本发明涉及噻唑烷酮、其制备及其用作极体样激酶(Plk)抑制剂用于治 疗多种疾病的用途。

肿瘤细胞以不受抑制的细胞周期过程为特征。一方面，这是基于控制 蛋白(control protein)的损失及所谓的细胞周期过程加速剂细胞周期蛋白依赖 性激酶(Cdks)的活化，所述控制蛋白比如RB、p16、p21、p53等。Cdks为 一种药学证实的抗肿瘤靶蛋白。除了Cdks，还描述了调节新的细胞周期的 丝氨酸/苏氨酸激酶，所谓的“极体样激酶”，其不仅参与细胞周期的调节， 还在有丝分裂和胞质分裂期间(纺锤体的形成，染色体分离)参与其他过程 的协调。因此，这类蛋白质代表用于增殖性疾病比如癌症的治疗介入有益 的应用点(Descombes和Nigg.Embo J，17；1328ff，1998；Glover等人Genes Dev 12，3777ff，1998)。

在“非小细胞肺”癌(Wolf等人，Oncogene，14，543ff，1997)、黑素瘤 (Strebhardt等人JAMA，283，479ff，2000)、“鳞状细胞癌”(Knecht等人 Cancer Res，59，2794ff，1999)以及“食管癌”(Tokumitsu等人Iht J Oncol 15， 687ff，1999)中发现了Plk-1的高表达率。

在预后不良的肿瘤患者中，显示了改变最大的(the most varied)肿瘤的 高表达率的相关性(Strebhardt等人JAMA，283，479ff，2000，Knecht等人 Cancer Res，59，2794ff，1999与Tokumitsu等人Int J Oncol 15，687ff，1999)。

Plk-1在NIH-3T3细胞中的组成型表达导致恶性转化(增加的增殖、在 软琼脂中生长、集落形成和在无毛小鼠中的肿瘤形成)(Smith等人Biochem Biophys Res Comm，234，397ff.，1997)。

在HeLa细胞中微量注射Plk-1抗体导致不适当的有丝分裂(Lane等人； Journal Cell Biol，135，1701ff，1996)。

用“20-聚体”反义寡核苷酸，有可能抑制Plk-1在A549细胞中的表 达，并终止它们的存活能力。在无毛小鼠中，其也有可能显示出明显的抗 肿瘤作用(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377ff.，2000)。

与HeLa细胞相比，在非永生化的人类Hs68细胞中微量注射抗Plk抗 体显示明显较高的细胞成分，所述细胞成分保持在G2的生长停滞，并显 示出少得多的不适当的有丝分裂征兆(Lane等人；Journal Cell Biol，135， 1701ff，1996)。

与肿瘤细胞相比，反义寡核苷酸分子不抑制原代人类肾小球系膜细胞 的生长和生存力(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377ff.， 2000)。

在哺乳动物中，迄今为止除了Plk-1，还描述了其他三种极体激酶，它 们由促有丝分裂反应诱导并在细胞周期的G1期中发挥它们的功能。一方 面，它们是所谓的Prk/Plk-3(小鼠-Fnk的人类同源物＝成纤维细胞生长因子 诱导的激酶；Wiest等人，Genes，Chromosomes & Cancer，32：384ff， 2001)、Snk/Plk-2(血清诱导的激酶，Liby等人，DNA Sequence，11，527-33， 2001)和sak/Plk4(Fode等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，91，6388ff； 1994)。

因此，Plk-1以及极体家族的其他激酶比如Plk-2、Plk-3和Plk-4的抑 制代表用于治疗多种疾病的有希望的方法。

极体家族的Plk域内的序列相同性在40％和60％之间，因此激酶抑制 剂与该家族的一种或多种其他激酶存在部分相互作用。然而，根据抑制剂 的结构，所述作用也可选择性地发生或优选地仅发生在极体家族的一种激 酶上。

在国际申请WO03/093249中，公开了抑制极体家族激酶的噻唑烷酮化 合物。

然而，现有技术的化合物的性质总是需要改善的。

因此，本发明的一个目的是提供与现有技术相比改善了的化合物， (特别是在极体样激酶和/或细胞增殖的抑制方面有所改善)，和/或获得抑 制激酶特别是极体样激酶和/或细胞增殖的可选的化合物。

现已非常惊讶地发现通式I的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异 构体、非对映异构体、对映异构体和盐实现此目的，

其中

Q代表芳基或杂芳基，

A和B彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基，

或

代表C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，其任选地在一个或多个位置 以相同或不同的方式被卤素、羟基、C2-C9-杂环烷基取代或者 被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代，其中所述杂环烷基在环中 包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在环中 任选地可被一个或多个-(CO)-或-SO2-间断，且在环中任选地可 包含一个或多个双键，且所述环本身任选地可在一个或多个位 置以相同或不同的方式被氰基、卤素取代或者在一个或多个位 置以相同或不同的方式被卤素取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基 或C1-C6-羟基烷基取代，或者被基团-COR2或-NR3R4取代，

或

代表-NR3R4、-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR2、- CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-L、-SO2-NR3R4或- SO2(NR3)-M，

L代表C1-C6-烷基或杂芳基，其任选地在一个或多个位置以相同 或不同的方式被羟基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧 基、C2-C6-杂环烷基取代或者被基团-NR3R4取代，其中所述杂 环烷基在环中包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原 子，且在环中任选地可被一个或多个-(CO)-或-SO2-基团间断， 且在环中任选地可包含一个或多个双键，且所述环本身任选地 可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、卤素取代或 者在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素取代的C1-C6- 烷基、C3-C6-环烷基或C1-C6-羟基烷基取代，或者被基团-COR2 或-NR3R4取代，

M代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被基团-NR3R4或C2-C6-杂环烷基取代，其中所述杂环烷基 在环中包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且 在环中任选地可被一个或多个-(CO)-或-SO2-基团间断，且在环 中任选地可包含一个或多个双键，且所述环本身任选地可在一 个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、卤素取代或者在一 个或多个位置以相同或不同的方式被卤素取代的C1-C6-烷基、 C3-C6-环烷基或C1-C6-羟基烷基取代，或者被基团-COR2或- NR3R4取代，

W代表杂芳基或C2-C9-杂环烷基，其中所述杂环烷基在环中包含 至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在环中任选 地可被一个或多个-(CO)-或-SO2-基团间断，且在环中任选地可 包含一个或多个双键，

X和Y彼此独立地代表氢或C1-C6-烷基或芳基，其任选地在一个或多 个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1- C6-烷硫基或芳基取代，或者代表基团-COOR5或- CONR3R4，

或

X和Y一起通过W的同一原子或相邻原子由C3-C6-环烷基环或C2-C6- 杂环烷基环形成，其中所述杂环烷基在环中包含至少一个相同 或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在环中任选地可被一个或 多个-(CO)-或-SO2-基团间断，且在环中任选地可包含一个或多 个双键，且所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不 同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或 者被基团-NR3R4取代，

R1代表C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基，其任选地在一 个或多个位置以相同或不同的方式被氰基或卤素取代，

R2代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或代表基团-NR3R4，，

R3和R4彼此独立地代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1- C6-烷基或芳基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方 式被卤素、羟基、C2-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代或者 被基团-NR3R4取代，其中所述杂环烷基在环中包含至少一个相 同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在环中任选地可被一个 或多个-(CO)-或-SO2-基团间断，且在环中任选地可包含一个或 多个双键，并且其中在每种情况下，所述C2-C6-杂环烷基环本 身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、卤 素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷 基取代，或者被-NR3R4或-CO-NR3R4取代，或

R3和R4共同形成C2-C6-杂环烷基环，其中所述杂环烷基在环中包含至 少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在环中任选地 可被一个或多个-(CO)-或-SO2-基团间断，且在环中任选地可包 含一个或多个双键，且所述杂环烷基环本身任选地可在一个或 多个位置以相同或不同的方式被卤素、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷 基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者 被基团-NR3R4取代，且

R5代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被卤素、羟基、C2-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代或 者被基团-NR3R4取代，其中所述杂环烷基在环中包含至少一个 相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在环中任选地可被一 个或多个-(CO)-或-SO2-基团间断，且在环中任选地可包含一个 或多个双键，且所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位 置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟 基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团- NR3R4取代。

根据本发明的通式I的化合物主要抑制极体样激酶，它们的作用基于 此抗下述病症，例如：癌症，比如实体瘤和白血病；自身免疫疾病比如银 屑病、脱发和多发性硬化症、化疗剂诱导的脱发和粘膜炎；心血管疾病， 比如狭窄、动脉硬化和再狭窄；传染病，比如那些例如由单细胞寄生虫比 如锥虫属、弓形虫属或疟原虫属产生的，或由真菌产生的；肾病，比如例 如肾小球肾炎、慢性神经变性疾病，比如亨廷顿氏疾病、肌萎缩性脊髓侧 索硬化症、帕金森病、AIDS、痴呆和阿尔茨海默病；急性神经变性疾病， 比如脑缺血和神经外伤；病毒感染，比如例如巨细胞感染、疱疹、乙型肝 炎和丙型肝炎及HIV病。

在所有情况下烷基被定义为直链或支链烷基，比如例如甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊 基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

通式(I)的取代基A、B、L、M、X、Y、R1、R2、R3、R4和R5的烷基 具有上段中提及的含义。对于取代基A、B、M、R2、R3、R4和R5，C1-C6- 烷基是优选的，且C1-C3-烷基是特别优选的。对于M，非常特别优选的烷 基为丙基。对于R3和R4，非常特别优选的烷基为甲基和乙基。对于R5， 非常特别优选的烷基为甲基。对于取代基L、X和Y，C1-C6-烷基为优选 的，且C1-C4-烷基为特别优选的。对于取代基R1，C1-C4-烷基为优选的， 且乙基为特别优选的。

在所有情况下烷氧基被定义为直链或支链的烷氧基，比如例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧 基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基。

通式(I)的取代基的烷氧基具有上段中提及的含义。C1-C6-烷氧基为优 选的，且C1-C3-烷氧基为特别优选的。就通式(I)的取代基而言，优选的烷 氧基烷氧基为C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基。C1-烷氧基-C2-烷氧基为特别优 选的。

在所有情况下烯基取代基为直链或支链的，其中，例如指下述基团： 乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1- 基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3- 基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。

在所有情况下炔基被定义为直链或支链的炔基，其包含2-6个，优选 2-4个C原子。例如，可提及下述基团：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基(炔 丙基)、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、3-甲基 丁-1-炔-3-基等。

C2-C9-杂环烷基代表包括2-9个碳原子的杂环烷基环，其中所述杂环烷 基环还包括至少一个相同或不同的选自氧、硫或氮的原子，且所述环任选 地可被一个或多个-(CO)-、(CS)或-SO2基团间断，且在环中任选地可包含 一个或多个双键，且所述环任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方 式被取代。然而，仅指那些组合，其从本领域技术人员的观点来看，特别 是就环张力而言，是有用的。

作为杂环烷基，可提及的例如：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基 (oxethanyl)、二氧戊环基、二噻烷基、二噁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷 基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、 四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢喹啉基、八氢喹啉 基、四氢咪唑酮基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮 基、哌嗪基、哌嗪酮基(piperazinonyl)、N-甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯 烷基、3-羟基吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、N-苯甲基哌嗪基、N-乙酰哌嗪 基、N-甲磺酰基哌嗪基、4-羟基哌啶基、4-氨基羰基哌啶基、2-羟乙基哌啶 基、4-羟甲基哌啶基、咪唑烷基、四氢咪唑酮基、吗啉基、硫代吗啉基、 1，1-二氧代硫代吗啉基、三噻烷基、四氢三嗪并亚硫酰基 (tetrahydrotriazinothionyl)、三嗪并亚硫酰基(triazinothionyl)、奎宁环基、降 托品基、pyrridonyl等，或上述的环，其为苯并稠合的，比如例如苯并吡咯 烷基、苯并吗啉基等。

根据通式(I)的取代基A、B和W的优选的杂环烷基为具有5、6或10 个环原子的杂环烷基。更优选地，取代基W的杂环烷基具有5或6个环原 子，最优选地具有5个环原子。具有5、6或10个环原子的杂环烷基具有 1至4个氮原子和/或1至2个氧原子和/或1至2个硫原子，其可存在于所 述环系统的所有亚组合中，只要它们没有超过对于各杂原子和四种杂原子 的最大总数规定的数目。对于根据通式(I)的取代基A和B，特别优选的杂 环烷基为吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢异喹啉和/或十氢异 喹啉。根据通式(I)的取代基A和B的杂环烷基非常特别优选地代表吡咯烷 和/或十氢异喹啉。对于根据通式(I)的取代基W，氢化噁唑且特别是4，5-二 氢噁唑为特别优选的杂环烷基。

根据通式(I)的取代基L、M、X、Y、R3、R4和R5的优选的杂环烷基 为具有包括2-6个碳原子的杂环烷基环的杂环烷基。对于L、M、X、Y、 R3、R4和R5，其他优选的杂环烷基为具有5或6个环原子且具有1至4个 氮原子和/或1至2个氧原子和/或1至2个硫原子的那些，其可以存在于所 述环系统的所有亚组合中，只要它们没有超过对各杂原子和四种杂原子的 最大总数规定的数目。对于根据通式(I)的取代基L和M，特别优选的杂环 烷基为吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和/或十氢异喹啉。根据通式 (I)，L的杂环烷基非常特别优选地代表哌啶和/或吗啉。根据通式(I)，M的 杂环烷基非常特别优选地代表吡咯烷。

杂环烷基环上的取代基可以为例如：氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷 基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基，或 芳基或C1-C6-烷基，所述C1-C6-烷基任选地在一个或多个位置以相同或不 同的方式被卤素、羟基或C1-C6-烷硫基取代或者被选自-(CO)-C1-C6-烷 基、-(CO)-O-C1-C6-烷基、-(SO2)-C1-C6-烷基、-(SO2)-苯基、-NH2、-N(C1- C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)等的取代基取代。

环烷基被定义为单环烷基环，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基 或环庚基，以及双环或三环，比如例如金刚烷基。环烷基也可任选地为苯 并稠合的，比如例如(四氢萘)基等。对于环戊基或环己基的环烷基优选地 代表通式(I)的取代基X和Y。对于环丙基的环烷基优选地代表通式(I)的取 代基R1。

在所有情况下卤素被定义为氟、氯、溴或碘。氟和氯为优选的。

在所有情况下，所述杂芳基包括一价的芳香环系统，其具有5-16个环 原子，优选5至10个环原子，特别优选5至6个环原子，且具有至少一个 不同于碳的杂原子，比如氧、氮或硫。在所有情况下，所述杂芳基可为单 环、双环或三环的，且此外可为苯并稠合的。然而，仅指那些组合，其从 本领域技术人员的观点来看，特别是就环张力而言，是有用的。

例如，可提及的有：

噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁 唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，比 如例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲 哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及 其苯并衍生物，比如例如喹啉基、异喹啉基等；或oxepinyl、吖辛因基、 吲嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、嘌呤基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶 基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、 四氢萘基等。

优选的杂芳基为噻吩基(thienyl)、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、三唑 基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、吲哚基、吲唑基、吡啶基、嘧 啶基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、异喹啉基及其苯并衍生物。

对于根据通式(I)的取代基Q，特别优选的杂芳基为吡啶基、喹啉基、 苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基或嘧啶基。根据通式(I)， 取代基Q的杂芳基更优选地代表吡啶基、吲哚基或嘧啶基，最优选地代表 吡啶基。对于根据通式(I)的取代基W，特别优选的杂芳基为噁唑基、噁二 唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基或吡咯基。

在所有情况下，芳基包括3-12个碳原子，且在所有情况下，其可以为 苯并稠合的。

例如，可提及的有：环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二 烯基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基、四氢萘基等。本发明的 优选的芳基为具有6个碳原子的苯基和/或具有10个碳原子的萘基。苯基 为特别优选的。

因此，例如关于“C1-C6-烷基”的定义，本申请使用的“C1-C6”指具 有1至6个有限数目的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。 “C1-C6”的定义进一步被解释为任何可能的分区(sub-area)，比如例如，共 同包含(co-contain)C1-C6、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C5-C6、C2-C5、C3-C4、 C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。

与此类似，“C1-C6”，例如关于“C1-C6-烷氧基”的定义，指具有1 至6个有限数目的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基。因 此，“C1-C6”的定义被解释为任意可能的分区，比如例如，在定义中共同 包含C1-C6、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C5-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、 C1-C4、C1-C5或C1-C6。

这里未明确提及的本申请的所有区域信息均与上述举例提及的“C1- C6”的区域类似地定义。

异构体定义为有相同的化学式(summation formula)但化学结构不同的化 合物。一般而言，结构异构体和立体异构体是有区别的。

结构异构体具有相同的化学式但它们的原子或原子团连接的方式不 同。这些包括官能团异构体、位置异构体、互变异构体或价异构体。

立体异构体具有基本上相同的结构(结构的)——因此也具有相同的化 学式——但原子的空间排布不同。

一般而言，构型异构体和构象异构体是不同的。构型异构体是只有通 过键断裂才能相互转化的异构体。这些包括对映异构体、非对映异构体和 E/Z(顺式/反式)异构体。

对映异构体为彼此表现出类似物象和镜象且不显示任何对称面的立体 异构体。所有不是对映异构体的立体异构体均被称为非对映异构体。双键 上的E/Z(顺式/反式)异构体为一个特例。

构象异构体是可以通过单键旋转彼此转化的立体异构体。

为了界定彼此的异构类型，参见IUPAC Rules，Section E(Pure Appl. Chem.45，11-30，1976)。

根据本发明的通式I的化合物也包括可能的互变异构形式，且包括E- 或Z-异构体，或者如果存在手性中心，还包括外消旋体和对映异构体。在 后者中，还定义了双键异构体。

根据本发明的化合物也可按溶剂合物尤其是水合物的形式存在，其中 根据本发明的化合物因此包含极性溶剂，尤其是水，作为根据本发明化合 物的晶格的结构成分。极性溶剂尤其是水的比例可按化学计量的或非化学 计量的比率存在。就化学计量的溶剂合物和水合物而言，还提及半-、 (半)、单-、倍半、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。

如果包括酸基，则作为盐，有机碱和无机碱的生理学相容的盐为适宜 的，比如例如易溶解的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基葡糖胺、二甲基 葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、 丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱及1-氨基-2，3，4-丁三 醇。

如果包括碱性基团，则有机酸和无机酸的生理学相容的盐为适宜的， 比如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸等。

在这些通式(I)的化合物中，下述那些化合物及其溶剂合物、水合物、 立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐为优选的，其中

Q代表苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、吲 唑基、噻唑基、咪唑基或嘧啶基，

进一步优选的是下述那些通式(I)的化合物及其溶剂合物、水合物、立 体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐，其中

Q代表苯基、吡啶基、萘基、吲哚基或嘧啶基，

M代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被C2-C6-杂环烷基取代，其中所述杂环烷基在环中包含至 少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，

R3和R4彼此独立地代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或-CO-C1- C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤 素、羟基或C1-C6-羟基烷氧基取代，

R5代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被卤素、羟基、C2-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代或 者被基团-NR3R4取代，其中所述杂环烷基在环中包含至少一个 相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在环中任选地可被一 个或多个-(CO)-或-SO2-基团间断，且在环中任选地可包含一个 或多个双键。

此外，那些通式(I)的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非 对映异构体、对映异构体和盐为优选的，其中

Q代表苯基或吡啶基，

W代表噁唑、4，5-二氢噁唑、噁二唑、三唑、噻唑、吡啶、噻 吩、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑或吡咯，

X和Y彼此独立地代表氢或代表C1-C6-烷基或芳基，其任选地在一个 或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C6-烷氧 基、C1-C6-烷硫基或芳基取代，或者代表基团-COOR5或- CONR3R4，

或

X和Y一起通过W的同一原子或相邻原子由环丙基环、环丁基环、环 戊基环或环己基环形成，

R1代表C1-C4-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被卤素取代，

R5代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被卤素、羟基或C1-C6-羟基烷氧基取代。

又，那些通式(I)的物质及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映 异构体、对映异构体和盐为优选的，其中

A和B彼此独立地代表氢或卤素，

或

代表C1-C3-烷基或C1-C6-烷氧基，其任选地在一个或多个位置 以相同或不同的方式被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基、四氢异喹啉基或十氢异喹啉基取代，其中吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢异喹啉基或 十氢异喹啉基本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的 方式被卤素取代或者任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被卤素取代的C1-C6-烷基取代，或者被基团-COR2取代，

或

代表-NR3R4、-NR3(CO)-L或-CO(NR3)-M，

L代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被羟基、C1-C6-烷氧基烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、吗啉基、硫代吗啉基或十氢异喹啉基取代，其中吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或十氢异喹啉基本 身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素取代 或者任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素取代 的C1-C6-烷基取代，或者被基团-COR2取代，

M代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被吡咯烷基取代，

X和Y彼此独立地代表氢或代表C1-C6-烷基或苯基，其任选地在一个 或多个位置以相同或不同的方式被卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6- 烷硫基或苯基取代，或者代表基团-COOR5或-CONR3R4，

或

X和Y一起通过W的同一原子或相邻原子由环戊基环或环己基环形 成，

R2代表C1-C6-烷基，

R3和R4彼此独立地代表氢或C1-C6-烷基，且

R5代表C1-C6-烷基。

那些通式(I)的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异 构体、对映异构体或盐为特别优选的，其中

A和B彼此独立地代表氢或卤素，

或

代表C1-C3-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四 氢异喹啉基或十氢异喹啉基取代，

或

代表-NR3R4、-NR3(CO)-L或-CO(NR3)-M，

L代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被羟基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基取代，

M代表C1-C6-烷基，其被吡咯烷基取代，

R1代表C1-C4-烷基。

那些通式(I)的物质及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构 体、对映异构体和盐为特别优选的，其中

A和B彼此独立地代表氢或卤素，

或

代表C1-C3-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被吡咯烷基或十氢异喹啉基取代，

或

代表-NR3R4、-NR3(CO)-L或-CO(NR3)-M，

L代表异丙基、叔丁基或甲基，其任选地在一个或多个位置以相 同或不同的方式被羟基或C1-C6-烷氧基烷氧基取代，

M代表C1-C3-烷基，其被吡咯烷基取代，

X和Y彼此独立地代表氢或代表甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁 基、叔丁基或苯基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同 的方式被卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基或苯基取代，或者 代表基团-COOR5或-CONR3R4，

或

X和Y一起通过W的同一原子或相邻原子由环戊基环或环己基环形 成，

R1代表乙基，

R3和R4彼此独立地代表氢或C1-C3-烷基，且

R5代表甲基。

本发明的另一优选的主题为根据权利要求1-7之一的通式I的化合物， 其中R1代表C1-C4-烷基，或优选地代表乙基。

本发明的另一优选的主题为根据权利要求1-7之一的通式I的化合物， 其中R2代表C1-C6-烷基。

本发明的另一优选的主题为根据权利要求1-7之一的通式I的化合物， 其中R3和R4彼此独立地代表氢或C1-C6-烷基，或优选地代表氢或C1-C3-烷 基。

本发明的另一优选的主题为根据权利要求1-7之一的通式I的化合物， 其中R5代表C1-C6-烷基，优选地代表C1-C3-烷基且更优选地代表甲基。

本发明的另一优选的主题为根据权利要求1-7之一的通式I的化合物， 其中X和Y彼此独立地代表氢或者代表任选地在一个或多个位置以相同或 不同的方式被卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基或苯基取代的C1-C6-烷基 或苯基，或者代表基团-COOR5或-CONR3R4，或者X和Y一起通过W的 同一原子或相邻原子由环戊基环或环己基环形成。

本发明的另一个优选的主题为根据权利要求1-7之一的通式I的化合 物，其中M代表C1-C6-烷基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方式被吡咯烷基取代，但优选地代表被吡咯烷基取代的C1-C3-烷基。

本发明的另一个优选的主题为根据权利要求1-7之一的通式I的化合 物，其中Q代表苯基、吡啶基、萘基、吲哚基或嘧啶基。在这种情况下， Q非常特别优选地代表苯基或吡啶基。

本发明的另一个优选的主题为根据权利要求1-7之一的通式I的化合 物，其中W代表噁唑、4，5-二氢噁唑、噁二唑、三唑、噻唑、吡啶、噻 吩、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑或吡咯。

本发明的另一主题包括用于制备通式(I)的化合物的通式(II)的中间产物 及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐，

其中A、B、Q和R1具有根据权利要求1至7之一在通式(I)中指出的含 义，且

Rx代表C1-C3-烷基。

本发明的另一优选的主题包括通式(II)的中间产物，其中Q代表苯基； A和B彼此独立地代表氢或者代表基团-NH(CO)-C1-C6-烷基或-NH(CO)-C1- C6-烷氧基烷氧基，R1代表乙基，且Rx代表甲基。

本发明的一个特别优选的主题是具有下式的通式(II)的中间产物：

3-{[2-[1-氰基-1-((S)-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-亚甲-(E或Z)-基]- 3-乙基-4-氧代噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]氨基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲 酰胺，

3-{[2-[1-氰基-1-((S)-1-羟甲基丙基氨基甲酰基)-亚甲-(E或Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]氨基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰 胺，

2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)乙酰胺，

2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基丙基)乙酰胺，

2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)乙酰胺，

2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基) 乙酰胺，

2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-[3-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯基氨基]-亚甲- (E/Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)乙酰 胺，

2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氨基]苯基氨基}-亚 甲-(E/Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)乙酰 胺，

2-氰基-2-[5-[1-[6-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]- 3-乙基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)乙酰胺，

2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-{6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氨基]吡啶-2-基氨 基}-亚甲-(E/Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((1S，2S)-2-羟基环戊 基)乙酰胺和

2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(2-乙基氨基吡啶-4-基氨基)-亚甲-(E/Z)-基]-4-氧 代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)乙酰胺.

本发明的另一个主题包括通式(II)的中间产物用于制备通式(I)的化合物 的用途。

为了使用根据本发明的通式I的化合物作为药剂，将所述药剂制成药 物制剂的形式，其中除了用于肠内或非肠道给药的活性成分外，还包含适 宜的药物、有机或无机惰性载体介质，比如例如水、明胶、阿拉伯胶、乳 糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。药物制剂可以按 固体形式存在，例如作为片剂、包衣片、栓剂或胶囊剂，或者按液体形式 存在，例如作为溶液剂、混悬剂或乳剂。而且，它们任选地包含助剂，比 如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂；用于改变渗透压的盐或缓冲剂。这 些药物制剂也是本发明的主题。

对于非肠道给药，特别是注射溶液剂或混悬剂，尤其是活性化合物在 聚羟基乙氧基化蓖麻油中的水溶液为适宜的。

作为载体系统，也可使用表面活性助剂，比如胆汁酸的盐或动物或植 物磷脂，和其混合物，以及脂质体或其成分。

对于口服给药，特别是含有滑石和/或烃赋形剂或粘合剂，比如例如乳 糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片或胶囊剂为适宜的。给药也可 以按液体形式进行，比如例如作为汁液，向其中任选地加入甜味剂。

肠内、非肠道和口服给药也是本发明的主题。

活性成分的剂量可以根据给药方法、患者的年龄和体重、要被治疗的 疾病的类型和严重性及类似的因素而改变。日剂量为0.5-1000mg，优选 50-200mg，其中所述剂量可以作为单剂量一次给药或分成两次或多次日剂 量给药。

本发明的主题也是通式I的化合物用于制备药剂的用途。本发明的另 一个主题为通式I的化合物在制备治疗癌症、自身免疫疾病、心血管疾 病、化疗剂诱导的脱发和粘膜炎、传染病、肾病、慢性和急性神经变性疾 病以及病毒感染的药剂中的用途，其中癌症定义为实体瘤和白血病；自身 免疫疾病定义为银屑病、脱发和多发性硬化症；心血管疾病定义为狭窄、 动脉硬化和再狭窄；传染病定义为由单细胞寄生虫引起的；肾病定义为肾 小球肾炎；慢性神经变性疾病定义为亨廷顿氏疾病、肌萎缩性侧索硬化 症、帕金森病、AIDS诱导的痴呆和阿尔茨海默病；急性神经变性疾病定义 为脑缺血和神经外伤；以及病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎 或丙型肝炎和HIV病。

本发明的主题也包括用于治疗上述疾病的药剂，其包含至少一种根据 通式I的化合物以及药物与适宜的制剂物质和赋形剂。

根据本发明的通式I的化合物为，i.a.，极体样激酶比如Plk1、Plk2、 Plk3和Plk4的极好的抑制剂。

如果没有描述起始化合物的制备，则后者为已知的或可与已知化合物 类似地制备或以类似于本文描述的方法制备。在并联反应器中或通过组合 的操作步骤进行本文描述的所有反应也是可能的。如果异构体彼此不处于 平衡状态，那么根据常用方法，比如例如结晶、色谱法或成盐，可将异构 体混合物分离成异构体，比如例如分离成对映异构体、非对映异构体或 E/Z异构体。

按常规方法通过将式I的化合物的溶液任选地在溶液中与等量的或过 量的碱或酸混合，并按常规方法分离沉淀物或后处理溶液进行所述盐的制 备。

合成图示

合成图示1：

a)酯裂解；b)偶联反应；c)环化；d)随后的反应

其中R1、A、B、X、Y、Q和W具有在通式(I)中指出的含义。

RA＝乙基、烯丙基

RM、RN、RP和RR＝H或X或Y

合成图示2：

a)除去保护；b)偶联反应；c)取代；d)1，4-加成；e)将醇转化为离去基 PG＝保护基

间隔基＝C1-C6-烷基或NH-(CO)-C1-C6-烷基。

RX＝-NR3R4或C2-C6-杂环烷基，其中所述杂环烷基在环中包含至少一 个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在环中任选地可被一个或多个- (CO)-或-SO2-间断，且在环中任选地可包含一个或多个双键，且所述环本 身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基或卤素或者在一 个或多个位置以相同或不同的方式被卤素取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基 或C1-C6-羟基烷基取代，或者被基团-COR2或-NR3R4取代，

其中R1、R2、R3、R4、A、B、X、Y、Q和W具有在通式(I)中指出的 含义。

合成图示3：

a)去质子化和与异硫氰酸酯R1NCS和溴乙酰氯或氯乙酰氯连续反应，

其中R1、A、B、X、Y、Q和W具有在通式(I)中指出的含义。

苯胺合成的图式1：

a)取代，b)还原

其中A、Q和RX具有在合成图示2中指出的含义。

苯胺合成的图式2：

a)溴化，b)酮的还原，接着环化，c)用Rx开环环氧化物，d)乙酰化，e) 还原

其中A、Q和Rx具有在合成图示2中指出的含义。

苯胺合成的图示3：

a)还原

其中A、Q和间隔基具有在合成图示2中指出的含义。

苯胺合成的图示4：

1，4-加成，b)还原

其中A、Q和RX具有在合成图示2中指出的含义。

苯胺合成的图示5：

a)还原；b)偶联剂

其中A、Q和L具有在通式(I)中指出的含义。

苯胺合成的图示6：

a)还原

其中A和Q具有在通式(I)中指出的含义。

苯胺合成的图示7：

a)偶联剂

其中A、Q和L具有在通式(I)中指出的含义。

苯胺合成的图示8：

a)偶联剂

其中A、Q和L具有在通式(I)中指出的含义。

苯胺合成的图示9：

取代，b)还原

其中A、Q和RX具有在合成图示2中指出的含义。

苯胺合成的图示10：

a)还原

其中R3和R4具有在通式(I)中指出的含义。

苯胺合成的图示11：

a)还原

其中A、Q和RX具有在合成图示2中指出的含义。

苯胺合成的图示12：

a)还原

其中A、Q、R3和L具有在合成图示2中指出的含义。

苯胺合成的图示13：

a)还原胺化；b)还原

其中A、Q、R3和R4具有在合成图示2中指出的含义，其中R3或R4＝H。

苯胺合成的图示14：

a)取代；b)还原

其中A、Q、R3和R4具有在合成图示2中指出的含义，其中R3或R4＝H。

苯胺合成的图示15：

a)偶联剂；b)还原

其中A、Q、R3和M具有在通式(I)中指出的含义。

中间产物的合成

中间化合物INT1

1-(2-碘乙基)-3-硝基苯

将5g的3-硝基苯乙醇、9.4g的三苯基膦和3.1g的咪唑溶于250ml 的THF中，分批与9.1g的碘混合，并在室温搅拌15小时。将反应混合物 与氯化铵溶液混合，并用二氯甲烷萃取。用硫代硫酸钠溶液和水连续洗涤 有机相并用硫酸钠干燥。在硅胶上通过色谱法纯化后，得到7.51g的标题 化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.31(t，2H)；3.41(t，2H)；7.46-7.60(m，2H)；8.09(s， 1H)；8.16(d，1H)；ppm。

中间化合物INT2

1-[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷

将1.88g的在中间化合物INT1)下描述的化合物溶于10ml的二甲基 甲酰胺中，与0.85ml的吡咯烷慢慢地混合，并在室温搅拌15小时。在高 真空下浓缩溶剂，将残余物收集在乙酸乙酯中，并用水洗涤三次。用硫酸 钠干燥有机相。在硅胶上通过色谱法纯化后，得到350mg的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.81(m，4H)；2.57(m，4H)；2.74(t，2H)；2.93(t，2H)； 7.45(t，1H)；7.56(d，1H)；8.03-8.13(m，2H)ppm。

中间化合物INT3

3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯胺

将650mg的在中间化合物INT2)下描述的化合物溶于250ml的乙醇 中，并与130mg的钯炭(10％)混合。室温下在氢气氛中搅拌15小时。在硅 藻土上进行过滤后，在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂，得到540mg的标题化合 物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.78(m，4H)；2.65(t，2H)；2.70-2.92(m，6H)； 4.99(s，2H)；6.31-6.45(m，3H)；6.92(t，1H)ppm。

中间化合物INT4

1-(2-碘乙基)-4-硝基苯

将15g的4-硝基苯乙醇、28.1g的三苯基膦和9.2g的咪唑溶于500ml 的THF中，分批与27.77g的碘混合，并在室温搅拌2小时。将反应混合 物与氯化铵溶液混合，并用二氯甲烷萃取。用硫代硫酸钠溶液和水连续洗 涤有机相并用硫酸钠干燥。在硅胶上通过色谱法纯化后，得到23.22g的标 题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.30(t，2H)；3.54(t，2H)；7.57(d，2H)；8.18(d，2H) ppm。

中间化合物INT5

1-[2-(4-硝基苯基)乙基]吡咯烷

将8g的在中间化合物INT4)下描述的化合物、26.4g的碳酸钾和3.6 ml的吡咯烷溶于20ml的二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌5小时。在高真 空下浓缩溶剂，将残余物收集在乙酸乙酯中，并用水洗涤三次。用硫酸钠 干燥有机相。在硅胶上通过色谱法纯化后，得到5.6的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.68(m，4H)；2.48(m，4H)；2.67(t，2H)；2.89(t，2H)； 7.52(d，2H)；8.13(d，2H)ppm。

中间化合物INT6

4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯胺

将5.67的在中间化合物INT5)下描述的化合物溶于500ml的乙醇中， 并与1g的钯炭(10％)混合。室温下在氢气氛中搅拌2小时。在硅藻土上进 行过滤并在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到4.8的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.67(m，4H)；2.31-2.60(m，8H)；4.81(s，2H)； 6.48(d，2H)；6.84(d，2H)ppm。

中间化合物INT7

3-硝基-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺

将500mg的4-硝基苯甲酸溶于20ml的二甲基甲酰胺中，与370μl的 三乙胺、342mg的N-(3-氨丙基)吡咯烷和866mg的TBTU混合，在室温搅 拌20小时。将反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，并且用二氯甲烷 萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该有机溶液，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在 硅胶上通过色谱法纯化后，得到502mg的标题化合物。

1H-NMR(DMSO)：δ＝1.84(m，6H)，2.63(m，4H)，2.78(m，2H)，7.61(m，1H)， 8.22(dd，1H)，8.32(dd，1H)，8.53(m，1H)，9.41(s，1H)ppm。

中间化合物INT8

3-氨基-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺

将1g的在中间化合物INT7)下描述的化合物溶于50ml的THF中， 并与1g的阮内镍混合。室温下在氢气氛中将其搅拌3小时。在硅藻土上 进行过滤后，在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂，得到810mg的标题化合物。

1H-NMR(DMSO d6)：δ＝1.79(m，6H)，2.57(m，4H)，2.69(m，2H)，3.55(m， 2H)，3.73(s，2H)，6.76(dd，1H)，7.02(m，1H)，7.17(m，2H)，8.52(s，1H)ppm。

中间化合物INT9

N-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺

将5.0g的1，3-苯二胺溶于50ml的二氯甲烷中，在0℃与24ml的二异 丙基乙胺和10.4ml的新戊酸酐混合。在0℃将其搅拌2小时，并在室温搅 拌18小时。将所述反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，并用乙酸乙 酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该有机溶液，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩， 在硅胶上通过色谱法纯化后，得到5.7g的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.20(s，9H)；4.98(s，2H)；6.24(d，1H)；6.70(d，1H)； 6.83-6.96(m，2H)ppm。

中间化合物INT10

N-(3-氨基-5-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺

将5.0g的5-氯-1，3-苯二胺溶于50ml的二氯甲烷和5ml的二甲基甲酰 胺中，并在0℃与18.5ml的二异丙基乙胺和8.5ml的新戊酸酐混合。在 0℃将其搅拌一小时，并在室温搅拌5小时。将反应混合物与半饱和的碳酸 氢钠溶液混合，用由乙酸乙酯和己烷(1∶3)组成的混合物萃取。用饱和氯化 钠溶液洗涤该有机溶液，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在硅胶上通过色谱法 纯化后，得到2.5g的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：(DMSO-d6)：δ＝5.37(s，b，2H)；6.28(s，b，1H)；6.88(s， b，1H)；7.48(s，1H)；9.00(s，1H)ppm。

中间化合物INT11

1-(2-碘乙基)-3-硝基苯

在-10℃，将在50ml的二甲基乙酰胺中的1.5g的2-羟基-2-甲基丙酸 与1.05ml的亚硫酰氯混合，并在-10℃搅拌30分钟。在-10℃，滴加2g的 3-硝基苯胺在10ml的二甲基乙酰胺中的溶液，并接连在-10℃搅拌一小 时，在0℃搅拌一小时和在室温搅拌15小时。在高真空下浓缩溶剂，用由 乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶3)组成的混合物收集残余物，并用半饱和的碳酸氢 钠溶液洗涤两次。用硫酸钠干燥有机相。在硅胶上通过色谱法纯化后，得 到2.42g的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.49(s，6H)；2.35(s，1H)；7.50(t，1H)；7.98(d，2H)； 8.49(s，1H)；8.98(s，b，1H)ppm。

中间化合物INT12

N-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺

将1.92g的在中间化合物INT11)下描述的化合物溶于400ml的乙醇 中，并与50mg的阮内镍混合。室温下在氢气氛中将其搅拌18小时。在硅 藻土上进行过滤后，在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂，得到1.9g的标题化合 物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.51(s，6H)；2.68(s，1H)；3.71(s，b，2H)；6.42(d，1H)； 7.08(t，1H)；7.20(s，1H)；8.60(s，b，1H)ppm。

中间化合物INT13

2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-硝基苯基)乙酰胺

将5g的(2-甲氧基乙氧基)乙酸溶于500ml的四氢呋喃中。在0℃加入 9.7ml的三乙胺和5.6ml的氯甲酸异丁酯，并在0℃搅拌30分钟。加入5.0 g的3-硝基苯胺，并在室温再搅拌15小时。将反应混合物与半饱和的碳酸 氢钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该有机溶液， 用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在硅胶上通过色谱法纯化后，得到7.5g的标题 化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.30(s，3H)；3.53(m，2H)；3.70(m，2H)；4.04(s， 1H)；7.62(t，1H)；7.93(d，1H)；8.02(d，1H)；8.69(s，1H)；10.20(s，b，1H)ppm。

中间化合物INT14

N-(3-氨基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺

将7.5g的在中间化合物INT13)下描述的化合物溶于150ml的乙醇 中，并与1.3g的钯炭(10％)混合。室温下在氢气氛中将其搅拌15小时。在 硅藻土上进行过滤后，在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂，得到6.5g的标题化合 物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.31(s，3H)；3.51(m，2H)；3.65(m，2H)；4.02(s， 2H)；6.10(s，2H)；6.28(d，1H)；6.70(d，1H)；6.87-6.98(m，2H)；9.27(s，1H)ppm。

中间化合物INT15

N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺

将10g的2，6-二氨基吡啶溶于150ml的四氢呋喃中。加入48ml的二 异丙基乙胺和20.8ml的新戊酸酐，并在室温搅拌15小时。在旋转蒸发器 中浓缩溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化后，得到10.6g的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.20(s，9H)；5.72(s，2H)；6.07(d，1H)；7.18(d，1H)； 7.33(t，1H)；8.93(s，1H)ppm。

中间化合物INT16

N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺

将4.9ml的(2-甲氧基乙氧基)乙酸溶于500ml的四氢呋喃中。在0℃， 加入9.7ml的三乙胺和5.6ml的氯甲酸异丁酯，并在0℃搅拌30分钟。加 入3.96g的2，6-二氨基吡啶，在室温下再搅拌4小时。将反应混合物与半 饱和的碳酸氢钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该 有机溶液，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在硅胶上通过色谱法纯化后，得到 5.04g的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.31(s，3H)；3.50(m，2H)；3.67(m，2H)；4.07(s， 2H)；5.88(s，2H)；6.19(d，1H)；7.21(d，1H)；7.36(t，1H)；9.13(s，1H)ppm。

中间化合物INT17

乙基-(4-硝基-1-氧基吡啶-2-基)胺

将2.0g的2-氯-4-硝基-吡啶1-氧化物溶于20ml的乙醇中。加入11.5 ml的三乙胺，回流下将其搅拌4小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶 上通过色谱法纯化后，得到1.5g的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.19(t，3H)；3.39(pentuplet，2H)；7.39(dd，1H)； 7.47(d，1H)；7.64(t，1H)；8.35(d，1H)ppm。

中间化合物INT18

4-氨基-2-乙基氨基吡啶

将800mg的在中间化合物INT17)下描述的化合物溶于50ml的乙醇 中，并与50mg的阮内镍混合。室温下在3.5bar的氢气氛中氢化5小时。 在硅藻土上进行过滤并在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到610mg的标题 化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.09(t，3H)；3.11(m，2H)；5.48(s，2H)；5.52(d，1H)； 5.71(t，1H)；5.78(dd，1H)；7.49(d，1H)ppm。

中间化合物INT19

2-(3-硝基苯基)环氧乙烷

将10g的2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮溶于200ml的乙醇中，与1.55g的 硼氢化钠混合，并在室温搅拌1小时。加入2.1g的氢氧化钾，在室温将其 再搅拌15小时。加入1000ml的乙酸乙酯，并用300ml的半饱和的氯化铵 溶液洗涤两次和用100ml的水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机相。在硅胶上 通过色谱法纯化后，得到7.48g的标题化合物。

1H NMR(CDCl3)：

δ＝2.79(dd，1H)；3.19(dd，1H)；3.93(dd，1H)；7.50(t，1H)；7.60(d，1H)；8.08- 8.16(m，2H)ppm。

中间化合物INT20

1-(3-硝基苯基)-2-(4aR，8aS)-十氢异喹啉-2-基乙醇

(非对映异构体混合物)

将5.0g的在INT19下描述的化合物溶于50ml的四氢呋喃中，并与 7.3g的反式十氢异喹啉混合，回流下搅拌20小时。在旋转蒸发器中蒸馏 出溶剂，在硅胶上通过色谱法纯化后，得到5.75g的标题化合物。

1H NMR(CDCl3)：

δ＝0.72-1.45(m，7H)；1.45-1.85(m，6H)；1.95-3.20(m，5H)；4.43(b，1H)； 4.75-4.86(m，1H)；7.51(t，1H)；7.72(d，1H)；8.13(d，1H)；8.25(s，1H)ppm。

中间化合物INT21

乙酸(4aR，8aS)-1-(3-硝基苯基)-2-十氢异喹啉-2-基-乙酯

将5.75g的在INT20下描述的化合物溶于100ml的四氢呋喃中，并在 0℃将其与5.4ml的三乙胺和3.6ml的乙酸酐混合，接着在室温搅拌48小 时。在旋转蒸发器中蒸馏出一半溶剂，加入100ml的半饱和的碳酸氢钠溶 液，用每次150ml的二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机相。在 硅胶上通过色谱法纯化并接着重结晶后，得到4.07g的标题化合物。

1H NMR(CDCl3；主要的异构体)：

δ＝0.72-1.05(m，3H)；1.06-1.35(m，4H)；1.40-1.89(m，6H)；2.00-2.22(m， 4H)；2.55(dd，1H)；2.64-2.96(m，3H)；5.97(dd，1H)；7.51(t，1H)；7.68(d，1H)； 8.14(d，1H)；8.22(s，1H)ppm。

中间化合物INT22

3-[(4aR，8aS)-2-(十氢异喹啉-2-基)乙基]苯胺

将4.07的在INT21)下描述的化合物溶于400ml的乙酸乙酯和100m1 的冰醋酸中，并与400mg的钯炭(10％)混合。室温下在100bar的氢气下氢 化15小时。再加入1000mg的钯炭(10％)，室温下在100bar的氢气下再氢 化15小时。在旋转蒸发器中蒸馏出一半溶剂，并加入约11的2N氢氧化 钠溶液直到溶液pH为9.5。接连用300ml的乙酸乙酯和用500ml的由氯 仿和甲醇(10∶1)组成的混合物萃取该溶液。用水(100ml)和饱和氯化钠溶液 (100ml)洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器中过滤并浓缩 掉溶剂，得到2.57g的标题化合物。

1H NMR(CDCl3)：

δ＝0.69-1.03(m，3H)；1.03-1.33(m，4H)；1.39-1.73(m，6H)；1.86-2.00(m， 1H)；2.41-2.53(m，2H)；2.61-2.71(m，2H)；2.75-2.83(m，1H)；2.88-3.00(m，1H)； 3.37-3.70(b，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.54(d，1H)；7.00(t，1H)ppm。

中间化合物INT23

2-氯-N-(3-硝基苯基)乙酰胺

将13.8g的3-硝基苯胺溶于500ml的四氢呋喃中。在0℃，加入30.5 ml的三乙胺和19.4g的氯甲酸酐。室温下搅拌12小时。将反应混合物与 半饱和的碳酸氢钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤 该有机溶液，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在硅胶上通过色谱法纯化后，得 到20.0g的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝4.31(s，2H)；7.64(t，1H)；7.89-8.00(m，2H)；8.61(s， 1H)；10.79(b，1H)ppm。

中间化合物INT24

N-(3-硝基苯基)-2-哌啶-1-基乙酰胺

将2.14g的在中间化合物INT23)下描述的化合物溶于100ml的二甲 基甲酰胺中。加入2.0ml的三乙胺、248mg的碘化钾和1.48ml的哌啶。 室温下搅拌4小时。将反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，并用乙 酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该有机溶液，用硫酸钠干燥，蒸发浓 缩，且在硅胶上通过色谱法纯化后，得到1.97g的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.34-1.48(m，2H)；1.51-1.63(m，4H)；2.45(m，4H)； 3.12(s，2H)；7.60(t，1H)；7.91(d，1H)；8.02(d，1H)；8.70(s，1H)；10.18(s，1H) ppm。

中间化合物INT25

(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙腈

将碘代甲烷(1.24ml，19.19mmol)加至(1H-苯并咪唑-2-基)乙腈(3.13g， 19.91mmol)和碳酸钾(2.75g，19.91mmol)在20ml的二甲基甲酰胺的溶液 中。在室温搅拌24小时，并追加碳酸钾(2.8g，20.27mmol)和追加碘代甲 烷(1.3ml，20.12mmol)。在室温下将其再搅拌24小时，加入水和甲醇并在 真空中蒸馏出溶剂。将残余物与200ml的水混合，每次用200ml的二氯甲 烷连续萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发浓缩，在硅胶上通过 色谱法纯化后，得到502mg的标题化合物。

1H NMR(DMSO-d6)：δ＝3.75(s，3H)；4.52(s，2H)；7.23(m，2H)；7.54(d，1H)； 7.62(d，1H)ppm。

类似于上述方法制备下述化合物。

表1：苯胺中间化合物

另外的中间产物的合成

中间化合物INTT1)

氰基乙基硫代氨基甲酰基乙酸乙酯

在25℃，将4.25ml的异硫氰酸乙酯加入到由5g的氰基乙酸乙酯和5 ml的三乙胺组成的混合物中。接着，然后在50℃下将其搅拌6个小时。然 后，在真空中蒸发浓缩反应混合物。将残余物收集在乙醇中，倾入150ml 冰冷的1N盐酸中。在25℃将其搅拌3个多小时，接着过滤掉残余物。用 水再洗涤得到的固体。得到7g的产物。

摩尔质量＝200.261；MS(ESI)：[M+1]+＝201.

中间化合物INTT2)

(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代噻唑烷-2-亚基)乙酸乙酯

将7.82g的在中间化合物INTT1)下描述的化合物溶于100ml的四氢 呋喃中。缓慢加入3.9ml的溴乙酰氯溶液，然后在25℃搅拌8个小时。接 着，将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中。然后将其搅拌1个小 时，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干 燥，并在真空中蒸发浓缩。得到的粗制产物从乙酸乙酯/二异丙基酯的混合 物中重结晶。得到7.7g的产物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.36(6H)；3.70(2H)；4.32(4H)ppm。

中间化合物INTT3)

(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代噻唑烷-2-亚基)乙 酸乙酯

将由1.54g的在中间化合物INTT2)下描述的物质、2.5ml的原甲酸三 乙酯和3.5ml的乙酸酐组成的混合物回流8小时。接着，将反应混合物倾 入冰水中。然后将其搅拌3个小时，接着过滤掉残余物。用水再洗涤得到 的固体。得到1.28g的产物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.38(9H)；4.20-4.40(6H)；7.72(1H)ppm。

中间化合物INTT4)

(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代噻唑烷-2-亚基)乙酸烯丙酯

在0℃，将37.6ml的氰基乙酸烯丙酯在60ml的二甲基甲酰胺中的溶 液加入到12.8g的氢化钠(60％)在200ml的二甲基甲酰胺的悬浮液中。然 后在0℃搅拌10分钟，接着加入28.0ml的异硫氰酸乙酯在60ml的二甲基 甲酰胺中的溶液。接着，然后在25℃搅拌2个小时。然后，在0℃加入32 ml的溴乙酰氯在60ml的二甲基甲酰胺中的溶液，然后在25℃搅拌15个 小时。接着，将该反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃 取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发浓 缩。通过在硅胶上用由己烷/乙酸乙酯组成的混合物的柱色谱纯化粗制产 物。得到33.9g的产物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.23(3H)；4.11(2H)；4.71(2H)；5.25(1H)；5.37(1H)； 5.90-6.04(1H)ppm。

中间化合物INTT5)

(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代噻唑烷-2-亚基)乙 酸烯丙酯

类似于中间化合物INTT3)，由12.8g的在中间化合物INTT4)下描述 的化合物、20.9ml的原甲酸三乙酯和29.4ml的乙酸酐得到14.8g的产 物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32-1.45(6H)；4.23(2H)；4.38(2H)；4.73(2H)； 5.29(1H)；5.41(1H)；5.92-6.05(1H)；7.72(1H)ppm。

中间化合物INTT6)

[3-乙基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]吡啶-2-基乙腈

在0℃和氮惰性气氛下，将氢化钠(60％在油中；0.73g，18.25mmol) 加入到10ml的二甲基甲酰胺中。在五分钟内一滴一滴地加入溶于30ml的 二甲基甲酰胺中的2-吡啶乙腈(2ml，17.93mmol)。搅拌10分钟，接着在 五分钟内一滴一滴地加入异硫氰酸乙酯(1.6ml，18.36mmol)在10ml的二 甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌该溶液两小时，再次冷却至0℃，接 着一滴一滴地加入溴乙酰氯(2.3ml，27.59mmol)在10ml的二甲基甲酰胺 中的溶液。在室温搅拌过夜，将该反应混合物倾入300ml的冷的、饱和碳 酸氢钠溶液中，每次用300ml的乙酸乙酯连续萃取三次。用900ml饱和氯 化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在硅胶上通过色 谱法纯化后，得到1.83g的标题化合物。

1H NMR(DMSO-d6，主要异构体)：δ＝1.28(t，3H)；3.84(s，2H)；4.22(q，2H)； 7.27(dd，1H)；7.61(d，1H)；7.90(t，1H)；8.58(d，1H)ppm。

类似于上述过程制备下述化合物。

表2：中间化合物

  实施例   编号   结构和名称   1H-NMR   分子量/   MS(ESI)   [M+1]+   浸提物   /如在   下述情   况下合   成

另外的中间产物的合成

中间化合物INTE1

氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)- 基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸乙酯

将740mg的在中间化合物INT3)下描述的化合物溶于50ml的乙醇 中。加入1.1g的在中间化合物INTT3)下描述的化合物，回流搅拌5小 时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化后，得到540mg 的呈pH依赖的5-(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3，主要异构体)：δ＝1.38(t，3H)；1.42(t，3H)；1.83(m，4H)； 2.60(m，4H)；2.72(m，2H)；2.86(m，2H)；4.31(q，2H)；4.43(q，2H)；6.87-6.97(m， 2H)；7.00(d，1H)；7.29(t，1H)；7.62(d，1H)；10.56(d，1H)ppm。

中间化合物INTE2

氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)- 基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸烯丙酯

将1.35g的在中间化合物INT3)下描述的化合物溶于400ml的乙醇 中。加入2.19g的在中间化合物INTT5)下描述的化合物，在回流下搅拌4 小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化后，得到2.2g 的呈pH依赖的5-(E/Z)异构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)：δ＝1.24(t，3H)； 1.69(m，4H)；2.50(m，4H)；2.66(m，2H)；2.76(m，2H)；4.25(q，2H)；4.71(d，2H)； 5.26(d，1H)；5.38(d，1H)；5.90-6.08(m，1H)；6.96(d，1H)；7.12(d，1H)；7.22(s， 1H)；7.26(t，1H)；8.22(s，1H)；10.53(s，b，1H)ppm。

中间化合物INTE3

氰基-[3-乙基-5-[1-[3-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)- 基]-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸烯丙酯

将1.26g的在中间化合物INT12)下描述的化合物溶于400ml的乙醇 中。加入2.0g的在中间化合物INTT5)下描述的化合物，在回流下将其搅 拌6小时。冷却后，过滤反应混合物，得到的固体从乙醇中重结晶。得到 1.4g的呈pH依赖的5-(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。在旋转蒸发器中 蒸发浓缩由过滤得到的溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化后，残余物产生另 外的1.1g呈pH依赖的5-(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.28(t，3H)； 1.38(s，6H)；4.26(q，2H)；4.72(d，2H)；5.27(d，1H)；5.39(d，1H)；5.76(s，1H)； 5.90-6.08(m，1H)；6.99(d，1H)；7.27(t，1H)；7.46(d，1H)；7.89(s，1H)；8.16(s，1H)； 9.67(s，1H)；10.63(s，1H)ppm。

中间化合物INTE4

氰基-[3-乙基-5-[1-(2-乙基氨基吡啶-4-基氨基)-亚甲-(E/Z)-基]-4-氧代噻 唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸烯丙酯

将0.94g的在中间化合物INT18)下描述的化合物溶于50ml的1-丙醇 中。加入1.85g的在中间化合物INTT5)下描述的化合物，在回流下搅拌4 小时。冷却后，过滤反应混合物。在硅胶上通过色谱法纯化后，得到的固 体产生1.48g的呈pH依赖的5-(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)：δ＝1.13(t，3H)； 1.26(t，3H)；3.24(pentuplet，2H)；4.25(q，2H)；4.72(d，1H)；5.28(d，1H)；5.39(d， 1H)；5.90-6.07(m，1H)；6.25(d，1H)；6.44(dd，1H)；6.49(t，1H)；7.85(d，1H)； 8.13(s，1H)；10.47(s，1H)ppm。

中间化合物INTE5

氰基-[5-[1-[6-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸烯丙酯

将1.35g的在中间化合物INT15)下描述的化合物溶于50ml的1-丙醇 中。加入2.0g的在中间化合物INTT5)下描述的化合物，在回流下搅拌3 小时。冷却后，过滤反应混合物，并将得到的固体从乙醇中重结晶。得到 2.47g的呈pH依赖的5-(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)：δ＝1.20- 1.31(m，12H)；4.27(q，2H)；4.72(d，2H)；5.28(d，2H)；5.39(d，2H)；5.91-6.06(m， 1H)；6.29(d，2H)；7.68-7.80(m，2H)；8.86(s，1H)；9.71(s，1H)；10.94(s，1H) ppm。

类似于上述过程制备下述化合物。

表3：酯中间化合物

  2.76(d，2H)；   2.90(d，2H)；   4.21(q，2H)；   4.67(d，2H)；   5.22(d，1H)；   5.34(d，1H)；   5.88-6.01(m，1H)；   6.91(d，1H)；   7.08(d，1H)；   7.15-7.26(m，2H)；   8.19(s，1H)；   10.49(s，b，1H)   ppm。

另外的中间产物的合成

中间化合物INTA1

制备变体1

氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)- 基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸

在0℃，将1.1g的叔丁酸钾引入50ml的四氢呋喃中，与45μl的水混 合。加入540mg的在中间化合物INTE1)下描述的化合物，在0℃将其搅 拌30分钟，在室温下搅拌20小时。在0℃，加入在乙醚中的0.25ml的三 乙胺和10.5ml的2M盐酸，并在室温搅拌一小时。在高真空下浓缩溶 剂，残余物进一步反应，未经另外的纯化。

MW：412.51；MS(ESI)[M+1]+：413

制备变体2

将300mg的在中间化合物INTE2)下描述的化合物、80mg的 Pd(PPh3)4和0.6ml的吗啉溶于18ml的四氢呋喃中，搅拌15小时。在加入 40ml的乙醚后，滤出得到的固体，在真空中干燥并溶于10ml的二甲基甲 酰胺中。将该溶液加入到770mg的Polymer Laboratories GmbH Company 的PL-MIA树脂在5ml的二甲基甲酰胺的悬浮液中，并在室温搅拌15小 时。过滤该反应混合物，在高真空下浓缩溶剂。得到280mg的作为粗制产 物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存)：δ＝1.20(t，3H)；1.88(m，4H)； 2.50(m，4H)；3.09(m，2H)；3.20(m，2H)；4.20(q，2H)；6.93(d，1H)；7.04-7.12(m， 2H)；7.23(t，1H)；7.88(s，1H)；9.97(s，1H)ppm。

中间化合物INTA2

氰基-[3-乙基-5-[1-(2-乙基氨基吡啶-4-基氨基)-亚甲-(E/Z)-基]-4-氧代噻 唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸

将1.2g的在中间化合物INTE4)下描述的化合物、350mg的Pd(PPh3)4 和2.6ml的吗啉溶于60ml的四氢呋喃中，并在室温搅拌一小时。加入40 ml己烷后，滤出得到的固体，在真空中干燥，并溶于20ml的二甲基甲酰 胺中。将该溶液加入到6.0的Polymer Laboratories GmbH Company的PL- MIA树脂在30ml的二甲基甲酰胺的悬浮液中，在室温搅拌15小时。过滤 该反应混合物，在高真空下浓缩溶剂。得到970mg的作为粗制产物的标题 化合物。

MW：359.41；MS(ESI)[M+1]+：360

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)：δ＝1.11(t，3H)；1.22(t，3H)； 3.23(m，2H)；4.22(q，2H)；6.25(s，1H)；6.42(d，1H)；6.54(s，b，1H)；7.81(d，1H)； 7.95(s，1H)；10.20(s，1H)ppm。

中间化合物INTA3

氰基-[5-[1-[6-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸

将2.2g的在中间化合物INTE5)下描述的化合物、560mg的Pd(PPh3)4 和4.2ml的吗啉溶于110ml的四氢呋喃中，在室温下搅拌一小时。加入50 ml的己烷后，滤出沉淀的固体，在真空中干燥，并溶于25ml的二甲基甲 酰胺中。将该溶液加入到9.6g的Polymer Laboratories GmbH Company的 PL-MIA树脂在50ml的二甲基甲酰胺的悬浮液中，在室温下搅拌15小 时。过滤该反应混合物，在高真空下浓缩溶剂。得到2.1g的作为粗制产物 的标题化合物。

MW：415.47；MS(ESI)[M+1]+：416

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)：δ＝1.15-1.30(m，12H)；4.23(q， 2H)；6.80(m，1H)；7.64-7.74(m，2H)；8.73(d，1H)；9.68(s，1H)；10.68(d，1H) ppm。

类似于上述过程制备下述化合物。

表4：酸-中间化合物

  实施例   编号   结构和名称   1H-NMR   分子量/   MS(ESI   )   [M+1]+   浸提物/如   在下述情   况下合成

另外的中间产物的合成

中间化合物INTB1

2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基氨基]-亚甲- (E/Z)-基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)乙酰胺

将170mg的在中间化合物INTA1)下描述的粗制产物(约0.42mmol)溶 于10ml的二甲基甲酰胺中，与248mg的碳酸氢钠、62μl的2-氨基-2-甲 基丙-1-醇和200mg的TBTU混合，在室温搅拌18小时。将反应混合物与 半饱和的碳酸氢钠溶液混合，并且用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗 涤该有机溶液，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在硅胶上通过色谱法纯化后， 得到61mg的呈pH依赖的5-(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)：δ＝1.30(t，3H)； 1.36(s，6H)；1.74(m，4H)；2.54(m，4H)；2.69(m，2H)；2.79(m，2H)；3.43(d，2H)； 4.27(q，2H)；5.27(t，1H)；6.74(s，1H)；7.00(d，1H)；7.18(d，1H)；7.25-7.35(m，2H)； 8.19(s，1H)；10.31(s，1H)ppm。

中间化合物INTB2

N-[3-[[[2-[(E或Z)-2-[[(1-氨基亚乙基)氨基]氧基]-1-氰基-2-氧代亚乙 基]-3-乙基-4-氧代噻唑烷-5-(E/Z)-亚基]甲基]氨基]苯基]-2，2-二甲基丙酰胺

将1.39g的在中间化合物INTA6)下描述的粗制产物(约1.0mmol)溶于 12ml的二氯甲烷和12ml的二噁烷中，与0.94ml的二异丙基乙胺、103 mg的乙酰氨基肟(acetamidoxime)和622mg的PyBOP混合，并在室温搅拌 4小时。将反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，并且用乙酸乙酯萃 取。用硫酸钠干燥该有机溶液并蒸发浓缩。

得到的固体从乙醇中重结晶。得到354mg的呈pH依赖的5-(E/Z)-异 构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)：δ＝1.24(s，9H)； 1.27(t，3H)；1.81(s，3H)；4.26(q，2H)；5.30-6.90(b，2H)；6.98(d，1H)；7.27(t，1H)； 7.38(d，1H)；7.75(s，1H)；8.12(s，1H)；9.27(s，1H)；10.65(s，1H)ppm。

类似于上述过程制备下述化合物。

表5：

根据本发明的通式(I)的化合物的合成

实施例1

(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基 乙基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙腈

将46mg的在中间化合物INTB1)下描述的化合物溶于10ml的四氢呋 喃中，与74mg的Burgess’试剂混合，并在室温搅拌2小时。加入75mg 的磷酸二氢钠和1ml的二甲基甲酰胺，在40℃搅拌4小时。将反应混合物 与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，接连用乙酸乙酯和由二氯甲烷和甲醇 (100∶1)组成的混合物萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在硅 胶上通过色谱法纯化后，得到6mg的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)：δ＝1.18- 1.33(m，9H)；1.68(m，4H)；2.45-2.54(m，b，4H)；2.56-2.67(m，2H)；2.67-2.78(m， 2H)；4.00(s，2H)；4.24(q，2H)；6.92(d，1H)；7.08(d，1H)；7.14(s，1H)；7.22(t，1H)； 8.15(s，1H)；10.38(s，1H)ppm。

类似于上述过程制备下述通式(I)的化合物。

表6：通式(I)的化合物

  实施例   编号   结构和名称   1H-NMR   分子量   /MS(ESI)   [M+1]+   浸提物/   如在下   述情况   下合成

  乙基-5-[1-{3-[(4aR，8aS)-2-(十氢异   喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基}-亚甲-   (E/Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2-(E或   Z))-亚基]乙腈   16H)；   1.36-1.72(m，   6H)；   1.89(t，1H)；   2.35-2.50(m，   2H)；   2.59-2.95(m，   4H)；   3.95(s，2H)；   4.19(q，2H)；   6.87(d，1H)；   6.97-7.25(m，   3H)；   8.10(s，1H)；   10.32(s，b，1H)   ppm。   [M+1]+：   534

根据本发明的另外的通式(I)的化合物的合成

实施例41

2-{氰基-[5-[1-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯基氨基]-亚甲-(E/Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]甲基}噁唑-4-羧酸甲酯

将100mg的在实施例22)下描述的化合物溶于6ml的苯中。加入54 mg的DDQ，在回流下搅拌10分钟。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯 萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该有机溶液，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，在 硅胶上通过色谱法纯化并接着从乙醇中结晶后，得到11mg的呈pH依赖 的5-(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)：δ＝1.24(s，9H)； 1.30(t，3H)；3.86(s，3H)；4.30(q，2H)；6.89-7.02(m，1H)；7.19-7.33(m，2H)； 7.39(d，1H)；7.73(s，1H)；8.17(s，1H)；8.86(s，1H)；9.26(s，1H)；10.81(s，1H) ppm。

实施例42

N-(3-{[2-[1-氰基-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-亚甲-(E或Z)-基]-3-乙 基-4-氧代噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]氨基}苯基)-2，2-二甲基丙酰胺

将205mg的在中间化合物INTB2)下描述的化合物溶于16ml的四氢 呋喃中，与270mg的Burgess’试剂混合，并在回流下搅拌一小时。将反应 混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥 有机相，蒸发浓缩，在硅胶上通过色谱法纯化后，得到27mg的标题化合 物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)：δ＝1.24(s，9H)； 1.31(t，3H)；2.40(s，3H)；4.32(q，2H)；7.00(d，1H)；7.28(t，1H)；7.39(d，1H)； 7.79(s，1H)；8.20(s，1H)；9.28(s，1H)；10.83(s，b，1H)ppm。

类似地产生下述通式(I)的化合物。

表7：通式(I)的化合物

  实施例   编号   结构和名称   1H-NMR   分子量/   MS(ESI)   [M+1]+   浸提物   /如在   下述情   况下合

实施例45

[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-亚甲-(E/Z)-基]噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基] 吡啶-2-基乙腈

在140℃，共同加热0.72g(2.94mmol)的在INTT6)产生的化合物和 0.63g(3.21mmol)的N，N’-二苯基甲脒20分钟。冷却后，将约0.40g的粗 制产物溶于7ml的二甲亚砜(含有0.1％加入的TFA)中。通过反向色谱法 (乙腈/水，0.1％TFA)纯化得到的溶液。在冷冻干燥后，得到0.28g的标题 化合物。

1H NMR(DMSO-d6，主要异构体)：δ＝1.31(t，3H)；4.36(q，2H)；7.05(t，1H)； 7.22(dd，2H)；7.27-7.37(m，3H)；7.62(d，1H)；7.89(t，1H)；8.05(d，1H)；8.62(d， 1H)；10.19(d，1H)ppm。

MW：348.43；MS(ES+)found：[M+1]+：349。

类似于上述过程制备下述通式(I)的化合物。

表8：通式(I)的化合物

实施例

下述实施例描述了根据本发明的化合物的生物作用：

PLK酶测定

从杆状病毒感染的昆虫细胞(Hi5)中纯化重组体人类Plk-1(6xHis)。

室温下，在384孔Greiner小体积微量滴定板(在缓冲液中的最终浓 度：660ng/ml的PLK；0.7μmol的酪蛋白、0.5μmol的ATP，其包含400 nCi/ml的33P-γ-ATP；10mmol的MgCl2，1mmol的MnCl2；0.01％ NP40；1mmol的DTT、蛋白酶抑制剂；在50mmol的HEPES中0.1mmol 的Na2VO3，pH 7.5)中，将10ng的(以重组体方式产生和纯化)PLK酶与作 为底物的15μl的生物素化的酪蛋白和33P-γ-ATP一起培养90分钟。为了 完成反应，加入5μl的终止溶液(在PBS中500μmol的ATP；500mmol的 EDTA；1％Triton X100；100mg/ml的抗生蛋白链菌素-涂层的SPA珠粒)。 在用薄膜密封微量滴定板后，通过离心(10分钟，1500rpm)沉淀珠粒。加 入在酪蛋白中的33P-γ-ATP意在通过β-计数作为酶活性的量度。抑制剂活 性的程度以溶剂对照(＝未抑制的酶活性＝0％抑制)和包含300μmol的渥曼青 霉素的几个批料的平均值(＝完全抑制的酶活性＝100％抑制)为基准。

使用不同浓度(0μmol，以及在0.01-30μmol的范围之间)的测试物质。 在全部批料中，溶剂二甲亚砜的最终浓度均为1.5％。

增殖测定

在96孔多滴定(multititer)板中，在200μl的相应生长培养基中，以 5000个细胞/测量点的密度使培养的人类MaTu乳腺肿瘤细胞铺平。在24 小时后，用结晶紫染色(见下文)一个板(零点板)的细胞，同时用新鲜的培养 基(200μl)代替其他板的培养基，所述新鲜的培养基中以不同浓度(0μm， 以及在0.01-30μm的范围内；溶剂二甲亚砜的最终浓度为0.5％)加入测试 物质。在测试物质的存在下培养细胞4天。通过用结晶紫染色所述细胞来 测定细胞增殖：通过在室温加入20μl/测量点的11％戊二醛溶液来固定所 述细胞15分钟。在用水洗涤固定的细胞三次后，在室温下干燥所述板。通 过加入100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(通过加入乙酸调节pH为3)染色细 胞。在用水洗涤染色的细胞三次后，在室温下干燥所述板。通过加入100 μl/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。在595nm的波长下，通过光度测定 法测定消光。通过将测量值对零点板的消光值(＝0％)和未处理的(0μm)细胞 的消光(＝100％)标准化来计算细胞生长变化的百分数。

表9：测定数据

因此，从表1中可看出通式(I)的化合物对所述酶和在增殖试验中都具 有抑制作用。