二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
阅读：794发布：2023-02-01
专利汇可以提供二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，包括以下步骤：1)将2,4,6?三氯三嗪或2,4,6?三氯嘧啶与吗啉反应，得到化合物A；2)将2?取代?5?溴苯甲酰胺或3?取代?5?溴苯甲酰胺制备成 硼 酸酯类化合物B；3)在PdCl2(dppf)催化下，将化合物A、化合物B与 碱 金属盐在 溶剂 中混合，在氮气保护下搅拌回流反应，然后蒸出溶剂，分离得到二取代苯甲酰胺类化合物。本发明提供的二取代苯甲酰胺类化合物，具有抑制 肿瘤 细胞增殖 的活性及制备抗肿瘤药物制剂的用途。，下面是二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用专利的具体信息内容。
1.一种3,5-二取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下式：
其中，R为羟基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基；X为CH或N。
2.权利要求1所述的3,5-二取代苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的3,5-二取代苯甲酰胺类化合物在制备抑制人乳腺癌细胞MCF-7的药物制剂中的应用。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的3,5-二取代苯甲酰胺类化合物在制备抑制人结肠癌细胞HCT116的药物制剂中的应用。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，将3,5-二取代苯甲酰胺类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂；其中，每片或粒或支制剂中含有10～500mg的二取代苯甲酰胺类化合物；
所述的辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂或矫味剂中的一种或几种。
二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
技术领域
背景技术
[0002] 肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近20年来，我国恶性肿瘤的发病率和死亡率不断上升，肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例达220万人以上，死亡约160多万，在治患者600万人以上。
[0004] 近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
[0005] 在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0006] 文献ACS Med.Chem.Lett.2011,2,774–779报道，BKM120具有很好的抑制激酶PI3K的活性，动物实验证明其具有很好的抗肿瘤活性，但是，BKM120合成试剂昂贵，合成产率低。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用，该二取代苯甲酰胺类化合物具有抗肿瘤活性，其合成原料易得、方法简单、环境友好，因而适于应用抗肿瘤药物的制备。
[0008] 本发明是通过以下技术方案来实现：
[0009] 一种二取代苯甲酰胺类化合物，该类化合物的结构式如下式：
[0010]
[0012] 一种二取代苯甲酰胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0013] 1)将2,4,6-三氯三嗪或2,4,6-三氯嘧啶与吗啉反应，得到化合物A；
[0014] 2)将2-取代-5-溴苯甲酰胺或3-取代-5-溴苯甲酰胺制备成硼酸酯类化合物B；
[0015] 3)在PdCl2(dppf)催化下，将化合物A、硼酸酯类化合物B与碱金属盐在溶剂中混合，在氮气保护下搅拌回流反应，然后蒸出溶剂，分离得到二取代苯甲酰胺类化合物；其中，化合物A和硼酸酯类化合物B的反应摩尔比为(1:1)～(2:1)。
[0016] 所述化合物A为2,4-二吗啉基-6-氯嘧啶或2,4-二吗啉基-6-氯三嗪；所述硼酸酯类化合物B为2-甲氧基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺，2-苄氧基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺，3-甲氧基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺，3-三氟甲基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺或3-三氟甲氧基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺。
[0017] 所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺或水中的一种或几种，且每摩尔化合物A加入的溶剂用量为5～10L。
[0019] 所述的搅拌回流反应的时间为2～10h。
[0020] 二取代苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0021] 二取代苯甲酰胺类化合物在制备抑制人乳腺癌细胞MCF-7药物制剂中的应用。
[0022] 二取代苯甲酰胺类化合物在制备抑制人结肠癌细胞HCT116药物制剂中的应用。
[0023] 将二取代苯甲酰胺类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂；其中，每片或粒或支制剂中含有10～500mg的二取代苯甲酰胺类化合物；所述的辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂或矫味剂中的一种或几种。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
[0025] 本发明公开的二取代苯甲酰胺类化合物是在化合物BKM120结构基础上做出的创新。BKM120的结构中吗啉环的氧原子和吡啶环的2-氨基是其药效团。本发明采用苯甲酰胺的结构片段代替了BMK120中的氨基吡啶片段，酰胺结构中的氨基可与激酶形成氢键，从而得到具有抗肿瘤活性的结构新颖的化合物。因而本发明公开的二取代苯甲酰胺类化合物与BKM120具相似的药效团，也具有抑制激酶PI3K和抗肿瘤活性。
[0026] 合成BKM120需要2-氨基-4-三氟甲基-5-溴吡啶，该试剂昂贵，且合成的最后一步产率低。而本发明公开的二取代苯甲酰胺类化合物的制备过程采用苯甲酰胺衍生物进行合成，原料价廉、易得，合成方法也容易实现，且产率高，环境友好。
[0027] 本发明提供的二取代苯甲酰胺类化合物，具有抑制肿瘤细胞(比如人乳腺癌细胞MCF-7)增殖的活性，其中部分化合物的活性与阳性药BKM120相当。比如化合物3-三氟甲基-5-(4，6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺，即表1中的化合物2的IC50＝0.97μmol/L，BKM120的IC50＝1.02μmol/L。
[0028] 本发明提供的二取代苯甲酰胺类化合物，能够用于制备抗肿瘤药物制剂，其中每片或粒或支该药物制剂中含有10-500mg。在利用本发明给出的活性化合物制备抗肿瘤药物制剂时，可以将该药物制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂。这些药物制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂，优选的含量为20-150mg。并且本发明涉及的药物口服制剂中可含有药用辅料，包括稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。附图说明
[0029] 图1为本发明的二取代苯甲酰胺类化合物的合成路线示意图。
具体实施方式
[0030] 本发明提供二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和用途，用苯甲酰胺的结构片段代替了BKM120结构中的氨基吡啶片段，从而得到结构新颖，且具有抗肿瘤活性的化合物。
[0031] 下面对该类化合物进行进一步说明。应该指出的是，以下实施例用于对本发明的说明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。
[0032] 一、本发明公开的二取代苯甲酰胺类化合物，该类化合物的结构式为：
[0033]
[0034] 其中，R为甲氧基、苄氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氢，R取代基可以连接在苯环的2-位或3-位，X为CH或N。
[0035] 一种二取代苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0036] 以化合物A与化合物B进行铃木反应得到二取代苯甲酰胺类化合物，其反应式如图1所示；
[0037] 2,4,6-三氯三嗪或与2,4,6-三氯嘧啶与吗啉反应，得到化合物A。将2-(或3-)取代-5-溴苯甲酰胺制备成硼酸酯(B)，B未经分离，直接与化合物A进行铃木反应得到二取代苯甲酰胺类化合物。
[0038] 其中，R为甲氧基、苄氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氢，R取代基可以连接在苯环的2-位或3-位。X为CH或N。
[0039] 下面给出一些代表性化合物编号、结构及MS数据，具体如表1所示。
[0040] 表1.一些具体的化合物编号、结构及MS数据
[0041]
[0042]
[0043] 二、下面给出表1中所例举化合物的合成实施例。
[0044] 实施例1
[0045] 编号为(1)的化合物3-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺的合成，包括以下步骤：
[0046] 1)化合物A：2-氯-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪(A1)的制备
[0047] 将2,4,6-三氯三嗪(1.84g，0.01mol)溶于无水丙酮(10mL)，冰盐浴冷却至-10℃，将吗啉(1.74mL，0.02mol)和三乙胺(2.02g，0.02mol)的混合液滴加到反应体系中，0℃反应3h，室温反应3h。将其倒入碎冰中，抽滤，水洗，烘干得到白色固体2.70g，产率94.4％。
[0048] 2)3-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(1)的制备：
[0049] 于100mL圆底烧瓶中加入3-溴苯甲酰胺(0.15g)、联硼酸频哪醇酯(0.21g)、乙酸钾(0.20g)，PdCl2(dppf)(0.04g)和无水1,4-二氧六环(6mL)，混合物在氮气保护下搅拌回流3h。减压蒸除溶剂，未经分离，直接将2-氯-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪(A1)(0.18g)，PdCl2(dppf)(0.04g)，碳酸钠(0.22g)，水(1mL)和乙二醇二甲醚(4mL)加入到上述残余物中，反应混合物在氮气保护下搅拌回流3h，减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离(氯仿：甲醇＝
30:1)得到粗产物，用乙醇重结晶，得到近白色固体120mg，产率50.0％。
30:1)得到粗产物，用乙醇重结晶，得到近白色固体120mg，产率50.0％。
[0050] 实施例2 3-三氟甲基-5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(2)的制备[0051] 制备方法同实施例1化合物1的合成。用3-溴-5-三氟甲基苯甲酰胺代替3-溴苯甲酰胺；用四氢呋喃代替1,4-二氧六环。产率54.5％。
[0052] 实施例3 3-羟基-5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(3)的制备[0053] 制备方法同实施例1化合物1的合成。用3-羟基-5-溴苯甲酰胺代替3-溴苯甲酰胺；用二甲基甲酰胺代替1,4-二氧六环；用碳酸钾代替碳酸钠。产率64.3％。
[0054] 实施例4 3-三氟甲氧基-5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(4)的制备
[0055] 制备方法同实施例1化合物1的合成。用3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酰胺代替3-溴苯甲酰胺，产率59.8％。
[0056] 实施例5 2-苄氧基-5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(5)的制备[0057] 制备方法同实施例1化合物1的合成。用2-苄氧基-5-溴苯甲酰胺代替3-溴苯甲酰胺；用二甲基甲酰胺代替乙二醇二甲醚；产率68.1％。
[0058] 实施例6 2-甲氧基-5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(6)的制备[0059] 制备方法同实施例1化合物1的合成。用2-甲氧基-5-溴苯甲酰胺代替3-溴苯甲酰胺；加入化合物A1的摩尔量为2-甲氧基-5-溴苯甲酰胺的2倍。最后一步反应回流时间由3h延长为10h。产率73.6％。
[0060] 实施例7 3-甲氧基-5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(6)的制备[0061] 制备方法同实施例1化合物1的合成。用3-甲氧基-5-溴苯甲酰胺代替3-溴苯甲酰胺；用碳酸铯代替碳酸钾；乙二醇二甲醚的用量由4mL增加到10mL。最后一步反应回流时间由3h延长为6h产率70.6％。
[0062] 实施例8 3-三氟甲基-5-(2,4-二吗啉基-6-嘧啶基)苯甲酰胺(8)的制备
[0063] 化合物A：4-氯-2,6-二吗啉基嘧啶(A2)的制备
[0064] 制备方法同实施例1中化合物A1的合成。用2,4,6-三氯嘧啶代替2,4,6-三氯三嗪，产率92.3％。
[0065] 3-三氟甲基-5-(2,4-二吗啉基-6-嘧啶基)苯甲酰胺(8)的制备
[0066] 制备方法同实施例1化合物1的合成。用A2代替A1；用3-溴-5-三氟甲基苯甲酰胺代替3-溴苯甲酰胺；最后一步反应回流时间由3h缩短为2h。产率53.6％。
[0067] 实施例9 3-甲氧基-5-(2,4-二吗啉基-6-嘧啶基)苯甲酰胺(9)的制备
[0068] 制备方法同实施例8中化合物8的合成。用3-甲氧基-5-溴苯甲酰胺代替3-溴-5-三氟甲基苯甲酰胺；碳酸钠的量由0.22g增加到0.70g。产率71.4％。
[0069] 实施例10 3-三氟甲氧基-5-(2,4-二吗啉基-6-嘧啶基)苯甲酰胺(10)的制备[0070] 制备方法同实施例8中化合物8的合成。用3-三氟甲氧基-5-溴苯甲酰胺代替3-三氟甲氧基-5-溴苯甲酰胺，反应时间5h。产率66.1％。
[0071] 实施例11 2-苄氧基-5-(2,4-二吗啉基-6-嘧啶基)苯甲酰胺(11)的制备
[0072] 制备方法同实施例8中化合物8的合成。用2-苄氧基-5-溴苯甲酰胺代替3-三氟甲氧基-5-溴苯甲酰胺；产率54.8％。
[0073] 实施例12 2-(4-氟苯甲氧基)-5-(2,4-二吗啉基-6-嘧啶基)苯甲酰胺(12)的制备[0074] 制备方法同实施例8中化合物8的合成。用2-(4-氟苯甲氧基)-5-溴苯甲酰胺代替3-三氟甲氧基-5-溴苯甲酰胺。产率38.7％。
[0075] 抗肿瘤活性的验证：
[0076] 为了验证苯发明合成的二取代苯甲酰胺类化合物的抗肿瘤活性，具体以BKM120为阳性对照药物，采用体外MTT法测定了化合物1-12对人乳腺癌细胞MCF-7和人结肠癌细胞HCT116的生长抑制作用。
[0077] 验证方法：将肿瘤细胞U87培养在含10％小牛血清的RPMI1640培养基中，内含青霉素有100U·mL-1，链霉素100μg·mL-1，于37℃、5％CO2培养箱中传代培养。取0.3％胰酶消化贴壁的肿瘤细胞，含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为6×103个细胞/毫升。于96孔培养板内每孔接种200μL(约含1000个肿瘤细胞)，37℃培养24h。给药组加入不同浓度药物，每药设定10-4、10-5、10-6、10-7、10-8mol·L-15个浓度，每组设5个平行孔。对照组加入与药等体积的溶剂，置于37℃、5％CO2培养箱中培养48h后弃去培养液，每孔加入20μl 5mg·mL-1的MTT溶液，孵育4h后，弃去上清液，每孔加入DMSO 150μL，轻度振荡后用酶标仪在
570nm下测定光密度值(OD)。
570nm下测定光密度值(OD)。
[0078] 结果计算：
[0079] 以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按照下式求药物对肿瘤细胞的抑制率。
[0080]
[0081] 并进一步采用改良寇氏法求出半数抑制浓度(IC50)。
[0082] IC50的检测结果如表2所示：
[0083] 表2.化合物1-12对两种人肿瘤细胞的抑制活性(μmol/L,n＝3)
[0084]
[0085]
[0086] 从表2显示的数据可以看到大多数化合物对两种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，其中有些化合物的IC50值与阳性药BKM120相当，尤其是化合物2，3，4，8，10对MCF-7的抑制活性与阳性药相当。
[0087] 因而，本发明的二取代苯甲酰胺类化合物与药用辅料配合，能够制备得到用于抗肿瘤的药物制剂，且所述的药用辅料，包括稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。
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