近年来，经透皮给予途径向血流中给予药物和其它生物材料受到很大 关注。平均一个成人的皮肤覆盖超过两平方米的表面积，接受约三分之一 的体内全部血液循环。其具有弹性，有皱纹，通常能自生。人皮肤包括两 层：表皮(它是包括角质层的多层复合物)和真皮。角质层(S.C.)代表 了化学物质通过皮肤扩散的限速步骤。S.C.由死的、角质化的、代谢失活 的细胞组成，这些细胞紧密挤压在一起，主要由类脂和其中分布有角蛋白 丝的非纤维性蛋白的无定形基质组成。S.C.细胞通常包含20％的水，细胞 下面的生发层包含70％的水。S.C.不容易与水结合。因此，透皮渗透主要 由通过S.C.的扩散来控制。
对药物的透皮输送感兴趣有几个主要原因：
消除口服给药时从胃肠道吸收的不确定性，以及消除口服给药时对胃 肠道的刺激；
绕过门静脉循环，由此消除肝脏的首过代谢；这对于半衰期短，或者 对肝脏有潜在的副作用的药物非常重要；
向预定靶点局部输送药物；
以不变的速率(与静脉输液相似)向体循环直接输送药物；
用于某些药物的不经常的给药(每天、每周或者更长时间)；
使用简便；培养患者的顺应性。
然而，现有的透皮输送系统经常具有严重的缺点。例如，它们被限用 于低分子量的药物，以及具有适当的亲脂性/亲水性平衡的结构的药物。高 分子量药物和具有太高或太低亲水性平衡的药物经常不能以足够克服角 质层的不渗透性的浓度被引入现有的透皮系统。特别地，文献已经显示， 当皮肤未被损伤或未改变时，化学透皮输送系统被限用于具有低于500道 尔顿分子量的药物，例如参见JD Bos和MM Meinardi，The 500 Dalton Rule for the Skin Penetration of Chemical Compounds and Drugs，1：Exp.Dermatol. Jun 2000；9(3)：165-9.
透皮输送通常被限用于那些所需输送速率低于10mg/天的小分子药 物。为了获得较高的血液水平，必须提高药物输送速度。已经有许多关于 通过使用吸收促进剂以及通过开发能够被更容易地吸收的前药来获得较 高的药物输送速度的建议。除了别的以外，现有的吸收增强剂的例子特别 值得一提是包括二甲基亚砜(DMSO)、乙二醇、己醇、脂肪酸和酯以及吡 咯烷酮衍生物。一种已经受到很大关注的这样的增强剂化合物是月桂氮酮 (N-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)。
已经被证实，这种渗透增强剂已经被应用于多种小分子药物。现有技 术中有关生理活性试剂的渗透增强剂的专利包括记载了二甲基亚砜的美 国专利Nos.3,551,554，公开了1-取代的氮杂环庚烷-2-酮的美国专利No. 3,989,816；公开了局部抗生素加上2-吡咯烷酮或正低级烷基-2-吡咯烷酮的美 国专利No.4,132,781，记载了2-吡咯烷酮和丙二醇的美国专利No.4,017,641； 其它感兴趣的专利是美国专利Nos.3,903,256，4,343,798，4,046,886， 3,934,013；4,070,462；4,130,643，4,130,667，4,289,764；4,070,462；3,527,864， 3,535,422，3,598,123，3,952,099，4,379,454，4,286,592；4,299,826；4,314,557； 4,343,798；4,335,115；3,598,122；4,405,616，3,896,238，3,472,931以及 4,557,934。
申请人以前已经研发出一类用作皮肤渗透增强化合物的新化合物，它们 是1，3-二氧六环和1，3-二氧戊环的衍生物。这些化合物已经通过商业获得， 商标为SEPA，其被记载于美国专利No.4,861,764中。二氧戊环增强剂的 作用已经被记载于几篇文献和专利出版物中。例如，Samour等，Proc.Int. Symp.Control.ReI.Bioact.Mater.16：183-184(1989)；Marty等，Proc.Int. Symp.Control.ReI.Bioact.Mater.16：179-180(1989)；Marty等，Proc.Int.Symp. Control.ReI.Bioact.Mater.17：415-416(1990)；Michniak等，Drug Delivery 2：117-122(1995)；Marty等，Abstract of Paper Presented at American Association of Pharmaceutical Scientists，Washington，D.C.，Mar.26-28，1990。
特定的SEPA增强剂的例子可以在美国专利5,976,566和5,968,919中找 到，其中证实了非甾体抗炎药物和激素的局部输送。其中的每一个例子中的 活性分子具有范围在约200道尔顿至约400道尔顿的分子量。一篇公开在 2004年6月/7月期的《药物剂型和质量》(Pharmaceutical Formulation and Quality)上的论文讨论了通过SEPA输送脂溶性和水溶性小分子、和蛋白以 及生物制品。此外，该论文讨论了1200mol.wt.的肽的透皮输送。出乎意料 的是，申请人发现SEPA增强剂能够增强分子量大于500MW的大环内酯的 输送，500MW以前被认为是化学物质渗透增强的上限。
发明简述
本发明主要目的是提供一种使用大环内酯有效治疗皮肤病的稳定的 局部组合物。在一个实施方案中，除大环内酯之外，本发明可以包括皮质 类固醇。
发明详细说明
本发明的组合物计划局部非侵入性施用于皮肤，提供大环内酯活性成 分以及任何其它用于治疗皮肤病的共同作用的成分的非全身性、局部吸 收。本发明的组合物可以根据需要施用于皮肤受侵袭的部位。例如，其可 以一天四次施用于该部位。
通过本发明的局部制剂方便地给予的大环内酯活性成分的例子包括 分子量大于500道尔顿的大环内酯，例如600道尔顿，更优选700道尔顿 以及小于1200道尔顿，例如小于1100道尔顿，更优选小于1050道尔顿。 特别地，这些大环内酯可以包括他克莫司(tacrolimus)，吡美莫司 (pimecrolimus)，西罗莫司(sirolimus)，ascrolimus，依维莫司(everolimus)， 例如子囊霉素(ascomycin)的子囊霉素类(ascomycins)，例如都奈霉素 (dunaimycin)的都奈霉素类(dunaimycins)，例如雷帕霉素(rapamycin)、 脯氨酰雷帕霉素(prolylrapamycin)、32-去甲基雷帕霉素 (desmethylrapamycin)、32-去甲氧基雷帕霉素(desmethoxyrapamycin)的 雷帕霉素类(rapamycins)，以及其它基于内酯的化合物。适合的大环内酯 包括其结构如下的化学物质：

其它适合的大环内酯包括17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲 氧环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧 杂-4-氮杂三环[22.3.1.0.4，9]二十八烷-18-烯-2，3，10，16-四酮和FK 506。
相对于组合物的重量，大环内酯存在的量的范围为0.01-5.0％(重量)， 优选相对于总组合物的0.01-2.0％(重量)。例如，大环内酯以如下相对于 组合物重量的％(重量)存在：0.01、0.05、0.1、0.5、1或1.5。
某些可以使用该组合物治疗的皮肤病的例子包括银屑病、湿疹、特异 性皮炎、红斑(erythema)、糙皮病(pelagra)、过敏性接触性皮炎、毒葛 皮疹(poison ivy)、槲叶毒葛皮疹(poison oak)、毒漆皮疹(poison sumac) 以及其它皮肤病。
优选通过在组合物中包含皮肤改性剂形式的有效量的皮肤渗透增强 化合物使活性成分的透皮渗透被增强至可以接受的水平，所述皮肤改性剂 为美国专利No.4,861,764中披露的取代的1，3-二氧杂环戊烷和取代的1，3- 二氧杂环己烷类型，本发明在此引入该专利的全部公开内容作为参考，以 及相应的取代的缩醛化合物。皮肤渗透增强化合物的代表性例子包括：
式(I)所示的2-取代的1，3-二氧戊环：

式(II)所示的2-取代的1，3-二氧己环：

式(III)所示的取代的缩醛：

在上述式(I)、(II)和(III)中，R优选代表C7至C14烃基，每个 R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或C1至C4烷基。每个R1′和 R2′独立地代表C1至C4烷基。
R代表的烃基可以是直链或支链的烷基、烯基或炔基，特别是烷基或 烯基。优选R代表C7至C12脂肪族基团、特别是C7至C10脂肪族基团。 适合的烷基的例子包括例如正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、 正十一烷基、正十二烷基、2-甲基辛基、4-乙基癸基、8-甲基癸基等。直 链烷基，例如正庚基、正辛基、正壬基、正癸基是特别优选的。烯基的例 子包括例如2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2′，6′-二甲基-2′，6′- 庚二烯基、2′，6′-二甲基-2′-庚烯基等。R基团还可以被例如卤素、羟基、羧 基、甲酰胺和烷氧羰基取代。
C1至C4烷基可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔 丁基等。用作R0和R1至R6以及R1′和R2′的优选的烷基是具有1至2个碳 原子的烷基，最特别的是乙基。R0和R1至R6还可以优选都为氢。
特定的皮肤改性剂包括，例如2-正戊基-1，3-二氧戊环、2-正庚基-1，3- 二氧戊环、2-正壬基-1，3-二氧戊环、2-正十一烷基-1，3-二氧戊环、2-正壬基 -1，3-二氧六环、2-正十一烷基-1，3-二氧六环、2-正庚醛缩醛、2-正辛醛缩醛、 2-正壬醛缩醛、2-正癸醛缩醛、3，7-二甲基-2，6-辛二烯醛(octadienal)(柠檬 醛)、citronal等。2-正壬基-1，3-二氧戊环是特别优选的，并且从Lexington Mass.的MacroChem公司购得，商标为SEPA。
除皮肤改性剂之外的可以加入的其它皮肤渗透增强剂和共溶剂的例子 包括二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇单月桂酸酯、乙二醇、烷基内酰胺类、 长链酰胺、己醇、脂肪酸及其酯以及吡咯烷酮衍生物。
本发明可以使用的增溶剂和/或吸收促进剂是指能够以相对于组合物 总重量的至少0.01％的浓度溶解一种或多种活性物质(active or actives)， 或它们的药学上可接受的盐，以及进一步促进一种或多种活性物质 (active(s))或它们的药学上可接受的盐透皮吸收的试剂。换言之，增溶剂 和/或吸收促进剂赋予一种或多种活性物质(active(s))或它们的药学上可 接受的盐增溶和/或吸收能力。吸收促进剂和/或增溶剂的例子包括烷烃二 羧酸酯，例如烷烃二羧酸二烷基酯(二甲基己二酸酯、二乙基己二酸酯、 二异丙基己二酸酯、二乙基庚二酸酯、二乙基癸二酸酯、二丙基癸二酸酯 等)；和高级烷烃羧酸烷基酯(异丙基肉豆蔻酸酯、乙基肉豆蔻酸酯等)。
根据对例如产物的稳定性、副作用和载体系统等其它因素的考量，选 择皮肤改性剂的量以提供所需的活性化合物输送速度。通常，根据特定的 被输送的化合物和其它赋形剂，组合物中皮肤改性剂的量的范围从约2.0％ 至25％、优选从约2％或3％或4％至12％或15％或20％、特别是从约5％ 至10％，将提供最佳的流量(flux rate)和活性成分的24小时有效载荷。通 常，对于凝胶制剂，增强剂化合物的量可以低于乳剂，例如为制剂的约2％ 至10％。
组合物通常被制成凝胶，特别是含水和醇的凝胶。然而，可以使用其 它形式，例如洗剂、乳剂、摩丝、气雾剂、软膏剂、润滑剂、漆剂(lacquers)、 贴剂(patches)、溶液、酊剂等，条件是当施用于皮肤的受侵袭区域时， 制剂会停留在所需的位置上，例如不流失，达到足够的时间以使得使用者 能够涂布，并且在遍及被侵袭的区域内和在被侵袭的区域上保留组合物。
用于任何形式的本发明的组合物的赋形剂还可以包括二醇例如丙二 醇、丁二醇、己二醇等(除了上述第三个实施方案的情况)，低级醇例如 乙醇、异丙醇，以及通常的水。此外，增强皮肤渗透的二氧戊环、二氧六 环或缩醛当然地以增强活性成分通过包括角质层的皮肤进行渗透的有效 量被包括在制剂中。
相应地，用于含有大环内酯和皮肤改性剂的组合物的适合的赋形剂或 载体系统可以是增溶大环内酯并且与皮肤改性剂互溶的含水的或不含水 的含醇载体，所述载体包含充足的醇，特别是乙醇和/或异丙醇，经常是二 醇，例如丙二醇。然而通常根据制剂中试剂和大环内酯的量，含水的或不 含水的含醇载体可以含有约1％至约99％重量、例如15％至约85％重量、 或者30％至约70％重量、或者35％至约55％重量的乙醇和/或异丙醇的组 合物。还可以使用提供了期望的大环内酯溶解度以及增强剂顺应性的乙醇 和异丙醇的成比例的混合物。
再者，含水的或不含水的含醇载体的总量取决于大环内酯的量、增强 剂的量和类型以及组合物的形式，例如凝胶、乳剂、软膏剂等。通常可以 使用含量为约1％至约98％重量，例如约20％和约95％之间，或者70％和 90％之间的含水的或不含水的含醇载体。例如，在一个实施方案中，含水 载体可以包含占占组合物重量15％至约89％重量，例如20％至约80％、或 者25％至约70％、或者30％至约60％的水。水和醇例如乙醇、丙醇、乙二 醇、丙二醇的混合物，可以以水∶醇的范围在20∶80至约90∶10，例如约 40∶60、约45∶55、约50∶50，约55∶45、约60∶40的比例使用。
在某些凝胶形式的组合物中，可以包括例如羟丙基纤维素的增稠剂作 为胶凝剂。当然，任何其它药学上可接受的增稠剂/胶凝剂也是可以使用。 例如可以提及的是其它纤维素醚，聚合增稠剂例如丙烯酸聚合物、 Carbopol.RTM.增稠剂等，黄原胶，瓜尔胶等，以及无机增稠剂/胶凝剂。 增稠剂的量并不是特别严格，经选择的量能够提供所需的产品一致性或粘 度以实现简便地应用于皮肤，而不是太稀或松散，以使其保留在施用的部 位。通常地，根据其分子量，用量最高达组合物的约5％，例如0.1％至约 2％的增稠剂将提供所需的效果。
本领域所熟知的是，制剂中可能包括其它具有特定的美观的和/或功能 性效果的成分。例如，制剂中可以任选地包括一种或多种用于皮肤保湿的 保湿剂，以及软化和平滑皮肤的润肤剂。甘油是这种适合的保湿添加剂的 一个例子。当存在的时候，添加剂通常以占组合物重量最多约5％的量被 加入，例如约0.1％至5％。
载体还可以包括亲脂性成分，其可以占组合物总重量的约1％至60％， 例如约1％至约30％或约1％至约10％。
制剂的亲脂性成分可以是脂肪酸原料。“脂肪酸原料”可以包括脂肪 酸的混合物，有代表性地包含具有C8至C30的链长度的脂肪酸部分。脂 肪酸原料还可以包含相对纯的量的一种链长度的脂肪酸部分。可用于衍生 脂肪酸/非离子表面活性剂基质混合物的适合的脂肪酸包括壬酸、月桂酸、 肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生 酸、山嵛酸和芥酸。尽管通常是饱和的，适合的脂肪酸原料可以包含不饱 和脂肪酸部分，可以包含具有一定程度取代的脂肪酸部分，例如羟基脂肪 酸。脂肪酸原料成分的链长度还决定了得到的皮肤组合物基质的流体学性 质。已经发现包含相对高比例的硬脂酸和棕榈酸部分的脂肪酸原料混合物 特别适合用于生产皮肤乳剂和洗剂，它们可以在温和的到炎热的气候中使 用，而包含相对高含量较短链长度的脂肪酸部分(例如超过50％的具有 C8至C14的链长度的脂肪酸部分)还适合用于制备相对寒冷的气候中使 用的皮肤组合物。
组合物中其它添加剂可以包括在水溶液中呈酸性的皮肤护理活性物 质，例如脂肪酸，例如包括乳酸和乙醇酸的α羟基脂肪酸；以及例如过氧 化氢的过氧化物，例如维生素B3的维生素和例如壳聚糖的多糖；特别优 选的α羟基脂肪酸是乳酸和乙醇酸。
润肤原料还可以用作化妆可接受的添加剂。这些原料可以以硅油和合 成酯的形式存在。润肤原料可以是硅油、酯或其混合物。在任何地方，润 肤剂的量为最终组合物重量的0.1％至20％，例如1％至5％。
硅油可以被分成挥发性和非挥发性两类。本发明使用的术语“挥发性” 是指那些在常温下具有可测量的蒸气压的原料。优选的挥发性硅油选自包 含3至9个、优选4至5个硅原子的环状或线性聚二甲基硅氧烷。线状挥 发性硅原料通常具有25℃下低于约5厘沲的粘度，而环状原料通常具有低 于约10厘沲的粘度。
用作润肤原料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷 和聚醚硅氧烷共聚物。本发明使用的主要的非挥发性聚烷基硅氧烷包括， 例如在25℃下具有约5至约2.5×107厘沲的粘度的聚二甲基硅氧烷。
硅乳化剂可以包括二甲基聚硅氧烷共聚醇(dimethicone copolyols)。这 些可以包括经修饰包括聚醚侧链的聚二甲基硅氧烷。其它对侧链的修饰可 以形成非离子、阴离子、阳离子、两性的和两性离子的附属部分。
酯润肤剂为：
1.具有10至20个碳原子的烯基或烷基脂肪酸酯。它们的例子包括 新戊酸异二十烷醇酯(isoarachidyl neopentanoate)、异壬酸异壬酯 (isononyl isononanoate)、肉豆蔻酸油烯基酯(oleyl myristate)、 硬脂酸油烯基酯(oleyl stearate)、油酸油烯基酯(oleyl oleate)。
2.醚酯，例如乙氧基化的脂肪醇的脂肪酸酯。
3.多羟基醇酯。乙二醇单和二脂肪酸酯、二乙二醇单和二脂肪酸酯、 聚乙二醇(200-6000)单和二脂肪酸酯、丙二醇单和二脂肪酸酯、 聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化 的丙二醇单硬脂酸酯、甘油单和二脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯、 乙氧基化的甘油单硬脂酸酯、1，3-丁二醇单硬脂酸酯、1，3-丁二醇 二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯和 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯是令人满意的多羟基醇酯。
4.蜡酯，例如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸十八酯和山 嵛酸二十烷醇酯(arachidyl behenate)。
5.甾醇酯，例如胆固醇脂肪酸酯。
本发明的组合物可以被制备和调剂成乳液。典型的乳液是一种液体以 直径通常超过0.1μm的液滴的形式分布在另一种液滴中的异质的系统 (Idson，in″Pharmaceutical Dosage Forms，″Lieberman，Rieger和Banker (Eds.)， 1988，volume 1，p.199；Rosoff，in″Pharmaceutical Dosage Forms，″Lieberman， Rieger和Banker(Eds.)，1988，volume 1，p.245；Block in″Pharmaceutical Dosage Forms，″Lieberman，Rieger和Banker(Eds.)，1988，volume 2，p.335； Higuchi等，in″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.， Easton，Pa.，1985，p.301)。乳液通常是包含两种紧密混合且彼此分散的不相 混溶的液相的两相系统。一般地，乳液可以是油包水(w/o)或者水包油 (o/w)两类。当水相被细致地分开并且在大量油相中分散为小液滴，得 到的组合物被称为油包水(w/o)乳液。可选择地，当油相被细致地分开 并且在大量水相中分散为小液滴，得到的组合物被称为水包油(o/w)乳 液。除了可以以水相、油相或者其本身作为独立相的溶液而存在的分散相 和活性药物之外，乳液可以包含其它成分。根据需要，乳液中还可以存在 药学赋形剂，例如乳化剂、稳定剂、染料和抗氧化剂。药用乳液还可以是 由超过两相组成的多乳液，例如油包水包油(w/o/w)和水包油包水(w/o/w) 乳液的情况。这种复合制剂经常提供某些简单的二元乳液不能提供的优 点。o/w乳液中的每个油滴包围小水滴的多乳液构成w/o/w乳液。同样地 油滴被包围在稳定存在于连续油相中的水珠中的系统提供了o/w/o乳液。
乳液的特征在于具有很小的或不具有热力学稳定性。通常，乳液的分 散的或不连续的相被很好地分散并进入外部的或连续的相中，并且通过制 剂的乳化剂和粘度的手段保持这种形式。当作为乳剂型软膏剂基质和乳剂 时，乳剂的任一相可以是半固体或固体。其它稳定乳剂的手段需要使用可 以与乳剂的任一相结合的乳化剂。乳化剂可以被概括地分成四类：合成的 表面活性剂、天然形成的乳化剂、吸收基质和细分散的固体(Idson，in ″Pharmaceutical Dosage Forms，″Liebemnan，Rieger and Banker(Eds.)，1988， volume 1，p.199)。
有用的油可以包括植物油和氢化植物油，其中包括红花油、蓖麻油、 椰子油、棉籽油、鲱鱼油(menhaden oil)、棕榈仁油(aplm kernel oil)、棕 榈油、花生油、大豆油、霍霍巴油(jojoba oil)、亚麻籽油、米糠油、松油、 芝麻油和葵花籽油和它们的氢化产物。其它有用的油可以包括动物脂肪和 油例如鱼肝油，以及羊毛脂及其衍生物、矿物油和石蜡油。
已知作为表面活性试剂的合成的表面活性剂也可以用于形成乳剂的 载体，这已经被文献所评论(Rieger，in″Pharmaceutical Dosage Forms，″ Lieberman，Rieger and Banker(Eds.)，1988，volume 1，p.285；Idson，in ″Pharmaceutical Dosage Forms，″Lieberman，Rieger and Banker (Eds.)，1988， volume 1，p.199)。典型的表面活性剂是两亲的，包含亲水性和疏水性部分。 表面活性剂的亲水性与疏水性的比例已经被称为亲水/亲脂平衡(HLB)， 是在制备制剂时对表面活性剂分类和选择表面活性剂的有价值的工具。根 据亲水基团的性质可以将使用的表面活性剂分成不同种类：非离子的、阴 离子的、阳离子的、两性离子的和两性的(Rieger，in″Pharmaceutical Dosage Forms，″Lieberman，Rieger和Banker(Eds.)，1988，volume 1，p.285)。
普通的非离子表面活性剂是聚氧乙烯酯和醚表面活性剂，它的一种特   定的例子是吐温60。其它适合的非离子表面活性剂被记载在Allured出版 公司出版的McCutcheons的″Detergents and emulsifiers″，North American edition(1986)。本发明特意引用上述文章的内容作为参考。普通的非离子 表面活性剂的例子可以通过长链醇(C8-C30)与糖或淀粉聚合物之间的缩 合反应来制备。其它有用的非离子表面活性剂是氧化烯烃和脂肪酸的缩合 产物(脂肪酸的氧化烯烃酯或脂肪酸的氧化烯烃二酯)，或者氧化烯烃和 脂肪醇的缩合产物(脂肪醇的烯烃醚)。
其它有用的非离子乳化剂包括糖酯、聚酯、烷氧基化糖酯和聚酯、 C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯 的烷氧基化衍生物、C1-C30脂肪醇的烷氧基化醚、C1-C30脂肪酸的聚甘 油酯、多元醇的C1-C30酯或醚、烷基磷酸酯、聚氧化烯脂肪醚磷酸酯、 脂肪酰胺、酰基乳酸酯(acyl lactylates)及其混合物。
典型的阳离子乳化剂在McCutheon′s，De，tergents and Emulsifiers，North American Edition(1986)中被披露，因此引入其全文作为参考。有用的阳离 子表面活性剂包括阳离子铵盐，例如季铵盐和氨基酰胺。
有用的阴离子乳化剂包括烷氧基羟乙基磺酸盐(isethionates)、烷基和 烷基醚硫酸酯及其盐、烷基和烷基醚磷酸酯及其盐、烷基甲基牛磺酸盐 (taurates)和脂肪酸皂。
包含丙烯酰胺丙磺酸(acrylamidopropanesulfonic acid (AMPS))和/或其 盐作为共聚单体的阴离子型聚酰胺聚合物可以被用作离子型聚合稳定剂。 这些聚合物可以由多种包括丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺的单体形成，所述单 体可以是未取代的或被一个或两个烷基(优选C1至C5)取代，或者N- 乙烯基吡咯烷酮。在一个实施方案中，丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺是其中的 酰胺氮未被取代或被一个或两个C1或C5烷基(优选甲基、乙基或丙基) 取代的单体，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲 基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲 基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺。在另一个实施方案中，聚丙烯酰胺 -AMPS共聚物是CTFA命名的聚丙烯酰胺(和)异链烷烃(isoparrafin)(和) 月桂醇聚醚-7的指定产品，其商品名为Sepigel 305，购自Seppic公司(Fairfield， NJ.)。在另一个实施方案中，可以使用的AMPS铵和N-乙烯基吡咯烷酮 的共聚物以商品名Aristoflex出售。在一个特定的实施方案中，使用的包 含AMPS钠(也被称为丙烯酰二甲基牛磺酸盐)共聚物、异十六烷和聚山 梨酸酯80的混合物以商品名Simulgel 600出售。还可以使用两种或多种离 子聚合稳定剂的混合物。
本发明包含足够量的离子稳定剂以避免组合物的可见的分离。稳定剂 通常以约0.1％至约10％重量的浓度存在。本领域技术人员还认识到所需 的离子聚合稳定剂的量取决于疏水和亲水相、预期的使用、预期的储存和 使用条件，和其它可能用于组合物中的任选成分，以及用于制备乳剂或分 散剂的混合条件和混合设备。
与不含这些离子稳定剂的组合物相比，本发明的离子聚合稳定剂能够 形成较低浓度的醇的稳定组合物。在一个实施方案中，离子聚合稳定剂的 量占组合物重量的约1％和约10％之间，例如约2％至8％。
通常，还将抗氧化剂加入乳剂中以避免制剂变质。使用的抗氧化剂可 以是自由基清除剂，例如生育酚、烷基没食子酸盐、丁基化的羟基茴香醚、 丁基化的羟基甲苯，或者还原剂，例如抗坏血酸和焦亚硫酸钠(sodium metabisulfite)，以及抗氧化协同增效剂，例如柠檬酸、酒石酸和卵磷脂。
本发明的组合物可以额外地包含以本领域公认的剂量水平存在的其 它药物组合物中常见的附加成分。因此，例如，组合物可以包含附加的、 相容的药物活性原料，例如止瘁剂、收敛剂、甾体化合物、局部麻醉剂或 抗炎剂、皮肤调理剂例如油和维生素，或者可以包含用于物理配制本发明 的组合物的不同制剂形式的附加原料，例如染料、矫味剂、防腐剂、抗氧 化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。
适合的甾体化合物可以包括共同活性成分，例如糖皮质激素。一些适 合的糖皮质激素的例子包括：丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、倍他米松 戊酸酯、双氟可龙戊酸酯、氟替卡松戊酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、糠 酸莫米松(mometasone furoate)、甲基泼尼松龙乙丙酸酯(methylprednisolone aceponate)、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、丁酸氯倍他索、 醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、 氢化可的松和其它有用的糖皮质激素及其类似物包括盐。其它用于治疗皮 肤病的共同活性成分也可以与大环内酯一起使用，可以包括抗炎剂、非甾 体抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、抗感染剂和皮肤保护剂，例如防晒成分。 然而，当加入这些原料时，不应当过分干扰本发明组合物各成分的生物活 性。制剂可以根据需要被灭菌，并与助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、 润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、调味剂和/或芳香物 质等。
通过如下有代表性的实施例进一步说明本发明的局部组合物的效果， 但这不是要限制本发明的范围。
实施例
实施例1-3
这些实施例比较了含醇制剂中FK506透过人尸体皮的经皮吸收，所述 制剂含有0.5％(重量)的FK506，以及0、5％或10％的SEPA0009(2- 壬基-1，3-二氧戊环)，并且其余部分包含200耐(proof)乙醇。
以作为接受液(receptor fluid)的磷酸缓冲盐溶液中的标准静止细胞进 行实验(表面积＝0.635cm2，皮肤温度＝32℃)。下述表1显示实施例1- 3中使用的制剂。每次实验都是以有限剂量的待测试剂在非封闭的条件下 进行24小时。
表1
实施例1 实施例2 实施例3   FK506％(重量)   0.5   0.5   0.5   SEPA0009％(重量)   0   5   10   乙醇(200耐)   99.5   94.5   89.5
表2以三种制剂的输送剂量的累积百分比的形式报道了取得的结果。 除了4小时的值表示16个样品的平均值之外，报道的数值表示了24个样 品的平均值。每种包含1，3-二氧戊环的制剂在每个时间点的输送剂量的累 积百分比都显著升高。
表2
时间(小时) 实施例1 实施例2 实施例3     0   0.000   0.000   0.000     4   0.320   0.584   0.466     8   0.695   1.471   1.600     24   1.970   4.888   5.420
实施例4-5和对比实施例A-C
这些实施例比较了含醇制剂中FK506透过人尸体皮的经皮吸收，所述 制剂含有0.5％(重量)的FK506，以及0、5％或10％的SEPA0009(2- 正壬基-1，3-二氧戊环)，或5％或10％二甲基亚砜(DMSO)并且其余部分 包含200耐(proof)乙醇。
表3
  实施例A   实施例4   实施例5 对比实施例B 对比实施例C   FK506％(重量)     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5   SEPA0009％(重量)     0     5     10     0     0   DMSO％(重量)     0     0     0     5.0     10.0   乙醇(200耐)     99.5     94.5     89.5     94.5     89.5
以作为接受液(receptor fluid)的磷酸缓冲盐溶液中的标准静止细胞进 行实验(表面积＝0.635cm2，皮肤温度＝32℃)。表3显示实施例4-5和 对比实施例A-C中使用的制剂。每次实验都是以有限剂量的待测制剂在非 封闭的条件下进行24小时。
表4和5以流量(flux)和五种制剂输送剂量的累积百分比的形式报道了 取得的结果。报道的数值表示了12个样品的平均值。每种包含1，3-二氧戊 环的制剂在每个时间点的流量和输送剂量的累积百分比都显著升高。
表4-流量(毫克/平方厘米/小时)
时间(小时) 对比实施例A 实施例4 实施例5 对比实施例B 对比实施例C     0     0   0   0     0     0     4     0.002   0.061   0.088     0.006     0.007     16     0.002   0.067   0.130     0.000     0.001
表4-累积的量(施用剂量的百分比)
时间(小时) 对比实施例A 实施例4 实施例5 对比实施例B 对比实施例C     0     0     0     0     0     0     8     0.032    0.949    1.420     0.097     0.112     24     0.072    2.180    4.822     0.097     0.129
对比实施例D-G
这些实施例比较了含醇制剂中环孢菌素A透过人尸体皮的经皮吸收， 所述制剂含有4.0％(重量)的环孢菌素A，以及0、5％或10％的DMSO， 或10％SEPA0009(2-正壬基-1，3-二氧戊环)，并且其余部分包含200耐 (proof)乙醇。
以作为接受液(receptor fluid)的磷酸缓冲盐溶液中的标准静止细胞进 行实验(表面积＝0.635cm2，皮肤温度＝32℃)。下述表6显示对比实施例 D-G中使用的制剂。每次实验都是以有限剂量的待测制剂在非封闭的条件 下进行24小时。
表6
对比实施例     D 对比实施例     E 对比实施例     F 对比实施例     G    环孢菌素％(重量)     4.0     4.0     4.0     4.0    DMSO％(重量)     0     5     10     0    SEPA0009％(重量)     0.0     0.0     0.0     10.0    乙醇(200耐)％(重量)     96.0     91.0     86.0     86.0
表7以四种制剂输送剂量的累积百分比的形式报道了取得的结果。报 道的数值表示了12个样品的平均值。表中清楚地显示没有制剂能够输送 可测定量的环孢菌素A。
表7
时间(小时) 对比实施例D 对比实施例E 对比实施例F 对比实施例G     0     0.000     0.000     0.000     0.000     4     0.000     0.000     0.000     0.000     8     0.000     0.000     0.000     0.000     24     0.000     0.000     0.000     0.000
相关申请的相互参考
本申请要求2005年3月14日提交的美国临时申请No.60/661,031的 优先权。本申请引入上述申请的全文作为参考。