5-哒嗪基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的衍生物，它们的制备及其治疗应用
阅读：947发布：2020-05-16
专利汇可以提供5-哒嗪基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的衍生物，它们的制备及其治疗应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及具有式(I)的化合物，式中R代表：氢 原子 或卤素原子；或者苯基基团，它任选地被一个或多个卤素原子取代，或被一个或多个选自下述的基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷 氧 基、硝基、 氨 基、二(C1-C3)烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、乙酰基或亚甲二氧基；或者选自下述基团的基团：吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、 萘 基，该基团可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素原子、基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基；它呈 碱 形态或与酸的加成盐形态，以及 水 合物或 溶剂 化物形态。本发明还涉及所述化合物的制备方法，涉及它们在 治疗 中的用途。，下面是5-哒嗪基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的衍生物，它们的制备及其治疗应用专利的具体信息内容。
1.符合式(I)的化合物
式中：
R代表：
苯基基团，它任选地被一个或多个选自下述的基团取代：(C1-C6)烷氧基；
或者选自下述基团的基团：噻吩基、呋喃基，该基团可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团选自(C1-C6)烷基；
它呈碱形态或与酸的加成盐形态。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于让式(VII)化合物：
在钯催化剂存在下与式R-B(OH)2硼酸反应，式中R是如式(I)所定义的；
或者在溶剂中在强碱存在下与式R-H化合物反应，式中R是如式(I)所定义的；
或者在钯催化剂存在下与式R-Sn[(CH2)3CH3)]3亚锡衍生物反应，式中R是如式(I)所定义的；
或者在n-丁基锂、氯化锌和钯催化剂存在下与式R-H化合物反应，式中R是如式(I)所定义的。
3.药物，其特征在于它含有根据权利要求1所述的式(I)化合物，或者该化合物与在药物上可接受的酸的加成盐。
4.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1所述的式(I)化合物，或者该化合物在在药物上可接受的盐以及至少一种在药物上可接受的赋型剂。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防下述疾病的药物中的用途：认知功能障碍、注意过程发作、与阿耳茨海默氏病、病理或正常老龄化、帕金森氏综合征、唐氏综合症、精神病、酒精性柯氏综合征、血管性痴呆、颅外伤有关的执行功能障碍；在帕金森氏病或其它神经病中观察到的运动障碍，或与上述神经退行性疾病有关的解剖组织病理学损伤。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防脑卒中或脑中缺氧病、精神科疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于预防由于戒断各类诱发依赖性的物质造成的综合征的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述戒断各类诱发依赖性的物质造成的综合征为戒烟或戒酒造成的综合征。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：
下肢动脉缺血、下肢闭塞性动脉炎、心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病患者的皮肤瘢痕缺陷、静脉功能不全中的静脉曲张溃疡。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物在制备用于治疗炎症过程的药物中的用途。
5-哒嗪基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的衍生物，它们的制
备及其治疗应用
[0001] 本发明涉及5-哒嗪基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的衍生物，涉及它们的制备及其治疗应用。
[0002] 本发明的目的在于符合式(I)的化合物：
[0003]
[0004] 式中：
[0005] R代表：
[0006] 或者氢原子或卤素原子；
[0007] 或者苯基基团，它任选地被一个或多个卤素原子取代，或被一个或多个选自下述的基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、乙酰基或亚甲二氧基；
[0008] 或者选自下述基团的基团：吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、萘基，该基团可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基。
[0009] 此外，氮杂双环[3.2.1]辛烷环的5位碳原子是不对称的，使得本发明的化合物可以两种对映异构体或后者的混合物的形式存在。这些对映异构体以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物，属于本发明。
[0010] 式(I)化合物也可以呈碱形式或与酸的加成盐形式。这样一些加成盐属于本发明。
[0011] 这些盐可以使用在药物上可接受的酸进行制备，但例如纯化或分离式(I)化合物所用的其它酸的盐也属于本发明。
[0013] 在本发明的范围内，应该理解：
[0014] -卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
[0015] -烷基基团：直链或支链饱和脂族基团。作为实例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
[0016] -烷氧基：-O-烷基，其中烷基是如前所定义的。
[0017] 在这些本发明目的的式(I)化合物中，第一小组化合物由这些化合物组成，其中：
[0018] R代表：
[0019] 或者卤素原子，更特别地氯原子；
[0020] 或者苯基，它任选地被一个或多个卤素原子，更特别地氯或氟原子取代，或者被一个或多个选自(C1-C6)烷基，更特别地甲基，(C1-C6)烷氧基，更特别地甲氧基的基团取代；
[0021] 或者选自下述基团的基团：吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、萘基，该基团可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基，特别地甲基取代。
[0022] 在这些本发明目的的式(I)化合物中，第二小组化合物由这些化合物组成，其中：
[0023] R代表：
[0024] 或者卤素原子，更特别地氯原子；
[0025] 或者苯基，它任选地被一个或多个卤素原子，更特别地氯或氟原子取代，或被一个或多个选自(C1-C6)烷基，更特别地甲基，(C1-C6)烷氧基，更特别地甲氧基的基团取代；
[0026] 或者选自下述基团的基团：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，该基团可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基，更特别地甲基取代。
[0027] 在下文中，保护基团应该理解为一种基团，一方面，它能在合成过程中保护如羟基或胺之类的反应官能团，另一方面，在合成结束时再生完整的反应官能团。《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，NewYork)，1991给出了保护基团以及保护和去保护方法的实例。
[0028] 在下文中，离去基团应该理解是因异裂键断裂而易于从分子中裂开，同时失去电子对的基团。因此，这个基团在例如取代反应时容易地被另一个基团取代。例如，这样一些离去基团是卤素或活化羟基基团，像甲烷磺酸根、苯磺酸根、p-甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、乙酸根等。《有机化学进展》(“Advances in Organic Chemistry”)，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985年第310-316页给出了离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。
[0029] 根据本发明，可以采用下述流程图1说明的方法制备这些式(I)化合物。
[0030] 让PPh3代表三苯基膦基团的式(II)化合物与乙醛酸乙酯进行反应得到式(III)化合物。还原该乙烯双键得到式(IV)化合物，它再与水合肼反应得到式(V)化合物。在乙酸中用溴处理式(V)化合物得到式(VI)化合物。用氯氧化磷处理该化合物得到式(VII)化合物。根据所有的已知方法，可以用式(VII)化合物制备这些式(I)化合物，这些方法例如是：
[0031] -在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在下，与式R-B(OH)2硼酸反应，式中R是如式(I)所定义的；
[0032] -在强碱(例如氢化钠)存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，与式R-H化合物反应，式中R是如式(I)所定义的；
[0033] -在钯催化剂(例如双(三苯基膦基)二氯钯)存在下，与式R-Sn[(CH2)3CH3)]3亚锡衍生物反应，式中R是如式(I)所定义的；
[0034] -在n-丁基锂、氯化锌和钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯))存在下，与式R-H化合物反应，式中R是如式(I)所定义的。
[0035] 流程图1
[0036]
[0037] 采用文献(例如像J.Med.Chem.1992，2392)中描述的方法，可得到式(II)化合物。
[0039] 根据本发明的其它方面，本发明的目的还在于式(II)-(VII)化合物。这些化合物用作为式(I)化合物合成的中间体。
[0040] 下述实施例描述了本发明某些化合物的制备方法。这些实施例不是限制性的，只是说明本发明。标题中括号内给出的化合物号是下表第一栏中给出的化合物号，它说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。
[0041] 实施例1(化合物N°1)
[0042] 5-(6-苯基哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
[0043] 1.1.(2E)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯
[0044] 在100ml三颈圆底烧瓶中添加5.00g(12.09mmol)1-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-2-(三苯基phosphanylidène)乙酮在20ml氯仿和20ml甲苯中的溶液。添加1.36g(13.3mmol)乙醛酸乙酯，该介质在室温下搅拌15分钟。通过减压蒸发除去溶剂，得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用用氯仿、甲醇与氨水混合物(89/2/0.2)洗脱。得到1.44g产物，呈无定形固体状。
[0045] 1.2. 4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-4-氧代丁酸乙酯
[0046] 在0.4g 5％炭吸附钯的存在下，往氢化烧瓶中添加2.95g(12.43mmol)如步骤1.1得到的(2E)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)4-氧代丁-2-烯酸乙酯在100ml乙醇中的溶液。该介质在约0.28MPa氢与室温下搅拌1h，再用硅藻土过滤，通过减压蒸发除去溶剂。
[0047] 得到2.97g期望产物，呈无定形固体状。
[0048] 1.3. 6-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-4，5-二氢哒嗪-3-醇
[0049] 往250ml三颈圆底烧瓶中添加2.90g(12.12mmol)步骤1.2得到的4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-4-氧代丁酸乙酯在50ml乙醇中的溶液。然后添加1.94g(60.59mmol)水合肼，该反应介质加热回流15h。该溶剂减压蒸发至干，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用氯仿、甲醇与氨水混合物(90/10/1)洗脱。得到1.6g期望产物，呈无定形固体状。
[0050] 1.4. 6-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)哒嗪-3-醇氢溴化物(1∶1)
[0051] 往50ml三颈圆底烧瓶中添加1.54g(7.43mmol)步骤1.3得到的6-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-4，5-二氢哒嗪-3-醇在20ml乙酸中的溶液。将该介质加热到70℃，然后添加1.31g(8.17mmol)溴。搅拌15分钟，再添加1.31g(8.17mmol)溴。然后，该反应介质在100℃下加热2h。过滤除去溶剂，残留物在甲醇中进行研磨。通过减压过滤收集得到的晶体。
[0052] 得到2g期望产物。
[0053] 熔点：196-198℃。
[0054] 1.5. 5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
[0055] 往50ml三颈圆底烧瓶中添加2.1g(7.34mmol)如步骤1.4得到的6-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)哒嗪-3-醇氢溴化物(1∶1)在15ml氯氧化磷中的溶液。该反应介质在130℃下加热30分钟，然后倒入500ml冰水中。添加30％氢氧化钠水溶液使该含水相碱化，再用氯仿提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
[0056] 得到1.56g产物，呈固体状。
[0057] 熔点：139-141℃。
[0058] 1.6.(+)或(-)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
[0059] 采用手性载体液体色谱法将步骤1.5得到的5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷外消旋混合物分成两部分，分别得到右旋和左旋对映异构体，(+)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和(-)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
[0060] (+)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷：
[0061] (-)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷：。
[0062] 1.7. 5-(6-苯基哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
[0063] 往25ml三颈圆底烧瓶中相继加入0.3g(1,34mmol)步骤1.5得到的5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和0.245g(2.01mmol)苯基硼酸在8ml甲苯中的溶液。然后添加1.42ml(2.84mmol)2M碳酸钠水溶液、1.5ml乙醇和0.0465g(0.04mmol)四(三苯基膦基)钯。该混合物加热回流20h，冷却到室温，再倒入20ml水中。该含水相用氯仿提取三次，每次30ml，合并的有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用氯仿、甲醇和氨水混合物(95/5/0.5)洗脱。
[0064] 由此得到0.32g期望产物，呈结晶状。
[0065] 熔点：133-134℃。
[0066] 1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.15(2H，d)；7.85(1H，d)；7.60-7.40(4H，m)；3.40-2.80(6H，m)；2.30(2H，t)；2.15-1.85(2H，m)；1.80(1H，s)；1.70-1.50(1H，m)。
[0067] 化合物n°2、3和14根据实施例1描述的方法进行制备。
[0068] 实施例2(化合物N°5)
[0069] 5-[6-(5-甲基-2-噻吩基)哒嗪-3-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1∶1)
[0070] 根据实施例1步骤1.6描述的方法，由根据实施例1步骤1.5制备的5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和5-甲基硫烷基-2-噻吩基硼酸得到该化合物。在丙-2-醇中用盐酸溶液处理该碱，制备其盐酸盐，然后这些得到的结晶通过过滤和真空干燥进行收集。
[0071] 熔点：245-246℃。
[0072] 1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(1H，d)；7.75(1H，d)；7.75(1H，d)；6.95(1H，d)；3.75-3.25(6H，m)；2.45(3H，s)；2.15-1.85(6H，m)。
[0073] 根据实施例2中描述的方法制备化合物n°6-11。
[0074] 根据实施例2描述的方法，采用手性载体液相色谱法，由外消旋混合物(实施例1步骤1.5制备的)分离得到的(+)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，制备化合物n°12、13、16、17、22和23。
[0075] 根据实施例2描述的方法，采用手性载体液相色谱法，由外消旋混合物(实施例1步骤1.5中制备的)分离得到的(-)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，制备化合物n°15、20和21。
[0076] 实施例3(化合物N°25)
[0077] (+)-5-[6-(-1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
[0078] 往10ml三颈圆底烧瓶中加入0.228g(3.35mmol)咪唑在4ml二甲基甲酰胺中的溶液。然后添加0.137g(3.42mmol)60％氢化钠在油中的分散体，然后在室温下搅拌1小时。然后，把该混合物添加到(+)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(采用手性载体液相色谱法，分离实施例1步骤1.5制备的外消旋混合物得到的)(0.15g，0.67mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液里，该反应介质在90℃加热15小时，然后在110℃加热3小时，再减压蒸去溶剂。其残留物用10ml氯仿和10ml饱和碳酸钠水溶液溶解。该含水相再一次用
10ml氯仿提取，合并的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。其残留物采用硅胶板色谱法进行纯化，用氯仿、甲醇与氨水混合物(85/15/1.5)洗脱。
得到0.111g期望的产物。
10ml氯仿提取，合并的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。其残留物采用硅胶板色谱法进行纯化，用氯仿、甲醇与氨水混合物(85/15/1.5)洗脱。
得到0.111g期望的产物。
[0079] 熔点：177-179℃
[0080] 1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.55(1H，s)；8.10(1H，d)；8.00(1H，s)；7.85(1H，d)；7.15(1H，s)；3.15-2.70(6H，m)；2.25-1.75(5H，m)；1.60-1.35(1H，t)。
[0081] 根据实施例3描述的方法制备化合物n°26。
[0082] 实施例4(化合物N°19)
[0083] (+)-5-[6-(-1H-咪唑-4-基)哒嗪-3-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷盐酸盐(2∶1)
[0084] 4.1.(+)-5-[6-(-1-三苯基甲基-咪唑-4-基)哒嗪-3-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
[0085] 往10ml 三 颈 圆 底 烧 瓶 中 相 继 添 加0.14g(0.63mmol)(+)-5-(6- 氯 哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(采用手性载体液相色谱法，分离实施例1步骤1.5制备的外消旋混合物得到的)(0.15g，0.67mmol)在3ml四氢呋喃中的溶液、0.94g(156mmol)1-三苯基甲基-4-三丁基甲锡烷基咪唑和0.027g(0.037mmol)二(三苯基膦基)二氯钯。该混合物然后在100℃与氩气氛下加热15小时，再用10ml氯仿和10ml碳酸钠饱和水溶液稀释。这种含水相再一次用10ml氯仿提取，合并的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用氯仿、甲醇与氨水混合物(96/4/0.4)洗脱。得到期望的产物，其产物被过量1-三苯基甲基-4-三丁基甲锡烷基咪唑污染，呈无定形固体状。
[0086] 4.2.(+)-5-[6-(-1H-咪唑-4-基)哒嗪-3-基]-1-氮杂双环-[3.2.1]辛烷盐酸盐(2∶1)
[0087] 往10ml三颈圆底烧瓶中添加步骤4.1得到的(+)-5-[6-(-1-三苯基甲基-咪唑-4-基)哒嗪-3-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷残留物在4ml甲醇中的溶液。然后添加0.6ml 6N盐酸在异丙醇中的溶液，该反应介质在80℃下加热3小时。该溶剂进行减压浓缩，残留物在乙醚中研磨。得到的晶体采用过滤进行收集，再进行真空干燥。得到0.12g产物。
[0088] 熔点：269-271℃
[0089] 1H NMR(DMSO)δ(ppm)：11.20(1H，s)；9.10(1H，s)；8.45(1H，s)；8.35(1H，d)；7.95(1H，d)；3.70(2H，s)；3.60-3.45(2H，t)；3.30(2H，d)；2.45-1.85(6H，m)。
[0090] 根据实施例4描述的方法，采用手性载体液相色谱法，使用由外消旋混合物(在实施例1步骤1.5制备的)分离得到的(-)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，制备化合物n°18。
[0091] 实施例5(化合物N°24)
[0092] (-)-5-[6-(-1H-咪唑-2-基)哒嗪-3-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷氢溴化物(2∶1)
[0093] 往25ml三颈圆底烧瓶中添加0.39g(2.23mmol)1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑在10ml四氢呋喃中的溶液。将该反应介质冷却到-78℃，再在20分钟内滴加1.4ml 1.6M n-丁基锂在己烷中的溶液。然后添加0.31g(2.32mmol)氯化锌在4ml四氢呋喃中的溶液。持续搅拌，同时使温度回到20℃，再相继地添加0.48g(3.58mmol)氯化锌、0.06g(0.05mmol)四(三苯基膦基)钯和0.2g(0.89mmol)(-)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(采用手性载体液相色谱法，分离实施例1步骤1.5制备的外消旋混合物得到)在5ml四氢呋喃中的溶液。该混合物加热回流24小时，然后冷却到室温。添加30ml 30％氢氧化钠水溶液和50ml氯仿。其含水相用氯仿提取，然后合并的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。
[0094] 得到的残留物溶于10ml二噁烷和1.5ml 2N盐酸水溶液。该介质在室温下搅拌2小时，然后减压蒸去溶剂。其残留物用30ml氯仿和30ml碳酸钠饱和水溶液溶解。含水相用氯仿提取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用氯仿、甲醇与氨水混合物(90/10/1)洗脱。得到0.033g期望产物，它溶于3ml异丙醇中，以便添加0.045ml 5.7N氢溴酸在乙酸中的溶液。生成的晶体采用过滤进行收集，再真空干燥。得到0.027g产物。
[0095] 熔点：290-292℃
[0096] 1H NMR(DMSO)δ(ppm)：10.15(1H，s)；8.40(1H，d)；8.05(1H，d)；7.80(2H，s)；3.80(1H，s)；3.70-3.50(2H，t)；3.35(2H，d)；2.45-1.85(6H，m)。
[0097] 下表1说明了某些实施例的本发明化合物化学结构和物理性质。在这个表中：
[0098] -在[αD20](CH3OH)栏中，指出的值表示化合物的旋转能力，在括号中指出了在甲醇中进行这种测定以g/100ml表示的浓度；在该栏中没有列出的化合物是外消旋化合物；
[0099] -在“盐”栏中，“-”表示呈碱形态的化合物，“HBr”表示氢溴化物，“HCl”表示盐酸盐。相对着列出酸∶碱摩尔比。
[0100] 表1
[0101]
[0102]N° R [αD20](CH3OH) PF(℃)
盐
(熔点)
1 C6H5 - - 133-134
2 3-呋喃基 - - 140-141
3 4-CH3-2-噻吩基 - - 139-140
4 Cl HCl 1∶1 - 234-235
5 5-CH3-2-噻吩基 HCl 1∶1 - 245-246
6 3，5-(CH3)2-C6H3 HCl 1∶1 - 182-184
7 4-OCH3-C6H4 HCl 1∶1 - 229-231
8 2-呋喃基 HCl 1∶1 - 274-275
9 3，4-(OCH3)2-C6H3 HCl 1∶1 - 224-226
10 3-F-C6H4 HCl 1∶1 - 269-270
11 3-Cl-C6H4 HCl 1∶1 - 231-232
盐
(熔点)
1 C6H5 - - 133-134
2 3-呋喃基 - - 140-141
3 4-CH3-2-噻吩基 - - 139-140
4 Cl HCl 1∶1 - 234-235
5 5-CH3-2-噻吩基 HCl 1∶1 - 245-246
6 3，5-(CH3)2-C6H3 HCl 1∶1 - 182-184
7 4-OCH3-C6H4 HCl 1∶1 - 229-231
8 2-呋喃基 HCl 1∶1 - 274-275
9 3，4-(OCH3)2-C6H3 HCl 1∶1 - 224-226
10 3-F-C6H4 HCl 1∶1 - 269-270
11 3-Cl-C6H4 HCl 1∶1 - 231-232
[0103]N° R 盐 [αD20](CH3OH) PF(℃)
(熔点)
n.d.*
12 3，5-(CH3)2-4-吡唑基 HCI1∶1 260-261
对映异构体(+)
13 2-吡咯基 - +39.6(c＝0.6) 207-209
14 3-吡啶基 - - 131-133
15 5-CH3-2-噻吩基 HCl 1∶1 -17(c＝0.45) 270-272
16 3-呋喃基 HCl 1∶1 +14.1(c＝0.3) 226-228
17 5-CH3-2-噻吩基 HCl 1∶1 +20.6(c＝0.38) 269-271
18 4-咪唑基 HCl 2∶1 -18.2(c＝1) 271-273
19 4-咪唑基 HCl 2∶1 +15.8(c＝1) 269-271
20 4-吡唑基 HBr 2∶1 -17.1(c＝1) 221-223
21 1-CH3-4-吡唑基 HBr 2∶1 -17(c＝1) 273-275
22 4-吡唑基 HBr 2∶1 +14.9(c＝0.7) 295-297
23 1-CH3-4-吡唑基 HBr 2∶1 +15.4(c＝1) 279-281
24 2-咪唑基 HBr 2∶1 -15.3(c＝0.65) 290-292
25 1-咪唑基 - +63.6(c＝0.2**) 177-179
26 1-咪唑基 - -49.5(c＝0.4) 177-179
*
(熔点)
n.d.*
12 3，5-(CH3)2-4-吡唑基 HCI1∶1 260-261
对映异构体(+)
13 2-吡咯基 - +39.6(c＝0.6) 207-209
14 3-吡啶基 - - 131-133
15 5-CH3-2-噻吩基 HCl 1∶1 -17(c＝0.45) 270-272
16 3-呋喃基 HCl 1∶1 +14.1(c＝0.3) 226-228
17 5-CH3-2-噻吩基 HCl 1∶1 +20.6(c＝0.38) 269-271
18 4-咪唑基 HCl 2∶1 -18.2(c＝1) 271-273
19 4-咪唑基 HCl 2∶1 +15.8(c＝1) 269-271
20 4-吡唑基 HBr 2∶1 -17.1(c＝1) 221-223
21 1-CH3-4-吡唑基 HBr 2∶1 -17(c＝1) 273-275
22 4-吡唑基 HBr 2∶1 +14.9(c＝0.7) 295-297
23 1-CH3-4-吡唑基 HBr 2∶1 +15.4(c＝1) 279-281
24 2-咪唑基 HBr 2∶1 -15.3(c＝0.65) 290-292
25 1-咪唑基 - +63.6(c＝0.2**) 177-179
26 1-咪唑基 - -49.5(c＝0.4) 177-179
*
[0104] n.d.＝未测定值**
[0105] 以在DMSO中g/100ml表示的浓度
[0106] 本发明的化合物进行了药理学试验，这些试验证明了它们作为药物活性物质的优点。
[0107] 因此，根据Mark和Collins在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1982，22，564中和Marks等人在《Mol.Pharmacol.》，1986，30，427中描述的方法，研究了它们对于含有亚单位α7的尼古丁受体的亲和性。TM
[0108] 去掉150-200g OFA雄鼠的头，快速提取全部的脑，，用Polytron 粉碎机在15体积0.32M蔗糖溶液中在4℃下使其均化，然后以1000G离心10分钟。除去沉淀物，上清液在TM4℃下以8000G离心20分钟。回收沉淀物，用Polytron 粉碎机在15体积二次蒸馏的水中在4℃下使其均化，然后以8000G离心20分钟。除去沉淀物，这种上清液和皮层(“血沉棕黄层”)以40000G离心20分钟。回收其沉淀物，再在4℃下用15体积二次蒸馏水制成悬浮液，在它在-80℃保存之前，再次以40000G离心20分钟。
[0109] 在试验那天，慢慢地解冻该组织，用5体积缓冲液将它制成悬浮液。在待试验化合物存在或不存在的情况下，150μl该膜悬浮液在37℃下在黑暗中预培养30分钟。然后，在3
最终体积250μl 20mM HEPES缓冲液、0.05％聚乙烯亚胺中，在50μl 1nM[H]-α-银环蛇毒素(bungarotoxine)存在下，这些膜在37℃黑暗中培养60分钟。用预先用0.05％聚乙TM
烯亚胺处理3h的Whatman GF/C 过滤器过滤停止该反应。用4℃缓冲液漂洗这些过滤器两次，每次5ml，然后采用液体闪烁法测定每个过滤器上保留的放射性。测定在最终1μM α-银环蛇毒素存在下的非特异性结合；非特异性结合是用过滤器回收总结合的约60％。
3
测定了所研究化合物每个浓度对[H]-α-银环蛇毒素特异性结合的抑制百分比，然后计算CI50，即抑制50％特异性结合的化合物浓度。
最终体积250μl 20mM HEPES缓冲液、0.05％聚乙烯亚胺中，在50μl 1nM[H]-α-银环蛇毒素(bungarotoxine)存在下，这些膜在37℃黑暗中培养60分钟。用预先用0.05％聚乙TM
烯亚胺处理3h的Whatman GF/C 过滤器过滤停止该反应。用4℃缓冲液漂洗这些过滤器两次，每次5ml，然后采用液体闪烁法测定每个过滤器上保留的放射性。测定在最终1μM α-银环蛇毒素存在下的非特异性结合；非特异性结合是用过滤器回收总结合的约60％。
3
测定了所研究化合物每个浓度对[H]-α-银环蛇毒素特异性结合的抑制百分比，然后计算CI50，即抑制50％特异性结合的化合物浓度。
[0110] 本发明最亲和化合物的CI50是0.001-1μM。
[0111] 根据Anderson和Arneric在《Eur.J.Pharmacol.》，1994，253，261中和Hall等人在《Brain Res.》，1993，600，127中描述的方法，还研究本发明的化合物对含有α4β2亚单位尼古丁受体的亲和性。
[0112] 去掉150-200g Sprague Dawley雄鼠的头，迅速提取全部的脑，在4℃下在15体积0.32M蔗糖溶液中使其均化，然后以1000G离心10分钟。除去沉淀物，其上清液在4℃下TM以20000G离心20分钟。回收沉淀物，用Polytron 粉碎机在4℃下在15体积二次蒸馏水中使其均化，然后以8000G离心20分钟。除去沉淀物，其上清液和皮层(血沉棕黄层)以
40000G离心20分钟，回收沉淀物，用15ml二次蒸馏水再制成悬浮液，在-80℃保存之前，再以40000G对它进行离心一次。
40000G离心20分钟，回收沉淀物，用15ml二次蒸馏水再制成悬浮液，在-80℃保存之前，再以40000G对它进行离心一次。
[0113] 在试验那天，慢慢地解冻组织，在3体积缓冲液制成悬浮液。在待试验化合物存3
在或不存在的情况下，在最终体积500μl缓冲液中，在100μl 1nM[H]-金雀花碱存在下，TM
150μl该膜悬浮液在4℃下培养120分钟。用预先用聚乙烯亚胺处理过的Whatman GF/B过滤器过滤停止该反应，用4℃缓冲液漂洗过滤器两次，每次5ml，然后采用液体闪烁法测定过滤器上保留的放射性。测定在10μM(-)-尼古丁存在下的非特异性结合；非特异性结合是过滤器回收总结合的75-85％。对于所研究化合物的每一个浓度，测定在剂量1μM和
3
10μM下[H]-金雀花碱特异性结合的抑制百分比。对于本发明的最亲和化合物，计算CI50，即抑制50％特异性结合的化合物浓度。
在或不存在的情况下，在最终体积500μl缓冲液中，在100μl 1nM[H]-金雀花碱存在下，TM
150μl该膜悬浮液在4℃下培养120分钟。用预先用聚乙烯亚胺处理过的Whatman GF/B过滤器过滤停止该反应，用4℃缓冲液漂洗过滤器两次，每次5ml，然后采用液体闪烁法测定过滤器上保留的放射性。测定在10μM(-)-尼古丁存在下的非特异性结合；非特异性结合是过滤器回收总结合的75-85％。对于所研究化合物的每一个浓度，测定在剂量1μM和
3
10μM下[H]-金雀花碱特异性结合的抑制百分比。对于本发明的最亲和化合物，计算CI50，即抑制50％特异性结合的化合物浓度。
[0114] 本发明最亲和化合物的CI50是0.2-10μM。
[0115] 某些特异性化合物的实验数据列于下表2中。
[0116] 表2
[0117]化合物N° CI50α7 剂量1μM的[3H]-金雀花碱对于亚单位α4β2的
(μM) 特异性结合抑制百分数
(％)
3 0.428 10
7 0.164 9
8 0.442 4
(μM) 特异性结合抑制百分数
(％)
3 0.428 10
7 0.164 9
8 0.442 4
[0118] 根据Houghtling等人在《Mol.Pharmacol.》，1995，48，280中描述的方法，还研究了本发明化合物对淋巴结周围的尼古丁受体的亲和性。
[0119] 保存在-80℃下的雄牛的肾上腺进行解冻，用Polytron TM粉碎机在20体积50mM pH7.4Tris-HCl缓冲液中在4℃下使其均化，然后以35000G离心10分钟。除去上清液，该沉淀物在4℃下用30体积50mMTris-HCl缓冲液制成悬浮液，在以35000G再离心10分钟前，再使其均化。其沉淀物在4℃下用10体积Tris-HCl缓冲液溶解。在待试验化合物存3
在或不存在的情况下，在最终体积250μl缓冲液中，在最终50μl0.66nM[H]-地棘蛙素(epibatidine)存在下，100μl膜(即10mg新鲜组织)在24℃下培养3h。用4℃pH7.450μM Tris-HCl缓冲液稀释样品停止该反应，然后用0.5％聚乙烯亚胺预先处理3小时的Whatman TM
GF/C 过滤器过滤。该过滤器用缓冲液漂洗两次，每次5ml，采用液体闪烁法测定过滤器上保留的放射性。测定在最终2mM(-)-尼古丁存在下的非特异性结合；其非特异性结合是过
3
滤器上回收总结合的30-40％。测定所研究产物每个浓度的[H]-地棘蛙素特异性结合的抑制百分比，然后计算CI50，即抑制50％特异性结合的化合物的浓度。
在或不存在的情况下，在最终体积250μl缓冲液中，在最终50μl0.66nM[H]-地棘蛙素(epibatidine)存在下，100μl膜(即10mg新鲜组织)在24℃下培养3h。用4℃pH7.450μM Tris-HCl缓冲液稀释样品停止该反应，然后用0.5％聚乙烯亚胺预先处理3小时的Whatman TM
GF/C 过滤器过滤。该过滤器用缓冲液漂洗两次，每次5ml，采用液体闪烁法测定过滤器上保留的放射性。测定在最终2mM(-)-尼古丁存在下的非特异性结合；其非特异性结合是过
3
滤器上回收总结合的30-40％。测定所研究产物每个浓度的[H]-地棘蛙素特异性结合的抑制百分比，然后计算CI50，即抑制50％特异性结合的化合物的浓度。
[0120] 本发明化合物的CI50是1-10μM。
[0121] 得到的结果表明，本发明的某些化合物是尼古丁受体亚单位α7的选择性配位体，其它是混合α4β2和α7的选择性配位体。
[0123] 这些疾病包括认知功能障碍，更特别地记忆障碍(获取、巩固和恢复)，但还包括注意过程发作，和与阿耳茨海默氏病、病理老龄化(增龄相关记忆障碍AAMI)或正常老龄化(老年性痴呆)、帕金森氏综合征、唐氏综合症(唐氏先天愚征)、精神病(特别地与精神分裂症相关的认知障碍)、酒精性柯氏综合征、血管性痴呆(多发梗塞性痴呆，MDI)、颅外伤有关的执行功能障碍。
[0124] 本发明的化合物也能够用于治疗在帕金森氏病或其它神经病，如亨廷顿舞蹈症、抽动秽语综合征、晚期运动障碍和活动过度中观察到的运动障碍。
[0125] 它们还对与上述神经变性疾病相关的解剖组织病理学损伤具有神经保护治疗活性。
[0126] 本发明化合物还能构成脑卒中或脑中缺氧病的药物或治疗处理。它们可以用于精神科疾病中：精神分裂症(阳性症状和/或阴性症状)、双相情感障碍、抑郁、焦虑、惊恐发作、注意缺陷障碍伴多动、强迫行为。
[0127] 它们能够预防由于戒烟、戒酒或戒断各类诱发依赖性的物质(如可卡因、LSD、大麻、苯并二吖庚因类)造成的病症。
[0129] 此外，本发明的化合物可以用于治疗下肢动脉缺血、下肢闭塞性动脉炎(PAD：外周动脉疾病)、心肌缺血(急定型心绞痛)、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病患者的皮肤瘢痕缺损、静脉功能不全的静脉曲张溃疡。
[0130] 本发明的化合物还可以用于治疗各类炎症过程，特别地与中枢神经系统有关的炎症。
[0131] 因此，本发明的化合物可以用于制备药物，尤其是用于治疗或预防与尼古丁受体机能障碍有关的紊乱，特别地上述紊乱的药物。
[0132] 因此，根据另一个方面，本发明的目的在于含有式(I)化合物，或者式(I)化合物与在药物上可接受的酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物的药物。
[0133] 这些药物可以用于治疗，特别地用于治疗或预防与尼古丁受体机能障碍有关的紊乱，特别地上述紊乱。
[0134] 根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。
[0135] 这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或者所述化合物在在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋型剂。所述的赋型剂根据药物剂型和期望给药方法进行选择，选自本技术领域的技术人员已知的通常赋型剂。
[0136] 在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性组分，或其可能的盐、溶剂化物或水合物与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为人或动物给药，用于预防或治疗上述紊乱或疾病。
[0137] 适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液，通过吸入的舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型，直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以在乳膏、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。
[0138] 作为实例，本发明化合物的单位给药片剂剂型可以含有下述组分：
[0139] 本发明的化合物 50.0mg
[0140] 甘露醇 223.75mg
[0142] 玉米淀粉 15.0mg
[0143] 羟丙基-甲基纤维素 2.25mg
[0144] 硬脂酸镁 3.0mg
[0145] 所述的单位剂型是根据药物剂型能使每千克体重每日给药0.01-20mg活性组分。
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