用于改善神经心理成套测验得分的组合物
阅读：977发布：2020-06-01
专利汇可以提供用于改善神经心理成套测验得分的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用于改善综合NTB得分的组合物，该组合物包含(i)尿苷和胞苷或其盐、 磷酸 盐 、酰基衍 生物 或酯中的一种或多种；以及(ii)一种脂质成分，其包含二十二 碳 六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种。本发明还提供一种改善的TNB方法，该方法包括经优化的单个测验组，特别是用于(前驱症状或轻度)阿尔茨海默患者或痴呆患者。，下面是用于改善神经心理成套测验得分的组合物专利的具体信息内容。
1.一种组合物用于制造用于改善有需要的受试者的综合神经心理学成套测验[NTB]得分的产品的用途，其中所述组合物包含：
i)尿苷和胞苷或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；以及
ii)一种脂质成分，其包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种。
2.一种组合物用于制造用于治疗有需要的受试者的产品的用途，其中所述组合物包含：
i)尿苷和胞苷或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；以及
ii)一种脂质成分，其包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种，
并且其中对所述受试者进行NTB。
3.权利要求2的用途，其包括由NTB单个测验获取的数据来计算综合得分。
4.前述权利要求任一项的用途，其中所述受试者患有记忆或认知障碍、记忆下降或认知功能障碍，例如年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、阿尔茨海默症、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆。
5.前述权利要求任一项的用途，其中所述受试者患有阿尔茨海默症或痴呆综合征，包括轻度AD或痴呆或前驱症状的AD或痴呆。
6.前述权利要求任一项的用途，其中所述受试者具有20–30、优选20–26、更优选
24–26的简易精神状态检查(MMSE)得分。
7.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含胆碱，或其盐或酯，优选每日剂量或每100ml组合物包含200–600mg胆碱。
8.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的B族维生素中的至少一种、优选至少两种、最优选全部。
9.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ml组合物包含至少500mg DHA、优选至少600mg DHA，以及至少50mg尿苷、优选至少100mg尿苷。
10.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ml组合物包含：
50-1000mg磷脂，
0.5-3mg维生素B6，
50-500μg叶酸，
1-30μg维生素B12。
11.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ml组合物包含：
100–500mg、优选200-400mg EPA，
1000–1500mg、优选1100-1300mg DHA，
50–600mg、优选60-200mg磷脂，
200–600mg、优选300-500mg胆碱，
400–800mg、优选500-700mg UMP(尿苷一磷酸)，
20–60mg、优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60–100mg、优选70-90mg维生素C，
40–80μg、优选50-70μg硒，
1–5μg、优选2-4μg维生素B12，
0.5–3mg、优选0.5-2mg维生素B6，以及
200–600μg、优选300-500μg叶酸。
12.前述权利要求任一项的用途，其中所述NTB包括以下中的至少1种、2种、3种、4种、
5种、6种、7种、8种或全部：
a. 韦氏记忆量表[WMS]-口头配对联想测验；
b. 瑞氏听觉语词学习测验回忆[RAVLT回忆]；
c. 再认测验，优选选自:
i 瑞氏听觉语词学习测验[RAVLT再认]；
ii 用于评估神经心理状态的可重复性成套测验[RBANS]；
iii 加利福尼亚语词学习测验[CVLT]；和
iv 阿尔茨海默症联合注册表[CERAD]；
d. WMS数字广度测验；
e. 受控的词语联想测验[COWAT]；
f. 分类流畅性测验；
g. 连线测验[TMT]；
h. 定向任务ADAS-cog测验；和
i. 字母数字替换测验。
13.权利要求12的用途，其中所述RAVLT回忆包括RAVLT即时回忆测验和RAVLT延迟回忆测验中的至少一种、优选两者。
14.权利要求12或13的用途，其中所述NTB包括(b)RAVLT即时回忆和RAVLT延迟回忆，以及(c)RAVLT再认。
15.权利要求12-14任一项的用途，其中所述NTB包括：
-WMS VPA即时测验；
-WMS VPA延迟测验；
-RAVLT即时回忆测验；
-RAVLT延迟回忆测验；
-RAVLT再认测验；
和
-WMS数字广度测验；
-COWAT测验；
-分类流畅性测验；
-TMT，优选至少TMT B；
以及任选地：
定向任务ADAS-cog测验；和字母数字替换测验。
16.一种评估受试者的认知的方法，包括对所述受试者进行：
a. 韦氏记忆量表[WMS]-口头配对联想测验；
b. 瑞氏听觉语词学习测验回忆[RAVLT回忆]；
c. 再认测验，优选选自:
i 瑞氏听觉语词学习测验[RAVLT再认]；
ii 用于评估神经心理状态的可重复性成套测验[RBANS]；
iii 加利福尼亚语词学习测验[CVLT]；和
iv 阿尔茨海默症联合注册表[CERAD]；
d. WMS数字广度测验；
e. 受控的词语联想测验[COWAT]；
f. 分类流畅性测验；
g. 连线测验[TMT]；
h. 定向任务ADAS-cog测验；和
i. 字母数字替换测验，
并且任选地包括给予所述受试者旨在改善认知功能的组合物。
17.权利要求16的方法，其中所述RAVLT回忆包括RAVLT即时回忆测验和RAVLT延迟回忆测验中的至少一种、优选两者。
18.权利要求16或17的用途，其中所述NTB包括(b)RAVLT即时回忆和RAVLT延迟回忆，以及(c)RAVLT再认测验。
19.权利要求16-18任一项的方法，包括计算记忆功能和执行功能域得分和/或计算由单个测验(a)-(i)获取的数据的综合得分。
20.权利要求19的方法，包括比较由在各个时间点上的单个测验得分(a)-(i)、计算的记忆功能和执行功能域得分和/或计算的综合得分获取的数据。
用于改善神经心理成套测验得分的组合物
技术领域
[0001] 本发明属于治疗神经心理障碍的领域且更具体地涉及一种用于改善神经心理成套测验(test battery)的组合物，所述组合物用于患有记忆障碍、记忆下降和认知功能障碍或具有患上记忆障碍、记忆下降和认知功能障碍风险的受试者。在一方面，本发明具体涉及提供监测所述受试者认知功能进程的方法。
背景技术
[0002] 神经心理障碍，包括年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、阿尔茨海默症和痴呆，在我们的社会中非常重要。虽然这些障碍的临床期在晚期被诊断出，但是这些障碍在就记忆下降和执行功能缺失而言的许多方面在生命的早期呈现。图1示出了各个阶段的概述示意图。为了优化治疗，尽早监测这些症状是非常重要的。
[0003] 为此，开发了神经心理学测验，所述测验包括特别设计的任务，所述任务用来测量已知与具体的脑结构或通路相关的心理功能。这些测验通常包括在正式的环境中系统性给予具有明确定义的程序，并且其与个人的、人与人之间的和语境的因素一起构成执行神经心理学评估方法的核心组成。(来源：http://en.wikipedia.org/wiki/Neuropsychological_test)。
[0004] 可以得到许多种神经心理学测验，基于其主要评估的认知功能，可以将这些测验划分到记忆功能、语言功能、执行功能和痴呆专属的测验的不同类型中。毕竟，大多数形式的认知(损伤)实际上涉及共同作用的多个认知功能。存在一些结合了一系列所述测验来提供认知能力概况的成套测验。这些成套测验的优势在于它将所述单个测量合并为综合评价，目的在于产生认知变化的单功效测量。
[0005] 在所述成套测验中，有所谓的神经心理学成套测验[NTB]。根据J.Harrison et al.“10Years of the Neuropsychological Test Battery(NTB)”Patient Reported Outcomes Newsletter46(Fall issue2011)21–24，NTB是一种由标准化测验组成的综合认知测量，所述标准化测验在某种情况下已在临床心理学领域应用了60多年。所有选择的测量均已被广泛地单独验证。表1总结了AN1792-201中采用的“NTB标准”的元素。NTB与其他传统上应用的检测如简易精神状态检查(mini-mental state examination，[MMSE])或ADAS-cog的区别在于其注重于i)用于评估情景记忆的联想式学习(associative learning)和范例(paradigm)，以及ii)执行功能[EF]如规划、谋划和工作记忆的评估。EF测量被认为与日常生活的工具性活动密切相关，因此认为值得将EF测量纳入测验中。在上述Harrison等人的文章中更详细地综述了在所述领域中对NTB的验证，所述文章的内容以参引的方式纳入本文。
[0006] 表1.NTB的初始组成
[0007]
[0008] 现在，NTB在痴呆临床药物试验中被用作认知结果测量已超过10年。这一时期见证了NTB的组成和给予两方面的变化，以及大量关于其心理特性的其他信息。
[0009] 在过去，Prana Biotechnology基于注重于促认知作用(procognitive effect)的初步建议而开发了一种经过改变的NTB。结果，对于Prana研究而言，将NTB内容改变为移除了一个记忆测验，即韦氏记忆量表[WMS]视觉配对联想测验(即时回忆和延迟回忆两者)，其被另一执行功能测验——连线测验(Trail Making Test，[TMT])——替代。详情见于L.Lannfelt L et al.Lancet Neurology2008；7(9):779-786。
[0010] 多年来，已提出了NTB的其他版本。在构成初始NTB的六个测验中，EF元素很少改变。它们更经常被扩增，例如在上述Prana试验中发生的。
[0011] 此外，持续地需要改善有所需要的受试者的记忆和执行功能，特别是找到改善患有记忆或认知障碍、记忆下降或认知功能障碍的受试者的NTB得分的方法。
发明内容
[0012] 在一方面，关于上述Prana研究，本发明人现已进一步改善了神经心理学成套测验，具体而言，使其可靠地评估(前驱症状或轻度)阿尔茨海默症患者或痴呆患者，特别是未经药物治疗(drug-naive)的(前驱症状或轻度)阿尔茨海默症患者或痴呆患者，和/或简易精神状态检查得分为20-30的受试者的变化。
[0013] 为此，在Prana研究中修改的NTB被修改为包括ADAS-cog定向任务测验和字母数字替换测验(letter digit substitution test)，其分别针对记忆领域和注意力领域。
[0014] ADAS-cog是阿尔茨海默症评估量表(ADAS)的认知分量表，其针对AD患者而开发并验证。由于本发明的方法和神经心理学成套测验主要应该在AD和痴呆——特别是前驱症状AD或痴呆或轻度AD或痴呆——患者的早期敏感，因此仅强制应用ADAS-cog的定向任务。设计该任务的目的是确定患者在时间和地点上的定向有多充分。
[0015] 通过仔细地挑选纳入NTB的测验方法，可使测验给予者能够把重点放在AD和痴呆的轻度和前驱症状方面，同时更好地将评估认知(包括执行功能)所需时间保持在少于30分钟。
[0016] 在另一方面，本发明涉及提供一种用于通过向有需要的受试者提供组合物来改善执行功能和记忆功能方面的整体表现的组合物，所述组合物包含：
[0017] i)尿苷和胞苷或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；以及[0018] ii)一种脂质成分，其包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种。
[0019] 具体而言，本发明涉及一种组合物，所述组合物用于改善考虑执行功能和记忆功能以及优选的还有针对ADAS-cog定向任务和字母数字替换测验获得的结果的情况下的NTB总体得分或NTB综合得分。
[0021] 图1示出了阿尔茨海默症中认知下降的不同阶段。来源：Sperling et al2011；
[0023] 图3示出了包括执行域得分和记忆域得分以及ADAS-cog定向任务和字母数字替换测验的NTB综合得分(p＝0.370)；以及
[0024] 图4示出了基于执行域得分和记忆域得分的总体NTB得分。所述模型是二阶多项式(p＝0.117)。
[0025] 优选实施方案列举
[0026] 1.一种组合物用于制造用于改善有需要的受试者的综合神经心理学成套测验[NTB]得分的产品的用途，其中所述组合物包含：
[0027] i)尿苷和胞苷或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；以及[0028] ii)一种脂质成分，其包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种。
[0029] 2.一种组合物用于制造用于治疗有需要的受试者的产品的用途，其中所述组合物包含：
[0030] i)尿苷和胞苷或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；以及[0031] ii)一种脂质成分，其包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种，
[0032] 并且其中对所述受试者进行NTB。
[0033] 3.实施方案2的用途，包括由NTB单个测验获取的数据来计算综合得分。
[0034] 4.前述实施方案任一项的用途，其中所述受试者患有记忆或认知障碍、记忆下降和认知功能障碍，例如年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、阿尔茨海默症、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆。
[0035] 5.前述实施方案任一项的用途，其中所述受试者患有阿尔茨海默症或痴呆综合征，包括轻度AD或痴呆或前驱症状AD或痴呆。
[0036] 6.前述实施方案任一项的用途，其中所述受试者的简易精神状态检查(MMSE)得分为20–30、优选20–26、更优选24–26。
[0037] 7.前述实施方案任一项的用途，其中所述组合物包含胆碱，或其盐或酯，优选每日剂量或每100ml组合物包含200–600mg胆碱。
[0038] 8.前述实施方案任一项的用途，其中所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的B族维生素中的至少一种、优选至少两种、最优选全部。
[0039] 9.前述实施方案任一项的用途，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物包含至少500mg DHA、优选至少600mg DHA，以及至少50mg尿苷、优选至少100mg尿苷。
[0040] 10.前述实施方案任一项的用途，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物包含：
[0041] 50-1000mg磷脂，
[0042] 0.5-3mg维生素B6，
[0043] 50-500μg叶酸，
[0044] 1-30μg维生素B12。
[0045] 11.前述实施方案任一项的用途，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物包含：
[0046] 100–500mg、优选200-400mg EPA，
[0047] 1000–1500mg、优选1100-1300mg DHA，
[0048] 50–600mg、优选60-200mg磷脂，
[0049] 200–600mg、优选300-500mg胆碱，
[0050] 400–800mg、优选500-700mg UMP(尿苷一磷酸)，
[0051] 20–60mg、优选30-50mg维生素E(α-TE)，
[0052] 60–100mg、优选70-90mg维生素C，
[0053] 40–80μg、优选50-70μg硒，
[0054] 1–5μg、优选2-4μg维生素B12，
[0055] 0.5–3mg、优选0.5-2mg维生素B6，以及
[0056] 200–600μg、优选300-500μg叶酸。
[0057] 12.前述实施方案任一项的用途，其中所述NTB包括以下中的至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种或全部：
[0058] a. 韦氏记忆量表[WMS]-口头配对联想测验；
[0059] b. 瑞氏听觉语词学习测验回忆(Rey Auditory Verbal Learning test recall)[RAVLT回忆]；
[0060] c. 再认测验(Recognition test)，优选选自:
[0061] i 瑞氏听觉语词学习测验(Rey Auditory Verbal Learning test)[RAVLT再认]；
[0062] ii 用于评估神经心理状态的可重复性成套测验(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status)[RBANS]；
[0063] iii 加利福尼亚语词学习测验(California Verbal Learning Test)[CVLT]；和[0064] iv 阿尔茨海默症联合注册表(Consortium to Establish a Registry for Alzheimer Disease Test)[CERAD]；
[0065] d. WMS数字广度测验；
[0066] e. 受控的词语联想测验[COWAT]；
[0067] f. 分类流畅性测验；
[0068] g. 连线测验[TMT]；
[0069] h. 定向任务ADAS-cog测验；和
[0070] i. 字母数字替换测验。
[0071] 13.实施方案12的用途，其中所述RAVLT回忆包括RAVLT即时回忆测验和RAVLT延迟回忆测验中的至少一种、优选两者。
[0072] 14.实施方案12或13的用途，其中所述NTB包括(b)RAVLT即时回忆和RAVLT延迟回忆，以及(c)RAVLT再认。
[0073] 15.实施方案12-14任一项的用途，其中所述NTB包括：
[0074] -WMS VPA即时测验；
[0075] -WMS VPA延迟测验；
[0076] -RAVLT即时回忆测验；
[0077] -RAVLT延迟回忆测验；
[0078] -RAVLT再认测验；
[0079] 和
[0080] -WMS数字广度测验；
[0081] -COWAT测验；
[0082] -分类流畅性测验；
[0083] -TMT，优选至少TMT B；
[0084] 以及任选地：
[0085] 定向任务ADAS-cog测验；和字母数字替换测验。
[0086] 16.一种评估受试者的认知的方法，包括对所述受试者进行：
[0087] a. 韦氏记忆量表[WMS]-口头配对联想测验；
[0088] b. 瑞氏听觉语词学习测验回忆[RAVLT回忆]；
[0089] c. 再认测验，优选选自:
[0090] i 瑞氏听觉语词学习测验[RAVLT再认]；
[0091] ii 用于评估神经心理状态的可重复性成套测验[RBANS]；
[0092] iii 加利福尼亚语词学习测验[CVLT]；和
[0093] iv 阿尔茨海默症联合注册表[CERAD]；
[0094] d. WMS数字广度测验；
[0095] e. 受控的词语联想测验[COWAT]；
[0096] f. 分类流畅性测验；
[0097] g. 连线测验[TMT]；
[0098] h. 定向任务ADAS-cog测验；和
[0099] i. 字母数字替换测验，
[0100] 并且任选地包括给予所述受试者旨在改善认知功能的组合物。
[0101] 17.实施方案16的方法，其中所述RAVLT回忆包括RAVLT即时回忆测验和RAVLT延迟回忆测验中的至少一种、优选两者。
[0102] 18.实施方案16或17的用途，其中所述NTB包括(b)RAVLT即时回忆和RAVLT延迟回忆，以及(c)RAVLT再认测验。
[0103] 19.实施方案16-18任一项的方法，包括计算记忆功能和执行功能域得分和/或计算由单个测验(a)-(i)获取的数据的综合得分。
[0104] 20.实施方案19的方法，包括比较由在各个时间点上的单个测验得分(a)-(i)、计算的记忆功能和执行功能域得分和/或计算的综合得分获取的数据。
[0105] 发明的具体描述
[0106] 本发明人已经发现，在给予一种产品之后，记忆功能和执行功能两者均可得到改善，特别是对于阿尔茨海默症患者或痴呆患者，所述产品包含i)尿苷和胞苷或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种，和ii)一种脂质成分，其包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种。该结论是包括许多种注重于执行功能和记忆功能的神经心理学测验的临床试验的结果。
[0107] 在一方面，本发明涉及一种评估受试者的认知的方法，包括对所述受试者进行：
[0108] a. 韦氏记忆量表[WMS]-口头配对联想测验；
[0109] b. 瑞氏听觉语词学习测验回忆[RAVLT回忆]；
[0110] c. 再认测验；
[0111] d. WMS数字广度测验；
[0112] e. 受控的词语联想测验[COWAT]；
[0113] f. 分类流畅性测验；
[0114] g. 连线测验[TMT]；
[0115] h. 定向任务ADAS-cog测验；和
[0116] i. 字母数字替换测验。
[0117] 在一个实施方案中，该方法包括给予所述受试者旨在改善认知功能(包括记忆功能和执行功能)的组合物，优选涉及至少每日给予。该组合物或‘药品’可为药物组合物或营养组合物，并且其可为新的或现有的组合物。该组合物优选包括本文中下文所述的(i)和(ii)，并且任选地包括一种或多种本申请中所述的其他特征。
[0118] 在另一个实施方案中，该方法优选包括用计算机系统收集在所述测验中获取的数据。术语“收集数据”应理解为包括收集至少单个测验(a)-(i)的得分，和/或由单个测验(a)-(i)的得分来计算域得分，和/或由单个测验(a)-(i)的得分来计算综合(总体)得分。该方法还可包括比较进行测验(a)-(i)的受试者在评估或治疗过程中在各个时间点上的单个测验得分(a)-(i)、域得分和/或综合(总体)得分。
[0119] “认知评估”涉及搜索和监测在记忆和执行功能中的改善或下降。
[0120] 术语“评估”应理解为包括在至少12周、更优选至少13周、至少14周、至少15周、至少16周、至少17周、至少18周、至少19周、至少20周、至少21周、至少22周、至少23周、最优选至少24周期间内的不同时间监测所述受试者。评估可优选在上述监测期间内进行至少两次、更优选至少三次、最优选至少四次。对于监测而言，该测验优选按照对于单个测验的标准化说明以固定的间隔如每两周或三周进行。评估可为治疗的一部分。
[0121] 在另一方面，本发明涉及一种计算机系统(载体)，其包括收集受试者的单个测验得分的设备和/或基于受试者的单个测验得分计算域得分的设备和/或计算受试者的综合(总体)得分的设备，其中对所述受试者进行了上文提及的单项a-i。
[0123] (i) 上文提及的单项a-i的说明，和
[0124] (ii) 旨在改善认知功能的组合物。该组合物或“药品”可为药物组合物或营养组合物，并且其可为新的或现有的组合物。
[0125] 本发明人已经令人惊异地发现，当给予受试者包含下文所描述的(i)和(ii)的组合物时，所述受试者的综合NTB得分显著改善。在该领域中，总体或综合NTB得分是基于单个测验的结果。NTB测验(a)、(b)和(c)的结果可被收集到一个所谓的‘记忆功能域得分(z-得分)’中，并且NTB测验(d)-(g)的结果可被收集到一个所谓的‘执行功能域得分(z-得分)’中。记忆功能域和执行功能域的定义来源于Harrison J,Minassian SL,Jenkins L,Black RS,Koller M,Grundman M.A neuropsychological test battery for use in Alzheimer disease clinical trials中公开的验证的NTB.
[0126] Arch Neurol.2007；64(9):1323-1329，其内容在此通过引用的方式纳入本文。单个NTB测验对域得分的贡献已经通过进行因子分析来研究，所述因子分析现已成为惯例。在本文中，因子分析用于计算域z-得分。除记忆功能和执行功能的贡献外，NTB综合得分还可以纳入单个测验(h)和(i)的测验结果。这例如示于本文所提供的临床研究中，关于综合NTB得分的结果示于图3和图4中。
[0127] 在整个申请中，术语“总体NTB得分”、“综合NTB得分”、“NTB总体得分”和“NTB综合得分”可互换使用。记忆功能域得分优选基于WMS VPA即时测验；WMS VPA延迟测验；RAVLT即时回忆测验；RAVLT延迟回忆测验；和RAVLT再认测验。
[0128] 执行功能域得分优选基于WMS数字广度测验；COWAT测验；分类流畅性测验；TMT，优选至少TMT B。
[0129] 总体得分优选基于上述记忆功能域得分和执行功能域得分的综合，并且任选地还包括定向任务ADAS-cog测验和字母数字替换测验。
[0130] 在另一个方面，本发明涉及包含上文定义的(i)-(ii)和任选的(iii)的组合物用于制造治疗有需要的受试者的产品的用途，并且对所述受试者进行NTB，优选所述NTB包括上述测验(a)–(i)中的至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种或全部。优选至少每日将所述组合物给予所述受试者。该方法优选包括在治疗过程中用NTB来监测所述受试者，所述NTB优选包括上述测验(a)–(i)中的至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种或全部。
[0132] 治疗优选包括每日给予所述产品，优选给予至少12周。优选(每日)给予所述产品至少13周，更优选至少14周、至少15周、至少16周、至少17周、至少18周、至少19周、至少20周、至少21周、至少22周、至少23周，最优选至少24周。“改善”意在指与患有相同病症但不给予本发明的组合物的对照组的受试者相比综合得分提高。
[0133] 综合NTB得分优选基于上述列举的(a)–(i)的单个测验的至少两种，所述单个测验全部为本领域中的标准化测验。NTB优选包括至少一种针对执行功能域的测验和至少一种针对记忆功能域的测验。NTB优选包括至少2种、更优选至少3种针对EF域的测验和至少2种、更优选至少3种针对记忆域的测验。最优选地，NTB包括上述列举的(a)–(i)测验中的至少6种、更优选至少7种，最优选包括上述列举的(a)–(i)测验中的8种，甚至更优选包括上述列举的(a)–(i)测验中的9种，最优选由所有上述列举的(a)–(i)测验组成。在一个实施方案中，综合NTB得分由(a)–(g)计算。在另一个实施方案中，综合NTB得分由(a)–(g)和(h)和(i)计算。如试验部分所阐明，当给予本发明的组合物时，在这两种情况下均观察到了改善。
[0134] 对已知的单个测验(a)–(i)进行修改不是本发明的一部分。作为指导，该测验概述如下。然而，如下给出的说明不意在限制本发明。
[0135] 韦氏记忆量表-口头配对联想测验(即时回忆和延迟回忆)
[0136] 配对联想学习测验需要受试者在记忆中将两个项目相联系。一些以该范例为特征的任务需要受试者将颜色和形状联系在一起或将物体与空间位置联系在一起。在该领域中，韦氏记忆量表-视觉测验(即时回忆和延迟回忆)分别缩写为‘WMS VPA即时’和‘WMS VPA延迟’。VPA要求受试者在记忆中将两个词语联系在一起。
[0137] 在VPA测验中，对受试者大声朗读一些词语配对，优选约8对词语。词语配对包括一些(例如4个)语义上相关的‘容易的’配对例如‘婴儿-哭’或‘金属-铁’以及需要在语义上不相关的词语配对之间建立联系的‘困难的’配对，例如‘挤压-黑暗’。词语配对通过听觉呈现，然后通过测验管理员说出每对第一个词语作为提示来测验即时回忆。受试者必须对提示做出回应并说出配对词语。对该过程进行多次，优选进行3-6组词语配对，这取决于患者的表现。患者每回答正确一次即得一分。
[0138] 该测验包括延迟回忆情况，例如在即时回忆测验后1至30分钟(WMS-VPA延迟)和试图鼓励高水平的延迟回忆，没有得到即时回忆最高分(例如在3次试验中得到8分)的研究参与者随后进行另外的测验(例如第4次、第5次、以及如果需要的话进行第6次测验)。如果取得了完美的表现，例如在3次测验中或任何成功的测验中，则结束即时回忆部分。如果没有取得完美的表现，则进行另一次试验(例如最多进行六次测验)。在延迟回忆中，呈现所有的提示词语(例如8个)，并要求受试者提供正确的配对词语。即时回忆产生的得分包括0至对数x测验次数(例如0至8对x3次＝24)的得分，延迟回忆产生的得分包括0至对数(例如0-8)的得分。在两种情况下，得分越高表明表现越好。
[0139] 参 见 Wechsler D.“Wechsler Memory Scale Manual”San Diego1987；Psychological Corp.，其内容在此通过引用的方式纳入本文。
[0140] 再认测验，RAVLT回忆
[0141] 再认测验优选选自:
[0142] -瑞氏听觉语词学习测验[RAVLT]；
[0143] -用于评估神经心理状态的可重复性成套测验[RBANS]；
[0144] -加利福尼亚语词学习测验[CVLT]；和
[0145] -阿尔茨海默症联合注册表[CERAD]。
[0146] 用于评估神经心理状态的可重复性成套测验[RBANS]例如在Randolf1998的RBANS手册中，可用于对再认表现(RBANS-再认)评分，从而评估或监测再认功能。加利福尼亚语词学习测验[CVLT]具体描述于Delis,D.C.,Kramer,J.H.,Kaplan,E.,&Ober,B.A.(2000)中，并且可用于对再认表现(CVLT-再认)评分，从而评估或监测再认功能。
[0147] RAVLT是优选的。在该领域中，瑞氏听觉语词学习测验细分为‘RAVLT回忆’和‘RAVLT再认’。RAVLT是即时的和延迟的情景言语学习和记忆的测量方法。测验是“情景的”，原因在于词语列表的阅读在受试者记忆中表现为情景。RAVLT用于评估言语学习和记忆，其包括前摄抑制、倒摄抑制、记忆、编码与检索以及主观组织。由于该测试简易、直观、易于理解，并且适合年龄为7-89岁的儿童、青少年和成人，因此已获得了广泛的认可(来源:http://www.annarbor.co.uk/index.php？main_page＝index&cPath＝249_303)。
[0148] 对于RAVLT的回忆部分而言，受试者听到词语列表，优选约15个词语，并且被要求进行即时回忆。该试验优选进行数次，优选约5次。将在干扰期之后测验词语列表的延迟回忆。在RAVLT的再认部分，将不相关的干扰词与RAVLT的回忆部分中所用的列表词语混杂在一起，并且要求受试者回答哪些词语先前被大声朗读过。
[0149] 例如，在即时回忆部分(RAVLT-即时)，向受试者朗读词语，并且要求他们在测验给予者完成朗读列表后尽其所能地回忆这些词语。朗读具有例如15个词语的第一词语列表(列表A)数次，例如总共朗读3次、4次或5次，并且记录每次测试中回忆的一个或多个词语。可通过观察被重复给予词语列表时回忆是否有所改善来确定学习速率。在列表A的试验后，向受试者朗读具有例如15个词语的第二列表(列表B)。记录对列表B的回忆，然后再次要求受试者回忆列表A的词语。给予列表B的目的是干扰对列表A的回忆以使回忆更加困难。
[0150] 对于延迟回忆部分(RAVLT-延迟)而言，在测验最后阶段之后的延迟间隔内例如10至30分钟，要求受试者回忆列表A的词语。在测验的最后阶段内，对应于再认部分(RAVLT-再认)，要求受试者从书面词语列表中识别出列表A词语。列表由初始列表A词语与新的“干扰”词语混合而组成，例如由15个列表A词语与15个新的“干扰”词语混合而组成。再认回忆任务的表现通常超过词语回忆任务的表现，因而是对记忆可能缺陷的个体进行研究的有用补充。
[0151] 参 见 Rey A.“L'examen clinique en psychologie.”Paris:Presses Universitaires de France1964，其内容在此通过参引方式纳入本文。
[0152] 韦氏记忆量表数字广度测验
[0153] 在该测验中，对患者朗读长度递增的数字序列，要求患者顺序(数字顺序)或倒序(数字倒序)重复这些数列。得分来源于正确回忆的序列的数目。
[0154] 参 见 Wechsler D.“Wechsler Memory Scale Manual”San Diego1987；Psychological Corp.，其在此通过引用的方式纳入本文。
[0155] 受控的词语联想测验
[0156] 受控的词语联想测验(COWAT)测量患者由词语联想到具体字母(例如C、F和L)的能力。
[0157] 分类流畅性测验
[0158] 分类流畅性测验测量回忆属于某一类别的许多词语的能力，所述类别例如语义类别‘动物’。得分为在预定时间内属于所述类别的不同项目的数目，所述预定时间优选60秒。
[0159] 参见Lezak MD,Howieson DB,Loring DW.“Neuropsychological Assessment”纽约:牛津大学出版社,2004，其内容在此通过引用的方式纳入本文。
[0160] 连线测验
[0161] NTB优选至少包括连线测验B或‘TMT-B’。在另一个实施方案中，NTB还包括连线TM测验A[‘TMT-A’]。特别优选使用Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS；
copyright 2001NCS Pearson,Inc.)，特别是DKEFS条件2和4(分别对应于TMT A和B)，最优选至少DKEFS条件4。
copyright 2001NCS Pearson,Inc.)，特别是DKEFS条件2和4(分别对应于TMT A和B)，最优选至少DKEFS条件4。
[0162] TMT最初开发作为军队个别成套测验(Army Individual Test Battery)的一部分，并且它是广泛使用的用于评估执行功能的神经心理学测验之一。TMT提供了关于视觉搜索、查读、处理速度、思维灵活性及其他执行功能的信息。简言之，TMT由两部分组成：TMT-A(‘数字排列’)需要个体将分布在一张纸上的若干个圆圈中的数字依次划线顺序连接起来，例如从16至25。TMT-B的任务要求类似，除该人必须在数字和字母之间切换之外(‘数字-字符切换’)。每一部分的得分代表完成任务的时间量。更多详情见于T.Tombaugh“Trail Making Test A and B:Normative data stratified by age and education”Archives of Clinical Neuropsychology19(2004)203–214。
[0163] TMT-B(更具体而言，DKEFS条件4)已被公认为是一种测验执行功能的可靠手段。连线测验的部分B是一种良好的通用性指标，因为它的认知需求包括足以在持续的基础上理解数字和字母的交替模式的视觉扫描、视觉-运动协调和视觉-空间能力。部分B与区别数字和字母的方法、两种独立的系列的整合、学习组织原则并系统性地应用该原则的能力、连续的记忆(retention)和整合、解决语言问题和计划有关。
[0164] 参见(i)Reitan RM.“The relation of the trail making test to organic brain damage”J Consult Psychol1955；19(5):393-394；(ii)Reitan RM.“Validity of the trail making test as an indicator of organic brain damage”Perceptual and Motor Skills1958；8:271-276；和(iii)Armitage SG.“An analysis of certain psychological tests used for the evaluation of brain injury”Psychological Monographs1946；60(1):no.277，其内容在此以引用的方式纳入本文。
[0165] 定向任务ADAS-cog测验
[0166] 该任务旨在确定患者关于时间和地点的定向能力如何。如前所述，优选地，本发明的NTB和方法不包括完整的ADAS-cog测验，而仅包括ADAS-cog定向任务。本发明人关注于将训练和测验期最优化为受试者可接受的周期和频率。因此，在一个实施方案中，除定向任务之外的所有ADAS-cog测验不包括在本发明的方法和NTB内。
[0167] 字母数字替换测验[LDST]
[0168] 字母数字替换测验是一种对信息处理速度的测量方法。若干个、优选约9个不同的字母与其他(优选等量的)数字结合成一个秘钥。在该秘钥下，在小室(cell)中提供一系列随机数字，要求患者尽可能快地写下与字母相对应的数字。得分为在预定时间内优选约60秒内被正确替代的数字的数目。
[0169] 参见Rosen WG,Mohs RC,Davis KL.“A new rating scale for Alzheimer's disease”Am J Psychiatry1984；141(11):1356-1364，其内容在此以引用的方式纳入本文。
[0170] 受试者
[0171] 具体而言，受试者是患有神经心理学障碍，优选记忆或认知障碍、记忆下降或认知功能障碍，例如年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆和阿尔茨海默症的人。受试者优选患有与阿尔茨海默症[AD]、皮克病(Pick’s disease)、路易体病(Lewy Body disease)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)或“痴呆综合征”相关的认知功能障碍。痴呆综合征包括血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆。
[0172] 受试者优选为人，优选老年人，优选至少50岁的人。受试者优选为AD或痴呆患者。一方面，本发明不涉及治疗阿尔茨海默症或痴呆本身，而是涉及治疗患有阿尔茨海默症、痴呆的人和/或老年人。
[0173] 在一个实施方案中，受试者优选为未经药物治疗的受试者，所述未经药物治疗的受试者优选在治疗或评估前的至少4周，未被给予任何用于记忆力改善和或用于AD或痴呆的药物。优选地，本发明中使用的术语“未经药物治疗的”是指受试者在治疗或评估期间未摄取胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗物和银杏中的一种或多种，并且优选在治疗或评估前的四周内没有摄入任何影响认知能力的药物。本文提出的NTB在未经药物治疗的患者中非常有效。
[0174] 本发明的NTB特别适用于监测在轻度或前驱症状的阿尔茨海默症的情况中的记忆和认知功能的下降。因此，在一方面，所述受试者是轻度认知缺损(MCI)患者(或“轻度AD患者”或“轻度痴呆患者”)或AAMI患者。患者组还可包括前驱症状的神经障碍患者，尤其是未经药物治疗的前驱症状的AD患者或未经药物治疗的前驱症状的痴呆患者。“前驱症状的痴呆患者”是不患有如上所定义的老年痴呆，但是患上老年痴呆的可能性增加的人。同样，“前驱症状的阿尔茨海默症患者”是不患有AD但是患上AD的可能性增加的人。用于将患者归类为前驱症状的患者的诊断工具在本领域是可用的，例如概述在WO2009/002164中的诊断工具，WO2009/002164的内容在此以引用的方式纳入本文。
[0175] 在另一种进行表征的方法中，可通过具有得分为20-30的简易精神状态检查(MMSE)来表征受试者。MMSE是本领域开发的一种区分痴呆的各个(前)状态的标准化测验。它包括用于评估认知的简单的30-分问卷。在约10分钟的时间段内，对包括记忆和定向的多种功能进行取样。MMSE测验包括若干个领域内的简单的问题(question and problem)：测试的时间和地点、重复词语列表、语言使用和理解，以及基本的运动技能。任何27或更高(满分30)的得分被解释为实际上正常；20-26表示轻度痴呆；10-19表示中度痴呆，低于10表示重度痴呆。由于版权的原因，发明人不能将问卷的副本纳入本说明书中，但是该问卷可轻易地在互联网上获得，以及可通过版权所有人Psychological Assessment Resources(PAR)获得。该问卷由Folstein et al.(Psych Res12:189,1975)首次提出，并经过小的修改而广泛用来评估认知。优选地，在本发明中，受试者具有20-30，更优选20-26，甚至更优选24、25或26的简易精神状态检查(MMSE)得分。更优选地，具有上述MMSE得分范围的受试者具有(或患有)阿尔茨海默症、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆。
[0176] 最优选地，本发明中评估、监测或治疗的受试者是未经药物治疗的，并且患有轻度阿尔茨海默症，所述轻度阿尔茨海默症的特征是20-26，优选24-26的MMSE得分。
[0177] 产品
[0178] 在整个申请中，术语“产品”和“组合物”可互换使用，并解释为给予有需要的受试者的成分的结合物。
[0179] 在本发明的一个方面，本发明的组合物可用作包含一种或多种可药用载体材料的药品。
[0181] 优选用于肠内施用的药品，可以是固体或液体盖仑制剂。固体盖仑制剂的实例是含有活性成分和常规盖仑制剂载体的片剂、胶囊剂(例如硬壳或软壳的盖伦胶囊剂)、丸剂、囊剂(sachet)、粉剂、颗粒剂等。可以使用任何常规的载体材料。载体材料可以是适于口服给药的有机或无机的惰性载体材料。适合的载体包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。另外，可以根据药物配制的公认惯例加入添加剂例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。当单独的活性成分适合以单一组成给予时，它们也可以在单独的剂量单位中给予。
[0182] 因此，本发明还涉及一种组件试剂盒，其包含i)尿苷和胞苷或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和ii)一种脂质成分，其包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种，所述组件试剂盒被用于上述的用途或在上述方法中使用。在一个实施方案中，优选包括iii)胆碱或者其盐或酯。
[0183] 如果组合物为医药产品，那么这种产品可以含有一个或多个剂量单位形式的每日剂量。剂量单位可以为液体形式或固体形式，其中在固体形式的情况中，每日剂量可以由一个或多个固体剂量单位提供，例如在一个或多个胶囊剂或片剂中。
[0184] 在本发明的另一方面中，本发明的组合物可被用在营养品中，所述营养品包含选自脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种组分。应该理解，营养产品与医药产品的不同之处在于营养品中存在营养素，所述营养素为被给予所述组合物的受试者提供营养，特别是存在蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维。其还可以含有诸如矿物质、维生素、有机酸和调味剂的成分。虽然术语“保健品(nutraceutical product)”经常在文献中使用，但是其是指具有药物组分或药学目的的营养品。因此，本发明的营养组合物还可被用于保健品。
[0185] 本发明的产品为肠内组合物，意欲用于口服给药。其优选以液体形式给予。在一个实施方案中，所述产品包含脂质成分，以及碳水化合物与蛋白质中的至少一种，其中所述脂质组合物提供所述食品的20-50能量％。在一个实施方案中，所述食品为含有0.8-1.4kcal/ml的液体组合物。
[0186] 优选地，包含(i)和(ii)的所述组合物还包含胆碱。
[0187] 优选地，包含(i)和(ii)的所述组合物还包含磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸中的一种或多种。
[0188] 更优选地，所述组合物包含DHA、EPA、尿苷源(优选UMP)、磷脂、胆碱、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸。
[0189] DHA/EPA
[0190] 所述组合物包含至少一种选自二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5ω-3；DPA)的ω-3多不饱和脂肪酸(LC PUFA；链长为18个和更多个碳原子)，优选包含DHA和EPA中的至少一种。优选地，本发明组合物至少包含DHA，更优选包含DHA和EPA。EPA被转化为DPA(ω-3)，增加了后续在脑中的DPA到DHA的转化。因此，本发明组合物优选含有大量的EPA，以便进一步刺激体内DHA形成。
[0191] DHA、EPA和/或DPA优选以甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、游离脂肪酸，或者它们的盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂，或者它们的组合物的形式提供。优选地，本发明组合物至少包含甘油三酯形式的DHA。
[0192] 关于每日剂量，本发明方法优选包括每天给予400-5000mg DHA+EPA+DPA(优选DHA+EPA)，更优选每天500-3000mg(优选DHA+EPA)，最优选每天1000-2500mg(优选DHA+EPA)。优选地，DHA的给予量为每天300-4000mg，更优选每天500-2500mg。
[0193] 本发明组合物优选包含以总脂肪酸计1-40重量％的DHA，优选以总脂肪酸计3-36重量％的DHA，更优选以总脂肪酸计10-30重量％的DHA。本发明组合物优选包含以总脂肪酸计0.5-20重量％的EPA，优选以总脂肪酸计2-10重量％的EPA，更优选以总脂肪酸计5-10重量％的EPA。上述的量考虑并优化了几个方面，包括风味(例如，LCP水平太高会削弱风味，导致顺应性降低)。
[0194] 本发明组合物优选含有选自鱼油、藻油和卵脂质(eggs lipid)中的至少一种油。优选地，本发明组合物含有包含DHA和EPA的鱼油。
[0195] DHA与EPA的重量比优选大于1，更优选为2:1-10:1，更优选3:1-8:1。上述比例和量考虑并优化了几个方面，包括风味(LCP水平太高会削弱风味，导致顺应性降低)、DHA和其前体之间的平衡以确保在维持低容量剂型的同时有最佳的效果。
[0196] DHA来源为可能的DHA来源：金枪鱼油(tuna oil)、(其他的)鱼油、富含DHA的烷基酯、藻油、卵黄或富含n-3LCPUFA的磷脂例如磷脂酰丝氨酸-DHA。
[0197] 本发明组合物优选含有非常低量的花生四烯酸(AA)。优选地，本发明组合物中DHA/AA重量比为至少5，优选至少10，更优选至少15，优选最高达例如30或甚至最高达60。本发明方法优选包括给予包含以总脂肪酸计少于5重量％，更优选低于2.5重量％，例如最低达0.5重量％的花生四烯酸的组合物。
[0198] ALA/LA
[0199] 优选地，所述组合物的α-亚麻酸[ALA]含量维持在低水平。以所有脂肪酸的重量计算，ALA浓度优选地可维持在低于2.0重量％，更优选低于1.5重量％，尤其是低于1.0重量％的水平。
[0200] 亚油酸[LA]浓度可以维持在正常水平，即20-30重量％，但是在一个实施方案中，LA浓度也被显著地降低至<15g/100g脂肪酸，甚至低于10重量％的量。LA浓度优选地为所述脂肪酸的至少1重量％。
[0201] 本发明产品中ω-6/ω-3脂肪酸的重量比优选低于0.5，更优选低于0.2，例如最低达0.05或最低达0.01。本发明产品中ω-6/ω-3脂肪酸(C20和更高)的比率优选低于0.3，更优选低于0.15，例如最低达0.06或最低达0.03。
[0202] MCT
[0203] 在一个实施方案中，所述组合物含有低于5重量％，优选低于2重量％的脂肪酸，所述脂肪酸具有少于14个的碳原子。
[0204] 中链脂肪酸[MCT]定义为具有六个(C6:0)、七个(C7:0)、八个(C8:0)、九个(C9:0)或十个(C10:0)碳原子的直链或支链饱和羧酸。MCT的量优选地为低于所述总脂肪酸的2重量％，更优选低于1.5重量％，最优选低于1.0重量％。在一个实施方案中，中链脂肪酸C6:0+C7:0+C8:0的总和与C9:0和C10:0的总和的比例低于2:1，更优选低于1.8:1，最优选低于1.6:1。
[0205] 饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸
[0206] 本发明组合物优选包含饱和脂肪酸和/或单不饱和脂肪酸。饱和脂肪酸的量优选为以总脂肪计6-60重量％，优选以总脂肪酸计12-40重量％，更优选20-40重量％。具体地，以总脂肪酸计，C14:0(豆蔻酸)+C16:0(棕榈酸)的量优选为5-50重量％，优选8-36重量％，更优选15-30重量％。单不饱和脂肪酸例如油酸和棕榈油酸的总量优选为5-40重量％，更优选15-30重量％。已经发现具有这些优选的量的组合物非常有效。
[0207] 尿苷，UMP
[0208] 本发明组合物包含尿苷、胞苷和/或其等价物，所述等价物包括盐、磷酸酯、酰基衍生物和/或酯。关于尿苷，所述组合物优选地包含选自尿苷(即核糖尿嘧啶)、脱氧尿苷(脱氧核糖尿嘧啶)、磷酸尿苷(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物中的至少一种尿苷或其等价物。在一个实施方案中，还可以使用胞苷、CMP、胞磷胆碱(CDP-胆碱)。优选地，根据本发明待给予的组合物包含选自以下的尿苷源：尿苷、脱氧尿苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和酰化尿苷以及胞苷，更优选选自尿苷、脱氧尿苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和酰化尿苷。
[0209] 优选地，本发明组合物包含选自尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)的磷酸尿苷；和/或磷酸胞苷(CMP、CDP、CTP，优选CMP)。最优选地，本发明组合物包含UMP，因为UMP能最有效地被身体吸收。优选地，UMP提供本发明组合物中至少50重量％的尿苷，更优选至少75重量％，最优选至少95重量％。必须给予的剂量以UMP形式给予。可以采用与所述UMP量(分子量324道尔顿)相等的摩尔数来计算尿嘧啶源的量。
[0210] 本发明的方法优选包括以每天0.08-3g，优选每天0.1-2g，更优选每天0.2-1g的量给予尿苷(尿苷、脱氧尿苷、磷酸尿苷、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量)。本发明的方法优选包括以0.08-3gUMP/100ml液体产品，优选0.1-2g UMP/100ml液体产品，更优选0.2-1g/100ml液体产品的量给予包含尿苷的组合物。优选地，每日给予1-37.5mg UMP/kg体重。上述量还可解释为所述组合物或方法中包括的任意量的胞苷、磷酸胞苷和胞磷胆碱。
[0211] 优选地，本发明组合物包含磷酸尿苷，优选尿苷一磷酸(UMP)。UMP能非常有效地被身体吸收。因此，包括在本发明组合物中的UMP使得能够以最低剂量获得高功效和/或对受试者进行低容量给药。
[0212] 胆碱
[0213] 在优选实施方案中，本发明组合物含有胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯。对于该段落的剩余部分，术语“胆碱”应被认为包括所有这些等价物。所述胆碱盐优选地选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。所述胆碱酯优选地选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。本发明方法优选地包括给予多于50mg胆碱/天，优选80-2000mg胆碱/天，更优选120-1000mg胆碱/天，最优选150-600mg胆碱/天。优选地，本发明组合物包含50mg-3000g胆碱/100ml所述液体组合物，优选200mg-1000mg胆碱/100ml。上述数字是以胆碱计的，可以考虑与胆碱相等的摩尔数来计算胆碱等价物或胆碱源的量。
[0214] 磷脂
[0215] 优选地，本发明组合物优选包含磷脂，优选以脂质总重量计0.1-50重量％的磷脂，更优选以脂质总重量计0.5-20重量％，更优选1-10重量％，最优选1-5重量％的磷脂。脂质的总量优选为以干物质计10-30重量％，和/或2-10g脂质/100ml液体组合物。优选地，本发明组合物包含0.01-1g卵磷脂/100ml，更优选0.05-0.5g卵磷脂/100ml。已经发现具有这些优选的量的组合物非常有效。
[0216] 维生素
[0217] 本发明的组合物优选包含至少一种复合维生素B。维生素B选自维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛或吡哆胺或盐酸吡哆醇)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸或叶酸根)和维生素B12(多种钴胺素)。这些术语涵盖功能等价物。
[0218] 优选地，至少一种维生素B选自维生素B6、维生素B12和维生素B9。优选地，本发明组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少两种。尤其地，用包含维生素B6、维生素B12和维生素B9的组合物已经获得好的结果。同样，这些术语包含功能等价物。
[0219] 所述维生素B要以有效剂量给予，其剂量取决于所用维生素B的类型。一般来说，可以基于已知的膳食推荐、本文公开的信息以及任选的有限量的常规测试来选择适合的最小或最大剂量，所述已知的膳食推荐例如由美国国家科学院医学研究所(Institute of Medicine(IOM)of the U.S.National Academy of Sciences)或由食品科学委员会(Scientific Committee on Food，欧盟的一个科学团体)推荐的那些。最小剂量可以是基于估计的平均需要量(EAR)，但是更低的剂量可能已经是有效的。最大剂量优选不会超过可容许的上限摄入水平(UL)，如IOM所推荐的水平。
[0220] 如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B6，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供0.1-100mg，特别为0.5-25mg，更特别为0.5-5mg的每日剂量。本发明组合物优选包含0.1-100mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5-5mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5-5mg维生素B6/100g(液体)产品。
[0221] 如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B12，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供0.5-15μg，特别为1-10μg，更特别为1.5-5μg的每日剂量。优选地，本发明组合物包含0.5-15μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1-10μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1.5-5μg维生素B12/100g(液体)产品。术语“维生素B12”包括本领域中已知的所有钴胺素(cobalbumin)等价物。
[0222] 在整个申请中，术语“叶酸”、“叶酸根(folate)”和“B9”可互换使用。如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B9，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供50-1000μg，特别为150-750μg，更特别为200-500μg的每日剂量。本发明组合物优选地包含50-1000μg叶酸/100g(液体)产品，更优选150-750μg叶酸/100g(液体)产品，更优选200-500μg叶酸/100g(液体)产品。叶酸根包括叶酸、亚叶酸、甲基化的、次甲基化的(methenylated)和甲酰化形式的叶酸根，它们的盐或酯，以及它们与一个或多个谷氨酸的衍生物，并且所有都是还原或氧化形式。
[0223] 维生素C、E
[0224] 维生素C或其功能等价物，可以这样的量存在，即所述量提供20-2000mg，特别为30-500mg，更特别为75-150mg的每日剂量。在一个实施方案中，维生素C或其功能等价物的存在量为20-2000mg/100ml所述组合物，特别为30-500mg所述组合物，更特别为75-150mg/100ml所述组合物。
[0225] 生育酚和/或其功能等价物(即具有维生素E活性的化合物)可以这样的量存在，即所述量提供10-300mg，特别为30-200mg，更特别为35-100mg的每日剂量，以防止膳食PUFA导致的氧化性损害。在一个实施方案中，生育酚和/或等价物的存在量为10-300mg/100ml所述组合物，特别为30-200mg/100ml所述组合物，更特别为35-100mg/100ml所述组合物。本说明书中使用的术语“生育酚和/或其等价物”和“αTE”包括生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)、它们的药学和/或营养学上可接受的衍生物以及它们的任意组合。上述数值是基于本领域中公认的生育酚等价物。
[0226] 硒
[0227] 本发明组合物优选地含有硒，因为硒有抗氧化活性。优选地，本发明方法给予这样的组合物，即所述组合物包含0.01-5mg硒/100ml液体产品，优选0.02-0.1mg硒/100ml液体产品。每天给予的硒的量优选地多于0.01mg，更优选0.01-0.5mg。
[0228] 蛋白质
[0229] 虽然所述组合物还可包含蛋白质性质的物质，但是已经发现这种组分并不被认为是必需的。因此，实际上可以将所述活性物浓缩在低容量组合物中。如果包括蛋白质成分，所述蛋白质成分包括完整蛋白质、可通过水解完整蛋白质以及通过合成而获得的肽、包含多于80重量％氨基酸的肽衍生物。来自核苷物质和胆碱的氮不算作蛋白质。
[0230] 在一个实施方案中，优选地，牛磺酸(包括牛磺酸盐)的量低于0.1g每日剂量，优选低于0.05g每日剂量。并且/或者，优选地，牛磺酸(包括牛磺酸盐)的量低于5mg/100g组合物，更优选低于2.5g/100g组合物。
[0231] 在一个实施方案中，所述组合物包含低于25mg，更优选低于20mg，最优选低于15mg的半胱氨酸和牛磺酸/100ml所述(液体)组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含低于25mg，更优选低于20mg，最优选低于15mg的半胱氨酸/100ml所述(液体)组合物。
优选地，所述蛋白质成分包含多于70重量％、更优选80重量％或更多的酪蛋白或酪蛋白酸盐或其水解物，因为与其他蛋白质来源相比，酪蛋白包含相对较少量的半胱氨酸。还优选地加热所述液体组合物，以氧化存在于所述蛋白质中的半胱氨酸分子。这削弱了存在于所述配方中的任何残余的半胱氨酸的生物利用度。优选的热处理包括灭菌。优选地，将温度维持在低于135℃，优选低于132℃，并结合足够长的时间，即多于30秒，优选多于40秒，以氧化半胱氨酸。
优选地，所述蛋白质成分包含多于70重量％、更优选80重量％或更多的酪蛋白或酪蛋白酸盐或其水解物，因为与其他蛋白质来源相比，酪蛋白包含相对较少量的半胱氨酸。还优选地加热所述液体组合物，以氧化存在于所述蛋白质中的半胱氨酸分子。这削弱了存在于所述配方中的任何残余的半胱氨酸的生物利用度。优选的热处理包括灭菌。优选地，将温度维持在低于135℃，优选低于132℃，并结合足够长的时间，即多于30秒，优选多于40秒，以氧化半胱氨酸。
[0232] 在一个实施方案中，优选地，所述组合物的蛋白质含量为低于所述组合物总能量含量的15en％，更优选低于10en％，最优选低于5en％。使用以下换算因子计算所述组分的能量百分数：每克脂质9kcal，每克蛋白质或每克可消化的碳水化合物4kcal，每克膳食纤维2kcal，所述组合物中的其他组分为0kcal。在一个实施方案中，优选地，所述组合物包含低于0.5-10g蛋白质/100ml，更优选低于1-6g蛋白质/100ml，最优选2-6g蛋白质/100ml。
[0233] 本发明的优选组合物每日剂量或每100ml组合物包含：
[0234] 100–500mg，优选200-400mg EPA，
[0235] 900–1500mg，优选950-1300mg DHA，
[0236] 50–600mg，优选60-200mg磷脂，
[0237] 200–600mg，优选300-500mg胆碱，
[0238] 400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷一磷酸)，
[0239] 20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
[0240] 60–100mg，优选60-90mg维生素C，
[0241] 40–80μg，优选45-65μg硒，
[0242] 1–5μg，优选2-4μg维生素B12，
[0243] 0.5–3mg，优选0.5-2mg维生素B6，和
[0244] 200–600μg，优选300-500μg叶酸。
[0245] 更优选地，本发明的组合物每100ml组合物包含：
[0246] 100–500mg，优选200-400mg EPA，
[0247] 900–1500mg，优选950-1300mg DHA，
[0248] 50–600mg，优选60-200mg磷脂，
[0249] 200–600mg，优选300-500mg胆碱，
[0250] 400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷一磷酸)，
[0251] 20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
[0252] 60–100mg，优选60-90mg维生素C，
[0253] 40–80μg，优选45-65μg硒，
[0254] 1–5μg，优选2-4μg维生素B12，
[0255] 0.5–3mg，优选0.5-2mg维生素B6，和
[0256] 200–600μg，优选300-500μg叶酸。
[0257] 上述组合物可被用作营养治疗、营养支持、用作医疗食物、用作用于特定医疗目的的食物或用作营养补充剂。在上述应用中，可以每天或每单位消耗一份、两份或三份的75-200ml所述产品，最优选每天90-150ml，最优选每天约125ml。
[0258] 可受益于本发明方法和组合物的受试者常常遇到进食的问题。他们的感觉能力和/或肌肉控制力可能受损，而且在某些情况下他们运用适当进食习惯的能力也会受损。吞咽和/或咀嚼可成为问题。因此，本发明组合物优选以能被通过吸管摄取的饮剂的形式提供。
[0259] 与此有关的是，本发明组合物优选具有低粘度，优选20℃时100每秒的剪切率下测量的粘度为1-2000mPa.s，更优选20℃时100每秒的剪切率下测量的粘度为1-100mPa.s。在优选实施方案中，本发明组合物在20℃时100每秒的剪切率下具有的粘度为1-80mPas，更优选在20℃时100每秒的剪切率下具有的粘度为1-40mPas。这些粘度测量可例如使用板锥几何体(plate and cone geometry)进行。
[0260] 为了最佳地被受试者接受，本发明组合物优选具有300-800mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度(osmolality)。然而，产品的能量密度优选不会高到其干扰正常进食习惯。当为液体形式时，本发明产品优选含有0.2-3kcal/ml，更优选0.5-2、0.7-1.5kcal/ml。
[0261] 计算机系统
[0262] 如上所述的方法步骤可通过计算机系统10或通过两种或更多种协同计算机系统01来实施。图2示出了计算机系统10的一个实施方案的示意性框图。
[0263] 计算机系统10包括一个用于执行算术运算的处理单元12。所述处理单元12连接至储存指令和数据的存储单元13，例如硬盘、只读存储器(ROM)、电可擦可编程只读存储器(Electrically Erasable Programmable Read Only Memory，EEPROM)和随机存取存储器(RAM)。
[0264] 处理单元12被布置为从存储单元13读取和执行指令以实施一种或多种所述的方法步骤。
[0265] 该步骤可包括使用一种或多种输入设备(如键盘18和鼠标19)、一种或多种输出设备(如显示器20和打印机21)进行用户交互(user-interaction)。处理单元12还被布置为将数据写入存储单元13用于存储。这些数据可涉及该方法步骤的(中间)结果。
[0266] 在本发明的一个实施方案中，计算机系统10包括存储于所述存储单元13中的数据库，该数据库含有关于一种或多种、优选所有的单个测验的信息或指令，以及由这些测验来计算得分的信息。
[0267] 计算机系统10示于图2中，该计算机系统10还包括输入输出设备(I/O)26，其被布置为通过通信网络27与其他计算机系统(未示出)进行通信。
[0268] 然而，应理解，可提供本领域技术人员已知的更多的和/或另外的存储单元、输入设备和读取设备。并且，如果需要，它们中的一种或多种可在物理位置上远离处理单元12。处理单元12以方框示出，然而，如本领域技术人员所已知的，处理单元12可包括若干个平行运行的处理单元或若干个由一个可在位置上彼此远离的主处理单元控制的处理单元。
[0269] 可以看出，尽管图2中的所有连接是以物理连接示出，这些连接中的一种或多种可以为无线连接。这些连接仅意欲表示“连接的”单元被布置为以某种方式互相通信。
[0270] 一方面，本发明涉及一种改善有需要的受试者的总体或综合NTB得分的方法，其包括给予所述受试者包含上述组分(i)-(ii)的组合物，和上文表征的其他物质。NTB具有上文所述的特征。
[0271] 一方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括(优选至少每日)给予所述受试者包含上述组分(i)-(ii)的组合物，和上文表征的其他物质；监测所述受试者进行NTB测验，例如具有上文所述的特征的NTB测验，以及由NTB中包含的单个测验来计算总体或综合NTB得分。
[0272] 另一方面，本发明涉及一种用于改善有需要的受试者的总体或综合NTB得分的组合物，其中所述组合物包含(i)-(ii)，并且具有上文表征的其他物质；以及监测所述受试者进行NTB测验，优选进行本文中定义的NTB测验。
[0273] 一方面，本发明涉及一种使用上文所述的NTB评估受试者的认知的方法。该方法可包括给予所述受试者旨在或适于改善认知功能的组合物，所述组合物优选包含本文中所定义的(i)-(ii)。
[0274] 另一方面，本发明涉及一种改善用于评估有需要的受试者的认知的认知功能的组合物，其中认知可使用上文所述的NTB来评估或监测。
[0275] 又一方面，本发明涉及一种组合物用于制造改善有需要的受试者的认知功能的产品的用途，其中所述受试者的认知使用上文所述详述的NTB来评估或监测，并且所述组合物优选包含本文中所定义的(i)-(ii)。实施例
[0276] 实施例1：包装的组合物每125ml包含：
[0277] 能量125kcal；蛋白质3.9g；碳水化合物16.5g；脂肪4.9g。
[0278] 脂肪包括1.5g的DHA+EPA，和106mg磷脂(大豆卵磷脂)；胆碱400mg；UMP(尿苷一磷酸)625mg；维生素E40mgα-TE；维生素C80mg；硒60μg；维生素B123μg；维生素B61mg；叶酸400μg。
[0279] 矿物质和微量元素：钠125mg；钾187.5mg；氯化物156.3mg；钙100mg；磷87.5mg；镁25mg；铁2mg；锌1.5mg；铜225μg；锰0.41mg；钼12.5μg；铬8.4μg；碘16.3μg。维生素：维生素A200μg–RE；维生素D30.9μg；维生素K6.6μg；硫胺素(B1)0.19mg；核黄素(B2)0.2mg；烟酸(B3)2.25mg-NE；泛酸(B5)0.66mg；生物素5μg。
[0280] 实施例2：临床研究
[0281] 在患有轻度AD(MMSE20-26)的未经药物治疗的患者中进行的概念验证研究(proof-of-concept study)表明，本发明组合物(见表1，包含DHA、EPA、UMP、胆碱、磷脂、维生素B6、B9、B12、维生素C和E、硒)每天摄入一次是安全的，并且在12周后改善了受试者的延迟回忆功能，这是所述研究的多重主要疗效指标。来源：Scheltens et al.,“Efficacy of a medical food in mild Alzheimer'sd isease:A randomized controlled trial”Alzheimer‘s&Dementia6(2010),1-10。
[0282] 表1.临床试验中使用的营养组合物
[0283]
[0284]
[0285] *125ml，每日剂量。
[0286] 本研究旨在确定所述组合物对患有轻度AD未经药物治疗的患者的记忆的效应，以及通过24周的更长干预期和通过利用神经心理学成套测验(NTB)的全部记忆域z-得分来扩展该研究。第二个目的是研究所述干预的安全性和耐受性，以及评估对执行功能(z得分)(TMT、CF、COWAT、数字广度)、总体综合得分NTB和单项NTB的效应。
[0287] 材料和方法
[0288] 该研究为随机对照双盲研究，在6个欧洲国家(荷兰、德国、法国、比利时、意大利和西班牙)的27个研究中心进行。将患有轻度AD(MMSE得分≥20)并根据NINCDS-ADRDA标准诊断为可能患有AD的未经药物治疗的患者随机分配(1:1)至含有表1中组分的组合物或等热量的对照产品。干预的持续时间为24周。
[0289] 神经心理学成套测验(NTB)的记忆域得分为主要结果参数。该记忆综合得分来源于瑞氏听觉语词学习测试(RAVLT：即时回忆、延迟回忆和认知行为)和韦氏忆量表(WMS)口头配对相关测试(即时回忆和延迟回忆)。
[0290] NTB产生的次要结果为执行功能域、总体综合得分和单项得分。其他NTB项目为WMS数字广度、连线测验A部分和B部分、分类流畅性、受控的词语联想测验、ADAS-cog定向任务和字母数字替代测验。其他次要结果参数是痴呆残疾评估(DAD)量表、EEG(基本的频率和功能连通性分析)、产品顺应性、耐受性和安全性。主要研究参数在基线、第12周和第24周评估。对于数据的统计学分析，使用重复测量混合模型。该测验在ICMJE允许的www.trialregister.nl下进行了登记(NTR1975)。
[0291] 结果
[0292] 随机分配总共259个未经药物治疗的受试者(2.6％筛选失败)。在全部研究人群中没有发现研究组之间在基线特征方面的差别。平均年龄为73.8(±7.7)岁，平均筛选MMSE为25.0(±2.8)并且51％为男性。进行预定的盲的期中分析以检查计算的样本大小是否足够以及是否已出现安全问题，并且独立的数据监测委员会建议不经修改继续进行测验。所述259个随机分配的受试者中，238个受试者(91.9％)完成了研究。5个受试者由于(严重的)不良事件((S)AE)而未完成研究；所述组中的3个已经摄入了所述组合物，2个属于对照组，且没有发现研究组之间在发生(S)AE方面的差别。没有发现血液安全参数方面的临床相关的差别。在24周期间平均顺应性非常高——97％，并且各组之间没有差别。高顺应性通过顺应性的(营养的)生物标记物——例如红细胞膜中的二十二碳六烯酸和血浆同型半胱氨酸——的显著和明显的变化来确定。
[0293] 在24周的时间内，本发明组合物与对照产品相比显著改善了主要疗效指标记忆表现(由NTB得到的综合记忆域z-得分)(重复测量混合模型，p＝0.025)。对记忆表现的显著效应通过NTB记忆域的单个任务而确定。
[0294] 综合NTB得分的结果示于图3和图4中。在图3中，综合得分还包括ADAS cog定向任务和字母数字替换测验的贡献。
[0295] 讨论
[0296] 综上所述，该研究表明，为期24周的补充活性组合物改善了综合NTB得分，并且在患有轻度AD的未经药物治疗的患者中耐受良好。
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