酰胺化合物、组合物及其应用
阅读：53发布：2020-09-04
专利汇可以提供酰胺化合物、组合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了式1的化合物：其中A、B、W、X’、L、R1、R3、R4b和m’如本文所定义。提供了用于 预防 和 治疗 各种 哺乳动物 (包括人)的 疾病 的化合物及其药物组合物，所述疾病包括(作为非限制性实例) 疼痛 、 炎症 、 认知障碍 、焦虑、 抑郁症 等。，下面是酰胺化合物、组合物及其应用专利的具体信息内容。
1.具有式1的化合物：
其中
A、B和W各自独立地选自CR4；
X’选自CR4a和N；
L是-C(R2aR2b)-；
R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基或4-7元杂环烷基-C1-C4烷基；
R2a和R2b各自独立地选自氢、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；
R3是取代或未取代的C1-C6烷基；CH(OH)R3a、OR3a、CN、COR3a、COOR3a、SOR3a、SO2R3a、CONR3aR3b、SONR3aR3b或SO2NR3aR3b；
R3a是H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R3b是H、取代或未取代的C1-C6烷基；或R3a和R3b一起形成3-7个原子的环杂烷基环；
R4各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、硝基和巯基；
R4a和R4b各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂烷基、羟基、硝基和巯基；
且下标m’选自0-4；
条件是
3 3a 1
i)当R 是CO2Me、SO2Ph或OR 时，R 不是未取代的苯基；
3 4b
ii)当R 是SO2-(4-甲基哌嗪-1-基)或SO2-(硫代吗啉-1-基)，且X’是CH时，R
不是H；
3 1
iii)当R 是Me或被烷氧基取代的甲基时，R 不是取代的苯基；
3 4b
iv)当R 是CO2H时，R 是Cl、F、Br、Me、Et、OMe或CF3；
4a 3 3a 3b 3a 3b
v)当X’是CR ，R 是CONR R ，且R 是H时，R 不是取代的正戊基、取代的戊炔基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的噻吩基乙基或取代的噻唑基乙基；且
1 3 4b
vi)当R 是5-6元杂环烷基甲基且R 是CO2Me或n-Pr时，R 不是Cl或4-F；
或其药学可接受的盐、N-氧化物、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
2.权利要求1的化合物，其中A、B和W各自是CH。
3.权利要求1-2任一项的化合物，其中L选自-CH2-、-CHMe-、-CMe2-、-CH(CH2OH)-和-CH(CH2CH2OH)-。
4.权利要求1-2任一项的化合物，其中L选自-CH2-和-CHMe-。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、
2l、2m或2n的化合物：
其中
1 3a 3b 4a 4b 2a
X’、R、R 、R 、R 、R 和m’如权利要求1所述；R 是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH；且Het是取代或未取代的杂环烷基；或其药学可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中下标m’是1、2或3。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中下标m’是1。
4b
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中各R 独立地是H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CN、NO2或卤素。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j、3k、
3l、3m或3n的化合物：
其中
1 3a 3b 4a 4b 2a
X’、R、R 、R 、R 和R 如权利要求1所述；R 是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH；且Het是取代或未取代的杂环烷基；或其药学可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
10.权利要求5-9任一项的化合物，其中所述化合物是式2b、2c、2h、2i、3b、3c、3h或3i
3a
的化合物；且R 是H。
3a
11.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是取代或未取代的烷基。
3a
12.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是Me、Et、i-Pr、n-Pr、i-Bu、t-Bu、CF3、CH2CF3或苄基。
3a
13.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是取代的甲基。
3a
14.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基或二甲基氨基乙基。
3a
15.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环烷基甲基或杂环烷基乙基。
3a
16.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是吡啶基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、吡啶基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吡咯烷基乙基或吗啉基乙基。
3a
17.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是环丙基、环戊基、环丙基甲基或环戊基甲基。
3a
18.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是取代或未取代的杂芳基。
3a
19.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是取代或未取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
3a
20.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是取代或未取代的苯基。
3a
21.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基，其未被取代或被烷基或卤代烷基取代。
3a
22.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 选自取代或未取代的喹啉基、异喹啉基、亚甲二氧基苯基、咪唑并吡啶基、苯并 唑基、苯并噻唑基和吲哚基。
3a
23.权利要求1-9任一项的化合物，其中R 是
5a
且其中下标n1选自1-5且R 各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、芳基烷氧基、取代的芳基烷氧基、氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂烷基、羟基、硝基和巯基。
3b
24.权利要求1-23任一项的化合物，其中R 是H或烷基。
3b
25.权利要求1-23任一项的化合物，其中R 是H、Me、Et或i-Pr。
3b
26.权利要求1-23任一项的化合物，其中R 是H。
27.权利要求5-26任一项的化合物，其中Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基和吖庚因-1-基，其未被取代或被一个或多个选自烷基、烷氧基、二烷氨基、卤素、卤代烷基、羟基或羟基烷基的基团取代。
28.权利要求5-26任一项的化合物，其中Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基和吖庚因-1-基，其未被取代或被一个或多个选自Me、Et、i-Pr、OMe、NMe2、Cl、F、OH或CF3的基团取代。
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式4、5、6、7、8或9的化合物：
其中
1 4b 5c 5a 5a
X’、R、R 和m’如权利要求1所述；R 是R ；下标n3是1、2或3；且R 如权利要求
23所述；
2a 2b
R 是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH；R 是H；且Q是-O-或-C(OH)H-；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
30.权利要求29的化合物，其中下标m’是1、2或3。
31.权利要求29的化合物，其中下标m’是1。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式10、11、12、13、14或15的化合物：
其中
X’、R1、R4a和R4b如权利要求1所述；R5c是H、Cl、F、Me、OMe或CF3；且下标n3是1或
2；
R2a是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH；R2b是H；且Q是-O-或-C(OH)H-；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
33.权利要求1的化合物，其中Q是-O-。
34.权利要求1的化合物，其中Q是-C(OH)H-。
35.权利要求1-34任一项的化合物，其中X’是CR4a；且R4a是H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CN、NO2或卤素。
36.权利要求1-34任一项的化合物，其中X’是CR4a；且R4a是H、Me、CF3、Cl、F、CN或NO2。
37.权利要求1-34任一项的化合物，其中X’是CR4a；且R4a是CN。
38.权利要求1-34任一项的化合物，其中X’是N。
4b
39.权利要求1-38任一项的化合物，其中R 是H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或卤素。
4b
40.权利要求1-38任一项的化合物，其中R 是H、Me、CF3、Cl、Br或F。
1
41.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 是取代或未取代的芳基或杂芳基。
1
42.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 是取代或未取代的双环芳基、双环烷基或双环杂芳基。
1
43.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 是取代或未取代的苯基。
1
44.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 是取代或未取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基或嘧啶基。
1
45.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 选自取代或未取代的喹啉基、异喹啉基、亚甲二氧基苯基、咪唑并吡啶基、苯并 唑基、苯并噻唑基和吲哚基。
1
46.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 是
且其中下标n2选自1-5且R5b各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、芳基烷氧基、取代的芳基烷氧基、氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂烷基、羟基、硝基和巯基。
47.权利要求46的化合物，其中下标n2是1、2或3。
48.权利要求46的化合物，其中下标n2是1或2。
49.权利要求1-40任一项的化合物，其中R1是
且其中R5b如权利要求40所述。
50.权利要求46-49任一项的化合物，其中各R5b独立地选自H、烷基、卤素、氰基、烷氧基和卤代烷基。
51.权利要求46-49任一项的化合物，其中各R5b独立地选自H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CO2Me、CH2-N-吗啉代、CH2-N-(4-Me-哌啶子基)、NH2、CONH2、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、t-Bu、SMe、CH＝CH-CO2H、SOMe、SO2Me、SO2CF3、SO2NH2、SO3H、SO3Me、环丙基、三唑基、吗啉基和吡啶基。
52.权利要求46-49任一项的化合物，其中各R5b独立地选自H、Cl、F、Me、OMe或CF3。
1
53.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 选自羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基或4-7元杂环烷基-C1-C4烷基。
1
54.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 选自羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基。
1
55.权利要求1-40任一项的化合物，其中R 选自哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基和吗啉-1-基甲基。
2a
56.权利要求1-55任一项的化合物，其中R 是氢。
2a
57.权利要求1-55任一项的化合物，其中R 是甲基、羟基甲基或羟基乙基。
2a
58.权利要求1-55任一项的化合物，其中R 是甲基。
59.权利要求1的化合物，选自表1中举出的化合物；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
60.权利要求1的化合物，选自
4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰
胺；
2,4'-二甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰
胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲
基)-酰胺；
4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺；
5-环戊烷磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰
胺；
3-甲磺酰基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-苯甲酰胺；
3-(4-羟基-吡咯烷-3-基氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
5-(2-二甲基氨基-1-羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基
甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基
甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(2-甲基-氮丙啶-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲
基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸((S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙
基)-酰胺；
5-[1-羟基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡
啶-3-基甲基)-酰胺；和
5-{1-羟基-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-4'-甲基-联苯-3-羧酸
(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
61.权利要求1的化合物，选自
4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸5-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺]3-(异丁基-甲
基-酰胺)；
4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸3-(异丁基-甲基-酰胺)5-[(2-甲基-嘧啶-5-基甲
基)-酰胺]；
4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸3-(异丁基-甲基-酰胺)5-{[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺}；
4'-甲基-5-[(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-氨基甲酰基]-联苯-3-羧酸乙酯；
5-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基
甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
5-(氮杂环庚烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰
胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[1-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-酰
胺；
5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基
甲基)-酰胺；
5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰
胺；
5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲
基)-酰胺；
4'-甲基-5-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基
甲基)-酰胺；
5-(3,3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲
基)-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰
胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸3-甲磺酰基-4-甲基-苄基酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲
基)-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸3-甲磺酰基-4-甲基-苄基酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-酰
胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-酰
胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙
基]-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙
基]-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-酰
胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲
基)-酰胺；
2'-氰基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡
啶-3-基甲基)-酰胺；
2'-氰基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-三氟甲
基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲
基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸3-甲磺酰基-4-甲基-苄基酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1$l％
6&；-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲
基)-酰胺；
5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲氧基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙
基]-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(3,5-二氯-吡啶-2-基甲基)-酰
胺；
5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
4'-甲基-5-(吡 咯烷-1-羰 基)-联苯-3- 羧酸[(S)-1-(6-二 氟甲基- 吡
啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(苯并 唑-5-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基
甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸4-氯-3-[1,2,4]三唑-4-基-苄基
酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰
胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰
胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯
甲酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(5-氯-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-乙基]-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰
胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(吡咯烷-1-羰
基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯
甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲
基)-苯甲酰胺；
5-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡
啶-3-基甲基)-酰胺；
5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(3-氯-5-三氟甲基-吡
啶-2-基甲基)-酰胺；
5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基
甲基)-酰胺；
5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲
基)-酰胺；
5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基
甲基)-酰胺；
5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(3,5-二氯-吡啶-2-基
甲基)-酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-N-[(R)-1-(6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(6-三氟甲基-吡
啶-3-基甲基)-苯甲酰胺；
3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-三氟甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰
胺；
5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸3-(甲基-吡啶-4-基甲基-酰胺)5-[(6-甲基-吡
啶-3-基甲基)-酰胺]；
4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸5-[(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺]3-[甲
基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺]；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰
胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(吡咯烷-1-羰
基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(吡咯烷-1-羰
基)-苯甲酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(6-甲基-吡啶-3-基
甲基)-苯甲酰胺；
4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲
基)-酰胺；
4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲
基)-酰胺；
5-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基
甲基)-酰胺；
5-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲
基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
5-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡
啶-3-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
5-((2R,5R)-2,5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡
啶-3-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙
基]-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-3-羟基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙
基]-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(S)-1-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-2-羟
基-乙基]-酰胺；
5-乙磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰
胺；
5-乙磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰
胺；
5-乙磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-乙磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙
基]-酰胺；
4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
5-环戊烷磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰
胺；
5-环戊烷磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰
胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙
基]-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-3-羟基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙
基]-酰胺；
4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲
基)-酰胺；
4'-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙
基]-酰胺；
4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲
基)-酰胺；
5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰
胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙
基]-酰胺；
2'-氰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(噻唑-2-基
氧基)-苯甲酰胺；
5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲
基)-酰胺；
5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(噻唑-2-基
氧基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(吡啶-2-基
氧基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(吡啶-2-基
氧基)-苯甲酰胺；
3-(羟基-苯基 -甲基)-5-(5-甲基-吡 啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
3-(羟基-苯 基-甲基)-5-(5-甲基- 吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基- 嘧
啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2'-氰基-5-(羟基-苯基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(羟基-苯基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲
基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
5-(1,2-二羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
2'-氰基-5-羟基甲基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
3-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
3-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2'-氰基-5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲
基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡
啶-3-基甲基)-酰胺；
2'-氰基-5-(1,2-二羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲
基)-酰胺；
5-(2-羟基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
2'-氰基-5-(2-羟基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
4'-甲基-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(1-羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-([1,4]二 烷-2-基甲氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(2,3-二羟基-丙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
5-(1-羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
5-(1-羟基甲基-2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
5-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
3-(1-羟基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(四氢-呋
喃-3-基氧基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(四氢-呋
喃-3-基甲氧基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(四氢-呋
喃-2-基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
3-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-酰胺；
3-(2-羟基-1-甲氧基甲基-乙氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲
基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
5-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲
基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
5-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧
啶-5-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲
基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
5-(1-羟基-2-吗啉-4-基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基
甲基)-酰胺；
3-(5-羟基甲基-噻唑-2-基氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2'-氰基-4'-甲基-5-(4-甲基-噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(4-甲基-噻
唑-2-基氧基)-苯甲酰胺；
3-(苯并噻唑-2-基氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2'-氰基-5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲
基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2'-氰基-5-(1-羟基甲基-2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸
[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(1-羟基-丙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；
5-(1,2-二甲氧基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙
基]-酰胺；和
3-(4-氯-噻唑-2-基氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡
啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
62.药物组合物，包含药学可接受的载体和药学有效量的权利要求1-61任一项的化合物。
63.权利要求62的药物组合物，其中所述载体适合于胃肠外给药。
64.权利要求62的药物组合物，其中所述载体适合于口服给药。
65.权利要求62的药物组合物，其中所述载体适合于局部给药。
66.权利要求1-61任一项的化合物或权利要求62-65任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗有此需要的哺乳动物的疾病或病症。
67.权利要求66的用途，其中所述疾病或病症选自：疼痛，包括急性、炎性和神经性疼痛，慢性疼痛，牙痛和头痛，包括偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛，帕金森病，阿尔茨海默病和多发性硬化；由神经炎症介导或导致神经炎症的疾病和障碍，脑炎；中枢介导的神经精神病和障碍，抑郁，躁狂，双相性精神障碍，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍和认知障碍；神经和神经变性疾病和障碍；癫痫和癫痫发作；前列腺、膀胱和肠功能障碍，尿失禁，排尿犹豫，直肠过敏反应，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和障碍，变应性鼻炎，哮喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎症介导或导致炎症的疾病和障碍，关节炎，类风湿性关节炎和骨关节炎、心肌梗死、自身免疫疾病和障碍；痒病/瘙痒，银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；和肾病。
68.权利要求67的用途，其中所述疾病或病症是帕金森病。
69.权利要求67的用途，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病。
70.权利要求67的用途，其中所述疾病或病症是疼痛。
71.权利要求70的用途，其中所述疼痛与选自如下的病况相关：乳房切除术后疼痛综合征、残肢痛、幻肢痛、口腔神经性疼痛、Charcot痛、牙痛、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、反射性交感神经营养障碍、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、Guillain-Barré综合征、感觉异常性股痛、口灼伤综合征(burning-mouth syndrome)、双向多神经病、灼痛、坐骨神经痛、周围神经炎、多神经炎、节段性神经炎(segmental neuritis)、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛(geniculate neuralgia)、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛(idiopathic neuralgia)、肋间神经痛、乳腺内的神经痛(mammary neuralgia)、下颌关节神经痛、Morton神经痛、鼻睫部神经痛、枕部神经痛、红斑性肢痛病、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、Vidian神经痛、窦性头痛(sinus headache)、紧张性头痛、分娩(labor)、分娩(childbirth)、肠积气(intestinal gas)、月经、癌症和创伤。
72.权利要求66的用途，其中所述疾病或病症是神经性疼痛。
73.权利要求66的用途，其中所述疾病或病症是自身免疫疾病。
74.权利要求66的用途，其中所述疾病或病症是炎性疾病或病症。
75.权利要求66的用途，其中所述疾病或病症是神经或神经变性疾病或病症。
76.权利要求1-61任一项的化合物或权利要求62-65任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有至少一种症状的哺乳动物，所述症状选自接触辣椒素的症状、因接触热导致的灼伤或刺激症状、因接触光导致的灼伤或刺激症状、灼伤症状、因接触催泪性毒气导致的支气管收缩或刺激，和因接触酸导致的灼伤或刺激症状。
77.用于治疗疾病或病症的权利要求1-61任一项的化合物，其中所述疾病或病症选自：疼痛，包括急性、炎性和神经性疼痛，慢性疼痛，牙痛和头痛，包括偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛，帕金森病，阿尔茨海默病和多发性硬化；由神经炎症介导或导致神经炎症的疾病和障碍，脑炎；中枢介导的神经精神病和障碍，抑郁，躁狂，双相性精神障碍，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍和认知障碍；神经和神经变性疾病和障碍；癫痫和癫痫发作；前列腺、膀胱和肠功能障碍，尿失禁，排尿犹豫，直肠过敏反应，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和障碍，变应性鼻炎，哮喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎症介导或导致炎症的疾病和障碍，关节炎，类风湿性关节炎和骨关节炎，心肌梗死，自身免疫疾病和障碍，痒病/瘙痒，银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；和肾病。
酰胺化合物、组合物及其应用
技术领域
[0002] 本文提供了联苯和吡啶基苯基酰胺化合物和包含这种化合物的药物组合物。还提供了使用本文提供的化合物和药物组合物预防和/或治疗哺乳动物疾病和促进神经保护的方法，所述疾病例如(但不限于)关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病、哮喘、心肌梗死、疼痛综合征(急性和慢性或神经性(neuropathic))、神经变性疾病、精神分裂症、认知障碍、焦虑、抑郁症、炎性肠病和自身免疫疾病。
背景技术
[0003] 寻找用于有效控制疼痛和中枢神经系统障碍或疾病的治疗策略。
[0004] 公开号为WO 08/000645的国际专利申请公开了四唑-取代的芳基酰胺类和相关化合物，认为它们是P2X2和P2X2/3受体调节剂。
[0005] 公开号为WO 08/055840的国际专利申请公开了噻唑和 唑取代的芳基酰胺类和相关化合物，认为它们是P2X2和P2X2/3受体调节剂。
[0006] US 2007049609、US 2007049610、US 2007049758和US 2007049534描述了一些作为P2X3和P2X2/3调节剂的二氨基嘧啶类。
[0007] US2007037974描述了用于治疗疼痛、生殖泌尿、胃肠道和呼吸疾病的P2X3杂环抑制剂。
[0008] WO 06/119504描述了用于治疗多种疾病的作为P2X3和P2X2/3调节剂的稠合杂环化合物。WO04/56774描述了一些具有作为受体调节剂的可能应用的取代的联苯-4-羧酸芳基酰胺类似物。
[0009] WO 08/119773描述了作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的酰胺衍生物及其在治疗阿尔茨海默病中的应用。
[0010] WO 05/065195描述了一些作为β-分泌酶抑制剂的苯基酰胺类和吡啶基酰胺类。
[0011] WO 02/070469描述了一些作为选择性pde3b抑制剂的取代的磺酰基烷基羧酰胺类。
[0012] WO 04/039753描述了一些用于治疗前列腺素介导的疾病的作为EP1受体拮抗剂的苯甲酸和相关化合物。
[0013] 此外，WO03/104230描述了一些双环嘧啶衍生物，序列号为US20030092908的美国公开申请和WO02/087513描述了稠合杂环PDE7抑制剂。
[0014] 美国专利US3,424,760和3,424,761都描述了一系列3-脲基吡咯烷类，认为它们显示止痛、中枢神经系统和精神药理学活性。这些专利特别相应地公开了化合物1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲和1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲。公开号为WO 01/62737和WO 00/69849的国际专利申请公开了一系列吡唑衍生物，认为它们用于治疗与NPY受体亚型Y5相关的障碍和疾病，例如肥胖。WO 01/62737特别公开了化合物
5-氨基-N-异喹啉-5-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。WO 00/69849
特别公开了化合物5-甲基-N-喹啉-8-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰
胺、5-甲基-N-喹啉-7-基-1-[3-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹
啉-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、N-异喹啉-5-基-5-甲
基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹啉-5-基-1-[3-(三氟甲
基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(3-氯苯基)-N-异喹啉-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲
酰胺、N-异喹啉-5-基-1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(3-氟苯
基)-N-异喹啉-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-N-异喹
啉-5-基-5-甲基-1N-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-(3-甲基异喹啉-5-基)-1-[3-(三氟
甲基)苯基]-1N-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1-[3-(三
氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。
5-氨基-N-异喹啉-5-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。WO 00/69849
特别公开了化合物5-甲基-N-喹啉-8-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰
胺、5-甲基-N-喹啉-7-基-1-[3-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹
啉-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、N-异喹啉-5-基-5-甲
基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹啉-5-基-1-[3-(三氟甲
基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(3-氯苯基)-N-异喹啉-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲
酰胺、N-异喹啉-5-基-1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(3-氟苯
基)-N-异喹啉-5-基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-N-异喹
啉-5-基-5-甲基-1N-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-(3-甲基异喹啉-5-基)-1-[3-(三氟
甲基)苯基]-1N-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1-[3-(三
氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。
[0015] 申请号为DE2502588的德国专利描述了一系列哌嗪衍生物。该申请特别公开了化合物N-[3-[2-(二乙基氨基)乙基]-1,2-二氢-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基]-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺。
发明内容
[0016] 本文提供了联苯和吡啶基苯基酰胺化合物及其药物组合物，其具有预防和治疗与神经学和炎性紊乱和功能障碍相关的疾病的功效和选择性。
[0017] 特别地，提供的化合物、药物组合物和方法适用于治疗、预防或缓解一定范围的哺乳动物的疾病，例如、但不限于各种起源或病因的疼痛，例如急性、慢性、炎性和神经性疼痛、牙痛和头痛(例如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。在一些实施方案中，提供的化合物、药物组合物和方法适用于治疗炎性疼痛和相关痛觉过敏和异常性疼痛。在一些实施方案中，提供的化合物、药物组合物和方法适用于治疗神经性疼痛和相关痛
觉过敏和异常性疼痛(例如三叉神经或疱疹神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、交感神经维持(sympathetically maintained)的疼痛和传入神经阻滞综合征，例如臂丛撕脱伤
(avulsion))。在一些实施方案中，提供的化合物、药物组合物和方法用作治疗关节炎的抗炎药和治疗帕金森病、阿尔茨海默病、哮喘、心肌梗死、神经变性疾病、炎性肠病和自身免疫疾病、肾病、肥胖、进食障碍、癌症、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、认知障碍、抑郁症、焦虑、血压和脂代谢紊乱的药。
觉过敏和异常性疼痛(例如三叉神经或疱疹神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、交感神经维持(sympathetically maintained)的疼痛和传入神经阻滞综合征，例如臂丛撕脱伤
(avulsion))。在一些实施方案中，提供的化合物、药物组合物和方法用作治疗关节炎的抗炎药和治疗帕金森病、阿尔茨海默病、哮喘、心肌梗死、神经变性疾病、炎性肠病和自身免疫疾病、肾病、肥胖、进食障碍、癌症、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、认知障碍、抑郁症、焦虑、血压和脂代谢紊乱的药。
[0018] 因此，在一个方面中，提供了具有式1的化合物：
[0019]
[0020] 其中
[0021] 各A、B和W独立地选自CR4；
[0022] X’选自CR4a和N；
[0023] L是-C(R2aR2b)-；
[0024] R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基或4-7元杂环烷基-C1-C4烷基；
[0025] R2a和R2b各自独立地选自氢、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；
[0026] R3是取代或未取代的C1-C6烷基；CH(OH)R3a、OR3a、CN、COR3a、COOR3a、SOR3a、SO2R3a、3a 3b 3a 3b 3a 3b
CONR R 、SONR R 或SO2NR R ；
CONR R 、SONR R 或SO2NR R ；
[0027] R3a是H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
[0028] R3b是H、取代或未取代的C1-C6烷基；或R3a和R3b一起形成3-7个原子的环杂烷基环；
[0029] R4各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、硝基和巯基；
[0030] R4a和R4b各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未 取代的杂烷基、羟基、硝基和巯基；
[0031] 且下标m’选自0-4；
[0032] 条件是
[0033] 当R3是CO2Me、SO2Ph或OR3a时，R1不是未取代的苯基；
[0034] 当R3是SO2-(4-甲基哌嗪-1-基)或SO2-(硫代吗啉-1-基)，且X’是CH时，R4b不是H；
[0035] 当R3是Me或被烷氧基取代的甲基时，R1不是取代的苯基；
[0036] 当R3是CO2H时，R4b是Cl、F、Br、Me、Et、OMe或CF3；
[0037] 当X’是CR4a，R3是CONR3aR3b，且R3a是H时，R3b不是取代的正戊基、取代的戊炔基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的噻吩基乙基或取代的噻唑基乙基；和
[0038] 当R1是5-6元杂环烷基甲基，且R3是CO2Me或n-Pr时，R4b不是Cl或4-F；
[0039] 或其药学可接受的盐、N-氧化物、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0040] 在式1的一个具体实施方案中，A、B和W各自是CH。
[0041] 在式1的一个具体实施方案中，L选自-CH2-、-CHMe-、-CMe2-、-CH(CH2OH)-和-CH(CH2CH2OH)-。
[0042] 在式1的一个具体实施方案中，L选自-CH2-和-CHMe-。
[0043] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h或2i的化合物：
[0044]
[0045] 其中1 3a 3b 4a 4b 2a
[0046] X’、R、R 、R 、R 、R 和m’如式1所述；R 是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH，
[0047] 或其药学可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0048] 在另一个方面中，提供了药物组合物，其包含本文提供的联苯和吡啶基苯基酰胺和药用载体、赋形剂或稀释剂。该药物组合物可以包含本文所述的一种或多种化合物。
[0049] 应被理解的是本文提供的用于药物组合物和本文公开的治疗方法的化合物可以制备成药学可接受的和使用的。
[0050] 在另一个方面中，提供了用于预防、治疗或缓解本文举出的那些疾病的方法，这种疾病特别是可能与例如关节炎，哮喘，心肌梗死，脂代谢紊乱，认知障碍，焦虑，精神分裂症，抑郁症，记忆功能障碍，例如阿尔茨海默病，炎性肠病和自身免疫疾病相关，该方法包括对有此需要的哺乳动物给予有效预防、治疗或缓解所述疾病的用量的一种或多种本文提供的化合物或其药物组合物。
[0051] 在另一个方面中，提供了用于预防、治疗或缓解导致哺乳动物疼痛响应或与维持其感觉神经基础活动中失衡相关的疾病的方法。本文提供的化合物用作治疗各种起源或病因的疼痛的止痛药，例如急性疼痛、炎性疼痛(例如与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛)；各种神经性疼痛综合征(例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、反射性交感神经营养障碍(reflex sympathetic dystrophy)、糖尿病性神经病、Guillain-Barré综合征、纤维肌痛(fibromyalgia)、幻肢痛、乳房切除术后疼痛、多神经病(peripheral neuropathy)、HIV神经病，和化疗诱发的神经病和其他医源性神经病)；内脏痛(例如与胃食管反流病(gastroesophageal reflex disease)、肠易激综合征、炎性肠病、胰腺炎和各种妇科学和泌尿学疾病相关的内脏痛)、牙痛和头痛(例如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。
[0052] 在一个方面中，提供了用于预防、治疗或缓解哺乳动物神经变性疾病或障碍的方法。神经变性疾病或障碍可以是，例如帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化；由神经炎症介导或导致神经炎症的疾病和障碍，例如脑炎；中枢介导的神经精神病和障碍，例如抑郁、躁狂、双相性精神障碍(bipolar disease)、焦虑、精神分裂症、进食障碍、睡眠障碍和认知障碍；癫痫和癫痫发作；前列腺、膀胱和肠功能障碍，例如尿失禁、排尿犹豫、直肠过敏反应、大便失禁、良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和障碍，例如变应性鼻炎、哮喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎症介导或导致炎症的疾病和障碍，例如类风湿性关节炎和骨关节炎、心肌梗死、各种自身免疫疾病和障碍；痒病(itch)/瘙痒，例如银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；和肾病。典型地，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给予有效治疗疾病或预防疾病用量的本文提供的一种或多种化合物或其药物组合物。
[0054] 在其他方面中，提供了用于合成本文所述的化合物的方法，其中 有代表性的合成方案和途径如下所述。在一些实施方案中，提供了通过不对称合成制备式1的对映体纯化合物的方法。在一些实施方案中，提供了通过手性拆分制备式1的对映体纯化合物的方法。
[0055] 其他目的和优点在本领域技术人员考虑到如下详细描述时显而易见。
[0056] 发明详述
[0057] 定义
[0059] 当描述可以包括化合物、包含这种化合物的药物组合物和使用这种化合物和组合物的方法的本发明时，除非另有指定，否则下列术语如果存在，则具有如下含义。还应理解在本文描述时，如下定义的任意部分可以被各种取代基取代，并且指定相应的定义包括在如下所述范围内的这种取代的部分。除非另作陈述，否则术语“取代的”如下文所定义。还应理解术语“基团”和“基”在本文中被视为可以互换使用。
[0060] 冠词“一种(a)”和“一种(an)”在本文中用于意指该冠词的一种或一种以上(即至少一种)合乎语法的对象。作为实例，“类似物”意指一种类似物或一种以上类似物。
[0061] 如本文所定义的，“酰基”或“烷酰基”意指基团-C(O)R20，其中R20是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。典型的“酰基”是–C(O)H、–C(O)-C1-C8烷基、–C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、–C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数。
[0062] “取代的酰基”或“取代的烷酰基”意指基团-C(O)R21，其中R21独立地是：
[0063] ·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0064] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0065] “酰氨基”意指基团-NR22C(O)R23，其中R22是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元23
杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，R 是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，如本文所定义。典型的“酰氨基”包括，但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲
24
基-羰基氨基、苯甲酰基氨基和苄基羰基氨基。具体典型的“酰氨基”是-NR C(O)-C1-C8
24 24 24
烷基、-NR C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR C(O)-(CH2)
24 24
t(C3-C10环烷基)和-NR C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，R 各自独立地表示H或C1-C8烷基。
杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，R 是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，如本文所定义。典型的“酰氨基”包括，但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲
24
基-羰基氨基、苯甲酰基氨基和苄基羰基氨基。具体典型的“酰氨基”是-NR C(O)-C1-C8
24 24 24
烷基、-NR C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR C(O)-(CH2)
24 24
t(C3-C10环烷基)和-NR C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，R 各自独立地表示H或C1-C8烷基。
[0066] “取代的酰氨基”意指基团-NR25C(O)R26，其中：
[0067] R25独立地是
[0068] ·H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0069] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；和
[0070] R26独立地是
[0071] ·H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0072] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；
[0073] 条件是R25和R26中的至少一个不是H。
[0074] “酰氧基”意指基团-OC(O)R27，其中R27是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，如本文所定义。有代表性的实例包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。典型的“酰基”基团是–C(O)H、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数。
[0075] “取代的酰氧基”意指基团-OC(O)R28，其中R28独立地是
[0076] 被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0077] C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0078] “烷氧基”意指基团-OR29，其中R29是C1-C8烷基。具体的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基是具有1－6个碳原子的低级烷氧基。其他具体的烷氧基具有1－4个碳原子。
[0079] “取代的烷氧基”意指被一个或多个本文“取代的”定义中所述的基团取代的烷氧基，并且特别意指具有1个以上(取代基例如1－5个取代基，特别是1－3个取代基，特别是1个取代基)的烷氧基，所述取代基选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。典型的“取代的烷氧基”是-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数且存在的任意的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的 C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。具体的典型的“取代的烷氧基”是OCF3、OCH2CF3、OCH2Ph、OCH2-环丙基、OCH2CH2OH和OCH2CH2NMe2。
[0080] “烷氧羰基”意指基团-C(O)-OR30，其中R30表示C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、4-10元杂环烷基烷基、芳烷基或5-10元杂芳基烷基，如本文所定义。典型的“烷氧羰基”基团是C(O)O-C1-C8烷基、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是1－4的整数。
[0081] “取代的烷氧羰基”意指基团-C(O)-OR31，其中R31表示：
[0082] C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基或4-10元杂环烷基烷基，其各自被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；或
[0083] C6-C10芳烷基或5-10元杂芳基烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0084] “芳氧基羰基”意指基团-C(O)-OR32，其中R32表示C6-C10芳基，如本文所定义。典型的“芳氧基羰基”是–C(O)O-(C6-C10芳基)。
[0085] “取代的芳氧基羰基”意指基团-C(O)-OR33，其中R33表示
[0086] C6-C10芳基，其被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0087] “杂芳氧基羰基”意指基团-C(O)-OR34，其中R34表示如本文所定义的5-10元杂芳基。典型的“芳氧基羰基”是–C(O)O-(5-10元杂芳基)。
[0088] “取代的杂芳氧基羰基”意指基团-C(O)-OR35，其中R35表示：
[0089] 5-10元杂芳基，其被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0090] “烷氧羰基氨基”意指基团-NR36C(O)OR37，其中R36是氢、C1-C8 烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或如本文所定义的杂37
芳基烷基，R 是C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或如本文所定义的杂芳基烷基。
芳基烷基，R 是C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或如本文所定义的杂芳基烷基。
[0091] “烷基”意指具有1－20个碳原子的直链或支链脂族烃。具体的烷基具有1－12个碳原子。更具体的烷基是具有1－6个碳原子的低级烷基。另一种具体的烷基基团具有1－4个碳原子。典型的直链基团包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。支链意指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基与线性烷基链连接，典型的支链基团包括异丙基、异-丁基、叔丁基和异戊基。
[0092] “取代的烷基”意指被一个或多个本文“取代的”定义中所述的基团取代的如上述所定义的烷基，并且特别意指具有1个以上取代基(例如1－5个取代基，特别是1－3个取代基，特别是1个取代基)的烷基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基(-O-酰
20 27
基或-OC(O)R )、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基(-NR”-烷氧羰基或-NH-C(O)-OR )、氨基、取代的氨基、氨基羰基(氨基甲酰基或酰氨基或–C(O)-NR”2)、氨基羰基氨基
(-NR”-C(O)-NR”2)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”2)、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、杂芳基、硝基、巯基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。在一个具体的实施方案中，“取代的烷基”意指被卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’或-(CR”’R””)mOR”’取代的C1-C8烷基；其中R”各自独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基 取代。R”’和R””各自独立地表示H或C1-C8烷基。
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基或-OC(O)R )、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基(-NR”-烷氧羰基或-NH-C(O)-OR )、氨基、取代的氨基、氨基羰基(氨基甲酰基或酰氨基或–C(O)-NR”2)、氨基羰基氨基
(-NR”-C(O)-NR”2)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”2)、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、杂芳基、硝基、巯基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。在一个具体的实施方案中，“取代的烷基”意指被卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’或-(CR”’R””)mOR”’取代的C1-C8烷基；其中R”各自独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基 取代。R”’和R””各自独立地表示H或C1-C8烷基。
[0093] “亚烷基”意指具有1－11个碳原子且更具体地说是1－6个碳原子的可以是直链或支链的二价饱和亚烷基基团。该术语以例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等的基团为典型。
[0094] “取代的亚烷基”意指本文“取代的”定义中所述的基团，并且特别意指具有1个以上取代基(例如1－5个取代基，特别是1－3个取代基)的亚烷基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基-羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
[0095] “烯基”意指具有2－11个碳原子、特别是2－8个碳原子且更具体地说是2－6个碳原子的一价烯属不饱和烃基，其可以是直链的或支链的并且具有至少1个且具体地说是1－2个烯属不饱和位置。具体的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、乙烯基和取代的乙烯基等。
[0096] “取代的烯基”意指本文“取代的”定义中所述的基团，并且特别意指具有1个以上取代基(例如1－5个取代基，特别是1－3个取代基)的烯基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
[0097] “亚烯基”意指具有至多约11个碳原子且更具体地说是2－6个碳原子的二价烯属不饱和烃基，其可以是直链的或支链的并且具有至少1个且具体地说是1－2个
烯属不饱和位置。该术语以例如亚乙烯基 (-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH＝
CHCH2-和-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-)等的基团为典型。
烯属不饱和位置。该术语以例如亚乙烯基 (-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH＝
CHCH2-和-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-)等的基团为典型。
[0098] “炔基”意指炔属或炔类不饱和烃基，特别是具有2－11个碳原子且更具体地说是2－6个碳原子的炔属不饱和烃基，其可以是直链的或支链的并且具有至少1个且具体地说是1－2个炔属不饱和位置。炔基的具体的非限制性实例包括乙炔基、乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
[0099] “取代的炔基”意指本文“取代的”定义中所述的基团，并且特别意指具有1个以上取代基(例如1－5个取代基且特别是1－3个取代基)的炔基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
[0100] “氨基”意指基团-NH2。
[0101] “取代的氨基”意指被本文“取代的”定义中所述的一个或多个基团取代的氨基且38 38
特别意指基团-N(R )2，其中R 各自独立地选自：
特别意指基团-N(R )2，其中R 各自独立地选自：
[0102] ·氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基或C3-C10环烷基；或[0103] ·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0104] ·-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－8的整数，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；或
[0105] ·两个R38基团一同形成亚烷基。
[0106] 当两个R38基团均为氢时，-N(R38)2是氨基。典型的“取代的氨基”基团是-NR39-C1-C839 39 39
烷基、-NR -(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR -(CH2)t(5-10 元杂芳基)、-NR -(CH2)t(C3-C10环烷基)
39 39
和-NR -(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，R 各自独立地表示H或C1-C8
烷基；且任意存在的烷基自身可以被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为避免疑问，术语“取代的氨基”包括如上述所定义的基团烷氨基、取代的烷氨基、烷基芳氨基、取代的烷基芳氨基、芳氨基、取代的芳氨基、二烷氨基和取代的二烷氨基。
烷基、-NR -(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR -(CH2)t(5-10 元杂芳基)、-NR -(CH2)t(C3-C10环烷基)
39 39
和-NR -(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，R 各自独立地表示H或C1-C8
烷基；且任意存在的烷基自身可以被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为避免疑问，术语“取代的氨基”包括如上述所定义的基团烷氨基、取代的烷氨基、烷基芳氨基、取代的烷基芳氨基、芳氨基、取代的芳氨基、二烷氨基和取代的二烷氨基。
[0107] “烷氨基”意指基团-NHR40，其中R40是C1-C8烷基。
[0108] “取代的烷氨基”意指基团-NHR41，其中R41是C1-C8烷基；且烷基被卤素、取代或未取代的氨基、羟基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0109] “烷基芳氨基”意指基团-NR42R43，其中R42是芳基，R43是C1-C8烷基。
[0110] “取代的烷基芳氨基”意指基团-NR44R45，其中R44是芳基，R45是C1-C8烷基；烷基被卤素、取代或未取代的氨基、羟基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0111] “芳氨基”意指基团-NHR46，其中R46选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基，如本文所定义。
[0112] “取代的芳氨基”意指基团-NHR47，其中R47独立地选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基；任意存在的芳基或杂芳基自身可以被未取代的 C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0113] “二烷氨基”意指基团-NR48R49，其中R48和R49各自独立地选自C1-C8烷基。
[0114] “取代的二烷氨基”意指基团-NR50R51，其中各R59和R51独立地选自C1-C8烷基；至少一个烷基独立地被卤素、羟基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0115] “二芳氨基”意指基团-NR52R53，其中R52和R53各自独立地选自C6-C10芳基。
[0116] “氨基磺酰基”或“磺酰胺”意指基团-S(O2)NH2。
[0117] “取代的氨基磺酰基”或“取代的磺酰胺”意指基团例如-S(O2)N(R54)2，其中R54各自独立地选自：
[0118] ·H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
[0119] ·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0120] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；
[0121] 条件是至少一个R54不是H。
[0122] 典型的“取代的氨基磺酰基”或“取代的磺酰胺”基团是-S(O2)N(R55)-C1-C8烷55 55
基、-S(O2)N(R )-(CH2)t(C6-C10芳 基),-S(O2)N(R )-(CH2)t(5-10元 杂 芳 基 )、-S(O2)
55 55
N(R )-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O2)N(R )-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4
55
的整数； R 各自独立地表示H或C1-C8烷基；任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
基、-S(O2)N(R )-(CH2)t(C6-C10芳 基),-S(O2)N(R )-(CH2)t(5-10元 杂 芳 基 )、-S(O2)
55 55
N(R )-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O2)N(R )-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4
55
的整数； R 各自独立地表示H或C1-C8烷基；任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0123] “芳烷基”或“芳基烷基”意指被一个或多个如上述所得定义的芳基取代的如上述所定义的烷基。具体的芳烷基或芳基烷基是被一个芳基取代的烷基。
[0124] “取代的芳烷基”或“取代的芳基烷基”意指被一个或多个芳基取代的如上述所定义的烷基；至少一个存在的芳基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0125] “芳基”意指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。具体地，芳基意指芳族单环或多环环结构，其包括5－12个环成员，更通常的是6－10个环成员。当芳基是单环系时，它优选包含6个碳原子。典型芳基包括，但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、5、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、二苯并[b,h]菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、苯并[a,i]菲、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并(9,10)菲和联三萘(trinaphthalene)的基团。具体的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
[0126] “取代的芳基”意指被本文“取代的”定义中所述的一个或多个基团取代的芳基且具体地意指芳基，其可以任选被1个以上取代基(例如1－5个取代基、特别是1－3个取代基、特别是1个取代基)取代。特别地，“取代的芳基”意指被一个或多个选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基的基团取代的芳基。
[0127] 有代表性的取代的芳基的实例包括如下：
[0128]
[0129] 在这些式中，R56和R57之一可以是氢，R56和R57中至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环烷基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳氧基、烷氨基、芳氨基、58 59 58 59 58 59 58 59 58 59 58 59
杂芳氨基、NR COR 、NR SOR NR SO2R 、COO烷基、COO芳基、CONR R 、CONR OR 、NR R 、
58 59 56 57
SO2NR R 、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R 和R 可以连接形成
60
5－8个原子的环(饱和或不饱和)，其任选包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R 和
61
R 独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、5-10元杂芳基.
杂芳氨基、NR COR 、NR SOR NR SO2R 、COO烷基、COO芳基、CONR R 、CONR OR 、NR R 、
58 59 56 57
SO2NR R 、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R 和R 可以连接形成
60
5－8个原子的环(饱和或不饱和)，其任选包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R 和
61
R 独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、5-10元杂芳基.
[0130] “稠合芳基”意指具有与第二个芳基环或与脂族环共有的两个环碳的芳基。
[0131] “芳基烷氧基”意指-O-烷基芳基，其中烷基芳基是如本文所定义的。
[0132] “取代的芳基烷氧基”意指-O-烷基芳基，其中烷基芳基如本文所定义；任意存在的芳基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0133] “叠氮基”意指基团-N3。
[0134] “氨基甲酰基或酰氨基”意指基团-C(O)NH2。
[0135] “取代的氨基甲酰基或取代的酰氨基”意指基团-C(O)N(R62)2，其中各R62独立地是：
[0136] ·H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
[0137] ·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0138] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代 的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；
[0139] 条件是至少一个R62不是H。
[0140] 典型的“取代的氨基甲酰基”是–C(O)NR64-C1-C8烷基、-C(O)NR64-(CH2)t(C6-C1064 64
芳基)、-C(O)N -(CH2)t(5-10元杂芳基)、–C(O)NR -(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)
64 64
NR -(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，R 各自独立地表示H或C1-C8烷基，任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
芳基)、-C(O)N -(CH2)t(5-10元杂芳基)、–C(O)NR -(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)
64 64
NR -(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，R 各自独立地表示H或C1-C8烷基，任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0141] “羧基”意指基团-C(O)OH。
[0142] “环烷基”意指具有3－10个碳原子的环状非芳族烃基。这种环烷基包括，例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
[0143] “取代的环烷基”意指被本文“取代的”定义中所述的一个或多个基团取代的如上述所定义的环烷基，并且特别意指具有1个以上取代基(例如1－5个取代基且特别是1－3个取代基、特别是1个取代基)的环烷基。
[0144] “氰基”意指基团-CN。
[0145] “卤代”或“卤素”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。具体的卤素基团是氟或氯。
[0146] “杂”当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时意指化合物或基团中的一个或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子替代。杂可以应用于任意的上述烃基，例如烷基，例如杂烷基，环烷基，例如杂环烷基，芳基，例如杂芳基，环烯基，例如环杂烯基等，所述基团具有1－5个且特别是1－3个杂原子。
[0147] “杂芳基”意指单环或多环的芳族环结构，其包含一个或多个杂原子和5－12个环成员，更通常的是5－10个环成员。杂芳基例如可以是5元或6元单环或由稠合5和6元环或两个稠合6元环形成的双环 结构，或作为另一个实例是由两个稠合5元环形成的双环结构。各环可以包含至多4个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。典型地，杂芳基环包含至多
4个杂原子，更典型地至多3个杂原子，更通常地至多2个杂原子，例如单一杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环上的氮原子就咪唑或吡啶而言可以是碱性的，或就吲哚或吡咯氮而言基本是非碱性的。一般而言，存在于杂芳基(包括环的任意的氨基取代基)中的碱性氮原子数低于5。5元单环杂芳基的实例包括，但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、 唑、 二唑、 三唑、异 唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基。6元单环杂芳基的实例包括，但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。包含与另一5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体实例包括，但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。包含与5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括，但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并 唑、异苯并 唑、苯并异 唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。包含2个稠合6元环的双环杂芳基的具体实例包括，但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫代色满、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二 烷、喹嗪、苯并 嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。具体的杂芳基是那些衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉、咪唑、 唑和吡嗪的基团。
4个杂原子，更典型地至多3个杂原子，更通常地至多2个杂原子，例如单一杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环上的氮原子就咪唑或吡啶而言可以是碱性的，或就吲哚或吡咯氮而言基本是非碱性的。一般而言，存在于杂芳基(包括环的任意的氨基取代基)中的碱性氮原子数低于5。5元单环杂芳基的实例包括，但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、 唑、 二唑、 三唑、异 唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基。6元单环杂芳基的实例包括，但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。包含与另一5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体实例包括，但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。包含与5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括，但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并 唑、异苯并 唑、苯并异 唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。包含2个稠合6元环的双环杂芳基的具体实例包括，但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫代色满、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二 烷、喹嗪、苯并 嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。具体的杂芳基是那些衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉、咪唑、 唑和吡嗪的基团。
[0148] 有代表性的杂芳基的实例包括如下：
[0149]65 65
[0150] 其中各Y选自羰基、N、NR 、O和S；R 独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
[0151] 具有包含杂原子的取代的有代表性的芳基的实例包括如下：
[0152]
[0153] 其中各W选自C(R66)2、NR66、O和S；各Y选自羰基、NR66,O和S；R66独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
[0154] 本文所用的术语“杂环烷基”意指4-10元稳定的杂环非芳族环和/或包括包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的与之稠合的环。稠合杂环系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括，但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二 烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮(imidazolidinone)、唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪类，例如N-甲基哌嗪。其他实例包括硫代吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物(特别是硫代吗啉)。其他实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶类，例如N-甲基哌啶。杂环烷基的具体实例如下列示例性实例所示：
[0155]
[0156] 其中各W选自CR67、C(R67)2、NR67、O和S；各Y选自NR67、O和S；R67独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。这些杂环烷基环可以任选被一个或多个基团取代，所述基团选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基(氨基甲酰基或酰氨基)、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、巯基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基团包括羰基或硫代羰基，其提供例如内酰胺和脲衍生物。
[0157] “羟基”意指基团-OH。
[0158] “硝基”意指基团-NO2。
[0159] “取代的”意指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基替代的基团。典型取代基可以选自：
[0160] 卤素、-R68、-O-、＝O、-OR68、-SR68、-S-、＝S、-NR68R69、＝NR68、-CCl3、-CF3、-CN、-OC- 68 - 68N、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O、-S(O)2OH、-S(O)2R 、-OS(O2)O、-OS(O)2R 、-P(O)- 68 - 68 69 68 68 68
(O )2、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)(OR )(OR )、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-C(O)
68 69 - 68 70 68 69 70 68 69 71 70 68 69 70
NR R 、-C(O)O,-C(S)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(S)NR R 、-NR C(NR )NR R 和-C(NR )
68 69
NR R ；
(O )2、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)(OR )(OR )、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-C(O)
68 69 - 68 70 68 69 70 68 69 71 70 68 69 70
NR R 、-C(O)O,-C(S)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(S)NR R 、-NR C(NR )NR R 和-C(NR )
68 69
NR R ；
[0161] ·其中R68、R69、R70和R71各自独立地是：
[0162] ·氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、杂芳基烷基；或
[0163] ·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0164] ·C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10环烷基或4-10元杂环烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0165] 在一个具体的实施方案中，取代的基团被一个或多个取代基、特别是1－3个取代基、特别是1个取代基取代。
[0166] 在另一个具体的实施方案中，取代基或基团选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟72 73 73 72 73 73 73 72 73
甲氧基、叠氮基、-NR SO2R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-NR C(O)R 、-C(O)
73 72 73 72 72 72 72 73
NR R 、-NR R 、-(CR R )mOR ，其中R 各自独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数；且
甲氧基、叠氮基、-NR SO2R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-NR C(O)R 、-C(O)
73 72 73 72 72 72 72 73
NR R 、-NR R 、-(CR R )mOR ，其中R 各自独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数；且
[0167] ·任意存在的烷基自身可以被卤素或羟基取代；且
[0168] ·任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。R”各自独立地表示H或C1-C6烷基。
[0169] “取代的硫烷基”意指基团-SR74，其中R74选自：
[0170] ·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
[0171] ·被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0172] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0173] 典型的“取代的硫烷基”是-S-(C1-C8烷基)和-S-(C3-C10环烷基)、-S-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷 基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语“取代的硫烷基”包括如下文所定义的基团“烷基硫烷基”或“烷硫基”、“取代的烷硫基”或“取代的烷基硫烷基”、“环烷基硫烷基”或“环烷硫基”、“取代的环烷基硫烷基”或“取代的环烷硫基”、“芳基硫烷基”或“芳硫基”和“杂芳基硫烷基”或“杂芳硫基”。
[0174] “烷硫基”或“烷基硫烷基”意指基团-SR75，其中R75是C1-C8烷基或如本文所定义的基团。有代表性的实例包括，但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
[0175] “取代的烷硫基”或“取代的烷基硫烷基”意指基团-SR76，其中R76是被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基。
[0176] “环烷硫基”或“环烷基硫烷基”意指基团-SR77，其中R77是C3-C10环烷基或如本文所定义的基团。有代表性的实例包括，但不限于环丙硫基、环己硫基和环戊硫基。
[0177] “取代的环烷硫基”或“取代的环烷基硫烷基”意指基团-SR78，其中R78是被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C3-C10环烷基。
[0178] “芳硫基”或“芳基硫烷基”意指基团-SR79，其中R79是如本文所定义的C6-C10芳基。
[0179] “杂芳硫基”或“杂芳基硫烷基”意指基团-SR80，其中R80是如本文所定义的5-10元杂芳基。
[0180] “取代的亚磺酰基”意指基团-S(O)R81，其中R81选自：
[0181] ·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
[0182] ·被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0183] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0184] 典型的“取代的亚磺酰基”基团是-S(O)-(C1-C8烷基)和 -S(O)-(C3-C10环烷基)、-S(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语取代的亚磺酰基包括如本文所定义的基团“烷基亚磺酰基”、“取代的烷基亚磺酰基”、“环烷基亚磺酰基”、“取代的环烷基亚磺酰基”、“芳基亚磺酰基”和“杂芳基亚磺酰基”。
[0185] “烷基亚磺酰基”意指基团-S(O)R82，其中R82是如本文所定义的C1-C8烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基。
[0186] “取代的烷基亚磺酰基”意指基团-S(O)R83，其中R83是如本文所定义的被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基。
[0187] “环烷基亚磺酰基”意指基团-S(O)R84，其中R84是C3-C10环烷基或如本文所定义的基团。有代表性的实例包括，但不限于环丙基亚磺酰基、环己基亚磺酰基和环戊基亚磺酰基。典型的“环烷基亚磺酰基”是S(O)-C3-C10环烷基。
[0188] “取代的环烷基亚磺酰基”意指基团-S(O)R85，其中R85是被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C3-C10环烷基。
[0189] “芳基亚磺酰基”意指基团-S(O)R86，其中R86是如本文所定义的C6-C10芳基。
[0190] “杂芳基亚磺酰基”意指基团-S(O)R87，其中R87是如本文所定义的5-10元杂芳基。
[0191] “取代的磺酰基”意指基团-S(O)2R88，其中R88选自：
[0192] ·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
[0193] ·被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0194] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代 的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0195] 典型的“取代的磺酰基”基团是-S(O)2-(C1-C8烷基)和-S(O)2-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)2-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)2-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语取代的磺酰基包括基团烷基磺酰基、取代的烷基磺酰基、环烷基磺酰基、取代的环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基。
[0196] “烷基磺酰基”意指基团-S(O)2R89，其中R89是如本文所定义的C1-C8烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基。
[0197] “取代的烷基磺酰基”意指基团-S(O)2R90，其中R90是如本文所定义的被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基。
[0198] “环烷基磺酰基”意指基团-S(O)2R91，其中R91是C3-C10环烷基或如本文所定义的基团。有代表性的实例包括，但不限于环丙基磺酰基、环己基磺酰基和环戊基磺酰基。
[0199] “取代的环烷基磺酰基”意指基团-S(O)2R92，其中R92是被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C3-C10环烷基。
[0200] “芳基磺酰基”意指基团-S(O)2R93，其中R93是如本文所定义的C6-C10芳基。
[0201] “杂芳基磺酰基”意指基团-S(O)2R94，其中R94是如本文所定义的5-10元杂芳基。
[0202] “磺基”或“磺酸”意指基团例如-SO3H。
[0203] “取代的磺基”或“磺酸酯”意指基团-S(O)2OR95，其中R95选自：
[0204] ·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
[0205] ·被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
[0206] ·C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0207] 典 型 的“取 代 的 磺 基”或“磺 酸 酯”基 团 是-S(O)2-O-(C1-C8烷 基 )和-S(O)2-O-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)2-O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是0－4的整数，且任意存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
[0208] “巯基”意指基团-SH。
[0209] “氨基羰基氨基”意指基团-NR96C(O)NR96R96，其中各R96独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和如本文所定义的杂芳96
烷基；或其中两个R 基团在与同一N连接时连接形成亚烷基。
烷基；或其中两个R 基团在与同一N连接时连接形成亚烷基。
[0210] “双环芳基”意指通过从母体双环芳族环系单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。典型双环芳基包括，但不限于衍生自茚满、萘、四氢萘等的基团。具体地，芳基包含8－11个碳原子。
[0211] “双环杂芳基”意指意指通过从母体双环杂芳族环系单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价双环杂芳族基团。典型双环杂芳基包括，但不限于衍生自苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吲唑、苯并二 烷、色烯、色满、噌啉、酞嗪、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、苯并噻唑、苯并 唑、萘啶、苯并 二唑蝶啶、嘌呤、苯并吡喃、苯并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、苯并吗吩烷、四氢异喹啉、四氢喹啉等。优选双环杂芳基是9-11元双环杂芳基，其中特别优选5-10元杂芳基。具体的双环杂芳基是那些衍生自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、喹啉、 异喹啉、苯并咪唑、苯并 唑和苯并二 烷的基团。
[0212] “本发明的化合物”和等效表述意指包括如上所述的化合物，特别是本文描述和/或所述的任意式的化合物，该表述包括上下文允许的前体药物、药学可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。类似地，如果上下文允许，则涉及的中间体，无论它们自身是否被请求保护，均意指包括其盐和溶剂合物。
[0213] “环烷基烷基”意指其中烷基的氢原子被环烷基取代的基团。典型环烷基烷基包括，但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等。
[0214] “杂环烷基烷基”意指其中烷基的氢原子被杂环烷基取代的基团。典型杂环烷基烷基包括，但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等。
[0215] “环烯基”意指具有3－10个碳原子并且具有单环或多个稠环(包括稠合和桥连环系)的环烃基，并且具有至少一个且特别是1－2个烯属不饱和位置。这种环烯基包括，例如单环结构，例如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。
[0216] “取代的环烯基”意指本文“取代的”定义中所述的那些基团，并且特别意指具有1个以上(如1－5个取代基且特别是1－3个取代基)的环烯基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
[0218] “乙烯基”意指取代或未取代的–(C＝C)-。
[0219] “亚乙基”意指取代或未取代的–(C-C)-。
[0220] “乙炔基”意指–(C≡C)-。
[0221] “氢键供体”基团意指包含O-H或N-H功能度的基团。“氢键供体”基团的实例包97 97
括-OH、-NH2和-NH-R ，其中R 是烷基、酰基、环烷基、芳基或杂芳基。
括-OH、-NH2和-NH-R ，其中R 是烷基、酰基、环烷基、芳基或杂芳基。
[0222] “二羟基磷酰基”意指基团–PO(OH)2。
[0223] “取代的二羟基磷酰基”意指本文“取代的”定义中所述的那些基团，并且特别意指其中一个或两个羟基被取代的二羟基磷酰基。适合的取代基如下文详细描述。
[0224] “氨基羟基磷酰基”意指基团–PO(OH)NH2。
[0225] “取代的氨基羟基磷酰基”意指本文“取代的”定义中所述的那些基团，并且特别意指其中氨基被一个或两个取代基取代的氨基羟基磷酰基。适合的取代基如下文详细描述。在一些实施方案中，羟基也可以被取代。
[0226] “含氮杂环烷基”意指包含至少一个氮原子的4－7元非芳族环状基团，例如，但不限于吗啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪类，例如N-甲基哌嗪。具体实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。
[0227] “硫代酮基”意指基团＝S。
[0228] 有机合成领域普通技术人员会理解稳定的化学上切实可行的杂环上的最多杂原子数，无论是芳族的还是非芳族的，都根据环大小、不饱和度和杂原子化合价决定。一般而言，杂环可以具有1－4个杂原子，条件是该杂环在化学上切实可行并且稳定。
[0229] “药学可接受的”意指经联邦或州政府管理局或非美国的国家相应管理部门批准或可由它们批准或美国药典或其他公认药典中举出用于动物且更具体地说是人。
[0230] “药学可接受的盐”意指药学可接受的并且具有母体化合物期望 的药理学活性的本发明化合物的盐。特别地，这种盐是无毒性的，可以是无机或有机酸加成的盐和碱加成的盐。具体地，这种盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等；或(2)当存在于母体化合物上的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)形成的配合物。盐仅作为实例还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当化合物包含碱性官能度时，无毒性有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学可接受的阳离子”意指酸性官能团可接受的阳离子抗衡离子。这种阳离子以钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等为典型。
[0231] “药学可接受的媒介物”意指与本发明化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
[0232] “前体药物”意指化合物，包括本发明化合物的衍生物，它们具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物。这种实例包括，但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯类等。
[0233] “溶剂合物”意指通常通过溶剂分解反应与溶剂结合的化合物形式。这种物理结合包括氢键键合。常用溶剂包括水、乙醇、乙酸等。可以将本发明化合物制备成，例如晶型形式，并且可以使其溶剂化或水化。适合的溶剂合物包括药学可接受的溶剂合物，例如水合物并且 还包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些实例中，例如当一种或多种溶剂分子被掺入结晶固体晶格时，溶剂合物能够分离。“溶剂合物”包括溶液-相和可分离的溶剂合物。有代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
[0234] “受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
[0235] “治疗有效量”意指当给予受试者治疗疾病时足以治疗这种疾病的化合物用量。“治疗有效量”可以根据化合物、所治疗受试者的疾病及其严重性和年龄、体重等的不同而改变。
[0236] “预防”或“防止”意指降低获得或发展疾病或病症风险(即导致尚未接触病原体或在疾病发生前易感疾病的受试者不发生至少一种疾病临床症状。
[0237] 术语“预防”涉及“防止”并且意指非治疗或治愈疾病的预防措施或方法。预防措施的非限制性实例可以包括给予疫苗；对处于因例如固定而导致血栓形成风险中的住院患者给予低分子量肝素；和在访问疟疾是地方病或接触疟疾的风险高的地理区域前给予抗疟药，例如氯奎。
[0238] 在一个实施方案中，“治疗”或“治疗”任何疾病或障碍意指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”意指改善至少一种身体参数(physical parameter)，其可能无法由受试者辨别。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”意指从身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或这两方面调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”涉及减缓疾病进展。
[0239] “本发明的化合物”和等效表述意指包括如上所述式的化合物，该表述包括例如上下文允许的前体药物、药学可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。类似地，涉及的中间体，无论它们自身是否被请求保护，均意指包括其上下文如此允许的盐和溶剂合物。
[0240] 当本文涉及范围时，例如，但不限于C1-C8烷基，引述的范围应 被视为该范围各成员的表示。
[0241] 本发明化合物的其他衍生物在其酸和酸衍生物形式下具有活性，但在酸敏感性形式中通常提供在哺乳动物生物体内溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见
Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺类，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是具体的前体药物。在一些情况中，期望制备双酯型前体药物，例如(酰基氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。特别是本发明化合物的C1－C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类。
Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺类，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是具体的前体药物。在一些情况中，期望制备双酯型前体药物，例如(酰基氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。特别是本发明化合物的C1－C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类。
[0242] 本文所用的术语“同位素变体”意指在构成这种化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以包含一个或多个非放射2 13 15
性同位素，例如氘(H或D)、碳-13( C)、氮-15( N)等。应被理解的是，在进行了这种同位
2
素取代的化合物中，如果存在，则下列原子可以改变，使得，例如任意的氢可以是 H/D，任意
13 15
的碳可以是 C或任意的氮可以是 N，并且这种原子的存在和配置可以由本领域技术确定。
同样，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中得到的化合物可以用于
3 14
药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即 H和碳-14即 C因其易于掺入和易于
11 18 15 13
检测而特别用于该目的。此外，可以制备被正电子发射同位素(例如 C、F、O和 N)取
代并且适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检验底物受体占有率的化合物。
性同位素，例如氘(H或D)、碳-13( C)、氮-15( N)等。应被理解的是，在进行了这种同位
2
素取代的化合物中，如果存在，则下列原子可以改变，使得，例如任意的氢可以是 H/D，任意
13 15
的碳可以是 C或任意的氮可以是 N，并且这种原子的存在和配置可以由本领域技术确定。
同样，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中得到的化合物可以用于
3 14
药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即 H和碳-14即 C因其易于掺入和易于
11 18 15 13
检测而特别用于该目的。此外，可以制备被正电子发射同位素(例如 C、F、O和 N)取
代并且适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检验底物受体占有率的化合物。
[0243] 指定本文提供的化合物的所有同位素变体(无论是放射性的还是非放射性的)均包括在本发明范围内。
[0244] 另外将要被理解的是具有相同分子式、但在性质或其原子键合顺序或其原子空间排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子空间排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。
[0245] 彼此为非镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，且彼此为不能重叠的镜像的那些称作“对映体”。例如，当化合物具有不对称中心，它与四个不同基团键合时，则对映体对是可能的。对映体的特征可以在于其不对称中心的绝对构型并且通过Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过分子围绕偏振光面旋转的方式进行描述，并且称作右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映体或其混合物形式存在。包含等比例对映体的混合物称作“外消旋混合物”。
[0246] “互变体”意指具体化合物结构互变形式并且因氢原子和电子替代而改变的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)运动而处于平衡。例如，烯醇类和酮类是互变体，因为它们因用酸或碱处理而快速互变。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸式和硝基形式，它们同样因用酸或碱处理形成。
[0247] 互变体形式可以与得到所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
[0248] 本文所用的纯对映体化合物基本上不含化合物的其他对映体或立体异构体(即对映体过量)。换句话说，化合物的“S”形式基本上不含化合物的“R”形式且由此是“R”形式对映体过量。术语“对映体纯”或“纯对映体”表示化合物包含75％以上重量、80％以上重量、85％以上重量、90％以上重量、91％以上重量、92％以上重量、93％以上重量、94％以上重量、95％以上重量、96％以上重量、97％以上重量、98％以上重量、98.5％以上重量、99％以上重量、99.2％以上重量、99.5％以上重量、99.6％以上重量、99.7％以上重量、99.8％以上重量或99.9％以上重量的对映体。在一些实施方案中，重量基于化合物的所有对映体或立体异构体的总重。
[0249] 作为本文使用的并且除非另有指示，否则术语“对映体纯R-化合物"意指至少约80％重量的R-化合物和至多约20％重量的S-化合物、至少约90％重量的R-化合物和至
多约10％重量的S-化合物、至少约95％重量的R-化合物和至多约5％重量的S-化合物、至少约99％重量 的R-化合物和至多约1％重量的S-化合物、至少约99.9％重量的R-化
合物或至多约0.1％重量的S-化合物。在一些实施方案中，重量基于化合物总重。
多约10％重量的S-化合物、至少约95％重量的R-化合物和至多约5％重量的S-化合物、至少约99％重量 的R-化合物和至多约1％重量的S-化合物、至少约99.9％重量的R-化
合物或至多约0.1％重量的S-化合物。在一些实施方案中，重量基于化合物总重。
[0250] 作为本文使用的并且除非另有指示，否则术语“对映体纯S-化合物”或“S-化合物”意指至少约80％重量的S-化合物和至多约20％重量的R-化合物、至少约90％重量的S-化合物和至多约10％重量的R-化合物、至少约95％重量的S-化合物和至多约5％重量的R-化合物、至少约99％重量的S-化合物和至多约1％重量的R-化合物或至少约99.9％重量的S-化合物和至多约0.1％重量的R-化合物。在一些实施方案中，重量基于化合物总重。
[0251] 在本文提供的组合物中，对映体纯化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物可以与其他活性成分或非活性成分一起存在。例如，包含对映体纯R-化合物的药物组合物可以包含例如约90％赋形剂和约10％对映体纯R-化合物。在一些实施方案中，在这种组合物中的对映体纯R-化合物例如可以包含占化合物总重至少约95％重量的R-化合物和至多约5％重量的S-化合物。例如，包含对映体纯S-化合物的药物组合物例如可以包含例如约90％赋形剂和约10％对映体纯S-化合物。在一些实施方案中，在这种组合物中的对映体纯S-化合物例如可以包含占化合物总重至少约95％重量的S-化合物和至多约5％重量的R-化合物。在一些实施方案中，可以几乎不使用赋形剂或载体，或者不用赋形剂或载体配制活性成分。
[0252] 本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这种化合物由此可以制备成单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。
[0254] 化合物
[0255] 在一些方面中，本文提供了用于预防和/或治疗哺乳动物的多种疾病的化合物，其中有关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、眼色素层炎、哮喘、心肌梗死，治疗和预防疼痛综合征(急性和慢性或神经性)、创伤性脑损伤、急性脊髓损伤、神经变性疾病、秃(脱发)、炎性肠病和自身免疫疾病或病症。
[0256] 在一个方面中，本文提供了式1的化合物：
[0257]
[0258] 其中
[0259] B和W各自独立地选自CR4；
[0260] X’选自CR4a和N；
[0261] L是-C(R2aR2b)-；
[0262] R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基或4-7元杂环烷基-C1-C4烷基；
[0263] R2a和R2b各自独立地选自氢、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；
[0264] R3是取代或未取代的C1-C6烷基；CH(OH)R3a，OR3a，CN，COR3a，COOR3a，SOR3a，SO2R3a，3a 3b 3a 3b 3a 3b
CONR R ，SONR R 或SO2NR R ；
CONR R ，SONR R 或SO2NR R ；
[0265] R3a是H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
[0266] R3b是H、取代或未取代的C1-C6烷基；或R3a和R3b一起形成3-7个原子的环杂烷基环；
[0267] R4各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、 取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、硝基和巯基；
[0268] R4a和R4b各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的磺酰基、取代的亚磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂烷基、羟基、硝基和巯基；
[0269] 且下标m’选自0-4；
[0270] 条件是
[0271] 当R3是CO2Me、SO2Ph或OR3a时，R1不是未取代的苯基；
[0272] 当R3是SO2-(4-甲基哌嗪-1-基)或SO2-(硫代吗啉-1-基)，X’是CH时，R4b不是H；
[0273] 当R3是Me或被烷氧基取代的甲基时，R1不是取代的苯基；
[0274] 当R3是CO2H时，R4b是Cl、F、Br、Me、Et、OMe或CF3；
[0275] 当X’是CR4a，R3是CONR3aR3b，R3a是H时，R3b不是取代的正戊基、取代的戊炔基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的噻吩基乙基或取代的噻唑基乙基；和
[0276] 当R1是5-6元杂环烷基甲基，R3是CO2Me或n-Pr时，R4b不是Cl或4-F；
[0277] 或其药学可接受的盐、N-氧化物、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0278] 本文在另一个方面中提供了式1化合物的药物组合物：
[0279]
[0280] 其中A、B、W、X’、L、R1、R3、R4b和m’如上所述；
[0281] 条件是
[0282] i)当R3是CO2Me、SO2Ph或OR3a时，R1不是未取代的苯基；
[0283] ii)当R3是SO2-(4-甲基哌嗪-1-基)或SO2-(硫代吗啉-1-基)，X’是CH时，4b
R 不是H；
R 不是H；
[0284] iii)当R3是Me或被烷氧基取代的甲基时，R1不是取代的苯基；
[0285] iv)当R3是CO2H时，R4b是Cl、F、Br、Me、Et、OMe或CF3；
[0286] v)当X’是CR4a，R3是CONR3aR3b，R3a是H时，R3b不是取代的正戊基、取代的戊炔基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的噻吩基乙基或取代的噻唑基乙基；和
[0287] vi)当R1是5-6元杂环烷基甲基，R3是CO2Me或n-Pr时，R4b不是Cl或4-F；
[0288] 或其药学可接受的盐、N-氧化物、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0289] 本文在另一个方面中提供了式1化合物的药物组合物；其中A、B、W、X’、L、R1、R3a、4b 3 3a 1
R 和m’如上所述；R 是CO2Me、SO2Ph或OR ；R 是未取代的苯基。
R 和m’如上所述；R 是CO2Me、SO2Ph或OR ；R 是未取代的苯基。
[0290] 本文在另一个方面中提供了式1化合物的药物组合物；其中A、B、W、L、R1、R3a和m’3 4b
如上所述；R 是SO2-(4-甲基哌嗪-1-基)或SO2-(硫代吗啉-1-基)；X’是CH；R 是H。
如上所述；R 是SO2-(4-甲基哌嗪-1-基)或SO2-(硫代吗啉-1-基)；X’是CH；R 是H。
[0291] 本文在另一个方面中提供了式1化合物的药物组合物；其中A、B、W、X’、L、R3a、R4b3 1
和m’如上所述；R 是Me或被烷氧基取代的甲基；R 是取代的苯基。
和m’如上所述；R 是Me或被烷氧基取代的甲基；R 是取代的苯基。
[0292] 本文在另一个方面中提供了式1化合物的药物组合物；其中A、B、W、X’、L、R1、R3a3 4b
和m’如上所述；R 是CO2H；R 不是Cl、F、Br、Me、Et、OMe或CF3。
和m’如上所述；R 是CO2H；R 不是Cl、F、Br、Me、Et、OMe或CF3。
[0293] 本文在另一个方面中提供了式1化合物的药物组合物；其中A、B、W、L、R1、R3、R3a、4b 4a 3 3a 3b 3a 3b
R 和m’如上所述；X’是CR ；R 是CONR R ；R 是H；且R 是取代的正戊基、取代的戊炔基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的噻吩基乙基或取代的噻唑基乙基；
R 和m’如上所述；X’是CR ；R 是CONR R ；R 是H；且R 是取代的正戊基、取代的戊炔基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的噻吩基乙基或取代的噻唑基乙基；
[0294] 本文在另一个方面中提供了式1化合物的药物组合物；其中A、B、W、X’、L、R3a和1 3 4b
m’如上所述；R 是5-6元杂环烷基甲基、R 是CO2Me或n-Pr和R 是Cl或4-F。
m’如上所述；R 是5-6元杂环烷基甲基、R 是CO2Me或n-Pr和R 是Cl或4-F。
[0295] 在式1的一个具体实施方案中，A、B和W各自是CH。
[0296] 在式1的一个具体实施方案中，L选自-CH2-、-CHMe-、-CMe2-、-CH(CH2OH)-和-CH(CH2CH2OH)-。
[0297] 在式1的一个具体实施方案中，L选自-CH2-和-CHMe-。
[0298] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m或2n的化合物：
[0299]
[0300] 其中
[0301] X’、R1、R3a、R3b、R4a、R4b和m’如式1所述；R2a是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH；Het是取代或未取代的杂环烷基；或其药学可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0302] 在式1-2n的一个具体实施方案中，下标m’是1、2或3。
[0303] 在式1-2n的一个具体实施方案中，下标m’是1。
[0304] 在式1-2n的一个具体实施方案中，R4b各自独立地是H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CN、NO2或卤素。
[0305] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j、3k、3l或3m的化合物：
[0306]
[0307] 其中
[0308] X’、R1、R3a、R3b、R4a、R4b和m’如式1所述；R2a是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH；Het是取代或未取代的杂环烷基；或其药学可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0309] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式2b、2c、2h、2i、3b、3c、3h或3i的化合3a
物；R 是H。
物；R 是H。
[0310] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是取代或未取代的烷基。
[0311] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是Me、Et、i-Pr、n-Pr、i-Bu、t-Bu、CF3、CH2CF3或苄基。
[0312] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是取代的甲基。
[0313] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基或二甲基氨基乙基。
[0314] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是杂芳基甲基或杂环烷基甲基。
[0315] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是杂芳基乙基或杂环烷基乙基。
[0316] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是吡啶基甲基。
[0317] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吡咯烷基甲基或吗啉基甲基。
[0318] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是吡啶基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吡咯烷基乙基或吗啉基乙基。
[0319] 在式1-3n的另一个具体的实施方案中，化合物具有式3b，R3a是哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吡咯烷基甲基或吗啉基甲基。
[0320] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是环丙基、环戊基、环丙基甲基或环戊基甲基。
[0321] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是取代或未取代的杂芳基。
[0322] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是取代或未取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
[0323] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是取代或未取代的苯基。
[0324] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基，其未被取代或被烷基或卤代烷基取代。
[0325] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3a选自取代或未取代的喹啉基、异喹啉基、亚甲二氧基苯基、咪唑并吡啶基、苯并 唑基、苯并噻唑基和吲哚基。3a
[0326] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R 是
[0327]
[0328] 且其中下标n1选自1-5，R5a各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、芳基烷氧基、取代的芳基烷氧基、氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂烷基、羟基、硝基和巯基。
[0329] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3b是H或烷基。
[0330] 在式1-3n的一个具体实施方案中，R3b是H、Me、Et或i-Pr。
[0331] 在式1-3k的一个具体实施方案中，R3b是H。
[0332] 在式2j、2k、2j、3k或3n的一个具体实施方案中，Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基和吖庚因-1-基，其是未取代的或被一个或多个选自烷基、烷氧基、二烷氨基、卤素、卤代烷基、羟基或羟基烷基的基团取代。
[0333] 在式2j、2k、2j、3k或3n的一个具体实施方案中，Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基和吖庚因-1-基，其是未取代的或被一个或多个选自Me、Et、i-Pr、OMe、NMe2、Cl、F、OH或CF3的基团取代。
[0334] 在式2l或3l的一个具体实施方案中，R3a是Me、Et、i-Pr、n-Pr、i-Bu、t-Bu、CF3、CH2CF3或苄基。
[0335] 在式2l或3l的一个具体实施方案中，R3a是Me。
[0336] 在式2m或3m的一个具体实施方案中，R3a是Me、Et或i-Pr。
[0337] 在式2m或3m的一个具体实施方案中，R3b是Me、Et或i-Pr。
[0338] 在式2m或3m的一个具体实施方案中，R3a和R3b各自独立地是Me、Et或i-Pr。
[0339] 在式2m或3m的一个具体实施方案中，R3a和R3b各自是Me。
[0340] 在式1的另一个实施方案中，化合物是式4、5、6、7、8或9的化合物：
[0341]
[0342] 其中
[0343] X’、R1、R4b和m’如式1所述；R5c是R5a；下标n3是1、2或3；R5a如上所述；
[0344] R2a和R2b各自独立地选自氢、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；Q是-O-或-C(OH)H-；
[0345] 或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0346] 在式4-9的一个实施方案中，下标m’是1、2或3。
[0347] 在式4-9的另一个实施方案中，下标m’是1。
[0348] 在式1的另一个实施方案中，化合物是式10、11、12、13、14 或15的化合物：
[0349]
[0350] 其中
[0351] X’、R1、R4a和R4b如式1所述；R5c是R5a；下标n3是1、2或3；R5a如上所述；
[0352] R2a和R2b各自独立地选自氢、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；
[0353] 或R2a和R2b一起形成3-7个原子的环烷基或环杂烷基环；Q是-O-或-C(OH)H-；
[0354] 或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0355] 在式4-15的一个实施方案中，Q是-O-。
[0356] 在式4-15的另一个实施方案中，Q是-C(OH)H-。
[0357] 在式4-15的一个实施方案中，R2a是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH。
[0358] 在式4-15的一个实施方案中，R2b是H。
[0359] 在式4-15的一个实施方案中，n3是1或2。
[0360] 在式4-15的一个实施方案中，R5c独立地选自H、烷基、卤素、氰基、烷氧基和卤代烷基。
[0361] 在式4-15的一个实施方案中，R5c是H、Cl、F、Me、OMe或CF3。
[0362] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，X’是CR4a；R4a是H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CN、NO2或卤素。
[0363] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，X’是CR4a；R4a是H、Me、CF3、Cl、F、CN或NO2。
[0364] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，X’是CR4a；R4a是CN。
[0365] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，X’是N。
[0366] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R4b是H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或卤素。
[0367] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R4b是H、Me、CF3、Cl、Br或F。
[0368] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1是取代或未取代的芳基或杂芳基。
[0369] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1是取代或未取代的双环芳基、双环烷基或双环杂芳基。
[0370] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中R1是取代或未取代的苯基。
[0371] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1是取代或未取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基或嘧啶基。
[0372] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1是取代或未取代的吡啶基。
[0373] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1是取代或未取代的嘧啶基。
[0374] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，其中R1选自取代或未取代的喹啉基、异喹啉基、亚甲二氧基苯基、咪唑并吡啶基、苯并 唑基、苯并噻唑基和吲哚基。
[0375] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1是
[0376]
[0377] 且其中下标n2选自1-5和各R5b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、芳基烷氧基、取代的芳基烷氧基、氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、叠氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的二烷氨基、卤素、杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂烷基、羟基、硝基和巯基。
[0378] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，下标n2是1、2或3。
[0379] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，下标n2是1或2。
[0380] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1是
[0381]
[0382] 且其中R5b如上所述。
[0383] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R5b各自独立地选自H、烷基、卤素、氰基、烷氧基和卤代烷基。
[0384] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R5b各自独立地选自H、Me、Et、n-Pr、iso-Pr、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CO2Me、CH2-N-吗啉代、CH2-N-(4-Me-哌啶子基)、NH2、CONH2、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、t-Bu、SMe、CH＝CH-CO2H、SOMe、SO2Me、SO2CF3、SO2NH2,SO3H、SO3Me、环丙基、三唑基、吗啉基和吡啶基。
[0385] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R5b各自独立地选自H、Cl、F、Me、OMe或CF3。
[0386] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R5b各自是Me。
[0387] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R5b各自是OMe。
[0388] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R5b各自是CF3。
[0389] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1选自羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基或4-7元杂环烷基-C1-C4烷基。
[0390] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1选自羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基。
[0391] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R1选自哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基和吗啉-1-基甲基。
[0392] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R2a是氢。
[0393] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R2a是甲基、羟基甲基或羟基乙基。
[0394] 在式1、2a-2n、3a-3n和4-15的一个具体实施方案中，R2a是甲基。
[0395] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；X’是CH。
[0396] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；X’是C-CN。
[0397] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；X’是N。
[0398] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；R2a是甲基、羟基甲基或羟基乙基。
[0399] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；R4b是甲基。
[0400] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；R1是
[0401]
[0402] 且其中R5b是Me、CF3或OMe。
[0403] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；R1是
[0404]
[0405] 且其中R5b是Me、CF3或OMe。
[0406] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；R1是
[0407]
[0408] 且其中R5b是Me、CF3或OMe。
[0409] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；X’、R1、R2a和R4b如上述3a
段落中所述，R 是Me或Et。
段落中所述，R 是Me或Et。
[0410] 在式1的一个具体实施方案中，化合物是式3g的化合物；X’、R1、R2a和R4b如上述3a
段落中所述，R 是Me。
段落中所述，R 是Me。
[0411] 在式1的另一个具体实施方案中，化合物是式16、17、18、19、 20或21的化合物：
[0412]
[0413] 其中
[0414] R2a是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH；R4a是H或CN；R4b是F、Cl、Br、Me或CF3；R5b是F、Cl、Br、Me、OMe或CF3；
[0415] R3 是 i)CH2R3c；ii)C(OH)(H)R3a；iii)C(OH)(Me)R3a；iv)OR3a；v)C( ＝ O)R3a；vi)3a 3a 3a 3b 3a 3b
C( ＝ O)OR ；vii)S(O)2R ；viii)C( ＝ O)NR R ；ix)S(O)2NR R ；x)C( ＝ O)-Het；xi)
3a 3a 3b
S(O)2-Het；xii)CH2OR ；xiii)CH2NR R ；和xiv)C(OH)(H)CH2-Het；
C( ＝ O)OR ；vii)S(O)2R ；viii)C( ＝ O)NR R ；ix)S(O)2NR R ；x)C( ＝ O)-Het；xi)
3a 3a 3b
S(O)2-Het；xii)CH2OR ；xiii)CH2NR R ；和xiv)C(OH)(H)CH2-Het；
[0416] 且R3a、R3b、R3c和Het如对式2a-3n所述；
[0417] 或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0418] 在式16-21的一个实施方案中，R5b是Me。
[0419] 在式16-21的一个实施方案中，R5b是CF3。
[0420] 在式16-21的一个实施方案中，R5b是OMe。
[0421] 在式1的另一个具体实施方案中，化合物是式22或23的化合物：
[0422]
[0423] 其中
[0424] Cy是取代或未取代的4-7元含N杂环烷基；
[0425] R2a是H、Me、CH2OH或CH2CH2OH；R4a是H或CN；R4b是F、Cl、Br、Me或CF3；
[0426] R3 是 i)CH2R3c；ii)C(OH)(H)R3a；iii)C(OH)(Me)R3a；iv)OR3a；v)C( ＝ O)R3a；vi)3a 3a 3a 3b 3a 3b
C( ＝ O)OR ；vii)S(O)2R ；viii)C( ＝ O)NR R ；ix)S(O)2NR R ；x)C( ＝ O)-Het；xi)
3a 3a 3b
S(O)2-Het；xii)CH2OR ；xiii)CH2NR R ；或xiv)C(OH)(H)CH2-Het；
C( ＝ O)OR ；vii)S(O)2R ；viii)C( ＝ O)NR R ；ix)S(O)2NR R ；x)C( ＝ O)-Het；xi)
3a 3a 3b
S(O)2-Het；xii)CH2OR ；xiii)CH2NR R ；或xiv)C(OH)(H)CH2-Het；
[0427] 且R3a、R3b、R3c和Het如对式2a-3n所述；
[0428] 或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0429] 在式22-23的一个实施方案中，Cy是吗啉-1-基。
[0430] 在式16-23的一个实施方案中，R2a是H。
[0431] 在式16-23的一个实施方案中，R2a是Me。
[0432] 在式16-23的一个实施方案中，R2a是CH2OH。
[0433] 在式16-18和22的一个实施方案中，R4a是H。
[0434] 在式16-18和22的一个实施方案中，R4a是CN。
[0435] 在式16-23的一个实施方案中，R4b是Me。
[0436] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3a是Me、Et、i-Pr、n-Pr、i-Bu、t-Bu、CF3、CH2CF3或苄基。
[0437] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3a是甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基或二甲基氨基乙基。
[0438] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3a是哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吡咯烷基甲基或吗啉基甲基。
[0439] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3a是吡啶基甲基、吡啶基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吡咯烷基乙基或吗啉基乙基。
[0440] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3a是环丙基、环戊基、环丙基甲基或环戊基甲基。
[0441] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3a是取代或未取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
[0442] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3a是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、 唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基，其未被取代或被烷基或卤代烷基取代。
[0443] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3a是喹啉基、异喹啉基、亚甲二氧基苯基、咪唑并吡啶基、苯并 唑基、苯并噻唑基和吲哚基。
[0444] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3b是H、Me、Et或i-Pr。
[0445] 在式16-23的一个具体实施方案中，R3b是H。
[0446] 在式16-23的一个具体实施方案中，Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基和吖庚因-1-基，其未被取代或被一个或多个选自Me、Et、i-Pr,OMe、NMe2、Cl、F、OH或CF3的基团取代。
[0447] 在式1的一个具体实施方案中，化合物选自表1中列举的化合物。
[0448] 在式1的一个具体实施方案中，化合物选自
[0449] 4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
[0450] 2,4'-二甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0451] 2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0452] 2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0453] 4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
[0454] 5-环戊烷磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
[0455] 4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
[0456] 3-甲磺酰基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-苯甲酰胺；
[0457] 3-(4-羟基-吡咯烷-3-基氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0458] 5-(2-二甲基氨基-1-羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0459] 4'-甲基-5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0460] 4'-甲基-5-(2-甲基-氮丙啶-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0461] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸((S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
[0462] 5-[1-羟基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；和
[0463] 5-{1-羟基-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0464] 或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0465] 在式1的一个具体实施方案中，化合物选自
[0466] 4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸5-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺]3-(异丁基-甲基-酰胺)；
[0467] 4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸3-(异丁基-甲基-酰胺)5-[(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺]；
[0468] 4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸3-(异丁基-甲基-酰胺)5-{[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺}；
[0469] 4'-甲基-5-[(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-氨基甲酰基]-联苯-3-羧酸乙酯；
[0470] 5-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0471] 4'-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0472] 5-(氮杂环庚烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0473] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0474] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[1-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺；
[0475] 5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0476] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0477] 5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0478] 4'-甲基-5-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0479] 5-(3,3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0480] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0481] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸3-甲磺酰基-4-甲基-苄基酰胺；
[0482] 2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0483] 4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸3-甲磺酰基-4-甲基-苄基酰胺；
[0484] 4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0485] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0486] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-酰胺；
[0487] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
[0488] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0489] 4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0490] 4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0491] 4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-酰胺；
[0492] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0493] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0494] 2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0495] 2'-氰基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0496] 2'-氰基-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0497] 2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0498] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸3-甲磺酰基-4-甲基-苄基酰胺；
[0499] 4'-甲基-5-(吡咯 烷-1-羰基)-联苯 -3-羧酸(1,1-二氧 代-2,3-二氢-1H-1$l％6&；-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-酰胺；
[0500] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
[0501] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0502] 5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0503] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0504] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0505] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(3,5-二氯-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
[0506] 5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0507] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(S)-1-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
[0508] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(苯并 唑-5-基甲基)-酰胺；
[0509] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0510] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0511] 5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0512] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0513] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸4-氯-3-[1,2,4]三唑-4-基-苄基酰胺；
[0514] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0515] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0516] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酰胺；
[0517] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-酰胺；
[0518] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0519] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；
[0520] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；
[0521] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺；
[0522] 5-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0523] 5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
[0524] 5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0525] 5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0526] 5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0527] 5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(3,5-二氯-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
[0528] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-N-[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0529] 3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺；
[0530] 3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0531] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0532] 5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0533] 5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0534] 4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸3-(甲基-吡啶-4-基甲基-酰胺)5-[(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
[0535] 4'-甲基-联苯-3,5-二羧酸5-[(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺]3-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺]；
[0536] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0537] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；
[0538] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；
[0539] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0540] 3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0541] 3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺；
[0542] 4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0543] 4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0544] 5-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0545] 5-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0546] 5-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0547] 5-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0548] 4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0549] 5-((2R,5R)-2,5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0550] 4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0551] 4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0552] 4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0553] 4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0554] 4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0555] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-3-羟基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；
[0556] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0557] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(S)-1-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
[0558] 5-乙磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0559] 5-乙磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0560] 5-乙磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0561] 5-乙磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0562] 4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0563] 4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0564] 5-环戊烷磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0565] 5-环戊烷磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0566] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0567] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-3-羟基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；
[0568] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0569] 4'-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0570] 4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0571] 4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0572] 5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0573] 5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0574] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0575] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0576] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0577] 2'-氰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0578] 2'-氰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0579] 2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0580] 2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0581] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0582] 5-甲磺酰基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(S)-2-羟基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0583] 2'-氰基-4'-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0584] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺；
[0585] 5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；
[0586] 5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0587] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺；
[0588] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
[0589] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
[0590] 3-(羟基-苯基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0591] 3-(羟基-苯基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0592] 2'-氰基-5-(羟基-苯基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0593] 2'-氰基-5-(羟基-苯基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0594] 5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0595] 5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0596] 2'-氰基-5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0597] 2'-氰基-5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0598] 3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0599] 3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0600] 5-(1,2-二羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲 基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0601] 2'-氰基-5-羟基甲基-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0602] 3-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0603] 3-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0604] 2'-氰基-5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0605] 2'-氰基-5-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0606] 2'-氰 基 -4'-甲 基-5-(2,2,2- 三 氟-1- 羟 基- 乙 基)-联 苯-3-羧 酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0607] 2'-氰基-4'-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0608] 2'-氰基-5-(1,2-二羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0609] 5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0610] 5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0611] 5-(2-羟基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0612] 2'-氰基-5-(2-羟基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0613] 4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0614] 4'-甲基-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0615] 2'-氰基-5-(1-羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0616] 2'-氰基-4'-甲基-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0617] 2'-氰基-4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0618] 2'-氰基-4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0619] 2'-氰基-5-(2-甲 氧基-1-甲 基-乙氧 基)-4'-甲基 -联苯-3-羧 酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0620] 2'-氰 基-5-([1,4]二 烷 -2-基 甲 氧基 )-4'-甲 基-联 苯-3- 羧 酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0621] 5-(2,3-二羟基-丙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0622] 5-(1-羟基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0623] 5-(1-羟基甲基-2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0624] 3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0625] 5-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0626] 3-(1-羟 基- 乙 基)-5-(5-甲 基 -吡 啶-2-基 )-N-[(R)-1-(6-甲 基- 吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0627] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯甲酰胺；
[0628] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯甲酰胺；
[0629] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯甲酰胺；
[0630] 5-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0631] 2'-氰基-5-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0632] 3-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0633] 5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0634] 3-(2-羟基-1-甲氧基甲基-乙氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0635] 2'-氰 基 -4'-甲 基-5-(2,2,2- 三 氟-1- 羟 基- 乙 基)-联 苯-3-羧 酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0636] 5-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0637] 2'-氰基-4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0638] 4'-甲基-5-(四氢-呋喃-3-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0639] 5-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0640] 2'-氰基-5-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
[0641] 5-(1-羟基-2-吗啉-4-基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[0642] 3-(5-羟基甲基-噻唑-2-基氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0643] 2'-氰基-4'-甲基-5-(4-甲基-噻唑-2-基氧基)-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0644] 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(4-甲基-噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺；
[0645] 3-(苯并噻唑-2-基氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0646] 2'-氰基-5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0647] 2'-氰基-5-(1-羟基甲基-2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0648] 5-(1-羟基-丙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
[0649] 5-(1,2-二甲氧基-乙基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；和
[0650] 3-(4-氯-噻唑-2-基氧基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[0651] 或其药学可接受的盐、溶剂合物、前体药物、立体异构体、互变体或同位素变体。
[0652] 本文提供的范围内其他实施方案在本文其他部分和实施例中以非限制性方式举出。应理解这些实施例仅用于示例目的，但不以任何方式被视为起限定作用。
[0653] 在一些方面中，本文提供了上述式的化合物的前体药物和衍生物。前体药物是本文提供的化合物的衍生物，其具有可通过代谢方式被裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下转化成本文提供的化合物，其在体内是具有药物活性的。这种实例包括，但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯衍生物等。
[0654] 本文提供的一些化合物在其酸和酸衍生物形式下具有活性，但在酸敏感性形式中通常提供在哺乳动物生物体内溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见
Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺类，或者酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族 或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是优选的前体药物。在一些情况中，期望制备双酯型前体药物例如(酰基氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。优选本文提供的化合物的C1－C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类。
Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺类，或者酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族 或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是优选的前体药物。在一些情况中，期望制备双酯型前体药物例如(酰基氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。优选本文提供的化合物的C1－C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类。
[0655] 药物组合物
[0656] 当用作药物时，典型地以药物组合物形式给予本文提供的化合物。可以以制药领域众所周知的方式制备这种组合物并且它们包含至少一种活性化合物。
[0657] 一般而言，以治疗有效量给予本文提供的化合物。典型地由临床医师根据相关情况确定实际给予的化合物用量，所述相关情况包括所治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物、个体患者年龄、体重和反应、患者症状的严重性等。
[0658] 可以通过各种途径给予本文提供的药物组合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径。根据指定递送途径的不同，优选将本文提供的化合物配制成可注射或口服组合物或均用于透皮给药的药膏、洗剂或贴剂。
[0659] 用于口服给药的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装散剂的形式。然而，更常见的是将组合物制成有利于精确给药的单位剂型。术语“单位剂型”意指适合于作为用于人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理分散单元，各单元包含预定量的经计算产生期望治疗效果的活性物质与适合的药用赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预装填、预测量的安瓿或注射器，或就固体组合物而言是丸剂、片剂、胶囊等。在这种组合物中，呋喃磺酸化合物通常是少量成分(约0.1－约50％重量或优选约1－约40％重量)，其余是有助于形成期望的给药形式的各种媒介物或载体和加工助剂。
[0660] 适合于口服给药的液体形式可以包括含有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等的适合的水或非水载体。固体形式可以包括，例如任意的下列成分或类似性质的化合物：黏合剂，例如微晶纤维素、 黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙矫味剂。
[0661] 可注射组合物典型地基于可注射无菌盐水或磷酸缓冲盐水或本领域公知的其他可注射载体。如上所述，在这种组合物中的活性化合物典型地是少量成分，通常约0.05－10％重量，其余是可注射载体等。
[0662] 典型地将透皮组合物配制成局部软膏剂或霜剂，其包含活性成分，一般活性成分用量约为0.01－约20％重量，优选约0.1－约20％重量，优选约0.1－约10％重量，且更优选约0.5－约15％重量。当配制成软膏剂时，典型地将活性成分与石蜡或与水易溶混的软膏剂基质混合。或者，用例如水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。这种透皮制剂是本领域众所周知的并且一般包括促进活性成分或制剂表皮渗透稳定性的其他成分。所有这种透皮制剂和成分均包括在本文提供的范围内。
[0663] 还可以通过透皮装置给予本文提供的化合物。因此，可以使用储库或多孔膜类型或各种固体基质的贴剂进行透皮给药。
[0664] 上述用于可口服给药、注射或局部给药的组合物的成分仅是有代表性的。其他材料和加工技术等在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中举出，通过引用将该文献并入本文。
[0665] 上述用于可口服给药、注射或局部给药的组合物的成分仅是有代表性的。其他材料和加工技术等在Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,Publisher:Lippincott Williams&Wilkins的第8部分中举出，通过引用将该文献并入本文。
[0666] 还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中给予本发明的化合物。对有代表性的缓释材料的描述可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
[0667] 下列制剂实例示例了可以根据本发明制备的有代表性的药物组 合物。然而，本发明并不限于下列药物组合物。
[0668] 制剂1–片剂
[0669] 可以将本发明的化合物作为与干明胶黏合剂按照约1:2的重量比混合为干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机使该混合物形成240-270mg片剂(80-90mg活性化合物/片)。
[0670] 制剂2–胶囊
[0671] 可以将本发明的化合物与淀粉稀释剂按照约1:1的重量比混合为干粉。将该混合物填充入250mg胶囊(125mg活性化合物/胶囊)。
[0672] 制剂3–液体
[0673] 可以将本发明的化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，可以掺合得到的混合物，使其通过10号美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89,50mg)的水溶液混合。用水稀释苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂并且在搅拌的同时加入。然后加入足量水以产生5mL总体积。
[0674] 制剂4–片剂
[0675] 可以将本发明的化合物与干明胶黏合剂按照约1:2的重量比混合为干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机使该混合物形成450-900mg片剂(150-300mg活性化合物/片)。
[0676] 制剂5–注射剂
[0677] 可以将本发明的化合物溶于或悬浮于缓冲无菌盐水可注射水介质至约5mg/mL的浓度。
[0678] 制剂6–局部用制剂
[0679] 可以将十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)在约75℃熔化，然后加入本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)溶于水(约370g)的混合物，将得到的混合物搅拌至它凝结为止。
[0680] 治疗方法
[0681] 本发明的化合物用作治疗哺乳动物疾病的治疗剂。因此，本文提 供的化合物和药物组合物用作预防和/或治疗哺乳动物(包括人和非人的哺乳动物)的神经变性、自身免疫和炎性疾病的治疗剂。因此和如上所述，本发明在其范围内包括并且扩展至所述治疗方法，和用于这种方法的化合物，和这种化合物在制备用于这种方法的药物中的应用。
[0682] 在治疗方法的一个方面中，本文提供了治疗易感或患有与关节炎、哮喘、心肌梗死、炎性肠病和自身免疫疾病相关的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给予有效量的一种或多种所述的药物组合物。
[0683] 在治疗方法的另一个方面中，本文提供了治疗易感或患有产生疼痛响应或涉及感觉神经基础活动维持失衡的疾病的哺乳动物的方法。本发明的化合物用作治疗各种起源或病因的疼痛的止痛药，所述疼痛例如急性、炎性疼痛(例如与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛)；各种神经性疼痛综合征(例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、反射性交感神经营养障碍、糖尿病性神经病、Guillain-Barré综合征、纤维肌痛、幻肢痛、乳房切除术后疼痛、多神经病、HIV神经病和化疗诱发的神经病和其他医源性神经病)；内脏痛(例如与胃食管反流病、肠易激综合征、炎性肠病、胰腺炎和各种妇科和泌尿科疾病相关的内脏痛)、牙痛和头痛(例如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。
[0684] 在治疗方法的其他方面中，本文提供了治疗易感或患有神经变性疾病和障碍的哺乳动物的方法，所述神经变性疾病和障碍例如帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化；由神经炎症介导或导致神经炎症的疾病和障碍，例如脑炎；中枢介导的神经精神病和障碍，例如抑郁、躁狂、双相性精神障碍、焦虑、精神分裂症、进食障碍、睡眠障碍和认知障碍；癫痫和癫痫发作；前列腺、膀胱和肠功能障碍，例如尿失禁、排尿犹豫、直肠过敏反应、大便失禁、良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和障碍，例如变应性鼻炎、哮喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎症介导或导致炎症的疾病和障碍，例如类风湿性关节炎和骨关节炎、心肌梗死、各种自身免疫疾病和障碍；痒病/瘙痒，例如银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；和肾病，该方法包括给予有效治疗疾病或预防疾病用量的所述的一种或多种药物组合 物。
[0685] 作为另一个方面，提供了用作特别治疗或预防上述病症和疾病的药物的本发明化合物。我们还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病之一的药物中的应用。
[0686] 注射剂量水平在约0.1mg/kg/小时－至少10mg/kg/小时，均在约1－约120小时，尤其是24－96小时内完成。还可以给予约0.1mg/kg－约10mg/kg以上的前负荷快速浓注以达到足够的稳态水平。对40－80kg人患者而言不期望最大总剂量超过约2g/天。
[0687] 为了预防和/或治疗长期疾病，例如神经变性和自身免疫疾病，治疗方案通常持续多个月或多年，因此，为了患者的依从性和耐受性优选口服给药。由于采用口服给药，所以每天1－5次且尤其是2－4次且典型地是3次口服剂量是有代表性的方案。使用这些给药模式，各剂量提供了约0.01－约20mg/kg本文提供的化合物，其中优选剂量各自提供了约0.1－约10mg/kg，尤其是约1－约5mg/kg。
[0688] 一般选择透皮剂量以提供类似或低于使用注射剂量达到的血中浓度。
[0689] 当用于预防神经变性、自身免疫或炎性疾病发作时，对处于发展该病风险中的患者给予本文提供的化合物，典型地在临床医师的忠告和监督下以上述剂量水平进行。处于发生具体疾病风险中的患者一般包括具有家族病史或经基因测定或筛选而被认定特别易感发生该病的患者。
[0690] 可以将本文提供的化合物作为单一活性剂给予，或可以将它们与其他药剂联合给予，包括其他活性胺类和衍生物。联合给药可以通过本领域技术人员显而易见的任意技术进行，包括，例如单独、依次、同时和交替给药。
[0691] 一般合成方法
[0692] 可以由易于得到的原料、使用下列一般方法和操作制备本文提供的化合物。例如，参见如下的合成方案1-11。将要被理解的是，其中 给出了典型或优选的加工条件(即反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另做陈述，否则也可以使用其他条件。最佳反应条件根据所用具体反应剂或溶剂的不同而改变，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化方法确定。
[0693] 另外，正如本领域技术人员显而易见的，需要常规的保护基以防止官能团发生不期望的反应。用于特定官能团的适合的保护基和用于保护和脱保护的适合条件的选择是本领域众所周知的。例如，大量保护基及其引入和除去描述在T.W.Greene和
P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991和其中引述的参考文献中。
P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991和其中引述的参考文献中。
[0694] 例如，可以如下制备本文提供的化合物：使羧酸与适当取代的胺反应，分离产物，通过公知标准方法纯化。这种方法包括(但不限于)重结晶、柱色谱法或HPLC。使用针对制备本文举出的有代表性的取代的联芳基酰胺类的详细描述提供了下列合成方案。可以由有机合成领域技术人员公知或商购的原料和试剂制备本文提供的化合物。
[0695] 可以根据本领域技术人员公知的任意技术制备本文提供的对映体纯化合物。例如，可以通过手性或不对称合成由适合的光学纯前体制备或通过任意常规技术(例如通过使用手性柱的色谱拆分、TLC或通过制备非对映异构体、其分离和再生期望的对映体)得到它们。例如，参见J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen的"Enantiomers,Racematesand Resolutions"(Wiley-Interscience,New York,1981)；S.H.Wilen,A.Collet
和 J.Jacques,Tetrahedron,2725(1977)；E.L.Eliel Stereochemistry of Carbon
Compound(McGraw-Hill,NY,1962)； 和 S.H.Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions268(E.L.Eliel ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame，
IN,1972,Stereochemistry of Organic Compound,Ernest L.Eliel,Samuel H.Wilen 和Lewis N.Manda(1994John Wiley&Sons,Inc.)和Stereoselective Synthesis A Practical Approach,Mihály Nógrádi(1995VCH Publishers,Inc.,NY,NY)。
和 J.Jacques,Tetrahedron,2725(1977)；E.L.Eliel Stereochemistry of Carbon
Compound(McGraw-Hill,NY,1962)； 和 S.H.Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions268(E.L.Eliel ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame，
IN,1972,Stereochemistry of Organic Compound,Ernest L.Eliel,Samuel H.Wilen 和Lewis N.Manda(1994John Wiley&Sons,Inc.)和Stereoselective Synthesis A Practical Approach,Mihály Nógrádi(1995VCH Publishers,Inc.,NY,NY)。
[0696] 在一些实施方案中，可以通过使外消旋物与适合的旋光酸或碱反应得到式1的对映体纯化合物。适合的酸或碱包括Bighley等人在1995,Salt Forms of Drugs andAdsorption,in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,vol.13,Swarbrick&Boylan,eds.,Marcel Dekker,New York；ten Hoeve&H.Wynberg,1985,Journal of Organic Chemistry50:4508-4514；Dale&Mosher,1973,J.Am.Chem.Soc.95:512；和CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation中所述的那些，通过引用将这些文献的内容完整并入本文。
[0697] 根据所用具体酸拆分试剂的溶解性和所用具体酸对映体的不同，还可以从结晶的非对映异构体或母液中回收对映体纯化合物。可以通过本领域公知的偏振测定法或其他分析方法测定如此回收的具体化合物的特点和光学纯度。然后，例如可以通过色谱法或分级结晶分离非对映异构体并且通过用适合的碱或酸处理使期望的对映体再生。可以按照类似方式从外消旋物得到其他对映体，或从第一次分离的液体中经后处理得到。
[0698] 在一些实施方案中，可以通过手性色谱法从外消旋化合物中分离对映体纯化合物。用于分离对映体的各种手性柱和洗脱剂是可得到的并且可以通过本领域技术人员公知的方法根据经验确定用于分离的适合条件。应用于分离本文提供的对映体的典型的手性柱包括，但不限于 OB、 OB-H、OD、 OD-H、 OF、 OG、
OJ和 OK。
OJ和 OK。
具体实施方式
[0699] 可以使用下述一般方法或合成方案制备各种取代的联芳基酰胺类。
[0700] 一般合成方案
[0701]
[0702]
[0703]
[0704]
[0705]1
[0706] 在上述合成方案1-11中，X和X 各自独立地选自F、Cl、Br、I和OTf；X”是F、Cl、1 3a 3b 4b
Br、I、Ts或OH；或R选自C1-C6烷基和苄基；A、B、W、X’、L、R、R 、R 、R 、L和m’如本文所述。
Br、I、Ts或OH；或R选自C1-C6烷基和苄基；A、B、W、X’、L、R、R 、R 、R 、L和m’如本文所述。
[0707] 中间体的合成
[0708] 中间体1
[0709] (S)-2-氨基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙醇
[0710]
[0711] A)5-溴-2-(二氟甲基)吡啶
[0712] 在-78℃用DAST(9.2g,70mmol)处理5-溴-2-吡啶醛(10g,54 mmol)(Org.Lett.2004,6,4905)在无水CH2Cl2(100mL)中的搅拌的溶液，在5h期限内将得到的反应混合物温至室温。反应完成后，用冰冷水使该反应混合物猝灭，用CH2Cl2萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(SiO2,5％Et2O/石油醚)纯化残余物，得到标+ 1
题化合物(6g,54％收率)。MS:210[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.93(d,1H,J＝8.3Hz),7.54(d,1H,J＝8.3Hz),6.60(t,1H,J＝55.1Hz)。
题化合物(6g,54％收率)。MS:210[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.93(d,1H,J＝8.3Hz),7.54(d,1H,J＝8.3Hz),6.60(t,1H,J＝55.1Hz)。
[0713] B)2-(二氟甲基)-5-乙烯基吡啶
[0714] 向 乙 烯 基 三 氟 硼 酸 钾 (3.32g,24.8mmol)、PdCl2(0.1g,0.56mmol)和 PPh3(0.45g,1.71mmol) 在 60mL 的 THF-H2O(9:1) 中 的 搅 拌 悬 浮 液 中 加 入Cs2CO3(20.2g,62mmol)和5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(4.3g,20.7mmol)。将得到的反应
混合物加热至80℃，搅拌16h。反应完成后，将该反应混合物冷却至室温，用水处理，用CH2Cl2萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(SiO2,5％Et2O/+ 1
戊烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.46g,75％收率)。MS:156[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.86(d,1H,J ＝ 8.3Hz),7.60(d,1H,J＝ 8.3Hz),6.74(dd,1H,J ＝
18,11.2Hz),6.63(t,1H,J＝55.6Hz),5.91(d,1H,J＝18Hz),5.48(d,1H,J＝11.2Hz)。
混合物加热至80℃，搅拌16h。反应完成后，将该反应混合物冷却至室温，用水处理，用CH2Cl2萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(SiO2,5％Et2O/+ 1
戊烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.46g,75％收率)。MS:156[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.86(d,1H,J ＝ 8.3Hz),7.60(d,1H,J＝ 8.3Hz),6.74(dd,1H,J ＝
18,11.2Hz),6.63(t,1H,J＝55.6Hz),5.91(d,1H,J＝18Hz),5.48(d,1H,J＝11.2Hz)。
[0715] C)(R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1,2-二醇
[0716] 在0 ℃向AD- 混合 物-β(21.67g)在 30mL t-BuOH-H2O(1:1)中的 搅 拌 悬浮液中加入2-(二氟甲基)-5-乙烯基吡啶(2.4g,15.5mmol)，将得到的反应混合物
在0℃搅拌5h，然后在室温搅拌。16h后，用Na2SO3溶液处理该反应混合物，然后用
EtOAc(3x)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，真空蒸发溶剂，得到标题化合物
+ 1
(2.6g,87％收率)。MS:190[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.64(s,1H),7.89(d,1H,J＝
7.8Hz),7.64(d,1H,J＝7.8Hz),6.64(t,1H,J＝55.4Hz),4.91-4.96(m1H),3.84(dd,1H,J＝11,3.6Hz),3.67(dd,1H,J＝11,7.8Hz)。
在0℃搅拌5h，然后在室温搅拌。16h后，用Na2SO3溶液处理该反应混合物，然后用
EtOAc(3x)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，真空蒸发溶剂，得到标题化合物
+ 1
(2.6g,87％收率)。MS:190[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.64(s,1H),7.89(d,1H,J＝
7.8Hz),7.64(d,1H,J＝7.8Hz),6.64(t,1H,J＝55.4Hz),4.91-4.96(m1H),3.84(dd,1H,J＝11,3.6Hz),3.67(dd,1H,J＝11,7.8Hz)。
[0717] D)(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基) 乙醇
[0718] 在室温向(R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1,2-二醇(2.5g,13.2mmol)在无水CH2Cl2中的搅拌溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.19g,14.5mmol)和咪唑
(0.99g,14.5mmol)。将得到的反应混合物搅拌16h。反应完成后，用水处理该反应混合物，用CH2Cl2萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(SiO2,20％EtOAc/+ 1
石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(3g,75％收率)。MS:304[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.63(s,1H),7.89(d,1H,J＝8.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),6.64(t,1H,J＝55.4Hz),4.82-4.86(m,1H),3.82(dd,1H,J＝10.1,3.7Hz),3.58(dd,1H,J＝10.1,7.8Hz),0.9(s,
9H),0.06(s,6H)。
(0.99g,14.5mmol)。将得到的反应混合物搅拌16h。反应完成后，用水处理该反应混合物，用CH2Cl2萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法(SiO2,20％EtOAc/+ 1
石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(3g,75％收率)。MS:304[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.63(s,1H),7.89(d,1H,J＝8.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),6.64(t,1H,J＝55.4Hz),4.82-4.86(m,1H),3.82(dd,1H,J＝10.1,3.7Hz),3.58(dd,1H,J＝10.1,7.8Hz),0.9(s,
9H),0.06(s,6H)。
[0719] E)甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙酯
[0720] 在0℃向(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(3.0g,9.90mmol)在无水CH2Cl2中的搅拌溶液中加入MeSO2Cl(1.2g,10.9mmol)
和Et3N(1.3g,12.9mmol)。将得到的反应混合物在2h期限内温至室温。反应完成
后，用水处理该反应混合物，用CH2Cl2萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发
溶剂。通过柱色谱法(SiO2,10％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物
+ 1
(2.26g,60％收率)。MS:381[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.67(s,1H),7.90(d,1H,J＝
8.3Hz),7.68(d,1H,J＝8.3Hz),6.65(t,1H,J＝55.2Hz),5.62-5.66(m,1H),3.98(dd,1H,J＝11.2,6.8Hz),3.87(dd,1H,J＝11.2,4.9Hz),3.028(s,3H),0.87(s,9H),0.04-0.05(m,6H)。
和Et3N(1.3g,12.9mmol)。将得到的反应混合物在2h期限内温至室温。反应完成
后，用水处理该反应混合物，用CH2Cl2萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发
溶剂。通过柱色谱法(SiO2,10％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物
+ 1
(2.26g,60％收率)。MS:381[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.67(s,1H),7.90(d,1H,J＝
8.3Hz),7.68(d,1H,J＝8.3Hz),6.65(t,1H,J＝55.2Hz),5.62-5.66(m,1H),3.98(dd,1H,J＝11.2,6.8Hz),3.87(dd,1H,J＝11.2,4.9Hz),3.028(s,3H),0.87(s,9H),0.04-0.05(m,6H)。
[0721] F)(S)-5-(1-叠氮基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-(二氟甲基)吡啶
[0722] 向甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙酯(2.24g,5.87mmol)在无水DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入NaN3(0.45g,7.05mmol)，将得到的反应混合物在60℃加热2h。反应完成后，用冰冷水处理该反应混合物，用Et2O萃取。用无水 Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(1.63g,85％收率)。
+ 1
MS:328[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.60(s,1H),7.82(d,1H,J ＝ 8.3Hz),7.64(d,1H,J＝8.3Hz),6.64(t,1H,J＝55.7Hz),4.65-4.70(m1H),3.80-3.86(m,2H),0.89(s,9H),0.04-0.06(m,6H)。
+ 1
MS:328[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.60(s,1H),7.82(d,1H,J ＝ 8.3Hz),7.64(d,1H,J＝8.3Hz),6.64(t,1H,J＝55.7Hz),4.65-4.70(m1H),3.80-3.86(m,2H),0.89(s,9H),0.04-0.06(m,6H)。
[0723] G)(S)-2-叠氮基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙醇
[0724] 在0℃向(S)-5-(1-叠氮基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-(二氟甲基)吡啶(1.9g,5.79mmol)在20mL EtOH中的搅拌溶液中加入5mL6N HCl，在2h期限内将
得到的反应混合物缓慢温至室温。蒸发溶剂，使残余物分配在10％NaHCO3溶液与CH2Cl2之间。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(1.1g,89％收率)。
+ 1
MS:215[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.63(s,1H),7.86(d,1H,J ＝ 8.3Hz),7.68(d,1H,J＝8.3Hz),6.65(t,1H,J＝55.2Hz),4.75-4.79(m1H),3.70-3.90(m,2H)。
得到的反应混合物缓慢温至室温。蒸发溶剂，使残余物分配在10％NaHCO3溶液与CH2Cl2之间。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(1.1g,89％收率)。
+ 1
MS:215[M+1] ；H-NMR(300MHz,CDCl3):8.63(s,1H),7.86(d,1H,J ＝ 8.3Hz),7.68(d,1H,J＝8.3Hz),6.65(t,1H,J＝55.2Hz),4.75-4.79(m1H),3.70-3.90(m,2H)。
[0725] H)(S)-2-氨基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙醇
[0726] 向(S)-2-叠氮基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(1g,4.67mmol)在15mLTHF中的搅拌溶液中加入PPh3(2.45g,9.39mmol)。将得到的反应混合物搅拌3h，用0.5mL水处理，搅拌16h。反应完成后，用2N HCl(15mL)处理该反应混合物，用EtOAc萃取。用NH3水处理水层，蒸发挥发性物质，得到残余物。通过柱色谱法(小中性Al2O3垫,NH3水/MeOH/+ 1
CH2Cl2,1:14:85)纯化残余物，得到标题化合物(0.74g,85％收率)。MS:189[M+1] ；.H-NMR(
300MHz,CD3OD):8.72(s,1H),8.09(d,1H,J＝8.3Hz),7.75(d,1H,J＝8.3Hz),6.73(t,1H,J＝ 55.0Hz),4.39-4.43(m1H),3.90(dd,1H,J ＝ 10.9,4.7Hz),3.80(dd,1H,J ＝
10.9,6.2Hz)。
CH2Cl2,1:14:85)纯化残余物，得到标题化合物(0.74g,85％收率)。MS:189[M+1] ；.H-NMR(
300MHz,CD3OD):8.72(s,1H),8.09(d,1H,J＝8.3Hz),7.75(d,1H,J＝8.3Hz),6.73(t,1H,J＝ 55.0Hz),4.39-4.43(m1H),3.90(dd,1H,J ＝ 10.9,4.7Hz),3.80(dd,1H,J ＝
10.9,6.2Hz)。
[0727] 中间体2
[0728] (S)-2-氨基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇
[0729]
[0730] A)2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶
[0731] 在-78℃下，在氮气气氛中，在12min期限内，将2.5M正丁基锂的己烷溶液(27mL,67.5mmol)加入溴化甲基三苯 (24.4g,68.4mmol)在THF(150mL)中的悬浮液
中。将该反应温至室温，得到深红色叶立德溶液，用冰冷却，将6-(三氟甲基)烟碱醛
(10g,57mmol)在THF(50mL)中的溶液导入叶立德溶液。将该反应混合物温至室温，搅拌3小时。在30分钟内将得到的悬浮液加热至60℃，然后在60℃搅拌1小时。冷却后，用水(400mL)稀释该混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过硅胶柱(0-10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
中。将该反应温至室温，得到深红色叶立德溶液，用冰冷却，将6-(三氟甲基)烟碱醛
(10g,57mmol)在THF(50mL)中的溶液导入叶立德溶液。将该反应混合物温至室温，搅拌3小时。在30分钟内将得到的悬浮液加热至60℃，然后在60℃搅拌1小时。冷却后，用水(400mL)稀释该混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过硅胶柱(0-10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
[0732] B)(R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1,2-二醇
[0733] 向100mL烧瓶中加入叔丁醇(49mL)、水(49mL)和AD-混合物-β(13.78g)。在室温搅拌产生两个澄清相。将该混合物冷却至0℃，即刻加入2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(1.7g,9.8mmol)。在-20℃将不均匀淤浆剧烈搅拌过夜。TLC显示反应完成。在0℃搅拌该混合物的同时，加入固体亚硫酸钠(15g,0.12mol)，将该混合物温至rt，搅拌1小时。将EtOAc加入到该反应混合物中，分离各层后，再用EtOAc萃取水相。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶柱(MeOH/CH2Cl2:0-10％)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
[0734] C)4-甲基苯磺磺酸(R)-2-羟基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酯
[0735] 在0℃向(R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1,2-二醇(6.4g,31mmol)和吡啶(20mL)在CH2Cl2(200mL)中的搅拌溶液中分小批加入对-甲苯磺酰氯(7.0g,37mmol)。
将该混合物缓慢温至rt，搅拌40小时，然后用CH2Cl2(100mL)稀释。用NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗制标题化合物。
将该混合物缓慢温至rt，搅拌40小时，然后用CH2Cl2(100mL)稀释。用NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗制标题化合物。
[0736] D)(R)-5-(环氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶
[0737] 向4- 甲 基 苯 磺 酸(R)-2-羟 基 -2-(6-(三 氟 甲 基 )吡 啶-3- 基) 乙酯(1.0g,2.77mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中分小批次滴加粉状氢氧化钾
(464mg,8.28mmol)。将该混合物搅拌40分钟，TLC显示反应完成。通过Celite过滤该混合物，用乙腈(50mL)洗涤滤饼。将滤液谨慎浓缩至一半体积，将得到的环氧化物溶液直接用于下一步反应。
(464mg,8.28mmol)。将该混合物搅拌40分钟，TLC显示反应完成。通过Celite过滤该混合物，用乙腈(50mL)洗涤滤饼。将滤液谨慎浓缩至一半体积，将得到的环氧化物溶液直接用于下一步反应。
[0738] E)(S)-2-叠氮基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇
[0739] 向(R)-5-(环氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(2.72g,14.4mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液中加入高氯酸锂(20g,0.19mol)和叠氮化钠(3.7g,57mmol)。将该混合物在60℃搅拌过夜，TLC显示反应完成。冷却后，通过Celite过滤该混合物，浓缩滤液。
用水处理残余物，用EtOAc萃取。干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
用水处理残余物，用EtOAc萃取。干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
[0740] F)(S)-2-氨基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇
[0741] 将(S)-2-叠氮基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(604mg,2.60mmol)在乙酸乙酯(28mL)和10％Pd-C(70mg)中的混合物在H2气氛(1atm)中搅拌1hr。过滤出
1
催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物。 H-NMR(300MHz,CDCl3):8.64(s,1H),7.86(d,1H,J＝
8.1Hz),7.60(d,1H,J＝8.1Hz),4.16(m,1H),3.73(dd,1H,J＝10.5,4.2Hz),3.56(dd,1H,J＝10.4,7.2Hz)。
1
催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物。 H-NMR(300MHz,CDCl3):8.64(s,1H),7.86(d,1H,J＝
8.1Hz),7.60(d,1H,J＝8.1Hz),4.16(m,1H),3.73(dd,1H,J＝10.5,4.2Hz),3.56(dd,1H,J＝10.4,7.2Hz)。
[0742] 中间体3
[0743] C-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[b]噻吩-6-基)-甲胺
[0744]
[0745] A)6-氰基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
[0746] 给圆底烧瓶中加入3-氟-4-甲酰基苄腈(9.00g,60.4mmol)、二甲亚砜(90mL)、三苯膦(18.0mL,129mmol)，然后加入2-巯基乙酸甲酯(5.40mL,60.4mmol)。将该反应混合物在80℃加热2小时。冷却后， 将该反应混合物倾入水，通过过滤收集沉淀的产物，干燥，将其不经进一步纯化用于下一步。
[0747] B)6-氰基苯并[b]噻吩-2-甲酸
[0748] 给圆底烧瓶中加入在水(200mL)中的6-氰基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(4.00g,17.9mmol)、甲醇(130mL)和氢氧化钠(23g,0.58mol)。将该反应体系在室温搅拌
20分钟。将该反应体系浓缩至一半体积，用6N HCl水溶液酸化。用CHCl3/i-PrOH(90:10)萃取该混合物，减压浓缩有机相，得到标题化合物，为棕色固体。
20分钟。将该反应体系浓缩至一半体积，用6N HCl水溶液酸化。用CHCl3/i-PrOH(90:10)萃取该混合物，减压浓缩有机相，得到标题化合物，为棕色固体。
[0749] C)苯并[b]噻吩-6-腈
[0750] 向微波小瓶中加入6-氰基苯并[b]噻吩-2-甲酸(1.90g,9.35mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.6mL,37.4mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(15mL)，将该反应体
系在190℃进行微波照射1小时。冷却后，将该反应混合物倾入1N HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机相，得到产物，为浅棕色固体。
系在190℃进行微波照射1小时。冷却后，将该反应混合物倾入1N HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机相，得到产物，为浅棕色固体。
[0751] D)1,1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-腈
[0752] 在20分钟内向圆底烧瓶中分部分加入苯并[b]噻吩-6-腈(1.35g,8.48mmol)、二氯甲烷(270mL)和间氯过苯甲酸(70％纯度,5.85g,23.73mmol)。将该反应混合物在45℃加热过夜。该反应体系产生亚砜和砜的2:1比例的混合物。用乙酸乙酯稀释该反应体系，用饱和硫代硫酸钠水溶液使反应停止，搅拌1小时。然后用乙酸乙酯萃取该混合物，减压浓缩有机相。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
[0753] E)C-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[b]噻吩-6-基)-甲胺
[0754] 向氢化par容器中加入1,1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-腈(0.30g,1.57mmol)、乙醇(25mL)和氢氧化钯(66mg)。将该容器置于在40Psi的氢气气氛中的振荡器上5h。通过Celite过滤该反应混合物，用甲醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到产物，为白色固体。
[0755] 中间体4
[0756] (S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺
[0757]
[0758] A)(6-甲基-3-吡啶基)甲醇
[0759] 在氮气气氛中，在室温，向6-甲基烟酸甲酯(25g,0.16mol)在乙醚(620mL)中的溶液中滴加氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠 (65wt.％的甲苯溶
液,110mL,0.37mol)。然后将该混合物加热至回流，持续1.5hr。冷却后，在0℃用水(500mL)使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
液,110mL,0.37mol)。然后将该混合物加热至回流，持续1.5hr。冷却后，在0℃用水(500mL)使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
[0760] B)6-甲基烟碱醛
[0761] 在氮气气氛中，在-78℃下向二甲亚砜(25.3mL,0.357mol)和CH2Cl2(600mL)的搅拌溶液中缓慢加入草酰氯(16mL,0.19mol)。添加完成后，将该混合物再搅拌10min。向得到的溶液中滴加(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(20g,0.162mol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，然后将该混合物在-78℃搅拌2.5hr。在-78℃缓慢加入三乙胺(110mL,0.82mol)，然后将该混合物缓慢温至室温，再搅拌1hr。用水处理该混合物，用CH2Cl2(3x500mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
[0762] C)2-甲基-5-乙烯基吡啶
[0763] 在-78 ℃ 下，在 氮 气 气 氛 中，在1hr期 限 内，向 溴 化 甲 基 三 苯(62.54g,0.175mol)在THF(150mL)中的悬浮液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(69mL,0.17mol)。将该混合物温至室温，得到深黄色叶立德溶液。用冰冷却，向该叶立德溶液中加入6-甲基烟碱醛(18.63g,0.146mol)在THF(50mL)中的溶液。将该反应混合物温
至室温，搅拌2小时。在30分钟内将得到的悬浮液加热至60℃，在60℃搅拌1小时。冷却后，用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。
通过硅胶柱(0-10％EtOAc/己烷) 纯化残余物，得到标题化合物。
至室温，搅拌2小时。在30分钟内将得到的悬浮液加热至60℃，在60℃搅拌1小时。冷却后，用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。
通过硅胶柱(0-10％EtOAc/己烷) 纯化残余物，得到标题化合物。
[0764] D)(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1,2-二醇
[0765] 向100mL烧瓶中加入叔丁醇(480mL)、水(480mL)和AD-混合物-β(138g)。在室温搅拌产生两个澄清相，然后将该混合物冷却至0℃。即刻加入2-甲基-5-乙烯基吡啶(11.72g,0.0934mol)，将不均匀淤浆在-20℃剧烈搅拌过夜。TLC显示反应完成。在0℃搅拌该混合物的同时，加入固体亚硫酸钠(117.8g,0.934mol)，将该混合物温至rt，搅拌1小时。加入EtOAc，分离各层后，用EtOAc萃取水相。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到二元醇，为棕色油状物。
[0766] E)(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇
[0767] 在0℃向(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1,2-二醇(13.72g,0.085mol)、1H-咪唑(13.55g,0.197mol)和CH2Cl2(180mL)的搅拌混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯
(15.31g,0.098mol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后温至室温，搅拌过夜。用水(300mL)洗涤该混合物，用CH2Cl2萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到无色油状物。
(15.31g,0.098mol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后温至室温，搅拌过夜。用水(300mL)洗涤该混合物，用CH2Cl2萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到无色油状物。
[0768] F)(S)-5-(1-叠氮基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲基吡啶
[0769] 在0℃向(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇(15.6g,0.055mol)和二苯基膦叠氮化物(62.8mL,0.292mol)在甲苯(200mL)中的搅拌混
合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(44.5mL,0.292mol)。将该混合物在0℃
搅拌30分钟，然后在60℃加热过夜。冷却后，用水洗涤该混合物。干燥有机层，真空浓缩。
通过快速色谱法(0-15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到无色油状物。
合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(44.5mL,0.292mol)。将该混合物在0℃
搅拌30分钟，然后在60℃加热过夜。冷却后，用水洗涤该混合物。干燥有机层，真空浓缩。
通过快速色谱法(0-15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到无色油状物。
[0770] G)(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺
[0771] 将(S)-5-(1-叠氮基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲基吡啶(11.21g,0.036mol)、乙酸 乙酯(400mL)和10 ％Pd-C(7g)的 混合物 在H2 气
1
氛(1atm)中搅拌1小时。过滤出催化剂，浓缩滤液，得到标题产物，为油状物。H
NMR(CD3OD,400MHz):8.39(d,1H,J ＝ 2.0Hz), 7.74(dd,1H,J ＝ 8.0,2.4Hz),7.28(d,J ＝
8.0Hz,1H),3.98(t,1H,J＝6.0Hz),3.73(d,2H,J＝6.0Hz),2.51(s,3H),0.86(s,9H),-0.0
2(s,6H)。
1
氛(1atm)中搅拌1小时。过滤出催化剂，浓缩滤液，得到标题产物，为油状物。H
NMR(CD3OD,400MHz):8.39(d,1H,J ＝ 2.0Hz), 7.74(dd,1H,J ＝ 8.0,2.4Hz),7.28(d,J ＝
8.0Hz,1H),3.98(t,1H,J＝6.0Hz),3.73(d,2H,J＝6.0Hz),2.51(s,3H),0.86(s,9H),-0.0
2(s,6H)。
[0772] 中间体5
[0773] 咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲胺
[0774]
[0775] A)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲醇
[0776] 将四氢铝酸锂(0.50g,13.2mmol)分小部分缓慢加入到咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(2.20g,11.6mmol)在THF(150mL)中的冰冷溶液中。将该混合物缓慢温至rt，在rt搅拌过夜。将该溶液冷却至0℃，用1N HCl水溶液(10mL)谨慎猝灭。加入固体K2CO3和无水Na2SO4，将该混合物在rt搅拌30min。过滤该混合物，用THF洗涤滤饼。浓缩滤液，得到粗产物，为固体(1.68g,80％纯度)，将其不经进一步纯化用于下一步。
[0777] B)7-(叠氮基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
[0778] 在0℃向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲醇(80％纯度,1.68g,9.07mmol)在甲苯(40mL)和CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中加入二苯基膦叠氮化物(3.5mL,16mmol)，然后加入
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.5mL,17mmol)。将该混合物在0℃搅拌2h，然后在rt搅拌16h。用水(200mL)和CH2Cl2(200mL)稀释该反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物(1.5g,两步收率75％)。
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.5mL,17mmol)。将该混合物在0℃搅拌2h，然后在rt搅拌16h。用水(200mL)和CH2Cl2(200mL)稀释该反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物(1.5g,两步收率75％)。
[0779] C)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲胺
[0780] 向圆底烧瓶中加入7-(叠氮基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5g,8.7mmol)、乙酸乙酯(200mL)和10％Pd/C(250mg)。将该混合物在氢气囊中，在室温下搅
1
拌40分钟。通过Celite过滤该混合物，浓缩滤液，得到标题产物(1.2g)。H
NMR(400MHz,DMSO-d6):8.48(d,1H,J ＝ 7.2Hz),7.88(s,1H),7.52(d,1H,J ＝
1.2Hz),7.51(s,1H),6.89(dd,1H,J＝7.2,1.6Hz),3.83(s,2H)。
1
拌40分钟。通过Celite过滤该混合物，浓缩滤液，得到标题产物(1.2g)。H
NMR(400MHz,DMSO-d6):8.48(d,1H,J ＝ 7.2Hz),7.88(s,1H),7.52(d,1H,J ＝
1.2Hz),7.51(s,1H),6.89(dd,1H,J＝7.2,1.6Hz),3.83(s,2H)。
[0781] 中间体6
[0782] (4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基)甲胺
[0783]
[0784] A)甲基-4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯甲酸酯
[0785] 在0℃向圆底烧瓶中加入氯磺酸(170mL,2.57mol)，分批加入4-甲基苯甲酸(50g,0.37mol)。将该反应混合物在130℃加热5h。然后将该反应混合物倾倒在冰上，搅拌
10分钟。过滤形成的固体，用冷水洗涤，干燥，得到4-甲基-3-(氯磺酰基)苯甲酸，为白色粉末。然后将该化合物(80g,0.34mol)分批加入到包含亚硫酸钠(200g,2.05mol)和水(80mL)的圆底烧瓶中。然后滴加氢氧化钠水溶液(6N)，直到该反应混合物的pH达到10，将该反应体系搅拌过夜。然后通过添加2N HCl使该反应体系呈酸性(pH2)。过滤形成的固体，干燥，得到4-甲基-3-亚磺基苯甲酸，为白色固体。将该化合物(55g,0.275mol)加入到包含碳酸钾(75.8g,0.55mol)和N,N-二甲基甲酰胺(450mL)的圆底烧瓶中。缓慢加入碘
甲烷(68.1mL,1.10mol)，将该反应体系搅拌4小时。然后用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
10分钟。过滤形成的固体，用冷水洗涤，干燥，得到4-甲基-3-(氯磺酰基)苯甲酸，为白色粉末。然后将该化合物(80g,0.34mol)分批加入到包含亚硫酸钠(200g,2.05mol)和水(80mL)的圆底烧瓶中。然后滴加氢氧化钠水溶液(6N)，直到该反应混合物的pH达到10，将该反应体系搅拌过夜。然后通过添加2N HCl使该反应体系呈酸性(pH2)。过滤形成的固体，干燥，得到4-甲基-3-亚磺基苯甲酸，为白色固体。将该化合物(55g,0.275mol)加入到包含碳酸钾(75.8g,0.55mol)和N,N-二甲基甲酰胺(450mL)的圆底烧瓶中。缓慢加入碘
甲烷(68.1mL,1.10mol)，将该反应体系搅拌4小时。然后用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
[0786] B)(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇
[0787] 在0℃向圆底烧瓶中加入甲基-4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯甲酸酯(1.5g,7.0mmol)和甲醇(15mL)。分部分加入硼氢化钠(3.7g,100mmol)，将该反应体系在室温搅拌12h。用冰使反应停止，用MTBE萃取。减压浓缩合并的有机相，通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[0788] C)4-(1-叠氮基甲基)-1-甲基-2-(甲基磺酰基)苯
[0789] 向圆底烧瓶中加入(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(6.0g,30.14mmol)、甲苯(70mL)。在0℃加入二苯基磷酰基叠氮化物(7.8mL,36.1mmol)和1,8-二氮杂双环
[5.4.0]十一-7-烯(5.3mL,36.1mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，用水稀释残余物，用EtOAc萃取。减压浓缩合并的有机相，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题 化合物(4g,62％收率)。
[5.4.0]十一-7-烯(5.3mL,36.1mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，用水稀释残余物，用EtOAc萃取。减压浓缩合并的有机相，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题 化合物(4g,62％收率)。
[0790] D)(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基)甲胺
[0791] 在0℃向圆底烧瓶中加入4-(1-叠氮基甲基)-1-甲基-2-(甲基磺酰基)苯(5.0g,22.17mmol)、THF(40mL)、三苯膦(6.4g,24.3mmol)和水(1.6mL,34.2mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶于MTBE，在0℃滴加20％HCl的二 烷溶液，收集得到的盐，用EtOAc洗涤。然后用6N NaOH水溶液中和盐，用CH2Cl2萃取。减压
1
浓缩有机层，得到标题化合物，为极为浓稠的油状物。H NMR(400MHz,CDCl3):7.98(s,1H),7.50(d,1H,J＝8.0Hz),7.32(d,1H,J＝8.0Hz),3.93(s,2H),3.08(s,3H),2.69(s,3H)。
1
浓缩有机层，得到标题化合物，为极为浓稠的油状物。H NMR(400MHz,CDCl3):7.98(s,1H),7.50(d,1H,J＝8.0Hz),7.32(d,1H,J＝8.0Hz),3.93(s,2H),3.08(s,3H),2.69(s,3H)。
[0792] 中间体7
[0793] 1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)乙胺
[0794]
[0795] A)4-氯-3-亚磺基苯甲酸
[0796] 在0℃向圆底烧瓶中加入氯磺酸(6.36g,96.0mmol)，分批加入4-氯苯甲酸。将该反应混合物在130℃加热5h。然后将该反应混合物倾倒在冰上，搅拌10分钟。过滤形成的固体，用冷水洗涤，干燥，得到4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸，为白色粉末。然后将该化合物分批加入到包含亚硫酸钠(7.1g,56.4mmol)和水(40mL)的圆底烧瓶中。然后滴加氢氧化钠水溶液(6N)，直到该反应混合物的pH达到10，将该反应体系搅拌过夜。然后通过添加2N HCl使该反应体系呈酸性(pH2)。过滤形成的固体，干燥，得到标题化合物，为白色固体。
[0797] B)4-氯-3-(甲基磺酰基)苯甲酸
[0798] 向圆底烧瓶中加入4-氯-3-亚磺基苯甲酸(12g,54.0mmol)、碳 酸钾(15.4g,109mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(170mL)。缓慢加入碘甲烷(16.1mL,218mmol)，将该反应体系搅拌4小时。然后用水稀释该反 应混合物，用EtOAc萃取。减压浓缩合并的有机层，得到中间体甲基-4-氯-3-(甲基磺酰基)苯甲酸酯，为灰白色固体。将该固体溶于甲醇(100mL)，加入6N氢氧化钠(50mL)，将该反应体系搅拌3小时。减压除去甲醇，向残余物中加入水。然后在0℃用2N HCl酸化得到的混合物，过滤形成的固体，干燥，得到标题化合物，为白色固体。
[0799] C)4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
[0800] 向圆底烧瓶中加入4-氯-3-(甲基磺酰基)苯甲酸(7.5g,30.24mmol)、二氯甲烷(75mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)。缓慢加入草酰氯(4.0mL,45.36mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，得到中间体酰氯，将其溶于二氯甲烷(50mL)，加入N,O-二甲基羟基胺(10.0g,122.9mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[0801] D)1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)乙酮
[0802] 在0℃向圆底烧瓶中加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(18.0g,64.9mmol)和四氢呋喃(200mL)。缓慢加入溴化甲基镁(1M的THF溶液，
78mL,78mmol)，将该反应体系在该温度下搅拌3h。然后用氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
78mL,78mmol)，将该反应体系在该温度下搅拌3h。然后用氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[0803] E)1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)乙醇
[0804] 在0℃ 向圆 底烧 瓶中 加入 1-(4-氯-3-(甲基 磺酰 基)苯 基)乙 酮(12.0g,50.0mmol)和四氢呋喃(100mL)。分部分加入硼氢化钠(3.7g,100mmol)，将该反应体系在室温搅拌12h。用冰使反应停止，用MTBE萃取。减压除去有机溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[0805] F)4-(1-叠氮基乙基)-1氯-2-(甲基磺酰基)苯
[0806] 向圆底烧瓶中加入1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)乙醇(8.5g,32.44mmol)和甲苯(100mL)。在0℃加入二苯基磷酰基叠氮化物(8.4mL,38.93mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.8mL,38.93mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去挥发性物质用水稀释残余物， 用EtOAc萃取。减压浓缩合并的有机层，通过柱色谱法纯化残余物，得到产物(2.4g,28％收率)。
[0807] G)1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)乙胺
[0808] 在0℃向圆底烧瓶中加入4-(1-叠氮基乙基)-1氯-2-(甲基磺酰基)苯(2.1g,7.7mmol),THF(20mL),三苯膦(2.4g,8.5mmol)和水(0.6mL,34.2mmol)，将该反应体系在室温搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶于MTBE，在0℃滴加20％HCl的二 烷溶
液。收集得到的盐。用EtOAc洗涤。然后用6N NaOH中和盐，用CH2Cl2萃取。减压浓缩合
1
并的有机层，得到标题化合物，为极为浓稠的油状物。H NMR(400MHz,CDCl3):8.14(d,1H,J＝ 2.0Hz),7.63(dd,1H,J ＝ 8.4,2.4Hz),7.52(d,1H,J ＝ 8.0Hz),4.24(q,1H,J ＝
6.4Hz),3.28(s,3H),1.40(d,3H,J＝6.4Hz)。
液。收集得到的盐。用EtOAc洗涤。然后用6N NaOH中和盐，用CH2Cl2萃取。减压浓缩合
1
并的有机层，得到标题化合物，为极为浓稠的油状物。H NMR(400MHz,CDCl3):8.14(d,1H,J＝ 2.0Hz),7.63(dd,1H,J ＝ 8.4,2.4Hz),7.52(d,1H,J ＝ 8.0Hz),4.24(q,1H,J ＝
6.4Hz),3.28(s,3H),1.40(d,3H,J＝6.4Hz)。
[0809] 中间体8
[0810] 5-(氨基甲基)-2-氯-N-环丙基苯磺酰胺
[0811]
[0812] A)4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯
[0813] 在0℃向圆底烧瓶中缓慢加入4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸(16.0g,63.24mmol)和甲醇(100mL)和亚硫酰氯(9.3mL,126.5mmol)。然后将该反应混合物加热至回流，持续
1.5小时。减压除去挥发性物质，用水稀释残余物，用EtOAc萃取。减压除去溶剂，得到标题化合物，为固体。
1.5小时。减压除去挥发性物质，用水稀释残余物，用EtOAc萃取。减压除去溶剂，得到标题化合物，为固体。
[0814] B)4-氯-3-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯
[0815] 在0℃向圆底烧瓶中加入4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(12.0g,44.32mmol)和1,4-二 烷(100mL)。滴加环丙基胺(9.31mL,137.8mmol)，将该混合物在该温度搅
拌3h。除去溶剂，用EtOAc处理残 余物。用盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，得到标题化合物(4.5g,32％收率)。
拌3h。除去溶剂，用EtOAc处理残 余物。用盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，得到标题化合物(4.5g,32％收率)。
[0816] C)2-氯-N-环丙基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺
[0817] 在氮气气氛中向圆底烧瓶中加入氢化铝锂(2.36g,62.2mmol)，在0℃加入THF(50mL)。缓慢加入在THF(20mL)中的4-氯-3-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯
(4.5g,15.57mmol)，将该混合物在该温度下搅拌3h。用1:1的THF/H2O混合物和6N NaOH使该反应混合物猝灭，通过Celite过滤。减压浓缩滤液，通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.5g,63％收率)，为固体。
(4.5g,15.57mmol)，将该混合物在该温度下搅拌3h。用1:1的THF/H2O混合物和6N NaOH使该反应混合物猝灭，通过Celite过滤。减压浓缩滤液，通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.5g,63％收率)，为固体。
[0818] D)5-(叠氮基甲基)-2-氯-N-环丙基苯磺酰胺
[0819] 向圆底烧瓶中加入2-氯-N-环丙基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺(2.4g,10mmol)和甲苯(30mL)。在0℃加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.19mL,10.1mmol)和1,8-二氮杂双环
[5.4.0]十一-7-烯(1.31mL,10.1mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去挥发性物质，用水稀释残余物，用EtOAc萃取。减压除去有机溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.4g,53％收率)。
[5.4.0]十一-7-烯(1.31mL,10.1mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去挥发性物质，用水稀释残余物，用EtOAc萃取。减压除去有机溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.4g,53％收率)。
[0820] D)5-(氨基甲基)-2-氯-N-环丙基苯磺酰胺
[0821] 在0℃向圆底烧瓶中加入5-(叠氮基甲基)-2-氯-N-环丙基苯磺酰胺(1.40g,4.87mmol)、THF(40mL)、三苯膦(1.6g,6.43mmol)和水(0.11mL,6.43mmol)，将该反应混合物在室温过夜。除去溶剂，将残余物溶于MTBE，在0℃滴加20％HCl的二 烷溶液。
收集得到的盐，用EtOAc洗涤。然后用6N NaOH中和盐，用CH2Cl2萃取。减压浓缩合并的有
1
机相，得到标题产物，为极为浓稠的油状物。H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.00(s,1H),7.58(s,2H),3.78(s,2H),2.18(m,1H),0.50-0.35(m,4H)。
收集得到的盐，用EtOAc洗涤。然后用6N NaOH中和盐，用CH2Cl2萃取。减压浓缩合并的有
1
机相，得到标题产物，为极为浓稠的油状物。H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.00(s,1H),7.58(s,2H),3.78(s,2H),2.18(m,1H),0.50-0.35(m,4H)。
[0822] 有代表性化合物的合成
[0823] 化合物1
[0824] (S)-N-(1-羟基丙-2-基)-N-异丁基-N,4'-二甲基联苯-3,5-二羧酰胺
[0825]
[0826] A)4'-甲基联苯-3,5-二羧酸二甲酯
[0827] 在氩气气氛中向5-溴异邻苯二甲酸二甲酯(2.50g,9.15mmol)、对-甲苯基硼酸(1.37g,10.1mmol)、甲苯(50mL)、乙醇(10mL)、碳酸铯(3.28g,10.1mmol)和水(5mL)的混合物中加入四(三苯膦)-钯(0)(529mg,0.458mmol)。将该混合物加热至回流，持续6h，然后冷却至室温，通过Celite过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱(0-50％EtOAc/己烷)纯化残1
余物，得到白色固体。H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.45(s,2H),7.57(d,2H,J＝
8.0Hz),7.29(d,2H,J＝8.0Hz),3.98(s,6H),2.42(s,3H)。
余物，得到白色固体。H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.45(s,2H),7.57(d,2H,J＝
8.0Hz),7.29(d,2H,J＝8.0Hz),3.98(s,6H),2.42(s,3H)。
[0828] B)5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[0829] 将4'-甲基联苯-3,5-二羧酸二甲酯(1.70g,5.98mmol)、MeOH(100mL)和2N NaOH水溶液(8mL)的混合物在60℃搅拌至LC-MS显示该二酯几乎完全耗尽。冷却后，真空浓缩该混合物，用1N HCl水溶液酸化至pH<4，用EtOAc(100mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到白色固体(包含一些二羧酸)。
[0830] C)(S)-5-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[0831] 向5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(0.60g,2.2mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(470mg,2.4mmol)、1-羟基苯并三唑水合物
(340mg,2.2mmol)和CH2Cl2(5mL)的混合物中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(180mg,2.4mmol)
和N,N-二异丙基乙胺(0.58mL,3.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc
稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱(0-80％EtOAc/己+ 1
烷)纯化残余物，得到白色固体。LC-MS:328.2[M+1] ；HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.4
8(d,1H,J ＝ 8.0Hz),8.40(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.37(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.28(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.69(d,2H,J＝8.0Hz),7.34(d,2H,J＝8.0Hz),4.78(t,1H,J＝5.6Hz),4.07(m,1H),3.92(s,3H),3.49(m,1H),3.38(m,1H),2.37(s,3H),1.16(d,3H,J＝6.8Hz)。
(340mg,2.2mmol)和CH2Cl2(5mL)的混合物中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(180mg,2.4mmol)
和N,N-二异丙基乙胺(0.58mL,3.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc
稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱(0-80％EtOAc/己+ 1
烷)纯化残余物，得到白色固体。LC-MS:328.2[M+1] ；HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.4
8(d,1H,J ＝ 8.0Hz),8.40(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.37(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.28(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.69(d,2H,J＝8.0Hz),7.34(d,2H,J＝8.0Hz),4.78(t,1H,J＝5.6Hz),4.07(m,1H),3.92(s,3H),3.49(m,1H),3.38(m,1H),2.37(s,3H),1.16(d,3H,J＝6.8Hz)。
[0832] D)(S)-5-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[0833] 将(S)-5-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(105mg,0.321mmol)、氢氧化锂(9.98mg,0.417mmol)、THF(3mL)和水(1mL)的混合物在室温搅拌12h。LC-MS显示反应完成。用水(5mL)稀释该反应混合物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝3，用EtOAc(50mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到白色+
固体。LC-MS:314.4[M+1]。
固体。LC-MS:314.4[M+1]。
[0834] E)(S)-N3-(1-羟基丙-2-基)-N5-异丁基-N5,4'-二甲基联苯-3,5-二羧酰胺
[0835] 向(S)-5-(1- 羟 基 丙 -2-基 氨 基 甲 酰 基 )-4'- 甲 基 联 苯 -3-羧 酸(32mg,0.10mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(29mg,0.15mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(16mg,0.10mmol)、CH2Cl2(3mL)和DMF(0.5mL)的混合物中加入
N-甲基异丁基胺(13mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.027mL,0.15mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。
通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-80％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
N-甲基异丁基胺(13mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.027mL,0.15mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。
通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-80％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0836] LC-MS:383.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):(旋转异构 体)δ8.00(d,1H,J＝5.2Hz),7.66(m,2H),7.50(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.27(d,2H,J ＝ 8.0Hz),6.52(m,1H),4.3
0(m,1H),3.81(dd,1H,J ＝ 11.2,3.6Hz),3.67(dd,1H,J ＝ 11.2,5.6Hz),3.41(d,1H,J＝ 7.2Hz),3.11(d,1H,J ＝ 7.6Hz),3.08 和 2.95(s,3H),2.41(s,3H),2.10 和
1.94(m,1H),1.31(d,3H,J＝6.8Hz),1.01和0.77(d,6H,J＝6.8Hz)。
0(m,1H),3.81(dd,1H,J ＝ 11.2,3.6Hz),3.67(dd,1H,J ＝ 11.2,5.6Hz),3.41(d,1H,J＝ 7.2Hz),3.11(d,1H,J ＝ 7.6Hz),3.08 和 2.95(s,3H),2.41(s,3H),2.10 和
1.94(m,1H),1.31(d,3H,J＝6.8Hz),1.01和0.77(d,6H,J＝6.8Hz)。
[0837] 化合物2
[0838] (S)-N3-(1-羟基丙-2-基)-N5-异丁基-4'-甲基联苯-3,5-二羧酰胺
[0839]
[0840] 向(S)-5-(1- 羟 基 丙 -2-基 氨 基 甲 酰 基 )-4'- 甲 基 联 苯 -3-羧 酸(25mg,0.080mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg,0.16mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(12mg,0.080mmol)、CH2Cl2(3mL)和DMF(0.5mL)的混合物中加入
2-甲基-1-丙胺(12mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.021mL,0.12mmol)。将该混合
物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。
通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
2-甲基-1-丙胺(12mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.021mL,0.12mmol)。将该混合
物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。
通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0841] LC-MS:369.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.08(m,3H),7.52(m,2H),7.28(m,2H),4.32(m,1H),3.81(dd,1H,J＝11.2,3.6Hz),3.68(dd,1H,J＝11.2,5.6Hz),3.30(d,2H,J＝6.4Hz),2.41(s,3H),1.93(m,1H),1.32(d,3H,J＝6.8Hz),0.99(d,6H,J＝6.4Hz)。
[0842] 化合物3
[0843] (S)-N-(1-羟基丙-2-基)-4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[0844]
[0845] A)3-溴-5-甲基硫烷基-苯甲酸
[0846] 将3,5-二溴苯甲酸(2.5g,8.9mmol)、甲基硫化钠(1.4g,20mmol)和二甲亚砜(10mL)的混合物密封在微波试管内，在100℃在油浴中加热4h。TLC显示反应完
成。将该反应混合物倾入水中，用EtOAc(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥
1
(Na2SO4)，浓缩。将残余物不经纯化用于下一步。H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(t,1H,J＝
1.6Hz),7.87(t,1H,J＝1.6Hz),7.57(t,1H,J＝1.6Hz),2.53(s,3H)。
成。将该反应混合物倾入水中，用EtOAc(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥
1
(Na2SO4)，浓缩。将残余物不经纯化用于下一步。H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(t,1H,J＝
1.6Hz),7.87(t,1H,J＝1.6Hz),7.57(t,1H,J＝1.6Hz),2.53(s,3H)。
[0847] B)3-溴-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯
[0848] 在0℃向3-溴-5-甲基硫烷基-苯甲酸(2.2g,8.9mmol)、二氯甲烷(100mL)和DMF(5滴)的搅拌混合物中加入草酰氯(1.0mL,12mmol)。将该混合物缓慢温至室温，在室温搅拌过夜。加入甲醇(5.0mL,120mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.0mL,29mmol)，将该混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。通过硅胶柱(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到油状物。
1
H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(t,1H,J＝1.6Hz),7.81(t,1H,J＝1.6Hz),7.52(t,1H,J＝
1.6Hz),3.92(s,3H),2.52(s,3H)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(t,1H,J＝1.6Hz),7.81(t,1H,J＝1.6Hz),7.52(t,1H,J＝
1.6Hz),3.92(s,3H),2.52(s,3H)。
[0849] C)3-溴-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯
[0850] 将3-溴-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯(1.6g,6.1mmol)、间氯过苯甲酸(75％纯度,4.2g,18mmol)和二氯甲烷(100mL)的混合物在室温搅拌过夜。用Na2CO3水溶液和盐水洗涤该反应混合物，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱(EtOAc/己烷:0-70％)纯化残余物，
1
得到白色固体。 H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.27(s,1H),3.98(s,3H),3.10(s,3H)。
1
得到白色固体。 H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.27(s,1H),3.98(s,3H),3.10(s,3H)。
[0851] D)4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸甲酯
[0852] 在氩气气氛中向3-溴-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(0.65g,2.2mmol)、对-甲苯基硼酸(0.332g,2.44mmol)、甲苯(10mL)、碳酸铯(0.795g,2.44mmol)和水(1mL)的
混合物中加入四(三苯膦)-钯(0)(128mg,0.111mmol)。将该混合物在回流状态下加
热15h。冷却后，通过Celite过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。用盐水洗涤滤液，干
燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到白色固体。
+
LC-MS:3.26min,305.3[M+1](弱)。
混合物中加入四(三苯膦)-钯(0)(128mg,0.111mmol)。将该混合物在回流状态下加
热15h。冷却后，通过Celite过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。用盐水洗涤滤液，干
燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到白色固体。
+
LC-MS:3.26min,305.3[M+1](弱)。
[0853] E)4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸
[0854] 将4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸甲酯(0.55g,1.8mmol)、MeOH(50mL)和2N NaOH水溶液(4mL)的混合物在50℃搅拌3h。冷却后，真空浓缩该混合物，用1N HCl水溶液酸化至pH<4，用EtOAc(100mL)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到白色- 1
固体。LC-MS:289.3[M-1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.61(t,1H,J＝1.6Hz),8.59(t,1H,J＝ 1.6Hz),8.39(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.58(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.33(d,2H,J ＝
8.0Hz),3.15(s,3H),2.44(s,3H)。
固体。LC-MS:289.3[M-1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.61(t,1H,J＝1.6Hz),8.59(t,1H,J＝ 1.6Hz),8.39(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.58(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.33(d,2H,J ＝
8.0Hz),3.15(s,3H),2.44(s,3H)。
[0855] F)(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[0856] 向4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸(50mg,0.17mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)、1-羟基苯并三唑水合物
(26mg,0.17mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(19mg,0.26mmol)
和N,N-二异丙基乙胺(0.045mL,0.26mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。
通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-60％MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
(26mg,0.17mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(19mg,0.26mmol)
和N,N-二异丙基乙胺(0.045mL,0.26mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。
通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-60％MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
[0857] LC-MS:348.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,1H,J ＝8.0Hz),8.42(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.33(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.26(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.75(d,2H,J＝8.0Hz),7.37(d,2H,J＝8.0Hz),4.80(bs,1H),4.08(m,1H),3.49(m,1H),3.39(m,1H),2.50(s,3H),2.38(s,3H),1.17(d,3H,J＝6.8Hz)。
1.6Hz),7.75(d,2H,J＝8.0Hz),7.37(d,2H,J＝8.0Hz),4.80(bs,1H),4.08(m,1H),3.49(m,1H),3.39(m,1H),2.50(s,3H),2.38(s,3H),1.17(d,3H,J＝6.8Hz)。
[0858] 化合物6
[0859] (S)-5-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[0860]
[0861] A)5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[0862] 将4'-甲基联苯-3,5-二羧酸二甲酯(14.3g,50.3mmol)溶于1,4-二 烷(160mL)和乙醇(200proof、450mL)。向搅拌的溶液中加入氢氧化锂(2.41g,100mmol)，在室温搅拌该反应混合物，用LC-MS监测。在耗尽约90％二甲酯得到主要的一乙酯和一些二羧酸(5-10％)的同时，冷却该混合物，用2N HCl水溶液中和，真空浓缩至约100mL。用水(100mL)处理残余物，用2N HCl水溶液酸化至pH2-3，用EtOAc(100mL x3)萃取。用盐水洗-
涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗制一乙酯，为白色固体。LC-MS:283.1[M-1]。
涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗制一乙酯，为白色固体。LC-MS:283.1[M-1]。
[0863] B)(S)-5-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[0864] 向5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(35mg,0.12mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(47mg,0.25mmol)、1-羟基苯并三唑水合物
(19mg,0.12mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(10mg,0.14mmol)
和N,N-二异丙基乙胺(0.032mL,0.18mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
(19mg,0.12mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(10mg,0.14mmol)
和N,N-二异丙基乙胺(0.032mL,0.18mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
[0865] LC-MS:342.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.38(t,1H,J＝1.6Hz),8.29(t,1H,J＝ 1.6Hz),8.24(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.55(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.29(d,2H,J ＝8.0Hz),4.44(q,2H,J＝7.2Hz),4.34(m,1H),3.83(dd,1H,J＝11.2,3.6Hz),3.70(dd,1H,J＝11.2,6.0Hz),2.41(s,3H),1.43(t,3H,J＝7.2Hz),1.34(d,3H,J＝6.8Hz)。
[0866] 化合物7
[0867] (S)-N3-(2-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N5-异丁基-N5,4'-二甲基-联苯-3,5-二羧酰胺
[0868]
[0869] A)5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[0870] 向5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(260mg,0.91mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(350mg,1.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物
(140mg,0.91mmol)、CH2Cl2(5mL)的混合物中加入N-甲基异丁基胺(120mg,1.4mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过+
硅胶柱(0-60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到糖浆状物。LC-MS:354.2[M+1]。
(140mg,0.91mmol)、CH2Cl2(5mL)的混合物中加入N-甲基异丁基胺(120mg,1.4mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过+
硅胶柱(0-60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到糖浆状物。LC-MS:354.2[M+1]。
[0871] B)5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[0872] 将5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(165mg,0.467mmol)、氢氧化锂(55mg,2.3mmol)、乙醇(10mL)和水(1mL)的混合物在室温搅拌5h。
LC-MS显示反应完成。真空除去溶剂，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝3，用EtOAc(50mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩至得到产物，为白色+
泡沫。LC-MS:326.0[M+1]。
LC-MS显示反应完成。真空除去溶剂，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝3，用EtOAc(50mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩至得到产物，为白色+
泡沫。LC-MS:326.0[M+1]。
[0873] C)(S)-N3-(2-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N5-异丁基-N5,4'-二甲基联苯-3,5-二羧酰胺
[0874] 向5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(35mg,0.11mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(41mg,0.22mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(16mg,0.11mmol)、CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇(27mg,0.16mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙胺(28μL,0.16mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
+ 1
+ 1
[0875] LC-MS:476.4[M+1] ；H NMR(400MHz,CD3OD):(旋转异构体)8.19(m,2H),7.82-7.70(m,3H),7.59(m,2H),7.30(d,2H,J ＝ 8.0Hz),6.80(d,1H,J ＝ 8.4Hz),5.19(t,1H,J＝ 6.4Hz),3.94-3.83(m,5H),3.42(d,1H,J ＝ 7.6Hz),3.18(d,1H,J ＝ 7.6Hz),3.10 和
3.00(s,3H),2.38(s,3H),2.15和1.98(m,1H),1.01和0.77(d,6H,J＝6.8Hz)。
3.00(s,3H),2.38(s,3H),2.15和1.98(m,1H),1.01和0.77(d,6H,J＝6.8Hz)。
[0876] 化合物8
[0877] N3-异丁基-N3,4'-二甲基-N5-(1-(吡嗪-2-基)乙基)联苯-3,5-二羧酰胺
[0878]
[0879] 向5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(21mg,0.064mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(25mg,0.13mmol)、1-羟基苯并三
唑水合物(9.9mg,0.064mmol)和CH2Cl2(3mL) 的混合物中加入1-(吡嗪-2-基)乙胺
(12mg,0.097mmol)和N,N-二异丙基乙胺(17μL,0.097mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
唑水合物(9.9mg,0.064mmol)和CH2Cl2(3mL) 的混合物中加入1-(吡嗪-2-基)乙胺
(12mg,0.097mmol)和N,N-二异丙基乙胺(17μL,0.097mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0880] LC-MS:431.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):(旋转异构体)δ8.70(s,1H),8.59(m,1H),8.49(d,1H,J＝2.8Hz),8.20(t,1H,J＝1.6Hz),7.84-7.75(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz),5.36(q,1H,J＝7.2Hz),3.42(d,1H,J＝7.6Hz),3.19(d,1H,J＝ 7.6Hz),3.10 和 3.01(s,3H),2.39(s,3H),2.15 和 1.98(m,1H),1.66(d,3H,J ＝
7.2Hz),1.02和0.78(d,6H,J＝6.4Hz)。
7.2Hz),1.02和0.78(d,6H,J＝6.4Hz)。
[0881] 化合物9
[0882] N3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N5-异丁基-N5,4'-二甲基联苯-3,5-二羧酰胺
[0883]
[0884] 向5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(21mg,0.064mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(25mg,0.13mmol)、1-羟基苯并三
唑水合物(9.9mg,0.064mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入2-氯-5-氨基甲基吡啶
(14mg,0.097mmol)和N,N-二异丙基乙胺(17μL,0.097mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-80％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
唑水合物(9.9mg,0.064mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入2-氯-5-氨基甲基吡啶
(14mg,0.097mmol)和N,N-二异丙基乙胺(17μL,0.097mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-80％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0885] LC-MS:450.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):(旋转异构 体)δ8.39(d,1H,J＝2.0Hz),8.18(m,1H),7.85(dd,1H,J＝8.0,2.4Hz),7.82-7.75(m,2H),7.58(m,2H),7.44(d,
1H,J＝8.0Hz),7.30(d,2H,J＝7.6Hz),4.61(s,2H),3.42(d,1H,J＝7.6Hz),3.19(d,1H,J＝7.2Hz),3.10和3.01(s,3H),2.38(s,3H),2.15和1.98(m,1H),1.01和0.77(d,6H,J＝
6.8Hz)。
1H,J＝8.0Hz),7.30(d,2H,J＝7.6Hz),4.61(s,2H),3.42(d,1H,J＝7.6Hz),3.19(d,1H,J＝7.2Hz),3.10和3.01(s,3H),2.38(s,3H),2.15和1.98(m,1H),1.01和0.77(d,6H,J＝
6.8Hz)。
[0886] 化合物10
[0887] (R)-N3-异丁基-N3,4'-二甲基-N5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)联苯-3,5-二羧酰胺
[0888]
[0889] 向5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(21mg,0.064mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(25mg,0.13mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(9.9mg,0.064mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺(18mg,0.097mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙胺(17μL,0.097mmol)。将
该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-80％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
+ 1
该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-80％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
+ 1
[0890] LC-MS:498.6[M+1] ；H NMR(400MHz,CD3OD):(旋转异构 体)δ8.77(d,1H,J＝1.6Hz),8.19(t,1H,J＝1.6Hz),8.07(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.83-7.75(m,3H),7.59(m,2H),7.30(d,2H,J＝8.4Hz),5.36(q,1H,J＝6.4Hz),3.42(d,1H,J＝7.6Hz),3.18(d,1H,J
＝ 7.6Hz),3.10 和 3.00(s,3H),2.39(s,3H),2.15 和 1.98(m,1H),1.66(d,3H,J ＝
7.2Hz),1.01和0.77(d,6H,J＝6.8Hz)。
＝ 7.6Hz),3.10 和 3.00(s,3H),2.39(s,3H),2.15 和 1.98(m,1H),1.66(d,3H,J ＝
7.2Hz),1.01和0.77(d,6H,J＝6.8Hz)。
[0891] 化合物11
[0892] N3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-N5-异丁基-N5,4'-二甲基联苯-3,5-二羧酰胺
[0893]
[0894] 向5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(15mg,0.046mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.092mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(7.0mg,0.046mmol)和CH2Cl2(2mL) 的混合物中加入咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲胺(10mg,0.069mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12μL,0.069mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0895] LC-MS:455.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):( 旋 转 异 构 体 )δ8.40(d,1H,J＝ 7.2Hz),8.22(s,1H),7.87-7,76(m,3H),7.62-7.57(m,2H),7.52(d,1H,J ＝1.6Hz),7.49(s,1H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz),6.96(dd,1H,J＝7.2,1.6Hz),4.66(s,2H),3.43(d,1H,J＝8.0Hz),3.20(d,1H,J＝7.6Hz),3.10和3.02(s,3H),2.39(s,3H),2.15和
1.98(m,1H),1.01和0.78(d,6H,J＝6.4Hz)。
1.98(m,1H),1.01和0.78(d,6H,J＝6.4Hz)。
[0896] 化合物12
[0897] N3-异丁基-N3,4'-二甲基-N5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)联苯-3,5-二羧酰胺
[0898]
[0899] 向5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(15mg,0.046mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.092mmol)、1-羟基苯并三唑
水合物(7.0mg,0.046mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺
(8.5mg,0.069mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙胺(12μL,0.069mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mmC18柱,40-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
水合物(7.0mg,0.046mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺
(8.5mg,0.069mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙胺(12μL,0.069mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mmC18柱,40-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0900] LC-MS:431.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):( 旋 转 异 构 体 )δ8.72(s,2H),8.17(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.30(d,2H,J ＝
8.4Hz),4.59(s,2H),3.42(d,1H,J＝7.6Hz),3.18(d,1H,J＝7.6Hz),3.10和3.00(s,3H),
2.67(s,3H),2.38(s,3H),2.15和1.98(m,1H),1.01和0.77(d,6H,J＝6.4Hz)。
8.4Hz),4.59(s,2H),3.42(d,1H,J＝7.6Hz),3.18(d,1H,J＝7.6Hz),3.10和3.00(s,3H),
2.67(s,3H),2.38(s,3H),2.15和1.98(m,1H),1.01和0.77(d,6H,J＝6.4Hz)。
[0901] 化合物13
[0902] (R)-N3-(3-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-N5-异丁基-N5,4'-二甲基联苯-3,5-二羧酰胺
[0903]
[0904] 向5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(15mg,0.046mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.092mmol)、1-羟基苯并三
唑水合物(7.0mg,0.046mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入(R)-3-氨基-3-(6-甲
基吡啶-3-基)丙-1-醇(11mg,0.069mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙胺
(12μL,0.069mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(100x21.2mm C18柱,40-70％MeCN/水[10mM Et2NH])，得到白色泡沫。
+ 1
唑水合物(7.0mg,0.046mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入(R)-3-氨基-3-(6-甲
基吡啶-3-基)丙-1-醇(11mg,0.069mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙胺
(12μL,0.069mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(100x21.2mm C18柱,40-70％MeCN/水[10mM Et2NH])，得到白色泡沫。
+ 1
[0905] LC-MS:474.6[M+1] ；H NMR(400MHz,CD3OD):(旋转异构体)δ8.47(d,1H,J＝1.6Hz),8.15(s,1H),7.80-7.73(m,3H),7.60-7.55(m,2H),7.30(d,3H,J＝ 8.0Hz),5.32(m,1H),3.72-3.57(m,2H),3.42(d,1H,J＝7.6Hz),3.17(d,1H,J＝7.6Hz),3.09和3.00(s,3H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),2.24-1.94(m,3H),1.01和0.77(d,6H,J＝6.4Hz)。
[0906] 化合物14
[0907] (R)-N3-异丁基-N3,4'-二甲基-N5-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)联苯-3,5-二羧酰胺
[0908]
[0909] 向5-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(15mg,0.046mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.092mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(7.0mg,0.046mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙
胺(9.5mg,0.069 mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙胺(12μL,0.069mmol)。将
该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
胺(9.5mg,0.069 mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙胺(12μL,0.069mmol)。将
该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,40-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0910] LC-MS:445.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):( 旋 转 异 构 体 )δ8.77(s,2H),8.17(t,1H,J＝ 1.6Hz),7.81-7.74(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.30(d,2H,J＝8.4Hz),5.27(q,1H,J＝7.2Hz),3.42(d,1H,J＝7.6Hz),3.18(d,1H,J＝7.6Hz),3.09
和3.00(s,3H),2.67(s,3H),2.39(s,3H),2.15和1.98(m,1H),1.65(d,3H,J＝6.8Hz),1.01和0.77(d,6H,J＝6.8Hz)。
和3.00(s,3H),2.67(s,3H),2.39(s,3H),2.15和1.98(m,1H),1.65(d,3H,J＝6.8Hz),1.01和0.77(d,6H,J＝6.8Hz)。
[0911] 化合物15
[0912] 4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸乙酯
[0913]
[0914] 向粗制5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(450mg,1.6mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(610mg,3.2mmol)、1-羟基苯并三唑水
合物(240mg,1.6mmol),CH2Cl2(5mL)的混合物中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺
(290mg,2.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.41mL,2.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液和EtOAc(100mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到标题产物，为白色泡沫。
合物(240mg,1.6mmol),CH2Cl2(5mL)的混合物中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺
(290mg,2.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.41mL,2.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液和EtOAc(100mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到标题产物，为白色泡沫。
[0915] LC-MS:390.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.73(s,2H),8.40(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.29(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.26(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.54(d,2H,J ＝
8.0Hz),7.28(d,2H,J ＝ 8.0Hz),6.72(bs,1H),4.67(d,2H,J ＝ 6.0Hz),4.43(q,2H,J ＝
7.2Hz),2.76(s,3H),2.41(s,3H),1.42(t,3H,J＝7.2Hz)。
8.0Hz),7.28(d,2H,J ＝ 8.0Hz),6.72(bs,1H),4.67(d,2H,J ＝ 6.0Hz),4.43(q,2H,J ＝
7.2Hz),2.76(s,3H),2.41(s,3H),1.42(t,3H,J＝7.2Hz)。
[0916] 化合物16
[0917] 4'-甲基-N3,N5-双((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)联苯-3,5-二羧酰胺
[0918]
[0919] 从化合物15的制备中分离标题化合物，为白色泡沫，因为粗制5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸包含一些4'-甲基联苯-3,5-二羧酸。
+ 1
+ 1
[0920] LC-MS:467.4[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.66(s,4H),8.09(s,2H),8.06(s,1H),7.46(d,2H,J＝8.4Hz),7.25(d,2H,J＝8.8Hz),6.95(t,2H,J＝5.6Hz),4.61(d,4H,J＝6.0Hz),2.71(s,6H),2.39(s,3H)。
[0921] 化合物17
[0922] 5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[0923]
[0924] 向4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸(11mg,0.030mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg,0.061mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol)、CH2Cl2(2mL)的混合物中加入3,3-二氟氮杂环丁烷(4.2mg,0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol)、CH2Cl2(2mL)的混合物中加入3,3-二氟氮杂环丁烷(4.2mg,0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0925] LC-MS:437.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73(s,2H),8.26(t,1H,J ＝1.6Hz),8.06(m,2H),7.60(d,2H,J＝8.4Hz),7.31(d,2H,J＝8.0Hz),4.77(bs,2H),4.59(s,2H),4.56(bs,2H),2.67(s,3H),2.38(s,3H)。
[0926] 化合物18
[0927] 4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(哌啶-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[0928]
[0929] 向4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸(11mg,0.030mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg,0.061mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入哌啶
(3.9mg,0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入哌啶
(3.9mg,0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0930] LC-MS:429.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.72(s,2H),8.17(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.80(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.78(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.58(d,2H,J ＝
8.0Hz),7.30(d,2H,J＝ 8.0Hz),4.58(s,2H),3.74(bs,2H),3.41(bs,2H),2.67(s,3H),2.3
8(s,3H),1.71(bs,4H),1.56(bs,2H)。
8.0Hz),7.30(d,2H,J＝ 8.0Hz),4.58(s,2H),3.74(bs,2H),3.41(bs,2H),2.67(s,3H),2.3
8(s,3H),1.71(bs,4H),1.56(bs,2H)。
[0931] 化合物19
[0932] 5-(氮杂环庚烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[0933]
[0934] 向4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸(11mg,0.030mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg,0.061mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入六氢-1H-吖
庚因(4.5mg,0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温
搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
+ 1
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入六氢-1H-吖
庚因(4.5mg,0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温
搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
+ 1
[0935] LC-MS:443.5[M+1] ；H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.72(s, 2H),8.17(t,1H,J＝ 1.6Hz),7.80(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.77(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.58(d,2H,J ＝
8.4Hz),7.30(d,2H,J＝8.0Hz),4.58(s,2H),3.70(t,2H,J＝6.0Hz),3.45(t,2H,J＝5.6Hz),2.67(s,3H),2.38(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.73-1.58(m,6H)。
8.4Hz),7.30(d,2H,J＝8.0Hz),4.58(s,2H),3.70(t,2H,J＝6.0Hz),3.45(t,2H,J＝5.6Hz),2.67(s,3H),2.38(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.73-1.58(m,6H)。
[0936] 化合物20
[0937] 4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[0938]
[0939] 向4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(11mg,0.030mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg,0.061mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入吡咯烷
(3.2mg,0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入吡咯烷
(3.2mg,0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0940] LC-MS:415.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.27(t,1H,J ＝5.6Hz),8.68(s,2H),8.20(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.93(t,1H,J ＝ 1.4Hz),7.90(t,1H,J
＝ 1.5Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.1Hz),7.31(d,2H,J ＝ 8.0Hz),4.49(d,2H,J ＝
5.6Hz),3.50(t,2H,J＝6.7Hz),3.42(t,2H,J＝6.4Hz),2.60(s,3H),2.36(s,3H),2.00-1.
78(m,4H)。
＝ 1.5Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.1Hz),7.31(d,2H,J ＝ 8.0Hz),4.49(d,2H,J ＝
5.6Hz),3.50(t,2H,J＝6.7Hz),3.42(t,2H,J＝6.4Hz),2.60(s,3H),2.36(s,3H),2.00-1.
78(m,4H)。
[0941] 化合物21
[0942] 4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸
[0943]
[0944] 将4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸乙酯(275mg,0.706mmol),氢氧化锂(85mg,3.5mmol)、THF(10mL)和水(1mL)的混合物在室温搅拌5h。LC-MS显示反应完成。真空除去 溶剂，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝4-5。通过过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物，为白色固体。用EtOAc(100mL)萃取滤液。用水洗涤有机层，浓缩，又得到一些产物。
[0945] LC-MS:362.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.33(s,1H),9.36(t,1H,J＝ 5.6Hz),8.69(s,2H),8.41(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.36(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.29(t,1H,J＝ 1.6Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.33(d,2H,J ＝ 8.0Hz),4.50(d,2H,J ＝5.6Hz),2.60(s,3H),2.37(s,3H)。
[0946] 化合物22
[0947] 4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[0948]
[0949] 向4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸(45mg,0.15mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(59mg,0.31mmol)、1-羟基苯并三唑水合
物(24mg,0.15mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺
(29mg,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(54μL,0.31mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-60％MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
物(24mg,0.15mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺
(29mg,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(54μL,0.31mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-60％MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
[0950] LC-MS:396.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(t,1H,J ＝5.6Hz),8.70(s,2H),8.45(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.33(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.29(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.75(d,2H,J＝8.4Hz),7.36(d,2H,J＝8.0Hz),4.52(d,2H,J＝5.6Hz),2.60(s,3H),2.50(s,3H),2.38(s,3H)。
1.6Hz),7.75(d,2H,J＝8.4Hz),7.36(d,2H,J＝8.0Hz),4.52(d,2H,J＝5.6Hz),2.60(s,3H),2.50(s,3H),2.38(s,3H)。
[0951] 化合物28
[0952] 3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
[0953]
[0954] A)3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸
[0955] 向圆底烧瓶中加入5-溴异邻苯二甲酸二甲酯(0.50g,1.8mmol)、八水合氢氧化钡(0.43g,1.4mmol)和甲醇(10mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入HCl(2N乙醚溶液,10mL)，减压除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.70(Br、1H),8.42(t,J＝1.5Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),3.90(s,3H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.70(Br、1H),8.42(t,J＝1.5Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),3.90(s,3H)。
[0956] B)3-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯
[0957] 向3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.8g,5.6mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.1g,11mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.7g,11mmol)、二氯甲烷(20mL)的混合物中加入吡咯烷(0.58g,8.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺
(1.9mL,11mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(200mL)稀释。用
BaHCO3水溶液和K2HPO4水溶液、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速色
1
谱法(硅胶柱,0-100EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望产物，为澄清油状物。H
NMR(400MHz,DMSO-d6):8.12(t,J ＝ 1.8Hz,1H),7.80-7.98(m,2H),3.88(s,3H),3.47(t,J＝6.7Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),1.89-1.80(m,4H)。
(1.9mL,11mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(200mL)稀释。用
BaHCO3水溶液和K2HPO4水溶液、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速色
1
谱法(硅胶柱,0-100EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望产物，为澄清油状物。H
NMR(400MHz,DMSO-d6):8.12(t,J ＝ 1.8Hz,1H),7.80-7.98(m,2H),3.88(s,3H),3.47(t,J＝6.7Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),1.89-1.80(m,4H)。
[0958] C)3-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸
[0959] 向圆底烧瓶中加入3-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.86g,2.5mmol)、氢氧化锂(0.071g,3.0mmol)、甲醇(5mL)和水(5mL)。将该混合物在室温搅拌2h。减压除去甲醇。用1N HCl水溶液将水层酸化至pH＝1，然后用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥分离的
1
有机相，过滤， 浓缩至干，得到期望产物，为白色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.54(Br、
1H),8.09(t,J＝1.6Hz,1H),7.98(t,J＝1.5Hz,1H),7.94(t,J＝1.8Hz,1H),3.47(t,J＝
6.7Hz,2H),3.37(t,J＝6.5Hz,2H),1.90-1.80(m,4H)。
1
有机相，过滤， 浓缩至干，得到期望产物，为白色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.54(Br、
1H),8.09(t,J＝1.6Hz,1H),7.98(t,J＝1.5Hz,1H),7.94(t,J＝1.8Hz,1H),3.47(t,J＝
6.7Hz,2H),3.37(t,J＝6.5Hz,2H),1.90-1.80(m,4H)。
[0960] D)3-溴-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
[0961] 向圆底烧瓶中加入3-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸(340mg,1.0mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.39g,2.0mmol)、1-羟基苯并三唑
(0.30g,2.2mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.2g,1.5mmol)、二氯甲烷(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(5mg,0.04mmol)和(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺(240mg,1.5mmol)。将该混合物在室温搅
拌过夜，然后用CH2Cl2稀释。用Na2HPO4水溶液、盐水洗涤分离的有机相，用Na2SO4干燥，浓+ 1
缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为油状物。LC-MS:404.8[M+1] ；H NMR(4
00MHz,CDCl3):8.68(s,2H),7.95(t,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝1.3Hz,1H),7.74-7.71(m,
1H),7.61(t,J＝1.5Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),3.37(t,J＝
6.4Hz,2H),2.73(s,3H),1.96-1.89(m,4H)。
(0.30g,2.2mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.2g,1.5mmol)、二氯甲烷(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(5mg,0.04mmol)和(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺(240mg,1.5mmol)。将该混合物在室温搅
拌过夜，然后用CH2Cl2稀释。用Na2HPO4水溶液、盐水洗涤分离的有机相，用Na2SO4干燥，浓+ 1
缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为油状物。LC-MS:404.8[M+1] ；H NMR(4
00MHz,CDCl3):8.68(s,2H),7.95(t,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝1.3Hz,1H),7.74-7.71(m,
1H),7.61(t,J＝1.5Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),3.37(t,J＝
6.4Hz,2H),2.73(s,3H),1.96-1.89(m,4H)。
[0962] E)3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
[0963] 在氮气气氛中将3-溴-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺(25mg,0.059mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(40mg,0.10mmol)、四(三苯膦)钯(0)(5mg,0.0043mmol)和甲苯(1mL)的混合物在120℃进行微波照射1小时。冷
却后，用水稀释该混合物，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
却后，用水稀释该混合物，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
[0964] LC-MS:416.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.29(t,J ＝5.4Hz,1H),8.67(s,2H),8.62(t,J＝1.7Hz,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(t,J＝1.6Hz,1H),8.01-7.99(m,2H),7.75(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.41(t,J＝6.3Hz,2H),2.60(s,3H),2.36(s,3H),1.91-1.81(m,4H)。
[0965] 化合物29
[0966] 5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[0967]
[0968] A)5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[0969] 向5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(2.0g,7.0mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.7g,14mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.1g,7.0mmol)和CH2Cl2(50mL)的混合物中加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(1.2g,10mmol)和N,N-二异
丙基乙胺(3.7mL,21mmol)。将该混合物在室温搅拌5h，然后用盐水和Na2CO3水溶液洗
涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物(0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到糖浆状+ 1
物。LC-MS:340.4[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.19(t,1H,J ＝
1.6Hz),8.04(t,1H,J＝1.6Hz),7.52(d,2H,J＝8.4Hz),7.28(d,2H,J＝8.4Hz),4.75(bs,
1H),4.50(m,2H),4.41(q,2H,J＝ 7.2Hz),4.25(bs,1H),4.10(bs,1H),2.82(bs,1H),2.41(s,3H),1.42(t,3H,J＝7.2Hz)。
丙基乙胺(3.7mL,21mmol)。将该混合物在室温搅拌5h，然后用盐水和Na2CO3水溶液洗
涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物(0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到糖浆状+ 1
物。LC-MS:340.4[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.19(t,1H,J ＝
1.6Hz),8.04(t,1H,J＝1.6Hz),7.52(d,2H,J＝8.4Hz),7.28(d,2H,J＝8.4Hz),4.75(bs,
1H),4.50(m,2H),4.41(q,2H,J＝ 7.2Hz),4.25(bs,1H),4.10(bs,1H),2.82(bs,1H),2.41(s,3H),1.42(t,3H,J＝7.2Hz)。
[0970] B)5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[0971] 将5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(2.0g,5.9mmol)、氢氧化锂(0.56g,24mmol)、甲醇(100mL)和水(10mL)的混合物在rt搅拌4h。LC-MS显示反应完成。真空除去溶剂，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH2-3，用EtOAc(50mL x3)+萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到白色固体。LC-MS:312.4[M+1] ；
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.30(bs,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.64(d,2H,J＝8.0Hz),7.32(d,2H,J＝8.0Hz),5.79(bs,1H),4.52(s,2H),4.30(bs,1H),4.10(bs,1H),3.84(d,1H,J＝9.6Hz),2.37(s,3H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.30(bs,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.64(d,2H,J＝8.0Hz),7.32(d,2H,J＝8.0Hz),5.79(bs,1H),4.52(s,2H),4.30(bs,1H),4.10(bs,1H),3.84(d,1H,J＝9.6Hz),2.37(s,3H)。
[0972] C)5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲 基)联苯-3-羧酰胺
[0973] 向5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(350mg,1.1mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(430mg,2.2mmol)、1-羟基苯并三
唑水合物(170mg,1.1mmol),CH2Cl2(50mL)的混合物中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺
(210mg,1.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39mL,2.2mmol)。将该混合物在室温搅拌4h，然后用水和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,20-60％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
唑水合物(170mg,1.1mmol),CH2Cl2(50mL)的混合物中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺
(210mg,1.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39mL,2.2mmol)。将该混合物在室温搅拌4h，然后用水和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,20-60％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
[0974] LC-MS:417.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):8.73(s,2H),8.22(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.03(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.01(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.59(d,2H,J ＝
8.0Hz),7.30(d,2H,J ＝8.0Hz),4.66-4.55(m,4H),4.42(m,1H),4.18(m,1H),3.97(m,1H),
2.67(s,3H),2.39(s,3H)。
8.0Hz),7.30(d,2H,J ＝8.0Hz),4.66-4.55(m,4H),4.42(m,1H),4.18(m,1H),3.97(m,1H),
2.67(s,3H),2.39(s,3H)。
[0975] 化合物31
[0976] 4'-甲基-5-(2-甲基氮丙啶-1-羰基)-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[0977]
[0978] 向4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(11mg,0.030mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg,0.061mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol),CH2Cl2(2mL)的混合物中加入2-甲基-氮丙
啶(3.5mg,0.061mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])，得到白色泡沫。
+ 1
1-羟基苯并三唑水合物(4.7mg,0.030mmol),CH2Cl2(2mL)的混合物中加入2-甲基-氮丙
啶(3.5mg,0.061mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11μL,0.061mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])，得到白色泡沫。
+ 1
[0979] LC-MS:401.3[M+1] ；H NMR(400MHz,CD3OD):8.74(s,2H),8.28-8.13(m,3H),7.62(m,2H),7.31(d,2H,J＝8.4Hz),5.02(m,1H),4.71(m,1H),4.60(s,2H),3.84(m,1H),2.67(s,3H),2.40(s,3H),1.50和 1.45(d,3H,J＝6.8Hz)。
[0980] 化合物34
[0981] 5-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[0982]
[0983] 向4'-甲基-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(11mg,0.030mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg,0.061mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(5mg,0.030mmol),CH2Cl2(2mL)的混合物中加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(9mg,0.061mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21μL,0.12mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
1-羟基苯并三唑水合物(5mg,0.030mmol),CH2Cl2(2mL)的混合物中加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(9mg,0.061mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21μL,0.12mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[0984] LC-MS:451.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):8.73(s,2H),8.22(s,1H),7.94(s,2H),7.60(d,2H,J＝8.0Hz),7.30(d,2H,J＝8.0Hz),4.59(s,2H),4.03-3.75(m,4H),2.67(s,3H),2.45(m,2H),2.38(s,3H)。
[0985] 化合物37
[0986] 4'-甲基-5-(甲基磺酰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[0987]
[0988] 向4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸(40mg,0.14mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg,0.28mmol)、1-羟基苯并三唑水合物
(21mg,0.14mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺
(36mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(48μL,0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；40-80％MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
(21mg,0.14mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺
(36mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(48μL,0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；40-80％MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
[0989] LC-MS:449.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.77(s,1H),8.35(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.28(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.21(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.95(d,1H,J
＝ 8.0Hz),7.70(d,1H,J ＝ 8.0Hz),7.55(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.31(d,2H,J ＝
8.0Hz),6.89(t,1H,J＝6.0Hz),4.78(d,2H,J＝6.0Hz),3.12(s,3H),2.42(s,3H)。
＝ 8.0Hz),7.70(d,1H,J ＝ 8.0Hz),7.55(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.31(d,2H,J ＝
8.0Hz),6.89(t,1H,J＝6.0Hz),4.78(d,2H,J＝6.0Hz),3.12(s,3H),2.42(s,3H)。
[0990] 化合物39
[0991] 2'-氰基-4'-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[0992]
[0993] 向Parr压力反应器中加入3-溴-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺(240mg,0.48mmol)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂
环戊硼烷-2-基)苄腈(160mg,0.58mmol)(WO2008/130481)、甲苯(5mL),乙醇(1mL)、碳酸铯(170mg,0.52mmol)和水(0.5mL)。给该混合物脱气，用氮气吹扫几次，然后加入四(三苯膦)钯(0)(28mg,0.024mmol)。密封试管，将该混合物在90℃加热过夜。冷却后，通过Celite过滤该混合物，浓缩滤液。通过快速色谱法、然后通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
环戊硼烷-2-基)苄腈(160mg,0.58mmol)(WO2008/130481)、甲苯(5mL),乙醇(1mL)、碳酸铯(170mg,0.52mmol)和水(0.5mL)。给该混合物脱气，用氮气吹扫几次，然后加入四(三苯膦)钯(0)(28mg,0.024mmol)。密封试管，将该混合物在90℃加热过夜。冷却后，通过Celite过滤该混合物，浓缩滤液。通过快速色谱法、然后通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
[0994] LC-MS:440.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.26(t,J＝5.9Hz,1H),8.67(s,2H),8.10-8.07(m,2H),7.83(dd,J＝1.6,9.7Hz,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,2H),4.48(d,J ＝5.7Hz,2H),3.51-3.43(m,4H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.90-1.82(m,4H)。
[0995] 化合物45
[0996] N-(1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[0997]
[0998] A)5-(氯羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[0999] 在0℃向5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(5.0g,18mmol)、DMF(0.05mL)和CH2Cl2(150mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(2.23mL,26.4mmol)。将该混合物在室温搅拌6h，然后真空浓缩，得到用于下一步反应的粗制酰氯。
[1000] B)4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸乙酯
[1001] 在0℃向5-(氯羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(5.5g,18mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中缓慢加入吡咯烷(2.6g,36mmol)和三乙胺(7.6mL,54mmol)。将该混合物在室温搅拌2h，然后用盐水、Na2CO3水溶液和水洗涤。干燥分离的有机相(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱(30-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望的化合物。
[1002] C)4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸
[1003] 将4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸乙酯(3.94g,11.7mmol)、氢氧化锂(0.65g,27.1mmol)、MeOH(250mL)和水(40mL)的混合物在rt搅拌20hr。
LC-MS显示反应完成。真空除去溶剂，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝
2-3。用EtOAc(3x100mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩至得到产物，为 白色固 体。LC-MS:310.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.29(s,1H),8.21(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.99(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.98(t,1H,J ＝ 1.5Hz),7.64(d,2H,J ＝
8.2Hz),7.31(d,2H,J＝7.9Hz),3.50(t,2H,J＝6.7Hz),3.43(t,2H,J＝6.5Hz),2.36(s,3H),1.98-1.78(m,4H)。
LC-MS显示反应完成。真空除去溶剂，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝
2-3。用EtOAc(3x100mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩至得到产物，为 白色固 体。LC-MS:310.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.29(s,1H),8.21(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.99(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.98(t,1H,J ＝ 1.5Hz),7.64(d,2H,J ＝
8.2Hz),7.31(d,2H,J＝7.9Hz),3.50(t,2H,J＝6.7Hz),3.43(t,2H,J＝6.5Hz),2.36(s,3H),1.98-1.78(m,4H)。
[1004] D)N-(1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1005] 向4'-甲 基-5-( 吡 咯 烷-1-羰 基) 联 苯-3-羧 酸(17mg,0.055mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)乙胺
(50mg,0.21mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(80mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80μL,0.46mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌
16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化该混合物，得到终产物，为灰白色固体。
(50mg,0.21mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(80mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80μL,0.46mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌
16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化该混合物，得到终产物，为灰白色固体。
[1006] LC-MS:525.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.18(d,1H,J ＝7.3Hz),8.21(s,1H),8.10(d,1H,J＝ 1.8Hz),8.0-7.85(m,2H),7.80-7.65(m,4H),7.32(d,
2H,J＝7.9Hz),5.30-5.20(m,1H),3.50(t,2H,J＝6.5Hz),3.46-3.35(m,5H),2.36(s,3H),
2.00-1.78(m,4H),1.53(d,3H,J＝7Hz)。
2H,J＝7.9Hz),5.30-5.20(m,1H),3.50(t,2H,J＝6.5Hz),3.46-3.35(m,5H),2.36(s,3H),
2.00-1.78(m,4H),1.53(d,3H,J＝7Hz)。
[1007] 化合物49
[1008] 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-N-(喹啉-7-基甲基)联苯-3-羧酰胺
[1009]
[1010] 向4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸(17mg,0.055mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入喹啉-7-基甲胺(34mg,0.22mmol)(WO2008/130481)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(80mg,0.21mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(80μL,0.46mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到标题化合物。
N,N-二异丙基乙胺(80μL,0.46mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到标题化合物。
[1011] LC-MS:450.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.92(dd,1H,J ＝4.1,1.4Hz),8.19(d,1H,J ＝ 8.1Hz),8.12(t,1H,J ＝ 1.7Hz),8.09(s,1H),7.92-7
.80(m,3H),7.60(dd,1H,J ＝ 9.9,1.4Hz),7.52(d,2H,J ＝ 8.1Hz),7.43(dd,1H,J
＝ 8.3,4.3Hz),7.26(d,2H,J ＝ 7.8Hz),6.76(t,1H,J ＝ 5.7Hz),4.91(d,2H,J ＝
5.8Hz),3.66(t,2H,J＝6.9Hz),3.47(t,2H,J＝6.6Hz),2.40(s,3H),2.10-1.80(m,4H)。
.80(m,3H),7.60(dd,1H,J ＝ 9.9,1.4Hz),7.52(d,2H,J ＝ 8.1Hz),7.43(dd,1H,J
＝ 8.3,4.3Hz),7.26(d,2H,J ＝ 7.8Hz),6.76(t,1H,J ＝ 5.7Hz),4.91(d,2H,J ＝
5.8Hz),3.66(t,2H,J＝6.9Hz),3.47(t,2H,J＝6.6Hz),2.40(s,3H),2.10-1.80(m,4H)。
[1012] 化合物58
[1013] 4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酰 胺
[1014]
[1015] 向4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸(40mg,0.14mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg,0.28mmol)、1-羟基苯并三唑水合
物(21mg,0.14mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺
(25mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(48μL,0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％CH3CN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
物(21mg,0.14mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺
(25mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(48μL,0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％CH3CN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
[1016] LC-MS:395.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.52(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.65(dd,1H,J ＝ 8.0,2.0Hz),7.54(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.30(d,2H,J ＝
8.0Hz),7.17(d,1H,J＝8.0Hz),6.73(bs,1H),4.66(d,2H,J＝5.6Hz),3.11(s,3H),2.56(s,3H),2.42(s,3H)。
8.0Hz),7.17(d,1H,J＝8.0Hz),6.73(bs,1H),4.66(d,2H,J＝5.6Hz),3.11(s,3H),2.56(s,3H),2.42(s,3H)。
[1017] 化合物62
[1018] 2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1019]
[1020] A)2'-氰基-4'-甲基联苯-3,5-二羧酸二甲酯
[1021] 向Parr压力反应器中加入5-溴异邻苯二甲酸二甲酯(1.3g,4.8mmol)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(2.0g,5.9mmol)、甲苯
(25mL)、乙醇(5mL)、碳酸铯(1.7g,5.2mmol)和水(2.5mL)。给该混合物脱气，用氮气吹扫几次，然后加入四(三苯膦)- 钯(0)(280mg,0.24mmol)。密封试管，将该混合物在90℃加热过夜。冷却后，用EtOAc(200mL)稀释该混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速+ 1
色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。LC-MS:310.5[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.75(s,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,2H),7.61(s,1H),7.49(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),3.98(s,6H),2.46(s,3H)。
(25mL)、乙醇(5mL)、碳酸铯(1.7g,5.2mmol)和水(2.5mL)。给该混合物脱气，用氮气吹扫几次，然后加入四(三苯膦)- 钯(0)(280mg,0.24mmol)。密封试管，将该混合物在90℃加热过夜。冷却后，用EtOAc(200mL)稀释该混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速+ 1
色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。LC-MS:310.5[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.75(s,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,2H),7.61(s,1H),7.49(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),3.98(s,6H),2.46(s,3H)。
[1022] B)2'-氰基-5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1023] 向圆底烧瓶中加入2'-氰基-4'-甲基联苯-3,5-二羧酸二甲酯(1.5g,4.4mmol)、乙 醇(100mL)、1,4-二 烷(20mL)和 氢 氧 化 钠(0.17g,4.4mmol)的 水(10mL) 溶液。将该混合物在室温搅拌3h。减压除去挥发性物质，用1N HCl水溶液将残余物酸
化至pH＝4，用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法纯化残余
物，得到期望产物2'-氰基-5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸，为白色固体。
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.58(Br、1H),8.56(t,J ＝ 1.3Hz,1H),8.34-8.31(m,2H),7.85(s,1H),7.65(d,J＝2.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.42(s,3H)。还分离了2'-氰基-4'-甲基联
苯-3,5-二羧酸3-乙基5-甲基酯，为白色固体。
化至pH＝4，用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法纯化残余
物，得到期望产物2'-氰基-5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸，为白色固体。
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.58(Br、1H),8.56(t,J ＝ 1.3Hz,1H),8.34-8.31(m,2H),7.85(s,1H),7.65(d,J＝2.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.42(s,3H)。还分离了2'-氰基-4'-甲基联
苯-3,5-二羧酸3-乙基5-甲基酯，为白色固体。
[1024] C)2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸甲酯
[1025] 向2'-氰基-5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(0.20g,0.68mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.26g,1.4mmol)、1-羟基苯并三唑
水合物(0.21g,1.4mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入吡咯烷(0.072g,1.0mmol)
和N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓
缩。通过快速色谱法(硅胶柱,0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望产物，
+ 1
为 白 色 固 体。LC-MS:349.0[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.14(s,1H),8.12(t,J ＝
1.6Hz,1H),7.96(t,J＝ 1.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.66-7.60(m,2H),3.91(s,3H),3.52-3.4
3(m,4H),2.42(s,3H),1.90-1.81(m,4H)。
水合物(0.21g,1.4mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入吡咯烷(0.072g,1.0mmol)
和N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓
缩。通过快速色谱法(硅胶柱,0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望产物，
+ 1
为 白 色 固 体。LC-MS:349.0[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.14(s,1H),8.12(t,J ＝
1.6Hz,1H),7.96(t,J＝ 1.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.66-7.60(m,2H),3.91(s,3H),3.52-3.4
3(m,4H),2.42(s,3H),1.90-1.81(m,4H)。
[1026] B)2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸
[1027] 向圆底烧瓶中加入2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸甲酯(0.17g,0.46mmol)、氢氧化锂(17mg,0.70mmol)、甲醇(5mL)和水(1mL)。将该混
合物在室温搅拌过夜。减压除去挥发性物质，用1N HCl酸化残余物，用CH2Cl2萃取。用+
Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到期望产物，为白色固体。LC-MS:335.4[M+1] ；
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.14(t,J ＝ 1.6Hz,1H),8.10(t,J ＝ 1.5Hz,1H),7.93(t,J ＝
1.7Hz,1H),7.83(t,J＝0.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),3.51-3.42(m,4H),2.42(s,3H),1.9
1-1.83(m,4H)。
合物在室温搅拌过夜。减压除去挥发性物质，用1N HCl酸化残余物，用CH2Cl2萃取。用+
Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到期望产物，为白色固体。LC-MS:335.4[M+1] ；
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.14(t,J ＝ 1.6Hz,1H),8.10(t,J ＝ 1.5Hz,1H),7.93(t,J ＝
1.7Hz,1H),7.83(t,J＝0.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),3.51-3.42(m,4H),2.42(s,3H),1.9
1-1.83(m,4H)。
[1028] C)2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1029] 向圆底烧瓶中加入2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸(50mg,0.1mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(52mg,0.27mmol)、
1-羟基苯并三唑(36mg,0.27mmol)、N,N-二异丙基乙胺(35mg,0.27mmol)、二氯甲烷(4mL)、
4-二甲基氨基吡啶(1mg)和C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺(47mg,0.27mmol)。将
该混合物在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用Na2HPO4水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
1-羟基苯并三唑(36mg,0.27mmol)、N,N-二异丙基乙胺(35mg,0.27mmol)、二氯甲烷(4mL)、
4-二甲基氨基吡啶(1mg)和C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺(47mg,0.27mmol)。将
该混合物在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用Na2HPO4水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
[1030] LC-MS:493.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.67(s,1H),8.07(dd,J ＝1.6Hz,6.0Hz,2H),7.87(dd,J＝ 1.1,8.4Hz,1H),7.72-7.71(m,1H),7.59-7.57(m,2H),7.4
7(dd,J＝0.44,8.1Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),4.67(s,2H),3.54-3.49(m,4H),2.44(s,3H),1.95-1.88(m,4H)。
7(dd,J＝0.44,8.1Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),4.67(s,2H),3.54-3.49(m,4H),2.44(s,3H),1.95-1.88(m,4H)。
[1031] 化合物63
[1032] 2'-氰基-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1033]
[1034] A)2'-氰基-5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1035] 向圆底烧瓶中加入2'-氰基-4'-甲基联苯-3,5-二羧酸3-乙基5-甲基酯(0.12g,0.33mmol)、1,4-二 烷(10mL)和氢氧化锂(9mg,0.4mmol)的水(2mL)溶液。将
该混合物在室温搅拌2h。减压除去挥发性物质，用1N HCl酸化残余物，用CH2Cl2萃取。干燥分离的有机相，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
该混合物在室温搅拌2h。减压除去挥发性物质，用1N HCl酸化残余物，用CH2Cl2萃取。干燥分离的有机相，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
[1036] B)2'-氰基-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[1037] 向2'-氰基-5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(90mg,0.29mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg,0.61mmol)、1-羟基苯并
三唑水合物(93mg,0.61mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入3-羟基氮杂环丁烷
盐酸盐(67mg,0.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.2mmol)。将该混合物在
室温搅拌过夜，然后减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固+ 1
体。LC-MS:365.4[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.24(d,J ＝ 1.6Hz,1H),8.18(t,J ＝
1.7Hz,1H),8.00(t,J＝1.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.64-7.61(m,2H),5.79(d,J＝6.0Hz,1H),4.54-4.52(m,2H),4.37(q,J ＝7.2Hz,2H),4.35-4.34(m,1H),4.29-4.27(m,1H),3.84-3.
82(m,1H),2.42(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
三唑水合物(93mg,0.61mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入3-羟基氮杂环丁烷
盐酸盐(67mg,0.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.2mmol)。将该混合物在
室温搅拌过夜，然后减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固+ 1
体。LC-MS:365.4[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.24(d,J ＝ 1.6Hz,1H),8.18(t,J ＝
1.7Hz,1H),8.00(t,J＝1.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.64-7.61(m,2H),5.79(d,J＝6.0Hz,1H),4.54-4.52(m,2H),4.37(q,J ＝7.2Hz,2H),4.35-4.34(m,1H),4.29-4.27(m,1H),3.84-3.
82(m,1H),2.42(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1038] C)2'-氰基-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1039] 向圆底烧瓶中加入2'-氰基-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(25mg,0.066mmol)、氢氧化钠(10mg,0.25mmol)、乙腈(2mL)和水(2mL)。
将该混合物在室温搅拌过夜。加入1N HCl 水溶液(3mL)，减压除去挥发性物质。用CH2Cl2+
萃取残余物，将CH2Cl2层浓缩至干，得到期望产物，为白色固体。LC-MS:337.5[M+1]。
将该混合物在室温搅拌过夜。加入1N HCl 水溶液(3mL)，减压除去挥发性物质。用CH2Cl2+
萃取残余物，将CH2Cl2层浓缩至干，得到期望产物，为白色固体。LC-MS:337.5[M+1]。
[1040] D)2'-氰基-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1041] 向圆底烧瓶中加入2'-氰基-4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸(80mg,0.24mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐
酸盐(80mg,0.42mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(64mg,0.42mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(110mg,0.83mmol)、二氯甲烷(5mL)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(45mg,0.42mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
+ 1
酸盐(80mg,0.42mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(64mg,0.42mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(110mg,0.83mmol)、二氯甲烷(5mL)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(45mg,0.42mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
+ 1
[1042] LC-MS:441.5[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.54(s,1H),8.10(d,J ＝8.3Hz,2H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.49-7.42(m,3H),7.18(d,J＝7,9Hz,1H),4.68-4.57(m,4H),4.44-4.41(m,1H),4.29-4.28(m,1H),4.05-4.02(m,1H),2.57(s,3H),2.45(s,3H)。
[1043] 化合物65
[1044] (R)-2,4'-二甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[1045]
[1046] A)5-(氯磺酰基)-3-碘-2-甲基苯甲酸
[1047] 向圆底烧瓶中加入氯磺酸(3.80mL,57.2mmol)，在0℃分批加入3-碘-2-甲基苯甲酸(5.00g,19.1mmol)。将该反应体系在95℃加热2小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在冰上，收集形成的 固体，干燥，得到期望产物，为白色固体。
[1048] B)3-碘-2-甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸
[1049] 向圆底烧瓶中加入5-(氯磺酰基)-3-碘-2-甲基苯甲酸(1.00g,2.77mmol)、吡咯烷(0.278mL,3.33mmol)、1,4-二 烷(4mL)和吡啶(0.20mL,2.5mmol)。将该混合物搅拌30分钟。除去溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物，为黄色固体。
[1050] C)2,4'-二甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-3-羧酸
[1051] 在氩气气氛 中向3-碘-2-甲基-5-(吡咯 烷-1-基磺酰基)苯甲 酸(1.00g,2.53mmol)、对-甲苯基硼酸(0.378g,2.78mmol)、甲苯(10mL)、乙醇(3mL)、碳酸铯(0.907g,2.78mmol)和水(1mL)中加入四(三苯膦)钯(0)(146mg,0.126mmol)。将该混合
物加热至回流，持续6h，然后冷却至室温，通过Celite过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到黄色固体。
物加热至回流，持续6h，然后冷却至室温，通过Celite过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到黄色固体。
[1052] D)(R)-2,4'-二甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[1053] 向反应小瓶中加入2,4'-二甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-3-羧酸(40mg,0.11mmol)、(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(20mg,0.14mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(106mg,0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(39μL,0.22mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.33mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到化合物，为浅棕色固体。
(39μL,0.22mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.33mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到化合物，为浅棕色固体。
[1054] LC-MS:479.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.13(t,J ＝7.34Hz,1H),8.73(s,2H),7.61(d,J＝1.87Hz,1H),7.54(d,J＝1.87Hz,1H),7.31(d,J＝
7.68Hz,2H),7.25(d,J＝7.68Hz,2H),5.15(t,J＝7.45Hz,1H),3.16(t,J＝6.72Hz,4H),2.60(s,3H),2.37(s,3H),2.18(s,3H),1.70(t,J＝6.72Hz,4H),1.50(d,J＝6.72Hz,3H)。
7.68Hz,2H),7.25(d,J＝7.68Hz,2H),5.15(t,J＝7.45Hz,1H),3.16(t,J＝6.72Hz,4H),2.60(s,3H),2.37(s,3H),2.18(s,3H),1.70(t,J＝6.72Hz,4H),1.50(d,J＝6.72Hz,3H)。
[1055] 化合物67
[1056] 2,4'-二甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[1057]
[1058] 向反应小瓶中加入2,4'-二甲基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-3-羧酸(40mg,0.11mmol)、(2-甲基 嘧啶-5-基)甲 胺(18mg,0.15mmol)、N,N,N’,N’-四 甲
基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(106mg,0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(39μL,0.22mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.33mL)，将该反应混合物搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到化合物，为白色固体。
基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(106mg,0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(39μL,0.22mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.33mL)，将该反应混合物搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到化合物，为白色固体。
[1059] LC-MS:465.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.14(t,J ＝6.16Hz,1H),8.69(s,2H),7.65(d,J＝1.93Hz,1H),7.54(d,J＝1.93Hz,1H),7.30(d,J＝
7.73Hz,2H),7.26(d,J＝7.73Hz,2H),4.46(d,J＝5.64Hz,2H),3.16(t,J＝6.78Hz,4H),2.60(s,3H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),1.70(t,J＝6.67Hz,4H)。
7.73Hz,2H),7.26(d,J＝7.73Hz,2H),4.46(d,J＝5.64Hz,2H),3.16(t,J＝6.78Hz,4H),2.60(s,3H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),1.70(t,J＝6.67Hz,4H)。
[1060] 化合物73
[1061] N-(4-氯-3-(N-环丙基氨磺酰基)苄基)-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1062]
[1063] 向4'- 甲 基 -5-(吡 咯 烷 -1-羰 基) 联 苯 -3-羧 酸(60mg,0.19mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入5-(氨基甲基)-2-氯-N-环丙基苯磺酰胺(80mg,0.31mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(150mg,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(150μL,0.86mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到淡色固体。
(150mg,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(150μL,0.86mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到淡色固体。
[1064] LC-MS:552.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.39(t,1H,J ＝5.9Hz),8.23(t,2H,J ＝ 1.4Hz),8.00(d,1H,J ＝ 1.6Hz),7.95(t,1H,J ＝
1.3Hz),7.92(t,1H,J ＝ 1.5Hz),7.70-7.55(m,4H),7.32(d,2H,J ＝ 8.0Hz),4.58(d,2H,J＝5.8Hz),3.50(t,2H,J＝6.5Hz),3.43(t,2H,J＝6.4Hz),2.36(s,3H),2.28-2.12(m,1H),2.00-1.78(m,4H),0.50-0.32(m,4H)。
1.3Hz),7.92(t,1H,J ＝ 1.5Hz),7.70-7.55(m,4H),7.32(d,2H,J ＝ 8.0Hz),4.58(d,2H,J＝5.8Hz),3.50(t,2H,J＝6.5Hz),3.43(t,2H,J＝6.4Hz),2.36(s,3H),2.28-2.12(m,1H),2.00-1.78(m,4H),0.50-0.32(m,4H)。
[1065] 化合物83
[1066] N-(3-羟基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1067]
[1068] 向4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸(17mg,0.055mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入3-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-醇
(47mg,0.21mmol)(WO2008/130481)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(80mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80μL,0.46mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到白色固体。
(47mg,0.21mmol)(WO2008/130481)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(80mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80μL,0.46mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到白色固体。
[1069] LC-MS:512.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.15(d,1H,J ＝ 7.6Hz),8.81(s,1H),8.19(s,1H),8.09(dd,1H,J ＝ 8.0,1.3Hz),8.0-7.85(m,3H),7.66(d,2H,J ＝8.1Hz),7.32(d,2H,J＝8.0Hz),5.4-5.25(m,1H),4.71(t,1H,J＝4.5Hz),3.60-3.35(m,6H),2.36(s,3H),2.25-2.10(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.94-1.78(m,4H)。
[1070] 化合物86
[1071] 4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(3-吗啉代吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1072]
[1073] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(55mg,0.15mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg,0.30mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(23mg,0.15mmol)和 CH2Cl2(3mL)的混合物中加入4-(吡咯
烷-3-基)吗啉(48mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μL,0.30mmol)。将该混合物
在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-60％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
1-羟基苯并三唑水合物(23mg,0.15mmol)和 CH2Cl2(3mL)的混合物中加入4-(吡咯
烷-3-基)吗啉(48mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μL,0.30mmol)。将该混合物
在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-60％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[1074] LC-MS:499.7[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):8.43(d,1H,J ＝2.0Hz),8.19(s,1H),7.92(d,2H,J＝1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.59(d,2H,J＝
8.0Hz),7.31-7.27(m,3H),4.59(s,2H),3.95-3.20(m,8H),2.90(m,1H),2.65-2.10(m,11H),1.85(m,1H)。
8.0Hz),7.31-7.27(m,3H),4.59(s,2H),3.95-3.20(m,8H),2.90(m,1H),2.65-2.10(m,11H),1.85(m,1H)。
[1075] 化合物87
[1076] 4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸
[1077]
[1078] A)4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸乙酯
[1079] 向5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(1.5g,5.3mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0g,10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.32g,2.1mmol)和CH2Cl2(50mL)的混合物中加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.97g,7.9mmol)和N,N-二
异丙基乙胺(1.8mL,10mmol)。将该混合物在室温搅拌4h，然后用水和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到白色泡沫。
异丙基乙胺(1.8mL,10mmol)。将该混合物在室温搅拌4h，然后用水和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到白色泡沫。
[1080] LC-MS:389.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(d,1H,J＝2.0Hz),8.39(t,1H,J＝ 1.6Hz),8.29(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.26(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.66(dd,1H,J ＝8.0,2.0Hz),7.55(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.28(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.17(d,1H,J ＝
8.0Hz),6.64(m,1H),4.67(d,2H,J＝5.6Hz),4.42(q,2H,J＝7.2Hz),2.57(s,3H),2.41(s,
3H),1.42(t,3H,J＝7.2Hz)。
8.0Hz),6.64(m,1H),4.67(d,2H,J＝5.6Hz),4.42(q,2H,J＝7.2Hz),2.57(s,3H),2.41(s,
3H),1.42(t,3H,J＝7.2Hz)。
[1081] B)4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸
[1082] 将4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸乙酯(1.02g,2.62mmol)、氢氧化锂(310mg,13mmol)、EtOH(100mL) 和水(10mL)的混合物在rt搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。真空除去溶剂，用水(50mL)处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝4。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到白色固体。
[1083] LC-MS:361.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.5(bs,1H),9.34(t,1H,J ＝ 5.6Hz),8.44(d,1H,J ＝ 2.0Hz),8.41(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.34(t,1H,J
＝ 1.6Hz),8.29(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.64(dd,1H,J ＝
8.0,2.0Hz),7.33(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.22(d,1H,J ＝ 8.0Hz),4.49(d,2H,J ＝
5.6Hz),2.44(s,3H),2.37(s,3H)。
＝ 1.6Hz),8.29(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.64(dd,1H,J ＝
8.0,2.0Hz),7.33(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.22(d,1H,J ＝ 8.0Hz),4.49(d,2H,J ＝
5.6Hz),2.44(s,3H),2.37(s,3H)。
[1084] 化合物94
[1085] (R)-5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1086]
[1087] A)(R)-5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[1088] 向5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(1.50g,5.28mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0g,10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物
(0.404g,2.64mmol)和CH2Cl2(30mL)的混合物中加入(R)-3-羟基吡咯烷(0.92g,10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.8mL,10mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2(100mL)稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶柱(100％EtOAc)+ 1
纯化残余物，得到白色泡沫。LC-MS:354.2[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(s,1H),8.
16和8.12(bs,1H),7.92(m,1H),7.53(d,2H,J＝7.6Hz),7.28(d,2H,J＝8.4Hz),4.63和
4.49(bs,1H),4.41(q,2H,J＝ 7.2Hz),3.95-3.40(m,4H),2.41(s,3H),2.20-1.90(m,2H),1.41(t,3H,J＝7.2Hz)。
(0.404g,2.64mmol)和CH2Cl2(30mL)的混合物中加入(R)-3-羟基吡咯烷(0.92g,10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.8mL,10mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2(100mL)稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶柱(100％EtOAc)+ 1
纯化残余物，得到白色泡沫。LC-MS:354.2[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(s,1H),8.
16和8.12(bs,1H),7.92(m,1H),7.53(d,2H,J＝7.6Hz),7.28(d,2H,J＝8.4Hz),4.63和
4.49(bs,1H),4.41(q,2H,J＝ 7.2Hz),3.95-3.40(m,4H),2.41(s,3H),2.20-1.90(m,2H),1.41(t,3H,J＝7.2Hz)。
[1089] B)(R)-5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1090] 将(R)-5-(3- 羟 基 吡 咯 烷-1- 羰 基 )-4'-甲 基 联 苯-3- 羧 酸 乙 酯(1.25g,3.54mmol)、氢氧化锂(0.42g,18mmol)、甲醇(50mL)和水(5mL)的混 合物在rt搅拌4h。LC-MS显示反应完成。真空除去挥发性物质，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH2-3，用EtOAc(50mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到+ 1白色泡沫。LC-MS:326.3[M+1] ；H NMR(400MHz,CD3OD):8.33(m,1H),8.11和8.10(t,1H,J＝ 1.6Hz),7.98 和 7.97(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.57(d,2H,J ＝ 7.6Hz),7.30(d,2H,J ＝
8.0Hz),4.51和4.38(m,1H),3.85-3.35(m,4H),2.39(s,3H),2.20-1.90(m,2H)。
8.0Hz),4.51和4.38(m,1H),3.85-3.35(m,4H),2.39(s,3H),2.20-1.90(m,2H)。
[1091] C)(R)-5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1092] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(55mg,0.15mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg,0.30mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(23mg,0.15mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(R)-3-羟基吡咯烷(26mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μL,0.30mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-60％MeCN/水[10mM Et2NH])、然后用硅胶柱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到白色泡沫。
1-羟基苯并三唑水合物(23mg,0.15mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(R)-3-羟基吡咯烷(26mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μL,0.30mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-60％MeCN/水[10mM Et2NH])、然后用硅胶柱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到白色泡沫。
[1093] LC-MS:430.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):8.44(d,1H,J ＝ 2.0Hz),8.19(m,1H),7.95-7.90(m,2H),7.77(dd,1H,J＝8.0,2.4Hz),7.59(d,2H,J＝8.0Hz),7.29(d,3H,J＝8.0Hz),4.59(s,2H),4.50和 4.37(m,1H),3.85-3.30(m,4H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),2.2
0-1.90(m,2H)。
0-1.90(m,2H)。
[1094] 化合物95
[1095] (S)-5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1096]
[1097] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(55mg,0.15mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg,0.30mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(23mg,0.15mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(S)-3-羟基吡咯烷
(26mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μL,0.30mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-60％MeCN/水[10mM Et2NH])、然后用硅胶柱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到白色泡沫。
(26mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μL,0.30mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-60％MeCN/水[10mM Et2NH])、然后用硅胶柱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到白色泡沫。
[1098] LC-MS:430.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):8.44(d,1H,J ＝ 2.0Hz),8.19(m,1H),7.95-7.90(m,2H),7.77(dd,1H,J＝8.0,2.4Hz),7.59(d,2H,J＝8.0Hz),7.29(d,3H,J＝8.0Hz),4.59(s,2H),4.50和 4.37(m,1H),3.81-3.30(m,4H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),2.2
0-1.90(m,2H)。
0-1.90(m,2H)。
[1099] 化合物108
[1100] (R)-N-(1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1101]
[1102] 向20mL小 瓶 中 加 入4'-甲 基 -5-(吡 咯 烷-1-羰 基)联 苯-3-羧 酸(30mg,0.097mmol)、(R)-1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙胺盐酸盐(24mg,0.12mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(92mg,0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.068mL,0.39mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到产物，为淡黄色固体。
[1103] LC-MS:451.3[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6):8.87(d,J ＝ 7.77Hz,1H),8.16(t,J＝ 1.83Hz,1H),7.92(t,J ＝ 1.61Hz,1H),7.87(t,J ＝ 1.61Hz,1H),7.66(d,J ＝
8.22Hz,2H),7.59(s,1H),7.31(d,J ＝ 8.22Hz,2H),5.16-5.12(m,1H),3.76(s,3H),3.49(t,J＝6.70Hz,2H),3.40(t,J＝6.70Hz,2H),2.36(s,3H),1.90-1.80(m,4H),1.47(d,J＝
7.45Hz,3H)。
8.22Hz,2H),7.59(s,1H),7.31(d,J ＝ 8.22Hz,2H),5.16-5.12(m,1H),3.76(s,3H),3.49(t,J＝6.70Hz,2H),3.40(t,J＝6.70Hz,2H),2.36(s,3H),1.90-1.80(m,4H),1.47(d,J＝
7.45Hz,3H)。
[1104] 化合物111
[1105] 4'-甲基-N-(1-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1106]
[1107] 向20mL小 瓶 中 加 入4'-甲 基 -5-(吡 咯 烷-1-羰 基)联 苯-3-羧 酸(30mg,0.097mmol)、1-(2-甲基噻唑-4-基)-乙胺盐酸盐(22mg,0.12mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(92mg,0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(0.068mL,0.39mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到产物，为浅桃色固体。
(0.068mL,0.39mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到产物，为浅桃色固体。
[1108] LC-MS:434.4[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6):9.01(d,J ＝ 8.50Hz,1H),8.24(t,J＝ 1.59Hz,1H),7.97(t,J ＝ 1.99Hz,1H),7.88(t,J ＝ 1.99Hz,1H),7.68(d,J ＝
8.35Hz,2H),7.31(d,J＝7.95Hz,2H),7.25(d,J＝0.99Hz,1H),5.31-5.27(m,1H),3.50(t,J＝6.53Hz,2H),3.42(t,J＝6.53Hz,2H),2.63(s,3H),2.36(s,3H),1.91-1.81(m,4H),1.5
3(d,J＝7.26Hz,3H)。
8.35Hz,2H),7.31(d,J＝7.95Hz,2H),7.25(d,J＝0.99Hz,1H),5.31-5.27(m,1H),3.50(t,J＝6.53Hz,2H),3.42(t,J＝6.53Hz,2H),2.63(s,3H),2.36(s,3H),1.91-1.81(m,4H),1.5
3(d,J＝7.26Hz,3H)。
[1109] 化合物113
[1110] 3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
[1111]
[1112] A)3-溴-5-(甲基磺酰基)苯甲酸
[1113] 将3-溴-5-(甲 基 磺 酰 基)苯 甲 酸甲 酯(0.65g,2.2mmol)、氢 氧 化 锂(0.26g,11mmol)、四氢呋喃(25mL)和水(5mL)的混合物在室温搅拌3h。加入水(50mL)，用
1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH2-3，用EtOAc(100mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，- 1
干燥(Na2SO4)，浓缩，得到白色固体。LC-MS:278.6[M-1] ；H NMR(400MHz,CDCl3): 8.59(m,1H),8.50(m,1H),8.33(m,1H),3.13(s,3H)。
1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH2-3，用EtOAc(100mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，- 1
干燥(Na2SO4)，浓缩，得到白色固体。LC-MS:278.6[M-1] ；H NMR(400MHz,CDCl3): 8.59(m,1H),8.50(m,1H),8.33(m,1H),3.13(s,3H)。
[1114] B)3-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
[1115] 向3-溴-5-( 甲基 磺 酰 基) 苯 甲酸 (630mg,2.2mmol)、N-(3-二 甲 基 氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(860mg,4.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(140mg,0.90mmol)和CH2Cl2(25mL)的混 合物中 加入(6-甲基 吡啶-3-基)甲 胺
(550mg,4.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.79mL,4.5mmol)。将该混合物在室温搅拌过
夜，然后用CH2Cl2(50mL)稀释。用水和Na2CO3水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。
+
通过硅胶柱(50-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到白色固体。LC-MS:385.2[M+1] ；
1
H NMR(400MHz,CDCl3):8.51(d,1H,J ＝ 1.6Hz),8.28(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.23(t,1H,J＝ 1.6Hz),8.19(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.66(dd,1H,J ＝ 8.0,2.0Hz),7.19(d,1H,J ＝
8.0Hz),6.93(bs,1H),4.63(d,2H,J＝5.6Hz),3.09(s,3H),2.57(s,3H)。
(550mg,4.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.79mL,4.5mmol)。将该混合物在室温搅拌过
夜，然后用CH2Cl2(50mL)稀释。用水和Na2CO3水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。
+
通过硅胶柱(50-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到白色固体。LC-MS:385.2[M+1] ；
1
H NMR(400MHz,CDCl3):8.51(d,1H,J ＝ 1.6Hz),8.28(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.23(t,1H,J＝ 1.6Hz),8.19(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.66(dd,1H,J ＝ 8.0,2.0Hz),7.19(d,1H,J ＝
8.0Hz),6.93(bs,1H),4.63(d,2H,J＝5.6Hz),3.09(s,3H),2.57(s,3H)。
[1116] C)3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
[1117] 在氩气气氛中，将3-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(71mg,0.18mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(91mg,0.23mmol)、四(三
苯膦)钯(0)(11mg,0.0093mmol)和甲苯(2.0mL)的混合物在120℃进行微波照射2小
时。将该混合物冷却以使产物沉淀。弃去溶剂，用己烷冲洗沉淀的固体，然后通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化，得到白色泡沫。
+ 1
苯膦)钯(0)(11mg,0.0093mmol)和甲苯(2.0mL)的混合物在120℃进行微波照射2小
时。将该混合物冷却以使产物沉淀。弃去溶剂，用己烷冲洗沉淀的固体，然后通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,30-70％CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化，得到白色泡沫。
+ 1
[1118] LC-MS:396.4[M+1] ；H NMR(400MHz,CDCl3):8.72(t,1H,J＝1.6Hz),8.69(t,1H,J＝1.6Hz),8.53(m,2H),8.34(t,1H,J＝1.6Hz),7.76(d,1H,J＝8.0Hz),7.68-7.62(m,2H),7.17(d,1H,J＝8.0Hz),6.86(bs,1H),4.67(d,2H,J＝6.4Hz),3.13(s,3H),2.57(s,3H),2.41(s,3H)。
[1119] 化合物116
[1120] (R)-4'-甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(甲基磺酰基)联苯-3- 羧酰胺
[1121]
[1122] 向4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸(1.0g,3.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(900mg,5.58mmol)、
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(3.0g,7.89mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(3.0mL,17.22mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显
示反应完成。用EtOAc稀释该反应溶液，用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。通过硅胶柱和制备型HPLC纯化残余物，得到终产物，为淡色固体。
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(3.0g,7.89mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(3.0mL,17.22mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显
示反应完成。用EtOAc稀释该反应溶液，用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。通过硅胶柱和制备型HPLC纯化残余物，得到终产物，为淡色固体。
[1123] LC-MS:410.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.26(d,1H,J ＝7.4Hz),8.75(s,2H),8.44(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.33(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.28(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.75(d,2H,J＝8.2Hz),7.37(d,2H,J＝7.9Hz),5.22(m,1H),3.34(s,3H),2.60(s,
3H),2.38(s,3H),1.58(d,3H,J＝7.1Hz)。
1.6Hz),7.75(d,2H,J＝8.2Hz),7.37(d,2H,J＝7.9Hz),5.22(m,1H),3.34(s,3H),2.60(s,
3H),2.38(s,3H),1.58(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1124] 化合物122
[1125] 3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
[1126]
[1127] A)3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯
[1128] 在氩气气氛中将3-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯(1.2g,3.8mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.90mL,2.6mmol)、四(三苯膦)钯(0)(100mg,0.086mmol)的混合物在120℃进行微波照射2小时。将该混合物冷却至室温，通过过滤收集沉淀，用己烷冲洗，得到标题化合物，为白色固体。浓缩滤液，通过快速色谱法纯化，又得到一批期望产+
物。LC-MS:325.1[M+1]。
物。LC-MS:325.1[M+1]。
[1129] B)3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸
[1130] 在圆底烧瓶中加入3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.80g,2.47mmol)、甲醇(40mL)、氢氧化钠(0.20g,5.0mmol)和水(10mL)。将该混合物在室温搅拌1h。减压除去挥发性物质。用1NHCl(10mL)处理残余物，浓缩，通过制备+ 1
型HPLC纯化，得到期望产物。LC-MS:311.5[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.61(t,J＝ 1.7Hz,1H),8.52(t,J ＝ 0.8Hz,1H),8.16(t,J ＝ 1.8Hz,1H),7.99(t,J ＝
1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.41(t,J＝
6.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.91-1.81(m,4H)。
型HPLC纯化，得到期望产物。LC-MS:311.5[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.61(t,J＝ 1.7Hz,1H),8.52(t,J ＝ 0.8Hz,1H),8.16(t,J ＝ 1.8Hz,1H),7.99(t,J ＝
1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.41(t,J＝
6.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.91-1.81(m,4H)。
[1131] C)3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
[1132] 在圆底烧瓶中加入3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸(80mg,0.26mmol)、(6-甲 基 吡 啶-3-基) 甲胺 (60mg,0.49mmol)、N-(3-二 甲 基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg,0.47mmol)、1-羟基苯并三唑水合物
(80mg,0.52mmol)、N,N-二异丙基乙胺(80mg,0.62mmol)和二氯甲烷(5mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
(80mg,0.52mmol)、N,N-二异丙基乙胺(80mg,0.62mmol)和二氯甲烷(5mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
[1133] LC-MS:415.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):8.56(t,J ＝ 1.7Hz,1H),8.53-8.52(m,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(t,J＝1.6Hz,1H),8.04(t,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.32(d,J ＝ 8.0Hz,1H),4.63(s,2H),3.66(t,J ＝
7.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.05-1.94(m,4H)。
7.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.05-1.94(m,4H)。
[1134] 化合物127
[1135] 4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1136]
[1137] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸(30mg,0.083mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入2-(哌嗪-1-基)噻唑
(40mg,0.24mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(80mg,0.21mol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为白色固体。
(40mg,0.24mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(80mg,0.21mol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为白色固体。
[1138] LC-MS:512.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.27(t,1H,J ＝ 5.6Hz),8.44(bs,1H),8.24(bs,1H),7.90-7.84(m,2H),7.70-7.60(m,3H),7.32(d,2H
,J ＝ 7.9Hz),7.22(d,1H,J ＝ 8.0Hz),7.19(d,1H,J ＝ 3.6Hz),6.89(d,1H,J ＝
3.6Hz),4.49(d,2H,J＝ 5.6Hz),3.90-3.70(m,2H),3.60-3.40(m,6H),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
,J ＝ 7.9Hz),7.22(d,1H,J ＝ 8.0Hz),7.19(d,1H,J ＝ 3.6Hz),6.89(d,1H,J ＝
3.6Hz),4.49(d,2H,J＝ 5.6Hz),3.90-3.70(m,2H),3.60-3.40(m,6H),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
[1139] 化合物130
[1140] 5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1141]
[1142] 向5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(80mg,0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺
(70mg,0.40mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(200mg,0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到白色固体。
+ 1
(70mg,0.40mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(200mg,0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到白色固体。
+ 1
[1143] LC-MS:470.5[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.42(t,1H,J ＝5.7Hz),8.78(d,1H,J ＝ 1.3Hz),8.28(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.06(t,1H,J ＝
1.4Hz),8.04(dd,1H,J ＝ 8.0,1.5Hz),7.96(t,1H,J ＝ 1.5Hz),7.89(d,1H,J
＝ 8.1Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.2Hz),7.33(d,2H,J ＝ 8.0Hz),5.79(d,1H,J ＝
5.7Hz),4.65(d,2H,J ＝5.7Hz),4.60-4.45(m,2H),4.28(m,1H),4.09(m,1H),3.82(m,1H),
2.36(s,3H)。
1.4Hz),8.04(dd,1H,J ＝ 8.0,1.5Hz),7.96(t,1H,J ＝ 1.5Hz),7.89(d,1H,J
＝ 8.1Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.2Hz),7.33(d,2H,J ＝ 8.0Hz),5.79(d,1H,J ＝
5.7Hz),4.65(d,2H,J ＝5.7Hz),4.60-4.45(m,2H),4.28(m,1H),4.09(m,1H),3.82(m,1H),
2.36(s,3H)。
[1144] 化合物140
[1145] 4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3aR,6aS)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1146]
[1147] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(25mg,0.069mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(3aR,6aS)-六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(30mg,0.14mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(60mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。
将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到被Boc保护的产物，为白色固体，将其溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(0.20mL,2.6mmol)。将该反应混合物在rt搅拌过夜。真空除去挥发性物质，通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,20-60％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到产物，为白色泡沫。
+ 1
[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(30mg,0.14mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(60mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。
将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到被Boc保护的产物，为白色固体，将其溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(0.20mL,2.6mmol)。将该反应混合物在rt搅拌过夜。真空除去挥发性物质，通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,20-60％MeCN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到产物，为白色泡沫。
+ 1
[1148] LC-MS:455.4[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.26(t,1H,J ＝ 5.3Hz),8.44(bs,1H),8.21(bs,1H),7.95-7.80(m,2H),7.70-7.60(m,3H),7.31(d,2H,J ＝
7.9Hz),7.22(d,1H,J＝7.9Hz),4.48(d,1H,J＝5.5Hz),3.90-3.15(m,4H),2.90(m,1H),2.
85-2.60(m,4H),2.50-2.30(m,2H),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
7.9Hz),7.22(d,1H,J＝7.9Hz),4.48(d,1H,J＝5.5Hz),3.90-3.15(m,4H),2.90(m,1H),2.
85-2.60(m,4H),2.50-2.30(m,2H),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
[1149] 化合物162
[1150] N3,4'-二甲基-N5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N3-(吡啶-4-基甲基)联苯-3,5-二羧酰胺
[1151]
[1152] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(60mg,0.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入甲基-吡啶 -4-基甲基-胺
(50mg,0.41mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(140mg,0.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(140μL,0.80mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到产物，为浅棕色固体。
(50mg,0.41mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(140mg,0.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(140μL,0.80mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到产物，为浅棕色固体。
[1153] LC-MS:465.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(旋转异构体(rotomers))9.29(m,1H),8.57(m,2H),8.44(bs,1H),8.20(m,1H),8.95-7.55(m,5H),7.48-7.15(m,5H),4.74(bs,1H),4.60-4.40(m,3H),3.00和2.94(s,3H),2.44(s,3H),2.37和2.33(s,3H)。
[1154] 化合物163
[1155] N3,4'-二甲基-N5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N3-(吡啶-4-基)联苯-3,5-二羧酰胺
[1156]
[1157] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(50mg,0.134mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入N-甲基吡啶-4-胺
(40mg,0.37mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为淡色固体。
(40mg,0.37mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为淡色固体。
[1158] LC-MS:451.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.20(t,1H,J ＝ 5.7Hz),8.48-8.38(m,3H),8.12(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.87(t,1H,J ＝ 1.4Hz),7.65(t,1H,J ＝
1.5Hz),7.59(dd,1H,J＝8.0,2.3Hz),7.42(d,2H,J＝8.1Hz),7.30-7.15(m,5H),4.45(d,2H,J＝5.7Hz),3.45(s,3H),2.44(s,3H),2.33(s,3H)。
1.5Hz),7.59(dd,1H,J＝8.0,2.3Hz),7.42(d,2H,J＝8.1Hz),7.30-7.15(m,5H),4.45(d,2H,J＝5.7Hz),3.45(s,3H),2.44(s,3H),2.33(s,3H)。
[1159] 化合物165
[1160] (R)-N3,4'-二甲基-N5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N3-(吡咯烷-3-基)联苯-3,5-二羧酰胺
[1161]
[1162] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸(50mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-N-甲基吡咯烷-3-胺
(50mg,0.50mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化反应溶液，得到终产物，为淡色固体。
(50mg,0.50mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化反应溶液，得到终产物，为淡色固体。
[1163] LC-MS:443.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.26(t,1H,J ＝ 5.8Hz),8.43(bs,1H),8.22(bs,1H),7.94(bs,1H),7.88(bs,1H),7.70-7.60(m,3H),7.31(d,2H J ＝7.9Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),4.48(d,2H,J＝5.7Hz),3.65-3.05(m,5H),2.44(s,3H),2.
36(s,3H),2.29和2.17(旋转异构体:s,3H),2.05-1.65(m,3H)。
36(s,3H),2.29和2.17(旋转异构体:s,3H),2.05-1.65(m,3H)。
[1164] 化合物166
[1165] N3,N3,4'-三甲基-N5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3,5-二羧酰胺
[1166]
[1167] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰 基)联苯-3-羧酸(50mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入二甲胺盐酸盐
(60mg,0.74mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.50mL,2.87mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化反应溶液，得到终产物，为浅棕色固体。
(60mg,0.74mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.50mL,2.87mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化反应溶液，得到终产物，为浅棕色固体。
[1168] LC-MS:388.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.26(t,1H,J ＝ 5.8Hz),8.44(bs,1H),8.21(bs,1H),7.90-7.60(m,5H),7.31(d,2H,J ＝ 7.3Hz),7.21(d,1H,J ＝
8.0Hz),4.49(d,2H,J＝4.9Hz),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
8.0Hz),4.49(d,2H,J＝4.9Hz),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
[1169] 化合物168
[1170] N3,4'-二甲基-N5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N3-(2,2,2-三氟乙基)联苯-3,5-二羧酰胺
[1171]
[1172] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸(50mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟-N-甲基乙
胺盐酸盐(60mg,0.40mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.50mL,2.87mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为淡黄色固体。
胺盐酸盐(60mg,0.40mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.50mL,2.87mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为淡黄色固体。
[1173] LC-MS:456.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.31(bs,1H),8.44(bs,1H),8.25(bs,1H),7.90-7.60(m,5H),7.32(d,2H,J＝8.1Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),4.49(d,2H,J＝5.7Hz),4.45-4.10(m,2H),3.07(bs,3H),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
[1174] 化合物181
[1175] (R)-3 -(5- 甲 基 吡 啶 -2 - 基 )-5 -( 甲 基 磺 酰基 )-N-(1-(6-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 乙 基 ) 苯 甲 酰 胺
[1176] A)3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯
[1177] 在氩气气氛中将3-溴-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(1.0g,3.4mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.2mL,3.5mmol)、四(三苯膦)钯(0)(200mg,0.17mmol)
和甲苯(10mL)的混合物在120℃进行微波照射2小时。将该混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀，用己烷冲洗，得到标题化合物，为浅棕色固体(432mg)。浓缩滤液，通过快速色谱
1
法纯化残余物，又得到一批产物，为淡黄色固体(200mg)。HNMR(400MHz,CDCl3):8.91(t,J＝1.4Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz, 1H),8.61(s,1H),8.58(d,J＝0.8Hz,1H),7.76(d,J＝
8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.15(s,3H),2.42(s,3H)。
和甲苯(10mL)的混合物在120℃进行微波照射2小时。将该混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀，用己烷冲洗，得到标题化合物，为浅棕色固体(432mg)。浓缩滤液，通过快速色谱
1
法纯化残余物，又得到一批产物，为淡黄色固体(200mg)。HNMR(400MHz,CDCl3):8.91(t,J＝1.4Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz, 1H),8.61(s,1H),8.58(d,J＝0.8Hz,1H),7.76(d,J＝
8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.15(s,3H),2.42(s,3H)。
[1178] B)3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(HCl盐)
[1179] 向圆底烧瓶中加入3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(0.60g,1.96mmol)、八水合氢氧化钡(1.23g,3.90mmol)和甲醇(50mL)。将该混合物在室温搅拌至反应完成。用HCl(2M乙醚溶液,20mL)酸化该混合物。浓缩该混合物，得到期望产物
1
和BaCl2的混合物，为白色固体(1.4g,40％纯度)。LC-MS:291.5[M+1]；H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.90(s,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.63(s,1H),8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),3.38(s,3H),2.40(s,3H)。
1
和BaCl2的混合物，为白色固体(1.4g,40％纯度)。LC-MS:291.5[M+1]；H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.90(s,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.63(s,1H),8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),3.38(s,3H),2.40(s,3H)。
[1180] C)(R)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰基)-N-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[1181] 向圆底烧瓶中加入3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(40％含BaCl2的 混合物,250mg,0.34mmol)、(R)-1-(6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)乙 胺
(130mg,0.69mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg,0.69mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(100mg,0.69mmol)、三乙胺(87mg,0.86mmol)和CH2Cl2(3mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
(130mg,0.69mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg,0.69mmol)、
1-羟基苯并三唑水合物(100mg,0.69mmol)、三乙胺(87mg,0.86mmol)和CH2Cl2(3mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
[1182] LC-MS:464.8[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.41(d,J＝7.3Hz,1H),8.86(t,J＝1.6Hz,2H),8.74(t,J＝1.6Hz,1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(t,J＝1.6Hz,1H),8.13-8.10(m,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),5.34(p,J＝7.1Hz,
1H),3.33(s,3H),2.38(s,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H)。
1H),3.33(s,3H),2.38(s,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H)。
[1183] 化合物185
[1184] 5-(异二氢吲哚-2-羰基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1185]
[1186] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰 基)联苯-3-羧酸(50mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入异二氢吲哚
(40mg,0.34mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化反应溶液，得到终产物，为黄色固体。
(40mg,0.34mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化反应溶液，得到终产物，为黄色固体。
[1187] LC-MS:461.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.27(t,1H,J ＝5.7Hz),8.45(d,1H,J＝2.0Hz),8.26(t,1H,J＝1.5Hz),8.02(bs,2H),7.72-7.62(m,3H),7.42(d,1H,J＝7.2Hz),7.35-7.25(m,5H),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),4.90(s,2H),4.81(s,2H),4.49(d,2H,J＝5.7Hz),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
[1188] 化合物187
[1189] 4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1190]
[1191] 向4'-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸(50mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入1,2,3,4-四氢异喹啉
(50mg,0.38mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化反应溶液，得到终产物，为黄色固体。
(50mg,0.38mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化反应溶液，得到终产物，为黄色固体。
[1192] LC-MS:476[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.27(t,1H,J＝5.6Hz),8.44(d,1H,J＝ 1.8Hz),8.25(bs,1H),7.88(m,2H),7.72-7.62(m,3H),7.35-7.00(m,7H),4.81 和4.61(bs,2H),4.48(d,2H,J ＝5.7Hz),3.88和3.60(bs,2H),2.85(m,2H),2.44(s,3H),2.3
6(s,3H)。
6(s,3H)。
[1193] 化合物191
[1194] 4'-甲基-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1195]
[1196] A)4'-甲基-5-(八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)联苯-3-羧酸
[1197] 向5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(300mg,1.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(200mg,1.58mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(1.0g,2.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺
(1.0mL,5.74mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。用EtOAc稀释该反应混合物，用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到乙酯产物，为棕色泡沫。将得到的乙酯(480mg,1.22mmol)、氢氧化锂(75mg,3.1mmol)、MeOH(25mL)和水(4mL)的混合物在rt搅拌20hr。LC-MS显示反应完成。
真空除去挥发性物质，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝5。用EtOAc(3x100mL)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩至得到酸产物，为淡色固体。
(1.0mL,5.74mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。用EtOAc稀释该反应混合物，用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到乙酯产物，为棕色泡沫。将得到的乙酯(480mg,1.22mmol)、氢氧化锂(75mg,3.1mmol)、MeOH(25mL)和水(4mL)的混合物在rt搅拌20hr。LC-MS显示反应完成。
真空除去挥发性物质，用水处理残余物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝5。用EtOAc(3x100mL)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩至得到酸产物，为淡色固体。
[1198] B)4'-甲基-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1199] 向4'-甲 基-5-(八 氢 吡 咯 并[1,2-a] 吡 嗪-2- 羰 基)联 苯-3-羧 酸(50mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入(R)-1-(2-甲基嘧
啶-5-基)乙胺(35mg,0.25mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为淡黄色固体。
啶-5-基)乙胺(35mg,0.25mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为淡黄色固体。
[1200] LC-MS:484.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.07(d, 1H,J ＝ 7.5Hz),8.73(s,2H),8.19(bs,1H),7.82(bs,1H),7.77(bs,1H),7.66(d,2H,J ＝ 7.8Hz),7.32(d,2H,J ＝8.0Hz),5.20(m,1H),4.63和 4.49(bs,1H),3.70-2.80(m,4H),2.64(s,3H),2.36(s,3H),2.
20-1.10(m,8H),1.55(d,3H,J＝7.1Hz)。
20-1.10(m,8H),1.55(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1201] 化合物200
[1202] 4'-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1203]
[1204] A)4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酸乙酯
[1205] 在氩气气氛中向3-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酸乙酯(3.20g,9.81mmol)、4-溴苯基硼酸(2.17g,10.8mmol)、甲苯(40mL)、碳酸铯(3.52g,10.8mmol)和水(5mL)中加入四(三苯膦)钯(0)(567mg,0.49mmol)。将该混合物在回流状态下加热15h。冷却后，通过Celite过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。用盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过+
硅胶柱纯化残余物(0-80％EtOAc/己烷)，得到糖浆状物。LC-MS:404.0[M+1]。
硅胶柱纯化残余物(0-80％EtOAc/己烷)，得到糖浆状物。LC-MS:404.0[M+1]。
[1206] B)4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸
[1207] 将4'-溴 -5-(吡 咯 烷 -1-羰 基)联 苯-3- 羧 酸 乙 酯 (3.3g,8.2mmol)、MeOH(100mL)、水(20mL)和氢氧化锂(0.90g,38mmol)的混合物在室温搅拌3h。真空浓缩该混合物，用1N HCl水溶液将残余物酸化至pH2-3，用EtOAc(2x100mL)萃取。干燥合并的有+机层(Na2SO4)，浓缩，得到白色泡沫。LC-MS:376.1[M+1]。
[1208] C)4'-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1209] 向4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-羧酸(1.65g,4.41mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.7g,8.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合
物(0.20g,1.3mmol)和CH2Cl2(50mL)的混合物中 加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺
(0.81g,6.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.8mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱(0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％CH3CN-水[10mMEt2NH])纯化分析样品，得到白色泡沫。
物(0.20g,1.3mmol)和CH2Cl2(50mL)的混合物中 加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺
(0.81g,6.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.8mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱(0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％CH3CN-水[10mMEt2NH])纯化分析样品，得到白色泡沫。
[1210] LC-MS:480.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.26(t,1H,J ＝5.6Hz),8.44(d,1H,J ＝ 2.0Hz),8.23(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.99(t,1H,J
＝ 1.6Hz),7.94(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.77-7.66(m,4H),7.63(dd,1H,J ＝
8.0,2.0Hz),7.22(d,1H,J ＝ 8.0Hz),4.49(d,2H,J ＝ 5.6Hz),3.50(t,2H,J ＝
6.8Hz),3.42(t,2H,J＝6.8Hz),2.44(s,3H),1.93-1.79(m,4H)。
＝ 1.6Hz),7.94(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.77-7.66(m,4H),7.63(dd,1H,J ＝
8.0,2.0Hz),7.22(d,1H,J ＝ 8.0Hz),4.49(d,2H,J ＝ 5.6Hz),3.50(t,2H,J ＝
6.8Hz),3.42(t,2H,J＝6.8Hz),2.44(s,3H),1.93-1.79(m,4H)。
[1211] 化合物203
[1212] 4'-甲基-d3-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1213]
[1214] A)N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯-3-羧酰胺
[1215] 在氩气气氛中向4'-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺(0.47g,0.98mmol)、双(频哪酸)二硼(0.37g,1.5mmol)、乙酸钾
(0.29g,2.9mmol)、1,4-二 烷(20mL)和二甲亚砜(0.2mL)的混合物中加入[1,1'-双
(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(24mg,0.029mmol)。将
该混合物在氩气气氛中在85℃下加热过夜。冷却后，通过Celite过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液，通过硅胶柱(0-10％EtOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到棕色泡沫。
LC-MS:526.2[M+1]+。
(0.29g,2.9mmol)、1,4-二 烷(20mL)和二甲亚砜(0.2mL)的混合物中加入[1,1'-双
(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(24mg,0.029mmol)。将
该混合物在氩气气氛中在85℃下加热过夜。冷却后，通过Celite过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液，通过硅胶柱(0-10％EtOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到棕色泡沫。
LC-MS:526.2[M+1]+。
[1216] B)4'-甲基-d3-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺
[1217] K3PO4溶液:给2.0M K3PO4水溶液脱气，用氩气吹扫。硼酸盐溶液:将N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)联苯-3-羧酰胺(100mg,0.19mmol)溶于DMF(0.8mL)。给该溶液脱气，用氩气吹扫。催化剂溶液:将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与而二氯甲烷的复合
物(1:1)(10mg,0.012mmol)充分溶于脱气的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。给该溶液脱气，用氩气吹扫。反应:在室温下和氩气气氛中，向小反应瓶中加入1mL橙-红色催化剂溶液(即使用2mg催化剂)和碘甲烷-d3(55mg,0.38mmol)。然后加入硼酸盐溶液(0.19mmol)，然后加入0.30mL2.0M K3PO4水溶液。将得到的反应混合物在氩气气氛中、在100℃油浴中加热20min。LC-MS显示无剩余硼酸盐。冷却后，用1.0mL MeOH使反应停止，过滤得到的溶液，通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％MeCN-水[10mM Et2NH]；流速:20mL/min)纯化。
物(1:1)(10mg,0.012mmol)充分溶于脱气的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。给该溶液脱气，用氩气吹扫。反应:在室温下和氩气气氛中，向小反应瓶中加入1mL橙-红色催化剂溶液(即使用2mg催化剂)和碘甲烷-d3(55mg,0.38mmol)。然后加入硼酸盐溶液(0.19mmol)，然后加入0.30mL2.0M K3PO4水溶液。将得到的反应混合物在氩气气氛中、在100℃油浴中加热20min。LC-MS显示无剩余硼酸盐。冷却后，用1.0mL MeOH使反应停止，过滤得到的溶液，通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％MeCN-水[10mM Et2NH]；流速:20mL/min)纯化。
[1218] LC-MS:417.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.25(t,1H,J ＝6.0Hz),8.44(d,1H,J ＝ 2.0Hz),8.21(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.94(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.89(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.63(dd,1H,J ＝
8.0,2.4Hz),7.31(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.22(d,1H,J ＝ 8.0Hz),4.48(d,2H,J ＝
6.0Hz),3.50(t,2H,J＝6.8Hz),3.42(t,2H,J＝6.4Hz),2.44(s,3H),1.93-1.78(m,4H)。
1.6Hz),7.89(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.67(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.63(dd,1H,J ＝
8.0,2.4Hz),7.31(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.22(d,1H,J ＝ 8.0Hz),4.48(d,2H,J ＝
6.0Hz),3.50(t,2H,J＝6.8Hz),3.42(t,2H,J＝6.4Hz),2.44(s,3H),1.93-1.78(m,4H)。
[1219] 化合物206
[1220] (S)-N-(2-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[1221]
[1222] 向4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸(35mg,0.12mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)、1-羟基苯并三唑水合物
(18mg,0.12mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)
乙醇(30mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(42μL,0.24mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓 缩。通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％CH3CN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
(18mg,0.12mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)
乙醇(30mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(42μL,0.24mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓 缩。通过制备型HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％CH3CN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色泡沫。
[1223] LC-MS:440.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(m,1H),8.27-8.23(m,3H),7.65(dd,1H,J＝8.4,2.8Hz),7.53(d,2H,J＝8.4Hz),7.30(d,2H,J＝8.0Hz),7.16(d,1H,J＝7.2Hz),6.77(d,1H,J＝ 8.8Hz),5.26(m,1H),4.11-4.00(m,2H),3.93(s,3H),3.13(s,3H),
2.42(s,3H)。
2.42(s,3H)。
[1224] 化合物219
[1225] (R)-5-(环戊基磺酰基)-4'-甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1226]
[1227] A)3-溴-5-(环戊硫基)苯甲酸
[1228] 在0℃向在可密封烧瓶中的氢化钠(60％的矿物油溶液,0.82g,20.5mmol)和DMSO(15mL)的搅拌混合物中缓慢加入环戊硫醇(1.23mL,11.9mmol)。将该混合物在室温搅拌30min，然后加入3,5-二溴苯甲酸(2.5g,8.9mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。密封该反应体系，在80℃搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物倾入水中，用15％HCl(水溶液)调整至pH5-6，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
[1229] B)3-溴-5-(环戊硫基)苯甲酸甲酯
[1230] 在0℃用乙酰氯(3.87mL,54.4mmol)处理3-溴-5-(环戊硫基)苯甲酸(1.49g,4.95mmol)在甲醇(40mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流过夜，然后减压浓缩。通过快速色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。
[1231] C)3-溴-5-(环戊基磺酰基)苯甲酸甲酯
[1232] 在0℃向3-溴-5-(环戊硫基)苯甲酸甲酯(1.2g,3.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中缓慢分部分加入间氯过苯甲酸(70％纯度,2.35g,9.52mmol)。将该混合物缓慢温至室温，搅拌过夜。用Na2CO3水溶液和盐水洗涤该反应混合物，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶柱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到无色油状物。
[1233] D)5-(环戊基磺酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1234] 向微波小瓶中加入3-溴-5-(环戊基磺酰基)苯甲酸甲酯(0.50g,1.44mmol)、对-甲苯基硼酸(0.44g,3.25mmol)、甲苯(7mL)和碳酸铯(1.06g,3.26mmol)在水(0.3mL)中的溶液。给小瓶脱气，用氩气吹扫，然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.16g,0.14mmol)。将该反应混合物在100℃进行微波照射2h。冷却后，过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过闪蒸塔(0-25％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。
[1235] E)5-(环戊基磺酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1236] 向5-(环戊基磺酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(0.34g,0.95mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶液(1.0mL,2.5mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜。用15％HCl(水溶液)将该水溶液酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物，为白色固体。
[1237] F)(R)-5-(环戊基磺酰基)-4'-甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1238] 向5-(环戊基磺酰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(50mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(40mg,0.29mmol)、
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(140μL,0.80mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为淡色固体。
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(140μL,0.80mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到终产物，为淡色固体。
[1239] LC-MS:464.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.26(d, 1H,J ＝7.4Hz),8.75(s,2H),8.47(t,1H,J ＝ 1.5Hz),8.29(t,1H,J ＝ 1.5Hz),8.21(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.74(d,2H,J＝8.2Hz),7.36(d,2H,J＝8.0Hz),5.22(m,1H),3.99(m,1H),2.60(s,
3H),2.38(s,3H),2.00-1.75(m,4H),1.70-1.50(m,4H),1.57(d,3H,J＝7.1Hz)。
1.6Hz),7.74(d,2H,J＝8.2Hz),7.36(d,2H,J＝8.0Hz),5.22(m,1H),3.99(m,1H),2.60(s,
3H),2.38(s,3H),2.00-1.75(m,4H),1.70-1.50(m,4H),1.57(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1240] 化合物220
[1241] 3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[1242]
[1243] A)3-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[1244] 向5mL微波小瓶中加入1-溴-3-碘-5-(三氟甲氧基)苯(98mg,0.27mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(50mg,0.41mmol)、六羰钼(160mg,0.61mmol)、乙 酸钯
(8mg,0.036mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(120mg,0.79mmol)和1,4-二
烷(2mL)。在氮气气氛中密封该小瓶，将该反应体系在120℃进行微波照射20分钟。冷
+ 1
却后，通过快速色谱法纯化该混合物，得到期望产物，为白色固体。LC-MS:391.2[M+1] ；H NMR(CDCl3,400MHz):8.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(t,J＝1.5Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.
52(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(Br、1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H)。
(8mg,0.036mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(120mg,0.79mmol)和1,4-二
烷(2mL)。在氮气气氛中密封该小瓶，将该反应体系在120℃进行微波照射20分钟。冷
+ 1
却后，通过快速色谱法纯化该混合物，得到期望产物，为白色固体。LC-MS:391.2[M+1] ；H NMR(CDCl3,400MHz):8.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(t,J＝1.5Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.
52(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(Br、1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H)。
[1245] B)3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[1246] 在氩气气氛中将3-溴-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(60mg,0.15mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.1mL,0.3mmol)、四(三苯
膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)和甲苯(4mL)的混合物在120℃进行微波照射2小时。LC-MS
显示原料的强峰。用氮气给该混合物脱气，在120℃再施加微波照射2小时。将该混合物冷却至室温，真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)和甲苯(4mL)的混合物在120℃进行微波照射2小时。LC-MS
显示原料的强峰。用氮气给该混合物脱气，在120℃再施加微波照射2小时。将该混合物冷却至室温，真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
[1247] LC-MS:401.7[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.36(t,J＝5.8Hz,1H),8.60(t,J＝ 1.4Hz,1H),8.56(d,J ＝ 2.2Hz,1H),8.45(d,J ＝ 1.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(dd,J ＝ 1.6,8.2Hz,1H),7.65(dd,J ＝2.4,8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.36(s,3H)。
[1248] 化合物221
[1249] (S)-N-(2-羟基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[1250]
[1251] 向4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸(35mg,0.12mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)、1-羟基苯并三唑水合
物(18mg,0.12mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧
基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(48mg,0.18mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙
胺(42μL,0.24mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(5mL)，浓缩，加入HCl溶液(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩。通过制备型
HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
物(18mg,0.12mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物中加入(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧
基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(48mg,0.18mmol)(WO2008/130481)和N,N-二异丙基乙
胺(42μL,0.24mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(5mL)，浓缩，加入HCl溶液(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩。通过制备型
HPLC(100x20.2mm,C18柱；30-80％MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到白色固体。
[1252] LC-MS:426[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.78(s,2H),8.32(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.30-8.25(m,2H),7.53(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.47(d,1H,J ＝ 7.2Hz),7.29(d,2H,J ＝8.0Hz),5.30(m,1H),4.17(dd,1H,J＝10.8,4.0Hz),4.05(dd,1H,J＝10.8,4.8Hz),3.13(s,3H),2.73(s,3H),2.41(s,3H)。
[1253] 化合物224
[1254] 2-甲基-5-((4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-基甲酰氨基)甲基)吡啶1-氧化物
[1255]
[1256] 向20mL反应小瓶中加入4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)联苯-3-羧酰胺(30mg,0.073mmol)和二氯甲烷(1.0mL)。将该混合物冷却
至0℃，滴加间氯过苯甲酸(70％纯度,28mg,0.11mmol)的水溶液。将该反应混合物再搅拌
3hr，然后加入水。用二氯甲烷萃取水层，干燥合并的有机层，浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的固体，得到标题化合物。
至0℃，滴加间氯过苯甲酸(70％纯度,28mg,0.11mmol)的水溶液。将该反应混合物再搅拌
3hr，然后加入水。用二氯甲烷萃取水层，干燥合并的有机层，浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的固体，得到标题化合物。
[1257] LC-MS:429.6[M+1]+。
[1258] 化合物225
[1259] (R)-3-甲氧基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1260]
[1261] A)3-溴-5-甲氧基苯甲酸
[1262] 向3-颈烧瓶中加入3,5-二溴苯甲酸(1.0g,3.6mmol)、4M甲醇钠的甲醇溶液(1.2mL,4.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)。将该混合物在110℃加热，然后加入溴化亚铜(I)(51mg,0.36mmol)。在4天内在110℃搅拌该混合物。冷却后，将该混合物倾入1N HCl水溶液，调整至低pH，用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干。将粗产物不经-
进一步纯化用于下一步反应。LC-MS:231.2[M-1]。
进一步纯化用于下一步反应。LC-MS:231.2[M-1]。
[1263] B)3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯
[1264] 在0℃向粗制3-溴-5-甲氧基苯甲酸(40％纯度,0.8g,1.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌混合物中加入DMF(0.1mL)和乙酰氯(0.2mL,3mmol)。将该混合物缓慢温至rt，搅拌过夜。然后将该混合物冷却至0℃，缓慢加入甲醇(2mL)。将该混合物在rt搅拌3h，然后用Na2CO3 水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得1
到期望产物，为白色固体。H NMR(CDCl3,400MHz):7.76(t,J＝1.6Hz,1H),7.49(t,J＝
1.3Hz,1H),7.24(t,J＝2.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H)。
到期望产物，为白色固体。H NMR(CDCl3,400MHz):7.76(t,J＝1.6Hz,1H),7.49(t,J＝
1.3Hz,1H),7.24(t,J＝2.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H)。
[1265] C)3-甲氧基-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1266] 在氩气气氛中将3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1g,0.4mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.1mL,0.3mmol)、四(三苯膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)和甲苯(4mL)的混合物在120℃进行微波照射2小时。将该混合物冷却至室温，通过快速色谱法纯化，得+
到期望产物，为淡黄色油状物。LC-MS:257.9[M+1]。
到期望产物，为淡黄色油状物。LC-MS:257.9[M+1]。
[1267] D)3-甲氧基-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
[1268] 向烧瓶中加入3-甲氧基-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(80mg,0.2mmol)、八水合氢氧化钡(300mg,0.95mmol)和甲醇(10mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入2N +
HCl(乙醚溶液,30mL)，减压除去挥发性物质。LC-MS:244.1[M+1]。
HCl(乙醚溶液,30mL)，减压除去挥发性物质。LC-MS:244.1[M+1]。
[1269] E)(R)-3-甲氧基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1270] 向圆底烧瓶中加入3-甲氧基-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(26mg,0.11mmol)、(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(29mg,0.21mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(41mg,0.21mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(33mg,0.21mmol)、三乙胺(22mg,0.21mmol)和二氯甲烷(3mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到期望产物，为白色固体。
[1271] LC-MS:363.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.38(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.87(t,J ＝ 1.5Hz,1H),7.72(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.65(dd,J ＝
1.6,8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),7.34(dd,J ＝1.6,2.4Hz,1H),5.17(q,J＝
7.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.57(s,3H),2.31(s,3H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H)。
1.6,8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),7.34(dd,J ＝1.6,2.4Hz,1H),5.17(q,J＝
7.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.57(s,3H),2.31(s,3H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H)。
[1272] 化合物227
[1273] 5-(羟基(苯基)甲基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1274]
[1275] A)5-(羟基甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[1276] 在氮气气氛中、在0℃下向5-(乙氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(2.66g,8.89mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中加入1M硼烷的四氢呋喃溶液
(20mL,20mmol)。添加完成后将该反应体系在0℃搅拌30分钟，然后移去冷却浴。在室温搅拌2小时后，将该反应混合物在0℃冷却，通过添加2M HCl水溶液(30mL)猝灭。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc(50mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
(20mL,20mmol)。添加完成后将该反应体系在0℃搅拌30分钟，然后移去冷却浴。在室温搅拌2小时后，将该反应混合物在0℃冷却，通过添加2M HCl水溶液(30mL)猝灭。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc(50mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
[1277] B)5-甲酰基-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[1278] 将5-(羟基甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(400mg,1.5mmol)和氧化锰(IV)(660mg,6.6mmol)在二氯甲烷(14mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物通过Celite过滤，用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物。
[1279] C)5-(羟基(苯基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[1280] 在0℃将溴化苯基镁(850mg,4.7mmol)加入到5-甲酰基-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(360mg,1.3mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后加入水(10mL)。用EtOAc(20mLx2)萃取该混合物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1281] D)5-(羟基(苯基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1282] 向5-(羟基(苯基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(230mg,0.66mmol)在1,4-二 烷(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(48mg,2mmol)。将该反应
混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，用15％HCl(水溶液)将该混合物酸化至pH＝5，用
EtOAc萃取。干燥有机层，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):8.14(t,1H,J＝2.0Hz),8.09(m,1H),7.97(m,1H),7.60-7.47(m,4H),7.37-7.19(m,5H),6.00(s,1H),2.37(s,3H)。
混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，用15％HCl(水溶液)将该混合物酸化至pH＝5，用
EtOAc萃取。干燥有机层，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):8.14(t,1H,J＝2.0Hz),8.09(m,1H),7.97(m,1H),7.60-7.47(m,4H),7.37-7.19(m,5H),6.00(s,1H),2.37(s,3H)。
[1283] E)5-(羟基(苯基)甲基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1284] 向5-(羟基 (苯基)甲 基)-4'-甲 基联 苯-3-羧酸(50mg,0.16mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(70mg,0.34mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(500μL,2.87mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌16小时。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化该反应混合物，得到淡色固体。
盐(70mg,0.34mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(500μL,2.87mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌16小时。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化该反应混合物，得到淡色固体。
[1285] LC-MS:437.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.92(d,1H,J ＝7.8Hz),8.47(d,1H,J ＝ 2.1Hz),7.98(bs,1H),7.83(bs,1H),7.79(bs,1H),7.67(dd,1H,J＝8.0,2.2Hz),7.59(d,2H,J＝8.1Hz),7.42(d,2H,J＝7.3Hz0,7.35-7.25(m,4H),7.23-7.15(m,2H),6.04(m,1H),5.82(d,1H,J＝ 4.0Hz),5.17(m,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),1.
50(d,3H,J＝7.1Hz)。
50(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1286] 化合物229
[1287] (R)-5-苯甲酰基-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1288]
[1289] 向5-(羟基(苯基)甲基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺(20mg,0.04mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入Dess-Martin
periodinane(26mg,0.061mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。
用CH2Cl2稀释反应溶液，用10％Na2S2O3、饱和NaHSO3水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机层，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到白色固体。
periodinane(26mg,0.061mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。
用CH2Cl2稀释反应溶液，用10％Na2S2O3、饱和NaHSO3水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机层，浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到白色固体。
[1290] LC-MS:435.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.13(d,1H,J ＝7.7Hz),8.48(d,1H,J＝2.2Hz),8.42(t,1H,J＝1.5Hz),8.16(bs,1H),8.06(t,1H,J＝1.5Hz),7.85-7.55(m,8H),7.33(d,2H,J＝8.1Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),5.20(m,1H),2.43(s,3H),2.37(s,3H),1.52(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1291] 化合物232
[1292] (R)-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(嘧啶-2-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1293]
[1294] A)3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯
[1295] 在0℃向3-溴-5-羟基苯甲酸(3.41g,15mmol)(J.Chem.Soc.1955,463)在无水甲醇(80mL)中的溶液中加入乙酰氯(2.56mL,36mmol)。然后将该混合物在回流状态下加热过夜。真空除去挥发性物质，得到标题化合物。
[1296] B)5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1297] 在室温向3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯(4.09g,17.7mmol)和对-甲苯基硼酸(2.86g,21mmol)在甲苯(36mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(7.14g,22mmol)的水(3.6mL)溶液。用氮气吹扫该混合物，加入四(三苯膦)钯(0)(1.05g,0.906mmol)。将该反应混合物在110℃进行微波照 射1小时。冷却后，通过Celite过滤该混合物，浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1298] C)4'-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯
[1299] 在0 ℃，在 10分 钟期 限 内，向5-羟 基-4'-甲 基 联 苯-3-羧 酸 甲 酯(300mg,1.24mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶
液,55mg,1.37mmol)。将该反应混合物浓缩至得到绿色固体。向微波小瓶中加入得到的绿色固体、二甲亚砜(8mL)和2-氯嘧啶(118mg,0.98mmol)。将该混合物在100℃进行微波照射4分钟。冷却后，通过Celite过滤该混合物，浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
液,55mg,1.37mmol)。将该反应混合物浓缩至得到绿色固体。向微波小瓶中加入得到的绿色固体、二甲亚砜(8mL)和2-氯嘧啶(118mg,0.98mmol)。将该混合物在100℃进行微波照射4分钟。冷却后，通过Celite过滤该混合物，浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1300] D)4'-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)联苯-3-羧酸
[1301] 向4'-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯(60mg,0.19mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶液(0.77mL,1.9mmol)。将该混合物
在室温搅拌过夜，然后通过添加2N HCl水溶液酸化至pH＝5，用EtOAc(50mL)萃取。分离
1
有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至得到标题产物。H NMR(CD3OD,400MHz):8.63(d,2H,J＝ 4.8Hz),8.16(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.74(t,1H,J ＝ 2.0Hz),7.65(t,1H,J
＝ 2.0Hz),7.56(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.29(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.24(t,1H,J ＝
4.8Hz),2.39(s,3H)。
在室温搅拌过夜，然后通过添加2N HCl水溶液酸化至pH＝5，用EtOAc(50mL)萃取。分离
1
有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至得到标题产物。H NMR(CD3OD,400MHz):8.63(d,2H,J＝ 4.8Hz),8.16(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.74(t,1H,J ＝ 2.0Hz),7.65(t,1H,J
＝ 2.0Hz),7.56(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.29(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.24(t,1H,J ＝
4.8Hz),2.39(s,3H)。
[1302] E)(R)-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(嘧啶-2-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1303] 向4'-甲 基-5-( 嘧 啶-2-基 氧 基) 联 苯-3-羧 酸(20mg,0.065mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸盐
(30mg,0.143mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(60mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在室温搅拌
16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mMEt2NH])纯化该反应混合物，得到淡色固体。
(30mg,0.143mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(60mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在室温搅拌
16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mMEt2NH])纯化该反应混合物，得到淡色固体。
[1304] LC-MS:425.1[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.97(d, 1H,J ＝7.8Hz),8.67(d,2H,J＝4.8Hz),8.47(d,1H,J＝2.2Hz),8.06(t,1H,J＝1.4Hz),7.70-7.6
2(m,5H),7.32-7.25(m,3H),7.21(d,1H,J＝ 8.0Hz),5.18(m,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz)。
2(m,5H),7.32-7.25(m,3H),7.21(d,1H,J＝ 8.0Hz),5.18(m,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1305] 化合物236
[1306] (R)-4'-甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1307]
[1308] A)4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯
[1309] 将5- 羟 基-4'- 甲 基 联 苯 -3-羧 酸 甲 酯(100mg,0.41mmol)、碳 酸 钾(114mg,0.83mmol)、2-溴噻唑(0.38mL,4.2mmol)和二甲亚砜(2.5mL)的混合物在135℃搅拌过夜。冷却后，用EtOAc稀释该混合物，用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过快速色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
[1310] B)4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酸
[1311] 向4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯(560mg,1.6mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶液(6.7mL,17mmol)。在室温搅拌过
夜后，通过添加2N HCl水溶液将该混合物酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥有
1
机层，浓缩至得到标题产物。H NMR(CD3OD,400MHz):8.18(t,1H,J＝1.6Hz),7.82(dd,1H,J＝ 2.4,1.2Hz),7.74(t,1H,J ＝ 2.0Hz),7.57(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.30(d,2H,J ＝
8.4Hz),7.28(d,1H,J＝4.0Hz),7.13(d,1H,J＝4.0Hz),2.39(s,3H)。
夜后，通过添加2N HCl水溶液将该混合物酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥有
1
机层，浓缩至得到标题产物。H NMR(CD3OD,400MHz):8.18(t,1H,J＝1.6Hz),7.82(dd,1H,J＝ 2.4,1.2Hz),7.74(t,1H,J ＝ 2.0Hz),7.57(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.30(d,2H,J ＝
8.4Hz),7.28(d,1H,J＝4.0Hz),7.13(d,1H,J＝4.0Hz),2.39(s,3H)。
[1312] C)(R)-4'-甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1313] 向4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酸(50mg,0.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(45mg,0.33mmol)、
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲 六氟磷酸盐(150mg,0.39mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化该反应混合物，得到淡色固体。
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲 六氟磷酸盐(150mg,0.39mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化该反应混合物，得到淡色固体。
[1314] LC-MS:431.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.07(d,1H,J ＝7.4Hz),8.73(s,2H),8.10(t,1H,J ＝ 1.4Hz),7.82(t,1H,J ＝ 2.0Hz),7.76(t,1H,J ＝
1.5Hz),7.68(d,2H,J＝ 8.2Hz),7.35-7.25(m,4H),5.18(m,1H),2.59(s,3H),2.36(s,3H),
1.55(d,3H,J＝7.1Hz)。
1.5Hz),7.68(d,2H,J＝ 8.2Hz),7.35-7.25(m,4H),5.18(m,1H),2.59(s,3H),2.36(s,3H),
1.55(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1315] 化合物240
[1316] 5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1317]
[1318] A)5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯
[1319] 在氮气气氛中，在60℃下，通过用2-溴吡啶(600mg,3.8mmol)和碘(30mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理镁(100mg,4.3mmol)1小时生成格利雅试剂。在0℃冷却该混合物，加入5-甲酰基-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(332mg,1.24mmol)。将该反应混合物在
0℃搅拌2h，然后通过添加3mL2N H2SO4水溶液猝灭。用EtOAc(20mL x2)萃取该混合物。用
1N NaOH水溶液、盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。对残余物进行色谱处理，得到黄色油状物。
0℃搅拌2h，然后通过添加3mL2N H2SO4水溶液猝灭。用EtOAc(20mL x2)萃取该混合物。用
1N NaOH水溶液、盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。对残余物进行色谱处理，得到黄色油状物。
[1320] B)5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸
[1321] 将5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸乙酯(319mg,0.92mmol)溶于1,4-二 烷(6mL)和水(0.3mL)。向搅拌的溶液中加入氢氧化锂(120mg,5.0mmol)，
将该反应混合物在室温搅拌至反应完成。冷却该混合物，用2N H2SO4水溶液酸化至
pH5-6，用EtOAc(20mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩至得到淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.47(m,1H),8.13(t,1H,J＝1.6Hz), 8.02(t,1H,J＝ 1.6Hz),7.91(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.87(td,1H,J ＝ 7.6,1.6Hz),7.71(d,1H,J ＝
8.0Hz),7.51(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.31(ddd,1H,J ＝ 7.6,5.2,1.2Hz),7.27(d,2H,J ＝
8.0Hz),5.93(s,1H),2.37(s,3H)。
将该反应混合物在室温搅拌至反应完成。冷却该混合物，用2N H2SO4水溶液酸化至
pH5-6，用EtOAc(20mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩至得到淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.47(m,1H),8.13(t,1H,J＝1.6Hz), 8.02(t,1H,J＝ 1.6Hz),7.91(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.87(td,1H,J ＝ 7.6,1.6Hz),7.71(d,1H,J ＝
8.0Hz),7.51(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.31(ddd,1H,J ＝ 7.6,5.2,1.2Hz),7.27(d,2H,J ＝
8.0Hz),5.93(s,1H),2.37(s,3H)。
[1322] C)5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1323] 向5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(35mg,0.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(40mg,0.33mmol)、
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化该反应混合物，得到淡色固体。
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化该反应混合物，得到淡色固体。
[1324] LC-MS:424.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.15(t,1H,J ＝5.5Hz),8.46(d,1H,J＝ 4.0Hz),8.41(bs,1H),7.99(bs,1H),7.88(bs,1H),7.83(bs,1H),7.79(t,1H,J＝7.8Hz),7.65-7.55(m,4H),7.30(d,2H,J＝7.6Hz),7.22(m,2H),6.26(bs,1H),5.83(bs,1H),4.45(d,2H,J＝5.4Hz),2.43(s,3H),2.35(s,3H)。
[1325] 化合物241
[1326] 5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1327]
[1328] 向5-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-联苯-3-羧酸(25mg,0.078mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(35mg,0.17mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(50mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯 化，得到淡色固体。
盐(35mg,0.17mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(50mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯 化，得到淡色固体。
[1329] LC-MS:438.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.92(d,1H,J＝7.8Hz),8.45(bs,2H),7.98(bs,1H),7.85(bs,1H),7.81(bs,1H),7.79(t,1H,J＝ 7.2Hz),7.70-7.55(m,4H),7.30(d,2H,J＝ 8.0Hz),7.22(m,2H),6.25(bs,1H),5.83(s,1H),5.20-5.10(m,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),1.50(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1330] 化合物242
[1331] (R)-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1332]
[1333] A)4'-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯
[1334] 将5- 羟 基-4'- 甲 基 联 苯 -3-羧 酸 甲 酯(100mg,0.41mmol)、碳 酸 钾(100mg,0.72mmol)、2-溴吡啶(0.40mL,4.2mmol)和二甲亚砜(2mL)的混合物在135℃搅拌过夜。冷却后，用EtOAc稀释该混合物，用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
[1335] B)4'-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)联苯-3-羧酸
[1336] 向4'-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯(460mg,1.4mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶液(5.6mL,14mmol)。在室温
搅拌过夜后，通过添加2N HCl水溶液将该混合物酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。用硫
1
酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。H NMR(CD3OD,300MHz):8.17(d,1H,J＝
3.2Hz),8.11(s,1H),7.88(td,1H,J＝ 8.0,2.0Hz),7.65(s,1H),7.58-7.52(m,3H),7.29(d,2H,J＝8.4Hz),7.16(dd,1H,J＝7.2,4.8Hz),7.06(d,1H,J＝8.0Hz),2.38(s,3H)。
搅拌过夜后，通过添加2N HCl水溶液将该混合物酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。用硫
1
酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物。H NMR(CD3OD,300MHz):8.17(d,1H,J＝
3.2Hz),8.11(s,1H),7.88(td,1H,J＝ 8.0,2.0Hz),7.65(s,1H),7.58-7.52(m,3H),7.29(d,2H,J＝8.4Hz),7.16(dd,1H,J＝7.2,4.8Hz),7.06(d,1H,J＝8.0Hz),2.38(s,3H)。
[1337] C)(R)-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1338] 向4'- 甲 基 -5-(吡 啶-2-基 氧 基) 联 苯 -3-羧 酸(50mg,0.16mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(70mg,0.34mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(150mg,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.30mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
盐(70mg,0.34mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(150mg,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.30mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
[1339] LC-MS:424.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.97(d,1H,J ＝7.7Hz),8.47(bs,1H),8.15(d,1H,J＝4.2Hz),8.02(bs,1H),7.89(t,1H,J＝8.5Hz),7.70-
7.60(m,3H),7.57(bs,2H),7.30(d,2H,J＝ 8.0Hz),7.25-7.05(m,3H),5.18(m,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz)。
7.60(m,3H),7.57(bs,2H),7.30(d,2H,J＝ 8.0Hz),7.25-7.05(m,3H),5.18(m,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1340] 化合物248
[1341] 5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1342]
[1343] A)5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1344] 将5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(400mg,1.65mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(436mg,3.14mmol)、碳酸钾(434mg,3.14mmol)和二甲亚砜(5mL)的混合物在135℃搅拌过夜。冷却后，用EtOAc稀释该混合物，用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
[1345] B)5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1346] 向5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(703mg,2.34mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶液(9.6mL,24mmol)。在室
温搅拌过夜后，通过添加2N HCl将该混合物酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。干燥有机
1
层(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物。H NMR(CD3OD,400MHz):7.84(t,1H,J＝1.6Hz),
7.55-7.51(m,3H),7.34(t,1H,J＝2.0Hz),7.27(d,2H,J＝8.0Hz),4.22(m,2H),3.79(m,2H),3.45(s,3H),2.38(s,3H)。
温搅拌过夜后，通过添加2N HCl将该混合物酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。干燥有机
1
层(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物。H NMR(CD3OD,400MHz):7.84(t,1H,J＝1.6Hz),
7.55-7.51(m,3H),7.34(t,1H,J＝2.0Hz),7.27(d,2H,J＝8.0Hz),4.22(m,2H),3.79(m,2H),3.45(s,3H),2.38(s,3H)。
[1347] C)5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1348] 向5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(50mg,0.18mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(45mg,0.37mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(150mg,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙
胺(150μL,0.86mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到标题产物。
胺(150μL,0.86mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，得到标题产物。
[1349] LC-MS:391.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.13(t,1H,J ＝5.8Hz),8.42(d,1H,J＝ 2.0Hz),7.74(bs,1H),7.66-7.60(m,3H),7.40(bs,1H),7.34(bs,1H),7.29(d,2H,J＝8.0Hz),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),4.47(d,2H,J＝5.8Hz),4.22(t,2H,J
＝4.4Hz),3.69(t,2H,J＝4.4Hz),3.32(s,3H),2.44(s,3H),2.35(s,3H)。
＝4.4Hz),3.69(t,2H,J＝4.4Hz),3.32(s,3H),2.44(s,3H),2.35(s,3H)。
[1350] 化合物254
[1351] (R)-2'-氰基-4'-甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1352]
[1353] A)2'-氰基-5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1354] 在氮气气氛中，向烧瓶中加入5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(2.1g,8.2mmol)、3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯(1.5g,6.2mmol)、磷酸钾(2.8g,13mmol)、四(三苯膦)钯(0)(400mg,0.35mmol)、1,4-二 烷(90mL)和水(20mL)。
将该反应混合物在85℃搅拌过夜。冷却后，通过Celite过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。 浓缩滤液，通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
将该反应混合物在85℃搅拌过夜。冷却后，通过Celite过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。 浓缩滤液，通过硅胶柱纯化残余物，得到标题化合物。
[1355] B)2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯
[1356] 将2'-氰基-5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(350mg,1.2mmol)、碳酸钾(363mg,2.63mmol)、2-溴噻唑(431mg,2.63mmol)和二甲亚砜(10mL)的搅拌混合物在
135℃加热过夜。冷却后，用EtOAc稀释该反应混合物。用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤有
机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
135℃加热过夜。冷却后，用EtOAc稀释该反应混合物。用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤有
机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1357] C)2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酸
[1358] 向2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯(112mg,0.32mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶液(0.72mL,1.8mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜。用15％HCl(水溶液)将该水溶液酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。
真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物，为白色固体。
真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物，为白色固体。
[1359] D)(R)-2'-氰基-4'-甲基-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1360] 向2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)联苯-3-羧酸(30mg,0.089mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
(30mg,0.22mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到棕色固体。
(30mg,0.22mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到棕色固体。
[1361] LC-MS:455.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.07(d,1H,J ＝ 7.4Hz),8.71(s,2H),8.00(bs,1H),7.94(t,1H,J ＝ 1.8Hz),7.83(bs,1H),7.76(t,1H,J ＝
1.8Hz),7.68-7.60(m,2H),7.32和7.30(AB,2H,J＝3.7Hz),5.17(m,1H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.53(d,3H,J＝7.1Hz)。
1.8Hz),7.68-7.60(m,2H),7.32和7.30(AB,2H,J＝3.7Hz),5.17(m,1H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.53(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1362] 化合物256
[1363] 2-甲基-5-((4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-基甲酰氨基)甲基)吡啶1-氧化物
[1364]
[1365] 在20mL反应小瓶中加入4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酰胺(40mg,0.10mmol)、间氯过苯甲酸(70％纯度,52mg,0.21mmol)、二氯甲烷(3mL)和水(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌12h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离各层。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的油状物(0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为白色固体。
+ 1
+ 1
[1366] LC-MS:411.2[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.5(t,1H,J ＝5.8Hz),8.47(t,1H,J ＝ 1.5Hz),8.34(t,1H,J ＝ 1.5Hz),8.29(t,1H,J ＝
1.5Hz),8.27(s,1H),7.75(d,2H,J ＝ 8.1Hz),7.49(d,1H,J ＝ 8.1Hz),7.36(d,2H,J ＝
8.1Hz),7.26(d,1H,J＝8.5Hz),4.89(d,2H,J＝5.8Hz),3.37(s,3H),2.82(s,3H),2.32(s,
3H)。
1.5Hz),8.27(s,1H),7.75(d,2H,J ＝ 8.1Hz),7.49(d,1H,J ＝ 8.1Hz),7.36(d,2H,J ＝
8.1Hz),7.26(d,1H,J＝8.5Hz),4.89(d,2H,J＝5.8Hz),3.37(s,3H),2.82(s,3H),2.32(s,
3H)。
[1367] 化合物257
[1368] (S)-N-(2-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酰胺
[1369]
[1370] 向4'-甲基-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸(37mg,0.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)
乙胺(80mg,0.27mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。向该反应混合物中加入MeOH(2mL)和12N HCl水溶液
(0.5mL)。将该混合物在rt搅拌2hr，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到终产物，为淡色固体。
乙胺(80mg,0.27mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。向该反应混合物中加入MeOH(2mL)和12N HCl水溶液
(0.5mL)。将该混合物在rt搅拌2hr，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,MeCN-水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到终产物，为淡色固体。
[1371] LC-MS:425[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.16(d,1H, J ＝8.0Hz),8.49(d,1H,J ＝ 2.1Hz),8.47(t,1H,J ＝ 1.6Hz),8.35(t,1H,J ＝
1.6Hz),8.28(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.75(d,2H,J ＝ 8.2Hz),7.71(dd,1H,J ＝
8.0,2.2Hz),7.37(d,2H,J＝8.0Hz),7.22(d,1H J＝8.0Hz),5.20-5.05(m,2H),3.85-3.65(m,2H),3.35(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H)。
1.6Hz),8.28(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.75(d,2H,J ＝ 8.2Hz),7.71(dd,1H,J ＝
8.0,2.2Hz),7.37(d,2H,J＝8.0Hz),7.22(d,1H J＝8.0Hz),5.20-5.05(m,2H),3.85-3.65(m,2H),3.35(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H)。
[1372] 化合物264
[1373] (R)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
[1374]
[1375] A)3-羟基-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1376] 将3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯(1.47g,6.36mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(3.0g,7.85mmol)、四(三苯膦)-钯(0)(300mg,0.26mmol)在甲苯(20mL)和DMF(2mL)中的混合物在110℃进行微波照射1小时。冷却后，用水稀释该混合物，用EtOAc萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
[1377] B)3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基氧基)苯甲酸甲酯
[1378] 将3-羟基-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(290mg,1.2mmol)、2-溴噻唑(410mg,2.5mmol)、碳酸钾(346mg,2.5mmol)和二甲亚砜(5mL)的搅拌混合物在135℃加热过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
[1379] C)3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基氧基)苯甲酸
[1380] 向3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基氧基)苯甲酸甲酯(240mg, 0.74mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶液(1.6mL,4.1mmol)。将该反应
混合物在60℃搅拌过夜。用15％HCl(水溶液)将该水溶液酸化至pH＝5-6，用EtOAc
1
萃取。真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物，为白色固体。H NMR(CDCl3,400MHz):8.77(s,1H),8.70(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.71(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.64(dd,J ＝
8.0,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),2.41(s,3H)。
混合物在60℃搅拌过夜。用15％HCl(水溶液)将该水溶液酸化至pH＝5-6，用EtOAc
1
萃取。真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物，为白色固体。H NMR(CDCl3,400MHz):8.77(s,1H),8.70(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.71(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.64(dd,J ＝
8.0,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),2.41(s,3H)。
[1381] D)(R)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
[1382] 向3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基氧基)苯甲酸(40mg,0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为浅棕色固体。
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为浅棕色固体。
[1383] LC-MS:431[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.08(d,1H,J＝7.8Hz),8.55(d,1H,J＝1.9Hz),8.49(m,2H),8.19(t,1H,J ＝2.0Hz),8.01(d,1H,J ＝8.2Hz),7.85(t,1H,J ＝1.5Hz),7.77(dd,1H,J＝8.2,1.8Hz),7.69(dd,1H,J＝8.0,2.4Hz),7.33和7.30(AB,2H,J＝3.8Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),5.19(m,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.52(d,3H,J＝
7.1Hz)。
7.1Hz)。
[1384] 化合物269
[1385] (R)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5-(噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
[1386]
[1387] 向3-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基氧基)苯甲酸(40mg,0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(2-甲基嘧啶 -5-基)乙胺
(40mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到产物，为淡色固体。
+ 1
(40mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL,0.69mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到产物，为淡色固体。
+ 1
[1388] LC-MS:432.2[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.12(d,1H,J ＝7.5Hz),8.73(s,2H),8.55(d,1H,J ＝ 2.0Hz),8.49(t,1H,J ＝ 1.4Hz),8.19(t,1H,J ＝
2.1Hz),8.01(d,1H,J ＝ 8.2Hz),7.84(bs,1H),7.77(dd,1H,J ＝ 8.1,1.7Hz),7.33 和
7.30(AB,2H,J＝3.76Hz),5.19(m,1H),2.59(s,3H),2.36(s,3H),1.56(d,3H,J＝7.1Hz)。
2.1Hz),8.01(d,1H,J ＝ 8.2Hz),7.84(bs,1H),7.77(dd,1H,J ＝ 8.1,1.7Hz),7.33 和
7.30(AB,2H,J＝3.76Hz),5.19(m,1H),2.59(s,3H),2.36(s,3H),1.56(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1389] 化合物274
[1390] (R)-3-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1391]
[1392] A)5-(5-甲基吡啶-2-基)异邻苯二甲酸二甲酯
[1393] 在氮气气氛中将5-溴异邻苯二甲酸二甲酯(1.0g,3.66mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.5mL,4.5mmol)、四(三苯膦)钯(0)(200mg,0.17mmol)和甲苯(10mL)的混合物在120℃进行微波照射2小时。将该混合物冷却至室温，通过过滤收集沉淀，用己烷冲洗，得到白色固体，为期望产物。通过快速色谱法纯化滤液，又得到一批期望产物(总计0.8g)。LC-MS:286.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.84(d,J＝1.6Hz,2H),8.71(t,J＝1.6Hz,1H),8.56(t,J＝0.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),
3.98(s,6H),2.41(s,3H)。
3.98(s,6H),2.41(s,3H)。
[1394] B)3-(羟基甲基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1395] 在0℃向5-(5-甲基吡啶-2-基)异邻苯二甲酸二甲酯(1.78g,5.93 mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌溶液中加入四氢硼酸钠(2.0g,0.053mol)。3h后，用饱和NH4Cl水溶液处理该反应体系，真空除去挥发性物质。将残余物溶于水，通过添加NaHCO3碱化至pH＝
9，然后用CH2Cl2(70mL x3)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
9，然后用CH2Cl2(70mL x3)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1396] C)3-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1397] 在0℃向3-(羟基甲基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(110mg,0.41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％的矿物油溶
液,21mg,0.52mmol)。30分钟后，在0℃加入碘甲烷(73mg,0.51mmol)。将该混合物温至室温，搅拌30分钟。用水(2mL)使该混合物猝灭，用EtOAc萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩至得到标题化合物。
液,21mg,0.52mmol)。30分钟后，在0℃加入碘甲烷(73mg,0.51mmol)。将该混合物温至室温，搅拌30分钟。用水(2mL)使该混合物猝灭，用EtOAc萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩至得到标题化合物。
[1398] D)3-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
[1399] 向3-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(75mg,0.28mmol)在1,4-二 烷(3mL)和水(0.3mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(66mg,2.8mmol)，将该反
应混合物在室温搅拌30分钟。用2N H2SO4水溶液将该反应混合物酸化至pH＝7～8，然
后用EtOAc(20mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(D2O,400MHz):8.10(s,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.32(s,3H),2.13(s,3H)。
应混合物在室温搅拌30分钟。用2N H2SO4水溶液将该反应混合物酸化至pH＝7～8，然
后用EtOAc(20mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(D2O,400MHz):8.10(s,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.32(s,3H),2.13(s,3H)。
[1400] E)(R)-3-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1401] 向3-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(30mg,0.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(40mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物。
N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物。
[1402] LC-MS:377.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):8.69(s,2H),8.49(d,1H,J ＝ 1.1Hz),8.30(bs,1H),8.07(bs,1H),7.80(bs,1H),7.69(d,1H,J ＝ 8.1Hz),7.58(dd,1H,J ＝8.1,2.0Hz),6.79(d,1H,J＝ 7.2Hz),5.34(m,1H),4.56(s,2H),3.43(s,3H),2.72(s,3H),2.38(s,3H),1.65(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1403] 化合物280
[1404] 5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1405]
[1406] A)3-溴-5-(羟基甲基)苯甲酸甲酯
[1407] 在0℃向5-溴异邻苯二甲酸二甲酯(5.4g,20mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液中缓慢加四氢硼酸钠(10g,0.28mol)。将该混合物在rt搅拌3h，然后用水(300mL)处
理。真空除去挥发性物质，用CH2Cl2(100mL x3)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的油状物，得到标题化合物。
理。真空除去挥发性物质，用CH2Cl2(100mL x3)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的油状物，得到标题化合物。
[1408] B)3-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯
[1409] 将3-溴-5-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(149mg,0.61mmol)和氧化锰(IV)(529mg,6.08mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物在rt搅拌过夜。通过Celite过滤该混合物，用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液，得到标题化合物。
[1410] C)3-溴-5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯
[1411] 在氮气气氛中，在rt下，向2-溴噻唑(0.40g,24.4mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中加入2M氯化异丙基镁的THF溶液(10mL,20mmol)。将该混合物在rt搅拌1h，然后冷却至0℃。加入3-溴-5-甲 酰基苯甲酸甲酯(1.0g,4.1mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。用水(30mL)使该反应混合物猝灭，用CH2Cl2(60mL x3)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物(0.90g)。
[1412] D)5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1413] 在氩气 气氛中 向3-溴-5-(羟基(噻 唑-2-基)甲基)苯 甲酸甲 酯(320mg,0.98mmol)、对-甲苯基硼酸(0.16g,1.2mmol)、碳酸钾(0.20g,1.5mmol)、1,4-二烷(5mL)和水(0.5mL,0.03mol)的混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(60mg,0.052mmol)。
将该反应混合物在95℃加热8h。冷却后，用水(15mL)处理该混合物，用EtOAc(20mL x3)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
将该反应混合物在95℃加热8h。冷却后，用水(15mL)处理该混合物，用EtOAc(20mL x3)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1414] E)5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1415] 向5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(170mg,0.50mmol)在1,4-二 烷(1.5mL)和水(1.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(42mg,1.8mmol)。在rt搅拌4h后，用NH4Cl水溶液处理该反应混合物，用EtOAc(15mL x3)萃取。用无水MgSO4干燥合
1
并的有机层，通过硅胶柱纯化，得到标题化合物。H NMR(CDCl3,400MHz):8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.24(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.21(s,1H),5.28(s,1H),2.32(s,3H)。
1
并的有机层，通过硅胶柱纯化，得到标题化合物。H NMR(CDCl3,400MHz):8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.24(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.21(s,1H),5.28(s,1H),2.32(s,3H)。
[1416] F)5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1417] 向5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(31mg,0.095mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(50mg,0.24mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300μL,1.72mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为浅棕色固体。
盐(50mg,0.24mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300μL,1.72mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为浅棕色固体。
[1418] LC-MS:444.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.96(d,1H,J ＝7.8Hz),8.47(d,1H,J＝ 2.0Hz),8.05(bs,1H),7.90(bs,1H),7.85(bs,1H),7.72-7.58(m,5H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),6.95(d,1H,J＝3.7Hz),6.08(d,1H,J
＝4.2Hz),5.18(m,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.51(d,3H,J＝7.0Hz)。
＝4.2Hz),5.18(m,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.51(d,3H,J＝7.0Hz)。
[1419] 化合物290
[1420] (R)-2'-氰基-5-(羟基甲基)-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1421]
[1422] A)2'-氰基-5-(羟基甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1423] 在0℃向2'-氰基-4'-甲基联苯-3,5-二羧酸二甲酯(343mg,1.05mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中缓慢加入四氢硼酸钠(0.60g,16mmol)。将该混合物在rt搅拌6h，然后用水(20mL)处理。真空除去挥发性物质，用CH2Cl2(30mL x3)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1424] B)2'-氰基-5-(羟基甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1425] 向2'-氰基-5-(羟基甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(220mg,0.78mmol)在1,4-二 烷(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(60mg,2.5mmol)。将该反
应混合物在rt搅拌8h，然后用NH4Cl水溶液和EtOAc处理。分离有机层，用无水MgSO4
1
干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。H NMR(丙酮-d6,400MHz):8.16(m,1H),8.11(m,1H),7.81(m,1H),7.73(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.56(d,1H,J ＝
8.0Hz),4.81(s,2H),2.46(s,3H)。
应混合物在rt搅拌8h，然后用NH4Cl水溶液和EtOAc处理。分离有机层，用无水MgSO4
1
干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。H NMR(丙酮-d6,400MHz):8.16(m,1H),8.11(m,1H),7.81(m,1H),7.73(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.56(d,1H,J ＝
8.0Hz),4.81(s,2H),2.46(s,3H)。
[1426] C)(R)-2'-氰基-5-(羟基甲基)-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1427] 向2'-氰基-5-(羟基甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(40mg,0.15mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
[1428] LC-MS:386.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.93(d,1H,J ＝7.8Hz),8.47(d,1H,J ＝ 2.2Hz),7.93(bs,1H),7.91(bs,1H),7.81(bs,1H),7.70
-7.60(m,3H),7.57(d,1H,J ＝ 8.0Hz),7.20(d,1H,J ＝ 8.0Hz),5.41(t,1H,J ＝
5.7Hz),5.18(m,1H),4.62(d,2H,J ＝ 5.7Hz),2.43(s,3H),2.41(s,3H),1.50(d,3H,J ＝
7.1Hz)。
-7.60(m,3H),7.57(d,1H,J ＝ 8.0Hz),7.20(d,1H,J ＝ 8.0Hz),5.41(t,1H,J ＝
5.7Hz),5.18(m,1H),4.62(d,2H,J ＝ 5.7Hz),2.43(s,3H),2.41(s,3H),1.50(d,3H,J ＝
7.1Hz)。
[1429] 化合物295
[1430] 2'-氰基-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)联苯-3-羧酰胺
[1431]
[1432] A)3-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯
[1433] 在-20℃向3-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯(0.60g,2.5mmol)、溴化四-N-丁基铵(0.90g,2.8mol)、氟化钾(10mg,0.17mmol)和甲苯(10mL)的搅拌混合物中加入(三氟甲
基)三甲基硅烷(0.74mL,5.0mmol)。将该反应混合物搅拌20min，然后用水猝灭。向该
混合物中加入1M HCl水溶液(2mL)和1,4-二 烷(12mL)，将该混合物搅拌30min。用
EtOAc(3x20mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。通过闪蒸塔纯化残余物，得到标题化合物。
基)三甲基硅烷(0.74mL,5.0mmol)。将该反应混合物搅拌20min，然后用水猝灭。向该
混合物中加入1M HCl水溶液(2mL)和1,4-二 烷(12mL)，将该混合物搅拌30min。用
EtOAc(3x20mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。通过闪蒸塔纯化残余物，得到标题化合物。
[1434] B)2'-氰基-4'-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)联苯-3-羧酸甲酯
[1435] 在氮气气氛中将3-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(300mg,0.96mmol)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈
(280mg,1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(60mg,0.052mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.75mL)
和甲苯(1.5mL)中的混合物在110℃进行微波照射1h。冷却后，用水(15mL)稀释该混合物，用EtOAc(20mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
(280mg,1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(60mg,0.052mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.75mL)
和甲苯(1.5mL)中的混合物在110℃进行微波照射1h。冷却后，用水(15mL)稀释该混合物，用EtOAc(20mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1436] C)2'-氰基-4'-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)联苯-3-羧酸
[1437] 向2'-氰基-4'-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)联苯-3-羧酸甲酯(250mg,0.72mmol)在1,4-二 烷(5mL)和水(2.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂
(50mg,2.1mmol)。将该反应混合物在rt搅拌4h，然后用NH4Cl水溶液和EtOAc处理。分
离有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.27(s,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.48和7.43(AB,J＝
8.0Hz,2H),5.17(q,J＝6.4Hz,1H),2.43(s,3H)。
(50mg,2.1mmol)。将该反应混合物在rt搅拌4h，然后用NH4Cl水溶液和EtOAc处理。分
离有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.27(s,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.48和7.43(AB,J＝
8.0Hz,2H),5.17(q,J＝6.4Hz,1H),2.43(s,3H)。
[1438] D)2'-氰基-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)联苯-3-羧酰胺
[1439] 向2'-氰 基 -4'-甲 基 -5-(2,2,2-三 氟-1- 羟 基 乙 基) 联 苯-3-羧 酸(32mg,0.095mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡
啶-3-基)乙胺二盐酸盐(50mg,0.24mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三
唑-1-基)脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300μL,1.72mmol)。
将该反应混合物在25℃搅拌16小时，通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
啶-3-基)乙胺二盐酸盐(50mg,0.24mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三
唑-1-基)脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300μL,1.72mmol)。
将该反应混合物在25℃搅拌16小时，通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
[1440] LC-MS:454.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.00(d,1H,J ＝7.7Hz),8.48(d,1H,J＝ 2.1Hz),8.09(s,2H),7.83(s,2H),7.70-7.55(m,3H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.07(d,1H,J＝5.6Hz),5.35(m,1H),5.19(m,1H),2.43(s,3H),2.42(s,3H),1.5
1(d,3H,J＝7.1Hz)。
1(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1441] 化合物297
[1442] 2'-氰基-5-(1,2-二羟基乙基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1443]
[1444] A)3-溴-5-乙烯基苯甲酸甲酯
[1445] 在-78℃、在氮气气氛中向溴化甲基三苯基 (350mg,0.97mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中滴加2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液(0.31mL,0.78mmol)。将该混合
物逐步温至持续出现黄色。将该混合物冷却至0℃，滴加3-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯
(157mg,0.65mmol)在THF(2mL)中的溶液。在0℃搅拌20min后，用饱和NH4Cl水溶液使该混合物猝灭，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩。通过闪蒸塔纯化残余物，得到标题化合物。
物逐步温至持续出现黄色。将该混合物冷却至0℃，滴加3-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯
(157mg,0.65mmol)在THF(2mL)中的溶液。在0℃搅拌20min后，用饱和NH4Cl水溶液使该混合物猝灭，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩。通过闪蒸塔纯化残余物，得到标题化合物。
[1446] B)3-溴-5-(1,2-二羟基乙基)苯甲酸甲酯
[1447] 向3-溴-5-乙烯基苯甲酸甲酯(1.6g,6.6mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(2.0g,17.1mmol)在丙酮(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中滴加5％四氧化锇的水溶液
(0.50g,0.10mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h，然后加入饱和Na2S2O3水溶液。搅拌
30min后，用EtOAc(100mL x3)萃取该反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩。通过闪蒸塔纯化残余物，得到标题化合物。
(0.50g,0.10mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h，然后加入饱和Na2S2O3水溶液。搅拌
30min后，用EtOAc(100mL x3)萃取该反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩。通过闪蒸塔纯化残余物，得到标题化合物。
[1448] C)2'-氰基-5-(1,2-二羟基乙基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1449] 在氮气气氛中将3-溴-5-(1,2-二羟基乙基)苯甲酸甲酯(100mg,0.36mmol)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(130mg,0.54mmol)、四(三苯膦)钯(0)(40mg,0.035mmol)、碳酸钾(75mg,0.54mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(1mL)的混合物在110℃进行微波照射1h。冷却后，用水(5mL)稀释该混合物，用EtOAc(15mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过闪蒸塔纯化残余物，得到标题化合物。
[1450] D)2'-氰基-5-(1,2-二羟基乙基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1451] 向2'-氰基-5-(1,2-二羟基乙基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(140mg,0.45mmol)在1,4-二 烷(5mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(40mg,1.67mmol)。将该反应混合物在rt搅拌6h，然后用NH4Cl水溶液处理，用EtOAc(3x)萃取。用无水MgSO4干
1
燥合并的有机层，浓缩，得到标题化合物。H NMR(400MHz,丙酮-d6):8.21(m,1H),8.13(m,
1H),7.87(m,1H),7.73(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.58(d,1H,J＝7.6Hz),4.91(dd,1H,J＝
7.2,4.4Hz),3.75(dd,1H,J＝11.2,4.4Hz),3.65(dd,1H,J＝11.2,7.2Hz),2.47(s,3H)。
1
燥合并的有机层，浓缩，得到标题化合物。H NMR(400MHz,丙酮-d6):8.21(m,1H),8.13(m,
1H),7.87(m,1H),7.73(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.58(d,1H,J＝7.6Hz),4.91(dd,1H,J＝
7.2,4.4Hz),3.75(dd,1H,J＝11.2,4.4Hz),3.65(dd,1H,J＝11.2,7.2Hz),2.47(s,3H)。
[1452] E)2'-氰基-5-(1,2-二羟基乙基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1453] 向2'-氰基-5-(1,2-二羟基乙基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(30mg,0.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(35mg,0.26mmol)、
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
[1454] LC-MS:402.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.14(m,1H),8.47(bs,1H),7.94(m,2H),7.79(bs,1H),7.70-7.50(m,4H),7.20(m,1H),5.46(bs,1H),4,80(bs,1H),4.66(bs,1H),4.46(bs,2H),3.49(bs,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)。
[1455] 化合物308
[1456] 4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(四氢呋喃-3-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1457]
[1458] A)4'-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯
[1459] 在rt向5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(120mg,0.47mmol)、三 苯膦(120mg,0.47mmol)、3-羟基四氢呋喃(45mg,0.50mmol)在CH2Cl2(7mL)中的搅拌溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(100mg,0.50mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将该混合物在rt搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1460] B)4'-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)联苯-3-羧酸
[1461] 向4'-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)联苯-3-羧酸甲酯(150mg,0.46mmol)在1,4-二 烷(5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(55mg,2.3mmol)。将
该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用2NH2SO4水溶液酸化至pH4-5，真空浓缩。用水处理残余物，用CH2Cl2(10mL x3)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD,400MHz):7.85(t,J ＝ 1.6Hz,1H),7.52(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.48(dd,1H ＝
2.4,1.2Hz),7.34(dd,1H,J＝2.4,1.6Hz),7.28(d,2H,J＝8.4Hz),5.15(m,1H),4.05-3.87(m,4H),2.38(s,3H),2.36-2.27(m,1H),2.20-2.11(m,1H)。
该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用2NH2SO4水溶液酸化至pH4-5，真空浓缩。用水处理残余物，用CH2Cl2(10mL x3)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD,400MHz):7.85(t,J ＝ 1.6Hz,1H),7.52(d,2H,J ＝ 8.4Hz),7.48(dd,1H ＝
2.4,1.2Hz),7.34(dd,1H,J＝2.4,1.6Hz),7.28(d,2H,J＝8.4Hz),5.15(m,1H),4.05-3.87(m,4H),2.38(s,3H),2.36-2.27(m,1H),2.20-2.11(m,1H)。
[1462] C)4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(四氢呋喃-3-基氧基)联苯-3-羧酰胺
[1463] 向4'-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)联苯-3-羧酸(40mg,0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
[1464] LC-MS:417.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.90(d,1H,J ＝7.7Hz),8.47(d,1H,J＝ 2.2Hz),7.73(bs,1H),7.70-7.60(m,3H),7.35(bs,1H),7.32-7.25(m,3H),7.21(d,1H,J＝ 8.0Hz),5.20(m,2H),4.00-3.70(m,4H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),
2.25(m,1H),2.00(m,1H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz)。
2.25(m,1H),2.00(m,1H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1465] 化合物310
[1466] 4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲 氧基)联苯-3-羧酰胺
[1467]
[1468] A)4'-甲基-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)联苯-3-羧酸甲酯
[1469] 在rt向5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(150mg,0.59mmol),三苯膦(150mg,0.59mmol)、四氢-2-呋喃甲醇(60mg,0.59mmol)在CH2Cl2(8mL)中的搅拌溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(200mg,1.0mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1470] B)4'-甲基-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)联苯-3-羧酸
[1471] 向4'-甲基-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)联苯-3-羧酸甲酯(130mg,0.40mmol)在1,4-二 烷(5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(50mg,2.1mmol)。将
该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用2N H2SO4水溶液酸化至pH4-5，真空浓缩。用
水处理残余物，用CH2Cl2(10mL x3)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩，得到标
1
题 化 合 物。H NMR(CD3OD,400MHz):7.84(t,J ＝ 1.6Hz,1H),7.54-7.50(m,3H),7.38(dd,1H,J ＝ 2.8,1.6Hz),7.27(d,2H,J ＝ 8.0Hz),4.34-4.27(m,1H),4.12(dd,1H,J ＝
10.0,3.6Hz),4.04(dd,1H,J＝ 10.0,6.4Hz),3.97-3.80(m,2H),2.38(s,3H),2.20-1.80(m,4H)。
该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用2N H2SO4水溶液酸化至pH4-5，真空浓缩。用
水处理残余物，用CH2Cl2(10mL x3)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩，得到标
1
题 化 合 物。H NMR(CD3OD,400MHz):7.84(t,J ＝ 1.6Hz,1H),7.54-7.50(m,3H),7.38(dd,1H,J ＝ 2.8,1.6Hz),7.27(d,2H,J ＝ 8.0Hz),4.34-4.27(m,1H),4.12(dd,1H,J ＝
10.0,3.6Hz),4.04(dd,1H,J＝ 10.0,6.4Hz),3.97-3.80(m,2H),2.38(s,3H),2.20-1.80(m,4H)。
[1472] 4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)联苯-3-羧酰胺
[1473] 向4'-甲基-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)联苯-3-羧酸(40mg,0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐
酸盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为浅棕色固体。
酸盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为浅棕色固体。
[1474] LC-MS:430.9[M+1]+ ；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.90(d,1H,J＝ 7.7Hz),8.47(d,1H,J ＝ 2.2Hz),7.71(bs,1H),7.70-7.60(m,3H),
7.38(bs,1H),7.33(t,1H,J＝1.6Hz),7.29(d,2H,J＝8.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),5.1
8(m,1H),4.19(m,1H),4.15-3.95(m,2H),3.79(m,1H),3.67(m,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),2.02(m,1H),1.85(m,2H),1.70(m,1H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz)。
7.38(bs,1H),7.33(t,1H,J＝1.6Hz),7.29(d,2H,J＝8.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),5.1
8(m,1H),4.19(m,1H),4.15-3.95(m,2H),3.79(m,1H),3.67(m,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),2.02(m,1H),1.85(m,2H),1.70(m,1H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1475] 化合物315
[1476] 2'-氰基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1477]
[1478] A)2'-氰基-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1479] 在室温向2'-氰基-5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(150mg,0.56mmol)、三苯膦(220mg,0.84mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(82mg,0.62mmol)
在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(340mg,1.7mmol)在
CH2Cl2(3mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(340mg,1.7mmol)在
CH2Cl2(3mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1480] B)2'-氰基-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1481] 向2'-氰基-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(72mg,0.19mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶
液(1mL,2.5mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜。用15％HCl(水溶液)将该水溶液
酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物。
液(1mL,2.5mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜。用15％HCl(水溶液)将该水溶液
酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物。
[1482] C)2'-氰基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1483] 向2'-氰基-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(63mg,0.17mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中加入1MHCl水溶液(3mL,3mmol)。
将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后真空浓缩。用水处理残余物，用EtOAc萃取。用无
1
水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到标题化合物。H NMR(CD3OD,400MHz):7.77(t,1H,J＝1.6Hz),7.67(m,2H),7.58(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.38(t,1H,J＝2.0Hz),4.19(dd,1H,J＝9.6,4.0Hz),4.10(dd,1H,J＝9.6,6.0Hz),4.02(m,1H),3.72(dd,1H,J＝11.2,5.6Hz),3.67(dd,1H,J＝11.2,5.6Hz),2.45(s,3H)。
将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后真空浓缩。用水处理残余物，用EtOAc萃取。用无
1
水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到标题化合物。H NMR(CD3OD,400MHz):7.77(t,1H,J＝1.6Hz),7.67(m,2H),7.58(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.38(t,1H,J＝2.0Hz),4.19(dd,1H,J＝9.6,4.0Hz),4.10(dd,1H,J＝9.6,6.0Hz),4.02(m,1H),3.72(dd,1H,J＝11.2,5.6Hz),3.67(dd,1H,J＝11.2,5.6Hz),2.45(s,3H)。
[1484] D)2'-氰基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1485] 向2'-氰基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(30mg,0.092mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为淡色固体。
[1486] LC-MS:446.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.92(d,1H,J＝7.4Hz),8.46(bs,1H),7.79(bs,1H),7.70-7.55(m,4H),7.53(bs,1H),7.27(bs,1H),7.20(d,1H,J＝ 7.8Hz),5.17(m,1H),5.00(m,1H),4.70(t,1H,J＝ 3.8Hz),4.11(m,1H),3.97(m,1H),3.83(m,1H),3.46(t,2H,J＝4.8Hz),2.43(s,3H),2.41(s,3H),1.49(d,3H,J＝6.2Hz)。
[1487] 化合物324
[1488] 2'-氰基-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)联苯-3-羧酰胺
[1489]
[1490] A)2-((2'-氰基-5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
[1491] 在氮气气氛中，在室温下，向2'-氰基-5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸 甲酯(150mg,0.56mmol)、三苯膦(220mg,0.84mmol)、2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
(130mg,0.62mmol)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,533)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(340mg,1.7mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
(130mg,0.62mmol)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,533)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(340mg,1.7mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1492] B)5-((4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2'-氰基-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1493] 向2-((2'-氰基-5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(107mg,0.23mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入2.5M氢
氧化锂水溶液(0.52mL,1.3mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜，然后用
15％HCl(水溶液)酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，得
1
到 标 题 化 合 物。H NMR(CDCl3,400MHz):7.86(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.70(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.59(s,1H),7.47(dd,1H,J＝8.0,1.2Hz),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.37(s,1H),4.
20-3.56(m,7H),3.10-2.90(m,2H),2.45(s,3H),1.49(s,9H)。
氧化锂水溶液(0.52mL,1.3mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜，然后用
15％HCl(水溶液)酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，得
1
到 标 题 化 合 物。H NMR(CDCl3,400MHz):7.86(t,1H,J ＝ 1.6Hz),7.70(t,1H,J ＝
1.6Hz),7.59(s,1H),7.47(dd,1H,J＝8.0,1.2Hz),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.37(s,1H),4.
20-3.56(m,7H),3.10-2.90(m,2H),2.45(s,3H),1.49(s,9H)。
[1494] C)2'-氰基-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)联苯-3-羧酰胺
[1495] 向5-((4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2'-氰基-4'-甲基联苯-3-羧酸(50mg,0.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡
啶-3-基)乙胺二盐酸盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三
唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将
该反应混合物在25℃搅拌16小时，通过制备型HPLC纯化，得到Boc-保护的产物，将其溶于CH2Cl2(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，LC-MS显示脱保护完成。
真空浓缩该混合物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到终产物，为白色固体。
啶-3-基)乙胺二盐酸盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三
唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将
该反应混合物在25℃搅拌16小时，通过制备型HPLC纯化，得到Boc-保护的产物，将其溶于CH2Cl2(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，LC-MS显示脱保护完成。
真空浓缩该混合物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到终产物，为白色固体。
[1496] LC-MS:471.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.90(d,1H,J ＝7.7Hz),8.46(d,1H,J＝2.1Hz),8.00(bs,1H),7.70-7.55(m,4H), 7.53(bs,1H),7.29(bs,1H),7.21(d,1H,J＝ 8.0Hz),5.17(m,1H),4.05(m,2H),3.75(m,2H),3.49(m,1H),2.92(m,1H),2.65(m,2H),2.53(m,1H),2.43(s,3H),2.41(s,3H),1.50(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1497] 化合物336
[1498] 5-(4-羟基四氢呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1499]
[1500] A)5-(4-羟基四氢呋喃-3-基氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯
[1501] 将5- 羟 基-4'- 甲 基 联 苯-3- 羧 酸 甲 酯 (370mg,1.4mmol)、碳 酸 钾(421mg,3.05mmol)、DMSO(8mL)和3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(260mg,3.0mmol)的搅拌混合物在110℃加热过夜。冷却后，用EtOAc稀释该反应混合物。用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1502] B)5-(4-羟基四氢呋喃-3-基氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1503] 向5-(4-羟 基 四 氢 呋 喃 -3-基 氧 基)-4'-甲 基 联 苯-3-羧 酸 甲 酯(140mg,0.40mmol)在1,4-二 烷(2.8mL)和水(2.8mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化
锂(50mg,2.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用2N H2SO4水溶液酸化至pH4-5，真空浓缩。用水处理残余物，用EtOAc(10mL x2)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，
1
浓缩，得到标题化合物。H NMR(CD3OD,400MHz):7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.55-7.51(m,3H),7.42(t,J＝ 2.0Hz,1H),7.28(d,J ＝7.6Hz,2H),4.84(d,J ＝ 4.4Hz,1H),4.38(d,J ＝
4.0Hz,1H),4.23(dd,J ＝ 10.4,4.4Hz,1H),4.05(dd,J ＝ 9.6,4.4Hz,1H),3.94(dd,J ＝
10.4,1.6Hz,1H),3.77(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),2.38(s,3H)。
锂(50mg,2.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用2N H2SO4水溶液酸化至pH4-5，真空浓缩。用水处理残余物，用EtOAc(10mL x2)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，
1
浓缩，得到标题化合物。H NMR(CD3OD,400MHz):7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.55-7.51(m,3H),7.42(t,J＝ 2.0Hz,1H),7.28(d,J ＝7.6Hz,2H),4.84(d,J ＝ 4.4Hz,1H),4.38(d,J ＝
4.0Hz,1H),4.23(dd,J ＝ 10.4,4.4Hz,1H),4.05(dd,J ＝ 9.6,4.4Hz,1H),3.94(dd,J ＝
10.4,1.6Hz,1H),3.77(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),2.38(s,3H)。
[1504] C)5-(4-羟基四氢呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1505] 向5-(4-羟基四氢呋喃-3-基氧基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(35mg,0.11 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为白色固体。
盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到终产物，为白色固体。
[1506] LC-MS:432.8[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.90(d,1H,J ＝7.8Hz),8.47(d,1H,J ＝ 1.6Hz),7.73(bs,1H),7.70-7.60(m,3H),7.41(bs,1H),7.38(
bs,1H),7.29(d,2H,J ＝ 7.9Hz),7.21(d,1H,J ＝ 8.0Hz),5.53(bs,1H),5.17(m,1H),4.85(d,1H,J ＝ 3.7Hz),4.24(bs,1H),4.08(dd,1H,J ＝ 10.2,4.1Hz),3.93(dd,1H,J ＝
9.5,4.4Hz),3.80(d,1H,J＝10.2Hz),3.61(d,1H,J＝9.4Hz),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.
50(d,3H,J＝7.0Hz)。
bs,1H),7.29(d,2H,J ＝ 7.9Hz),7.21(d,1H,J ＝ 8.0Hz),5.53(bs,1H),5.17(m,1H),4.85(d,1H,J ＝ 3.7Hz),4.24(bs,1H),4.08(dd,1H,J ＝ 10.2,4.1Hz),3.93(dd,1H,J ＝
9.5,4.4Hz),3.80(d,1H,J＝10.2Hz),3.61(d,1H,J＝9.4Hz),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.
50(d,3H,J＝7.0Hz)。
[1507] 化合物338
[1508] 2'-氰基-5-(4-羟基吡咯烷-3-基氧基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1509]
[1510] A)3-(2'-氰基-5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-基氧基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1511] 将2'-氰基-5-羟基-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(300mg,1.1mol)、碳酸钾(320mg,2.4mmol)、DMSO(8mL)和6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
(2.4mmol)(J.Am.Chem.Soc.2008,130,3900)的搅拌混合物在135℃加热过夜。冷却后，用EtOAc稀释该反应混合物。用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
(2.4mmol)(J.Am.Chem.Soc.2008,130,3900)的搅拌混合物在135℃加热过夜。冷却后，用EtOAc稀释该反应混合物。用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
[1512] B)5-(1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基氧基)-2'-氰基-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1513] 向3-(2'-氰基-5-(甲氧基羰基)-4'-甲基联苯-3-基氧基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg,0.68mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中加入2.5M氢氧化锂水
溶液(1.5mL,3.8mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜。用15％HCl(水溶液)将该水
溶液酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物。
溶液(1.5mL,3.8mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜。用15％HCl(水溶液)将该水
溶液酸化至pH＝5，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物。
[1514] C)2'-氰基-5-(4-羟基吡咯烷-3-基氧基)-4'-甲基-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1515] 向5-(1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基氧基)-2'-氰基-4'-甲基联苯-3-羧酸(60mg,0.14mol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲
基吡啶-3-基)乙胺二盐酸盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将
该反应混合物在25℃搅拌16小时，通过制备型HPLC纯化，得到Boc-保护的产物，将其溶于CH2Cl2(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物在室温搅拌2hr，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到终产物，为淡色固体。
基吡啶-3-基)乙胺二盐酸盐(60mg,0.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(120mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)。将
该反应混合物在25℃搅拌16小时，通过制备型HPLC纯化，得到Boc-保护的产物，将其溶于CH2Cl2(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物在室温搅拌2hr，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到终产物，为淡色固体。
[1516] LC-MS:457.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.90(d,1H,J＝7.6Hz),8.46(bs,1H),7.80(bs,1H),7.70-7.55(m,4H),7.52(bs,1H),7.33(bs,1H),7.20(d,1H,J＝ 8.2Hz),
5.28(bs,1H),5.16(m,1H),4.65(bs,1H),4.16(bs,1H),3.50-3.25(m,2H),3.05(dd,1H,J＝
11.7,4.4Hz),2.88(d,1H,J＝12.6Hz),2.73(d,1H,J＝11.7Hz),2.43(s,3H),2.41(s,3H),
1.49(d,3H,J＝6.9Hz)。
5.28(bs,1H),5.16(m,1H),4.65(bs,1H),4.16(bs,1H),3.50-3.25(m,2H),3.05(dd,1H,J＝
11.7,4.4Hz),2.88(d,1H,J＝12.6Hz),2.73(d,1H,J＝11.7Hz),2.43(s,3H),2.41(s,3H),
1.49(d,3H,J＝6.9Hz)。
[1517] 化合物340
[1518] (R)-5-((二甲基氨基)甲基)-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)联苯-3-羧酰胺
[1519]
[1520] A)3-溴-5-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1521] 将3-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯(200mg,0.82mmol)、甲醇(3mL),2.0M二甲胺的THF溶液(0.3mL,6mmol)、二氯化锌(30mg,0.22mmol)和氰基硼氢化钠(200mg,3.2mmol)的混合物在0℃搅拌1h。用水(10mL)稀释该混合物，用EtOAc(15mL x3)萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1522] B)5-((二甲基氨基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸酯
[1523] 在氮气气氛中将3-溴-5-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)、对-甲苯基硼酸(30mg,0.22mmol)、四(三苯膦)-钯(0)(10mg,0.009mmol)、N,N-二甲基
甲酰胺(0.5mL)和甲苯(1.5mL)的混合物在110℃进行微波照射1h。冷却后，用水(15mL)稀释该混合物，用EtOAc(15mL x3)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
甲酰胺(0.5mL)和甲苯(1.5mL)的混合物在110℃进行微波照射1h。冷却后，用水(15mL)稀释该混合物，用EtOAc(15mL x3)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
[1524] C)5-((二甲基氨基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1525] 向5-((二甲基氨基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸甲酯(90mg,0.32mmol)在1,4-二 烷(1.5mL)和水(1.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(20mg,0.83mmol)。将
该反应混合物在室温搅拌2h，然后用NH4Cl水溶液处理，用EtOAc(15mL x3)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(CD3OD,400MHz):8.29(s,1H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(s,2H),2.81(s,6H),2.38(s,3H)。
该反应混合物在室温搅拌2h，然后用NH4Cl水溶液处理，用EtOAc(15mL x3)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(CD3OD,400MHz):8.29(s,1H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(s,2H),2.81(s,6H),2.38(s,3H)。
[1526] D)(R)-5-((二甲基氨基)甲基)-4'-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基) 联苯-3-羧酰胺
[1527] 向5-((二甲基氨基)甲基)-4'-甲基联苯-3-羧酸(20mg,0.074mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺二盐酸
盐(40mg,0.19mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(60mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，通过制备型HPLC纯化，得到终产物。
盐(40mg,0.19mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
(60mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌
16小时，通过制备型HPLC纯化，得到终产物。
[1528] LC-MS:388.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.93(d,1H,J ＝7.8Hz),8.48(d,1H,J＝2.2Hz),8.01(t,1H,J＝1.4Hz),7.75(bs,1H),7.70-7.65(m,2H),7.62(d,2H,J＝8.1Hz),7.31(d,2H,J＝8.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),5.19(m,1H),3.48(s,2H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),2.17(s,6H),1.52(d,3H,J＝7.1Hz)。
[1529] 化合物342
[1530] 3-(2-(二乙基氨基)-1-羟基乙基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[1531]
[1532] A)3-溴-5-(环氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯
[1533] 在0℃，在10分钟期限内，向3-溴-5-乙烯基苯甲酸甲酯(1.00g,4.15mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中分部分加入间氯过苯甲酸(70％纯度,1.43g,5.80mmol)。
将该混合物温至室温，搅拌2小时，然后将其倾倒在饱和碳酸氢钠(250mL)上。用
乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物，用Na2SO4干燥合并的萃取物，浓缩。通过柱
色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。 1H
NMR(400MHz,DMSO-d6):7.92(t,1H,J ＝ 1.7Hz),7.86(t,1H,J ＝ 1.5Hz),7.78(t,1H,J ＝
1.7Hz),4.09(q,1H,J＝2.5Hz),3.87(s,3H), 3.17-3.14(m,1H),2.92-2.90(m,1H)。
将该混合物温至室温，搅拌2小时，然后将其倾倒在饱和碳酸氢钠(250mL)上。用
乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物，用Na2SO4干燥合并的萃取物，浓缩。通过柱
色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。 1H
NMR(400MHz,DMSO-d6):7.92(t,1H,J ＝ 1.7Hz),7.86(t,1H,J ＝ 1.5Hz),7.78(t,1H,J ＝
1.7Hz),4.09(q,1H,J＝2.5Hz),3.87(s,3H), 3.17-3.14(m,1H),2.92-2.90(m,1H)。
[1534] B)3-溴-5-(1-(二乙基氨基)-2-羟基乙基)苯甲酸甲酯
[1535] 在20mL反 应 容 器中 合 并3- 溴-5-(环 氧 乙烷 -2-基)苯 甲 酸 甲 酯(0.10g,0.39mmol)、乙醇(10mL)和二乙胺(120μL,1.2mmol)。将该混合物在50℃加热过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(100x21.2mmC18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化残余物，得到标题化合物。
[1536] LC-MS:331.7[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.95(t,1H,J ＝1.7Hz),7.91(t,1H,J ＝ 1.7Hz),7.80(t,1H,J ＝ 1.7Hz),5.28(brs,1H),4.66(t,1H,J ＝
6.5Hz),3.86(s,3H),2.57-2.51(m,2H),2.48-2.43(m,4H),0.86(t,6H,J＝7.0Hz)。
6.5Hz),3.86(s,3H),2.57-2.51(m,2H),2.48-2.43(m,4H),0.86(t,6H,J＝7.0Hz)。
[1537] C)3-(2-(二乙基氨基)-1-羟基乙基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1538] 在氩气气氛中将3-溴-5-(2-(二乙基氨基)-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(80mg,0.24mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(100μL,0.30mmol)、四(三苯
膦)-钯(0)(14mg,0.012mmol)和甲苯(2.6mL)的混合物在120℃进行微波照射2小时。将
该混合物冷却至室温，倾入盐水(20mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，真空浓缩。通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为+
黄色油状物。LC-MS:343.7[M+1]。
膦)-钯(0)(14mg,0.012mmol)和甲苯(2.6mL)的混合物在120℃进行微波照射2小时。将
该混合物冷却至室温，倾入盐水(20mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，真空浓缩。通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为+
黄色油状物。LC-MS:343.7[M+1]。
[1539] D)3-(2-(二乙基氨基)-1-羟基乙基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
[1540] 在20mL反应容器中合并3-(2-(二乙基氨基)-1-羟基乙基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(50mg,0.15mmol)、四氢呋喃(10mL)和氢氧化锂(8.7mg,0.36mmol)。
将该混合物在50℃加热3小时。冷却后，用7M HCl水溶液(52μL,0.36mmol)处理该混合物，浓缩，得到粗制化合物，将其直接用于下一步。
将该混合物在50℃加热3小时。冷却后，用7M HCl水溶液(52μL,0.36mmol)处理该混合物，浓缩，得到粗制化合物，将其直接用于下一步。
[1541] E)3-(2-(二乙基氨基)-1-羟基乙基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)-N-((R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[1542] 向3-(2-(二乙基氨基)-1-羟基乙基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(30mg,0.075mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入(R)-1-(6- 甲基吡
啶-3-基)乙胺二盐酸盐(100mg,0.48mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三
唑-1-基)脲六氟磷酸盐(160mg,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300μL,1.7mmol)。将
该反应混合物在25℃搅拌16小时，通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化，得到标题产物。
啶-3-基)乙胺二盐酸盐(100mg,0.48mmol)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三
唑-1-基)脲六氟磷酸盐(160mg,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300μL,1.7mmol)。将
该反应混合物在25℃搅拌16小时，通过制备型HPLC(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])纯化，得到标题产物。
[1543] LC-MS:447.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.96(d,1H,J＝8.0Hz),8.54(bs,1H),8.49(bs,1H),8.38(bs,1H),8.19(bs,1H),7.93(d,1H,J＝ 8.1Hz),7.87(bs,1H),7.77-7.65(m,2H),7.22(d,1H,J＝ 8.1Hz),5.21(m,1H),5.06(bs,1H),4.72(bs,1H),3.40-3.30(m,2H),2.65-2.50(m,4H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),1.53(d,3H,J＝ 7.0Hz),0.92(t,6H,J＝7.1Hz)。
[1544] 化合物365
[1545] 5-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1546]
[1547] A)3-溴-5-甲酰基苯甲酸
[1548] 在圆底烧瓶中合并3-甲酰基苯甲酸(10.0g,66.6mmol)和硫酸(653g,6.66mol)。在10分钟时间期限内分批加入N-溴琥珀酰亚胺(14.23g,79.9mmol)，将该反应体系在室温搅拌3h，然后将该混合物倾倒在冰上。过滤形成的白色沉淀，用冷水(5x100mL)洗涤，从-
水-乙醇中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(12.98g,76.6％)。LC-MS:227.0[M-1] ；
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.05(s,1H),8.40(t,1H,J＝1.5Hz),8.3(d,2H,J＝1.5Hz)。
水-乙醇中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(12.98g,76.6％)。LC-MS:227.0[M-1] ；
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.05(s,1H),8.40(t,1H,J＝1.5Hz),8.3(d,2H,J＝1.5Hz)。
[1549] B)5-甲酰基-4'-甲基联苯-3-羧酸
[1550] 在氮气气氛中向3-溴-5-甲酰基苯甲酸(8.0g,34.9mmol)、对-甲苯 基硼酸(9.5g,70mmol)、甲苯(300mL)、碳酸铯(28g,87mmol)和水(25mL)的混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(2.0g,1.7mmol)。将该混合物在回流状态下加热5h。冷却后，通过Celite过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。用盐水洗涤滤液，干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷:甲醇梯-
度(0-5％)的柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.8g,51％)。LC-MS:239.0[M-1]。
度(0-5％)的柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.8g,51％)。LC-MS:239.0[M-1]。
[1551] C)5-甲酰基-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1552] 在圆底烧瓶中合并5-甲酰基-4'-甲基联苯-3-羧酸(3.00g,12.5mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(1.91g,15.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.46g,49.9mmol)和N,N-二
甲基甲酰胺(97mL)。一次加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六
氟磷酸盐(9.50g,25.0mmol)，将该混合物在60℃加热2h。冷却后，将该混合物倾倒在
饱和碳酸氢钠(200mL)上。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，
真空浓缩。通过使用二氯甲烷:甲醇梯度(0-10％)的柱色谱法纯化残余物，得到标题
+ 1
化 合 物。LC-MS:346.2[M+1] ；HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.14(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.37-8.33(m,2H),7.72(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.64(dd,1H,J ＝ 8.0Hz),7.34(d,2H,J ＝
7.9Hz),7.22(d,2H,J＝7.9Hz),4.51(d,2H,J＝5.9Hz),2.44(s,3H),2.37(s,3H)。
甲基甲酰胺(97mL)。一次加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六
氟磷酸盐(9.50g,25.0mmol)，将该混合物在60℃加热2h。冷却后，将该混合物倾倒在
饱和碳酸氢钠(200mL)上。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，
真空浓缩。通过使用二氯甲烷:甲醇梯度(0-10％)的柱色谱法纯化残余物，得到标题
+ 1
化 合 物。LC-MS:346.2[M+1] ；HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.14(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.37-8.33(m,2H),7.72(d,2H,J ＝ 8.0Hz),7.64(dd,1H,J ＝ 8.0Hz),7.34(d,2H,J ＝
7.9Hz),7.22(d,2H,J＝7.9Hz),4.51(d,2H,J＝5.9Hz),2.44(s,3H),2.37(s,3H)。
[1553] D)4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(环氧乙烷-2-基)联苯-3-羧酰胺
[1554] 将氢化钠(60％的矿物油溶液,0.85g,21.2mmol)在二甲亚砜(75mL)中的混合物冷却至-10℃。在10min期限内滴加在DMSO(25mL)中的碘化三甲基氧化锍
(4.66g,21.2mmol)。将该混合物温至室温，再搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，在10分钟期限内滴加在DMSO(25mL)中的5-甲酰基-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)
联苯-3-羧酰胺(3.65g,10.6mmol)。将该混合物温至室温，搅拌1小时。将该混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，真空浓缩。通过使用二氯甲烷:甲醇梯度(2-10％)的柱色谱法纯化 该混合物，得到标题化合物，为黄色油状物。
+
LC-MS:358.8[M+1]。
(4.66g,21.2mmol)。将该混合物温至室温，再搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，在10分钟期限内滴加在DMSO(25mL)中的5-甲酰基-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)
联苯-3-羧酰胺(3.65g,10.6mmol)。将该混合物温至室温，搅拌1小时。将该混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，真空浓缩。通过使用二氯甲烷:甲醇梯度(2-10％)的柱色谱法纯化 该混合物，得到标题化合物，为黄色油状物。
+
LC-MS:358.8[M+1]。
[1555] E)5-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)联苯-3-羧酰胺
[1556] 在20mL反应容器中合并4'-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(环氧乙烷-2-基)联苯-3-羧酰胺(15mg,0.042mmol)、乙醇(2mL)和吗啉(13mg,0.15mmol)。将该混合物在50℃加热过夜。减压除去挥发性物质，通过制备型HPLC纯化残余物(100x21.2mm C18柱,CH3CN/水[10mM Et2NH])，得到标题产物。
[1557] LC-MS:446.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.13(t,1H,J ＝5.8Hz),8.40(d,1H,J＝2.3Hz),8.00(t,1H,J＝1.7Hz),7.80(s,1H),7.76(s,1H),7.62(d,
3H,J＝8.2Hz),7.30(d,2H,J＝7.8Hz),7.26(d,1H,J＝7.8Hz),5.21(d,1H,J＝4.0Hz),4
.87-4.80(m,1H),4.47(d,2H,J＝5.8Hz),3.56(t,4H,J＝4.6Hz),2.57-2.52(m,2H),2.48-
2.44(m,4H),2.43(s,3H),2.35(s,3H)。
3H,J＝8.2Hz),7.30(d,2H,J＝7.8Hz),7.26(d,1H,J＝7.8Hz),5.21(d,1H,J＝4.0Hz),4
.87-4.80(m,1H),4.47(d,2H,J＝5.8Hz),3.56(t,4H,J＝4.6Hz),2.57-2.52(m,2H),2.48-
2.44(m,4H),2.43(s,3H),2.35(s,3H)。
[1558] 可以根据上述举出的方法并且使用本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法合成本发明有代表性的化合物。
[1559] 试验
[1560] 可以使用基于细胞的试验(例如钙流入或电生理试验)、使用生物化学试验(例如与P2X2和P2X3受体的结合试验)评价本文提供的化合物，或者可以在动物疼痛或泌尿功能模型中评价本文提供的化合物。试验的实例如下所述。
[1561] 在包括各种感觉和交感神经节(例如背根(DRG)、迷走神经下神经节(ND)、三叉神经(TG)和颈上神经节(SCG))的各种组织中，并且还可以在平滑肌细胞中表达嘌呤型受体P2X2和P2X3(Burnstock,Trends Pharmacol.Sci.27:166-76,2006)。在几个区域中，共表达P2X2和P2X3受体，功能性研究证实存在异聚化(heteromeric)P2X2/3受体，其特性不同于那些同聚化(homomeric)受体。此外，描述了包含与P2X3第一跨膜域融合的P2X2N-末端胞质域的嵌合P2X2/3受体；这些 嵌合通道保持了同聚化P2X3受体的药理学特性，同时增加了同聚化P2X2受体的非-脱敏表型(Neelands等人Br.J.Pharmacol.140:202-10,2003)。嵌合受体的非-脱敏性能尤其适用于筛选。
[1562] P2X家族的成员是配体门控的非选择性阳离子通道，可以通过使用电生理方法或通过使用钙敏感性荧光染料测定钙离子流入表征其活性。激动剂，例如ATP或ATP类似物，例如α,β-亚甲基腺苷5′-三磷酸的应用(αβMeATP,Sigma-Aldrich)导致通道开放，从而产生电流和钙流入(Bianchi等人Eur.J.Pharmacol.376:127-38,1999)。
[1563] 可以通过测定本发明提供的化合物影响由ATP、αβMeATP或其他激动剂导致的通道开放的能力测试本文提供的化合物对P2X3和P2X2/3受体的拮抗剂活性。受体活性的功能性试验包括，但不限于：(i)通过钙敏感性染料的荧光测定的钙离子流入；和(ii)通过电生理方法测定的因通道开放产生的离子流入。当相关受体是在哺乳动物或两栖动物细胞中异源表达时，这些方法可以用于评价通道功能。这些方法还可以用于在啮齿动物初级神经元和其他通常表达所关注受体的哺乳动物初级细胞和细胞系中评价本文提供的化合物。
[1564] 还可以使用生物化学手段进一步评价化合物在结合P2X3和P2X2/3受体方面的能力。
[1565] 还可以评价化合物在改变感觉和自主神经系统信号传导中的能力，其中已知受体具有作用(例如膀胱传入信号传导、感觉神经痛觉)。最终，可以在本领域技术人员已知的相关动物模型中在体内测试本文提供的化合物，例如神经性、炎性或内脏痛模型或尿失禁模型。
[1566] 提供下列生物实施例是为了示例本文提供的化合物、药物组合物和方法，但并不视为以任何方式限定其范围。
[1567] 钙摄取试验
[1568] 克隆和细胞系：
[1569] 将人P2X3(登记号NM_002559)、P2X2(登记号NM_170682)和大鼠P2X3(登记号NM_031075)和P2X2(登记号NM_053656)克隆入哺乳 动物表达载体(例如pcDNA5/TO或
pcDNA3Invitrogen)。如Neelands等人所述生成人P2X2/3嵌合体克隆，然后如上所述将其克隆入表达载体。通过使用标准脂质介导的转染的瞬时转染或通过生成各受体的稳定转染子在细胞(例如HEK293或1321N1(获自ECACC))中表达受体。为了表达P2X2/3异聚化受体，将P2X3表达载体稳定地转染入已经稳定表达P2X2的细胞系。使用药理学方法分离P2X2/3异聚体功能。将细胞系维持在DMEM+5％Glutamax、适当水平的选择性抗生素和10％热灭活FBS中。
pcDNA3Invitrogen)。如Neelands等人所述生成人P2X2/3嵌合体克隆，然后如上所述将其克隆入表达载体。通过使用标准脂质介导的转染的瞬时转染或通过生成各受体的稳定转染子在细胞(例如HEK293或1321N1(获自ECACC))中表达受体。为了表达P2X2/3异聚化受体，将P2X3表达载体稳定地转染入已经稳定表达P2X2的细胞系。使用药理学方法分离P2X2/3异聚体功能。将细胞系维持在DMEM+5％Glutamax、适当水平的选择性抗生素和10％热灭活FBS中。
[1570] P2X拮抗剂试验：
[1571] 通过测定抑制激动剂诱导的钙流入的能力确定化合物对P2X受体的功能活性。测试化合物对P2X2/3嵌合体、P2X3同聚体或P2X2/3异聚体的拮抗剂活性。在各筛选天开始时，测定激动剂EC50。然后使用预定激动剂浓度(EC50-90依赖于细胞系)作为刺激物测定化合物％抑制或IC50s。所用激动剂是αβMeATP、ATP或其他ATP类似物。可以在1pM－10μM的浓度下测试化合物。
[1572] 为了测试拮抗剂活性，在试验前18-24小时将表达适合受体的细胞接种在96或384孔板上。在试验的当天，在至多补充了10mM CaCl2的Hank缓冲盐溶液(HBSS)中给细胞TM
加载钙敏感性荧光染料(例如Fluo-4no wash reagent-Invitrogen cat#F36206或BD PBX Calcium Assay Kit-BD cat#640175)。在37℃温育板，然后在室温平衡。使用荧光成像板读TETRA
出器(例如FLIPR ,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)测定激动剂诱导的钙流入拮抗
作用。本试验包括两个阶段：预处理期，然后是处理期。可以如下测试化合物。就预处理期而言，将50μL3x浓度的在HBSS中的测试化合物加入到包含100μL染料负荷介质的细胞中，以达到终浓度为1x测试化合物。就处理期而言，在预处理后的设定间隔(1-30分钟)，加入50μL1x测试化合物+4x激动剂溶液，产生1X化合物和1X激动剂的终浓度。在0.1-3秒间隔测定荧光-其中激发波长为494nM且发射波长为515nM。将响应测定为(添加激 动剂后的峰值荧光)减去(处理前的基线荧光)。将抑制百分比计算如下：
加载钙敏感性荧光染料(例如Fluo-4no wash reagent-Invitrogen cat#F36206或BD PBX Calcium Assay Kit-BD cat#640175)。在37℃温育板，然后在室温平衡。使用荧光成像板读TETRA
出器(例如FLIPR ,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)测定激动剂诱导的钙流入拮抗
作用。本试验包括两个阶段：预处理期，然后是处理期。可以如下测试化合物。就预处理期而言，将50μL3x浓度的在HBSS中的测试化合物加入到包含100μL染料负荷介质的细胞中，以达到终浓度为1x测试化合物。就处理期而言，在预处理后的设定间隔(1-30分钟)，加入50μL1x测试化合物+4x激动剂溶液，产生1X化合物和1X激动剂的终浓度。在0.1-3秒间隔测定荧光-其中激发波长为494nM且发射波长为515nM。将响应测定为(添加激 动剂后的峰值荧光)减去(处理前的基线荧光)。将抑制百分比计算如下：
[1573]
[1574] 通过使用GraphPad Prizm分析4参数对数拟合中的剂量响应数据确定IC50值。
[1575] 电生理实验
[1576] 全细胞膜片钳:
[1577] 使用Multiclamp700A膜片钳放大器和Clampex获取程序(Molecular DevicesCorporation)进行全细胞记录。全细胞记录获自用P2X3和/或P2X2表达载体稳定或瞬
时转染的1321N1或HEK细胞。通过重力流动8-阀递送系统施加溶液1－3s期限或使用
速变Dynaflow灌注系统(Cellectricon Inc.)施加毫秒期限。内部移液管溶液可以包括
140mM氯化铯、10mM EGTA和在pH7.2的5mM Hepes；标准外部溶液是140mM NaCl、5mM KCl、
1mM CaCl2、2mM MgCl2、25mM Hepes和10mM葡萄糖。通过记录作为对在1-3min间隔短暂施加激动剂响应的电流得到浓度-响应曲线，其中在间隔过程中灌注常规的外部溶液。为了得到抑制曲线，在短暂施加激动剂+拮抗剂之前给细胞预施加拮抗剂确定的时间期限。对整个试验浓度系列而言拮抗剂预施加和激动剂+激动剂施加的期限是恒定的。测定在-60或-80毫伏电压箝制的细胞中的激动剂引起的电流。通过使用GraphPad Prizm或Origin分析4参数对数拟合中的剂量响应数据确定IC50值。
时转染的1321N1或HEK细胞。通过重力流动8-阀递送系统施加溶液1－3s期限或使用
速变Dynaflow灌注系统(Cellectricon Inc.)施加毫秒期限。内部移液管溶液可以包括
140mM氯化铯、10mM EGTA和在pH7.2的5mM Hepes；标准外部溶液是140mM NaCl、5mM KCl、
1mM CaCl2、2mM MgCl2、25mM Hepes和10mM葡萄糖。通过记录作为对在1-3min间隔短暂施加激动剂响应的电流得到浓度-响应曲线，其中在间隔过程中灌注常规的外部溶液。为了得到抑制曲线，在短暂施加激动剂+拮抗剂之前给细胞预施加拮抗剂确定的时间期限。对整个试验浓度系列而言拮抗剂预施加和激动剂+激动剂施加的期限是恒定的。测定在-60或-80毫伏电压箝制的细胞中的激动剂引起的电流。通过使用GraphPad Prizm或Origin分析4参数对数拟合中的剂量响应数据确定IC50值。
[1579] 通过使用胶原酶(Worthington,2mg/ml)的酶解离分离非洲爪蟾属(Xenopus)卵母细胞(Nasco)。然后给卵母细胞各注射P2X3、P2X2或P2X2和P2X3mRNA的组合。各卵母细胞接受～64nl的浓度为～0.01μg/μl的RNA水溶液。在16℃将经注射的卵母细胞贮存在标准 卵母细胞温育溶液ND96中，其包含(以mM计)96NaCl、2KCl、1MgCl2、1-5CaCl2和
50μg/ml庆大霉素。在注射后1-5天在卵母细胞中观察到P2X通道开放产生的激动剂诱
导的电流。为了自动记录，将8个卵母细胞放入记录室。当注满3M KCl溶液时，给各卵母细胞穿入2个具有0.5-1MOhm电阻的玻璃电极。电极前移和卵母细胞穿刺处于软件控制
下(OPUSXPRESS1.1,Molecular devices Corporation)。在96孔板中制备溶液，并将其用8个通道移液器以机器方式吸移入卵母细胞记录室。通过下列方式测定拮抗剂的抑制作用：
计算当在测试化合物的存在下用激动剂刺激卵母细胞时与激动剂单独存在下的峰值电流相比的剩余电流％。对卵母细胞施加溶液的顺序如下：首先加入具体浓度(例如EC50、EC80或EC90)的激动剂以引起最大响应。在脉冲后，用ND96将卵母细胞洗涤几分钟。然后加入具体浓度的测试化合物，然后加入相同浓度的化合物与激动剂。化合物浓度可以为0.3－
10,000nM。通过使用GraphPad Prizm或Origin软件分析4参数对数拟合中的剂量响应数据确定IC50值。
50μg/ml庆大霉素。在注射后1-5天在卵母细胞中观察到P2X通道开放产生的激动剂诱
导的电流。为了自动记录，将8个卵母细胞放入记录室。当注满3M KCl溶液时，给各卵母细胞穿入2个具有0.5-1MOhm电阻的玻璃电极。电极前移和卵母细胞穿刺处于软件控制
下(OPUSXPRESS1.1,Molecular devices Corporation)。在96孔板中制备溶液，并将其用8个通道移液器以机器方式吸移入卵母细胞记录室。通过下列方式测定拮抗剂的抑制作用：
计算当在测试化合物的存在下用激动剂刺激卵母细胞时与激动剂单独存在下的峰值电流相比的剩余电流％。对卵母细胞施加溶液的顺序如下：首先加入具体浓度(例如EC50、EC80或EC90)的激动剂以引起最大响应。在脉冲后，用ND96将卵母细胞洗涤几分钟。然后加入具体浓度的测试化合物，然后加入相同浓度的化合物与激动剂。化合物浓度可以为0.3－
10,000nM。通过使用GraphPad Prizm或Origin软件分析4参数对数拟合中的剂量响应数据确定IC50值。
[1580] 手动两-电极电压钳：
[1581] 用2个电极手动穿刺各卵母细胞并且使用卵母细胞钳放大器(Warner Instrument Corp.)和Clampex(Molecular Devices Corporation)获取软件测定激动剂引起的电流。使用重力流动递送溶液并且如上所述施加。在没有和有拮抗剂的存在下测定激动剂诱导的电流。测试一系列浓度的拮抗剂以便如上所述得到抑制曲线。
[1582] 选择性筛选：
[1583] 测试抑制P2X3和/或P2X2/3活化的化合物对其他P2X受体的活性，以确定它们对特异性P2X家族成员的选择性。所试验的受体例子包括，但不限于P2X1、P2X2、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7。用于选择性测定的试验类型可以包括：1)在异源表达相关受体的细胞中激动剂诱导的钙流入；2)在异源表达所关注受体的哺乳动物细胞或非洲 爪蟾属卵母细胞中受体抑制的电生理测定。方法和数据分析与上述对P2X3和P2X2/3所述类似。
[1584] 放射性配体结合：
[1585] 进行放射性配体实验以确定测试化合物对P2X3同聚化和P2X2/3异聚化受体的亲和力。这些研究还提供了对拮抗作用机制有价值的洞察。用于P2X3和P2X2/3受体的放射性配体结合实验的一般方法由Jarvis等人J.Pharmacol.Exp.Ther.10:407-16,2004描述。
[1586] 简言之，由瞬时或稳定表达P2X3或P2X2/3受体的细胞制备细胞膜。使细胞生长至汇合，洗涤，分离，作为沉淀贮存在-80℃至使用为止。一些研究可能在细胞膜制备过程中需要添加腺苷三磷酸双磷酸酶或己糖激酶(Sigma-Aldrich)以将膜制备过程中ATP-介导的受体失敏感化减少到最低限度。通过将细胞沉淀重新混悬于匀化缓冲液中、匀化、离心至得到膜沉淀制备膜。使用标准方法测定总蛋白质浓度。
[1587] 使用修订的来自Jarvis等人方法进行替代结合研究。在优化条件下，在结合缓冲液中，使用放射性配体([3H]A-317491,Abbott)或其他高亲和力放射性配体和一定范围不同浓度测试化合物进行配体竞争性实验。使用一定范围浓度的放射性配体进行配体饱和度研究。通过经玻璃纤维滤器速滤终止全部结合反应。洗涤膜，在闪烁液中温育，用闪烁计数器计数。使用4-参数逻辑希尔方程确定IC50值。
[1588] 药物代谢和药代动力学
[1589] Caco-2渗透性：
[1590] 根据Yee,Pharm.Res.14:763-6,1997中所述的方法测定Caco-2渗透性。使Caco-2细胞在滤器支持物(filter support)(Falcon HTS多孔加入系统)上生长14天。从顶部和底外侧室中除去培养基，在37℃、在水浴振荡器中以50个循环/min用预温热的0.3ml顶部缓冲液和1.0ml底外侧缓冲液预温育单层0.75小时。顶部缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM一水合D-葡萄糖、20mM MES生物学缓冲液、1.25mM CaCl2和0.5mM MgCl2(pH6.5)组成。底外侧缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM一水合D-葡萄糖、20mM HEPES生物学缓冲液、1.25mM CaCl2和0.5mM MgCl2(pH7.4)组成。在预温育结束时，除去培养基，将测试化合物的缓冲液溶液(10μM)加入到顶部室内。使加入物移动至包含新鲜底外侧缓冲液的孔中，温育1hr。通过LC/MS分析测定药物在缓冲液中的浓度。
[1591] 根据接收器侧上底物的蓄积出现斜率计算流速(F,质量/时间)，根据下列方程计算表观渗透系数(Papp)：
[1592] Papp(cm/sec)＝(F*VD)/(SA*MD)
[1593] 其中SA是转运的表面积(0.3cm2)，VD是供体体积(0.3ml)，MD是t＝0时供体侧上药物的总量。全部数据代表2次加入的平均值。根据荧光黄转运确定单层完整性。
[1594] 人多非利特结合：
[1595] 可以将表达HERG产物的HEK-293细胞的细胞糊混悬于10-倍体积的在25℃用包含1mM MgCl2、10mM KCl的2M HCl调整至pH7.5的50mM Tris缓冲液中。使用Polytron匀化器匀化细胞(在最大功率20秒)，在4℃以48,000g离心20分钟。重新混悬沉淀，匀化，以同样方式再次离心。弃去得到的上清液，重新混悬最终沉淀(10-倍体积的50mM Tris缓冲液)，在最大功率匀化20秒。等分膜匀浆物，将其贮存在-80℃至使用为止。将等分部分用于使用蛋白质测定快速试剂盒和ARVO SX板读出器(Wallac)的蛋白质浓度测定。全部操作、储备溶液和设备均始终保持在冰上。就饱和度试验而言，用200μl总体积进行实验。通
3
过在室温下，在没有或有10μM多非利特终浓度(20μl)的存在下温育20μl[H]-多非利特和160μl膜匀浆物(20-30μg蛋白质/孔)60min来分别测定总或非特异性结合的饱和
度。通过用聚醚酰亚胺(PEI)浸渍的玻璃纤维滤纸、使用Skatron细胞采集器快速真空过滤终止全部温育，然后用50mM Tris缓冲液(pH7.5，在25℃)洗涤两次。通过使用Packard LS计数器进行液体闪烁计数对受体结合的放 射性进行定量。
3
过在室温下，在没有或有10μM多非利特终浓度(20μl)的存在下温育20μl[H]-多非利特和160μl膜匀浆物(20-30μg蛋白质/孔)60min来分别测定总或非特异性结合的饱和
度。通过用聚醚酰亚胺(PEI)浸渍的玻璃纤维滤纸、使用Skatron细胞采集器快速真空过滤终止全部温育，然后用50mM Tris缓冲液(pH7.5，在25℃)洗涤两次。通过使用Packard LS计数器进行液体闪烁计数对受体结合的放 射性进行定量。
[1596] 为了进行竞争性试验，在96孔聚丙烯板上以半对数(semi-log)方式将化合物稀释为4-点稀释液。首先用DMSO进行全部稀释，然后转入包含1mM MgCl2、10mM KCl的50mM Tris缓冲液(pH7.5，在25℃)，使得最终DMSO浓度等于1％。在试验板上一式三份分配化合物(4μl)。分别将总结合和非特异性结合孔设定在6个孔作为载体和10μM终浓度的多非利特。制备5.6x终浓度的放射性配体，将该溶液加入到各孔(36μl)中。通过添加YSi聚-L-赖氨酸闪烁亲近测定法(SPA)珠(50μl,1mg/孔)和膜(110μl,20μg/孔)启动试验。在室温持续温育60min。将板在室温再温育3小时，以使珠沉降。通过计数WALLAC MICROBETA板计数器对受体结合的放射性进行定量。
[1597] HERG试验：
[1598] 将稳定表达HERG钾通道的HEK293细胞用于电生理研究。可以在其他处(Zhou等人Biophys.J.74:230-41,1998)找到用于稳定转染HEK细胞中这种通道的方法。在实验的前一天，从培养烧瓶中采集细胞，放在含有10％胎牛血清(FCS)的标准极限必需培养基(MEM)中的玻璃盖玻片上。将铺板的细胞贮存在37℃、维持在95％O2/5％CO2气氛中的培养箱内。在采集后的15-28hr研究细胞。
[1599] 在全细胞模式中使用标准膜片钳技术研究HERG电流。在本实验过程中，给细胞超灌注(superfused)下列组成的标准外部溶液(mM)：NaCl,130；KCl,4；CaCl2,2；MgCl2,1；葡萄糖,10；HEPES,5；pH7.4与NaOH。当灌注如下组成(mM)的标准内部溶液时，使用膜片钳放大器和具有1-3MOhm电阻的膜片移液管(patch pipette)进行全细胞记录：KCl,130；
MgATP,5；MgCl2,1.0；HEPES,10；EGTA5,pH7.2与KOH。仅接受具有低于15MOhm的接触电阻(access resistance)和紧密电阻(seal resistance)>1GOhm的那些细胞用于进一步实验。
将系列电阻补偿(resistance compensation)施用至80％最大值。不进行渗漏扣除。然而，可接受的接触电阻依赖于记录的电流大 小和可以安全使用的系列电阻补偿水平。在完成全细胞构造和使用移液管溶液进行细胞透析的足够时间(>5min)后，将标准电压方案应用于细胞以引起膜电流。电压方案如下。使膜从-80mV的保持电位去极化至+40mV1000ms。
该步骤后是返回至保持电位的电压斜线(voltage ramp)下降(速率0.5mV msec-1)。将该电压方案在整个实验过程中连续每4秒应用于细胞(0.25Hz)。测量到在斜线(ramp)过程中引起的约-40mV的峰值电流振幅。一旦在外部溶液中得到稳定引起的电流响应，则将用蠕动泵将媒介物(0.5％DMSO的标准外部溶液)应用10-20min。只要在媒介物对照条件下引起的电流响应振幅改变最小，则施加0.3、1、3或10mM的测试化合物10min期限。10min期限包括提供溶液经泵从溶液储器通过管到记录室的时间。在室内药物浓度充分达到尝试浓度后，细胞与化合物溶液的接触时间超过5min。然后是10-20min的洗涤期以评价可逆性。最终使细胞接触高剂量的多非利特(5mM)即一种特异性IKr阻滞剂，以评价不敏感的内源性电流。
MgATP,5；MgCl2,1.0；HEPES,10；EGTA5,pH7.2与KOH。仅接受具有低于15MOhm的接触电阻(access resistance)和紧密电阻(seal resistance)>1GOhm的那些细胞用于进一步实验。
将系列电阻补偿(resistance compensation)施用至80％最大值。不进行渗漏扣除。然而，可接受的接触电阻依赖于记录的电流大 小和可以安全使用的系列电阻补偿水平。在完成全细胞构造和使用移液管溶液进行细胞透析的足够时间(>5min)后，将标准电压方案应用于细胞以引起膜电流。电压方案如下。使膜从-80mV的保持电位去极化至+40mV1000ms。
该步骤后是返回至保持电位的电压斜线(voltage ramp)下降(速率0.5mV msec-1)。将该电压方案在整个实验过程中连续每4秒应用于细胞(0.25Hz)。测量到在斜线(ramp)过程中引起的约-40mV的峰值电流振幅。一旦在外部溶液中得到稳定引起的电流响应，则将用蠕动泵将媒介物(0.5％DMSO的标准外部溶液)应用10-20min。只要在媒介物对照条件下引起的电流响应振幅改变最小，则施加0.3、1、3或10mM的测试化合物10min期限。10min期限包括提供溶液经泵从溶液储器通过管到记录室的时间。在室内药物浓度充分达到尝试浓度后，细胞与化合物溶液的接触时间超过5min。然后是10-20min的洗涤期以评价可逆性。最终使细胞接触高剂量的多非利特(5mM)即一种特异性IKr阻滞剂，以评价不敏感的内源性电流。
[1600] 全部实验均在室温(23±1℃)进行。用计算机联机操作记录引起的膜电流，用片钳放大器和特殊数据分析软件在500-1KHz(Bessel-3dB)过滤，在1-2KHz取样。使用计算机离线测定在约-40mV出现的峰值电流振幅。
[1601] 在媒介物对照条件和有药物的存在下计算10个振幅值的算术平均值。根据校准的电流值、使用如下公式得到每次实验中IN的下降百分比：IN＝(1-ID/IC)x100，其中ID是在药物的存在下的电流平均值，IC是在对照条件下电流的平均值。对各药物浓度或时间配对的对照品进行单独的实验，将每次实验的算术平均值定义为研究结果。
[1602] 人肝微粒体(HLM)中的半衰期：
[1603] 将测试化合物(1μM)与3.3mM MgCl2和0.78mg/mL HLM(HL101)一起在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中在37℃、在96-深孔板上温育。将该反应混合物分成两组：非-P450和P450组。仅将NADPH加入到P450组的反应混合物中。在0、10、30和60min时 间点采
集P450组的样品等分部分，其中0min时间点表示当将NADPH加入到P450组反应混合物时的时间。在-10和65min时间点采集非-P450组的样品的等分部分。使用包含内标的乙腈溶液萃取采集的等分部分。用离心机旋降沉淀的蛋白质(2000rpm,15min)。通过LC/MS/MS系统测定上清液中的化合物浓度。通过绘制化合物/内标峰面积比的自然对数与时间关系的图得到半衰期值。通过各点的最佳拟合线的斜率产生了代谢速率(k)。使用如下方程将其转化成半衰期值：
集P450组的样品等分部分，其中0min时间点表示当将NADPH加入到P450组反应混合物时的时间。在-10和65min时间点采集非-P450组的样品的等分部分。使用包含内标的乙腈溶液萃取采集的等分部分。用离心机旋降沉淀的蛋白质(2000rpm,15min)。通过LC/MS/MS系统测定上清液中的化合物浓度。通过绘制化合物/内标峰面积比的自然对数与时间关系的图得到半衰期值。通过各点的最佳拟合线的斜率产生了代谢速率(k)。使用如下方程将其转化成半衰期值：
[1604] 半衰期＝ln2/k。
[1605] 体内效力试验
[1606] 可以在各种人体疾病动物模型中测试P2X3、P2X2/3拮抗剂，所述模型包括神经性、炎性和内脏痛模型和膀胱功能模型。根据具体模型和化合物PK特征的不同在诱导模型前或之后给予P2X3拮抗剂。给药途径可以包括腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)、口服(p.o.)、静脉内(i.v.)、鞘内(i.t.)或足底内。这些研究的终点可以包括适合于如下所述模型的机械性异常性疼痛、热痛觉过敏、冷异常性疼痛、福尔马林诱导的疼痛响应减少、扭体和收缩减少或改变的膀胱机械感觉。
[1607] 福尔马林模型：
[1608] 在足底内给予福尔马林前的不同时间给予测试化合物。将福尔马林的稀溶液(25-50μL的1-2.5％甲醛/盐水)s.c.给药入轻度压制下的左后爪足底表面。注射后即刻将动物放置在清洁的观察室内的筛网台面上，其足够大以使动物在研究过程中自由运动。
使用手工评分或自动评分给行为评分。
使用手工评分或自动评分给行为评分。
[1609] 手工评分：使用三通道定时器，观察者记录支撑重量下降(t1)、爪举起(t2)和舔/咬/摇动(t3)的时间(以秒计的t)。根据Dubuisson和Dennis,Pain,4:161-174,1977的方法、应用公式t1+2t2+3t3/180加权结果，其中180s是对每次递增的估计时间。以交替3min递增获取行为，开始时间＝0min(即0-3min,6-9min等)，在60min结束。
[1610] 自动评分：将称重为0.5g的小金属条放置在左爪上。给予福尔马林，将动物不受约束地放入使用用电磁检测器系统(Automated Nociception Analyzer,University of California,San Diego)的观察室内部。以电方式记录爪退缩的次数。
[1611] ATP和αβ-亚甲基ATP(αβmeATP)–诱发的炎性疼痛：
[1612] 将在至多100μL体积中的至多1μMolαβmeATP、ATP、腺苷或PBS经皮下对大鼠给药入后爪的背侧面。注射后即刻将动物放置在清晰观察室内部，其大至足以使动物自由运动。用20间隔记录退缩和舔舐的期限以评价防伤害(nocifensive)行为。使用上述对福尔马林试验所述的手工或自动方法测定响应。其他行为测试可以包括评价机械性异常性疼痛和热痛觉过敏。为了测试，在注射激动剂前给予化合物。
[1613] 弗氏完全佐剂模型(CFA)：
[1614] 动物在异氟烷麻醉下接受包含100μg结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)菌株H37Ra的100μL完全弗氏佐剂s.c.注入右后爪的足底面。给药后1h
内肿胀和炎症可见。感受伤害测试可以在CFA给药后24h开始。一般在测试前0.5-12hr
给予化合物。
内肿胀和炎症可见。感受伤害测试可以在CFA给药后24h开始。一般在测试前0.5-12hr
给予化合物。
[1615] 鹿角菜胶诱发的急性疼痛：
[1616] 动物在异氟烷麻醉下接受100μL2％鹿角菜胶皮下注入右后爪的足底面。给药后1h内肿胀和炎症可见。感受伤害测试可以在鹿角菜胶给药后3-24h开始(Hargreaves等人Pain,32:77-88,1988)。一般在测试前0.5-12hr给予化合物。
[1617] 慢性缩窄性损伤模型(CCI或Bennett模型)：
[1618] 根据Bennett和Xie,Pain,33:87-107,1988所述的方法完成CCI模型。简言之，在异氟烷麻醉下，通过穿过股二头肌的钝器解剖使右 侧坐骨神经在大腿中部水平暴露。坐骨神经分叉近端即约7mm神经没有粘连组织，在神经周围扎紧4根疏松结扎的4.0铬肠线。结扎之间的空间约为1mm。在各层中封闭伤口并且用U形钉或非丝线缝合线封闭皮肤。以同样方式处理模拟手术的动物，除不结扎坐骨神经外。可以在手术后7-21天进行感受伤害测试。一般在测试前0.5-12hr给予化合物。
[1619] 脊神经横切(SNT或Chung模型)：
[1620] 在麻醉下，将大鼠以俯卧位放在无菌平面上。实施L4-S2正中切开并且从棘突分离左椎旁肌。根据Kim和Chung,Pain,50:355-363,1992所述的方法用4-0硅-处理的丝线缝合线牢固结扎L5和L6脊神经。谨慎地保护L4脊神经以防止手术损伤。用创伤夹封
闭皮肤并且将动物放回到其笼中。将显示术后神经功能缺失(neurological deficits)或难以整饰延长的大鼠从实验中排除。评价动物手术前的感受伤害响应(基线)，然后在给予测试化合物后的不同时间点评价感受伤害响应。可以在手术后7-21天进行感受伤害测试。
一般在测试前0.5-12hr给予化合物。
闭皮肤并且将动物放回到其笼中。将显示术后神经功能缺失(neurological deficits)或难以整饰延长的大鼠从实验中排除。评价动物手术前的感受伤害响应(基线)，然后在给予测试化合物后的不同时间点评价感受伤害响应。可以在手术后7-21天进行感受伤害测试。
一般在测试前0.5-12hr给予化合物。
[1621] 化疗-诱发的痛性神经病：
[1622] 通过交替4天i.p.给予1mg/kg给予的泰素(Taxol)一次/天诱导化疗神经病(总剂量＝4mg/kg)(Polomano等人Pain,94:293-304,2001)。可以在泰素给药开始后9-30天进行感受伤害测试。一般在测试前0.5-12hr给予化合物。
[1623] 感受伤害测试：
[1624] 机械性异常性疼痛：使用对Chaplan等人J.Neurosci.Methods53:55-63,1994的机械阈限改进的Dixon,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20:441-462,1980的上-下方法
(up-down method)进行机械性异常性疼痛测试。为了评价触觉异常性疼痛，将大鼠放入带有筛网底 板的明净有机玻璃室内，使其适应至少15分钟期限。适应后，对各大鼠左(操作的)足的足底面提供一系列von Frey单丝。每次提供持续4-8秒期限或直到观察到感受
伤害的退缩行为为止。将退缩、爪退缩或舔爪视为感受伤害行为响应。使用Chaplan等人J.Neurosci.Methods53:55-63,1994所述的方法计算50％退缩阈值。
(up-down method)进行机械性异常性疼痛测试。为了评价触觉异常性疼痛，将大鼠放入带有筛网底 板的明净有机玻璃室内，使其适应至少15分钟期限。适应后，对各大鼠左(操作的)足的足底面提供一系列von Frey单丝。每次提供持续4-8秒期限或直到观察到感受
伤害的退缩行为为止。将退缩、爪退缩或舔爪视为感受伤害行为响应。使用Chaplan等人J.Neurosci.Methods53:55-63,1994所述的方法计算50％退缩阈值。
[1625] 热 痛觉 过 敏：使 用足 底 试 验 仪(Ugo Basile)、按 照 Hargreaves等 人Pain32:77-88,1988所述的技术测定达到有害热刺激的后爪退缩潜伏期。辐射热集中于同侧爪的足底面，测定爪退缩潜伏期。爪退缩潜伏期增加显示痛觉过敏逆转。
[1626] 机械性疼痛觉过敏：爪压力试验可以用于评价机械性疼痛觉过敏。为了进行本试验，如Stein等人Pharmacol.Biochem.Behav.31:451-455,1988所述使用
analgesymeter(Ugo Basile)测定针对有害机械性刺激的后爪退缩阈值(PWT)。将可以施加于后爪的最大重量设定在250g，将终点定为爪的完全退缩。对每只大鼠在每一时间点将PWT测定一次。
analgesymeter(Ugo Basile)测定针对有害机械性刺激的后爪退缩阈值(PWT)。将可以施加于后爪的最大重量设定在250g，将终点定为爪的完全退缩。对每只大鼠在每一时间点将PWT测定一次。
[1627] 冷异常性疼痛：为了测定冷异常性疼痛，使用50μL汉密尔顿氏注射器将1滴丙酮通过格栅的下面应用在爪的足底面，在格栅上站立有动物。将该过程进行5次，每次间隔3min。将剧烈摇动记录为阳性响应，记录摇动花费的时间。或者，可以使用冷水浴方法测试冷异常性疼痛，其中将动物放入深度为1.5-2.0cm的和温度为3-4摄氏度的冷水浴，计数爪举起的次数。
[1628] 结肠直肠扩张(CRD)：
[1629] 在诱导模型前，使动物禁食，但可随意取水16h，然后诱导模型。将5cm乳胶气囊连接至由流量计和经过管道长度的压力控制程序组成的恒压器系统。在异氟烷麻醉下，将气囊经肛门插入末端结肠距肛门5cm的距离并且用胶带与尾根部固定。麻醉后，将动物无限制地放入清洁聚丙烯笼，使其适应30min。使气囊从0-75mmHg每隔30s以5mm的递增量逐步膨胀。将结肠反应阈值定义为诱导第一次腹部 收缩的压力。指示内脏痛的腹部收缩与隆起、隆起位置、舔舐下腹部、同侧斜肌系反复收缩波伴随同侧后肢向内转动、拉伸、将下腹部向地板挤压相关(Wesselman,Neurosci.Lett.,246:73-76,1998)。或者，可以将电极放入腹外斜肌系以便对腹部收缩进行肌电图描记记录。就此而言，在结肠气囊充气过程中对EMG活动进行定量。一般在测试前0.5-12hr给予化合物。
[1630] 醋酸扭体试验：
[1631] 对大鼠i.p.给予0.6％醋酸溶液(10ml/kg)，对30min内腹收缩的数量进行计数。一般在测试前0.5-12hr给予化合物。
[1632] 膀胱传入神经记录：
[1633] 为了测定P2X3和P2X2/3受体抑制在排尿响应中的精确作用，检验测试化合物调节来自膀胱的传入信号传导。在Vlaskovska等人J.Neuroscience,21:5670-7,2001和Cockayne等人J.Physiol.567:621-39,2005所述的膀胱/骨盆神经制品中评价化合物。简言之，整体分离与下椎骨和周围组织连接的全泌尿道，在记录室内用氧合(5％CO2和95％O2)Krebs溶液对其进行超灌注。通过尿道给膀胱插导管以进行管腔内输注。将第二个双腔导管插入膀胱以测定管腔内压力和排空膀胱。在准备好膀胱后，剖离离开椎骨的骨盆神经，插入抽吸的玻璃电极。使用标准电生理方法测定神经活动。60min稳定期后，进行反复斜线扩张(ramp distension)，直到传入响应稳定为止。这种稳定的传入响应用于比较不同处理组之间的膀胱传入的机械敏感性。
[1634] 等容膀胱收缩试验：
[1636] 手术后，给膀胱输注盐水，直到引起稳定的容积诱导的膀胱收缩 为止。一旦得到稳定的阈值容积和收缩频率，则对动物给予化合物并且测定收缩频率。
[1637] 膀胱功能再灌注和膀胱炎模型：
[1638] 麻醉 动 物，如 上所 述 进 行经 尿 道 闭合 膀 胱 测压 (Dmitrieva等 人Neuroscience78:449-59,1997；Cockayne等人Nature407:1011-5,2000)。经尿道给膀胱插PE-10聚丙烯导管。各膀胱内压图由通过经尿道导管给膀胱缓慢灌注生理盐水、然后通过压力传感器记录与灌注相关的压力组成。将大于预定阈值的收缩解释为排尿收缩。就各膀胱内压图而言，记录主动收缩发生时的容积(排尿阈值)和每个膀胱内压图的收缩次数。然后确定化合物的效果。
[1639] 膀胱内压图还可以在膀胱炎动物模型中得到，其中通过在膀胱测压前24hr注射环磷酰胺(150mg/kg,i.p.)或通过在膀胱测压过程中输注至多1％醋酸刺激膀胱。
[1640] 提供本申请中所述的合成和生物实施例是为了示例本文提供的化合物、药物组合物和方法，但不以任何方式限定其范围。在这些实施例中，所有温度均按摄氏度计(除非另有指示)。可以根据本文提供的方法制备的化合物与其生物活性数据如下表中所示。根据如上所述方法合成有代表性的化合物。
[1641] 本文提供的典型化合物
[1642] 根据或可以根据本文所述的合成方法制备下列化合物。如上所述进行钙摄取试验并且将各化合物的活性如下表示：
[1643] +化合物显示hP2X2/3H IC50>1000nM
[1644] ++化合物显示hP2X2/3H IC50501-1000nM
[1645] +++化合物显示hP2X2/3H IC50100-500nM
[1646] ++++化合物显示hP2X2/3H IC50<100
[1647] *化合物显示hP2X3IC50>1000nM
[1648] **化合物显示hP2X3IC50501-1000nM
[1649] ***化合物显示hP2X3IC50100-500nM
[1650] ****化合物显示hP2X3IC50<100
[1651] 表1:典型化合物的Ca流入IC50
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[1680]
[1681] 从上述描述中，本领域技术人员显而易见本文提供的组合物和 方法中可以进行各种变型和改变。所有属于待批权利要求范围内的这种变型都被指定包括在其中。
[1682] 通过引用将本说明书中引述的所有公开文献(包括，但不限于专利和专利申请)
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