甘草中一类异戊烯基异黄酮类化合物的医药新用途
阅读：611发布：2023-01-30
专利汇可以提供甘草中一类异戊烯基异黄酮类化合物的医药新用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了甘草中一类异戊烯基异黄 酮 类化合物的医药新用途。 发明人 通过对甘草化学成分和活性筛选的系统研究，从中发现了一类结构相近的异戊烯基异黄酮类化合物，包括甘草西定（licoricidin）、angustone A和粗毛甘草素D（glyasperin D），具有抑制癌 细胞增殖 和抑制酪 氨 酸蛋白 磷酸 酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）的显著活性，同时甘草西定和粗毛甘草素D具有抑制乙酰胆 碱 酯酶（acetylcholine esterase，AChE）的显著活性，粗毛甘草素D还具有抑制酪氨酸酶（tyrosinase）的显著活性。基于以上发现，这些活性化合物或其药学上可接受的盐、酯、 溶剂 化物、立体异构体、互变异构体、前药以及其混合物可用于制备抗癌药物、PTP1B 抑制剂 和抗糖尿病药物、酪氨酸酶抑制剂和祛斑美白产品、AChE抑制剂和抗胆碱酯酶药物等。，下面是甘草中一类异戊烯基异黄酮类化合物的医药新用途专利的具体信息内容。
1.式1至3所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种或混合物在制备抗癌药物或抗糖尿病药物中的应用：
（ 1）甘草西定（licoricidin） （ 2）粗毛甘草素（Dglyasperin D） （3）angustone A。
2.权利要求1中所述应用，其特征在于所述抗癌为抗肝癌、肺癌、肠癌和/或乳腺癌。
3.式1至3所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种或混合物在制备PTP1B抑制剂中的应用。
4.式1至3所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种或混合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂或抗胆碱酯酶药物中的应用。
5.式2所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种或混合物在制备酪氨酸酶抑制剂及祛斑美白产品中的应用。
甘草中一类异戊烯基异黄酮类化合物的医药新用途
技术领域
背景技术
[0002] 甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)是最常用的中药之一，在中国已经有2000多年的应用历史，除了中国药典，它也被日本药典、欧洲药典以及美国药典所收录。甘草具有清热解毒、祛痰止咳、调和诸药、补脾益气等多种功效，主要用于脾胃虚弱、咳嗽痰多、心悸气短、痈肿疮毒等病症，在现代临床应用中主要用于治疗呼吸道感染、胃溃疡、糖尿病以及病毒性肝炎等疾病。此外，甘草也被广泛应用于化妆品行业，具有显著的祛斑美白等效果。甘草的化学成分众多，迄今已经从甘草属植物中分离报道约450个化合物，主要分为三萜皂苷类、黄酮苷元类以及黄酮糖苷类化合物。其中，三萜皂苷的苷元主要为齐墩果烷型三萜，而黄酮苷元类化合物种类很多，主要包括黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、异黄酮、二氢异黄酮、异黄烷、紫檀烷、查尔酮以及香豆素等。目前对于甘草中化学成分的药理活性研究主要集中于甘草中的一些含量较高的化合物，比如甘草酸、甘草素、异甘草素、甘草苷以及异甘草苷等，而对于其他成分的药理活性研究却很少有报道。
[0003] 甘草西定(英文名：licoricidin；CAS号：30508-27-1；分子式：C26H32O5；分子量：424)、Angustone A(CAS号：90686-13-8；分子式：C25H26O6；分子量：422)和粗毛甘草素D(英文名：glyasperin D；CAS号：142561-10-2；分子式：C22H26O5；分子量：370)是甘草的化学成分，它们的化学结构相似，均属于异戊烯基化的异黄酮或异黄烷类化合物，在其C-5，C-7，C-2'和C-4'上均有羟基或甲氧基取代，在C-6上有异戊烯基取代，此外，在甘草西定和angustone A的C-3'上有第二个异戊烯基取代。
[0004] 甘草西定曾被报道具有抑制cAMP磷酸二酯酶(Kusano A等，Chem.Pharm.Bull.1991,39,930-933)、抑制溶血血小板活化因子乙酰转移酶(Nagumo S等，Biol.Pharm.Bull.1999,22,1144-1146)、抗菌(Hatano T等，Chem.Pharm.Bull.2000,48,
1286-1292；Tanaka Y等，J.Nutr.Sci.Vitaminol.2001,47,270-273；Fukai T等，Life Sci.2002，71，1449-1463；Tanabe S等，J Breath Res.2012，6，016006；Villinski JR等，J Nat Prod.2014，77，521-526；Eerdunbayaer等，Molecules 2014，19，13027-13041；
Kirmizibekmez H等，Fitoterapia 2015，103，289-293)、抗肾炎和氧化(Fukai T等，Fitoterapia 2003，74，720-724)、治疗牙周炎等口腔疾病(La VD等，J Periodontol.2011，
82，122-128；Messier C等，Oral Dis.2012，18，32-39；Gafner S等，J Nat Prod.2011，74，
2514-2519)等活性，也曾有报道称含有甘草西定的甘草提取物可以抑制前列腺癌细胞DU145的转移能力(Park SY等，Br J Nutr.2010，104，1272-1282)，但未见关于甘草西定直接抑制肿瘤细胞增殖和PTP1B活性的报道。
1286-1292；Tanaka Y等，J.Nutr.Sci.Vitaminol.2001,47,270-273；Fukai T等，Life Sci.2002，71，1449-1463；Tanabe S等，J Breath Res.2012，6，016006；Villinski JR等，J Nat Prod.2014，77，521-526；Eerdunbayaer等，Molecules 2014，19，13027-13041；
Kirmizibekmez H等，Fitoterapia 2015，103，289-293)、抗肾炎和氧化(Fukai T等，Fitoterapia 2003，74，720-724)、治疗牙周炎等口腔疾病(La VD等，J Periodontol.2011，
82，122-128；Messier C等，Oral Dis.2012，18，32-39；Gafner S等，J Nat Prod.2011，74，
2514-2519)等活性，也曾有报道称含有甘草西定的甘草提取物可以抑制前列腺癌细胞DU145的转移能力(Park SY等，Br J Nutr.2010，104，1272-1282)，但未见关于甘草西定直接抑制肿瘤细胞增殖和PTP1B活性的报道。
[0005] 关于Angustone A的活性尚未见任何报道，而其C-6上的异戊烯基与C-7上的羟基脱氢环化而生成的衍生物Angustone C具有抗菌和胃肠道保护(Quesada L等，Nat Prod Commun.2012，7，1187-1188)作用。
[0006] 粗毛甘草素D曾被报道具有较弱的抗幽门螺杆菌活性(Fukai T等，Life Sci.2002，71，1449-1463)，此外未见其它活性报道。
[0007] 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在体内专一水解芳香族磷酸，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，PTP1B抑制剂可用于治疗II型糖尿病。近年来的研究表明PTP1B也参与了癌症发生发展，而其抑制剂在抗癌方面具有巨大潜力(Lessard L等，Biochim Biophys Acta.2010，1804，613-619)。乙酰胆碱酯酶(AChE)在体内选择性地水解乙酰胆碱生成胆碱和乙酸，降低胆碱能神经的生理效应，AChE抑制剂可用于治疗神经系统退行性疾病如阿尔兹海默病等。酪氨酸酶是皮肤中黑色素合成的关键酶，酪氨酸酶抑制剂能够抑制体内黑色素的合成，具有祛斑美白的作用。这些靶点和甘草的药理作用密切相关，也有报道一些来源于甘草和化合物或提取物可以抑制这些靶点，但本发明所公开的三种化合物相关活性均未见报道。
发明内容
[0008] 本发明的目的是提供甘草中三种异戊烯基异黄酮类化合物(即甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D)的药物新用途。此三种化合物的结构式如下：
[0009]
[0010] 本发明所提供的三种化合物的药物新用途指这些化合物本身或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种，以及它们的混合物在制备具有如下(1)-(5)中至少一种功能的药物中的应用：(1)抗癌药物；(2)抗糖尿病药物；(3)PTP1B抑制剂；(4)乙酰胆碱酯酶抑制剂；或(5)酪氨酸酶抑制剂。
[0011] 本发明人通过对甘草化学成分的系统分离纯化和多种活性筛选验证，发现了若干个具有显著活性的化合物。其中本发明所公开三种化合物，即甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D，为结构相近的异戊烯基异黄酮类化合物，具有突出的抑制肿瘤细胞存活和抑制PTP1B的活性以及抑制乙酰胆碱酯酶的活性，粗毛甘草素D还具有抑制酪氨酸酶的显著活性。进一步研究发现，甘草西定能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。Angustone A可以通过诱导细胞凋亡和自噬途径抑制多种肿瘤细胞活力，其活性与其抑制肿瘤细胞糖酵解能力相关。
[0012] 根据本发明，甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D可用于制备抗癌药物或PTP1B抑制剂和抗糖尿病药物，甘草西定和粗毛甘草素D可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，粗毛甘草素D还可用于制备酪氨酸酶抑制剂和祛斑美白产品。
[0013] 以上述活性化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药以及它们的混合物为有效成分制备的药物也属于本发明的保护范围。
[0014] 需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或辅料。所述载体或辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
[0015] 利用上述活性化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药作为活性成分，单独或组合使用，或与其它药物、辅料等配合制备成各种剂型，包括但不限于片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。附图说明
[0016] 图1为甘草西定的核磁共振氢谱(1H NMR)。
[0018] 图3为angustone A的核磁共振氢谱(1H NMR)。
[0019] 图4为angustone A的核磁共振碳谱(13C NMR)。
[0020] 图5为粗毛甘草素D的核磁共振氢谱(1H NMR)。
[0021] 图6为粗毛甘草素D的核磁共振碳谱(13C NMR)。
[0022] 图7为甘草西定对SW480人结肠癌细胞周期的作用。
[0023] 图8为甘草西定对SW480人结肠癌细胞凋亡的作用。
[0024] 图9为angustone A对SW480人结肠癌细胞凋亡的作用。
[0025] 图10为angustone A抑制SW480人结肠癌细胞克隆形成的作用。
具体实施方式
[0026] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0027] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0028] 实施例1、甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D的分离纯化。
[0029] 一、实验材料和方法。
[0030] 本方法中提及的所有化学试剂均购自北京化工厂。
[0031] 取35kg甘草药材(内蒙古伊利科技实业股份有限公司甘草分公司)，粉碎，以10倍量95％乙醇和70％乙醇各提取两次，每次2～3小时，减压回收乙醇，将得到的浸膏(10L)混悬于水中，用乙酸乙酯萃取5次，得到乙酸乙酯部位2500g。取1280g乙酸乙酯部位，经硅胶柱色谱(200～300目，青岛海洋化工有限公司)分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱(1:0～1:1)，得到流分A～J。流分E经MCI柱色谱(成都科普生物有限公司)分离，乙醇-水梯度洗脱(0:1～1:0)，得到流分EA～EG。流分EC经聚酰胺柱色谱(浙江台州路桥四甲生化塑料厂)分离，二氯甲烷-甲醇梯度先脱(1:0～1:1)，得到流分ECA～ECN。流分ECC、ECD和ECH分别经ODS C18柱色谱(DAISO公司，日本)分离，甲醇-水梯度洗脱(0:1～1:0)，再经半制备HPLC(Agilent公司，美国)纯化，得到angustone A 70mg，粗毛甘草素D 14mg，甘草西定900mg。
[0032] 二、实验结果。
[0033] 将得到的三个化合物的核磁共振谱图与文献对比，分别鉴定为甘草西定(杨莉等，天然产物研究与开发。2009，448，438-440)、angustone A(Lane GA等，Phytochemistry.1987，26，295-300)和粗毛甘草素D(Zeng L等，Heterocycles.1992，34，
375-387)，它们的核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)如图1～6所示。
375-387)，它们的核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)如图1～6所示。
[0034] 实施例2、甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D抑制多种癌细胞活力。
[0035] 一、实验材料和方法。
[0037] (1)细胞接种于96孔板12小时后，分别加入指定甘草化合物至终浓度为10μM，继续培养24小时，再向每孔加入MTS溶液至终浓度为0.5mg/mL，继续培养2～4个小时，然后用自动酶标仪于490nm测定各孔吸光度，计算其相对于对照组的抑制率。
[0038] (2)细胞接种于96孔板12小时后，分别加入指定甘草化合物至指定浓度，继续培养24小时，再向每孔加入MTS溶液至终浓度为0.5mg/mL，继续培养2～4个小时，然后用自动酶标仪于490nm测定各孔吸光度，根据各化合物在指定浓度下相对于对照组的抑制率计算其半数抑制浓度(IC50)值。
[0039] 二、实验结果。
[0040] 如表1所示，三种化合物在10μM浓度下均能显著抑制HepG2人肝癌细胞、SW480人结肠癌细胞、A549人肺癌细胞、MCF7人乳腺癌细胞的活力。进一步的量效关系研究结果显示，除了粗毛甘草素D对A549细胞的IC50值为12.9μM外，其余所有测试得到的IC50值均低于10μM，其中甘草西定对HepG2细胞的IC50值甚至低于1μM，达到了300nM。这些结果显示，甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D具有显著抑制多种癌细胞活力的活性，可用于制备抗癌药物。
[0041] 表1、甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D抑制HepG2人肝癌细胞、SW480人结肠癌细胞、A549人肺癌细胞、MCF7人乳腺癌细胞活力。
[0042]
[0043] 实施例3、甘草西定和angustone A抑制SW480细胞增殖、诱导SW480细胞凋亡。
[0044] 一、实验材料和方法。
[0045] (1)SW480细胞接种于6孔板12小时后，分别加入甘草西定或angustone A至指定浓度，继续培养24小时，收集所有漂浮和贴壁的细胞，加入1mL 70％的乙醇，-20℃固定过夜。将固定好的细胞200g离心5分钟，弃去上清，加入1mL的PBS(中科迈晨科技有限公司)，吹打均匀，再次离心。然后加入含有5μg/mL的碘化丙啶(PI)和100μg/mL的RNase(北京博雅创新科技发展有限公司)，37℃孵育30分钟，采用FASCAN流式细胞仪(Beckon Dickenson公司，美国)测定，激发波长为488nm，发射波长为630nm。
[0046] (2)SW480细胞接种于6孔板12小时后，分别加入甘草西定或angustone A至指定浓度，继续培养6小时，收集所有漂浮和贴壁的细胞，加入1mL的PBS(中科迈晨科技有限公司)，吹打均匀，再次离心。然后加入400μL Annexin V(北京欣生科科技有限公司)结合液将细胞混悬，再加入5μL Annexin V-FITC(北京欣生科科技有限公司)，室温避光孵育15分钟后，再加入10μL碘化丙啶(PI，北京欣生科科技有限公司)，冰上避光孵育10分钟。采用FASCAN流式细胞仪(Beckon Dickenson公司，美国)测定红色和绿色的荧光情况。
[0047] 二、实验结果。
[0048] (1)MTS法检测细胞活力下降的原因主要分为两类：细胞增殖减少或细胞死亡增加。首先，我们通过流式细胞术碘化丙啶(PI)染色的方法测定了甘草西定对SW480周期的作用。如图7所示，甘草西定可以明显的阻滞SW480细胞分裂的G1/S期，且呈剂量依赖性。在10μM时，基本上已经没有处于G2分裂期的细胞了。这些数据表明甘草西定可以抑制肿瘤细胞的增殖。angustone A则主要是诱导凋亡而不影响细胞周期分布。
[0049] (2)然后，我们采用一种常用的可以追踪细胞凋亡的方法即Annexin V/PI双染色的方法来评价甘草西定对SW480细胞凋亡的影响。如图8所示，对照组的SW480细胞被Annexin V和PI高染的比例很低，当给予浓度梯度的甘草西定处理6小时后，高染细胞的比例浓度依赖性的升高。其中，Annexin V高染的部分指示了凋亡初始阶段细胞膜上磷酯酰丝氨酸的外翻，而对于双高染的部分，则指示细胞通透性的变化，一般认为是晚期凋亡的标志。这些数据表明甘草西定和angustone A均可以诱导肿瘤细胞的凋亡。
[0050] 实施例4、angustone A抑制SW480细胞体外克隆形成。
[0051] 一、实验材料和方法。
[0052] 对数生长期的SW480稀释到浓度为20～40个/ml，六孔板每孔接种2.5ml。待细胞贴壁后，分别使用0,0.1,0.5,1,2.5,5μM angustone A处理48h后，换成正常的完全培养基继续培养10天左右至Control组的克隆增殖到大约50个细胞时，固定并用结晶紫染色后对每孔的克隆数进行计数。得到的克隆数经过拟合计算出angustone A抑制克隆形成的IC50值。
[0053] 二、实验结果。
[0054] 克隆形成实验可以反映细胞群体依赖性和增殖能力两个重要性状，因此常被用作为在体外评价抗肿瘤药物的细胞毒活性的金标准。我们也采用克隆形成实验来评价angustone A抑制肿瘤生长的作用。
[0055] 实验结果如图10所示。通过计数，得到angustone A浓度为0，0.1，0.5，1，2.5，5μM的时候，克隆数为97,78,52,32,12,0。通过拟合后得到的IC50为0.50±0.06μM。上述结果显示angustone A具有良好的抗肿瘤活性和成药前景。
[0056] 实施例5、甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D抑制PTP1B活性。
[0057] 一、实验材料和方法。
[0058] 本方法中所提及的酶或试剂，除特殊说明外，均购自Sigma-Aldrich公司(美国)。
[0059] 我们参考文献建立了PTP1B活性的检测方法(Elchebly M,Science.1999，283，1544-1548)。PTP1B可催化对硝基苯磷酸二钠(pNPP)脱磷酸产生对硝基苯酚，该产物在
405nm有光吸收，可用于监测PTP1B酶活性。具体的反应缓冲液组成为50mM的HEPES(pH＝
7.2)，1mM的EDTA以及5mM的二硫苏糖醇(DTT)。反应在96孔板中进行，每个反应体系总体积为200μL，包含0.1μg的PTP1B，2mM的pNPP以及指定浓度的甘草化合物。反应体系在37℃下孵育30分钟，然后加入10μL 10M的NaOH溶液终止反应，用自动酶标仪于405nm测定各孔吸光度，并计算其相对于对照组的抑制率。
405nm有光吸收，可用于监测PTP1B酶活性。具体的反应缓冲液组成为50mM的HEPES(pH＝
7.2)，1mM的EDTA以及5mM的二硫苏糖醇(DTT)。反应在96孔板中进行，每个反应体系总体积为200μL，包含0.1μg的PTP1B，2mM的pNPP以及指定浓度的甘草化合物。反应体系在37℃下孵育30分钟，然后加入10μL 10M的NaOH溶液终止反应，用自动酶标仪于405nm测定各孔吸光度，并计算其相对于对照组的抑制率。
[0060] 二、实验结果。
[0061] 如表2所示，上述三种化合物在25μM浓度下对PTP1B的抑制率均接近100％，其中angustone A对PTP1B的IC50值为0.4μM。上述结果说明这些化合物对PTP1B活性有显著的抑制作用，可用于制备PTP1B抑制剂。由于PTP1B在体内可通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用对胰岛素信号转导进行负调节，因此是抗糖尿病药物的重要靶点，而上述活性化合物则可用于制备抗糖尿病药物。此外，PTP1B也参与了癌症发生发展，其抑制剂在抗癌方面具有巨大潜力，因此上述化合物抑制PTP1B的活性也进一步支持了它们用于制备抗癌药物的用途。
[0062] 实施例6、粗毛甘草素D抑制酪氨酸酶活性。
[0063] 一、实验材料和方法。
[0064] 本方法中所提及的酶或试剂，除特殊说明外，均购自Sigma-Aldrich公司(美国)。
[0065] 我们参考文献建立了酪氨酸酶的活性检测方法( Nerya O等，Phytochemistry.2004，65，1389-1395)。具体的反应缓冲液为45mM的磷酸钠缓冲液(pH＝
6.6)，反应在96孔板中进行。每个反应体系的总体积为200μL，包含9.99U的酪氨酸酶，1mM的L-酪氨酸以及指定浓度的甘草化合物。反应体系在37℃下孵育15分钟，然后用自动酶标仪于492nm测定各孔吸光度，计算其相对于对照组的其抑制率；进一步的，根据不同浓度的粗毛甘草素D抑制酪氨酸酶活性的量效关系计算其IC50值。
6.6)，反应在96孔板中进行。每个反应体系的总体积为200μL，包含9.99U的酪氨酸酶，1mM的L-酪氨酸以及指定浓度的甘草化合物。反应体系在37℃下孵育15分钟，然后用自动酶标仪于492nm测定各孔吸光度，计算其相对于对照组的其抑制率；进一步的，根据不同浓度的粗毛甘草素D抑制酪氨酸酶活性的量效关系计算其IC50值。
[0066] 二、实验结果。
[0067] 如表2所示，粗毛甘草素D在20μM浓度下对酪氨酸酶的抑制率为100％，其IC50值仅为0.1μM，说明粗毛甘草素D对酪氨酸酶有非常强的抑制作用，可用于制备酪氨酸酶的抑制剂。酪氨酸酶是皮肤中黑色素合成的关键酶，酪氨酸酶抑制剂能够抑制体内黑色素的合成，具有祛斑美白的作用。因此，粗毛甘草素D也可用于制备祛斑美白的药物或护肤品。
[0068] 实施例7、甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D抑制AChE活性。
[0069] 一、实验材料和方法。
[0070] 本方法中所提及的酶或试剂，除特殊说明外，均购自Sigma-Aldrich公司(美国)。
[0071] 我们参考文献建立了AChE的活性检测方法(Rhee IK等，Phytochem.Anal.2003，14，145-149)。具体的反应缓冲液为30mM的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.0)，反应在96孔板中进行。每个反应体系的总体积为200μL，包含6.25×10-5U的AChE，0.1mM的5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，0.02mM的碘化硫代乙酰胆碱(ATCI)以及一定浓度的甘草化合物。反应体系在室温下孵育10分钟，然后用自动酶标仪于405nm测定各孔吸光度，计算其相对于对照组的抑制率；进一步的，根据不同浓度的指定化合物抑制AChE活性的量效关系计算其IC50值。
[0072] 二、实验结果。
[0073] 如表2所示，上述三种化合物在25μM浓度下均能显著抑制AChE活性，抑制率均超过50％；其中甘草西定的抑制率最高(82％)，其IC50值为15.5μM。上述结果说明这三种化合物可用于制备AChE抑制剂。AChE在体内选择性地水解乙酰胆碱生成胆碱和乙酸，降低胆碱能神经的生理效应，AChE抑制剂可作为抗胆碱酯酶药物用于治疗神经系统退行性疾病如阿尔兹海默病等疾病；因此，上述三种化合物可用于制备抗胆碱酯酶药物用于治疗相关疾病。
[0074] 表2、甘草西定、angustone A和粗毛甘草素D抑制PTP1B、酪氨酸酶和AChE的活性。
[0075]
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