用于长效镇静的水溶性异丙酚的前药的给药方法
阅读：374发布：2020-05-15
专利汇可以提供用于长效镇静的水溶性异丙酚的前药的给药方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种异丙酚的前药、优选O－膦酰 氧 甲基异丙酚二钠盐的 给药 方法，包括该前药的口服、胃内、或 肠内给药 ，其量足以诱导或维持全身麻醉状态、有意识的 镇静 状态，或足以 治疗 失眠 、焦虑、恶心、呕吐、 瘙痒 、 癫痫 、以及一系列的 疼痛 综合征和其它医学病症。，下面是用于长效镇静的水溶性异丙酚的前药的给药方法专利的具体信息内容。
1.一种治疗或预防患者偏头痛的方法，包括：将治疗有效量的O- 膦酰氧甲基异丙酚二钠盐以肠溶包衣片或胶囊的形式口服给药于所述 患者，所述片剂或胶囊特别适合于在通过上消化道和胃之后将所述治疗 有效量直接释放入肠内。
2.一种将化合物给药于有此需要的患者的方法，包括：将化合物 以足以在所述患者体内产生药理学作用的量口服给药，其中所述化合物 为式I化合物且当以较低的量静脉内给药时能产生基本上相似的药理 学作用；其中所述口服给药的量高于足以产生与所述化合物静脉内给药 时基本上相似的药理学作用的量；式I为：
每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。
3.权利要求2的方法，其中所述化合物配制成特别适合于将该化 合物释放入胃内的固体口服剂型。
4.权利要求2的方法，其中所述化合物配制成特别适合于将该化 合物在通过上消化道之后释放入肠内的固体口服剂型。
5.权利要求4的方法，其中所述制剂为肠溶包衣片、肠溶包衣胶 囊、包含肠溶包衣颗粒或微粒的胶囊、或含肠溶包衣颗粒或微粒的片剂。
6.权利要求2的方法，其中所述药理学作用选自：诱导或维持无 意识的状态；诱导或维持有意识的镇静状态；诱导或维持催眠的状态， 治疗失眠，治疗以不适宜的觉醒为特征的睡眠障碍；治疗焦虑；治疗恶 心或呕吐；治疗与瘙痒病症相关的痒病；治疗癫痫病症；治疗偏头痛； 治疗丛集性头痛、治疗难治性头痛，治疗其它急性头痛，治疗三叉神经 面部的疼痛，治疗牙痛，治疗神经性疼痛，治疗幻肢痛；治疗术后疼痛； 治疗炎性疼痛；治疗神经性疼痛；治疗关节炎疼痛；治疗或预防由创伤 或血管的或毒性损伤引起的或由疾病引起的神经变性；治疗痉挛状态； 治疗hyperekplexia；治疗生理性强直；以及产生肌肉松弛效果。
7.权利要求2的方法，其中所述的药理学作用是诱导或维持无意 识的状态且所述的口服给药量为约100mg/kg至约1,000mg/kg。
8.权利要求7的方法，其中所述的口服给药量为约200mg/kg至 约600mg/kg。
9.权利要求7的方法，其中所述的口服给药量为约250mg/kg至 约500mg/kg。
10.权利要求2的方法，其中所述的药理学作用是诱导或维持催眠 状态且所述的口服给药量为约10mg/kg至约300mg/kg。
11.权利要求10的方法，其中所述的口服给药量为约20mg/kg 至约250mg/kg。
12.权利要求10的方法，其中所述的口服给药量为约25mg/kg 至约200mg/kg。
13.权利要求2的方法，其中所述的药理学作用是治疗恶心或呕吐 且所述的口服给药量为约2mg/kg至约250mg/kg。
14.权利要求13的方法，其中所述的口服给药量为约5mg/kg至 约200mg/kg。
15.权利要求13的方法，其中所述的口服给药量为约5mg/kg至 约150mg/kg。
16.权利要求13的方法，其中所述的口服给药量为约7.5mg/kg 至约30mg/kg。
17.权利要求2的方法，其中所述的药理学作用是治疗与瘙痒病症 相关的痒病且所述的口服给药量为约2mg/kg至约250mg/kg。
18.权利要求17的方法，其中所述的口服给药量为约5mg/kg至 约200mg/kg。
19.权利要求17的方法，其中所述的口服给药量为约5mg/kg至 约150mg/kg。
20.权利要求17的方法，其中所述的口服给药量为约7.5mg/kg 至约30mg/kg。
21.权利要求2的方法，其中所述的药理学作用是治疗癫痫性病症 且所述的口服给药量为约2mg/kg至约400mg/kg。
22.权利要求21的方法，其中所述的口服给药量为约5mg/kg至 约300mg/kg。
23.权利要求21的方法，其中所述的口服给药量为约5mg/kg至 约200mg/kg。
24.权利要求21的方法，其中所述的口服给药量为约7.5mg/kg 至约60mg/kg。
25.权利要求2的方法，其中所述的药理学作用是治疗偏头痛、丛 集性头痛、难治性头痛及其它急性头痛且所述的口服给药量为约2 mg/kg至约300mg/kg。
26.权利要求25的方法，其中所述的口服给药量为约5mg/kg至 约250mg/kg。
27.权利要求25的方法，其中所述的口服给药量为约5mg/kg至 约200mg/kg。
28.权利要求25的方法，其中所述的口服给药量为约10mg/kg 至约30mg/kg。
29.权利要求2的方法，其中所述的药理学作用是治疗痉挛状态、 hyperekplexia、生理性强直以及产生肌肉松弛效果且所述的口服给药 量为约10mg/kg至约350mg/kg。
30.权利要求29的方法，其中所述的口服给药量为约30mg/kg 至约200mg/kg。
31.权利要求29的方法，其中所述的口服给药量为约40mg/kg 至约80mg/kg。
32.一种将化合物给药于有此需要的患者的方法，其包括：将该化 合物以足以在所述患者体内产生药理学作用的量直接引入肠内；其中该 化合物为式I：
每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。
33.肠权利要求32的方法，其中所述化合物口服给药、并配制成 特别适合于将该化合物在通过上消化道之后释放入肠内的固体口服剂 型。
34.权利要求33的方法，其中所述制剂为肠溶包衣片、肠溶包衣 胶囊、包含肠溶包衣颗粒或微粒的胶囊、或含肠溶包衣颗粒或微粒的片 剂。
35.权利要求32的方法，其中所述药理学作用选自：诱导或维持 无意识的状态；诱导或维持有意识的镇静状态；诱导或维持催眠的状态， 治疗失眠，治疗以不适宜的觉醒为特征的睡眠障碍；治疗焦虑；治疗恶 心或呕吐；治疗与瘙痒病症相关的痒病；治疗癫痫病症；治疗偏头痛； 治疗丛集性头痛、治疗难治性头痛，治疗其它急性头痛，治疗三叉神经 面部的疼痛，治疗牙痛，治疗神经性疼痛，治疗幻肢痛；治疗术后疼 痛；治疗炎性疼痛；治疗神经性疼痛；治疗关节炎疼痛；治疗或预防由 创伤或血管的或毒性损伤引起的或由疾病引起的神经变性；治疗痉挛状 态；治疗hyperekplexia；治疗生理性强直；以及产生肌肉松弛效果。
36.权利要求32的方法，其中所述的药理学作用是诱导或维持无 意识的状态且所述的口服给药量为约15mg/kg至约500mg/kg。
37.权利要求36的方法，其中所述的量为约20mg/kg至约400 mg/kg。
38.权利要求36的方法，其中所述的量为约25mg/kg至约300 mg/kg。
39.权利要求32的方法，其中所述的药理学作用是诱导或维持催 眠状态且所述的给药量为约1mg/kg至约75mg/kg。
40.权利要求39的方法，其中所述的量为约2mg/kg至约50mg/kg。
41.权利要求39的方法，其中所述的量为约5mg/kg至约40mg/kg。
42.权利要求32的方法，其中所述的药理学作用是治疗恶心或呕 吐且所述的给药量为约1mg/kg至约50mg/kg。
43.权利要求42的方法，其中所述的量为约2mg/kg至约30mg/kg。
44.权利要求42的方法，其中所述的量为约2mg/kg至约20mg/kg。
45.权利要求42的方法，其中所述的量为约3.5mg/kg至约12.5 mg/kg。
46.权利要求32的方法，其中所述的药理学作用是治疗与瘙痒病 症相关的痒病且所述的给药量为约1mg/kg至约50mg/kg。
47.权利要求46的方法，其中所述的量为约2mg/kg至约30mg/kg。
48.权利要求46的方法，其中所述的量为约2mg/kg至约20mg/kg。
49.权利要求46的方法，其中所述的量为约3.5mg/kg至约12.5 mg/kg。
50.权利要求32的方法，其中所述的药理学作用是治疗癫痫病症 且所述的给药量为约1mg/kg至约100mg/kg。
51.权利要求50的方法，其中所述的量为约1mg/kg至约75mg/kg。
52.权利要求50的方法，其中所述的量为约2mg/kg至约50mg/kg。
53.权利要求50的方法，其中所述的量为约3.5mg/kg至约25 mg/kg。
54.权利要求32的方法，其中所述的药理学作用是治疗偏头痛、 丛集性头痛、难治性头痛及其它急性头痛且所述的给药量为约1mg/kg 至约75mg/kg。
55.权利要求54的方法，其中所述的量为约1mg/kg至约50mg/kg。
56.权利要求54的方法，其中所述的量为约2mg/kg至约30mg/kg。
57.权利要求54的方法，其中所述的量为约5mg/kg至约20mg/kg。
58.权利要求32的方法，其中所述的药理学作用是治疗痉挛状态、 hyperekplexia、生理性强直以及产生肌肉松弛效果且所述的给药量为 约5mg/kg至约200mg/kg。
59.权利要求58的方法，其中所述的量为约20mg/kg至约125 mg/kg。
60.权利要求58的方法，其中所述的量为约30mg/kg至约50 mg/kg。
技术领域
本发明涉及异丙酚前药(2，6-二异丙基苯酚)(一种作为静脉给药 的催眠剂或镇静剂广泛应用的低分子量苯酚衍生物)在诱导和维持人 和动物的麻醉或镇静中的给药方法。其作为麻醉剂的有用特性包括： 经静脉途径给药、麻醉的迅速开始和结束(offset)、快速清除率、 以及使得它优于其它可注射麻醉剂(如巴比妥类)的副作用特性。
背景技术
在最近的15年内在麻醉的护理中一般的可注射麻醉剂、特别是异 丙酚在全身麻醉的诱导和维持中的应用获得了普遍的接受。已记载了 与先前存在的方法相比用异丙酚静脉麻醉具有若干优点，如更易耐受 的诱导，因为患者不必害怕面罩、窒息、或挥发性麻醉剂无法抵抗的 气味；快速和可预测的恢复；通过调节异丙酚的静脉注射剂量容易调 节麻醉的深度；与吸入麻醉剂相比不良反应发生率较低；以及从麻醉 中恢复时烦躁、恶心、以及呕吐的发生降低[Padfield NL， Introduction，history and development.In：Padfield NL(Ed.)Ed.， Total Intravenous Anesthesia.Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。
除其镇静和麻醉效用之外，异丙酚还有一系列的其它生物以及医 学的应用。例如，已有报道它是止吐剂[McCollum JSC等，Anesthesia 43(1988)239]、抗癫痫剂[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]、和止痒剂[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992) 510]。通常在低于催眠的剂量即在达到低于镇静或麻醉所需的异丙酚 血浆浓度的剂量下观测到止吐和止痒作用。另一方面，在一个更宽的 血浆浓度范围内观测到抗癫病活性[Borgeat等，Anesthesiology 80 (1994)642]。还有报道异丙酚低于麻醉剂量的短期静脉内给药在难 治的偏头痛和非偏头痛性头痛的治疗中非常有效[Krusz JC，等， Headache，40(2000)224-230]。进一步地推测异丙酚可用作抗焦虑 药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护剂 {Velly等，Anesthesiology 99(2003)368-75]、肌肉松弛药[O’Shea 等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，以及由于其在生物系统内 的抗氧化性质，还可用于炎性病症、尤其是呼吸器官炎性病症的治疗、 和用于与神经变性或创伤相关的神经元损伤的治疗。这类病症被认为 与反应性氧的产生有关，因此受抗氧化剂治疗的影响[参见，例如 Hendler等的美国专利6,254,853]。
通常将异丙酚配制成水包油乳剂用于临床应用。这种制剂具有有 限的贮藏期限并已经被证明对细菌或真菌污染敏感，这已有引起外科 手术后感染的例子[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。 由于这种制剂的稠密、白色，细菌或真菌污染不能首先通过小瓶的肉 眼观察来检测。
异丙酚不仅水溶性差，而且它还在注射部位引起疼痛，这常常必 须通过使用局部麻醉剂来减轻[Dolin SJ，Drugs and pharmacology. In：N.Padfield，Ed。，Total Intravenous Anaesthesia. Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂， 其静脉内给药还与患者尤其是接受长期输注的患者中不期望的高甘油 三酯血症有关[Fulton B and Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。 其脂质乳剂形式的制剂还使其难以与其它静脉注射药物共同给药。该 制剂的任何物理变化如脂滴大小的变化，都可导致药物药理学性质的 改变并产生副作用，如肺栓塞。
还有报道在麻醉诱导中异丙酚的应用与呼吸暂停的显著发生有 关，它显然依赖于剂量、注入速率、以及麻醉前用药[Reves，JG，Glass， PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In： R.D.Miller et al.，Eds，Anesthesia.5th Ed.Churchill Livingstone， Philadelphia，2000].麻醉剂诱导剂量的异丙酚施用的呼吸系统的 后果，包括潮气量减少和呼吸暂停，最多在83％的患者中发生[Bryson 等，Drugs 50(1995)第520页]。还已知诱导剂量的异丙酚具有明 显的低血压作用，它是剂量和血浆浓度依赖性的[Reves等，上文]。 这种在异丙酚快速浓注之后与血浆峰浓度有关的低血压作用有时需要 使用可调的灌流泵或将麻醉诱导的大剂量分解成若干较小的递增的剂 量。此外，由大诱导剂量所引起的神志不清使得异丙酚只适合于短暂 的医疗操作。由于上述的各种原因，用于麻醉的诱导和/或维持的异丙 酚一般必须在麻醉学医师的监控下施用于住院病人，并且通常认为在 非住院手术或日常的情况下由非麻醉学医师使用是不适当的。
除在麻醉的诱导和维持中应用外，异丙酚还成功地作为镇静剂在 有意识的患者中伴随局部或区域麻醉应用。其镇静剂性质还用于引起 有意识的患者不安的诊断过程中，如结肠镜检查或造影过程。异丙酚 作为镇静剂用于经受诊断显象操作或放疗的儿童。最新发展是用异丙 酚控制患者的镇静。该技术为患者喜欢，与麻醉学医师施用的镇静一 样有效。
和广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它这类药剂相比，测定镇静的 质量和/或患者处于充分的镇静水平时异丙酚提供类似的或更好的镇 静作用[参见Fulton B and Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与 异丙酚有关的更快的恢复和类似的或较少的遗忘，使其成为其它镇静 剂的有吸引力的替换物，尤其是用于只需要短暂镇静的患者。然而， 由于与目前异丙酚制剂有关的高脂血症的潜在性以及镇静作用的耐受 形成，对于需要较长时间镇静的患者异丙酚的使用还没有很好的建立。
由于其极低的口服生物利用度，市售的异丙酚制剂对于肠胃外给 药通常被认为是不合适，通常必须静脉内注射或输注。尽管异丙酚在 临床环境下一般静脉内给药，但也有建议对于某些适应症它可经其它 非口服途径递送，如利用喷雾器经吸入递送、通过上消化道的上皮经 粘膜递送、或以栓剂的形式经直肠递送[参见，例如Cozanitis，D. A.，等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；也参见美 国专利5,496,537和5,288,597]。然而，通过任何非静脉内途径给 药时异丙酚的生物利用度差妨碍了这类治疗的发展。不需要静脉注射 或输注的异丙酚的其它安全和简单的给药方法将广泛用于非临床环境 中用于治疗诸如偏头痛及其它严重的头痛、三叉神经面部或牙齿疼痛、 或蛛网膜炎的病症，以获得轻微的镇静、抗焦虑、抑制恶心、或在有 此需要的个体中作为睡眠辅助。Hendler的国际专利申请WO 02/13810 教导了若干异丙酚或二异丙酚磷酸酯以及异丙酚的羧基半酯，它们以 水溶性的形式公开并用于偏头痛的治疗。
具体用于异丙酚口服给药的方法将非常有利；然而，迄今为止这 些医疗需要还未得到满足。由于上述的原因，存在明显的临床需要： 在麻醉护理中需要安全、可口服生物利用的药剂的稳定制剂，以及需 要治疗诸如癫痫、瘙痒、偏头痛及其它严重头痛的病症。
水溶性且稳定的异丙酚前药的开发，描述于美国专利6,204,257， 已使实现在此以前未满足的需要、以及研究作为治疗剂的可口服生物 利用的异丙酚前药水溶液的药用优点成为可能。本发明的前药不同于 异丙酚因为异丙酚的1-羟基被膦酰氧甲基醚基团取代：
尽管本发明不受任何理论的束缚，但还是认为该前药经内皮细胞 表面碱性磷酸酶水解释放异丙酚。
Stella报道了该前药在适合于制备药用制剂的pH水平下具有良 好的稳定性，当静脉内给药时在生理条件下在体内迅速分解。出人意 外的是，本发明人现在已发现可口服给药取得从轻微的镇静和低的反 应性到深度的镇静和意识丧失之间的状态，这取决于该前药的口服给 药剂量。本发明人的另一新发现是该前药在咽下(摄食)后产生镇静/ 神志不清的迅速开始，之后在咽下(摄食)后5-20分钟内达到坪曲线 效应，该状态取决于给药的剂量和途径，并维持最多一至四小时或更 久。本发明人的另一发现是本发明的前药当直接给药到十二指肠腔时 显示出高生物效力。当“绕过(bypassed)”上消化道-口腔、咽和胃 -时，该前药可以以比达到与胃内给药基本上相似的药理学效果所要求 的剂量明显低的剂量给药。因此本发明的前药在以下方面具有优良和 意想不到的性质：对于口服给药和用于镇静和麻醉护理作为口服生物 可利用的治疗有利的药理学特性、以及用于治疗诸如偏头痛、癫痫、 瘙痒、焦虑、失眠、恶心、及其它医学病症的病症。
除其镇静和麻醉效用之外，异丙酚还有一系列的其它生物以及医 学的应用。例如，已有报道它是止吐剂[McCollum JSC等，Anesthesia 43(1988)239]、抗癫痫剂[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]、和止痒剂[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992) 510]。通常在低于催眠的剂量即在达到低于镇静或麻醉所需的异丙酚 血浆浓度的剂量下观测到止吐和止痒作用。另一方面，在一个更宽的 血浆浓度范围内观测到抗癫病活性[Borgeat等，Anesthesiology 80 (1994)642]。还有报道异丙酚低于麻醉剂量的短期静脉内给药在难 治的偏头痛和非偏头痛性头痛的治疗中非常有效[Krusz JC，等， Headache，40(2000)224-230]。进一步地推测异丙酚可用作抗焦虑 药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护剂 {Velly等，Anesthesiology 99(2003)368-75]、肌肉松弛药[O’Shea 等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，以及由于其在生物系统内 的抗氧化性质，还可用于炎性病症、尤其是呼吸器官炎性病症的治疗、 和用于与神经变性或创伤相关的神经元损伤的治疗。这类病症被认为 与反应性氧的产生有关，因此受抗氧化剂治疗的影响[参见，例如 Hendler等的美国专利6,254,853]。
通常将异丙酚配制成水包油乳剂用于临床应用。这种制剂具有有 限的贮藏期限并已经被证明对细菌或真菌污染敏感，这已有引起外科 手术后感染的例子[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。 由于这种制剂的稠密、白色，细菌或真菌污染不能首先通过小瓶的肉 眼观察来检测。
异丙酚不仅水溶性差，而且它还在注射部位引起疼痛，这常常必 须通过使用局部麻醉剂来减轻[Dolin SJ，Drugs and pharmacology. In：N.Padfield，Ed。，Total Intravenous Anaesthesia. Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂， 其静脉内给药还与患者尤其是接受长期输注的患者中不期望的高甘油 三酯血症有关[Fulton B and Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。 其脂质乳剂形式的制剂还使其难以与其它静脉注射药物共同给药。该 制剂的任何物理变化如脂滴大小的变化，都可导致药物药理学性质的 改变并产生副作用，如肺栓塞。
还有报道在麻醉诱导中异丙酚的应用与呼吸暂停的显著发生有 关，它显然依赖于剂量、注入速率、以及麻醉前用药[Reves，JG，Glass， PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In： R.D.Miller et al.，Eds，Anesthesia.5th Ed.Churchill Livingstone， Philadelphia，2000].麻醉剂诱导剂量的异丙酚施用的呼吸系统的 后果，包括潮气量减少和呼吸暂停，最多在83％的患者中发生[Bryson 等，Drugs 50(1995)第520页]。还已知诱导剂量的异丙酚具有明 显的低血压作用，它是剂量和血浆浓度依赖性的[Reves等，上文]。 这种在异丙酚快速浓注之后与血浆峰浓度有关的低血压作用有时需要 使用可调的灌流泵或将麻醉诱导的大剂量分解成若干较小的递增的剂 量。此外，由大诱导剂量所引起的神志不清使得异丙酚只适合于短暂 的医疗操作。由于上述的各种原因，用于麻醉的诱导和/或维持的异丙 酚一般必须在麻醉学医师的监控下施用于住院病人，并且通常认为在 非住院手术或日常的情况下由非麻醉学医师使用是不适当的。
除在麻醉的诱导和维持中应用外，异丙酚还成功地作为镇静剂在 有意识的患者中伴随局部或区域麻醉应用。其镇静剂性质还用于引起 有意识的患者不安的诊断过程中，如结肠镜检查或造影过程。异丙酚 作为镇静剂用于经受诊断显象操作或放疗的儿童。最新发展是用异丙 酚控制患者的镇静。该技术为患者喜欢，与麻醉学医师施用的镇静一 样有效。
和广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它这类药剂相比，测定镇静的 质量和/或患者处于充分的镇静水平时异丙酚提供类似的或更好的镇 静作用[参见Fulton B and Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与 异丙酚有关的更快的恢复和类似的或较少的遗忘，使其成为其它镇静 剂的有吸引力的替换物，尤其是用于只需要短暂镇静的患者。然而， 由于与目前异丙酚制剂有关的高脂血症的潜在性以及镇静作用的耐受 形成，对于需要较长时间镇静的患者异丙酚的使用还没有很好的建立。
由于其极低的口服生物利用度，市售的异丙酚制剂对于肠胃外给 药通常被认为是不合适，通常必须静脉内注射或输注。尽管异丙酚在 临床环境下一般静脉内给药，但也有建议对于某些适应症它可经其它 非口服途径递送，如利用喷雾器经吸入递送、通过上消化道的上皮经 粘膜递送、或以栓剂的形式经直肠递送[参见，例如Cozanitis，D. A.，等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；也参见美 国专利5,496,537和5,288,597]。然而，通过任何非静脉内途径给 药时异丙酚的生物利用度差妨碍了这类治疗的发展。不需要静脉注射 或输注的异丙酚的其它安全和简单的给药方法将广泛用于非临床环境 中用于治疗诸如偏头痛及其它严重的头痛、三叉神经面部或牙齿疼痛、 或蛛网膜炎的病症，以获得轻微的镇静、抗焦虑、抑制恶心、或在有 此需要的个体中作为睡眠辅助。Hendler的国际专利申请WO 02/13810 教导了若干异丙酚或二异丙酚磷酸酯以及异丙酚的羧基半酯，它们以 水溶性的形式公开并用于偏头痛的治疗。
具体用于异丙酚口服给药的方法将非常有利；然而，迄今为止这 些医疗需要还未得到满足。由于上述的原因，存在明显的临床需要： 在麻醉护理中需要安全、可口服生物利用的药剂的稳定制剂，以及需 要治疗诸如癫痫、瘙痒、偏头痛及其它严重头痛的病症。
水溶性且稳定的异丙酚前药的开发，描述于美国专利6,204,257， 已使实现在此以前未满足的需要、以及研究作为治疗剂的可口服生物 利用的异丙酚前药水溶液的药用优点成为可能。本发明的前药不同于 异丙酚因为异丙酚的1-羟基被膦酰氧甲基醚基团取代：
尽管本发明不受任何理论的束缚，但还是认为该前药经内皮细胞 表面碱性磷酸酶水解释放异丙酚。
Stella报道了该前药在适合于制备药用制剂的pH水平下具有良 好的稳定性，当静脉内给药时在生理条件下在体内迅速分解。出人意 外的是，本发明人现在已发现可口服给药取得从轻微的镇静和低的反 应性到深度的镇静和意识丧失之间的状态，这取决于该前药的口服给 药剂量。本发明人的另一新发现是该前药在咽下(摄食)后产生镇静/ 神志不清的迅速开始，之后在咽下(摄食)后5-20分钟内达到坪曲线 效应，该状态取决于给药的剂量和途径，并维持最多一至四小时或更 久。本发明人的另一发现是本发明的前药当直接给药到十二指肠腔时 显示出高生物效力。当“绕过(bypassed)”上消化道-口腔、咽和胃 -时，该前药可以以比达到与胃内给药基本上相似的药理学效果所要求 的剂量明显低的剂量给药。因此本发明的前药在以下方面具有优良和 意想不到的性质：对于口服给药和用于镇静和麻醉护理作为口服生物 可利用的治疗有利的药理学特性、以及用于治疗诸如偏头痛、癫痫、 瘙痒、焦虑、失眠、恶心、及其它医学病症的病症。
发明内容
本发明提供了一种将化合物给药于有此需要的患者的方法，包 括：将式I化合物以足以在所述患者体内产生药理学作用的量口服或 胃内给药：
式I
其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。如上所述，该化合 物静脉内给药时能在患者体内产生药理学作用，以较高的剂量口服或 胃内给药时能产生基本上相似的药理学作用。因此，在本发明的该方 法中，口服或胃内给药的量高于足以产生与静脉内给药基本上相似的 药理学作用的量。
在本发明该方法的优选方面中，所述式I化合物中的每个Z为碱 金属离子。优选地，将式I化合物口服给药，并配制成固体口服的药 用制剂。任选地，该固体口服药用制剂适合于将足量的化合物在摄食 之后直接释放入胃内。其它可用于将该化合物通过鼻胃管或其它适宜 的导管胃内给药情况下的实例性制剂，包括水溶解形式的包含式I化 合物的液体制剂、或包含颗粒(granules)或微粒(particles)的浆 液或混悬液的液体制剂，其中所述颗粒或微粒进一步包含式I化合物。 这些制剂可进一步适合于有效量的该化合物从制剂中直接释放入胃内 具体所需的特性，如随着时间的速释或缓释。
将式I化合物给药于有此需要的患者的另一方法包括将该化合物 直接引入肠内。将该化合物以足以在所述患者体内产生药理学作用的 量给药。如上所述，当直接引入肠内时式I化合物显示出接近以静脉 内给药可达到的效力、并在该效力范围之内。因此，在本发明的这一 可选择的实施方案中的给药剂量不必高于静脉内的给药剂量就足以产 生基本上相似的药理学作用。这意味着直接给药到肠内以获得药理学 作用的剂量不是相对于足以获得基本上相似的药理学作用的静脉内给 药剂量定义的。“直接引入肠内”指将该化合物以“绕过”上消化道- 口腔、咽和胃-的方式给药于患者而且药理学有效量的式I化合物只在 十二指肠(小肠的上部)或更下的水平进入、或释放到消化道里。将该 化合物优选通过以特别适合的药用制剂口服给药直接引入肠内。使该 制剂特别地适合于刚通过上消化道就从制剂中释放足量的该化合物。 这类制剂优选的实例为固体口服剂型如肠溶包衣片、肠溶包衣胶囊、 或包含肠溶包衣颗粒(granules)或微粒(particles)的胶囊或片剂， 其中所述颗粒或微粒进一步包含式I化合物，任选地适合于允许该化 合物从制剂中速释或缓释。实施本发明这方面的其它口服剂型为包含 肠溶包衣的颗粒或微粒的液体、粘稠的、或半固体的制剂，其中所述 颗粒或微粒进一步包含式I化合物。另外，将该化合物直接引入肠内 可通过用适宜的导管或管滴入液体制剂、优选水溶液来实现。
以上描述的将式I化合物给药于患者的方法、及其任一个可供选 择的或优选的实施方案，包括施用足以在患者体内达到药理学作用的 剂量。可选择一系列的剂量，很大程度上取决于所要达到的药理学作 用。优选的剂量包括足以达到以下效果的剂量：诱导或维持无意识的 状态；诱导或维持有意识的镇静状态；诱导或维持催眠的状态，治疗 失眠，治疗以不适宜的觉醒为特征的睡眠障碍；治疗焦虑；治疗恶心 或呕吐；治疗与瘙痒病症相关的痒病；治疗癫痫性病症；治疗偏头痛； 治疗丛集性头痛，治疗难治性头痛，治疗其它急性头痛，治疗三叉神 经面部的疼痛，治疗牙痛，治疗神经性疼痛，治疗幻肢痛；治疗术后 痛；治疗炎性疼痛；治疗神经性疼痛；以及治疗关节炎疼痛。
本发明人一个新的和有用的发现是式I化合物可口服给药。本发 明的一方面涉及采用一系列定义的剂量施用式I化合物，但不限于施 用它们的特定目的。本领域的普通技术人员不需过度的实验就可测定 在多大的剂量下式I化合物产生药理学作用(包括上述的特定的药理 学作用)，从而选择供本发明方法之用的合适剂量。对于本发明要求口 服或胃内给药剂量高于静脉内给药剂量的的那些实施方案，本领域技 术人员可测定足以产生药理学作用的静脉内给药剂量，然后经口服或 胃内给药的途径将较高剂量的化合物引入胃内以产生基本上相似的药 理学作用。这些步骤仅仅需要本领域技术人员的常规实验，尤其是根 据本文中提供的指导和示例性的剂量进行，都能在本发明的范围内完 成。
此外，本发明的方法还包括诱导或维持全身麻醉、诱导或维持有 意识的镇静状态、以及治疗一系列的医学病症如上文列举的病症的方 法。在治疗或预防疼痛的方法中，将足量的式I化合物口服胃内给药 于有此需要的患者。本发明这方面的优选实施方案包括治疗或预防偏 头痛、丛集性头痛、其它急性头痛、三叉神经面部的疼痛、牙痛、神 经性疼痛、幻肢痛；术后痛、炎性疼痛、神经性疼痛、以及关节炎疼 痛的方法。优选地，在这些治疗疼痛综合征的方法中，将式I化合物 以允许将该化合物直接释放入肠内的药用制剂、更优选以适宜的肠溶 包衣的剂型口服给药。
附图说明
图1显示的是配制成35mg/ml w/v(重量/体积)水溶液的式I 化合物O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐，其多个剂量在口服/胃内给药之 后对大鼠的镇静/麻醉作用。该试验化合物的给药导致镇静状态的迅速 开始(在口服强饲5-20分钟之内)，其程度和持续时间依赖于给药剂 量；
图2显示的是配制成200mg/ml w/v水溶液的该试验化合物，其 多个剂量在口服/胃内给药之后对大鼠的镇静/麻醉作用。实验参数与 产生图1结果的所用的那些相似；
图3显示的是该试验化合物多个剂量经静脉内途径给药时的镇静 /麻醉作用；和
图4a和4b显示的是该试验化合物经十二指肠内导管直接滴入肠 内时的镇静/麻醉作用。
优选实施方案的详述
按照本发明的一个实施方案，通过将异丙酚的前药以足以产生或 维持意识丧失的量口服或胃内给药在患者体内诱导或维持无意识的状 态。该前药为式I化合物：
或其可药用盐，其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。每 个Z优选为碱金属离子，尤其是钠离子。
按照本发明可供选择的实施方案，通过将式I化合物以绕过上消 化道和胃的方式(胃-旁路)给药、和将所述化合物直接引入肠道内来 诱导或维持无意识的状态。“肠道”指“肠(gut)”，即在胃之后开 始和在直肠腔结束的消化道部分。例如本发明的该实施方案可通过使 用适宜的经胃或经腹的肠内导管将包含式I化合物的液体制剂滴入肠 内、优选十二指肠内来实施。另外，式I化合物可以适宜的肠溶包衣 制剂形式经口服途径给药，适宜的肠溶包衣制剂例如但不限制于肠溶 包衣片剂；肠溶包衣胶囊；或片剂、胶囊、或液体或半液体制剂，如 包含肠溶包衣颗粒(granules)或其它微粒(particles)的浆液或混 悬液，其中所述颗粒或微粒进一步包含式I化合物。本领域技术人员 将理解，存在许多技术可将化合物如式I化合物以阻止其在通过口腔、 食管和胃的过程中释放、和允许将其直接引入肠内的方式配制和/或给 药，本文中列举的通过这样的方式可实现这类引入的实施例无论如何 不用来限制本发明。
式I化合物可单独给药或者与一种或多种另外的活性剂一起共同 给药。另外的活性剂非限制性的实例包括催眠剂、止痛剂、抗炎剂、 致遗忘剂(amnesic)、肌肉松弛剂、以及镇静剂。这类另外的活性剂 可掺入包含式I化合物的可口服或胃内给药的药物组合物中；或可以 允许将其直接引入肠内的方式与式I化合物一起给药或配制；或可以 以单独的药用制剂给药。
通过将式I化合物单次或多次口服或胃内给药在患者体内诱导或 维持无意识状态的适宜的示例性剂量为约100mg/kg-约1,000 mg/kg，优选约200mg/kg-约600mg/kg，更优选约250mg/kg-约 500mg/kg。
若以允许将其直接引入肠内的方式，例如通过采用肠溶包衣制剂 或通过十二指肠内的滴入法，施用式I化合物来诱导或维持无意识的 状态，则适宜的示例性剂量为约500mg/kg-约15mg/kg，优选约 400mg/kg-约20mg/kg，更优选约300mg/kg-约25mg/kg。
本领域技术人员将理解：许多因素会影响给药的适宜剂量、方式、 以及计划。例如，在患者体内诱导或维持无意识状态、或实施以下所 述的本发明其它的任一方法的适宜剂量，可能取决于患者是人、或另 外的哺乳动物还是非哺乳动物患者；它可能取决于患者的年龄、体重、 性别、饮食、健康状态、根本的医学病症等。因此，麻醉学医师、兽 医、或其它本领域的医药、学科、或保健从业技术人员，根据本文中 提供的指导不需过度的实验，将能设计实施本发明适宜的治疗方案。
本发明的在另一实施方案中，通过以下方式在患者体内长时间诱 导、或维持有意识的镇静状态：通过将式I化合物口服或胃内给药； 或者通过以允许将其直接引入肠内的方式施用式I化合物，例如通过 采用适宜的肠溶包衣制剂或十二指肠内的滴入法。
在本发明的另一实施方案中，在患者体内长时间诱导、或维持催 眠的状态。和上述的有意识的镇静状态情况一样，催眠状态可通过以 下方式诱导或维持：将有效量的式I化合物口服或胃内给药；或者以 允许将其直接引入肠内的方式施用化合物，例如通过采用适宜的肠溶 包衣制剂或通过十二指肠内的滴入法。
通过单次或多次口服或胃内给药在患者体内诱导或维持催眠状态 的适宜的示例性剂量水平为约10mg/kg-约300mg/kg，优选约20 mg/kg-约250mg/kg，更优选约25mg/kg-约200mg/kg。足以诱 导有意识的镇静状态的剂量水平与足以诱导催眠状态的剂量相一致， 为约20mg/kg-约400mg/kg，优选约20mg/kg-约300mg/kg， 更优选约50mg/kg-约250mg/kg，更更优选约30mg/kg-约70 mg/kg。例如，对于需要镇静的患者可将式I的前药O-膦酰氧甲基异 丙酚二钠盐以药用制剂口服给药，其中药用制剂以35mg/ml以上至约 70mg/ml的剂量将该前药释放到胃里。
若以允许将其直接引入肠内的方式，例如通过采用适宜的肠溶包 衣制剂或通过十二指肠内的滴入法，施用式I化合物来诱导或维持催 眠状态，则适宜的示例性剂量为约1mg/kg-约75mg/kg，优选约2 mg/kg-约50mg/kg，更优选约5mg/kg-约40mg/kg。足以诱导 或维持有意识的镇静状态的剂量水平与诱导或维持催眠状态所需的剂 量相一致，例如约2mg/kg-约100mg/kg，优选约5mg/kg-约 75mg/kg，更优选约10mg/kg-约50mg/kg，更更优选约10mg/kg -约40mg/kg，甚至更优选约15mg/kg-约35mg/kg。
例如在遭受失眠或其它以相对于社会的要求增多的和不合宜的觉 醒，如昼夜节律睡眠障碍(例如迟发的睡眠相障碍，“时差综合症”、 或“轮班工作”型睡眠障碍)为特征的病症的个体中，需要诱导或维持 催眠状态，催眠状态经历例如放松和轻度倦睡的睡眠倾向。为了诱导 催眠状态，可将式I化合物单独给药，或者与其它诱导睡眠的化合物 组合成单一的口服制剂或分开联合给药。
足以诱导有意识的镇静状态或催眠状态的剂量水平还用于在需要 这类治疗的患者中治疗焦虑症，本领域技术人员将理解这一点。因此， 抗焦虑有效剂量的式I化合物将与产生清醒性镇静或轻微至中度嗜睡 的剂量是同延的(coextensive)，可通过以下方式给药于需要抗焦虑 治疗的患者：经口服或胃内途径；或者以允许将该化合物直接引入肠 内的方式，例如通过采用适宜的肠溶包衣制剂或十二指肠内的滴入法。
本领域技术人员将理解式I化合物可用于诱导和维持如上所述的 麻醉、镇静、睡眠、以及抗焦虑，同时还用于治疗其它已知经得起用 异丙酚治疗检验的医学病症。因此，本发明的另一方面提供一种在患 者中抑制恶心或呕吐的方法，其中式I化合物以足以抑制恶心或呕吐 的量口服或胃内给药于患者。另外，可将该化合物以允许将其直接引 入肠内的方式例如通过采用适宜的肠溶包衣制剂或通过十二指肠内的 滴入法给药。本发明的这方面在下述情况下有特殊的应用：在患者遭 受、或处于与癌症化疗相关的恶心或呕吐的危险之中的情况下，或者 在患者遭受或处于手术后的恶心和呕吐的危险之中的情况下。在本发 明的这方面，优选将式I化合物以低于催眠的剂量给药，即无论是口 服、胃内给药，还是以允许将其直接引入肠内的方式给药，式I化合 物的剂量不导致意识丧失，而且假如患者也不需要镇静，则优选不产 生镇静状态。例如，通过单次或多次口服的或胃内给药来抑制或减轻 患者的恶心和呕吐的适宜剂量为约2mg/kg-约250mg/kg，优选约 5mg/kg-约200mg/kg，更优选约5mg/kg-约150mg/kg，更更 优选约7.5mg/kg-约30mg/kg。例如，患恶心的患者可将式I的 前药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐以下述的制剂口服给药，其中所述制 剂以15mg/ml以上至约30mg/kg的剂量将该前药直接释放到胃里。 通常假如该化合物以允许将其直接引入肠内的方式给药则可使用较低 的有效剂量。这类示例性的剂量为约1mg/kg-约50mg/kg，优选 约2mg/kg-约30mg/kg，更优选约2mg/kg-约20mg/kg，甚至 更优选约3.5mg/kg-约12.5mg/kg。
本发明的另一方面提供一种治疗患者与瘙痒病症相关的痒病，其 中式I化合物以足以预防、减轻、或抑制局部或全身性痒病的量口服 或胃内给药于患者。另外，可将该化合物以允许将其直接引入肠内的 方式例如通过十二指肠内的滴入法或通过采用适宜的肠溶包衣制剂给 药。在在本发明的这方面，优选将式I化合物以低于催眠的剂量给药， 即式I化合物的给药量不导致意识丧失，而且假如患者也不需要镇静， 则优选不产生镇静状态。例如，通过单次或多次口服的或胃内给药来 抑制或减轻患者的局部或全身性痒病的适宜剂量为约2mg/kg-约 250mg/kg，优选约5mg/kg-约200mg/kg，更优选约5mg/kg-约 150mg/kg，甚至更优选约7.5mg/kg-约30mg/kg。例如，患全身 性难治的痒病的患者可将式I的前药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐以下 述的制剂口服给药，其中所述制剂以15mg/kg以上至约30mg/kg的 剂量将该前药直接释放到胃里。通常假如该化合物以允许将其直接引 入肠内的方式给药，则可以使用较低的有效剂量。这类示例性的剂量 为约1mg/kg-约50mg/kg，优选约2mg/kg-约30mg/kg，更优 选约2mg/kg-约20mg/kg，甚至更优选约3.5mg/kg-约12.5 mg/kg。
可将式I化合物、或其可药用盐给药用于治疗患癫痫病症的患者。 对需要这种治疗的患者将式I化合物以足以预防、抑制、或减轻癫痫 病症的量口服或胃内给药。另外，可将该化合物以允许将其直接引入 肠内的方式例如通过十二指肠内的滴入法或通过采用适宜的肠溶包衣 制剂给药。治疗患癫痫病症的患者的适宜剂量在如上定义的低于催眠 的剂量至个别患者的需要所要求的较高的、催眠剂量之间。个别的适 宜剂量可由本领域的技术人员确定，尤其是根据本文中提供的指导来 确定。例如，用于呈现癫痫持续状态的无意识患者的适宜剂量，可通 过在脑电图上监测脑发作活动根据需要来确定和调节，包含式I化合 物的适宜液体制剂可经鼻胃管给药。
例如，若癫痫病症将通过式I化合物的单次或多次口服或胃内给 药来治疗，则适宜的剂量通常为约2mg/kg-400mg/kg，更优选约5 mg/kg-约300mg/kg，更优选约5mg/kg-约200mg/kg体重，甚 至更优选约7.5mg/kg-约60mg/kg。32]若癫痫病症将通过以允 许将其直接引入肠内的方式施用式I化合物来治疗，则适宜的示例性 剂量为约1mg/kg-约100mg/kg，优选约1mg/kg-约75mg/kg， 更优选约2mg/kg-约50mg/kg，甚至更优选约3.5mg/kg-约25 mg/kg体重。
另一方面，本发明提供一种治疗偏头痛、丛集性头痛、及其它急 性头痛的方法。对需要这种治疗的患者将有效量的式I化合物、或其 可药用盐单次或以多剂量的形式口服或胃内给药，直到疼痛减轻。另 外，可将该化合物以允许将其直接引入肠内的方式如通过十二指肠内 的滴入法给药，或通过适宜的肠溶包衣制剂的口服给药。适于实施本 发明这方面的示例性的口服或胃内给药剂量为约2mg/kg-约300 mg/kg，优选约5mg/kg-约250mg/kg，更优选约5mg/kg-约200 mg/kg，甚至更优选约10mg/kg-约30mg/kg体重。将该化合物直 接引入肠内时其剂量可较低，在这样的情况下典型的示例性的剂量为 约1mg/kg-约75mg/kg，优选约1mg/kg-约50mg/kg，更优选 约2mg/kg-约30mg/kg，甚至更优选约5mg/kg-约20mg/kg体重。 由于此剂量与上述的止吐剂量相一致，因此也可预见它们在治疗常常 与偏头痛相关的恶心中有效。
本领域技术人员将理解：非急性头痛的疼痛综合征也能通过将式 I化合物以前一段描述的优选剂量口服或胃内给药来治疗，这类其它 疼痛综合征的治疗被确定为在本发明范围内。这类其它疼痛综合征的 非限制性实例为：三叉神经面部的疼痛或牙痛；神经性疼痛由疾病(例 如糖尿病、或病毒感染如疱疹或HIV)或药物(例如紫杉醇、顺铂、及 其它抗癌剂)所引起的与神经病变相关的神经性疼痛；截肢者遭受的幻 肢痛；持续性和很棘手的术后痛；以及关节炎疼痛。
本发明还提供一种治疗患者体内有炎症成分的病理情况的方法， 其中将药理学有效量的式I化合物口服或胃内给药于患者。另外，可 将该化合物以允许将其直接引入肠内的方式例如通过十二指肠内的滴 入法或通过采用适宜的肠溶包衣制剂给药。本发明的实施方案在治疗 有炎症成分的神经系统的病理情况中存在特殊的应用。
另一方面，本发明提供一种治疗患者病理性呼吸病症的方法，其 中将如上定义的药理学有效量的式I化合物口服或胃内给药于患者。 另外，可将该化合物以允许将其直接引入肠内的方式例如通过十二指 肠内的滴入法或通过采用适宜的肠溶包衣制剂给药。本发明的该实施 方案在与氧化性组织损伤相关的病理性呼吸病症中存在特殊的应用。
另一方面，本发明提供一种治疗方法，在该治疗方法中将如上定 义的式I化合物结合抑制细胞的化疗剂口服或胃内给药于患者，并且 其中患者患癌症。在本发明的该实施方案中，另外可将该化合物以允 许将其直接引入肠内的方式例如通过十二指肠内的滴入法或通过采用 适宜的肠溶包衣制剂给药。
另一方面，本发明提供一种在需要其患者中治疗痉挛状态、 hyperekplexia或维持肌肉松弛的方法，其包括将治疗有效量的式I 化合物口服给药于所述患者，任选地以允许将有效量的所述化合物直 接释放至肠内的药用制剂口服给药。实施本发明这方面的适宜的口服 或胃内给药剂量包括单次或多次口服给药约10mg/kg-约350mg/kg， 优选约30mg/kg-约200mg/kg，更优选约40mg/kg-约80mg/kg 体重。若以允许将其直接引入肠内的方式例如通过十二指肠内的滴入 法或口服给药肠溶包衣制剂施用式I化合物，则适宜的剂量为约5 mg/kg-约200mg/kg，优选约20mg/kg-约125mg/kg，更优选约 30mg/kg-约50mg/kg体重。
在本发明的另一方面，提供一种预防中枢神经系统中神经变性的 方法，其包括：将治疗有效量的式I化合物口服给药于患有神经变性、 或处于神经变性危险之中的患者，其中神经变性由创伤或血管损伤、 毒性、或疾病所引起。所述的治疗有效量任选地以特别适合于将所述 化合物直接释放入胃内、或者直接释放入肠内的药用制剂给药。和本 发明中包括的其它治疗方法的情况一样，该制剂任选地适合于允许将 该化合物从制剂中立即或快速释放，或者随着时间逐渐、缓慢释放。 在本发明这方面的优选实施方案中，患者患有缺血性脑损伤、或处于 危险缺血性脑损伤之中，例如由于中风的结果。
专业技术人员将理解：上述的各种医学病症的治疗方法，不仅包 括将式I前药给药于已经经历这些症状和这些病症的影响的患者，而 且包括将其给药于处于形成或患所述病症的危险之中的患者。例如， 许多偏头痛患者遭受周期性或循环的偏头痛，允许他们合理准确地预 测某些时日或周期，在此期间他们可能经历发病，如在月经、季节性、 或月运周期期间的某些时日。其他偏头痛患者将对特定的触发事件如 一定的气味或应激有反应。许多人都经历了告诉他们偏头痛发作开始 隐现的前驱症状的征兆、或发作即将来临的信号预兆。在这类患者的 治疗中，施用式I化合物不仅用于缓解急性痛和缩短症状后症状，而 且用于使偏头痛发作的发病在疼痛开始之前中止，乃至完全阻止偏头 痛症状发生。在另一实施例中，容易理解经受癌症化疗或放射治疗的 一定比例的患者将经历恶心和呕吐。对于从全身麻醉中恢复知觉的患 者、偏头痛患者及其他难治性头痛患病者、以及易于晕车-晕船-或晕 机的个体同样如此。在这类患者中，已知处于认识到的遭受恶心或呕 吐的危险之中，预计用止吐剂量的式I化合物预防性治疗在抑制不利 症状的发展中是有效的。因此，对于上文列举的所有医学病症，“治 疗”不仅包括减轻急性症状，而且包括将适宜剂量的式I前药预防性 给药于(还)没有症状、但处于认识到的危险之中的患者。
专业技术人员还将理解上述的具体剂量可以以不同的间隔时间和 给药方案给药，这取决于个别患者的需要以及所治疗病症的性质。因 此，对于在只经历短暂的外科手术或诊断过程的对象，单次或多次施 用适宜的大剂量的式I前药可能是足够的。在其他患者中，例如在长 期输注化疗剂期间遭受恶心的癌症患者中；在需要长时间镇静的加强 护理的烧伤患者中；或在患长时间癫痫发作的患者中，可能需要该前 药持续或连续给药。假如患者有这样的需要，以上举例说明剂量在该 前药不是以一份或几份分开的大剂量(boli)给药、而是代之以通过 例如适宜的鼻胃导管或十二指肠内的导管经连续输注递送的情况下应 理解为mg/kg/h。例如，遭受持续性癫痫发作或癫痫持续状态的患者 可通过胃内输注约2-约400mg/kg/h或十二指肠内输注约1mg/kg -约100mg/kg/h来治疗；遭受持续恶心或呕吐的患者可通过胃内输 注约2-约250mg/kg/h的剂量、或十二指肠内输注约1-约50 mg/kg/h的剂量来治疗(或者在各种情况下以上文列举的任何优选剂 量范围内的剂量输注)。
从异丙酚化学合成式I的异丙酚前药的方法描述于Stella等的美 国专利6,204,257，在此全文引入作为参考。式I的异丙酚前药为水 溶性，可配制成水溶液或者其它适宜的药物组合物。
本领域人员将理解，式I化合物可通过将其与公知的可药用载体 载体混合轻易地配制成口服给药的形式。这类载体能将本发明的化合 物配制成片剂、丸剂、胶囊、液体、速溶制剂、凝胶剂、糖浆、膏剂、 混悬液等，用于被受治疗的患者口服摄入。口服应用的药物制剂可通 过下述方法来获得：将该化合物与固体赋形剂混合，任选地粉碎所得 混合物，以及在需要时加入适宜的辅料之后加工颗粒混合物，得到片 剂。合适的赋形剂尤其是填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或 山梨糖醇；纤维素制品如玉米淀粉、小麦淀粉、稻谷淀粉、马铃薯淀 粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。通常，该药物组合物还可包含适宜的 固体或胶体相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于 碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、以及聚合物 如聚乙二醇。如有需要，可加入崩解剂，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、 琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠、或许多其它的崩解剂(例如，参见 Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing， Co.，Easton，PA，第20版，2000)。至于液体制剂，任何可药用的水 介质都可以使用，如无菌水、生理盐水、或水和有机溶剂(如丙二醇、 乙醇)的混合物等。式I化合物在制剂中的浓度最通常为约0.5-约 35％(w/v)，更通常为约1-约20％。
实施例1
该实施例将式I的异丙酚前药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐以单 次的口服剂量给药时对大鼠的剂量依赖性的药理学作用与等效的静脉 内输注之后所观测到的药理学作用比较 幼小的成年雄性 Sprague-Dawley大鼠(250-300g Charles River Laboratories)接 受口服剂量的载体(0.12％Tris/0.25％单硫代甘油/盐水；n＝4，口 服强饲)或100、200、300和400mg/kg剂量的O-膦酰氧甲基异丙酚 二钠盐，其中O-膦酰基甲基异丙酚二钠盐以35mg/ml(每个剂量n＝ 2)或200mg/ml w/v(每个剂量n＝2)溶于载体中。然后将动物的 行为通过双盲但有经验的监测者按照以下的评分等级以5分钟的时间 间隔独立地记分2小时：4＝意识丧失；3＝中度至深度的镇静、对外 界刺激敏感明显降低并且迟缓但通常保持姿势反射；2＝“倦睡”，姿 势反射有些缓慢和滞缓；1＝清醒但不活泼，几乎没有至没有运动或探 险活动；0＝正常
该试验的结果如图1-3所示。以O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐口服 给药的动物在300和400mg/kg的剂量组中表现快速的(在剂量给药 5-10分钟之内)剂量-依赖性的镇静行为开始，之后很快意识丧失(参 见图1和2)。在最高的剂量组中意识丧失最多持续约1小时。与载体 给药的对照组动物比较，中等剂量(100-200mg/kg)组的动物在口服 给药之后表现轻微至中度镇静的体征，持续约1-2小时和更长的时 间(参见图1和2)。该研究表明供试的式I前药O-膦酰氧甲基异丙酚 二钠盐，可口服生物利用并且能够在摄入之后迅速开始产生相对持久 的剂量-依赖性的麻醉或镇静作用。
将上述供试前药口服给药的药理学作用与通过等效的静脉内输注 产生的药理学作用比较。在氟烷麻醉下，幼小的成年大鼠接受股静脉 导管，其器官由腹取出(exteriorized)并经保护弹簧(protectant spring)附着于液体旋转体(swivel)上。导管插入约20分钟、行为 完全从氟烷麻醉中恢复后，将每只动物附于电子灌流泵上并通过平缓 的恒速静脉内输注在10分钟内施用1m1总体积的载体、或5、10、 20、30、或40mg/kg的供试前药(每个剂量n＝2)。在输注结束之 后立即开始按上述方法进行行为评分。该试验的结果如图3所示：和 上述的口服给药情况一样，式I的前药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐的 静脉内给药，产生剂量-依赖性的镇静使麻醉状态迅速开始，其深度和 持续时间依赖于给药的剂量。总体上，镇静/麻醉状态与口服给药相比 维持较短的持续时间(参见图3)。
将上述口服或静脉内给药时供试前药的效力与允许将该前药直接 引入肠内的给药方式比较。对于此“绕过胃的”试验，幼小成年雄性 Sprague Dawley大鼠(体重225-250g)经历十二指肠内的导管的插入 以允许十二指肠内滴入该前药的缓冲水溶液。在从导管插入手术中完 全恢复之后，经导管以2ml/kg体重的恒定体积施用不同浓度的在载 体中的O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐、或单用载体，获得0、20、30、 50、100、200、300、以及400mg/kg体重的剂量(每个剂量n＝2)。 按上述方法进行行为评价。该试验的结果如图4所示：在十二指肠内 给药五分钟之内，以该前药而不是载体给药的大鼠表现镇静作用迅速 开始，之后在较高的剂量组中很快意识丧失。在较高的剂量组中镇静 的深度和持续时间、以及无意识的时间(length)，依赖于给药的剂 量。
给药后，供试前药就在体内转化为异丙酚，其药理学活性代谢物。 药代动力学特性，即由供试前药获得的异丙酚的血浆浓度在单独的试 验中评价。获得雄性Sprague-Dawley大鼠(225-250g)，内插 (indwelling)颈静脉或十二指肠内导管(Hilltop Labs，PA)。在 试验的当天，在给药之前从颈静脉抽取对照血样。然后在2-3只大 鼠的各组中以不同的浓度给予O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐。供试前药 经口服、静脉内或十二指肠内的途径给药。在该供试前药给药之后5、 15、30、45、60、120、240和360分钟时抽取血样(0.5ml)。将血 样离心以获得血浆并在分析以前冷冻储存。该试验的结果描述于下面 的表I中：
表I：相对于5mg/kgIV，不同的给药方法由O-膦酰氧基甲基异 丙酚二钠盐获得的异丙酚的生物利用度
途径 剂量 mg/kg Cmax (μg/mL) F_Cmax ％ AUCt (μgx min/mL) F_AUCt ％ I.V. 5 0.286 100 6.94 100 I.V. 50 2.48 86.7 81.8 117.9 p.o. 20 0.0426 3.72 3.70 13.3 p.o. 50 0.133 4.65 15.4 22.2 p.o. 100 0.526 9.20 73.8 53.2 Gb 1 0.00826 14.4 - Gb 3 0.0468 27.3 0.389 9.34 Gb 10 0.200 35.0 3.81 27.4 Gb 30 1.27 74.0 22.9 55 Gb 100 5.84 102 223 161
“Cmax”为平均峰血浆浓度；“F Cmax”为相对于的5mg/kg的 静脉内给药剂量的Cmax，由供试前药产生的异丙酚的Cmax的平均生 物利用度计算值(经不同的途径和以不同的剂量给药)；“AUCt”为从 时间0至最后的测量时间点(360min)的平均曲线下面积；“FAUCt” 为AUCt的平均生物利用度计算值。“生物利用度”为胃内(po)或十二 指肠内(GB)给药的Cmax或AUCt与5mg/kg静脉内给药剂量的Cmax 或AUCt的商，以百分数表示，根据剂量校正。例如，对于30mg/kg 供试前药绕过胃(胃旁路)给药，异丙酚生物利用度FCmax通过Cmax30gb (1.27μg/mL血浆浓度)除以5mg/kg I.V.的Cmax(0.286μg/mL血 浆浓度)＝4.44；并将此商除以6(因为该前药绕过胃给药的剂量为I.V. 给药剂量-5mg/kg的6倍高)＝0.74来计算。这种转化提供了将全身 暴露于由供试化合物(在通过各种途径不同的剂量给药之后)产生的异 丙酚与在该前药I.V.给药之后全身暴露于异丙酚比较的合理测量。
从表I明显看出由供试化合物的胃内给药(p.o.)获得的异丙酚的 Cmax生物利用度在所有的试验剂量水平下都是有限的(参见20、50、 以及100mg/kg的F Cmax)。然而，当测定曲线下面积时，口服给药 的生物利用度与静脉内给药的生物利用度比较显得有利，尤其是在较 高的口服给药剂量水平下，此时它超过静脉内给药剂量生物利用度的 50％(参见20、50、以及100mg/kg p.o.的F AUCt)。该结果与下述的 观察结果一致：该前药直接输送至胃内产生较迟的、较低的异丙酚峰 值血浆浓度(Cmax)，但与其它两种给药途径相比明显的血浆水平持续 较长的时间。
与上述的行为药理学试验中直接给药到十二指肠里时前药的高药 理学效力一致，发现异丙酚绕过胃(胃旁路)给药时从前药中释放的 生物利用度明显提高。计算Cmax和AUCt，从前药中释放的异丙酚的 生物利用度接近该前药静脉内给药后产生的异丙酚的生物利用度，而 且在较高的剂量水平时基本上不能与之区别(参见绕过胃给药 [“gb”]10、30、以及100mg/kg的F Cmax和F AUCt)。
这些试验表明该试验化合物能产生镇静/麻醉状态，这种状态的开 始与口服、静脉内、或十二指肠内的给药几乎同样迅速，尽管峰值效 应可能比口服/胃内给药延迟。三种给药途径所观测到的药理学作用都 是剂量-依赖性的。根据这些试验，可得出这样的结论：当以各种给药 途径给予时该试验化合物是可生物利用的和具有生物活性。在口服/ 胃内给药的情况下，在所描述的实验范例中峰值效应的生物效力是静 脉给药所观测到的大约10％，尽管所观测到的效应可持续更长时间。
值得注意的是，与口服强饲相比绕过胃给药时达到所观测的行为 效果所需供试化合物的剂量相当低。该结果与绕过胃给药后从前药中 释放的异丙酚的药代动力学特性一致(表I)。供试化合物直接输送入 肠内还可使剂量接近静脉内输送所需要的剂量。例如，图1和2与图 4比较，很明显十二指肠内给药100mg/kg和胃内给药400mg/kg，均 足以产生基本上相似的药理学效果。例如，图3与图4比较，显示静 脉内给药40mg/kg和十二指肠内给药50mg/kg的供试化合物均足以 产生基本上相似的药理学效果。通过对图1-4剂量-活性关系进行研究 和外推，可进一步预计十二指肠内的给药约40mg/kg将足以产生与静 脉注射给药20-30mg/kg相似的药理学作用。因此，从上述试验可得 出结论：该试验化合物O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐为口服可摄取的 药剂形式时例如作为镇静/催眠药物时显示出有利的药理学特性。
实施例2
在旨在测定口服或十二指肠内给药后的O-膦酰氧甲基异丙酚血 浆生物利用度的交叉研究中，7名男性志愿者经口服途径、和在分开 的情况下经内窥镜导管直接输入十二指肠腔内接受400mg以35mg/ml 的浓度溶解于水溶液中的供试化合物。在给药后的多个时间点抽取血 浆样品并在对异丙酚浓度进行色谱分析以前冷冻。两种给药途径在给 药后不同时间点的异丙酚血浆浓度在下面的表II中给出：
表II：在口服或十二指肠内(ID)给药400mg O-膦酰氧甲基异丙 酚二钠盐之后在不同时间点人志愿者中的异丙酚血浆浓度
途径 时间(小时) 0.0 0.08 0.17 0.33 0.50 0.75 1.0 1.5 2.0 4.0 6.0 9.0 口服 中值 0.0 0.0 43.6 15 3.6 151.4 71.1 37.6 22.8 18.8 6.6 0.0 0.0 平均 0.0 6.6 103.9 197.2 144.1 75.0 53.2 32.3 19.0 6.2 0.9 0.9 SD 0.0 9.4 117.8 126.1 47.9 17.8 42.2 21.3 8.4 2.9 2.4 2.3 ID 中值 0.0 144.5 210.9 277.3 211.3 52.3 45.3 24.7 14.2 5.6 0.0 0.0 平均 0.0 194.1 247.6 272.0 178.6 76.5 47.7 25.4 16.4 5.0 0.0 0.0 SD 0.0 167.4 139.4 112.0 78.9 38.3 16.0 7.8 5.1 3.8 0.0 0.0
发现4位受试者在第二、第三、和第四时间点的一些异丙酚血浆 浓度超过定量检测的上限(400ng/ml)，为了计算该分析中的平均血浆 浓度就将其假定为400ng/ml。
该研究结果表明口服给药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐在受试验 的人体内产生明显的血浆浓度，使其成为治疗顺从于用异丙酚治疗的 医学病症的适宜治疗剂，但有可经治疗方便的口服途径给药的优点。 而且，当通过十二指肠内的滴入法施用相似量的该前药时，检测从该 前药中释放的血浆异丙酚，与口服给药相比血浆异丙酚水平更高，并 且时间点较早。该结果证实了治疗相当的异丙酚血浆浓度可通过该前 药的口服/胃内以及十二指肠内给药来获得，而且对于十二指肠内的给 药该前药的剂量可比口服/胃内给药以达到这样的治疗相当的异丙酚 血浆水平所需的剂量水平减少。
本发明如此描述和举例说明，本领域技术人员应当理解其具体的 实施例和实施方案可在不明显背离本发明的范围和实质的情况下在许 多方面改变。本申请考虑到任何和所有的这类改变。
式I
其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。如上所述，该化合 物静脉内给药时能在患者体内产生药理学作用，以较高的剂量口服或 胃内给药时能产生基本上相似的药理学作用。因此，在本发明的该方 法中，口服或胃内给药的量高于足以产生与静脉内给药基本上相似的 药理学作用的量。
在本发明该方法的优选方面中，所述式I化合物中的每个Z为碱 金属离子。优选地，将式I化合物口服给药，并配制成固体口服的药 用制剂。任选地，该固体口服药用制剂适合于将足量的化合物在摄食 之后直接释放入胃内。其它可用于将该化合物通过鼻胃管或其它适宜 的导管胃内给药情况下的实例性制剂，包括水溶解形式的包含式I化 合物的液体制剂、或包含颗粒(granules)或微粒(particles)的浆 液或混悬液的液体制剂，其中所述颗粒或微粒进一步包含式I化合物。 这些制剂可进一步适合于有效量的该化合物从制剂中直接释放入胃内 具体所需的特性，如随着时间的速释或缓释。
将式I化合物给药于有此需要的患者的另一方法包括将该化合物 直接引入肠内。将该化合物以足以在所述患者体内产生药理学作用的 量给药。如上所述，当直接引入肠内时式I化合物显示出接近以静脉 内给药可达到的效力、并在该效力范围之内。因此，在本发明的这一 可选择的实施方案中的给药剂量不必高于静脉内的给药剂量就足以产 生基本上相似的药理学作用。这意味着直接给药到肠内以获得药理学 作用的剂量不是相对于足以获得基本上相似的药理学作用的静脉内给 药剂量定义的。“直接引入肠内”指将该化合物以“绕过”上消化道- 口腔、咽和胃-的方式给药于患者而且药理学有效量的式I化合物只在 十二指肠(小肠的上部)或更下的水平进入、或释放到消化道里。将该 化合物优选通过以特别适合的药用制剂口服给药直接引入肠内。使该 制剂特别地适合于刚通过上消化道就从制剂中释放足量的该化合物。 这类制剂优选的实例为固体口服剂型如肠溶包衣片、肠溶包衣胶囊、 或包含肠溶包衣颗粒(granules)或微粒(particles)的胶囊或片剂， 其中所述颗粒或微粒进一步包含式I化合物，任选地适合于允许该化 合物从制剂中速释或缓释。实施本发明这方面的其它口服剂型为包含 肠溶包衣的颗粒或微粒的液体、粘稠的、或半固体的制剂，其中所述 颗粒或微粒进一步包含式I化合物。另外，将该化合物直接引入肠内 可通过用适宜的导管或管滴入液体制剂、优选水溶液来实现。
以上描述的将式I化合物给药于患者的方法、及其任一个可供选 择的或优选的实施方案，包括施用足以在患者体内达到药理学作用的 剂量。可选择一系列的剂量，很大程度上取决于所要达到的药理学作 用。优选的剂量包括足以达到以下效果的剂量：诱导或维持无意识的 状态；诱导或维持有意识的镇静状态；诱导或维持催眠的状态，治疗 失眠，治疗以不适宜的觉醒为特征的睡眠障碍；治疗焦虑；治疗恶心 或呕吐；治疗与瘙痒病症相关的痒病；治疗癫痫性病症；治疗偏头痛； 治疗丛集性头痛，治疗难治性头痛，治疗其它急性头痛，治疗三叉神 经面部的疼痛，治疗牙痛，治疗神经性疼痛，治疗幻肢痛；治疗术后 痛；治疗炎性疼痛；治疗神经性疼痛；以及治疗关节炎疼痛。
本发明人一个新的和有用的发现是式I化合物可口服给药。本发 明的一方面涉及采用一系列定义的剂量施用式I化合物，但不限于施 用它们的特定目的。本领域的普通技术人员不需过度的实验就可测定 在多大的剂量下式I化合物产生药理学作用(包括上述的特定的药理 学作用)，从而选择供本发明方法之用的合适剂量。对于本发明要求口 服或胃内给药剂量高于静脉内给药剂量的的那些实施方案，本领域技 术人员可测定足以产生药理学作用的静脉内给药剂量，然后经口服或 胃内给药的途径将较高剂量的化合物引入胃内以产生基本上相似的药 理学作用。这些步骤仅仅需要本领域技术人员的常规实验，尤其是根 据本文中提供的指导和示例性的剂量进行，都能在本发明的范围内完 成。
此外，本发明的方法还包括诱导或维持全身麻醉、诱导或维持有 意识的镇静状态、以及治疗一系列的医学病症如上文列举的病症的方 法。在治疗或预防疼痛的方法中，将足量的式I化合物口服胃内给药 于有此需要的患者。本发明这方面的优选实施方案包括治疗或预防偏 头痛、丛集性头痛、其它急性头痛、三叉神经面部的疼痛、牙痛、神 经性疼痛、幻肢痛；术后痛、炎性疼痛、神经性疼痛、以及关节炎疼 痛的方法。优选地，在这些治疗疼痛综合征的方法中，将式I化合物 以允许将该化合物直接释放入肠内的药用制剂、更优选以适宜的肠溶 包衣的剂型口服给药。
附图说明
图1显示的是配制成35mg/ml w/v(重量/体积)水溶液的式I 化合物O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐，其多个剂量在口服/胃内给药之 后对大鼠的镇静/麻醉作用。该试验化合物的给药导致镇静状态的迅速 开始(在口服强饲5-20分钟之内)，其程度和持续时间依赖于给药剂 量；
图2显示的是配制成200mg/ml w/v水溶液的该试验化合物，其 多个剂量在口服/胃内给药之后对大鼠的镇静/麻醉作用。实验参数与 产生图1结果的所用的那些相似；
图3显示的是该试验化合物多个剂量经静脉内途径给药时的镇静 /麻醉作用；和
图4a和4b显示的是该试验化合物经十二指肠内导管直接滴入肠 内时的镇静/麻醉作用。
优选实施方案的详述
按照本发明的一个实施方案，通过将异丙酚的前药以足以产生或 维持意识丧失的量口服或胃内给药在患者体内诱导或维持无意识的状 态。该前药为式I化合物：
或其可药用盐，其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。每 个Z优选为碱金属离子，尤其是钠离子。
按照本发明可供选择的实施方案，通过将式I化合物以绕过上消 化道和胃的方式(胃-旁路)给药、和将所述化合物直接引入肠道内来 诱导或维持无意识的状态。“肠道”指“肠(gut)”，即在胃之后开 始和在直肠腔结束的消化道部分。例如本发明的该实施方案可通过使 用适宜的经胃或经腹的肠内导管将包含式I化合物的液体制剂滴入肠 内、优选十二指肠内来实施。另外，式I化合物可以适宜的肠溶包衣 制剂形式经口服途径给药，适宜的肠溶包衣制剂例如但不限制于肠溶 包衣片剂；肠溶包衣胶囊；或片剂、胶囊、或液体或半液体制剂，如 包含肠溶包衣颗粒(granules)或其它微粒(particles)的浆液或混 悬液，其中所述颗粒或微粒进一步包含式I化合物。本领域技术人员 将理解，存在许多技术可将化合物如式I化合物以阻止其在通过口腔、 食管和胃的过程中释放、和允许将其直接引入肠内的方式配制和/或给 药，本文中列举的通过这样的方式可实现这类引入的实施例无论如何 不用来限制本发明。
式I化合物可单独给药或者与一种或多种另外的活性剂一起共同 给药。另外的活性剂非限制性的实例包括催眠剂、止痛剂、抗炎剂、 致遗忘剂(amnesic)、肌肉松弛剂、以及镇静剂。这类另外的活性剂 可掺入包含式I化合物的可口服或胃内给药的药物组合物中；或可以 允许将其直接引入肠内的方式与式I化合物一起给药或配制；或可以 以单独的药用制剂给药。
通过将式I化合物单次或多次口服或胃内给药在患者体内诱导或 维持无意识状态的适宜的示例性剂量为约100mg/kg-约1,000 mg/kg，优选约200mg/kg-约600mg/kg，更优选约250mg/kg-约 500mg/kg。
若以允许将其直接引入肠内的方式，例如通过采用肠溶包衣制剂 或通过十二指肠内的滴入法，施用式I化合物来诱导或维持无意识的 状态，则适宜的示例性剂量为约500mg/kg-约15mg/kg，优选约 400mg/kg-约20mg/kg，更优选约300mg/kg-约25mg/kg。
本领域技术人员将理解：许多因素会影响给药的适宜剂量、方式、 以及计划。例如，在患者体内诱导或维持无意识状态、或实施以下所 述的本发明其它的任一方法的适宜剂量，可能取决于患者是人、或另 外的哺乳动物还是非哺乳动物患者；它可能取决于患者的年龄、体重、 性别、饮食、健康状态、根本的医学病症等。因此，麻醉学医师、兽 医、或其它本领域的医药、学科、或保健从业技术人员，根据本文中 提供的指导不需过度的实验，将能设计实施本发明适宜的治疗方案。
本发明的在另一实施方案中，通过以下方式在患者体内长时间诱 导、或维持有意识的镇静状态：通过将式I化合物口服或胃内给药； 或者通过以允许将其直接引入肠内的方式施用式I化合物，例如通过 采用适宜的肠溶包衣制剂或十二指肠内的滴入法。
在本发明的另一实施方案中，在患者体内长时间诱导、或维持催 眠的状态。和上述的有意识的镇静状态情况一样，催眠状态可通过以 下方式诱导或维持：将有效量的式I化合物口服或胃内给药；或者以 允许将其直接引入肠内的方式施用化合物，例如通过采用适宜的肠溶 包衣制剂或通过十二指肠内的滴入法。
通过单次或多次口服或胃内给药在患者体内诱导或维持催眠状态 的适宜的示例性剂量水平为约10mg/kg-约300mg/kg，优选约20 mg/kg-约250mg/kg，更优选约25mg/kg-约200mg/kg。足以诱 导有意识的镇静状态的剂量水平与足以诱导催眠状态的剂量相一致， 为约20mg/kg-约400mg/kg，优选约20mg/kg-约300mg/kg， 更优选约50mg/kg-约250mg/kg，更更优选约30mg/kg-约70 mg/kg。例如，对于需要镇静的患者可将式I的前药O-膦酰氧甲基异 丙酚二钠盐以药用制剂口服给药，其中药用制剂以35mg/ml以上至约 70mg/ml的剂量将该前药释放到胃里。
若以允许将其直接引入肠内的方式，例如通过采用适宜的肠溶包 衣制剂或通过十二指肠内的滴入法，施用式I化合物来诱导或维持催 眠状态，则适宜的示例性剂量为约1mg/kg-约75mg/kg，优选约2 mg/kg-约50mg/kg，更优选约5mg/kg-约40mg/kg。足以诱导 或维持有意识的镇静状态的剂量水平与诱导或维持催眠状态所需的剂 量相一致，例如约2mg/kg-约100mg/kg，优选约5mg/kg-约 75mg/kg，更优选约10mg/kg-约50mg/kg，更更优选约10mg/kg -约40mg/kg，甚至更优选约15mg/kg-约35mg/kg。
例如在遭受失眠或其它以相对于社会的要求增多的和不合宜的觉 醒，如昼夜节律睡眠障碍(例如迟发的睡眠相障碍，“时差综合症”、 或“轮班工作”型睡眠障碍)为特征的病症的个体中，需要诱导或维持 催眠状态，催眠状态经历例如放松和轻度倦睡的睡眠倾向。为了诱导 催眠状态，可将式I化合物单独给药，或者与其它诱导睡眠的化合物 组合成单一的口服制剂或分开联合给药。
足以诱导有意识的镇静状态或催眠状态的剂量水平还用于在需要 这类治疗的患者中治疗焦虑症，本领域技术人员将理解这一点。因此， 抗焦虑有效剂量的式I化合物将与产生清醒性镇静或轻微至中度嗜睡 的剂量是同延的(coextensive)，可通过以下方式给药于需要抗焦虑 治疗的患者：经口服或胃内途径；或者以允许将该化合物直接引入肠 内的方式，例如通过采用适宜的肠溶包衣制剂或十二指肠内的滴入法。
本领域技术人员将理解式I化合物可用于诱导和维持如上所述的 麻醉、镇静、睡眠、以及抗焦虑，同时还用于治疗其它已知经得起用 异丙酚治疗检验的医学病症。因此，本发明的另一方面提供一种在患 者中抑制恶心或呕吐的方法，其中式I化合物以足以抑制恶心或呕吐 的量口服或胃内给药于患者。另外，可将该化合物以允许将其直接引 入肠内的方式例如通过采用适宜的肠溶包衣制剂或通过十二指肠内的 滴入法给药。本发明的这方面在下述情况下有特殊的应用：在患者遭 受、或处于与癌症化疗相关的恶心或呕吐的危险之中的情况下，或者 在患者遭受或处于手术后的恶心和呕吐的危险之中的情况下。在本发 明的这方面，优选将式I化合物以低于催眠的剂量给药，即无论是口 服、胃内给药，还是以允许将其直接引入肠内的方式给药，式I化合 物的剂量不导致意识丧失，而且假如患者也不需要镇静，则优选不产 生镇静状态。例如，通过单次或多次口服的或胃内给药来抑制或减轻 患者的恶心和呕吐的适宜剂量为约2mg/kg-约250mg/kg，优选约 5mg/kg-约200mg/kg，更优选约5mg/kg-约150mg/kg，更更 优选约7.5mg/kg-约30mg/kg。例如，患恶心的患者可将式I的 前药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐以下述的制剂口服给药，其中所述制 剂以15mg/ml以上至约30mg/kg的剂量将该前药直接释放到胃里。 通常假如该化合物以允许将其直接引入肠内的方式给药则可使用较低 的有效剂量。这类示例性的剂量为约1mg/kg-约50mg/kg，优选 约2mg/kg-约30mg/kg，更优选约2mg/kg-约20mg/kg，甚至 更优选约3.5mg/kg-约12.5mg/kg。
本发明的另一方面提供一种治疗患者与瘙痒病症相关的痒病，其 中式I化合物以足以预防、减轻、或抑制局部或全身性痒病的量口服 或胃内给药于患者。另外，可将该化合物以允许将其直接引入肠内的 方式例如通过十二指肠内的滴入法或通过采用适宜的肠溶包衣制剂给 药。在在本发明的这方面，优选将式I化合物以低于催眠的剂量给药， 即式I化合物的给药量不导致意识丧失，而且假如患者也不需要镇静， 则优选不产生镇静状态。例如，通过单次或多次口服的或胃内给药来 抑制或减轻患者的局部或全身性痒病的适宜剂量为约2mg/kg-约 250mg/kg，优选约5mg/kg-约200mg/kg，更优选约5mg/kg-约 150mg/kg，甚至更优选约7.5mg/kg-约30mg/kg。例如，患全身 性难治的痒病的患者可将式I的前药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐以下 述的制剂口服给药，其中所述制剂以15mg/kg以上至约30mg/kg的 剂量将该前药直接释放到胃里。通常假如该化合物以允许将其直接引 入肠内的方式给药，则可以使用较低的有效剂量。这类示例性的剂量 为约1mg/kg-约50mg/kg，优选约2mg/kg-约30mg/kg，更优 选约2mg/kg-约20mg/kg，甚至更优选约3.5mg/kg-约12.5 mg/kg。
可将式I化合物、或其可药用盐给药用于治疗患癫痫病症的患者。 对需要这种治疗的患者将式I化合物以足以预防、抑制、或减轻癫痫 病症的量口服或胃内给药。另外，可将该化合物以允许将其直接引入 肠内的方式例如通过十二指肠内的滴入法或通过采用适宜的肠溶包衣 制剂给药。治疗患癫痫病症的患者的适宜剂量在如上定义的低于催眠 的剂量至个别患者的需要所要求的较高的、催眠剂量之间。个别的适 宜剂量可由本领域的技术人员确定，尤其是根据本文中提供的指导来 确定。例如，用于呈现癫痫持续状态的无意识患者的适宜剂量，可通 过在脑电图上监测脑发作活动根据需要来确定和调节，包含式I化合 物的适宜液体制剂可经鼻胃管给药。
例如，若癫痫病症将通过式I化合物的单次或多次口服或胃内给 药来治疗，则适宜的剂量通常为约2mg/kg-400mg/kg，更优选约5 mg/kg-约300mg/kg，更优选约5mg/kg-约200mg/kg体重，甚 至更优选约7.5mg/kg-约60mg/kg。32]若癫痫病症将通过以允 许将其直接引入肠内的方式施用式I化合物来治疗，则适宜的示例性 剂量为约1mg/kg-约100mg/kg，优选约1mg/kg-约75mg/kg， 更优选约2mg/kg-约50mg/kg，甚至更优选约3.5mg/kg-约25 mg/kg体重。
另一方面，本发明提供一种治疗偏头痛、丛集性头痛、及其它急 性头痛的方法。对需要这种治疗的患者将有效量的式I化合物、或其 可药用盐单次或以多剂量的形式口服或胃内给药，直到疼痛减轻。另 外，可将该化合物以允许将其直接引入肠内的方式如通过十二指肠内 的滴入法给药，或通过适宜的肠溶包衣制剂的口服给药。适于实施本 发明这方面的示例性的口服或胃内给药剂量为约2mg/kg-约300 mg/kg，优选约5mg/kg-约250mg/kg，更优选约5mg/kg-约200 mg/kg，甚至更优选约10mg/kg-约30mg/kg体重。将该化合物直 接引入肠内时其剂量可较低，在这样的情况下典型的示例性的剂量为 约1mg/kg-约75mg/kg，优选约1mg/kg-约50mg/kg，更优选 约2mg/kg-约30mg/kg，甚至更优选约5mg/kg-约20mg/kg体重。 由于此剂量与上述的止吐剂量相一致，因此也可预见它们在治疗常常 与偏头痛相关的恶心中有效。
本领域技术人员将理解：非急性头痛的疼痛综合征也能通过将式 I化合物以前一段描述的优选剂量口服或胃内给药来治疗，这类其它 疼痛综合征的治疗被确定为在本发明范围内。这类其它疼痛综合征的 非限制性实例为：三叉神经面部的疼痛或牙痛；神经性疼痛由疾病(例 如糖尿病、或病毒感染如疱疹或HIV)或药物(例如紫杉醇、顺铂、及 其它抗癌剂)所引起的与神经病变相关的神经性疼痛；截肢者遭受的幻 肢痛；持续性和很棘手的术后痛；以及关节炎疼痛。
本发明还提供一种治疗患者体内有炎症成分的病理情况的方法， 其中将药理学有效量的式I化合物口服或胃内给药于患者。另外，可 将该化合物以允许将其直接引入肠内的方式例如通过十二指肠内的滴 入法或通过采用适宜的肠溶包衣制剂给药。本发明的实施方案在治疗 有炎症成分的神经系统的病理情况中存在特殊的应用。
另一方面，本发明提供一种治疗患者病理性呼吸病症的方法，其 中将如上定义的药理学有效量的式I化合物口服或胃内给药于患者。 另外，可将该化合物以允许将其直接引入肠内的方式例如通过十二指 肠内的滴入法或通过采用适宜的肠溶包衣制剂给药。本发明的该实施 方案在与氧化性组织损伤相关的病理性呼吸病症中存在特殊的应用。
另一方面，本发明提供一种治疗方法，在该治疗方法中将如上定 义的式I化合物结合抑制细胞的化疗剂口服或胃内给药于患者，并且 其中患者患癌症。在本发明的该实施方案中，另外可将该化合物以允 许将其直接引入肠内的方式例如通过十二指肠内的滴入法或通过采用 适宜的肠溶包衣制剂给药。
另一方面，本发明提供一种在需要其患者中治疗痉挛状态、 hyperekplexia或维持肌肉松弛的方法，其包括将治疗有效量的式I 化合物口服给药于所述患者，任选地以允许将有效量的所述化合物直 接释放至肠内的药用制剂口服给药。实施本发明这方面的适宜的口服 或胃内给药剂量包括单次或多次口服给药约10mg/kg-约350mg/kg， 优选约30mg/kg-约200mg/kg，更优选约40mg/kg-约80mg/kg 体重。若以允许将其直接引入肠内的方式例如通过十二指肠内的滴入 法或口服给药肠溶包衣制剂施用式I化合物，则适宜的剂量为约5 mg/kg-约200mg/kg，优选约20mg/kg-约125mg/kg，更优选约 30mg/kg-约50mg/kg体重。
在本发明的另一方面，提供一种预防中枢神经系统中神经变性的 方法，其包括：将治疗有效量的式I化合物口服给药于患有神经变性、 或处于神经变性危险之中的患者，其中神经变性由创伤或血管损伤、 毒性、或疾病所引起。所述的治疗有效量任选地以特别适合于将所述 化合物直接释放入胃内、或者直接释放入肠内的药用制剂给药。和本 发明中包括的其它治疗方法的情况一样，该制剂任选地适合于允许将 该化合物从制剂中立即或快速释放，或者随着时间逐渐、缓慢释放。 在本发明这方面的优选实施方案中，患者患有缺血性脑损伤、或处于 危险缺血性脑损伤之中，例如由于中风的结果。
专业技术人员将理解：上述的各种医学病症的治疗方法，不仅包 括将式I前药给药于已经经历这些症状和这些病症的影响的患者，而 且包括将其给药于处于形成或患所述病症的危险之中的患者。例如， 许多偏头痛患者遭受周期性或循环的偏头痛，允许他们合理准确地预 测某些时日或周期，在此期间他们可能经历发病，如在月经、季节性、 或月运周期期间的某些时日。其他偏头痛患者将对特定的触发事件如 一定的气味或应激有反应。许多人都经历了告诉他们偏头痛发作开始 隐现的前驱症状的征兆、或发作即将来临的信号预兆。在这类患者的 治疗中，施用式I化合物不仅用于缓解急性痛和缩短症状后症状，而 且用于使偏头痛发作的发病在疼痛开始之前中止，乃至完全阻止偏头 痛症状发生。在另一实施例中，容易理解经受癌症化疗或放射治疗的 一定比例的患者将经历恶心和呕吐。对于从全身麻醉中恢复知觉的患 者、偏头痛患者及其他难治性头痛患病者、以及易于晕车-晕船-或晕 机的个体同样如此。在这类患者中，已知处于认识到的遭受恶心或呕 吐的危险之中，预计用止吐剂量的式I化合物预防性治疗在抑制不利 症状的发展中是有效的。因此，对于上文列举的所有医学病症，“治 疗”不仅包括减轻急性症状，而且包括将适宜剂量的式I前药预防性 给药于(还)没有症状、但处于认识到的危险之中的患者。
专业技术人员还将理解上述的具体剂量可以以不同的间隔时间和 给药方案给药，这取决于个别患者的需要以及所治疗病症的性质。因 此，对于在只经历短暂的外科手术或诊断过程的对象，单次或多次施 用适宜的大剂量的式I前药可能是足够的。在其他患者中，例如在长 期输注化疗剂期间遭受恶心的癌症患者中；在需要长时间镇静的加强 护理的烧伤患者中；或在患长时间癫痫发作的患者中，可能需要该前 药持续或连续给药。假如患者有这样的需要，以上举例说明剂量在该 前药不是以一份或几份分开的大剂量(boli)给药、而是代之以通过 例如适宜的鼻胃导管或十二指肠内的导管经连续输注递送的情况下应 理解为mg/kg/h。例如，遭受持续性癫痫发作或癫痫持续状态的患者 可通过胃内输注约2-约400mg/kg/h或十二指肠内输注约1mg/kg -约100mg/kg/h来治疗；遭受持续恶心或呕吐的患者可通过胃内输 注约2-约250mg/kg/h的剂量、或十二指肠内输注约1-约50 mg/kg/h的剂量来治疗(或者在各种情况下以上文列举的任何优选剂 量范围内的剂量输注)。
从异丙酚化学合成式I的异丙酚前药的方法描述于Stella等的美 国专利6,204,257，在此全文引入作为参考。式I的异丙酚前药为水 溶性，可配制成水溶液或者其它适宜的药物组合物。
本领域人员将理解，式I化合物可通过将其与公知的可药用载体 载体混合轻易地配制成口服给药的形式。这类载体能将本发明的化合 物配制成片剂、丸剂、胶囊、液体、速溶制剂、凝胶剂、糖浆、膏剂、 混悬液等，用于被受治疗的患者口服摄入。口服应用的药物制剂可通 过下述方法来获得：将该化合物与固体赋形剂混合，任选地粉碎所得 混合物，以及在需要时加入适宜的辅料之后加工颗粒混合物，得到片 剂。合适的赋形剂尤其是填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或 山梨糖醇；纤维素制品如玉米淀粉、小麦淀粉、稻谷淀粉、马铃薯淀 粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。通常，该药物组合物还可包含适宜的 固体或胶体相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于 碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、以及聚合物 如聚乙二醇。如有需要，可加入崩解剂，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、 琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠、或许多其它的崩解剂(例如，参见 Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing， Co.，Easton，PA，第20版，2000)。至于液体制剂，任何可药用的水 介质都可以使用，如无菌水、生理盐水、或水和有机溶剂(如丙二醇、 乙醇)的混合物等。式I化合物在制剂中的浓度最通常为约0.5-约 35％(w/v)，更通常为约1-约20％。
实施例1
该实施例将式I的异丙酚前药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐以单 次的口服剂量给药时对大鼠的剂量依赖性的药理学作用与等效的静脉 内输注之后所观测到的药理学作用比较 幼小的成年雄性 Sprague-Dawley大鼠(250-300g Charles River Laboratories)接 受口服剂量的载体(0.12％Tris/0.25％单硫代甘油/盐水；n＝4，口 服强饲)或100、200、300和400mg/kg剂量的O-膦酰氧甲基异丙酚 二钠盐，其中O-膦酰基甲基异丙酚二钠盐以35mg/ml(每个剂量n＝ 2)或200mg/ml w/v(每个剂量n＝2)溶于载体中。然后将动物的 行为通过双盲但有经验的监测者按照以下的评分等级以5分钟的时间 间隔独立地记分2小时：4＝意识丧失；3＝中度至深度的镇静、对外 界刺激敏感明显降低并且迟缓但通常保持姿势反射；2＝“倦睡”，姿 势反射有些缓慢和滞缓；1＝清醒但不活泼，几乎没有至没有运动或探 险活动；0＝正常
该试验的结果如图1-3所示。以O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐口服 给药的动物在300和400mg/kg的剂量组中表现快速的(在剂量给药 5-10分钟之内)剂量-依赖性的镇静行为开始，之后很快意识丧失(参 见图1和2)。在最高的剂量组中意识丧失最多持续约1小时。与载体 给药的对照组动物比较，中等剂量(100-200mg/kg)组的动物在口服 给药之后表现轻微至中度镇静的体征，持续约1-2小时和更长的时 间(参见图1和2)。该研究表明供试的式I前药O-膦酰氧甲基异丙酚 二钠盐，可口服生物利用并且能够在摄入之后迅速开始产生相对持久 的剂量-依赖性的麻醉或镇静作用。
将上述供试前药口服给药的药理学作用与通过等效的静脉内输注 产生的药理学作用比较。在氟烷麻醉下，幼小的成年大鼠接受股静脉 导管，其器官由腹取出(exteriorized)并经保护弹簧(protectant spring)附着于液体旋转体(swivel)上。导管插入约20分钟、行为 完全从氟烷麻醉中恢复后，将每只动物附于电子灌流泵上并通过平缓 的恒速静脉内输注在10分钟内施用1m1总体积的载体、或5、10、 20、30、或40mg/kg的供试前药(每个剂量n＝2)。在输注结束之 后立即开始按上述方法进行行为评分。该试验的结果如图3所示：和 上述的口服给药情况一样，式I的前药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐的 静脉内给药，产生剂量-依赖性的镇静使麻醉状态迅速开始，其深度和 持续时间依赖于给药的剂量。总体上，镇静/麻醉状态与口服给药相比 维持较短的持续时间(参见图3)。
将上述口服或静脉内给药时供试前药的效力与允许将该前药直接 引入肠内的给药方式比较。对于此“绕过胃的”试验，幼小成年雄性 Sprague Dawley大鼠(体重225-250g)经历十二指肠内的导管的插入 以允许十二指肠内滴入该前药的缓冲水溶液。在从导管插入手术中完 全恢复之后，经导管以2ml/kg体重的恒定体积施用不同浓度的在载 体中的O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐、或单用载体，获得0、20、30、 50、100、200、300、以及400mg/kg体重的剂量(每个剂量n＝2)。 按上述方法进行行为评价。该试验的结果如图4所示：在十二指肠内 给药五分钟之内，以该前药而不是载体给药的大鼠表现镇静作用迅速 开始，之后在较高的剂量组中很快意识丧失。在较高的剂量组中镇静 的深度和持续时间、以及无意识的时间(length)，依赖于给药的剂 量。
给药后，供试前药就在体内转化为异丙酚，其药理学活性代谢物。 药代动力学特性，即由供试前药获得的异丙酚的血浆浓度在单独的试 验中评价。获得雄性Sprague-Dawley大鼠(225-250g)，内插 (indwelling)颈静脉或十二指肠内导管(Hilltop Labs，PA)。在 试验的当天，在给药之前从颈静脉抽取对照血样。然后在2-3只大 鼠的各组中以不同的浓度给予O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐。供试前药 经口服、静脉内或十二指肠内的途径给药。在该供试前药给药之后5、 15、30、45、60、120、240和360分钟时抽取血样(0.5ml)。将血 样离心以获得血浆并在分析以前冷冻储存。该试验的结果描述于下面 的表I中：
表I：相对于5mg/kgIV，不同的给药方法由O-膦酰氧基甲基异 丙酚二钠盐获得的异丙酚的生物利用度
途径 剂量 mg/kg Cmax (μg/mL) F_Cmax ％ AUCt (μgx min/mL) F_AUCt ％ I.V. 5 0.286 100 6.94 100 I.V. 50 2.48 86.7 81.8 117.9 p.o. 20 0.0426 3.72 3.70 13.3 p.o. 50 0.133 4.65 15.4 22.2 p.o. 100 0.526 9.20 73.8 53.2 Gb 1 0.00826 14.4 - Gb 3 0.0468 27.3 0.389 9.34 Gb 10 0.200 35.0 3.81 27.4 Gb 30 1.27 74.0 22.9 55 Gb 100 5.84 102 223 161
“Cmax”为平均峰血浆浓度；“F Cmax”为相对于的5mg/kg的 静脉内给药剂量的Cmax，由供试前药产生的异丙酚的Cmax的平均生 物利用度计算值(经不同的途径和以不同的剂量给药)；“AUCt”为从 时间0至最后的测量时间点(360min)的平均曲线下面积；“FAUCt” 为AUCt的平均生物利用度计算值。“生物利用度”为胃内(po)或十二 指肠内(GB)给药的Cmax或AUCt与5mg/kg静脉内给药剂量的Cmax 或AUCt的商，以百分数表示，根据剂量校正。例如，对于30mg/kg 供试前药绕过胃(胃旁路)给药，异丙酚生物利用度FCmax通过Cmax30gb (1.27μg/mL血浆浓度)除以5mg/kg I.V.的Cmax(0.286μg/mL血 浆浓度)＝4.44；并将此商除以6(因为该前药绕过胃给药的剂量为I.V. 给药剂量-5mg/kg的6倍高)＝0.74来计算。这种转化提供了将全身 暴露于由供试化合物(在通过各种途径不同的剂量给药之后)产生的异 丙酚与在该前药I.V.给药之后全身暴露于异丙酚比较的合理测量。
从表I明显看出由供试化合物的胃内给药(p.o.)获得的异丙酚的 Cmax生物利用度在所有的试验剂量水平下都是有限的(参见20、50、 以及100mg/kg的F Cmax)。然而，当测定曲线下面积时，口服给药 的生物利用度与静脉内给药的生物利用度比较显得有利，尤其是在较 高的口服给药剂量水平下，此时它超过静脉内给药剂量生物利用度的 50％(参见20、50、以及100mg/kg p.o.的F AUCt)。该结果与下述的 观察结果一致：该前药直接输送至胃内产生较迟的、较低的异丙酚峰 值血浆浓度(Cmax)，但与其它两种给药途径相比明显的血浆水平持续 较长的时间。
与上述的行为药理学试验中直接给药到十二指肠里时前药的高药 理学效力一致，发现异丙酚绕过胃(胃旁路)给药时从前药中释放的 生物利用度明显提高。计算Cmax和AUCt，从前药中释放的异丙酚的 生物利用度接近该前药静脉内给药后产生的异丙酚的生物利用度，而 且在较高的剂量水平时基本上不能与之区别(参见绕过胃给药 [“gb”]10、30、以及100mg/kg的F Cmax和F AUCt)。
这些试验表明该试验化合物能产生镇静/麻醉状态，这种状态的开 始与口服、静脉内、或十二指肠内的给药几乎同样迅速，尽管峰值效 应可能比口服/胃内给药延迟。三种给药途径所观测到的药理学作用都 是剂量-依赖性的。根据这些试验，可得出这样的结论：当以各种给药 途径给予时该试验化合物是可生物利用的和具有生物活性。在口服/ 胃内给药的情况下，在所描述的实验范例中峰值效应的生物效力是静 脉给药所观测到的大约10％，尽管所观测到的效应可持续更长时间。
值得注意的是，与口服强饲相比绕过胃给药时达到所观测的行为 效果所需供试化合物的剂量相当低。该结果与绕过胃给药后从前药中 释放的异丙酚的药代动力学特性一致(表I)。供试化合物直接输送入 肠内还可使剂量接近静脉内输送所需要的剂量。例如，图1和2与图 4比较，很明显十二指肠内给药100mg/kg和胃内给药400mg/kg，均 足以产生基本上相似的药理学效果。例如，图3与图4比较，显示静 脉内给药40mg/kg和十二指肠内给药50mg/kg的供试化合物均足以 产生基本上相似的药理学效果。通过对图1-4剂量-活性关系进行研究 和外推，可进一步预计十二指肠内的给药约40mg/kg将足以产生与静 脉注射给药20-30mg/kg相似的药理学作用。因此，从上述试验可得 出结论：该试验化合物O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐为口服可摄取的 药剂形式时例如作为镇静/催眠药物时显示出有利的药理学特性。
实施例2
在旨在测定口服或十二指肠内给药后的O-膦酰氧甲基异丙酚血 浆生物利用度的交叉研究中，7名男性志愿者经口服途径、和在分开 的情况下经内窥镜导管直接输入十二指肠腔内接受400mg以35mg/ml 的浓度溶解于水溶液中的供试化合物。在给药后的多个时间点抽取血 浆样品并在对异丙酚浓度进行色谱分析以前冷冻。两种给药途径在给 药后不同时间点的异丙酚血浆浓度在下面的表II中给出：
表II：在口服或十二指肠内(ID)给药400mg O-膦酰氧甲基异丙 酚二钠盐之后在不同时间点人志愿者中的异丙酚血浆浓度
途径 时间(小时) 0.0 0.08 0.17 0.33 0.50 0.75 1.0 1.5 2.0 4.0 6.0 9.0 口服 中值 0.0 0.0 43.6 15 3.6 151.4 71.1 37.6 22.8 18.8 6.6 0.0 0.0 平均 0.0 6.6 103.9 197.2 144.1 75.0 53.2 32.3 19.0 6.2 0.9 0.9 SD 0.0 9.4 117.8 126.1 47.9 17.8 42.2 21.3 8.4 2.9 2.4 2.3 ID 中值 0.0 144.5 210.9 277.3 211.3 52.3 45.3 24.7 14.2 5.6 0.0 0.0 平均 0.0 194.1 247.6 272.0 178.6 76.5 47.7 25.4 16.4 5.0 0.0 0.0 SD 0.0 167.4 139.4 112.0 78.9 38.3 16.0 7.8 5.1 3.8 0.0 0.0
发现4位受试者在第二、第三、和第四时间点的一些异丙酚血浆 浓度超过定量检测的上限(400ng/ml)，为了计算该分析中的平均血浆 浓度就将其假定为400ng/ml。
该研究结果表明口服给药O-膦酰氧甲基异丙酚二钠盐在受试验 的人体内产生明显的血浆浓度，使其成为治疗顺从于用异丙酚治疗的 医学病症的适宜治疗剂，但有可经治疗方便的口服途径给药的优点。 而且，当通过十二指肠内的滴入法施用相似量的该前药时，检测从该 前药中释放的血浆异丙酚，与口服给药相比血浆异丙酚水平更高，并 且时间点较早。该结果证实了治疗相当的异丙酚血浆浓度可通过该前 药的口服/胃内以及十二指肠内给药来获得，而且对于十二指肠内的给 药该前药的剂量可比口服/胃内给药以达到这样的治疗相当的异丙酚 血浆水平所需的剂量水平减少。
本发明如此描述和举例说明，本领域技术人员应当理解其具体的 实施例和实施方案可在不明显背离本发明的范围和实质的情况下在许 多方面改变。本申请考虑到任何和所有的这类改变。
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