丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用
阅读：739发布：2020-05-11
专利汇可以提供丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了 丹酚酸 A在制备 治疗 脑出血药物中的应用，脑出血包括单纯性脑出血性卒中，脑栓塞发病后和因溶栓药物治疗等因素引起的出血。实验研究发现，丹酚酸A能够显著降低大鼠脑梗死体积和脑 水 肿，改善神经功能，保护t-PA等溶栓药物引起的血脑屏障损伤，从而减轻使用溶栓药物时出血性转化发生的 风 险及程度。丹酚酸A可用于制备治疗脑出血和溶栓药物治疗时引起出血的药物，缓解缺血区的继发性出血，改善患者 预后 。，下面是丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用专利的具体信息内容。
1.如式I所示丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用,
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的脑出血是包括脑栓塞发病后的出血性转化引起的脑血管出血。
3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的脑栓塞发病后的出血性转化是指在发病期间，由于栓子移动等原因造成的缺血区血管重新恢复血流灌注所导致的梗死区内的血管继发性出血。
4.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的脑出血包括单纯性脑出血性卒中、因脑缺血后自发出血性转化或者脑血栓发病后使用溶栓药物引起的脑血管出血。
5.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述的单纯性脑出血性卒中是指原发性非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血。
6.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述的因溶栓药物引起的脑血管出血，是指使用组织型纤溶酶原激活剂、重组人组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶治疗脑栓塞时发生的颅内出血，所述的颅内出血包括脑出血、颅内血肿、蛛网膜下腔出血、出血性卒中、缺血性卒中的出血性转化。
7.根据权利要求6的应用，其特征在于，所述的颅内血肿是因静脉溶栓治疗中产生的脑血管意外，出血聚集在颅腔的一定部位而且达到相当的体积后，造成颅内压增高，脑组织受压而引起相应的临床症状。
8.根据权利要求6的应用，其特征在于，所述的蛛网膜下腔出血是因静脉溶栓治疗中产生的脑血管意外，其中包括原发与继发性蛛网膜下腔出血两种情况。
9.根据权利要求6的应用，其特征在于，所述的溶栓药物只有在一定时间窗内治疗有效，丹酚酸A可以有效延长溶栓药物的治疗窗，表现出更好的治疗效果。
10.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的原发性蛛网膜下腔出血是指脑底部或脑及脊髓表面血管因静脉溶栓治疗而产生的脑血管意外。
11.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的原发性蛛网膜下腔出血是指在静脉溶栓治疗中，脑实质内，脑室，硬膜外或硬膜下出现的脑血管意外，血液穿破脑组织流入蛛网膜下腔的情况。
12.根据权利要求4-11任一项的应用，其特征在于，所述因溶栓药物引起的脑血管出血是指因溶栓药物副作用引起的微血管渗透性升高，进而导致出血以及血管破裂的情况。
13.一种药物组合物在制备抗脑出血药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的式I所示的丹酚酸A以及药学上可接受的载体；；
14.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述的脑出血包括脑栓塞发病后的出血性转化引起的脑出血、因溶栓药物引起的脑血管出血。
15.根据权利要求13-14任一项的应用，其特征在于，所述的药物组合物的剂型包括口服制剂，注射给药剂型，皮肤粘膜途径给药剂型。
16.根据权利要求15的应用，其特征在于，所述的口服制剂包括片剂、缓释剂、胶囊剂、控释剂、滴丸剂、液体制剂，所述的注射给药剂型包括肌肉注射、静脉注射、静脉滴注。
丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及丹酚酸A化合物在药物制备中的新应用，主要涉及丹酚酸A在制备治疗出血性脑卒中和溶栓药物引起的脑出血副作用中的应用，特别涉及丹酚酸A在制备脑栓塞发病后的出血性转化和因溶栓药物引起的脑血管意外药物中的应用。
背景技术
[0002] 脑栓塞是指脑血管因各种因素如血液中的各种栓子(如心脏内的附壁血栓、动脉粥样硬化的斑块等)随血流进入脑动脉而阻塞血管，当侧支循环不能代偿时，引起该动脉供血区脑组织缺血性坏死，进而出现局灶性的神经缺损。临床治疗脑栓塞的关键措施之一是解除血管栓塞，恢复缺血区血液供应。因此，溶栓治疗成为临床治疗急性脑卒中的关键环节。目前正式批准临床应用的药物非常有限，美国FDA于1996年批准使用重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(tissue plasminogen activator,t-PA)进行溶栓治疗急性脑梗死，到目前为止，t-PA溶栓治疗仍是国际公认的唯一的药物治疗方式。
[0003] 溶栓治疗是急性脑缺血治疗的重大突破，有效降低了发病致死率，挽救了急性脑缺血病人的生命。但是，使用t-PA治疗临床很容易表现出强烈的副作用，即出血性转化(hemorrhagic transformation，HT)。临床研究发现，HT的发生率为13-43％，尸检结果显示这一比例高达38-71％。应用t-PA溶栓后能够使HT的发生率增加10倍，死亡率达60％。即使将治疗时间窗由3h扩大到4.5h，仍然只有约3.4％-5.2％的急性脑卒中病人接受t-PA治疗。较窄的治疗时间窗及较高的HT发生率限制了t-PA的临床应用。溶栓导致HT的发生风险主要与溶栓药物的剂量、给药途径、给药时间和溶栓药物的类型有关。目前临床上尚无有效降低HT发生率或治疗HT的药物。因此，寻找减小再灌注对血管的损伤以达到抑制脑出血的药物，是缓解脑血管意外，改善卒中患者预后，治疗缺血性卒中和出血性卒中的药物开发方向。
[0004] 丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)为唇形科鼠尾草属植物的干燥根。丹参是一味重要的传统中药，传统医学认为丹参有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。近来对丹参的作用研究主要集中在改善心、脑、肝、肺等脏器的缺血再灌注损伤；对肝细胞的损伤、肝纤维化及肝癌的作用；调节免疫应答、抗感染和抗肿瘤等方面。
[0005] 丹酚酸A是中国医学科学院药物研究所黎莲娘教授首先从丹参中分离得到的一种水溶性有效成分，并首先确定其化学结构。系统化学命名为(2R)-3-(3,4-羟基苯基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3,4-二羟基苯基)乙烯基]-3,4-二羟基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸。丹酚酸A具有广泛的药理活性，在心脑血管疾病、肝脏疾病、糖尿病及其并发症、肿瘤等疾病中发挥重要的调节作用。在脑缺血研究中发现，，丹酚酸A能够改善神经功能、减少梗死体积和脑水肿，降低相关脑区的神经损伤程度。进一步的研究发现丹酚酸A能够通过Akt通路抑制神经细胞凋亡，通过激活Nrf2/HO-1信号途径，提高SOD，GSH-PX等酶的活性发挥抗氧化作用，在不同种属不同脑缺血模型中均具有较好的抗脑缺血作用。目前，尚未有丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用报道。
发明内容
[0006] 本发明解决的技术问题在于提供丹酚酸A在制备抗脑出血药物，特别是用于制备脑栓塞发病后的出血性转化和因溶栓药物等因素引起的脑微血管出血中的应用，从而为脑栓塞的溶栓治疗提供一种降低HT发生风险，提高患者生存率并改善预后的解决办法。
[0007] 为此，本发明提供了如下技术方案：
[0008] 本发明技术方案的第一方面是提供了如式I所示丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用,
[0009]
[0010] 所述的脑出血是包括脑栓塞发病后的出血性转化引起的脑血管出血。所述的脑栓塞发病后的出血性转化是指在发病期间，由于栓子移动等原因造成的缺血区血管重新恢复血流灌注所导致的梗死区内的血管继发性出血。
[0011] 所述的脑出血包括单纯性脑出血性卒中、因脑缺血后自发出血性转化或者脑血栓发病后使用溶栓药物引起的脑血管出血。所述的单纯性脑出血性卒中是指原发性非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血。所述的因溶栓药物引起的脑血管出血，是指使用组织型纤溶酶原激活剂、重组人组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶治疗脑栓塞时发生的颅内出血，所述的颅内出血包括脑出血、颅内血肿、蛛网膜下腔出血、出血性卒中、缺血性卒中的出血性转化。
[0012] 所述的颅内血肿是因静脉溶栓治疗中产生的脑血管意外，出血聚集在颅腔的一定部位而且达到相当的体积后，造成颅内压增高，脑组织受压而引起相应的临床症状。所述的蛛网膜下腔出血是因静脉溶栓治疗中产生的脑血管意外，其中包括原发与继发性蛛网膜下腔出血两种情况。所述的溶栓药物只有在一定时间窗内治疗有效，丹酚酸A可以有效延长溶栓药物的治疗窗，表现出更好的治疗效果。
[0013] 所述的原发性蛛网膜下腔出血是指脑底部或脑及脊髓表面血管因静脉溶栓治疗而产生的脑血管意外。
[0014] 所述的原发性蛛网膜下腔出血是指在静脉溶栓治疗中，脑实质内，脑室，硬膜外或硬膜下出现的脑血管意外，血液穿破脑组织流入蛛网膜下腔的情况。
[0015] 所述因溶栓药物引起的脑血管出血是指因溶栓药物副作用引起的微血管渗透性升高，进而导致出血以及血管破裂的情况。
[0016] 本发明技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物在制备抗脑出血药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的式I所示的丹酚酸A以及药学上可接受的载体；
[0017]
[0018] 所述的脑出血包括脑栓塞发病后的出血性转化引起的脑出血、因溶栓药物引起的脑血管出血。
[0019] 所述的药物组合物的剂型包括口服制剂，注射给药剂型，皮肤粘膜途径给药剂型。
[0020] 所述的口服制剂包括片剂、缓释剂、胶囊剂、控释剂、滴丸剂、液体制剂，所述的注射给药剂型包括肌肉注射、静脉注射、静脉滴注。
[0021] 进一步，所述丹酚酸A与药学上可接受的载体按照常规制剂方法制成各种剂型的抗脑出血药物；
[0022] 进一步，所述丹酚酸A与药学上可接受的载体按照常规制剂方法制成注射剂型的抗脑出血药物，与溶栓药物联合使用。
[0023] 本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95％重量。
[0024] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
[0025] 本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
[0026] 为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0027] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
[0028] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0029] 为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0030] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物每天的合适剂量范围为0.001-250mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
[0031] 本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0032] 本发明的有益效果在于：采用大鼠血管内成栓急性脑卒中模型，对丹酚酸A抗脑出血，特别是防止脑栓塞发病后的出血性转化和因溶栓药物等因素引起的脑微血管出血作用进行了考察，结果显示，在大鼠血管内成栓急性脑卒中模型中，通过与t-PA联合使用，丹酚酸A能够显著降低脑梗死体积、脑水肿，改善神经功能，发挥神经保护作用，同时抑制t-PA溶栓过程中出现的血脑屏障损伤，减少伊文氏蓝及血红蛋白在缺血脑组织中的渗出量，具有显著的血脑屏障保护作用，可以在溶栓治疗中与溶栓药物共同使用以降低HT发生风险或缓解出血程度。因而适用于制备与t-PA及同类溶栓药物联合使用的复方制剂。
[0033] 此外，目前溶栓药物临床应用的主要制约因素是有效时间窗较窄，一般3-4.5个小时，究其时间窗较窄的原因，并不是药物的溶栓活性降低，而是与其栓塞时间延长引起缺血区的出血有关，使用丹酚酸A可以减缓出血倾向，有可能延长溶栓药物的有效治疗时间窗。附图说明
[0034] 图1.丹酚酸A(5、10、20mg/kg)对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后脑梗死体积的影响。#P<0.05，与t-PA组相比，n＝5。
[0035] 图2.丹酚酸A(5、10、20mg/kg)对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后脑水肿的影响。#P<0.01，与正常组相比，**P<0.01，与t-PA组相比，n＝5。
[0036] 图3.丹酚酸A(5、10、20mg/kg)对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后神经功能的影响。A：神经学评分；B：悬挂实验；C：转棒实验；D：斜板实验。#P<0.05，##P<0.01，与t-PA组相比，n＝5。
[0037] 图4.丹酚酸A(5、10、20mg/kg)对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后脑组织伊文氏蓝含量的影响。#P<0.05，##P<0.01，与正常组相比，*P<0.05，与t-PA组相比，n＝5。
[0038] 图5.丹酚酸A(5、10、20mg/kg)对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后脑组织血红蛋白含量的影响。#P<0.05，与正常组相比，*P<0.05，与t-PA组相比，n＝5。
具体实施方式
[0039] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：
[0040] 实施例1.丹酚酸A降低大鼠血管内成栓急性脑卒中模型中t-PA延迟给药引起的脑[0041] 梗死体积。
[0042] 实验材料：Sprague Dawley(SD)大鼠购自维通利华(北京维通利华实验动物技术有限公司)。t-PA购自勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim，Germany)。丹酚酸A粉末由中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心提供。注射时加入注射用生理盐水(石家庄制药四厂)，按剂量5、10、20mg/kg使用。使用体重范围250-300g的SD大鼠，通过腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)将其麻醉。剃去前囟附近毛发，剪开头顶部皮肤并暴露出前囟。选取前囟后2mm，右侧5mm作为脑血流测定点，定位并固定激光多普勒血流仪探头座。仰卧位固定在鼠板上，稳定PU读数后记录5min内血流基准值。
[0043] 切开大鼠颈部皮肤，分离颈总动脉与颈外动脉，使用动脉夹夹闭颈外动脉。将颈总动脉放入YLS-14B小动物血栓生成仪的血管电刺激夹的沟槽内，选择电流强度1.00mA，刺激时间240s进行电击。电击结束后，用动脉夹夹闭远心端颈总动脉。用软头镊由远心端至近心端夹碎血栓。放开动脉夹，见到血栓碎片冲走后1-5s，再次夹闭颈总动脉近心端15min后，取下所有动脉夹并消毒缝合，此时血流值下降至基准值的30％以下时，视为形成目的栓塞模型。缝合后将大鼠置于37℃恒温系统中。随后根据实验设计，将大鼠置于37℃恒温系统中6h后，于尾静脉滴注给药，每次滴注时间20min。联合用药组在滴注t-PA后立即推注丹酚酸A不同剂量。
[0044] 实验分组：空白组(除电击操作，其余与模型组相同)，n＝5；模型组(造模后6h后注射生理盐水)，n＝5；t-PA组(造模6h后按10mg/kg滴注t-PA)，n＝5；联合用药组(造模6h后按10mg/kg滴注t-PA，滴注完立即注射丹酚酸A 5、10、20mg/kg)，n＝5。
[0045] 结果显示，缺血6h后脑组织发生明显梗死，静注t-PA增加梗死体积，丹酚酸A各组剂量依赖性的降低脑梗死体积，其中10、20mg/kg组与t-PA组相比具有统计学差异，20mg/kg作用最显著。
[0046] 表1.丹酚酸A对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后脑梗死体积的影响。
[0047]
[0048] 实施例2.丹酚酸A降低大鼠血管内成栓急性脑卒中模型中t-PA延迟给药引起的脑水肿
[0049] 动物造模及给药方法同实施例1。缺血24h后，取脑组织分别称取湿重和干重，以干湿重法计算脑含水量，以此反映脑水肿的严重程度。
[0050] 结果如图2所示，缺血及t-PA给药后脑含水量显著增加，丹酚酸A各组剂量依赖性的降低脑含水量，其中20mg/kg组与t-PA组相比具有统计学差异。
[0051] t-PA溶栓治疗后脑梗死体积的影响。#P<0.05，与t-PA组相比，n＝5。
[0052] 表2.丹酚酸A对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后脑水肿的影响。
[0053]
[0054] 实施例3.丹酚酸A改善大鼠血管内成栓急性脑卒中模型中t-PA延迟给药引起的神经功能损伤。
[0055] 动物造模及给药方法同实施例1。缺血24h后，以神经学评分、转棒实验、悬挂实验和斜板实验评价大鼠的神经功能损伤情况。
[0056] 结果如图3所示，丹酚酸A各组对神经功能均有一定作用，其中20mg/kg组在神经学评分及转棒实验中与t-PA组相比具有统计学差异。
[0057] 表3.丹酚酸A对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后神经功能的影响。
[0058]
[0059] 实施例4.丹酚酸A降低大鼠血管内成栓急性脑卒中模型中t-PA延迟给药引起的血脑屏障损伤。
[0060] 本实验以伊文氏蓝(EB)在脑组织中的渗漏作为血脑屏障(BBB)损伤的指标，动物造模及给药方法同实施例1。大鼠处死前2h尾静脉注射4％伊文氏蓝(2ml/kg),灌流后取脑。按1:3加入50％三氯乙酸匀浆，离心后取上清测定其在620nm处的吸光度。
[0061] 结果如图4所示，各组中未缺血侧脑组织中EB的含量没有明显变化。缺血6h后，模型组EB含量增加，表明BBB受到破坏，t-PA能够进一步促进BBB的损伤，EB含量显著增加。丹酚酸A各给药组剂量依赖性的降低EB含量，其中10、20mg/kg组与t-PA组相比具有统计学差异。提示丹酚酸A对t-PA引起的BBB损伤具有保护作用。
[0062] 表4.丹酚酸A对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后脑组织EB含量的影响。
[0063]
[0064] 实施例5.丹酚酸A降低大鼠血管内成栓急性脑卒中模型中t-PA延迟给药引起的出血。
[0066] 结果如图5所示，缺血后脑组织发生出血，静滴t-PA进一步加重出血损伤，脑组织中血红蛋白含量显著增加。注射丹酚酸A后，能够剂量依赖性的降低血红蛋白含量，其中20mg/kg组与t-PA组相比具有统计学差异。同时，各组之间未缺血侧脑组织中血红蛋白含量没有明显差异，提示丹酚酸A能够显著抑制t-PA引起的出血。
[0067] 表5.丹酚酸A对大鼠血管内成栓急性脑卒中模型延迟6h进行t-PA溶栓治疗后脑组织血红蛋白含量的影响。
[0068]
[0069] 综上所述，本发明采用血管内成栓急性脑卒中模型对丹酚酸A抗脑出血作用进行了考察，结果显示：丹酚酸A能明显抑制t-PA延迟溶栓导致的脑组织梗死、脑水肿，改善神经功能，保护BBB，降低BBB损伤引起的出血转化。因此，丹酚酸A具有显著的抗脑出血作用。以丹酚酸A为活性物质，单独使用或/与其它具有药理学活性的化合物和/或提取物组成复方使用，按照药学领域的常规制剂方法制成各种剂型的抗自发性脑出血药物，或者与其它溶栓药物如t-PA、链激酶，尿激酶等制成复方制剂用于减小溶栓过程中出血的发生，可以为血栓性脑栓塞的溶栓治疗提供一种更加高效与安全的解决办法。
[0070] 最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
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