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作为EP2受体拮抗剂的2H-吲唑

阅读：727发布：2020-10-25

专利汇可以提供作为EP2受体拮抗剂的2H-吲唑专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及新的通式(I)的2H?吲唑、其制备方法及其用于制备用于治疗与EP2?受体相关的疾病和适应症的药剂的用途。，下面是作为EP2受体拮抗剂的2H-吲唑专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式(I)的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物其中
R1：表示H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
R2：H或甲基；
条件是两个基团R1或R2之一是H；
X：-(CH2)l-、-(CH2)k-O-、-CH2-S-、CH2-S(O)2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-O-或-C(CH3)2-O-；
k：1或2；
l：0、1或2；
R4：H、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；
并且在X：-CH2-或-CH(CH3)-的情况下
R4：另外表示4-6-元杂环基；
并且在X：-(CH2)l-或-CH(CH3)-的情况下
4
R：另外表示CN；
或者
X连同R4一起经由环碳连接形成4-6元杂环基；
m：1或2；
n：1或2；
Ar：6-10-元芳基或5-10-元杂芳基，
R3：卤素、CN、SF5、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C6杂环基、O-C1-C4烷基、O-C3-C6环烷基、O-C4-C6杂环基、S-C1-C4烷基、S(O)2-C1-C4烷基、Ar′、O-Ar′、C(CH3)2-CN或C(CH3)2-OH；并且Ar′：任选地单或双取代的6-元芳基或5-6元杂芳基；
其中取代基选自F、Cl、CN、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-OH和C(O)NH2。
2.如权利要求1所述的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物，其中
R1、R2：表示H或甲基；
条件是两个基团R1或R2之一是H；
X：-(CH2)l-或-(CH2)k-O-；
k：1或2；
l：0、1或2；
R4：C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；并且
m、n：2；
并且R3、Ar和Ar′具有权利要求1所述的含义。
3.如权利要求1所述的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物，其中
R1、R2：表示H或甲基；
条件是两个基团R1或R2之一是H；
X：-(CH2)l-或-(CH2)k-O-；
k：1或2；
l：0、1或2；
R4：C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；并且
m、n：1；
并且R3、Ar和Ar′具有权利要求1所述的含义。
4.如权利要求1或2所述的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物，其中
1
R：表示甲基；
R2：H；
X：-(CH2)l-或-(CH2)k-O-；
k：1；
l：0或1；
R4：C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；
m、n：2；并且
Ar：苯基；
并且R3和Ar′具有权利要求1所述的含义。
5.如权利要求1或3所述的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物，其中
R1：表示甲基；
R2：H；
X：-(CH2)l-或-(CH2)k-O-；
k：1；
l：0或1；
R4：C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；
m、n：1；并且
Ar：苯基；
并且R3和Ar′具有前述含义。
6.如权利要求1所述的化合物，其选自包括下列化合物的组：
1. 2-{[1-(4-氰基-2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
2. 2-{[1-(4-叔丁氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
3. 2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
4. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
5. 2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
6. 2-{[1-(2-氟-4-甲磺酰基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
7. 2-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
8. 2-{[1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
9. 2-{[1-(2-氟-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
10. 2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
11. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
12. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
13. 2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
14. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
15. 2-({1-[4-(4-叔丁基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
16. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
17. N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
18. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
19. 2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
20. 2-{[1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
21. 2-{[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-
5-甲酰胺
22. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
2H-吲唑-5-甲酰胺
23. 2-{[1-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
24. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
25. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
2H-吲唑-5-甲酰胺
26. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
27. 2-{[1-(3-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-
5-甲酰胺
28. 2-({1-[4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
29. 2-({1-[4-(环戊氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
30. 2-({1-[4-(二氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
31. 2-{[1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
32. 2-({1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
33. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(噁唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
2H-吲唑-5-甲酰胺
34. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(噁唑-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
2H-吲唑-5-甲酰胺
35. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(异噁唑-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
36. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
37. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
38. 2-({1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
39. 2-({1-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
40. 2-({1-[(3,4'-二氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
41. 2-({1-[(3-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
42. 2-({1-[(3-氟-4'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
43. 2-[(1-{[3-氟-3'-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
44. 2-[(1-{[3-氟-2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
45. 2-({1-[(2'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
46. 2-({1-[(2',4'-二氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
47. 2-({1-[(2-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
48. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
49. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(4-吡啶氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
50. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
51. 2-{[1-(2-氟-4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
52. 2-{[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-
5-甲酰胺
53. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
54. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-
5-甲酰胺
55. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
56. 4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
57. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
58. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
59. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
60. N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
61. N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
62. N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
63. N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
64. 2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
65. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
66. 4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
67. 2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
68. 4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-
4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
69. 2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
70. 2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
71. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
72. N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
73. 2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
74. N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
75. 2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
76. 2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
77. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
78. 2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
79. 2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
80. 4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
81. N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
82. N-(2-叔丁氧基乙基)-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
83. N-(2-叔丁氧基乙基)-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
84. N-(2-叔丁氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-
4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
85. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-{2-[(2H3)甲氧基]-(2H4)乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
2
86. 2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-{2-[( H3)甲氧基](2H4)乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
87. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
88. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
89. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
90. 2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
91. 2-{[1-(4-氯-2-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
92. 2-({1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
93. 2-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
94. 2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
95. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
96. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-
2H-吲唑-5-甲酰胺
97. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
98. 2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,
2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
99. 4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2,2,
2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
100. N-[2-(环丙氧基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
101. N-[2-(环丁氧基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
102. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
103. N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
104. N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
105. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
106. N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
107. N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
108. 2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
109. 2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
110. 2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
111. 2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
112. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
113. 4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
114. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
115. 2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
116. 2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
117. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
118. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
119. 2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-乙基-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
120. 2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
121. 2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
122. 4-甲基-2-({1-[4-(甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
123. 2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
124. 4-甲基-2-{[1-(4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)-
2H-吲唑-5-甲酰胺
125. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}哌啶-
4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
126. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
127. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
128. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
129. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
130. 2-({1-[4-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
131. 2-({1-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
132. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
133. 2-[(1-{4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
134. 2-[(1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-4-甲基-N-(2,
2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
135. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
136. 2-({1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
137. 2-({1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
138. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}哌啶-
4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
139. 2-{[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
140. 2-({1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
141. 2-({1-[(4'-甲氧基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,
2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
142. 4-甲基-2-({1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
143. 2-({1-[(4'-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,
2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
144. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
145. 2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,
2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
146. 2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,
2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
147. 4-甲基-2-({1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
148. 2-({1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
149. 2-({1-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,
2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
150. 4-甲基-2-({1-[4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
151. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
152. 4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
153. 2-({1-[4-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
154. 2-{[1-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
2H-吲唑-5-甲酰胺
155. 2-{[1-(4-叔丁基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
156. 2-({1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
157. 2-{[1-(4-环己基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
158. 2-({1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
159. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
160. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(3-吡啶氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
161. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
162. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(2-吡啶氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
163. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
164. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
165. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺
166. 2-({1-[(4'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
167. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
168. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-
4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
169. 2-[(1-{4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基-2-乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
170. 2-[(1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基-
2-乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
171. 2-({1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
172. 2-({1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
173. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
174. 2-({1-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
175. 2-{[1-(2-氟-4-异丙氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
176. 2-({1-[(3-氟-3',4'-二甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
177. 2-({1-[(2',3-二氟-4'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
178. 2-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
179. 2-({1-[4-(2-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
180. 2-({1-[(4'-氰基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
181. 2-({1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
182. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
183. N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[(4'-甲氧基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
184. 2-({1-[(4'-氯-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
185. 2-[(1-{[4'-(1-氰基-1-甲基乙基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
186. N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
187. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
188. N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
189. 2-({1-[(4'-氟-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
190. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
191. N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
192. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
193. 2-({1-[(4'-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
194. 2-({1-[(4'-氯-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
195. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
196. 2-({1-[(4'-氯-2'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
197. 2-({1-[(2'-氯-4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-
4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
198. 2-({1-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
199. 2-({1-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
200. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺
201. 2-[(1-{[4'-(1-羟基-1-甲基乙基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
202. 2-({1-[(3',5'-二氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
203. 2-({1-[(4'-氟-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
204. 2-({1-[(3',5'-二氟-2-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺
205. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
206. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺，以及
207. N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(2-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺。
7.药品，其包含至少一种如权利要求1-6之一所述的化合物和至少一种药学上适合的载体物质。
8.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于节育/避孕的药物中的用途。
9.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于节育/避孕以及用于治疗和预防疾病的药物中的用途，所述疾病选自以下：感染性疾病、癌症、心血管疾病、血管生成性疾病、子宫收缩障碍、疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、免疫依赖性疾病/疗法、肾病和眼科疾病。
10.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。
11.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗月经疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其中所述月经疾病是严重且持久的出血、不规则出血和疼痛。
13.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗纤维样肌瘤的药物中的用途。
14.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症疾病为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌或食管癌以及白血病。
15.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗动脉硬化的药物中的用途。
16.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗神经变性疾病、神经炎性疾病和缺血性疾病的药物中的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、中风和多发性硬化。
17.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗多囊性肾病的药物中的用途。
18.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗疼痛的药物中的用途，其中所述疼痛为炎性痛觉过敏。
19.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗肺的感染性疾病的药物中的用途。
20.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
21.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗肠的炎性疾病的药物中的用途，其中所述肠的炎性疾病为克罗恩病和溃疡性结肠炎。
22.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于在骨髓移植手术中进行预防和治疗的药物中的用途。
23.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗病理性眼部疾病的药物中的用途，其中所述病理性眼部疾病为格雷夫斯病。
24.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗动脉瘤的药物中的用途。
25.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗血管损伤和川崎综合征的药物中的用途。
26.权利要求1至6之一所述的化合物在制备用于预防和治疗关节炎的药物中的用途。
27.用于治疗疾病的包含通式(I)的化合物与环加氧酶(COX)抑制剂的组合的药物，其中所述COX抑制剂选自：阿司匹林、萘普生、吲哚美辛、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、尼美舒利、甲芬那酸、酮咯酸、塞来昔布(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、帕瑞考昔(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基丙酰胺)、罗非昔布(4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮)、伐地考昔(4-[5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯磺酰胺)、NS-398(N-甲基-2-环己氧基-4-硝基苯磺酰胺)、芦米考昔[2-(2'-氯-6'-氟苯基)氨基-5-甲基苯乙酸]、ceracoxib和依托考昔。
28.如权利要求27所述的药物，其中所述疾病为感染性疾病、癌症、心血管疾病、血管生成性疾病、子宫收缩障碍、疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、免疫依赖性疾病/疗法、肾病和眼科疾病，并且其中所述药物还用于治疗疼痛和处理移植及用于节育。
29.权利要求1至6之一所述的通式I的化合物用于制备如权利要求8-26任一项中药物的肠内给药、胃肠外给药、阴道给药、子宫内给药和口服给药的药物制剂的用途。
30.用于制备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于，使通式(VIII)的化合物
其中R1、R2、R3、Ar、m和n具有权利要求1所述的含义，
与通式(XI)的胺反应，
其中R4和X具有权利要求1所述的含义。
31.用于制备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于，使通式(VI)的化合物
其中R1、R2、R3、Ar、m和n具有权利要求1所述的含义，
在钯(0)催化下与通式(XI)的胺和一氧化碳或一氧化碳源反应，
其中R4和X具有权利要求1所述的含义。
32.权利要求31的方法，其中所述一氧化碳源是六羰基钼。
33.用于制备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于，使通式(XV)的化合物
其中R1、R2、R4、X、m、n具有权利要求1所述的含义，
与通式(IX)的化合物反应
其中Y＝OH，或Y＝Cl，或Y＝O-C(O)-O-CH2(CH3)CH3，并且
其中R3和Ar具有权利要求1所述的含义。
34.用于制备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于，使通式(XVI)的化合物
其中R1、R2、R4、X、Ar、m和n具有权利要求1所述的含义，并且其中LG′表示Br或I，与通式(XVIII)的硼酸或硼酸酯反应，
Met–R3(XVIII)
其中R3具有权利要求1所述的含义。

说明书全文

作为EP2受体拮抗剂的2H-吲唑

[0001] 本发明涉及新型EP2受体拮抗剂、其制备及其作为药物的用途，以及包含新2H-吲唑的药物制剂。

[0002] 很久便已知前列腺素是雌性生殖生物学过程中的关键分子，所述过程例如调节排卵和受精。对子宫收缩、植入、蜕膜脱落(例如胎盘形成)和月经的影响也已有描述，或者所述影响成为科学研究的课题。前列腺素还在包括月经过多、痛经、子宫内膜异位症、纤维样肌瘤(肌瘤)和癌症在内的生殖道病理学变化中起作用，并且通常在炎症(例如克罗恩病)、感染(例如细菌感染)和神经变性过程(例如阿尔茨海默病、ALS)中起作用，而且在免疫防御、血管生成、疼痛、伤口愈合以及与内分泌系统的相互作用(例如芳香酶诱导)中的功能是已知的。迄今为止，未完全阐明前列腺素影响所述变化的机制。最近的发现表明，前列腺素、其受体及其信号转导路径涉及诸如血管生成、细胞凋亡、增殖的过程并且涉及炎性/抗炎过程。

[0003] 前列腺素的作用是通过其G蛋白偶联受体(其位于细胞膜内)介导的。尤其关注的是前列腺素E2(PGE2)，其通过与不同功能的受体亚型(即EP1、EP2、EP3和EP4受体)结合而引起各种各样的细胞作用。前列腺素E2结合的受体亚型对于涉及调节能育性的受体介导的作用是尤其重要的。因此，可以表明，生殖功能在EP2敲除小鼠(EP2-/-)中受损，例如在不再具有功能性PGE2受体亚型EP2的小鼠中，并且这些动物具有更小的“仔”(Matsumoto等人,2001,Biology of Reproduction64,1557-1565)。同样，可以表明这些EP2敲除小鼠(Hizaki等人,1999,Proc Natl Acad Sci U.S.A,Aug31；96(18):10501-10506)呈现显著降低的卵丘扩展和严重的生殖能力低下，这被认为与诸如排卵和受精的生殖过程降低有因果关联。

[0004] 因此，对于开发用于调节雌性能育性的药物而言，EP2受体是重要靶标。PGE2受体的4个亚类的存在开启了靶向开发选择性活性化合物的可能性。然而，以前几乎不知道任何选择性EP2受体，因为大部分已知的化合物还与其他PGE2受体亚型结合，例如与EP4受体结合，或者与诸如DP受体的其他前列腺素受体结合。

[0005] EP2受体拮抗剂例如描述于申请US2005059742和EP1467738(Jabbour,Medical Research Council)。要求保护用于治疗月经过多和痛经的方法，其中可以使用EP2和/或EP4拮抗剂。AH6809公开为EP2或EP4受体的拮抗剂，并且未公开其他特异性拮抗剂和新的化合物。

[0006] 在申请WO03/016254中，Ono Pharmaceutical要求保护芳基羧酸或者芳基或杂环取代的饱和羧酸衍生物的制备，其尤其用作PGE2受体拮抗剂。公开的化合物被要求保护治疗大量疾病，还包括过敏性疾病、阿尔茨海默病、疼痛、流产、月经问题、月经过多和痛经、子宫内膜异位症、骨疾病、局部贫血等。然而，所述化合物的特征在于对EP3受体特别高的亲合性。在其他申请(WO04/032964)中，描述了更新的化合物，其特征还在于对对EP3受体特别高的亲合性，但还发现作为EP2拮抗剂用于治疗和预防过敏性疾病的用途。

[0007] 在Applied Research Systems公司的申请WO03/053923(取代的吡咯烷)或WO03/035064(取代的吡唑烷酮(pyrazolidiones))中，要求保护用于治疗与前列腺素相关的疾病如不育、高血压和骨质疏松的化合物。所述化合物与EP4和EP2受体亚型结合。

[0008] 在申请WO03/064391(Pfizer Products)中，描述了[3-[[N-(4-叔丁基苄基)-(吡啶-3-基磺酰基)氨基]甲基]乙酸的代谢物，其抑制[3H]前列腺素E2与EP2受体的结合。公开了这些代谢物用于治疗骨质疏松的用途。

[0009] 在申请US2005124577中，Tani等人要求保护用于治疗免疫疾病、过敏性疾病、早产、流产等的8-氮杂前列腺素衍生物。该化合物与EP2和EP4受体结合。

[0010] 在Bayer Schering Pharma AG的专利申请(WO2007/057232、WO2007/071456、WO2008/028689、WO2008/028690 WO2008/028691、WO2008/0152099、WO2008/0152097、WO2008/0152094、WO2009/007421、WO2009/007422)和DE102009049662A1中，首次要求保护EP2受体的选择性拮抗剂。

[0011] 在Summit Corporation PLC(WO2007/091107)和CM Sun等人 (WO2008/070599)的申请中，公开了2H-吲唑，但未用于治疗能育性障碍。

[0012] Pfizer的申请WO2009/063365和WO2008/139287要求保护作为EP2受体拮抗剂的氮杂环丁烷及其用于治疗EP2-介导的病况如子宫内膜异位症和平滑肌瘤的用途，WO2010/052625要求保护作为EP2受体拮抗剂的吡咯烷酮及其用于治疗EP2-介导的病况如子宫内膜异位症和平滑肌瘤的用途。

[0013] 在出版物(British Journal of Pharmacology(2011),164,1847-1856)中，Forselles等人(Pfizer)描述了EP2受体的选择性拮抗剂。这些化合物是氮杂环丁烷，其呈现对血流的体内影响。所述化合物呈现高蛋白结合。

[0014] 在P.M.Roveto等人的出版物(239.ACS National Meeting of the Division of Medicinal Chemistry,21.-25.March2010,San Francisco,USA；MEDI173)中，将新型噻唑描述成EP2拮抗剂。

[0015] 还在Ligand Pharmaceuticals Inc.的申请(WO2010/008777)中描述了EP2受体拮抗剂。这些化合物是双环吡啶衍生物。据称所述化合物用于治疗疼痛，但还用于治疗阿尔茨海默病、多发性硬化和能育性障碍。

[0016] 为了调节最终导致排卵和受精且因此有助于抑制能育性的过程，需要具有改善的性质的其他EP2受体体内活性拮抗剂。

[0017] 因此，本发明的目的是提供具有改善的性质的其他EP2受体拮抗剂，其是体内可利用的并因此是有效的，而且是稳定的。

[0018] 该问题通过用于制备药物的通式I的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物而得到解决，

[0019]

[0020] 其中

[0021] R1：表示H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；

[0022] R2：H或甲基；

[0023] 条件是两个基团R1或R2之一是H；

[0024] X：-(CH2)l-、-(CH2)k-O-、-CH2-S-、CH2-S(O)2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-O-或-C(CH3)2-O-；

[0025] k：1或2；

[0026] l：0、1或2；

[0027] R4：H、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；

[0028] 并且在X：-CH2-或-CH(CH3)-的情况下

[0029] R4：另外表示4-6-元杂环基；

[0030] 并且在X：-(CH2)l-或-CH(CH3)-的情况下

[0031] R4：另外表示CN；

[0032] 或者

[0033] X连同R4一起经由环碳连接形成4-6元杂环基；

[0034] m：1或2；

[0035] n：1或2；

[0036] Ar：6-10-元芳基或5-10-元杂芳基，

[0037] R3：卤素、CN、SF5、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C6杂环基、O-C1-C4烷基、O-C3-C6环烷基、O-C4-C6杂环基、S-C1-C4烷基、S(O)2-C1-C4烷基、Ar′、O-Ar′、C(CH3)2-CN或C(CH3)2-OH；

[0038] Ar′：任选地单或双取代的6-元芳基或5-6元杂芳基；

[0039] 其中取代基选自F、Cl、CN、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-OH和C(O)NH2；

[0040] 其克服了已知的缺点并具有改善的性质，如良好的体内活性、良好的可溶性和稳定性。

[0041] 本发明的化合物具有对EP2受体的拮抗作用并因此尤其用于雌性节育。

[0042] C1-C2烷基或C1-C4烷基应各自理解为表示直线或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

[0043] 所述烷基可以任选地被氟单取代或多取代。

[0044] 氢原子可任选地被氘替代。

[0045] C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧基应理解为表示直链或支链的式烷基-O-的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

[0046] 所述烷氧基可以任选地被氟单取代或多取代。

[0047] C3-C6环烷基应理解为表示单环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0048] 所述环烷基可以任选地被氟单取代或多取代。

[0049] 4-6-元杂环基应理解为表示包含替代碳原子的一个或多个诸如氧、硫和/或氮的杂原子或者诸如-S(O)-或-SO2-的杂基团的单环。连接键可以在任何碳原子处或在氮原子处。

[0050] 例如，可以提及氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基和2-氧代噁唑烷基。

[0051] 所述杂环基可以任选地被氟、羟基、甲氧基或被氧代单取代或多取代。

[0052] 卤素在每一情况中应理解为表示氟、氯、溴或碘。

[0053] C6-C10-元芳基在每一情况中包含6-10个碳原子并可以是苯并缩合的。可以提及苯基和萘基。

[0054] 所述C6-C10-元芳基可以任选地被氟、氯或甲基单取代。

[0055] C5-C10杂芳基应理解为表示各自包含5-10个环原子且可包含替代碳原子的一个或多个相同或不同的诸如如氧、硫或氮的杂原子的单环或双环体系。连接键可以在任何碳原子处或在氮原子处。

[0056] 例如，可以提及噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、酞基、硫代苯酞基(thiophthalidyl)、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吖辛因基(azocinyl)、吲哚嗪基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-萘啶基或1,8-萘啶基以及喋啶基。

[0057] 所述C5-C10-元杂芳基可以任选地被氟、氯或甲基单取代。

[0058] 如果包含碱性官能团，则有机酸和无机酸的生理学相容的盐是合适的，所述酸尤其例如为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸和酒石酸。

[0059] 优选的是这样的式I的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物，其中

[0060] R1、R2：表示H或甲基；

[0061] 条件是两个基团R1或R2之一是H；

[0062] X：-(CH2)l-或-(CH2)k-O-；

[0063] k：1或2；

[0064] l：0、1或2；

[0065] R4：C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；

[0066] m、n：2；

[0067] 并且R3、Ar和Ar′具有前述含义。

[0068] 还优选的是这样的式I的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物，其中

[0069] R1、R2：表示H或甲基；

[0070] 条件是两个基团R1或R2之一是H；

[0071] X：-(CH2)l-或-(CH2)k-O-；

[0072] k：1或2；

[0073] l：0、1或2；

[0074] R4：C1-C4烷基、-C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；

[0075] m、n：1；

[0076] 并且R3、Ar和Ar′具有前述含义。

[0077] 还优选的是这样的式I的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物，其中

[0078] R1：表示甲基；

[0079] R2：H；

[0080] X：-(CH2)l-或-(CH2)k-O-；

[0081] k：1；

[0082] l：0或1；

[0083] R4：C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；

[0084] m、n：2；

[0085] Ar：苯基；

[0086] 并且R3和Ar′具有前述含义。

[0087] 另外优选的是这样的式I的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体和盐或环糊精包合物，其中

[0088] R1：表示甲基；

[0089] R2：H；

[0090] X：-(CH2)l-或-(CH2)k-O-；

[0091] k：1；

[0092] l：0或1；

[0093] R4：C1-C4烷基、C3-C4环烷基或CH2-C3-C4环烷基；

[0094] m、n：1；

[0095] Ar：苯基；

[0096] 并且R3和Ar′具有前述含义。

[0097] 本发明的以下化合物是非常特别优选的：

[0098] 1.2-{[1-(4-氰基-2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0099] 2.2-{[1-(4-叔丁氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0100] 3.2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0101] 4.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0102] 5.2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0103] 6.2-{[1-(2-氟-4-甲磺酰基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0104] 7.2-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0105] 8.2-{[1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0106] 9.2-{[1-(2-氟-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0107] 10.2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0108] 11.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0109] 12.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0110] 13.2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0111] 14.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0112] 15.2-({1-[4-(4-叔丁基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0113] 16.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0114] 17.N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0115] 18.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0116] 19.2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0117] 20.2-{[1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0118] 21.2-{[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0119] 22.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0120] 23.2-{[1-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0121] 24.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0122] 25.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0123] 26.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0124] 27.2-{[1-(3-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0125] 28.2-({1-[4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0126] 29.2-({1-[4-(环戊氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0127] 30.2-({1-[4-(二氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0128] 31.2-{[1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0129] 32.2-({1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0130] 33.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(噁唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0131] 34.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(噁唑-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0132] 35.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(异噁唑-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0133] 36.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0134] 37.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0135] 38.2-({1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0136] 39.2-({1-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0137] 40.2-({1-[(3,4'-二氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0138] 41.2-({1-[(3-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0139] 42.2-({1-[(3-氟-4'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0140] 43.2-[(1-{[3-氟-3'-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0141] 44.2-[(1-{[3-氟-2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0142] 45.2-({1-[(2'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0143] 46.2-({1-[(2',4'-二氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0144] 47.2-({1-[(2-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0145] 48.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0146] 49.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(4-吡啶氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0147] 50.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0148] 51.2-{[1-(2-氟-4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0149] 52.2-{[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0150] 53.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0151] 54.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0152] 55.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0153] 56.4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0154] 57.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0155] 58.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0156] 59.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0157] 60.N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0158] 61.N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0159] 62.N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0160] 63.N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0161] 64.2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0162] 65.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0163] 66.4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0164] 67.2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0165] 68.4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0166] 69.2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基 -N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0167] 70.2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0168] 71.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0169] 72.N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0170] 73.2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0171] 74.N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0172] 75.2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0173] 76.2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0174] 77.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0175] 78.2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0176] 79.2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0177] 80.4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0178] 81.N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0179] 82.N-(2-叔丁氧基乙基)-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0180] 83.N-(2-叔丁氧基乙基)-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0181] 84.N-(2-叔丁氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0182] 85.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-{2-[(2H3)甲氧基]-(2H4)乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0183] 86.2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-{2-[(2H3)甲2
氧基]( H4)乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0184] 87.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0185] 88.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0186] 89.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0187] 90.2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0188] 91.2-{[1-(4-氯-2-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0189] 92.2-({1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0190] 93.2-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0191] 94.2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0192] 95.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0193] 96.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0194] 97.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0195] 98.2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0196] 99.4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基} 甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0197] 100.N-[2-(环丙氧基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0198] 101.N-[2-(环丁氧基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0199] 102.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0200] 103.N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0201] 104.N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0202] 105.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0203] 106.N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0204] 107.N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0205] 108.2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0206] 109.2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0207] 110.2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0208] 111.2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0209] 112.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0210] 113.4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0211] 114.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0212] 115.2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0213] 116.2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0214] 117.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0215] 118.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0216] 119.2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-乙基-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0217] 120.2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0218] 121.2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0219] 122.4-甲基-2-({1-[4-(甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0220] 123.2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0221] 124.4-甲基-2-{[1-(4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0222] 125.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0223] 126.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0224] 127.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0225] 128.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0226] 129.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基] 氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0227] 130.2-({1-[4-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0228] 131.2-({1-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0229] 132.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0230] 133.2-[(1-{4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0231] 134.2-[(1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0232] 135.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0233] 136.2-({1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0234] 137.2-({1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0235] 138.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0236] 139.2-{[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0237] 140.2-({1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0238] 141.2-({1-[(4'-甲氧基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0239] 142.4-甲基-2-({1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0240] 143.2-({1-[(4'-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0241] 144.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0242] 145.2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0243] 146.2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0244] 147.4-甲基-2-({1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0245] 148.2-({1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0246] 149.2-({1-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0247] 150.4-甲基-2-({1-[4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0248] 151.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0249] 152.4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0250] 153.2-({1-[4-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0251] 154.2-{[1-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0252] 155.2-{[1-(4-叔丁基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0253] 156.2-({1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0254] 157.2-{[1-(4-环己基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0255] 158.2-({1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0256] 159.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基] 哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0257] 160.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(3-吡啶氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0258] 161.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0259] 162.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(2-吡啶氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0260] 163.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0261] 164.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0262] 165.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0263] 166.2-({1-[(4'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0264] 167.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0265] 168.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0266] 169.2-[(1-{4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基-2-乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0267] 170.2-[(1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基-2-乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0268] 171.2-({1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0269] 172.2-({1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0270] 173.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0271] 174.2-({1-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0272] 175.2-{[1-(2-氟-4-异丙氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0273] 176.2-({1-[(3-氟-3',4'-二甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0274] 177.2-({1-[(2',3-二氟-4'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0275] 178.2-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0276] 179.2-({1-[4-(2-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0277] 180.2-({1-[(4'-氰基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0278] 181.2-({1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0279] 182.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0280] 183.N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[(4'-甲氧基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0281] 184.2-({1-[(4'-氯-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0282] 185.2-[(1-{[4'-(1-氰基-1-甲基乙基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0283] 186.N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0284] 187.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0285] 188.N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0286] 189.2-({1-[(4'-氟-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0287] 190.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0288] 191.N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0289] 192.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0290] 193.2-({1-[(4'-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0291] 194.2-({1-[(4'-氯-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0292] 195.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0293] 196.2-({1-[(4'-氯-2'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0294] 197.2-({1-[(2'-氯-4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0295] 198.2-({1-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0296] 199.2-({1-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0297] 200.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0298] 201.2-[(1-{[4'-(1-羟基-1-甲基乙基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0299] 202.2-({1-[(3',5'-二氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0300] 203.2-({1-[(4'-氟-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0301] 204.2-({1-[(3',5'-二氟-2-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0302] 205.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0303] 206.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0304] 207.N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(2-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0305] 本发明的主题是本发明的化合物用于制备包含至少一种式I的化合物的药物的用途。

[0306] 本发明的主题还为包含本发明的化合物和合适的制剂物质和载体物质的的药物。

[0307] 与已知的前列腺素EP2拮抗剂相比，这些新的EP2拮抗剂的特征在于改善的性质，例如更好的利用度和稳定性。

[0308] 本发明的主题是用于节育/避孕的药物以及用于治疗和预防疾病的药物，所述疾病包括感染性疾病、癌症、心血管疾病、血管生成性疾病、子宫收缩障碍、疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、免疫依赖性疾病/疗法、肾病和眼科疾病。

[0309] 感染性疾病应理解为表示由单细胞寄生虫(例如克雷伯杆菌属或链球菌属)诱发的疾病。对于感染性疾病，药物可以具有免疫调节作用，以便在预防性地(减小感染风险，例如在骨髓移植中)或治疗性地治疗所述疾病。癌症应理解为表示实体瘤和白血病；病毒感染，例如巨细胞病毒感染、肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎以及HIV疾病；心血管疾病、缺血再灌注性疾病、狭窄、动脉硬化、再狭窄、关节炎、川崎综合征和动脉瘤；血管生成性疾病，例如子宫内膜异位症以及子宫中的纤维化和纤维样肌瘤；子宫收缩障碍，例如月经问题；疼痛，例如炎性痛觉过敏和关节炎，炎性疾病，例如炎性肠疾病；神经炎性疾病和神经变性疾病，例如多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、ALS和中风；免疫依赖性疾病/疗法，例如免疫调节增加治疗成功性的移植；自身免疫疾病，例如眼科疾病格雷夫斯病，以及肾脏病多囊性肾病和肾小球肾炎。

[0310] 本发明的主题还是用于治疗和预防上述疾病的药物，其包含至少一种通式I的化合物的药物，并且药物具有合适的制剂和载体物质。

[0311] 对于本发明的化合物作为药物的用途，这些化合物被转化成药物制剂的形式，其除了活性物质外还包含适于肠内或肠胃外给药的药用、有机或无机惰性载体材料，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可以为固体形式(例如作为片剂、包衣片剂或胶囊)、半固体形式(例如作为软膏、乳膏、凝胶或栓剂)或者液体形式(例如作为溶液、混悬剂或乳剂)。

[0312] 它们任选地包含添加剂，其例如旨在用作填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、溶液介质、掩味剂、着色剂或乳化剂。从本发明的意义上说，添加剂的类型是例如糖(单-、二-、三-、寡-和/或多-糖)，脂肪，蜡，油，烃，阴离子、非离子、阳离子、天然、合成或半合成的表面活性剂。此外，它们任选地包含诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂的添加剂；用于改变渗透压的盐、或者缓冲剂。

[0313] 这些药物制剂也是本发明的主题。

[0314] 对于吸入，有利地制备气溶胶溶液或用于吸入的其他合适的固体物质制剂。

[0315] 对于口服使用，具有滑石和/或烃载体或粘合剂(例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉)的片剂、包衣片剂或胶囊是特别合适的。还可以液体形式使用，例如以糖浆剂形式，向所述糖浆剂任选地添加甜味剂。同样地，对于此类化合物的口服使用，包合物也是合适的，例如可以提及具有α环糊精、β环糊精或γ环糊精或其他β-羟丙基环糊精的包合物。

[0316] 对于肠胃外给药，使用无菌的可注射水溶液或油溶液。注射溶液或混悬剂是特别合适的，尤其是活性化合物在聚乙氧基化蓖麻油中的水溶液。

[0317] 对于阴道施用，例如栓剂、卫生棉条、凝胶、泡沫或子宫内阴道栓是合适且常用的。

[0318] 对于关节内注射，可以使用适当制备的晶体混悬剂。

[0319] 对于肌肉内注射，可以使用水性和油性注射溶液或悬浮液以及相应的储库制剂。

[0320] 对于直肠施用，所述新化合物可以栓剂、胶囊、溶液(例如以灌肠剂形式)和软膏形式用于全身治疗和局部治疗。

[0321] 对于所述新化合物的肺部施用，这些化合物可以气溶胶和吸入配制物形式使用。

[0322] 对于眼部、外耳道、中耳、鼻孔和鼻旁窦的局部使用，所述新化合物可以滴剂、软膏和酊剂形式用于合适的药物制剂。

[0323] 凝胶、软膏、脂肪软膏、乳膏、糊剂、散剂、乳液(milk)和酊剂形式的制剂可以用于局部施用。通式I的化合物在这些制剂中的剂量应为0.01％-20％，以实现足够的药理学作用。

[0324] 活性物质的剂量可以根据给药途径、患者年龄和体重、待治疗的疾病的性质和严重程度以及类似因素而变化。可以由单次给药或由较长时段内多次给药而实现治疗。日剂量为0.5-1000mg，优选为50-200mg，并且该剂量可以用于单次给药的单一剂量形式给予，或分成2次或更多次的日剂量。

[0325] 作为载体体系，可以使用使用例如胆汁酸的盐或者动物或植物磷脂的表面活性添加剂，但也可以使用其混合物以及其脂质体或组分。

[0326] 上述制剂和陈述也是本发明的主题。

[0327] 可以通过任何常规方法来实现本发明化合物的给药，包括口服和肠胃外(例如通过皮下或肌肉内注射)以及各种吸入技术。肠内、肠胃外、阴道、子宫内和口服施用也为本发明的主题。

[0328] 通式I的本发明化合物与EP2受体结合并具有拮抗作用。该拮抗作用可以通过拮抗试验(参见生物学实施例的实施例1.2.1)来测定。

[0329] 拮抗剂应理解为表示这样的分子，其与它们的适当受体结合且抑制通过天然存在的配体与所述受体偶联的信号传导途径的启动。通常，拮抗剂与受体的天然存在的配体竞争与该受体结合。然而，防止与受体偶联的信号传导途径被天然存在的配体活化的分子对受体的其他改变也是可能的(例如，受体的非竞争性空间改变)。

[0330] 更优选地，拮抗剂与它们相对应的受体可逆地结合。

[0331] 与任何其他EP受体相比，EP2受体拮抗剂对EP2受体具有优先的亲合性。在天然激动剂(PGE2)的存在下测定拮抗。

[0332] 对于选择性的测定，可以测定EP2拮抗剂对人EP4受体(实施例2.2.1) 或PGD受体(实施例3.2.1)的作用(表1)。

[0333] 此外，本发明的物质与最接近的现有技术(DE 10 2009 049 662 A1)所述的EP2受体拮抗剂相比在体内更稳定，并且这导致更高的半衰期(参见表3)。

[0334] 本发明的主题还为本发明的物质作为EP2受体拮抗剂用于治疗由涉及EP2受体的信号转导链的病症导致的疾病的用途，所述疾病例如为疼痛和能育性障碍。所述EP2受体拮抗剂还适于节育。

[0335] 在排卵期前的囊状卵泡中，由卵丘细胞围绕卵母细胞，所述卵丘细胞形成围绕该卵母细胞的致密细胞冠。在黄体生成素峰(LH峰)之后，一系列过程被启动，这导致该卵丘细胞的细胞冠的显著形态学变化。在此期间，卵丘细胞形成细胞外基质，这导致所谓的卵丘扩展(Vanderhyden等人，1990,Dev Biol.,Aug；140(2):307-317)。这种卵丘扩展是排卵过程及随后的受精可能性的重要组成部分。

[0336] 在卵丘扩展期间，前列腺素和其中的前列腺素E2(其合成由LH峰诱导)具有决定性的重要性。前列腺素EP2敲除小鼠(Hizaki等人,1999,Proc Natl Acad Sci U S A.,Aug31；96(18):10501-6.)表现出显著降低的卵丘扩展和严重的生育能力低下，这说明前列腺素EP2受体对该过程的重要性。

[0337] EP2拮抗剂对卵丘扩展的作用可以在卵丘扩展试验中测量(参见实施例4.2)。

[0338] 本发明的物质在卵丘扩展试验中具有抑制作用，并且对排卵的卵丘-卵母细胞复合物的受精能力具有影响(参见实施例4.3和表4)。本发明的物质在非人类灵长类(食蟹猴)中具有避孕作用，其中它们在对周期(周期长度和激素)没有影响的情况下导致显著降低的受孕率(参见实施例4.4和表5)。这首次表明EP2受体拮抗剂在非人类灵长类中的避孕作用。该作用基于非激素机制，这说明用本发明的物质进行无激素避孕的可能性。

[0339] 本发明的主题是本发明的物质用于节育的用途。

[0340] 尽管EP2受体拮抗剂AH6809在100-200μM的浓度下首先将卵丘扩展仅抑制了约30％，但根据实施例17，在本发明的物质的存在下，已经能够在低100-200倍的浓度下获得约70％的卵丘扩展抑制(0.5μM； IC50：3.4nM，参见表1)。在这些实验中，受试物质与天然EP2受体激动剂PGE2(0.3μM)竞争。

[0341] 通过给药专利申请DE102009049662A1的实施例62的物质，同样可以实现约70％的卵丘扩展抑制，然而为此需要10μM的浓度，这与AH6809相比呈现低10-20倍的浓度。然而，这显著高于本发明实施例17的0.5μM的浓度(参见表2)。

[0342] 本申请的发明实施例17的特征还在于更好的终末半衰期。尽管专利申请DE 10 2009 049 662 A1的实施例62具有0.4小时的t1/2，但对于实施例17，其为2.5小时(参见表
3)。

[0343] 因此，本发明的物质17显著优于现有技术已知的这种化合物。

[0344] 本发明的主题为本发明的物质用于抑制卵丘扩展并由此抑制排卵和受精以用于避孕的用途。

[0345] 避孕的特定形式为紧急防护(还称为“翌晨避孕丸”)。这应理解为表示服用一种或多种旨在防止在无防护性交之后以及在防护方法可能失效的情况下可能怀孕的物质。

[0346] 本发明的主题是本发明的物质用于紧急防护的用途。

[0347] 本发明的主题还为本发明的物质作为EP2受体拮抗剂用于预防和直接治疗与EP2受体存在因果关联的疾病或可通过影响EP2受体来治疗的疾病的用途。

[0348] 前列腺素在血管生成方面起到重要作用(Sales,Jabbour,2003,Reproduction126,559–567；Kuwano等人,2004,FASEB J.18,300–310；Kamiyama等人,2006,Oncogene25,7019–7028；Chang等人,2005,prostaglandins&other Lipid Mediators76,
48–58)。

[0349] 子宫内膜异位症是其中涉及炎性、免疫调节和血管生成过程的慢性疾病。连同其他因素，前列腺素特别是PGE2和EP2受体具有特别的重要性(Banu等人,2009,Molecular Endocrinology23：1291–1305；Bulun2009,N Engl J Med；360,268-279)。

[0350] 约10％的女性在月经期间定期经受严重的出血，其由子宫内膜的血管变化诱发。另外，已观察到血管的结构差异，例如平滑肌层的不完全形成(Abberton等人,1999,Hum.Reprod.14,1072-1079,Rogers等人，2003, Microsc Res Tech.60(4),412-419)。因为在月经期间的失血部分地由血管收缩调节，所以明显的是平滑肌肉组织的缺陷实质促进出血。

[0351] 本发明的主题是通式I的物质用于预防和治疗子宫内膜异位症的用途。

[0352] 前列腺素在子宫收缩中起到重要作用，并且过强的收缩导致月经问题(Sales,Jabbour,2003,Reproduction126,559–567)。前列腺素以及特别是EP2和EP4受体与严重的月经出血有关联(Smith等人,2007(Human Reproduction,Vol.22,No.5pp.1450–1456)。

[0353] 本发明的主题是通式I的物质用于预防和治疗月经问题和严重的月经出血以及经期疼痛的用途。

[0354] 纤维样肌瘤(肌瘤)是子宫中具有高扩散率的良性肿瘤。通过PGE2/cAMP-介导的信号途径刺激芳香酶以及通过其他可能的机制，与前列腺素代谢存在关联(Imir等人,2007,J Clin Endocrinol Metab92,1979–1982)。

[0355] 本发明的主题是通式I的物质用于预防和治疗纤维样肌瘤(肌瘤)的用途。

[0356] 越来越多的研究结果还证实EP受体、特别是EP2受体在多种癌症类型(例如，乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、白血病和皮肤癌)中的重要性，这指出EP2受体的调节剂(拮抗剂或激动剂)用于治疗和预防(预防性和/或辅助)癌症的用途的未来可能性(Fulton等人,2006,Cancer Res；66(20)：9794-7；Castellone等人,2005,Science Vol310,1504-1510；
Chang等人,2005,Cancer Res；65(11)：4496-9)；Hull等人,2004,Mol Cancer Ther；3(8):
1031–9；Richards等人,2003,J Clin Endocrinol Metab88：2810–2816；Sinha等人,2007,Cancer Res；67(9)：4507–13；Wang等人,2004,Seminars in Oncology,Vol31,No1,Suppl3：
pp64-73)，Yu等人,2008；JPET于6月26日公开为DOI:10.1124/jpet.108.141275,Denizot等人,2005,Int.J.Cancer：115,499–501；Fiancette等人,2011,J Oncol.pii：389021,Chun等人,2011,Mol Carcinog.50(6):439-48)。

[0357] 本发明的主题是通式I的物质用于治疗和预防癌症疾病的用途。

[0358] 内皮细胞的活化在动脉硬化的病理过程中起到重要作用。其中，低密度脂蛋白(LDL)的氧化产物在动脉硬化疾病的发作和发展中是显著的。最新的调查指出了EP2受体(Li等人,2006；Circ Res.98:642-650)的参与。

[0359] 本发明的主题是通式I的物质用于治疗和预防动脉硬化的用途。

[0360] 最新的科学出版物表明在神经变性疾病、神经炎性疾病和缺血性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病、ALS和中风)中，前列腺素和EP2受体是病理过程的重要组成部分(Hoshino等人,2007,J Biol Chem.；282(45)：32676-88；Liang等人,2005,The Journal of Neuroscience；25(44)：10180–10187；Jin等人,2007,J Neuroinflammation.Jan4；4:2.；Liang等人,2008,Ann Neurol；64：304–314；Cimino等人,2008,Current Medicinal Chemistry,1863-1869)。

[0361] 多发性硬化是神经系统的慢性炎症。前列腺素，尤其是PGE2，以及通过EP2受体介导的作用与多发性硬化的病理过程存在因果关联(Palumbo等人,2011,Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids85：29–35；Palumbo等人,2011,J.Neurochem.10.1111/j.1471-4159,Kihara等人,2009,Proc Natl Acad Sci U.S.A,106,No.51：21807–21812)。

[0362] 本发明的主题是通式I的物质用于治疗和预防神经变性疾病、神经炎性疾病和缺血性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、ALS和中风)以及用于治疗多发性硬化的用途。

[0363] 多囊性肾病也与EP2受体相关(Song等人,2009,Human Molecular Genetics,18,No.13：2328–2343；Elberg等人,2007,Am J Physiol Renal Physiol293：F1622–F1632.)。

[0364] 本发明的主题是通式I的物质用于治疗和预防多囊性肾病的用途。

[0365] Reinold等人(J.Clin.Invest.115,673-679(2005))描述了EP2亚型的PGE2受体作为炎性痛觉过敏的重要信号元件。不再携带该受体的小鼠(EP2-/-)感觉不到脊柱炎性疼痛。有迹象表明可以通过特异性调节EP2受体来治疗炎性的对疼痛的增强的敏感性。此外，EP2受体与其他类型的疼痛(Zeilhofer,2007,Biochemical Pharmacology73；165–174)，尤其是面部神经的疼痛(Patwardhan等人(J Dent Res87(3):262-266,2008))相关。

[0366] 本发明的主题是本发明的物质用于治疗和预防各种起源的疼痛如炎性痛觉过敏的用途。

[0367] 最新的科学出版物涉及EP2抑制剂用于预防和/或治疗呼吸道感染的用途。Serezani等人(Am Respir Cell Mol Biol Vol37.pp562-570,2007)说明了通过PGE2活化EP2受体损害呼吸道巨噬细胞破坏细菌的能力。细菌感染导致前列腺素、尤其是PGE2的产生增加，这通过该机制削弱了针对细菌的内源性防御。如该出版物所示的，可通过使EP2受体(和EP4受体)失活来恢复这种对抗细菌的能力。阐述这些关系的其他相关出版物是：
Sadikot等人,2007,Eur.J.Immunol..37：1001–1009；Aronoff等人,2004,The Journal of Immunology,173：559–565以及Medeiros等人,2009,J Exp Med.206(1):61-68。

[0368] 本发明的主题是本发明的物质用于预防和治疗肺的感染性疾病的用途。

[0369] 成纤维细胞以及特别是它们在受损组织的恢复中的功能在慢性阻塞性肺病中起到决定性作用。在此期间，过量的PGE2抑制了成纤维细胞的重要修复功能(Togo等人,2008,Am J Respir Crit Care Med,178：248–260)。

[0370] 本发明的主题是本发明的物质用于预防和治疗慢性阻塞性肺病的用途。

[0371] 肠的炎性疾病(例如，克罗恩病)也与前列腺素EP2受体相关(Sheibanie等人,2007,The Journal of Immunology,178：8138–8147)。

[0372] 本发明的主题是本发明的物质用于预防和治疗肠的炎性疾病的用途。

[0373] 在骨髓移植期间，通常通过感染而出现并发症，其中PGE2的过度产生与降低的免疫防御相关(Ballinger等人,2006,The Journal of Immunology,177：5499–5508)。

[0374] 本发明的主题是本发明的物质用于在骨髓移植中进行预防和治疗的用途。

[0375] 格雷夫斯病是甲状腺的自身免疫疾病，其中临床表现还可以包括眼部的病理学变化(内分泌眼眶疾病；眼球突出(突眼))。在此期间，侵润性淋巴细胞活化存在的成纤维细胞，这尤其导致粘多糖的蓄集。可能的后果是视力受损，甚至扩展至失明。研究表明白介素-6对于病理机制具有决定性的重要性并且白介素-6是通过PGE2和EP2受体诱导的(Raychaudhuri等人,2010,PloS ONE,5：e15296；Wang等人,1995,J Clin Endocrinol Metab80：3553-3560)。

[0376] 本发明的主题是本发明的物质用于预防和治疗与格雷夫斯病或其他眼部病理性疾病相关的眼眶疾病的用途。

[0377] 动脉瘤是血管扩张，具有血管破裂开始至出血的风险，在脑出血的情况下具有严重且威胁生命的效果，例如麻痹、说话能力丧失或损害、认知局限以及其他神经学后果。甚至在没有破裂的情况下，脑动脉瘤可以通过对神经纤维的压力而诱发严重的神经学症状。在约1–5％的人群中发现脑动脉瘤，在女性中有更高的发生率。在周围血管中的动脉瘤破裂涉及血栓形成、心肌梗死、疼痛和多种其他临床表现的高风险。药理学疗法主要包括限制风险因子如高血压。

[0378] 最新的科学研究可以表明EP2受体在脑动脉瘤的发病机理中起到重要作用。对此，通过级联COX-2–PGE2–EP2-NF-κ-β，产生炎性状态，其与动脉瘤形成有因果关联(Aoki等人,2011,British Journal of Pharmacology163：1237–1249；Aoki等人，2007,116:2830-
2840)。

[0379] 本发明的主题是本发明的物质用于预防和治疗动脉瘤的用途。

[0380] 川崎综合征是急性全身性发热疾病，其主要影响5岁以下的儿童。长期损伤可包括血管、尤其是冠状血管的变化(例如动脉瘤的形成)以及与其相关的疾病，例如心律失调和心肌梗死。发生率地域性不同，由此例如在日本，100000个5岁以下的儿童中有185个，而在德国，100000个儿童中有约9个。前列腺素E2在疾病的急性期中升高(Lee等人,1988,Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,31(2):53-57)。通过最新的调查研究，可以表明β1整合素被PGE2活化且经由EP2受体介导，这与血管损伤有因果关联(Kajimoto等人,2009,Inflamm.Res.58：224–228)。

[0381] 本发明的主题是本发明的物质用于预防和治疗川崎综合征、尤其是用于预防和避免血管损伤的用途。

[0382] 最新的调查表明，EP2受体在关节炎中发挥重要作用，并且其中通过免疫调节机制而对该疾病的发病机理发挥影响(Harizi等人,2010, Immunology and Cell Biology,1–8)。

[0383] 本发明的主题是本发明的物质用于预防和治疗关节炎的用途。

[0384] EP2受体的天然配体(激动剂)是PGE2，其合成通过环加氧酶(COX)酶(COX-1,COX-2)介导。这些酶经由表达和活性增加而主要涉及所述临床表现及其适应症和发作。因此，在所有提及的用途可能性中，COX抑制剂(COX-2和/或COX-1)的组合是可能的，其目的是[0385] a)与使用一种物质类型相比实现更高且更有效的病理学活性，以及

[0386] b)实现两种物质类型之一或二者更低的剂量，这导致可能的副作用的降低和更好的耐受性。

[0387] 因此，用于治疗疾病的包含通式(I)的化合物与COX抑制剂的组合的药物(组合制剂)也是本发明的主题。作为COX抑制剂，例如可以提及非选择性COX抑制剂，例如阿司匹林、萘普生、吲哚美辛、布洛芬，以及选择性COX抑制剂美洛昔康、酮洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、尼美舒利、甲芬那酸(mefanemic acid)、酮咯酸(ketoralac)、塞来昔布(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、帕瑞考昔(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基丙酰胺)、罗非昔布(4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮)、伐地考昔(4-[5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯磺酰胺)、NS-398(N-甲基-2-环己氧基-4-硝基苯磺酰胺)、芦米考昔[2-(2'-氯-6'-氟苯基)氨基-5-甲基苯乙酸]、ceracoxib和依托考昔。

[0388] 这些组合制剂可用于治疗以下疾病：感染性疾病、癌症、心血管疾病、血管生成性疾病、子宫收缩障碍、疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、免疫依赖性疾病/疗法、肾病和眼科疾病。

[0389] 它们还可以用于节育。

[0390] 此外，本发明涉及用于制备通式I的本发明化合物的方法。

[0391] 对此，例如，通过本领域技术人员已知的方法，使式VIII的羧酸与通式XI的胺反应，以产生通式I的本发明化合物(路线I)。

[0392] 该反应发生是因为，例如，在诸如三乙胺的叔胺的存在下，用氯甲酸异丁酯将式VIII的羧酸转化成混合酸酐，其与合适的胺XI的碱金属盐在诸如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷的惰性溶剂或惰性溶剂混合物中在-30℃至+60℃的温度下反应，从而产生式I的目标化合物。

[0393] 还可以用试剂活化羧酸VIII，所述试剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)或N-[(二甲基氨基)-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HATU)。例如，在诸如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的惰性溶剂中，在合适的胺XI和诸如三乙胺或二异丙胺的叔胺的存在下，在-30℃至+60℃的温度下，发生与HATU的反应。

[0394] 还可以用诸如五氯化磷、三氯化磷或亚硫酰氯的无机酰氯将式VIII的羧酸转化成羧酸酰氯，然后在吡啶或诸如N,N-二甲基甲酰胺的惰性溶剂中，在合适的胺XI和诸如三乙胺的叔胺的存在下，在-30℃至+60℃的温度下，转化成通式I的目标化合物。

[0395] 还可以由通式VI的溴吲唑，在钯(0)催化下，通过在如下所述的条件下与合适的胺XI和一氧化碳(CO)或诸如六羰基钼的一氧化碳源反应，获得通式I的本发明化合物：在诸如1,4-二噁烷/水或四氢呋喃的合适的溶剂或溶剂混合物中，在添加诸如碳酸钠或1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)的碱以及诸如乙酸钯(II)或反式双(乙酸根合)双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)/三叔丁基膦基四氟硼酸盐的催化剂配体混合物的情况下，在80℃至160℃的温度(任选地使用80-200瓦的微波辐射)下，且在使用一氧化碳的情况下，在5-15巴的CO压力下(路线1)。

[0396] 还可以由通式XV的胺，通过与通式IX的羧酸(Y＝OH)、氯化物(Y＝Cl)或酸酐(例如Y＝O-C(O)-O-CH2(CH)3CH3)以关于由化合物VIII和XI制备化合物I所述的方式反应，获得通式I的本发明化合物(路线2)。

[0397] 同样地，可以由其中LG′例如表示Br或I的通式XVI的化合物通过与式XVIII的化合物反应，获得通式I的化合物(路线2)。

[0398] 通式XVIII的化合物是例如(杂)芳基硼酸(R3-Met＝(杂)Ar-B(OH)2)或硼酸频哪醇酯(R3-Met＝(杂)Ar-BPin)，通过本领域技术人员已知的方法，在诸如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷以及任选的水的合适的溶剂中，并在添加诸如三乙胺、碳酸钾、碳酸铯的碱以及诸如乙酸钯(II)/三苯基膦、双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)/(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁/Cu(I)Cl)的催化剂配体混合物的情况下，在20℃至120℃的温度下，将其转化成式I的联芳基化合物。

[0399] 式XVIII的化合物还可以为(杂)芳基醇(R3-Met＝(杂)ArO-H)，通过本领域技术人员已知的方法，在诸如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的合适的溶剂中，在添加诸如碳酸钾、碳酸铯的碱的情况下，在诸如溴化亚铜(I)的铜(I)催化下，在60℃至120℃的温度下，将其转化成式I的联芳基醚。

[0400] 可以由式VII的酯，在诸如甲醇、乙醇或四氢呋喃、水的合适的溶剂或溶剂混合物中，在添加诸如氢氧化钠或氢氧化锂的碱金属氢氧化物的水溶液的情况下，在20℃至60℃的温度下，通过酯皂化，形成通式VIII的羧酸(路线1)。

[0401] 以相同的方式，由酯XII(路线2，PG：例如Boc(叔丁氧基羰基))获得羧酸XIII，以及由酯XX获得羧酸XXI(路线3，LG′:例如Br或I)。

[0402] 可以由通式VI的溴吲唑，在钯(0)催化下，通过在如下所述的条件下与一氧化碳或诸如六羰基钼的一氧化碳源和甲醇反应，获得通式VII的酯：在诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的合适的溶剂中，并且添加诸如三乙胺或1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯的碱以及诸如乙酸钯(II)/双-1,3-二苯基膦基丙烷或反式双(乙酸根合)双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)/三叔丁基膦基四氟硼酸盐的催化剂配体混合物，在20℃至140℃的温度(任选地使用80-200瓦的微波辐射)下，并且在使用一氧化碳的情况下，在5-15巴的CO压力下(路线1)。

[0403] 该方法不限于甲酯，即，不限于使用甲醇，而还可以扩展至其他酯。因此，例如，在该方式中通过使用乙醇替代甲醇，可以合成相应的乙酯。

[0404] 以相同的方式，可以由溴化物IV获得酯XII(路线2,-PG：例如-Boc)。

[0405] 与由化合物XV合成化合物I(路线2)类似地，还可以由通式XIX的胺通过与通式IX的化合物反应，获得通式VII的酰胺(路线3)。

[0406] 与所述的将化合物XVI转化成式I的化合物(路线2)类似的，还可以由式XX的化合物以及与式XVIII的化合物反应，获得通式VII的化合物(路线3)。

[0407] 如关于将胺XV转化成酰胺I(路线2)所述的，可以由通式V的胺，通过与式IX的羧酸(Y＝OH)、氯化物(Y＝Cl)或酸酐(例如Y＝O-C(O)-O-CH2(CH)3CH3)反应，获得通式VI的酰胺(路线1)。

[0408] 以类似于由胺XV和羧酸或羧酸衍生物XVII(Y：例如OH、Cl或O-C(O)-O-CH2(CH)3CH3；LG′：例如Br或I)的方式，可以获得通式XVI的酰胺(路线2)。

[0409] 类似地，可以由胺XIX和羧酸或羧酸衍生物XVII(Y：例如OH、Cl或O-C(O)-O-CH2(CH)3CH3；LG′：例如Br或I)获得胺XX(LG′：例如Br或I)(路线3)。

[0410] 同样地，以该方式，可以用胺XI将羧酸XIII(PG：例如Boc)转化成酰胺XIV(路线2)，以及用胺XI将羧酸XXI(LG′：例如Br、I)转化成酰胺XVI(路线3)。

[0411] 可以通过本领域技术人员已知的方法由相应的氨基甲酸酯IV(PG：例如Boc)获得仲胺V(路线1)。

[0412] 因此，例如，可以在诸如二氯甲烷、二噁烷或丙酮/水的合适的溶剂或溶剂混合物中，使用例如三氟乙酸或盐酸，在酸性介质中将氨基甲酸叔丁酯转化成胺V。在无水介质中，胺V形成为相应的盐。

[0413] 类似地，可以由氨基甲酸酯XIV(路线2)获得胺XV，以及由氨基甲酸酯XII获得胺XIX(路线3)。

[0414] 可以各种方式制备通式IV和VI的2H-吲唑。

[0415] 例如，可以由通式II的1H-吲唑，通过在如下所述的条件下用通式III的化合物(PG：例如Boc,LG：例如Br、I、O-Ts(甲苯磺酰氧基)或O-Ms(甲磺酰氧基))烷基化，获得2H-吲唑IV：在诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、或THF、1,4-二噁烷的合适的溶剂中，添加诸如碳酸钾或碳酸铯(任选地添加四丁基碘化铵)、或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠，在25℃至100℃的温度下，或者，在使用双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的情况下，在0℃至25℃的温度下(路线1)。

[0416] 类似地，可以由通式II的1H-吲唑和通式X的化合物(LG：例如Br、I、O-Ts或O-Ms)获得通式VI的2H-吲唑(路线1)。

[0417] 还可以由通式XXVII的邻硝基苯甲醛，通过在如下所述的条件下与合适的胺XXVIII(PG：例如Boc)反应，获得通式IV的2H-吲唑：在诸如1,4-二噁烷的合适的溶剂中，添加诸如亚磷酸三乙酯的还原剂，任选地添加碳酸钾、碳酸铯或粉状分子筛，在100℃至160℃的温度下(路线4)。

[0418] 类似地，可以由邻硝基苯甲醛XXVII，通过与胺XXIX反应获得通式VI的2H-吲唑(路线4)。

[0419] 与所述的用于将溴吲唑VI转化成通式I的化合物的方法(路线1)类似，还可以由通式IV的溴吲唑(PG：例如Boc)，在钯(0)催化下，通过与合适的胺XI和一氧化碳或诸如如六羰基钼的一氧化碳源反应，获得通式XIV的化合物(PG：例如Boc)(路线2)。

[0420] 可以由通式XXVI的邻硝基甲苯，通过本领域技术人员已知的方法，以两步反应步骤来制备通式XXVII的邻硝基苯甲醛(路线4)。

[0421] 对此，将邻硝基甲苯XXVI溶解在诸如N,N-二甲基甲酰胺的合适的溶剂中，并用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在100–140℃的温度下转化成相应的烯胺，将其立刻在0℃–20℃的温度下，在诸如水/N,N-二甲基甲酰胺的合适的含水溶剂混合物中，并在任选地添加诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠的情况下，用诸如NaIO4的合适的氧化剂氧化成相应的邻硝基苯甲醛。

[0422] 可以由通式XXV的邻甲基苯胺，通过本领域技术人员已知的方法来制备通式XXVI的邻硝基甲苯(路线4)。

[0423] 为此，将邻甲基苯胺XXV溶解在诸如二氯甲烷或氯仿的合适的溶剂中，用叔丁醇锆(IV)、研磨分子筛和叔丁基过氧化氢处理，并在20-40℃的温度下反应。

[0424] 可以通过本领域技术人员已知的方法，从通式XXIV的乙酰胺释放通式II的1H-吲唑(路线4)。

[0425] 为此，例如，使乙酰胺XXIV在诸如甲醇或乙醇的合适的溶剂中且在添加37％盐酸的情况下，在40–80℃温度下反应。

[0426] 与其类似地，可以从式XXIII的乙酰苯胺释放式XXV的苯胺(路线4)。

[0427] 可以由通式XXIII的邻甲基乙酰苯胺，通过本领域技术人员已知的方法来制备通式XXIV的乙酰胺(路线4)。

[0428] 为此，将邻甲基乙酰苯胺XXIII溶解诸如氯仿或甲苯的合适的溶剂中，用乙酸酐、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯处理，并任选地用乙酸钾和18-冠-6处理，且在60–100℃的温度下反应。

[0429] 可以由通式XXII的乙酰苯胺，通过本领域技术人员已知的方法溴化，来制备邻甲基乙酰苯胺XXIII(路线4)。

[0430] 为此，将乙酰苯胺XXII与溴在冰乙酸中于10-25℃的温度下反应，所述乙酰苯胺XXII可例如由相应的苯胺通过与乙酸酐在合适的溶剂(例如甲苯)中于80-110℃的温度下反应而获得。

[0431] 可以通过本领域技术人员已知的方法由相应的醇制备其中LG表示-OTs或-OMs的通式III的化合物。

[0432] 为此，使该醇与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在0℃至40℃的温度下，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯的合适的溶剂中且在添加诸如吡啶或三乙胺的合适的碱的情况下反应。

[0433] 可以由相应的氨基醇XXX，通过本领域技术人员已知的方法来制备其中LG表示-OTs或-OMs的通式X的化合物(路线4)。

[0434] 为此，在第一步中，在诸如二氯甲烷的合适的溶剂中，用式Cl-C(O)-Ar-R3的芳基羧酸酰氯且添加诸如三乙胺的合适的碱，在0℃至25℃的温度下，将氨基醇XXX转化成相应的酰胺XXXI。任选地，可以将作为副产物而形成的相应的酯分离，或者在标准条件下，例如使用诸如氢氧化钾的碱，在诸如乙醇/水的合适的溶剂混合物中，在20℃至40℃的温度下，将其皂化成相应的醇XXXI。

[0435] 与关于合成化合物III所述的方法类似地，可以将由此获得的N-保护的醇XXXI转化成式X的化合物，其中LG：-OTs或-OMs。可以由相应的醇XXXI，通过本领域技术人员已知的方法，通过与诸如CBr4的溴化剂在添加作为亲氧体(oxophile)的PPh3的情况下，在诸如氯仿的合适的溶剂中，在20℃至40℃的温度下反应，获得式X的化合物，其中LG：-Br。

[0436] 可以通过本领域技术人员已知的方法，例如由式XXXII的胺制备通式XXIX的化合物(路线4)。

[0437] 为此，在第一步中，与由化合物XV合成化合物I类似地，将胺XXXII 转化成相应的酰胺XXXIII。

[0438] 与将化合物IV转化成化合物V类似地裂解式XXXIII的化合物中的叔丁氧基羰基，由此可以获得式XXIX的化合物。

[0439]

[0440]

[0441] 本发明化合物的制备

[0442] 以下实施例举例说明通式(I)的本发明化合物的制备，而不是将要求保护的化合物的范围限于这些实施例。

[0443] 可以如下所述的那样来制备和表征通式(I)的本发明化合物。

[0444] LC-MS：Waters Acquity HPLC/MS100-800道尔顿；20V(Micromass/Waters ZQ4000)；柱：BEHC18(Waters),2.1×50mm,BEH1.7μm；流动相：A：H2O/0.05％HCOOH,B：CH3CN/0.05％HCOOH。梯度：1.7min内10-90％B,90％B持续0.2min,0.6min内98-2％B；流速：1.3ml/min,检测：UV＝200-400nm。

[0445] 手性HPLC分离方法A：

[0446] 制备型手性HPLC：系统：Dionex：Pump P580,Gilson：Liquid Handler215,Knauer：UV检测器K-2501柱：Chiralpak AD-H5μm250×20mm；溶剂：己烷/乙醇50:50；流速：15ml/min；进样：0.5ml；检测：UV254nm。

[0447] 分析型手性HPLC：系统：Waters：Alliance2695,DAD996,ESA：Corona；柱：Chiralpak AD-H5μm150×4.6mm；溶剂：己烷/乙醇50:50；流速：1.0ml/min；温度：25℃；进样：5μl；检测：DAD254nm。

[0448] 手性HPLC分离方法B：

[0449] 制备型手性HPLC：系统：Dionex：Pump P580,Gilson：Liquid Handler215,Knauer：UV检测器K-2501；柱：Chiralpak IC5μm250×30mm；溶剂：乙醇/甲醇50:50；流速：30ml/min；
进样：0.5ml；检测：UV254nm。

[0450] 分析型手性HPLC：系统：Waters：Alliance2695,DAD996,ESA：Corona；柱：Chiralpak IC5μm150×4.6mm；溶剂：乙醇/甲醇50:50；流速：1.0ml/min；温度：25℃；进样：5μl；检测：DAD254nm。

[0451] 手性HPLC分离方法C：

[0452] 制备型手性HPLC：系统：Dionex：Pump P580,Gilson：Liquid Handler215,Knauer：UV检测器K-2501；柱：Chiralpak AD-H5μm250×20mm；溶剂：己烷/2-丙醇50:50；流速：15ml/min；进样：0.25ml；检测：UV254nm。

[0453] 分析型手性HPLC：系统：Waters：Alliance2695,DAD996,ESA：Corona；柱：Chiralpak AD-H5μm150×4.6mm；溶剂：己烷/2-丙醇50:50；流速：1.0ml/min；温度：25℃；进样：5μl；检测：DAD254nm。

[0454] 手性HPLC分离方法D：

[0455] 制备型手性HPLC：系统：Dionex：Pump P580,Gilson：Liquid Handler215,Knauer：UV检测器K-2501；柱：Chiralpak IB5μm250×20mm；溶剂：己烷/乙醇70:30；流速：20ml/min；
进样：0.1ml；检测：UV210nm。

[0456] 分析型手性HPLC：系统：Waters：Alliance2695,DAD996,ESA：Corona；柱：Chiralpak IB5μm150×4.6mm；溶剂：己烷/乙醇70:30；流速：1.0ml/min；温度：25℃；进样：5μl；检测：DAD230nm。

[0457] 手性HPLC分离方法E：

[0458] 制备型手性HPLC：系统：Dionex：Pump P580,Gilson：Liquid Handler215,Knauer：UV检测器K-2501；柱：Chiralpak IC5μm250×20mm；溶剂：乙醇/甲醇50:50；流速：15ml/min；
进样：0.3ml；检测：UV230nm。

[0459] 分析型手性HPLC：系统：Waters：Alliance2695,DAD996,ESA：Corona；柱：Chiralpak IC5μm150×4.6mm；溶剂：乙醇/甲醇50:50；流速：1.0ml/min；温度：25℃；进样：5μl；检测：DAD230nm。

[0460] 缩写

[0461] Boc 叔丁氧基羰基

[0462] CO 一氧化碳

[0463] DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

[0464] DCM 二氯甲烷

[0465] DMF N,N-二甲基甲酰胺

[0466] DMSO 二甲基亚砜

[0467] ESI；ES+ 电喷射离子化(在MS中)；带正电离子示踪

[0468] hr(s) 小时

[0469] HATU N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1- 基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物

[0470] HPLC 高压高效液相色谱

[0471] conc. 浓的

[0472] LC-MS 液相色谱-质谱联用

[0473] M 摩尔

[0474] min(s) 分钟

[0475] MS 质谱

[0476] N 正常

[0477] NMR 核磁共振波谱

[0478] Rt 保留时间(在HPLC和LC中)

[0479] RT 室温

[0480] tert 叔

[0481] THF 四氢呋喃

[0482] 实施例1：2-{[1-(4-氰基-2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0483]

[0484] 向33.7mg4-氰基-2-氟苯甲酸于1.0ml二甲基亚砜中的溶液添加85.5mg HATU、75mg实施例1a制备的胺以及0.071ml N,N-二异丙基乙胺，并将其在25℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并将由此获得的残留物通过HPLC纯化。得到：43.3mg的标题化合物。

[0485] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07-1.28(2H),1.30-1.44(1H),1.47-1.61(1H),2.18-2.34(1H),2.49(3H),2.71-2.83(1H),2.92-3.08(1H),3.32(4H),3.36(2H),3.42(2H),4.31(2H),4.39-4.51(1H),7.14(1H),7.38(1H),7.50-7.63(1H),7.71-7.79(1H),7.95(1H),8.09-8.15(1H),8.47(1H)。

[0486] 如下制备用于上述标题化合物的起始材料。

[0487] 实施例1a：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0488]

[0489] 向855.1mg1b添加4.5ml4M盐酸二噁烷溶液以及1ml二噁烷。形成油质物质，将其在剧烈搅拌和温和升温的情况下溶解。将混合物在约30℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩。得到：764.7mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0490] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33-1.50(2H),1.52–1.62(2H),2.17-2.31(1H),2.32–2.38(1H),2.49(3H),2.67-2.86(2H),3.13-3.28(5H),3.31-3.46(4H),4.33(2H),7.16(1H),7.38(1H),8.13(1H),8.53(1H),8.71-8.88(1H),8.99-9.11(1H)。

[0491] 实施例1b：4-({5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0492]

[0493] 方式A：将2820mg1c、1556mg2-甲氧基乙胺、1823mg六羰基钼、200.4mg三叔丁基膦四氟硼酸盐和647.5mg反式-双(乙酸根合)-双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)分批放置在三个微波管中，并用56ml THF悬浮。然后，添加3.1ml DBU且将混合物在125℃和200瓦微波中搅拌20min。将反应混合物合并，过滤并用一些乙酸乙酯稀释，并且将有机相用水洗涤两次且用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在Biotage SP4上进行色谱。梯度：乙酸乙酯/甲醇0-10％。得到：885.1mg的标题化合物。

[0494] 方式B：首先将780mg1d和1747mg HATU溶解在10ml DMSO中。接着，添加314mg2-甲氧基乙胺和1080mg N,N-二异丙基乙胺。将混合物在RT搅拌1hr。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在Biotage SP4上色谱纯化。梯度：乙酸乙酯/甲醇0-10％。得到：740mg的标题化合物。

[0495] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.01-1.13(2H),1.34(9H),1.36-1.43(2H),2.06-2.19(1H),2.49(3H),2.59–2.70(2H),3.29(3H),3.33-3.39(2H),3.40-3.45(2H),
3.82-3.93(2H),4.28(2H),7.14(1H),7.38(1H),8.09-8.14(1H),8.46(1H)。

[0496] 实施例1c：4-[(5-溴-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0497]

[0498] 将5g5-溴-4-甲基-1H-吲唑溶解在110ml DMF中，并用11.5g碳酸铯和7.9g N-Boc-4-(溴甲基)哌啶处理。将混合物在60℃搅拌3hr，并且在RT搅拌过夜。接着用乙酸乙酯稀释反应混合物，并且将有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在Biotage SP4上经由65i-Si柱进行色谱纯化。梯度：己烷/乙酸乙酯0-100％。得到：3.53g的标题化合物。

[0499] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99-1.12(2H),1.34(9H),1.36-1.44(2H),2.04-2.19(1H),2.47(3H),2.54-2.72(2H),3.82-3.93(2H),4.27(2H),7.29(1H),7.34(1H),8.46(1H)。

[0500] 实施例1d：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-羧酸[0501]

[0502] 将1080mg1e溶解在8ml甲醇中，并用含1235mg氢氧化锂的10ml 水处理。添加另外2ml THF作为增溶剂。将混合物在RT搅拌24hr。接着，将甲醇和THF蒸除。将含水残留物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤一次。将水相用10％硫酸酸化，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。得到：880mg的标题化合物。

[0503] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99-1.18(2H),1.37-1.48(2H),1.34(9H),2.05-2.21(1H),2.53-2.70(2H),2.73(3H),3.81-3.94(2H),4.29(2H),7.39(1H),7.62(1H),8.62(1H),11.92-12.31(1H)。

[0504] 实施例1e：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[0505]

[0506] 将666mg1c、156.8mg甲醇、645.8mg六羰基钼、47.3mg三叔丁基膦四氟硼酸盐和123.5mg反式-双(乙酸根合)-双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)放置在微波管中，并悬浮在15ml THF中。然后，添加0.7ml DBU且将混合物在125℃和150瓦微波中搅拌20min。接着，将其浓缩，溶解在乙酸乙酯中，并将有机相用水洗涤两次且用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在Biotage SP4上进行色谱。梯度：己烷/乙酸乙酯0-100％。得到：363mg的标题化合物。

[0507] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.01-1.12(2H),1.34(9H),1.37-1.45(2H),2.08-2.19(1H),2.53-2.69(2H),2.73(3H),3.79(3H),3.83-3.93(2H),4.30(2H),7.42(1H),7.62(1H),8.67(1H)。

[0508] 实施例2：2-({1-[4-叔(丁氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0509]

[0510] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和39.7mg4-(叔丁氧基)苯甲酸获得35.9mg的标题化合物。

[0511] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09-1.26(2H),1.29(9H),1.35-1.58(2H),2.15-2.35(1H),2.49(3H),2.69-2.97(2H),3.24(3H),3.32-3.47(4H),4.23-4.40(2H),
6.98(2H),7.14(1H),7.23(2H),7.38(1H),8.10(1H),8.47(1H)。

[0512] 实施例3：2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0513]

[0514] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和47.5mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得51.6mg的标题化合物。

[0515] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.10-1.30(2H),1.32-1.58(2H),2.19-2.35(1H),2.49(3H),2.71-3.02(2H),3.25(3H),3.32-3.39(2H),3.40-3.47(2H),4.32(2H),6.95(2H),7.06-7.14(3H),7.15-7.27(3H),7.31-7.42(3H),8.07-8.15(1H),8.47(1H)。

[0516] 实施例4：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0517]

[0518] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和42.3mg4-吗啉代苯甲酸获得48.1mg的标题化合物。

[0519] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09-1.29(2H),1.36-1.53(2H),2.16-2.34(1H),2.49(3H),2.72-2.94(2H),3.13(4H),3.24(3H),3.42(4H),3.64-3.75(4H),3.92-4.15(1H),4.32(2H),6.92(2H),7.14(1H),7.20(2H),7.38(1H),8.07-8.15(1H),8.47(1H)。

[0520] 实施例5：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0521]

[0522] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和44.2mg4-(4-氟苯基)苯甲酸获得50.1mg的标题化合物。

[0523] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.11-1.32(2H),1.32-1.64(2H),2.20-2.36(1H),2.49(3H),2.63-3.08(2H),3.24(3H),3.42(4H),3.50-3.73(1H),4.24-4.55(3H),7.10-7.20(1H),7.272H),7.41(3H),7.67(4H),8.03-8.16(1H),8.48(1H)。

[0524] 实施例6：2-{[1-(2-氟-4-甲磺酰基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0525]

[0526] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和44.6mg2-氟-4-甲磺酰基苯甲酸获得40.1mg的标题化合物。

[0527] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.06-1.30(2H),1.31-1.45(1H),1.51-1.64(1H),2.20-2.37(1H),2.49(3H),2.71-2.85(1H),2.91-3.10(1H),3.24(3H),3.26(3H),3.33-3.39(2H),3.42(2H),4.24-4.39(2H),4.40-4.51(1H),7.14(1H),7.38(1H),7.59-
7.69(1H),7.76-7.89(2H),8.07-8.14(1H),8.47(1H)。

[0528] 实施例7：2-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0529]

[0530] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和34.8mg2-氟-4-甲氧基苯甲酸获得43.1mg的标题化合物。

[0531] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.05-1.25(2H),1.32-1.44(1H),1.48-1.61(1H),2.18-2.33(1H),2.49(3H),2.63-2.79(1H),2.88-3.05(1H),3.24(3H),3.42(d,5H),3.75(3H),4.27-4.35(2H),4.37-4.49(1H),6.77-6.89(2H),7.14(1H),7.24(1H),7.38(1H),8.07-8.15(1H),8.47(1H)。

[0532] 实施例8：2-{[1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0533]

[0534] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和44.7mg4-溴-2-氟苯甲酸获得51.8mg的标题化合物。

[0535] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.04-1.27(2H),1.32-1.43(1H),1.49-1.61(1H),2.20-2.33(1H),2.48(3H),2.67-2.80(1H),2.91-3.05(1H),3.24(3H),3.33-3.46(5H),4.24-4.36(2H),4.38-4.49(1H),7.15(1H),7.27-7.34(1H),7.35-7.41(1H),7.44-7.50(1H),7.60-7.66(1H),8.07-8.15(1H),8.47(1H)。

[0536] 实施例9：2-{[1-(2-氟-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0537]

[0538] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和31.5mg2-氟-4-甲基苯甲酸获得38.3mg的标题化合物。

[0539] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.04-1.26(2H),1.31-1.43(1H),1.48-1.60(1H),2.18-2.35(4H),2.48(3H),2.64-2.79(1H),2.89-3.04(1H),3.24(3H),3.33-3.39(3H),3.39–3.45(2H),4.23-4.36(2H),4.39-4.49(1H),7.01-7.10(2H),7.13(1H),7.16-7.24(1H),7.38(1H),8.07-8.14(1H),8.47(1H)。

[0540] 实施例10：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0541]

[0542] 与实施例1类似，由75mg实施例1a制备的胺和42.5mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸获得57.8mg的标题化合物。

[0543] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07-1.29(2H),1.32-1.44(1H),1.52-1.62(1H),2.20-2.36(1H),2,49(3H),2.67-2.84(1H),2.93-3.07(1H),3.24(3H),3.32-3.39(3H),3.39-3.46(2H),4.24-4.39(2H),4.40-4.51(1H),7.14(1H),7.38(1H),7.56-7.68(2H),7.76(1H),8.07-8.14(1H),8.47(1H)。

[0544] 实施例11：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0545]

[0546] 与实施例1类似，由150mg实施例1a制备的胺和101.5mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得135.1mg的标题化合物。

[0547] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.10-1.30(2H),1.31-1.42(1H),1.50-1.62(1H),2.20-2.33(1H),2.49(3H),2.67-2.83(1H),2.91-3.06(1H),3.24(3H),3.32-3.39(2H),3.41(3H),4.32(2H),4.37-4.48(1H),7.14(1H),7.38(1H),7.55(2H),7.94(2H),8.12(1H),8.47(1H)。

[0548] 类似地制备以下化合物：

[0549]

[0550]

[0551]

[0552]

[0553]

[0554]

[0555]

[0556]

[0557]

[0558]

[0559]

[0560]

[0561] 实施例55：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0562]

[0563] 首先将150mg实施例1a制备的胺溶解在1.5ml吡啶中。然后，添加101mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯并将混合物在RT搅拌30min。然后，将反应混合物用一些甲苯处理并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液(pH9)洗涤两次，并且用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在Biotage SP4上色谱纯化。梯度：乙酸乙酯/甲醇0-10％。得到：118.2mg的标题化合物。

[0564] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.30(2H),1.30-1.45(1H),1.45-1.62(1H),2.19-2.35(1H),2.49(3H),2.64-2.86(1H),2.86-3.07(1H),3.24(3H),3.31-3.56(5H),4.31(2H),4.36-4.49(1H),7.14(1H),7.35-7.42(3H),7.43-7.50(2H),8.11(1H),8.47(1H)。

[0565] 实施例56：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0566]

[0567] 与实施例55类似，由300mg实施例1a制备的胺和157.4mg4-氯苯甲酰氯获得183mg的标题化合物。

[0568] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.10-1.29(2H),1.29-1.43(1H),1.44-1.61(1H),2.20-2.34(1H),2.49(3H),2.66-2.83(1H),2.84-3.06(1H),3.25(3H),3.32-3.39(2H),3.40–3.45(2H),3.45-3.55(1H),4.26-4.35(2H),4.35-4.46(1H),7.14(1H),7.32-7.41(3H),7.47(2H), 8.09-8.15(1H),8.47(1H)。

[0569] 实施例57：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0570]

[0571] 首先将60mg实施例1a制备的胺在0℃溶解在2ml DCM中。然后，添加0.034ml三乙胺和43.2mg4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰氯，并将混合物在0℃搅拌2hr。然后，将反应混合物用DCM稀释，并用1摩尔浓度盐酸、饱和碳酸氢钠溶液(pH9)和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在Biotage SP4上色谱纯化。梯度：DCM/甲醇0-10％。将产物流分溶解在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。将有机相浓缩，并且残留物再次通过HPLC纯化。得到：26.5mg的标题化合物。

[0572] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14-1.30(2H),1.31-1.42(1H),1.49-1.61(1H),2.21-2.32(1H),2.49(3H),2.67-2.80(1H),2.93-3.05(1H),3.25(3H),3.36(2H),3.42(3H),4.27-4.36(2H),4.38-4.48(1H),7.14(1H),7.38(1H),7.48(2H),7.75(2H),
8.09-8.14(1H),8.47(1H)。

[0573] 实施例58：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0574]

[0575] 与实施例1类似，由75mg实施例58a制备的胺和37.0mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸获得34.6mg的标题化合物。

[0576] 1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ[ppm]＝1.24-1.43(2H),1.50-1.59 (1H),1.65-1.73(1H),2.33-2.45(1H),2.65(3H),2.80-2.91(1H),3.05-3.18(1H),3.19-3.26(2H),3.39-3.44(2H),3.45-3.52(1H),3.63-3.70(2H),3.71-3.82(4H),4.06-4.14(2H),4.39(2H),
4.62-4.70(1H),7.39(1H),7.47(1H),7.54-7.62(3H),8.45(1H)。

[0577] 如下制备起始材料：

[0578] 实施例58a：4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0579]

[0580] 向624.4mg58b添加2.9ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。形成油质物质，将其在剧烈搅拌和温和升温的情况下溶解。将混合物在约30℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩。得到：980mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0581] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33-1.51(2H),1.58-1.64(1H),2.17-2.31(1H),2.55(3H),2.70-2.86(2H),3.02-3.31(7H),3.43-3.51(2H),3.61-3.71(2H),3.72-3.88(3H),3.89-3.99(2H),4.30-4.36(2H),7.29(1H),7.40(1H),8.46-8.52(1H),8.54-
8.58(1H),8.69-8.85(1H),8.96-9.10(1H)。

[0582] 实施例58b：4-({4-甲基-5-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]-1H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0583]

[0584] 将896mg1c、857mg2-吗啉代乙胺、579.3mg六羰基钼、63.6mg三叔丁基膦四氟硼酸盐和205.8mg反式-双(乙酸根合)-双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)放置在微波管中，并悬浮在18ml THF中。然后，添加1.0ml DBU且将混合物在125℃和200瓦微波中搅拌20min。将反应混合物用一些乙酸乙酯稀释并首先经过硅藻土(Celite)过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并且将有机相用水洗涤两次且用饱和氯化钠溶液洗涤一次。然后，将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在Biotage SP4上进行色谱。梯度：乙酸乙酯/甲醇0-10％。得到：624.4mg的标题化合物。

[0585] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.98-1.13(2H),1.34(11H),2.05-2.27(2H),2.33-2.41(5H),2.51(3H),2.56-2.73(2H),3.25-3.37(2H),3.51-3.57(4H),3.81-3.93(2H),4.28(2H),7.14(1H),7.36-7.41(1H),7.95-8.02(1H),8.46(1H)。

[0586] 实施例59：4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0587]

[0588] 与实施例55类似，由75mg实施例58a制备的胺和43.9mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得10.1mg的标题化合物。

[0589] 1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ[ppm]＝1.24-1.44(2H),1.44-1.58(1H),1.59-1.74(1H),2.32-2.44(1H),2.51-2.58(4H),2.59-2.65(5H),2.77-2.90(1H),3.02-3.17(1H),3.53(2H),3.62-3.72(5H),4.35-4.41(2H),4.55-4.67(1H),7.29(1H),7.34(2H),7.43(1H),7.49(2H),8.39(1H)。

[0590] 实施例60：4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0591]

[0592] 与实施例1类似，由75mg实施例58a制备的胺和44.1mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得14.0mg的标题化合物。

[0593] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.16-1.32(1H),1.33-1.48(1H),1.50-1.63(1H),1.71-1.83(1H),1.84-2.08(2H),2.44(1H),2.55(4H),2.60-2.71(5H),2.72-2.85(1H),2.96-3.10(1H),3.60(2H),3.67-3.78(4H),4.33(2H),4.71-4.81(1H),6.45(1H),7.34(1H),7.47(2H),7.54(1H),7.79(2H),7.96(1H)。

[0594] 实施例61：4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0595]

[0596] 与实施例55类似，由75mg实施例58a制备的胺和43.9mg3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得18.1mg的标题化合物。

[0597] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.18-1.46(2H),1.49-1.63(1H),1.66-1.82(1H),2.37-2.49(1H),2.62(3H),2.67(3H),2.70-2.78(4H),2.79-2.86(2H),2.93-3.09(1H),3.66-3.74(2H),3.83(4H),4.32(2H),4.66-4.82(1H),6.83-6.96(1H),7.23-7.29(2H),7.29-7.34(1H),7.39(1H),7.43(1H),7.54(1H),7.96(1H)。

[0598] 实施例62：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0599]

[0600] 与实施例55类似，由75mg实施例58a制备的胺和34.2mg4-氯苯甲酰氯获得14.9mg的标题化合物。

[0601] 1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ[ppm]＝1.24-1.42(2H),1.46-1.58(1H),1.58-1.71(1H),2.31-2.43(1H),2.63(5H),2.65(3H),2.73-2.91 (1H),3.00-3.15(1H),3.25–3.33(2H),3.63-3.77(3H),3.79-4.03(3H),4.38(2H),4.54-4.67(1H),7.38(3H),7.42-7.49(3H),8.44(1H)。

[0602] 实施例63：4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0603]

[0604] 与实施例1类似，由75mg实施例58a制备的胺和33.8mg4-(三氟甲基)苯甲酸获得31.7mg的标题化合物。

[0605] 1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ[ppm]＝1.24-1.43(2H),1.45-1.57(1H),1.63-1.73(1H),2.33-2.45(1H),2.66(3H),2.79-2.90(1H),3.04-3.17(1H),3.18-3.27(2H),3.39-3.45(2H),3.56-3.70(3H),3.76(4H),4.06-4.14(2H),4.36-4.42(2H),4.59-4.68(1H),
7.39(1H),7.47(1H),7.57(2H),7.73(2H),8.45(1H)。

[0606] 实施例64：4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0607]

[0608] 与实施例1类似，由75mg实施例58a制备的胺和44.1mg3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得24.7mg的标题化合物。

[0609] 1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ[ppm]＝1.27-1.47(2H),1.48-1.60(1H),1.60-1.74(1H),2.31-2.46(1H),2.66(3H),2.78-2.93(1H),3.04-3.18(1H),3.18-3.26(2H),3.39–3.43(2H),3.57-3.70(3H),3.72–3.82(4H),4.06-4.14(2H),4.39(2H),4.55-4.67(1H),
7.38(1H),7.47(1H),7.60-7.67(2H),7.82-7.86(1H),7.89-7.94(1H),8.45(1H)。

[0610] 实施例65：4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0611]

[0612] 与实施例1类似，由75mg实施例58a制备的胺和33.8mg3-(三氟甲基)苯甲酸获得14.0mg的标题化合物。

[0613] 1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ[ppm]＝1.28-1.45(2H),1.47-1.59(1H),1.59-1.73(1H),2.32-2.45(1H),2.66(3H),2.79-2.93(1H),3.05-3.18(1H),3.19-3.27(2H),3.39-3.45(2H),3.58-3.70(3H),3.72-3.82(4H),4.06-4.14(2H),4.39(2H),4.57-4.68(1H),
7.39(1H),7.47(1H),7.64(2H),7.67-7.70(1H),7.73-7.78(1H),8.45(1H)。

[0614] 类似地制备以下化合物：

[0615]

[0616]

[0617] 实施例68：N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0618]

[0619] 与实施例57类似，由266.5mg实施例68a制备的胺和150.3mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰氯获得61.7mg的标题化合物。

[0620] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.13-1.46(2H),1.48-1.65(1H),1.66-1.87(1H),2.26-2.50(3H),2.66(3H),2.71-3.23(8H),3.57–3.72(3H),4.25-4.42(2H),4.67-4.84(1H),6.40-6.61(1H),7.38(1H),7.47(2H),7.53(1H),7.79(2H),7.96(1H)。

[0621] 如下制备起始材料：

[0622] 实施例68a：N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0623]

[0624] 向416.6mg68b添加1.85ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。形成油质物质，将其在剧烈搅拌和温和升温的情况下溶解。将混合物在约30℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩。得到：439.2mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0625] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36-1.48(2H),1.54-1.63(2H),2.18-2.28(1H),2.40–2.45(2H),2.55(3H),2.72-2.83(2H),3.14-3.22(2H),3.38-3.44(2H),3.56-3.63(2H),3.65-3.95(2H),4.11-4.21(2H),7.32(1H),7.40(1H),8.43-8.48(1H),8.57(1H),8.68-8.82(1H),8.96-9.07(1H)。

[0626] 实施例68b：4-[(5-{N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0627]

[0628] 将220mg1c、242.7mg2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺、142.2mg六羰基钼、15.6mg三叔丁基膦四氟硼酸盐和50.5mg反式-双(乙酸根合)-双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)放置在微波管中，并悬浮在4.4ml THF中。然后，添加0.24ml DBU且将混合物在125℃和200瓦微波中搅拌20min。将反应混合物用一些乙酸乙酯稀释并首先经过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并且将有机相用水洗涤两次且用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物(209.3mg)在Biotage SP4上进行色谱。梯度：DCM/甲醇0-
10％。得到：53.4mg的标题化合物。

[0629] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.00-1.12(2H),1.32-1.42(2H),1.34(9H),2.07-2.25(3H),2.50(3H),2.57(2H),2.60-2.68(2H),2.72(2H),2.91(2H),3.30-3.35(2H),3.83-3.92(2H),4.28(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.04-8.09(1H),8.47(1H)。

[0630] 实施例69：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0631]

[0632] 与实施例57类似，由125.0mg实施例68a制备的胺和54.5mg4-氯苯甲酰氯获得79.9mg的标题化合物。

[0633] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.13-1.35(2H),1.46-1.84(2H),2.27-2.50(3H),2.66(3H),2.80-3.26(8H),3.59-3.83(3H),4.25-4.39(2H),4.62-4.85(1H),6.41-6.69(1H),7.30-7.40(6H),7.55(1H),7.96(1H)。

[0634] 实施例70：N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0635]

[0636] 与实施例55类似，由23.4mg实施例68a制备的胺和14.0mg4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰氯获得15.2mg的标题化合物。

[0637] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.23–1.26(1H),1.33-1.46(1H),1.48-1.61(1H),1.77(1H),2.20–2.35(2H),2.36-2.49(1H),2.64(3H),2.73–2.85(5H),2.90–3.10(3H),3.56(2H),3.63-3.76(1H),4.26-4.39(2H),4.70-4.82(1H),6.28(1H),7.33(1H),7.42(2H),7.53(1H),7.68(2H),7.96(1H)。

[0638] 实施例71：4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0639]

[0640] 与实施例1类似，由146.9mg实施例71a制备的胺和93.3mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得124.8mg的标题化合物。

[0641] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.12-1.31(2H),1.31-1.45 (1H),1.47-1.63(1H),2.20-2.36(1H),2.50(3H),2.67-2.83(1H),2.91-3.07(1H),3.36-3.47(1H),3.96-4.10(2H),4.29-4.37(2H),4.37-4.48(1H),7.17(1H),7.43(1H),7.56(2H),7.94(2H),
8.50-8.54(1H),8.75-8.83(1H)。

[0642] 如下制备起始材料：

[0643] 实施例71a：4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0644]

[0645] 向425.2mg71b添加2.35ml4M盐酸二噁烷盐酸盐以及0.5ml二噁烷。形成油质物质，将其在剧烈搅拌和温和升温的情况下溶解。将混合物在约30℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩。得到：440.6mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0646] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35-1.49(2H),1.53-1.62(2H),2.20-2.32(1H),2.51(3H),2.72-2.85(2H),3.14-3.23(2H),3.97-4.09(2H),4.34(2H),7.18(1H),7.43(1H),8.58(1H),8.64-8.77(1H),8.78-8.85(1H),8.93-9.08(1H)。

[0647] 实施例71b：4-({4-甲基-5-[N-(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0648]

[0649] 将2820mg1c、2052mg2,2,2-三氟乙胺、1823.2mg六羰基钼、200.4mg三叔丁基膦四氟硼酸盐和647.5mg反式-双(乙酸根合)-双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)放置在微波管中，并悬浮在56ml THF中。然后，添加3.1ml DBU且将混合物在125℃和200瓦微波中搅拌20min。反应混合物用一些乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次且用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在Biotage SP4上进行色谱。梯度：己烷/乙酸乙酯0-100％。得到：475.2mg的标题化合物。

[0650] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99-1.17(2H),1.30–1.44(11H),2.05-2.21(1H),2.50(3H),2.54-2.73(2H),3.81-3.94(2H),3.95-4.10(2H),4.29(2H),7.18(1H),7.43(1H),8.51(1H),8.74-8.83(1H)。

[0651] 实施例72：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0652]

[0653] 与实施例1类似，由146.9mg实施例71a制备的胺和58.8mg4-氯苯甲酸获得97.8mg的标题化合物。

[0654] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.11-1.29(2H),1.31-1.45(1H),1.45-1.61(1H),2.20-2.35(1H),2.50(3H),2.63-2.84(1H),2.85-3.08(1H),3.42-3.59(1H),3.96-4.10(2H),4.29-4.47(3H),7.17(1H),7.36(2H),7.40-7.50(3H),8.52(1H),8.75-8.82(1H)。

[0655] 实施例73：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0656]

[0657] 与实施例1类似，由146.9mg实施例71a制备的胺和77.5mg4-(三氟甲氧基)苯甲酸获得105.4mg的标题化合物。

[0658] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.12-1.30(2H),1.31-1.46(1H),1.47-1.64(1H),2.20-2.36(1H),2.50(3H),2.66-2.85(1H),2.86- 3.09(1H),3.40-3.55(1H),3.96-4.10(2H),4.29-4.48(3H),7.17(1H),7.36-7.50(5H),8.52(1H),8.75-8.82(1H)。

[0659] 实施例74：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0660]

[0661] 与实施例55类似，由79mg实施例74a制备的胺和26mg4-氯苯甲酰氯获得30mg的标题化合物。

[0662] 1NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ[ppm]＝1.31(2H),1.50(1H),1.65(1H),2.35(1H),2.47(3H),2.63(6H),2.81(1H),3.07(1H),3.53(2H),3.71(5H),4.34(2H),4.59(1H),7.36(2H),7.43(3H),7.75(1H),8.24(1H)。

[0663] 如下制备起始材料：

[0664] 实施例74a：6-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺[0665]

[0666] 将768mg(1.58mmol)氨基甲酸叔丁酯74b溶解在4.0ml4M盐酸二噁烷溶液中，并在氮气下于室温搅拌。添加另外0.8ml4M盐酸二噁烷溶液，并且将混合物在室温搅拌。将反应溶液浓缩并产生760mg标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的反应。

[0667] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.34-1.50(2H),1.53-1.67(2H),2.21-2.30(1H),2.41(3H),2.74-2.89(2H),3.07-3.33(8H),3.62-3.71(2H),3.77-3.90(2H),3.90-4.03(2H),4.35(2H),7.39(1H),7.88(1H),8.44(1H),8.57(1H),8.62-8.79(1H),8.87-9.02(1H),11.17(1H)。

[0668] 实施例74b：4-({6-甲基-5-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0669]

[0670] 将3.00g(7.35mmol)5-溴吲唑74c和2.87g(22.04mmol)2-吗啉代乙胺溶解在134ml二噁烷中，并添加1.94g(7.35mmol)六羰基钼、167mg(1.47mmol)乙酸钯、213mg(0.74mmol)三丁基四氟硼酸鏻、2.34g(22.0mmol)碳酸钠和2滴水。将反应混合物在氮气下加热至125℃，并在该温度搅拌2.5hr。为了后处理，将悬浮液经硅藻土过滤，用二噁烷再洗涤，真空浓缩并干燥。粗产物通过柱色谱分离。得到：518mg的标题化合物。

[0671] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.93-1.16(2H),1.26-1.37(2H),1.34(9H),1.99-2.17(1H),2.32-2.43(10H),2.54-2.72(2H),3.34(1H),3.48-3.59(4H),3.86(2H),
4.26(2H),7.35(1H),7.63(1H),8.09(1H),8.32(1H)。

[0672] 实施例74c：4-[(5-溴-6-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[0673]

[0674] 将10.0g(47.4mmol)5-溴-4-甲基-1H-吲唑和21.0g(56.9mmol)4-[(甲苯磺酰氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解在726ml DMF中。向其添加21.0g(56.9mmol)四丁基碘化铵和18.5g(56.9mmol)碳酸铯，并将反应混合物在氮气下于80℃加热1.5hr。为了后处理，将其用水和乙酸乙酯处理，将有机相分离并且水相用乙酸乙酯萃取几次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。在通过柱色谱纯化之后，其以5g产量得到标题化合物。

[0675] 1H-NMR(600MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.16-1.30(2H),1.45(9H),1.54(2H),2.22-2.33(1H),2.51(3H),2.67(2H),4.03-4.17(2H),4.27- 4.32(2H),7.60(1H),7.81(1H),
7.90(1H)。

[0676] 类似地制备以下化合物：

[0677]

[0678] 实施例77：6-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0679]

[0680] 与实施例1类似，由79mg实施例74a制备的胺和47mg酸获得23mg的标题化合物。

[0681] 1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ[ppm]＝1.34(2H),1.52(1H),1.66 (1H),2.37(1H),2.49(3H),2.84(1H),3.10(1H),3.25(2H),3.42(2H),3.63(3H),3.75(4H),4.10(2H),4.36(2H),4.62(1H),7.43(1H),7.56(2H),7.89(3H),8.28(1H)。

[0682] 类似地制备以下化合物：

[0683]

[0684]

[0685] 实施例84：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0686]

[0687] 与实施例1类似，由75mg实施例84a制备的胺和29mg4-氯苯甲酸获得38mg的标题化合物。

[0688] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.14(2H),0.42(2H),0.97(1H),1.21(2H),1.36(1H),1.52(1H),2.27(1H),2.50(3H),2.72(1H),2.97(1H),3.23(2H),3.36(2H),3.48(3H),4.31(2H),4.40(1H),7.14(1H),7.36(3H),7.46(2H),8.12(1H),8.47(1H)。

[0689] 如下制备起始材料：

[0690] 实施例84a：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0691]

[0692] 向781mg84b添加3.7ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。将混合物在约30℃搅拌30min。将反应混合物浓缩，溶解在一些甲苯中，并再次浓缩。得到：751mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0693] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.14(2H),0.42(2H),0.97(1H),1.43(2H),1.58(2H),2.26(1H),2.50(3H),2.65(1H),2.78(2H),3.18(2H),3.22(2H),3.36(2H),3.49(2H),4.33(2H),7.16(2H),7.38(1H),8.11(1H),8.53(1H),8.80(1H),9.06(1H)。

[0694] 实施例84b：4-[(5-{N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]氨基甲酰基}-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0695]

[0696] 与1b方式B类似，使500mg1d与203mg胺反应。得到：781mg的标题化合物。

[0697] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.98-1.13(2H),1.34(11H),2.05-2.27(2H),2.33-2.41(5H),2.51(3H),2.56-2.73(2H),3.25-3.37(2H),3.51-3.57(4H),3.81-3.93(2H),4.28(2H),7.14(1H),7.36-7.41(1H),7.95-8.02(1H),8.46(1H)。

[0698] 类似地制备以下化合物：

[0699]

[0700]

[0701]

[0702] 实施例90：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0703]

[0704] 与实施例1类似，由75mg实施例90a制备的胺和27mg4-氯苯甲酸获得40mg的标题化合物。

[0705] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20(2H),1.36(1H),1.53(1H),2.27(1H),2.49(3H),2.72(1H),2.97(1H),3.40(2H),3.49(1H),3.69(2H),4.07(2H),4.31(2H),4.40(1H),7.15(1H),7.37(3H),7.46(2H),8.19(1H),8.48(1H)。

[0706] 如下制备起始材料：

[0707] 实施例90a：4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0708]

[0709] 向610mg90b添加3.0ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。将混合物在约30℃搅拌30min。将反应混合物浓缩，溶解在一些甲苯中，并再次浓缩。得到：619mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0710] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42(2H),1.59(2H),2.26(1H),2.50(3H),2.64(1H),2.79(2H),3.20(2H),3.40(2H),3.70(2H),4.07(2H),4.33(2H),5.67(1H),7.16(1H),7.39(1H),8.18(1H),8.53(1H),8.69(1H),8.94(1H)。

[0711] 实施例90b：4-[(4-甲基-5-{N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0712]

[0713] 与1b方式B类似，使500mg1d与240mg胺反应。得到：670mg的标题化合物。

[0714] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07(2H),1.34(9H),1.37(2H),2.14(1H),2.49(3H),2.63(2H),3.40(2H),3.70(2H),3.88(2H),4.06(2H),4.29(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.16(1H),8.47(1H)。

[0715] 类似地制备以下化合物：

[0716]

[0717]

[0718] 实施例96：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0719]

[0720] 与实施例1类似，由75mg实施例96a制备的胺和30mg4-氯苯甲酸获得36mg的标题化合物。

[0721] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07(6H),1.22(2H),1.39(1H),1.51(1H),2.26(1H),2.50(3H),2.75(1H),2.97(1H),3.33(2H),3.45(3H),3.55(1H),4.31(2H),4.39(1H),7.14(1H),7.36(3H),7.47(2H),8.05(1H),8.46(1H)。

[0722] 如下制备起始材料：

[0723] 实施例96a：N-(2-异丙氧基乙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺[0724]

[0725] 向650mg96b添加3.2ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。将混合物在约30℃搅拌30min。将反应混合物浓缩，溶解在一些甲苯中，并再次浓缩。得到：529mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0726] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.06(3H),1.07(3H),1.42(2H),1.57(2H),2.25(1H),2.50(3H),2.65(1H),2.78(2H),3.19(2H),3.32(2H),3.45(2H),3.55(1H),4.32(1H),6.61(1H),7.15(1H),7.38(1H),8.11(1H),8.53(1H),8.78(1H),9.04(1H)。

[0727] 实施例96b：4-({5-[N-(2-异丙氧基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0728]

[0729] 与1b方式B类似，使500mg1d与138mg胺反应。得到：650mg的标题化合物。

[0730] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07(8H),1.34(9H),1.38(2H),2.13(1H),2.50(3H),2.63(2H),3.33(2H),3.46(2H),3.55(1H),3.87(2H),4.28(2H),7.14(1H),7.38(1H),8.05(1H),8.46(1H)。

[0731] 类似地制备以下化合物：

[0732]

[0733]

[0734] 实施例102：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)丙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0735]

[0736] 与实施例1类似，由100mg实施例102a制备的胺和37mg4-氯苯甲酸获得41mg的标题化合物。

[0737] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.16(2H),0.43(2H),0.97(1H),1.10(3H),1.23(2H),1.40(1H),1.55(1H),2.29(1H),2.53(3H),2.75(1H),2.99(1H),3.23(2H),3.20(2H),3.51(1H),3.59(1H),4.34(2H),4.43(1H),7.17(1H),7.39(3H),7.49(2H),8.09(1H),
8.49(1H)。

[0738] 如下制备起始材料：

[0739] 实施例102a：(+/-)-N-[2-(环丙基甲氧基)丙基]-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0740]

[0741] 向632mg102b添加2.9ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。将混合物在约30℃搅拌30min。将反应混合物浓缩，溶解在一些甲苯中，并再次浓缩。得到：561mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0742] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.13(2H),0.40(2H),0.94(1H),1.07(3H),1.44(2H),1.57(2H),2.26(1H),2.50(3H),2.77(2H),3.20(6H),3.57(1H),4.33(2H),6.33(1H),7.16(1H),7.39(1H),8.11(1H),8.53(1H),8.79(1H),9.06(1H)。

[0743] 实施例102b：(+/-)-4-[(5-{N-[2-(环丙基甲氧基)丙基]氨基甲酰基}-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0744]

[0745] 与1b方式B类似，使500mg1d与222mg胺反应。得到：631mg的标题化合物。

[0746] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.13(2H),0.40(2H),0-94(1H),1.07(3H),1.14(2H),1.34(9H),1.38(2H),2.13(1H),2.50(3H),3.24(6H),3.57(1H),3.87(2H),4.28(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.09(1H),8.46(1H)。

[0747] 类似地制备以下化合物：

[0748]

[0749]

[0750] 实施例107：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0751]

[0752] 与实施例1类似，由75mg实施例107a制备的胺和28mg4-氯苯甲酸获得26mg的标题化合物。

[0753] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20(2H),1.36(1H),1.52(1H),2.27(1H),2.49(3H),2.72(1H),2.97(1H),3.51(3H),4.17(2H),4.33(3H),7.15(1H),7.41(5H),8.37(1H),8.49(1H)。

[0754] 如下制备起始材料：

[0755] 实施例107a：4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0756]

[0757] 向648mg107b添加3.0ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。将混合物在约30℃搅拌30min。将反应混合物浓缩，溶解在一些甲苯中，并再次浓缩。得到：766mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0758] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.43(2H),1.57(2H),2.24(1H),2.50(3H),2.78(2H),3.19(2H),3.50(1H),4.17(2H),4.33(2H),6.49(1H),7.17(2H),7.40(1H),8.39(1H),8.55(1H),8.70(1H),8.98(1H)。

[0759] 实施例107b：4-[(4-甲基-5-{N-[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基甲酰基}-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0760]

[0761] 与1b方式B类似，将500mg1d与293mg胺反应。得到：748mg的标题化合物。

[0762] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07(2H),1.34(9H),1.37(2H),2.12(1H),2.50(3H),2.63(1H),3.52(2H),3.87(2H),4.17(2H),4.29(2H),7.16(2H),7.41(1H),8.37(1H),8.48(1H)。

[0763] 类似地制备以下化合物：

[0764]

[0765] 实施例111：N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0766]

[0767] 与实施例1类似，由75mg实施例111a制备的胺和28mg4-氯苯甲酸获得8mg的标题化合物。

[0768] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.12(9H),1.21(2H),1.36(1H),1.53(1H),2.27(1H),2.50(3H),2.72(1H),2.97(1H),3.29(2H),3.43(3H),4.31(2H),4.40(1H),7.14(1H),7.36(3H),7.46(2H),8.04(1H),8.46(1H)。

[0769] 如下制备起始材料：

[0770] 实施例111a：N-(2-叔丁氧基乙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0771]

[0772] 向743mg111b添加3.5ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。将混合物在约30℃搅拌30min。将反应混合物浓缩，溶解在一些甲苯中，并再次浓缩。得到：677mg的标题化合物，其在与N-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺的混合物中，在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0773] 实施例111b：4-({5-[N-(2-叔丁氧基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0774]

[0775] 与1b方式B类似，使500mg1d与206mg胺反应。得到：743mg的标题化合物。

[0776] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.06(2H),1.11(9H),1.34(9H),1.39(2H),2.13(1H),2.50(3H),2.65(2H),3.27(2H),3.40(2H),3.87(2H),4.28(2H),7.14(1H),7.38(1H),8.05(1H),8.46(1H)。

[0777] 类似地制备以下化合物：

[0778]

[0779]

[0780] 实施例115：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-[2H3]甲氧基[2H4]乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0781]

[0782] 与实施例1类似，由54mg实施例115a制备的胺和22mg4-氯苯甲酸获得1mg的标题化合物。

[0783] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20(2H),1.40(1H),1.51(1H),2.27(1H),2.49(3H),2.75(1H),2.96(1H),3.50(1H),4.31(2H),4.40(1H),7.15(1H),7.36(3H),7.47(2H),8.07(1H),8.46(1H)。

[0784] 如下制备起始材料：

[0785] 实施例115a：4-甲基-N-(2-[2H3]甲氧基[2H4]乙基)-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0786]

[0787] 向131mg115b添加0.7ml4M盐酸二噁烷溶液以及0.5ml二噁烷。将混合物在约30℃搅拌30min。将反应混合物浓缩，溶解在一些甲苯中，并再次浓缩。得到：108mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[0788] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42(2H),1.58(2H),2.26(1H),2.49(3H),2.78(2H),3.19(2H),4.33(2H),5.55(1H),7.16(1H),7.38(1H),8.12(1H),8.53(1H),8.70(1H),8.97(1H)。

[0789] 实施例115b：4-({4-甲基-5-[N-(2-[2H3]甲氧基[2H4]乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0790]

[0791] 与1b方式B类似地，使500mg1d与110mg115c中制备的胺反应。得到：131mg的标题化合物。

[0792] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07(2H),1.34(9H),1.37(2H),2.13(1H),2.49(3H),2.62(2H),3.88(2H),4.28(2H),7.15(1H),7.38(1H),8.07(1H),8.46(1H)。

[0793] 实施例115c：2-[2H3]甲氧基[2H4]乙-1-胺

[0794]

[0795] 首先将110mg(0.51mmol)115d放置在2.2ml甲苯中。在标准气压下添加11mg钯/炭(10％)和氢气之后，将混合物在室温搅拌50min。反应混合物通过硅藻土过滤，并用甲苯再洗涤。将无色滤液以溶液形式用于随后反应中。

[0796] 实施例115d：N-(2-[2H3]甲氧基[2H4]乙基)氨基甲酸苄酯

[0797]

[0798] 将1.32g(6.6mmol)115e)溶解在23ml乙腈中。然后添加2.3g(9.9mmol)氧化银和1.64ml(3.8g,26mmol)氘化碘甲烷。将反应混合物在40℃搅拌1.5hr，在72℃搅拌7.5hr，然后在室温下搅拌过夜。添加另外的2.3g(9.9mmol)氧化银，并将混合物在72℃搅拌1.5hr。
为了后处理，将黑色固体在泵处滤除，并浓缩澄清滤液。该残留物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-10％)纯化。得到：1.13g的标题化合物。

[0799] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.97(2H),7.31(5H)。

[0800] 实施例115e：N-(2-羟基[2H4]乙基)氨基甲酸苄酯

[0801]

[0802] 首先将1.0g(15mmol)氘化氨基乙醇溶解在29ml二氯甲烷中。然后，添加2.5ml(1.8g,18mmol)三乙胺，并且将反应混合物冷却至0℃。在该温度下，立即小心滴加2.75ml(3.34g,19.6mmol)氯甲酸苄酯。在完成添加之后，将混合物在没有冰浴的情况下再搅拌1hr，并且在该过程中温热至RT。将反应混合物用一些二氯甲烷稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇0-10％和乙酸乙酯)纯化两次。得到：1.32g的标题化合物。

[0803] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.54(1H),4.97(2H),7.12(1H),7.81(5H)。

[0804] 类似地制备以下化合物：

[0805]

[0806] 实施例117：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0807]

[0808] 与实施例55类似，由500mg实施例117e)制备的化合物和287mg4-氯苯甲酰氯获得471mg的标题化合物。

[0809] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.22(1H),3.25(3H),3.32-3.46(4H),3.89(1H),4.09(1H),4.19(1H),4.37(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.12(1H),8.54(1H)。

[0810] 如下制备起始材料：

[0811] 实施例117a：3-[(5-溴-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯[0812]

[0813] 在25℃，向21.1g5-溴-4-甲基-1H-吲唑和37.6g3-[(甲苯磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯于100ml二噁烷中的溶液添加150ml的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠于四氢呋喃中的1M溶液，并将其在90℃搅拌6hr。在冷却之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水处理，将有机相分离并且将水相用100ml份的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在过滤后真空浓缩。

[0814] 由此获得的残留物通过在Flashmaster上的色谱(己烷/乙酸乙酯1:0-0:1)纯化。获得15.0g的标题化合物。

[0815] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.48(3H),3.07(1H),3.69(2H),3.87(2H),4.59(2H),7.28(1H),7.35(1H),8.53(1H)。

[0816] 实施例117b：2-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[0817]

[0818] 在25℃，向8.16g实施例117a制备的溴化物于65.4ml甲醇中的溶液添加6.5g的1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)和15g乙酸钾，并且将混合物在高压釜中于10.15巴CO和120℃下搅拌24小时。然后，将反应混合物冷却，在泵处经过硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩。由此获得的残留物通过在Flashmaster上的色谱(己烷/乙酸乙酯1:0-0:1)纯化。
获得6.97g的标题化合物。

[0819] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.73(3H),3.09(1H),3.71(2H),3.79(3H),3.87(2H),4.62(2H),7.42(1H),7.63(1H),8.74(1H)。

[0820] 实施例117c：2-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-羧酸

[0821]

[0822] 与实施例1d类似，由15.1g实施例117b制备的酯获得5.2g的标题化合物。

[0823] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.73(3H),3.09(1H),3.71(2H),3.87(2H),4.61(2H),7.39(1H),7.64(1H),8.70(1H),12.57(1H)。

[0824] 实施例117d：3-({5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0825]

[0826] 与实施例1类似，由2.5g实施例117c制备的酸和0.54g2-甲氧基乙胺获得粗制产物，其通过用Biotage单元(乙酸乙酯：0-30％甲醇)纯化，产生2.69g的标题化合物。

[0827] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.49(3H),3.08(1H),3.25(3H),3.32-3.46(4H),3.70(2H),3.86(2H),4.60(2H),7.15(1H),7.38(1H),8.11(1H),8.54(1H)。

[0828] 实施例117e：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0829]

[0830] 与实施例1a类似，由2.69g实施例117d制备的酰胺获得2.59g的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[0831] 实施例118：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0832]

[0833] 与实施例55类似，由55mg实施例117e制备的化合物和43mg4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰氯获得29mg的标题化合物。

[0834] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.22(1H),3.25(3H),3.36(2H),3.42(2H),3.92(1H),4.11(1H),4.20(1H),4.39(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.69(2H),7.76(2H),8.12(1H),8.54(1H)。

[0835] 实施例119：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0836]

[0837] 与实施例55类似，由55mg实施例117e制备的化合物和40mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得27mg的标题化合物。

[0838] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.20(1H),3.24(3H),3.32-3.46(4H),3.91(1H),4.10(1H),4.20(1H),4.39(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.35-7.44(3H),7.70(2H),
8.12(1H),8.54(1H)。

[0839] 实施例120：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0840]

[0841] 与实施例55类似，由55mg实施例117e制备的化合物和41mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得17mg的标题化合物。

[0842] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.48(3H),3.23(1H),3.25(3H),3.36(2H),3.42(2H),3.94(2H),4.11(2H),4.66(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.64(2H),7.79(1H),8.12(1H),8.54(1H)。

[0843] 实施例121：2-{[1-(4-氯-2-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0844]

[0845] 与实施例55类似，由42mg实施例117e制备的化合物和26mg4-氯-2-氟苯甲酰氯获得19mg的标题化合物。

[0846] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.48(3H),3.21(1H),3.24(3H),3.33-3.46(4H),3.86-3.97(2H),4.08(2H),4.65(2H),7.15(1H),7.34(1H),7.37(1H),7.44(1H),7.52(1H),
8.12(1H),8.53(1H)。

[0847] 实施例122：2-({1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0848]

[0849] 与实施例55类似，由42mg实施例117e制备的化合物和31mg3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得15mg的标题化合物。

[0850] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.21(1H),3.25(3H),3.36(2H),3.42(2H),3.93(1H),4.12(1H),4.22(1H),4.40(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.37(1H),7.57(1H),7.64(1H),7.85(1H),8.12(1H),8.54(1H)。

[0851] 实施例123：2-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0852]

[0853] 与实施例55类似，由42mg实施例117e制备的化合物和33mg4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰氯获得6mg的标题化合物。

[0854] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.21(1H),3.25(3H),3.31-3.46(4H),3.92(1H),4.11(1H),4.22(1H),4.41(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.37(1H),7.79(1H),7.86(1H),7.94(1H),8.12(1H),8.53(1H)。

[0855] 实施例124：2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0856]

[0857] 与实施例1类似，由163mg实施例117e制备的化合物和78mg4-环丙基苯甲酸获得76mg的标题化合物。

[0858] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.71(2H),0.99(2H),1.95(1H),2.52(3H),3.24(1H),3.34-3.41(5H),3.45(2H),3.90(1H),4.09(1H),4.20(1H),4.38(1H),4.68(2H),7.12(2H),7.18(1H),7.41(1H),7.48(2H),8.12(1H),8.57(1H)。

[0859] 实施例125：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0860]

[0861] 与实施例1类似，由1.20g实施例117e制备的化合物和850mg4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸获得478mg的标题化合物。

[0862] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.52(3H),3.25(1H),3.27(3H),3.39(2H),3.45(2H),3.94(1H),4.12(1H),4.24(1H),4.42(1H),4.70(2H),7.14(2H),7.18(1H),7.22(2H),7.41(1H),7.69(2H),7.77(2H),8.12(1H),8.57(1H)。

[0863] 实施例126：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0864]

[0865] 与实施例55类似，由43mg实施例126a制备的化合物和20mg4-氯苯甲酰氯获得38mg的标题化合物。

[0866] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.10-2.27(3H),2.49(3H),2.57(2H),2.72(2H),2.91(2H),3.17-3.36(2H),3.89(1H),4.08(1H),4.19(1H),4.36(1H),4.67(2H),7.14(1H),
7.38(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.05(1H),8.54(1H)。

[0867] 实施例126a：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0868]

[0869] 与实施例1a类似，由50mg实施例126b制备的化合物获得43mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[0870] 实施例126b：3-[(5-{N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0871]

[0872] 与实施例1b类似，由70mg实施例117a制备的化合物和83mg2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺获得71mg的标题化合物。

[0873] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：1.32(9H),2.10-2.28(2H),2.50(3H),2.57(2H),2.66-2.77(2H),2.84-2.98(2H),3.08(1H),3.23-3.36(2H),3.69(2H),3.86(2H),4.60(2H),7.14(1H),7.39(1H),8.05(1H),8.55(1H)。

[0874] 实施例127：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0875]

[0876] 与实施例55类似，由130mg实施例127b制备的化合物和61mg4-氯苯甲酰氯获得143mg的标题化合物。

[0877] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.51(3H),3.13-3.29(3H),3.50(2H),3.90(1H),4.09(1H),4.19(1H),4.37(1H),4.67(2H),7.19(1H),7.40(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.38(1H),8.57(1H)。

[0878] 如下制备起始材料：

[0879] 实施例127a：3-{[4-甲基-5-(N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}氨基甲酰基)吲唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0880]

[0881] 与实施例1类似，由500mg实施例117c制备的化合物获得674mg的标题化合物。

[0882] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.52(3H),3.08(1H),3.17(2H),3.50(2H),3.69(2H),3.86(2H),4.61(2H),7.19(1H),7.41(1H),8.38(1H),8.57(1H)。

[0883] 实施例127b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0884]

[0885] 与实施例1a类似，由150mg实施例127a制备的化合物获得130mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[0886] 实施例128：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0887]

[0888] 与实施例55类似，由50mg实施例128b制备的化合物和24mg4-氯苯甲酰氯获得30mg的标题化合物。

[0889] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34-2.45(6H),2.51(3H),3.22(1H),3.33(2H),3.54(4H),3.89(1H),4.08(1H),4.19(1H),4.36(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.48(2H),7.59(2H),7.99(1H),8.54(1H)。

[0890] 如下制备起始材料：

[0891] 实施例128a：3-({4-甲基-5-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0892]

[0893] 与实施例1b类似，由200mg实施例117a制备的化合物和205mg2-吗啉代乙胺获得59mg的标题化合物。

[0894] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.34-2.44(6H),2.52(3H),3.08(1H),3.33(2H),3.54(4H),3.69(2H),3.86(2H),4.61(2H),7.15(1H),7.39(1H),7.98(1H),8.55(1H)。

[0895] 实施例128b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0896]

[0897] 与实施例1a类似，由59mg实施例128a制备的化合物获得63mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[0898] 实施例129：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0899]

[0900] 与实施例55类似，由128mg实施例129b制备的化合物和68mg4-氯苯甲酰氯获得127mg的标题化合物。

[0901] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.50(3H),3.22(1H),3.90(1H),3.96-4.13(3H),4.19(1H),4.37(1H),4.68(2H),7.18(1H),7.42(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.59(1H),8.79(1H)。

[0902] 如下制备起始材料：

[0903] 实施例129a：3-({4-甲基-5-[N-(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0904]

[0905] 与实施例1类似，由1.0g实施例117c制备的化合物和287mg2,2,2-三氟乙胺获得1.02g的标题化合物。

[0906] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.51(3H),3.09(1H),3.70(2H),3.86(2H),4.03(2H),4.62(2H),7.17(1H),7.43(1H),8.60(1H),8.79(1H)。

[0907] 实施例129b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0908]

[0909] 与实施例1a类似，由1.0g实施例129a制备的化合物获得852mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[0910] 实施例130：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0911]

[0912] 与实施例55类似，由128mg实施例129b制备的化合物和87mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得113mg的标题化合物。

[0913] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.50(3H),3.23(1H),3.92(1H),3.96-4.14(3H),4.20(1H),4.39(1H),4.68(2H),7.18(1H),7.36-7.46(3H),7.70(2H),8.59(1H),8.79(1H)。

[0914] 实施例131：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0915]

[0916] 与实施例55类似，由128mg实施例129b制备的化合物和88mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得128mg的标题化合物。

[0917] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.23(1H),3.89-4.16(6H),4.67(2H),7.17(1H),7.42(1H),7.60-7.67(2H),7.79(1H),8.58(1H),8.80(1H)。

[0918] 实施例132：4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0919]

[0920] 与实施例1类似，由128mg实施例129b制备的化合物和96mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得121mg的标题化合物。

[0921] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.50(3H),3.24(1H),3.94(1H), 3.98-4.08(2H),4.12(1H),4.20(1H),4.39(1H),4.69(2H),7.18(1H),7.42(1H),7.76(2H),7.95(2H),8.59(1H),8.80(1H)。

[0922] 实施例133：4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0923]

[0924] 与实施例55类似，由130mg实施例127b制备的化合物和78mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得178mg的标题化合物。

[0925] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.51(3H),3.13-3.28(3H),3.51(2H),3.91(1H),4.10(1H),4.20(1H),4.39(1H),4.67(2H),7.19(1H),7.40(3H),7.70(2H),8.38(1H),8.57(1H)。

[0926] 实施例134：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0927]

[0928] 与实施例55类似，由130mg实施例127b制备的化合物和79mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得128mg的标题化合物。

[0929] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.51(3H),3.12-3.25(3H),3.50(2H),3.89-3.98(2H),4.06-4.16(2H),4.67(2H),7.19(1H),7.40(1H),7.64(2H),7.79(1H),8.39(1H),8.56(1H)。

[0930] 实施例135：4-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0931]

[0932] 与实施例1类似，由130mg实施例127b制备的化合物和87mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得84mg的标题化合物。

[0933] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.51(3H),3.18(2H),3.23(1H),3.51(2H),3.94(1H),4.12(1H),4.20(1H),4.39(1H),4.68(2H),7.19(1H),7.41(1H),7.76(2H),7.95(2H),8.39(1H),8.56(1H)。

[0934] 实施例136：N-[2-(环丙氧基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0935]

[0936] 与实施例55类似，由161mg实施例136b制备的化合物和109mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得172mg的标题化合物。

[0937] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.36-0.48(4H),2.48(3H),3.22(1H),3.27(1H),3.35(2H),3.53(2H),3.91(1H),4.10(1H),4.20(1H),4.39(1H),4.67(2H),7.14(1H),7.35-
7.44(3H),7.71(2H),8.11(1H),8.54(1H)。

[0938] 如下制备起始材料：

[0939] 实施例136a：3-[(5-{N-[2-(环丙氧基)乙基]氨基甲酰基}-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0940]

[0941] 与实施例1类似，由150mg实施例118c制备的化合物和140mg2-环丙氧基乙基四氟乙酸铵(可根据实施例154a)和154b)，由环丙醇和溴乙酰胺起始，然后与实施例1a)类似地用三氟乙酸裂解Boc而制备)，获得189mg的标题化合物。

[0942] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.36-0.48(4H),1.33(9H),2.49(3H),3.08(1H),3.25-3.39(3H),3.53(2H),3.70(2H),3.87(2H),4.61(2H), 7.14(1H),7.38(1H),8.10(1H),8.54(1H)。

[0943] 实施例136b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(2-环丙氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0944]

[0945] 与实施例1a类似，由189mg实施例136a制备的化合物获得161mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[0946] 实施例137：N-[2-(环丁氧基)乙基]-4-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0947]

[0948] 与实施例55类似，由254mg实施例137b制备的化合物和166mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得207mg的标题化合物。

[0949] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.42(1H),1.59(1H),1.80(2H),2.11(2H),2.50(3H),3.17-3.28(1H),3.31-3.41(4H),3.85-3.95(2H),4.10(1H),4.20(1H),4.39(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.35-7.44(3H),7.71(2H),8.11(1H),8.54(1H)。

[0950] 如下制备起始材料：

[0951] 实施例137a：3-[(5-{N-[2-(环丁氧基)乙基]氨基甲酰基}-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0952]

[0953] 与实施例1类似，由220mg实施例117c制备的化合物和143mg2-(环丁氧基)乙基四氟乙酸铵(可根据实施例154a)和154b)，由环丁醇和溴乙酰胺起始，然后与实施例1a)类似地用三氟乙酸裂解Boc而制备)，获得297mg的标题化合物。

[0954] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.33(9H),1.35-1.49(1H),1.59(1H),1.80(2H),2.11(2H),2.50(3H),3.08(1H),3.30-3.41(4H),3.69(2H),3.82-3.95(3H),4.61(2H),7.15(1H),7.38(1H),8.10(1H),8.54(1H)。

[0955] 实施例137b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(2-环丁氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0956]

[0957] 与实施例1a类似，由297mg实施例137a制备的化合物获得254mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[0958] 实施例138：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基丙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0959]

[0960] 与实施例55类似，由237mg实施例138b制备的化合物和129mg4-氯苯甲酰氯获得166mg的标题化合物。

[0961] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.07(3H),2.49(3H),3.14-3.28(3H),3.43(1H),3.89(1H),4.08(1H),4.19(1H),4.36(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.11(1H),8.54(1H)。

[0962] 如下制备起始材料：

[0963] 实施例138a：(+/-)-3-({5-[N-(2-甲氧基丙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0964]

[0965] 与实施例1类似，由323mg实施例117c制备的化合物和117mg2-甲氧基丙胺获得331mg的标题化合物。

[0966] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.08(3H),1.33(9H),2.50(3H),3.09(1H),3.16-3.31(2H),3.44(1H),3.69(2H),3.85(2H),4.61(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.08(1H),8.54(1H)。

[0967] 实施例138b：(+/-)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(2-甲氧基丙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0968]

[0969] 与实施例1a类似，由280mg实施例138a制备的化合物获得247mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[0970] 实施例139：(R或S)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基丙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0971]

[0972] 由158mg实施例138制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法A)进行外消旋物分离，从而获得52mg的标题化合物连同48mg的较慢洗脱的对映异构体(实施例140)。

[0973] 分析型手性HPLC：14.5min。

[0974] 实施例140：(S或R)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基丙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0975]

[0976] 由158mg实施例138制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法A)进行外消旋物分离，从而获得48mg的标题化合物连同52mg的较快洗脱的对映异构体(实施例139)。

[0977] 分析型手性HPLC：17.1min。

[0978] 实施例141：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0979]

[0980] 与实施例55类似，由269mg实施例141b制备的化合物和136mg4-氯苯甲酰氯获得177mg的标题化合物。

[0981] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.13-3.28(4H),3.38-3.66(4H),3.67-3.77(2H),3.89(1H),4.08(1H),4.19(1H),4.37(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.17(1H),8.55(1H)。

[0982] 如下制备起始材料：

[0983] 实施例141a：(+/-)-3-({5-[N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0984]

[0985] 与实施例1类似，由323mg实施例117c制备的化合物和110mg1,4-二噁烷-2-基甲胺获得364mg的标题化合物。

[0986] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.33(9H),2.50(3H),3.09(1H), 3.16-3.29(3H),3.40-3.77(8H),3.86(2H),4.61(2H),7.16(1H),7.39(1H),8.14(1H),8.55(1H)。

[0987] 实施例141b：(+/-)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[0988]

[0989] 与实施例1a类似，由314mg实施例141a制备的化合物获得274mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[0990] 实施例142：(R或S)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0991]

[0992] 由172mg实施例141制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法B)进行外消旋物分离，从而获得60mg的标题化合物连同60mg的较慢洗脱的对映异构体(实施例143)。

[0993] 分析型手性HPLC：5.84min。

[0994] 实施例143：(S或R)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0995]

[0996] 由172mg实施例141制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法B)进行外消旋物分离，从而获得60mg的标题化合物连同60mg的较快洗脱的对映异构体(实施例142)。

[0997] 分析型手性HPLC：6.28min。

[0998] 实施例144：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[0999]

[1000] 与实施例55类似，由255mg实施例144b制备的化合物和130mg4-氯苯甲酰氯获得144mg的标题化合物。

[1001] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.10-1.23(1H),1.35-1.47(3H),1.61(1H),1.71-1.81(1H),2.48(3H),3.15-3.27(4H),3.37(1H),3.80-3.93(2H),4.08(1H),4.19(1H),4.36(1H),4.66(2H),7.14(1H),7.37(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.09(1H),8.54(1H)。

[1002] 如下制备起始材料：

[1003] 实施例144a：(+/-)-3-({4-甲基-5-[N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1004]

[1005] 与实施例1类似，由323mg实施例117c制备的化合物和141mg3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲胺盐酸盐获得342mg的标题化合物。

[1006] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14-1.21(1H),1.33(9H),1.37-1.49(3H),1.61(1H),1.71-1.80(1H),2.49(3H),3.09(1H),3.21(2H),3.27-3.43(2H),3.69(2H),3.81-3.91(3H),4.61(2H),7.15(1H),7.38(1H),8.06(1H),8.53(1H)。

[1007] 实施例144b：(+/-)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1008]

[1009] 与实施例1a类似，由298mg实施例144a制备的化合物获得261mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[1010] 实施例145：(R或S)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1011]

[1012] 由140mg实施例144制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法C)进行外消旋物分离，从而获得43mg的标题化合物连同35mg的较慢洗脱的对映异构体(实施例146)。

[1013] 分析型手性HPLC：4.38min。

[1014] 实施例146：(S或R)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1015]

[1016] 由140mg实施例144制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法C)进行外消旋物分离，从而获得35mg的标题化合物连同43mg的较快洗脱的对映异构体(实施例145)。

[1017] 分析型手性HPLC：4.88min。

[1018] 实施例147：(+/-)-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基丙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1019]

[1020] 与实施例1类似，由42mg实施例138b制备的化合物和28mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸，获得在HPLC纯化之后仍被污染的材料，其通过另外的制备型厚层色谱(以9:1的比使用乙酸乙酯/甲醇作为流动相)进一步纯化。以该方式得到：15mg的标题化合物。

[1021] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.22(3H),2.64(3H),3.28(1H),3.36(3H),3.40(1H),3.57(1H),3.76(1H),3.97-4.46(4H),4.66(2H),6.14(1H),6.93(2H),6.97-7.11(4H),7.32(1H),7.51(1H),7.60(2H),8.00(1H)。

[1022] 实施例148：(+/-)-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1023]

[1024] 与实施例1类似，由43mg实施例141b制备的化合物和26mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得18mg的标题化合物。

[1025] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.13-3.28(4H),3.38-3.66(4H),3.67-3.77(2H),3.89(1H),4.07(1H),4.19(1H),4.37(1H),4.66(2H),6.94(2H),7.08-7.18(3H),
7.24(2H),7.38(1H),7.60(2H),8.17(1H),8.55(1H)。

[1026] 实施例149：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1027]

[1028] 与实施例55类似，由127mg实施例149b制备的化合物和65mg4-氯苯甲酰氯获得72mg的标题化合物。

[1029] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.17(2H),0.45(2H),0.99(1H),2.51-2.54(3H),3.20-3.28(3H),3.38(2H),3.51(2H),3.92(1H),4.11(1H), 4.21(1H),4.39(1H),4.69(2H),7.18(1H),7.40(1H),7.50(2H),7.62(2H),8.12(1H),8.56(1H)。

[1030] 如下制备起始材料：

[1031] 实施例149a：3-[(5-{N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]氨基甲酰基}-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1032]

[1033] 与实施例1类似，由400mg实施例117c制备的化合物和133mg2-(环丙基甲氧基)乙胺盐酸盐获得448mg的标题化合物。

[1034] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.14(2H),0.42(2H),0.97(1H),1.33(9H),2.50(3H),3.09(1H),3.24(2H),3.36(2H),3.49(2H),3.69(2H),3.86(2H),4.61(2H),7.15(1H),7.38(1H),8.08(1H),8.54(1H)。

[1035] 实施例149b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1036]

[1037] 与实施例1a类似，由448mg实施例149a制备的化合物获得390mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[1038] 实施例150：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1039]

[1040] 与实施例1类似，由102mg实施例149b制备的化合物和63mg4-(4- 氟苯氧基)苯甲酸获得48mg的标题化合物。

[1041] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝0.20(2H),0.54(2H),1.05(1H),2.65(3H),3.32(2H),3.35-3.45(1H),3.63-3.75(4H),3.99-4.50(4H),4.66(2H),6.22(1H),6.93(2H),6.97-
7.11(4H),7.34(1H),7.51(1H),7.61(2H),8.00(1H)。

[1042] 实施例151：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-甲基-2-{[1-(4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1043]

[1044] 与实施例1类似，由127mg实施例149b制备的化合物和46mg4-甲基苯甲酸获得55mg的标题化合物。

[1045] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.17(2H),0.45(2H),0.99(1H),2.33(3H),2.53(3H),3.19-3.28(3H),3.38(2H),3.51(2H),3.90(1H),4.09(1H),4.20(1H),4.38(1H),4.69(2H),7.18(1H),7.24(2H),7.41(1H),7.50(2H),8.11(1H),8.57(1H)。

[1046] 实施例152：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1047]

[1048] 与实施例55类似，由234mg实施例152b制备的化合物和115mg4-氯苯甲酰氯获得122mg的标题化合物。

[1049] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.52(3H),3.25(1H),3.54(2H),3.93(1H),4.11(1H),4.17-4.25(3H),4.40(1H),4.70(2H),7.19(1H),7.43(1H),7.50(2H),7.61(2H),8.38(1H),8.58(1H)。

[1050] 如下制备起始材料：

[1051] 实施例152a：3-[(4-甲基-5-{N-[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基甲酰基}-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1052]

[1053] 与实施例1类似，由250mg实施例117c制备的化合物和120mg2-(三氟甲氧基)乙胺盐酸盐获得272mg的标题化合物。

[1054] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.50(3H),3.08(1H),3.51(2H),3.70(2H),3.86(2H),4.17(2H),4.61(2H),7.16(1H),7.41(1H),8.36(1H),8.56(1H)。

[1055] 实施例152b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1056]

[1057] 与实施例1a类似，由272mg实施例152a制备的化合物获得240mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[1058] 实施例153：N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1059]

[1060] 与实施例55)类似，由160mg实施例153b)制备的化合物和81mg4-氯苯甲酰氯获得12mg的标题化合物。

[1061] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14(9H),2.53(3H),3.19-3.34(3H),3.43(2H),3.92(1H),4.11(1H),4.21(1H),4.39(1H),4.69(2H),7.18(1H),7.40(1H),7.50(2H),7.62(2H),8.05(1H),8.56(1H)。

[1062] 如下制备起始材料：

[1063] 实施例153a：3-({5-[N-(2-叔丁氧基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1064]

[1065] 与实施例1类似，由250mg实施例117c制备的化合物和111mg2-叔丁氧基乙胺盐酸盐获得284mg的标题化合物。

[1066] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.11(9H),1.32(9H),2.50(3H),3.08(1H),3.27(2H),3.40(2H),3.69(2H),3.86(2H),4.60(2H),7.15(1H),7.38(1H),8.04(1H),8.54(1H)。

[1067] 实施例153b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(2-叔丁氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1068]

[1069] 与实施例1a类似，由284mg实施例153a制备的化合物获得240mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[1070] 实施例154：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(环丁氧基)丙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1071]

[1072] 与实施例55类似，由222mg实施例154d制备的化合物和109mg4-氯苯甲酰氯获得135mg的标题化合物。

[1073] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.05(3H),1.39(1H),1.55(1H),1.80(2H),2.11(2H),2.50(3H),3.08-3.23(3H),3.55(1H),3.89(1H),4.03-4.13(1H),4.19(1H),4.37(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.07(1H),8.53(1H)。

[1074] 如下制备起始材料：

[1075] 实施例154a：(+/-)-2-(环丁氧基)丙胺

[1076]

[1077] 向732mg氢化钠于15ml THF中的悬浮液滴加在0.5ml THF中的2.0g环丁醇，并在25℃搅拌30分钟。然后，将反应混合物冷却至0℃，并且滴加含2.11g(+/-)2-溴丙胺的0.5ml四氢呋喃，然后在25℃搅拌18小时。将反应混合物倒在冰水上，并用75ml二氯甲烷萃取一次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在过滤后真空浓缩。由此获得的粗制产物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-50％乙酸乙酯)纯化。得到：0.79g的标题化合物。

[1078] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14(3H),1.38(1H),1.56(1H),1.83(2H),2.08(2H),3.62(1H),3.90(1H),7.07(2H)。

[1079] 实施例154b：(+/-)-N-[2-(环丁氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

[1080]

[1081] 在0℃，向6.9g氢化锂铝于250ml THF中的悬浮液小心地滴加含6.5g实施例154a制备的酰胺的81ml THF。然后，首先将混合物在0℃搅拌30分钟，随后在回流下加热5小时。在冷却之后，用20g十水合硫酸钠和20g氟化钾小心地处理该混合物，此后立即通过过滤来除去固体物质。滤液真空浓缩。由此获得残留物(5.8g)在不进一步纯化的情况下溶解于174ml二氯甲烷中，并用11.9g二碳酸二叔丁酯处理。在25℃的16小时搅拌之后，将其真空浓缩，并将由此获得的残留物通过双重柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-40％乙酸乙酯)纯化。

[1082] 得到：8.54g的标题化合物。

[1083] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.94(3H),1.28-1.42(10H),1.53(1H),1.76(2H),2.07(2H),2.76(1H),2.90(1H),3.34(1H),3.92(1H),6.72(1H)。

[1084] 实施例154c：(+/-)-3-[(5-{N-[2-(环丁氧基)丙基]氨基甲酰基}-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1085]

[1086] 与实施例1a类似，由200mg实施例154b)制备的化合物获得盐酸盐形式的2-(环丁氧基)丙胺，其在不进一步纯化的情况下同250mg实施例117c制备的化合物，与实施例1类似地，产生259mg的标题化合物。

[1087] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.05(3H),1.32(9H),1.39(1H),1.55(1H),1.80(2H),2.11(2H),2.50(3H),3.02-3.17(2H),3.22(1H),3.54(1H),3.69(2H),3.86(2H),3.99(1H),4.61(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.09(1H),8.55(1H)。

[1088] 实施例154d：(+/-)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[2-(环丁氧基)丙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1089]

[1090] 与实施例1a类似，由259mg实施例154c制备的化合物获得225mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[1091] 实施例155：(S或R)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(环丁氧基)丙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1092]

[1093] 由135mg实施例154制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法A)进行外消旋物分离，从而获得41mg的标题化合物连同21mg的较慢洗脱的对映异构体(实施例156)。

[1094] 分析型手性HPLC：10.05min。

[1095] 实施例156：(R或S)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(环丁氧基)丙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1096]

[1097] 由135mg实施例154制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法A)进行外消旋物分离，从而获得21mg的标题化合物连同41mg的较快洗脱的对映异构体(实施例155)。

[1098] 分析型手性HPLC：13.14min。

[1099] 实施例157：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1100]

[1101] 与实施例1类似，由102mg实施例149b制备的化合物和58mg4'-氟联苯-4-羧酸获得54mg的标题化合物。

[1102] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝0.20(2H),0.54(2H),1.05(1H),2.66(3H),3.32(2H),3.42(1H),3.61-3.73(4H),4.09(1H),4.28(1H),4.38(1H),4.49(1H),4.69(2H),6.22(1H),
7.10-7.18(2H),7.26(2H),7.35(1H),7.50-7.59(3H),7.70(2H),8.01(1H)。

[1103] 实施例158：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1104]

[1105] 与实施例1类似，由108mg实施例117e制备的化合物和69mg4'-氟联苯-4-羧酸获得54mg的标题化合物。

[1106] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.17-3.29(4H),3.36 (2H),3.43(2H),3.92(1H),4.11(1H),4.24(1H),4.42(1H),4.68(2H),7.15(1H),7.29(2H),7.39(1H),7.63-
7.78(6H),8.12(1H),8.56(1H)。

[1107] 实施例159：2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1108]

[1109] 与实施例1类似，由108mg实施例117e制备的化合物和74mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得28mg的标题化合物。

[1110] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.65(3H),3.31-3.46(4H),3.58(2H),3.67(2H),4.06(1H),4.24(1H),4.40(2H),4.66(2H),6.15(1H),6.89-7.13(6H),7.33(1H),7.51(1H),7.61(2H),8.00(1H)。

[1111] 实施例160：2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1112]

[1113] 与实施例1类似，由115mg实施例129b制备的化合物和74mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得47mg的标题化合物。

[1114] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.65(3H),3.39(1H),3.97-4.52(6H),4.67(2H),6.04(1H),6.89-7.12(6H),7.31(1H),7.53(1H),7.60(2H),8.03(1H)。

[1115] 实施例161：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1116]

[1117] 与实施例1类似，由115mg实施例129b制备的化合物和69mg4'-氟联苯-4-羧酸获得28mg的标题化合物。

[1118] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.65(3H),3.42(1H),4.01-4.54(6H),4.69(2H),6.02(1H),7.15(2H),7.32(1H),7.51-7.62(5H),7.69(2H),8.04(1H)。

[1119] 实施例162：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1120]

[1121] 与实施例55类似，由252mg实施例162a制备的化合物和108mg4-氯苯甲酰氯获得197mg的标题化合物。

[1122] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.22(1H),3.40(2H),3.69(2H),3.90(1H),4.03-4.13(3H),4.19(1H),4.37(1H),4.67(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.48(2H),7.59(2H),8.19(1H),8.55(1H)。

[1123] 如下制备起始材料：

[1124] 实施例162a：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1125]

[1126] 与实施例1a类似，由583mg实施例162b制备的化合物获得505mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[1127] 实施例162b：3-[(4-甲基-5-{N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1128]

[1129] 与实施例1类似，由500mg实施例117c制备的化合物和260mg2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙胺盐酸盐获得580mg的标题化合物。

[1130] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.50(3H),3.08(1H),3.40(2H),3.61-3.76(4H),3.86(2H),4.07(2H),4.61(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.18(1H),8.55(1H)。

[1131] 实施例163：4-甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1132]

[1133] 与实施例1类似，由252mg实施例162a制备的化合物和175mg4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸获得89mg的标题化合物。

[1134] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.23(1H),3.40(2H),3.69(2H),3.90(1H),4.01-4.14(3H),4.21(1H),4.40(1H),4.68(2H),7.11(2H),7.15(1H),7.20(2H),7.39(1H),7.66(2H),7.75(2H),8.19(1H),8.56(1H)。

[1135] 实施例164：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1136]

[1137] 与实施例1类似，由225mg实施例129b制备的化合物和149mg4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸获得64mg的标题化合物。

[1138] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.50(3H),3.24(1H),3.91(1H),3.95-4.15(3H),4.22(1H),4.40(1H),4.69(2H),7.11(2H),7.15-7.23(3H),7.43(1H),7.66(2H),7.75(2H),
8.60(1H),8.79(1H)。

[1139] 实施例165：2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1140]

[1141] 与实施例1类似，由225mg实施例129b制备的化合物和131mg4-(4-氯苯氧基)苯甲酸获得97mg的标题化合物。

[1142] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.50(3H),3.23(1H),3.90(1H),3.96-4.12(3H),4.20(1H),4.38(1H),4.68(2H),7.00(2H),7.09(2H),7.18(1H),7.40-7.48(3H),7.62(2H),
8.60(1H),8.79(1H)。

[1143] 实施例166：2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1144]

[1145] 与实施例1类似，由225mg实施例117e制备的化合物和140mg4-(4-氯苯氧基)苯甲酸获得99mg的标题化合物。

[1146] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.16-3.27(4H),3.36(2H),3.42(2H),3.89(1H),4.08(1H),4.19(1H),4.38(1H),4.67(2H),7.00(2H),7.09(2H),7.15(1H),7.38(1H),7.45(2H),7.62(2H),8.12(1H),8.55(1H)。

[1147] 实施例167：2-({1-[(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1148]

[1149] 与实施例1类似，由180mg实施例129b制备的化合物和82mg5-氟-1-甲基-1H-吲唑-2-羧酸获得48mg的标题化合物。

[1150] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.66(3H),2.80(3H),3.36-3.51(1H),4.01(3H),4.04-4.63(6H),4.70(2H),6.03(1H),6.68(1H),7.08(1H),7.22-7.36(3H),7.55(1H),8.05(1H)。

[1151] 实施例168：2-({1-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1152]

[1153] 与实施例1类似，由180mg实施例129b制备的化合物和87mg5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸获得15mg的标题化合物。

[1154] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.66(3H),3.43(1H),3.84(3H),4.00(3H),4.03-4.59(6H),4.70(2H),6.02(1H),6.66(1H),7.02(1H),7.27-7.35(3H),7.56(1H),8.06(1H)。

[1155] 实施例169：2-({1-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1156]

[1157] 与实施例1类似，由180mg实施例129b制备的化合物和87mg6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸获得57mg的标题化合物。

[1158] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.66(3H),3.43(1H),3.89(3H),3.99(3H),4.05-4.60(6H),4.70(2H),6.01(1H),6.69(1H),6.77(1H),6.81(1H),7.32(1H),7.48(1H),7.56(1H),8.05(1H)。

[1159] 实施例170：2-({1-[(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1160]

[1161] 与实施例1类似，由180mg实施例117e制备的化合物和87mg5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸获得95mg的标题化合物。

[1162] vNMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.65(3H),3.35-3.51(4H),3.58(2H),3.67(2H),4.01(3H),4.02-4.62(4H),4.69(2H),6.15(1H),6.68(1H),7.08(1H),7.21-7.38(3H),7.53(1H),8.02(1H)。

[1163] 实施例171：2-({1-[(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1164]

[1165] 与实施例1类似，由180mg实施例117e制备的化合物和95mg5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸获得90mg的标题化合物。

[1166] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.66(3H),3.37-3.49(4H),3.58(2H), 3.67(2H),4.00(3H),4.08(1H),4.37(2H),4.56(1H),4.70(2H),6.15(1H),6.66(1H),7.27-7.38(3H),
7.53(1H),7.58(1H),8.02(1H)。

[1167] 实施例172：N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1168]

[1169] 与实施例1类似，由180mg实施例117e制备的化合物和93mg5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸获得86mg的标题化合物。

[1170] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.65(3H),3.36-3.50(4H),3.58(2H),3.67(2H),3.84(3H),4.00(3H),4.07(1H),4.35(2H),4.55(1H),4.69(2H),6.15(1H),6.66(1H),6.97-7.06(2H),7.28(1H),7.34(1H),7.53(1H),8.02(1H)。

[1171] 实施例173：N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1172]

[1173] 与实施例1类似，由180mg实施例117e制备的化合物和93mg6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸获得97mg的标题化合物。

[1174] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.66(3H),3.37-3.47(4H),3.58(2H),3.67(2H),3.89(3H),3.99(3H),4.02-4.60(4H),4.69(2H),6.15(1H),6.69(1H),6.77(1H),6.81(1H),7.34(1H),7.48(1H),7.53(1H),8.02(1H)。

[1175] 实施例174：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1176]

[1177] 与实施例1类似，由135mg实施例117e制备的化合物和96mg4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酸获得66mg的标题化合物。

[1178] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.50(3H),3.18-3.27(4H),3.36(2H),3.42(2H),3.91(1H),4.10(1H),4.24(1H),4.42(1H),4.68(2H),7.15(1H),7.24(2H),7.28(1H),7.39(1H),7.67(2H),8.12(1H),8.24(1H),8.56(2H)。

[1179] 实施例175：N-(2-甲氧基乙基)-2-{[1-(7-甲氧基-2-萘酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1180]

[1181] 与实施例1类似，由135mg实施例117e制备的化合物和69mg7-甲氧基萘-2-羧酸获得72mg的标题化合物。

[1182] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.50(3H),3.21-3.28(4H),3.36(2H),3.42(2H),3.85(3H),3.93-3.99(1H),4.14(1H),4.26(1H),4.47(1H),4.69(2H),7.15(1H),7.22(1H),
7.38(1H),7.43(1H),7.50(1H),7.81-7.88(2H),8.05(1H),8.12(1H),8.56(1H)。

[1183] 实施例176：N-(2-甲氧基乙基)-2-{[1-(6-甲氧基-2-萘酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1184]

[1185] 与实施例1类似，由135mg实施例117e制备的化合物和69mg6-甲氧基萘-2-羧酸获得72mg的标题化合物。

[1186] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.49(3H),3.21-3.28(4H),3.33-3.39(2H),3.42(2H),3.86(3H),3.91-3.98(1H),4.13(1H),4.27(1H),4.48(1H),4.69(2H),7.15(1H),7.19(1H),7.34(1H),7.38(1H),7.63(1H),7.82(1H),7.92(1H),8.08-8.14(2H),8.56(1H)。

[1187] 实施例177：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1188]

[1189] 与实施例1类似，由170mg实施例129b制备的化合物和113mg4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酸获得68mg的标题化合物。

[1190] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.35(3H),3.21(1H),3.89(1H),3.96-4.13(3H),4.21(1H),4.40(1H),4.68(2H),7.24(2H),7.28(1H),7.40(1H),7.66(2H),7.72(1H),8.24(1H),8.48(1H),8.56(1H),8.89(1H)。

[1191] 实施例178：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1192]

[1193] 与实施例55类似，由210mg实施例178e制备的化合物和119mg4-氯苯甲酰氯获得154mg的标题化合物。

[1194] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.19(1H),3.24(3H),3.34(2H),3.42(2H),3.87(1H),4.07(1H),4.16(1H),4.34(1H),4.65(2H),7.35(1H),7.48(2H),7.59(2H),7.63(1H),8.21(1H),8.41(1H)。

[1195] 如下制备起始材料：

[1196] 实施例178a：3-[(5-溴-6-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯[1197]

[1198] 在25℃，向6.18g5-溴-6-甲基-1H-吲唑和15g3-[(甲苯磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯于200ml DMF中的溶液添加9.54g碳酸铯和10.8g四丁基碘化铵，然后将其在回流下加热1.5hr。在冷却之后，将反应混合物用1:1己烷/乙醚以及水处理，将各相分离，并且将水相用250ml份1:1己烷/乙醚萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在过滤后真空浓缩。

[1199] 将由此获得的残留物通过双重柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-20％乙酸乙酯)纯化。获得2.88g的标题化合物。

[1200] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.37(3H),3.05(1H),3.67(2H),3.85(2H),4.59(2H),7.56(1H),7.97(1H),8.33(1H)。

[1201] 实施例178b：2-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1202]

[1203] 向730mg实施例178a制备的溴化物于17.5ml四氢呋喃中的溶液添加0.23ml甲醇、145mg反式-双(乙酸根合)-双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)、877mg DBU和760mg六羰基钼。然后，将该反应混合物在微波(120瓦)中于125℃加热20分钟。以相同方式进行另外七个制备，并且全部一起后处理。为此，将它们真空浓缩，并且将残留物溶解在水和乙酸乙酯中。在相分离之后，将水相用75ml份乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并且在过滤后真空浓缩。将由此获得的残留物通过双重柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-30％乙酸乙酯)纯化。得到：4.0g的标题化合物。

[1204] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.52(3H),3.07(1H),3.69(2H),3.86(2H),3.78(3H),4.62(2H),7.43(1H),8.33(1H),8.53(1H)。

[1205] 实施例178c：2-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2H-吲唑-5-羧酸

[1206]

[1207] 与实施例1d类似，由4.0g实施例178b制备的酯获得3.2g的标题化合物。

[1208] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.53(3H),3.07(1H),3.69(2H),3.86(2H),4.61(2H),7.39(1H),8.31(1H),8.50(1H),12.48(1H)。

[1209] 实施例178d：3-({5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1210]

[1211] 与实施例1类似，由500mg实施例178c制备的酸和109mg2-甲氧基乙胺获得603mg的标题化合物。

[1212] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.34(3H),3.06(1H),3.25(3H),3.32-3.45(4H),3.67(2H),3.84(2H),4.59(2H),7.35(1H),7.64(1H),8.21(1H),8.41(1H)。

[1213] 实施例178e：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1214]

[1215] 与实施例1a类似，由250mg实施例178d制备的酰胺获得275mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1216] 实施例179：2-{[1-(3,5-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1217]

[1218] 与实施例55类似，由77mg实施例178e制备的化合物和44mg3,5-二氟苯甲酰氯获得51mg的标题化合物。

[1219] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.33(3H),3.18(1H),3.24(3H),3.34(2H),3.42(2H),3.87(1H),4.03-4.11(1H),4.20(1H),4.38(1H),4.65(2H),7.20-7.28(2H),7.34(1H),7.36-7.45(2H),7.64(1H),8.22(1H),8.42(1H)。

[1220] 实施例180：N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1221]

[1222] 与实施例55类似，由43mg实施例178e制备的化合物和34mg4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰氯获得30mg的标题化合物。

[1223] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.20(1H),3.24(3H),3.34(2H),3.42(2H),3.89(1H),4.09(1H),4.17(1H),4.36(1H),4.65(2H),7.34(1H),7.63(1H),7.69(2H),7.76(2H),8.21(1H),8.41(1H)。

[1224] 实施例181：N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1225]

[1226] 与实施例55类似，由294mg实施例178e制备的化合物和214mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得221mg的标题化合物。

[1227] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.20(1H),3.25(3H),3.34(2H),3.42(2H),3.89(1H),4.08(1H),4.18(1H),4.36(1H),4.65(2H),7.35(1H),7.40(2H),7.64(1H),7.70(2H),8.21(1H),8.42(1H)。

[1228] 实施例182：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1229]

[1230] 与实施例55类似，由43mg实施例178e制备的化合物和32mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得11mg的标题化合物。

[1231] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.33(3H),3.20(1H),3.24(3H),3.35(2H),3.42(2H),3.86-3.95(2H),4.02-4.16(2H),4.65(2H),7.34(1H),7.61-7.69(3H),7.79(1H),8.21(1H),8.41(1H)。

[1232] 实施例183：2-{[1-(4-氯-2-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1233]

[1234] 与实施例55类似，由70mg实施例178e制备的化合物和44mg4-氯-2-氟苯甲酰氯，获得在HPLC纯化之后仍被污染的材料，其通过另外的制备型厚层色谱(以9:1的比使用乙酸乙酯/甲醇作为流动相)进一步纯化。这产生12mg的标题化合物。

[1235] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.19(1H),3.25(3H),3.34(2H),3.42(2H),3.84-3.93(2H),4.02-4.10(2H),4.64(2H),7.32-7.36(2H),7.46(1H),7.53(1H),7.63(1H),8.22(1H),8.41(1H)。

[1236] 实施例184：2-({1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1237]

[1238] 与实施例55类似，由70mg实施例178e制备的化合物和52mg3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得32mg的标题化合物。

[1239] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.20(1H),3.24(3H),3.30-3.38(2H),3.42(2H),3.90(1H),4.10(1H),4.19(1H),4.38(1H),4.66(2H),7.34(1H),7.57(1H),7.60-
7.67(2H),7.85(1H),8.21(1H),8.41(1H)。

[1240] 实施例185：2-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1241]

[1242] 与实施例55类似，由70mg实施例178e制备的化合物和55mg4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰氯获得30mg的标题化合物。

[1243] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.19(1H),3.24(3H),3.34(2H),3.42(2H),3.89(1H),4.10(1H),4.20(1H),4.35-4.43(1H),4.65(2H),7.33(1H),7.64(1H),7.78(1H),7.85(1H),7.93(1H),8.21(1H),8.40(1H)。

[1244] 实施例186：N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1245]

[1246] 与实施例55类似，由70mg实施例178e制备的化合物和47mg4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得31mg的标题化合物。

[1247] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.20(1H),3.24(3H),3.35(2H),3.42(2H),3.90(1H),4.06-4.21(2H),4.35(1H),4.66(2H),7.34(1H),7.63(1H),7.73-7.82(4H),8.21(1H),8.41(1H)。

[1248] 实施例187：6-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1249]

[1250] 与实施例1类似，由170mg实施例187b制备的化合物和103mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得35mg的标题化合物。

[1251] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.36(3H),3.12-3.23(3H),3.49(2H),3.91(1H),4.06-4.21(2H),4.36(1H),4.66(2H),7.36(1H),7.69(1H),7.76(2H),7.95(2H),8.44(1H),
8.46(1H)。

[1252] 如下制备起始材料：

[1253] 实施例187a：3-{[6-甲基-5-(N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1254]

[1255] 与实施例1类似，由800mg实施例178c制备的酸和336mg2-[(三氟甲基)硫烷基]乙胺获得998mg的标题化合物。

[1256] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.36(3H),3.06(1H),3.13-3.21(2H),3.49(2H),3.67(2H),3.84(2H),4.59(2H),7.37(1H),7.70(1H),8.44(1H),8.47(1H)。

[1257] 实施例187b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-6-甲基-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1258]

[1259] 与实施例1a)类似，由395mg实施例187a)制备的酰胺获得402mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1260] 实施例188：6-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1261]

[1262] 与实施例1类似，由136mg实施例188b制备的化合物和93mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得25mg的标题化合物。

[1263] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.20(1H),3.91(1H),3.95-4.21(4H),4.36(1H),4.67(2H),7.38(1H),7.71(1H),7.76(2H),7.95(2H),8.45(1H),8.86(1H)。

[1264] 如下制备起始材料：

[1265] 实施例188a：3-({6-甲基-5-[N-(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1266]

[1267] 与实施例1类似，由560mg实施例178c制备的酸和160mg2,2,2- 三氟乙胺获得550mg的标题化合物。

[1268] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.34(3H),3.06(1H),3.67(2H),3.84(2H),3.93-4.10(2H),4.60(2H),7.40(1H),7.71(1H),8.46(1H),8.88(1H)。

[1269] 实施例188b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1270]

[1271] 与实施例1a类似，由550mg实施例188a制备的酰胺获得530mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1272] 实施例189：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1273]

[1274] 与实施例55类似，由170mg实施例187b制备的化合物和80mg4-氯苯甲酰氯获得45mg的标题化合物。

[1275] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.39(3H),3.17-3.27(3H),3.52(2H),3.90(1H),4.10(1H),4.19(1H),4.37(1H),4.68(2H),7.39(1H),7.50(2H),7.61(2H),7.72(1H),8.47(1H),8.49(1H)。

[1276] 实施例190：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1277]

[1278] 与实施例55类似，由136mg实施例188b制备的化合物和72mg4-氯苯甲酰氯获得60mg的标题化合物。

[1279] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.20(1H),3.87(1H),3.94-4.11(3H),4.16(1H),4.35(1H),4.66(2H),7.39(1H),7.48(2H),7.59(2H),7.71(1H),8.46(1H),8.89(1H)。

[1280] 实施例191：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1281]

[1282] 与实施例55类似，由120mg实施例191b制备的化合物和61mg4-氯苯甲酰氯获得49mg的标题化合物。

[1283] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.08-1.23(1H),1.36-1.49(3H),1.62(1H),1.72-1.80(1H),2.34(3H),3.10-3.43(5H),3.80-3.92(2H),4.07(1H),4.16(1H),4.34(1H),4.65(2H),7.34(1H),7.47(2H),7.59(2H),7.63(1H),8.16(1H),8.40(1H)。

[1284] 如下制备起始材料：

[1285] 实施例191a：(+/-)-3-({6-甲基-5-[N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1286]

[1287] 与实施例1类似，由300mg实施例178c制备的酸和105mg3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲胺获得140mg的标题化合物。

[1288] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.07-1.24(1H),1.27-1.49(12H),1.62(1H),1.76(1H),2.33(3H),3.06(1H),3.20(2H),3.29-3.45(2H),3.67(2H),3.78-3.90(3H),4.59(2H),7.35(1H),7.63(1H),8.16(1H),8.40(1H)。

[1289] 实施例191b：(+/-)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-6-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1290]

[1291] 与实施例1a类似，由140mg实施例191a制备的酰胺获得132mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1292] 实施例192：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基丙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1293]

[1294] 与实施例55类似，由151mg实施例192b制备的化合物和82mg4-氯苯甲酰氯获得89mg的标题化合物。

[1295] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.08(3H),2.34(3H),3.13-3.32(6H),3.43(1H),3.87(1H),4.07(1H),4.16(1H),4.34(1H),4.65(2H),7.35(1H),7.48(2H),7.59(2H),7.63(1H),8.18(1H),8.41(1H)。

[1296] 如下制备起始材料：

[1297] 实施例192a：(+/-)-3-({5-[N-(2-甲氧基丙基)氨基甲酰基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1298]

[1299] 与实施例1类似，由300mg实施例178c制备的酸和77mg2-甲氧基丙-1-胺获得358mg的标题化合物。

[1300] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.08(3H),1.32(9H),2.34(3H),3.06(1H),3.13-3.31(5H),3.43(1H),3.67(2H),3.84(2H),4.59(2H),7.35(1H),7.64(1H),8.18(1H),8.40(1H)。

[1301] 实施例192b：(+/-)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-(2-甲氧基丙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1302]

[1303] 与实施例1a)类似，由358mg实施例192a)制备的酰胺获得319mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1304] 实施例193：(+/-)-N-(2-甲氧基丙基)-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1305]

[1306] 与实施例55类似，由151mg实施例192b制备的化合物和106mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得87mg的标题化合物。

[1307] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.08(3H),2.34(3H),3.13-3.31(6H),3.43(1H),3.88(1H),4.08(1H),4.17(1H),4.36(1H),4.65(2H),7.35(1H),7.40(2H),7.64(1H),7.70(2H),8.18(1H),8.41(1H)。

[1308] 实施例194：6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1309]

[1310] 与实施例55类似，由173mg实施例187b制备的化合物和105mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得87mg的标题化合物。

[1311] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.36(3H),3.11-3.24(3H),3.49(2H),3.89(1H),4.09(1H),4.17(1H),4.36(1H),4.66(2H),7.36(1H),7.40(2H),7.66-7.74(3H),8.44(1H),
8.46(1H)。

[1312] 实施例195：6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1313]

[1314] 与实施例55类似，由170mg实施例188b制备的化合物和116mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得70mg的标题化合物。

[1315] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.35(3H),3.21(1H),3.89(1H),3.95-4.13(3H),4.18(1H),4.36(1H),4.67(2H),7.40(3H),7.66-7.75(3H),8.45(1H),8.86(1H)。

[1316] 实施例196：6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1317]

[1318] 与实施例55类似，由179mg实施例196b制备的化合物和113mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得22mg的标题化合物。

[1319] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.20(1H),3.50(2H),3.89(1H),4.08(1H),4.14-4.21(3H),4.36(1H),4.66(2H),7.36(1H),7.40(2H),7.66(1H),7.70(2H),8.44(1H),8.46(1H)。

[1320] 如下制备起始材料：

[1321] 实施例196a：3-[(6-甲基-5-{N-[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基甲酰基}-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1322]

[1323] 与实施例1类似，由300mg实施例178c制备的酸和144mg2-(三氟甲氧基)乙胺盐酸盐获得417mg的标题化合物。

[1324] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),2.34(3H),3.06(1H),3.50(2H),3.68(2H),3.84(2H),4.16(2H),4.59(2H),7.37(1H),7.66(1H),8.44(1H),8.46(1H)。

[1325] 实施例196b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-6-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1326]

[1327] 与实施例1a类似，由417mg实施例196a制备的酰胺获得369mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1328] 实施例197：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1329]

[1330] 与实施例55类似，由179mg实施例196b制备的化合物和88mg4-氯苯甲酰氯获得41mg的标题化合物。

[1331] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.19(1H),3.50(2H),3.87(1H),4.07(1H),4.13-4.21(3H),4.34(1H),4.65(2H),7.36(1H),7.48(2H),7.59(2H),7.66(1H),8.44(1H),8.46(1H)。

[1332] 实施例198：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1333]

[1334] 与实施例55类似，由214mg实施例198b制备的化合物和109mg4-氯苯甲酰氯获得107mg的标题化合物。

[1335] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.14(2H),0.42(2H),0.97(1H),2.34(3H),3.12-3.26(3H),3.34(2H),3.47(2H),3.87(1H),4.07(1H),4.16(1H),4.34(1H),4.65(2H),7.35(1H),7.48(2H),7.59(2H),7.63(1H),8.21(1H),8.42(1H)。

[1336] 如下制备起始材料：

[1337] 实施例198a：3-[(5-{N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]氨基甲酰基}-6-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1338]

[1339] 与实施例1类似，由245mg实施例178c制备的酸和82mg2-(环丙基甲氧基)乙胺盐酸盐获得247mg的标题化合物。

[1340] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.14(2H),0.43(2H),0.97(1H),1.32(9H),2.35(3H),3.06(1H),3.23(2H),3.34(2H),3.48(2H),3.67(2H),3.85(2H),4.59(2H),7.35(1H),7.64(1H),8.18(1H),8.41(1H)。

[1341] 实施例198b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1342]

[1343] 与实施例1a类似，由247mg实施例198a制备的酰胺获得214mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1344] 实施例199：2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-6-甲基-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1345]

[1346] 与实施例1类似，由173mg实施例187b制备的化合物和98mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得56mg的标题化合物。

[1347] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.38(3H),3.16-3.27(3H),3.52(2H),3.90(1H),4.08(1H),4.19(1H),4.38(1H),4.68(2H),6.97(2H),7.14(2H),7.27(2H),7.39(1H),7.62(2H),7.72(1H),8.47(1H),8.49(1H)。

[1348] 实施例200：2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1349]

[1350] 与实施例1类似，由168mg实施例178e制备的化合物和80mg4-环丙基苯甲酸获得86mg的标题化合物。

[1351] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.71(2H),0.99(2H),1.95(1H),2.37(3H),3.21(1H),3.27(3H),3.37(2H),3.45(2H),3.88(1H),4.07(1H),4.17(1H),4.35(1H),4.67(2H),7.12(2H),7.38(1H),7.47(2H),7.66(1H),8.22(1H),8.44(1H)。

[1352] 实施例201：6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1353]

[1354] 与实施例1类似，由180mg实施例188b制备的化合物和95mg4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸获得71mg的标题化合物。

[1355] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.21(1H),3.88(1H),3.95-4.13(3H),4.19(1H),4.37(1H),4.67(2H),7.11(2H),7.19(2H),7.39(1H),7.65(2H),7.69-7.79(3H),
8.47(1H),8.88(1H)。

[1356] 实施例202：N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1357]

[1358] 与实施例1类似，由180mg实施例178e制备的化合物和102mg4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸获得108mg的标题化合物。

[1359] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.14-3.26(4H),3.34(2H),3.42(2H),3.88(1H),4.07(1H),4.19(1H),4.37(1H),4.66(2H),7.11(2H),7.19(2H),7.35(1H),7.61-
7.68(3H),7.75(2H),8.21(1H),8.42(1H)。

[1360] 实施例203：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1361]

[1362] 与实施例1类似，由180mg实施例188b制备的化合物和73mg4'-氟联苯-4-羧酸获得104mg的标题化合物。

[1363] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.22(1H),3.90(1H),3.95-4.14(3H),4.21(1H),4.40(1H),4.68(2H),7.28(2H),7.40(1H),7.60-7.77(7H),8.48(1H),8.89(1H)。

[1364] 实施例204：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1365]

[1366] 与实施例1类似，由180mg实施例178e制备的化合物和78mg4'-氟联苯-4-羧酸获得73mg的标题化合物。

[1367] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.34(3H),3.14-3.26(4H),3.34(2H),3.41(2H),3.89(1H),4.09(1H),4.21(1H),4.39(1H),4.66(2H),7.28(2H),7.35(1H),7.61-7.77(7H),
8.21(1H),8.43(1H)。

[1368] 实施例205：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1369]

[1370] 与实施例55类似，由85mg实施例205c制备的化合物和45mg4-氯苯甲酰氯，获得在柱色谱之后仍被污染的材料，其通过另外的制备型厚层色谱(以95:5的比使用二氯甲烷/甲醇作为流动相)进一步纯化。得到：48mg的标题化合物。

[1371] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.09-1.53(4H),2.24(1H),2.34(3H),2.71(1H),2.97(1H),3.24(3H),3.34(2H),3.38-3.54(3H),7.31-7.37(3H),7.46(2H),7.63(1H),8.21(1H),8.33(H)。

[1372] 如下制备起始材料：

[1373] 实施例205a：4-[(5-溴-6-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[1374]

[1375] 与实施例1c类似，由5.7g5-溴-6-甲基-1H-吲唑和15.0g4-[(甲苯磺酰氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯获得2.99g的标题化合物。

[1376] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.14-1.30(2H),1.44(9H),1.53(2H),2.24(1H),2.50(3H),2.66(2H),4.11(2H),4.23(2H),7.55(1H),7.77(1H),7.87(1H)。

[1377] 实施例205b：4-({5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1378]

[1379] 与实施例1b类似，由600mg实施例205a制备的溴化物和331mg2-甲氧基乙胺在用色谱四次运行和双重纯化之后获得3.56g的标题化合物。

[1380] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.96-1.15(2H),1.29-1.42(10H),2.03-2.18(1H),2.34(3H),2.51-2.73(3H),3.25(3H),3.31-3.45(4H),3.86(2H),4.26(2H),7.35(1H),7.63(1H),8.21(1H),8.32(1H)。

[1381] 实施例205c：N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1382]

[1383] 与实施例1a类似，由100mg实施例205b制备的酰胺获得85mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1384] 实施例206：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1385]

[1386] 与实施例55类似，由85mg实施例205c制备的化合物和58mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯，获得在柱色谱之后仍被污染的材料，其通过另外的制备型厚层色谱(以95:5的比使用二氯甲烷/甲醇作为流动相)进一步纯化。得到：40mg的标题化合物。

[1387] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.03-1.28(2H),1.37(1H),1.53(1H),2.23(1H),2.34(3H),2.77(1H),3.00(1H),3.26-3.49(11H),4.30(2H),4.44(1H),7.35(1H),7.54-
7.67(3H),7.78(1H),8.21(1H),8.34(1H)。

[1388] 实施例207：2-{[1-(4-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1389]

[1390] 与实施例55类似，由85mg实施例205c制备的化合物和49mg4-氯-2-氟苯甲酰氯获得68mg的标题化合物。

[1391] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.04-1.25(2H),1.37(1H),1.51(1H),2.23(1H),2.34(3H),2.73(1H),2.98(1H),3.21-3.48(3H),3.30-3.38(3H),3.42(2H),4.29(2H),4.42(1H),7.29-7.42(3H),7.51(1H),7.63(1H),8.21(1H),8.33(1H)。

[1392] 实施例208：2-({1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1393]

[1394] 与实施例55类似，由85mg实施例205c制备的化合物和58mg3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得70mg的标题化合物。

[1395] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.13-1.27(2H),1.35(1H),1.51(1H),2.23(1H),2.34(3H),2.74(1H),2.98(1H),3.22-3.45(8H),4.29(2H),4.40(1H),7.32-7.38(2H),7.52(1H),7.63(1H),7.82(1H),8.21(1H),8.33(1H)。

[1396] 实施例209：2-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1397]

[1398] 与实施例55类似，由85mg实施例205c制备的化合物和62mg4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰氯获得92mg的标题化合物。

[1399] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14-1.28(2H),1.35(1H),1.44-1.53(1H),2.25(1H),2.34(3H),2.74(1H),3.01(1H),3.24(3H),3.34(2H),3.39-3.50(3H),4.29(2H),4.39(1H),7.35(1H),7.61-7.68(2H),7.74-7.80(2H),8.21(1H),8.33(1H)。

[1400] 实施例210：N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1401]

[1402] 与实施例1类似，由85mg实施例205c制备的化合物和58mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得126mg的标题化合物。

[1403] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.12-1.27(2H),1.35(1H),1.51(1H),2.24(1H),2.34(3H),2.74(1H),2.99(1H),3.24(3H),3.34-3.46(5H),4.30(2H),4.41(1H),7.35(1H),
7.55(2H),7.63(1H),7.94(2H),8.21(1H),8.33(1H)。

[1404] 实施例211：N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1405]

[1406] 与实施例55类似，由85mg实施例205c制备的化合物和53mg4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得69mg的标题化合物。

[1407] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.10-1.26(2H),1.35(1H),1.51(1H),2.19-2.30(1H),2.34(3H),2.74(1H),2.98(1H),3.21-3.47(8H),4.30(2H),4.42(1H),7.35(1H),7.54(2H),7.63(1H),7.77(2H),8.21(1H),8.33(1H)。

[1408] 实施例212：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1409]

[1410] 与实施例55类似，由91mg实施例212i mg制备的化合物和46mg4-氯苯甲酰氯获得61mg的标题化合物。

[1411] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14-1.28(5H),1.31-1.60(2H),2.27(1H),2.63-3.04(4H),3.24(3H),3.31-3.56(5H),4.31(2H),4.39(1H),7.10(1H),7.32-7.41(3H),7.46(2H),8.11(1H),8.50(1H)。

[1412] 如下制备起始材料：

[1413] 实施例212a：4-溴-3-乙基-2-甲基苯胺

[1414]

[1415] 将3g3-乙基-2-甲基苯胺盐酸盐于200ml乙酸乙酯中的悬浮液用30ml份饱和碳酸钠溶液洗涤两次，并用20ml份饱和氯化钠溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，并在过滤后真空浓缩。这产生2.69g乙基-2-甲基苯胺，其在不进一步纯化的情况下进一步反应。

[1416] 在0℃，向2.36g的如上制备的胺于29ml DMF中的溶液滴加3.1gN-溴琥珀酰亚胺于14.5ml DMF中的溶液，并且在0℃搅拌30分钟。然后，将反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释，并用30ml10％碳酸钠水溶液洗涤一次且用30ml水洗涤一次。在经硫酸钠干燥且过滤之后，将其真空浓缩。由此获得的粗制产物(3.86g)在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[1417] 实施例212b：N-(4-溴-3-乙基-2-甲基苯基)乙酰胺

[1418]

[1419] 在0℃，向3.86g实施例212a制备的溴化物于48ml吡啶中的溶液滴加2.04ml乙酸酐，并在25℃搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，并将由此获得的粗制产物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-100％乙酸乙酯)纯化。以该方式，获得3.73g的标题化合物。

[1420] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.13(3H),2.20(3H),2.25(3H),2.86(2H),6.91(1H),7.33(1H),7.40(1H)。

[1421] 实施例212C：1-(5-溴-4-乙基-1H-吲唑-1-基)乙-1-酮

[1422]

[1423] 向3.72g实施例212b制备的乙酰胺于31.5ml氯仿中的溶液添加4.1 ml乙酸酐和2.85g乙酸钾，然后滴加192mg18-冠-6和3.4g亚硝酸异戊酯。将反应混合物在回流下加热20小时，且在冷却之后，用200ml乙酸乙酯稀释。将有机相用20ml碳酸钠溶液洗涤，并且用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在经硫酸钠干燥和过滤之后，将其真空浓缩，并将由此获得的粗制产物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-50％乙酸乙酯)纯化。收率：3.78g的标题化合物。

[1424] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.18(3H),2.68(3H),3.04(2H),7.73(1H),8.03(1H),8.64(1H)。

[1425] 实施例212d：5-溴-4-乙基-1H-吲唑

[1426]

[1427] 将3.78g实施例212c制备的化合物于7.3ml甲醇和2.63ml37％盐酸中的混合物在回流下加热2小时。然后，将其用400ml乙酸乙酯稀释。将有机相用50ml份的碳酸氢钠溶液洗涤三次，且用50ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥且真空浓缩。由此获得的粗制产物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-50％乙酸乙酯)纯化。收率：2.97g的标题化合物。

[1428] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.17(3H),2.98(2H),7.30(1H),7.41(1H),8.16(1H),13.17(1H)。

[1429] 实施例212e：4-[(5-溴-4-乙基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[1430]

[1431] 与实施例1c类似，由2.97g实施例212d制备的吲唑和7.3g4-[(甲苯磺酰氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯获得961mg的标题化合物。

[1432] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.01-1.13(2H),1.16(3H),1.34(9H),1.41(2H),2.12(1H),2.63(2H),2.90(2H),3.87(2H),4.27(2H),7.27 (1H),7.35(1H),8.49(1H)。

[1433] 实施例212f：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-乙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1434]

[1435] 与实施例1e类似，在两次运行之后，由347mg实施例212e制备的溴化物和0.1ml甲醇获得571mg标题化合物。

[1436] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.02-1.15(2H),1.17-1.24(3H),1.34(9H),1.42(2H),2.14(1H),2.63(2H),3.17(2H),3.79(3H),3.88(2H),4.30(2H),7.43(1H),7.60(1H),8.68(1H)。

[1437] 实施例212g：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-乙基-2H-吲唑-5-羧酸[1438]

[1439] 与实施例1d类似，由371mg实施例212f的酯获得427mg的标题化合物。

[1440] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.00-1.15(2H),1.20(3H),1.34(9H),1.42(2H),2.14(1H),2.64(2H),3.19(2H),3.88(2H),4.29(2H),7.39(1H),7.61(1H),8.63(1H),12.33(1H)。

[1441] 实施例212h：4-({4-乙基-5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1442]

[1443] 与实施例1类似，由427mg实施例212g制备的酸和83mg2-甲氧基乙胺获得215mg的标题化合物。

[1444] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.98-1.14(2H),1.19(3H),1.30-1.47(11H),2.13(1H),2.65(2H),2.90(2H),3.24(3H),3.32-3.45(4H),3.87(2H),4.28(2H),7.10(1H),7.38(1H),8.12(1H),8.50(1H)。

[1445] 实施例212i：4-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1446]

[1447] 与实施例1a类似，由215mg实施例212h制备的酰胺获得258mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1448] 实施例213：4-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1449]

[1450] 与实施例55类似，由91mg实施例212i制备的化合物和59mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得32mg的标题化合物。

[1451] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14-1.29(5H),1.31-1.61(2H),2.20-2.35(1H),2.66-3.06(4H),3.24(3H),3.30-3.56(5H),4.31(2H),4.41(1H),7.10(1H),7.34-7.43(3H),7.47(2H),8.11(1H),8.50(1H)。

[1452] 实施例214：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1453]

[1454] 与实施例55类似，由68mg实施例214c制备的化合物和37mg4-氯苯甲酰氯获得691mg的标题化合物。

[1455] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝3.22(1H),3.27(3H),3.40-3.47(4H),3.92(1H),4.10(1H),4.16(3H),4.19(1H),4.38(1H),4.66(2H),7.21(1H),7.48(2H),7.55-7.67(3H),
8.18(1H),8.87(1H)。

[1456] 如下制备起始材料：

[1457] 实施例214a：3-[(5-溴-4-甲氧基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1458]

[1459] 向1.94g3-[(甲苯磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯于15.5ml丙酮中的溶液添加837mg碘化锂，并将反应混合物在35℃搅拌16小时。在冷却之后，将其用200ml乙酸乙酯稀释，并将有机相用30ml份的水洗涤两次且用20ml饱和氯化钠溶液洗涤一次。在经硫酸钠干燥且过滤之后，将其真空浓缩。以此方式，获得1.6g3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其在不纯化的情况下进一步反应。

[1460] 向620mg5-溴-7-甲氧基-1H-吲唑于24ml DMF中的溶液添加1.11g碳酸钾，并将混合物在25℃搅拌30分钟。然后，添加1.25g如上制备的碘化物，并将反应混合物在60℃搅拌3小时。在冷却之后，将其用200ml1:1叔丁基甲醚/己烷稀释，分别用20ml份的水和饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥并真空浓缩，将由此获得的粗制产物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。得到：263mg的标题化合物。

[1461] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.43(9H),3.23(1H),3.78(2H),4.07(2H),4.10(3H),4.59(2H),7.28(1H),7.36(1H),8.03(1H)。

[1462] 实施例214b：3-({4-甲氧基-5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1463]

[1464] 与实施例1b类似，由各自为110mg和252mg的实施例214a制备的化合物与各自为63mg和143mg的2-甲氧基乙胺获得总计193mg的标题化合物。

[1465] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.32(9H),3.10(1H),3.27(3H),3.38-3.48(4H),3.72(2H),3.82-3.94(2H),4.17(3H),4.60(2H),7.21(1H),7.63(1H),8.18(1H),8.87(1H)。

[1466] 实施例214c：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1467]

[1468] 与实施例1a类似，由50mg实施例214b制备的化合物获得42mg的标题化合物，其在不纯化的情况下进一步反应。

[1469] 实施例215：4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1470]

[1471] 与实施例55类似，由42mg实施例214c制备的化合物和32mg 4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰氯获得56mg的标题化合物。

[1472] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝3.21(1H),3.27(3H),3.38-3.49(4H),3.95(1H),4.12(1H),4.16(3H),4.21(1H),4.40(1H),4.67(2H),7.20(1H),7.63(1H),7.69(2H),7.76(2H),8.18(1H),8.87(1H)。

[1473] 实施例216：2-{[1-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1474]

[1475] 与实施例55类似，由42mg实施例214c制备的化合物和29mg4-溴苯甲酰氯获得48mg的标题化合物。

[1476] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝3.23(1H),3.26(3H),3.38-3.48(4H),3.92(1H),4.09(1H),4.16(3H),4.19(1H),4.38(1H),4.66(2H),7.20(1H),7.51(2H),7.58-7.68(3H),
8.18(1H),8.86(1H)。

[1477] 实施例217：2-{[(R)-1-(4-氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1478]

[1479] 与实施例55类似，由106mg实施例217e制备的化合物和58mg4-氯苯甲酰氯获得50mg的标题化合物。

[1480] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.57-1.73(1H),1.81-1.97(1H),2.47/2.51(3H),2.78-2.93(1H),3.25(3H),3.19-3.61(8H),4.39/4.51(2H),7.11-7.18(1H),7.33-7.43(1H),7.45(2H),7.50(2H),8.09-8.16(1H),8.47/8.55(1H)。

[1481] 如下制备起始材料：

[1482] 实施例217a：(R)-3-[(5-溴-4-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[1483]

[1484] 在0℃于氮气下，向9.0g(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于100ml吡啶中的溶液添加12.8g对甲苯磺酰氯，并在25℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并与碳酸氢钠一起搅拌30分钟。然后，将各相分离，并且将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在过滤后真空浓缩。将由此获得的残留物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-100％乙酸乙酯)纯化。得到：11.4g(R)-3-[(甲苯磺酰氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。

[1485] 与实施例1c类似，由4.53g5-溴-4-甲基-1H-吲唑和11.4g如上制备的(R)-3-[(甲苯磺酰氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，通过添加7.9g四丁基碘化铵，获得1.97g的标题化合物。

[1486] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.34(9H),1.50-1.66(1H),1.81(1H),2.48(3H),2.78(1H),3.01(1H),3.16(1H),3.25-3.37(2H),4.41(2H),7.29(1H),7.36(1H),8.51(1H)。

[1487] 实施例217b：2-{[(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1488]

[1489] 与实施例1e类似，在两次运行之后，由563mg实施例217a制备的溴化物和0.17ml甲醇获得820mg标题化合物。

[1490] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.34(9H),1.58(1H),1.83(1H),2.73(3H),2.80(1H),3.03(1H),3.17(1H),3.25-3.37(2H),3.79(3H),4.37-4.49(2H),7.44(1H),7.64(1H),8.72(1H)。

[1491] 实施例217c：2-{[(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-羧酸

[1492]

[1493] 与实施例1d类似，由620mg实施例217b制备的酯获得701mg的标题化合物。

[1494] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.34(9H),1.50-1.69(1H),1.82(1H),1.75-1.86(1H),2.69-2.88(4H),3.03(1H),3.17(1H),3.24-3.38(1H),4.42(2H),7.40(1H),7.65(1H),8.68(1H),12.28(1H)。

[1495] 实施例217d：(R)-3-({5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[1496]

[1497] 与实施例1类似，由350mg实施例217c制备的酸和73mg2-甲氧基乙胺获得376mg的标题化合物。

[1498] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.35(9H),1.57(1H),1.80(1H),2.50(3H),2.73-2.86(1H),3.01(1H),3.11-3.22(1H),3.25(3H),3.26-3.39(3H),3.39-3.46(2H),4.42(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.13(1H),8.52(1H)。

[1499] 实施例217e：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(R)-吡咯烷-3-基甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1500]

[1501] 与实施例1a类似，由376mg实施例217d制备的酰胺获得465mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1502] 实施例218：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({(R)-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1503]

[1504] 与实施例55类似，由106mg实施例217e制备的化合物和74mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得61mg的标题化合物。

[1505] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.57-1.74(1H),1.81-1.97(1H),2.47/2.51(3H),2.77-2.94(1H),3.25-3.62(11H),4.40/4.51(2H),7.09-7.19(1H),7.31-7.44(3H),7.61(2H),8.08-8.16(1H),8.47/8.55(1H)。

[1506] 实施例219：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({(3R)-1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1507]

[1508] 与实施例1类似，由106mg实施例217e制备的化合物和75mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸获得29mg的标题化合物。

[1509] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.57-1.76(1H),1.81-1.99(1H),2.50(3H),2.77-2.94(1H),3.16-3.62(11H),4.39/4.52(2H),7.09-7.19(1H),7.32-7.44(1H),7.68(2H),
7.90-7.97(2H),8.10-8.17(1H),8.46/8.55(1H)。

[1510] 实施例220：2-{[(R)-1-(4-氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-4-甲基-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1511]

[1512] 与实施例55类似，由106mg实施例220b制备的化合物和48mg4-氯苯甲酰氯获得29mg的标题化合物。

[1513] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.57-1.73(1H),1.81-1.96(1H), 2.48/2.53(3H),2.79-2.93(1H),3.13-3.60(8H),4.40/4.51(2H),7.14-7.23(1H),7.33-7.53(5H),8.35-
8.42(1H),8.49/8.58(1H)。

[1514] 如下制备起始材料：

[1515] 实施例220a：(R)-3-{[4-甲基-5-(N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[1516]

[1517] 与实施例1类似，由350mg实施例217c制备的酸和141mg2-[(三氟甲基)硫烷基]乙胺获得245mg的标题化合物。

[1518] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.35(9H),1.52-1.64(1H),1.81(1H),2.52(3H),2.71-2.96(2H),2.97-3.05(12H),3.18(2H),3.23-3.28(1H),3.51(2H),4.42(2H),7.19(1H),7.42(1H),8.39(1H),8.54(1H)。

[1519] 实施例220b：4-甲基-2-[(R)-吡咯烷-3-基甲基]-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1520]

[1521] 与实施例1a类似，由245mg实施例220a制备的酰胺获得410mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1522] 实施例221：4-甲基-2-({(R)-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}甲基)-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1523]

[1524] 与实施例55类似，由106mg实施例220b制备的化合物和62mg4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得49mg的标题化合物。

[1525] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.58-1.74(1H),1.81-1.98(1H),2.48/2.53(3H),2.78-2.94(1H),3.12-3.62(8H),4.40/4.52(2H),7.14-7.23(1H),7.32-7.49(3H),7.61(2H),8.35-8.43(1H),8.49/8.58(1H)。

[1526] 实施例222：2-{[(S)-1-(4-氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1527]

[1528] 与实施例55类似，由134mg实施例222a制备的化合物和73mg4-氯苯甲酰氯获得67mg的标题化合物。

[1529] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.72-1.86(1H),1.99-2.20(1H),2.64(3H),2.93-3.13(1H),3.29-3.36(1H),3.39(3H),3.45-3.71(6H),3.76-3.86(1H),4.31-4.57(2H),
6.12-6.20(1H),7.30-7.42(3H),7.43-7.56(3H),7.90/8.02(1H)。

[1530] 如下制备起始材料：

[1531] 实施例222a：(S)-3-({5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[1532]

[1533] 与实施例217a至217d类似，由(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯起始，以760mg的量制备该标题化合物。

[1534] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.35(9H),1.52-1.64(1H),1.77-1.87(1H),1.76-1.82(1H),2.50(3H),2.74-2.86(1H),3.02(1H),3.12-3.20(1H),3.25(3H),3.31(1H),3.36(2H),3.43(2H),4.42(2H),7.16(1H),7.39(1H),8.10(1H),8.51(1H)。

[1535] 实施例222b：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(S)-吡咯烷-3-基甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1536]

[1537] 与实施例1a类似，由159mg实施例222a制备的酰胺获得134mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1538] 实施例223：2-({(S)-1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1539]

[1540] 与实施例1类似，由230mg实施例222b制备的化合物和141mg4'-氟联苯-4-羧酸获得128mg的标题化合物。

[1541] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.73-1.89(1H),1.98-2.24(1H),2.60/2.67(3H),2.94-3.18(1H),3.37/3.39(3H),3.49-3.76(6H),3.79-3.91(2H),4.32-4.61(2H),6.08-
6.21(1H),7.09-7.20(2H),7.28-7.38(1H),7.46-7.62(7H),7.91/8.04(1H)。

[1542] 实施例224：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[(S)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1543]

[1544] 与实施例1类似，由230mg实施例222b制备的化合物和184mg4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸获得102mg的标题化合物。

[1545] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.70-2.25(2H),2.63/2.66(3H),2.94-3.17(1H),3.39(3H),3.47-3.92(8H),4.33-4.59(2H),6.15(1H),7.00-7.11(4H),7.30-7.40(1H),
7.47-7.65(5H),7.91/8.03(1H)。

[1546] 实施例225：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1547]

[1548] 与实施例55类似，由106mg实施例225h制备的化合物和49mg4-氯苯甲酰氯获得90mg的标题化合物。

[1549] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14-1.58(4H),2.19-2.34(1H),2.67-2.81(1H),2.97(1H),3.22-3.53(9H),4.37(2H),7.13(1H),7.31-7.39(3H),7.47(2H),7.54(1H),8.21(1H),8.50(1H)。

[1550] 如下制备起始材料：

[1551] 实施例225a：N-[4-溴-3-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]乙酰胺

[1552]

[1553] 在0℃，向5.0g3-二氟甲氧基-2-甲基苯胺于48ml DMF中的溶液滴加5.1g N-溴琥珀酰亚胺于24ml DMF的溶液，并在0℃搅拌1小时。然后，将反应混合物用400ml己烷/乙酸乙酯稀释，并用50ml10％碳酸钠水溶液洗涤一次且用50ml份的水洗涤三次。在经硫酸钠干燥且过滤之后，将其真空浓缩。由此获得的粗制产物(6.68g)在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[1554] 在0℃，向6.39g如上制备的溴化物于70ml吡啶中的溶液滴加3.0ml乙酸酐，并在25℃搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，并将由此获得的粗制产物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/0-100％乙酸乙酯)纯化。然后，将该物质从己烷重结晶。以该方式，获得6.39g的标题化合物。

[1555] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝2.22(3H),2.27(3H),6.51(1H),6.95(1H),7.46(1H),7.71(1H)。

[1556] 实施例225b：1-[5-溴-4-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]乙-1-酮

[1557]

[1558] 与实施例212c类似，由6.38g实施例225a制备的酰胺获得5.32g的标题化合物。

[1559] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.70(3H),7.34(1H),7.90(1H),8.16(1H),8.46(1H)。

[1560] 实施例225c：5-溴-4-(二氟甲氧基)-1H-吲唑

[1561]

[1562] 与实施例212d类似，由5.32g实施例225b制备的吲唑获得4.12g的标题化合物。

[1563] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝7.30(1H),7.44(1H),7.56(1H),8.06(1H),13.54(1H)。

[1564] 实施例225d：4-{[5-溴-4-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1565]

[1566] 与实施例212e类似，由4.1g实施例225c制备的吲唑和8.7g4-[(甲苯磺酰氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯获得2.06g的标题化合物。

[1567] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.19-1.28(2H),1.45(9H),1.51-1.59(2H),2.25(1H),2.68(2H),4.12(2H),4.27(2H),6.61(1H),7.41(1H),7.50(1H),7.95(1H)。

[1568] 实施例225e：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1569]

[1570] 与实施例1e类似，在三次运行之后，由683mg实施例225d制备的溴化物和0.18ml甲醇获得1.28g的标题化合物。

[1571] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.96-1.22(2H),1.28-1.47(11H),2.14(1H),2.54-2.74(2H),3.81(3H),3.87(2H),4.36(2H),7.17(1H),7.58(1H),7.65(1H),8.62(1H)。

[1572] 实施例225f：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-5-羧酸

[1573]

[1574] 与实施例1d类似，由1.28g实施例225e制备的酯获得1.05g的标题化合物。

[1575] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.97-1.16(2H),1.28-1.47(11H),2.13(1H),2.63(2H),3.87(2H),4.35(2H),7.14(1H),7.54(1H),7.65(1H),8.58(1H),13.05(1H)。

[1576] 实施例225g：4-({4-(二氟甲氧基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1577]

[1578] 与实施例1类似，由520mg实施例225f制备的化合物和92mg2- 甲氧基乙胺获得503mg的标题化合物。

[1579] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.01-1.13(2H),1.34(9H),1.38(2H),2.13(1H),2.59-2.71(6H),3.24(3H),3.34-3.44(2H),3.87(2H),4.34(2H),7.14(1H),7.33(1H),7.54(1H),8.21(1H),8.50(1H)。

[1580] 实施例225h：4-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1581]

[1582] 与实施例1a类似，由122mg实施例225g制备的酰胺获得106mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1583] 实施例226：4-(二氟甲氧基)-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1584]

[1585] 与实施例1类似，由106mg实施例225h制备的化合物和59mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得11mg的标题化合物。

[1586] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.10-1.59(4H),2.23-2.33(1H),2.75-3.01(2H),3.24(3H),3.33-3.51(5H),3.51-3.72(1H),4.37(2H),6.95(2H),7.07-7.12(2H),7.13(1H),7.17-7.26(2H),7.28-7.39(3H),7.54(1H),8.21(1H),8.50(1H)。

[1587] 实施例227：4-(二氟甲氧基)-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1588]

[1589] 与实施例1类似，由106mg实施例225h制备的化合物和55mg4'-氟联苯-4-羧酸获得38mg的标题化合物。

[1590] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14-1.62(4H),2.23-2.35(1H),2.68-2.85(1H),2.91-3.09(1H),3.24(3H),3.32-3.48(5H),3.50-3.70(1H),4.38(2H),7.14(1H),7.28(2H),7.33(1H),7.40(2H),7.55(1H),7.64-7.75(4H),8.21(1H),8.51(1H)。

[1591] 实施例228：2-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1592]

[1593] 与实施例1类似，由106mg实施例225h制备的化合物和41mg4-环丙基苯甲酸获得75mg的标题化合物。

[1594] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.66(2H),0.94(2H),1.10-1.54(4H),1.90(1H),2.14-2.31(1H),2.72-3.02(2H),3.03-3.18(1H),3.24(3H),3.33-3.47(4H),3.49-3.68(1H),4.37(2H),7.07(2H),7.13(1H),7.19(2H),7.33(1H),7.54(1H),8.21(1H),8.50(1H)。

[1595] 实施例229：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1596]

[1597] 与实施例55类似，由127mg实施例229b制备的化合物和53mg4-氯苯甲酰氯获得170mg的标题化合物。

[1598] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.14(2H),0.42(2H),0.96(1H),1.10-1.27(2H),1.37(1H),1.51(1H),2.26(1H),2.71(1H),2.97(1H),3.20-3.55(8H),4.37(2H),7.14(1H),
7.31-7.38(3H),7.47(2H),7.55(1H),8.21(1H),8.51(1H)。

[1599] 如下制备起始材料：

[1600] 实施例229a：4-{[5-{N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]氨基甲酰基}-4-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1601]

[1602] 与实施例1类似，由520mg实施例225f制备的化合物和185mg2-(环丙基甲氧基)乙胺获得453mg的标题化合物。

[1603] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.14(2H),0.42(2H),0.97(1H),1.07(2H),1.34(9H),1.39(2H),2.13(1H),2.56-2.72(2H),3.23(2H),3.37(2H),3.48(2H),3.87(2H),4.34(2H),7.15(1H),7.34(1H),7.55(1H),8.21(1H),8.50(1H)。

[1604] 实施例229b：N-[(2-环丙基甲氧基)乙基]-4-(二氟甲氧基)-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1605]

[1606] 与实施例1a类似，由145mg实施例229a制备的酰胺获得127mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1607] 实施例230：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-(二氟甲氧基)-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1608]

[1609] 与实施例1类似，由127mg实施例229b制备的化合物和64mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得156mg的标题化合物。

[1610] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.14(2H),0.42(2H),0.96(1H),1.10-1.54(4H),2.18-2.33(1H),2.71-3.02(2H),3.03-3.16(1H),3.22(2H),3.37(2H),3.47(2H),3.55-
3.68(1H),4.37(2H),6.95(2H),7.10(2H),7.14(1H),7.22(2H),7.34(3H),7.55(1H),8.21(1H),8.51(1H)。

[1611] 实施例231：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-(二氟甲氧基)-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1612]

[1613] 与实施例1类似，由127mg实施例229b制备的化合物和60mg4'-氟联苯-4-羧酸获得164mg的标题化合物。

[1614] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.14(2H),0.42(2H),0.96(1H),1.14-1.60(4H),2.27(1H),2.70-3.04(1H),2.87(1H),3.03-3.15(1H),3.22(2H),3.37(2H),3.47(2H),3.60(1H),4.38(2H),7.14(1H),7.28(2H),7.34 (1H),7.41(2H),7.55(1H),7.64-7.75(4H),
8.21(1H),8.52(1H)。

[1615] 实施例232：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2,2,2-三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1616]

[1617] 与实施例55类似，由109mg实施例232h制备的化合物和46mg4-氯苯甲酰氯获得113mg的标题化合物。

[1618] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.12-1.61(3H),2.19-2.34(1H),2.67-3.07(2H),3.23(3H),3.33-3.56(4H),4.28-4.47(3H),4.95(2H),7.31-7.39(3H),7.40-7.50(3H),
7.99(1H),8.65(1H)。

[1619] 如下制备起始材料：

[1620] 实施例232a：N-[4-溴-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙酰胺

[1621]

[1622] 与实施例225a类似，由5.0g2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺获得6.13g的标题化合物。

[1623] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.07(3H),2.18(3H),4.55(2H),7.29(1H),7.45(1H),9.42(1H)。

[1624] 实施例232b：1-[5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吲唑-1-基]乙-1-酮

[1625]

[1626] 与实施例212c类似，由6.13g实施例232a制备的酰胺获得5.08g 的标题化合物。

[1627] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝2.69(3H),5.14(2H),7.80(1H),7.99(1H),8.64(1H)。

[1628] 实施例232c：5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吲唑

[1629]

[1630] 与实施例212d类似，由5.08g实施例232b制备的吲唑获得3.57g的标题化合物。

[1631] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝5.05(2H),7.24(1H),7.45(1H),8.26(1H),13.38(1H)。

[1632] 实施例232d：4-{[5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-2-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1633]

[1634] 与实施例212e类似，由3.57g实施例232c制备的吲唑和6.7g4-[(甲苯磺酰氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯获得1.77g的标题化合物。

[1635] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.16-1.31(2H),1.45(9H),1.54(2H),2.25(1H),2.68(2H),4.05-4.21(2H),4.27(2H),4.54(2H),7.35(1H),7.41(1H),7.91(1H)。

[1636] 实施例232e：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1637]

[1638] 与实施例1e类似，在三次运行之后，由590mg实施例232d制备的溴化物和0.15ml甲醇获得857mg的标题化合物。

[1639] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.00-1.17(2H),1.34(9H),1.37-1.47(2H),2.13(1H),2.55-2.74(2H),3.79(3H),3.87(2H),4.32(2H),4.89(2H),7.39(1H),7.56(1H),8.67(1H)。

[1640] 实施例232f：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-羧酸

[1641]

[1642] 与实施例1d类似，由854mg实施例232e制备的酯获得724mg的标题化合物。

[1643] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.01-1.17(2H),1.34(9H),1.40(2H),2.13(1H),2.53-2.75(2H),3.87(2H),4.32(2H),4.84(2H),7.37(1H),7.58(1H),8.60(1H),12.74(1H)。

[1644] 实施例232g：4-({5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1645]

[1646] 与实施例1类似，由360mg实施例232f制备的化合物和59mg2-甲氧基乙胺获得386mg的标题化合物。

[1647] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.98-1.18(2H),1.34(9H),1.43(2H),2.14(1H),2.65(2H),3.23(3H),3.35-3.47(4H),3.88(2H),4.30(2H),4.96(2H),7.35(1H),7.43(1H),
7.99(1H),8.65(1H)。

[1648] 实施例232h：N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-哌啶基甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1649]

[1650] 与实施例1a类似，由109mg实施例232g制备的酰胺获得113mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1651] 实施例233：2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1652]

[1653] 与实施例1类似，由109mg实施例232h制备的化合物和56mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得51mg的标题化合物。

[1654] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.10-1.31(1H),1.48(2H),2.18-2.37(1H),2.69-3.04(2H),3.23(3H),3.37-3.48(4H),3.56-3.71(1H),4.33(2H),4.95(2H),6.95(2H),
7.06-7.15(2H),7.18-7.27(2H),7.31-7.38(3H),7.40-7.47(1H),7.99(1H),8.66(1H)。

[1655] 实施例234：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1656]

[1657] 与实施例1类似，由109mg实施例232h制备的化合物和52mg4-(4-氟苯基)苯甲酸获得61mg的标题化合物。

[1658] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14-1.63(3H),2.19-2.37(1H),2.68-3.09(2H),3.23(3H),3.34-3.48(4H),3.62(1H),4.28-4.42(2H),4.96(2H),7.22-7.47(6H),7.64-
7.76(4H),7.99(1H),8.66(1H)。

[1659] 实施例235：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1660]

[1661] 与实施例55类似，由122mg实施例235b制备的化合物和48mg4-氯苯甲酰氯获得122mg的标题化合物。

[1662] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.13(2H),0.41(2H),0.95(1H),1.11-1.62(3H),2.19-2.34(1H),2.73(1H),2.98(1H),3.21(2H),3.33-3.57(5H),4.33(2H),4.95(2H),
7.31-7.51(6H),8.00(1H),8.65(1H)。

[1663] 如下制备起始材料：

[1664] 实施例235a：4-{[5-{N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]氨基甲酰基}-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-2-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1665]

[1666] 与实施例1类似，由360mg实施例232f制备的化合物和119mg2-(环丙基甲氧基)乙胺获得429mg的标题化合物。

[1667] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.13(2H),0.42(2H),0.95(1H),1.08(2H),1.34(9H),1.41(2H),2.14(1H),3.22(2H),3.41(2H),3.48(2H),3.88(2H),4.30(2H),4.95(2H),7.35(1H),7.42(1H),8.00(1H),8.65(1H)。

[1668] 实施例235b：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-(4-哌啶基甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[1669]

[1670] 与实施例1a类似，由138mg实施例235a制备的酰胺获得122mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1671] 实施例236：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1672]

[1673] 与实施例1类似，由122mg实施例235b制备的化合物和58mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得95mg的标题化合物。

[1674] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.13(2H),0.41(2H),0.95(1H),1.09-1.60(3H),2.17-2.36(1H),2.68-3.06(2H),3.22(2H),3.34-3.76(5H),4.33(2H),4.95(2H),6.95(2H),7.06-7.14(2H),7.17-7.27(2H),7.30-7.38(3H),7.42(1H),7.99(1H),8.65(1H)。

[1675] 实施例237：N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1676]

[1677] 与实施例1类似，由122mg实施例235b制备的化合物和54mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸获得98mg的标题化合物。

[1678] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.12(2H),0.41(2H),0.95(1H),1.15-1.64(3H),2.21-2.36(1H),2.70-3.10(2H),3.21(2H),3.35-3.69(5H),4.35(2H),4.95(2H),7.22-
7.46(6H),7.63-7.77(4H),7.99(1H),8.66(1H)。

[1679] 实施例238：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1680]

[1681] 与实施例1类似，由120mg实施例238c制备的化合物和40mg2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙胺(与WO2006/104406类似地制备)获得33mg的标题化合物。

[1682] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝0.83(1H),1.20-2.01(4H),2.38(1H),2.66(3H),2.69-3.09(2H),3.31(3H),3.43(2H),3.56-3.90(5H),4.18-4.32(3H),4.43(2H),6.91(1H),7.30-7.41(5H),7.52(1H),7.95(1H)。

[1683] 如下制备起始材料：

[1684] 实施例238a：4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-羧酸甲酯盐酸盐

[1685]

[1686] 与实施例1a类似，由3.0g实施例1e制备的酯获得2.51g的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[1687] 实施例238b：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1688]

[1689] 与实施例55类似，由2.5g实施例238a制备的化合物和1.5g4-氯苯甲酰氯获得3.27g的标题化合物。

[1690] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.16-1.63(4H),2.21-2.33(1H),2.73(4H),2.90-3.05(1H),3.44-3.55(1H),3.79(3H),4.32(2H),4.36-4.47(1H),7.36(2H),7.42(1H),7.46(2H),7.63(1H),8.67(1H)。

[1691] 实施例238c：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-羧酸[1692]

[1693] 与实施例1d类似，由485mg实施例238b制备的酯获得470mg的标题化合物。

[1694] 实施例239：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1695]

[1696] 与实施例1类似，由300mg实施例238c制备的化合物和92mg3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲胺盐酸盐获得188mg的标题化合物。

[1697] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.01-1.27(3H),1.29-1.64(7H),2.19-2.32(1H),2.48(3H),2.66-2.80(1H),2.89-3.00(1H),3.00-3.08(1H),3.16-3.25(2H),3.34-3.42(1H),3.43-3.55(1H),3.77-3.88(1H),4.31(2H),4.39(1H),7.14(1H),7.32-7.40(2H),
7.46(2H),7.83(1H),8.09(1H),8.46(1H)。

[1698] 实施例240：(R或S)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1699]

[1700] 由185mg实施例239制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法B)进行外消旋物分离，从而获得51mg的标题化合物连同53mg的较慢洗脱的对映异构体(实施例241)。

[1701] 分析型手性HPLC：7.02min。

[1702] 实施例241：(S或R)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1703]

[1704] 由185mg实施例239制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法B)进行外消旋物分离，从而获得53mg的标题化合物连同51mg的较快洗脱的对映异构体(实施例240)。

[1705] 分析型手性HPLC：8.24min。

[1706] 实施例242：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-乙基-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1707]

[1708] 与实施例1类似，由300mg实施例238c制备的化合物和43mg乙胺(2M的THF溶液)获得85mg的标题化合物。

[1709] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.08(3H),1.16-1.60(4H),2.20-2.33(1H),2.48(3H),2.63-3.07(2H),3.22(2H),3.48(1H),4.24-4.46(3H),7.14(1H),7.31-7.42(3H),7.46(2H),8.08(1H),8.46(1H)。

[1710] 实施例243：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-异丁基-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1711]

[1712] 与实施例1类似，由300mg实施例238c制备的化合物和69mg异丁胺获得92mg的标题化合物。

[1713] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.85-0.90(6H),1.13-1.57(4H),1.75-1.83(1H),2.21-2.34(1H),2.49(3H),3.03(4H),3.48(1H),4.27-4.45(3H),7.14(1H),7.31-7.41(3H),7.46(2H),8.11(1H),8.47(1H)。

[1714] 实施例244：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲磺酰基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1715]

[1716] 与实施例1类似，由300mg实施例238c制备的化合物和151mg2-甲磺酰基乙胺盐酸盐获得132mg的标题化合物。

[1717] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.19-1.62(4H),2.24-2.36(1H),2.54(3H),2.70-3.05(2H),3.05(3H),3.38(2H),3.52(1H),3.65(2H),4.30-4.49(3H),7.22(1H),7.38(2H),
7.42(1H),7.49(2H),8.33(1H),8.52(1H)。

[1718] 实施例245：N-(2-甲磺酰基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1719]

[1720] 与实施例1类似，由137mg实施例245b制备的化合物和41mg2-甲磺酰基乙胺盐酸盐获得67mg的标题化合物。

[1721] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.15-1.62(4H),2.22-2.33(1H),2.50(3H),2.68-3.01(2H),3.02(2H),3.35(1H),3.52-3.69(3H),4.28-4.47(2H),7.12(1H),7.15-7.22(2H),7.37-7.44(2H),7.73(1H),8.32(1H),8.50(1H)。

[1722] 如下制备起始材料：

[1723] 实施例245a：4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1724]

[1725] 与实施例1类似，由3.76g实施例238a制备的化合物和3.28g4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸获得2.73g的标题化合物。

[1726] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.25(2H),1.35-1.70(2H),2.20-2.37(1H),2.65-2.70(3H),2.75-3.10(2H),3.52-3.72(1H),3.82(4H),4.36(2H),7.14(2H),7.20(2H),
7.39-7.48(3H),7.66(1H),7.75(2H),8.70(1H)。

[1727] 实施例245b：4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-羧酸

[1728]

[1729] 与实施例1d类似，由2.73g实施例245a制备的酯获得1.1g的标题化合物。

[1730] 实施例246：N-(2-氰基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1731]

[1732] 与实施例1类似，由137mg实施例245b制备的化合物和18mg3-氨基丙腈获得144mg的标题化合物。

[1733] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.13-1.58(4H),2.21-2.33(1H),2.52(3H),2.75(2H),2.80-3.16(2H),3.44(2H),3.59(1H),4.27-4.50(3H),7.12(2H),7.15-7.21(3H),7.37-7.44(3H),7.73(2H),8.46(1H),8.51(1H)。

[1734] 实施例247：N-(氰基甲基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1735]

[1736] 与实施例1类似，由137mg实施例245b制备的化合物和24mg2-氨基乙腈盐酸盐获得125mg的标题化合物。

[1737] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.16-1.60(4H),2.23-2.34(1H),2.53(3H),2.69-3.06(2H),3.59(1H),4.26(2H),4.29-4.50(3H),7.08-7.23(5H),7.38-7.46(3H),7.73(2H),8.54(1H),8.83(1H)。

[1738] 实施例248：(+/-)-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1739]

[1740] 与实施例1类似，由254mg实施例245b制备的化合物和72mg3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲胺获得231mg的标题化合物。

[1741] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.01-1.66(10H),2.24-2.32(1H),2.70-3.15(4H),3.21(3H),3.34-3.43(1H),3.54-3.64(1H),3.76-3.89(2H), 4.32(3H),7.09-7.21(5H),
7.35-7.44(3H),7.73(2H),8.09(1H),8.47(1H)。

[1742] 实施例249：(+/-)-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1743]

[1744] 与实施例1类似，由254mg实施例245b制备的化合物和73mg1,4-二噁烷-2-基甲胺获得280mg的标题化合物。

[1745] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.13-1.61(4H),2.23-2.32(1H),2.49(3H),2.75(1H),2.94-3.27(4H),3.38-3.77(8H),4.32(2H),7.09-7.21(5H),7.36-7.44(3H),7.73(2H),8.16(1H),8.48(1H)。

[1746] 实施例250：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(环丁基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1747]

[1748] 与实施例1类似，由300mg实施例238c制备的化合物和115mg环丁基甲胺盐酸盐获得79mg的标题化合物。

[1749] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.16-1.58(4H),1.64-1.86(4H),1.90-2.01(2H),2.19-2.32(1H),2.48(3H),2.50(1H),2.66-3.05(2H),3.19-3.25(2H),3.48(1H),4.27-
4.47(3H),7.12(1H),7.31-7.40(3H),7.46(2H),8.09(1H),8.46(1H)。

[1750] 实施例251：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2,2-二甲基丙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1751]

[1752] 与实施例1类似，由300mg实施例238c制备的化合物和83mg2,2-二甲基丙-1-胺获得108mg的标题化合物。

[1753] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝0.91(9H),1.17-1.63(4H),2.24-2.36(1H),2.52(3H),2.70-3.04(2H),3.07(2H),3.52(1H),4.30-4.50(3H),7.17(1H),7.38(2H),7.42(1H),7.49(2H),8.07(1H),8.49(1H)。

[1754] 实施例252：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1755]

[1756] 与实施例1类似，由370mg实施例238c制备的化合物和54mg2-氨基乙醇获得84mg的标题化合物。

[1757] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.14-1.64(4H),2.24-2.35(1H),2.53(3H),2.69-3.09(2H),3.30(2H),3.43-3.58(3H),4.27-4.50(3H),4.67(1H),7.20(1H),7.35-7.43(3H),7.49(2H),8.02(1H),8.49(1H)。

[1758] 实施例253：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(3-羟基丙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1759]

[1760] 与实施例1类似，由370mg实施例238c制备的化合物和66mg3-氨基丙-1-醇获得95mg的标题化合物。

[1761] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝1.17-1.60(4H),1.66(2H), 2.22-2.35(1H),2.53(3H),2.70-3.09(2H),3.27(2H),3.47(2H),3.47-3.67(1H),4.34(2H),4.41(1H),4.45(1H),7.17(1H),7.35-7.43(3H),7.49(2H),8.07(1H),8.49(1H)。

[1762] 实施例254：4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1763]

[1764] 与实施例1类似，由100mg实施例214c制备的化合物和97mg4-(三氟甲氧基)苯甲酸于DMF中获得90mg的标题化合物。

[1765] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.24-3.29(1H),3.29-3.32(3H),3.43-3.51(4H),3.91-4.04(1H),4.10-4.18(1H),4.20(3H),4.22-4.29(1H),4.44(1H),4.70(2H),7.24(1H),7.37-7.51(2H),7.66(1H),7.70-7.80(2H),8.22(1H),8.91(1H)。

[1766] 实施例255：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1767]

[1768] 与实施例1类似，由100mg实施例214c制备的化合物和98mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸于DMF中获得40mg的标题化合物。

[1769] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.30(4H),3.44-3.50(4H),3.94-4.04(2H),4.15(2H),4.20(3H),4.70(2H),7.24(1H),7.60-7.75(3H),7.78-7.89(1H),8.16-8.27(1H),8.90(1H)。

[1770] 实施例256：2-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1771]

[1772] 与实施例1类似，由100mg实施例214c制备的化合物和106mg4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸于DMF中获得40mg的标题化合物。

[1773] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.30(4H),3.43-3.53(4H),3.95-4.05(1H),4.20(4H),4.23-4.31(1H),4.47(1H),4.71(2H),7.23(1H),7.67(1H),7.78-7.85(1H),
7.86-7.93(1H),7.96(1H),8.22(1H),8.90(1H)。

[1774] 实施例257：2-{[1-(4-氯-2-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1775]

[1776] 与实施例1类似，由100mg实施例214c制备的化合物和82mg4-氯-2-氟苯甲酸于DMF中获得20mg的标题化合物。

[1777] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.30(4H),3.42-3.51(4H),3.98(2H),4.14(2H),4.20(3H),4.69(2H),7.24(1H),7.38(1H),7.48(1H),7.56(1H),7.66(1H),8.15-8.30(1H),8.90(1H)。

[1778] 实施例258：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1779]

[1780] 与实施例1b方式B类似，由66mg实施例258d制备的化合物和32 mg2-吗啉代乙胺于DMF中获得67mg的标题化合物。

[1781] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.44(4H),3.21-3.36(3H),3.42(2H),3.61(4H),3.88-4.04(1H),4.07-4.18(1H),4.23(4H),4.35-4.50(1H),4.70(2H),7.25(1H),7.41-7.56(2H),7.59-7.66(2H),7.70(1H),8.32(1H),8.91(1H)。

[1782] 如下制备起始材料：

[1783] 实施例258a：2-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲氧基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1784]

[1785] 与实施例1e类似，由750mg实施例214a制备的化合物和546mg甲醇获得448mg的标题化合物。

[1786] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27-1.44(9H),3.01-3.22(1H),3.78(5H),3.85-3.99(2H),4.14(3H),4.64(2H),7.24(1H),7.51(1H),8.94(1H)。

[1787] 实施例258b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲氧基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯[1788]

[1789] 首先将800mg258a置于40ml丙酮中，用40ml半浓盐酸处理，搅拌直至完全转化，并浓缩至干燥。得到：414mg的标题化合物。

[1790] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.39(1H),3.79(3H),3.84-3.95(2H),3.96-4.07(2H),4.15(3H),4.72(2H),7.25(1H),7.52(1H),8.92(1H)。

[1791] 实施例258c：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲氧基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1792]

[1793] 首先在0℃将404mg258b置于30ml DCM中，用0.21ml4-氯苯甲酰氯和0.75ml N-乙基二异丙胺处理，并在室温搅拌，直至完全转化。对于后处理，将反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液处理，用DCM萃取，并且将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩至干燥。这产生608mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[1794] 实施例258d：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-甲氧基-2H-吲唑-5-羧酸

[1795]

[1796] 首先将550mg258c置于20ml乙醇中，用20ml2N氢氧化钠处理，并搅拌直至完全转化。对于后处理，用1N盐酸将反应溶液调节至pH为3，用乙酸乙酯萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩至干燥。在通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/乙酸乙酯梯度)纯化之后得到：213mg的标题化合物。

[1797] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.27(1H),3.97(1H),4.07-4.17(4H),4.24(1H),4.42(1H),4.70(2H),7.22(1H),7.46-7.57(3H),7.59-7.68(2H),8.88(1H),12.61(m,1H)。

[1798] 实施例259：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-(2-乙氧基乙基)-4-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1799]

[1800] 与实施例1b方式B类似，由66mg实施例258d制备的化合物和22mg2-乙氧基乙胺于DMF中获得30mg的标题化合物。

[1801] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07-1.21(3H),3.30(1H),3.40-3.57(6H),3.90-4.02(1H),4.08-4.17(1H),4.21(4H),4.34-4.48(1H),4.70(2H),7.24(1H),7.45-
7.57(2H),7.60-7.74(3H),8.24(1H),8.91(1H)。

[1802] 实施例260：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-4-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1803]

[1804] 与实施例1b方式B类似，由66mg实施例258d制备的化合物和37mg2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺于DMF中获得58mg的标题化合物。

[1805] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.27(2H),2.64(2H),2.77(2H),2.96(2H),3.22-3.30(1H),3.41(2H),3.92-4.01(1H),4.11(1H),4.19(4H),4.35-4.48(1H),4.70(2H),7.24(1H),7.51(2H),7.57-7.75(3H),8.32(1H),8.90(1H)。

[1806] 实施例261：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1807]

[1808] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例261e制备的化合物和46mg2-吗啉代乙胺于DMF中获得77mg的标题化合物。

[1809] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.11-1.33(2H),1.35-1.75(2H),2.18-2.39(1H),2.65-2.88(2H),2.90-3.23(3H),3.41-3.82(8H),3.84-4.12(2H),4.24(3H),4.35(3H),7.26(1H),7.33-7.44(2H),7.46-7.58(2H),7.69(1H),8.27-8.52(1H),8.87(1H)。

[1810] 如下制备起始材料：

[1811] 实施例261a：4-[(5-溴-4-甲氧基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[1812]

[1813] 与实施例1c类似，由9.65g5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑和23.55g4-[(甲苯磺酰氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯获得5.57g的标题化合物。

[1814] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.16-1.31(2H),1.39-1.49(9H),1.52-1.64(2H),2.16-2.36(1H),2.56-2.80(2H),4.11(5H),4.26(2H),7.28-7.33(1H),7.34-7.39(1H),7.99(1H)。

[1815] 实施例261b：2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1816]

[1817] 与实施例1e类似，由2.4g实施例261a制备的化合物和1.63g甲醇获得1.1g的标题化合物。

[1818] 实施例261c：4-甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1819]

[1820] 与实施例258b类似，由1.1g实施例261b制备的化合物获得1.1g的标题化合物，其在不纯化的情况下在接下来的步骤中反应。

[1821] 实施例261d：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[1822]

[1823] 与实施例258c类似，由1.1g实施例261c制备的化合物和762mg4-氯苯甲酰氯，在通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/乙酸乙酯梯度)纯化之后获得980mg的标题化合物。

[1824] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.36-1.76(2H),2.18-2.40(1H),2.65-2.88(1H),2.91-3.12(1H),3.42-3.67(1H),3.78(3H),4.05-4.21(3H),4.35(3H),
7.24(1H),7.34-7.43(2H),7.45-7.56(3H),8.86(1H)。

[1825] 实施例261e：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基-2H-吲唑-5-羧酸

[1826]

[1827] 与实施例258d类似，由980mg实施例261d制备的化合物获得547mg的标题化合物。

[1828] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.12-1.35(2H),1.35-1.73(2H),2.21-2.40(1H),2.63-3.12(2H),3.14-3.70(3H),4.34(3H),5.76(s,1H),7.21(1H),7.32-7.45(2H),7.46-7.58(3H),8.76(1H)。

[1829] 实施例262：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1830]

[1831] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例261e制备的化合物和26mg2-甲氧基乙胺于DMF中获得50mg的标题化合物。

[1832] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.11-1.35(2H),1.35-1.72(2H),2.21-2.39(1H),2.69-2.88(1H),2.92-3.11(1H),3.30(s,3H),3.38-3.64(5H),4.20(3H),4.34(3H),7.25(1H),7.34-7.43(2H),7.45-7.57(2H),7.66(1H),8.22(1H),8.83(1H)。

[1833] 实施例263：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1834]

[1835] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例261e制备的化合物和35mg2,2,2-三氟乙胺于DMF中获得68mg的标题化合物。

[1836] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09-1.35(2H),1.37-1.75(2H),2.21-2.41(1H),2.69-2.88(1H),2.92-3.19(1H),3.42-3.69(1H),4.13(2H),4.23(3H),4.35(3H),7.26(1H),7.34-7.45(2H),7.46-7.55(2H),7.61(1H),8.59(1H),8.88(1H)。

[1837] 实施例264：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-乙氧基乙基)-4-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1838]

[1839] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例261e制备的化合物和31mg2-乙氧基乙胺于DMF中获得60mg的标题化合物。

[1840] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14(3H),1.19-1.35(2H),1.37-1.72(2H),2.23-2.43(1H),2.68-2.88(1H),2.91-3.15(1H),3.41-3.56(m,7H),4.20(3H),4.34(3H),
7.25(1H),7.33-7.45(2H),7.46-7.55(2H),7.67(1H),8.23(1H),8.83(1H)。

[1841] 实施例265：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基-N-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1842]

[1843] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例261e制备的化合物和51mg2-[(三氟甲基)硫烷基]乙胺于DMF中获得68mg的标题化合物。

[1844] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14-1.35(2H),1.36-1.72(2H),2.18-2.40(1H),2.66-2.87(1H),2.91-3.11(1H),3.21(2H),3.42-3.70(3H),4.22(3H),4.34(3H),7.24(1H),7.32-7.45(2H),7.46-7.55(2H),7.64(1H),8.45(1H),8.85(1H)。

[1845] 实施例266：4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1846]

[1847] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例266b制备的化合物和89mg4-(三氟甲氧基)苯甲酸于DMF中获得84mg的标题化合物。

[1848] LC-MS：Rt＝1.16min,MS(ES+)：m/z＝435(M+H)+。

[1849] 如下制备起始材料：

[1850] 实施例266a：4-({4-甲氧基-5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1851]

[1852] 首先将3g化合物261a、1.59g2-甲氧基乙胺、1.87g六羰基钼、204mg三叔丁基膦四氟硼酸盐和316mg乙酸钯(II)悬浮在100ml1,4-二噁烷中。然后添加2.25g碳酸钠和几滴水，并将混合物在140℃于150瓦微波中搅拌25min。将反应混合物浓缩，并且将残留物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度)纯化。得到：1.3g的标题化合物。

[1853] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99-1.22(2H),1.29-1.55(11H),2.03-2.33(1H),2.60-2.83(2H),3.28-3.31(3H),3.43-3.52(4H),3.82-4.03(2H),4.20(3H),4.31(2H),7.25(1H),7.66(1H),8.21(1H),8.82(1H)。

[1854] 实施例266b：4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1855]

[1856] 与实施例258b类似，由1.3g实施例266a制备的化合物获得1.48g的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于后续反应。

[1857] 实施例267：2-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1858]

[1859] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例266b制备的化合物和90mg2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸于DMF中获得20mg的标题化合物。

[1860] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.05-1.36(2H),1.39-1.53(1H),1.56-1.72(1H),2.21-2.40(1H),2.75-2.90(1H),2.92-3.15(1H),3.27-3.35(4H),3.44-3.53(4H),4.20(3H),4.27-4.43(2H),4.44-4.58(1H),7.25(1H),7.54-7.74(3H),7.81(1H),8.20(1H),8.83(1H)。

[1861] 实施例268：4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1862]

[1863] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例266b制备的化合物和107mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸于DMF中获得39mg的标题化合物。

[1864] LC-MS：Rt＝1.18min,MS(ES+)：m/z＝577(M+H)+。

[1865] 实施例269：4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1866]

[1867] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例266b制备的化合物和96mg4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酸于DMF中获得25mg的标题化合物。

[1868] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09-1.37(2H),1.38-1.72(2H),2.23-2.39(1H),2.70-2.93(1H),2.95-3.16(1H),3.30(3H),3.40-3.55(5H),4.20(3H),4.35(d,3H),7.25(1H),7.46-7.58(2H),7.66(1H),7.78(2H),8.20(1H),8.82(1H)。

[1869] 实施例270：2-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1870]

[1871] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例266b制备的化合物和97mg4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸于DMF中获得27mg的标题化合物。

[1872] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15-1.37(2H),1.38-1.73(2H),2.14-2.41(1H),2.70-2.88(1H),2.95-3.18(1H),3.30(3H),3.39-3.62(5H),4.20(3H),4.35(3H),7.25(1H),7.59-7.73(2H),7.75-7.86(2H),8.20(1H),8.82(1H)。

[1873] 实施例271：2-{[1-(4-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1874]

[1875] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例266b制备的化合物和75mg4-氯-2-氟苯甲酸于DMF中获得17mg的标题化合物。

[1876] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.08-1.33(2H),1.37-1.52(1H),1.53-1.70(1H),2.20-2.42(1H),2.72-2.88(1H),2.94-3.12(1H),3.30(3H),3.37(1H),3.43-3.51(4H),4.20(3H),4.34(2H),4.42-4.55(1H),7.25(1H),7.31-7.48(2H),7.55(1H),7.66(1H),8.20(1H),8.83(1H)。

[1877] 实施例272：2-({1-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1878]

[1879] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例266b制备的化合物和97mg3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸于DMF中获得12mg的标题化合物。

[1880] LC-MS：Rt＝1.18min,MS(ES+)：m/z＝553(M+H)+。

[1881] 实施例273：4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1882]

[1883] 与实施例1b方式B类似，由100mg实施例266b制备的化合物和76mg1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸于DMF中获得19mg的标题化合物。

[1884] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.11-1.40(2H),1.54(2H),2.18-2.42(1H),2.93(2H),3.30(3H),3.40-3.45(4H),3.70-3.91(3H),4.12-4.48(7H),7.00-7.34(3H),
7.48(1H),7.66(3H),8.22(1H),8.84(1H)。

[1885] 实施例274：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1886]

[1887] 与实施例1b方式B类似，由110mg实施例274c制备的化合物和72mg4-氯苯甲酸于DMF中获得47mg的标题化合物。

[1888] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.10-1.33(2H),1.44(5H),2.20-2.39(1H),2.68-2.85(1H),2.92-3.12(1H),3.32(7H),3.51-3.62(1H),4.20-4.59(5H),7.26(1H),
7.33-7.44(2H),7.47-7.55(2H),7.70(1H),8.30(1H),8.79(1H)。

[1889] 如下制备起始材料：

[1890] 实施例274a：4-[(5-溴-4-乙氧基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[1891]

[1892] 与实施例74c类似，由484mg5-溴-4-乙氧基-1H-吲唑和1.11g4-[(5-溴-4-乙氧基-2H-吲唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯获得285mg的标题化合物。

[1893] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.13-1.34(2H),1.46(9H),1.49(3H),1.56-1.63(2H),2.16-2.37(1H),2.54-2.80(2H),4.02-4.21(2H),4.26(2H),4.33(2H),7.28-
7.43(2H),7.93(1H)。

[1894] 实施例274b：4-({4-乙氧基-5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1895]

[1896] 与实施例266a类似，由285mg实施例274a制备的化合物和146mg2-甲氧基乙胺获得235mg的标题化合物。

[1897] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97-1.22(2H),1.29-1.56(14H),2.06-2.31(1H),2.59-2.86(2H),3.33(3H),3.49(4H),3.80-4.02(2H),4.30(2H),4.51(2H),7.26(1H),7.71(1H),8.31(1H),8.79(1H)。

[1898] 实施例274c：4-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1899]

[1900] 与实施例258b类似，由235mg实施例274b制备的化合物获得237mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下在接下来的步骤中反应。

[1901] 实施例275：4-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1902]

[1903] 与实施例1b方式B类似，由110mg实施例274c制备的化合物和113mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸于DMF中获得30mg的标题化合物。

[1904] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.10-1.36(2H),1.44(4H),1.54-1.69(1H),2.22-2.40(1H),2.70-2.87(1H),2.93-3.13(1H),3.30(3H),3.48(5H),4.34(2H),4.41-
4.63(3H),7.26(1H),7.59(2H),7.70(1H),7.98(2H),8.30(1H),8.79(1H)。

[1905] 实施例276：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-4-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1906]

[1907] 与实施例1b方式B类似，由50mg实施例276c制备的化合物和35mg4-氯苯甲酸于DMF中获得25mg的标题化合物。

[1908] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.44(3H),3.21-3.29(1H),3.31(3H),3.49(4H),3.96(1H),4.06-4.30(2H),4.34-4.59(3H),4.69(2H),7.25(1H),7.51(2H),7.62(2H),7.71(1H),8.30(1H),8.86(1H)。

[1909] 如下制备起始材料：

[1910] 实施例276a：3-[(5-溴-4-乙氧基-2H-吲唑-2-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1911]

[1912] 与实施例74c类似，由500mg5-溴-4-乙氧基-1H-吲唑和1.06g3-[(甲苯磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯获得204mg的标题化合物。

[1913] 1H-NMR(600MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.44(9H),1.49(3H),3.14-3.30(1H),3.72-3.83(2H),4.07(2H),4.33(2H),4.59(2H),7.29(1H),7.37(1H),7.98(1H)。

[1914] 实施例276b：3-({4-乙氧基-5-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1915]

[1916] 与实施例266a类似，由191mg实施例276a制备的化合物和105mg2-甲氧基乙胺获得121mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下在接下来的步骤中反应。

[1917] 实施例276c：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1918]

[1919] 与实施例258b类似，由121mg实施例276b制备的化合物获得93mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下在接下来的步骤中反应。

[1920] 实施例277：4-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基) 苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1921]

[1922] 与实施例1b方式B类似，由50mg276c和56mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸于DMF中获得35mg的标题化合物。

[1923] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37-1.50(3H),3.26(1H),3.31(3H),3.43-3.57(4H),3.92-4.05(1H),4.10-4.31(2H),4.38-4.57(3H),4.70(2H),7.25(1H),7.66-
7.87(3H),7.98(2H),8.30(1H),8.86(1H)。

[1924] 实施例278：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1925]

[1926] 与实施例1b方式B类似，由100mg278b和66mg4-氯苯甲酸于DMF中获得23mg的标题化合物。

[1927] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.42(s,3H),3.09-3.27(m,3H),3.29-3.33(2H),3.49-3.73(m,6H),3.84-3.96(m,1H),3.97-4.15(m,3H),4.16-4.27(m,1H),4.31-4.45(m,1H),4.62-4.80(m,2H),7.36-7.47(1H),7.48-7.57(2H),7.58-7.70(2H),7.77-
7.89(1H),8.41-8.58(2H)。

[1928] 如下制备起始材料：

[1929] 实施例278a：3-({6-甲基-5-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]-2H-吲唑-2-基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1930]

[1931] 与实施例1b方式B类似，由410mg178c和232mg2-吗啉代乙胺于DMF中获得418mg的标题化合物。

[1932] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(9H),2.39(3H),2.44(4H),2.95-3.17(1H),3.24-3.43(4H),3.58(4H),3.64-3.79(2H),3.88(2H),4.62(2H),7.39(1H),7.68(1H),8.04-8.22(1H),8.45(1H)。

[1933] 实施例278b：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-6-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1934]

[1935] 与实施例258b类似，由400mg实施例278a制备的化合物获得372mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下在接下来的步骤中反应。

[1936] 实施例279：6-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1937]

[1938] 与实施例1b方式B类似，由100mg278b和86mg4-(三氟甲氧基)苯甲酸于DMF中获得44mg的标题化合物。

[1939] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.42(3H),3.07-3.27(5H),3.48-3.74(6H),3.85-4.17(4H),4.18-4.29(1H),4.33-4.48(1H),4.61-4.82(2H),7.30-7.54(3H),7.68-
7.78(2H),7.79-7.88(1H),8.43-8.60(2H)。

[1940] 实施例280：6-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2-({1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1941]

[1942] 与实施例1b方式B类似，由100mg278b和104mg4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸于DMF中获得37mg的标题化合物。

[1943] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.42(3H),3.06-3.27(5H),3.47-3.75(6H),3.87-4.08(3H),4.09-4.29(2H),4.33-4.49(1H),4.61-4.80(2H),7.34-7.52(1H),7.71-
7.88(3H),7.92-8.07(2H),8.39-8.59(2H)。

[1944] 实施例281：N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-({1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1945]

[1946] 与实施例1b方式B类似，由150mg205c和119mg1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸于DMF中获得4.2mg的标题化合物。

[1947] LC-MS：Rt＝1.01min,MS(ES+)：m/z＝489(M+H)+。

[1948] 实施例282：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1949]

[1950] 与实施例1b方式B类似，由175mg117e和122mg1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸于DMF中获得35mg的标题化合物。

[1951] LC-MS：Rt＝0.95min,MS(ES+)：m/z＝460(M+H)+。

[1952] 实施例283：2-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1953]

[1954] 与实施例1b方式B类似，由250mg71a和246mg4-(4-氟苯氧基)苯甲酸于DMF中获得267mg的标题化合物。

[1955] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.32(2H),1.35-1.69(2H),2.20-2.39(1H),2.54(3H),2.70-3.15(2H),3.50-3.83(1H),4.07(2H),4.36(3H),6.91-7.05(2H),7.08-7.31(5H),7.34-7.42(2H),7.46(1H),8.56(1H),8.83(1H)。

[1956] 实施例284：2-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1957]

[1958] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和105mg4-(4-氯苯氧基)苯甲酸于DMF中获得55mg的标题化合物。

[1959] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.34-1.72(2H),2.21-2.41(1H),2.54(3H),2.67-3.20(2H),3.51-3.83(1H),4.07(2H),4.36(3H),6.92-7.15(4H),7.20(1H),7.35-7.53(5H),8.56(1H),8.84(1H)。

[1960] 实施例285：4-甲基-2-({1-[4-(甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1961]

[1962] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和97mg4-(4-甲基苯氧基)苯甲酸于DMF中获得60mg的标题化合物。

[1963] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.36-1.71(2H),2.30(4H),2.54(3H),2.64-3.17(2H),3.49-3.82(1H),4.07(2H),4.36(3H),6.85-7.04(4H),7.21(3H),7.29-7.41(2H),7.46(1H),8.56(1H),8.84(s1H)。

[1964] 实施例286：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1965]

[1966] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和92mg4-(4-氟苯基)苯甲酸于DMF中获得39mg的标题化合物。

[1967] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14-1.36(2H),1.36-1.73(2H),2.18-2.41(1H),2.54(3H),2.70-3.16(2H),3.51-3.82(1H),4.07(2H),4.38(3H),7.21(1H),7.31(2H),7.40-7.53(3H),7.64-7.85(4H),8.56(1H),8.81(1H)。

[1968] 实施例287：4-甲基-2-{[1-(4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1969]

[1970] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和88mg4-吗啉代苯甲酸于DMF中获得45mg的标题化合物。

[1971] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.40-1.60(2H),2.20-2.40(1H),2.54(3H),2.73-3.01(2H),3.38(4H),3.64-3.81(5H),4.07(3H),4.36(2H),6.94(2H),
7.16-7.30(3H),7.46(1H),8.55(1H),8.81(1H)。

[1972] 实施例288：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1973]

[1974] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和94mg4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酸于DMF中获得67mg的标题化合物。

[1975] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.12-1.35(2H),1.35-1.70(2H),2.21-2.40(1H),2.54(3H),2.70-2.88(1H),2.94-3.12(1H),3.38-3.61(1H),4.07(2H),4.36(3H),7.21(1H),7.37-7.60(3H),7.78(2H),8.55(1H),8.81(1H)。

[1976] 实施例289：4-甲基-2-({1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1977]

[1978] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和74mg1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸于DMF中获得43mg的标题化合物。

[1979] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(2H),1.52(2H),2.20-2.40(1H),2.54(3H),2.92(2H),3.82(3H),4.07(2H),4.27(2H),4.38(2H),6.92-7.33(3H),7.47(2H),7.61-7.76(2H),8.56(1H),8.81(1H)。

[1980] 实施例290：4-甲基-2-({1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1981]

[1982] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和74mg1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸于DMF中获得51mg的标题化合物。

[1983] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.41(2H),1.43-1.73(2H),2.19-2.43(1H),2.54(3H),2.74-3.23(2H),3.73(3H),4.07(3H),4.39(3H),6.60(s,1H),7.03-7.14(1H),7.16-7.30(2H),7.48(2H),7.59(1H),8.57(1H),8.81(1H)。

[1984] 实施例291：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1985]

[1986] 与实施例1b方式B类似，由150mg71a和179mg4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸于DMF中获得156mg的标题化合物。

[1987] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.36-1.68(2H),2.20-2.43(1H),2.54(3H),2.68-3.17(2H),3.50-3.79(1H),4.07(2H),4.37(3H),7.09-7.28(5H),7.35-
7.51(3H),7.76(2H),8.56(1H),8.83(1H)。

[1988] 实施例292：2-({1-[(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1989]

[1990] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和82mg5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸于DMF中获得28mg的标题化合物。

[1991] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.38(2H),1.39-1.72(2H),2.25-2.42(1H),2.54(3H),2.74-3.25(2H),3.73(3H),4.07(3H),4.38(3H),6.58(1H),7.09(1H),7.21(1H),7.36(1H),7.47(2H),8.57(1H),8.83(1H)。

[1992] 实施例293：2-({1-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1993]

[1994] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和87mg5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸于DMF中获得37mg的标题化合物。

[1995] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(2H),1.41-1.71(2H),2.26-2.43(1H),2.54(3H),2.71-3.22(2H),3.69(3H),3.75(3H),4.07(3H),4.39(3H),6.51(1H),6.88(1H),
7.07(1H),7.21(1H),7.34-7.54(2H),8.57(1H),8.83(1H)。

[1996] 实施例294：2-({1-[(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[1997]

[1998] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和89mg5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸于DMF中获得43mg的标题化合物。

[1999] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(2H),1.38-1.72(2H),2.26-2.43(1H),2.54(3H),2.71-3.21(2H),3.73(3H),3.84-4.18(3H),4.38(3H),6.59(1H),7.15-7.28(2H),7.47(1H),7.55(1H),7.65(1H),8.57(1H),8.83(1H)。

[2000] 实施例295：2-({1-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2001]

[2002] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和87mg6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸于DMF中获得36mg的标题化合物。

[2003] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(2H),1.52(2H),2.25-2.43(1H),2.54(3H),2.78-3.16(2H),3.70(3H),3.82(3H),3.97-4.63(6H),6.54(1H),6.73(1H),7.01(1H),7.21(1H),7.39-7.53(2H),8.57(1H),8.83(t1H)。

[2004] 实施例296：2-{[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2005]

[2006] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和68mg吲哚-2-羧酸于DMF中获得43mg的标题化合物。

[2007] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.40(2H),1.58(2H),2.27-2.44(1H),2.55(3H),2.77-3.24(2H),4.07(2H),4.30-4.59(4H),6.74(1H),6.95-7.08(1H),7.10-
7.26(2H),7.40(1H),7.48(1H),7.59 (1H),8.58(1H),8.84(1H),11.54(1H)。

[2008] 实施例297：4-甲基-2-({1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2009]

[2010] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和75mg1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸于DMF中获得26mg的标题化合物。

[2011] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.42(2H),1.46(1H),1.57-1.75(1H),2.27-2.44(1H),2.54(3H),2.87(1H),3.11(1H),3.83(3H),4.07(3H),4.40(2H),4.48-4.62(1H),7.13-7.41(3H),7.47(1H),7.58-7.76(2H),8.58(1H),8.83(1H)。

[2012] 实施例298：4-甲基-2-({1-[(2-苯基噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2013]

[2014] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和87mg2-苯基噻唑-5-羧酸于DMF中获得53mg的标题化合物。

[2015] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.41(2H),1.56(2H),2.27-2.44(1H),2.54(3H),2.73-3.29(2H),3.93-4.53(6H),7.21(1H),7.42-7.61(4H),7.93-8.03(2H),
8.14(1H),8.57(1H),8.83(1H)。

[2016] 实施例299：2-{[1-(苯并噁唑-2-基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2017]

[2018] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和69mg苯并噁唑-2-羧酸于DMF中获得20mg的标题化合物。

[2019] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.44(2H),1.48-1.72(2H),2.29-2.46(1H),2.54(3H),2.82-3.01(1H),3.12-3.31(1H),4.07(2H),4.40(4H),7.21(1H),7.42-7.61(3H),7.78-7.95(2H),8.58(1H),8.83(1H)。

[2020] 实施例300：4-甲基-2-({1-[(2-苯基噁唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2021]

[2022] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和80mg2-苯基噁唑-5-羧酸于DMF中获得20mg的标题化合物。

[2023] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15-1.43(2H),1.59(2H),2.31-2.45(1H),2.55(3H),2.70-3.35(2H),4.07(2H),4.39(4H),7.21(1H),7.48(1H),7.53-7.67(3H),7.80(1H),7.94-8.07(2H),8.58(1H),8.83(1H)。

[2024] 实施例301：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2025]

[2026] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和90mg4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酸于DMF中获得23mg的标题化合物。

[2027] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.13-1.35(2H),1.37-1.72(2H),2.19-2.42(1H),2.54(3H),2.69-3.17(2H),3.55-3.82(1H),3.91-4.18(2H),4.26-4.60(3H),7.28(4H),7.38-7.56(3H),8.16-8.33(1H),8.49-8.63(2H),8.75-8.91(1H)。

[2028] 实施例302：2-{[1-(苯并噻唑-2-基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2029]

[2030] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和57mg苯并噻唑-2-羧酸于DMF中获得35mg的标题化合物。

[2031] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(2H),1.59(2H),2.31-2.46(1H),2.55(3H),2.91(1H),3.26(1H),4.07(2H),4.31-4.61(3H),4.95-5.23(1H),7.21(1H),7.41-7.69(3H),8.05-8.28(2H),8.58(1H),8.83(1H)。

[2032] 实施例303：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2033]

[2034] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和90mg实施例303b)制备的羧酸于DMF中获得42mg的标题化合物。

[2035] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.33(2H),1.34-1.67(2H),2.21-2.39(1H),2.54(3H),2.68-3.16(2H),3.52-3.76(1H),3.95-4.16(2H),4.28-4.61(3H),7.13-7.31(3H),7.46(3H),7.59-7.71(1H),7.92(1H),8.52-8.65(2H),8.84(1H)。

[2036] 如下制备起始材料：

[2037] 实施例303a：4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苄腈

[2038]

[2039] 将2.5g5-溴-2-(三氟甲基)吡啶、5.8g4-羟基苄腈、10.8g碳酸铯和1.87g六羰基钼于100ml1,4-二噁烷中在回流下加热，直至完全转化。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取数次，并且合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。得到：1.35g的标题化合物。

[2040] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.35(2H),7.75-7.84(1H),7.89-8.03(3H),8.66(1H)。

[2041] 实施例303b：4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酸

[2042]

[2043] 将于64ml乙醇中的1.33g实施例303a制备的化合物用32ml40％氢氧化钾溶液处理，并在回流下加热，直至完全转化。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。得到：1.32g的标题化合物。

[2044] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.19-7.33(2H),7.68-7.81(1H),7.90-8.08(3H),8.64(1H),12.71-13.28(1H)。

[2045] 实施例304：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2046]

[2047] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和90mg4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酸于DMF中获得48mg的标题化合物。

[2048] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15-1.34(2H),1.35-1.71(2H),2.23-2.41(1H),2.54(3H),2.67-3.17(2H),3.51-3.77(1H),3.97-4.18(2H),4.22-4.65(3H),7.13-7.31(3H),7.37(1H),7.41-7.53(3H),7.67(1H),8.07-8.20(1H),8.57(1H),8.75-8.92(1H)。

[2049] 实施例305：4-甲基-2-({1-[(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2050]

[2051] 与实施例1b方式B类似，由90mg71a和73mg3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸于DMF中获得40mg的标题化合物。

[2052] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.43(2H),1.48-1.72(2H),2.33-2.47(1H),2.54(3H),2.95(1H),3.24(1H),3.94-4.17(3H),4.33-4.53(3H),7.21(1H),7.47(1H),7.55-7.70(3H),7.96-8.12(2H), 8.57(1H),8.83(1H)。

[2053] 实施例306：2-({1-[4-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2054]

[2055] 与实施例1b方式B类似，由110mg71a和101mg4-(4-氰基苯氧基)苯甲酸于DMF中获得59mg的标题化合物。

[2056] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.34(2H),1.35-1.70(2H),2.18-2.41(1H),2.54(3H),2.70-3.18(2H),3.54-3.79(1H),4.07(2H),4.37(3H),7.10-7.28(5H),7.41-7.52(3H),7.79-7.94(2H),8.56(s1H),8.81(s1H)。

[2057] 实施例307：2-({1-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2058]

[2059] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和89mg4-(3-氟苯氧基)苯甲酸于DMF中获得40mg的标题化合物。

[2060] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14-1.34(2H),1.36-1.70(2H),2.22-2.44(1H),2.54(3H),2.70-3.13(2H),3.52-3.86(1H),4.07(2H),4.37(3H),6.79-7.12(5H),7.21(1H),7.35-7.52(4H),8.55(1H),8.81(1H)。

[2061] 实施例308：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2062]

[2063] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和119mg4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸于DMF中获得47mg的标题化合物。

[2064] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.34(2H),1.37-1.66(2H),2.22-2.38(1H),2.54(3H),2.69-3.14(2H),3.50-3.83(1H),4.07(2H),4.37(3H),7.10(2H),7.21(1H),7.36(1H),7.39-7.50(4H),7.54(1H),7.61-7.75(1H),8.55(1H),8.81(1H)。

[2065] 实施例309：4-甲基-2-({1-[(5-苯基噁唑-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2066]

[2067] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和73mg5-苯基噁唑-2-羧酸于DMF中获得10mg的标题化合物。

[2068] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.58(2H),2.29-2.45(1H),2.55(3H),2.86(1H),3.21(1H),4.07(2H),4.31-4.52(3H),4.62(1H),7.21(1H),7.39-7.57(4H),7.74-7.83(2H),7.88(1H),8.57(1H),8.81(1H)。

[2069] 实施例310：2-[(1-{4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2070]

[2071] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和119mg4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸于DMF中获得47mg的标题化合物。

[2072] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.34(2H),1.37-1.66(2H),2.22-2.38(1H),2.54(3H),2.69-3.14(2H),3.50-3.83(1H),4.07(2H),4.37(3H),7.10(2H),7.21(1H),7.36(1H),7.39-7.50(4H),7.54(1H),7.61-7.75(1H),8.55(1H),8.81(1H)。

[2073] 实施例311：2-[(1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2074]

[2075] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和96mg4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸于DMF中获得72mg的标题化合物。

[2076] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.34(2H),1.36-1.73(2H),2.22-2.41(1H),2.54(3H),2.69-3.18(2H),3.47-3.88(1H),4.07(2H),4.37(3H),7.06-7.28(4H),7.34-7.52(3H),7.99(1H),8.22(1H),8.56(1H),8.81(1H)。

[2077] 实施例312：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2078]

[2079] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和103mg4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酸于DMF中获得83mg的标题化合物。

[2080] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(2H),1.36-1.73(2H),2.33(1H),2.54(3H),2.70-3.18(2H),3.47-3.76(1H),3.96-4.16(2H),4.38(3H),7.21(1H),7.41-7.60(3H),8.17-8.40(4H),8.56(1H),8.81(1H),9.07(1H)。

[2081] 实施例313：2-({1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2082]

[2083] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和96mg4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸于DMF中获得87mg的标题化合物。

[2084] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.34-1.72(2H),2.18-2.42(1H),2.52-2.58(3H),2.69-3.20(2H),3.43-3.84(1H),4.07(2H),4.36(3H),6.92-7.06(2H),
7.09-7.25(2H),7.28-7.42(3H),7.43-7.61(2H),8.55(1H),8.81(1H)。

[2085] 实施例314：2-({1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2086]

[2087] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和96mg4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酸于DMF中获得48mg的标题化合物。

[2088] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.36-1.72(2H),2.19-2.42(1H),2.54(3H),2.70-3.17(2H),3.44-3.86(1H),3.99-4.17(2H),4.36(3H),6.86-6.97(1H),
7.01-7.11(2H),7.21(1H),7.29(1H),7.35-7.55(4H),8.55(1H),8.81(1H)。

[2089] 实施例315：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2090]

[2091] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和102mg4’-(三氟甲基)联苯-4-羧酸于DMF中获得32mg的标题化合物。

[2092] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(2H),1.37-1.71(2H),2.24-2.39(1H),2.53(3H),2.70-3.18(2H),3.43-3.51(2H),3.54-3.86(1H),4.37(3H),7.18(1H),7.38-
7.57(3H),7.72-7.88(4H),7.89-7.98(2H),8.13(1H),8.51(1H)。

[2093] 实施例316：2-{[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2094]

[2095] 与实施例1b方式B类似，由5.61g71a和2.89g4-溴苯甲酸获得6.96g的标题化合物。

[2096] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.32(2H),1.34-1.74(2H),2.19-2.41(1H),2.54(3H),2.88-3.22(2H),3.42-3.74(1H),3.94-4.18(2H),4.36(3H),7.20(1H),7.32(2H),7.46(1H),7.64(2H),8.55(1H),8.83(1H)。

[2097] 实施例317：2-({1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2098]

[2099] 首先将80mg实施例316制备的芳基溴连同32mg(5-氯吡啶-2-基)硼酸置于1ml四氢呋喃中，用17.3mg1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和0.17ml1M碳酸钾溶液处理，并且在微波中于120℃(100瓦)加热10分钟。在新添加11mg(5-氯吡啶-2-基)硼酸和17.3mg钯(II)催化剂之后，将反应混合物再次在微波中于120℃(100瓦)加热10分钟，直至完全转化。将反应混合物浓缩。在HPLC纯化之后，这产生15mg的标题化合物。

[2100] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.36(2H),1.37-1.75(2H),2.28-2.38(1H),2.54(3H),2.73-3.18(2H),3.49-3.74(1H),3.95-4.16(2H),4.28-4.62(3H),7.22(1H),7.33-7.65(5H),7.98-8.22(3H),8.56(1H),8.77-8.91(1H)。

[2101] 实施例318：2-({1-[(4'-甲氧基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2102]

[2103] 与实施例317类似，由125mg316和53mg(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸获得50mg的标题化合物。

[2104] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.36(2H),1.37-1.74(2H),2.23(3H),2.29-2.38(1H),2.54(3H),2.72-3.12(2H),3.77(4H),3.97-4.17(2H),4.38(3H),6.75-
6.94(2H),7.07-7.26(2H),7.29-7.56(5H),8.56(1H),8.81(1H)。

[2105] 实施例319：4-甲基-2-({1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2106]

[2107] 与实施例317类似，由125mg316和44mg(6-甲基吡啶-3-基)硼酸在回流下获得37mg的标题化合物。

[2108] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15-1.35(2H),1.37-1.71(2H),2.20-2.40(1H),2.52(3H),2.54(3H),2.74-3.15(2H),3.52-3.82(1H),4.07(2H),4.38(3H),7.20(1H),7.37(1H),7.47(3H),7.77(2H),8.01(1H),8.57(1H),8.72-8.92(2H)。

[2109] 实施例320：2-({1-[(4'-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2110]

[2111] 与实施例317类似，由125mg316和75g(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸在回流下获得60mg的标题化合物。

[2112] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.37(2H),1.38-1.75(2H),2.25-2.37(1H),2.54(3H),2.72-3.17(2H),3.79(4H),4.07(2H),4.38(3H),6.87(1H),7.04(1H),7.21(1H),7.27-7.58(6H),8.56(1H),8.81(1H)。

[2113] 实施例321：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2114]

[2115] 与实施例317类似，由125mg316和84mg[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸在回流下获得45mg的标题化合物。

[2116] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15-1.37(2H),1.37-1.71(2H),2.22-2.41(1H),2.54(3H),2.73-3.20(2H),3.45-3.74(1H),3.93-4.17(2H),4.29-4.62(3H),7.21(1H),7.39-7.62(4H),7.89(2H),8.01(1H),8.57(1H),8.73-8.92(1H),9.13(1H)。

[2117] 实施例322：2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2118]

[2119] 与实施例317类似，由125mg316和68mg(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸在回流下获得54mg的标题化合物。

[2120] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.13-1.35(2H),1.36-1.71(2H),2.20-2.40(1H),2.54(3H),2.73-3.16(2H),3.51-3.77(1H),3.90(3H),3.96-4.19(2H),4.37(3H),6.93(1H),7.20(1H),7.39-7.52(3H),7.73(2H),8.05(1H),8.47-8.63(2H),8.83(1H)。

[2121] 实施例323：2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2122]

[2123] 与实施例317类似，由125mg316和49mg(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸在回流下获得55mg的标题化合物。

[2124] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.36(2H),1.37-1.69(2H),2.20-2.41(1H),2.54(3H),2.74-3.16(2H),3.47-3.81(1H),3.96(3H),4.06(2H),4.38(3H),6.81(1H),7.21(1H),7.47(3H),7.60(1H),7.74-7.90(1H),8.15(2H),8.56(1H),8.81(1H)。

[2125] 实施例324：4-甲基-2-({1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2126]

[2127] 与实施例317类似，由125mg316和44mg(5-甲基吡啶-2-基)硼酸在回流下获得9mg的标题化合物。

[2128] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.36(2H),1.37-1.71(2H),2.24-2.30(1H),2.34(3H),2.54(3H),2.74-3.16(2H),3.52-3.79(1H),3.93-4.17(2H),4.38(3H),7.20(1H),7.37-7.54(3H),7.66-7.78(1H),7.89(1H),8.11(2H),8.45-8.61(2H),8.74-
8.88(1H)。

[2129] 实施例325：2-({1-[4-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2130]

[2131] 与实施例317类似，由125mg316和45mg(5-氟吡啶-2-基)硼酸在回流下获得35mg的标题化合物。

[2132] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.34(2H),1.35-1.69(2H),2.22-2.41(1H),2.54(3H),2.69-3.19(2H),3.51-3.78(1H),4.07(2H),4.38(3H),7.20(1H),7.40-7.53(3H),7.85(1H),8.04-8.17(3H),8.57(1H),8.68(1H),8.83(1H)。

[2133] 实施例326：2-({1-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2134]

[2135] 与实施例317类似，由125mg316和49mg(5-甲氧基吡啶-2-基)硼酸在回流下获得94mg的标题化合物。

[2136] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.36(2H),1.37-1.69(2H),2.28-2.40(1H),2.54(3H),2.73-3.19(2H),3.48-3.79(1H),3.88(3H),4.07(2H),4.38(3H),7.20(1H),7.38-7.55(4H),7.96(1H),8.07(2H),8.39(1H),8.57(1H),8.82(1H)。

[2137] 实施例327：4-甲基-2-({1-[4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2138]

[2139] 与实施例317类似，由125mg316和102mg(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸频哪醇酯在回流下获得46mg的标题化合物。

[2140] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.35(2H),1.35-1.67(2H),2.21-2.42(1H),2.54(3H),2.67(3H),2.71-2.89(1H),2.93-3.20(1H),3.50-3.73(1H),4.07(2H),4.37(3H),7.20(1H),7.40-7.57(3H),7.85(2H),8.57(1H),8.84(1H),9.05(2H)。

[2141] 实施例328：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2142]

[2143] 与实施例317类似，由125mg316和89mg[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]硼酸在回流下获得34mg的标题化合物。

[2144] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.35(2H),1.36-1.71(2H),2.23-2.41(1H),2.54(3H),2.71-2.89(1H),2.94-3.17(1H),3.48-3.72(1H),4.05(2H),4.28-4.61(3H),7.21(1H),7.47(1H),7.57(2H),7.98(2H),8.57(1H),8.84(1H),9.44(2H)。

[2145] 实施例329：4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2146]

[2147] 与实施例317类似，由125mg316和121mg[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]硼酸频哪醇酯在回流下获得70mg的标题化合物。

[2148] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.36(2H),1.37-1.72(2H),2.23-2.39(1H),2.54(3H),2.68-2.90(1H),2.92-3.16(1H),3.50-3.73(1H),4.06(2H),4.38(3H),7.20(1H),7.41-7.60(3H),7.89(1H),8.11-8.27(3H),8.33(1H),8.56(1H),8.81(1H)。

[2149] 实施例330：2-({1-[4-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2150]

[2151] 与实施例1b方式B类似，由213mg71a和153mg4-(4-氰基苯氧基)苯甲酸于DMF中获得151mg的标题化合物。

[2152] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.22(2H),1.31-1.66(2H),2.15-2.36(1H),2.49(3H),2.70-3.12(2H),3.24(3H),3.36(2H),3.39-3.46(2H),3.50-3.79(1H),4.32(3H),7.00-7.23(5H),7.30-7.49(3H),7.75-7.91(2H),8.12(1H),8.48(1H)。

[2153] 实施例331：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2154]

[2155] 与实施例1b方式B类似，由38mg71a和36mg1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸于DMF中获得26mg的标题化合物。

[2156] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.43-1.64(2H),2.20-2.39(1H),2.53(3H),2.80-3.03(2H),3.28(3H),3.37-3.50(4H),3.81(3H),4.37(4H),7.18(3H),
7.36-7.53(2H),7.67(2H),8.04-8.25(1H),8.52(1H)。

[2157] 实施例332：2-{[1-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2158]

[2159] 与实施例1b方式B类似，由807mg71a和788mg4-溴-3-甲基苯甲酸于DMF中获得498mg的标题化合物。

[2160] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20-1.32(2H),1.33-1.67(2H),2.24-2.33(1H),2.36(3H),2.52(3H),2.73(1H),2.91-3.13(1H),3.28(3H),3.35-3.63(5H),4.34(3H),7.03-7.23(2H),7.30-7.49(2H),7.63(1H),8.15(1H),8.51(1H)。

[2161] 实施例333：2-{[1-(4-叔丁基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2162]

[2163] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和81mg4-叔丁基苯甲酸于DMF中获得50mg的标题化合物。

[2164] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20-1.33(11H),1.33-1.67(2H),2.21-2.37(1H),2.52(3H),2.68-3.10(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.45(2H),3.52-3.74(1H),4.35(3H),7.18(1H),7.25-7.35(2H),7.36-7.52(3H),8.15(1H),8.50(1H)。

[2165] 实施例334：2-({1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2166]

[2167] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和82mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯甲酸于DMF中获得28mg的标题化合物。

[2168] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.42(8H),2.20-2.40(1H),2.52(3H),2.64-3.11(2H),3.28(3H),3.34-3.43(2H),3.43-3.51(2H),3.53-3.71(1H),4.35(3H),4.76-5.43(1H),7.18(1H),7.28(2H),7.42(1H),7.46-7.56(2H),8.15(1H),8.51(1H)。

[2169] 实施例335：2-{[1-(4-环己基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2170]

[2171] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和93mg4-环己基苯甲酸于DMF中获得75mg的标题化合物。

[2172] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.10-1.63(9H),1.64-1.89(5H),2.17-2.40(1H),2.52(3H),2.69-3.08(2H),3.28(3H),3.38-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.53-3.73(1H),4.35(3H),7.18(1H),7.27(4H),7.42(1H),8.15(1H),8.50(1H)。

[2173] 实施例336：N-(2-甲氧基乙基)-2-{[1-(6-甲氧基-2-萘酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2174]

[2175] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a)和92mg6-甲氧基萘-2-羧酸于DMF中获得23mg的标题化合物。

[2176] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.37-1.72(2H),2.23-2.39(1H),2.52(3H),2.72-3.12(2H),3.28(3H),3.36-3.42(2H),3.43-3.49(2H),3.59-3.81(1H),
3.89(3H),4.36(3H),7.09-7.27(2H),7.33-7.49(3H),7.79-7.95(3H),8.15(1H),8.51(1H)。

[2177] 实施例337：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(2-苯基噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2178]

[2179] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和93mg2-苯基噻唑-5-羧酸于DMF中获得36mg的标题化合物。

[2180] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.55(2H),2.19-2.45(1H),2.52-2.56(3H),2.70-3.24(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.44-3.49(2H),4.37(4H),7.19(1H),7.43(1H),7.49-7.62(3H),7.90-8.03(2H),8.08-8.25(2H),8.52(1H)。

[2181] 实施例338：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2182]

[2183] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和80mg1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸于DMF中获得39mg的标题化合物。

[2184] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.22-1.43(2H),1.43-1.53(1H),1.59-1.70(1H),2.27-2.44(1H),2.53(3H),2.87(1H),3.11(1H),3.28(3H),3.36-3.42(2H),3.43-3.48(2H),3.83(3H),4.00-4.14(1H),4.39(2H),4.48-4.61(1H),7.18(1H),7.23-7.46(3H),7.58-7.74(2H),8.10-8.20(1H),8.53(1H)。

[2185] 实施例339：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(2-苯基噁唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2186]

[2187] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和86mg2-苯基噁唑-5-羧酸于DMF中获得30mg的标题化合物。

[2188] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14-1.48(2H),1.59(2H),2.24-2.46(1H),2.52-2.56(3H),2.71-3.01(1H),3.11-3.26(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),4.38(4H),7.19(1H),7.43(1H),7.52-7.67(3H),7.80(1H),7.97-8.05(2H),8.16(1H),8.53(1H)。

[2189] 实施例340：2-{[1-(苯并噁唑-2-基羰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2190]

[2191] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和84mg苯并噁唑-2-羧酸于DMF中获得37mg的标题化合物。

[2192] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.43(2H),1.48-1.73(2H),2.28-2.45(1H),2.53(3H),2.91(1H),3.22(1H),3.33-3.57(m,7H),4.25-4.60(4H),7.18(1H),7.36-7.62(3H),7.78-7.95(2H),8.16(1H),8.53(1H)。

[2193] 实施例341：2-({1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2194]

[2195] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和86mg4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸于DMF中获得20mg的标题化合物。

[2196] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.34(2H),1.35-1.64(2H),1.70(6H),2.16-2.40(1H),2.52(3H),2.64-3.13(2H),3.28(3H),3.40(2H),3.43-3.49(2H),3.49-
3.67(1H),4.35(3H),7.18(1H),7.42(3H),7.58(2H),8.15(1H),8.50(1H)。

[2197] 实施例342：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2198]

[2199] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和98mg4-(2-嘧啶氧基)苯甲酸于DMF中获得37mg的标题化合物。

[2200] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.38-1.66(2H),2.20-2.40(1H),2.52-2.56(3H),2.70-3.16(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.64-3.77(m,
1H),4.36(3H),7.18(1H),7.22-7.33(3H),7.39-7.49(3H),8.15(1H),8.43-8.57(1H),8.66(2H)。

[2201] 实施例343：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(3-吡啶氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2202]

[2203] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和73mg4-(3-吡啶氧基)苯甲酸于DMF中获得7mg的标题化合物。

[2204] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.32(2H),1.35-1.69(2H),2.19-2.38(1H),2.52(3H),2.70-3.14(2H),3.28(3H),3.34-3.43(2H),3.43-3.51(2H),3.55-3.70(1H),4.35(3H),7.04-7.13(2H),7.18 (1H),7.37-7.46(3H),7.47-7.54(1H),7.58(1H),8.15(1H),8.38-8.55(3H)。

[2205] 实施例344：N-(2-甲氧基乙基)-2-{[1-(7-甲氧基-2-萘酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2206]

[2207] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和69mg实施例344c)制备的羧酸于DMF中获得28mg的标题化合物。

[2208] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.35(2H),1.37-1.75(2H),2.23-2.39(1H),2.52(3H),2.73-3.13(2H),3.28(3H),3.35-3.42(2H),3.45(2H),3.53-3.74(1H),3.88(3H),4.37(3H),7.13-7.25(2H),7.29(1H),7.36-7.48(2H),7.77-7.93(3H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2209] 如下制备起始材料：

[2210] 实施例344a：7-甲氧基萘-2-基-1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基-1-磺酸酯[2211]

[2212] 将5.12g7-甲氧基-2-萘酚溶解在50ml甲苯中，并冷却至0℃。向其依次滴加30.7ml N,N-二异丙基乙胺和17.6ml九氟丁基磺酰氯，然后将反应混合物在室温搅拌，直至完全转化。将反应混合物倒入600ml饱和氯化铵溶液中，将沉积的褐色油分离，并且将水相用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱(在硅胶上，使用己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。得到：11.45g的标题化合物。

[2213] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.89(3H),7.28(1H),7.41(1H),7.52(1H),7.90-8.00(2H),8.05(1H)。

[2214] 实施例344b：7-甲氧基萘-2-羧酸甲酯

[2215]

[2216] 与实施例1e类似，由11.0g344a和8.8ml甲醇获得2.34g的标题化合物。

[2217] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.89(3H),3.91(3H),7.31(1H),7.57(1H),7.82(1H),7.94(2H),8.54(1H)。

[2218] 实施例344c：7-甲氧基萘-2-羧酸

[2219]

[2220] 与实施例258d类似，由2.0g344b获得1.27g的标题化合物。

[2221] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.89(3H),7.30(1H),7.53(1H),7.78-7.86(1H),7.87-8.01(2H),8.50(1H),12.99(1H)。

[2222] 实施例345：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2223]

[2224] 与实施例1b方式B类似，由200mg71a和232mg4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酸于DMF中获得221mg的标题化合物。

[2225] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.34(2H),1.36-1.72(2H),2.23-2.39(1H),2.53(3H),2.89(2H),3.31(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.53-3.86(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.23-7.33(3H),7.37-7.50(3H),8.13(1H),8.25(1H),8.51(1H),
8.55-8.63(1H)。

[2226] 实施例346：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(2-吡啶氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2227]

[2228] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和98mg4-(2-吡啶氧基)苯甲酸于DMF中获得29mg的标题化合物。

[2229] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.39-1.68(2H),2.24-2.39(1H),2.52-2.56(3H),2.71-3.13(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.45(2H),3.53-3.87(1H),
4.36(3H),7.08(1H),7.13-7.26(4H),7.34-7.52(3H),7.88(1H),8.07-8.23(2H),8.51(1H)。

[2230] 实施例347：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2231]

[2232] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和97mg4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯甲酸于DMF中获得11mg的标题化合物。

[2233] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.37-1.69(2H),2.19-2.39(1H),2.53(3H),2.68-3.18(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.45(2H),3.51-3.79(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.31-7.39(2H),7.39-7.53(3H),7.81(1H),8.15(1H),8.51(1H),9.00(1H)。

[2234] 实施例348：2-{[1-(苯并噻唑-2-基羰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2235]

[2236] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和61mg苯并噻唑-2-羧酸于DMF中获得28mg的标题化合物。

[2237] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.34(2H),1.62(2H),2.32-2.45(1H),2.53(3H),2.82-3.00(1H),3.26(1H),3.28(3H),3.40(2H),3.43-3.50(2H),4.38(3H),4.98-5.23(1H),7.19(1H),7.43(1H),7.59(2H),8.01-8.30(3H),8.53(1H)。

[2238] 实施例349：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2239]

[2240] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和96mg303b于DMF中获得34mg的标题化合物。

[2241] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.37-1.68(2H),2.22-2.38(1H),2.53(3H),2.71-3.14(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.44-3.49(2H),3.52-3.84(1H),
4.36(3H),7.09-7.29(3H),7.35-7.53(3H),7.65(1H),7.92(1H),8.13(1H),8.51(1H),8.60(1H)。

[2242] 实施例350：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2243]

[2244] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和129mg4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酸于DMF中获得36mg的标题化合物。

[2245] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20-1.34(2H),1.36-1.66(2H),2.24-2.39(1H),2.53(3H),2.70-3.16(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.44-3.49(2H),3.53-3.82(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.22-7.30(2H),7.32-7.50(4H),7.67(1H),8.06-8.21(2H),8.51(1H)。

[2246] 实施例351：2-({1-[(4'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2247]

[2248] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和104mg4’-甲氧基联苯-4-羧酸于DMF中获得15mg的标题化合物。

[2249] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.37-1.64(2H),2.19-2.32(1H),2.53(3H),2.74-3.10(2H),3.28(3H),3.40(2H),3.45(2H),3.67-3.91(4H),4.21-4.64(3H),7.04(2H),7.19(1H),7.41(2H),7.66(5H),8.04-8.22(1H),8.51(1H)。

[2250] 实施例352：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2251]

[2252] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和78mg3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸于DMF中获得12mg的标题化合物。

[2253] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33(2H),1.50-1.72(2H),2.31-2.45(1H),2.53(3H),2.86-3.04(1H),3.16-3.26(1H),3.28(3H),3.41(2H),3.43-3.51(2H),3.94-
4.13(1H),4.28-4.55(3H),7.19(1H),7.43(1H),7.52-7.72(3H),7.96-8.09(2H),8.13(1H),8.52(1H)。

[2254] 实施例353：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2255]

[2256] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和91mg4-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸于DMF中获得21mg的标题化合物。

[2257] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.38-1.70(4H),1.97(2H),2.18-2.41(1H),2.53(3H),2.75-3.02(2H),3.28(3H),3.35-3.54(8H),3.84(2H),4.35(2H),
4.52-4.77(1H),7.00(2H),7.18(1H),7.30(2H),7.42(1H),8.13(1H),8.50(1H)。

[2258] 实施例354：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(5-苯基噁唑-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2259]

[2260] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和77mg5-苯基噁唑-2-羧酸于DMF中获得10mg的标题化合物。

[2261] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.41(2H),1.59(2H),2.28-2.45(1H),2.52-2.56(3H),2.85(1H),3.20(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.44-3.50(2H),4.38(3H),4.57-4.74(1H),7.19(1H),7.39- 7.57(4H),7.74-7.82(2H),7.88(1H),8.13(1H),
8.52(1H)。

[2262] 实施例355：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2263]

[2264] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和115mg4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸于DMF中获得40mg的标题化合物。

[2265] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.35-1.65(2H),2.19-2.38(1H),2.52-2.56(3H),2.71-3.12(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.53-3.87(1H),4.35(3H),7.07-7.15(2H),7.18(1H),7.30-7.48(5H),7.54(1H),7.64(1H),8.13(1H),8.50(1H)。

[2266] 实施例356：2-[(1-{4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2267]

[2268] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和98mg4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸于DMF中获得15mg的标题化合物。

[2269] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.35(2H),1.36-1.75(2H),2.23-2.39(1H),2.53(3H),2.69-3.19(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.46(2H),3.53-3.85(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.23-7.33(3H),7.36-7.53(3H),8.13(1H),8.34(1H),8.51(1H),8.66(1H)。

[2270] 实施例357：2-[(1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2271]

[2272] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和102mg4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸于DMF中获得40mg的标题化合物。

[2273] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(2H),1.36-1.70(2H),2.20-2.39(1H),2.53(3H),2.66-3.15(2H),3.28(3H),3.40(2H),3.43-3.50(2H),3.55-3.90(1H),4.36(3H),7.08-7.28(4H),7.42(3H),7.99(1H),8.10-8.30(2H),8.51(1H)。

[2274] 实施例358：2-({1-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2275]

[2276] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和102mg4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸于DMF中获得22mg的标题化合物。

[2277] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21(2H),1.33-1.76(2H),2.20-2.39(1H),2.52(3H),2.69-3.13(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.53-3.90(1H),
4.35(3H),6.91-7.04(2H),7.11-7.22(2H),7.30-7.46(4H),7.51(1H),8.13(1H),8.50(1H)。

[2278] 实施例359：2-({1-[4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2279]

[2280] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和102mg4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酸于DMF中获得23mg的标题化合物。

[2281] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.30(2H),1.35-1.70(2H),2.20-2.40(1H),2.52(3H),2.74-3.14(2H),3.28(3H),3.40(2H),3.43-3.51(2H),3.52-3.89(1H),4.35(3H),6.94(1H),7.05(2H),7.18(1H),7.30(1H),7.36-7.59(4H),8.15(1H),8.51(1H)。

[2282] 实施例360：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2283]

[2284] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和109mg4’-(三氟甲基)联苯-4-羧酸于DMF中获得44mg的标题化合物。

[2285] LC-MS：Rt＝1.28min,MS(ES+)：m/z＝579(M+H)+。

[2286] 实施例361：2-({1-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2287]

[2288] 与实施例1b方式B类似，由100mg71a和95mg4-(3-氟苯氧基)苯甲酸于DMF中获得43mg的标题化合物。

[2289] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.31(2H),1.33-1.69(2H),2.19-2.38(1H),2.52(3H),2.70-3.11(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.54-3.85(1H),4.35(3H),6.85-7.13(5H),7.18(1H),7.35-7.55(4H),8.15(1H),8.51(1H)。

[2290] 实施例362：2-{[1-(2-氟-4-异丙氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2291]

[2292] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和41mg2-氟-4-异丙氧基苯甲酸获得31mg的标题化合物。

[2293] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.21-1.42(8H),1.51(1H),1.69(1H),2.38(1H),2.56-2.80(4H),2.87-3.08(1H),3.36(3H),3.48-3.73(4H),4.28(2H),4.51(1H),4.74(1H),5.28(1H),6.19(1H),6.54(1H),6.67(1H),7.13-7.38(2H),7.50(1H),7.94(1H)。

[2294] 实施例363：2-({1-[(3-氟-3',4'-二甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2295]

[2296] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和50mg3-氟-3',4'-二甲基联苯-4-羧酸获得35mg的标题化合物。

[2297] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.25-1.51(2H),1.57(1H),1.76(1H),2.25-2.37(6H),2.45(1H),2.61-2.71(3H),2.79(1H),3.06(1H),3.40(3H),3.53-3.77(5H),4.34(2H),4.83(1H),6.04-6.30(1H),7.15-7.47(7H),7.55(1H),7.98(1H)。

[2298] 实施例364：2-({1-[(2',3-二氟-4'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2299]

[2300] 与实施例1b方式B类似，由90mg71a和65mg3,2'-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸获得28mg的标题化合物。

[2301] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.25-1.50(2H),1.50-1.84(2H),2.44(1H),2.66(3H),2.78(1H),3.03(1H),3.39(3H),3.53-3.76(5H),3.85(3H),4.23-4.45(2H),4.83(1H),6.17(1H),6.64-6.92(2H),7.18-7.48(5H),7.54(1H),7.97(1H)。

[2302] 实施例365：2-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2303]

[2304] 与实施例1b方式B类似，由75mg71a和38mg4-(二氟甲氧基)苯甲酸获得23mg的标题化合物。

[2305] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.59(2H),2.26-2.49(1H),2.62(3H),2.84(2H),3.36(3H),3.43(1H),3.50-3.96(4H),4.29(2H),4.46-5.02(1H),6.13-6.25(1H),6.26-6.82(1H),7.11(2H),7.22-7.43(3H),7.50(1H),7.93(1H)。

[2306] 实施例366：2-({1-[4-(2-氟苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2307]

[2308] 将120mg化合物54、26mg邻氟苯酚、152mg碳酸铯、6.7mg溴化亚铜(I)和3.2mg(2-吡啶基)丙酮悬浮在6ml二甲基亚砜中，并且在80℃搅拌3天。将反应混合物过滤，将滤饼用水和乙酸乙酯洗涤，并且将水相用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机相用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得12mg的标题化合物。

[2309] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d)：δ[ppm]＝1.16-1.47(2H),1.62(2H),2.43(1H),2.66(3H),2.85(2H),3.39(3H),3.53-3.74(4H),3.79-4.19(1H),4.33(2H),4.47-5.02(1H),6.15(1H),6.96(2H),7.07-7.23(3H),7.30-7.45(3H),7.54(1H),7.96(1H)。

[2310] 实施例367：2-({1-[(4'-氰基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2311]

[2312] 与实施例317类似，由80mg54和38mg(2-甲基-4-氰基苯基)硼酸在回流下获得40mg的标题化合物。

[2313] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20-1.34(2H),1.36-1.69(2H),2.28(4H),2.53(3H),2.69-3.19(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.54-3.77(1H),
4.37(3H),7.18(1H),7.37-7.50(6H),7.74(1H),7.83(1H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2314] 实施例368：2-({1-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2315]

[2316] 首先将200mg实施例54制备的芳基溴连同187mg(5-氯吡啶-2-基)-2-硼酸频哪醇酯置于3ml DMF中，用48mg1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、39mg氯化亚铜(I)、254mg碳酸铯和22mg1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁处理，并且在70℃加热约1天，直至不再观察到进一步的反应进展。将反应混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯处理数次，并且将合并的有机相用硫酸钠干燥，并浓缩。在HPLC纯化之后，这产生92mg的标题化合物。

[2317] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.36(2H),1.37-1.72(2H),2.23-2.41(1H),2.52-2.57(3H),2.70-3.13(2H),3.28(3H),3.39(2H),3.45(2H),3.51-3.80(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.36-7.52(3H),8.05(2H),8.09-8.22(3H),8.51(1H),8.73(1H)。

[2318] 实施例369：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2319]

[2320] 与实施例317类似，由100mg54和80mg[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]硼酸频哪醇酯在回流下获得33mg的标题化合物。

[2321] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.35(2H),1.36-1.67(2H),2.25-2.41(1H),2.53(3H),2.70-3.15(2H),3.28(3H),3.35-3.43(2H),3.43-3.51(2H),3.53-3.73(1H),4.37(3H),7.18(1H),7.42(1H),7.53(2H),7.89(1H),8.06-8.26(4H),8.33(1H),8.51(1H)。

[2322] 实施例370：N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[(4'-甲氧基-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2323]

[2324] 与实施例317类似，由100mg54和48mg(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸在回流下获得52mg的标题化合物。

[2325] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.35(2H),1.37-1.67(2H),2.23(3H),2.26-2.42(1H),2.53(3H),2.70-3.12(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),
3.77(4H),4.36(3H),6.77-6.92(2H), 7.10-7.22(2H),7.39(5H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2326] 实施例371：2-({1-[(4'-氯-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2327]

[2328] 与实施例317类似，由100mg54和50mg(4-氯-2-甲基苯基)硼酸在回流下获得43mg的标题化合物。

[2329] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(2H),1.38-1.70(2H),2.23(4H),2.53(3H),2.70-3.15(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.55-3.84(1H),4.36(3H),7.12-7.27(2H),7.28-7.35(1H),7.36-7.47(6H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2330] 实施例372：2-[(1-{[4'-(1-氰基-1-甲基乙基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2331]

[2332] 与实施例317类似，由100mg54和55mg[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]硼酸在回流下获得67mg的标题化合物。

[2333] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(2H),1.36-1.65(2H),1.72(6H),2.24-2.40(1H),2.53(3H),2.70-3.14(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.54-
3.77(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.38-7.50(3H),7.62(2H),7.75(4H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2334] 实施例373：N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2335]

[2336] 与实施例368类似，由200mg54和183mg(5-甲基吡啶-2-基)硼酸频哪醇酯在回流下获得12mg的标题化合物。

[2337] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.22-1.33(2H),1.36-1.66(2H),2.23-2.38(1H),2.53(3H),2.68-3.12(2H),3.28(3H),3.35-3.42(2H),3.43-3.50(2H),3.54-3.78(1H),3.88(3H),4.36(3H),7.18(1H),7.36-7.55(4H),7.96(1H),8.07(2H),8.13(1H),8.39(1H),8.51(1H)。

[2338] 实施例374：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2339]

[2340] 与实施例317类似，由100mg54和56mg[2-(三氟甲基)吡啶-5-基]硼酸在回流下获得37mg的标题化合物。

[2341] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.36(2H),1.36-1.69(2H),2.21-2.42(1H),2.53(3H),2.70-3.14(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.53-3.72(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.42(1H),7.53(2H),7.89(2H),8.01(1H),8.15(1H),8.41(1H),8.52(1H),9.13(1H)。

[2342] 实施例375：N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2343]

[2344] 与实施例317类似，由100mg54和47mg(2-甲氧基吡啶-5-基)硼酸在回流下获得50mg的标题化合物。

[2345] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.34-1.70(2H),2.21-2.40(1H),2.53(3H),2.69-3.15(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.51-3.79(1H),
3.90(3H),4.36(3H),6.93(1H),7.18(1H),7.36-7.52(3H),7.72(2H),8.05(1H),8.15(1H),
8.46-8.57(2H)。

[2346] 实施例376：2-({1-[(4'-氟-2'-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2347]

[2348] 与实施例317类似，由300mg54和135mg(4-氟-2-甲基苯基)硼酸在回流下获得261mg的标题化合物。

[2349] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(2H),1.37-1.70(2H),2.24(4H),2.53(3H),2.71-3.14(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.55-3.83(1H),4.37(3H),7.05-7.12(1H),7.18(2H),7.22-7.30(1H),7.40(5H),8.14(1H),8.52(1H)。

[2350] 实施例377：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2351]

[2352] 与实施例317类似，由80mg54和32mg(2-甲基吡啶-5-基)硼酸在回流下获得45mg的标题化合物。

[2353] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.37-1.71(2H),2.18-2.39(1H),2.52-2.58(3H),2.73-3.16(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.45(2H),3.54-3.79(1H),
4.36(3H),7.18(1H),7.30-7.54(4H),7.76(2H),8.00(1H),8.15(1H),8.51(1H),8.78(1H)。

[2354] 实施例378：N-(2-甲氧基乙基)-2-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2355]

[2356] 与实施例317类似，由100mg54和45mg(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸在回流下获得30mg的标题化合物。

[2357] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.35-1.68(2H),2.32(1H),2.52(3H),2.70-3.13(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.53-3.74(1H),3.96(3H),4.36(3H),6.81(1H),7.18(1H),7.37-7.67(4H),7.81(1H),8.15(3H),8.51(1H)。

[2358] 实施例379：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2359]

[2360] 与实施例317类似，由100mg54和64mg(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸频哪醇酯在回流下获得36mg的标题化合物。

[2361] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(2H),1.38-1.70(2H),2.21-2.40(1H),2.53(3H),2.67(3H),2.73-3.16(2H),3.28(3H),3.40(2H),3.43-3.50(2H),3.53-3.76(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.42(1H),7.51(2H),7.84(2H),8.13(1H),8.51(1H),9.05(2H)。

[2362] 实施例380：2-({1-[(4'-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2363]

[2364] 与实施例317类似，由100mg54和50mg(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸在回流下获得47mg的标题化合物。

[2365] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.34(2H),1.37-1.71(2H),2.22-2.40(1H),2.53(3H),2.70-3.15(2H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.56-3.75(1H),3.79(3H),4.36(3H),6.87(1H),6.99-7.10(1H),7.18(1H),7.30-7.46(4H),7.50(2H),8.13(1H),8.51(1H)。

[2366] 实施例381：2-({1-[(4'-氯-2'-甲氧基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2367]

[2368] 与实施例317类似，由100mg54和54mg(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸在回流下获得87mg的标题化合物。

[2369] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.39-1.69(2H),2.19-2.39(1H),2.53(3H),2.75-3.14(2H),3.28(3H),3.40(2H),3.45(2H),3.57-3.74(1H),3.81(3H),4.36(3H),7.04-7.25(3H),7.28-7.62(6H),8.13(1H),8.51(1H)。

[2370] 实施例382：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2371]

[2372] 与实施例317类似，由100mg54和56mg[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]硼酸在回流下获得14mg的标题化合物。

[2373] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.38-1.73(2H),2.22-2.41(1H),2.53(3H),2.70-2.89(1H),2.94-3.18(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.44-3.49(2H),
3.51-3.70(1H),4.37(3H),7.18(1H),7.42(1H),7.57(2H),7.97(2H),8.13(1H),8.51(1H),
9.43(2H)。

[2374] 实施例383：2-({1-[(4'-氯-2'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2375]

[2376] 与实施例317类似，由100mg54和51mg(4-氯-2-氟苯基)硼酸在回流下获得51mg的标题化合物。

[2377] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(2H),1.38-1.68(2H),2.32(1H),2.53(3H),2.71-2.91(1H),2.93-3.16(1H),3.28(3H),3.40(2H),3.45(2H),3.53-3.78(m,1H),4.37(3H),7.18(1H),7.33-7.52(4H),7.53-7.74(4H),8.13(1H),8.51(1H)。

[2378] 实施例384：2-({1-[(2'-氯-4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2379]

[2380] 与实施例317类似，由100mg54和51mg(2-氯-4-氟苯基)硼酸在回流下获得26mg的标题化合物。

[2381] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28(2H),1.38-1.67(2H),2.23-2.39(1H),2.53(3H),2.71-2.91(1H),2.94-3.15(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),
3.54-3.74(1H),4.37(3H),7.18(1H),7.33(1H),7.39-7.63(7H),8.13(1H),8.51(1H)。

[2382] 实施例385：2-({1-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2383]

[2384] 与实施例317类似，由100mg54和46mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸在回流下获得22mg的标题化合物。

[2385] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.35(2H),1.36-1.69(2H),2.23-2.40(1H),2.53(3H),2.69-2.90(1H),2.92-3.16(1H),3.28(3H),3.40(2H),3.45(2H),3.53-3.73(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.35-7.57(3H),7.86(2H),8.15(1H),8.30(1H),8.52(1H),
8.65(1H),8.90(1H)。

[2386] 实施例386：2-({1-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2387]

[2388] 与实施例317类似，由100mg54和41mg(5-氟吡啶-3-基)硼酸在回流下获得57mg的标题化合物。

[2389] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(2H),1.37-1.70(2H),2.24-2.40(1H),2.52-2.55(3H),2.70-2.89(1H),2.93-3.15(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.53-3.73(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.42(1H),7.50(2H),7.86(2H),8.07-8.18(2H),8.51(1H),8.61(1H),8.84(1H)。

[2390] 实施例387：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-[(1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2391]

[2392] 与实施例317类似，由100mg54和56mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸在回流下获得73mg的标题化合物。

[2393] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20-1.35(2H),1.36-1.67(2H),2.23-2.40(1H),2.53(3H),2.69-2.92(1H),2.93-3.17(1H),3.28 (3H),3.35-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.53-3.75(1H),4.37(3H),7.18(1H),7.42(1H),7.52(2H),7.93(2H),8.07-8.20(1H),8.45-8.58(2H),9.00(1H),9.24(1H)。

[2394] 实施例388：2-[(1-{[4'-(1-羟基-1-甲基乙基)联苯-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2395]

[2396] 与实施例317类似，由100mg54和77mg(4-羟基叔丁基苯基)硼酸频哪醇酯在回流下获得46mg的标题化合物。

[2397] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.45(8H),2.22-2.42(1H),2.53(3H),2.71-2.90(1H),2.91-3.14(1H),3.28(3H),3.40(2H),3.43-3.50(2H),3.56-3.80(1H),4.36(3H),5.06(1H),7.18(d,1H),7.37-7.50(3H),7.50-7.67(4H),7.71(2H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2398] 实施例389：2-({1-[(3',5'-二氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2399]

[2400] 与实施例317类似，由100mg54和46mg(3,5-二氟苯基)硼酸在回流下获得22mg的标题化合物。

[2401] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.35(2H),1.36-1.70(2H),2.19-2.39(1H),2.52-2.56(3H),2.71-2.92(1H),2.93-3.17(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.52-3.71(1H),4.36(3H),7.11-7.33(2H),7.37-7.54(5H),7.81(2H),8.13(1H),8.51(1H)。

[2402] 实施例390：2-({1-[(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2403]

[2404] 与实施例317类似，由60mg332和19mg(4-氟苯基)硼酸在回流下获得25mg的标题化合物。

[2405] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(2H),1.37-1.67(2H),2.24(4H),2.53(3H),2.69-2.87(1H),2.92-3.14(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.50(2H),3.56-3.81(1H),4.36(3H),7.11-7.34(6H),7.36-7.46(3H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2406] 实施例391：2-({1-[(3',5'-二氟-2-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2407]

[2408] 与实施例317类似，由60mg332和27mg(3,5-二氟苯基)硼酸在回流下获得30mg的标题化合物。

[2409] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.36-1.69(2H),2.27(4H),2.53(3H),2.69-2.90(1H),2.92-3.15(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.45(2H),3.53-3.76(1H),4.36(3H),7.08-7.21(3H),7.22-7.34(4H),7.42(1H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2410] 实施例392：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2411]

[2412] 与实施例317类似，由60mg332和21mg吡啶-3-基硼酸在回流下获得19mg的标题化合物。

[2413] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20-1.33(2H),1.37-1.71(2H),2.26(4H),2.53(3H),2.70-2.88(1H),2.94-3.17(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.49(2H),
3.56-3.82(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.23-7.37(3H),7.39-7.56(2H),7.83(1H),8.15(1H),8.52(1H),8.56-8.65(2H)。

[2414] 实施例393：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2415]

[2416] 与实施例317类似，由60mg332和21mg吡啶-4-基硼酸在回流下获得19mg的标题化合物。

[2417] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.33(2H),1.37-1.67(2H),2.27(4H),2.52-2.56(3H),2.70-2.86(1H),2.93-3.13(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.43-3.49(2H),3.55-3.75(1H),4.36(3H),7.18(1H),7.23-7.36(3H),7.38-7.48(3H),8.15(1H),
8.52(1H),8.60-8.69(2H)。

[2418] 实施例394：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-({1-[(2-甲基联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2419]

[2420] 与实施例317类似，由60mg332和21mg苯基硼酸在回流下获得57mg的标题化合物。

[2421] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.34(2H),1.37-1.67(2H),2.25(4H),2.53(3H),2.68-2.88(1H),2.92-3.17(1H),3.28(3H),3.36-3.43(2H),3.45(2H),3.59-
3.81(1H),4.36(3H),7.13-7.32(4H), 7.33-7.50(6H),8.15(1H),8.52(1H)。

[2422] 实施例395：2-{[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-甲磺酰基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2423]

[2424] 与实施例1b方式B类似，由1g395b和797mg4-溴苯甲酸于DMF中获得383mg的标题化合物。

[2425] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.32(2H),1.34-1.67(2H),2.21-2.38(1H),2.55(3H),2.68-2.87(1H),3.05(4H),3.39(2H),3.45-3.59(1H),3.66(2H),4.35(3H),7.23(1H),7.28-7.37(2H),7.43(1H),7.59-7.70(2H),8.34(1H),8.52(1H)。

[2426] 如下制备起始材料：

[2427] 实施例395a：4-({5-[N-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[2428]

[2429] 与实施例266a类似，由2.506g1c和3.022g2-甲磺酰基乙胺盐酸盐获得1.26g的标题化合物。

[2430] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.02-1.17(2H),1.34-1.54(11H),2.08-2.24(1H),2.55(3H),2.73(2H),3.06(3H),3.34-3.47(2H),3.57-3.76(2H),3.91(2H),4.32(2H),7.23(1H),7.43(1H),8.33(1H),8.52(1H)。

[2431] 实施例395b：N-(2-甲磺酰基乙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[2432]

[2433] 与实施例258b类似，由1.26g化合物395a获得1.29g的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下反应。

[2434] 实施例396：N-(2-甲磺酰基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2435]

[2436] 与实施例1b方式B类似，由80mg395b和90mg4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酸于DMF中获得30mg的标题化合物。

[2437] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.35(2H),1.36-1.72(2H),2.22-2.41(1H),2.55(3H),3.06(5H),3.39(2H),3.49-3.89(3H),4.37(3H),7.20-7.32(4H),7.40-7.49(3H),8.25(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.58(1H)。

[2438] 实施例397：N-(2-甲磺酰基乙基)-4-甲基-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2439]

[2440] 与实施例1b方式B类似，由80mg395b和90mg303b于DMF中获得30mg的标题化合物。

[2441] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24(2H),1.35-1.70(2H), 2.22-2.40(1H),2.55(3H),3.06(5H),3.39(2H),3.55-3.75(3H),4.36(3H),7.20-7.28(3H),7.40-7.49(3H),7.65(1H),7.92(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.60(1H)。

[2442] 实施例398：2-({1-[(2',4'-二氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲磺酰基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2443]

[2444] 与实施例1b方式B类似，由80mg395b和74mg2',4'-二氟联苯-4-羧酸于DMF中获得25mg的标题化合物。

[2445] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.35(2H),1.37-1.70(2H),2.22-2.41(1H),2.55(3H),3.05(5H),3.38(2H),3.50-3.83(3H),4.37(3H),7.15-7.29(2H),7.31-7.52(4H),7.55-7.73(3H),8.34(1H),8.53(1H)。

[2446] 实施例399：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2447]

[2448] 与实施例1b方式B类似，由160mg399b和105mg4-氯苯甲酸于DMF中获得37mg的标题化合物。

[2449] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14(6H),1.17-1.32(2H),1.33-1.71(4H),2.23-2.37(1H),2.51(3H),2.68-2.87(1H),2.87-3.13(1H),3.31(2H),3.47-3.55(1H),
4.34(s,4H),7.17(1H),7.33-7.45(3H),7.50(2H),7.97-8.09(1H),8.50(1H)。

[2450] 如下制备起始材料：

[2451] 实施例399a：4-({5-[N-(3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[2452]

[2453] 与实施例1b方式B类似，使150mg1d和69mg4-氨基-2-甲基丁-2-醇在DMF中于60℃反应。在相分离和萃取之后，将合并的有机相另外用0.1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。这产生132mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2454] 实施例399b：N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2455]

[2456] 与实施例258b类似，由132mg399a获得162mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2457] 实施例400：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(2-氰基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2458]

[2459] 与实施例1b方式B类似，由177mg400b和128mg4-氯苯甲酸于DMF中获得55mg的标题化合物。

[2460] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(2H),1.33-1.70(2H),2.20-2.38(1H),2.56(3H),2.78(3H),2.90-3.11(1H),3.47(3H),4.35(3H),7.22(1H),7.34-7.56(5H),
8.44-8.57(2H)。

[2461] 如下制备起始材料：

[2462] 实施例400a：4-({5-[N-(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[2463]

[2464] 与实施例1b方式B类似，使150mg1d和42mg3-氨基丙腈在DMF中于60℃反应。在相分离和萃取之后，将合并的有机相另外用0.1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。这产生137mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2465] 实施例400b：N-(2-氰基乙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺[2466]

[2467] 与实施例258b类似，由137mg400a获得177mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2468] 实施例401：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(氰基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2469]

[2470] 与实施例1b方式B类似，由90mg238c和29mg氨基乙腈于DMF中获得75mg的标题化合物。

[2471] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.33(23H),1.34-1.69(2H),2.15-2.41(1H),2.57(3H),2.75-2.86(1H),2.93-3.14(1H),3.39-3.69(1H),4.29(2H),4.33-4.55(3H),7.18-7.28(1H),7.39(2H),7.43-7.55(3H),8.57(1H),8.77-8.90(1H)。

[2472] 实施例402：2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(环丙基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2473]

[2474] 与实施例1b方式B类似，由90mg238c)和19mg环丙基甲胺于DMF中获得44mg的标题化合物。

[2475] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.23(2H),0.33-0.53(2H),0.94-1.11(1H),1.20-1.33(2H),1.34-1.68(2H),2.21-2.41(1H),2.54(3H),2.69-2.85(1H),2.93-3.08(1H),3.13(2H),3.44-3.68(1H),4.35(3H),7.18(1H),7.33-7.46(3H),7.47-7.60(2H),
8.07-8.30(1H),8.51(1H)。

[2476] 实施例403：N-(环丁基甲基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2477]

[2478] 与实施例1b方式B类似，由137mg403b和31mg(环丁基氨基)甲胺盐酸盐获得48mg的标题化合物。

[2479] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.17-1.32(2H),1.35-1.64(2H),1.67-1.90(4H),1.93-2.08(2H),2.22-2.38(1H),2.51-2.52(3H),2.69-2.88(1H),2.90-3.13(1H),3.20-3.30(2H),3.51-3.83(1H),4.36(3H),7.09-7.27(5H),7.35-7.52(3H),7.76(2H),
8.13(1H),8.51(1H)。

[2480] 如下制备起始材料：

[2481] 实施例403a：4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-羧酸甲酯

[2482]

[2483] 与实施例1b方式B类似，由3.76g238a和3.28g4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸获得2.73g的标题化合物。

[2484] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.35(2H),1.38-1.74(2H),2.17-2.41(1H),2.76(3H),2.78-3.14(2H),3.44-3.76(1H),3.82(3H),4.37(3H),7.06-7.28(4H),7.38-7.50(3H),7.67(1H),7.76(2H),8.71(1H)。

[2485] 实施例403b：4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-羧酸

[2486]

[2487] 与实施例1d类似，由1.05g403a获得970mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2488] 实施例404：N-异丁基-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2489]

[2490] 与实施例1b方式B类似，由100mg403b和14mg异丁胺获得35mg的标题化合物。

[2491] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91(6H),1.24(2H),1.34-1.69(2H),1.82(1H),2.19-2.42(1H),2.52(3H),2.71-2.90(1H),3.06(3H),3.51-3.85(1H),4.36(3H),7.05-7.27(5H),7.37-7.52(3H),7.76(2H),8.16(1H),8.51(1H)。

[2492] 实施例405：4-甲基-N-新戊基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2493]

[2494] 与实施例1b方式B类似，由100mg403b和16mg新戊胺获得36mg的标题化合物。

[2495] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.92(9H),1.17-1.32(2H),1.34-1.69(2H),2.21-2.38(1H),2.52-2.57(3H),2.70-2.88(1H),3.08(3H),3.53-3.85(1H),4.36(3H),
7.04-7.28(5H),7.35-7.52(3H),7.76(2H),8.12(1H),8.51(1H)。

[2496] 实施例406：N-(环丙基甲基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2497]

[2498] 与实施例1b方式B类似，由100mg403b和26mg环丙基甲胺获得33mg的标题化合物。

[2499] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.23(2H),0.35-0.54(2H),0.93-1.11(1H),1.23(2H),1.36-1.67(2H),2.18-2.41(1H),2.54(3H),2.66-3.22(4H),3.47-3.85(1H),
4.36(3H),7.03-7.29(5H),7.35-7.53 (3H),7.76(2H),8.22(1H),8.52(1H)。

[2500] 实施例407：N-(2-氰基乙基)-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2501]

[2502] 与实施例1b方式B类似，由140mg407a和84mg4'-氟联苯-4-羧酸获得37mg的标题化合物。

[2503] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18-1.37(2H),1.37-1.68(2H),2.22-2.41(1H),2.56(3H),2.78(4H),3.39-3.53(2H),3.56-3.82(1H),4.37(3H),7.14-7.37(3H),7.39-7.53(3H),7.63-7.83(4H),8.36-8.60(2H)。

[2504] 如下制备起始材料：

[2505] 实施例407a：N-(2-氰基乙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[2506]

[2507] 与实施例1a类似，由165mg400a获得140mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2508] 实施例408：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-甲磺酰基乙基)4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2509]

[2510] 与实施例1b)方式B类似，由300mg408a)和156mg4'-氟联苯-4- 羧酸获得126mg的标题化合物。

[2511] LC-MS：Rt＝1.20min,MS(ES+)：m/z＝577(M+H)+。

[2512] 如下制备起始材料：

[2513] 实施例408a：N-(2-甲磺酰基乙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[2514]

[2515] 与实施例1a类似，由346mg395a获得300mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2516] 实施例409：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2517]

[2518] 与实施例1b方式B类似，由124mg409b)和73mg4'-氟联苯-4-羧酸获得20mg的标题化合物。

[2519] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.38-1.59(2H),1.67(2H),2.23-2.42(1H),2.52-2.57(3H),2.69-3.17(2H),3.19-3.94(6H),4.36(3H),7.18(1H),7.31(2H),7.38-7.51(3H),7.63-7.86(4H),8.08(1H),8.51(1H)。

[2520] 如下制备起始材料：

[2521] 实施例409a：4-({5-[N-(3-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[2522]

[2523] 与实施例1b方式B类似，由150mg1d和30mg3-氨基丙-1-醇获得151mg的标题化合物。

[2524] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.01-1.30(3H),1.32-1.49(10H),1.67(2H),2.08-2.27(1H),2.52(3H),2.57-2.80(2H),3.29(2H),3.41-3.54(2H),3.81-4.00(2H),
4.32(2H),4.48(1H),7.18(1H),7.42(1H),8.10(1H),8.50(1H)。

[2525] 实施例409b：N-(3-羟基丙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺[2526]

[2527] 与实施例1a类似，由246mg409a获得124mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2528] 实施例410：2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2529]

[2530] 与实施例1b方式B类似，由117mg410b和72mg4'-氟联苯-4-羧酸获得36mg的标题化合物。

[2531] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(2H),1.39-1.74(2H),2.21-2.40(1H),2.53(3H),2.75-3.16(2H),3.20-3.37(2H),3.43-3.74(4H),4.36(3H),7.21(1H),7.31(2H),7.38-7.52(3H),7.65-7.81(4H), 8.03(1H),8.51(1H)。

[2532] 如下制备起始材料：

[2533] 实施例410a：4-({5-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[2534]

[2535] 与实施例1b方式B类似，由150mg1d)和25mg2-氨基乙-1-醇获得143mg的标题化合物。

[2536] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.01-1.30(3H),1.32-1.51(10H),2.07-2.26(1H),2.52-2.55(3H),2.58-2.82(2H),3.30(2H),3.45-3.58(2H),3.83-3.98(2H),4.32(2H),4.69(1H),7.21(1H),7.41(1H),8.05(1H),8.50(1H)。

[2537] 实施例410b：N-(3-羟基丙基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[2538]

[2539] 与实施例1a)类似，由138mg410a获得117mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2540] 实施例411：(+/-)-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2-({1-[(4'-氟联苯-4-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2541]

[2542] 与实施例1b方式B类似，由226mg411b)和119mg4'-氟联苯-4-羧酸获得62mg的标题化合物。

[2543] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.34(2H),1.37-1.73(2H),2.23-2.42(1H),2.53(3H),2.69-2.90(1H),2.90-3.14(1H),3.17-3.30(3H),3.47(1H),3.58(1H),3.59-3.70(3H),3.71-3.82(2H),4.37(3H),7.19(1H),7.31(2H),7.38-7.53(3H),7.66-
7.81(4H),8.18(1H),8.52(1H)。

[2544] 如下制备起始材料：

[2545] 实施例411a：(+/-)-4-({5-[N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[2546]

[2547] 与实施例1b方式B类似，由250mg1d和78mg(+/-)-1,4-二噁烷-2-基甲胺获得267mg的标题化合物。

[2548] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99-1.18(2H),1.38(11H),2.09-2.24(1H),2.53(3H),3.10-3.29(4H),3.41-3.52(1H),3.53-3.70(4H),3.70-3.81(2H),3.84-3.98(2H),4.32(2H),7.18(1H),7.41(1H),8.12-8.24(1H),8.51(1H)。

[2549] 实施例411b：(+/-)-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2-(4-哌啶基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐

[2550]

[2551] 与实施例1a类似，由261mg411a获得226mg的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。

[2552] 实施例412：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2553]

[2554] 与实施例1b方式B类似，由350mg238c)和83mg(+/-)-氧杂环丁烷-2-基甲胺获得55mg的标题化合物。

[2555] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.16-1.31(2H),1.33-1.69(2H),2.19-2.38(2H),2.53(3H),2.58-2.66(1H),2.66-2.86(1H),2.90-3.14(1H),3.38-3.64(3H),4.35(5H),4.71-4.96(1H),7.19(1H),7.33-7.45(3H),7.47-7.55(2H),8.21-8.37(1H),8.51(1H)。

[2556] 实施例413：(+/-)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2557]

[2558] 与实施例1b方式B类似，由376mg238c和111mg(+/-)-1,4-二噁烷-2-基甲胺盐酸盐获得185mg的标题化合物。

[2559] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19-1.32(2H),1.33-1.66(2H),2.20-2.40(1H),2.53(3H),2.71-2.86(1H),2.90-3.11(1H),3.16-3.32(3H),3.40-3.59(3H),3.60-3.70(2H),3.71-3.83(2H),4.35(3H),7.18(1H),7.31-7.46(3H),7.46-7.60(2H),8.21(1H),8.51(1H)。

[2560] 实施例414：(R或S)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2561]

[2562] 由185mg实施例413制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法D)进行外消旋物分离，从而获得51mg的标题化合物连同58mg的较慢洗脱的对映异构体(实施例415)。

[2563] 分析型手性HPLC：12.62min。

[2564] 实施例415：(S或R)-2-{[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2565]

[2566] 由185mg实施例413制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法D)进行外消旋物分离，从而获得58mg的标题化合物连同51mg的较快洗脱的对映异构体(实施例414)。

[2567] 分析型手性HPLC：13.68min。

[2568] 实施例416：(R或S)-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2569]

[2570] 由231mg实施例248制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法E)进行外消旋物分离，从而获得24mg的标题化合物连同24mg的较慢洗脱的对映异构体(实施例417)。

[2571] 分析型手性HPLC：7.08min。

[2572] 实施例417：(S或R)-4-甲基-N-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2573]

[2574] 由231mg实施例248制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法E)进行外消旋物分离，从而获得24mg的标题化合物连同24mg的较快洗脱的对映异构体(实施例416)。

[2575] 分析型手性HPLC：8.98min。

[2576] 实施例418：(R或S)-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2577]

[2578] 由280mg实施例249制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法D(进样体积：0.1ml；检测：UV210nM))进行外消旋物分离，从而获得65mg的标题化合物连同75mg的较慢洗脱的对映异构体(实施例419)。

[2579] 分析型手性HPLC：13.66min。

[2580] 实施例419：(R或S)-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-2-[(1-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-5-甲酰胺

[2581]

[2582] 由280mg实施例249制备的外消旋物，通过制备型手性HPLC(方法D(进样体积：0.1ml；检测：UV210nM))进行外消旋物分离，从而获得75mg的标题化合物连同65mg的较快洗脱的对映异构体(实施例418)。

[2583] 分析型手性HPLC：14.90min。

[2584] 生物学实施例：

[2585] 1.检测对人前列腺素E2(亚型EP2)受体信号的拮抗

[2586] 1.1.检测原理

[2587] PGE2对人PGE2受体的EP2亚型的结合诱导了膜定位的腺苷酸环化酶的激活并导致cAMP的形成。在存在磷酸二酯酶抑制剂IBMX时，由于这种刺激而累积并由细胞溶解而释放的cAMP用于竞争性检测方法。在该试验中，在溶解产物中存在的cAMP与荧光标记的cAMP(cAMP-d2)竞争与Eu穴状化合物标记的抗-cAMP抗体结合。

[2588] 在不存在细胞cAMP时，产生最大信号，这归因于这种cAMP-d2分子与抗体的结合。在337nm激发cAMP-d2分子之后，存在向抗-cAMP抗体的Eu穴状化合物分子(用其标记的)的荧光共振能量转移(FRET)，然后在665nm(以及在620nM)存在持久的发射信号。在合适的测量仪器中通过时间延迟，即在背景荧光的衰减之后，测量两种信号。由前列腺素E2施用而导致的低FRET信号的任何增加(以孔比变化(well ratio change)＝发射665nm/发射620nm*
10000的形式来测量)表明拮抗剂作用。

[2589] 1.2.检测方法

[2590] 1.2.1.拮抗试验(384孔板每孔的数据)：

[2591] 向具有已添加物质溶液(0.05μ1；100％DMSO,浓度范围为0.8nM–16.5μM)的测试板添加4μl的cAMP-d2/细胞悬浮液(625000个细胞/ml)。在室温(RT)下预孵育20分钟之后，添加2μl的3xPGE2溶液(1.5nM,在PBS-IBMX中)，并在激动剂的存在下于RT孵育另外60min(体积：约6μl)。接着，通过添加2μl细胞溶解缓冲液来终止反应，并在实际测量之前在RT下孵育另外20min(体积：约8μl)。

[2592] 2.检测对人前列腺素E2(亚型EP4)受体信号的拮抗

[2593] 2.1.检测原理

[2594] PGE2对人PGE2受体的EP4亚型的结合诱导了膜定位的腺苷酸环化酶的激活并导致cAMP的形成。在存在磷酸二酯酶抑制剂IBMX时，由于这种刺激而累积并由细胞溶解而释放的cAMP用于竞争性检测方法。在该试验中，在溶解产物中存在的cAMP与荧光标记的cAMP(cAMP-d2)竞争与Eu穴状化合物标记的抗-cAMP抗体结合。

[2595] 在不存在细胞cAMP时，产生最大信号，这归因于这种cAMP-d2分子与抗体的结合。在337nm激发cAMP-d2分子之后，存在向抗-cAMP抗体的Eu穴状化合物分子(用其标记的)的荧光共振能量转移(FRET)，然后在665nm(以及在620nM)存在持久的发射信号。在合适的测量仪器中通过时间延迟，即在背景荧光的衰减之后，测量两种信号。由前列腺素E2施用而导致的低FRET信号的任何增加(以孔比变化＝发射665nm/发射620nm*10000的形式来测量)表明拮抗剂作用。

[2596] 2.2.检测方法

[2597] 2.2.1.拮抗试验(384孔板每孔的数据)：

[2598] 向具有已添加物质溶液(0.05μl；100％DMSO,浓度范围为0.8nM-16.5μM)的测试板添加4μl的cAMP-d2/细胞悬浮液(312500个细胞/ml)。在室温(RT)下预孵育20分钟之后，添加2μl的3xPGE2溶液(0.3nM,在PBS-IBMX中)，并在激动剂的存在下于RT孵育另外60min(体积：约6 μl)。接着，通过添加2μl细胞溶解缓冲液来终止反应，并在实际测量之前在RT下孵育另外20min(体积：约8μl)。

[2599] 3.检测对人前列腺素D受体信号的拮抗

[2600] 3.1.检测原理

[2601] 前列腺素D2对人PGD受体的结合诱导了膜定位的腺苷酸环化酶的激活并导致cAMP的形成。在存在磷酸二酯酶抑制剂IBMX时，由于这种刺激而累积并由细胞溶解而释放的cAMP用于竞争性检测方法。在该试验中，在溶解产物中存在的cAMP与荧光标记的cAMP(cAMP-d2)竞争与Eu穴状化合物标记的抗-cAMP抗体结合。

[2602] 在不存在细胞cAMP时，产生最大信号，这归因于这种cAMP-d2分子与抗体的结合。在337nm激发cAMP-d2分子之后，存在向抗-cAMP抗体的Eu穴状化合物分子(用其标记的)的荧光共振能量转移(FRET)，然后在665nm(以及在620nM)存在持久的发射信号。在合适的测量仪器中通过时间延迟，即在背景荧光的衰减之后，测量两种信号。由前列腺素E2施用而导致的低FRET信号的任何增加(以孔比变化＝发射665nm/发射620nm*10000的形式来测量)表明拮抗剂作用。

[2603] 3.2.检测方法

[2604] 3.2.1.拮抗试验(384孔板每孔的数据)：

[2605] 向具有已添加物质溶液(0.05μl；100％DMSO,浓度为0.8nM–16.5μM)的测试板添加4μl的cAMP-d2/细胞悬浮液(625000个细胞/ml)。在室温(RT)下预孵育20分钟之后，添加2μl的3xPGD2溶液(6nM,在PBS-IBMX中)，并在激动剂的存在下于RT孵育另外30min(体积：约6μl)。接着，通过添加2μl细胞溶解缓冲液来终止反应，并在实际测量之前在RT下孵育另外
20min(体积：约8μl)。

[2606] 4.PGE2受体的EP2亚型和排卵期前卵丘扩展

[2607] 4.1.背景：

[2608] 在排卵期前的囊状卵泡中，由卵丘细胞围绕卵母细胞，所述卵丘细胞形成围绕该卵母细胞的致密细胞冠。在LH峰值(黄体生成素)之后，一系列过程被活化，这导致卵丘细胞的这种细胞冠的显著形态学变化。在此期间，卵丘细胞形成细胞外基质，这导致所谓的卵丘扩展(Vanderhyden等人，Dev Biol.1990Aug；140(2)：307-317)。这种卵丘扩展是排卵过程及随后的受精可能性的重要组成部分。

[2609] 在卵丘扩展期间，前列腺素和其中的前列腺素E2(其合成由LH峰诱导)具有决定性的重要性。前列腺素EP2敲除小鼠(Hizaki等人,1999,Proc Natl Acad Sci U S A.,Aug31；96(18):10501-6.)表现出显著降低的卵丘扩展和严重的生育能力低下，这说明前列腺素EP2受体对该过程的重要性。

[2610] 4.2.卵丘扩展体外试验

[2611] 在未成熟雌性小鼠(品系：来自Charles River的B6D2F1)中，在14-18天龄时，通过单次给药(腹膜内)10IU的PMSG(孕马血清促性腺激素；Sigma G-4877,Lot68H0909)诱导卵泡生成。在注射后47-50小时，将卵巢移除，并移除卵丘-卵母细胞复合体。在该阶段，卵丘复合体还未扩展。

[2612] 用前列腺素E2(PGE2)(0.3μM)、载体对照(乙醇)或受试物孵育该卵丘-卵母细胞复合体20-24小时。培养基：α-MEN培养基，具有0.1mM IBMX、丙酮酸盐(0.23mM)、谷氨酸盐(2mM)、青霉素/链霉素100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素)、HSA(8mg/ml)和胎牛血清(FBS,10％)。然后，通过分成四个阶段来建立卵丘扩展(依照Vanderhyden等人,Dev Biol.1990年
8月；140(2):307-317)。

[2613] 4.3对排卵期后体外受精的体内作用

[2614] 物质可以通过降低卵母细胞或卵丘-卵母细胞复合体的受精能力而发挥对能育性的影响。为了研究此类作用，可以将物质体内给药并在发生卵丘-卵母细胞复合体的排卵之后进行体外受精。在不再存在受试物的情况下，体外受精率提供关于受试物的体内作用的结论。

[2615] 将未成熟雌性小鼠(品系：B6D2F1,Charles River,Suelzfeld，年龄：19-25天)保持在具有受控照明(12小时黑暗：12小时明亮)的室内 Macrolon笼中，喂养标准饮食，并提供有自由采食的饮用水。

[2616] 小鼠用PMSG(孕马血清促性腺激素)(10IU/动物，静脉内注射)预处理。在48小时之后，在动物中通过一次静脉内给药10IU/动物(hCG,人绒毛膜促性腺激素)来产生触发排卵的刺激。将受试物溶解在苯甲酸苄酯/蓖麻油(1+4v/v)中，并在hCG之前1小时以0.1ml体积皮下给药(n＝5只动物/组)。在hCG给药之后14小时，杀死动物。从卵巢囊和/或输卵管获得排出的卵母细胞和卵丘-卵母细胞复合体，并进行体外受精，其中对于受精，使用40000个精子/0.5ml的精子计数持续1小时。在与精子孵育之后24小时，确定受精的卵母细胞的数量并测定受精率百分数。

[2617] 表4的结果表明，本发明的实施例17对排出的卵丘-卵母细胞复合体的受精能力具有剂量依赖性影响。

[2618] 4.4对非人类灵长类动物(食蟹猴)的能育性的体内作用：

[2619] 为了研究物质对能育性的作用，可以在猴中进行交配研究(Jensen等人，Contraception81(2010)165–171)。为此，向分组饲养的雌性食蟹猴(Macaca Fascicularis)给予受试物，然后，使这些动物与雄性动物交配。通过阴道涂片每天进行精子检测，从而检查交配。由其产生的妊娠通过激素测定和超声检查来确定。通过在月经周期中的血清雌二醇浓度的变化，(在中期LH峰之前上升)，可以测定单个动物的月经周期内的可受精期。在该可受精期中的交配称为“定时交配”(在可受精期中的交配)。除发生妊娠的绝对数量之外，对能育性的作用还可以表示为妊娠/“定时交配”。

[2620] 为测试EP2受体拮抗剂对猴的能育性的作用，给药溶解在0.5ml蓖麻油中的本发明的实施例17和56，历时6个月。以10mg/kg剂量每天一次给药实施例17(n＝10只动物)，而以10mg/kg剂量每天两次给药实施例56(n＝9只动物)。向对照组仅给予载体(n＝10只动物)。
在治疗的第一个月中，不将雄性动物与雌性动物放在一起。此后，将雌性和雄性动物保持在一起，历时5个月，并检测妊娠和监测月经周期。

[2621] 表5表明，两种物质均导致出现的妊娠数量的显著降低。这些数据首次表明EP2受体拮抗剂在灵长类动物中的强避孕作用。进一步的研究结果表明，这些物质对激素水平和月经周期长度没有影响。这证实了这些物质通过非激素机制产生避孕作用。在中止治疗之后，一些动物表现出能育性的可逆性。

[2622] 5.测定静脉内给药后的药代动力学参数

[2623] 5.1.静脉内给药：

[2624] 为此，将物质以溶解形式给药，以耐受量使用相容性增溶剂如PEG400和/或乙醇。以0.1-1mg/kg剂量给药物质。在雌性大鼠中以快速浓注形式实施给药。此处，在快速浓注之后各个时点，通过导管从颈静脉取约100-150μl血液样品。用作为抗凝剂的肝素锂处理血液样品，并且冷藏储存，直至进一步后处理。在3000rpm离心样品15min之后，从上清液(血浆)取100μl的等分部分，并且通过添加400μl的冷乙腈或甲醇(无水的)来沉淀。在-20℃冷冻沉淀的样品过夜，然后再次以3000rpm离心15min，之后取150μl澄清的上清以用于浓度测定。
用连接有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC系统进行分析。

[2625] 5.2计算PK参数

[2626] 通过PK计算软件进行计算，其中t1/2表示规定间隔内的半衰期(此处：终末t1/2，以小时计)。

[2627] 表1：关于本发明化合物对hEP2受体的生物学活性(通过cAMP拮抗试验测量IC50)、对hDP&hEP4的选择性(通过cAMP拮抗试验测量IC50)的实施例：x：1-10,xx：10-100,xxx>100：

[2628]

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[2637]

[2638]

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[2640]

[2641]

[2642]

[2643]

[2644] 表2：在使用0.3μM PGE2进行刺激下卵丘扩展的降低百分比，对照1：DE102009049662A1的实施例62

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