莫替平、达那唑、达尼喹酮、达尼曲生、 达氟沙星、达诺司坦、丹蒽醌、丹曲林、达哌唑、达匹坦、达匹韦林、 达泊西汀、氨苯砜、达托霉素、达布非酮、达仑西平、达格列酮、达非 那新、达罗地平、达芦那韦、达卢生坦、达生他非、dateliptium、柔 红霉素、daxalipram、达扎醇、氮卓尼尔、达齐胺、达美格雷、达唑利 辛、达佐必利、达唑司特、达唑氧苯、地波沙美、胍喹啶、十烷双胺、 癸氧酰胺、地西他滨、地西托品、地林哌隆、地氯普胺、去氯羟嗪、地 考米醇、地考喹酯、氢氟酸十八烯胺、deditonium、地拉罗司、去酮、 去铁胺、地夫可特、地磷酰胺、地磷莫德、地加瑞克、脱氢醋酸、去氢 胆酸、去氢依米丁、地仑雄酮、地拉普利、地拉韦啶、delquamine、 deergotrile、地泛群、地发哌嗪、地马孕酮、地美辛、地莫匹醇、地 洛西泮、地洛索龙、地前列酯、德芦西明、登溴克新、demecarium、地 美环素、秋水仙胺、去甲环素、地美孕酮、地美维林、地美替林、地莫 康唑、地莫西泮、去氨缩宫素、denatonium、地那维林、登布茶碱、地 尼必利、地奴真菌素、地诺帕明、地诺替韦、丁笄苯达酮、denufosol、 登齐醇、地来司他、地帕明、地普奥肽、地泼罗酮、地前列素、地普托 品、dequalinium、地拉考昔、德伦环烷、德格列哚、derpanicaine、 德沙拉秦、地沙匹定、地昔洛韦、地西龙、地舍平、地昔帕明、去乙酰 毛花苷、地洛他定、地洛瑞林、地美尼诺、去甲吗散痛、去氨加压素、 地索隐亭、去氧孕烯、desmorphine、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、 地文拉法辛、deta jmium、地他诺柳、地特诺、地肽瑞里、德昔洛韦、 detromidine、地托比星、右旋甲碘安、地伐帕米、地伐西匹、地塞米 松、右旋米唑、右溴苯那敏、右布地奈德、右氯苯那敏、环庚吡奎醇、 右卡多曲、右依法克生、右苄替米特、地西唑林、右芬氟拉明、右磷丝 氨酸、右布洛芬、苯双咪唑、右吲哚洛芬、地昔卡因、右酮洛芬、右洛 非西定、右氯谷胺、右旋美托咪啶、右哌甲酯、右萘苯诺酮、右尼古地 平、右旋甲基炔诺酮、右奥马铂、右奥沙屈、右泛醇、右培美酸、右普 萘洛尔、右丙苯丁烯酯、右雷佐生、地司维林、右索他洛尔、右替利定、 右硫普宁、右非索泮、右旋安非他命、右非明、右美沙芬、右吗拉胺、 右啡烷、右旋甲状腺素、dexcerapimil、地扎呱宁、地秦胺、地佐辛、 双醋瑞因、醋酸扑热息痛、二醋洛尔、地芬尼泰、二胺卡因、地恩丙胺、 地马唑、硫米齐特、地阿巴隆、地百里砜、泛影葡胺、二氨藜芦啶、地 西泮、地吖醌、二氮嗪、地贝卡星、双苄甲胺、二苯西平、硫芴、双溴 丙脒、二溴沙仑、dibrospidium、辛可卡因、双丁氧丙醇、地布匹隆、 地布沙朵、二甲吡吲、地卡芬、氯醛比林、双氯胺、二氯松、二氯嗪酮、 双氯酚、二氯苯胂、二氯二甲酚、双氯非那胺、敌敌畏、地西铁、地西 利酮、地克珠利、双氯芬酸、双氯非那胺、二氯芬辛、二氯呋利、二氯 美泰、二氯尼辛、双氯醛脲、双氯西林、diclolinium、双香豆素、双 环维林、去羟肌苷、地戊曲酯、狄氏剂、己二烯雌酚、地诺孕素、地沙 双酮、双氯醛脲、乙胺嗪、安非拉酮、己烯雌酚、二乙噻丁、二乙甲苯 酰胺、二乙胺苯乙酮、苯巴氨酯、双苯美林、苯托雷司、二苯米唑、二 苯沙秦、氰苯哌酰胺、地芬诺辛、双苯他胂、二苯特罗、二氟替康、二 氟拉松、二氟沙星、difluanine、二氟可龙、二氟米酮、二氟尼柳、二 氟泼尼酯、地弗他酮、洋地黄、洋地黄毒苷、地高辛、双己维林、双肼 屈嗪、双氢可待因、氢化麦角胺、双氢链霉素、双氢速甾醇、 diisobutylaminobenzoyloxypropyl茶碱、地索普明、二异丙醇胺、二 异丙胺、地拉卓、地来洛尔、地尔美封、二氯尼特、地尔硫卓、二甲氨 苄茶碱、地马待克丁、二甲氨异莰、dimeclonium、二甲氧苯丁烯酸、 二甲法登、二甲弗林、二甲拉嗪、茶苯海明、苯醋胺乙酯、地美庚醇、 二甲氨丙醇、二甲孕烯、甲基麻黄酮、地美丙蒽、地美司钠、二甲米松、 二甲丙吖、二甲非他明、二甲双酮、二甲氨乙茶碱、二甲氨乙茶碱、地 美炔酮、二甲利嗪、二甲替嗪、地美索酯、dimethylaminoethyl reserpilinate、二甲噻丁、dimethyltubocurarinium、dimetipirium、 二甲福林、地美硝唑、二脒那秦、地来西坦、dimoxamine、地莫前列素、 地莫昔林、敌匹硫磷、地那林、地那扎封、地尼茶碱、二硝托胺、地诺 前列素、地诺前列酮、定磺胺、二碘马尿酸、地奥司明、双碘酪氨酸、 地奥沙屈、地奥氨酯、吗苯丁酯、敌噁磷、二羟西君、二羟非君、二羟 苯宗、dioxyline、dipenine、地哌冬、二苯马尼、二苯茚酮、地芬南、 diphenchloxazine、苯海拉明、地芬尼多、地芬诺酯、 diphenylpiperidinomethyldioxolan、二苯拉林、diphenoxazide、地 匹哌酮、双哌维林、地匹福林、地丙苯酮、二丙诺啡、二丙丁胺、地普 罗芬、双丙古罗糖酸、二丙竹桃霉素、diprofylline、地普喹酮、二丙 维林、尿影酸盐、地丙沙朵、双嘧达莫、双吡硫翁、地匹乙酯、安乃近、 地夸磷索、地红霉素、地洛他派、地舍莫来、disquonium、地索布胺、 地索苯宁、地索苷、丙吡胺、二噁沙利、distigmine、disufenton、地 舒勒近、二磺法胺、双硫仑、二硫拉唑、地他唑、地替吉仑、 ditercalinium、dithiaanine、ditiocade、ditiocarb、二硫莫司汀、 地托胺、地托酞、地伐特罗、双丙戊酸钠、地伐普隆、二黄原酸、地扎 曲酮、地佐环平、氢醌磺酸盐、多布必利、dobutamide、多巴酚丁胺、 多卡巴胺、多西苯醌、多西紫杉醇、多康唑、二十二六烯酸、二十二 醇、多库酯钠、dodeclonium、多地辛、dofamium、多非喹达、多非利 特、多拉司琼、多拉西坦、多马唑啉、多米奥醇、度米芬、多米匹宗、 多米曲班、多泼尼酯、苯噁甲苄肼、多潘立酮、多奈哌齐、多奈替丁、 多尼普曲坦、多巴金刚、多巴胺、多培沙明、多普吡地、多夸司特、度 马莫德、多拉克汀、多拉达唑、多拉斯汀、多瑞肽、度维A、多利培南、 多佐胺.度麦角胺、多司马酯、多他利嗪、dotefonium、度硫平、多沙 氯铵、多沙普仑、多沙前列素、多沙唑嗪、度氟西泮、去氧苯妥英、多 虑平、doxergocalciferol、多倍他索、去氧氟尿苷、多索茶碱、多柔 比星、多匹可明、多西环素、多西拉敏、曲氟嗪、屈美地洛、屈喹洛尔、 肼多司、屈苯达唑、氨甲茚酮、羟布林、羟西奈德、droclidinium、六 氢芬宁、屈洛昔芬、甲酚曲唑、屈他雄酮、屈大麻酚、drinedarone、 屈朋平、氟哌利多、氢普拉明、羟丙哌嗪、屈螺酮、屈他维林、羟蒂巴 酚、屈克沙星、羟卡尼、屈噁昔康、屈昔多巴、决昔那韦、羟哌丙酮、 达佐霉素、度洛贝特、度洛西汀、度氯扎封、度莫瑞林、dumetacin、 度奥哌隆、度拉西坦、度他雄胺、达克罗宁、dyhydrogestrone、地孟 汀、二羟丙茶碱、
巴佐坦、依巴斯汀、依柏康唑、依比拉肽、乙溴替丁、依布硒、 依卡派特、依卡倍特、依卡曲尔、依卡西亭、依莰舒、依卡洛尔、依生 沙星、二乙氧膦酰硫胆碱、环丙地尔、依氯那明、乙唑司特、依考莫司 汀、益康唑、依考匹泮、依克前列素、依克替脲、依格列宗、依达拉奉、 依达曲沙、依地福新、依地醇、依地福龙、依度孕酮、艾多南坦、艾特 咔林、依度曲肽、依度尿苷、依屈肽、edronocaine、滕喜隆、乙法昔 罗、依法克生、依法韦仑、依非加群、依非普丁、依非托唑、乙氟利嗪、 依氟氨酸、乙氧黄酮、伊鲁麦布、elflimast、依福地平、依罗霉素、 eganoprost、艾谷他特、依他酸、equalen、elacridar、依兰群、依兰 西平、艾罗非班、依巴尼嗪、依达西米贝、依来曲普坦、依法西泮、依 高地平、依利奈法德、依利罗地、依利沙坦、柔花酸、elliptinium、 依莫司汀、依那地平、依吡哌唑、依沙芦星、乙他诺隆、依尔替酸、依 托拉嗪、依鲁卡因、elvucitabine、elzasonan、依齐维林、依马卡林、 emapunil、恩布拉敏、恩布沙坦、乙甲丁酰胺、依美斯汀、emepronium、 依米丁、乙格列酯、emilium、乙嘧替氟、乙米韦林、emodepside、依 莫帕米、依莫法宗、恩曲他滨、依米氨酯、依那多林、依那普利、依那 普利拉、依那吉仑、依那扎群、恩布酯、恩卡尼、恩西拉嗪、恩氯米芬、 恩环丙酯、恩地普令、恩多米特、恩屈嗪、恩甲羟松、伊奈卡定、乙非 辛、依奈替勃、苯乙氨茴酸、恩夫韦肽、恩格列酮、恩尼贝特、恩康唑、 依尼螺酮、恩尿嘧啶、依尼泊胺、依尼前列素、恩洛铂、依诺他滨、乙 诺司特、依诺利康、依诺沙星、依诺司特、依诺肝素、依诺昔酮、甘草 次酸、enipiprazole、恩哌罗林、恩丙西平、恩丙茶碱、恩普氨酯、恩 前列素、恩拉霉素、恩拉生坦、恩氟沙星、恩沙库林、恩索利唑、恩他 卡朋、恩替卡韦、辛苯氧磺钠、恩维霉素、恩韦拉登、恩韦肟、恩扎卡 门、恩扎啕林、依帕司他、依泮洛尔、依哌唑胺、乙哌立松、依培夫定、 麻黄碱、依吡卡尼、依匹西林、表隐亭、表雌三醇、表美雌醇、依匹斯 汀、肾上腺素、epinepheryl、依匹哌啶、依匹唑、依匹普林、表柔比 星、差向四环素、依匹噻嗪、环硫雄醇、依普利酮、elivanserin、依 前列醇、环氧司坦、依普拉酮、依立诺克丁、依立雄胺、依普贝胺、依 普罗沙坦、依普伐芬、依普吲定、依普罗醇、依西太尔、依他前列素、 依他匹隆、依他铂、依斯的明、依他佐辛、依替巴肽、马烯雌酮、厄布 洛唑、厄多司坦、维生素D2、麦角新碱、麦角胺、eritoran、依立西平、 厄洛替尼、依罗卡尼、艾生利特、厄他培南、厄罗非布、丁四硝酯、红 霉素、艾氯沙星、艾沙拉唑、艾沙替洛尔、依他普仑、七叶胺、依舍立 定、艾氟洛芬、艾司氯胺酮、escarbazepine、艾司洛尔、艾美拉唑、 艾那莫德、依索比星、艾司奥昔布宁、艾帕托酯、乙硫酰丙喹、艾司唑 仑、雌二醇、雌莫司汀、雌秦醇、雌三醇、雌呋酯、雌酮、estropipaten esupone、艾司佐匹克隆、依他扎隆、依他必利、乙非君、依他苯酮、 艾他洛西、依他雌醇、依他米尼、依他茶碱、乙莫环素、依他硝唑、依 坦特罗、依他喹酮、依他洛汀、氯乙胺苯嗪、依他西平、依他唑酯、乙 磺舒、依特比妥、依特柳酯、依沙吖啶、依他尼酸、乙胺丁醇、香草二 乙胺、酚磺乙胺、依沙维林、乙水杨胺、乙噻嗪、炔己蚁胺、乙炔基雌 二醇、乙硫异烟胺、炔孕酮、依索庚嗪、乙氧莫生、依托南、4-乙酰氨 基-2-乙氧基苯甲酸甲酯、普罗吩胺、乙琥胺、乙苯妥英、依托沙秦、 乙吗芦丁、依索唑胺、乙苄托品、双香豆乙酯、卡氟卓乙酯、碘卡乙酯、 地布酸乙酯、地卓乙酯、氯氟卓乙酯、乙雌烯醇、乙氢去甲奎宁、乙甲 噻丁、乙基吗啡、乙基去甲肾上腺素、乙胺、氯炔诺酮、ethylnodil、 乙匹康、依苯达唑、依替必利、乙环利定、依替卡因、1-羟基-亚乙基 -1,1-二膦酸、依替膦酸、依替非明、依替菲宁、依替福辛、乙非他明、 依替福林、乙左旋多巴、依汀替丁、etipirium、etiprendol、依替前 列通、乙拉西坦、依塞罗酯、依替沙唑、乙索米星、乙舒麦角、依替唑 仑、乙卡脲、氰双苯丙烯酸乙酯、依托度酸、依托羟嗪、依托法胺、依 托芬那酯、依芬普司、依托贝特、依托福明、乙胺呋啶、乙羟茶碱、依 托格鲁、eorolex、依托替芬、苯甲苯氧三乙胺、依托咪酯、依托多林、 乙莫克舍、依托尼秦、依托孕烯、依托哌酮、依托泊苷、胺乙吲酮肟、 氯苯乙嘧胺、艾托考昔、埃托啡、依托柳胺、乙苯噁啶、依托利定、依 托唑啉、依曲巴明、依曲韦林、阿维A酯、依曲西呱、乙色胺、乙异丁 嗪、优卡因、桉叶素、丁香酚、尤普罗辛、依凡达明、依维米星、依维 莫司、evicromil、依沙酰胺、依沙美肟、艾沙瑞林、己丙洛尔、依沙 替康、依西美坦、依西帕醇、依昔苯酮、依昔罗酸、依昔舒林、依泽替 米贝、依洛匹坦、
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加巴喷丁、gabapexate、加波沙朵、加环利定、钆贝酸盐、钆布醇、 钆考酸、钆双胺、钆膦维司、钆美利醇、钆喷胺、马根维显溶液、钆特 酸、钆特醇、钆弗塞胺、gadoxetate、钆塞酸、加莫司汀、加兰他敏、 加柔比星、galasomite、加丹司琼、戈拉碘铵、戈洛帕米、加洛他滨、 加洛塞米、加替苯宁、更非辛、全顺十八碳-6,9,12-三烯酸、gamaxolone、 更昔洛韦、加奈霉素、更利芬、更斯的明、gantacurium、更托非班、 加匹可明、加普米定、加诺沙星、加替沙星、加维斯替奈、吉环孢素、 吉多卡尔、吉法酯、吉非替尼、吉马佐辛、genicabene、四甲癸二醇、 吉西他滨、吉美前列素、genfibtrozil、吉米沙星、gemopatrilat、庆 大霉素、吉培福林、吉哌隆、吉罗酚、孕氯酮、孕诺二烯醇、孕二烯酮、 孕诺酮、孕三烯酮、吉伏曲林、吉马替康、吉美嘧啶、吉帕孟、吉拉达 唑、吉拉克肽、吉立索泮、吉他洛辛、吉妥福酯、格拉非宁、格拉莫德、 醋酸格拉默、格来色林、格仑伐地汀、格列胺脲、格列波脲、格列丁胺、 格列卡胺、格列他尼、格列齐特、格列康胺、格列达脲、格列氟胺、格 列美脲、格列酰胺、格列吡嗪、格列喹酮、格列沙脲、格列生脲、格列 吲胺、格列索脲、格列派特、格洛沙腙、格洛莫南、葡美辛、氨基葡萄 糖、葡糖酸内酯、葡罗酰胺、葡烟酯、格列本脲、格列噻唑、格列丁唑、 格隆溴铵、格列环脲、格列己脲、格列嘧啶、格列辛脲、格列帕脲、格 列平脲、格列丙唑、格列布唑、戈雷拉肽、戈舍瑞林、短杆菌肽、格拉 司琼、格帕沙星、灰黄霉素、胍苯克生、胍西替柳、胍非卡诺、愈创他 明、愈创哌特、胍依托林、愈创甘油醚、胍美柳、愈创司坦、愈创茶碱、 胍那苄、胍那克林、胍那决尔、胍那佐定、胍氯芳、胍西定、胍乙啶、 胍法辛、胍尼索喹、胍氯酚、胍诺克汀、胍诺沙苄、胍生、胍诺西芬、 胍立莫司、
哈拉西泮、哈拉宗、哈西奈德、哈利他唑、halobetasol、卤可托 龙、卤泛群、卤芬酯、卤夫酮、卤米松、氯氟苄乙胺、卤培米特、 halopenium、氟哌啶醇、卤泼尼松、卤孕酮、卤普罗近、卤沙唑仑、哈 洛克酮、haloqionol、哈霉素、hedaquinium、海利霉素、癸烟酯、环 庚比妥、海他维林、海托磺脲、庚齐啶、二醋吗啡、海他西林、氢氟酸 十六胺、heteronium、六氯酚、hexacyclonate、己西酮、海沙地林、 己芴铵、六甲季铵、hexaminolevulinate、己普拉醇、己洛芬、己丙氨 酯、hexasonium、海克沙唑、海克西定、己烷雌酚、海克替啶、海索比 妥、海索苯定、己环铵、海索那林、hexopyrronium、海克卡因、组胺、 希司咯定、组氨酸、二噁苯丙胺、后马托品、二胺乙基苯菲啶、高氯环 嗪、高氟奋乃静、高匹拉醇、胡莫柳酯、胡丙诺啡、高泛酸、胡喹嗪、 海恩酮、肼卡巴嗪、肼屈嗪、hydragaphen、氢苄噻嗪、氢氯噻嗪、氢 可酮、氢化可的松、氢氟噻嗪、羟地孕酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、氢醌、 hydroxyindasate、hydroxyindasol、羟钴胺、羟基苯丙胺、羟氯喹、 羟孕酮酯、羟哌替啶、奥芬氨酯、羟普鲁卡因、羟孕酮、酒石酸羟吡啶、 羟雄唑、羟芪巴脒、羟丁卡因、羟嗪、羟甲香豆素、莨菪碱、
依巴沙星、伊班膦酸盐、三甲唑辛、异波帕胺、艾溴利平、异溴米 特、异丁司特、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、伊布莫仑、异丁特罗、 伊布利特、异丁维林、艾卡啶、艾替班特、艾拉普林、伊氯西泮、 icodulinium、艾芬净喷、iforaetasone、艾考哌齐、二十碳五烯酸、 艾考螺胺、艾可替定、艾罗卡肽、伊达比星、异达维林、咪唑克生、艾 地苯醌、艾地司特、艾多昔芬、碘苷、伊屈非定、伊决孟酮、idraparinux、 伊屈普利、伊屈西那、羟乙桂胺、伊屈诺昔、氢萘洛尔、艾夫色林、伊 非曲班、异环磷酰胺、伊福西汀、伊加地平、伊格美新、艾拉莫德、艾 普拉唑、伊拉曲肽、伊来西胺、伊利帕西、伊莫福新、伊洛马司他、伊 洛达普、伊潘立酮、伊马芬、伊马昔尔、伊马替尼、伊马唑旦、英卡波 磷、咪克洛嗪、咪达那新、咪达普利、咪达普利拉、咪多卡、咪多林、 咪脲、伊格列扎、咪洛克生、伊苯亚胺、亚胺培南、丙米嗪、氧米帕明、 咪喹莫特、咪瑞司他、咪曲司特、伊莫拉明、伊莫特罗、豆蔻咪哌嗪、 英普他派、英普咪定、英丙舒凡、英拉西坦、inamirone、依那立松、 英卡膦酸、茚达特罗、茚达立酮、吲达品、茚唑啉、吲达尼定、茚达雷 司、吲达帕胺、吲达曲林、英地卡尼、茚洛秦、茚诺洛尔、吲地布林、 靛蓝-二磺酸盐、茚地那韦、英地普隆、吲地司琼、吲哚布芬、苄甲吲 胺酯、吲哚菁绿、吲哚普利、吲哚利旦、吲哚美辛、吲帕洛尔、吲哚平、 吲哚洛芬、吲哚拉明、吲哚瑞酯、吲哚克索、茚屈林、依奈骨化醇、吲 格列福利、吡香豆酮、醋酸伊诺特隆、伊诺加群、肌苷、肌醇、英丙醌、 茚托利辛、吲四唑、英曲替林、旋覆花素、碘苄胍、碘苯扎酸、碘比醇、 碘卡酸、icanlidicacid、碘卡酸、碘西他酸、碘达胺、胆影酸、碘克 沙醇、碘安替比林、碘化胆固醇、碘马尿酸盐、双碘喹啉、碘硫氧嘧啶、 碘沙酸、碘非他胺、碘氟潘、碘拉醇、碘格利酸、碘葡醇、碘葡苯胺、 碘甘卡酸、iogulaamide、碘海醇、碘里酸、醋碘胺苯丙酸、碘必利、 碘西尼、碘美拉酸、碘美普尔、iomethin、碘苯托烷、碘吗酸、碘帕醇、 碘番酸、碘喷托、碘苯酯、碘酚酸、碘普胺、碘普罗酸、碘吡多、碘吡 酮、碘沙考、碘西法酸、碘丝酸、碘美醇、碘西胺、碘磺拉胺、碘琥酸、 碘酞硫、碘替酸、碘酞酸盐、碘他拉酸、碘特酸、碘赛特、碘曲佐克酸、 碘曲仑、碘曲西酸、碘酪氨酸、碘佛醇、碘克溴酸、碘克沙酸、碘昔兰、 碘羟拉酸、羟泛影酸、碘坐酸、伊帕瑞林、依帕利特、伊培沙宗、伊培 西定、伊匹达克林、3-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}-2,4,6-三碘苯丙 酸、异石榴亭、异丙地尔、异丙托铵、艾拉卡因、异丙佐罗、依普黄酮、 伊普吲哚、ipocinidine、异丙氯肼、异丙洛尔、异丙苯甘酸、异丙海 汀、异丙异烟肼、异丙硝唑、异丙铂、异丙硫卓、异丙沙明、异丙哌嘧 啶、伊普柳氮、伊沙匹隆、异喹双胺、伊拉司特、伊仑帕奈、厄贝沙坦、 茚达酮、伊立替康、伊洛沙星、伊罗夫文、伊咯必利、艾沙那定、伊索 拉定、伊替马唑、伊格列哚、伊沙司坦、伊胺法宗、艾沙莫坦、双丁噁 唑、艾沙托立宾、伊沙索宁、伊波格雷、异丁茶碱、ispamicin、异米 尼尔、依溴二酮、异布卡因、氨苯异丁酯、异卡波肼、异康唑、异克罗 米、乙基异丙肾上腺素、异氟泼尼龙、异氟磷、伊索马唑、甲苯酚氧碳 汞复合物、isometamidium、异美沙酮、异美汀、异莫泮、异戊胺、异 烟肼、异尼辛、异普拉酮、异泼尼定、异洛芬、异丙胺、异丙西林、异 丙肾上腺素、异山梨醇、异冬谷酸、异舒泛蓝、异止呕灵、异西喷地、 依索喹胺、异维A酸、异噁洛尔、伊索克酸、伊索昔康、异克舒令、伊 拉地平、伊拉帕泛、伊曲茶碱、伊他美林、伊他诺酮、伊他司琼、伊他 格雷、伊托必利、伊曲康唑、伊曲谷胺、伊曲卡尼、伊曲奈德、伊妥瑞 克、伊伐布雷定、伊伐莫德、伊维菌素、伊伏夸林、伊沙匹隆、艾宗特 夹、
交沙霉素、卡英酸、卡拉芬净、卡那霉素、凯布宗、凯拉花青、氯 胺酮、酮色林、酮佐辛、凯他唑仑、乙氧丁酮醛、氧丙咪嗪、凯托米酮、 凯托卡因、凯托卡诺、酮康唑、酮洛芬、酮啡诺、酮咯酸、酮替芬、酮 曲沙、凯林、凯林苷、吉他霉素、拉贝洛尔、拉贝地米、饭匙倩碱、拉 西地平、拉考沙胺、乳铝硫、lactilol、乳果糖、拉地比星、拉多替吉、 拉氟莫司、拉呋替丁、来洛霉素丙酸盐、拉米非班、拉米夫定、拉莫三 嗪、lamitidine、毛花甙、兰地洛尔、拉奈匹坦、拉尼西明、拉尼喹达、 拉诺康唑、兰吡立松、兰前列酮、兰瑞肽、兰索拉唑、lapatinib、拉 匹雄胺、拉普茶碱、lapyrium、拉喹莫德、拉沙洛西、拉西那韦、拉索 昔芬、拉坦前列素、laudexium、laurcetium、月桂氮卓酮、月桂胍、 laurolinium、laurylisoquinolinium、拉伏替丁、拉扎贝胺、来西贝 特、来达醇、来多蒽琼、来苯胺、来氟米特、来达非班、利奥吡咯、来 米多舒、来米地平、来明拉唑、来苯醇醚、来莫泊芬、来那度胺、仑氨 西林、来那培南、来尼喹新、仑哌隆、环己甲哌啶、乐卡地平、麦角腈、 来立司琼、来索吡琼、来妥替尼、来普立宁、来普立宁、来替米特、来 托司坦、来曲珠利、来曲唑、亮氨卡因、白西尼多、亚叶酸、流柔比星、 levalbuterol、左洛啡烷、左苯丙胺、左旋咪唑、左克罗卡林、左环丝 氨酸、左多巴酚丁胺、左依莫帕米、左乙拉西坦、左异丙肾上腺素、左 洛非西定、左去氧麻黄碱、左倍他洛尔、左布诺洛尔、左布比卡因、左 卡巴司汀、左卡尼汀、左旋多巴、左羟丙哌嗪、左法哌酯、左芬氟拉明、 左氧氟沙星、左呋喃他酮、levoleucovorin、左旋环烯庚烯醇、左美丙 嗪、左美沙酮、左醋美沙朵、左美沙芬、左甲硫拉嗪、左莫普洛尔、左 吗拉胺、左南曲朵、可巴君、左炔诺孕酮、左芬啡烷、左丙氧芬、左普 匹西林、左丙己君、左丙替林、来伏林、左美洛昔芬、左啡诺、左沙丁 胺醇、左司莫地尔、左西孟旦、左舒必利、左甲状腺素、左托非索泮、 左沙屈尔、来昔帕泛、来红霉素、来克芬酸、利阿唑、利贝西来、赖苯 普利、利卡西平、利考非隆、利可替奈、lidadronic acid、利达明、 利丹色林、利多卡因、利多苯宁、利多司他、利法利嗪、利贝特、利非 贝罗、利洛司酮、利马前列素、利马西克、林那罗汀、林可霉素、林旦、 利奈他斯汀、利奈唑胺、利诺格列、利诺吡啶、利诺曲班、lisinidomine、 林替曲特、林托必利、碘塞罗宁、硫辛酸、利拉糖肽、利拉萘酯、利瑞 喹尼、利沙必利、利林司特、利罗定、利沙地酯、赖诺普利、利索茶碱、 麦角乙脲、li托美洛韦、利托西汀、利曲辛、利维霉素、利沙齐农、利 希普坦、洛铂、洛贝林、洛苯达唑、氯苯扎利、洛布卡韦、氯布洛芬、 locicortolone、洛达普令、氯达西卡、氯德拉苯、洛德腺苷、氯地昔 尔、氯地哌隆、洛度沙胺、洛非咪唑、洛芬达占、洛芬太尼、洛非帕明、 洛非西定、氯氟卡班、隆巴唑、洛美沙星、洛美呱曲、洛美利嗪、洛美 曲林、洛美曲索、洛美内酯、洛米茶碱、洛蒙霉素、洛莫司汀、氯那法 尼、氯萘帕林、氯萘洛芬、氯那唑酸、氯尼达明、洛哌丁胺、洛匹那韦、 氯吡西泮、洛泊布坦、氯普唑仑、氯碳头孢、劳拉义明、氯拉必利、劳 拉西泮、劳氨酯、劳卡尼、洛西那朵、氯瑞唑、氯戊米特、氯甲西泮、 氯诺昔康、lopiprazole、氯他拉明、氯扎封、氯沙坦、氯西加酮、洛 辛哚、氯米洛芬、洛索蒽醌、洛硫嗪、氯替泼诺、洛曲非班、氯曲芬、 洛土卡因、洛伐他汀、洛韦胺、洛沙司特、洛沙平、氯谷胺、洛索洛芬、 洛索立宾、氯齐脲、芦巴佐咚、芦贝鲁唑、卢比前列酮、硫蒽酮、鲁卡 他胺、鲁西霉素、氯芬奴隆、鲁非罗尼、鲁夫拉朵、氯利康唑、芦米考 昔、鲁匹替丁、鲁前列醇、鲁拉西酮、卢罗司琼、勒托替康、卢沙哌酮、 鲁苯达唑、利迪霉素、赖甲环素、利奈孕酮、赖氨加压素、
马布洛芬、马布特罗、马度米星、磺胺米隆、马福拉嗪、马磷酰胺、 马拉硫磷、马来磺胺噻唑、马洛替酯、锰福地吡、马尼地平、马尼法辛、 甘露莫司汀、马诺地尔、金刚贝格隆、马哌斯汀、马普替林、马拉韦罗、 马波沙星、马立巴韦、马立霉素、马立马司他、马立替林、maropitant、 马罗塞平、马索罗酚、马沙骨化醇、美登素、马扎哌汀、马扎替可、马 吲哚、马泼尼酮、马佐卡林、美巴那肼、甲苯达唑、甲苄葡苷、美贝维 林、mebezonium、美海屈林、甲铋喹、美勃嗪、甲溴菲宁、美布氨酯、 美布噻嗪、美卡拉明、美卡比酯、mecetronium、美西达醇、1-{6-[2-(二 甲基氨基)乙氧基]-4,7-二甲氧基-5-苯并呋喃基}-3-(4-甲氧苯基)-2- 丙烯-1-酮、美林纳坦、美克洛嗪、甲氯环素、甲氧芬那酸、甲氯芬酯、 甲氯西泮、甲氯喹酮、二丁酸甲氯松、甲氯沙明、甲钴胺、美达西泮、 美达唑胺、美托咪定、美地巴嗪、美地沙明、美多力农、美多比星、美 屈孕酮、亚甲磷酸、美沙洛尔、醋酸甲羟孕酮、甲氧拉敏、甲羟松、美 非氯嗪、甲芬那酸、甲苯地尔、美芬铵、美芬雷司、美非舍平、美非沙 胺、甲氟喹、美夫西特、巨大霉素、甲地孕酮、梅格施、氯茴苯酸、甲 葡环素、葡甲胺、美格鲁托、meladrizine、美拉加群、美拉索明、美 拉胂、美拉胂醇、美度铵、醋酸美仑孕酮、甲苄哌苯哌酮、甲左多巴、 甲亚油酰胺、美利曲辛、四唑氧酚、美洛昔康、美哌隆、美法仑、甲喹 司特、美卢君、美金刚、美莫汀、美大麻坦、甲萘氢醌、甲萘醌、甲萘 多昔、四烯甲萘醌、孟布酮、欣生保、孟格立酯、甲硝西泮、美诺克酮、 美诺立尔、menobentine、甲哌啶嗪、溴美喷酯、哌替啶、美芬新、美 芬诺酮、美芬丁胺、美芬妥英、甲苯比妥、甲苯比妥、甲吲洛尔、甲哌 苯庚醇、美吡哌唑、氧烟醇、美雄烷、甲哌卡因、甲哌呫诺、美普地尔、 甲泼尼松、甲丙氨酯、美普溴铵、甲海葱次苷、美普替索、美普卡因、 美普他酚、美喹多司、对甲氧酚、mequitamium、美喹他嗪、美拉地酯、 邻氨基苯甲酸甲酯、美拉沙星、汞林、美拉鲁利、拿佛色罗、汞溴红、 硫汞林、巯嘌呤、汞拉米特、mercufenol、汞香豆林、甲麦角隐亭、美 立苯旦、美泊地布、美罗培南、汞撒利、疏替肽、美沙勃龙、美沙拉秦、 美西拉宗、双苯斯酮胺、美索达嗪、mesipiperone、美螺利酮、美雄诺 龙、美睾酮、美雌醇、甲硫地平、美舒麦角、美磺胺、甲硫芬、美舒令、 美溴沙仑、美布他明、美布卡因、间醋氨酚、美他西泮、间甲酚、美他 二醇、美他己脲、metalkonium、美他洛尔、美他法仑、美坦法宗、甲 胺苯丙酮、美坦西林、甲尼辛、美他帕明、奥西那林、间羟胺、美他沙 酮、美他扎咪、甲烟肼、美他佐辛、甲布芬、甲烯前列素、甲麦角林、 甲基麦角胺、甲七叶茶碱、美替来托、美替辛德、美索庚嗪、二甲双胍、 乙酰甲胆碱、美他环素、美沙酮、醋美沙朵、美沙雌酸、美他硫脲、美 沙噻嗪、去氧麻黄碱、美雄醇、美雄酮、甲磺烟肼、溴甲胺太林、美沙 芬林、美沙吡林、甲喹酮、美沙比妥、美沙烯酮、醋甲唑胺、甲地嗪、 乌洛托品、美替诺龙、美庚嗪、美雌酚、美替妥英、methikcillin、甲 疏咪唑、甲碘磺酸钠、甲硫美嗪、蛋氨酸、美替沙腙、美西妥拉、美噻 吨、美索巴莫、美索菌素、美索比妥、甲氧夫啉、甲氧普烯、美索舍平、 甲氨蝶呤、左美丙嗪、甲氧明、甲氧沙林、甲氧非君、甲氧那明、甲氧 丙嗪、甲基东莨菪碱、甲琥胺、甲氯噻嗪、甲基氨基酮戊酸盐、帕莫酸 甲酯、水杨酸甲酯、甲基阿托品、methylbenactyzium、甲苄乙氧胺、 甲乙酮、甲地索啡、甲二氢吗啡、甲基多巴、亚甲蓝、甲麻黄碱、甲麦 角新碱、甲基麦角新碱、羟苯甲酯、哌甲酯、甲泼尼龙、甲睾酮、甲硫 氧嘧啶、甲诺醇、甲乙哌酮、美西麦角、甲硫米特、甲硫平、甲嗪酸、 美替贝特、美替克仑、美替克仑、甲地高辛、甲茚扎特、美替普林、甲 噻克酯、甲吡司、甲丙那林、甲替平、美替唑啉、美克法胺、美托查酮、 metocinium、甲氧氯普胺、甲筒箭毒、美托奋乃酯、16,16-二甲诺龙、 美托拉宗、美托咪酯、美托哌丙嗪、美托酮、氯苯氨啶、美托洛尔、甲 吲喹唑、美托舍酯、美托烯醇、甲氧噁庚嗪、美曲唑啉、美曲吲哚、美 三嗪酮、甲仑哌隆、美曲勃龙、美曲磷酯、腺苷地尔、甲泛葡胺、甲泛 影钠、甲哨唑、美妥替哌、美替拉酮、甲酪氨酸、美伐他汀、美沙茶碱、 美沙唑仑、美克西酮、美西律、美昔前列素、美索洛芬、mexrenoate、 美扎必利、美西平、美齐胺、美洛西林、米安色林、米贝拉地尔、米勃 酮、米帕、米卡芬净、咪康唑、小诺米星、咪达氟、米达福太、咪格列 唑、咪达马林、米达茶碱、咪唑格雷、咪达唑仑、麦迪霉素、米地司坦、 米多君、米哚妥林、咪芬替丁、米非司酮、米福酯、米格列醇、麦格司 他、米卡霉素、米拉卡尼、米拉醋胺、米拉美林、米拉他赛、咪仑哌隆、 米法沙坦、米利哌汀、米洛沙星、米力农、米替福新、米尔维林、米姆 本、米那司他、米那美坦、米那普令、米那索龙、明多地洛、明多哌隆、 米奈喷酯、米诺罗米、米诺环素、米诺膦酸、米诺帕泛、米诺地尔、米 氟嗪、米吡曲班、米普拉苷、米泼昔芬、米芬太尼、米林霉素、miripirium、 米铂、米立司琼、miristalkonium、咪洛芬、米罗米星、米罗替喷、米 氮平、米索硝唑、米索前列醇、米坦西诺、米格列奈、米丁度胺、二溴 甘露醇、米托卡星、米托氯明、丝裂红素、米托拉酮、米托洁林、米托 胍腙、二溴卫矛醇、米托马星、丝裂霉素、米托萘胺、米托肼、米托喹 酮、米托司培、mitolane、米托那明、米托蒽醌、米托唑胺、mitradipide、 米伐克龙、米伏布林、米伏替酯、米克昔定、咪唑斯汀、咪唑立宾、吗 贝卡、莫苯沙明、莫西霉素、莫西哌嗪、吗氯贝胺、双苯亚油胺、莫达 非尼、莫达林、莫地卡尼、莫地帕泛、莫昔普利、莫昔普利拉、莫法罗 汀、莫非布宗、莫非吉兰、莫苯唑酸、吗洛维林、吗福克辛、mofuisteine、 莫法酯、吗林那宗、吗茚酮、莫拉西坦、吗多明、莫米松、monalazone、 莫那匹尔、巴西金叶树苷、莫诺苯宗、甘油辛酸酯和甘油癸酸酯混合物、 莫诺吖啶、磷硫胺、羟乙芦丁、孟鲁司特、monterelin、莫哌隆、莫哌 达醇、莫哌屈嗪、莫普洛尔、吗喹酮、莫仑太尔、吗拉宗、吗氯酮、吗 福雷司、莫雷西嗪、吗啉米特、吗尼氟酯、吗克罗孟、吗啉胍、吗哌利 定、吗啡、吗琥胺、莫沙帕明、莫沙必利、莫他匹酮、莫特沙芬、莫曲 西泮、莫维A胺、莫维普利、莫沙朵林、拉氧头孢、莫沙律定、莫沙斯 汀、莫沙维林、莫沙佐辛、莫克雌醇、双吗香豆素、莫昔克丁、莫西沙 星、莫西卢班、甲氧丙奎、莫昔普令、莫西赛利、吗硝唑、莫索尼定、 莫扎伐普坦、mozenavir、mubritnib、莫匹罗星、莫拉丁酯、莫格列扎、 莫瑞替康、莫罗卡尼、莫唑胺、麦考酚酸、麦法朵、麦罗啡、麦替卡因、
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夸达佐辛、夸屈烷、夸他卡因、夸西泮、喹齐酮、夸唑定、夸唑 拉特、喹硫平、奎非那定、喹夫拉朋、喹利复林、奎洛斯的明、喹那卡 诺、喹那西林、米帕林、喹高利特、喹那定蓝、喹那普利、喹普利拉、 喹唑嗪、奎勃龙、喹卡酯、喹地卡明、quindonium、喹多克辛、喹洛雷、 奎雌醇、炔雌醚、喹乙宗、喹他酯、喹乙唑胺、喹法米特、醋酸奎孕醇、 奎孕酮、奎尼丁、奎宁、喹托司特、喹吡罗、喹丙那林、quitiofos、 quinuclium、奎纽帕明、奎奴普丁、喹哌嗪、奎舒他嗪、雷贝拉唑、雷 氯必利、雷托巴胺、雷达法辛、雷复尼特、拉格列扎、雷利托林、雷洛 昔芬、雷替曲塞、雷尿苷、雷马曲班、雷胺环烷、雷美替胺、雷米那酮、 雷米普利、雷米普利拉、雷索替丁、兰诺地近、雷莫拉宁、雷莫瑞克、 雷莫司琼、雷奈酸、雷莫司汀、雷尼霉素、雷尼司他、雷尼替丁、雷诺 嗪、rapacuronium、雷沙吉兰、拉布立酶、消旋甲碘安、雷夫康唑、雷 扎沙班、雷嗪地尔、雷唑巴占、雷佐生、瑞马司他、瑞波西汀、瑞卡南、 瑞氯西泮、瑞加诺生、瑞格列扎、瑞考伐普坦、雷洛霉素、瑞马西胺、 瑞芬太尼、瑞米吉仑、瑞前列醇、瑞莫必利、雷那诺龙、伦唑普利、伦 扎必利、瑞格列奈、瑞帕立辛、瑞匹诺坦、瑞吡司特、瑞普米星、瑞普 特罗、瑞西美托、瑞西那明、resequinil、利舍平、瑞喹莫德、丁酸瑞 索可托、雷琐太尔、间苯二酚、瑞他莫林、瑞替普汀、瑞替加滨、维生 素A、瑞普拉生、瑞伐托酯、瑞那司特、瑞维肝素、瑞维齐农、瑞伏螺 酮、利巴韦林、维生素B2、利波腺苷、核糖霉素、利卡司琼、利达洛尔、 利多格雷、利福布汀、利福拉齐、利福美坦、利福克昔、利福米特、利 福平、利福喷丁、利福昔明、利拉平、利马卡林、利马扎封、利美尼定、 利洛吡司、利洛扎隆、rilpovorine、利鲁唑、金刚乙胺、rimazolium、 林卡唑、利美索龙、利米特罗、利莫那班、利莫罗近、利奥地平、利奥 前列素、利帕西泮、利匹沙坦、利沙司他、利塞膦酸、利索卡因、利索 利特、利喷西平、利培酮、利司硫醇、利托菌素、利坦色林、ritometan、 利替培南、利托贝隆、利托君、利托司特、利托那韦、ritropirronium、 利曲舒凡、利伐沙班、利凡斯的明、利格列酮、利扎曲坦、罗巴佐坦、 罗贝胍、罗卡斯汀、罗塞帕泛、罗昔洛韦、罗库溴铵、罗杜卡因、罗多 比星、罗非考昔、罗非咯啶、罗氟奈德、罗氟司特、罗谷亚胺、罗他霉 素、罗拉格雷、咯来米特、罗加米定、咯环利定、罗利普令、咯利普兰、 罗利环素、罗咯定、罗拉西坦、氯马扎利、罗麦角林、羟吗丙炔苯、罗 米非定、罗莫肽、罗那洛尔、罗硝唑、氯烟贝特、罗尼帕米、芬氯磷、 罗匹尼罗、罗匹妥英、罗哌卡因、罗匹嗪、罗喹美克、罗沙前列醇、罗 沙米星、玫瑰红、罗格列酮、罗索沙星、罗他福辛、罗培泊芬、罗雄龙、 罗苏伐他汀、罗坦西林、罗替戈汀、罗托沙敏、rotaxate、罗沙酯、罗 沙胂、乙酸罗沙替丁、罗昔勃龙、罗昔非班、罗克吲哚、罗红霉素、 roxolonium、罗索哌隆、卢比替康、芦波、卢非酰胺、芦氟沙星、卢帕 他定、芦平曲韦、芦他霉素、芦伐腙、卢扎朵仑、
沙柔比星、沙可美林、沙贝鲁唑、沙泊来德、糖精、沙芬戈、 safirinol、沙更地平、乙酰水杨酰胺、沙拉贝特、沙仑太尔、柳氮定、 柳氮磺嘧啶、柳氮磺胺、柳氮磺噻唑、柳卡罗酸、柳胆来司、二乙氨乙 柳胺、柳氟维林、水杨醇、水杨酰胺、水杨酸、水杨烟肼、沙利霉素、 沙甲胺醇、沙美特罗、沙米司坦、沙那西定、水杨丙苷、双水杨酯、沙 美利定、沙米索格雷、山帕曲拉、山吡汀、山环素、山费培南、 sanguinarium、沙康唑、沙普立沙坦、沙丙蝶呤、沙奎那韦、沙氟沙星、 沙拉卡林、沙拉新、沙可来新、沙多齐特、沙瑞度坦、沙立吡旦、沙立 佐坦、沙马西尼、沙莫西林、沙匹西林、沙格雷酯、沙特力农、沙替格 雷、沙曲硝唑、沙铂、沙维拉唑、沙伏塞平、司可芬净、司考匹司特、 东莨菪碱、司骨化醇、司克拉宗、塞克硝唑、司可巴比妥、一叶萩碱、 西地霉素、sedoxantrone、司更色林、塞孕酮、司格列肽、司拉克丁、 selgiline、塞福太、soldenoson、司普拉嗪、sampimod、司美利特、 司马沙尼、生度米星、司吗酮、司莫地尔、司莫司汀、司那佐旦、西奥 骨化醇、sepazonium、氯氟哌醇、司匹司他、司普立糖、塞罗西汀、司 奎那定、塞曲司特、舍氮平、舍贝特、麦角克索、丝美辛、舍吲哚、舍 曲林、司他斯汀、司他秦多、司替帕泛、司普替林、司托哌隆、 sevitropium、司伏普胺、司佐胺、sagoside、sibenadet.西波吡啶、 西拉非班、西布曲明、西卡宁、西法哌嗪、氰胍佐旦、硅雄酮、西地那 非、水飞蓟宾、silcristin、sildianin、西洛多新、硅镁铝、西哌立 松、西腾西平、西孟旦、西美曲特、双贝特、辛曲秦、辛伐他汀、辛卡 利特、西奈芬净、西硝地尔、sintropium、西帕曲近、西拉美新、西拉 硫卓、西罗莫司、西索米星、西他沙星、西他利酮、西他马喹、西他生 坦、西托贝特、西托糖苷、西维来司他、soblidotin、索布佐生、索拉 贝隆、索利那新、索利司他、索培卡诺、索立哌汀、索金刚胺、soneclosan、 索奈哌唑、异丙哌吩嗪、索普咪定、索喹洛尔、索拉非尼、索普拉生、 山梨烟酯、索比尼尔、索立夫定、索尼地平、索他洛尔、索特瑞醇、司 谷氨酸、司氟沙星、sparfosate、司帕霉素、司巴丁、大观霉素、螺克 拉明、螺哌隆、螺朵林、螺旋酰胺、螺旋霉素、螺普利、螺普利拉、螺 仑洛尔、螺吉汀、螺立林、螺前列素、螺茶碱、锗螺胺、螺谷胺、螺莫 司汀、螺内酯、螺铂、螺利酮、螺拉秦、螺沙宗、螺沙群、螺克塞平、 螺佐呋酮、镝双胺、角鲨胺、角鲨烷、司他可茶碱、司他霉素、泊芬、 雄诺龙、司坦唑醇、司他夫定、硬脂磺胺、司替霉素、司腾勃龙、 strpronin、stercuronium、甾伐地尔、tibamine、睇波芬、二脒草替、 stilbazium、stilonium、strimazole、司替戊醇、司替卡尼、司替罗 磷、链霉素、链霉素异烟肼、链黑菌素、链佐星、styramine、舒巴硫 腙、舒苯达唑、氯化琥珀胆碱、琥珀磺胺噻唑、琥珀氨苯砜、琥氯非尼、 硫糖铝、sucralose、蔗糖八醋酸酯、硫糖酯、舒地古诺、舒多昔康、 sufenatil、舒福替丁、舒夫戈利、sugammadex、舒兰色罗、硫西泮、 舒拉珠利、舒巴坦、磺苄西林、舒贝诺司、舒苯汀、舒布硫胺、磺氯酰 胺、硫康唑、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺脲、磺胺西 考、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺氯啶、磺胺氯唑、磺胺 氯吡嗪、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二 唑、磺胺脒、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺马宗、磺胺甲嘧啶、 磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧 嗪、磺胺托嘧啶、磺胺美曲、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺噁唑、磺胺、磺胺 酸盐、磺胺硝苯、磺胺培苯、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡啶、磺 胺喹恶啉、硫胂凡纳明、柳氮磺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺琥珀酸、磺胺 均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺曲沙唑、磺胺曲唑、 磺胺吡唑、硫氧洛尔、磺吡酮、舒非仑、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑、磺 溴酞、磺酰特罗、磺达嗪、磺基水杨酸、阿地砜、sulcrinat、舒林酸、 磺酚丁、舒利苯酮、硫马林、硫马唑、舒美必利、舒硝唑、氮磺苯氨甲 酸羟乙酯、舒洛地尔、舒洛地特、磺氯苯脲、硫培南、磺塞米、磺曲苯、 舒洛昔芬、舒必利、磺丙柳、硫前列酮、舒他西林、舒噻美、舒托必利、 磺托酸、舒托泊铵、硫鲁司特、磺维必利、舒马他莫、舒曼尼罗、舒马 罗汀、舒马普坦、舒美噻嗪、舒那格雷、森西林、舒奈吡琼、氧哌噻酮、 supalast、舒普罗酮、舒洛芬、苏拉灭、舒立卡尼、舒立克隆、舒立托 唑、舒罗吖啶、舒沙利莫德、琥甲哌酯、suxethonium、琥布宗、氯氧 三嗪、synetine、
他比劳肽、他莫瑞林、他卡西醇、他卡培南、他地那兰、他克拉明、 他克林、他克莫司、他达拉非、他氟泊苷、taglutamine、他戈利嗪、 他仑帕奈、酞氨西林、他拉泊芬、他拉斯汀、他布比妥、他来拉醇、他 利贝隆、他林洛尔、他利克索、他利霉素、他莫司汀、他美辛、酞美普 林、他奈坦、他尼氟酯、他洛普仑、talsalate、toloxiraine、他沙利 定、他舒普仑、他替瑞林、他托布林、他曲米特、他乐地平、他韦林、 他美立酮、他甲西林、他美曲林、他米巴罗汀、他米替诺、tanolarizine、 他莫昔芬、坦帕明、坦洛新、他那罗吉、坦达明、坦度螺酮、坦度替尼、 他尼普隆、坦诺司他、他喷他多、他立唑嗪、他前列烯、他折派特、他 立喹达、他索沙坦、他硫啶、磺罗定、牛磺莫司汀、牛磺硒胆酸、牛 磺司坦、他扎朵林、他扎司特、他扎罗汀、他扎贝特、他折洛芬、他齐 茶碱、他齐普酮、三唑巴坦、他唑非隆、他佐洛尔、他唑美林、替巴克 兰、替巴噻唑、替比培南、特丁非隆、替布喹、替卡诺生、替卡塞特、 替卡米唑、四氯噻嗪、替克洛占、替地沙米、替法唑啉、替芬哌酯、替 氟达嗪、四氟硫蒽醇、替加氟、替加色罗、替格列卡、替考拉宁、替拉 凡星、替比夫定、替仑西平、替利那韦、泰利霉素、替美司坦、替米沙 坦、替洛蒽醌、替鲁地平、替马沙星、替马罗汀、tematropium、替马 西泮、替美磷、替美斯汀、替米维林、替莫普利、替莫普利拉、替莫西 林、替莫多司、替莫泊芬、替莫唑胺、temisirolimus、替莫肽、替苯 丙胺、替那拉唑、淀粉酶抑肽、替尼达普、替尼拉平、替尼沙秦、替尼 西坦、替尼泊苷、替伐他汀、替诺环定、替诺福韦、替诺福韦disoproxil、 替诺尼唑、替诺柳、替诺脯、替诺昔康、替尼酮、teoprantil、茶丙洛 尔、替吡吲哚、替泊沙林、替普瑞酮、替普罗肽、特拉唑嗪、特贝喹尼、 特比萘芬、特波格雷、特丁罗米、特丁贝罗、双丁苯乙酸、叔丁氧丙醇、 特布他林、特西哌嗪、特康唑、特卡霉素、特斯的明、特非那定、特拉 伏沙、特氟兰诺、特麦角脲、特立氟胺、特立卡兰、特立齐酮、特拉吉 仑、特利加压素、特硝唑、特罗地林、特罗芬那酯、特罗扎林、替罗昔 隆、特他洛尔、替格列扎、替昔康、苄叉异喹酮、替米利芬、替索芬辛、 睾内酪、睾酮、替托司特、替曲比妥、丁苯那嗪、丁卡因、四环素、眼 圣眼药水、四甲司林、四米唑、替塞坦、四氢西泮、四唑司特、替曲洛 芬、替曲膦、替曲那新、替曲那新、四氧普林、四氢甲吲胺、替维瑞克、 替沙罗米、tezacitabine、替唑生坦、沙利度胺、醋氢可酮、西那利定、 thenium、西尼二胺、可可碱、茶碱那林、羟乙茶碱安妥明、茶碱那林、 羟乙茶碱安妥明、茶碱、三氯苯达唑、thaicetarsamide、硫烯比妥、 甲巯咪唑、维生素B1、硫咪嘌呤、甲砜霉素、thamylal、硫西新、 thiazinamium、噻唑砜、硫乙拉嗪、thihexinol甲溴噻昔诺、 thimerfonate、硫柳汞、硫秋水仙苷、硫辛酸、硫夫拉定、硫鸟嘌呤、 甲硫己脲、硫肌苷、硫喷妥钠、托布津、醋酸奋乃静、硫丙拉嗪、硫利 达嗪、三溴巯苯酰苯胺、硫链丝菌素、塞替派、硫替比妥、替沃噻吨、 双苯乙硫酯、替芬西林、塞仑、thonzonium、松齐拉敏、托扎啉酮、苏 氨酸、胸腺卡汀、胸腺托南、麝香草酚、胸腺喷丁、胸腺曲南、甲状米 登、甲状丙酸、甲状腺素、硫克司特、硫地醇、硫贝特、噻加宾、噻美 尼定、tiametomnium、硫姆林、噻那酸、噻奈普汀、噻帕米、噻吡醇、 硫必利、噻洛芬酸、噻前列素、噻拉米特、噻唑呋林、硫苯三嗪酮、替 巴洛新、替格列新、硫苯司特、硫代苯酸苄酯、tibezonium、替勃龙、 替贝酸、三溴噻苯胺、替卡贝松、替卡必利、替卡波定、替卡西林、替 克拉酮、噻氯匹定、替可卢班、替尼酸、替旦博沙、噻二西酸、tiemonium、 噻诺卡宾、替诺帕明、替诺洛尔、苯噁硫酮、泰芬那氧、替氟咪唑、替 氟雷司、替氟朵、替氟卡宾、替福明、替呋酸、替吉环素、替吉莫南、 替孕醇、替格洛定、泰拉吉宁、替来他明、替利定、替利定、替利洛尔、 替马考昔、替米考星、tilnoprofen、噻氯咪索、替洛隆、替氯西平、 替舒前列素、替鲁膦酸、汀考达、替美呋酮、替美加定、替美洛坦、 timepidium、替米哌隆、替咪定、醋酸替莫贝松、替莫贝特、噻吗洛尔、 噻莫西酸、替莫拉唑、替大麻酚、替那唑唑、替硝唑、替磺必利、替诺 非君、替诺立定、硫卡利特、噻氯香豆素、噻康唑、辛硫苯酯、硫达唑 嗪、tiodonium、硫麦角林、硫甲睾酮、硫哌立酮、tiopinate、硫普罗 宁、苯硫丙胺、替螺酮、硫替丁、tiotropium、噻克沙星、噻草司特、 硫噁洛芬、噻昔达唑、噻克索酮、噻戊托辛、替培啶、tipetropium、 替匹法尼、噻喃吲哚、替拉那韦、替泼尼旦、替普洛尔、替普司特、 tiprodil、替前列胺、噻丙莫德、替奎安、替喹胺、tiquizium、替拉 西秦、替拉扎明、替拉曲考、替拉扎特、替罗非班、替罗拉胺、tisartan、 替索骨化酯、噁噻酰胺、巯异嘌呤、乙苯硫异喹诺酮、替伐硝唑、替昔 洛韦、替韦拉平、噻吨地尔、替呫诺、替可的松、替扎布林、替扎尼定、 噻苯磺胺、丙噻唑酸、托比西林、托波力农、妥布霉素、妥卡尼、托莰 非、托拉地新、托可芬酯、托考贝特、托可索仑、托屈嗪、托芬那辛、 托菲曲定、妥非司特、甲氧异喹亚胺、托非索泮、托拉芬群、妥拉洛尔、 妥拉磺脲、托硼生、甲苯磺丁脲、tolvapone、托西拉酯、托定磷、托 法胺、托芬那酸、托加比特、托利咪酮、托林达酯、toliodium、托利 洛尔、甲硫氧甲苯、tometin、托萘酯、托那哌嗪、托尼达明、toloconium、 托洛尼定、托洛铵、托洛沙酮、托洛氯醇、托帕朵、托喷磺脲、托哌酮、 托吡哌唑、托普罗宁、托普帕敏、甲苯磺吡胺、甲苯喹嗪醇、托瑞司他、 托特罗定、托曲珠利、甲磺西泮、托伐普坦、托利卡因、托美洛韦、托 鲁司特、托莫鲁胺、托莫普罗、托那博沙、托那佐辛、托匹芦胺、托吡 酯、托匹生琼、托泊替康、吡氧丙甲苯嗪、托普雄酮、托喹嗪、托巴茶 碱、托塞匹布、托西他滨、托瑞米芬、托立司酮、托塞米、托沙孕烯、 托西芬、托氟沙星、托磺鲁尔、曲贝替定、曲波索平、曲卡唑酯、曲地 卡胺、曲洛奈德、曲马多、曲马唑啉、群多普利、群多普利拉、氨甲环 酸、曲尼司特、群司卡尼、trantelinium、反苯环丙胺、曲喷卡因、曲 匹地尔、曲伏前列素、曲呫诺、曲索罗地、蒽甲哌嗪、trazium、曲唑 酮、三唑必利、曲苯佐明、曲卡君、曲西利特、曲芬太尼、曲桂利嗪、 曲洛酯、群勃龙、群孕酮、曲尼嗪、曲奥舒凡、曲匹布通、曲匹泮、 trepirium、曲前列尼、三环苄胺、曲喹辛、曲培莫司、曲托龙、 trethinium、曲索卡酸、维A酸、托可维A酸、曲托喹酚、三醋汀、三 嗪芬净、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、呋曲安奈德、曲安吡嗪、 氨苯蝶啶三亚胺醌、三唑仑、曲苯地洛、三苄糖苷、三溴沙仑、曲布 宗、三辛精、三甲氧苯醋酰胺、敌百虫、三氯噻嗪、三氯氮芥、曲西立 滨、三氯苯达唑、三氯羟醋苯胺、曲克拉酯、三双环季铵、三氯卡班、 三氯哒唑、triclofenol、三氯福司、triclofyllin、三氯奈德、三氯 生、三环氨醇、三乙己苯铵、tridolgosir、曲恩汀、曲他胺、三苯格 雷、曲非唑酸、三氟洛辛、三氟巴占、三氟米酯、triflomeprazine、 三氟拉嗪、三氟哌多、三氟丙嗪、trifluidine、三氟柳、曲膦明、曲 吉洛尔、苯海索、曲来肽、曲洛司坦、曲马唑嗪、曲美布汀、莱胺卡因、 双解磷、曲美孕酮、三甲利定、阿利马嗪、曲美他嗪、三甲双酮、曲美 他嗪、曲美芬、曲美替定、曲美苄胺、甲氧苄啶、曲美托嗪、三甲曲沙、 三甲昔林、曲米帕明、曲莫前列素、曲莫沙明、曲沃昔芬、三甲沙林、 棕榈精、曲帕胺、曲帕拉醇、曲吡那敏、triplatin、曲普利啶、曲普 瑞林、曲托喹啉、三甲氧噁吗啉、三氮卓胺肟、曲西明、troclosene、 曲度奎明、曲磷胺、曲格列酮、醋竹桃霉素、曲金刚胺、托品巴酯、托 烷色林、曲帕必利、曲帕替平、tropenziline、托吡卡胺、托品林、环 庚吡托烷、托烷司琼、托泊地芬、曲喹达佐、丙大观霉素、trospium、 曲伐沙星、曲韦定、曲沙他滨、曲克芦丁、曲昔派特、曲索胺、troxonium、 troxypyrrolium、truxicurium、truxipicurium、锥虫胂胺、氯筒箭毒 碱、妥布氯唑、妥卡雷琐、妥氯西泮、妥拉霉素、妥洛特罗、妥洛帕泛、 妥罗雄脲、妥伐替丁、泰巴氨酯、泰洛星、泰马唑啉、泰罗潘诺埃特、 酪氨酸、短杆菌素、
乌苯美司、泛癸利酮、乌比新定、ufenaraate、乌非拉唑、乌达西 泮、尤利沙星、uliprisnil、乌美螺酮、十一烯酸、乌诺前列酮、乌培 那肟、乌哌多辛、尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、乌拉地尔、乌瑞替派、乌瑞福 司、脲贝特、熊去氧胆酸、urulcholicacid、乌替普利、乌替普利拉、 伐多卡因、伐昔洛韦、戊康唑、伐地考昔、戊地胺、二丙戊酰胺、戊乙 脂、vlaganiciclovir、缬氨酸、伐奈莫林、vlanoctamide、哇洛凡、 valomaciclovir、戊哌醇、丙戊酸盐、vlaproicacid、丙戊酰胺、丙戊 塞胺、戊柔比星、缬沙坦、valorcitabine、戊曲酯、伐米胺、万古霉 素、凡德他尼、伐奈普林、香草吗啉、伐诺司林、香草磺胺、伐哌前列 素、伐普肽、vardenfanil、伐尼克兰、伐瑞地布、伐他拉尼、伐尼地 平、维布沙星、vecuronium、维克利定、维达洛芬、维拉雷琐、维吖啶、 文拉法辛、文立替丁、verodoline、维拉必利、维拉帕米、维拉烟肼、 维立洛泮、维鲁司特、维罗茶碱、维塞胺、维替泊芬、维司力农、 vestipitant、维曲布汀、阿糖腺苷、氨己烯酸、维拉佐酮、维格列汀、 维路沙嗪、戊烯巴比妥、长春碱、长春布宁、长春胺、长春醇、乙烯磷、 长春考酯、长春新碱、长春布醇、长春地辛、vinpidine、长春氟宁、 长春米特、长春磷汀、长春甘酯、长春西醇、长春罗新、长春倍酯、长 春瑞滨、长春西丁、长春泊林、长春罗定、苯酰乙烯硫胺、长春培醇、 长春曲醇、乙烯比妥、长春利定、紫霉素、维前列醇、维喹啉、维喹地 尔、维吉霉素、绿黄菌素、韦罗肟、维司那定、维司茶碱、沃氟匹坦、 伏格列波糖、伏拉佐辛、伏普丁、伏立康唑、伏氯唑、伏高利特、
扎利罗登、扎莫特罗、呫诺美林、占诺酸、羟丙茶碱、占替贝特、 占托西林、棕榈叶黄素、珍米洛非班、联苯利平、珍那佐酸、联苯丁酸、 联苯戊烯酮、珍替沃酯、珍尼醛、珍尼己酸、xenytropium、希苯洛尔、 希波酚、希德卡氟、希洛班、希美加群、希莫洛芬、希尼达明、希诺米 啉、希帕胺、希丙洛尔、佐尔啡诺、xylamidine、甲苯噻嗪、甲苄香豆 素、赛洛唑啉、二甲苯氧胺、育亨宾酸、扎普利、扎普利拉、扎考必利、 扎鲁司特、扎氟普汀、扎西他滨、zaderide、扎来普隆、扎螺酮、 zalitidine、扎托洛芬、扎非那新、扎那米韦、扎那哌齐、占吉仑、扎 诺特隆、扎吡唑仑、扎普司特、扎达维林、扎替雷定、扎托司琼、 zelandopam、折那司他、泽来索兴、折尼铂、卓帕斯汀、折仑诺、折替 多林、齐达帕胺、齐多美辛、齐多夫定、齐罗硅酮、齐仑太尔、亚苄维 C、齐留通、齐帕特罗、齐美定、齐咪苯、嗪多群、秦哚昔芬、zinconazole、 净司他丁、净特罗、净韦肟、齐培丙醇、齐拉西酮、佐卡酮、佐芬普利、 佐芬普利拉、佐非康唑、佐拉敏、佐拉沙坦、唑拉西泮、唑来膦酸、唑 仑西平、佐勒汀、佐利米定、唑利洛芬、佐米曲坦、佐洛哌隆、唑吡坦、 唑美巴占、佐美酸、氯苯吡卓、唑南帕奈、佐尼氯唑、唑泊来德、唑尼 沙胺、佐匹克隆、唑泊司他、拉来霉素、佐柔比星、佐舒喹达、佐替平、 佐替卡松、氯苯唑胺、珠卡赛辛、珠氯米芬、珠氯噻醇、齐洛呋胺、和 其药学可接受的盐、酰胺、磺胺、酰胺、氨基甲酸酯、酯、及磷酸酯, 以及上述任一化合物的无定形和晶体形式,和上述任一化合物的脱水物 和水合物和溶剂化物形式。

说明书全文

发明领域

申请涉及制备冻干剂的方法,尤其是不含有不需要的额外组分 的冻干剂。本发明进一步涉及获得可以迅速重构的无定形/结晶固体的 冻干剂。本发明进一步涉及本文所述新的冻干技术产生的物质。

发明背景

冷冻干燥或冻干法几十年来一直在制药、食品和化学工业中广泛 应用。在药物或其他物质需要干燥或者脱或者去溶剂化,但对干燥 目的应用的热敏感的情形中,冷冻干燥法是特别需要的。当暴露于非 冷冻干燥技术通常使用的干燥温度时,许多化合物分解、降解或者挥 发掉,生成不需要的产物。为了识别冷冻干燥法适合的大量的申请, 人们只要在美国专利和商标局专利数据库中对术语“冷冻干燥”和/ 或“冻干”进行简单的检索,截至2005年10月,得到超过3000的结 果,涉及范围广泛的活性剂和其他物质。
一般而言,冷冻干燥或冻干技术是溶解、混悬、或乳化化合物或 制剂;冷冻所得溶液、混悬液、或乳状液;然后应用真空升华/蒸发 冷冻物质中用于溶解、混悬或乳化物质的溶剂和其它液体。在许多申 请中,用于制备适合的溶液、混悬液和乳状液的辅助剂的应用并未受 到显著关注。尤其是辅助剂可接受在最终产物中存在的情况,如在冷 冻干燥食品中辅助食品成份的应用中。相似地,药物用于口服摄入时, 范围广泛的辅助药学可接受物质可以用于帮助冻干活性化合物或包含 这种活性化合物的制剂的制备。在大多数冷冻干燥过程中,如果可能, 获得冷冻干燥的物质的澄清溶液。然后其通常无菌过滤以除去外源性 固体和生物,滤过的溶液装入玻璃瓶并在冻干室中冷却,溶解的固 体通常与可冷冻的液体组分冷冻在一起,但可能,取决于浓度和冷冻 过程的速率,在冷却或冷冻过程中开始从溶液中析出。例如,如果在 其饱和浓度下制备溶液,溶解的固体会在冷冻过程中沉淀。取决于使 用的溶剂或溶剂组合,可能有不冷冻的液体部分,但保持液态并分布 于另外的冷冻物中。然后真空压的应用首先使未冷冻的液体除去,接 着升华冷冻液体组分,留下更纯净的、干燥产物。在一些技术中,冷 冻过程缓慢进行以便在溶剂冷冻前实质上发生结晶。在其他技术中, 冷冻步骤快速完成以在可看到的结晶发生前冷冻溶剂。在其他技术中, 冷冻发生后,额外的小程度的加热冷冻物质的热量轻微地使冷冻液体 组分更容易升华。这些相同的技术可以适用于混悬液、乳状液和复合 制剂的情形,除了由于过滤可能除去打算存在的活性或其他附加组分, 过滤步骤可能不适合之外。
不幸地是,用于肠道外给药的药物制剂中的可接受的物质的范围 不那么大,也不那么包容。例如,从静脉注射的度来看,冷冻干燥 过程遗留乳化剂和/或油相存在于冻干剂的乳剂通常不被接受。相似 地,混悬剂也是不需要的。因此,很明显可以比现有方法更大程度消 除不需要的辅助剂的可选的冷冻干燥法是需要的并且被寻求的。
虽然现有技术充满冷冻干燥和冻干的参考文献,但大多数文献以 一般方式谈及技术,例如,“物质如本领域中常规操作冷冻干燥”以 及相似描述的其他一般性陈述。事实上所有描述冻干过程细节的参考 文献没有提及,也没有暗示抗溶剂或非溶剂的使用。大多数参考文献 提及澄清的溶液、溶剂以及用于获得澄清或接近澄清的共溶剂,随后 过滤的溶液。当讨论溶剂时,大多数包括冻干法的参考文献提及水性 物质。
著名的代表性的(非穷举的)专利和申请包括下列,其内容整体 并入本文。US 2005/0049209讨论了乳剂的冷冻干燥。US 6,770,678 讨论了为了冷冻干燥,需要使溶液的浓度尽可能高,但经常高浓度在 冷却步骤中导致晶体形成,其所称的状态是不希望的。US 2004/0063792提及从许多溶剂/共溶剂组合中冷冻干燥舍曲林。US 2004/0043042讨论了微冻干法。US 2003/0229027提及在某些糖存在 下从溶剂混合物中冷冻干燥大麻素(canabinoids)。US 2003/0202978 讨论了喷雾冷冻冻干。US 2002/0010357、US 6,384,259、US 6,407,278、 US 6,841,545和US 6,489,312都涉及磷汀冻干剂。US 6,566,329 讨论了通过调节pH到等电点从溶液中沉淀人生长激素,然后冷冻干燥 产物。US 5,731,291讨论了在冻干过程中使用溶剂(水)和在-40℃ 升华的第二物质。WO99/30688讨论了使用促进剂辅料提高溶剂的升华 率。WO2004/039804讨论了从水中冷冻干燥莫西沙星。说明书提到其 也可以通过使用抗溶剂,并随后通过过滤、倾析或离心来获得。没有 暗示通过使用抗溶剂随后冷冻干燥从溶液中获得莫西沙星。US 2003/082236讨论了超临界抗溶剂的使用。
发明目的
因此本发明的一个目的是使用最小数量的辅助物质,冻干亲水性 或疏水性物质。
本发明的另一个目的是制备水敏感物质的冻干剂。
本发明的另一个目的是使用/不使用辅助物质通过冻干回收无定 形物质。
本发明的另一个目的是提供一种非水性冻干技术,其包括一些以 前未知的在冻干过程中使用的有机溶剂
本发明的另一个目的是不使用辅助物质同时避免使用乙醇通过冻 干法回收结晶水合物和/或无定形物质。
本发明的进一步的一个目的是提供一种获得实质上不含辅助物质 的实质上纯的、容易重构的亲水性或疏水性或亲脂性物质的方法。
本发明的进一步的一个目的是提供一种获得实质上不含辅助物质 的实质上纯的、容易重构的亲水性或疏水性或亲脂性物质的方法,其 中当用药学上可接受的稀释剂重构时可得到澄清的溶液或胶束溶液或 乳状液或亚微粒混悬液。
本发明的进一步的一个目的是提供一种获得实质上纯的、容易重 构的包含疏水性或亲脂性物质的物质的方法,其进一步包含至少一种 增溶剂或表面活性剂或其组合,物质通过药学上可接受的稀释剂重构 时可得到澄清的溶液或胶束溶液或乳状液或亚微粒混悬液。
本发明的另一个目的是提供获得在水分存在时稳定的无定形冻干 剂的方法。
本发明的进一步目的是提供获得在水分存在时稳定的晶体水合 物冻干剂的方法。
本发明的另一个目的是由冻干过程制备稳定的包括水的水敏感物 质的冻干剂。
本发明进一步目的是提供使用或不使用抗溶剂,亲脂性和/或疏水 性物质的新的、简化的冻干操作。
本发明进一步的目的是提供新的亲脂性和/或疏水性物质的冻干 剂。
本发明的进一步目的是提供新的亲脂性和/或疏水性物质的冻干 剂的重构方法。
本发明的进一步是提供一种适用于递送超过数百毫克的单一单位 剂量的快速溶解的最终使用的产品。
本发明的其他目的对本领域普通技术人员是明显的。
发明概述
本发明的这些以及其他目的通过一个过程令人惊奇地完成,该过 程包含在所述物质的一种或多种溶剂中溶解物质形成溶液;通过将溶 液和所述物质的非溶剂混合使所述物质至少部分从溶液中析出,非溶 剂可与所用的溶剂或溶剂系统混合,并且其中所述非溶剂在冷冻干燥 条件下挥发或者任选在使其从溶液中析出的步骤之前或之中接种 (seeding)溶液;冷冻至此的产物;并使用真空干燥冷冻产物。对于 亲水性物质,水经常是主要溶剂并形成冷冻物质,而任何共溶剂和抗 溶剂在冷冻步骤中可或不可冷冻。对于亲脂性或疏水性物质,水经常 是抗溶剂,并且是在冷冻步骤中会或不会冷冻的溶剂和可能的共溶剂。 无论怎样,通过抗溶剂使溶解的物质从溶液析出,产物经冷冻温度形 成冷冻物质,冷冻物质经真空压得到冻干剂。另外,对于疏水性和/ 或亲脂性物质,抗溶剂可以省略,溶剂中物质的溶液可以直接冷冻干 燥。就亲水性物质而言,冻干剂可以随后通过典型的水性稀释剂重构。 疏水性和/或亲脂性物质可以开始用丙二醇和/或聚乙二醇重构形成高 浓度的溶液,并进一步以英脱利匹特(Intralipid)、血浆液、血清 或者甚至全血稀释剂来稀释使用。
发明详述
本发明涉及冷冻干燥或冻干物质的方法,物质可以是(i)亲水性或 (ii)疏水性和/或亲脂性的。通常物质是亲水性时,物质也对水分的存 在敏感。物质通常是实质上纯的化合物,优选纯的化合物,但也可以 是单一或复杂混合物。因此物质溶解于溶剂中,为了获得实质上澄清 的、优选澄清的所述物质的溶液,优选不含,但可能含一种或多种共 溶剂。物质的溶剂是可以在冷冻干燥方法中除去的,换言之,在一次 干燥步骤所用的温度和压力下挥发或升华的溶剂,并且任何残留量在 二次干燥步骤中可被除去。如果需要,可以在将其与也无菌过滤过的 抗溶剂混合前无菌过滤溶液,以从含有物质的溶液和抗溶剂中除去任 何不需要的(或不溶解的)物质以及微生物。可选择地,为有助于稳 定性和/或溶解性,和/或过滤后有助于稳定性,在任选的过滤前完成 pH调节。优选地,为稳定性目的的pH调节,当使用时,在任选的过 滤步骤前进行。pH调节可以通过加入酸或或缓冲剂来完成。一旦冻 干的物质处于溶液中,溶液接触物质的抗溶剂(或物质的抗溶剂混合 物)。物质的抗溶剂在冻干条件下是挥发或升华的(即在一次干燥步 骤中使用的压力和温度下)。如果抗溶剂在冻干条件下不冷冻,特殊 的冻干技术(例如在冷凝器和真空间包含液氮井,等等)会被采用 来除去抗溶剂。抗溶剂不是物质的溶剂,物质实质上不溶于抗溶剂, 但与用于溶解物质的溶剂(以及存在的用于溶解的任何共溶剂)混溶, 以至于其加入后,使实质上一部分,优选实质上全部,更优选全部物 质从溶液中析出,并在复杂溶剂/任选共溶剂/抗溶剂混合物中形成固 体微粒的混悬液或浆液。任选在物质析出溶液的步骤之前或之中,优 选在之前或初期,溶液以一部分需要的固体形式的物质接种来提高合 适形式的物质的形成。任选地,如果需要,产物可随后过滤、倾析等 来从沉淀的固体中分离一部分溶剂/任选共溶剂/抗溶剂混合物。当使 用这种分离技术时,分离的固体仍然是被一部分溶剂/任选共溶剂/抗 溶剂混合物湿润的。后沉淀分离技术是否使用,得到的湿润固体(混 悬液、浆液等)随后冷冻,冷冻固体通过使用真空来除去溶剂、共溶 剂和抗溶剂进行干燥。在一些具体实施方式中,一种或多种(但不是 全部)溶剂/任选共溶剂/抗溶剂的选择在冷冻干燥器允许的冻干步骤 温度下不冷冻。在这种情况下,需要使用特殊的抗溶剂移除条件。这 些特殊的移除条件包括使用液氮井的使用和其他本领域已知的类似技 术。
物质可以选自范围广泛的化合物和组合物,但优选是实质上纯的 化合物,更优选纯的化合物,其中“纯”表示使用至少商业合理的标 准和容许度可以获得的合理的纯度。因此,为本发明目的的产品是“纯” 的,如果其(在药学物质的背景下)足够纯能满足联邦食品和药品管 理局纯度标准。如果讨论的产品不是最终使用的药物,如果其满足相 关工业的纯度标准,产物被认为是“纯”的。这种工业标准包括标准, 例如“Reagent Grade”等。
可以得益于本发明的化合物包括,但不限于,药学活性化合物、 兽医化合物、食物原料、染料、家庭和工业化学品等。选择的、非限 制、代表性化合物包括亲水性物质以及疏水性/亲脂性物质。这些物质 不同多晶型的不同的水合物和溶剂化物也是适合的。亲水性到疏水性 物质的转变常常可以通过荷电物质和未荷电物质间的pH转变实现,例 如举例游离酸或碱(水溶性较小)和其盐(水溶性较大)之间的转变。 如果溶解性转变充分,一种形式的溶剂/共溶剂可以变成另一种形式的 抗溶剂,第一种形式的抗溶剂可以变成后者的溶剂。因此,本发明适 用于游离酸、游离碱、它们的盐和适合的两性物质和那些具有恒定电 荷的物质,例如甜菜碱和sultanes,以及其他季铵盐化合物。关于化 合物亲水性相对疏水性性质的一般原则可由本领域已知的许多方法收 集。简单的方式是所讨论的化合物在水中简单的溶解度,定义为术语 “极易溶”(1份溶质/少于1份水)、“易溶”(1份溶质/1份水-1 份溶质/10份水)、“可溶”(1份溶质/10份水-1份溶质/30份水)、 “略溶”(1份溶质/30份水-1份溶质/100份水)、“微溶”(1份 溶质/100份水-1份溶质/1000份水)、“极微溶”(1份溶质/1000 份水-1份溶质/10000份水)、以及“几乎不溶”或“不溶”(1份溶 质/>10000份水)。所有这些“极易溶”、“易溶”、“可溶”、“略 溶”和“微溶”的定义表示对于本发明可被认为是亲水性的物质。为 了本发明目的“极微溶”、“几乎不溶”和“不溶”的定义被认为是 疏水性的。上述分类系统详细使用于Remington:The Science和 Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing co.,Easton, PA 1995,195页,并且描述于美国药典中。第二种方式是通过分配系 数P确定的,定义为25℃下在辛醇/水系统中平衡状态下物质在辛醇 中的浓度对水中的浓度的比例。通常,P值作为log P给出(参见 Handbook of Chemistry和Physics第86版。2005-2006,第16-41 页-第16-45页和Remington:The Science和Practice of Pharmacy 第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1995,第158-159页)。 P值<<1(log P是负值)显然是亲水的。P值>>1通常是疏水的。然而, 由于这种测定是在辛醇/水系统中,在本发明中其不是绝对控制的,但 只是为了初期考虑使用的溶剂、共溶剂和抗溶剂指示特定的物质是否 可能亲水性或者可能疏水性的。用于考虑物质亲水性或疏水性性质另 一个原则是亲水亲油平衡(HLB)系统。(参见上述Remington,第 287-288页)。虽然HLB系统是为表面活性剂开发的,但它确实给出了 关于物质亲水性性质或疏水性物质的另一个原则,亲水性物质具有大 于约10的HLB,疏水性物质通常具有小于约10的HLB。然而一旦选择 了可能的溶剂和可能的抗溶剂,应确定在选择的溶剂或溶剂/共溶剂混 合物中选择的抗溶剂的确实质上使物质从溶液中析出。抗溶剂使物质 从溶液析出的越有效和越完全,越能更好的预期本发明得到需要的产 物。
根据本发明可以以冻干剂形式制备的有用的化合物(通常包括, 但不限于,最终使用的可接受的盐、其酰胺、其磺酰胺、其氨基甲酸 酯、其酯和其磷酸酯、其水合物和溶剂化物、和其晶体多晶型和其无 定形形式、和消旋体、对映体、及其非对映体)。在下列示例性列表 中,大多数化合物是药学或兽医可接受的化合物。因此,盐或酯是优 选在这些应用中可接受的。但是,如果冻干剂在作为药物或兽医物质 使用前会进一步修饰,盐或酯不是如此有限。另外,下列更广泛的列 表,列出了游离碱、游离酸及其所有盐的一部分,以至于特定的盐或 游离酸或游离碱不存在而另一个存在时,应当解释为包括所有这种适 合形式的列表。相似地,没有列出所有药学可接受的酯,并且再次, 未酯化形式的列表应当被认为是包括适合酯化的配对物。另外,具有 季铵盐的化合物只是列出了初级种类而没有提及平衡离子(即,苄烷 铵,而非氯苄烷铵,等),但所有适合的平衡离子也被认为在本发明 范围内。
根据更广泛列表的大小,发明人列出其感兴趣的优选化合物,但 这只是为了清楚而不应认为是本发明较宽范围的限制。用作本发明冻 干的物质的优选化合物包括抗生素(包括青霉素类、头孢菌素类、四 环素类、大环内酯类等)、黄嘌呤、麻醉剂(包括巴比妥类、麻醉药 和“卡因”类)、止吐药、抗癌药等。特别优选的化合物包括,但不 限于,阿芬他尼(特别是氢氯化物和尤其是一水合物)、氨磷汀(特 别是无定形和三水合物形式)、氨茶碱(特别是脱水物形式)、阿莫 西林(特别是三水合物形式)、氨苄西林(尤其是三水合物形式)、 布比卡因(尤其是盐酸盐和特别是一水合物形式)、咖啡因(尤其是 一水合物形式)、头孢吡肟(尤其是盐酸盐和特别是一水合物形式)、 头孢他定(尤其是五水合物形式)、头孢三嗪(尤其是3.5水合物形 式)、头孢霉定(特别是一水合物形式和二水合物形式)、氯化铬(尤 其是六水合物形式)、克林霉素(尤其是一水合物形式)、可待因、 环磷酰胺、半胱氨酸、葡萄糖、多沙普伦(特别是盐酸盐和尤其是一 水合物形式)、脱土霉素(尤其是一水合物形式)、依地酸盐(尤 其是二水合物形式)、莨菪碱(尤其是硫酸盐和二水合物形式)、左 啡诺(尤其是二水合物形式)、利多卡因(特别是作为盐酸盐和尤其 作为一水合物形式)、林可霉素(特别是作为盐酸盐和尤其是一水合 物形式)、甲氢醌(特别是作为二磷酸钠盐和尤其是六水合物形式)、 美罗培南(尤其是作为三水合物)、甲氧氯普胺(特别是作为盐酸盐 和尤其是一水合物形式)、吗啡(特别是作为硫酸盐和尤其是五水合 物形式)、萘夫西林(特别是作为钠盐和尤其是一水合物形式)、去 甲肾上腺素(特别是作为酒石酸氢盐和尤其是一水合物形式)、昂丹 司琼(特别是作为盐酸盐和尤其是二水合物形式)、苯唑西林(特别 是作为钠盐和尤其是作为一水合物)、土霉素(尤其是作为二水合物)、 哌拉西林(尤其是作为一水合物)、东莨菪碱(特别是作为氢溴酸盐和 尤其是作为三水合物)、大观霉素(特别是作为二盐酸盐和尤其是作 为五水合物)、琥珀酰胆碱(特别是作为盐酸盐)、茶碱(尤其是作 为一水合物)、替沃噻吨(特别是作为二盐酸盐和尤其是作为二水合 物)、筒箭毒碱(特别是作为盐酸盐和尤其是作为五水合物形式)、 莫西沙星、他克莫司、依曲康唑、阿加曲班、泊沙康唑、伏立康唑 (voraconazole)、多西紫杉醇、氟达拉滨醋酸格拉默(glatiramer acetate)、吉西他滨、伊立替康、依列前醇和7-乙基-10-羟基喜树 碱。
大多数是药学或兽医、且可用于本发明的更完整的化合物的列表 包括,但不限于:阿巴卡韦、阿巴美丁、阿巴诺喹、阿巴哌、阿巴 瑞克、阿贝卡尔、阿比特龙、阿比沙坦、阿鲁司特、阿布硝唑、阿卡 地新、阿坎酸、阿卡嗪、醋溴考尔、醋丁洛尔、乙酰卡尼、醋卡溴脲、 醋克利定、醋氯芬酸、醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋氨苯酸、醋氟拉诺、 醋糠硫胺、克醋茶碱、哌醋茶碱、醋葡内酯、醋谷胺、阿西美辛、 醋纽拉酸、醋硝香豆素、醋哌隆、乙酰丙嗪、醋异丙嗪、阿西喹啉、 乙酰舒泛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰胂胺、对乙酰氨基酚、乙酰唑 胺、乙酰硫胺、醋替罗酯、醋酸己脲、醋奋乃静、非那西丁、醋托啡、 乙酰砜、醋碘苯酸、乙酰半胱氨酸、醋洋地黄毒苷、乙酰亮氨酸、乙 酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、醋戊曲酯、醋氨己酸、阿昔呋 喃、阿昔莫司、阿扎司特、阿昔替酯、阿维A、阿西维辛、alcantate、 阿柔比星、萘二磺乙乳胆铵、阿考比芬、阿考烟肼、乌头碱、阿考替 胺、阿克沙林、阿克瑞司特、吖啶雷司、吖啶黄、阿克海林、吖淀琐 辛、阿伐斯汀、阿克奈德、阿克罗宁、阿克拉宁、阿克他利、阿克汀 喹、阿克索胺、阿托地近、阿昔洛韦、金刚芬酯、金刚克新、阿达帕 林、阿达洛尔、阿达色林、阿德福韦、阿地卡兰、阿地米屈、 ademitrionine、阿糖腺苷、阿地本旦、阿地西林、阿地洛尔、阿地唑 仑、阿地芬宁、阿地特仑、阿地普林、阿多索平、阿多来新、阿屈非 尼、肾上腺酮、阿屈高莱、阿丙氨酸、阿非替康、氟喹酮、阿福韦生、 阿夫洛尔、阿胍诺定、阿来司酮、阿戈美拉汀、阿克洛胺、阿拉普利、 阿拉磷、alagebrium、阿来霉素、阿拉福韦、丙氨酸、阿拉诺新、阿 拉丙酯、阿拉曲沙星、氯酚扎宁、阿巴康唑、阿苯达唑、沙丁胺醇、 阿布妥因、阿氯芬酸、阿氯米松、克洛沙、双烯丙毒钱碱、尿囊 素铝、醛固酮、阿兰西那、阿仑磷酸、阿仑替莫、阿来必利、阿雌莫 司汀、烯丙苯乙胺、阿来西定、alexitol、alexomycin、阿法骨化醇、 阿法环糊精、alfidalone、阿法前列醇、alfatradiol、阿法沙龙、阿 芬太尼、阿夫唑嗪、水合氢氧化铝、阿尔孕酮、阿利苯多、阿利康唑、 阿利非君、阿列氟烷、阿利鲁生、阿利鲁生、阿利马朵、alinastine、 烯苯尼定、阿利帕胺、阿利吉仑、阿力甜、阿利维A酸、阿立必利、 烯丙托啡、阿洛巴比妥、阿洛拉胺、allocupreide、阿洛双酮、别嘌 醇、烯丙雌醇、烯丙罗定、阿美西林、阿美雌酮、阿明洛芬、阿米三 嗪、阿莫兰特、阿莫曲坦、阿莫噁酮、阿木泰、阿奈螺酮、阿尼地坦、 阿洛西克酸、阿洛米酮、阿洛西坦、阿洛司琼、阿洛夫定、阿洛双酮、 阿洛普令、阿洛司他丁、阿氯扎封、阿尔哌汀、阿法美罗定、阿法芳 沙朵、甲基多巴、阿法罗定、阿吡坦、阿吡必利、阿普非农、阿普唑 仑、阿普洛尔、阿普诺辛、前列地尔、阿司他丁、阿坦色林、阿他匹 宗、阿替康唑、阿尔噻嗪、阿替克林、阿托喹啉、烯丙孕素、六甲密 胺、阿伐美林、阿尔维林、阿维莫泮、阿伏西地、阿马地酮、阿马夫 龙、阿马诺嗪、金刚烷胺、金刚西林、氨莫司汀、氨巴利特、安巴腙、 安贝氯铵、胺苯烷、安波霉素、安立生坦、氨溴索、安布替星、氨布 卡因、氨布醋胺、安布茶碱、安布赛特、水合氢氧化铝、安西法尔、 安西非特、安西奈德、氮卓西林、氨多索韦、安布可特、氨甲达林、 阿洛米松、氨托利、阿美卢班、安麦角、阿美蒽醌、丁卡因、氨甲西 平、氨甲氧苯嗪、氨芬酸、安非雷司、安非他尼、氨氟替唑、amfonelic、 双脒苯脲、阿米氯醛、阿米环素、阿米太尔、阿米氨苯砜、amidephrine、 阿米夫胺、阿米维林、氨氟沙星、氨磷汀、阿米谷胺、阿米卡星、阿 米凯林、阿米洛利、阿米沙酯、氨吖啶、吲哚胺酯、阿米庚酸、氨鲁 米特、氨马尿酸、氨基乙酰丙酸、氨美啶、地美戊胺、氨基比林、氨 茶碱、氨丙嗪、氨喋呤、氨基比林、阿米诺喹、氨喹脲、阿米雷司、 氨基水杨酸、氨噻唑、胺碘酮、阿米哌隆、安非尼酮、氨匹宗、氨普 立糖、氨喹新、阿米美啶、氨磺必利、阿米特罗、氨硫脲、阿米替韦、 阿米曲士、阿米替林、氧阿米替林、阿米西群、氨来占诺、安林肽、 氨氯地平、阿莫卡嗪、阿莫地喹、阿莫拉酮、氨萘非特、克冠吗啉、 阿莫吡喹、阿莫罗芬、硝硫氰胺、氨磺洛尔、氨托沙林、胺氧三苯、 阿莫沙平、阿莫卡因、阿莫西林、阿莫拉明、安哌齐特、安非氯醛、 安非尼酮、苯丙胺、安福霉素、氨苯酞胺、两性霉素、氨苄西林、安 吡昔康、安泼那韦、安普罗铵、安匹立明、二甲胺嗪、氨喹酯、氨柔 比星、安吖啶、amtolmetin、amustaline、amylobarbital、阿那孕 酮、阿那格雷、阿那白滞素、阿那立肽、阿纳托唑、阿替班特、阿那 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布特罗、carcainium、卡瑞斯汀、卡芬太尼、卡非氨酯、卡古缩宫素、 卡立泊来德、卡立普多、卡金刚酸、卡莫氟、卡莫特罗、卡莫司汀、 卡硝唑、卡尼汀、卡罗卡尼、卡罗维林、卡罗沙酮、卡哌利定、卡培 立肽、卡哌酮、丙酰奋乃静、卡吲洛尔、卡匹帕明、卡普地尔、卡洛 芬、capronium、卡沙兰、卡沙群、卡他司坦、卡它唑酯、卡替洛尔、 卡柔比星、卡芦莫南、卡维地洛、卡伏曲林、卡折来新、卡西尼特、 鼠李蒽酚、卡索胺、卡泊芬净、去甲伪麻黄碱、卡西酮、西巴西坦、 西地芬戈、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢洛宁、头孢洛仑、头孢孟多、 头孢帕罗、头孢曲秦、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、 cefanel、头孢卡品、头孢克定、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头 孢屈洛、头孢吡酮、头孢吡肟、头孢他美、头孢替考、头孢三唑、头 孢维曲、头孢克肟、cefinatilen、cefinenoxine、cefmepidium、头 孢美唑、ceminox、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢 噻利、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、cefovecin、头孢噁唑、头孢 西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢 喹诺、头孢罗替、头孢沙定、头孢磺啶、头孢舒米、头孢他啶、头孢 特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢噻氧、头孢 噻氧、头孢曲松、头孢呋汀、头孢呋辛、头孢唑喃、塞来考昔、西戈 斯韦、塞利路尔、西马多丁、头孢乙腈、cephadrine、头孢氨苄、头 孢来星、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、千金藤碱、头孢霉定、西 立氯胺、西立伐他汀、西罗普利、蓝肽、西他苯、cetalkonium、塞他 洛尔、西替沙星、cethexonium、塞红霉素、西替地尔、西替司他、西 替立嗪、西托环素、乙酰氯霉素、西托硫胺、西托肟、西曲酸酯、 cetrimonium、cetylpyridinium、西维美林、乔莫砜、鹅脱氧胆酸、 喹碘方、chlofibrate、氯苯达诺、氯拉西嗪、氯醛糖、苯丁酸氮芥、 氯胺-T、氯霉素、氯拉扎尼、氯苄沙明、氯倍他胺、氯环力嗪、氯登 妥因、氯氮卓、氯地吗啉、氯己定、氯茚醇、四氯吲哚胺、chloramadione、 氯汞君、氯美扎酮、氯米达唑、萘氮芥、氯阿唑丁、氯泼尼松、氯普 鲁卡因、氯吡拉敏、氯喹、氯舍平、氯吡林、氯噻嗪、氯烯雌醚、二 氯羟喹、氯二甲酚、氯苯甘醚、氯苯那敏、chlorphenoctium、氯苯沙 明、对氯苯丁胺、氯丙沙嗪、氯丙胍、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻吨、 氯螨硫磷、金霉素、氯噻酮、氯西诺泰、氯唑沙宗、维生素D3、胆固 醇、甘磷酸胆碱、胆碱、氯化铬、卡波罗孟、氰多司、ciaftalan、腈 美克松、氰麦角林、西阿尼醇、氰帕明、氯氧嘧醋胺、西卡前列素、 西卡哌隆、乳酸三甲环己酯、环拉福林、苯嘧吲哚、环索奈德、西氯 他宁、环己碘二甲酚、环烟酯、ciclonium、环吡酮、环帕明、环洛芬、 环丙洛尔、环西多明、环氯唑仑、ciclotropium、环昔酸、环克索龙、 西克奈德、西多福韦、西多塞平、西苯唑啉、胞磷托定、环格列酮、 螺庚噁烷、西拉多巴、西兰司琼、西司他丁、西拉普利、西仑吉肽、 cilexin、西尼地平、西洛巴明、西洛雷定、西洛芬净、西洛司特、西 洛酰胺、西洛他唑、西鲁瑞韦、西鲁唑啉、西马特罗、西美莫辛、西 米替丁、cimetropium、西米考昔、西莫沙酮、西那卡塞特、西那司特、 桂美酸、西那洛尔、辛那色林、西萘普生、辛可芬、辛克罗孟、桂哌 酯、桂哌齐特、桂非宁、辛芬酸、环桂氟胺、烯孕醇、西尼他利、桂 美辛、桂马维林、桂美君、桂利嗪、辛呋二酮、桂氮环辛烷、cinodine、 西诺西泮、氰喹多司、西诺沙星、西诺沙酯、桂克索龙、西诺哌嗪、 桂哌林、桂拉唑、桂丙齐特、cinpromide、辛喷他宗、辛曲胺、西奴 哌隆、塞奥罗奈、西潘茶碱、西马司他、苯环吡醋胺、西拉利生、环 丙扎封、环丙法朵、环丙奈德、环丙贝特、环丙沙星、环丙吉仑、环 丙必利、环丙喹宗、ciprestene、西拉马朵、西拉唑啉、西罗霉素、 西沙必利、顺-阿屈库铵、cinconazole、西地孕酮、顺铂、西替克新、 西酞普兰、西他替平、西替酰胺、氰噻腙、胞磷胆碱、西替沃酮、西 唑来汀、克拉屈滨、克拉度酸、氯米卡兰、氯胺羟喹、克兰氟脲、利 胆丁酸、氯苯胺噻酸、克拉霉素、克拉维酸、克拉唑仑、氯苯唑胺、 克拉珠利、氯波必利、克立法胺、氯马斯汀、氯美醇、克立咪唑、克 仑特罗、克仑吡林、克仑硫卓、氯托喹、氯维地平、氯丁卡因、氯丁 卡因、氯达非定、环氯茚酸、clindium、氯马唑仑、氯咪巴唑、氯咪 喹啉、克林沙星、克林霉素、克利贝特、亚油环己酰胺、克林前列素、 氯碘羟喹、氯碘沙尼、克利洛芬、克利巴胺、氯巴占、氮苄苷、氯苯 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地肽瑞里、德昔洛韦、detromidine、地托比星、右旋甲碘安、地伐帕 米、地伐西匹、地塞米松、右旋米唑、右溴苯那敏、右布地奈德、右 氯苯那敏、环庚吡奎醇、右卡多曲、右依法克生、右苄替米特、地西 唑林、右芬氟拉明、右磷丝氨酸、右布洛芬、苯双咪唑、右吲哚洛芬、 地昔卡因、右酮洛芬、右洛非西定、右氯谷胺、右旋美托咪啶、右哌 甲酯、右萘苯诺酮、右尼古地平、右旋甲基炔诺酮、右奥马铂、右奥 沙屈、右泛醇、右培美酸、右普萘洛尔、右丙苯丁烯酯、右雷佐生、 地司维林、右索他洛尔、右替利定、右硫普宁、右非索泮、右旋安非 他命、右非明、右美沙芬、右吗拉胺、右啡烷、右旋甲状腺素、 dexcerapimil、地扎呱宁、地秦胺、地佐辛、双醋瑞因、醋酸扑热息 痛、二醋洛尔、地芬尼泰、二胺卡因、地恩丙胺、地马唑、硫米齐特、 地阿巴隆、地百里砜、泛影葡胺、二氨藜芦啶、地西泮、地吖醌、二 氮嗪、地贝卡星、双苄甲胺、二苯西平、硫芴、双溴丙脒、二溴沙仑、 dibrospidium、辛可卡因、双丁氧丙醇、地布匹隆、地布沙朵、二甲 吡吲、地卡芬、氯醛比林、双氯胺、二氯松、二氯嗪酮、双氯酚、二 氯苯胂、二氯二甲酚、双氯非那胺、敌敌畏、地西铁、地西利酮、地 克珠利、双氯芬酸、双氯非那胺、二氯芬辛、二氯呋利、二氯美泰、 二氯尼辛、双氯醛脲、双氯西林、diclolinium、双香豆素、双环维林、 去羟肌苷、地戊曲酯、狄氏剂、己二烯雌酚、地诺孕素、地沙双酮、 双氯醛脲、乙胺嗪、安非拉酮、己烯雌酚、二乙噻丁、二乙甲苯酰胺、 二乙胺苯乙酮、苯巴氨酯、双苯美林、苯托雷司、二苯米唑、二苯沙 秦、氰苯哌酰胺、地芬诺辛、双苯他胂、二苯特罗、二氟替康、二氟 拉松、二氟沙星、difluanine、二氟可龙、二氟米酮、二氟尼柳、二 氟泼尼酯、地弗他酮、洋地黄、洋地黄毒苷、地高辛、双己维林、双 肼屈嗪、双氢可待因、氢化麦角胺、双氢链霉素、双氢速甾醇、 diisobutylaminobenzoyloxypropyl茶碱、地索普明、二异丙醇胺、 二异丙胺、地拉卓、地来洛尔、地尔美封、二氯尼特、地尔硫卓、二 甲氨苄茶碱、地马待克丁、二甲氨异莰、dimeclonium、二甲氧苯丁烯 酸、二甲法登、二甲弗林、二甲拉嗪、茶苯海明、苯醋胺乙酯、地美 庚醇、二甲氨丙醇、二甲孕烯、甲基麻黄酮、地美丙蒽、地美司钠、 二甲米松、二甲丙吖、二甲非他明、二甲双酮、二甲氨乙茶碱、二甲 氨乙茶碱、地美炔酮、二甲利嗪、二甲替嗪、地美索酯、 dimethylaminoethyl reserpilinate、二甲噻丁、 dimethyltubocurarinium、dimetipirium、二甲福林、地美硝唑、二 脒那秦、地来西坦、dimoxamine、地莫前列素、地莫昔林、敌匹硫磷、 地那林、地那扎封、地尼茶碱、二硝托胺、地诺前列素、地诺前列酮、 定磺胺、二碘马尿酸、地奥司明、双碘酪氨酸、地奥沙屈、地奥氨酯、 吗苯丁酯、敌噁磷、二羟西君、二羟非君、二羟苯宗、dioxyline、 dipenine、地哌冬、二苯马尼、二苯茚酮、地芬南、diphenchloxazine、 苯海拉明、地芬尼多、地芬诺酯、 diphenylpiperidinomethyldioxolan、二苯拉林、diphenoxazide、 地匹哌酮、双哌维林、地匹福林、地丙苯酮、二丙诺啡、二丙丁胺、 地普罗芬、双丙古罗糖酸、二丙竹桃霉素、diprofylline、地普喹酮、 二丙维林、尿影酸盐、地丙沙朵、双嘧达莫、双吡硫翁、地匹乙酯、 安乃近、地夸磷索、地红霉素、地洛他派、地舍莫来、disquonium、 地索布胺、地索苯宁、地索苷、丙吡胺、二噁沙利、distigmine、 disufenton、地舒勒近、二磺法胺、双硫仑、二硫拉唑、地他唑、地 替吉仑、ditercalinium、dithiaanine、ditiocade、ditiocarb、二 硫莫司汀、地托胺、地托酞、地伐特罗、双丙戊酸钠、地伐普隆、二 黄原酸、地扎曲酮、地佐环平、氢醌磺酸盐、多布必利、dobutamide、 多巴酚丁胺、多卡巴胺、多西苯醌、多西紫杉醇、多康唑、二十二 六烯酸、二十二醇、多库酯钠、dodeclonium、多地辛、dofamium、多 非喹达、多非利特、多拉司琼、多拉西坦、多马唑啉、多米奥醇、度 米芬、多米匹宗、多米曲班、多泼尼酯、苯噁甲苄肼、多潘立酮、多 奈哌齐、多奈替丁、多尼普曲坦、多巴金刚、多巴胺、多培沙明、多 普吡地、多夸司特、度马莫德、多拉克汀、多拉达唑、多拉斯汀、多 瑞肽、度维A、多利培南、多佐胺.度麦角胺、多司马酯、多他利嗪、 dotefonium、度硫平、多沙氯铵、多沙普仑、多沙前列素、多沙唑嗪、 度氟西泮、去氧苯妥英、多虑平、doxergocalciferol、多倍他索、去 氧氟尿苷、多索茶碱、多柔比星、多匹可明、多西环素、多西拉敏、 曲氟嗪、屈美地洛、屈喹洛尔、肼多司、屈苯达唑、氨甲茚酮、羟布 林、羟西奈德、droclidinium、六氢芬宁、屈洛昔芬、甲酚曲唑、屈 他雄酮、屈大麻酚、drinedarone、屈朋平、氟哌利多、氢普拉明、羟 丙哌嗪、屈螺酮、屈他维林、羟蒂巴酚、屈克沙星、羟卡尼、屈噁昔 康、屈昔多巴、决昔那韦、羟哌丙酮、达佐霉素、度洛贝特、度洛西 汀、度氯扎封、度莫瑞林、dumetacin、度奥哌隆、度拉西坦、度他雄 胺、达克罗宁、dyhydrogestrone、地孟汀、二羟丙茶碱、巴佐坦、 依巴斯汀、依柏康唑、依比拉肽、乙溴替丁、依布硒、依卡派特、依 卡倍特、依卡曲尔、依卡西亭、依莰舒、依卡洛尔、依生沙星、二乙 氧膦酰硫胆碱、环丙地尔、依氯那明、乙唑司特、依考莫司汀、益康 唑、依考匹泮、依克前列素、依克替脲、依格列宗、依达拉奉、依达 曲沙、依地福新、依地醇、依地福龙、依度孕酮、艾多南坦、艾特咔 林、依度曲肽、依度尿苷、依屈肽、edronocaine、滕喜隆、乙法昔罗、 依法克生、依法韦仑、依非加群、依非普丁、依非托唑、乙氟利嗪、 依氟氨酸、乙氧黄酮、伊鲁麦布、elfumast、依福地平、依罗霉素、 eganoprost、艾谷他特、依他酸、equalen、elacridar、依兰群、依 兰西平、ela、依巴尼嗪、依达西米贝、依来曲普坦、依法西泮、依高 地平、依利奈法德、依利罗地、依利沙坦、柔花酸、elliptinium、依 莫司汀、依那地平、依吡哌唑、依沙芦星、乙他诺隆、依尔替酸、依 托拉嗪、依鲁卡因、elvucitabine、elzasonan、依齐维林、依马卡林、 emapunil、恩布拉敏、恩布沙坦、乙甲丁酰胺、依美斯汀、emepronium、 依米丁、乙格列酯、emilium、乙嘧替氟、乙米韦林、emodepside、依 莫帕米、依莫法宗、恩曲他滨、依米氨酯、依那多林、依那普利、依 那普利拉、依那吉仑、依那扎群、恩布酯、恩卡尼、恩西拉嗪、恩氯 米芬、恩环丙酯、恩地普令、恩多米特、恩屈嗪、恩甲羟松、伊奈卡 定、乙非辛、依奈替勃、苯乙氨茴酸、恩夫韦肽、恩格列酮、恩尼贝 特、恩康唑、依尼螺酮、恩尿嘧啶、依尼泊胺、依尼前列素、恩洛铂、 依诺他滨、乙诺司特、依诺利康、依诺沙星、依诺司特、依诺肝素、 依诺昔酮、甘草次酸、enipiprazole、恩哌罗林、恩丙西平、恩丙茶 碱、恩普氨酯、恩前列素、恩拉霉素、恩拉生坦、恩氟沙星、恩沙库 林、恩索利唑、恩他卡朋、恩替卡韦、辛苯氧磺钠、恩维霉素、恩韦 拉登、恩韦肟、恩扎卡门、恩扎啕林、依帕司他、依泮洛尔、依哌唑 胺、乙哌立松、依培夫定、麻黄碱、依吡卡尼、依匹西林、表隐亭、 表雌三醇、表美雌醇、依匹斯汀、肾上腺素、epinepheryl、依匹哌啶、 依匹唑、依匹普林、表柔比星、差向四环素、依匹噻嗪、环硫雄醇、 依普利酮、elivanserin、依前列醇、环氧司坦、依普拉酮、依立诺克 丁、依立雄胺、依普贝胺、依普罗沙坦、依普伐芬、依普吲定、依普 罗醇、依西太尔、依他前列素、依他匹隆、依他铂、依斯的明、依他 佐辛、依替巴肽、马烯雌酮、厄布洛唑、厄多司坦、维生素D2、麦角 新碱、麦角胺、eritoran、依立西平、厄洛替尼、依罗卡尼、艾生利 特、厄他培南、厄罗非布、丁四硝酯、红霉素、艾氯沙星、艾沙拉唑、 艾沙替洛尔、依他普仑、七叶胺、依舍立定、艾氟洛芬、艾司氯胺酮、 escarbazepine、艾司洛尔、艾美拉唑、艾那莫德、依索比星、艾司奥 昔布宁、艾帕托酯、乙硫酰丙喹、艾司唑仑、雌二醇、雌莫司汀、雌 秦醇、雌三醇、雌呋酯、雌酮、estropipaten esupone、乙磺普隆、 艾司佐匹克隆、依他扎隆、依他必利、乙非君、依他苯酮、艾他洛西、 依他雌醇、依他米尼、依他茶碱、乙莫环素、依他硝唑、依坦特罗、 依他喹酮、依他洛汀、氯乙胺苯嗪、依他西平、依他唑酯、乙磺舒、 依特比妥、依特柳酯、依沙吖啶、依他尼酸、乙胺丁醇、香草二乙胺、 酚磺乙胺、依沙维林、乙水杨胺、乙噻嗪、炔己蚁胺、乙炔基雌二醇、 乙硫异烟胺、炔孕酮、依索庚嗪、乙氧莫生、依托南、4-乙酰氨基-2- 乙氧基苯甲酸甲酯、普罗吩胺、乙琥胺、乙苯妥英、依托沙秦、乙吗 芦丁、依索唑胺、乙苄托品、双香豆乙酯、卡氟卓乙酯、碘卡乙酯、 地布酸乙酯、地卓乙酯、氯氟卓乙酯、乙雌烯醇、乙氢去甲奎宁、乙 甲噻丁、乙基吗啡、乙基去甲肾上腺素、乙`胺、氯炔诺酮、ethylnodil、 乙匹康、依苯达唑、依替必利、乙环利定、依替卡因、1-羟基-亚乙基 -1,1-二膦酸、依替膦酸、依替非明、依替菲宁、依替福辛、乙非他明、 依替福林、乙左旋多巴、依汀替丁、etipirium、etiprendol、依替前 列通、乙拉西坦、依塞罗酯、依替沙唑、乙索米星、乙舒麦角、依替 唑仑、乙卡脲、氰双苯丙烯酸乙酯、依托度酸、依托羟嗪、依托法胺、 依托芬那酯、依芬普司、依托贝特、依托福明、乙胺呋啶、乙羟茶碱、 依托格鲁、eorolex、依托替芬、苯甲苯氧三乙胺、依托咪酯、依托多 林、乙莫克舍、依托尼秦、依托孕烯、依托哌酮、依托泊苷、胺乙吲 酮肟、氯苯乙嘧胺、艾托考昔、埃托啡、依托柳胺、乙苯噁啶、依托 利定、依托唑啉、依曲巴明、依曲韦林、阿维A酯、依曲西呱、乙色 胺、乙异丁嗪、优卡因、桉叶素、丁香酚、尤普罗辛、依凡达明、依 维米星、依维莫司、evicromil、依沙酰胺、依沙美肟、艾沙瑞林、己 丙洛尔、依沙替康、依西美坦、依西帕醇、依昔苯酮、依昔罗酸、依 昔舒林、依泽替米贝、依洛匹坦、fadolmidine、法倔唑、氟骨三醇、 法林洛尔、法利帕米、氟尼达莫、泛昔洛韦、famirapinium、法莫替 丁、法莫汀、氨吡啶、泛普法宗、泛普罗尼、法南色林、法那帕奈、 泛度沙星、泛多生坦、法奈替唑、泛托法隆、泛曲酮、法格立他扎、 法西多曲、法西普隆、法索西坦、faudil、法扎溴铵、法扎拉滨、非 班太尔、非巴氨酯、非布丙醇、非布维林、非布司他、非克立明、苯 氯布宗、非多托秦、非屈酯、非尔氨酯、联苯乙酸、苯哌比林、非洛 地平、非洛仑坦、苯赖加压素、非莫西汀、醋酸丁烯苯酯、羟非那西 丁、非那克隆、酚二唑、非那夫酸、非那拉胺、femalcomine、芬胺呋、 非那莫、非那哌隆、非那哌隆、芬苯达唑、芬贝西林、芬布芬、芬布 酯、芬坎法明、芬西布醇、fenclexonium、芬氯酸、芬克洛宁、苯克 洛酸、芬克洛酸、芬地林、联苯酰苯酸盐、芬度柳、苯丁戊四酯、芬 雌酸、芬乙嗪、芬乙茶碱、芬曲地尔、芬氟咪唑、芬氟拉明、芬氟司 林、酚加宾、芬哈孟、非尼米特、feniodium、非尼戊醇、非尼贝特、 非尼雷司、杀螟松、芬留顿、氯苯氧甲唑、苯甲吗酮、非诺班、非诺 西醇、苯辛替明、非诺贝特、非诺多泮、非诺洛芬、非诺特罗、非诺 维林、非诺唑啉、非诺地尔、非诺唑酮、芬戊二醇、苄桂哌酯、 fenprpalone、芬哌酰胺、芬哌丙烷、fenpiverinium、苯呤司特、芬 普雷司、芬前列林、芬喹唑、芬维A胺、芬司匹利、芬太尼、倍硫磷、 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icodulinium、艾芬净喷、iforaetasone、艾考哌齐、二十碳五烯酸、 艾考螺胺、艾可替定、艾罗卡肽、伊达比星、异达维林、咪唑克生、 艾地苯醌、艾地司特、艾多昔芬、碘苷、伊屈非定、伊决孟酮、 idraparinux、伊屈普利、伊屈西那、羟乙桂胺、伊屈诺昔、氢萘洛尔、 艾夫色林、伊非曲班、异环磷酰胺、伊福西汀、伊加地平、伊格美新、 艾拉莫德、艾普拉唑、伊拉曲肽、伊来西胺、伊利帕西、伊莫福新、 伊洛马司他、伊洛达普、伊潘立酮、伊马芬、伊马昔尔、伊马替尼、 伊马唑旦、英卡波磷、咪克洛嗪、咪达那新、咪达普利、咪达普利拉、 咪多卡、咪多林、咪脲、伊格列扎、咪洛克生、伊苯亚胺、亚胺培南、 丙米嗪、氧米帕明、咪喹莫特、咪瑞司他、咪曲司特、伊莫拉明、伊 莫特罗、豆蔻咪哌嗪、英普他派、英普咪定、英丙舒凡、英拉西坦、 inamirone、依那立松、英卡膦酸、茚达特罗、茚达立酮、吲达品、茚 唑啉、吲达尼定、茚达雷司、吲达帕胺、吲达曲林、英地卡尼、茚洛 秦、茚诺洛尔、吲地布林、靛蓝-二磺酸盐、茚地那韦、英地普隆、吲 地司琼、吲哚布芬、苄甲吲胺酯、吲哚菁绿、吲哚普利、吲哚利旦、 吲哚美辛、吲帕洛尔、吲哚平、吲哚洛芬、吲哚拉明、吲哚瑞酯、吲 哚克索、茚屈林、依奈骨化醇、吲格列福利、吡香豆酮、醋酸伊诺特 隆、伊诺加群、肌苷、肌醇、英丙醌、茚托利辛、吲四唑、英曲替林、 旋覆花素、碘苄胍、碘苯扎酸、碘比醇、碘卡酸、icanlidic acid、 碘卡酸、碘西他酸、碘达胺、胆影酸、碘克沙醇、碘安替比林、碘化 胆固醇、碘马尿酸盐、双碘喹啉、碘硫氧嘧啶、碘沙酸、碘非他胺、 碘氟潘、碘拉醇、碘格利酸、碘葡醇、碘葡苯胺、碘甘卡酸、iogulaamide、 碘海醇、碘里酸、醋碘胺苯丙酸、碘必利、碘西尼、碘美拉酸、碘美 普尔、iomethin、碘苯托烷、碘吗酸、碘帕醇、碘番酸、碘喷托、碘 苯酯、碘酚酸、碘普胺、碘普罗酸、碘吡多、碘吡酮、碘沙考、碘西 法酸、碘丝酸、碘美醇、碘西胺、碘磺拉胺、碘琥酸、碘酞硫、碘替 酸、碘酞酸盐、碘他拉酸、碘特酸、碘赛特、碘曲佐克酸、碘曲仑、 碘曲西酸、碘酪氨酸、碘佛醇、碘克溴酸、碘克沙酸、碘昔兰、碘羟 拉酸、羟泛影酸、碘坐酸、伊帕瑞林、依帕利特、伊培沙宗、伊培西 定、伊匹达克林、3-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}-2,4,6-三碘苯丙酸、 异石榴亭、异丙地尔、异丙托铵、艾拉卡因、异丙佐罗、依普黄酮、 伊普吲哚、ipocinidine、异丙氯肼、异丙洛尔、异丙苯甘酸、异丙海 汀、异丙异烟肼、异丙硝唑、异丙铂、异丙硫卓、异丙沙明、异丙哌 嘧啶、伊普柳氮、伊沙匹隆、异喹双胺、伊拉司特、伊仑帕奈、厄贝 沙坦、茚达酮、伊立替康、伊洛沙星、伊罗夫文、伊咯必利、艾沙那 定、伊索拉定、伊替马唑、伊格列哚、伊沙司坦、伊胺法宗、艾沙莫 坦、双丁噁唑、艾沙托立宾、伊沙索宁、伊波格雷、异丁茶碱、ispamicin、 异米尼尔、依溴二酮、异布卡因、氨苯异丁酯、异卡波肼、异康唑、 异克罗米、乙基异丙肾上腺素、异氟泼尼龙、异氟磷、伊索马唑、甲 苯酚氧碳汞复合物、isometamidium、异美沙酮、异美汀、异莫泮、异 戊胺、异烟肼、异尼辛、异普拉酮、异泼尼定、异洛芬、异丙胺、异 丙西林、异丙肾上腺素、异山梨醇、异冬谷酸、异舒泛蓝、异止呕灵、 异西喷地、依索喹胺、异维A酸、异噁洛尔、伊索克酸、伊索昔康、 异克舒令、伊拉地平、伊拉帕泛、伊曲茶碱、伊他美林、伊他诺酮、 伊他司琼、伊他格雷、伊托必利、伊曲康唑、伊曲谷胺、伊曲卡尼、 伊曲奈德、伊妥瑞克、伊伐布雷定、伊伐莫德、伊维菌素、伊伏夸林、 伊沙匹隆、艾宗特来、交沙霉素、卡英酸、卡拉芬净、卡那霉素、凯 布宗、凯拉花青、氯胺酮、酮色林、酮佐辛、凯他唑仑、乙氧丁酮醛、 氧丙咪嗪、凯托米酮、凯托卡因、凯托卡诺、酮康唑、酮洛芬、酮啡 诺、酮咯酸、酮替芬、酮曲沙、凯林、凯林苷、吉他霉素、拉贝洛尔、 拉贝地米、饭匙倩碱、拉西地平、拉考沙胺、乳铝硫、lactilol、乳 果糖、拉地比星、拉多替吉、拉氟莫司、拉呋替丁、来洛霉素丙酸盐、 拉米非班、拉米夫定、拉莫三嗪、lamitidine、毛花甙、兰地洛尔、 拉奈匹坦、拉尼西明、拉尼喹达、拉诺康唑、兰吡立松、兰前列酮、 兰瑞肽、兰索拉唑、lapatinib、拉匹雄胺、拉普茶碱、lapyrium、拉 喹莫德、拉沙洛西、拉西那韦、拉索昔芬、拉坦前列素、laudexium、 laurcetium、月桂氮卓酮、月桂胍、laurolinium、lauryl isoquinolinium、拉伏替丁、拉扎贝胺、来西贝特、来达醇、来多蒽 琼、来苯胺、来氟米特、来达非班、利奥吡咯、来米多舒、来米地平、 来明拉唑、来苯醇醚、来莫泊芬、来那度胺、仑氨西林、来那培南、 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列醇、瑞莫必利、雷那诺龙、伦唑普利、伦扎必利、瑞格列奈、瑞帕 立辛、瑞匹诺坦、瑞吡司特、瑞普米星、瑞普特罗、瑞西美托、瑞西 那明、resequinil、利舍平、瑞喹莫德、丁酸瑞索可托、雷琐太尔、 间苯二酚、瑞他莫林、瑞替普汀、瑞替加滨、维生素A、瑞普拉生、 瑞伐托酯、瑞那司特、瑞维肝素、瑞维齐农、瑞伏螺酮、利巴韦林、 维生素B2、利波腺苷、核糖霉素、利卡司琼、利达洛尔、利多格雷、 利福布汀、利福拉齐、利福美坦、利福克昔、利福米特、利福平、利 福喷丁、利福昔明、利拉平、利马卡林、利马扎封、利美尼定、利洛 吡司、利洛扎隆、rilpovorine、利鲁唑、金刚乙胺、rimazolium、林 卡唑、利美索龙、利米特罗、利莫那班、利莫罗近、利奥地平、利奥 前列素、利帕西泮、利匹沙坦、利沙司他、利塞膦酸、利索卡因、利 索利特、利喷西平、利培酮、利司硫醇、利托菌素、利坦色林、ritometan、 利替培南、利托贝隆、利托君、利托司特、利托那韦、ritropirronium、 利曲舒凡、利伐沙班、利凡斯的明、利格列酮、利扎曲坦、罗巴佐坦、 罗贝胍、罗卡斯汀、罗塞帕泛、罗昔洛韦、罗库溴铵、罗杜卡因、罗 多比星、罗非考昔、罗非咯啶、罗氟奈德、罗氟司特、罗谷亚胺、罗 他霉素、罗拉格雷、咯来米特、罗加米定、咯环利定、罗利普令、咯 利普兰、罗利环素、罗咯定、罗拉西坦、氯马扎利、罗麦角林、羟吗 丙炔苯、罗米非定、罗莫肽、罗那洛尔、罗硝唑、氯烟贝特、罗尼帕 米、芬氯磷、罗匹尼罗、罗匹妥英、罗哌卡因、罗匹嗪、罗喹美克、 罗沙前列醇、罗沙米星、玫瑰红、罗格列酮、罗索沙星、罗他福辛、 罗培泊芬、罗雄龙、罗苏伐他汀、罗坦西林、罗替戈汀、罗托沙敏、 rotaxate、罗沙酯、罗沙胂、乙酸罗沙替丁、罗昔勃龙、罗昔非班、 罗克吲哚、罗红霉素、roxolonium、罗索哌隆、卢比替康、芦波、卢 非酰胺、芦氟沙星、卢帕他定、芦平曲韦、芦他霉素、芦伐腙、卢扎 朵仑、沙柔比星、沙可美林、沙贝鲁唑、沙泊来德、糖精、沙芬戈、 safirinol、沙更地平、乙酰水杨酰胺、沙拉贝特、沙仑太尔、柳氮定、 柳氮磺嘧啶、柳氮磺胺、柳氮磺噻唑、柳卡罗酸、柳胆来司、二乙氨 乙柳胺、柳氟维林、水杨醇、水杨酰胺、水杨酸、水杨烟肼、沙利霉 素、沙甲胺醇、沙美特罗、沙米司坦、沙那西定、水杨丙苷、双水杨 酯、沙美利定、沙米索格雷、山帕曲拉、山吡汀、山环素、山费培南、 sanguinarium、沙康唑、沙普立沙坦、沙丙蝶呤、沙奎那韦、沙氟沙 星、沙拉卡林、沙拉新、沙可来新、沙多齐特、沙瑞度坦、沙立吡旦、 沙立佐坦、沙马西尼、沙莫西林、沙匹西林、沙格雷酯、沙特力农、 沙替格雷、沙曲硝唑、沙铂、沙维拉唑、沙伏塞平、司可芬净、司考 匹司特、东莨菪碱、司骨化醇、司克拉宗、塞克硝唑、司可巴比妥、 一叶萩碱、西地霉素、sedoxantrone、司更色林、塞孕酮、司格列肽、 司拉克丁、selgiline、塞福太、soldenoson、司普拉嗪、sampimod、 司美利特、司马沙尼、生度米星、司吗酮、司莫地尔、司莫司汀、司 那佐旦、西奥骨化醇、sepazonium、氯氟哌醇、司匹司他、司普立糖、 塞罗西汀、司奎那定、塞曲司特、舍氮平、舍贝特、麦角克索、丝美 辛、舍吲哚、舍曲林、司他斯汀、司他秦多、司替帕泛、司普替林、 司托哌隆、sevitropium、司伏普胺、司佐胺、sagoside、sibenadet. 西波吡啶、西拉非班、西布曲明、西卡宁、西法哌嗪、氰胍佐旦、硅 雄酮、西地那非、水飞蓟宾、silcristin、sildianin、西洛多新、硅 镁铝、西哌立松、西腾西平、西孟旦、西美曲特、双贝特、辛曲秦、 辛伐他汀、辛卡利特、西奈芬净、西硝地尔、sintropium、西帕曲近、 西拉美新、西拉硫卓、西罗莫司、西索米星、西他沙星、西他利酮、 西他马喹、西他生坦、西托贝特、西托糖苷、西维来司他、soblidotin、 索布佐生、索拉贝隆、索利那新、索利司他、索培卡诺、索立哌汀、 索金刚胺、soneclosan、索奈哌唑、异丙哌吩嗪、索普咪定、索喹洛 尔、索拉非尼、索普拉生、山梨烟酯、索比尼尔、索立夫定、索尼地 平、索他洛尔、索特瑞醇、司谷氨酸、司氟沙星、sparfosate、司帕 霉素、司巴丁、大观霉素、螺克拉明、螺哌隆、螺朵林、螺旋酰胺、 螺旋霉素、螺普利、螺普利拉、螺仑洛尔、螺吉汀、螺立林、螺前列 素、螺茶碱、锗螺胺、螺谷胺、螺莫司汀、螺内酯、螺铂、螺利酮、 螺拉秦、螺沙宗、螺沙群、螺克塞平、螺佐呋酮、镝双胺、角鲨胺、 角鲨烷、司他可茶碱、司他霉素、泊芬、雄诺龙、司坦唑醇、司他 夫定、硬脂磺胺、司替霉素、司腾勃龙、strpronin、stercuronium、 甾伐地尔、t ibami ne、睇波芬、二脒草替、stilbazium、stilonium、 strimazole、司替戊醇、司替卡尼、司替罗磷、链霉素、链霉素异烟 肼、链黑菌素、链佐星、styramine、舒巴硫腙、舒苯达唑、氯化琥珀 胆碱、琥珀磺胺噻唑、琥珀氨苯砜、琥氯非尼、硫糖铝、sucralose、 蔗糖八醋酸酯、硫糖酯、舒地古诺、舒多昔康、sufenatil、舒福替丁、 舒夫戈利、sugammadex、舒兰色罗、硫西泮、舒拉珠利、舒巴坦、磺 苄西林、舒贝诺司、舒苯汀、舒布硫胺、磺氯酰胺、硫康唑、磺胺苯、 磺胺苯酰、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺脲、磺胺西考、磺胺醋酰、磺胺氯 达嗪、磺胺柯定、磺胺氯啶、磺胺氯唑、磺胺氯吡嗪、磺胺乙胞嘧啶、 磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺胍诺、 磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺马宗、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺 胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺托嘧啶、 磺胺美曲、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺噁唑、磺胺、磺胺酸盐、磺胺硝苯、 磺胺培苯、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡啶、磺胺喹恶啉、硫胂 凡纳明、柳氮磺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺琥珀酸、磺胺均三嗪、磺胺 噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺曲沙唑、磺胺曲唑、磺胺吡唑、 磺胺吡唑、硫氧洛尔、磺吡酮、舒非仑、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑、 磺溴酞、磺酰特罗、磺达嗪、磺基水杨酸、阿地砜、sulcrinat、舒林 酸、磺酚丁、舒利苯酮、硫马林、硫马唑、舒美必利、舒硝唑、氮磺 苯氨甲酸羟乙酯、舒洛地尔、舒洛地特、磺氯苯脲、硫培南、磺塞米、 磺曲苯、舒洛昔芬、舒必利、磺丙柳、硫前列酮、舒他西林、舒噻美、 舒托必利、磺托酸、舒托泊铵、硫鲁司特、磺维必利、舒马他莫、舒 曼尼罗、舒马罗汀、舒马普坦、舒美噻嗪、舒那格雷、森西林、舒奈 吡琼、氧哌噻酮、supalast、舒普罗酮、舒洛芬、苏拉灭、舒立卡尼、 舒立克隆、舒立托唑、舒罗吖啶、舒沙利莫德、琥甲哌酯、suxethonium、 琥布宗、氯氧三嗪、synetine、他比劳肽、他莫瑞林、他卡西醇、他 卡培南、他地那兰、他克拉明、他克林、他克莫司、他达拉非、他氟 泊苷、taglutamine、他戈利嗪、他仑帕奈、酞氨西林、他拉泊芬、他 拉斯汀、他布比妥、他来拉醇、他利贝隆、他林洛尔、他利克索、他 利霉素、他莫司汀、他美辛、酞美普林、他奈坦、他尼氟酯、他洛普 仑、talsalate、toloxiraine、他沙利定、他舒普仑、他替瑞林、他 托布林、他曲米特、他乐地平、他韦林、他美立酮、他甲西林、他美 曲林、他米巴罗汀、他米替诺、tanolarizine、他莫昔芬、坦帕明、 坦洛新、他那罗吉、坦达明、坦度螺酮、坦度替尼、他尼普隆、坦诺 司他、他喷他多、他立唑嗪、他前列烯、他折派特、他立喹达、他索 沙坦、他硫啶、磺罗定、牛磺莫司汀、牛磺硒胆酸、牛磺司坦、他 扎朵林、他扎司特、他扎罗汀、他扎贝特、他折洛芬、他齐茶碱、他 齐普酮、三唑巴坦、他唑非隆、他佐洛尔、他唑美林、替巴克兰、替 巴噻唑、替比培南、特丁非隆、替布喹、替卡诺生、替卡塞特、替卡 米唑、四氯噻嗪、替克洛占、替地沙米、替法唑啉、替芬哌酯、替氟 达嗪、四氟硫蒽醇、替加氟、替加色罗、替格列卡、替考拉宁、替拉 凡星、替比夫定、替仑西平、替利那韦、泰利霉素、替美司坦、替米 沙坦、替洛蒽醌、替鲁地平、替马沙星、替马罗汀、tematropium、替 马西泮、替美磷、替美斯汀、替米维林、替莫普利、替莫普利拉、替 莫西林、替莫多司、替莫泊芬、替莫唑胺、temisirolimus、替莫肽、 替苯丙胺、替那拉唑、淀粉酶抑肽、替尼达普、替尼拉平、替尼沙秦、 替尼西坦、替尼泊苷、替伐他汀、替诺环定、替诺福韦、替诺福韦 disoproxil、替诺尼唑、替诺柳、替诺脯、替诺昔康、替尼酮、 teoprantil、茶丙洛尔、替吡吲哚、替泊沙林、替普瑞酮、替普罗肽、 特拉唑嗪、特贝喹尼、特比萘芬、特波格雷、特丁罗米、特丁贝罗、 双丁苯乙酸、叔丁氧丙醇、特布他林、特西哌嗪、特康唑、特卡霉素、 特斯的明、特非那定、特拉伏沙、特氟兰诺、特麦角脲、特立氟胺、 特立卡兰、特立齐酮、特拉吉仑、特利加压素、特硝唑、特罗地林、 特罗芬那酯、特罗扎林、替罗昔隆、特他洛尔、替格列扎、替昔康、 苄叉异喹酮、替米利芬、替索芬辛、睾内酪、睾酮、替托司特、替曲 比妥、丁苯那嗪、丁卡因、四环素、眼圣眼药水、四甲司林、四米唑、 替塞坦、四氢西泮、四唑司特、替曲洛芬、替曲膦、替曲那新、替曲 那新、四氧普林、四氢甲吲胺、替维瑞克、替沙罗米、tezacitabine、 替唑生坦、沙利度胺、醋氢可酮、西那利定、thenium、西尼二胺、可 可碱、茶碱那林、羟乙茶碱安妥明、茶碱那林、茶碱、三氯苯达唑、 thaicetarsamide、硫烯比妥、甲巯咪唑、维生素B1、硫咪嘌呤、甲 砜霉素、thamylal、硫西新、thiazinamium、噻唑砜、硫乙拉嗪、 thihexinol甲溴噻昔诺、thimerfonate、硫柳汞、硫秋水仙苷、硫 辛酸、硫夫拉定、硫鸟嘌呤、甲硫己脲、硫肌苷、硫喷妥钠、托布津、 醋酸奋乃静、硫丙拉嗪、硫利达嗪、三溴巯苯酰苯胺、硫链丝菌素、 塞替派、硫替比妥、替沃噻吨、双苯乙硫酯、替芬西林、塞仑、 thonzonium、松齐拉敏、托扎啉酮、苏氨酸、胸腺卡汀、胸腺托南、 麝香草酚、胸腺喷丁、胸腺曲南、甲状米登、甲状丙酸、甲状腺素、 硫克司特、硫地醇、硫贝特、噻加宾、噻美尼定、tiametomnium、硫 姆林、噻那酸、噻奈普汀、噻帕米、噻吡醇、硫必利、噻洛芬酸、噻 前列素、噻拉米特、噻唑呋林、硫苯三嗪酮、替巴洛新、替格列新、 硫苯司特、硫代苯酸苄酯、tibezonium、替勃龙、替贝酸、三溴噻苯 胺、替卡贝松、替卡必利、替卡波定、替卡西林、替克拉酮、噻氯匹 定、替可卢班、替尼酸、替旦博沙、噻二西酸、tiemonium、噻诺卡宾、 替诺帕明、替诺洛尔、苯噁硫酮、泰芬那氧、替氟咪唑、替氟雷司、 替氟朵、替氟卡宾、替福明、替呋酸、替吉环素、替吉莫南、替孕醇、 替格洛定、泰拉吉宁、替来他明、替利定、替利定、替利洛尔、替马 考昔、替米考星、tilnoprofen、噻氯咪索、替洛隆、替氯西平、替舒 前列素、替鲁膦酸、汀考达、替美呋酮、替美加定、替美洛坦、 timepidium、替米哌隆、替咪定、醋酸替莫贝松、替莫贝特、噻吗洛 尔、噻莫西酸、替莫拉唑、替大麻酚、替那唑唑、替硝唑、替磺必利、 替诺非君、替诺立定、硫卡利特、噻氯香豆素、噻康唑、辛硫苯酯、 硫达唑嗪、tiodonium、硫麦角林、硫甲睾酮、硫哌立酮、tiopinate、 硫普罗宁、苯硫丙胺、替螺酮、硫替丁、tiotropium、噻克沙星、噻 草司特、硫噁洛芬、噻昔达唑、噻克索酮、噻戊托辛、替培啶、 tipetropium、替匹法尼、噻喃吲哚、替拉那韦、替泼尼旦、替普洛尔、 替普司特、tiprodil、替前列胺、噻丙莫德、替奎安、替喹胺、tiquizium、 替拉西秦、替拉扎明、替拉曲考、替拉扎特、替罗非班、替罗拉胺、 tisartan、替索骨化酯、噁噻酰胺、巯异嘌呤、乙苯硫异喹诺酮、替 伐硝唑、替昔洛韦、替韦拉平、噻吨地尔、替呫诺、替可的松、替扎 布林、替扎尼定、噻苯磺胺、丙噻唑酸、托比西林、托波力农、妥布 霉素、妥卡尼、托莰非、托拉地新、托可芬酯、托考贝特、托可索仑、 托屈嗪、托芬那辛、托菲曲定、妥非司特、甲氧异喹亚胺、托非索泮、 托拉芬群、妥拉洛尔、妥拉磺脲、托硼生、甲苯磺丁脲、tolvapone、 托西拉酯、托定磷、托法胺、托芬那酸、托加比特、托利咪酮、托林 达酯、toliodium、托利洛尔、甲硫氧甲苯、tometin、托萘酯、托那 哌嗪、托尼达明、toloconium、托洛尼定、托洛铵、托洛沙酮、托洛 氯醇、托帕朵、托喷磺脲、托哌酮、托吡哌唑、托普罗宁、托普帕敏、 甲苯磺吡胺、甲苯喹嗪醇、托瑞司他、托特罗定、托曲珠利、甲磺西 泮、托伐普坦、托利卡因、托美洛韦、托鲁司特、托莫鲁胺、托莫普 罗、托那博沙、托那佐辛、托匹芦胺、托吡酯、托匹生琼、托泊替康、 吡氧丙甲苯嗪、托普雄酮、托喹嗪、托巴茶碱、托塞匹布、托西他滨、 托瑞米芬、托立司酮、托塞米、托沙孕烯、托西芬、托氟沙星、托磺 鲁尔、曲贝替定、曲波索平、曲卡唑酯、曲地卡胺、曲洛奈德、曲马 多、曲马唑啉、群多普利、群多普利拉、氨甲环酸、曲尼司特、群司 卡尼、trantelinium、反苯环丙胺、曲喷卡因、曲匹地尔、曲伏前列 素、曲呫诺、曲索罗地、蒽甲哌嗪、trazium、曲唑酮、三唑必利、曲 苯佐明、曲卡君、曲西利特、曲芬太尼、曲桂利嗪、曲洛酯、群勃龙、 群孕酮、曲尼嗪、曲奥舒凡、曲匹布通、曲匹泮、trepirium、曲前列 尼、三环苄胺、曲喹辛、曲培莫司、曲托龙、trethinium、曲索卡酸、 维A酸、托可维A酸、曲托喹酚、三醋汀、三嗪芬净、曲安西龙、曲 安奈德、苯曲安奈德、呋曲安奈德、曲安吡嗪、氨苯蝶啶三亚胺醌、 三唑仑、曲苯地洛、三苄糖苷、三溴沙仑、曲布宗、三辛精、三甲氧 苯醋酰胺、敌百虫、三氯噻嗪、三氯氮芥、曲西立滨、三氯苯达唑、 三氯羟醋苯胺、曲克拉酯、三双环季铵、三氯卡班、三氯哒唑、 triclofenol、三氯福司、triclofyllin、三氯奈德、三氯生、三环氨 醇、三乙己苯铵、tridolgosir、曲恩汀、曲他胺、三苯格雷、曲非唑 酸、三氟洛辛、三氟巴占、三氟米酯、triflomeprazine、三氟拉嗪、 三氟哌多、三氟丙嗪、trifluidine、三氟柳、曲膦明、曲吉洛尔、苯 海索、曲来肽、曲洛司坦、曲马唑嗪、曲美布汀、莱胺卡因、双解磷、 曲美孕酮、三甲利定、阿利马嗪、曲美他嗪、三甲双酮、曲美他嗪、 曲美芬、曲美替定、曲美苄胺、甲氧苄啶、曲美托嗪、三甲曲沙、三 甲昔林、曲米帕明、曲莫前列素、曲莫沙明、曲沃昔芬、三甲沙林、 棕榈精、曲帕胺、曲帕拉醇、曲吡那敏、triplatin、曲普利啶、曲普 瑞林、曲托喹啉、三甲氧噁吗啉、三氮卓胺肟、曲西明、troclosene、 曲度奎明、曲磷胺、曲格列酮、醋竹桃霉素、曲金刚胺、托品巴酯、 托烷色林、曲帕必利、曲帕替平、tropenziline、托吡卡胺、托品林、 环庚吡托烷、托烷司琼、托泊地芬、曲喹达佐、丙大观霉素、trospium、 曲伐沙星、曲韦定、曲沙他滨、曲克芦丁、曲昔派特、曲索胺、troxonium、 troxypyrrolium、truxicurium、truxipicurium、锥虫胂胺、氯筒箭 毒碱、妥布氯唑、妥卡雷琐、妥氯西泮、妥拉霉素、妥洛特罗、妥洛 帕泛、妥罗雄脲、妥伐替丁、泰巴氨酯、泰洛星、泰马唑啉、泰罗潘 诺埃特、酪氨酸、短杆菌素、乌苯美司、泛癸利酮、乌比新定、 ufenaraate、乌非拉唑、乌达西泮、尤利沙星、uliprisnil、乌美螺 酮、十一烯酸、乌诺前列酮、乌培那肟、乌哌多辛、尿嘧啶、尿嘧啶 氮芥、乌拉地尔、乌瑞替派、乌瑞福司、脲贝特、熊去氧胆酸、urulcholic acid、乌替普利、乌替普利拉、伐多卡因、伐昔洛韦、戊康唑、伐地 考昔、戊地胺、二丙戊酰胺、戊乙脂、vlaganiciclovir、缬氨酸、伐 奈莫林、vlanoctamide、哇洛凡、valomaciclovir、戊哌醇、丙戊酸 盐、vlaproicacid、丙戊酰胺、丙戊塞胺、戊柔比星、缬沙坦、 valorcitabine、戊曲酯、伐米胺、万古霉素、凡德他尼、伐奈普林、 香草吗啉、伐诺司林、香草磺胺、伐哌前列素、伐普肽、vardenfanil、 伐尼克兰、伐瑞地布、伐他拉尼、伐尼地平、维布沙星、vecuronium、 维克利定、维达洛芬、维拉雷琐、维吖啶、文拉法辛、文立替丁、 verodoline、维拉必利、维拉帕米、维拉烟肼、维立洛泮、维鲁司特、 维罗茶碱、维塞胺、维替泊芬、维司力农、vestipitant、维曲布汀、 阿糖腺苷、氨己烯酸、维拉佐酮、维格列汀、维路沙嗪、戊烯巴比妥、 长春碱、长春布宁、长春胺、长春醇、乙烯磷、长春考酯、长春新碱、 长春布醇、长春地辛、vinpidine、长春氟宁、长春米特、长春磷汀、 长春甘酯、长春西醇、长春罗新、长春倍酯、长春瑞滨、长春西丁、 长春泊林、长春罗定、苯酰乙烯硫胺、长春培醇、长春曲醇、乙烯比 妥、长春利定、紫霉素、维前列醇、维喹啉、维喹地尔、维吉霉素、 绿黄菌素、韦罗肟、维司那定、维司茶碱、沃氟匹坦、伏格列波糖、 伏拉佐辛、伏普丁、伏立康唑、伏氯唑、伏高利特、扎利罗登、扎莫 特罗、呫诺美林、占诺酸、羟丙茶碱、占替贝特、占托西林、棕榈叶 黄素、珍米洛非班、联苯利平、珍那佐酸、联苯丁酸、联苯戊烯酮、 珍替沃酯、珍尼醛、珍尼己酸、xenytropium、希苯洛尔、希波酚、希 德卡氟、希洛班、希美加群、希莫洛芬、希尼达明、希诺米啉、希帕 胺、希丙洛尔、佐尔啡诺、xylamidine、甲苯噻嗪、甲苄香豆素、赛 洛唑啉、二甲苯氧胺、育亨宾酸、扎普利、扎普利拉、扎考必利、扎 鲁司特、扎氟普汀、扎西他滨、za;deride、扎来普隆、扎螺酮、 zalitidine、扎托洛芬、扎非那新、扎那米韦、扎那哌齐、占吉仑、 扎诺特隆、扎吡唑仑、扎普司特、扎达维林、扎替雷定、扎托司琼、 zelandopam、折那司他、泽来索兴、折尼铂、卓帕斯汀、折仑诺、折 替多林、齐达帕胺、齐多美辛、齐多夫定、齐罗硅酮、齐仑太尔、亚 苄维C、齐留通、齐帕特罗、齐美定、齐咪苯、嗪多群、秦哚昔芬、 zinconazole、净司他丁、净特罗、净韦肟、齐培丙醇、齐拉西酮、佐 卡酮、佐芬普利、佐芬普利拉、佐非康唑、佐拉敏、佐拉沙坦、唑拉 西泮、唑来膦酸、唑仑西平、佐勒汀、佐利米定、唑利洛芬、佐米曲 坦、佐洛哌隆、唑吡坦、唑美巴占、佐美酸、氯苯吡卓、唑南帕奈、 佐尼氯唑、唑泊来德、唑尼沙胺、佐匹克隆、唑泊司他、拉来霉素、 佐柔比星、佐舒喹达、佐替平、佐替卡松、氯苯唑胺、珠卡赛辛、珠 氯米芬、珠氯噻醇和齐洛呋胺。
溶剂,如提及的,可以是物质溶解其中的任何液体;溶剂可以是 单一物质或共溶剂的混合物,要点的是要冻干的物质进入溶液。本发 明中有用的溶剂包括在室温下是液体、溶解物质、并在下面讨论的一 次干燥步骤的温度和压力条件下挥发或升华的物质。由于并非所有的 溶剂溶解所有的物质,一些可能的溶剂在特定的情况下不是溶剂。一 旦选定要低压冻干的物质,通过参考本领域的标准文本或通过物质和 可能溶剂的简单溶解试验的指导,本领域技术人员知晓什么液体适合 作为溶剂。选定的溶剂可以单独溶解物质,或者与共溶剂一起溶解所 讨论的物质。共溶剂选自与溶剂相同的种类,可与选定的溶剂混溶, 并且通常帮助溶剂中物质的溶出。一旦选定讨论的物质以及选定溶剂 和任何共溶剂,抗溶剂也就从同组物质中选定,但限于那些不显著溶 解所述物质的,优选丝毫不溶解物质的,但可与前面选择的选定溶剂/ 任选共溶剂系统混溶。对本发明来说,只在物质需要溶解的情况下物 质在溶剂或溶剂/共溶剂混合物中的溶解性是关键的。物质在溶剂或溶 剂/共溶剂混合物中的浓度仅在某些情况下是重要的。例如,在药物注 射制剂中,物质在容器中冻干,一旦在包含用于给药的单位剂量的物 质容器中重构,需要小单位剂量的物质可以在冻干过程使用有效体积 的溶剂。但是,如果物质需要大的单位剂量,选作溶剂的液体必须是 物质更好的溶剂以便于为了经济地加工处理溶解单位剂量所需溶剂的 量适合置于冻干容器中。当这些相同的因素对大量冻干操作同样重要 时,它们不如冻干容器预期用作具有单位剂量的重构容器的情况迫切。 因此,作为溶剂或共溶剂的液体的选择不仅取决于溶解物质的自身能 力,也依赖于其与可以置于预期具有特定量的最终冻干剂冻干容器的 溶液的量的关系。本领域普通技术人员会理解这些因素,并能够容易 地调整他们特定的选择来适应这些因素。类似的因素适用于抗溶剂的 选择。
本文的冻干操作也可以用于制备不需要水吞咽药片的溶解于口中 的快速崩解片。目前可得的快速崩解片(Zydu s拥有的技术)只适用 于具有低单位剂量需求的(通常少于约15mg/剂)不需要味道掩盖的 亲水性分子。另一方面,本发明允许在片剂模具中制备冻干剂,以便 冻干剂具有片剂形状。如果药物不需要味道掩盖,所述冻干方法实际 上可以省略所有辅助物质,其适用于具有高的单位剂量(每单位剂量 数百毫克到超过1g以上)的物质,以及具有低单位剂量的那些。此外, 当Zydus技术只对亲水性物质可用时,本发明适用于亲水性和疏水性 物质。
合适的、非限制、用作溶剂、共溶剂或抗溶剂的液体取决于本说 明书其他部分概述的情况,包括但不限于水,5-7元杂环系统,该杂 环系统具有1-3个杂原子,其中杂原子是氧或硫,硫原子未取代或进 一步含有1或2个氧取代基,条件是两个氧原子不能处于环的邻位, 例如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二氧六环、三氧六环和其他环状单、 双和三醚),低级醇(例如乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇和 正丁醇),或在一定温度范围内冷冻的其他有机溶剂,范围的低限温 度是约-100℃,优选-90℃,更优选-80℃,上限温度不超过约25℃, 优选不超过约20℃,更优选不超过约15℃,还更优选不超过约10℃。 另外,也可以使用PEG 600-6000以及生育酚琥珀酸盐和醋酸盐。
优选地,溶剂是水,尤其是对亲水性物质。在药物制剂、兽医产 品和食品中水是优选的,因为一旦使用水重构冻干剂,任何残留于固 体的残留溶剂是无害的。在非上述工业或需要冷冻干燥产品在进一步 反应中作为反应物应用中,其他溶剂,在上述所列范围内或超出所列 范围内也可是优选的,并且在本领域普通技术范围内。但是,溶剂必 须是在一次干燥步骤的条件下挥发或升华的。本发明中用作如所讨论 的特定物质指示的溶剂或抗溶剂或抗溶剂的其他优选液体包括乙醇、 四氢呋喃和二氧六环。
如果需要,共溶剂可以用于帮助物质在溶剂中的溶解。如上所述, 这种共溶剂选自上述相同组的液体,只要在所讨论的特定具体实施方 式中共溶剂与所讨论的溶剂不同,并与主要溶剂混溶以影响物质的溶 解。这种共溶剂尽可能少的使用以避免不必要地合并到固体产物中(可 能混合的溶剂化物晶体形式或混合的溶剂无定形联合体等。),但在 本发明范围内没有其他原因避免它们及其应用。当使用共溶剂时,其 必须在一次干燥步骤条件下也是挥发或升华的。
如果需要,溶液pH可以在范围内调整来促进化合物的溶解性或为 与冻干剂的最终使用一致的最适宜的稳定性提供特定的pH环境。因 此,对其中含有或不含张力调节剂用注射用水重构的产品,pH应当是 重构后得到生理学耐受相容的pH。这对将并入更复杂制剂的或用于进 一步的反应用作反应物的物质较不重要。在这些后者的情形下,冻干 剂的pH不必然与其最终的pH相关,以至于冻干剂中较大范围的pH 值是可以接受的。
在本发明的一个具体实施方式中,一旦得到溶液(任何需要的pH 调节和任何需要的物质沉淀前的过滤已完成),可以将溶液加入物质 的抗溶剂中或将这种抗溶剂加入溶液中。该步骤的目的是以允许需要 形式的物质回收的方式使物质从溶液中析出。抗溶剂为不是物质的溶 剂的物质,但与溶剂和所用的共溶剂任意混溶,如果存在共溶剂的话。 抗溶剂也必须是在冷冻干燥中可以移除的物质。因此,它是在冷冻干 燥过程中一次干燥步骤使用的温度和压力下挥发或升华的物质。如上 所述,抗溶剂选自相同组的上述所列的液体,除了用作抗溶剂,就所 讨论的特定的物质/溶剂/任选的共溶剂系统而言液体必须遵循本段的 限定。
在本发明另一个具体实施方式中,其中物质是疏水性或亲脂性的, 溶剂选自5-7元杂环系统(杂环系统具有1-3个杂原子,其中杂原子 是氧或硫,硫原子未被取代或进一步含有1或2个氧取代基,条件是 两个氧原子不能处于环的邻位,例如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二 氧六环、三氧六环或其他环状单、双和三醚)。这些液体在冻干过程 中作为溶剂的应用对冻干技术是新的。另外,在根据本发明疏水性或 亲脂性物质的冻干中,低级醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、 仲丁醇或叔丁醇)、液体酮、液体(氧或硫)醚、液体(氧或硫)酮、 液体(氧或硫)酯或硫酯也可以用作液体溶剂。在这些具体实施方式 中,除使用上述所示的抗溶剂外,系统可以省略抗溶剂,而以完全类 似于完全水性冻干技术的方式直接冻干在这些液体中物质的溶液。当 省略抗溶剂时,优选的溶剂是上述杂环溶剂。然而,当使用上述抗溶 剂方法时,得到的疏水性和亲脂性具体实施方式的冻干剂需要与亲水 性物质不同的重构技术。
此外,应当注意对于任何给定的物质,并非所有的上述所列的液 体都是特定物质的溶剂,然而,简单的溶解试验可以确定特定的溶剂 是否适合特定的物质。如果物质在特定的液体中能溶解,该液体适合 作为溶剂和/或共溶剂。如果物质在液体中不溶,则当且仅当其也可以 与所用的溶剂或溶剂/共溶剂系统混溶,其是该系统的可能的抗溶剂。 假设物质在液体A中具有1000mg/ml的溶解度,液体B中100mg/ml, 液体C中10mg/ml以及液体D中0.01mg/ml。进一步地,假设物质具 有300mg的单位成人剂量,60mg的单位儿科剂量以及12mg的婴儿单 位剂量。为了制备本发明适合的成人剂量,应使用液体A(可能液体B) 作为溶剂。液体D明显适合作为抗溶剂,但液体C也可能适合作为抗 溶剂。为了制备本发明适合的儿科单位剂量,可能使用液体A,但液 体B可能是更好的选择,取决于可得的设备的精密度。液体C,虽然 可用作抗溶剂,由于其可以溶解可察觉量的单位剂量,优选不这么使 用,作为抗溶剂更好的选择是液体D。在制备本发明适合的婴儿单位 剂量中,液体C不仅不适合作为抗溶剂(由于其事实上能够溶解全部 的单位剂量),而且恰恰因为这个,其事实上可能适合用作溶剂而液 体D将是抗溶剂。因此,给定在作为可能溶剂和抗溶剂的不同的溶液 中不同的溶解度的个别情况细节,以及需要在冻干产品中的单位剂量 特定情况,在某些情况下单一液体可以是溶剂但在其他情况下即使对 相同的预期被冻干的物质可以是抗溶剂。因此,当需要一些试验在本 发明内确定系统的特性时,这是在本领域普通技术人员能力内的。通 常,适合作为亲水物质的液体或抗溶剂的液体可能是疏水性或亲脂性 物质的抗溶剂,而亲水性物质的抗溶剂可能是疏水性或亲脂性物质的 溶剂和共溶剂。相似地,作为疏水性和/或亲脂性物质的溶剂和/或共 溶剂的液体可能是亲水材料的抗溶剂,而作为疏水性和/或亲脂性物质 抗溶剂的载体可能是亲水性物质的溶剂或共溶剂。
物质/溶剂/共溶剂(如果存在)/抗溶剂(如果存在)系统随后冷 冻,并且冷冻产品置于真空以挥发或升华溶剂、共溶剂/抗溶剂组分。
一般而言,使用抗溶剂的具体实施方式中,一旦在溶剂或溶剂/ 共溶剂混合物中形成物质的溶液,溶液以范围为约5∶1至约1∶5的比 例与抗溶剂混合,优选约4∶1至约1∶4,更优选约3∶1至约1∶3,甚至 更优选约2∶1至约1∶2,还优选约1.5∶1至约1∶1.5,还甚至更优选约 1∶1,以(溶剂和/或共溶剂):(抗溶剂)的体积/体积计。
抗溶剂的加入引起物质从溶液中析出。这种沉淀作用在冷冻步骤 发生前可以允许持续需要的时长。但沉淀作用越慢,沉淀物质成为结 晶构型的可能性越大。沉淀的速度和因此结晶或无定形特性的程度可 以通过使用的抗溶剂与溶剂/共溶剂的比例以及抗溶剂加入到溶剂/共 溶剂/物质溶液时加入速度以及冷冻条件来控制。溶剂/共溶剂/物质向 抗溶剂的反向加入导致非常快速的沉淀作用,因为抗溶剂与溶剂/共溶 剂的比例在加入期间总是很高。
一旦沉淀作用完成(或在省略抗溶剂的具体实施方式中一旦溶出 完成),在冷却步骤中冷冻混合物,通常超过约30分钟至10小时的 时间,优选约1小时至约8小时,更优选约2小时至约7小时,通常 约4小时至约6小时得到冷冻物质。快速冷冻通常生成无定形产物, 而缓慢冷却通常生成更多晶体产物。但是,这只是一般的原则,特定 的结果因许多条件而不同。如果需要,在冷冻之前,可以过滤混合物, 以至溶剂/共溶剂/抗溶剂的大体被除去/回收,留下被一些溶剂/共溶 剂/抗溶剂混合物湿润的沉淀物,其随后用于冷冻步骤(该操作尤其应 用于制备无菌大体,而非肠道外给药的单位剂量管形瓶时)。
一旦冷冻,物质置于真空压力下,实质上一部分、如果不是全部 剩余的溶剂/共溶剂/抗溶剂在主要干燥中挥发掉。剩余残留量的一种 或多种溶剂和/或共溶剂和/或抗溶剂在二次干燥步骤中移除。通常, 在一次干燥期间,产品温度保持低于0℃,二次干燥中产品温度保持 在约25℃至40℃,虽然其它一次的和二次的干燥温度可以被本领域技 术人员在普通技术中适合地找到。
根据本发明制备的冻干剂可以原位制备于将会用于重建的容器 中;制备快速溶解片的模具(或泡罩包装)中;或如需要可以制备于 用于任何其他过程或反应的本体中。因此,大量化学物质可以制备并 在使用者方便或需要下与其他组分混合包装。相似地小部分本发明的 冻干剂可以以使用的容器单位制备,并与释放介质包装于便于制备使 用的单一单位的适合的试剂盒中。
在一个特别优选的具体实施方式中,氨磷汀(高水溶性物质)是 亲水性物质,水是选用的溶剂,并且四氢呋喃选作抗溶剂。并且,当 水是溶剂时,0034-0036段中提及的四氢吡喃、二氧六环、三氧六环 和其它液体杂环化合物可以用作氨磷汀的抗溶剂。前述溶剂中,二氧 六环提供超出其它有机溶剂的优点。二氧六环在15℃下冷冻并且在真 空下快速升华。二氧六环用作抗溶剂不需要任何溶剂井,并且与完全 水性冻干法相似冻干。相似地三氧六环也具有低的熔点并且在冻干中 可以容易的移除。任选地,在添加抗溶剂前pH可以调节至约7至约8 的范围内。
在另一个优选的具体实施方式中,使用头孢他定和水制备浆液。 使用NaOH调节pH到约5至约7以利于头孢他定的溶解。一旦溶液形 成,例如THF、二氧六环或一种其它液体杂环化合物的抗溶剂加入来 沉淀头孢他定,其随后冷冻并干燥。在这个具体实施方式中,低级醇, 例如乙醇、正-或异丙醇、或正-、仲-或叔-丁醇也可以用作抗溶剂。 相同的过程通常适用于其它头孢菌素类,尤其是头孢三嗪和头孢霉定。
在另一个具体实施方式中,在水中制备头孢吡肟的浆液。使用HCl (或其它适合的无机酸)调节pH到约1至约3以利于溶解。一旦溶解, 加入抗溶剂(液体杂环化合物)沉淀头孢吡肟,产物冷冻干燥。
在进一步的具体实施方式中,环磷酰胺(水中略溶但乙醇中高度 可溶)溶解于一种或多种液体杂环化合物和/或低级醇来形成浓溶液。 随后加入水作为抗溶剂来沉淀晶体环磷酰胺一水合物或脱水物。产物 冷冻干燥。
在另一个特别优选的具体实施方式中,依曲康唑是疏水性/亲脂性 物质,非水液体选作溶剂来溶解它。不需要抗溶剂来冻干疏水性/亲脂 性分子。溶解亲脂性分子的非水溶剂列于0034-0036段。另外乙醇和 PEG 600-6000和生育酚琥珀酸酯和醋酸酯也可以用作溶剂溶解亲脂性 物质。一旦物质溶解于非水溶剂中,无菌过滤以除去任何不需要组分 和微生物并装入瓶中,使用常规冻干操作或取决于用于溶解物质的非 水溶剂的性质和量的特殊操作冻干。冻干剂可以用最小体积的药学上 可接受溶剂(通常是聚乙二醇或液体PEGs)重构来制备液体浓缩液。 液体浓缩液在给于病人前以特别的稀释剂或商业可获得的英脱利匹特 脂肪乳、或血浆或血清或全血进一步稀释至需要的浓度。本发明这个 具体实施方式新颖性的一方面是病人的血可以用于稀释液体浓缩液并 给药返回病人的血流中。由于这些分子是亲脂性的,它们将分配进入 脂肪乳或血液的脂质层。
在进一步具体实施方式中,依曲康唑以非常高的浓度溶解于例如 THF的非水溶剂中。依曲康唑通常被认为只在二氯甲烷溶解。我们惊 奇地发现高浓度的依曲康唑可以在小量HCl存在的情况下溶解于 0034-0036段所列的非水溶剂中。因此溶解于非水溶剂中依曲康唑被 冻干。使用药学可接受的溶剂,通常是聚乙二醇重建冻干剂为 100mg/ml的溶液。液体浓缩物进一步以25ml或更多的10%的英脱利匹 特脂肪乳稀释。乳剂的水相和油相通过超速离心分离并观察到所有的 依曲康唑分配进入乳剂的脂肪层中。
当一些具体实施方式试图消除冻干过程中的辅助组分时,并非所 有的辅助剂都需要消除。因此,如果需要,物质的任何沉淀前和任何 冷冻步骤前制备的溶液可以具有合适的辅助物质,例如填充剂、缓冲 剂和抗氧化剂。每种辅助剂必须与最终的使用相容或能够在使用前被 移除(当冻干剂在进一步反应中使用时或随后纯化的产物具有不接受 的物质在产品使用前移除)。通常适合的填充剂是增加冻干物质玻璃 转化温度的物质。对于药物制剂这些通常包括,但不限于,糖类(例 如果糖、蔗糖、乳糖、海藻糖及其他)、聚乙烯吡咯烷酮和环糊精, 糖类是优选的,海藻糖是特别优选的物质。络合/增溶剂包括烟酰胺和 其他环状酰胺、龙胆酸、环糊精和具有范围为1-16的HLB值的表面活 性剂。然而,在大多数情况下,本发明允许省略填充剂,没有填充剂 是优选的具体实施方式。为制剂需要,缓冲剂可以是,但不限于,氨 基酸、无机缓冲剂、单和双羧酸缓冲剂、羟基单和双羧酸缓冲剂、胺 类和磺胺类。抗氧化剂包括,但不限于,不同种类的重亚硫酸盐、抗 坏血酸、EDTA二钠和四钠、金属离子螯合剂柠檬酸盐、BHA、BHT、次 硫酸(sulfoxylates)、没食子酸丙酯、包含硫代基团的氨基酸,例 如甲硫氨酸,和硫醇以及FDA网站列出的用于药物剂型中所用的非活 性成分的其他抗氧化剂。
本发明的冻干剂具有比未冻干制备的或通过不同于本发明的当前 冻干技术制备的物质显著改善的稳定性。例如,当储存于40℃时,完 全水冻干的氨磷汀30天得到降解至初始氨磷汀的量80%的物质。使用 水作为溶剂和四氢呋喃作为抗溶剂的本发明无定形氨磷汀冻干剂,储 存于相同的条件下,导致30天只降解至初始量的98%,90天降解至初 始量的90%。
本发明的冻干剂(当限于药物和兽医活性剂时,如前所述,可以 用于可注射的最终产品以及快速溶解口服剂型的制备中。另外,它们 可以用于摄入或在液体中快速溶出用于摄入的其他口服剂型(片剂、 胶囊、粉末等)的制备中。进一步地,冻干剂可以局部应用给药湿润 或“渗出/分泌”表面。这些包括,非限制性的局部应用于开放或渗出 伤以及粘膜。应用于鼻子和支气管树的冻干剂粉末的吸入剂,以及眼、 口腔粘膜、直肠、阴道、子宫、尿道和泌尿膀胱组织的粉末滴注剂是 本发明期望的。另外,冻干剂也可以在适合的液体介质中快速溶解向 这些组织给药。
实施例
实施例1
充足量的氨磷汀溶解于水中,得到的浓度范围为100-500mg/ml。 溶液通过0.2微米的过滤器无菌过滤(Pall滤膜尼龙66或任何适合 的过滤器)。单独地,使用Pall滤膜尼龙66无菌过滤四氢呋喃。2ml 滤过的氨磷汀溶液置于5ml USP 1型预灭菌及除热源的火石玻璃瓶中, 向其中加入1ml的滤过的THF。瓶内容物变混浊。含有氨磷汀、水和 THF的玻璃瓶置于冻干盘中,将冻干盘置入冻干室内。冻干温度设定 于-30℃。当产品温度达到-25℃时,打开冷凝器,设定于-50℃或更低。 当冷凝器温度达到-40℃时,打开真空泵,真空监视计调至200微米。 当真空达到200微米时,架温度设定-5℃,产品干燥12小时。在12 小时结尾时,架温度重新设定为30℃,产品另外干燥15小时。装置 充入氮气使压力恢复大气压,瓶子加塞,铝盖密封。
实施例2
用表1所列的下列变量重复实施例1
表I
  样品   氨磷汀的量   THF的量   冷冻温度   主要冻干时间   次级冻干时间   A   100mg   0.1ml   -40°   12小时   12小时   B   200mg   0.1ml   -40°   20小时   20小时   C   300mg   0.1ml   -40°   12小时   12小时   D   400mg   0.1ml   -40°   12小时   12小时   E   500mg   0.1ml   -40°   12小时   12小时   F   100mg   0.25ml   -30°   15小时   15小时   G   200mg   0.25ml   -30°   15小时   15小时   H   300mg   0.25ml   -20°   18小时   15小时   I   400mg   0.25ml   -20°   18小时   15小时   J   500mg   0.25ml   -40°   20小时   15小时   K   100mg   0.5ml   -35°   20小时   15小时   L   200mg   0.5ml   -350°   14小时   18小时   M   300mg   0.5ml   -20°   14小时   18小时   N   400mg   0.5ml   -25°   13小时   18小时   O   500mg   0.5ml   -25°   13小时   18小时   P   100mg   1ml   -20°   12小时   18小时   Q   200mg   1ml   -30°   15小时   15小时   R   300mg   1ml   -30°   15小时   15小时   S   400mg   1ml   -20°   18小时   15小时   T   500mg   1ml   -20°   18小时   15小时   U   100mg   2ml   -40°   20小时   15小时   V   200mg   2ml   -35°   20小时   15小时   W   300mg   2ml   -350°   14小时   18小时   X   400mg   2ml   -20°   14小时   18小时   Y   500mg   2ml   -25°   13小时   18小时
得到适合的冻干剂。
实施例3
使用二氧六环作为抗溶剂重复实施例2,得到适合的冻干剂。
实施例4-7
重复实施例2-3,除了用(a)头孢他定和pH为5-7的水(实施 例4-5)或(b)头孢吡肟和pH为1-3的水替换氨磷汀,得到适合的 冻干剂。
实施例8
充足量的依曲康唑溶解于酸化的四氢呋喃,得到的浓度范围为 100-500mg/ml。溶液通过0.2微米的过滤器无菌过滤(Pall滤膜尼龙 66或任何适合的过滤器)。单独地,使用Pall滤膜尼龙66(或任何 适合的过滤器)无菌过滤水。2ml滤过的依曲康唑溶液置于5ml USP 1 型预灭菌及除热源的火石玻璃瓶中,向其中加入1ml的滤过的水。瓶 内容物变混浊。含有依曲康唑、水和THF的玻璃瓶置于冻干盘中,将 冻干盘置入冻干室内。冻干室温度设定于-30℃。当产品温度达到-25 ℃时,打开冷凝器,设定于-50℃或更低。当冷凝器温度达到-40℃时, 打开真空泵,真空监视计调至200微米。当真空达到200微米时,架 温度设定-5℃,产品干燥12小时。在12小时结尾时,架温度重新设 定为30℃,产品另外干燥15小时。装置充入氮气使压力恢复大气压, 瓶子加塞,铝盖密封。
实施例9
用表2所列的下列变量重复实施例8
表II
  样品   依曲康唑的量  THF的量   冷冻温度   主要干燥时间   次级干燥时间   A   100mg   1ml   -40°   12小时   12小时   B   200mg   2ml   -40°   20小时   20小时   C   300mg   3ml   -40°   12小时   12小时   D   400mg   4ml   -40°   12小时   12小时   E   500mg   5ml   -40°   12小时   12小时   F   100mg   1ml   -30°   15小时   15小时   G   200mg   2ml   -30°   15小时   15小时   H   300mg   3ml   -20°   18小时   15小时   I   400mg   4ml   -20°   18小时   15小时   J   500mg   5ml   -40°   20小时   15小时   K   100mg   1ml   -35°   20小时   15小时   L   200mg   2ml   -350°   14小时   18小时   M   300mg   3ml   -20°   14小时   18小时   N   400mg   4ml   -25°   13小时   18小时   O   500mg   5ml   -25°   13小时   18小时   P   100mg   1ml   -20°   12小时   18小时   Q   200mg   2ml   -30°   15小时   15小时   R   300mg   3ml   -30°   15小时   15小时
  S   400mg   4ml   -20°   18小时   15小时   T   500mg   5ml   -20°   18小时   15小时   U   100mg   1ml   -40°   20小时   15小时   V   200mg   2ml   -35°   20小时   15小时   W   300mg   3ml   -350°   14小时   18小时   X   400mg   4ml   -20°   14小时   18小时   Y   500mg   5ml   -25°   13小时   18小时
得到适合的冻干剂。
实施例10
使用二氧六环作为溶剂重复实施例9,得到适合的冻干剂。
实施例11-12
重复实施例9-10,除了省略水抗溶剂,得到适合的冻干剂。
实施例13-17
使用乙醇(实施例13)、四氢吡喃(实施例14)、异丙醇(实施 例15)、生育酚乙酸酯(实施例16)或生育酚琥珀酸酯(实施例17) 作为溶剂重复实施例9,得到适合的冻干剂。
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