技术领域
[0001] 本
发明属于缓/控释制剂领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦新型口服定时脉冲控释递药系统及其制备工艺，本发明为一种
治疗早醒
睡眠障碍的择时控释制剂，更进一步提供具有多层全
水性
薄膜包衣的脉冲控释组合物及其片剂。
背景技术
[0002] 我国
失眠症类
疾病的发病率近年来呈逐年升高的趋势，由于工作节骤加快，精神紧张而引起睡眠障碍的人数不断增加，据调查结果：我国睡眠障碍患病率达42.7％，其中约有3亿中老年人患睡眠障碍，全球
催眠药市场总销售额达到13亿美元。中老年患者常有入睡难、早醒失眠症状，其中早醒的发病率呈逐年上升趋势，早醒病人往往凌晨2～4点易早醒，醒后难以入睡，老龄社会早醒发病对健康的危害极大，严重影响人们的生活、工作和身心健康。
[0003] 酒石酸唑吡坦(商品名：“思诺思”)，属于第三代非苯二氮卓类
镇静催眠药，是临床常用的短效药物。血中
半衰期约为2.5小时，睡眠诱导作用，作用快，服药后30分钟起效。睡眠研究发现，酒石酸唑吡坦主要作用于睡眠周期的非快动眼相第二睡眠时相，增加或不增加慢波睡眠，对眼动快相的作用轻微。具有明显镇静、催眠作用及轻微的抗焦虑、抗
癫痫和肌松作用。
[0004] 2000年以来唑吡坦在全球已成为重磅炸弹级药品，是治疗睡眠障碍的金标准药物。近几年国外上市的唑吡坦普通制剂主要有普通片、舌下含片和
口腔喷雾剂等剂型，普通镇静眠药片剂、胶囊通常临睡前服药，迅速起效，有效作用时间一般为2～6小时，早醒患者常需在半夜起来再次服药，严重降低了睡眠
质量，给患者带来很大不便。美国NovaDel制药公司的唑吡坦口腔喷雾剂 用于入睡困难失眠患者的短期治疗；如瑞士Orexo制药公司的唑吡坦舌下含片 美国Transcept公司的唑吡
坦制剂 是一种快速起效的舌下含片，经过口腔
黏膜药物被快速吸收，用于入睡困难失眠患者的短期治疗，但患者需要半夜起来再次服药，严重降低了睡眠质量，
顺应性降低。
[0005] 国外赛诺菲-安万特公司开发的唑吡坦缓释制剂，商品名为Ambien(Zolpidem Extended-Release Tablet)。Ambien 具有快速起效，但药物释放时间缓慢，血药浓度长时维持在较高水平，由于释放总药物量较大，长期使用引发次日嗜睡眩晕明显提高，焦虑发生率达到6.3％，严重不良反应还有头痛、胃肠道反应等。
[0006] 口服脉冲给药系统或择时给药系统，根据时辰药理学的原理按
生物时间节律特点设计，口服给药后，按照需要和预定时间单次或多次定时定量脉冲释放有效治疗量药物的剂型，提供有效的血药浓度，以达到最佳治疗效果，提高病人的顺应性。适于哮喘、睡眠障碍、癫痫、糖尿病、关节炎和结肠炎(癌)等慢性疾病的治疗。EP1194132公开了唑吡坦或其盐的含速释和迟释部分组合微丸制剂。US2006/0159744A1公开了含速释与延迟释放部分的唑吡坦或其盐的双相释放制剂，时滞为50～200分钟。中国
专利CN1334729A公开一种唑吡坦或其盐第一相为速释相，第二相为缓释相的控释制剂。中国专利CN101574328A公开了一种唑吡坦盐的择时脉冲释放微丸，微丸由空白丸芯、药物层、
有机酸层、时滞层构成，时滞为4小时，采用上药法将药物与有机酸黏附空白丸芯的制备工艺，批间差异大工艺控制困难。CN102552107公开了一种含唑吡坦或其盐的速释含药粉和肠溶速释丸芯混合的微丸压片制备技术。以上专利具有一个共性问题均未从生物药剂学
基础理论考虑，如何研究多晶型药物晶型对剂型体内吸收的影响，尤其难溶解和难吸收药物在整个肠段如何跨膜促进吸收的科学问题；体内血药浓度测试方法和药动学未见专利报道。
[0007] 本发明的专利是针对临床常见早醒睡眠障碍，将从酒石酸唑吡坦脉冲控释制剂的剂型设计基础、脉冲递药系统、制剂
稳定性、药理药效和体内药动学到实际应用的关键技术进行突破；运用新型增溶技术科学解决药物的溶解性和跨膜吸收，拟解决脉冲控释制剂在肠中定时突发释药和在肠内快速溶解与透过
生物膜高效转运吸收的科学问题。根据最新查新报告，至今未见该类型口服脉冲控释制剂的文献和专利报道。
发明内容
[0008] 本发明前期已成功进行片芯药物
处方前多晶型的鉴定评价、油水分配系数、溶解性等生物药剂学基础研究。本发明提供一种酒石酸唑吡坦脉冲控释给药系统，尤其提供一种高
溶解度的亚微米固体分散物药物和增溶系统，利用物理药剂学方法优选酒石酸唑吡坦最佳晶型(A型、B型和C型)，采用新型微粉化与固体分散亚微米增溶技术，采用气流
粉碎设备将酒石酸唑吡坦粒子进行粉碎，控制平均粒径为0.1～10μm左右；运用纳米结晶法与固体分散技术结合，将亚微米的酒石酸唑吡坦与乳糖、微晶
纤维素、预胶化
淀粉通过
研磨技术形成氢键而增溶，以增加酒石酸唑吡坦的亲水性和在十二指肠的渗透性，解决药物肠内吸收特别是小肠中段吸收的生物利用度难题。
[0009] 本发明提供一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释系统，使其片芯快速崩解，在片芯处方中加入有机酸如枸橼酸、酒石酸，提高药物在肠中的释放速度；片芯处方中加入新型高效崩解剂(交联聚维
酮、交联羧甲基
纤维素钠等)，使脉冲控释片在肠中一定部位可迅速吸水膨胀并完全释放；该制备工艺能够保证含量准确，该口服脉冲延释片的释药速度不受片芯压
力的影响。
[0010] 本发明提供一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释系统及其制备方法，具体采用环保新型全水性双层膜包衣定时爆破的脉冲包衣技术，利用包衣溶出和突发释放机理相结合的原理，运用现代高效包衣设备，将片芯包制隔水层、再包裹控释与肠溶双层脉冲控释衣，制备成新型定时脉冲延释片剂，使其在体内3～4h定时破裂，定量释放治疗剂量的药物，体内能形成脉冲释药血药浓度峰；解决了在肠中定时突发释药和在肠内快速溶解与透过生物膜高效转运吸收的科学问题；解决了酒石酸唑吡坦口服脉冲控释片工业化大规模生产难题。
[0011] 本发明提供一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释系统及其制备方法，建立与国际接轨的药代动力学技术评价体系，动物体内采用灵敏度高的LC-MS-MS测定药物血药浓度，测定Beagle犬
血浆中的酒石酸唑吡坦浓度方法，血浆中杂质不干扰药物和
代谢物的测定。本发明提供一种治疗中老年早醒的酒石酸唑吡坦口服脉冲控释制剂及其组合物，其体外3～4小时定时释药，体内能形成脉冲血药浓度峰，使口服生物利用度提高，较少药物毒
副作用，大大提高病人临床顺应性。
[0012] 本发明涉及一种酒石酸唑吡坦脉冲控释系统及其组合物，其特征在于：该脉冲释制剂组合物包括(A)亚微米固体分散药物；(B)增溶体系含药片芯；(C)脉冲控释部分；其中该控释部分由亲水性隔离衣层、疏水性控释衣层和
肠溶衣层组成；
[0013] 所述亚微米固体分散药物通过气流粉碎-研磨法技术制备，平均粒径控制在0.1～10μ，按照重量百分比含微粉化酒石酸唑吡坦5～15％，固体分散载体含5～50％；
[0014] 所述亚微米固体分散药物通过气流粉碎-研磨法技术制备，平均粒径控制在0.1～10μm，按照重量百分比含微粉化酒石酸唑吡坦5～15％，含固体分散载体5～50％；
[0015] 所述增溶体系含药片芯按照重量百分比亚微米固体分散酒石酸唑吡坦为4～10％，有机酸为1.0～8.0％，填充剂为20～70％，高效崩解剂为2～10％，黏合剂为1～
8％，
润滑剂为0.3～0.8％；
[0016] 上述固体分散物载体选自制粒用乳糖如GranuLac140、 200、GranuLac230，直接压片用乳糖如Tablettose70Tablettose80、Tablettose100、FlowLac90、FlowLac100；微晶纤维素常用有 PH型和 系列产品如Avicel PH-101、
Avicel PH-102、Avicel PH-103、Avicel PH-105、Avicel PH-301、Avicel PH-113、可压性淀粉、聚维酮K30/聚维酮K29/32、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等一种或两种；
[0017] 所述有机酸选自枸橼酸、酒石酸、
己二酸、苹果酸、
戊二酸等一种或两种；所述填充剂选自微晶纤维PH系列、制粒用乳糖系列、直接压片用乳糖系列、可压性淀粉、甘露醇、淀粉、乳糖类预混辅料系列产品如Cellactose Microcelac 淀粉预混辅料StarCap1500、甘露醇预混辅料 DC等一种或两种；所述高效崩解剂选自交联羧
甲基纤维素钠(CC-Na)，交联聚维酮(交联PVP)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素等；所述黏合剂选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮PVP)、
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)的纯化水或醇水溶液；所述润滑剂选自
硬脂酸镁、滑石粉、微粉
硅胶、聚乙二醇等一种或两种；
[0018] 所述脉冲控释部分的隔离衣层材料为
水溶性材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、市售商品名为欧巴代；也可选自甲基
丙烯酸-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，市售商品名为尤特奇系列辅料，具体型号为尤特奇E100，尤特奇E PO，优选羟丙甲基纤维素或欧巴代，包衣增重按片芯计为1％～6％；
[0019] 所述疏水性控释衣层包衣材料选自水不溶性
聚合物，包括药剂领域常用的聚合物如乙基纤维素水分散体，商品名为 或 丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯构成的共聚物体系，市售商品名为 具体型号包括尤特奇
RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇NE30D等，包衣增重按片芯计为3％～15％；
[0020] 所述肠溶衣层包衣材料选自甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯的共聚物，市售商品名为尤特奇，具体型号包括Eudragit L100、Eudragit S100、EudragitL100-55、Eudragit L30D-55，Eudragit FS30D等，优选尤特奇L30D-55、Eudragit L100水分散体；也可选用羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、
醋酸羟丙甲纤维素
琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、邻苯二
甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)水分散体或丙酮溶液；包衣增重按片芯计为4％～25％；
[0021] 控释衣层中可以加入水溶性致孔剂如低
粘度羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素等，调节释放速度，致孔剂按片芯计为1％～8％；
[0022] 本发明涉及酒石酸唑吡坦口服脉冲控释给药系统及其组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0023] A.亚微米固体分散药物的制备：称取酒石酸唑吡坦原料适量，置气流粉碎机中，设置粉末输送压力为3～8bar，研磨压力1～5bar，粉末输送速度0.3～1.0g/min，粉碎时间为10～40min，将粒子进行微粉化粉碎，连续粉碎两次，控制平均粒径为0.1～10μm左右，即得微粉化药物；
[0024] 称取微粉化药物适量，与亲水性固体分散载体如乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉等置立方体混合器(KB15S，ERWEKA，德国)，设置转速150～250rpm，混合5～30min；取固体分散物混合药置小型
球磨机中，加入
氧化锆磨球，研磨2～4h，即亚微米固体分散药物；
[0025] B.增溶体系含药片芯的制备：称取上述亚微米固体分散药物、有机酸、填充剂、高效崩解剂置小型V型混合机混合5～25min，置高速搅拌制粒机，加黏合剂适量制粒，于40～50℃烘箱干燥30min～2h，整粒，压片，即得增溶体系含酒石酸唑吡坦片芯；
[0026] C.脉冲控释部分的制备过程包括如下步骤：
[0027] (1)隔离衣层：称取增溶体系含酒石酸唑吡坦片芯置高效
包衣锅内，预热
温度控制在25～35℃，进
风温度35～50℃，排风温度25～35℃，片床温度25～35℃，包衣锅转速8-15rpm，
喷涂速率2～10g/min，开始连续喷入水溶性包衣液包覆片芯，待喷雾完毕，送风在高效包衣锅内干燥20～35分钟，即得隔离衣层包衣片。
[0028] (2)控释层包衣层：将上述包隔离层片芯置高效包衣锅内，预热
温度控制在30～35℃，进风温度35～45℃，排风温度25～35℃，片床温度25～38℃，包衣锅转速
12-20rpm，喷涂速率5～10g/min，开始连续喷入疏水性包衣材料包覆隔离层，待喷浆完毕，送热风在高效包衣锅内干燥30～40分钟，即得控释层包衣片。
[0029] (3)肠溶层包衣层：将控释层包衣片置高效包衣锅内，预热至30～35℃，进风温度35～45℃，排风温度25～35℃，片床温度25～40℃，包衣锅转速10-25rpm，喷涂速率8～
20g/min，开始连续喷入肠溶包衣材料包覆控释层，待喷浆完毕，送热风在高效包衣锅内干燥30～40分钟，置40℃烘箱干燥
固化12小时，即得脉冲控释包衣片。
[0030] 本发明提供一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释给药系统及其组合物，其特征在于：所述脉冲控释部分的隔离衣层、控释层和肠溶包衣层的包衣液中还需加入
增塑剂，所述增塑剂选自
柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲/乙/丙/丁酯、癸二酸二丁酯、
蓖麻油、聚乙二醇、丙二醇、吐温-80等一种或两种，隔离衣层聚乙二醇、丙二醇；控释层和肠溶层优选柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯，增塑剂用量2-35％。
[0031] 本发明的酒石酸唑吡坦口服脉冲控释给药系统及其组合物，其特征在于：所述脉冲控释部分的隔离衣层、控释层和肠溶包衣层的包衣液中还需加入含有抗粘剂、消泡剂、
遮光剂和
着色剂；抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸
钙、硬脂酸、硬脂酰醇富
马酸钠等；消泡剂选用二甲基硅油，遮光剂优选二氧化
钛；着色剂选自各天然和合成药用色素。
[0032] 本发明涉及一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释系统及其制备方法，其特征在于：该脉冲控释给药系统提供的制剂主要用于治疗中老年性早醒疾病，制剂特点是病人在临睡前服药，口服后在胃和十二指肠上端无药物释放，经过3～4h时滞后，在肠道中定时突发释放药物，在肠内快速溶解和透过生物膜高效吸收转运，能形成脉冲释药血药浓度峰，使早醒患者在即将清醒时，得到高剂量镇静催眠作用使之继续入睡，患者无需半夜起床服药，也无缓释片剂的滞后嗜睡副作用，以克服国外缓释制剂Ambien 第二天嗜睡、头昏、精神不济等服用安眠药物时所带来的残留效应。
[0033] 本发明提供一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释系统及其制备方法，该制备新技术采用全水性薄膜包衣材料，具有环保性能，而包覆隔离层、控释衣层和肠溶脉冲衣的高效包衣设备技性薄膜包衣材料，具有环保性能，而包覆隔离层、控释衣层和肠溶脉冲衣的高效包衣设备技术先进，重现性好，制备工艺稳定，适宜于工业化大生产；本发明系统解决了脉冲控释制剂的多个关键技术，采用国际先进的质量标准测定小剂量药物酒石酸唑吡坦含量、释放度和有关物质，其释药速度不受片芯压力的影响；全面提高酒石酸唑吡坦口服脉冲控释新制剂临床应用的安全性、有效性、质量可控性和顺应性。
附图说明
[0034] 图1是本发明酒石酸唑吡坦、微粉化药粉和酒石酸唑吡坦固体分散物扫描电镜图[0035] A.酒石酸唑吡坦原料；B.酒石酸唑吡坦原料微粉化；C.酒石酸唑吡坦微粉化与乳糖固体分散物；
[0036] D.酒石酸唑吡坦微粉化与微晶纤维素固体分散物
[0037] 图2是本发明酒石酸唑吡坦脉冲控释片R1体外释放曲线(n＝6)
[0038] 图3是本发明酒石酸唑吡坦脉冲控释片R2～R4体外释放曲线(n＝6)
具体实施方式
[0039] 原料与辅料来源与规格：酒石酸唑吡坦(药用，江苏豪森制药有限公司)，药用辅料均为常规；乳糖( 200，MEGGLE)；微晶纤维素( PH-101，FMC)；聚维酮K30( 30，BASF公司)；HPMC(5mPa·s，上海卡乐康技术包衣有限公司)；Aquacoat
ECD(美国FMC公司)。
[0041] R1片芯处方：
[0042]
[0043] 制备工艺：
[0044] (1)亚微米固体分散药物的制备
[0045] A.微粉化药物的制备：称取55g酒石酸唑吡坦原料，置气流粉碎机中，设置粉末输送压力为4bar，研磨压力2bar，粉末输送速度0.5g/min，粉碎时间为30min，将粒子进行微粉化粉碎，连续粉碎两次，即得微粉化药物(平均粒径0.5-3μm)，收率为91％；
[0046] B.亚微米固体分散药物的制备：称取50g微粉化药物，与290g固体分散载体乳糖( 200)置立方体混合器，转速为180rpm，混合10min；取固体分散物混合药置小型球磨机中，加入氧化锆磨球，研磨2h，即得亚微米固体分散药物。其扫描电镜图见图1。
[0047] (2)增溶体系含药片芯的制备：称取339g亚微米固体分散药物置混合机中，再称取200g微晶纤维素与11g酒石酸加入到混合机中混合，在加36g羧甲基淀粉钠混合10min，用2％聚维酮K30醇水溶液制备颗粒，置烘箱内50℃干燥2小时，18目筛整粒，加2.5g硬脂酸镁混合5min，以6mm浅凹
冲压制片芯。
[0048] R1包衣处方(5000片配方，0.6Kg片剂)：
[0049]
[0050] 包衣过程：
[0051] 称取增溶体系含酒石酸唑吡坦片芯，置高效包衣锅内，预热温为25℃，进风温度为45℃，排风温度为28℃，片床温度25℃，包衣锅转速为12rpm，喷涂速率为4g/min，开始连续喷入HPMC包衣液包覆片芯，待喷雾完毕，送风，在高效包衣锅内干燥25分钟，即得R1隔离衣层包衣片(包衣增重为2％)。
[0052] 控释包衣液的配制：称取100g Eudragit L100加65％纯化水，机械搅拌5min，缓慢加入56g1moL/LNH3溶液，搅拌40min，再加入50g柠檬酸三乙酯，50g滑石粉，加15％纯化水，用高剪切匀化机匀化10min，即得Eudragit L100水分散体；另称取60g Aquacoat ECD(30％乙基纤维素水分散体)、3.5g癸二酸二丁酯、805g纯化水，高剪切匀化机匀化10min，将肠溶水分散体与上述溶液混合均匀，即得控释层包衣液。
[0053] 取上述包覆隔离层包衣片适量置高效包衣锅内，预热温度为35℃，进风温度为40℃，排风温度25℃，片床温度为30℃，包衣锅转速15rpm，喷涂速率6g/min，连续喷入控释层包衣液包覆隔离层片，待喷浆完毕，送热风，干燥35分钟，再置40℃烘箱干燥固化12小时，即得R1脉冲控释包衣片(包衣增重为10％)。
[0054] 实施例2
[0055] R2片芯处方：
[0056]
[0057] 制备工艺：
[0058] (1)亚微米固体分散药物的制备
[0059] A.微粉化药物的制备：称取53g酒石酸唑吡坦原料，置气流粉碎机中，设置粉末输送压力为5bar，研磨压力3bar，粉末输送速度0.6g/min，粉碎时间为35min，将粒子进行微粉化粉碎，连续粉碎两次，即得微粉化药物(平均粒径0.2-5μm)，收率为94％；
[0060] B.亚微米固体分散药物的制备：称取50g微粉化药物，与250g固体分散载体可压性淀粉置立方体混合器，转速为150rpm，混合15min；取固体分散物混合药置小型球磨机中，加入氧化锆磨球，研磨3h，即得亚微米固体分散药物。
[0061] (2)增溶体系含药片芯的制备：称取339g亚微米固体分散药物置混合机中，再称取175g微晶纤维素与12.5g丁二酸加入到混合机中混合，在加50g低取代羟丙基纤维素混合15min，用2％HPMC醇水溶液制备颗粒，置烘箱内50℃干燥2小时，18目筛整粒，加2.5g硬脂酸镁混合8min，以6mm浅凹冲压制片芯。
[0062] 包衣处方(5000片配方，0.55Kg片剂)：
[0063]
[0064] 包衣工艺：
[0065] 称取增溶体系含酒石酸唑吡坦片芯，置高效包衣锅内，预热温为25℃，进风温度为30℃，排风温度为25℃，片床温度30℃，包衣锅转速为12rpm，喷涂速率为5g/min，开始连续喷入Eudragit EPO包衣液包覆片芯，待喷雾完毕，送风干燥25分钟，即得R2隔离衣层包衣片(包衣增重为3％)。
[0066] 控释层包衣过程：包衣液配制：称取单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯至50％热水中，缓缓加入Eudragit RL30D与Eudragit RS30D水分散体
混合液，
搅拌机搅拌40min，过60目筛，即得控释层包衣液。将上述包覆隔离层片置高效包衣锅内，预热温度为32℃，进风温度为50℃，排风温度35℃，片床温度为30℃，包衣锅转速15rpm，喷涂速率6g/min，连续喷入控释层包衣液包覆隔离层片，待喷浆完毕，送热风，在高效包衣锅内干燥40分钟，再置40℃烘箱干燥固化12小时，即得R2控释层包衣片(包衣增重为10％)。
[0067] 肠溶层包衣过程：将Eudragit L100加入到纯化水中，搅拌10min，滴加1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌30min，另称取柠檬酸三乙酯，滑石粉至纯化水中，用高剪切匀化机匀化10min，将上述两相溶液混合，搅拌30min，即得肠溶包衣液。将控释层包衣片置高效包衣锅内，预热至35℃，设置进风温度为55℃，排风温度为35℃，片床温度30℃，包衣锅转速15rpm，喷涂速率8g/min，开始连续喷入肠溶包衣材料包覆控释层，待喷浆完毕，送热风，在高效包衣锅内干燥35分钟，置40℃烘箱干燥固化12小时，即得脉冲控释包衣片(包衣增重为8％)。
[0068] 实施例3
[0069] R3片芯处方：
[0070]
[0071] 制备工艺：
[0072] (1)亚微米固体分散药物的制备
[0073] 微粉化药物的制备：称取54g酒石酸唑吡坦原料，置气流粉碎机中，设置粉末输送压力为6bar，研磨压力3bar，粉末输送速度0.3g/min，粉碎时间为35min，将粒子进行微粉化粉碎，连续粉碎两次，即得微粉化药物(平均粒径0.5-8μm)，收率为92.5％；
[0074] 亚微米固体分散药物的制备：称取微粉化药物适量，与固体分散载体乳糖(Tablettose80)置立方体混合器，转速为150rpm，混合20min；取固体分散物混合药置小型球磨机中，加入氧化锆磨球，研磨4h，即得亚微米固体分散药物。
[0075] (2)增溶体系含药片芯的制备：称取380g亚微米固体分散药物置混合机中，再称取162g可压性淀粉，38g交联羧甲基纤维素钠加入到混合制粒机，混合10min，用2％羟丙甲纤维素0醇水溶液制备颗粒，置烘箱内50℃干燥2小时，18目筛整粒，加2.0g微粉硅胶混合8min，以6mm浅凹冲压制片芯。
[0076] 包衣处方(5000片配方，0.6Kg片剂)：
[0077]
[0078] 包衣工艺：
[0079] 称取增溶体系含酒石酸唑吡坦片芯，置高效包衣锅内，预热温为32℃，进风温度为45℃，排风温度为35℃，片床温度35℃，包衣锅转速为15rpm，喷涂速率为6g/min，开始连续喷入HPMC包衣液包覆片芯，待喷雾完毕，送风，干燥25分钟，即得R3隔离衣层包衣片(包衣增重为2.5％)。
[0080] 取上述包覆隔离层包衣片置高效包衣锅内，预热温度为35℃，进风温度为46℃，排风温度35℃，片床温度为36℃，包衣锅转速18rpm，喷涂速率8g/min，连续喷入控释层包衣液包覆隔离层片，待喷浆完毕，送热风，干燥35分钟，再置40℃烘箱干燥固化12小时，即得R3脉冲控释包衣片(包衣增重为15％)。
[0081] 实施例4
[0082] R4片芯处方：
[0083]
[0084]
[0085] 制备工艺：
[0086] (1)亚微米固体分散药物的制备
[0087] 微粉化药物的制备：称取55g酒石酸唑吡坦原料，置气流粉碎机中，设置粉末输送压力为6bar，研磨压力3bar，粉末输送速度0.6g/min，粉碎时间为35min，将粒子进行微粉化粉碎，连续粉碎两次，即得微粉化药物(平均粒径0.1-5μm)，收率为91％；
[0088] 亚微米固体分散药物的制备：称取微粉化药物适量，与固体分散载体Avicel PH-103置立方体混合器，转速为200rpm，混合15min；取固体分散物混合药置小型球磨机中，加入氧化锆磨球，研磨2h，即得亚微米固体分散药物。
[0089] (2)增溶体系含药片芯的制备
[0090] 称取318g亚微米固体分散药物置混合机中，再称取227g预胶化淀粉，30g交联聚维酮加入到混合制粒机，混合15min，用2％聚维酮K29/32醇水溶液制备颗粒，置烘箱内45℃干燥2小时，18目筛整粒，加2.6g硬脂酸镁混合5min，以6mm浅凹冲压制片芯。
[0091] 包衣处方(5000片配方，0.6Kg片剂)：
[0092]
[0093] 包衣工艺：
[0094] 称取增溶体系含酒石酸唑吡坦片芯，置高效包衣锅内，预热温为30℃，进风温度为46℃，排风温度为35℃，片床温度32℃，包衣锅转速为12rpm，喷涂速率为6g/min，开始连续喷入HPMC包衣液包覆片芯，待喷雾完毕，送风干燥25分钟，即得R4隔离衣层包衣片(包衣增重为3％)。
[0095] 控释层包衣过程：将上述R4包覆隔离层片置高效包衣锅内，预热温度为30℃，进风温度为45℃，排风温度35℃，片床温度为30℃，包衣锅转速10rpm，喷涂速率7g/min，连续喷入控释层包衣液包覆隔离层片，待喷浆完毕，送热风，干燥35分钟，即得R4控释层包衣片(包衣增重为6％)。
[0096] 肠溶层包衣过程：将R4控释层包衣片置高效包衣锅内，预热至30℃，设置进风温度为55℃，排风温度为32℃，片床温度30℃，包衣锅转速12rpm，喷涂速率6g/min，开始连续喷入肠溶包衣材料包覆控释层，待喷浆完毕，送热风，在高效包衣锅内干燥35分钟，置40℃烘箱干燥固化12小时，即得脉冲控释包衣片(包衣增重为7％)。
[0097] 实施例5
[0098] 体外释放度研究：取处R1～R4脉冲控释片，每批6片，采用中国药典2010版二部附录第一法篮法进行体外释放度实验，转速为100rpm，温度37℃+0.5℃，释放介质体积为900mL。在pH1.2～1.4
盐酸溶液中测定2h，转移到pH6.8
磷酸盐缓冲液中测定8h，取样时间点为2h，2.5h，3h，3.5h，4h，4.5h，5h，6h，7h和8h取样5mL，同时补入介质5mL。
[0099] 色谱条件：色谱柱迪马C18柱(150×4.6mm，5μm)；流动相以乙腈∶甲醇∶0.05mol/L磷
酸溶液(用三乙胺调节pH为5.5)＝23∶28∶49为流动相，流速为：
1.0mL/min；进样量：20μL检测
波长：254nm柱温：30℃。采用HPLC进样测定，计算累计释放百分数，其结果见图2和图3。
[0100] 实施例6
[0101] 体内血药浓度和药代动力学的研究：
[0102] 血药浓度给药方案：Beagle犬4只，分为2组，雌雄各半，A组给予市售“思诺思”(参比制剂)，B组给予酒石酸唑吡坦脉冲控释片(R4，受试制剂)，采用交叉试验，试验前禁食12h，早上空腹给药，给药后3h后提供食物，整个实验过程不禁水。
[0103] 样品采集：Beagle犬于给药前15min空腹取空白血3mL，取血时间(A组)：0h及给药后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12和24h；B组：0h及给药后1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12和24h犬前肢股静脉
采血1.5mL。血样保存于肝素化离心管中，8000rpm离心
5min，分离血浆，血浆保存于-29℃
冰箱。采用LC/MS/MS测定唑吡坦游离
碱血药浓度。
[0104] 色谱条件：色谱柱岛津ODS C18柱(150×2.1mmID，i.d.，3.5μm)；流动相：水相A：-1
有机相B(乙腈)，梯度洗脱方法；流速：0.2mL·min ；柱温箱：40℃。
[0105] 血浆样品经乙酸乙酯提取处理，内标法，体内采用LC/MS/MS方法测定血浆中
原型药物浓度，吸取5μL进样分析。采用DAS2.0药动学
软件进行药动学模型嵌合(权重为C)，综合各指标确定Beagle犬口服给药后符合单室模型，采用非房室模型参数方法计算Beagle犬口服给予脉冲控释片和普通片后统计矩参数，Cmax和Tmax为实测值，AUC0-24和AUC0-∞由实测血药浓度经梯形积分法估算，药动学参数见表1。
[0106] 表1Beagle犬口服给予酒石酸唑吡坦普通片剂和脉冲控释片的药动学参数(n＝4)
[0107]
[0108] Beagle犬口服酒石酸唑吡坦脉冲控释片和普通片剂(思诺思)后，脉冲控释片的达峰时间和峰浓度分别为1.88±0.47h和102.7±54.4ng/mL，MRT0-∞为3.73±0.23h；普通片达峰时间和峰浓度分别为0.38±0.25h和148.1±66.9ng/mL，MRT0-∞为1.39±0.21h，体内平均滞留时间延长2.0～3.0小时。体内吸收速度延长而生物利用度有所提高，预测该脉冲控释制剂处方设计合理。由于Beagle犬胃肠道可能pH约4.5，故体内吸收速度可能相对较快，根据时辰药理学和治疗学原理本制剂已达到预期设计的目标。
