用于治疗恶病质的方法和手段
专利汇可以提供用于治疗恶病质的方法和手段专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种使用化合物 治疗 哺乳动物 体内恶病质的方法，该化合物包含高 密度 、带负电的邻位定向基团区域。，下面是用于治疗恶病质的方法和手段专利的具体信息内容。
1.一种化合物在制备预防、减轻和/或治疗包括人在内的哺乳动物的恶病质的药物中的用途，所述化合物包含高密度、带负电的邻位定向基团区域。
2.权利要求1所述的用途，其中所述带负电的区域包括三个或更多个邻位的含磷基团。
3.权利要求1所述的用途，其中所述的含磷基团具有通式I或通式II的结构，
其中
1 4 9
V 至V 是Ym6To3U
To1至To3是(CH2)n，CH＝CH，或CH2CH＝CHCH2
o1至o3是0至1
n是0至4
1 11 12 2 13 14 15 3 16 17 18 4 5
U是RYm7，CY Y R，SY Y Y R，PY Y Y RR，
19 20 21 22 6 7 8 23 24 9
Y PY Y Y RR，CH2NO2，NHSO2R 或NHCY Y R
m1至m7是0至1
1 24 10 11
Y 至Y 是NHR ，NOR ，O或S
1 11
并且R 至R 是
i)氢；
ii)直链或支链的、饱和或不饱和的碳原子数为1-22的烷基；
iii)饱和或不饱和的芳香或非芳香碳环或杂环基，其含有3-22个碳原子及0-5个选自氮、氧和硫的杂原子；
iv)直链或支链的、饱和或不饱和的碳原子数为1-22的烷基，其含有饱和或不饱和的芳香或非芳香碳环或杂环取代基，该取代基含有3-22个碳原子及0-5个选自氮、氧和硫的杂原子；
v)芳香或非芳香碳环或杂环基，其含有3-22个碳原子及0-5个选自氮、氧和硫的杂原子，并且含有碳原子数为1-22的直链或支链的饱和或不饱和的的烷基取代基。
1 11
4.权利要求3所述的用途，其中R 至R 、ii)至v)中的一种或几种基团和/或取代基被1-6个下述基团取代：羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基、芳氧羰基氧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、叠氮基、氰基、氧代、氧杂、氨基、亚氨基、烷氨基、芳氨基、酰基氨基、芳基偶氮基、硝基、烷硫基和烷磺酰基。
1 11
5.权利要求3所述的用途，其中R 至R 、ii)、iv)和v)中的一种或几种直链或支链、饱和或不饱和的烷基和取代基选自：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、异十二烷基、2-丁基、2-戊基、2-己基、2-庚基、2-辛基、2-壬基、
2-癸基、2-二十二烷基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-甲基己基、2-甲基庚基、2-甲基辛基、
2-甲基壬基、2-甲基癸基、2-甲基二十烷基、2-乙基丁基、2-乙基戊基、2-乙基己基、2-乙基庚基、2-乙基辛基、2-乙基壬基、2-乙基癸基、2-乙基二十烷基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基、二十二碳二烯基、乙炔基、丙炔基、和二十二炔基。
1 11
6.权利要求3所述的用途，其中R 至R 、和iii)至v)中的饱和的芳香或非芳香碳
环或杂环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、环十三烷基、环十四烷基、环十五烷基、环十六烷基、环十七烷基、环十八烷基、环十九烷基、环二十烷基、环二十一烷基、环二十二烷基、金刚烷基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、苯基、联苯基、萘基、羟苯基、氨基苯基、巯基苯基、氟苯基、氯苯基、叠氮苯基、氰基苯基、羧基苯基、烷氧苯基、酰氧基苯基、酰基苯基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、奎宁环基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、三氧杂环己烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、 唑基、咪唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基和碳水化合物。
7.权利要求2所述的用途，其中本发明所述的含磷基团具有通式III的结构
1 2
其中V 和V 各自独立的选自：OH、(CH2)pOH、COOH、CONH2、CONOH、(CH2)pCOOH、(CH2)pCONH2、(CH2)pCONOH、(CH2)pSO3H、(CH2)pSO3、NH2、(CH2)pNO2、(CH2)pPO3H2、O(CH2)pOH、O(CH2)pCOOH、O(CH2)pCONH2、O(CH2)pCONOH、(CH2)pSO3H、O(CH2)pSO3NH2、O(CH2)pNO2、O(CH2)pPO3H2、和CF2COOH，并且p是1至4。
8.权利要求1，2或7任一项所述的用途，其中本发明的化合物是药学可接受的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯。
9.权利要求8所述的用途，其中所述化合物是磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯的钠、钾、钙或镁盐。
10.权利要求7-9中任一项所述的用途，其中高密度的带负电的邻位定向基团区域与环状部分相连，所述环状部分包含饱和或不饱和的、芳香或非芳香的碳环或杂环，或由饱和或不饱和的、芳香或非芳香的碳环或杂环组成。
11.权利要求10所述的用途，其中环状部分的杂环的杂原子是彼此独立的，且选自氧、氮、硫和硒。
12.权利要求10所述用途，其中环状部分包含4-24个原子，优选地5-18个原子，最优选地是6个原子。
13.权利要求10-12之一所述的用途，其中环状部分选自：环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、肌醇、单糖、二糖、三糖、四糖、阿拉伯糖醇、哌啶、四氢噻喃、5-氧代四氢噻喃、5，5-二氧代四氢噻喃、四氢硒喃、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、5-氧代四氢噻吩、5，5-二氧代四氢噻吩、四氢硒吩，苯、异丙基苯、均三甲苯、萘和菲。
14.权利要求13所述的用途，其中环状部分包括一个或多个未与含磷基团相连的羟基，这些羟基中的至少一个衍生为醚或酯的形式。
15.权利要求13或14任一项所述的用途，其中环状部分选自肌醇、单糖、二糖、三糖、和四糖。
16.权利要求15所述的用途，其中环状部分是肌醇，其选自：别-肌醇、顺-肌醇、表-肌醇、D/L-手性-肌醇、鲨肌醇、内消旋肌醇、粘肌醇和新肌醇。
17.权利要求15-16任一项所述的用途，其中环状部分是肌醇，并且化合物是肌醇的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯。
18.权利要求16-17任一项所述的用途，其中每个肌醇部分的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯基团的数目是3个或更多。
19.权利要求15所述的用途，其中环状部分是肌醇，所述肌醇选自：肌醇-三磷酸酯、肌醇-三(羧甲基-磷酸酯)、肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、肌醇-三(羟甲基膦酸酯)、
三-O-甲基-肌醇-三磷酸酯、三-O-己基-肌醇-三磷酸酯、三-O-丁基-肌醇-三磷酸酯、三-O-戊基-肌醇-三磷酸酯、三-O-异丁基-肌醇-三磷酸酯、三-O-丙基-肌醇-三磷酸酯、三-O-(6-羟基-4-氧杂)己基-肌醇-三磷酸酯、三-O-3-(乙基磺酰基)丙基-肌醇-三磷酸酯、三-O-3-羟丙基-肌醇-三磷酸酯、三-O-(6-羟基)-己基-肌醇-O-磷酸酯、三-O-苯基氨基甲酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-丙基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、三-O-丁基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、三-O-异丁基-肌醇-三(羧甲基-磷酸酯)、
三-O-戊基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、三-O-己基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、三-O-丙基-肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、三-O-丁基-肌醇-三(羧甲基-膦酸酯)、三-O-异丁
基-肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、三-O-戊基-肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、三-O-己基-肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、三-O-丙基-肌醇-三(羟甲基-膦酸酯)、三-O-丁基-肌醇-三(羟甲基膦酸酯)、三-O-异丁基-肌醇-三(羟甲基膦酸酯)、三-O-戊基-肌醇-三(羟甲基膦酸酯)、和三-O-己基-内消旋肌醇-三(羟甲基-膦酸酯)。
20.权利要求19所述的用途，其中所述化合物是肌醇三磷酸酯。
21.权利要求16所述的用途，其中环状部分是内消旋肌醇，且所述内消旋肌醇选自：
D-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基-磷酸酯)、D-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，
5-三-O-甲基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-己基-内消旋肌醇-1，2，
6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-戊基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-异丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-(6-羟基4-氧杂)己基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-3-(乙基磺酰基)丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-3-羟丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，
5-三-O-(6-羟基)-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-5-O-己基-内消旋肌醇-1，
2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-苯基氨基甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，
5-三-O-丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基-磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-戊基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，
5-三-O-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，
5-三-O-戊基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，
5-三-O-异丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D，-3，4，5-三-O-戊基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丙酰基-O-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-戊酰基-内消旋肌醇-1，
2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-戊酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，
5-三-O-丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-戊酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、和D-3，4，5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基-膦酸酯)。
22.权利要求21所述的用途，其中环状部分是肌醇，所述肌醇是内消旋肌醇，并且所述内消旋肌醇是内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯或内消旋肌醇-1，2，3-三磷酸酯。
23.权利要求22所述的用途，其中所述化合物是1，2，6-D-内消旋肌醇三磷酸酯的五钠盐(Na5H 1，2，6-D-内消旋肌醇三磷酸酯)，Mg31，2，6-D-内消旋肌醇三磷酸酯或Ca31，2，
6-D-内消旋肌醇三磷酸酯。
24.权利要求14-15任一项所述的用途，其中至少有一个羟基基团衍生形成具有通式IV结构的酯
25.权利要求24所述的用途，其中A是直链或支链的饱和或不饱和的包含1-24个碳原子的烷基，所述烷基选自：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、异二十二烷基、2-丁基、2-戊基、2-己基、2-庚基、2-辛基、2-壬基、2-癸基、
2-二十二烷基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-甲基己基、2-甲基庚基、2-甲基辛基、2-甲基壬基、2-甲基癸基、2-甲基二十烷基、2-乙基丁基、2-乙基戊基、2-乙基己基、2-乙基庚基、
2-乙基辛基、2-乙基壬基、2-乙基癸基、2-乙基二十烷基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基、二十二碳二烯基、乙炔基、丙炔基和二十二炔基。
26.权利要求24所述的用途，其中A是饱和或不饱和的芳香或非芳香的碳环或杂环基或取代基，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、环十三烷基、环十四烷基、环十五烷基、环十六烷基、环十七烷基、环十八烷基、环十九烷基、环二十烷基、环二十一烷基、环二十二烷基、金刚烷基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、苯基、联苯基、萘基、羟苯基、氨基苯基、巯基苯基、氟苯基、氯苯基、叠氮基苯基、氰基苯基、羧基苯基、烷氧基苯基、酰基氧基苯基、酰基苯基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、奎宁环基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、三氧杂环己烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、 唑基、咪唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基和碳水化合物。
27.权利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nOR12，其中n是1-10之间的整数，并且R12是氢、取代或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选n为2-4，且R12是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
28.权利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nZ(CH2)mOR12，其中n和m是1-10之间的整数，Z是氧或硫，并且R12是氢、取代或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选n是1，m是2-4，且R12是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
29.权利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nOCOR12，其中n是1-10之间的整数，并且R12是氢、取代或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n是2-4，且R12是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
30.权利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nCOOR12，其中n是1-10之间的整数，并且R12是氢、取代或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n是2-4，且R12是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
31.权利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nOCOOR12，其中n是1-10之间的整数，并且R12是氢、取代或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n是2-4，且R12是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
32.权利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nR12，其中n是1-10之间的整数，并且R12是氢、取代或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n是2-4，且R12是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
33.权利要求24所述的用途，其中A是(CH2)nOCONR12R13，其中n是1-10之间的整数，并且R12和R13是氢、取代或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n
12 13
是2-4，且R 和R 是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
34.权利要求13，14和24-33中任一项所述的用途，其中所述化合物是环己烷的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯。
35.权利要求34所述的用途，其中化合物是1，2，3-β-环己烷-1，2，3-三元醇三磷酸酯。
36.权利要求13-15和24中任一项所述的用途，其中肌醇三磷酸酯选自：三-O-己酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-丁酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-戊酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-(4-羟基)戊酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-异丁酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-丙酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-(6-羟基-4-氧杂)己酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-3-(乙基磺酰基)丙酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-3-羟基丙酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-(6-羟基)-己酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-苯基氨基甲酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-十二烷酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-(2-乙酰氧基)苯甲酰基氨甲酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-丁基氨甲酰基-肌醇-三磷酸酯、三-O-甲基氨甲酰基-肌醇-三磷酸酯、和三-O-苯基氨甲酰基-肌醇-三磷酸酯。
37.权利要求13-15和24中任一项所述的用途，其中所述化合物选自：D-3，4，
5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-戊酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，
5-三-O-(4-羟基)戊酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-异丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-(6-羟基4-氧杂)己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，
5-三-O-3-(乙基磺酰基)丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-3-羟基丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-(6-羟基)-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-苯基氨基甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-十二烷酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-(2-乙酰氧基)苯甲酰基氨甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-丁基氨甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-甲基氨甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、和D-3，4，5-三-O-苯基氨基甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯。
38.权利要求36-37中任一项所述的用途，其中所述化合物是其钠盐的形式。
39.权利要求38所述的用途，其中本发明的化合物是D-3，4，5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯的五钠盐。
40.权利要求15和24-33中任一项所述的用途，其中环状部分是单糖或二糖，其选自D/L-核糖、D/L-阿拉伯糖、D/L-木糖、D/L-来苏糖、D/L-阿洛糖、D/L-阿卓糖、D/L-葡萄糖、D/L-甘露糖、D/L-古洛糖、D/L-艾杜糖、D/L-半乳糖、D/L-塔罗糖、D/L-核酮糖、D/L-木酮糖、D/L-阿洛酮糖、D/L-山梨糖、D/L-塔格糖和D/L-果糖或它们的衍生物。
41.权利要求40所述的用途，其中所述化合物是单糖或二糖的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯。
42.权利要求41所述的用途，其中每个糖部分的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯基团的数目是三个或更多。
43.权利要求40-42中任一项所述的用途，其中包含糖部分的化合物选自：甘露糖-2，
3，4-三磷酸酯、半乳糖-2，3，4-三磷酸酯、果糖-2，3，4-三磷酸酯、阿卓糖-2，3，4-三磷酸酯和鼠李糖-2，3，4-三磷酸酯。
1 2
44.权利要求13-15中任一项所述的用途，其中所述化合物选自：R-6-O-R-α-D-吡
1 2
喃甘露糖苷-2，3，4-三磷酸酯、R-6-O-R-α-D-吡喃半乳糖苷-2，3，4-三磷酸酯、
1 2 1 2
R-6-O-R-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三磷酸酯和R-6-O-R-β-D-吡喃果糖苷-2，3，
1 2
4-三磷酸酯，其中R 和R 各自独立的选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
45.权利要求44所述的用途，其中所述化合物选自：甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃甘
露糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃半乳糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃葡糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-O-丁基-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三磷酸酯、1，5-脱水-D-阿拉伯糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，5-脱水木糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，2-O-乙烯-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-α-D-吡喃鼠李糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-α-D-吡喃甘露糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃甘露糖苷-2，3，
4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D吡喃甘露糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃甘露糖苷-2，3，4-三-(羟甲基-膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃半乳糖苷-2，3，4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-半乳糖-吡喃糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃半乳糖苷-2，3，4-三(羟甲基-膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃葡萄糖苷-2，3，4-三(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃葡萄糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃葡萄糖苷-2，3，4-三(羟基-甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，
4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三(羟基-甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)和甲基-6-O-丁基-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三(羟甲基膦酸酯)。
46.权利要求13和14中任一项所述的用途，其中所述化合物是包含杂环部分的磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯，所述杂环部分是阿拉伯糖醇，并且该阿拉伯糖醇选自：1，5-二脱氧-1，5-亚氨基阿拉伯糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，5-二脱氧-1，5-亚氨基阿拉伯糖醇-2，
3，4-三-(羧甲基磷酸酯)、1，5-二脱氧-1，5-亚氨基阿拉伯糖醇-2，3，4-三(羧甲基-膦酸酯)、1，5-二脱氧-1，5-亚氨基阿拉伯糖醇-2，3，4-三(羟甲基膦酸酯)、1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-N-(2-苯乙基)阿拉伯糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-N-(2-苯乙基)-阿拉伯糖醇-2，3，4-三(羧基-甲基磷酸酯)、1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-N-(2-苯乙基)-阿拉伯糖醇-2，3，4-三(羧基甲基膦酸酯)、和1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-N-(2-苯基-乙基)阿拉伯糖醇-2，3，4-三(羟甲基膦酸酯)。
47.前面任一项权利要求所述的用途，其中恶病质是与癌相关的恶病质。
48.一种药物组合物，该组合物包含一定剂量的1，2，6-D-内消旋肌醇三磷酸酯的五钠盐和药学可接受的流体载体，所述剂量是药理学上能有效治疗或预防恶病质的量，尤其优选剂量是10mg-60mg/kg体重，或者包含一定剂量的相应效力的根据权利要求1-46中所用的另一化合物和药学可接受的流体载体。
49.权利要求48所述的组合物，其中载体是含水载体，尤其是盐水。
50.一种药物组合物，其包含一定剂量的1，2，6-D-内消旋肌醇三磷酸酯，该1，2，
6-D-内消旋肌醇三磷酸酯在密闭容器中并且是结晶或无定形形式的，也包括冷沉淀物形式；所述剂量是药理学上能有效治疗或预防恶病质的量，尤其优选剂量是5mg-80mg的1，2，
6-D-内消旋肌醇三磷酸酯的五钠盐，或与权利要求1-46中所用的另一化合物等效的剂量，
51.权利要求50所述的用途，其中所述的剂量是分散在稳定剂或稳定剂的混合物之中，特别地是分散在葡萄糖、甘露糖、和氯化钠中的一种或以上之中。
52.一种药物组合物，其包含权利要求1-46所述的化合物，止痛剂和药学可接受的载体。
53.权利要求51所述的组合物，其中止痛剂是鸦片类激动剂。
54.权利要求53所述的组合物，其中鸦片类激动剂选自：吗啡、纳洛芬、纳布啡；利富吩、消旋啡烷、莱瓦洛芬、美沙芬、环丙甲吗喃醇、环丁甲二羟吗喃、镇痛新、非那佐辛、环佐辛、酮唑新、陪替丁、派替啶氰苯哌酯、安那里丁、去痛定、芬太尼、爱庚嗪、阿法罗定、倍他罗定、1-甲基4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶(MPTP)、四氢吡啶、洛哌丁胺、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、洛芬太尼、美沙酮、d-丙氧吩、异美沙酮、左旋-α-醋美沙醇(LAAM)、纳洛酮、纳曲酮、纳屈吲哚；东罂粟碱和它们的衍生物、可待因、异可待因、吗啡酮、二氢吗啡、二氢可待因、二氢吗啡酮、二氢可待因酮、6-脱氧吗啡、氧吗啡酮、羟考酮、6-亚甲基-二氢吗啡、氢可酮、氢化吗啡、甲基二氢吗啡酮、阿朴吗啡、原吗啡、N-(2-苯乙基)-原吗啡、羟戊甲吗啡、丁丙诺啡、螺朵林、依那朵林或阿西马朵林。
55.权利要求47-54所述的组合物，其中载体是含水载体。
56.一种营养组合物，其用于预防恶病质或用于预防与严重创伤有关的代谢异常病症，该营养组合物包括：
(i)肌醇三磷酸酯或其酯，或
单糖或二糖或其酯，其中每个糖部分含有三个以上的磷酸酯基团；和
(ii)至少一种营养剂，所述营养剂选自脂质乳剂、氨基酸的流体源和碳水化合物。
57.权利要求56所述的营养组合物，其适合于肠胃外给药。
58.权利要求56所述的营养组合物，其适合于口服或肠内给药。
59.肌醇三磷酸酯或其酯，或单糖或二糖或其酯，和至少一种营养剂在制备用于预防和/或治疗恶病质或与严重创伤有关的代谢异常病症的营养补充剂中的用途，所述单糖或二糖中的每个糖部分或含有三个以上的磷酸酯基团；所述营养剂选自脂质乳剂、氨基酸的流体源和碳水化合物。
60.权利要求59所述的用途，其中肌醇三磷酸酯或其酯，或单糖或二糖或其酯，是在给药前，加入到适合于肠胃外给药的组合物中的，所述单糖或二糖中的每个糖部分含有三个以上的磷酸酯基团。
61.权利要求59所述的用途，其中肌醇三磷酸酯或其酯，或单糖或二糖或其酯，是存在于适合于肠胃外给药的碳水化合物的溶液中的，所述单糖或二糖中的每个糖部分含有三个以上的磷酸酯基团。
62.权利要求59所述的用途，其中所述营养补充剂对患者提供每公斤体重5-80mg的肌醇三磷酸酯或其酯，或单糖或二糖或其酯，所述单糖或二糖中的每个糖部分含有三个以上的磷酸酯基团。
用于治疗恶病质的方法和手段
发明领域
背景技术
8(2)：161-9)。所有的这些结果均表明PIF是调节癌症恶病质导致的骨骼肌体内平衡改变的主要因素。PIF的在肌肉组织中的蛋白水解效应已经广泛地在体外进行研究，并且与蛋白质的降解增加和蛋白质的合成减少有关的通道也已有详细记载。PIF在肿瘤组织和骨骼肌之间提供一种重要的联系，并且有助于解释肿瘤组织是如何导致周边骨骼肌的消耗。
发明内容
(羧甲基磷酸酯)、三-O-己基-肌醇-三(羧甲基磷酸酯)、三-O-丙基-肌醇-三(羧
甲基膦酸酯)、三-O-丁基-肌醇-三(羧甲基-膦酸酯)、三-O-异丁基-肌醇-三(羧
甲基膦酸酯)、三-O-戊基-肌醇-三(羧甲基膦酸酯)、三-O-己基-肌醇-三(羧甲基
膦酸酯)、三-O-丙基-肌醇-三(羟甲基-膦酸酯)、三-O-丁基-肌醇-三(羟甲基膦
酸酯)、三-O-异丁基-肌醇-三(羟甲基膦酸酯)、三-O-戊基-肌醇-三(羟甲基膦酸
酯)、和三-O-己基-内消旋肌醇-三(羟甲基-膦酸酯)。
2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-3-(乙基磺酰基)丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-3-羟丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-(6-羟基)-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-5-O-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，
5-三-O-苯基氨基甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基-磷酸酯)、D-3，
4，5-三-O-戊基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基-膦酸酯)、D-3，4，
5-三-O-异丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-戊基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丙基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基-膦酸酯)、D-3，4，
5-三-O-丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D，-3，4，5-三-O-戊基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-己基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基-膦酸酯)、D-3，4，
5-三-O-丙酰基-O-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-戊酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基磷酸酯)、D-3，4，5-三-O-丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁酰基-内消旋肌醇-1，
2，6-三(羧甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-戊酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，
5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羧甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基-膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-异丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、D-3，4，5-三-O-戊酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基膦酸酯)、和D-3，4，5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三(羟甲基-膦酸酯)。
优选的化合物选自R-6-O-R-α-D-吡喃甘露糖苷-2，3，4-三磷酸酯、R-6-O-R-α-D-吡
1 2
喃半乳糖苷-2，3，4-三磷酸酯、R-6-O-R-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三磷酸酯和
1 2 1 2
R-6-O-R-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三磷酸酯，其中R 和R 各自独立的选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
1，5-脱水木糖醇-2，3，4-三磷酸酯、1，2-O-乙烯-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-α-D-吡喃鼠李糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-α-D-吡喃甘露糖苷-2，3，4-三磷酸酯、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃甘露糖苷-2，3，4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D吡喃甘露糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃甘露糖苷-2，3，4-三-(羟甲基-膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃半乳糖苷-2，3，4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-半乳糖-吡喃糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃半乳糖苷-2，3，4-三(羟甲基-膦酸酯)、甲基-6-O-丁
基-α-D-吡喃葡萄糖苷-2，3，4-三(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃葡萄糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃葡萄糖苷-2，3，4-三(羟基-甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)、甲基-6-O-丁基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2，3，4-三(羟基-甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-β-D-吡喃果糖苷-2，3，
4-三-(羧甲基磷酸酯)、甲基-6-O-丁基-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三(羧甲基膦酸酯)和甲基-6-O-丁基-β-D-吡喃果糖苷-2，3，4-三(羟甲基膦酸酯)。
未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选n为2-4，且R 是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
硫，并且R 是氢、取代或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选n是
12
1，m是2-4，且R 是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
或未被取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n是2-4，且R 是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
或未取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n为2-4，且R 是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
代或未取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n为2-4，且R 是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
未取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n为2-4，且R 是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
是氢、取代或未取代的直链或支链的烷基、环烷基、芳基或烷芳基；优选地n为2-4，且R 和
13
R 是氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
4，5-三-O-(4-羟基)戊酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-异丁酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-(6-羟基4-氧杂)己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，
5-三-O-3-(乙基磺酰基)丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-3-羟基丙酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-(6-羟基)-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-苯基氨基甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-十二烷酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-(2-乙酰氧基)苯甲酰基氨甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-丁基氨甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、D-3，4，5-三-O-甲基氨甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯、和D-3，4，5-三-O-苯基氨基甲酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯，特别是它们的钠盐形式。该化合物的一个优选的三酯是D-3，4，5-三-O-己酰基-内消旋肌醇-1，2，6-三磷酸酯的五钠盐。
附图说明
10到12天体重明显减轻。在体重减轻发展之前将24只动物随机的分为四组(I-IV)，每组六只动物。
5)或是Ang II(图8)前预先将肌管与AT(100μM)一起孵育2小时，则能够充分地将蛋白质的降解减弱到基础水平。PIF诱导的蛋白质降解通过上调泛素-蛋白酶体途径而得到了中和(Tisdale等2004，Br.J.Cancer)。测定肌管中糜蛋白酶样酶活性，该活性为蛋白酶体的β-亚单元的主要蛋白水解活性，当存在4.2nM的PFI时(图6)糜蛋白酶样酶活性增加，并且当存在AT(100μM)时该作用被完全减弱。在被酯酶水解后，以缓释的形式产生AT的己酰酯(脂溶性AT)。结果如图7所示，AT的脂溶性衍生物(其浓度也为100mM)在减弱PIF诱导的糜蛋白酶样酶活性方面与水溶性AT一样有效。肌管中糜蛋白酶样酶活性的测定表明：当存在Ang II时，肌管中糜蛋白酶样酶活性也增加(图9)。当存在AT(100μM)时这些作用完全被减弱。
act.1.96TBq/mmole)，Hybond A硝酸纤维素膜，mGTP(7-甲基-GTP)琼脂糖4B和ECL development试剂盒。20S蛋白酶体α-亚基的鼠单克隆抗体和p42来自于Affiniti
37/46 2448
Research Products(Exeter，UK)。磷酸化-4EBPl(Thr )、磷酸化mTOR(Ser )以及
56
Thr 和磷酸化和总PKR的兔单克隆抗体，以及4E-BP1、eIF4E、eIF4G以及磷酸化的和总延伸因子2(eEF2)的兔多克隆抗血清是购自New England Biolabs(Herts，UK)。磷酸化
51
eIF2α(Ser )和总eIF2α的兔多克隆抗血清来自于Santa Cruz Biotechnology(CA)。
肌球蛋白重链的兔多克隆抗血清来自Novocastra(Newcastle，UK)。小鼠β-肌动蛋白的兔多克隆抗血清和糜蛋白酶底物丁二酰LLVY-7-氨基-4-甲基香豆素是购自Sigma Aldridge(Dorset，UK)。过氧化物酶-共轭物兔抗-小鼠抗体和过氧化物酶-共轭山羊TM
抗-兔抗体是购自Dako Ltd(Cambridge，UK)。Phosphosafe extraction试剂来自Merck Eurolab Ltd(Leicestershire，UK)。半胱天冬酶-3和-8的底物和抑制剂是购买自Biomol International(Devon，UK)。
组给药PBS。按照Smith等Cancer Res.，2005；65：277-83中所述方法，通过L-[2，6-H]苯丙氨酸的引入和释放来测定蛋白质的合成和降解。在治疗的第四天，该组的一半经腹腔注
3
射给予0.4mmol/L L-[2，6-H]苯丙氨酸的PBS溶液(100μl)。
在缺失和存在特异性蛋白酶体抑制剂乳胞素(Lactacystin，10μmoles/L)下测定活性。仅有乳胞素的抑制活性被认为是蛋白酶体特异性的。
7
407：113-20，加载20μg的蛋白质，通过mGTP-琼脂糖4B-亲和结合将eIF4E从肌肉样品中提取出来后，用蛋白质印迹法测定4E-BP1磷酸化的程度、4E-BP1和eIF4G同eIF4E缔合的程度。凝胶上的蛋白质接着被转移到0.45mm的硝基纤维素膜上，然后用5％Marvel的Tris缓冲盐水，在pH 7.5、4℃过夜的条件下使其封闭。除磷酸化的和总eIF2α(1∶500)以及肌球蛋白(1∶250)以外，将第一抗体以1∶1000的比例稀释。第二抗体以1∶1000的比例稀释后使用。孵育或者在室温下培养1小时、或者过夜来进行，显影用ECL进行。用显像密度计扫描印迹来量化其差异。
15分钟。将上层清液(50μg的蛋白质)同半胱天冬酶3底物一起孵育1小时，在370nm的激发波长和430nm的发射波长下测定由AMC导致的荧光增加。存在或不存在半胱天冬酶-3抑制剂下的值的差异是活性的尺度。半胱天冬酶8的方法与底物Z-IETD-AFC和抑制剂IETD-CHO的类似。由7-氨基-4-三氟醚-甲基香豆素(AFC)的释放引起的荧光增加的测定在400nm的激发波长和505nm的发射波长下进行。
(ser )形式也明显减少(图20)，被完全逆转，回到和无载瘤动物同样的水平。还针对恶病质对用于在腓肠肌中形成活性eIF4G·eIF4E络合物的eIF4E的量的影响以及对AT的影
37/46
响进行了研究。载瘤动物的4E-BP1(thr )的磷酸化水平减少了60％(图21)，但是对于
209
eIF4E(ser )的磷酸化水平不起作用(图22)。载瘤动物体重的减少导致与eIF4E有关的
4E-BP1的量的增加，并且活性eIF4 G·eIF4E络合物的形成减少(图23)。用α-trinositol彻底治疗减弱了这些作用，以至于eIF4F的水平与未载瘤的对照组相同(图22)。
5天)。第0天移植，第1天开始实验。由于失去控制，实验在5天后终止。
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