发明领域

本发明涉及是雄激素受体的调节剂(即激动剂、部分激动剂和拮抗 剂)的非甾族化合物，并且涉及制备和使用这些化合物的方法。

                       发明背景

细胞内受体(IRs)构成一类结构上相关的遗传调节剂，科学家称之 为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240：889，1988)。性甾 族激素受体是一种已识别亚型的IRs，包括雄激素受体(AR)、孕酮受体 (PR)和雌激素受体(ER)。这些因子对基因的调控作用同时需要受体本 身和相应配体，它们具有以影响基因转录的方式选择性结合受体的能 力。

性甾族受体的天然激素已经发现了很久，例如对于AR是睾酮和对 于PR是孕酮。与受体结合并模拟天然激素的作用的化合物被称作“激 动剂”，而抑制天然激素的作用的化合物被称作“拮抗剂”。术语“调 节剂”是指激动剂、部分激动剂或拮抗剂的化合物。

合成型雌性激素已经广泛应用于口服避孕、激素替代疗法和激素 依赖性疾病的治疗中。新生代的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的研 发明显改善了妇女的健康。另一方面，类似的男性激素疗法迄今并没 有全面开展，这是由于缺乏选择性的、口服给药的、安全药物的可利 用性。

目前一组氢醌衍生物被描述为AR调节剂(例如美国专利 No.5,696,130)。这组AR调节剂是利用基于细胞的高通量使用(称作共 转染使用)开发的。

本文涉及的文献和参考资料的全部内容在此引入作为参考且为现 有技术接受。

                       发明概述

本发明涉及三环雄激素受体调节剂化合物。本发明还涉及含有这 些化合物的药物组合物以及利用这些化合物和药物组合物调节雄激素 受体(AR)介导的过程的方法。更加具体地，本发明涉及非甾族化合物 和组合物，它们可以是雄激素受体的高亲和力、高特异性激动剂、部 分激动剂(即部分激活剂和/或组织特异性激活剂)或拮抗剂。还提供制 备这些化合物和药物组合物的方法，以及在其合成中使用的中间体。

本发明提供一类新的下式的AR调节剂化合物：

或

或

或

或

或

或

或

其中：

R1选自氢，F，Cl，Br，I，NO2，OR，SR12，SOR12，SO2R12，NR12R13， C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基和C1-C8杂烷基，其中所述的烷基，卤代烷基 和杂烷基可以被选择性地取代；

R2选自氢，F，Cl，Br，I，CH3，CH2，CHF2，CH2F，CF2Cl，CN， CF2OR12，CH2OR12，OR12，SR12，SOR12，SO2R12，NR12R13，C1-C8烷基， C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8链烯基和C2-C8炔基，其中所述的 烷基，卤代烷基，杂烷基，链烯基和链炔基可以被选择性地取代；

R3-R8各自独立地选自氢，F，Cl，Br，I，OR12，NR12R13，SR12，SOR12， SO2R12，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8链炔基，C2-C8 链烯基，芳基，杂芳基和芳基烷基，其中所述的烷基，卤代烷基，杂烷基， 链炔基，链烯基，芳基，杂芳基和芳基烷基可以被选择性地取代；或

R3和R5一起构成一个键；或

R5和R7一起构成一个键；或

R4和R6一起构成3-至8-员饱和或不饱和碳环或杂环环，其中所述 的碳环或杂环环可以被选择性地取代；或

R6和R8一起构成3-至8-员饱和或不饱和碳环或杂环环，其中所述 的碳环或杂环环可以被选择性地取代；

R9和R10各自独立地选自氢，F，Cl，Br，I，CN，OR12，NR12R13， Cm(R12)2mOR13，SR12，SOR12，SO2R12，NR12C(O)R13，C1-C8烷基，C1-C8卤 代烷基，C2-C8杂烷基和芳基烷基，其中所述的烷基，卤代烷基，杂烷基 和芳基烷基可以被选择性地取代；

R11选自氢，F，Br，Cl，I，CN，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷 基，OR14，NR14R13，SR14，CH2R14，C(O)R14，CO2R14，C(O)NR14R13， SOR14和SO2R14，其中所述的烷基，卤代烷基和杂烷基可以被选择性地 取代；

R12和R13各自独立地选自氢，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂 烷基，C2-C8链烯基，C2-C8链炔基，杂芳基和芳基，其中所述的烷基，卤 代烷基，杂烷基，链烯基，链炔基，杂芳基和芳基可以被选择性地取代；

R14选自氢，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷基，芳基，杂芳 基，C(O)R15，CO2R15和C(O)NR15R16，其中所述的烷基，卤代烷基，杂 烷基，芳基和杂芳基可以被选择性地取代；R15和R16各自独立地选自氢， C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷基，其中所述的烷基，卤代烷基 和杂烷基可以被选择性地取代；

W是O或S；

X选自O，S和N{R14}；

Y选自O，S，N{R12}，N{OR12}和CR12R13；

Z选自O，S和N{R12}；

n是0，1或2；

m是0，1或2；

及其药学可接受盐。

                        发明详述

按照本发明和在此使用的，下列术语定义为具有下面的含义，除 非另外明确说明。

术语″烷基，″单用或合用，是指被选择性取代的直链或支链的具有 1-约12个碳原子的烷基。该术语还包括具有1-约6个碳原子的以及那 些具有1-约4个碳原子的被取代的直链或支链烷基。烷基的实例包括 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。

术语″链烯基，″单用或合用，是指被选择性取代的直链或支链具有 一个或多个碳-碳双键并具有2-约18个碳原子的烃基。该术语还包括具 有一个或多个碳-碳双键并具有2-约6个碳原子以及那些具有2-约4个 碳原子的被取代的直链或支链烃基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯 基、丁烯基、1，4-丁二烯基等。

术语″链炔基，″单用或合用，是指具有一个或多个碳-碳叁键且具 有2-约12个碳原子的被选择性取代的直链或支链烃基。术语还包括具 有具有一个或多个碳-碳叁键并具有2-约6个碳原子以及那些具有2-约 4个碳原子的被取代的直链或支链烃基。链炔基的实例包括乙炔基、丙 炔基、丁炔基等。

术语″杂烷基″是指上述烷基，其中一个或多个骨架原子是氧，氮， 硫或其联合形式。术语杂烷基还包括其中1-约6个骨架原子是氧，氮， 硫或其联合形式的烷基，以及那些其中1-4个骨架原子是氧，氮，硫或 其联合形式的烷基以及那些其中1-2个骨架原子是氧，氮，硫或其联合 形式的烷基。

术语″烷氧基，″单用或合用，是指烷基醚基团，烷基-O-，其中术语 烷基定义如上。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

术语″芳氧基，″单用或合用，是指芳基醚基，其中术语芳基定义如 下。芳氧基的实例包括苯氧基、苄氧基等。

术语″烷硫基，″单用或合用，是指烷基硫代基团，烷基-S-，其中术语 烷基定义如上。

术语″芳硫基，″单用或合用，是指芳基硫代基团，芳基-S-，其中术 语芳基定义如下。

术语″氧代″是指＝O。

术语″芳基，″单用或合用，是指被选择性取代的芳环体系。术语芳 基包括含有6-约20个碳原子的单环芳族环、多元芳环和多环芳环体 系。术语芳基还包括含有6-约12个碳原子的单环芳族环、多元芳环和 多环芳环体系，以及含有6-约10个碳原子的那些。所述的多元芳族和 多环芳族环体系可以含有2-4个环。芳基的实例包括但不限于苯基、联 苯基、萘基和蒽基环系。

术语″杂芳基″是指含有约5-约20骨架环原子和具有一个或多个杂 原子的被选择性取代的芳环体系，所述的杂原子例如是氧，氮和硫。术 语杂芳基还包括具有5-约12个骨架环原子的被选择性取代的芳环体系， 以及具有5-约10个骨架环原子的那些。术语杂芳基可以包括5-或6- 员杂环环、多环杂芳环体系和多元杂芳环体系，其中环体系具有2、3 或4个环。术语杂环、多环杂芳环系和多元杂芳环包括含有一个以上 定义如上的杂原子的被选择性取代的杂芳环(例如，含有2个氮的6员 环)，包括2-4个环的多员杂环环系。术语杂芳基包括环体系例如呋喃 基、苯并呋喃基、色烯基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、N-烷 基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、恶 唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、吲嗪基、噻吩基等。

术语″杂芳基烷基″是指含有杂芳基的C1-C4烷基，其各自可以被 选择性地取代。

术语″杂芳硫基″是指基团-S-杂芳基。

术语″酰氧基″是指酯基-OC(O)-R，其中R是氢、烷基、链烯基、 链炔基，芳基或芳基烷基，其中所述的烷基，链烯基，链炔基和芳基烷 基可以被选择性地取代。

术语″羧酯基″是指-C(O)OR，其中R是烷基，芳基或芳基烷基， 其中所述的烷基，芳基和芳基烷基可以被选择性地取代。

术语″羧酰氨基″是指

其中R和R′各自独立地选自氢，烷基，芳基和芳基烷基的基团，其中 所述的烷基，芳基和芳基烷基可以被选择性地取代。

术语″环烷基″，单用或合用，是指单环，二环或三环烷基，其中各 环部分具有3-约8个碳原子。

环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语″芳基烷基，″单用或合用，是指定义如上的烷基，其中一个氢 原子被定义如上的芳基置换，例如，苄基、2-苯基乙基等。

术语卤代烷基，卤代链烯基，卤代链炔基和卤代烷氧基包括定义 如上的烷基，链烯基，链炔基和烷氧基结构，其被一个或多个氟，氯， 溴或碘，或其联合形式取代。

术语环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，烷基，链炔基，链烯基，卤代 烷基和杂烷基包括被选择性取代的环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基， 烷基，链炔基，链烯基，卤代烷基和杂烷基。

术语″碳环″包括其中全部骨架原子是碳的被选择性取代的、饱和 或不饱和的、3-至8-员环结构。

术语″杂环″包括被选择性取代的，饱和或不饱和的，3-至8-员环结 构，其中一个或多个骨架原子是氧，氮，硫或其联合形式。

术语″酰基″包括经羰基官能团与化合物连接的烷基，芳基，杂芳 基，芳基烷基或杂芳基烷基取代基(例如，-CO-烷基、-CO芳基、-CO- 芳基烷基或-CO-杂芳基烷基等)。

″被选择性取代的″基团可以被取代或未取代。″被选择性取代的″ 基团的取代基可以包括，但不限于，一个或多个独立选自下列基团或 其指定子集的取代基：烷基、链烯基、链炔基、杂烷基，卤代烷基、卤 代链烯基、卤代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷氧基、氨基，烷基氨基、二烷基氨基，烷 硫基、芳硫基、杂芳硫基、氧代、羧酸酯、羧酰氨基、酰氧基、氢、F、 Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、 OH、OCH3、OCH2、CH3、CH2、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、C(O)NH2、 OR9、SR9和NR10R11。被选择性取代的基团可以未取代(例如，-CH2CH3)， 被全部取代(例如，-CF2CH2)，一取代(例如，-CH2CH2F)或取代介于全部 取代和一取代之间的任意水平(例如，-CH2CH2)。

术语″卤素″包括F，Cl，Br和I。

术语″介导″是指作用或影响。因此，例如，雄激素受体介导的病 症是其中雄激素受体起作用的那些病症。已知雄激素受在病症中发挥 移动作用，例如，痤疮、男性脱发、性功能障碍、阳萎、消瘦性疾病、 多毛症、性腺机能减退、前列腺增生、骨质疏松症、癌性恶病质和激 素依赖性癌症。

术语″选择性″是指对特定受体(例如，雄激素受体)表现出反应性而 对另一种受体(例如糖皮质激素受体)没有显著交叉反应性的。所以，例 如，本发明的选择性化合物可以对雄激素受体显示出反应性而对糖皮 质激素受体不具有显著的交叉反应性。

在一种实施方式中，本发明的选择性化合物对特定受体比对另一 种受体表现出至少高50倍的反应性。在另一实施方式中，本发明的选 择性化合物对特定受体比对另一种受体显示出至少高100倍的反应 性。在又一实施方式中，本发明的选择性化合物对特定受体比对另一 种受体显示出至少高500倍的反应性。在另一实施方式中，本发明 的选择性化合物对特定受体比对另一种受体显示出至少高1,000倍的 反应性。

本发明的化合物可以由下式表示：

或

或

或

或

或

或

或

其中：

R1选自氢，F，Cl，Br，I，NO2，OR，SR，SOR，SO2R，NR12R13，C1-C8 烷基，C1-C8卤代烷基和C1-C8杂烷基，其中所述的烷基，卤代烷基和杂 烷基可以被选择性地取代；

R2选自氢，F，Cl，Br，I，CH3，CH2，CHF2，CH2F，CF2Cl，CN， CF2OR12，CH2OR12，OR12，SR12，SOR12，SO2R12，NR12R13，C1-C8烷基， C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8链烯基和C2-C8链炔基，其中所述 的烷基，卤代烷基，杂烷基，链烯基和链炔基可以被选择性地取代；

R3-R8各自独立地选自氢，F，Cl，Br，I，OR，NR12R13，SR12，SOR12， SO2R12，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8链炔基，C2-C8 链烯基，芳基，杂芳基和芳基烷基，其中所述的烷基，卤代烷基，杂烷基， 链炔基，链烯基，芳基，杂芳基和芳基烷基可以被选择性地取代；或

R3和R5一起构成一个键；或

R5和R7一起构成一个键；或

R4和R6一起构成3-至8-员饱和或不饱和碳环或杂环环，其中所述 的碳环或杂环环可以被选择性地取代；或

R6和R8一起构成3-至8-员饱和或不饱和碳环或杂环环，其中所述 的碳环或杂环环可以被选择性地取代；

R9和R10各自独立地选自氢，F，Cl，Br，I，CN，OR12，NR12R13， Cm(R12)2mOR13，SR12，SOR12，SO2R12，NR12C(O)R13，C1-C8烷基，C1-C8卤 代烷基，C1-C8杂烷基和芳基烷基，其中所述的烷基，卤代烷基，杂烷基 和芳基烷基可以被选择性地取代；

R11选自氢，F，Br，Cl，I，CN，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷基， OR14，NR14R13，SR14，CH2R14，C(O)R14，CO2R14，C(O)NR14R13，SOR14和 SO2R14，其中所述的烷基，卤代烷基和杂烷基可以被选择性地取代；

R12和R13各自独立地选自氢，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂 烷基，C2-C8链烯基，C2-C8链炔基，杂芳基和芳基，其中所述的烷基，卤 代烷基，杂烷基，链烯基，链炔基，杂芳基和芳基可以被选择性地取代；

R14选自氢，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂烷基，芳基，杂芳 基，C(O)R15，CO2R15和C(O)NR15R，其中所述的烷基，卤代烷基，杂烷 基，芳基和杂芳基可以被选择性地取代；

R15和R16各自独立地选自氢，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8杂 烷基，其中所述的烷基，卤代烷基和杂烷基可以被选择性地取代；

W是O或S；

X选自O，S和N{R14}；

Y选自O，S，N{R12}，N{OR12}和CR12R13；

Z选自O，S和N{R12}；

n是0，1或2；

m是0，1或2；

及其药学可接受盐。

一方面，本发明提供式I-VIII表示的化合物。另一方面，本发明提 供含有有效量的上述式I至式VIII的AR调节剂化合物的药物组合物， 其中R1-R16、m、n、W、X、Y和Z定义如上。

另一方面，本发明提供一种通过给患者施用药学有效量的上述式I 至VIII的化合物调节ARs介导的过程的方法，其中R1-R16、m、n、W、 X、Y和Z定义如上。一方面，调节作用为激活作用，而另一方面，调 节作用为抑制作用。在各种情况中，所述的方法涉及给患者施用药学 有效量的上述式I至VIII的化合物，其中R1-R16、m、n、W、X、Y 和Z定义如上。

有关上述变量，发明人考虑到上述马库什组的任何联合形式并如 下表所示。

表A.变量的马库什组表     马库什组        A     马库什组        B     马库什组        C     马库什组        D  R1 氢，F，Cl，Br，I，C1- C6烷基，C1-C6卤代 烷基和C1-C6杂烷 基，其中所述的烷 基，卤代烷基和杂 烷基可以被选择性 地取代 氢，F，Cl，C1-C4烷 基，C1-C4卤代烷基 和C1-C4杂烷基， 其中所述的烷基， 卤代烷基和杂烷基 可以被选择性地取 代 氢，F和被选择性取 代的C1-C2烷基 氢和氟  R2 氢，F，Cl，Br，CF3， CF2Cl，CF2H， CFH2，C1-C6烷基， C1-C6卤代烷基和 C1-C6杂烷基，其中 所述的烷基，卤代 烷基和杂烷基可以 被选择性地取代 氢，F，Cl，Br，CF3， CF2Cl，CF2H， CFH2，C1-C4烷基， C1-C4卤代烷基， C1-C4杂烷基，C2- C4链烯基C2-C4链 炔基，其中所述的 烷基，卤代烷基，杂 烷基，链烯基和链 炔基可以被选择性 地取代 氢，F，Cl，C1-C4烷 基，C1-C4卤代烷基 和C1-C4杂烷基， 其中所述的烷基， 卤代烷基和杂烷基 可以被选择性地取 代 氢，F，Cl，CF3， CF2Cl，CF2H， CFH2和被选择性 取代的C1-C4烷基 CF2OR12， CH2OR12，OR12， SR12，SOR12， SO2R12和NR12R13  R3 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基和C1- C6杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢和被选择性取代 的C1-C4烷基 氢 R3和R5一个构成 一个键     马库什组         A     马库什组         B     马库什组         C     马库什组         D  R4 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基和C1- C6杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基和C1- C6杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢和C1-C4烷基 R4和R6一起构成 4-至6-员饱和或不 饱和碳环或杂环 环，其中所述的碳 环或杂环环可以被 选择性地取代  R5 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基和C1- C6杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢和C1-C4烷基 R5和R7一个构成 一个键 R5和R7一个构成 一个键 R3和R5一个构成 一个键     马库什组        A     马库什组        B     马库什组        C     马库什组        D  R6 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基，C1-C6 杂烷基，杂芳基和 芳基，其中所述的 烷基，卤代烷基， 杂烷基，杂芳基和 芳基可以被选择性 地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基，C1-C4 杂烷基，杂芳基和 芳基，其中所述的 烷基，卤代烷基， 杂烷基，杂芳基和 芳基可以被选择性 地取代 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基和C1- C6杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 R4和R6一起构成 4-至6-员饱和或不 饱和碳环或杂环 环，其中所述的碳 环或杂环环可以被 选择性地取代 R6和R8一起构成 4-至6-员饱和或不 饱和碳环或杂环 环，其中所述的碳 环或杂环环可以被 选择性地取代 R6和R8一起构成 4-至6-员饱和或不 饱和碳环或杂环 环，其中所述的碳 环或杂环环可以被 选择性地取代 R6和R8一起构成 3-至8-员饱和或不 饱和碳环或杂环 环，其中所述的碳 环或杂环环可以被 选择性地取代     马库什组        A     马库什组        B     马库什组        C     马库什组        D   R7 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基和C1- C6杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 R5和R7一起构成 一个键 R5和R7一起构成 一个键   R8 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基，C1-C6 杂烷基，杂芳基和 芳基，其中所述的 烷基，卤代烷基和 杂烷基可以被选择 性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基，C1-C4 杂烷基，杂芳基和 芳基，其中所述的 烷基，卤代烷基和 杂烷基可以被选择 性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，甲基和乙基 R6和R8一起构成 3-至8-员饱和或不 饱和碳环或杂环 环，其中所述的碳 环或杂环环可以被 选择性地取代 R6和R8一起构成 4-至6-员饱和或不 饱和碳环或杂环 环，其中所述的碳 环或杂环环可以被 选择性地取代 R6和R8一起构成 4-至6-员饱和或不 饱和碳环或杂环 环，其中所述的碳 环或杂环环可以被 选择性地取代 R6和R8一起构成 4-至6-员碳环或杂 环环，其中所述的 碳环或杂环环可以 被选择性地取代     马库什组        A     马库什组        B     马库什组        C     马库什组        D R9 氢，F，Cl，Br，C1-C6 烷基，C1-C6卤代烷 基和C1-C6杂烷 基，其中所述的烷 基，卤代烷基和杂 烷基可以被选择性 地取代 氢，F，Cl，C1-C4烷 基，C1-C4卤代烷基 和C1-C4杂烷基， 其中所述的烷基， 卤代烷基和杂烷基 可以被选择性地取 代 氢，F和CH3 氢 R10 氢，F，Cl，Br，C1-C6 烷基，C1-C6卤代烷 基和C1-C6杂烷 基，其中所述的烷 基，卤代烷基和杂 烷基可以被选择性 地取代 氢，F，Cl，C1-C4烷 基，C1-C4卤代烷基 和C1-C4杂烷基， 其中所述的烷基， 卤代烷基和杂烷基 可以被选择性地取 代 氢，F和CH3 氢 R11 选自氢，F，Br，Cl， CN，C1-C6烷基， C1-C6卤代烷基， C1-C6杂烷基， OR14，NR14R13， SR14，CH2R14， C(O)R14，CO2R14， C(O)NR14R13， SOR14和SO2R14， 其中所述的烷基， 卤代烷基和杂烷基 可以被选择性地取 代 选自氢，F，Cl， OR14，SR14， NR14R13，CH2R14， C(O)R14，CO2R14， C(O)NR14R13， SOR14，SO2R14和被 选择性取代的C1- C4烷基 选自氢，F，Cl，OR14 和SR14 OR14     马库什组        A     马库什组        B     马库什组        C     马库什组        D  R12 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基，C1-C6 杂烷基，C2-C6链烯 基，C2-C6链炔基， 杂芳基和芳基，其 中所述的烷基，卤 代烷基，杂烷基， 链烯基，链炔基， 杂芳基和芳基可以 被选择性地取代 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基，C1-C6 杂烷基，C2-C6链烯 基和C2-C6链炔 基，其中所述的烷 基，卤代烷基，杂 烷基，链烯基和链 炔基可以被选择性 地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基基可以 被选择性地取代 氢和C1-C4烷基  R13 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基，C1-C6 杂烷基，C2-C6链烯 基，C2-C6链炔基， 杂芳基和芳基，其 中所述的烷基，卤 代烷基，杂烷基， 链烯基，链炔基， 杂芳基和芳基可以 被选择性地取代 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基，C1-C6 杂烷基，C2-C6链烯 基和C2-C6链炔 基，其中所述的烷 基，卤代烷基，杂 烷基，链烯基和链 炔基可以被选择性 地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢和C1-C4烷基     马库什组        A     马库什组        B     马库什组        C     马库什组        D   R14 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基，C1-C6 杂烷基，芳基，杂 芳基，C(O)R15， CO2R15和 C(O)NR15R16，其中 所述的烷基，卤代 烷基，杂烷基，芳 基和杂芳基可以被 选择性地取代 氢，C(O)R15， C(O)NR15R16，C1- C4烷基，C1-C4卤代 烷基和C1-C4杂烷 基，其中所述的烷 基，卤代烷基，杂 烷基，链烯基和链 炔基可以被选择性 地取代 氢，被选择性取代 的C1-C2烷基， C(O)CH3和 C(O)N(CH3)2 氢和C1-C2烷基   R15 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基和C1- C6杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C2烷基，C1- C2卤代烷基和C1- C2杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢和C1-C2烷基   R16 氢，C1-C6烷基，C1- C6卤代烷基和C1- C6杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C4烷基，C1- C4卤代烷基和C1- C4杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢，C1-C2烷基，C1- C2卤代烷基和C1- C2杂烷基，其中所 述的烷基，卤代烷 基和杂烷基可以被 选择性地取代 氢和C1-C2烷基   W O和S O S   X O和N{R14} N{R14} O NH   Y O和S O S   Z O和N{R12} N{R12} O   n 0和1 0 1   m 0和1 0 1

本发明的化合物可以合成成为药学可接受盐用于掺混在多种药物 组合物中。如下所述，药学可接受盐包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、 氢碘酸、氢氟酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、乳酸、烟酸、琥珀 酸、草酸、磷酸、丙二酸、水杨酸、苯乙酸、硬脂酸、吡啶、铵、哌 嗪、二乙胺、烟酰胺、甲酸、脲、钠、钾、钙、镁、锌、锂、肉桂酸、 甲基氨基、甲磺酸、苦味酸、酒石酸、三乙基氨基、二甲基氨基和三(羟 基甲基)氨基甲烷等和他们任何两者或多者的适当联合。所属领域技术 人员了解加成药学可接受盐。

本发明的化合物的AR激动剂、部分激动剂和拮抗剂可以用于病症 的治疗中，所述病症包括但不限于性腺机能减退，虚弱，消瘦性疾病， 恶病质，骨质疏松症，多毛症，痤疮，男性脱发，前列腺增生，多种激 素依赖性疾病和癌症，包括但不限于，前列腺和乳腺癌。本发明的化合 物还可以证明适用于男性激素替代疗法、女性雄激素替代疗法、血细 胞生成的刺激，并且作为合成代谢药物和性欲兴奋剂。

所属领域技术人员理解，虽然本发明的化合物通常可以用作选择 性激动剂、部分激动剂或拮抗剂，可能是希望该化合物具有混和甾族 受体性能的情况。

此外，所属领域技术人员理解，本发明的化合物，以及含有这些化 合物的药物组合物和制剂，可以用于多种不同的联合疗法中以治疗上 述病症和疾病。因此，本发明的化合物可以与其他激素和其他疗法联合 使用，包括但不限于，化疗药物例如细胞抑制剂和细胞毒素药物、免疫 改性剂例如干扰素、白介素类、生长激素类和其他细胞因子，激素疗 法，手术和放射疗法。

按照本发明代表性AR调节剂化合物(即激动剂、部分激动剂和拮 抗剂)包括：

5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化 合物104)；

5，6，7，8-四氢-7，7-二乙基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化 合物105)；

7，8-二氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物106)；

5，6，7，8-四氢-7，7，8-三甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物107)；

8-乙基-5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物108)；

5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基-8-丙基吡啶并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物109)；

8-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2- f]喹啉-2(1H)-酮(化合物110)；

6-肼基-4-三氟甲基喹啉-2(1H)-酮(化合物111)；

6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物112)；

5-异丙基-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物113)；

5-烯丙基-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物114)；

5-(4-乙氧基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)- 酮(化合物115)；

5-(3-三氟甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物116)；

4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢环戊并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物117)；

4-三氟甲基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物118)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并-[g]吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物119)；

(±)-6，6a，7，8，9，9a(顺式)-六氢-6-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并-[i]吡咯 并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物120)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物121)；

(±)-6，6a，7，8，9，9a(顺式)-六氢-6-乙基-4-三氟甲基环戊并[i]吡咯并 [2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物122)；

(±)-5，6-二氢-5，6-顺式-二甲基-7-三氟乙基-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物123)；

(±)-7，8-二氢-7，8-顺式-二甲基-6-三氟乙基-4-三氟甲基-6H-吡咯并 [2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物124)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-丙基-4-三氟甲基环戊并[g)吡咯并- [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物125)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(3-呋喃基甲基)-4-三氟甲基-环戊并 [g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物126)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(3-噻吩甲基)-4-三氟甲基环戊并[g] 吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物127)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(2-甲基丙基)-4-三氟甲基-环戊并[g] 吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物128)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(2，2，2-氯二氟乙基)-4-三氟甲基环戊 并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物129)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-环丙基甲基-4-三氟甲基环戊并[g]吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物130)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(2，2-二甲氧基乙基)-4-三氟甲基环戊 并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物131)；

(±)-4c，5，6，7，8，8a(顺式)-六氢-9-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-9H-环 己并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物132)；

(±)-4c，5，6，7，8，9，9a(顺式)，10-八氢-10-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基 环庚并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物133)；

(±)-5，6-顺式-二氢-6-乙基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基- 7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物134)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-丁基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基- 7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物135)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-硝基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4三氟 甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物136)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙 基)4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物137)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4- 三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物138)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(3-三氟甲基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)- 4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物139)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-氟苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟 甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物140)；

(±)-5，6-二氢-5-苯基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2- f]喹啉-2(1H)-酮(化合物141)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物142)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-7-(2，2-二甲氧基乙基)- 4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物143)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-异丙基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基- 7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物144)；

(±)-5，6-二氢-5-乙基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物145)；

(±)-5，6-二氢-5-乙基-6-丙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物146)；

(±)-5，6-二氢-5-(2-乙氧基羰基乙基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三 氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物147)；

6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物148)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物149)；

5，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物150)；

6-乙基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物151)；

6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物152)；

6-乙基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物153)；

5-乙基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物154)；

5-乙基-6-丙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物155)；

5，6，7，8-四氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物156)；

8-三氟乙基-4-三氟甲基-6，8-二氢环戊并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物157)；

9-三氟乙基-4-三氟甲基-9H-苯并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化 合物158)；

6-三氟乙基-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢环戊并[i]吡咯并[2，3-g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物159)；

5-(3-三氟甲基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物160)；

5-(4-氟苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物161)；

5-(2-乙氧基羰基乙基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H- 吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物162)；

7-乙基-8-甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-6H-吡咯并[2，3g]喹 啉-2(1H)-酮(化合物163)；

5-羟基甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2- f]喹啉-2(1H)-酮(化合物164)；

5-甲基-6-(1-羟基乙基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物165)；

5-甲基-6-乙酰基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f] 喹啉-2(1H)-酮(化合物166)；

5-甲酰基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f] 喹啉-2(1H)-酮(化合物167)；

5-乙酰氧基甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物168)；

2-乙酰氧基-5-羟基甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H- 吡咯并[3，2-f]喹啉(化合物169)；

6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物170)；

5-乙氧基甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物171)；

6-(1-乙氧基乙基)-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯 并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物172)；

7-烯丙基-6-甲基-4-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物173)；

6-乙基-7-甲基-4-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 175)；

7-(3-三氟甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物176)；

7-(2-羟基乙基)-6-甲基-4-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物177)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并-[g]吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物178)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯 并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物179)；

4-三氟甲基-6，7-二氢-7，7，9-三甲基-吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化 合物180)；

8-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-5，7，7-三甲基吡啶并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物182)；

4，5，7-三(三氟甲基)吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物185)；

5，7-二(三氟甲基)吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物186)；

4-三氟甲基-7-甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合 物187)；

4-三氟甲基-7，8-二氢-6H-吡咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物190)；

4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1)-酮(化合物192)；

4-三氟甲基-7-甲基-6-丙基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)- 酮(化合物194)；

4-三氟甲基-7-甲基-6-环丙基甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物195)；

4-三氟甲基-7-甲基-6-乙基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物196)；

4-三氟甲基-7-甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3g]喹 啉-2(1H)-酮(化合物197)；

4-三氟甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物198)；

4-三氟甲基-6-丙基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合 物199)；

4-三氟甲基-6-乙基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合 物200)；

4-三氟甲基-6-环丙基甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物201)；

6，7-二氢-8，8-二甲基-4-(三氟甲基)-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)- one(化合物202)；

6，7-二氢-8，8，10-三甲基-4-(三氟甲基)-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)- 酮(化合物206)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮(化合 物210)；

(±)-7，8-二氢-8-乙基-4-甲基-6H-吡喃并[2，3-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 215)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物216)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(11)-酮(化 合物217)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物218)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-3-氟-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)- 酮(化合物219)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-1-甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物220)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-3-氟-4-三氟甲基-1-甲基-8H-吡喃并[3，2g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物221)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-2，4-二(三氟甲基)-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉(化合 物222)；

6，8，8-三甲基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]香豆素(化合物223)；

6-乙基-8，8-二甲基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]香豆素(化合物 227)；

(±)-5，6-二氢-6-羟基甲基-4-三氟甲基吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物228)；

(±)-5，6-二氢-7-乙基-6-羟基甲基-4-三氟甲基吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物229)；

7，8-二氢-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基吡咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)- 酮(化合物230)；

6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基吡咯并[2，3-g]喹啉-2(H)-酮(化合物 231)；

8-氯-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基吡咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化 合物232)；

5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物233)；

6-甲酰基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f] 喹啉-2(1H)-酮(化合物234)；

5，6-二甲基-7-(2，2-二氟乙烯基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物235)。

在这组中，代表性化合物包括：

8-乙基-5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物108)；

5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基-8-丙基吡啶并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物109)；

8-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2- f]喹啉-2(1H)-酮(化合物110)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯 并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物119)；

(±)-6，6a，7，8，9，9a(顺式)-六氢-6-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[i]吡咯 并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物120)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-乙基-4-三氟甲基环戊并-[g]吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物121)；

(±)-5，6-二氢-5，6-顺式-二甲基-7-三氟乙基-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物123)；

(±)-7，8-二氢-7，8-顺式-二甲基-6-三氟乙基-4-三氟甲基-6H-吡咯并 [2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物124)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-丙基-4-三氟甲基环戊并-[g)吡咯并- [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物125)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(2，2，2-氯二氟乙基)-4-三氟甲基环戊 并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物129)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-环丙基甲基-4-三氟甲基环戊并[g]吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物130)；

(±)-4c，5，6，7，8，8a(顺式)-六氢-9-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-9H-环 己并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物132)；

(+)-5，6-顺式-二氢-6-乙基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基- 7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物134)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-丁基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基- 7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物135)；

(±)-5，6-二氢-5-乙基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物145)；

(±)-5，6-二氢-5-乙基-6-丙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物146)；

(±)-5，6-顺式-二氢-5-甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物149)；

5，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物150)；

6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物152)；

6-乙基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物153)；

5-乙基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物154)；

5，6，7，8-四氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物156)；

6-三氟乙基-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢环戊并[i]吡咯并[2，3g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物159)；

7-乙基-8-甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-6H-吡咯并[2，3g]喹 啉-2(1H)-酮(化合物163)；

6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物170)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯 并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物178)；

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯 并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物179)；

8-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-5，7，7-三甲基吡啶并[3，2-f]喹啉 2(1H)-酮(化合物182)；

4-三氟甲基-7-甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3g]喹 啉-2(1H)-酮(化合物197)；

6，7-二氢-8，8-二甲基-4-(三氟甲基)-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物202)；

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物217)；和

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物218)。

在合成本发明的化合物的数个通用反应路线中步骤的顺序如下文 所述。在各种反应路线中R基团(例如，R1，R2等)对应于实施例中所注的 具体取代方式。然而，所属领域技术人员应理解，本文中在式I至VIII 的化合物的指定位置的其他官能团也是反应路线中结构相似位置的可 能取代基。

反应路线I

反应路线I描述了结构7的三环喹啉酮类的合成。用烷基卤化物(例 如2-碘丙烷)在CsF的存在下处理6-硝基-2-喹啉酮(结构1)，随后通过 钯催化氢化得到结构2的氨基喹啉。结构2和炔丙基醋酸酯(例如结构 3)的铜催化偶联反应、随后铜催化的区域选择性环化反应生成结构4 的三环喹啉衍生物。结构4的二氢喹啉用NaBH4还原得到结构5的四 氢喹啉。结构5的酸催化水解得到结构6的喹啉酮。用醛或酸在还原 剂(例如NaBH4)的存在下在8位选择性烷基化得到结构7的化合物。

反应路线II

反应路线II描述了结构13-17的角向和线性吲哚/吲哚啉的合成。 结构8的6-氨基-2-喹啉酮在强酸条件例如浓HCl下用NaNO2处理生成 结构9的肼类。在酸性条件下结构9的化合物与酮(例如结构10)的反应 得到结构11和12的吡咯并喹啉酮的混合物，它们可以通过色谱分离。 结构11或12中的吲哚氮原子用酸或醛在还原剂(例如NaBH4)的存在下 还原性烷基化，得到结构13或14的产物。结构13或14的氧化反应生 成结构15、16或17的类似物。

反应路线III

反应路线III描述了结构18的化合物的侧链处理方法。结构18的 化合物用氧化剂(例如DDQ或MnO2)处理得到结构19的产物。结构19 的化合物用乙酸酐在DMAP的存在下酰化生成结构20和23的化合 物。结构21的化合物是该酰化反应的副产物。结构19的化合物用HCl在甲醇中处理得到结构22的醚产物。

反应路线IV

反应路线IV描述了通过Fischer吲哚合成法制备结构26的三环化 合物。结构24的5-氨基喹啉酮用NaNO2在酸性条件下处理得到结构 25的肼中间体。肼(结构25)和结构10的酮的缩合反应、随后通过酸催 化的环化反应生成结构26的化合物。

反应路线V

反应路线V描述了由结构8的6-氨基喹啉酮类制备三环类似物的 方法。结构8的氨基喹啉于丙酮中高温下的Skraup反应生成结构27 或28的化合物，这取决于取代基R1。结构27的化合物在还原性烷基 化条件(例如NaBH4)下在TFA中处理生成结构29的化合物。结构8的 氨基喹啉与1，1，1，5，5，5-六氟-2，4-戊二酮的缩合生成结构30的化合物。

反应路线VI

反应路线VI描述了结构34和34a的三环化合物的合成。结构31 的四氢喹啉的硝化反应生成结构32的化合物。结构32的化合物的钯 催化氢化反应，此后通过Knorr反应，得到结构33和33a的混合化合 物。结构33和33a的混合化合物的选择性烷基化生成结构34和34a 的化合物。

反应路线VII

反应路线VII描述了结构39和41的三环吡喃喹啉类的合成。结构 35的3-硝基酚类的烷基化反应可以生成结构36的化合物。结构36的 炔丙基醚类的热环化反应生成结构37的色烯类。硝基通过氢化还原反 应生成结构38的氨基色满类。另一途径是从结构36的化合物中的硝 基开始用锌粉还原、随后使已酰化的结构36a的化合物高温环化、进 而通过钯催化的氢化作用，得到结构38a的色满。乙酰基的水解反应得 到结构38的氨基色满。结构38的化合物用酮基酯例如4，4，4-三氟-3- 酮基丁酸乙酯在Knorr条件下处理得到结构39和40的化合物。当使 用结构42a的二酮时，产物是结构42的喹啉。结构39的化合物用碘甲 烷和氢化钠甲基化得到结构41的化合物。

反应路线VIII

反应路线VIII描述了结构47的三环香豆素类的合成。通过在TFA 中加热1，3-间苯二酚和3，3-二甲基丙烯酸进行结构44的化合物的增环 反应。结构44的色烯酮(chromenone)类的Grignard加成生成结构45 的化合物，其在酸性条件下脱水生成结构46的色烯类。在POCl3的存 在下用酮基酯(例如4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯)处理结构46的羟基色烯得 到结构47的化合物。

反应路线IX

反应路线IX描述了2-喹啉酮衍生物转化为典型2-取代的喹啉衍生 物的通用方法。在催化剂(例如CsF)的存在下用卤代烷基处理结构48 和49的化合物生成相应的结构50和51的2-烷氧基喹啉化合物。在碱 (例如三乙胺)的存在下用酰卤处理结构48和49的化合物得到结构52 和53的2-酰氧基喹啉。

本发明的化合物还包括所述化合物的消旋体、立体异构体、光学 醇对映异构体或混合物，包括同位素标记的和放射性标记的化合物。 所述的异构体可以通过标准拆分技术进行分离，包括分级结晶和手性 柱色谱法。

如上所述，本发明的雄激素受体调节剂化合物可以与药学可接受 载体混合为混合物得到用于治疗哺乳动物且特别是人类患者中上述生 物学病症或疾病的药物组合物。这些药物组合物中使用的具体载体可 以是多种丙酮的形式，这取决于所需给药的类型。适当的给药途径包 括肠内(例如，口服)，局部，栓剂和非肠道(例如，静脉内，肌肉内和皮 下)。

在口服液体剂型的组合物(例如.，混悬剂，酏剂和溶液)的制备中， 可以使用典型药物介质，例如水，二醇类，油，醇，矫味剂，防腐剂，着 色剂等。同样地，当制备口服固体剂型(例如，散剂，片剂和胶囊基)时， 可以使用载体例如淀粉，糖类，稀释剂，制粒剂，润滑剂，粘合剂，崩 解剂等。由于其便于给药，片剂和胶囊是本发明药物的理想口服剂型。

对于非肠道给药，虽然还可以包含其它有助于溶解性或充当防腐 剂的组分，载体一般包括无菌水。此外，也可以制备可注射混悬剂， 在这种情况中可以使用适宜的液态载体、助悬剂等。

对于局部给药，本发明的化合物可以用温和、湿润的基质例如软膏 或膏霜配制。适宜的软膏基质的实例是矿脂、矿脂加挥发性聚硅氧烷、 羊毛脂和水在油中的乳剂例如EucerinTM，购自Beiersdorf(Cincinnati， Ohio)。适宜膏霜基质的实例是NiveauTM霜，购自Beiersdorf(Cincinnati， Ohio)，冷霜(USP)，Purpose CreamTM，购自Johnson & Johnson(New Brunswick，New Jersey)，亲水性软膏(USP)和LubridermTM，购自 Warner-Lambert(Morris Plains，New Jersey)。

本发明的药物组合物和化合物一般以剂量单位的形式(例如，片剂， 胶囊等)给药。本发明的化合物通常日剂量为约1μg/kg体重-约 500mg/kg体重。一般地，本发明的化合物以约10μg/kg-约250mg/kg体 重的日剂量给药。最常规地，本发明的化合物以约20μg/kg-约100mg/kg 体重的日剂量给药。如所属领域技术人员所理解的，本发明的药物组 合物对患者的具体给药量取决于多种因素，包括但不限于，预期的生 物作用、患者的状况和患者对该药物的耐受性。

本发明的化合物当被标记(例如，放射性标记，同位素标记等)时还 可以作为配体用于测定细胞背景或提取物中AR存在的试验中。由于其 选择性激活雄激素受体的效能它们特别有用并由此可以用来测定在其 它甾族受体或有关细胞内受体的存在下所述受体的存在。

这些发明方法包括使细胞或细胞提取物与已经被标记的本发明的 化合物接触并试验接触的细胞或细胞提取物从而测定AR的存在。经测 试雄激素受体的激活(例如，经过评估雄激素介导过程的产物的存 在)、经分离已结合的化合物/受体联合形式等完成这样的试验，所用的 技术是所属领域技术人员熟知的。

由于本发明化合物对甾族受体的选择特异性，这些化合物可以用 来纯化体位甾族受体的样本。

所述的纯化可以通过将含甾族受体的样本与一种或多种本发明的 化合物混合来进行，使所述的化合物结合选择的受体且随后通过所属 领域技术人员公知的分离技术分离出已结合的配体/受体联合形式。这 些技术包括柱分离法、过滤、离心、标记和物理分离以及抗体复合。

本发明的化合物和药物组合物可以用在上述疾病和病症的治疗 中。因此，本发明的混合物和组合物可以证明特别适于作为雄性甾族 化合物依赖性疾病和病症的调节剂，所述疾病和病症例如是性腺机能 减退，性功能障碍、男性脱发、消瘦性疾病，多毛症、前列腺增生，骨 质疏松症，癌性恶病质，多种激素依赖性癌症，包括但不限于，前列腺 和乳腺癌。还可以证明本发明的化合物适用于雄性激素替代疗法、血 细胞生成的促进、雄性避孕中并作为合成代谢药物。

本发明的化合物可能是非常有效的AR激活剂，在小于100nM的 浓度(共转染试验浓度)下、在小于50nM的浓度下、在小于20nM的浓 度下或者甚至在等于或小于10nM的浓度下表现出50％最大AR激活 作用(例如，AR的激活作用，通过测量荧光素酶生成水平与二氢睾酮 (DHT)所产生水平相比较来测定)。(参见，例如生物学实施例)。

或者，本发明的化合物可能是非常有效的AR抑制剂，在小于 100nM的浓度(共转染试验浓度)下、在小于50nM的浓度下、在小于 20nM的浓度下或者甚至在等于或小于10nM的浓度下表现出50％最大 AR抑制作用(例如，AR的抑制作用，通过测量荧光素酶生成水平与二 氢睾酮(DHT)所产生水平相比较来测定)。(参见，例如生物学实施例)。

在一种实施方式中，本发明的选择性化合物一般没有不期望的与 其它甾族受体的交叉反应性，但化合物米非司酮(RU486；Roussel Uclaf)，一种已知的PR拮抗剂却表现出不期望的对GR和AR的交叉 反应性，由此限制了它的长期、慢性给药。

本发明通过参考下列非限定实施例进一步说明。

                               实施例1

7，8-二氢-7，7-二甲基-2-异丙氧基-4-三氟甲基-8H-吡啶并[3，2-f]喹啉(化 合物101，反应路线I的结构4，其中R1＝R2＝甲基)

6-氨基-2-异丙氧基-4-三氟甲基喹啉(化合物102，反应路线I的结 构2)：

在250-mL圆底烧瓶内，将4-三氟甲基-6-硝基喹啉酮(反应路线I 的结构1)(3.78g，14.6mmol)在DMF(75mL)中的溶液用CsF(12.41g， 73mmol，5.0当量)和2-碘丙烷(11.09g，73mmol，5.0当量)处理。该反应混 合物在室温(rt)下搅拌18小时。该反应混合物用H2O(100mL)终止并用 EtOAc(3×200mL)提取。合并的EtOAc提取物用饱和NH4Cl水溶液 (300mL)、H2O(300mL)和盐水(300mL)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并真 空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(SiO2，5×20cm，含2％EtOAc的 己烷作为洗脱剂)得到3.94g(90％)的2-异丙氧基喹啉，其为白色固体。 Rf0.81(SiO2，含10％EtOAc的己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.93(s， 1H)，8.47(dd，1H，J＝9.2，2.5)7.98(d，1H，J＝9.2)，7.32(s，1H)，5.62(七重峰， 1H，J＝6.2)，1.45(d，1H，J＝6.2)。

在100-mL圆底烧瓶内，2-异丙氧基-4-三氟甲基-6硝基喹啉酮(1.0g， 3.3mmol)在3∶1比例的CH2Cl2/MeOH(40mL)中的溶液用10％ Pd/C(168mg，16wt.％当量)处理。所得混合物在H2(1atm)和室温下搅 拌18小时。该反应混合物经硅藻土垫过滤且该硅藻土饼用MeOH(100 mL)漂洗。将滤液真空浓缩得到0.85g(95％)的化合物102，其为无色 油，它无需进一步纯化就可立刻用于下面的反应。Rf0.27(SiO2，10％ EtOAc-己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70(d，1H，J＝9.6)7.13(m，3H)， 5.49(七重峰，1H，J＝6.2)，3.89(s，2H)，1.39(d，1H，J＝6.2)。

7，8-二氢-7，7-二甲基-2-异丙氧基-4-三氟甲基-8H-吡啶并[3，2-f]喹啉 (化合物101，反应路线I的结构4，其中R1＝R2＝甲基)：

在250-mL圆底烧瓶内，化合物102(4.55g，16.8mmol)在THF(150 mL)中的溶液用Cu(I)Cl(0.167g，0.168mmol，10mol％)和2-乙酰氧基-2- 甲基-3-丁炔(反应路线I的结构3，其中R1＝R2＝甲基)(3.19g，25.3mmol， 1.5当量)处理。将该反应混合物加热回流18小时。冷却至室温后，该 反应混合物经硅藻土垫过滤且该硅藻土饼用EtOAc(300mL)漂洗。滤 液用饱和NH4Cl水溶液(150mL)、H2O(150mL)和盐水(150mL)漂洗。 干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(SiO2，5× 20cm，含5％EtOAc的己烷作为洗脱剂)得到4.85g(86％)的化合物 101，其为黄绿色固体。Rf0.53(SiO2，10％EtOAc-己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.57(d，1H，J＝8.9)，7.19(s，1H)，6.95(d，1H， J＝8.9)，6.91(d，1H，J＝10)，5.50-5.43(m，2H)，4.06(s，1H)，1.38(d，6H， J＝6.2)，1.33(s，6H)。

                                   实施例2

5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-2-异丙氧基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉(化合 物103，反应路线I的结构5，其中R1＝R2＝甲基)

在250-mL圆底烧瓶内，化合物101(3.64g，10.8mmol)在TFA(50mL) 中的溶液用NaBH4囊形片(4.5g，119mmol，11当量)处理。将该反应混合 物在室温下搅拌20小时。把该反应混合物倾倒200mL的冰-水上，用 NaHCO3粉中和至pH7并用EtOAc萃取(3×250mL)。合并的提取物 用盐水(2×200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过 快速柱色谱纯化(SiO2，5×20cm，含5％EtOAc的己烷作为洗脱剂)得 到3.38g(92％)的化合物103，其为黄色固体。Rf0.50(SiO2，10％EtOAc- 己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.56(d，1H，J＝8.8)，7.24(s，1H)，6.89(d， 1H，J＝8.8)，5.46(七重峰，1H，J＝6.2)，3.85(s，1H)，3.07(t，2H，J＝6.5)， 1.68(t，2H，J＝6.5)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.26(s，6H)。

                                   实施例3

5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 104，反应路线I的结构6，其中R1＝R2＝甲基)

在250-mL圆底烧瓶内，化合物103(3.97g，11.7mmol)在AcOH(50 mL)中的溶液用浓HCl(50mL)处理。将该反应混合物加热至95℃并搅 拌4小时。冷却至室温后，该反应混合物倾倒冰-水上，用NaHCO3粉 中和至pH7并用EtOAc萃取(3×500mL)。合并的提取用H2O(500mL) 和盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物由 EtOAc/己烷通过重结晶纯化得到3.42g(98％)的化合物104，其为橙黄 色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)10.35(br.s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.6)， 7.25(s，1H)，6.82(d，1H，J＝8.6)，3.80(s，1H)，3.03(t，2H，J＝6.5)，1.67(t，2H， J＝6.5)，1.24(s，6H)。

                                   实施例4

5，6，7，8-四氢-7，7-二乙基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 105，反应路线I的结构6，其中R1＝R2＝乙基)

本化合物按照类似于实施例1、2和3所述的方式由化合物102和 2′，2′-二乙基炔丙基乙酸酯(反应路线I的结构3，其中R1＝R2＝乙基)制 备。化合物105的波谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.22(s，1H)， 7.14(d，J＝8.7，1H)，6.83(d，J＝8.7，1H)，3.78(bs，1H)，2.98(t，J＝6.5，2H)， 1.67(t，J＝6.5，2H)，1.49(q，J＝7.4，6H)，0.89(t，J＝7.4，4H)。

                               实施例5

7，8-二氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2-(1H)-酮(化合物 106，反应路线I的结构4a，其中R1＝R2＝氢)

本化合物以类似于实施例3所述的方式从化合物101制备。化合 物105的波谱数据：1H NMR(500MHz，丙酮-d6)11.0(bs，1H)，7.24(d， J＝8.8，1H)，7.05(d，J＝8.8，1H)，6.98(s，1H)，6.78(d，J＝10.3，1H)，5.62(bs， 1H)，5.558(dd，J＝9.8，1.9，1H)，1.30(s，6H)。

                               实施例6

5，6，7，8四氢-7，7，8-三甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物107，反应路线1的结构7，其中R1＝R2＝R3＝甲基

在25-mL圆底烧瓶内，化合物104(反应路线I的结构6，其中 R1＝R2＝甲基，41mg，0.15mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用甲醛(5mL， 37wt.％水溶液)、AcOH(2mL)和NaCNBH3(过量)处理。该反应混合物 在室温下搅拌24小时。将该反应混合物倾倒冰-水上(50mL)，用 NaHCO3粉中和至pH7并用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的提取液用 H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余 物通过快速柱色谱纯化(SiO2，1×20cm，含50％EtOAc的己烷作为洗 脱剂)得到32mg(75％)的107，其为橙色固体：Rf0.40(SiO2，2∶1＝EtOAc∶ 己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)11.45(br.s，1H)，7.23(d，1H，J＝9.1)， 7.22(s，1H)，7.05(d，1H，J＝9.1)，2.97(t，2H，J＝6.2)，2.88(s，3H)，1.71(t，2H， J＝6.2)，1.27(s，6H)。

                               实施例7

8-乙基-5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物108，反应路线1的结构7，其中R1＝R2＝甲基，R3＝乙基)

在25-mL圆底烧瓶内，化合物104(反应路线I的结构6，其中 R1＝R2＝甲基)(35.3mg，0.119mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用乙醛(2 mL)、AcOH(2mL)和NaCNBH3(过量)处理。该反应混合物在室温下搅 拌24小时。将该反应混合物倾倒冰-水上(50mL)，用NaHCO3粉中和 至pH7并用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的提取液用H2O(50mL)和盐 水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱 纯化(SiO2，1×20cm，含50％EtOAc的己烷作为洗脱剂)得到19.1 mg(50％)的化合物108，其为橙色固体：Rf0.51(SiO2，2∶1＝EtOAc∶己 烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)11.42(br.s，1H)，7.23(d，1H，J＝9.2)，7.21(s， 1H)，7.05(d，1H，J＝9.2)，3.38(q，2H，J＝7.0)，2.97(t，2H，J＝6.2)，1.71(t，2H， J＝6.2)，1.27(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7.0)。

                                      实施例8

5，6，7，8，-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基-8-丙基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物109，反应路线I的结构7，其中R1＝R2＝甲基，R3＝丙基)

在25-mL圆底烧瓶内，化合物104(反应路线I的结构6，其中 R1＝R2＝甲基)(34mg，0.115mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用丙醛(2 mL)、AcOH(2mL)和NaCNBH3(过量)处理。该反应混合物在室温下搅 拌24小时。将该反应混合物倾倒冰-水上(50mL)，用NaHCO3粉中和 至pH7并用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的提取液用H2O(50mL)和 盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱 色谱纯化(SiO2，1×20cm，含50％EtOAc的己烷作为洗脱剂)得到13.2 mg(34％)的化合物109，其为橙色固体：Rf0.51(SiO2，2∶1＝EtOAc∶己烷)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)10.89(br.s，1H)，7.28(d，1H，J＝9.0)，7.21(s， 1H)，7.01(d，1H，J＝9.0)，3.20(t，2H，J＝7.7)，2.96(t，2H，J＝6.1)，1.70(t，2H， J＝6.1)，1.60-1.50(m，2H)，1.25(s，6H)，0.92(t，3H，J＝7.3)。

                                      实施例9

8-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-7，7-二甲基-4-三氟甲基-吡啶并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物110，反应路线I的结构7，其中R1＝R2＝甲基， R3＝2，2，2-三氟乙基)

在100-mL圆底烧瓶内，化合物104(反应路线I的结构6，其中 R1＝R2＝甲基)(0.59g，2.0mmol)在TFA(15mL)中的溶液用NaBH4(6.0g) 处理。将该反应混合物加热至95℃并搅拌6小时。该反应混合物用 EtOAc(50mL)稀释并倾倒冰-水(50mL)上，用NaHCO3粉中和至pH7 并用EtOAc萃取(2×100mL)。合并的提取液用H2O(150mL)和盐水 (150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱 纯化(SiO2，3×20cm，含50％EtOAc的己烷作为洗脱剂)得到0.62 g(81％)的化合物110其为黄色固体：Rf0.56(SiO2，2∶1＝EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)11.0(s，1H)，7.43(d，1H，J＝9.2)，7.35(d，1H， J＝9.2)，7.05(s，1H)，4.22(q，2H，J＝9.0)，2.98(t，2H，J＝6.1)，1.77(t，2H， J＝6.1)，1.31(s，6H)。

                             实施例10

6-肼基-4-三氟甲基喹啉-2(1H)-酮(化合物111，反应路线I的结构9，其 中R1＝三氟甲基)

使250mL圆底烧瓶内6-氨基-4-三氟甲基喹啉-2(1H)-酮(反应路线 II的结构8，其中R1＝三氟甲基)(2.28g，10mmol)在10mL浓HCl中的混 悬液冷却至-1℃并在20分钟内滴加存在于水(5mL)中的NaNO2(0.40g， 12mmol)溶液。将该深黄色混悬液在-1℃搅拌1小时且随后在10分钟 内滴加SnCl2-2H2O(5.2g，15mmol)在浓HCl(10mL)中的溶液。将该肼的 浅黄色混悬液在-1℃下搅拌2小时且直接使用或保存在-1℃冰箱内直 至使用(粗化合物可以至少保存1个约不会分解)。

                             实施例11

6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物112，反应路 线II的结构11，其中R3＝H，R2＝甲基，R1＝三氟甲基)

向化合物111(-0.4M)在HCl水溶液中的粗混悬液加入丙酮(反应路 线II的结构10，2-5当量)在等体积EtOH中的溶液并将该混合物在密封 管内于130℃下加热2小时。随后该混合物在仍然热的情况下用等体积 的水稀释并使其冷却至室温。过滤出沉淀并用水洗涤得到化合物112， 其为黄色固体：1H NMR(500MHz，丙酮-d6)11.1(bs，1H)，10.6(bs，1H)， 7.69(d，J＝8.8，1H)，7.25(d，J＝8.8，1H)，6.94(s，1H)，6.64(s，1H)，2.51(s，3 H)。

                             实施例12

5-异丙基-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 113，反应路线II的结构11，其中R3＝异丙基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基)

向化合物111(反应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)(～0.4M) 在含水HCl中的粗混悬液内加入酮(反应路线II的结构10)(2-5当量) 在等体积的EtOH中的溶液并将该混合物回流2小时。随后该混合物 在仍然热的情况下用等体积的水稀释且令其冷却至室温。过滤出沉淀 且用水洗涤得到吲哚，其为区域异构体的混合物。通过1H NMR测定 角向和线性异构体的比例。区域异构体的混合物可以通过色谱分离(硅 胶，hex/EtOAc 1∶1-0∶1梯度)。化合物113的波谱数据：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.2(bs，1H)，11.3(bs，1H)，7.52(d，J＝8.8，1H)， 7.03(d，J＝8.8，1H)，6.87(s，1H)，3.30-3.24(m，1H)，6.64(s，1H)，2.48(s，3H)， 1.22(d，J＝6.8，6H)。

                            实施例13

5-烯丙基-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 114，反应路线II的结构11，其中R3＝烯丙基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基)

本化合物以类似于实施例12所述的方式从化合物111(反应路线II 的结构9，其中R1＝三氟甲基)和5-己烯-2-酮(反应路线II的结构10)制 备，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.3(bs，1H)，11.5(bs， 1H)，7.59(d，J＝8.8，1H)，7.10(d，J＝8.8，1H)，6.89(s，1H)，5.82-5.76(m，1H)， 4.85(dd，J＝10.8，2.0，1H)，4.76(dd，J＝17.1，2.0，1H)，3.50(d，J＝5.9，2H)， 2.33(s，3H)。

                            实施例14

5-(4-乙氧基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (混合物115，反应路线II的结构11，其中R3＝4-甲氧基苯基，R2＝甲基， R1＝三氟甲基)

本化合物以类似于实施例12所述的方式从化合物111(反应路线II 的结构9，其中R1＝三氟甲基)和1-(4-甲氧基苯基)丙酮(反应路线II的结 构10)制备，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.3(bs，1H)， 11.7(bs，1H)，7.64(d，J＝8.8，1H)，7.14(d，J＝8.8，1H)，7.06(d，J＝8.8，2H)， 6.91(d，J＝8.8，2H)，6.68(s，1H)，3.77(s，3H)，2.22(s，3H)。

                            实施例15

5-(3-三氟甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物116，反应路线II的结构11，其中R3＝三氟甲基苯基，R2＝甲基， R1＝三氟甲基)

本化合物以类似于实施例12所述的方式从化合物111(反应路线II 的结构9，其中R1＝三氟甲基)和1-(3-三氟甲基苯基)丙酮(反应路线II 的结构10)制备，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.4(bs， 1H)，11.9(bs，1H)，7.69(d，J＝8.8，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.53(bd， J＝4.9，1H)，7.41(s，1H)，7.21(d，J＝8.8，2H)，6.73(s，1H)，2.27(s，3H)。

                               实施例16

4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢环戊并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 117，反应路线II的结构11，其中R3，R2＝-CH2CH2CH2-，R1＝三氟甲基)

本化合物以类似于实施例12所述的方式从化合物111(反应路线II 的结构9，其中R1＝三氟甲基)和环戊酮(反应路线II的结构10)制备，其 为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.6(bs，1H)，10.5(bs，1H)， 7.73(d，J＝8.8，1H)，7.26(d，J＝8.8，1H)，6.92(s，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.91- 2.88(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)。

                               实施例17

4-三氟甲基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物118，反应路线II的结构11，其中R3，R2＝-(CH2)5-，R1＝三氟甲基)

本化合物以类似于实施例12所述的方式从化合物111(反应路线II 的结构9，其中R1＝三氟甲基)和环庚酮(反应路线II的结构10)制备，其 为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.4(bs，1H)，10.5(bs，1H)， 7.63(d，J＝8.3，1H)，7.17(d，J＝8.3，1H)，6.91(s，1H)，2.98-2.94(m，2H)，2.91- 2.87(m，2H)，1.92-1.86(m，2H).1.81-1.75(m，2H)，1.69-1.63(m，2H)。

                               实施例18

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基环戊并[g]吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物119，反应路线II的结构13，其中 R3，R2＝-(CH)3-，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

在250mL圆底烧瓶内向化合物117(反应路线II的结构11，其中 R3，R2＝(CH2)3-，1.30g，4.45mmol)在TFA(40mL)中的溶液内加入NaBH4 的片(-0.75g，22mmol)。在30分钟间隔内加入两片多的NaBH4并将该混 合物在室温下搅拌16小时至少起始原料消耗完为止。小心加入水(-150 mL)且过滤黄色沉淀并用水洗涤。该黄色固体用柱色谱纯化(硅胶， hex∶EtOAc，7∶3)得到化合物119(1.27g，76％)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)12.3(bs，1H)，7.28(d，I＝8.8，1H)，7.19(s，1H)， 6.87(d，J＝8.8，1H)，4.30(d，J＝4.9，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.74-3.58(m，2H)， 2.15-2.13(m，2H)，1.77-1.66(m，3H)，1.58-1.53(m，1H)。

                                      实施例19

(±)-6，6a，7，8，9，9a(顺式-六氢-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基环戊并-[i]吡 咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物120，反应路线II的结构14，其中 R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

在相同反应中分离出本化合物，它是化合物119的区域异构体(反 应路线II的结构13，其中R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝三氟乙 基)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)12.4(bs，1H)，7.18(s，1H)， 7.03(s，1H)，6.64(s，1H)，4.35(dd，J＝6.3，6.3，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.76(q， JH-F＝9.3，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.888-1.82(m，1H)， 1.79-1.70(m，2H)，1.59-1.53(m，1H)。

                                      实施例20

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-乙基-4-三氟甲基环戊并-[g]吡咯并[3，2-f] 喹啉-2(1H)-酮(化合物121，反应路线II的结构13，其中R3，R2＝-(CH2)3-， R1＝三氟甲基，R4＝乙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物117(反应路线II 的结构11，其中 R3，R2＝ -(CH2)3-)和乙酸制备。1H NMR(500MHz，CDCl3) 12.0(bs，1H)，7.21(d，J＝8.3，1H)，7.19(s，1H)，6.87(d，J＝8.8，1H)，4.30(d， J＝4.9，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.74-3.58(m，2H)，2.15-2.13(m，2H)，1.77- 1.66(m，3H)，1.58-1.53(m，1H)。

                                      实施例21

(±)-6，6a，7，8，9，9a(顺式)-六氢-6-乙基-4-三氟甲基环戊并-[i]吡咯并[2，3-g] 喹啉-2(1H)-酮(化合物122，反应路线II的结构14，其中R3，R2＝-(CH2)3， R1＝三氟甲基，R4＝乙基)

在实施例20所述的的相同反应中分离出本化合物，它是化合物 121(反应路线II的结构13，其中R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝乙基) 的区域异构体，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)11.9(bs，1H)， 7.08(s，1H)，6.99(s，1H)，6.41(d，J＝2.0，1H)，4.30-4.27(m，1H)，3.79- 3.75(m，1H)，3.34(dq，J＝7.3，7.3，1H)，3.21(dq，J＝7.3，7.3，1H)，2.08-2.01(m， 1H)，1.89-1.86(m，1H)，1.82-1.79(m，1H)，1.72-1.65(m，2H)，1.58-1.52(m， 1H)，1.18(t，J＝7.3，3H)。

                                 实施例22

(±)-5，6-二氢-5，6-顺式-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯 并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物123，反应路线II的结构13，其中 R3＝R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和2-丁酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.3(bs，1H)，7.32(d，J＝8.8，1H)，7.21(s，1H)， 6.95(d，J＝8.8，1H)，3.75-3.53(m，4H)，1.38(d，J＝6.8，3H)，0.98(d， J＝6.8，3H)。

                                 实施例23

(±)-7，8-二氢-7，8-顺式-二甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-6H-吡咯 并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物124，反应路线II的结构14，其中R3，R2＝ 甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

在实施例22所述的相同反应中分离本化合物，它是化合物123(反 应路线II的结构13，其中 R3＝ R2＝甲基，R1＝三氟甲基， R4＝ 三氟乙基)的 区域异构体，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)12.1(bs，1H)， 7.13(d，J＝1.5，1H)，7.04(s，1H)，6.76(s，1H)，3.75-3.60(m，2H)，3.33(dq， J＝6.3，5.9，1H)，2.95(dq，J＝7.3，5.9，1H)，1.41(d，J＝7.3，3H)，1.39(d， J＝6.3，3H)。

                                 实施例24

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-丙基-4-三氟甲基环戊并-[g]吡咯并[3，2-f] 喹啉-2(1H)-酮(化合物125，反应路线II的结构13，其中R3，R2＝-(CH2)3-， R1＝三氟甲基，R4＝丙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物117(反应路线II 的结构11，其中 R3，R2＝ -(CH2)3-)和丙酸制备。1H NMR(500MHz，CDCl3) 10.4(bs，1H)，7.31(dd，J＝8.8，1.8，1H)，7.20(s，1H)，6.78(d，J＝8.8，1H)， 4.28-4.26(m，1H)，3.96-3.95(m，1H)，3.143.05(m，2H)，2.06-2.03(m，2H)， 1.72-1.51(m，6H)，0.95(t，J＝7.3，3H)。

                                       实施例25

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(3-呋喃基甲基)-4-三氟甲基-环戊并[g]吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物126，反应路线II的结构13，其中 R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝3-呋喃基甲基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物117(反应路线II 的结构11，其中R3，R2＝-(CH2)3-)和3-糠酸制备。1H NMR(500MHz， CDCl3)12.2(bs，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，J＝8.8，1H)， 7.16(s，1H)，6.82(d，J＝8.3，1H)，6.26(d，J＝1.0，1H)，4.27-4.22(m，2H)， 4.08(d，J＝16.1，1H)，3.97-3.91(m，1H)，2.12-2.08(m，1H)，2.03-2.01(m，1H)， 1.72-1.70(m，3H)，1.60-1.58(m，1H)。

                                       实施例26

(±)-4c，5，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(3-噻吩甲基)-4-三氟甲基-环戊并[g]吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(11)-酮(化合物127，反应路线II的结构13，其中R3，R2＝ -(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝3-噻吩甲基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物117(反应路线II 的结构11，其中R3，R2＝-(CH2)3-)和3-噻吩甲酸制备。1H NMR(500MHz， CDCl3)10.9(bs，1H)，7.29(dd，J＝5.4，2.9，1H)，7.13(s，1H)，7.07(d， J＝8.3，1H)，7.06(s，1H)，6.96(dd，J＝5.4，1.5，1H)，7.127.04(m，1H)，6.72(d， J＝8.3，1H)，4.38(d，J＝16.1，1H)，4.26(d，J＝16.1，1H)，4.274.25(m，1H)，3.98- 3.94(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.04-2.22(m，1H)，1.78-1.68(m，3H)，1.60- 1.54(m，1H)。

                                      实施例27

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(2-甲基丙基)-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯 并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物128，反应路线II的结构13，其中 R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝2-甲基丙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物117(反应路线II 的结构11，其中R3，R2＝-(CH2)3-)和异丁酸制备。1H NMR(500MHz， CDCl3)12.2(bs，1H)，7.20(d，J＝8.8，1H)，7.15(s，1H)，6.74(d，J＝8.8，1H)， 4.22-4.19(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，2.93(dd，J＝14.3，7.3，1H)，2.81(dd， J＝14.3，7.9，1H)，2.14-2.00(m，3H)，1.72-1.63(m，3H)，1.56-1.52(m，1H)， 0.97(d，J＝6.7，3H)，0.92(d，J＝6.7，3H)。

                                      实施例28

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(2，2，2，-氯二氟乙基)-4三氟甲基环戊并[g] 吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物129，反应路线II的结构13，其中 R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2氯二氟乙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物117(反应路线II 的结构11，其中R3，R2＝-(CH2)3-)和氯二氟乙酸制备。1H NMR(500MHz， CDCl3)12.3(bs，1H)，7.38(d，J＝8.8，1H)，7.29(s，1H)，7.00(d，J＝8.8，1H)， 4.46-4.44(m，1H)，4.09-4.05(m，1H)，3.94-3.81(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)， 1.81-1.74(m，2H)，1.69-1.63(m，1H)，1.56-1.52(m，1H)。

                                      实施例29

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-环丙基甲基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物130，反应路线II的结构13，其中R3，R2＝ -(CH2)3-，R1三氟甲基，R4＝环丙基甲基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物117(反应路线II 的结构11，其中R3，R2＝-(CH2)3-)和环丙烷甲酸制备。1H NMR(500MHz， CDCl3)12.4(bs，1H)，7.25(d，J＝8.8，1H)，7.16(s，1H)，6.84(d，J＝8.8，1H)， 4.41-4.38(m，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.18(dd，J＝14.9，5.5，1H)，2.90(dd， J＝14.9，7.3，1H)，2.14-2.04(m，2H)，1.78-1.66(m，3H)，1.551.49(m，1H)， 0.97-0.92(m，1H)，0.61-0.55(m，1H)，0.53-0.47(m，1H)，0.28-0.22(m，1H)， 0.19-0.14(m，1H)。

                                       实施例30

(±)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8-六氢-8-(2，2-二甲氧基乙基)-4-三氟甲基环戊丙[g] 吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物131，反应路线II的结构13，其中 R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝2，2-二甲氧基乙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物117(反应路线II 的结构11，其中 R3，R2＝ -(CH2)3-)和二甲氧基乙醛制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.1(bs，1H)，7.14(s，1H)，7.12(d，J＝8.8，1H)， 6.91(d，J＝8.8，1H)，4.43(dd，J＝5.9，4.4，1H)，4.31-4.30(m，1H)，3.943.93(m， 1H)，3.41(s，6H)，3.30(dd，J＝15.1，5.9，1H)，3.21(dd，J＝15.1，4.4，1H)， 2.122.09(m，2H)，1.72-1.55(m，4H)。

                                       实施例31

(±)-4c，5，6，7，8，8a(顺式)-六氢-9-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-9H-环基并 [g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物132，反应路线II的结构13，其中 R3，R2＝-(CH2)4-，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2，-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和环己酮。1H NMR(500MHz， CDCl3)12.1(bs，1H)，7.29(d，J＝8.8，1H)，7.19(s，1H)，7.02(d，J＝8.8，1H)， 3.70-3.60(m，2H)，3.56(m，1H)，3.41-3.38(m，1H)，2.14(d，J＝14.6，1H)， 1.75-1.67(m，3H)，1.61-1.56(m，2H)，1.31-1.25(m，1H)，1.05-0.98(m， 1H)。

                                       实施例32

(±)-4c，5，6，7，8，9，9a(顺式)，10-八氢-10-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基环庚 并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物133，反应路线II的结构13，其 中R3，R2＝-((CH2)5-，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物118(反应路线II 的结构11，其中R3，R2＝-(CH2)5-)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3) 12.0(bs，1H)，7.32(d，J＝8.8，1H)，7.25(s，1H)，6.98(d，J＝8.8，1H)， 3.963.91(m，1H)，3.73-3.62(m，3H)，2.36-2.26(m，2H)，1.93-1.86(m，3H)， 1.78-1.69(m，2H)，1.48-1.36(m，3H)。

                                实施例33

(±)-5，6-顺式-二氢-6-乙基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1-酮(化合物134，反应路线II的结构13，其中R3＝甲 基，R2＝乙基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和3-戊酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.6(bs，1H)，7.26(d，J＝8.3，1H)，7.15(s，1H)， 6.74(d，J＝8.3，1H)，4.25(dd，J＝7.3，3.4，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.29(dq， J＝7.3，7.3，1H)，3.16(dq，J＝7.3，7.3，1H)，1.965-1.85(m，2H)，1.08(t， J＝7.3，3H)，0.98(d，J＝6.3，3H)。

                                实施例34

(±)-5，6-顺式-二氢-5-丁基-6-甲基-7-(2，2，2，-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡 咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物135，反应路线II的结构13，其中R3＝ 丁基，R2＝甲基，R＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和2-庚酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.1(bs，1H)，7.29(d，J＝8.8，1H)，7.20(s，1H)， 6.94(d，J＝8.8，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.67-3.57(m，2H)，3.47-3.43(m，1H)， 1.74-1.66(m，1H)，1.44(d，J＝6.8，3H)，1.36-1.29(m，1H)，1.28-1.20(m，1H)， 1.20-1.12(m，3H)，0.81(t，J＝7.3，3H)。

                                实施例35

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-硝基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2，-三氟乙基)-4-三氟甲 基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物136，反应路线II的结构13， 其中R3＝4-硝基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和4-硝基苯基丙酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.1(bs，1H)，8.05(d，J＝8.3，2H)，7.47(d， J＝8.8，1H)，7.13(d，J＝8.8，1H)，7.13(s，1H)，6.90(bs，2H)，4.79(d，J＝7.3，1H)， 4.11(dq，J＝7.3，6.3，1H)，3.78-3.61(m，2H)，0.96(d，J＝6.3，3H)。

                                实施例36

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4三 氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物137，反应路线II的结构 13，其中R3＝4-二甲基氨基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟 乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和4-二甲基氨基苯基丙酮制备。 1H NMR(500MHz，ICl3)12.3(bs，1H)，7.40(d，J＝8.8，1H)，7.09(s，1H)， 7.06(d，J＝8.8，1H)，6.56-6.52(m，4H)，4.59(d，J＝7.3，1H)，3.96(dq， J＝7.3，6.3，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，2.86(s，6H)，0.95(d， J＝6.3，3H)。

                                实施例37

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟 甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物138，反应路线II的结构13， 其中R3＝4-甲氧基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2三氟乙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物115(反应路线II 的结构11，其中R3＝4-甲氧基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.6(bs，1H)，7.36(d，J＝8.8，1H)，7.09(s，1H)， 7.07(d，J＝8.8，1H)，6.71(d，J＝8.8，2H)，6.63(bs，2H)，4.63(d，J＝7.3，1H)， 3.99(dq，J＝7.3，6.3，1H)，3.74-3.58(m，2H)，3.73(s，3H)，0.94(d， J＝6.3，3H)。

                                实施例38

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(3-三氟甲基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三 氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物139，反应路线II的结构 13，其中R3＝3-三氟甲基苯基，R2＝甲基，R2＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙 基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物116(反应路线II 的结构11，其中R3＝3-三氟-甲基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.8(bs，1H)，7.51(d，J＝8.8，1H)，7.43(d，J＝7.8， 1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.14(s，1H)，7.12(d，J＝8.8，1H)，7.127.04(m，1H)， 6.92-6.78(bs，1H)，4.74(d，J＝6.8，1H)，4.08(dq，J＝6.8，6.3，1H)，3.783.60(m， 2H)，0.93(d，J＝6.3，3H)。

                                  实施例39

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-氟苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4三氟甲基- 7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物140，反应路线II的结构13，其 中R3＝4-氟苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和4-氟苯基丙酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)10.6(bs，1H)，7.28(d，J＝8.8，1H)，7.08(s，1H)， 7.07(d，J＝8.8，1H)，6.88-6.85(m，2H)，6.68(bs，2H)，4.66(d，J＝6.8，1H)， 4.01(dq，J＝6.8，6.3，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.67-3.60(m，1H)，0.94(d， J＝6.3，3H)。

                                  实施例40

(±)-5，6-二氢-5-苯基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物141.反应路线II的结构13，其中R3＝苯基，R2＝H， R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和苯基乙醛制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.6(bs，1H)，7.48(d，J＝8.8，1H)，7.20-7.14(m，3H)， 7.14(s，1H)，7.05(d，J＝8.8，1H)，6.76-6.74(m，2H)，4.89(d，J＝8.3，2H)， 3.93(dd，J＝8.3，8.3，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.55(d，J＝8.8， 1H)。

                                  实施例41

(±)-5.6-顺式-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2- f]喹啉-2(1H)-酮(化合物142，反应路线II的结构13，其中R3＝4-甲氧基 苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

在实施例37所述的相同反应中分离本化合物，它是次要产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.0(bs，1H)，7.32(d，J＝8.8，1H)，7.09(s，1H)， 7.14(d，J＝8.8，1H)，7.08(s，1H)，6.73(d，J＝8.8，2H)，6.65(bs，2H)，4.60(d， J＝7.3，1H)，4.21(dq，J＝7.3，6.3，1H)，3.73(s，3H)，1.25(bs，1H)，0.92(d， J＝6.3，3H)。

                                实施例42

(±)-5，6-顺式-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-7-(2，2-二甲氧基乙基)-4-三 氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物143，反应路线II的结构 13，其中R＝4-甲氧基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2-二甲氧基乙 基)

本化合物以类似于实施例30所述的方式从化合物115(反应路线II 的结构11，其中R3＝4-甲氧基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.7(bs，1H)，7.33(d，J＝8.8，1H)，7.17(d， J＝8.8，1H)，7.07(s，1H)，6.69(bd，J＝8.8，2H)，6.63(bs，2H)，4.58(d， J＝7.3，1H)，4.31(dd，J＝5.9，3.9，1H)，3.93(dq，J＝7.3，6.8，1H)，3.73(s，3H)， 3.41(s，3H)，3.37(s，3H)，3.27(dd，J＝15.1，3.9，1H)，3.22(dq，J＝15.1，5.9，1H)， 0.92(d，J＝6.8，3H)。

                                实施例43

(±)-5，6-顺式-二氢-5-异丙基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H- 吡咯并[3，2-f]喹啉-2-(1H)-酮(化合物144，反应路线II的结构13，其中 R3＝异丙基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物113(反应路线II 的结构11，其中R3＝异丙基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.6(bs，1H)，7.25(d，J＝8.3，1H)，7.17(s，1H)， 6.93(d，J＝8.3，1H)，3.80(dq，J＝6.8，6.8，1H)，3.69-3.52(m，2H)，3.40(dd， J＝6.8，5.4，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.53(d，J＝6.8，3H)，0.83(d，J＝6.8，1H)， 0.79(d，J＝7.3，3H)。

                                实施例44

(±)-5，6-二氢-5-乙基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物145，反应路线II的结构13，其中R3＝乙基， R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和2-戊酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.3(bs，1H)，7.29(d，J＝8.8，1H)，7.23(s，1H)， 6.98(d，J＝8.8，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.71-3.59(m，2H)，3.46-3.43(m，1H)， 1.78-1.70(m，2H)，1.47(d，J＝6.8，3H)，0.86(t，J＝7.3，3H)。

                                 实施例45

(±)-5，6-二氢-5-乙基-6-丙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物146，反应路线II的结构13，其中R3＝乙基， R2＝丙基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式从化合物111(反 应路线II的结构9，其中R1＝三氟甲基)和4-庚酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.1(bs，1H)，7.30(d，J＝8.8，1H)，7.19(s，1H)， 6.95(d，J＝8.8，1H)，3.70-3.51(m，4H)，1.88-1.53(m，4H)，1.47-1.36(m，2H)， 1.05(t，J＝7.3，3H)，0.70(t，J＝7.3，3H)。

                                 实施例46

(±)-5，6-二氢-5-(2-乙氧基羰基乙基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲 基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物147，反应路线II的结构13， 其中R3＝2-乙氧基羰基乙基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙 基)

本化合物按照类似于实施例12和18所述的方式制备1H NMR(500MHz，CDCl3)11.6(bs，1H)，7.27(d，J＝8.8，1H)，7.20(s，1H)， 6.95(d，J＝8.8，1H)，4.01(q，J＝7.3，2H)，3.82-3.76(m，1H)，3.70-3.58(m，2H)， 3.563.52(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)， 1.70-1.62(m，1H)，1.46(d，J＝6.4，3H)，1.18(t，J＝7.3，3H)。

                                 实施例47

6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物148，反应路线II 的结构11，其中R3＝甲基，R2＝乙基，R1＝H)

本化合物以类似于实施例12所述的方式从反应路线II的结构9(其 中R1＝H)和3-戊酮制备，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6) 11.23(s，1H)，8.58(d，I＝9.5，1H)，7.56(d，J＝8.6，1H)，7.14(d，J＝8.6，1H)， 6.69(d，J＝9.5，1H)，2.76(q，J＝7.5，1H)，2.50(s，1H)，2.44(s，3H)，1.23(t， J＝7.5，3H)。

                                实施例48

(±)-5，6-顺式-二氢-5-甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-7H-吡咯并[3，2-f] 喹啉-2(1H)-酮(化合物149，反应路线II的结构13，其中R3＝甲基，R2＝ 乙基，R1＝H，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例18所述的方式从化合物148(反应路线II 的结构11，其中R3＝甲基，R2＝乙基，R1＝H)制备。1H NMR(500MHz， CDCl3)11.16(s，1H)，7.75(d，J＝9.5，1H)，6.81(d，J＝8.5，1H)，6.71(d， J＝9.6，1H)，3.60-3.45(m，3H)，3.44-3.31(m，1H)，1.89-1.75(m，2H)，1.11(d， J＝6.8，3H)，1.06(t，J＝7.3，3H)。

                                实施例49

5，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物150，反应路线II的结构15，其中R3＝R2＝甲基，R1＝三 氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

向化合物123(反应路线II的结构13，其中R3＝R2＝甲基，R1＝三氟甲 基，R4＝2，2，2-三氟乙基)(0.35g，0.97mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液内少 量多次加入DDQ(0.35g，1.5mmol，1.5当量)。将所得绿色混合物在室温 下搅拌约60分钟直至在TLC上几乎看不到起始原料为止。随后加入 5％NaHCO3水溶液(30mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物，合并 的有机层用5％NaHCO3水溶液(30mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并 浓缩。通过色谱纯化(硅胶，己烷∶EtOAc 2∶1-0∶1梯度)得到化合物 150(195mg，56％)，其为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)11.4(bs， 1H)，7.55(d，J＝8.8，1H)，7.17(d，J＝8.8，1H)，7.16(s，1H)，4.71(q，JH-F ＝8.3，2H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)。

还可以采用下述另一种氧化方法：

向化合物123(10mg，0.03mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液内分批加 入MnO2(约0.3g，3.5mmol，100当量)直至在TLC上不再看到起始原料 为止。随后加入EtOAc(10mL)并经硅藻土的薄垫过滤该混悬液。固体 用EtOAc漂洗数次且浓缩合并的滤液。通过色谱纯化(硅胶，己 烷∶EtOAc 2∶1-0∶1梯度)得到化合物150，其为浅黄色固体。

                                实施例50

6-乙基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2-(1H)-酮(化合 物151，反应路线II的结构15，其中R3＝甲基，R2＝乙基，R1＝H，R4＝2，2，2- 三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物149(反应路线II 的结构13，其中R3＝甲基，R2＝乙基，R1＝H，R4＝2，2，2-三氟乙基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.20(s，1H)，8.54(d，J＝9.7，1H)，7.46(d， J＝8.6，1H)，7.16(d，J＝8.7，1H)，6.77(d，J＝9.7，1H)，4.69(q，J＝8.4，2H)，2.83(q， J＝7.6，2H)，2.56(s，3H)，1.23(t，J＝7.6，3H)。

                                实施例51

6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物152，反应路线II的结构15，其中R3＝H，R2＝甲基，R1＝三氟甲基， R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照类似于实施例18和49所述的方式从化合物112(反 应路线II的结构11，其中 R3＝ H，R2＝甲基，R1＝三氟甲基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.1(bs，1H)，7.92(d，J＝8.8，1H)，7.39(d， J＝8.8，1H)，6.99(s，1H)，6.80(s，1H)，5.18(q，JH-F＝8.8，1H)，2.58(s，3H)。

                                实施例52

6-乙基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物153.反应路线II的结构15，其中R3＝甲基，R2＝乙基， R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物134(反应路线II 的结构13，其中R3 ＝甲基，R2＝乙基，R1＝三氟甲基，R4 ＝2，2，2-三氟乙基) 制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.2(bs，1H)，7.57(d，J＝8.8，1H)，7.25(d， J＝8.8，1H)，7.18(s，1H)，4.62(q，JH-F＝8.3，2H)，2.45(q，J＝7.8，2H)，2.34(d， J＝1.9，3H)，1.24(t，J＝7.8，3H)。

                                实施例53

5-乙基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物154，反应路线II的结构15，其中R3＝乙基，R2＝甲基， R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物145(反应路线II 的结构13，其中R3＝乙基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4 ＝2，2，2-三氟乙基) 制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.6(bs，1H)，7.56(d，J＝8.8，1H)，7.28(d， J＝8.8，1H)，7.17(s，1H)，4.70(q，JH-F＝8.3，2H)，2.89(q，I＝7.3，2H)，2.46(s， 3H)，1.01(t，J＝7.3，3H)。

                                实施例54

5-乙基-6-丙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物155，反应路线II的结构15，其中R3＝乙基，R2＝丙基， R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物146(反应路线II 的结构13，其中R3＝乙基，R2＝丙基，R1＝三氟甲基，R4 ＝2，2，2-三氟乙基) 制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.7(bs，1H)，7.55(d，J＝8.8，1H)，7.19(d， J＝8.8，1H)，7.15(s，1H)，4.71(q，JH-F＝8.3，2H)，2.88(q，J＝7.3，2H)，2.79(t， J＝7.8，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.06(t，J＝7.3，3H)，0.98(t，J＝7.3，3H)。

                                实施例55

5，6，7，8-四氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)- 酮(化合物156，反应路线II的结构15，其中R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲 基，R4＝三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物119(反应路线II 的结构13，其中R3，R2 ＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝三氟乙基)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.3(bs，1H)，7.57(d，J＝8.8，1H)，7.21(d， J＝8.8，1H)，7.20(s，1H)，4.66(q，JH-F＝8.3，2H)，3.16-3.14(m，2H)，2.93- 2.90(m，2H)，2.53-2.49(m，2H)。

                                实施例56

8-三氟乙基-4-三氟甲基-6，8-二氢环戊并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物157，反应路线II的结构17，其中R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟 乙基)

在实施例55所述的相同反应中从化合物119(反应路线II的结构 13，其中R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝三氟乙基)分离出本化合 物，它是次要产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.2(bs，1H)，7.58(d，J＝9.3， 1H)，7.48(d，J＝9.3，1H)，7.30(s，1H)，5.16(s，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.63(s， 1H)，4.21-4.16(m，1H)，2.77(d，J＝11.2，1H)，2.65(d，J＝10.7，1H)。

                            实施例57

9-三氟乙基-4-三氟甲基-9H-苯并[g]吡咯并[3，2-f]喹啉-2-(1H)-酮(化合物 158，反应路线II的结构15，其中R3，R2＝-(CH＝CH)2-，R1＝三氟甲基， R4＝三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物132(反应路线II 的结构13，其中R3，R2＝-(CH2)4-，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)制 备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.4(bs，1H)，8.39(d，J＝8.8，1H)，8.19(d， J＝8.8，1H)，7.82(d，J＝8.3，1H)，7.76(d，J＝9.3，1H)，7.57(t，J＝7.3，1H)，7.34(t， J＝8.3，1H)，7.21(s，1H)，5.46(q，JH-F＝8.3，2H)。

                            实施例58

6-三氟乙基-4-三氟甲基-6，7，8，9-四氢环戊并[i]吡咯并[2，3，-g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物159，反应路线II的结构16，其中R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝ 三氟甲基，R4＝三氟乙基)

在实施例49中分离出本化合物，它是化合物156的区域异构体。 1H NMR(500MHz，CDCl3)10.8(bs，1H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，6.81(s， 1H)，5.13(q，JH-F＝9.3，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.62-2.56(m，2H)。

                            实施例59

5-(3-三氟甲基苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物160，反应路线II的结构15，其中R3＝3-三 氟甲基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物139(反应路线II 的结构13，其中R3＝3-三氟甲基苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2- 三氟乙基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.8(bs，1H)，7.65(d，J＝8.8， 1H)，7.60(d，J＝8.3，1H)，7.53(dd，J＝8.3，8.3，1H)，7.46(s，1H)，7.45(d， J＝8.3，1H)，7.39(d，J＝8.8，1H)，7.00(s，1H)，4.78(q，JH-F＝8.3，2H)，2.33(s， 3H)。

                                  实施例60

5-(4-氟苯基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物161，反应路线II的结构15，其中R 3 -＝4-氟苯基， R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物140(反应路线II 的结构13，其中R3＝4-氟苯基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙 基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.1(bs，1H)，7.98(d，J＝8.8，1H)， 7.40(d，J＝8.8，1H)，7.29(dd，J＝8.8，5.4，1H)，7.16(dd，J＝8.8，8.3，1H)，6.76(s， 1H)，5.26(q，JH-F＝8.8，2H)，2.38(s，3H)。

                                  实施例61

5-(2-乙氧基羰基乙基)-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯 并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物162，反应路线II的结构15，其中R3＝2- 乙氧基羰基乙基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物以类似于实施例49所述的方式从化合物147(反应路线II 的结构13，其中R3＝2-乙氧基羰基乙基，R2＝甲基，R1＝三氟甲基， R4＝2，2，2-三氟乙基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.7(bs，1H)，7.55(d， J＝8.3，1H)，7.21(d，J＝8.8，1H)，7.17(s，1H)，4.71(q，JH-F＝7.8，2H)，3.94(q， J＝7.3，2H)，3.24(t，J＝7.3，2H)，2.49(s，3H)，2.38(t，J＝7.3，3H)，1.07(t， J＝7.3，3H)。

                                  实施例62

7-乙基-8-甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-6H-吡咯并[2，3-g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物163，反应路线II的结构16，其中R3＝乙基，R2＝甲基， R1＝三氟甲基，R4＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物是化合物153的区域异构体并按照类似于实施例52所述 方式制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)9.4(bs，1H)，7.68(s，1H)，7.25(s， 1H)，6.99(s，1H)，4.69(q，JH-F＝8.3，2H)，2.85(q，J＝7.8，2H)，2.30(s，3H)， 1.25(t，J＝7.8，3H)。

                                实施例63

5-羟基甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹 啉-2(1H)-酮(化合物164，反应路线III的结构19，其中R3＝羟基甲基， R4＝乙基，R5＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物通过实施例49所述的通用氧化方法从化合物153(反应路 线III的结构18，其中R2＝乙基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.4(bs， 1H)，7.84(d，J＝8.8，1H)，7.24(d，J＝8.8，1H)，7.02(s，1H)，5.10(q，JH-F＝ 8.8，2H)，4.92(s，2H)，4.85(bs，1H)，3.00(q，J＝7.3，2H)，1.29(t，J＝7.3，3H)。

                                实施例64

5-甲基-6-(1-羟基乙基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f] 喹啉-2(1H)-酮(化合物165，反应路线III的结构19，其中R3＝甲基， R4＝1-羟基乙基，R5＝2，2，2-三氟乙基)

通过实施例49所述的通用氧化方法从化合物153(反应路线III的 结构18，其中R2＝乙基)制备本化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3) 11.2(bs，1H)，7.89(d，J＝8.8，1H)，7.33(d，J＝8.8，1H)，6.96(s，1H)，5.63- 5.54(m，1H)，5.49-5.44(m，1H)，5.37-5.28(m，1H)，4.81-4.77(m，1H)， 2.37(d，J＝2.4，3H)，1.62(d，J＝6.8，3H)。

                                实施例65

5-甲基-6-乙酰基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物166，反应路线III的结构19，其中R3＝甲基，R4＝乙酰 基，R5＝2，2，2-三氟乙基)

在实施例64中分离出氧化产物本化合物。1H NMR(500MHz， CDCl3)10.5(bs，1H)，7.64(d，J＝8.8，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，J＝8.8，1H)， 5.39(q，JH-F＝7.8，2H)，2.72(s，3H)，2.64(s，3H)。

                                实施例66

5-甲酰基-6-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物167，反应路线III的结构19，其中R3＝甲酰基，R4＝甲 基，R5＝2，2，2-三氟乙基)

本化合物按照实施例49所述的通用氧化方法从化合物150(反应路 线III的结构18，其中R1＝R2＝甲基)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3) 11.9(bs，1H)，10.16(d，J＝1.5，1H)，8.04(d，J＝8.8，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)， 7.00(s，1H)，5.37(q，JH-F＝8.8，2H)，2.85(s，3H)。

                                实施例67

5-乙酰氧基甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2- f]喹啉-2(1H)-酮(化合物168，反应路线III的结构20)

在50mL圆底烧瓶内，30mg(0.08mmol)的化合物164(反应路线III 的结构19，其中R3＝羟基甲基，R4＝乙基，R5＝2，2，2三氟乙基)在10mL THF中的溶液用三乙胺(0.5mL，3.5mmol，40eq)处理，随后用乙酸酐 (0.2mL，2mmol，25当量)和DMAP(1mg，0.008mmol，0.1当量)处理。将 该混合物在室温下搅拌2小时并加入30mL 2N HCl和20mL EtOAc 同时剧烈搅拌1小时。分离各层且催化用EtOAc(20mL)萃取。合并的 有机层用20mL份的2N HCl、水、2N NaOH和盐水洗涤并用MgSO4 干燥。浓缩后通过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 5∶1-0∶1梯度)得到化合物 168。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.1(bs，1H)，7.54(d，J＝8.8，1H)，7.25(d， J＝8.8，1H)，7.13(s，1H)，4.73(q，JH-F＝8.3，2H)，4.68(s，2H)，3.26(s，3H)， 2.92(q，J＝7.3，2H)，1.27(t，J＝7.3，3H)。

                                实施例68

2-乙酰氧基-5-羟乙基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并 [3，2-8喹啉(化合物169，反应路线III的结构23)

实施例67中通过用乙酸酐处理化合物164(反应路线III的结构19， 其中R3＝羟基甲基，R4＝乙基，R5＝2，2，2-三氟乙基)分离出本化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.79(s，2H)，7.57(s，1H)，4.98(s，2H)，4.82(q，.JH-F ＝8.3，2H)，3.03(q，J＝7.8，2H)，2.43(s，3H)，1.33(t，J＝7.8，3H)。

                                实施例69

6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物170，反应路线III的结构21)

实施例67中分离出用乙酸酐处理化合物164(反应路线III的结构 19，其中R3 ＝羟基甲基，R4＝乙基，R5＝2，2，2-三氟乙基)的副产物是本化合 物。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.2(bs，1H)，7.94(d，J＝8.8，1H)，7.39(d， J＝8.8，1H)，7.00(s，1H)，6.82(d，J＝2.0，1H)，5.19(q，JH-F＝8.8，2H)，2.94(q， J＝7.3，2H)，1.42(t，J＝7.3，3H)。

                                实施例70

5-乙氧基甲基-6-乙基-7-(2，2，2-三氟乙基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f] 喹啉-2(1H)-酮(化合物171，反应路线III的结构20)

在实施例67中用乙酸酐处理化合物164(反应路线III的结构19， 其中 R3＝ 羟基甲基， R4＝ 乙基，R5＝2，2，2三氟乙基)分离出的副产物是本化 合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.3(bs，1H)，7.92(d，J＝8.8，1H)，7.34(d， J＝8.8，1H)，6.95(s，1H)，5.22(q，JH-F＝8.8，2H)，4.72(s，2H)，3.37(q， J＝6.8，2H)，3.00(q，J＝7.3，2H)，1.29(t，J＝7.3，3H)，1.07(t，J＝6.8，3H)。

                                实施例71

6-(1-乙氧基乙基)-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2- f]喹啉-2(1H)-酮(化合物172，反应路线III的结构22)

在50mL圆底烧瓶内，5mg(0.01mmol)的化合物165(反应路线III的 结构19，其中R3＝甲基，R4＝1-羟基乙基，R5＝2，2，2-三氟乙基)在5mL MeOH中的溶液用2.5N HCl水溶液(2mL，5mmol)处理。该混合物在 室温下搅拌20小时且随后加入30mL水，并且水层用EtOAc(2×30mL) 处理。合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。浓缩后快速色谱纯 化(己烷∶EtOAc 2∶1-1∶1梯度)得到4.2mg的化合物172，其为浅黄色固 体。1H NMR(500MHz，CDCl3)13.2(bs，1H)，7.64(d，J＝8.8，1H)，7.39(d， J＝8.8，1H)，7.20(s，1H)，5.27-5.20(m，1H)，4.69-4.85(m，2H)，3.25(s，3H)， 2.37(d，J＝1.8，3H)，1.63(d，J＝7.0，3H)。

                                实施例72

7-烯丙基-6-甲基-4-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 173，反应路线IV的结构26，其中R2＝甲基，R3＝烯丙基)

在250mL圆底烧瓶内使5-氨基-4-三氟甲基喹啉-2-酮(反应路线IV 的结构24)(42mg，0.18mmol)在4mL浓HCl中的混悬液冷却至-1℃并在 1分钟内滴加NaNO2(20mg，0.6mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将该深褐 色混悬液在-1℃搅拌1小时随后在1分钟内滴加SnCl22H2O(0.20g， 0.6mmol)在浓HCl(1mL)中的溶液。将化合物174(反应路线IV的结构 25)的浅黄色混悬液在-1℃下搅拌30分钟并在-1℃冰箱内保存3天。向 该肼的粗混悬液内加入5-己烯-2-酮(0.1mL，0.9mmol，5当量)在5mL EtOH中的溶液且将该混合物回流3小时。随后该混合物用30mL的水 稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)且合并的有机层用盐水洗涤，用 MgSO4干燥并浓缩。通过色谱纯化(硅胶，hex∶EtOAc 3∶1)得到化合物 173，其为黄色固体，1H NMR(500MHz，CDCl3)11.1(bs，1H)，9.3(bs，1H)， 7.80(d，J＝8.3，1H)，7.26(d，J＝8.3，1H)，6.95(s，1H)，6.02-5.95(m，1H)， 5.05(dd，J＝17.1，2.0，1H)，4.97(dd，J＝9.8，2.0，1H)，3.50(d，J＝6.3，1H)， 2.46(s，3H)。

                             实施例73

6-乙基-7-甲基-4-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2(II)-酮(化合物175， 反应路线IV的结构26，其中R2＝乙基，R3＝甲基)

本化合物以类似于实施例72所述的方式从化合物174(反应路线IV 的结构25)和3-戊酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.2(bs，1H)，9.1(bs， 1H)，7.79(d，J＝8.3，1H)，7.27(d，J＝8.8，1H)，6.96(s，1H)，2.87(q，J＝7.8，2H)， 2.27(s，1H)，1.27(t，J＝7.8，3H)。

                             实施例74

7-(3-三氟甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物176，反应路线IV的结构26，其中R2＝甲基，R3＝3-三氟甲基苯 基)

本化合物以类似于实施例72所述的方式从化合物174(反应路线IV 的结构25)和3-三氟苯基丙酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.9(bs， 1H)，8.9(bs，1H)，7.90(d，J＝8.8，1H)，7.71(s，1H)，7.64(s，3H)，7.30(d， J＝8.8，1H)，7.29(s，1H)，2.59(s，3H)。

                              实施例75

7-(2-羟基乙基)-6-甲基-4-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2(1)-酮(化合 物177，反应路线IV的结构26，其中R2＝甲基，R3＝2-羟基乙基)

本化合物以类似于实施例72所述的方式从化合物174(反应路线IV 的结构25)和5-羟基-2-戊酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.3(bs， 1H)，9.4(bs，1H)，7.89(d，J＝8.5，1H)，7.29(d，J＝8.5，1H)，6.97(d，J＝0.6，1H)， 3.78(t，J＝7.3，2H)，3.23(t，J＝7.3，2H)，2.51(s，3H)。

                              实施例76

(±)-4c，5，6.7，7a(顺式)，8-六氢-8-三氟乙基-4-三氟甲基环戊并[g]吡咯并 [3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物178，反应路线II的结构13，其中R3，R2＝ -(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝三氟乙基)和(-)-4c，5，6，7，7a(顺式)，8六氢-8-三 氟乙基-4-三氟甲基环戊并-[g]吡咯并[3.2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物179， 反应路线II的结构13，其中R3，R2＝-(CH2)3-，R1＝三氟甲基，R4＝三氟乙 基)

化合物178和179是化合物119的对映异构体且通过手性HPLC 分离。

                              实施例77

4-三氟甲基-6，7-二氢-7，7，9-三甲基-吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物 180，反应路线V的结构28，其中R1＝三氟甲基)

将化合物181(反应路线V的结构8，其中R1＝三氟甲基)、碘和丙酮 的混合物在密封管内于135℃下加热过夜并浓缩该混合物。粗混合物的 色谱得到化合物180，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.21(s， 1H)，6.83(m，1H)，6.77(s，1H)，5.68(s，1H)，5.46(bs，1H)，2.02(s，3H)和 1.31(s，6H)。

                              实施例78

8-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-5，7，7-三甲基吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)- 酮(化合物182，反应路线V的结构29，其中R1＝H)

将化合物183(反应路线V的结构8，其中R1＝H)、碘和丙酮的混合 物在密封管内于135℃下加热过夜并浓缩该混合物。粗混合物的色谱得 到化合物184(反应路线V的结构27，其中R1＝H)，其为黄色固体。化 合物184用TFA和NaBH4按照类似于实施例18所述方式处理得到化 合物182，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.29(s，1H)，7.96(d， J＝9.9，1H)，7.15(d，J＝9.1，1H)，7.06(d，J＝9.1，1H)，6.69(d，J＝9.8，1H)，3.84(q， J＝8.7，2H)，3.41-3.47(m，1H)，2.08(dd，J＝13.6，7.3，1H)，1.88(dd， J＝13.6，7.3，1H)，1.39(s，3H)，1.35(d，J＝6.7，3H)，1.08(s，3H)。

                                   实施例79

4，5，7-三(三氟甲基)吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物185，反应路线V 的结构30，其中R1＝三氟甲基)

化合物181和1，1，1，5，5，5-六氟-2，4-戊二烯的混合物在170℃下加热 2小时并倾入冰-水。粗产物用EtOAc萃取且浓缩合并的有机相。色谱 得到化合物185，其为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)11.15(s， 1H)，8.25(s，1H)，8.04(d，J＝9.0，1H)，7.58(d，J＝9.0，1H)，6.99(s，1H)。

                                   实施例80

5，7-二(三氟甲基)吡啶并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物186，反应路线V 的结构30，其中R1＝H)

本化合物以类似于实施例79所述的方式从化合物183(反应路线V 的结构8，其中R1＝H)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)12.49(s， 1H)，8.60(d，J＝9.9，1H)，8.28(d，J＝9.4，1H)，8.19(s，1H)，7.99(d，J＝9.4，1H)， 6.79(d，J＝9.9，1H)。

                                   实施例81

4-三氟甲基-7-甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物187， 反应路线VI的结构33，其中R1＝甲基，n＝1)

1-乙酰基-2-甲基-6-硝基四氢喹啉(化合物188，反应路线VI的结构 32，其中R1＝甲基，n＝1)的制备

在100-mL圆底烧瓶内，化合物189(反应路线VI的结构31，其中 R1＝甲基，n＝1)(1.56g，8.2mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液用 Yb(OTf)3(0.622g，1.0mmol，12mol％)和发烟硝酸(2.0mL，47.0mmol，5.7 当量)处理。该反应混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用 CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)， 过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(SiO2，4×20cm，25％ EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到1.22g(63％)的化合物188，作为白色固 体。Rf0.45(SiO2，50％EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10- 8.00(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.5)，4.76(六重峰，1H，J＝6.6)，2.85-2.79(m， 1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.24(s，3H)，1.58-1.54(m，1H)， 1.18(d，3H，J＝6.6)。

4-三氟甲基-7-甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合 物187，反应路线VI的结构33，其中R1＝甲基，n＝1)

在100-mL圆底烧瓶内，化合物188(1.22g，5.2mmol)在 CH2Cl2/EtOH的1∶1混合物(30mL)中的溶液用10％Pd/C(140mg，11 wt％当量)处理。该反应混合物在氢气(1atm)和室温下搅拌18小时。该 反应混合物经硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(100mL)漂洗。浓缩滤液得到 1.02g(96％)相应的胺，它无需进一步纯化就可立刻用于下面的反应。

在100-mL圆底烧瓶内，将上述胺(1.02g，5.0mmol)在甲苯/水的95∶5 混合物(30mL)中的溶液加热回流16小时。冷却至室温后，将该反应混 合物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物溶于20mL浓H2SO4中 并在95℃加热4小时。使该反应混合物冷却至室温并倾倒200mL的冰 -水上，用6N NaOH中和至pH7并用EtOAc萃取(3×250mL)。合并 的提取液用盐水(2×200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残 余物通过快速柱色谱纯化(SiO2，3×20cm，50-70％EtOAc存在于己烷 中，梯度洗脱剂)得到0.21g(15％)的化合物187，其为黄色固体。Rf 0.30(SiO2，2∶1＝EtOAc∶己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.70(s，1H)， 7.11(s，1H)，7.00(s，1H)，6.80(s，1H)，4.02(br.s，1H)，3.48-3.43(m，1H)， 2.95-2.91(m，2H)，2.01-1.96(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.1)，0.89-0.85(m， 1H)。

                              实施例82

4-三氟甲基-7，8-二氢-6H-吡咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物190，反应 路线VI的结构33，其中R1＝H，n＝0)

本化合物以类似于实施例81所述的方式从化合物191(反应路线VI 的结构31，其中R1＝H，n＝0)制备。1H NMR(丙酮-d6)7.28(s，1H)，6.82(s， 2H)，5.25(bs，1H)，3.60(t，J＝8.2，2H)，3.12(t，J＝8.2，2H)。

                              实施例83

4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物192，反应路 线VI的结构33，其中R1＝H，n＝1)

本化合物以类似于实施例81所述的方式从化合物193(反应路线VI 的结构31，其中R1＝H，n＝1)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.18(s， 1H)，7.09(s，1H)，7.00(s，1H)，6.80(s，1H)，4.08(s，1H)，3.35(t，2H，J＝5.4)， 2.91(t，2H，J＝6.4)，1.97(m，2H)。

                              实施例84

4-三氟甲基-7-甲基-6-丙基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化 合物194，反应路线VI的结构34，其中R1＝甲基，R2＝丙基，n＝1)

在25-mL圆底烧瓶内，化合物187(反应路线VI的结构33，其中 R1＝甲基，n＝1)(12.2mg，0.043mmol)在MeOH(5mL)中的溶于用丙醛(2 mL)、AcOH(2mL)和NaCNBH3处理。将该反应混合物在室温下搅拌 18小时。该反应混合物倾倒冰-水上(50mL)，用NaHCO3中和至pH7 并用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的提取液用H2O(50mL)和盐水(50 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯 化(SiO2，50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到5.0mg(34％)的化合物194， 其为黄色固体。Rf0.51(SiO2，2∶1＝EtOAc∶己烷)。1H NMR(400MHz， CDCl3)11.45(br.s，1H)，7.09(s，1H)，7.00(s，1H)，6.75(s，1H)，3.55(m，1H)， 3.35-3.29(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)，2.952.80(m，2H)，2.00-1.78(m，2H)， 1.72-1.60(m，1H)，1.17(d，3H，J＝6.5)，0.97(t，3H，J＝7.3)，0.89-0.85(m， 1H)。

                              实施例85

4-三氟甲基-7-甲基-6-环丙基甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3g]喹啉-2(1H)- 酮(化合物195，反应路线VI的结构34，其中R1＝甲基，R2＝环丙基甲基， n＝1)

本化合物以类似于实施例84所述的方式从化合物187(反应路线VI 的结构33，其中R1＝甲基，n＝1)和环丙烷甲醛制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)10.91(br.s，1H)，7.14(s，1H)，7.01(s，1H)，6.94(s，1H)，3.65(m，1H)， 3.35(dd，1H，J＝15.0，5.5)，3.09(dd，1H，J＝15.0，6.2)，2.97-2.82(m，2H)， 2.00-1.94(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.17(d，3H，J＝6.5)，0.88-0.85(m，1H)， 0.58(m，2H)，0.28(dd，2H，J＝10.3，5.0)。

                              实施例86

4-三氟甲基-7-甲基-6-乙基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化 合物196，反应路线VI的结构34，其中R1＝甲基，R2＝乙基，n＝1)

本化合物以类似于实施例84所述的方式从化合物187(反应路线VI 的结构33，其中Ri＝甲基，n＝1)和乙醛制备。1H NMR(400MHz，CDCl3) 11.19(br.s，1H)，7.11(s，1H)，7.00(s，1H)，6.80(s，1H)，3.55(m，1H)，3.47- 3.32(m，2H)，2.93-2.80(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.0)， 1.18(d，3H，J＝6.4)。

                              实施例87

4-三氟甲基-7-甲基-2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物197，反应路线VI的结构34，其中R1＝甲基，R2＝2，2，2- 三氟乙基，n＝1)

本化合物以类似于实施例84所述的方式从化合物187(反应路线VI 的结构33，其中R1＝甲基，n＝1)和三氟乙醛乙基半缩醛制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.08(br.s，1H)，7.06(s，1H)，7.00(s，1H)，6.99(s， 1H)，3.99(m，1H)，3.81(m，1H)，3.67(m，1H)，3.102.95(m，1H)，2.92-2.82(m， 1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.93-1.80(m，1H)，1.19(d，3H，J＝6.5)。

                              实施例88

4-三氟甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物198，反应路线VI的结构34，其中R1＝H，R2＝2，2，2-三氟乙基， n＝1)

本化合物以类似于实施例84所述的方式从化合物192(反应路线VI 的结构33，其中R1＝H，n＝1)和三氟乙醛乙基半缩醛制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.32(br.s，1H)，7.11(s，1H)，7.02(s，1H)，6.99(s， 1H)，3.88(q，2H，J＝8.9)，3.47(t，2H，J＝5.6)，2.93(t，2H，J＝6.3)，2.03(m， 2H)。

                              实施例89

4-三氟甲基-6-丙基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物199， 反应路线VI的结构34，其中R1＝H，R2＝丙基n＝1)

本化合物以类似于实施例84所述的方式从化合物192(反应路线VI 的结构33，其中Ri＝H，n＝1)和丙醛制备。1H NMR(400MHz，CDCl3) 11.23(br.s，1H)，7.07(s，1H)，6.99(s，1H)，6.78(s，1H)，3.34(t，2H，J＝5.6)， 3.26(t，2H，J＝7.4)，2.88(t，2H，J＝6.3)，1.97(m，2H)，1.65(m，2H)，0.97(t， 3H，J＝7.4)。

                              实施例90

4-三氟甲基-6-乙基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物200， 反应路线VI的结构34，其中R1＝H，R2＝乙基，n＝1)

本化合物以类似于实施例84所述的方式从化合物192(反应路线VI 的结构33，其中R1＝H，n＝1)和乙醛制备。1H NMR(400MHz，CDCl3) 11.23(br.s，1H)，7.07(s，1H)，7.00(s，1H)，6.82(s，1H)，3.39(q，2H，J＝7.1)， 3.31(t，2H，J＝5.6)，2.88(t，2H，J＝6.4)，1.98(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.1)。

                              实施例91

4-三氟甲基-6-环丙基甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化 合物201，反应路线VI的结构34，其中R1＝H，R2＝环丙基甲基，n＝1)

本化合物以类似于实施例84所述的方式从化合物192(反应路线VI 的结构33，其中R1＝H，n＝1)和环丙烷甲醛制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)11.44(br.s，1H)，7.06(s，1H)，7.00(s，1H)，6.92(s，1H)，3.40(t，2H， J＝5.6)，3.21(d，2H，J＝6.2)，2.90(t，2H，J＝6.3)，1.99(m，2H)，1.07(m，1H)， 0.58(m，2H)，0.27(m，2H)。

                              实施例92

6，7-二氢-8，8-二甲基-4-(三氟甲基)-8H-吡喃[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物 202，反应路线VII的结构39，其中R1＝R3＝R5＝H，R2＝甲基，R4三氟甲 基)

通用方法A：苯酚对炔丙醇的取代。向在-5℃下搅拌的炔丙醇(1.16 当量)和DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1.3当量)在CH3CN(0.5 mL/mmol)中的溶液内加入三氟乙酸酐(1.16当量)并将烧瓶搅拌40分 钟。在第二烧瓶内，0℃下向苯酚(1.0当量)和CuCl(0.01当量)在 CH3CN(0.8mL/mmol)中的混合物内加入DBU(1.5当量)。经导管将这种 溶液加入到第一烧瓶内。0℃下搅拌该混合物4小时，随后令其升至室 温。该混合物在EtOAc(10mL/mmol)和水(5mL/mmol)之间分配且水层 用EtOAc萃取。合并的有机层依次用1N NaHSO4(5mL/mmol)， NaHCO3(5mL/mmol)和盐水(5mL/mmol)萃取，用MgSO4干燥，过滤并 浓缩。快速色谱得到预期产物，其为油。

1-硝基-3-(1，1-二甲基丙-2-炔氧基)苯(化合物203，反应路线VII的 结构36，其中R1＝R3＝H，R2＝甲基)

本化合物是通过上述通用方法由2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.976g， 11.6mmol)和3-硝基苯酚(1.39g，10.0mmol)制备，快速色谱(己烷∶EtOAc 9∶1)之后收率为40％(0.76g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.11(t，J＝2.2， 1H)，7.86-7.96(m，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，2.66(s，1H)， 1.70(s，6H)。

通用方法B：炔丙基苯基醚的热环化反应生成2H-色烯。将炔丙基 苯基醚的溶液在N，N-二乙基苯胺(1-2M)中于195℃或回流下加热12-30 小时，深褐色溶液在EtOAc(10mL/mmol)和1N NaHSO4(5mL/mmol)之 间分配。水层用EtOAc(10mL/mmol)萃取且合并的有机层依次用1N NaHSO4(10mL/mmol)和盐水(10mL/mmol)洗涤，用MgSO4干燥，过滤 并浓缩。快速色谱(EtOAc∶己烷)得到所需产物。

2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯(化合物204，反应路线VII的结构37， 其中R1＝R3＝H，R2＝甲基)。

本化合物按照上述通用方法B从化合物203(0.703g，3.71mmol)在 1.9mL N，N-二乙基苯胺中于195℃加热14小时制备，快速色谱(己 烷∶EtOAc 9∶1)之后收率18％(130mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.71(dd，J＝8.3，2.2，1H)，7.61(d，J＝2.1，1H)，7.07(d，J＝8.3，1H)，6.37(d， J＝9.9，1H)，5.82(d，J＝9.9，1H)，1.47(s，6H)。

7-氨基-2，2-二甲基-2H-色满(化合物205，反应路线VII的结构38， 其中R1＝R3＝H，R2＝甲基)。

将化合物204(124mg，0.655mmol)和10％Pd-C(6.2mg，5wt％)在 1.3mL EtOAc和1.3mL EtOH中的混悬液在氢气氛下搅拌16小时，此 后该混合物经硅藻土过滤并浓缩。快速色谱(己烷∶EtOAc 3∶1)得到112 mg(97％)的化合物205。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.83(d，J＝8.0，1H)， 6.21(dd，J＝8.0，2.3，1H)，6.14(d，J＝2.2，1H)，3.50(v.宽s，2H)，2.66(t， J＝6.7，2H)，1.76(t，J＝6.7，2H)，1.31(s，3H)。

6，7-二氢-8，8-二甲基-4-(三氟甲基)-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物202，反应路线VII的结构39，其中R1＝R3＝R5＝H，R2＝甲基， R4＝ 三氟甲基)

将化合物205(9mg，0.050mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸酯(57mg， 0.30mmol)的溶液在190℃下于密封管内加热20小时，由此将该混合物 冷却并用己烷沉淀。快速色谱(CH2Cl2∶MeOH 92∶8)得到4mg的褐色固 体。最后通过HPLC纯化(ODS半制备柱，MeOH∶水 7∶3，3mL/分钟)得 到1.1mg(7％)的化合物205，白色薄膜。1H NMR(400MHz，丙酮- d6)10.9(宽s，1H)，7.50(s，1H)，6.84(s，1H)，6.69(s，1H)，2.93(t，J＝6.8，2H)， 1.91(t，J＝6.8，2H)，1.38(s，6H)。

                              实施例93

6，7-二氢-8，8，10-三甲基-4-(三氟甲基)-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物206反应路线VII的结构39，其中R1＝R2＝甲基，R3＝R5＝H，R4＝ 三氟甲基)

1-硝基-2-甲基-3-(1，1-二甲基丙-2-炔氧基)苯(化合物207，反应路线 VII的结构36，其中R1＝R2＝甲基，R3＝H)

本化合物通过通用方法A(实施例92)由2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.976g， 11.6mmol)和2-甲基-3-硝基苯酚(1.53g，10.0mmol)制备，快速色谱(己 烷∶EtOAc 11∶1)后收率为61％(1.34g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.72(d， J＝7.9，1H)，7.49(d，J＝7.8，1H)，7.22(t，J＝8.0，1H)，2.60(s，1H)，2.36(s，3H)， 1.69(s，6H)。

2，2，8-三甲基-7-硝基-2H-色烯(化合物208，反应路线VII的结构37， 其中R1＝R2＝甲基，R3＝H)。

通过通用方法B(实施例92)由化合物207(0.415g，1.89mmol)在2mL 的N，N-二乙基苯胺中于190℃下加热16小时制备本化合物，快速色谱 (己烷∶EtOAc 9∶1)之后收率为59％(59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.39(d，J＝8.2，1H)，6.91(d，J＝8.2，1H)，6.33(d，J＝9.8，1H)，5.78(d，J＝9.8，1H)， 2.36(s，3H)，1.46(s，6H)。

7-氨基-2，2，8-三甲基-2H-色满(化合物209，反应路线VII的结构38， 其中R1＝R2＝甲基，R3＝H)。

将化合物208(241mg，1.10mmol)和10％Pd-C(12mg，5wt％)在 2.2mL EtOAc和2.2mL EtOH中的混悬液在氢气氛下搅拌16小时，此 后该混合物经硅藻土过滤并浓缩。快速色谱(己烷∶EtOAc 3∶1)得到210 mg(100％)的化合物209。1H NMR(400MHz，CDCl3)6.72(d，J＝8.0，1H)， 6.24(d，J＝8.0，1H)，3.48(broad s，2H)，2.68(t，J＝6.8，2H)，2.01(s，3H)，1.74(t， J＝6.8，2H)，1.31(s，6H)。

6，7-二氢-8，8，10-三甲基-4-(三氟甲基)-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)- 酮(化合物206，反应路线VII的结构39，其中R1＝R2＝甲基，R3＝R5＝H， R4＝三氟甲基)

化合物209(39mg，0.21mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸酯(195mg， 1.03mmol)在0.5mL二苯基醚中的溶液于190℃下在密封管内加热44小 时，此后冷却该混合物并用己烷沉淀且过滤。快速色谱(CH2Cl2∶乙醚) 得到6.5mg(10％)的化合物209，其为白色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)9.07(宽s，1H)，7.40(s，1H)，6.82(s，1H)，2.89(t，J＝6.7，2H)，2.26(s， 3H)，1.86(t，J＝6.7，2H)，1.39(s，6H)。

                              实施例94

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物210， 反应路线VII的结构39，其中R1＝R3＝R 5＝H，R2＝乙基，R4＝甲基)

1-硝基-3-(戊-2-炔氧基)苯(化合物211，反应路线VII的结构36，其 中R1＝R2＝H，R3＝乙基)

向3-硝基苯酚(7.5g，54mmol)和K2CO3(10.4g，75.6mmol)在27mL DMF中的溶液内加入2-戊炔基甲磺酸酯(10.5g，65mmol)并将该混合物 在室温下搅拌18小时，此后该混合物在乙醚∶水(200mL∶200mL)之间 分配。水层用乙醚(2×100mL)萃取且合并的有机层依次用水(3×100 mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到11.1g(约 100％)的化合物211，其为浅褐色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.80- 7.90(m，2H)，7.40-7.50(m，1H)，7.277.35(m，1H)，4.76(t，J＝2.1，2H)，2.18- 2.28(m，2H)，1.13(t，J＝7.4，3H)。

1-乙酰氨基-3-(戊-2-炔氧基)苯(化合物212，反应路线VII的结构 36a，其中R3＝乙基，R1＝R2＝H)

将化合物211(15.1g，73.5mmol)、Zn粉(325mesh，19.2g，294mmol) 和氯化钙二水合物(21.6g，147mmol)在300mL 95％乙醇/水中的混悬液 加热回流20小时，此后将该反应混合物经硅藻土热过滤并用300mL 热乙醇洗涤。浓缩滤液至褐色糊状物，其在EtOAc(200mL)、水(200mL) 和0.1M HCl(25mL)之间分配。水层用EtOAc(2×100mL)萃取且合并 的有机层依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤 和浓缩得到12.6g的褐色油。这种物质溶解在28mL吡啶中，冷却至0 ℃，随后加入DMAP(433mg，3.54mmol)和乙酸酐(8.68g，85.1mmol)。20 分钟后，令该混合物升至室温并将该混合物搅拌6小时。反应通过加 入1mL MeOH终止并且该反应混合物在EtOAc(200mL)和水(200mL) 之间分配。水层用EtOAc(2×100mL)萃取且合并的有机层依次用2N NaHSO4(3×100mL)、水(100mL)、NaHCO3(100mL)和盐水(100mL) 洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱(EtOAc∶己烷s 3∶2)得到 9.6g(62％)的化合物212。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.42(宽s，1H)， 7.24(宽s，1H)，7.20(t，J＝8.1，1H)，7.06(宽d，J＝8.1，1H)，6.73(dd， J＝8.1，1.8，1H)，4.64(t，J＝2.0，2H)，2.18-2.28(m，2H)，2.16(s，3H)，1.25(t， J＝7.4，3H)。

7-乙酰氨基-4-乙基-2H-色满(化合物213，反应路线VII的结构38a， 其中R3＝乙基，R1＝R2＝H)。

将化合物212(1.52g，7.00mmol)在3.5mL N，N-二乙基苯胺中的溶液 加热回流30小时，此后该褐色溶液在EtOAc(60mL)和1N NaHSO4(30 mL)分配。水层用EtOAc(2×30mL)萃取且合并的有机层依次用 NaHSO4(2×15mL)盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。快 速色谱(EtOAc∶己烷1∶1)得到0.44g(29％)的化合物213，其为浅琥珀酸 油。该油直接用10％Pd-C(21mg，5wt％)在4.7mL EtOAc和4.7mL EtOH中处理并在1atm H2下搅拌6小时，此后该混合物经硅藻土过滤 并浓缩得到油。快速色谱(EtOAc∶己烷1∶1)得到0.42g(100％，或两步 29％)的化合物213。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-7.10(m，3H)，6.92(s，1H)，4.08- 4.22(m，2H)，2.602.70(m，1H)，2.14(s，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.75-1.90(m， 2H)，1.48-1.58(m，1H)，0.98(t，J＝7.4，3H)。

7-氨基-4-乙基色满(化合物214，反应路线VII的结构38，其中 R1＝R2＝小时，R3＝乙基)

将化合物213(0.42g，1.9mmol)在3.8mL 2N HCl中的溶液加热回流 16小时，此后该溶液在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间分 配。水层用EtOAc(2×20mL)萃取并且合并的有机层用盐水(20mL)洗 涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱(EtOAc∶己烷 1∶1)得到0.30 g(90％)的化合物214。1H NMR(400MHz，CDCl3)6.91(d，J＝8.0，1H)， 6.24(dd，J＝8.0，2.4，1H)，6.14(d，J＝2.4，1H)，4.05-4.19(m，2H)，3.52(broad s， 2H)，2.55-2.65(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.70-1.85(m，2H)，1.42-1.52(m， 1H)，0.97(t，J＝7.4，3H)。

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮(化合 物210，反应路线VII的结构39，其中R1＝R2＝R5＝H，R3＝乙基，R4＝甲 基)。

0℃下向化合物214(53mg，0.30mmol)和三乙胺(60mg，0.60mmol) 在3mL CH2Cl2中的溶液内加入双烯酮(50mg，0.60mmol)。令该溶液升 至室温且在2小时浓缩后得到油。快速色谱(EtOAc∶己烷 3∶2)得到46 mg(59％)7-乙酰基乙酰氨基-4-乙基色满，一种油。将一部分的这种物质 直接使用。将7-乙酰基乙酰氨基-4-乙基色满在0.2mL PPA(多磷酸)中 的溶液在100℃下加热4小时。该混合物用水沉淀并用6N NaOH中和。 该混合物用EtOAc(3×20mL)萃取且合并的有机层用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱(EtOAc∶CH2Cl2 7∶3)得到5mg的固 体。最后通过HPLC纯化(ODS半制备柱，MeOH∶水 7∶3，3mL/分钟)得 到3.4mg(36％)的化合物210，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) 10.5(宽s，1H)，7.39(s，1H)，6.68(s，1H)，6.35(s，1H)，4.17-4.30(m，2H)， 2.72-2.82(m，1H)，2.43(s，3H)，2.02-2.12(m，1H)，1.801.92(m，2H)，1.55- 1.65(m，1H)，1.03(t，J＝7.4，3H)。

                              实施例95

(±)-7，8-二氢-8-乙基-4-甲基-6H-吡喃并[2，3-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物215， 反应路线VII的结构40，其中R2＝R5＝H，R3＝乙基，R4＝甲基)

在实施例94中从化合物210的制备中分离的副产物是本化合物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)10.9(s，1H)，7.21(d，J＝8.4，1H)，6.81(d， J＝8.4，1H)，6.37(s，1H)，4.17-4.30(m，2H)，2.67-2.77(m，1H)，2.65(d，J＝ 0.9，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.78-1.90(m，2H)，1.50-1.60(m，1H)，1.00(t， J＝7.3，3H)。

                              实施例96

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2-(1H)-酮(化合 物216，反应路线VII的结构39，其中R1＝R2＝R 5＝H，R3＝乙基，R4＝三氟 甲基)

将化合物214(反应路线VII的结构38，其中R，＝R2＝小时，R3＝乙 基)(14mg，0.079mmol)和4，4，4-三氟乙酰基乙酸乙酯(17mg，0.095mmol) 在0.8mL苯中的溶液加热回流14小时。浓缩该溶液并通过快速色谱(己 烷∶EtOAc 3∶2)浓缩得到21mg的油。这种油用PPA处理并在100℃下 加热6小时。深褐色沉淀物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。 水层用EtOAc(2×20mL)萃取且合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4 干燥，过滤并浓缩。快速色谱(CH2Cl2∶EtOAc 4∶1)得到5.7mg(29％)的白 色固体。最后通过HPLC纯化(ODS半制备柱，MeOH∶水 7∶3，3mL/分 钟)得到3.4mg(17％)的化合物216，其为白色固体。

1H NMR(400MHz，CDCl3)11.2(宽s 1H)，7.54(s，1H)，6.86(s，1H)， 6.77(s，1H)，4.22-4.32(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.80- 1.90(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.03(t，J＝7.3，3H)。

                              实施例97

(-)-67-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合物 217，反应路线VII的结构39，其中R1＝R2＝R5＝H，R3＝乙基，R4＝三氟甲 基)和(+)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物218，反应路线VII的结构39，其中R1＝R2＝R5＝H，R3＝乙基，R4＝ 三氟甲基)

化合物216经手性HPLC在半制备Chiralcel AD柱上(己烷∶异丙 醇97∶3，5.0mL/分钟)分离其混合对映异构体得到化合物217和化合物 218。化合物217的波谱数据：tR46.5分钟(己烷∶异丙醇 97∶3)。化合物 218的数据：tR58.3分钟(己烷∶异丙醇 97∶3)。

                              实施例98

(±)-6，7-二氢-6-乙基-3-氟-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物219。反应路线VII的结构39，其中R1＝R2＝H，R3＝乙基，R4＝三 氟甲，R5＝F)

将化合物214(反应路线VII的结构38，其中R1＝R2＝H，R3＝乙 基)(100mg，0.56mmol)和2，4，4，4-四氟-3，3-二羟基丁酸乙酯(185mg， 0.84mmol)的溶液在130℃下加热20小时。该混合物通过硅胶短柱 (EtOAc)并浓缩为褐色油。这种油用1.5mL PPA处理并在100℃下加热 6小时，随后用冷水沉淀并用6N NaOH沉淀。该混合物用EtOAc(3×25 mL)萃取且合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并 浓缩。快速色谱(CH2Cl2∶EtOAc 4∶1)得到70mg(48％)的化合物219，其 为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.8(宽s，1H)，7.58(s，1H)， 6.84(s，1H)，4.22-4.32(m，2H)，2.78-2.88(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.80- 1.95(m，2H)，1.55-1.68(m，1H)，1.03(t，J＝7.4，3H)。

                              实施例99

(±)-6，7-二氢-6-乙基-4-三氟甲基-1-甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2(1H)-酮 (化合物220。反应路线VII的结构41，其中R1＝R2＝R 5＝H，R3＝乙基，R4＝ 三氟甲基)

通用方法：使用氢化钠和MeI的吡啶酮的N-甲基化作用。向吡啶 酮(1当量)和NaH(60％矿物油分散体，1.2-2.5当量)在THF(0.05M)中的 混悬液内加入MeI(1.2-2.5当量)。该混合物搅拌24小时并在CH2Cl2 和pH7磷酸盐缓冲液之间分配。水层用CH2Cl2萃取并将合并的有机 层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩并按照上述方法纯化。

本化合物按照上述通用方法从化合物216(反应路线VII的结构39， 其中R1＝R2＝R5＝H，R3＝乙基，R4＝三氟甲基)(7.2mg，0.024mmol)、 NaH(1.0mg，0.029)和MeI(2pL，0.029mmol)制备，快速色谱 (CH2Cl2∶MeOH 24∶1)后收率为51％(3.8mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3) 87.58(宽s，1H)，6.90(s，1H)，6.81(s，1H)，4.24-4.36(m，2H)，3.65(s，3H)， 2.75-2.85(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，1.80-1.95(m，2H)，1.58-1.68(m，1H)， 1.04(t，J＝7.4，3H)。

                              实施例100

(±)-6，7-二氢-6-乙基-3-氟-4-三氟甲基-1-甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉- 2(1H)-酮(化合物221，反应路线VII的结构41，其中R1＝R2＝H，R3＝乙基， R4＝三氟甲基，R5＝F)

本化合物按照实施例99所述的通用方法由化合物219(反应路线 VII的结构39，其中R1＝R2＝H，R3＝乙基，R4＝三氟甲基，R5＝F)(11mg， 0.034mmol)、NaH(3.0mg，0.085mmol)和MeI(5.2pL，0.085mmol)制备， 通过快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH 24∶1)后收率为30％(3.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.61(s，1H)，6.80(s，1H)，4.22-4.36(m，2H)，3.70(s， 3H)，2.77-2.87(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.80-1.95(m，2H)，1.55-1.65(m， 1H)，1.03(t，J＝7.4，3H)。

                              实施例101

(±)-6，7-二氢-6-乙基-2，4-二(三氟甲基)-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉(化合物 222，反应路线VII的结构42，其中R1＝R2＝H，R3＝乙基)

将化合物214(反应路线VII的结构38，其中R1＝R2＝H，R3＝乙基)(30 mg，0.17mmol)和1，1，1，5，5，5-六氟戊-2，4-二酮在0.8mL甲苯中的溶液在 60℃下加热18小时，此后加入甲苯磺酸一水合物(6.4mg，0.034mmol) 并将该溶液在60℃下加热6小时。浓缩该混合物得到油并通过快速色 谱纯化(CH2Cl2∶己烷 1∶1)得到29mg(49％)的化合物222，其为黄色油。 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.94(s，1H)，7.79(s，1H)，7.65(s，1H)，4.32- 4.44(m，2H)，2.98-3.08(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，1.88-2.04(m，2H)，1.68- 1.86(m，1H)，1.08(t，J＝7.4，3H)。

                              实施例102

6，8，8-三甲基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]香豆素(化合物223，反应路 线VIII的结构47，其中R＝甲基)

2，2-二甲基-7-羟基-4-色满酮(化合物224，反应路线VIII的结构 44)。

将1，3-间苯二酚(反应路线VIII的结构43)(1g，9.1mmol)和3，3二甲 基丙烯酸(909mg，9.1mmol)溶解在三氟乙酸(10mL)中并在80℃下搅拌 2小时。该反应用20％KOH碱化为pH7。该混合物在EtOAc(50mL) 和水(50mL)之间分配。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层 依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快 速色谱(25％EtOAc/己烷s)得到1.5g(87％)的化合物224。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)9.26(bs，1H)，7.66(d，J＝8.7，1H)，6.51(dd， J＝8.7，2.1，1H)，6.33(d，J＝2.1，1H)，2.64(s，2H)，1.42(s，6H)。

2，2，4-三甲基-4，7-二羟基色满(化合物225，反应路线VIII的结构45， 其中R＝甲基)

化合物224(250mg，1.3mmol)溶解在乙醚中并冷却至0℃。经注射 器缓慢加入甲基溴化镁(3.0M，2.6mL，7.8mmol)。令该反应升至室温。2 小时后该反应用水终止并在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。水层 用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层依次用水(25mL)和盐水(25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱(30％EtOAc/己烷s) 得到220mg(81％)的化合物225。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.16(s，1H)， 7.32(d，J＝8.5，1H)，6.4(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.2(d，J＝2.5，1H)，3.7(s，1H)， 2.03(s，2H)，1.5(s，3H)，1.36(s，3H)，1.33(s，3H)。

2，2，4-三甲基-7-羟基-2H-色烯(化合物226，反应路线VIII的结构46， 其中R＝甲基)。

将2，2，4-三甲基-4，7-二羟基色满(225)(220mg，1.06mmol)溶解在 CH2Cl2(5mL)并用对甲苯黄色一水合物(25mg，0.13mmol)处理。所得溶 液在室温下搅拌2小时。该反应物用NaHCO3(饱和)终止至pH7且该 混合物在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。水层用EtOAc(2×25 mL)萃取。合并的有机层依次用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱(15％EtOAc/己烷)得到135 mg(67％)的化合物226。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.37(s，1H)，7.0(dd， J＝8.4，2.4，1H)，6.26(d，J＝2.4，1H)，5.32(s，1H)，1.94(s，3H)，1.33(s，6H)。

6，8，8-三甲基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]香豆素(化合物223，反 应路线VIII的结构47，其中R＝甲基)

将化合物226(60mg，0.31mmol)和4，4，4-三氟乙酰基乙酸乙酯(116 mg，0.63mmol)溶解在甲苯并用POCl3(97mg，0.63mmol)处理且在100℃ 下搅拌8小时。令该反应冷却至室温。滴加水缓慢终止该反应且在 EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。水层用EtOAc(3×25mL)萃取。 合并的有机层依次用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。快速色谱(5％EtOAc/己烷)得到40mg(41％)的化合物 223。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.43(s，1H)，6.8(s，1H)，6.7(s，1H)，5.75(s， 1H)，2.08(s，3H)，1.46(s，6H)。

                              实施例103

6-乙基-8，8-二甲基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]香豆素(化合物227，反 应路线VIII的结构47，其中R＝乙基)

4-乙基-2，2-二甲基-7-羟基-2H-色烯(化合物228，反应路线VIII的 结构46，其中R＝乙基)

化合物224(200mg，1.04mmol)溶解在乙醚中并冷却至0℃。经注射 器缓慢加入乙基溴化镁(3.0M，1.7mL，5.2mmol)。使该反应升至室温。2 小时后该反应用水终止并在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。水层 用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层依次用水(25mL)和盐水(25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在CH2Cl2(5mL) 中并用对甲苯磺酸一水合物(25mg，0.13mmol)处理。所得溶液在室温下 搅拌2小时。该反应用NaHCO3(饱和)终止至pH7且该混合物在 EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。水层用EtOAc(2×25mL)萃取。 合并的有机层依次用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。快速色谱(15％EtOAc/己烷s)得到220mg(81％)的化合物 228。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.4(bs，1H)，7.15(d，J＝8.5，1H)，6.38(dd， J＝8.5，2.5，1H)，6.28(d，J＝2.5，1H)，5.3(s，1H)，2.34(q，J＝7.4，2H)，1.11(t， J＝7.4，3H)。

6-乙基-8，8-二甲基-4-三氟甲基-8H-吡喃并[3，2-g]香豆素(化合物 227，反应路线VIII的结构47，其中R＝乙基)。

将化合物228(60mg，0.29mmol)和4，4，4-三氟乙酰基乙酸乙酯(107 mg，0.58mmol)溶解在甲苯并用POCl3(90mg，0.58mmol)处理且在100℃ 下搅拌8小时。令该反应冷却至室温。该反应通过缓慢滴加水终止并 在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。水层用EtOAc(3×25mL)萃 取。合并的有机层依次用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤并浓缩。快速色谱(5％EtOAc/己烷)得到29mg(31％)的化合物 227。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.48(s，1H)，6.81(s，1H)，6.69(s，1H)， 5.74(s，1H)，2.48(q，J＝7.4，2H)，1.47(s，6H)，1.18(t，J＝7.5，3H)。

                              实施例104

(±)-5，6-二氢-6-羟基甲基-4-三氟甲基吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物228，反应路线VI的结构33a，其中R1＝羟基甲基，n＝0)

按照实施例81所述的相似方法制备化合物228：1H NMR(500MHz， 丙酮-d6)11.02(bs，1H)，7.39(d，J＝8.8，1H)，7.10(d，J＝8.8，1H)，7.01(s，1H)， 3.94(m，2H)，3.86(m，1H)，3.55(m，1H)，1.42(d，J＝6.1，2H)。

                              实施例105

(±)-5，6-二氢-7-乙基-6-羟基甲基-4-三氟甲基吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物229。反应路线VI的结构34a，其中R1＝羟基甲基，R2＝乙基， n＝0)

通过化合物228的乙基化反应制备化合物229：1H NMR(500MHz， CDCl3)11.71(bs，1H)，7.21(d，J＝8.5，1H)，7.15(s，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)， 3.74(m，1H)，3.48(m，1H)，3.32(m，1H)，3.19(m，1H)，2.78(m，1H)，1.34(d， J＝5.9，2H)，1.1u(t，J＝6.5，3H)。

                              实施例106

7，8-二氢-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基吡咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化 合物230，反应路线VI的结构34，其中R1＝H，R2＝2，2，2-三氟乙基，n＝0)

按照实施例81所述的相似方法制备化合物230：1H NMR(500MHz， 丙酮-d6)11.10(bs，1H)，7.32(s，1H)，6.82(s，1H)，6.80(s，1H)，4.13(q， J＝10.0，2H)，3.73(t，J＝8.5，1H)，3.22(t，J＝8.5，1H)。

                              实施例107

6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基吡咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物231， 反应路线VI的结构34b，其中R1＝R3＝H，R2＝2，2，2-三氟乙基)

通过化合物230的氧化反应制备化合物231：1H NMR(500MHz，丙 酮-d6)10.93(bs，1H)，7.98(s，1H)，7.73(s，1H)，7.69(d，J＝3.5，1H)，6.87(s， 1H)，6.71(dd，J＝3.5和1.0，1H)，5.31(q，J＝9.0，2H)。

                              实施例108

8-氯-6-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基吡咯并[2，3-g]喹啉-2(1H)-酮(化合物 232，反应路线VI的结构34b，其中R1＝H，R3＝Cl，R2＝2，2，2-三氟乙基)

通过化合物232的氯化反应制备化合物232：1H NMR(500MHz， 丙酮-d6)11.04(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，6.95(s，1H)， 5.36(q，J＝9.0，2H)。

                              实施例109

5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮(化合 物233.反应路线III的结构19，其中R4＝H，R3＝甲基，R5＝2，2，2-三氟乙 基)

在实施例49所述的通用氧化方法中分离出化合物150(反应路线 III的结构18。其中R2＝甲基)的氧化产物为本化合物：1H NMR(500MHz， DMSO-d6)12.2(bs，1H)，7.95(d，J＝8.8，1H)，7.27(d，J＝8.8，1H)，6.99(s， 1H)，6.66(s，1H)，5.27(q，JHF＝8.8，2H)，2.53(s，3H)。

                              实施例110

6-甲酰基-5-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹啉- 2(1H)-酮(化合物234。反应路线III的结构19，其中R4＝甲酰基，R3＝甲 基，R5＝2，2，2-三氟乙基)

通过实施例49所述的通用氧化方法从化合物150(反应路线III的 结构18，其中R1＝R2＝甲基)制备本化合物。1H NMR(500MHz，DMSO- d6)11.9(bs，1H)，10.18(s，1H)，8.06(d，J＝8.8，1H)，7.52(d，J＝8.8，1H)，7.07(s， 1H)，5.65(q，JH-F＝8.8，2H)，2.62(s，3H)。

                              实施例111

5，6-二甲基-7-(2，2-二氟乙烯基)-4-三氟甲基-吡咯并[3，2-f]喹啉-2(1H)-酮 (化合物235，反应路线III的结构19.其中R1＝R3＝甲基，R5＝2，2-二氟乙 烯基)

在实施例49所述的通用氧化方法中分离出化合物150(反应路线 III的结构18，其中R1＝R2＝甲基)的氧化产物为本化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.4(bs，1H)，7.76(d，J＝8.8，1H)，7.65(d， J＝8.8，1H)，7.16(s，1H)，5.05-5.00(m，1H)，2.45(d，J＝0.9，3H)，1.96(s，3H)。

                              实施例112

甾族受体活性

利用Evans等， Science， 240：889-95(1988.05.13)(其内容在此引入作 为参考)所述的“顺-反”或“共转染”试验，测试本发明的化合物并发 现具有作为AR的激动剂、部分激动剂和拮抗剂的强大特异活性。这个 试验进一步详细描述在美国专利No.4,981,784和5,071,773，其内容在 此引入作为参考。

共转染方法提供了鉴定模拟天然激素作用的激动剂和部分激动 剂，或抑制天然激素作用的拮抗剂并定量分析其对效应IR蛋白的活性 的方法。在这方面，共转染试验在实验室中模拟体内体系。重要的是， 共转染试验中的活性与已知的体内活性的相关性非常良好，由此共转 染试验发挥着对被测化合物体内药理学的定性和定量预测的作用。参 见，例如，T.Berger等41 J.Steroid Biochem.Molec.Biol.773(1992)，其 内容作为引入作为参考。

在共转染试验中，在组成型启动子(例如SV 40启动子)的控制下 IR的克隆cDNA(例如人PR、AR或GR)通过转染引入到背景细胞中基 本上避免了内源性IRs。这种引入的基因指挥受体细胞产生感兴趣的IR 蛋白。再将第二基因引入(共转染)到同一细胞内与IR基因联合。这样 的第二基因，含有受体蛋白的cDNA，例如萤火虫荧光素酶(LUC)，受 到包含激素效应元件(HRE)的适当激素效应启动子的控制。这种受体质 粒充当靶向IR的转录调节活性的报道基因。因此，报道基因发挥基因 在靶向受体及其天然激素的控制下正常表达的产物(mRNA，蛋白质)的 替代物的作用。

共转染试验可以检测靶向IRs的小分子激动剂或拮抗剂。经转染 的细胞在拮抗剂配体化合物下的暴露增强报导基因在经转染细胞中的 表达。这种活性一般可以测量，例如增加了荧光素酶的生成，它反映出 依赖于化合物的、IR介导的受体转录作用增强。除最大测量活性之外， 部分激动剂的活性可以以类似于完全激动剂的方式进行检测，例如， 荧光素酶的生成，比激动剂标准物低。譬如，对于AR来说，可以通过 测定增加了的荧光素酶生成作用来检测部分激动剂，但在高浓度下的 最大效应低于对二氢睾酮的最大效应。为了检测拮抗剂，已知在恒定浓 度的靶向IR的激动剂(例如，对于PR来说是孕酮)的存在下进行共转染 试验可以诱发确凿的报道基因信号。增高受测拮抗剂的浓度将减小报 道基因的信号(例如，荧光素酶的生成)。因此共转染试验适合检测特异 性IRs的拮抗剂兼拮抗剂两者。此外，它不但测定出化合物是否能够 与特定IR相互作用，而且测定出这种相互作用是模拟(激动)或是阻断 (拮抗)天然调节分子对靶向基因表达的作用，以及这种相互作用的特异 性和强度。

本发明的选择性甾族受体调节剂化合物的活性利用共转染试验和 标准IR结合试验、按照下列举例说明的实施例进行评估。

共转染试验

将CV-1细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞)在Dulbecco改进的Eagle培 养基(DMEM)的存在下培养，该培养基中补充有10％木炭树脂抽提的 胎牛血清，随后在转移之前1天转移到96孔微量滴定平板中。

为了测定本发明的化合物的AR激动剂和拮抗剂活性，按照 Berger等.，41 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，733(1992)所述的方法利用 下列质粒、通过磷酸钙共沉淀法过渡性转染CV-1细胞：pShAR(5ng/ 孔)，MTV-LUC报道基因(100ng/孔)，pRS-β-Gal(50ng/孔)和填充剂 DNA(pGEM；45ng/孔)。报道基因质粒pRShAR在SV-40启动子的组 成型控制下包含人AR，这点更全面地由J.A.Simental等.，描述在 ″Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor″，266 J.Biol.Chem.，510(1991)中。

报道基因质粒MTV-LUC在小鼠乳腺肿瘤病毒(MTV)长末端重复 (一种含雄激素效应元件的条件启动子)的控制下包含萤火虫的cDNA。 参见例如，Berger等，同上。此外，含有用于大肠杆菌β-半乳糖苷酶 (β-Gal)的组成表达的编码的pRS-β-Gal，作为评估转染功效和化合物 毒性的内部对照。

转染后6小时，除去培养基且用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞。 将含有参照化合物(即孕酮作为PR激动剂，米非司酮((11β，17(±)-11-[4- (二甲基氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮：RU486； Roussel Uclaf)作为PR拮抗剂；二氢睾酮(DHT；Sigma Chemical)作为 AR激动剂和2-OH-氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺 (pronanamide)的活性代谢产物；Schering-Plough)作为AR拮抗剂；雌 二醇(Sigma)作为ER激动剂和ICI 164，384(N-丁基-3，17-二羟基-N-甲基 -(7-α，17-(±)-雌-1，3，5(10)-三烯-7-十一胺酰胺；ICI Americas)作为ER拮 抗剂；地塞米松(Sigma)作为GR激动剂和RU486作为GR拮抗剂；和 醛固酮(Sigma)作为MR激动剂和螺内酯((7-α-[乙酰基硫代]-17-α-羟基 -3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ内酯；Sigma)作为MR拮抗剂)和/或浓度为10-12 -10-5的本发明调节剂化合物的培养基加入至细胞。各样本使用3-4份 重复试样。转染和后续过程是在Biomek 1000自动实验工作台上进行。

40小时后，细胞用PBS洗涤，用含Triton X-100缓冲液溶胞且分 别用照度计或分光光度计测试LUC和β-Gal。对于各份试样，正规化反 应(NR)计算为：

                 LUC反应/β-Gal比率

     其中β-Gal比率＝β-Gal·1×10-5/β-Gal温育时间

计算NR的平均值和平均值的标准误差(SEM)。将数据绘图成为在 剂量-反应曲线的范围内化合物的反应，与参照化合物比较。对于激动 剂试验，定量测出产生50％最大反应的有效浓度(EC50)。激动剂效价 为LUC的表达相对于PR、AR、ER、GR或MR的参照激动剂的最大 LUC生产的函数(％)。通过在指定量的作为AR激动剂的DHT和作为 PR激动剂的孕酮的存在下测试LUC的表达量从而测定在EC50浓度下 拮抗剂的活性。此外，测定拮抗剂的效价是最大抑制作用的函数(％)。

IR结合试验

AR结合：对于全细胞结合试验，在含DMEM-10％FBS的96孔微 量滴定平板中COS-1细胞按照上述方法用下列质粒DNA转染： pRShAR(2ng/孔)，pRS-β-Gal(50ng/孔)和pGEM(48ng/孔)。转染后6小 时，除去培养基，细胞用PBS洗涤并加入新培养基。次日，将培养基更 换为无血清DMEM以除去所有可能与细胞内报道基因复合的内源性 配体。

在无血清培养基中24小时后，或者利用饱和分析法测定人AR上 氚代二氢睾酮(3H-DHT)的Kd或者利用竞争性结合试验评估试验化合 物与3H-DHT竞争AR的性能。对于饱和分析法，在100倍摩尔过量的 未标记DHT的不存在(总结合)或存在(非特异性结合)下向细胞加入含 3H-DHT(浓度范围为12nM-0.24nM)的培养基(DMEM-0.2％CA- FBS)。对于竞争性结合试验，将含有1nM 3H-DHT和浓度范围在10-10 -10-6M的试验化合物加入到细胞。各样本一式三份。37℃下3小时后， 取出在各种浓度的3H-DHT下总结合培养基的一份试样以便评价游离 3H-DHT的量。除去剩余的培养基，细胞用PBS洗涤3次除去未结合配 体且细胞用含Triton X-100缓冲液溶胞。分别利用闪烁计数器和分光 光度计测试溶胞产物以分析结合的3H-DHT的量和β-Gal活性。

对于饱和分析法，总结合和非特异性结合之间的差异，用β-Gal率 正规化，被定义为特异性结合。通过Scatchard分析法评估特异性结合 作用从而测定对3H-DHT的Kd。参见例如，D.Rodbard的″Mathematics and statistics of ligand assays：an illustrated guide″刊登于：J.Langon and J.J.Clapp编辑.，Ligand Assay，Masson Publishing U.S.A.，Inc.，New York，pp.45-99，(1981)，其内容在此引入作为参考。为了研究竞争作用， 将数据绘图成为在指定化合物的剂量-反应曲线的范围内残留3H- DHT(试验化合物的存在下相对于对照的％)的量。在重对数转化(log- logit transformation)后定量分析在竞争配体的存在下试验化合物抑制 50％的3H-DHT的结合量时的浓度(IC50)。通过将Cheng-Prusoff方程 式应用在IC50值来测定Ki值，其中：

经过对非特异性结合的校正之后，测定IC50值。IC50值定义为降低 50％特异性结合作用所需要的竞争性配体的浓度。从数据的重对数图 可直观地测定出IC50值。通过将Cheng-Prusoff方程式运用到IC50值、 标记的配体浓度和标记配体的Kd测定出Ki值。

选定的本发明雄激素受体调节剂化合物和标准参照化合物对AR 的激动剂、拮抗剂和结合活性的试验结果，以及选定化合物对PR、 ER、MR和GR受体的交叉反应性，如下表1-2所示。效价报告为由各 化合物观察到的最大反应相对于上述参照激动剂和拮抗剂计的百分 比。表1-2中报告了各种化合物的拮抗效价或IC50(它是使最大反应减 小50％所需要的浓度(nM))，其激动效价或EC50(nM)。

表1：选定的本发明雄激素受体调节剂化合物以及参照激动剂化合物 二氢睾酮(DHT)和参照拮抗剂化合物2-羟基氟他胺(Flut)和 Casodex(Cas)对AR的共转染和竞争结合数据。    化合物     AR激动剂CV-1细胞     AR拮抗剂CV-1细胞    AR结合     No.     效能     (％)     效价     (nM)     效能     (％)     效价     (nm)     K     (nM)     104     78     183     50     1.8     15     105     57     32     na     na     45     106     108     12     na     na     45     108     66     24     na     na     6.7     109     97     13     na     na     1.2     110     106     21     na     na     21     112     na     na     75     10     119     113     na     na     65     316     529     114     na     na     81     6.6     81     119     94     2.5     na     na     2.6     化合物    AR激动剂CV-1细胞    AR拮抗剂CV-1细胞   AR结合     No.     效能     (％)     效价     (nM)     效能     (％)     效价     (nm)     K     (nM)     120     117     4.5     na     na     12     121     97     43     na     na     7.6     122     59     34     na     na     21     123     104     1.4     na     na     14     125     121     38     na     na     1.3     126     53     11     na     na     2.3     127     66     25     na     na     6.3     129     79     1.6     na     na     3.2     132     70     4.8     na     na     21     134     70     4.2     na     na     6.8     137     77     145     na     na     107     141     46     86     44     34     97     144     na     na     53     23     1000     146     38     49     66     1     75     149     na     na     81     25     127     150     95     2.1     na     na     4.0     151     36     120     57     5.9     48     152     74     4.9     na     na     67     153     76     7.6     na     na     1.7     155     59     9.4     na     na     7.4     158     59     7.9     na     na     7.1     159     na     na     66     15     989     161     27     238     66     10     30     162     71     20     na     na     113     163     na     na     37     8.2     1000     166     96     24     na     na     17     172     89     19     na     na     12     173     41     138     56     1     80     175     na     na     78     11     239     177     na     na     98     790     31     178     24     21     48     50     900     179     91     1.3     na     na     4.1     182     na     an     81     13     1000     195     78     11     na     na     20     197     66     12     na     na     79     198     47     1.7     na     na     58     199     70     42     na     na     236     201     76     11     na     na     10     202     na     na     92     146     1000     206     na     na     90     175     1000    化合物      AR激动剂CV-1     AR拮抗剂CV-1   AR结合    No.     效能     (％)     效价     (nM)     效能     (％)     效价     (nM)     K     (nM)    215     28     2070     77     17     47    216     55     11     28     4300     8.1    217     na     na     85     64     1000    218     82     10     na     na     4.1    220     na     na     67     23     1000    221     na     na     78     311     29    223     na     na     66     41     37    227     na     na     75     25     33    HO-Flut     na     na     83     25     34    Casodex     na     na     81     201     117    DHT     100     4.3     na     na     1.7

na＝无活性(即＜20的效能和＞10,000的效价)；nd＝没有测定

药理学和其它用途

所属领域技术人员可以看出，本发明的雄激素或孕酮受体调节剂 化合物可以很容易为应用在其中需要AR或PR拮抗或激动活性且希望 减小与其它甾族受体有关的IRs的交叉反应性的药学用途中。本发明 的体内应用包括将所述的化合物施用给哺乳动物对象，特别是人体。

下列实施例提供示例药物组合物制剂：

                       实施例113

利用下列组分制备硬明胶胶囊：

                                        量

                                    (mg/胶囊)

化合物153                               140

干的淀粉                                100

硬脂酸镁                                10

总量                                    250mg

将上述组分混合并以250mg的量填充到硬明胶胶囊中。

利用下列组分制备片剂：

                                      量

                                   (mg/片)

化合物153                             140

微晶纤维素                            200

火成二氧化硅                          10

硬脂酸                                10

总量                                  360mg

将组分混合并压缩成为重量为360mg/片的片剂。

各自含有60mg活性成分的片剂制备如下：

                                     量

                                   (mg/片)

化合物153                            60

淀粉                                 45

微晶纤维素                           35

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)                  4

(是在水中的10％溶液)

羧甲基纤维素钠(SCMS)                 4.5

硬脂酸镁                             0.5

滑石粉                               1.0

总量                                 150mg

使活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛并充分混合。将 PVP的溶液与所得粉末混合，随后令其通过No.14目U.S.筛。由此制 备的颗粒在50℃下干燥并通过No.18目U.S.筛。将SCMS、硬脂酸镁 和滑石粉预先通过No.60目U.S.筛且随后加入到上述颗粒，此后混合， 在压片机上压缩得到各自重量为150mg的片剂。

各自含有225mg活性成分的栓剂可以制备如下：

                                       量

                                     (mg/栓)

化合物153                              225

饱和脂肪酸甘油酯                       2,000

总量                                  2,225mg

使活性成分通过No.60目U.S.筛并悬浮在用少量必需热量融化的 饱和脂肪酸甘油酯中。随后将混合物倾入常规2g容量的栓剂模具中并 令其冷却。

静脉内制剂可以制备如下：

                                         量

化合物153                              100mg

等渗盐水                               1000mL

甘油                                   100mL

将化合物溶解在甘油中，随后该溶液用等渗盐水缓慢稀释。上述 组分的溶液随后经静脉内以1mL/分钟施用给患者。

本发明在一般性范围内包括了不同种类和具体分组的联合形式。 因此，无论是否在此具体描述了排除的物质，本发明包括本发明的一 般性描述以及从所述种类排除任何主题实体的条件性或否定性限定。

虽然按照本发明的规定，提供了多种实施方式和处理条件的说 明，但本发明的范围不受其限制。在不脱离本发明的范围和宗旨下本 发明的改进和变化对于所属领域技术人员是显而易见的。

因此，应懂得本发明的范围是由所附权利要求书限定的，不是由 以实例方式提供的具体实施例限定。

                       相关申请

本专利申请请求享受美国临时申请No.60/271,189(2001年2月23 日提交)的优先权，其全文在此引入作为参考。