发明领域

本发明涉及药物活性化合物，依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的生 物利用度提高制剂，制备该化合物和这些制剂的方法，以及使用依普 沙坦生物利用度提高的制剂在哺乳动物、尤其是人中治疗一些病症的 方法。具体来说，本发明涉及依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐在制备用 于阻断血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体和治疗高血压、充血性心力衰竭以及 肾衰竭的生物利用度提高的即释和释放改性(持续释放和靶向释放) 口服固体剂型(片剂或胶囊剂)中的应用。

                       发明背景

化合物(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基] 亚甲基-2-噻吩丙酸称为依普沙坦(eprosartan)，并且是公开于1993 年2月9日的US5185351(’351专利)的主题。该专利公开了制备无 水(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2- 噻吩丙酸及其甲磺酸盐(依普沙坦甲磺酸盐)的方法。此外，’351专 利公开了配制(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基] 亚甲基-2-噻吩丙酸的常规技术。该专利声称该化合物可用于阻断血管 紧张素Ⅱ受体和治疗高血压、充血性心力衰竭以及肾衰竭。

因为依普沙坦的可变和平均绝对生物利用度约为13％，所以为了 有效地治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭，可能需要高至800mg 的日剂量。此外，因为市售的该药物是在配制过程中变成二水合物的 其甲磺酸盐形式，高剂量片剂(600mg规格片剂重1200.0mg)可能 难以吞咽。因此，需要能增强依普沙坦生物利用度的制剂。

令人惊奇的是，已经发现，在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下溶于 氨水中的依普沙坦在喷雾干燥或使用流化床制粒机喷雾制粒时不会结 晶。在该喷雾干燥或流化床制粒材料中的该药物主要呈非晶体形式， 因此能显著地更易溶于水以及体液。所以，已经发现含有主要呈非晶 体形式的该药物的制剂的生物利用度比当前市售的片剂要大很多。本 发明还显著减小了片剂尺寸，并且可显著提高患者的配合性。当配制 治疗用的依普沙坦或其甲磺酸盐时这显得特别重要。

                      发明简述

本发明提供了非结晶形式的依普沙坦铵盐。该形式的依普沙坦是 通过在结晶抑制剂存在下将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐溶于氨水制 得的。

本发明另一方面提供了用于治疗其中需要阻断血管紧张素Ⅱ受体 的疾病，例如用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的依普沙坦 -(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2- 噻吩丙酸、或其任意盐形式、尤其是一甲磺酸盐形式的生物利用度提 高的口服固体剂型。本发明还提供了制备依普沙坦或依普沙坦甲磺酸 盐的生物利用度提高的胶囊剂或片剂的方法，包括在可药用结晶抑制 剂例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下将无水形式的该药物溶于氨水中， 并喷雾干燥或在流化床制粒机中制粒。将喷雾干燥/流化床颗粒与其它 可药用物质混合以制备即释或释放改性(持续释放或靶向释放)口服 固体剂型(片剂或胶囊剂)。

                      附图简述

无水形式的依普沙坦和依普沙坦甲磺酸盐表现出单个热事件-分 别在约269℃和252℃的熔化吸热线。在熔化之前在其TGA(热重量分 析)中没有观察到任何显著重量损失，这表明这两种化合物都不含有 显著量的表面吸附水和/或残余溶剂。附图1呈现了无水形式的依普沙 坦、依普沙坦甲磺酸盐、喷雾干燥的依普沙坦、以及喷雾干燥的依普 沙坦甲磺酸盐的粉末X-射线衍射(XRD)图案。依普沙坦的粉末X-射 线衍射图表现出与下述2θ值相对应的特征衍射线：8.15、9.74、14.20、 16.09、17.09、19.99、20.71、21.81、22.38、24.49、26.84和31.39 度，而依普沙坦甲磺酸盐的XRD表现出与下述2θ值相对应的特征衍射 线：7.15、13.90、14.35、18.30、18.90、20.10、20.45、21.00、22.20、 24.35、28.95和34.20度。含有在PVP[聚维酮(K-15/18)]存在下溶 于氨水中的依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的颗粒的喷雾干燥制剂表现 出晕轮，这意味着制剂含有主要呈非晶体形式的药物。附图2呈现了 该药物及其制剂的pH-溶解度图。从这些图中可清楚地看出，含有依普 沙坦或依普沙坦甲磺酸盐喷雾干燥颗粒的制剂在水以及胃肠道体液中 表现出比其晶体相应物明显更高的溶解度和更快的溶解。喷雾干燥的 依普沙坦制剂在狗中的相对生物利用度数据表明，其平均AUC(0-12)和Cmax 值比市售依普沙坦甲磺酸盐颗粒分别提高了36％和115％。

                      发明详述

已知(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基]亚 甲基-2-噻吩丙酸(依普沙坦)以无水形式存在。市售依普沙坦是其甲 磺酸盐，并具有下述结构：

US5185351要求保护依普沙坦和依普沙坦甲磺酸盐。应当参考该 专利的全文，将该文献全部公开的内容引入本发明以作参考。

本发明提供了新形式的依普沙坦，其是非晶体形式的依普沙坦铵 盐。该形式的依普沙坦是通过在结晶抑制剂存在下将依普沙坦或依普 沙坦甲磺酸盐溶于氨水中而制得的。在该方法中使用的结晶抑制剂优 选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

如下所述将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐主要以非晶体形式适当 地制粒：在结晶抑制剂例如PVP存在下以及任选在一种或多种可药用 赋形剂存在下将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐溶于氨水中，然后将所 得溶液喷雾干燥或者将所得溶液在流化床制粒机中制粒。

优选通过下述方法制备依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的生物利用 度提高的制剂：

(ⅰ)在结晶抑制剂存在下以及任选在一种或多种可药用赋形剂 存在下将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐溶于氨水；

(ⅱ)将上述溶液喷雾干燥，或者将药物赋形剂与上述溶液的混 合物制粒，然后在流化床制粒机中干燥；和

(ⅲ)与另外的药物赋形剂混合后，将干燥颗粒填充到胶囊中或 者压制成片。

本发明适当地提供了非晶体形式的依普沙坦铵盐与可药用载体的 生物利用度提高的制剂。本发明制剂可制成即释或释放改性(持续释 放或靶向释放)口服固体剂型(片剂或胶囊剂)。

在本说明书中使用的非晶体是表示不具有任何真正或表观晶体形 式的固体。术语“主要呈非晶体形式”是指药物大部分(50％以上) 呈非晶体形式。药物优选70％以上呈非晶体形式。药物最优选80％以 上呈非晶体形式。

在本说明书中术语的术语“结晶抑制剂”是指阻止固体形成晶体 的物质。

在本说明书中使用的持续释放制剂是指在长时间内缓慢释放药物 的任意制剂。在本发明持续释放制剂中，制剂中一部分依普沙坦以初 始剂量释放，余下的依普沙坦以持续释放方式释放。持续释放系统的 实例是骨架制剂。

靶向释放制剂是指具有肠溶衣或持续释放包衣、通过屏障包衣实 现定时释放的任意制剂。

本说明书中使用的颗粒是指含有与可药用载体或赋形剂混合的药 物的固体。

依普沙坦是包含两个酸性(烯丙基羧酸和苯基羧酸)和一个碱性 (咪唑)官能团的两亲分子。在较低pH(低于2)下，咪唑上的氮会 质子化(形式ⅱ)。随着pH增加，烯丙基羧基将会去质子化(形式ⅲ)。 烯丙基羧基的估计pKa为2.9。随着pH进一步增加，苯基羧基将会去 质子化(形式ⅳ)，随后质子化的咪唑基去质子化(形式ⅴ)。苯基羧 基的估计pKa为5.9，咪唑基的估计pKa为6.8。依据pH-分配吸收理论， 只有未离子化的该药物(形式ⅱ)或离子中性的该药物(形式ⅲ) 才会通过被动扩散被吸收。人体临床试验表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4- 羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐是 安全的，并且被良好耐受，即使高达800mg的日剂量也是如此。在禁 食状态达到最大浓度的时间是1-2.5小时，在进食状态是2.5-4小 时。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基- 2-噻吩丙酸一甲磺酸盐表现出低的和可变的生物利用度，其平均绝对 生物利用度是大约13％。因为依普沙坦的可变和平均绝对生物利用度 约为13％，所以为了有效地治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭， 可能需要高至800mg的日剂量。此外，因为市售的该药物是在配制过 程中变成二水合物的其甲磺酸盐形式，高剂量片剂(600mg规格片剂 重1200.0mg)可能难以吞咽。

已经发现，包含非晶体形式的该游离碱或甲磺酸盐的喷雾干燥物 质的生物利用度高出2-3倍，这是因为与相应的结晶游离碱或甲磺酸 盐相比，其溶解度显著提高并且溶解速度更快。所以对于有效地治疗 高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭就需要较低强度片剂，这降低了商 品成本，并因此显著地提高了患者的配合性。

依据本发明，已经发现，含有非晶体形式(E)-α-[2-正丁基-1-[(4- 羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐的稳 定的生物利用度提高的片剂是通过在结晶抑制剂例如PVP存在下将该 游离碱或甲磺酸盐溶于氨水中、并喷雾干燥或在流化床制粒机中制粒 而制得的。将该喷雾干燥或流化床制粒材料与可药用载体或赋形剂包 括粘合剂、稀释剂、润滑剂和崩解剂混合，并填充到胶囊中或压制成 即释片，或加工成打算改变释放或靶向释放的基于基质或膜包衣的剂 型(小珠、小丸或片剂)。本发明喷雾干燥或流化床制粒药物以及即释 或释放改性剂型可使用以所需比例任意组合的可药用载体或赋形剂例 如稀释剂、填充剂、粘合剂和崩解剂。文献中充分地描述了制药工业 中常用的载体或赋形剂[参见Handbook of Pharmaceutical Excipient, A.Wade和P.J.Weller(编者)，American Pharmaceutical Association (1994)]。可药用结晶抑制剂包括聚乙烯吡咯烷酮和尿素。填充剂和稀 释剂包括但不限于：乳糖(含水乳糖和无水乳糖)、淀粉[未改性淀粉 (玉米淀粉)或改性淀粉(例如购自Colorcon的Starch1500)]、甘 露醇、山梨醇、纤维素、无机硫酸盐和磷酸盐。崩解剂包括但不限于： 羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂包括 但不限于：明胶、玉米淀粉、改性淀粉(Starch1551、预凝胶化淀粉)、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、 藻酸、阿拉伯胶、和氨基酸如甘氨酸、L-精氨酸等。适用于释放改性 的赋形剂的实例包括但不限于：高分子量HPMC、称为Eudragit的聚甲 基丙烯酸酯聚合物、聚氧化乙烯、Polyox(Union Carbide Corporation)、改性乙基纤维素、Surelease(Colorcon)、交联丙烯 酸聚合物、Carbopol(BF Goodrich Speciality Chemicals)，和蜡状 材料例如二十二烷酸甘油酯(Compritol)、棕榈酰硬脂酸甘油酯 (Precirol)、和Gelucires[都购自Gattefosse s.a.,France]以 及巴西棕榈蜡。

在本发明喷雾干燥/制粒过程中用作结晶抑制剂和填充剂的可药用 赋形剂优选为乳糖、甘露醇、聚维酮(PVP)、蔗糖、羟乙酸淀粉钠和 微晶纤维素，它们通过与其它赋形剂以所需比例混合而掺入到依普沙 坦的稳定固体口服剂型中。在喷雾干燥/制粒过程中用作结晶抑制剂和 填充剂的赋形剂更优选为甘露醇/乳糖、微晶纤维素、蔗糖、羟乙酸淀 粉钠和聚维酮(PVP)。在喷雾干燥/制粒过程中用作结晶抑制剂和填充 剂的赋形剂最优选为乳糖/甘露醇、微晶纤维素和聚维酮。

按重量计，在喷雾干燥/制粒过程中使用的结晶抑制剂和填充剂的 用量优选占2-80％重量。为了制得喷雾干燥材料/颗粒，按重量计， 结晶抑制剂和填充剂的用量最优选占低至5-50％重量。

本发明制备固体剂型的方法可用联合使用的混合器/搅拌器、喷雾 干燥器或流化床制粒机、整流(cummunuting)碾磨机、筛分装置、粉 末混合器、胶囊填充机或制片机来进行。可任选用旋转制粒机将喷雾 干燥材料加工以制得可用聚合物膜包衣来改变释放特性的球形颗粒。 可任选将喷雾干燥/流化床颗粒的片剂进行聚合物膜包衣以制得延迟释 放、持续释放、或靶向释放剂型。

因此，本发明提供了药物组合物，其中包含大多数呈非晶体形式 的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2- 噻吩丙酸或其甲磺酸盐。本发明药物组合物适于口服给药。本发明组 合物作为含有约50mg-约1.0g、优选约100-约400mg(E)-α-[2- 正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或 其盐的单位剂量药物组合物来提供。这种组合物通常每天服用1-4次， 优选每天服用1-2次。优选的单位剂型包括片剂或胶囊。可通过常规 方法例如混合、填充和压片来配制本发明组合物。可用于本发明的合 适的可药用赋形剂包括稀释剂、填充剂、粘合剂和崩解剂。

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基- 2-噻吩丙酸可与其它药物活性化合物联合给药，例如一起或依次给药。 为方便起见，将本发明化合物与其它活性化合物配制在药物组合物中。 因此，本发明还涉及药物组合物，其中包含(E)-α-[2-正丁基-1-[(4- 羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸、可药用载体和选 自下述化合物的第二种药物活性化合物：利尿剂、钙离子通道阻断剂、 β-肾上腺素受体阻滞剂、肾素抑制剂、和血管紧张素转化酶抑制剂。 可与(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基- 2-噻吩丙酸一起包含在药物组合物中的化合物的实例有利尿剂，特别 是噻嗪类利尿剂例如氢氯噻嗪，或袢性利尿剂例如呋塞米；钙离子通 道阻滞剂，特别是二氢吡啶拮抗剂例如硝苯地平；β-肾上腺素受体阻 滞剂例如普萘洛尔；肾素抑制剂例如依那吉仑；和血管紧张素转化酶 抑制剂，例如卡托普利和依那普利。该药物组合物优选含有200-400mg (E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻 吩丙酸和6.25-25mg氢氯噻嗪。

当依据本发明施用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H- 咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸时，预期没有任何不能接受的毒性作 用。

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基- 2-噻吩丙酸可用于治疗阻断血管紧张素Ⅱ受体对其治疗有益的疾病。 优选单独使用该化合物或者与所述第二种药物活性化合物联合使用来 治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。此外，(E)-α-[2-正丁基-1-[(4- 羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸可用于治疗左心室 肥大退化、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、出血性中 风，预防原发或继发性梗塞，防止动脉粥样化进展和动脉粥样化退化， 防止血管成形术或旁路手术后的再狭窄，改善认识功能、咽痛、青光 眼、和CNS障碍例如焦虑。

下述实施例举例说明了本发明。这些实施例不是为了限制本发明 范围，本发明范围如上所述并且如下文中的权利要求书所述。

在下文实施例l-8中，术语“内颗粒”表示通过将依普沙坦或其 盐、聚乙烯吡咯烷酮以及任选与甘露醇溶于氨水、并用常规喷雾干燥 装置喷雾干燥或在流化床制粒机中喷雾到填充剂上而制得的喷雾干燥/ 流化床颗粒。

                         实施例

胶囊制剂

实施例1

在混合器-搅拌器中将80份依普沙坦与20份PVP(K-15/18)溶于 氨水。用Yamato喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。将60份该喷雾干燥 材料(内颗粒)与39份喷雾干燥的甘露醇和1份硬脂酸镁混合，并用 胶囊填充机填充到硬明胶胶囊中，以制得100mg浓度的依普沙坦胶囊， 当使用USP Apparatus 1在模拟肠液(pH=7.6)中测试其溶解性时，所 述胶囊能迅速溶解。

实施例2

将61.3份依普沙坦甲磺酸盐、23.0份PVP(K-15/18)、和15.7 份甘露醇溶于氨水中，用Yamato喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。用 Minicap50胶囊填充机把该喷雾干燥颗粒填充到硬明胶胶囊中。

即释片剂

实施例3&4

将61.3份依普沙坦甲磺酸盐和20.0份PVP(K-15/18)溶于氨水中， 在流化床制粒机中将该溶液喷雾到10.7份甘露醇、6份微晶纤维素 (Avicel PH102)和2份交联PVP(Crospovidone)的混合物上。将该干 燥颗粒研磨以制得颗粒，将颗粒过#30目或适当尺寸筛。通过混合制得 了与配方1和2所示组分的压片混合物，并用压片机压制成硬度为7- 10kP的300mg片剂。

组分(％)                配方1          配方2

内颗粒                  89.3           89.3

Avicel PH102             8.0

羟丙基甲基纤维素

Methocel E5               -             8.0

Crospovidone，交联PVP    2.0            2.0

硬脂酸镁                 0.7            0.7

        总共           100.0          100.0

当使用USP Apparatus1(吊篮@100rpm)在模拟胃液中测试其溶 解性时，配方1和2的片剂迅速释放。

释放改性片剂

实施例5&6

使用如实施例3和4所述制得的内颗粒，通过混合制得了与配方3 和4所示组分的压片混合物，并用压片机压制成硬度为7-10kP的300 mg片剂。

组分(％)                     配方3      配方4

内颗粒                        82.3       82.3

Avicel PH102                   7.0        7.0

羟丙基甲基纤维素

Methocel E4M                  10.0

聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)             10.0

硬脂酸镁                       0.7        0.7

          总 共              100.0      100.0

当使用USP Apparatus1(吊篮@100rpm)分别在模拟胃液和肠液 中同样地测试其溶解性时，配方3和4的片剂释放90％药物用了1小 时以上。

如果口服给药后药物从剂型中溶出的速度比吸收速度快很多-这 对于制剂2-6非常有可能，则与实施例1的胶囊制剂相比，生物利用 度的范围可能显著提高。

实施例7和8

将61.3份依普沙坦甲磺酸盐和20.0份PVP(K-15/18)溶于氨水中， 在流化床制粒机中将该溶液喷雾到10.7份甘露醇、6份微晶纤维素 (Avicel PH102)和2份交联PVP(Crospovidone)的混合物上。将该干 燥颗粒研磨以制得颗粒，将颗粒过#30目或适当尺寸筛。通过混合制得 了与配方5和6所示组分的压片混合物，并用压片机压制成硬度为7- 10kP的300mg片剂。

组分(％)               配方5    配方6

内颗粒                  89.3    79.3

Avicel PH102             8.0

L-精氨酸                        20.0

Crospovidone，交联PVP    2.0

硬脂酸镁                 0.7     0.7

           总共        100.0   100.0

用聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯水制剂将配方5和6片剂包衣使其重 量增加约8％。

膜包衣

用含水膜包衣剂将配方1-4片剂包衣。一般情况下，首先用聚合 物溶液将这些片剂包衣以形成透明膜，然后用聚合物水溶液/悬浮液包 衣以形成不透明的、白色或有色膜。该膜包衣对于片剂崩解没有任何 影响，因此没有影响药物溶出。相反，可首先用聚合物水溶液将配方5 和6的片剂包衣以形成透明膜(通常称为封闭包衣)，然后用肠溶聚合 物例如Eudragit L30D、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、 或醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)的水溶液/悬浮液包衣。封闭包衣和肠 溶包衣后重量分别增加了约2-6％和4-12％(最优选3-4％和6-8 ％)。由此制得的释放改性片剂口服给药后在胃中释放不到20％的药 物，并根据所用聚合物在较高pH下迅速释放药物(例如对于PVAP在pH ＞4.0时迅速释放，对于HPMCP在pH＞5.0时迅速释放，对于Eudragit 在pH＞5.5时迅速释放)，尽管在这些引发pH下药物的溶解度很小。 浸渗到片剂中的水将精氨酸溶解，产生了溶解依普沙坦的高pH环境。 该高pH还溶解膜包衣，把药物释放到环境中。

应当理解，本发明不限于上述举例说明的实施方案，并且本发明 保留对上述举例说明的实施方案和所有在下述权利要求书范围内的修 改方案的权利。