作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基异喹啉酮和氮杂环基异吲哚啉酮衍生物
阅读：262发布：2020-06-10
专利汇可以提供作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基异喹啉酮和氮杂环基异吲哚啉酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式I的化合物及其用于 治疗 与组胺-3受体有关或受组胺-3受体影响的中枢神经系统病症的应用。，下面是作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基异喹啉酮和氮杂环基异吲哚啉酮衍生物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，
其中
3 4
X是(CRR)p，CO或O；
m是0，1或2；
n是0，1，2或3；
p是0，1或2；
1
R 是烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
2 5 6
R 是NRR 或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，各基团任选被取代，条件是当X是
2 5 6
O时，则R 必须不是NRR ；
3 4
R 和R 各自独立地是H，卤素或任选被取代的烷基或环烷基；和
5 6
R 和R 各自独立地是H或烷基，烯基，烷氧基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，各基
5 6
团任选地被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含1或
2个另外的选自N、O或S的杂原子的4-7元环或任选被取代并任选包含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的稠合的二环或三环的9-15元芳香环系统；
1
条件是R 不是二苯基丙基。
2.权利要求1的化合物，其中n是1或2。
1
3.权利要求1或2的化合物，其中R 是任选被取代的环烷基。
1
4.权利要求1或2的化合物，其中R 是C1-C4烷基。
1
5.权利要求1或2的化合物，其中R 是C3-C6环烷基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其具有式Ix的结构：
其中，
1 2 2
X 是H和X 是-X-R ；或
1 2 2
X 是-X-R 和X 是H。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，其具有式Ia的结构：
其中
m是0，1或2；
n是0，1，2或3；
1
R 是烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
7 8 9 10 11 11 11
R 和R 各自独立地是H，卤素，CN，CONRR ，OR ，CO2R ，COR ，或烷基，卤代烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
9 10
R 和R 各自独立地是H或烷基，卤代烷基，环烷基，芳基或杂芳基，各基团任选地被取
9 10
代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的5-7元环；和
11
R 是H或烷基，卤代烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基，各基团任选地被取代。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中氮杂环基环在所述氮杂环基环的3位连接。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中m是1。
7
10.权利要求7的化合物，其中氮杂环基环在所述氮杂环基环的3位连接；R 是
9 10 8
CONRR ；和R 是H。
2
11.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R 是任选被取代的氨基羰基苯基或杂环烷基羰基苯基。
3 4
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中X是(CRR)p和p是0。
2
13.权利要求1-10和12中任一项的化合物，其中R 选自：甲基氧基羰基苯基，羧基苯基，氨基羰基苯基，烷基氨基羰基苯基，环烷基氨基羰基苯基，N，N-二烷基氨基羰基苯基，羧基苯基烷基，氨基羰基苯基烷基，烷基氨基羰基苯基烷基，N，N-二烷基氨基羰基苯基烷基，环烷基氨基羰基苯基烷基，氰基苯基，杂环烷基羰基苯基，氨基羰基卤代苯基，烷基氨基羰基卤代苯基，N，N-二烷基氨基羰基卤代苯基，杂环烷基羰基卤代苯基，卤代苯基，苯基，二卤代苯基，烷基氨基羰基卤代苯基，吡咯烷-1-羰基苯基和氨基烷氧基烷基。
14.权利要求1的化合物，其选自：
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸甲酯；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-乙基苯甲酰胺；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-异丙基苯甲酰胺；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-环丙基苯甲酰胺；
N-环丁基-4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-环戊基苯甲酰胺；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；
2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；
4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸；
4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酰胺；
4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)-N-乙基苯甲酰胺
4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
N-环丁基-4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酰胺；
2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)-N-环戊基苯甲酰胺；
4-(1-氧代-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)苯甲腈；
4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
4-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
4-[1-氧代-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
4-{2-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}苯甲腈；
4-{2-[1-(环戊基甲基)哌啶-4-基]-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}苯甲腈；
4-[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
4-[2-(1-环戊基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
4-[2-(1-环己基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
4-({2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)苯甲酸；
4-({2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-({2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)-N-乙基苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-({2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)苯甲酸；
4-({2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-({2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)-N-乙基苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-{2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-甲基苯甲酰胺；
4-{2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-乙基苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-甲基苯甲酰胺；
4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-乙基苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-(环戊基甲基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-(呋喃-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，
4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环己基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基1-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-(呋喃-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，
4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-[(3R)-1-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3，
4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-哌 啶-3-基]-6-[4-(吡 咯烷-1-基 羰 基)苯基 ]-3，4-二氢 异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-环戊基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环戊基哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环丁基哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(2-氟-4-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-环丁基-4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-3-氟苯甲酰胺；
4-{2-[(3R)-1- 环 丁 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1- 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(2-氟-4-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-乙基-3-氟苯甲酰胺；
4-{2-[(3R)-1- 环 丁 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1- 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基}-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-环戊基-3-氟苯甲酰胺；
4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-环丙基-3-氟苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[4-氟-3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-异丙基哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-环戊基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(吡咯烷-1-基羰基)-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
N-乙基-3-氟-4-{2-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}苯甲酰胺；
3-氟-4-{2-[(3R)-1-异 丙 基 吡咯 烷-3-基 ]-1-氧 代-1，2，3，4-四 氢 异喹啉-6-基}-N-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-4-{2-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}苯甲酰胺；
6-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-苯基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]异吲哚
啉-1-酮；
4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-联异喹啉-1，1′(2H，
2′H)-二酮；
2-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
4-{2-[(3S)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
2-[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基苯甲酰胺；
(R)-N-环丁基-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
(R)-6-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺；
(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
4-(2-((R)-1- 环 丁 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-1- 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基)-N-((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-(2-异丙氧基乙基)苯甲酰胺；
(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(2-氟-4-(哌啶-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(2-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-4-(2-(1- 环 丁 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-1- 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-(2-异丙氧基乙基)苯甲酰胺；
4-(2-((R)-1- 环 丁 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-1- 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(2-(1- 环 丁 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-1- 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
(R)-4-(2-(1- 环 丁 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-1- 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺；
(R)-N-环丁基-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酰胺；
(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基-3-氟苯甲酰胺；
(R)-4-(2-(1- 环 丁 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-1- 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-异丙基苯甲酰胺；
(R)-6-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苯基)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
其立体异构体；和其药学可接受的盐。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其用于治疗与组胺-3(H3)受体有关或受组胺-3(H3)受体影响的认知病症。
16.权利要求15的化合物，其中所述病症是神经变性病症。
17.权利要求15的化合物，其中所述病症是轻度认知损伤(MCI)，痴呆，谵妄，遗忘症，阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，亨廷顿舞蹈病(HD)，记忆障碍，与抑郁症有关的记忆缺陷，精神分裂症，精神障碍，偏执狂，mano-depressive病，注意缺陷活动过度病症(ADHD)，诵读困难，发育障碍，唐氏综合征，脆性X综合症，执行功能丧失，学习的信息丧失，血管性痴呆，认知下降，神经变性病症，由HIV诱导的痴呆，头外伤，皮克病，克-雅病，路易体痴呆，血管性痴呆，由手术过程、外伤性脑损伤或中风诱导的认知功能障碍。
18.权利要求15的化合物，其中所述病症选自：阿尔茨海默病，注意缺陷病症，精神分裂症，在精神分裂症中的认知功能障碍，帕金森病，额颞痴呆或抑郁症。
19.权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于治疗与组胺-3(H3)受体有关或受组胺-3(H3)受体影响的认知病症的药物中的应用。
20.药物组合物，其包含药学可接受的载体和有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。
21.制备式Ia′的化合物的方法，
其中
m是0，1或2；
n是0，1，2或3；
1
R 是烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
2
R 是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，各基团任选地被取代；
该方法包括，在碱存在下以及任选地在溶剂的存在下，使式II的化合物
1
其中R、m和n的定义如上述式Ia′的定义，
2 2
与化合物R-Hal反应，其中Hal表示Cl、F、I或Br和R 如上述式II的定义。
作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基异喹啉酮和氮杂环基异吲
哚啉酮衍生物
发明领域
[0001] 本发明涉及氮杂环基异喹啉酮和氮杂环基异吲哚啉酮化合物，它们在调节组胺-3(H3)受体和治疗各种与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症中的应用。本发明还提供了氨基烷基吡咯化合物的制备方法和包括氨基烷基吡咯化合物的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 组胺-3(H3)受体是四种组胺受体亚型(H1-H4)中的一种，所有这些亚型都是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。H3受体在中枢神经系统中显著表达。在脑中，其位于与学习和记忆有关的区域，诸如大脑皮质、海马和纹状体。
[0004] H3受体起到自身受体和异源受体的作用，以调节组胺和其它神经递质的释放。在皮层中，H3受体似乎直接调节GABA从皮层中间神经元的释放。H3受体的拮抗导致GABA释放减少和皮层胆碱能系统的抑制解除，导致乙酰胆碱含量增加(Bacciottini，L.等人，BehavioralBrain Research，124，2001，183-194)。除了直接调控胆碱能神经传递之外，H3受体还已显示调节多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放(Leurs，R.，等人，Trends in Pharmacological Sciences，19，1998，177-183)。因此，H3受体阻断能够升高许多神经递质的浓度，这些神经递质包括：组胺，乙酰胆碱，多巴胺，5-羟色胺，去甲肾上腺素和谷氨酸，从而提供了靶向于认识过程的手段，该过程通常依靠多种神经递质系统相结合。
[0005] 已据报道，H3激动剂削弱在各种诸如物体认知、被动逃避的任务中的记忆(Blandina，P.，等人，British Journal of Pharmacology，119(8)，1996，1656-1664)和社群嗅觉记忆(Prast，H.，等人，734，1996，316-318)，而已据报道H3拮抗剂挽救因药理学或遗传学而产生的损伤。Miyazaki，S.，等人，Life Sciences，61，1997，355-361；Meguro，K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.，等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161；和Komater，V.A.，等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372。
[0006] H3受体是控制觉醒和警惕性以及治疗睡眠障碍的靶标，因为它们与组胺能神经元局部位于调控醒睡周期的脑区域内并且它们调节组胺在CNS中的释放和含量。Passani等人Trends Pharmacol.Sci.25，618-25，2004。给药选择性H3受体激动剂，诸如R-α-甲基组胺，在小鼠和啮齿类动物中增加睡眠时间和慢波睡眠，并在豚鼠中产生镇静作用，而H3拮抗剂诸如硫丙咪在小鼠和大鼠中增加觉醒和在大鼠中减少慢波睡眠和速波睡眠。Monti等人Eur.J.Pharmacol.205，283-287，1991和Esbenshade等人Molecular Interventions6：77-88，2006。
[0007] 对在AD和痴呆中特别相关的记忆巩固和空间记忆损伤的研究已经揭示，H3拮抗剂硫丙咪在早衰小鼠模型中和在自发性高血压大鼠幼仔中改善回忆，还预防由东莨菪碱诱导的健忘症。Meguro等人Pharmacol.Biochem.Behav.50，321-325，1995和Hancock等人Expert Opin.Investig.Drugs 13，1237-1248，2004。另外，H3受体敲除小鼠在抑制性避免模型中对东莨菪碱的影响不敏感，支持了H3受体在记忆获得中调节胆碱能功能的作用。Toyota等人Mol.Pharmacol.62，389-397，2002。
[0008] 社会认知记忆损伤在AD中是明显的，但是还可能与精神分裂症和ADHD中的社会认知损伤有关。Esbenshade等人MolecularInterventions 6：77-88，2006。社会认知试验已被用来表明给予选择性组胺能激动剂增强社会记忆，而通过抑制组胺合成来破坏回忆。Prast等人Brain Res.734，316-318，1996。特别地，硫丙咪以及几种其它的H3受体拮抗剂已被认为具有认知促进效果。出处同上。在AD、ADHD和精神分裂症中普遍存在的工作记忆损伤中，硫丙咪反转由东莨菪碱诱导的缺陷。Barbier等人Br.J.Pharmacol.143，649-661，
2004和Fox等人J.Pharmacol.Exp.Ther.305，897-908，2003。硫丙咪、西普芬(西普芬)和GT-2331，都是H3拮抗剂，也有效地治疗自发性高血压大鼠幼仔中与ADHD有关的冲动。Fox等人Behav.Brain Res.131，151-161，2002。
2004和Fox等人J.Pharmacol.Exp.Ther.305，897-908，2003。硫丙咪、西普芬(西普芬)和GT-2331，都是H3拮抗剂，也有效地治疗自发性高血压大鼠幼仔中与ADHD有关的冲动。Fox等人Behav.Brain Res.131，151-161，2002。
[0009] H3受体也参与6-OHDA(6-羟基多巴胺)病变大鼠脑(其是被充分表征的帕金森病模型)的病理过程。增加的H3受体mRNA表达和结合可例如调节多巴胺耗竭的纹状体中的GABA能神经元活性。Anichtchik等人，European Journal of Neuroscience，12(11)，3823-3832 2000。
[0010] 在小鼠中由甲基苯丙胺诱导的运动活性增加的活性(精神病的行为相关模型)可被西普芬削弱(Morisset等人J.Pharmacol.Exp.Ther.300，621-628，2002)，以及被抗精神病药物利培酮和H3受体拮抗剂ABT-239所削弱。Fox等人J.Pharmacol.Exp.Ther.313，176-190(2005)。H3拮抗剂，诸如硫丙咪，还表明减少累积的采食量，体重增加并提示具有抗抑郁活性。Esbenshade等人出处同上，和Perez-Carcia等人Psychopharmacologia，
142(2)215-220.1999。
142(2)215-220.1999。
[0011] 因此，有重要的神经解剖学、神经化学、药理学和行为数据来支持H3受体拮抗剂用于改善诸如以下的疾病状态中的认知行为的应用：神经变性，认知损伤，阿尔茨海默病，帕金森病，痴呆，精神病，抑郁症，注意缺陷病症(ADD)/注意缺陷活动过度病症(ADHD)，精神分裂症，肥胖症和睡眠障碍。
[0012] 因此，作为H3受体抑制剂的化合物在治疗各种与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症中用作可能的治疗剂。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明提供式I的氮杂环基异喹啉酮或氮杂环基异吲哚啉酮化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，
[0015]
[0016] 其中3 4
[0017] X是(CRR)p，CO或O；
[0018] m是0，1或2；
[0019] n是0，1，2或3；
[0020] p是0，1或2；
[0021] R1是烷基或环烷基，各基团任选被取代；
[0022] R2是NR5R6或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，各基团任选被取代，条件是2 5 6
当X是O时，则R 必须不是NRR ；
当X是O时，则R 必须不是NRR ；
[0023] R3和R4各自独立地是H，卤素或任选被取代的烷基或环烷基；和
[0024] R5和R6各自独立地是H或烷基，烯基，烷氧基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，5 6
各基团任选地被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含
1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的4-7元环或任选被取代并任选包含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的稠合的二环或三环的9-15元芳香环系统；
各基团任选地被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含
1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的4-7元环或任选被取代并任选包含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的稠合的二环或三环的9-15元芳香环系统；
[0025] 条件是R1不是二苯基丙基。
[0026] 在式I的化合物的可供选择的实施方案中，R1是H。
[0027] 本发明还提供了可用于治疗性地治疗与组胺-3受体有关或受组胺-3受体影响的中枢神经系统病症的方法和组合物。
[0028] 本发明的另一个方面提供了本文所述的任一实施方案的组合物用于治疗与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症的应用。更特别地是，本发明提供了本文所述的任一实施方案的化合物在制备用于治疗与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症的药物中的应用。
[0029] 本发明的其它目的、特征和优点从以下的详细说明是显而易见的。然而，可理解的是，该详细说明和具体实施例尽管指示了本发明的优选的实施方案，但是只是以列举的方式被给出，因为本领域技术人员可从所述详细说明显而易见地在本发明的精神和范围内进行各种的改变和修饰。
[0030] 发明的详细说明
[0031] 阿尔茨海默氏病(AD)以记忆和认知功能的进行性丧失为特征并且是老年人中痴呆的最常见的原因。AD被认为影响全世界范围内约1500-2000万人。治疗AD的目标，除了用于逆转疾病过程之外，还用于改善或至少减缓记忆和认知丧失以及维持罹患轻度到中度疾病的患者的自主性功能。AD以神经递质功能的多种缺陷为特征( H-J.，European Neuropsychopharmacology，9，1999，S53-S59)，另外，在人中的尸检研究暗示了脑组胺含量的减小可直接地或通过胆碱能系统而有助于与AD有关的认知下降(Panula，P.，等人，Neuroscience，82，1998，993-997)。组胺-3(H3)受体拮抗剂已据报道挽救因药理学或遗传学而产生的损伤(Miyazaki，S.，等人，LifeSciences，61，1997，355-361；
Meguro，K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.，等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161；和Komater，V.A.，等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372)。因此，神经解剖学、神经化学、药理学和行为数据支持了H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知损伤和阿尔茨海默病的疾病状态中的认知性能的观念，并且可能在治疗注意缺陷病症(ADD)/注意缺陷活动过度病症(ADHD)，精神分裂症，特别是在精神分裂症、痴呆、精神病、抑郁症、帕金森病、肥胖症、摄食障碍、睡眠障碍和神经性疼痛中的认知功能障碍中具有治疗价值。为此，迫切地寻求抑制H3受体并担当H3拮抗剂的化合物。
Meguro，K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.，等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161；和Komater，V.A.，等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372)。因此，神经解剖学、神经化学、药理学和行为数据支持了H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知损伤和阿尔茨海默病的疾病状态中的认知性能的观念，并且可能在治疗注意缺陷病症(ADD)/注意缺陷活动过度病症(ADHD)，精神分裂症，特别是在精神分裂症、痴呆、精神病、抑郁症、帕金森病、肥胖症、摄食障碍、睡眠障碍和神经性疼痛中的认知功能障碍中具有治疗价值。为此，迫切地寻求抑制H3受体并担当H3拮抗剂的化合物。
[0032] 目前令人惊讶地发现式I的吡咯烷基烷基异喹啉酮和吡咯烷基烷基异吲哚啉酮化合物显示H3亲合性以及重要的亚型选择性并用作H3拮抗剂。有利地，所述的式I化合物是用于治疗与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供了式I的氮杂环基异喹啉酮或氮杂环基异吲哚啉酮化合物，或其立体异构体或其药理学可接受的盐，
[0033]
[0034] 其中
[0035] X是(CR3R4)p，CO或O；
[0036] m是0，1或2；
[0037] n是0，1，2或3；
[0038] p是0，1或2；
[0039] R1是烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
[0040] R2是NR5R6或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，各基团任选被取代，条件是5 6
当X是O时，则R2必须不是NRR ；
当X是O时，则R2必须不是NRR ；
[0041] R3和R4各自独立地是H，卤素或任选被取代的烷基或环烷基；和
[0042] R5和R6各自独立地是H或烷基，烯基，烷氧基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，5 6
各基团任选地被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含
1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的4-7元环或任选被取代并任选包含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的稠合的二环或三环的9-15元芳香环系统。
各基团任选地被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含
1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的4-7元环或任选被取代并任选包含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的稠合的二环或三环的9-15元芳香环系统。
[0043] 更特别地是，R1不是二苯基丙基。
[0045] 本发明的另一个方面提供了在有需要的患者中治疗与组胺-3(H3)受体有关或受组胺-3(H3)受体影响的认知病症的方法，该方法包括向所述患者提供治疗有效量的式I化合物或本文所述的式I化合物的任何其它的实施方案。在更具体的实施方案中，所述病症是神经变性病症。更具体地，所述病症是轻度认知损伤(MCI)，痴呆，谵妄，遗忘症，阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，亨廷顿舞蹈病(HD)，记忆障碍，与抑郁症有关的记忆缺陷，精神分裂症，精神障碍，偏执狂，mano-depressive病，注意缺陷病症(ADD)，注意缺陷活动过度病症(ADHD)，诵读困难，发育障碍，唐氏综合征，脆性X综合症，执行功能丧失，学习的信息丧失，血管性痴呆，认知下降，神经变性病症，由HI V诱导的痴呆，头外伤，皮克病，克-雅病，路易体痴呆，血管性痴呆，由手术过程、外伤性脑损伤或中风诱导的认知功能障碍。在另一个更具体的实施方案中，所述病症选自：阿尔茨海默病，注意缺陷病症，精神分裂症；帕金森病，额颞痴呆(frontal temporal dementia)或抑郁症。
[0046] 本发明的另一个方面提供了抑制H3受体的方法，包括使所述受体接触有效量的式I化合物或本文所述的式I化合物的任何其它的实施方案。
[0047] 本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和有效量的式I化合物或本文所述的式I化合物的任何其它的实施方案。
[0048] 对象的疾病的“治疗”是指抑制疾病或阻止疾病发展；改善疾病的症状；或引起疾病消退。
[0049] 另外，本发明的化合物可用于本文所述疾病的预防。
[0050] “认知疾病”、“认知功能障碍”或“认知相关病症”是影响心理过程诸如记忆、注意、感觉、动作、解决问题和精神意象的疾病或病症。认知功能障碍一般起源于中枢神经系统并且可受神经变性影响或由神经变性引起。具体的认知相关病症(例如认知功能障碍)包括但不限于轻度认知损伤(MCI)，痴呆，谵妄，遗忘症，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，包括与抑郁症有关的记忆缺陷的记忆障碍，老年性痴呆，阿尔茨海默病痴呆，与神经病学病况有关的认知缺陷或认知功能障碍，所述神经病学病况包括，例如，帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默病、抑郁症和精神分裂症(和其它的精神障碍，诸如，偏执狂和mano-depressive病)；精神分裂症中的认知功能障碍，注意和学习病症，诸如注意缺陷病症(ADD)、注意缺陷活动过度病症(ADHD)和诵读困难，与发育障碍诸如唐氏综合征和脆性X综合症有关的认知功能障碍，执行功能丧失，学习的信息丧失，血管性痴呆，精神分裂症，认知下降，神经变性病症，和其它痴呆，例如由HIV病、头外伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅病或由多种病因学引起的痴呆。认知相关病症还包括但不限于，与MCI有关的认知功能障碍和诸如路易体痴呆、血管性痴呆和中风后痴呆的痴呆。与手术过程、外伤性脑损伤或中风有关的认知功能障碍还可根据本文所述的实施方案进行治疗。
[0051] 本文使用的术语“H3拮抗剂”或“H3抑制剂”表示减少H3受体活性的组合物。本文所述的H3拮抗剂可独立于激动剂的相互作用而降低结构型H3活性(即，起反向激动剂的作用)或者降低由H3激动剂介导的活性。
[0052] 任选被取代的部分可被相同或不同的一个或多个取代基所取代。任选存在的取代基可能是在药物化合物开发或所述化合物修饰中所常用的、用于影响它们的结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益性质的一种或多种基团。这些取代基的具体实例包括卤素原子，硝基，氰基，氰硫基，氰氧基，羟基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，甲酰基，烷氧基羰基，羧基，烷酰基，烷基硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨甲酰基，烷基酰胺基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，杂环或环烷基，优选卤素原子或低级烷基或低级烷氧基。除非另作说明，通常，可存在0-4个、0-3个、0-2个或0-1个取代基。任选被取代的基团自身可以至多被三次取代。
[0053] 优选地， “任选被取代”是指0-4个、0-3个、0-2个或0-1个氢原子被0-4个、0-3个、0-2个或0-1个选自以下的基团所置换：C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，a b c卤代，硝基，氰基，羟基，C6-C10芳基，3-10元杂环，5-10元杂芳基环，-N(R)2，-C(O)R，-ORd a
和-S(O)pR ；其中每个R 独立地是H，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷b
基)；每个R 独立地是H，-OH，-O(C1-C4)，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷c d
基)2；每个R 独立地是H，任选被卤代、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)取代C1-C4烷基；每个R独立地是C1-C4烷基或-OH；和p是0，1或2。取代基的合适组是：CN，OH，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；卤素，苯基，氨甲酰基，羰基，烷氧基或芳基氧基。
和-S(O)pR ；其中每个R 独立地是H，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷b
基)；每个R 独立地是H，-OH，-O(C1-C4)，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷c d
基)2；每个R 独立地是H，任选被卤代、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)取代C1-C4烷基；每个R独立地是C1-C4烷基或-OH；和p是0，1或2。取代基的合适组是：CN，OH，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；卤素，苯基，氨甲酰基，羰基，烷氧基或芳基氧基。
[0054] 本文使用的术语烷基是指含有最多12个碳原子，例如含有最多10个碳原子、优选最多6个碳原子、更优选最多4个碳原子的直链或支链的烷基部分。饱和的烃烷基部分的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基的化学基团；诸如正戊基、正己基等的高级同系物。
[0055] 本文使用的术语卤代烷基是指具有1到2n+1个可相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团。卤代烷基的实例包括CF3，CH2Cl，C2H3BrCl，C3H5F2等。
[0056] 本文使用的术语卤素是指氟，氯，溴和碘。
[0057] 本文使用的术语烯基是指包含至少一个双键的(C2-C10)直链或(C3-C10)支链的单价烃部分。烯基适当地是(C2-C8)、(C2-C6)、(C2-C4)或(C2-C3)部分。所述的烃烯基部分可为单不饱和的或多不饱和的，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物意欲涵盖所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和的烃烯基部分的实例包括但不限于诸如以下的化学基团：乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，丁二烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，和高级同系物，异构体等。
[0058] 本文使用的术语炔基是指包含至少一个三键的(C2-C10)直链或(C3-C10)支链的单价烃部分。炔基适当地是(C2-C8)、(C2-C6)、(C2-C4)或(C2-C3)部分。所述的烃炔基部分可为单不饱和的或多不饱和的，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物意欲涵盖所有可能的E和Z构型。单不饱和的或多不饱和的烃炔基部分的实例包括但不限于，丙炔基，丁炔基，1，3-丁二炔基，戊炔基，己炔基等。
[0059] 本文使用的术语环烷基是指含3-10个碳原子的、单环的、双环的、三环的、稠合的、桥接的或螺接的、单价的、饱和的烃部分。环烷基适当地是(C3-C8)或(C3-C6)部分。环烷基部分的实例包括但不限于诸如以下的化学基团：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰片基，金刚烷基，螺[4.5]癸基等。
[0060] 本文使用的术语环杂烷基是指一个或多个(如果超过一个，则是稠合的)含1、2或3个杂原子并任选含至少一个双键的5-7元环系统，所述杂原子可相同或不同并选自N、O或S。在本文指明的术语中所涵盖的环杂烷基环系统的实例是以下的环：其中X1是NR′、O或S且R′是H或上文定义的任选的取代基(当存在两个X1基团时，它们可相同或不同)。
[0061]
[0062] 本文使用的术语芳基是指含最多20个碳原子的芳香碳环部分，其可为单个环(单环)或稠合在一起的多个环(最多三个环)。芳基部分的实例包括但不限于诸如以下的化学基团：苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基等。芳基还包括含有通过芳香碳环被附加的杂环的多核环(例如1，3-苯并二氧戊环-5-基)。
[0063] 本文使用的术语杂芳基是指芳香杂环系统，其可为单个环(单环)或稠合在一起的多个环(最多三个环)。所述环可含有1-4个可相同或不同的选自氮、氧或硫的杂原子，其中氮原子或硫原子可任选被氧化，或者氮原子可任选发生季铵化。杂芳基部分的实例包括但不限于诸如以下的杂环：呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，噁二唑，三唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并噻吩，噻蒽，二苯并呋喃，二苯并噻吩，吲哚，吲唑，氮杂吲哚，氮杂吲唑，喹啉，异喹啉，喹唑啉，喹喔啉，嘌呤等。
[0064] 本文使用的：EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt是指1-羟基苯并三唑；DIPEA是指二异丙基乙胺；伯吉斯试剂(Burgess Reagent)是指(甲氧基羰基磺酰基)-三乙基氢氧化铵，内盐；和DBU是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯。
[0065] 除非另有说明，否则本文所示的结构还意欲涵盖该结构的所有的立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型，以及在双键周围的几何异构体(E和Z)。因此，本发明化合物的单一的立体化学异构体以及对映体和非对映混合物都被本发明的范围所涵盖。除非另有说明，否则本文所示的结构还意欲涵盖区别仅在于存在一种或多种同位素富集的原
13
子的化合物。例如，除了具有氢被氘或氚所置换的本发明结构的化合物之外，碳被 C-或
14
C-富集的碳所置换的化合物都被本发明的范围所涵盖。
13
子的化合物。例如，除了具有氢被氘或氚所置换的本发明结构的化合物之外，碳被 C-或
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C-富集的碳所置换的化合物都被本发明的范围所涵盖。
[0066] 除非另有说明，否则在本文中未明确定义的取代基的命名法通过以下命名顺序得出：先命名官能团的末端部分，然后朝着连接点命名相邻的官能团。
[0067] 本发明的化合物可使用本领域的公知过程被转化为盐，特别是药学可接受的盐。与碱形成的合适的盐是，例如，金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾或镁的盐，或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺是诸如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，一低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺，例如乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺，或一羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺，例如，一乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。另外可形成内盐。不适合药物用途但是可用于例如分离和纯化游离的化合物或其药学可接受的盐的盐也被本发明所涵盖。本文使用的术语“药学可接受的盐”是指，当本发明的化合物含有碱性部分时，与有机酸和无机酸形成的盐，所述酸是，诸如，例如，乙酸，丙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃酸，苹果酸，邻苯二甲酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，萘磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸根或酚部分或类似的能够形成碱加成盐的部分时，还可由有机碱和无机碱形成盐，优选碱金属盐，例如，钠、锂或钾的盐。
[0068] 本发明的化合物包括酯、氨甲酸酯或其它常规的前体药物形式，其通常是本发明化合物的功能衍生物且其在体内容易转化成本发明的活性部分。相应地，本发明的方法涵盖了使用式I的化合物或使用本文未具体公开但是当被给药时在体内转化成式I化合物的化合物来治疗上文所述的各种病况。本发明还涵盖了当将本发明的化合物引入到生物系统中时产生被定义为是活性物质的所述化合物的代谢物。
[0069] 本发明的优选化合物是其中n是1或2的那些式I的化合物。另一组优选的化合1
物是其中R 是任选被取代的环烷基的那些式I的化合物。在本发明的一个实施方案中，优选的式I化合物是具有式I a结构的那些化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，[0070]
物是其中R 是任选被取代的环烷基的那些式I的化合物。在本发明的一个实施方案中，优选的式I化合物是具有式I a结构的那些化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，[0070]
[0071] 其中
[0072] m是0，1或2；
[0073] n是0，1，2或3；
[0074] R1是烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
[0075] R7和R8各自独立地是H，卤素，CN，CONR9R10，OR11，CO2R11，COR11，或烷基，卤代烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
[0076] R9和R10各自独立地是H或烷基，卤代烷基，环烷基，芳基或杂芳基，各基团任选地9 10
被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的5-7元环；和
被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的5-7元环；和
[0077] R11是H或烷基，卤代烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基，各基团任选地被取代。
[0078] 在式I化合物的可供选择的实施方案中，R1是H。
[0079] 在本发明的另一个实施方案中，优选的式I化合物中X是(CR3R4)p和p是0。另一1
组优选的化合物是其中R 是任选被取代的环烷基的那些式I的化合物。在本发明的一个实施方案中，优选的式I的化合物是具有式Ib结构的那些化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，
组优选的化合物是其中R 是任选被取代的环烷基的那些式I的化合物。在本发明的一个实施方案中，优选的式I的化合物是具有式Ib结构的那些化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，
[0080]
[0081] 其中
[0082] m是0，1或2；
[0083] n是0，1，2或3；
[0084] R1是烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
[0085] R7和R8各自独立地是H，卤素，CN，CONR9R10，OR11，CO2R11，COR11，或烷基，卤代烷基或环烷基，各基团任选地被取代；
[0086] R9和R10各自独立地是H或烷基，卤代烷基，环烷基，芳基或杂芳基，各基团任选地9 10
被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的5-7元环；和
被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选被取代并任选包含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的5-7元环；和
[0087] R11是H或烷基，卤代烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基，各基团任选地被取代；
[0088] 条件是R1不是二苯基丙基。
[0089] 本发明更优选的化合物是氮杂环基环在吡咯烷即所述的氮杂环基环的3位连接1
的那些式I化合物。另一组优选的化合物是其中m是1和n是1或2且R 是任选被取代的环烷基的那些式Ia的化合物。另一组更优选的化合物是其中氮杂环基环在吡咯烷即所
7 9 10 8
述的氮杂环基环的3位连接；R 是CONRR ；和R 是H或卤素的那些式Ia的化合物。
的那些式I化合物。另一组优选的化合物是其中m是1和n是1或2且R 是任选被取代的环烷基的那些式Ia的化合物。另一组更优选的化合物是其中氮杂环基环在吡咯烷即所
7 9 10 8
述的氮杂环基环的3位连接；R 是CONRR ；和R 是H或卤素的那些式Ia的化合物。
[0090] 在另一个优选的实施方案中，R1是C1-C4烷基。或者，R1是C3-C6环烷基。
[0091] 在另一个优选的实施方案中，化合物具有式Ix的结构：
[0092]
[0093] 其中，1 2 2
[0094] X 是H和X 是-X-R ；或1 2 2
[0095] X 是-X-R 和X 是H；和
[0096] 其余变量的定义如式I所述。1 2 2 1 2 2
[0097] 更特别是，X 是H和X 是-X-R。或者，X 是-X-R 和X 是H。2 2
[0098] 在另一个实施方案中，R 是任选被取代的氨基羰基苯基。在另一个实施方案中，R2
是任选被取代的杂环烷基羰基苯基。在一个具体的实施方案中，当R 是氨基羰基苯基时，在氨基上的任选取代是烷基或环烷基，和在苯基上的任选取代是卤代。
2
是任选被取代的杂环烷基羰基苯基。在一个具体的实施方案中，当R 是氨基羰基苯基时，在氨基上的任选取代是烷基或环烷基，和在苯基上的任选取代是卤代。
2
[0099] 在另一个实施方案中，R 选自：甲基氧基羰基苯基，羧基苯基，氨基羰基苯基，烷基氨基羰基苯基，环烷基氨基羰基苯基，N，N-二烷基氨基羰基苯基，羧基苯基烷基，氨基羰基苯基烷基，烷基氨基羰基苯基烷基，N，N-二烷基氨基羰基苯基烷基，环烷基氨基羰基苯基烷基，氰基苯基，杂环烷基羰基苯基，氨基羰基卤代苯基，烷基氨基羰基卤代苯基，N，N-二烷基氨基羰基卤代苯基，杂环烷基羰基卤代苯基，卤代苯基，苯基，二卤代苯基，烷基氨基羰基卤代苯基，吡咯烷-1-羰基苯基和氨基烷氧基烷基。
[0100] 本发明的优选化合物是：
[0101] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸；
[0102] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸甲酯；
[0103] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0104] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺；
[0105] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-乙基苯甲酰胺；
[0106] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-异丙基苯甲酰胺；
[0107] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-环丙基苯甲酰胺；
[0108] N-环丁基-4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0109] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N-环戊基苯甲酰胺；
[0110] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
[0111] 4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；
[0112] 2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0113] 4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；
[0114] 4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸；
[0115] 4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酰胺；
[0116] 4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0117] 4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)-N-乙基苯甲酰胺
[0118] 4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
[0119] N-环丁基-4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酰胺；
[0120] 2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0121] 4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)-N-环戊基苯甲酰胺；
[0122] 4-(1-氧代-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)苯甲腈；
[0123] 4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
[0124] 4-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
[0125] 4-[1-氧代-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
[0126] 4-{2-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}苯甲腈；
[0127] 4-{2-[1-(环戊基甲基)哌啶-4-基]-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}苯甲腈；
[0128] 4-[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
[0129] 4-[2-(1-环戊基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
[0130] 4-[2-(1-环己基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈；
[0131] 4-({2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)苯甲酸；
[0132] 4-({2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0133] 4-({2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)-N-乙基苯甲酰胺；
[0134] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0135] 4-({2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)苯甲酸；
[0136] 4-({2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0137] 4-({2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氧基)-N-乙基苯甲酰胺；
[0138] 2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0139] 4-{2-[(3R)-1-环 戊 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-N-甲基苯甲酰胺；
[0140] 4-{2-[(3R)-1-环 戊 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-N-乙基苯甲酰胺；
[0141] 2-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0142] 4-{2-[(3R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-N-甲基苯甲酰胺；
[0143] 4-{2-[(3R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-N-乙基苯甲酰胺；
[0144] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0145] 2-[(3R)-1-(环戊基甲基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0146] 2-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0147] 2-[(3R)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0148] 2-[(3R)-1-(呋喃-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0149] 2-[(3R)-1-环己基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0150] 2-[(3R)-1-(呋喃-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0151] 6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-[(3R)-1-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0152] 2-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0153] 2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0154] 2-[(3R)-哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0155] 2-(1-环戊基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0156] 2-[(3R)-1-环戊基哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0157] 2-[(3R)-1-环丁基哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0158] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(2-氟-4-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0159] N-环丁基-4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-3-氟苯甲酰胺；
[0160] 4-{2-[(3R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
[0161] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(2-氟-4-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0162] 4-{2-[(3R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-N-乙基-3-氟苯甲酰胺；
[0163] 4-{2-[(3R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；
[0164] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0165] 4-{2-[(3R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-N-环戊基-3-氟苯甲酰胺；
[0166] 4-{2-[(3R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-N-环丙基-3-氟苯甲酰胺；
[0167] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[4-氟-3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0168] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0169] 6-[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0170] 2-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0171] 2-[(3R)-1-异丙基哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0172] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0173] 4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
[0174] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-环戊基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
[0175] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(吡咯烷-1-基羰基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0176] N-乙基-3-氟-4-{2-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}苯甲酰胺；
[0177] 3-氟-4-{2-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-N-甲基苯甲酰胺；
[0178] N-乙基-4-{2-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基1-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}苯甲酰胺；
[0179] 6-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0180] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-苯基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0181] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0182] 4-{2-[(3R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷 -3-基 ]-1-氧 代 -2，3-二 氢-1H- 异 吲哚-5-基}-N-甲基苯甲酰胺；
[0183] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]异吲哚啉-1-酮；
[0184] 2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-联异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮；
[0185] 2-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0186] 2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0187] 4-{2-[(3S)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 ]-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基}-N-甲基苯甲酰胺；
[0188] 2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0189] 2-[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0190] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
[0191] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-N-环丙基苯甲酰胺；
[0192] (R)-N-环丁基-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0194] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺；
[0195] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
[0196] 4-(2-((R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-N-((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)苯甲酰胺；
[0197] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹啉-6-基)-N-(2-异丙氧基乙基)苯甲酰胺；
[0198] (R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0199] (R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0200] (R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(2-氟-4-(哌啶-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0201] (R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(2-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0202] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-(2-异丙氧基乙基)苯甲酰胺；
[0203] 4-(2-((R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)苯甲酰胺；
[0204] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
[0205] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺；
[0206] (R)-N-环丁基-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酰胺；
[0207] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-N-环丙基-3-氟苯甲酰胺；
[0208] (R)-4-(2-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基 )-1-氧 代 -1，2，3，4-四 氢 异 喹啉-6-基)-3-氟-N-异丙基苯甲酰胺；
[0209] (R)-6-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苯基)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0210] 或其立体异构体或其药学可接受的盐。
[0211] 有利地，本发明提供了制备其中X是O(Ia′)的式I化合物的方法，该方法包括使2
式II的化合物与化合物R-Hal(其中Hal是Cl、F、Br或I)在碱的存在下以及任选地在溶剂的存在下反应。反应如反应路线I所示。
式II的化合物与化合物R-Hal(其中Hal是Cl、F、Br或I)在碱的存在下以及任选地在溶剂的存在下反应。反应如反应路线I所示。
[0212] 反应路线I
[0213]
[0214] 适用于本发明方法中的碱包括碱金属碳酸盐诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等。适用于本发明方法中的溶剂包括醇诸如甲醇。
[0215] 式II的化合物可容易地这样制备，即，使式III的化合物与式IV的被保护的环状胺反应，得到式V的化合物；使所述式V的化合物与钯催化剂诸如二(三苯膦)二氯化钯反应，得到式VI的内酰胺；使所述式VI的化合物与三溴化硼反应，得到式VII的化合物；使所述式VII的化合物与合适的醛或酮以及NaBH3CN反应，得到所需的式II的化合物。所述反应如反应路线II所示，其中R″是C1-C4烷基。
[0216] 反应路线II
[0217]
[0218] 其中X是(CR3R4)p；p是0；和R2是任选被取代的芳基或杂芳基的式I的化合物(Ib)可这样被制备，即，使式VIII的苯甲酸酯与式IV的被保护的氮杂环基胺反应，得到式IX的化合物；使所述式IX的化合物与式X的硼酸在钯催化剂诸如二(三邻甲苯基膦)钯二氯化物(II)和碱诸如K2CO3的存在下反应，得到式XI的化合物；在酸诸如三氟乙酸(TFA)的存在下进行所述式XI的化合物的脱保护，得到式XII的化合物，使所述式XII的化合物与醛或酮以及NaBH3CN反应，得到所需的式Ib的化合物。所述反应如反应路线III所示，其中R″是C1-C4烷基。
[0219] 反应路线III
[0220]3 4 2
[0221] 或者，其中X是(CRR)p；p是0；和R 是任选被取代的芳基或杂芳基的式I的化合物(Ib)可以这样制备，即，使式XIII的三氟甲磺酸酯与式X的硼酸在钯催化剂诸如二(三邻甲苯基膦)钯二氯化物(II)和碱诸如K2CO3的存在下反应，得到式1b的化合物。所述反应如反应路线IV所示。
[0222] 反应路线IV
[0223]
[0224] 式II的化合物可容易地这样制备，即，使式III的化合物与式XIV的被苄基保护的环状胺反应，得到式XV的化合物；使所述式XV的化合物与钯催化剂诸如二(三苯膦)二氯化钯反应，得到式XVI的内酰胺；使所述式XVI的化合物与三溴化硼反应，得到式XVII的化合物；使所述式XVII的化合物与三氟甲磺酸酯试剂诸如Tf2NPh以及碱诸如三乙胺反应，得到式XVIII的化合物，使所述式XVIII的化合物与式X的硼酸在钯催化剂诸如二(三邻甲苯基膦)钯二氯化物(II)以及碱诸如K2CO3的存在下反应，得到式XIX的化合物；在甲酸铵和10％的炭载钯的存在下进行所述式XIX的化合物的脱保护，得到式XX的化合物，使所述式XX的化合物与醛或酮以及NaBH3CN反应，得到所需的式Ib的化合物。所述反应如反应路线V所示。
[0225] 反应路线V
[0226]
[0227] 其中X是CO的式Ic的化合物可容易地这样制备，即，使式XIII的内酰胺与胺NR5R6、一氧化碳、钯源诸如二(三苯膦)二氯化钯(II)以及碱诸如三乙胺反应，得到所需的式I的化合物。所述反应如反应路线VI所示。
[0228] 反应路线VI
[0229]
[0230] 有利地，本发明的式I化合物可用于治疗与组胺-3受体有关或受组胺-3受体影响的CNS病症，包括认知病症，例如，阿尔茨海默氏病，轻度认知损伤，注意缺陷活动过度病症，精神分裂症，记忆丧失，肥胖症，睡眠障碍，摄食障碍，神经性疼痛等等。因此，本发明提供了在有需要的患者中治疗与组胺-3受体有关或受组胺-3受体影响的中枢神经系统病症的方法，包括向所述患者提供治疗有效量的上文所述的式I的化合物。化合物可以通过经口或非肠道给药途径或以治疗剂有效给予至有需要的患者的任何已知的常用方式被提供。
[0231] 本文在提供本发明所涵盖的化合物或物质方面所使用的术语“提供”是指直接给予这些化合物或物质，或给予前体药物、衍生物或类似物，它们在体内形成相应量的所述化合物或物质。
[0232] 本发明的方法包括：治疗精神分裂症的方法；治疗与记忆、认知或学习缺陷有关的疾病或认知病症诸如阿尔茨海默病或注意缺陷活动过度病症的方法；治疗轻度认知病症的方法，治疗发育障碍诸如精神分裂症的方法；治疗睡眠障碍的方法，治疗摄食障碍的方法，治疗神经性疼痛或与H3受体有关或相关的任何其它CNS疾病或病症的方法。
[0233] 在一个实施方案中，本发明提供了在儿童和成人中治疗注意缺陷活动过度病症(ADHD，亦称注意缺陷病症或ADD)的方法。因此，在该实施方案中，本发明提供了在儿科患者中治疗注意缺陷病症的方法。
[0234] 本发明从而提供了在患者中治疗上述所列的每种病况的方法，所述患者优选是人，所述方法包括向所述患者提供治疗有效量的上文所述的式I的化合物。化合物可以通过经口或非肠道给药途径或以治疗剂有效给予至有需要的患者的任何已知的常用方式被提供。
[0235] 在具体的CNS病症的治疗中，被提供的治疗有效量可根据正治疗的具体病况、患者的体积、年龄和应答模式、病症的严重程度以及主治医师的判断等的不同而异。通常，用于每日经口给药的有效量可为约0.01到1,000mg/kg，优选约0.5到500mg/kg，用于非肠道给药的有效量可为约0.1到100mg/kg，优选约0.5到50mg/kg。
[0236] 在实际操作中，本发明的化合物通过给予固体或液体形式的化合物或其前体被提供，所述化合物或其前体不与或与一种或多种常规的药物载体或赋形剂组合。因此，本发明提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和有效量的上文所述的式I的化合物。
[0237] 在一个实施方案中，本发明涉及包含至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。该组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或状况的药物组合物。在某些实施方案中，组合物包含一种或多种式I的化合物的混合物。
[0238] 在某些实施方案中，本发明涉及包含至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。该组合物根据可接受的制药过程来制备。药学可接受的载体是与制剂中的其它成分相容并且是生物学可接受的那些载体。
[0239] 不与或与常规的药物载体组合的式I的化合物可经口或非肠道给药。适当的固体载体可包括一种或多种可充当芳香剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂-崩解剂或囊封材料的物质。在粉剂中，载体是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合并被压成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有最多99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
[0240] 在某些实施方案中，式I的化合物以适用于儿科给药的崩解片剂的制剂形式被提供。
[0241] 液体载体可用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可被溶解在或悬浮在药学可接受的液体载体诸如水、有机溶剂、二者的混合物、或药学可接受的油或脂中。液体载体可包含其它的合适的药学添加剂，诸如，例如，增溶剂，乳化剂，缓冲液，防腐剂，甜味剂，芳香剂，助悬剂，增稠剂，着色剂，粘度调节剂，稳定剂或渗透调节剂。用于经口或非肠道给药的液体载体的合适的实例包括水(特别是含有上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可是油性酯诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学可接受的推进剂。
[0242] 在某些实施方案中，液体药物组合物以其中所述组合物适合儿科给药的形式被提供。在其它实施方案中，液体组合物是糖浆剂或悬浮剂。
[0243] 作为无菌溶液剂或悬浮剂的液体药物组合物可通过，例如，肌肉内、腹膜内或皮下注射被给予。无菌溶液剂还可通过静脉内被给予。用于经口给药的组合物可为液体或固体形式。
[0244] 式I的化合物可以常规栓剂的形式经直肠或阴道被给予。对于鼻内或支气管内的吸入或吹入给药，式I的化合物可被配制成水性或部分水性的溶液，其然后可以气雾剂的形式被使用。式I的化合物还可通过采用含有活性化合物和载体(所述载体对活性化合物是惰性的、对皮肤是无毒的并允许进行活性剂经由皮肤被系统吸收进入血流的递送)的透皮贴剂进行经皮给药。载体可采取许多形式诸如霜剂或膏剂，糊剂，凝胶剂和闭塞装置。霜剂和膏剂可为粘性液体或水包油型或油包水型的半固体乳液。分散在含有活性成分的石油烃或亲水性石油烃中的吸附粉末的糊剂也是合适的。可使用各种闭塞装置来将活性成分释放进入血流中，诸如覆盖含有活性成分且有或者没有载体的储库的半透性膜，或含有活性成分的基质。其它的闭塞装置在文献中是已知的。
[0245] 药物组合物优选是单位剂型，例如，片剂，胶囊，粉剂，溶液剂，悬浮剂，乳剂，颗粒剂或栓剂。在这种形式中，组合物被再分成含有合适的量的活性成分的单位剂量；单位剂型可以是被包装的组合物，例如被包装的粉末，小瓶，安瓿，预填装式注射器或含有液体的小袋。单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是在包装形式中的合适数目的任何这种组合物。
[0246] 向患者提供的式I的化合物的治疗有效量将根据正被给予的物质、给药目的诸如预防或治疗目的、患者的状态、给药方式等的不同而异。在治疗应用中，向罹患病况的患者提供足以治疗或至少部分治疗所述病况的症状或其并发症的量的式I的化合物。足以实现这一目的量是上文所述的“治疗有效量”。在具体病况中的治疗中要使用的剂量必需由主治医师进行主观判断。所涉及的变量包括患者的具体病况和体积、年龄和应答模式。一般，初始剂量为每天约5mg，并且日剂量逐渐增加到每天约150mg，以在患者中提供所需的剂量水平。
[0247] 在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物的前体药物。本文使用的术语“前体药物”是指在体内可通过代谢方式(例如通过水解)转化成式I的化合物的化合物。各种形式的前体药物是本领域已知的，诸如在例如以下的文献中被论述，Bundgaard，(编)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder，等人(编)，Methods inEnzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，等人(编).“Design and Application of Prodrugs，Textbook ofDrug Design and Development， 第 5 章，113-191(1991)，Bundgaard，等人，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285以及下列等等.(1988)；和Higuchi及Stella(编)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
[0248] 为了更加清楚地进行了解，并且为了更清楚地说明本发明，下面提供了本发明的具体实施例。以下实施例仅仅是说明性的并且不被认为以任何方式限制了本发明的范围和基本原理。术语HPLC和NMR分别表示高效液相色谱和质子核磁共振。术语MS表示在正离子方式下所涉及的具有(+)的质谱分析，其一般给出了M+1(或M+H)吸收，其中M＝分子量。所有的化合物至少通过MS和NMR进行了分析。除非另作说明，否则所有的份数是指重量份。
[0249] 实施例1
[0250] 制备4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸甲酯
[0251]
[0252] 步骤1：2-(2-溴乙基)-1-碘-4-甲氧基苯
[0253] 在室温下向3-甲基氧基苯基乙基溴化物(1.0g，4.6mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入一氯化碘(0.75g，4.6mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并用亚硫酸钠(饱和溶液，3×100mL)洗涤。收集有机层，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0-10％乙酸乙酯的己烷)，得到1.4g(90％)的2-(2-溴乙基)-1-碘-4-甲氧基苯，为无色油状物。
+
MS(EI)m/z 340[M]。
+
MS(EI)m/z 340[M]。
[0254] 步骤2：4-(2-碘-5-甲氧基苯乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0255] 在室温下向2-(2-溴乙基)-1-碘-4-甲氧基苯(2.1g，6.1mmol)在DMSO中的溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g，9.2mmol)和三乙胺(2.5mL，18mmol)并将反应混合物在40℃加热过夜。将反应混合物冷却到室温并在二氯甲烷和水之间分配。将水相用二氯甲烷提取(3×100mL)。将合并的有机相用水洗涤(3×100mL)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到1.0g(34％)的4-(2-碘-5-甲氧基苯乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS(ES)m/z 461.0[M+H]+。
[0256] 步骤3：4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0257] 向4-(2-碘-5-甲氧基苯乙基-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.32g，0.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入二(三苯膦)二氯化钯(II)(24mg，0.03mmol)和三乙胺(0.28mL，2.1mmol)并将混合物用CO(气球)吹扫。将反应混合物在90℃在CO气氛下加热4-6小时(通过LC-MS监控)。将反应混合物冷却到室温并过滤通过硅藻土垫，将滤液在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。将水相用二氯甲烷洗涤(3×100mL)。将合并的有机层用水洗涤(3×100mL)，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，
得到0.16g(64％)的4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸+
叔丁酯，为浅褐色油状物。MS(ES)m/z 361[M+H]。
得到0.16g(64％)的4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸+
叔丁酯，为浅褐色油状物。MS(ES)m/z 361[M+H]。
[0258] 步骤4：6-羟基-2-(哌啶-4-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0259] 在-78℃向4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.36g，1.0mmol)的溶液中加入三溴化硼(0.23mL，2.5mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并用甲醇淬灭，直到所有的固体溶解为止。将反应混合物用氢氧化钠(2.5N)中和(PH 7.0)并用二氯甲烷提取(多次)，直到通过LC-MS从水层检测不到产物。将合并的有机层真空浓缩。通过ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0-15％甲醇的二氯甲烷)，得到0.24g(100％)的6-羟基-2-(哌啶-4-基)-3，4-二氢异+
喹啉-1(2H)-酮，为粘稠的油状物。MS(ES)m/z 247[M+H]。
喹啉-1(2H)-酮，为粘稠的油状物。MS(ES)m/z 247[M+H]。
[0260] 步骤5：2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0261] 在室温下向6-羟基-2-(哌啶-4-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.26g，1.0mmol)在1，2-二氯乙烷-甲醇中的溶液中加入环丁酮(2.0mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.6mmol)和乙酸(0.15mL，2.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加氢氧化钠水溶液(10mL，1.0N)将反应淬灭，并将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水相用二氯甲烷提取(3×100mL)。将有机层合并，真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(硅胶，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得
到0.26g(85％)的2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇中并制成其盐酸盐，为白色固体。熔点，在300℃分解；
MS(ES)m/z 301.2；HRMS：C18H24N2O2计算值+H+，301.19105；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，
301.1915。
到0.26g(85％)的2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇中并制成其盐酸盐，为白色固体。熔点，在300℃分解；
MS(ES)m/z 301.2；HRMS：C18H24N2O2计算值+H+，301.19105；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，
301.1915。
[0262] 步骤6：4-(2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯
[0263] 在室温下向在耐压容器中的2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.4g，1.3mmol)在无水DMF 15mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.46g，3.3mmol)和4-氟苯甲酸甲酯(0.41g，2.7mmol)并将混合物在110℃加热22小时。将反应混合物冷却到室温并在二氯甲烷(100mL)和水之间分配。将水相用二氯甲烷提取(3×150mL)。将合并的有机层用水洗涤(3×100mL)，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。通过ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0.5％氢氧化铵的0-10％甲醇/二氯甲
烷)，提供0.37g(65％)的4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-氧基}苯甲酸甲酯，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇并制成其盐酸盐，为白色固体。mp 269-270℃；MS(ES)m/z 435.3。
烷)，提供0.37g(65％)的4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-氧基}苯甲酸甲酯，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇并制成其盐酸盐，为白色固体。mp 269-270℃；MS(ES)m/z 435.3。
[0264] 实施例2
[0265] 制备4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸
[0266]
[0267] 将4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸甲酯(0.24g，0.55mmol)在乙醇中的溶液在室温下用氢氧化钠水溶液(2.5N，6.0mL)处理，在室温下搅拌2小时，小心地用盐酸(2.0N)中和到pH 7并过滤。将滤饼用水洗涤，在78℃真空干燥过夜，得到标题产物，为白色固体，0.91g(91％)，mp255-256℃，通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 419.3；HRMS：值C25H28N2O4+H+计算，421.21218；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，421.2127。
[0268] 实施例3
[0269] 制备4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺盐酸盐
[0270]
[0271] 将亚硫酰氯(4.0mL)和4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸(40mg，0.095mmol)的混合物在回流下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩得到粗酰氯。将该酰氯溶于四氢呋喃(10mL)并冷却到0℃，然后鼓入NH3历时2分钟。使混合物回温到室温并搅拌0.5小时。将反应混合物在二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷洗涤(3×100mL)。将有机层合并，干燥(无水硫酸钠)并真空浓缩溶剂。将残余物进行ISCO 色谱纯化(硅胶，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到标题化合物的游离胺，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇，用在醚中的HCl处理，搅拌10分钟，并真空浓缩至干，提供标题产物，为白色固体，33mg(82％)，mp 309-310℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 420.2；HRMS：
C25H29N3O3+H+计算值，420.22817；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，420.2285。
C25H29N3O3+H+计算值，420.22817；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，420.2285。
[0272] 实施例4-12
[0273] 制备4-{[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0274]
[0275] 使用与实施例3所述基本上相同的过程并采用所需的胺，获得了如表I所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0276] 表I
[0277]
[0278]
[0279]
[0280] 实施例13
[0281] 制备4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯
[0282]
[0283] 将2-(1-环丁基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.84g，2.8mmol)在丙酮中的溶液在室温下用碳酸铯(1.8g，5.6mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.96g，4.2mmol)处理，在50℃加热16小时，冷却到室温并在二氯甲烷和水之间分配。将水相用二氯甲烷提取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0.5％氢氧化铵的0-10％甲醇/二氯
甲烷)，提供标题化合物，为白色固体，1.0g(80％)，mp 165-166℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 449.3；HRMS：C27H32N2O4+H+计算值，449.24348；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，449.2439。
甲烷)，提供标题化合物，为白色固体，1.0g(80％)，mp 165-166℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 449.3；HRMS：C27H32N2O4+H+计算值，449.24348；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，449.2439。
[0284] 实施例14
[0285] 制备4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸
[0286]
[0287] 将4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.7g，1.6mmol)在乙醇中的溶液在室温下用氢氧化钠水溶液(2.5N，15mL)处理，在室温下搅拌2小时，用盐酸(2.0N)中和并过滤。将滤饼用水洗涤，在78℃真空干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体，0.61g(90％)，mp 269-270℃；通过NMR和质+
谱分析进行确认。MS(ES)m/z 433.3；HRMS：C26H30N2O4+H 计算值，435.22783；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，435.2279。
谱分析进行确认。MS(ES)m/z 433.3；HRMS：C26H30N2O4+H 计算值，435.22783；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，435.2279。
[0288] 实施例15
[0289] 制备4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酰胺酸盐酸盐
[0290]
[0291] 将亚硫酰氯(5mL)和4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸(40mg，0.09mmol)的混合物在回流温度下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗酰氯。将该酰氯溶于四氢呋喃并冷却到0℃，然后鼓入NH3历时2分钟。使混合物回温到室温，搅拌0.5小时并在二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷提取。将提取物与有机相组合，干燥(无水硫酸钠)并真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(硅胶，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到标题化合物的游离胺，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇，用在醚中的HCl处理，搅拌10分钟，并真空浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体，34mg(86％)，mp +
292-293℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 434.2；HRMS：C26H31N3O3+H 计算值，+
434.24382；实测值(ESI，[M+H] 观测值)，434.2440。
292-293℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 434.2；HRMS：C26H31N3O3+H 计算值，+
434.24382；实测值(ESI，[M+H] 观测值)，434.2440。
[0292] 实施例16-21
[0293] 制备4-({[2-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}甲基)苯甲酸盐酸盐化合物
[0294]
[0295] 使用与实施例15所述基本上相同的过程并采用所需的胺，获得了如表II所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0296] 表II
[0297]
[0298]
[0299] 实施例22
[0300] 制备4-(1-氧代-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)苯甲腈盐酸盐[0301]
[0302] 步骤1：4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
[0303] 将4-溴-2-甲基苯甲酸(4.98g，23mmol)在二氯甲烷和甲醇中的悬浮液在0℃用三甲基甲硅烷基-二偶氮甲烷(11.6ml，2.0M的己烷溶液)的溶液处理，在0℃搅拌3小时，使其回温到室温，用1.0N氢氧化钠稀释并用二氯甲烷提取。将合并的提取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0-5％乙酸乙酯的己烷)，提供4.72g(89％)的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，为无色油状物。MS(EI)m/z
228[M]+。
228[M]+。
[0304] 步骤2：4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
[0305] 将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol)在四氯化碳中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(0.93g，5.2mmol)和过氧化苯甲酰(0.53g，2.2mmol)处理，在85℃加热5小时，冷却到室温并过滤。将滤饼用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0-5％乙酸乙酯的己烷)，得到1.59g(74％)的4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯，为浅黄色油状物。MS(EI)m/z 308[M]+。
[0306] 步骤3：4-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0307] 将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.45g，4.7mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.40g，7.0mmol)和二异丙胺(2.0mL，11.98mmol)在甲醇中的混合物在65℃加热18小时，冷却到室温，用二氯甲烷稀释，用盐酸水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0-75％乙酸乙酯的己烷)，得到1.0g(53％)的4-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体，mp +
179-180℃；MS(ES)m/z 395.1[M+H]。
179-180℃；MS(ES)m/z 395.1[M+H]。
[0308] 步骤4：4-(5-(4-氰基苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0309] 将4-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.3mmol)和4-氰基苯硼酸(1.4g，9.1mmol)在二氧杂环己烷中的溶液在90℃用二(三邻甲苯基膦)钯二氯化物(II)(89mg，0.11mmol)、碳酸钾(0.78g，5.7mmol)和水处理，在90℃加热0.5小时，冷却到室温并过滤通过硅藻土垫。滤液用1N氢氧化钠稀释并用二氯甲烷提取。将合并的提取物真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(硅胶，含0-10％甲醇
和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到0.81g(85％)的标题化合物，为无色油状物。MS(ES)m/z 418.2[M+H]+。
和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到0.81g(85％)的标题化合物，为无色油状物。MS(ES)m/z 418.2[M+H]+。
[0310] 步骤5：4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基)异吲哚啉-5-基)苯甲腈盐酸盐
[0311] 将4-(5-(4-氰基苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.32g，0.76mmol)在二氯甲烷中的溶液在室温下用三氟乙酸(4mL)处理，在室温下搅拌3小时，用过量的1N氢氧化钠稀释并用二氯甲烷提取。将提取物合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩。
将残余物进行ISCO 色谱纯化(硅胶，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的
二氯甲烷)，得到0.22g(100％)的标题化合物的游离胺，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇，用在醚中的HCl处理，搅拌10分钟并浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体，mp
105-106℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 316.2；HRMS：C20H19N3O+H+计算值，
318.16009；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，318.1602。
将残余物进行ISCO 色谱纯化(硅胶，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的
二氯甲烷)，得到0.22g(100％)的标题化合物的游离胺，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇，用在醚中的HCl处理，搅拌10分钟并浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体，mp
105-106℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 316.2；HRMS：C20H19N3O+H+计算值，
318.16009；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，318.1602。
[0312] 实施例23
[0313] 制备4-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈盐酸盐
[0314]
[0315] 在室温下向4-(1-氧代-2-(哌啶-4-基)异吲哚啉-5-基)苯甲腈(60mg，0.19mmol)在甲醇中的溶液加入甲醛(1.0mL)、氰基硼氢化钠(18mg，0.28mmol)和乙酸(27μL，0.47mmol)，在室温下搅拌过夜，用1.0N氢氧化钠淬灭，用水稀释并用二氯甲烷提取。将提取物合并，真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(硅胶，含
0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到60mg(96％)的标题化合物的游离胺，为无色油状物。将该油状物溶于乙醚，用在醚中的HCl处理，搅拌10分钟并浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体，mp 322-323℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(APPI)m/z 332；
+ +
HRMS：C21H21N3O+H 计算值，332.17574；实测值(ESI，[M+H] 观测值)，332.1760。
0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到60mg(96％)的标题化合物的游离胺，为无色油状物。将该油状物溶于乙醚，用在醚中的HCl处理，搅拌10分钟并浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体，mp 322-323℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(APPI)m/z 332；
+ +
HRMS：C21H21N3O+H 计算值，332.17574；实测值(ESI，[M+H] 观测值)，332.1760。
[0316] 实施例24-30
[0317] 制备4-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]苯甲腈盐酸盐
[0318]
[0319] 使用与实施例23所述基本上相同的过程并采用所需的醛或酮，获得了如表III所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0320] 表III
[0321]
[0322]
[0323]
[0324] 实施例31
[0325] 制备(R)-6-羟基-2-(吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0326]
[0327] 步骤1：(R)-3-(2-碘-5-甲氧基苯乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0328] 使用与实施例1的步骤2所述基本上相同的过程并采用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，16mmol)，得到标题产物(R)-3-(2-碘-5-甲氧基苯乙基氨基)吡咯25
烷-1-甲酸叔丁酯(1.66g，36％)，为浅褐色油状物，[α]D ＝4°(c＝1％溶液，MeOH)；
+
MS(ES)m/z 447.0[M+H]。
烷-1-甲酸叔丁酯(1.66g，36％)，为浅褐色油状物，[α]D ＝4°(c＝1％溶液，MeOH)；
+
MS(ES)m/z 447.0[M+H]。
[0329] 步骤2：(R)-3-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0330] 使用与实施例1的步骤3所述基本上相同的过程并采用(R)-3-(2-碘-5-甲氧基苯乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.65g，3.7mmol)，得到标题产物(R)-3-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g，77％)，为浅褐+色油状物，MS(ES)m/z 347.1[M+H]。
[0331] 步骤3：(R)-6-羟基-2-(吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮.
[0332] 使用与实施例1的步骤4所述基本上相同的过程并采用(R)-3-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g，2.8mmol)，得到标题产物(R)-6-羟基-2-(吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.59g，91％)，为白色25
固体。mp[α]D ＝28°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS：C13H16N2O2+H+计算值，233.12845；
实测值(ESI，[M+H]+观测值)，233.1288。
固体。mp[α]D ＝28°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS：C13H16N2O2+H+计算值，233.12845；
实测值(ESI，[M+H]+观测值)，233.1288。
[0333] 实施例32
[0334] 制备(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸
[0335]
[0336] 步骤1：(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0337] 使用与实施例1的步骤5所述基本上相同的过程并采用环丁酮和(R)-6-羟基-2-(吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.12g，4.8mmol)，制备了标题化合物(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.2g，87％)，为透明油状物。[α]D25＝-29°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 287.2[M+H]+。
[0338] 步骤2：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯.
[0339] 使用与实施例1的步骤6所述基本上相同的过程并采用(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.7g，2.4mmol)，形成了标题化合物(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯(0.53g，52％)，为浅黄色油状物。[α]D25＝-14°(c ＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 421.1[M+H]+。
[0340] 步骤3：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸.
[0341] 使用与实施例2所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.53g，1.3mmol)，形成了标题化合物(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸，为白色泡沫状物。[α]D25＝-15.0°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)+m/z 405.2[M+H]。
[0342] 实施例33-35
[0343] 制备(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0344]
[0345] 使用与实施例3所述基本上相同的过程并采用所需的胺，获得了如表IV所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0346] 表IV
[0347]
[0348]
[0349] 实施例36
[0350] 制备(R)-4-(2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)苯甲酸
[0351]
[0352] 步骤1：(R)-2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮.[0353] 使用与实施例1的步骤5所述基本上相同的过程并采用所需的环戊酮和(R)-6-羟基-2-(吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.98g，2.3mmol)，制备了标题化合物(R)-2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.47g，
25 +
67％)，为透明油状物。[α]D ＝-26°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 299.1[M+H]。
25 +
67％)，为透明油状物。[α]D ＝-26°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 299.1[M+H]。
[0354] 步骤2：(R)-4-(2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯。
[0355] 使用与实施例1的步骤6所述基本上相同的过程并采用(R)-2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.47g，1.6mmol)，形成了标题化合物(R)-4-(2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸25
甲酯(0.32g，47％)，为浅黄色油状物。[α]D ＝-8°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z +
435.1[M+H]。
甲酯(0.32g，47％)，为浅黄色油状物。[α]D ＝-8°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z +
435.1[M+H]。
[0356] 步骤3：(R)-4-(2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸。
[0357] 使用与实施例2所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.29g，0.67mmol)，形成了标题化合物(R)-4-(2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹25
啉-6-基氧基)苯甲酸(0.21g)，为白色固体，mp 170-173℃，[α]D ＝-8.0°(c＝1％的甲+
醇溶液)；HRMS：C25H28N2O4+H 计算值，421.21218；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，421.2118。
啉-6-基氧基)苯甲酸(0.21g)，为白色固体，mp 170-173℃，[α]D ＝-8.0°(c＝1％的甲+
醇溶液)；HRMS：C25H28N2O4+H 计算值，421.21218；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，421.2118。
[0358] 实施例37-39
[0359] 制备(R)-4-(2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0360]
[0361] 使用与实施例3所述基本上相同的过程并采用所需的胺，获得了如表V所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0362] 表V
[0363]
[0364]
[0365] *1％的甲醇溶液。
[0366] 实施例40
[0367] 制备(R)-2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
[0368]
[0369] 在-15℃向(R)-2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢 异喹啉-1(2H)-酮(0.33g，1.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.48mL，2.8mmol)和三乙胺(0.38mL，2.7mmol)。使反应混合物在-10℃搅拌2小时，然后在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷提取(3×50mL)，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空除去溶剂并将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化
硅，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到0.22g(46％)的(R)-2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，为无色油状物。[α]
25 +
D ＝-6°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 433.1[M+H]。
硅，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到0.22g(46％)的(R)-2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，为无色油状物。[α]
25 +
D ＝-6°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 433.1[M+H]。
[0370] 实施例41-43
[0371] 制备(R)-4-(2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0372]
[0373] 在90℃向(R)-2-(1-环戊基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(1eq)和所需的硼酸(2.0eq)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.05eq)、碳酸钠(2.5eq)和水(2.0mL)。将反应混合物在90℃加热0.5小时，冷却到室温并过滤通过硅藻土垫。将滤液用1N氢氧化钠稀释并用二氯甲烷提取。将合并的提取物真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(硅胶，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)。获得了如表VI所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0374] 表VI
[0375]
[0376]
[0377] 1％的甲醇溶液
[0378] 实施例44-49
[0379] 制备(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0380]
[0381] 步骤1：(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯.
[0382] 在0℃向(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.25g，0.87mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.46g，1.3mmol)和三乙胺(0.18mL，1.3mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷提取(3×50mL)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空除去溶剂并将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含
0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到0.30g(82％)的(R)-2-(1-环丁基吡咯
25
烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，为白色泡沫状物；[α]D+
＝-6°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 419.1[M+H]。
0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到0.30g(82％)的(R)-2-(1-环丁基吡咯
25
烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，为白色泡沫状物；[α]D+
＝-6°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 419.1[M+H]。
[0383] 步骤2：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0384] 使用与实施例41所述基本上相同的过程并采用所需的硼酸和(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，获得了如表VII所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0385] 表VII
[0386]
[0387]
[0388] *1％的甲醇溶液
[0389] 实施例50-51
[0390] 制备(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-(取代的苯基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0391]
[0392] 使用与实施例41所述基本上相同的过程并采用所需的硼酸和(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，获得了如表VIII中所示的化合物并通过NMR和高分辨质谱分析进行确认。
[0393] 表VIII
[0394]
[0395] *1％的甲醇溶液
[0396] 实施例54
[0397] 制备(R)-2-(吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮
[0398]
[0399] 步骤1：(R)-1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)吡咯烷-3-胺
[0400] 使用与实施例1的步骤2所述基本上相同的过程并采用(R)-1-苄基吡咯烷-3-胺(2.3g，13.2mmol)，得到标题产物(R)-1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)吡咯烷-3-胺(1.34g，35％)，为浅褐色油状物，[α]D25＝-3°MS(ES)m/z 437.0[M+H]+。
[0401] 步骤2：(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0402] 使用与实施例1的步骤3所述基本上相同的过程并采用(R)-1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)吡咯烷-3-胺(1.34g，3.1mmol)，得到标题产物
(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.68g，66％)，为
25 +
浅褐色油状物，[α]D ＝-13°c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 337.2[M+H]。
(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.68g，66％)，为
25 +
浅褐色油状物，[α]D ＝-13°c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 337.2[M+H]。
[0403] 步骤3：(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0404] 使用与实施例1的步骤4所述基本上相同的过程并采用(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.72g，8.1mmol)，可获得标题产物(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.17g，83％)，为白25 +
色泡沫状物，[α]D ＝-12°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 323.1758[M+H]。
色泡沫状物，[α]D ＝-12°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 323.1758[M+H]。
[0405] 步骤4：(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯.
[0406] 在0℃向(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.11g，0.34mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.18g，0.5mmol)和三乙胺(0.07mL，0.5mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷提取(3×50mL)，并将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空除去溶剂并将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，
含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到0.13g(84％)的(R)-2-(1-苄基吡咯
25
烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，为无色油状物。[α]D+
＝-4°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 455.1[M+H]。
含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷)，得到0.13g(84％)的(R)-2-(1-苄基吡咯
25
烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，为无色油状物。[α]D+
＝-4°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 455.1[M+H]。
[0407] 步骤5：(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0408] 使用与实施例41所述基本上相同的过程并采用4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸(1.2g，5.4mmol)和(R)-2-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(1.3g，2.7mmol)，获得所需产物(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.2g，92％)，为浅黄色泡沫状物。MS(ES)+ +m/z[M+H]。mp 255-256℃；MS(ESI)m/z 480.2；HRMS：C31H33N3O2+H 计算值，480.26455；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，480.2644。
[0409] 步骤6：(R)-2-(吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮
[0410] 将(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.05g，2.2mmol)在乙醇中的溶液在室温下用Pd-C 10％(0.10g)和甲酸铵(0.69g，11mmol)处理。将反应混合物在85℃加热3小时，冷却到室温并过滤。将滤饼用乙醇洗涤并将合并的滤液真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0.5％氢氧化铵的0-10％甲醇/二氯甲烷)，提供标题化合物0.56g(66％)，为白色
25 +
泡沫状物，[α]D ＝-15°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS：C24H27N3O2+H 计算值，390.21760；
实测值(ESI，[M+H]+Calc′d)，390.2176。
25 +
泡沫状物，[α]D ＝-15°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS：C24H27N3O2+H 计算值，390.21760；
实测值(ESI，[M+H]+Calc′d)，390.2176。
[0411] 实施例55-62
[0412] 制备(R)-4-(2-(1-取代的-吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯甲酰胺盐酸盐化合物.
[0413]
[0414] 使用与实施例23所述基本上相同的过程并采用所需的醛或酮，获得了如表IX所示的化合物并通过NMR和高分辨质谱分析进行确认。
[0415] 表IX
[0416]
[0417]
[0418] *1％的甲醇溶液
[0419] 实施例63
[0420] 制备2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0421]
[0422] 步骤1：1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)哌啶-4-胺
[0423] 使用与实施例1的步骤2所述基本上相同的过程并采用1-苄基哌啶-4-胺(7.2mL，0.035mol)，得到标题产物1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)哌啶-4-胺(2.3g，+29％)，为浅褐色油状物，MS(ES)m/z451.1[M+H]。
[0424] 步骤2：2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0425] 使用与实施例1的步骤3所述基本上相同的过程并采用1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)哌啶-4-胺(2.25g，5.0mmol)，得到标题产物2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-甲氧+基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.7g，40％)，为浅褐色油状物，MS(ES)m/z 351.2[M+H]。
[0426] 步骤3：2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0427] 使用与实施例1的步骤4所述基本上相同的过程并采用2-{1-苄基哌啶-4-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.7g，2.0mmol)，可获得标题产物
2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.34g，51％)，为白色泡沫+
状物，MS(ES)m/z 337.2[M+H]。
2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.34g，51％)，为白色泡沫+
状物，MS(ES)m/z 337.2[M+H]。
[0428] 步骤4：2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
[0429] 使用与实施例54的步骤4所述基本上相同的过程并采用2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.34g，1.0mmol)，可获得标题产物
2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.52g，+
100％)，为白色泡沫状物，MS(ES)m/z 469.1[M+H]。
2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.52g，+
100％)，为白色泡沫状物，MS(ES)m/z 469.1[M+H]。
[0430] 步骤5：2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0431] 使用与实施例54的步骤5所述基本上相同的过程并采用2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.52g，1.1mmol)，可获得标题产物2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹+
啉-1(2H)-酮(0.54g，98％)，为白色固体，mp 197-198℃，MS(ES)m/z 494.2[M+H]。
啉-1(2H)-酮(0.54g，98％)，为白色固体，mp 197-198℃，MS(ES)m/z 494.2[M+H]。
[0432] 实施例64
[0433] 制备2-(哌啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0434]
[0435] 使用与实施例54的步骤6所述基本上相同的过程并采用2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.53g，
2.1mmol)，获得标题产物2-(哌啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢+
异喹啉-1(2H)-酮(0.3g，69％)，为白色固体，mp＞273℃，HRMS：C25H29N3O2+H 计算值，
404.23325；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，404.2335。
2.1mmol)，获得标题产物2-(哌啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢+
异喹啉-1(2H)-酮(0.3g，69％)，为白色固体，mp＞273℃，HRMS：C25H29N3O2+H 计算值，
404.23325；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，404.2335。
[0436] 实施例65-67
[0437] 制备2-(1-取代的哌啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐化合物
[0438]
[0439] 使用与实施例23所述基本上相同的过程并采用所需的醛或酮，获得了如表X所示的化合物并通过NMR和高分辨质谱分析进行确认。
[0440] 表X
[0441]
[0442]
[0443] 实施例68
[0444] 制备(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0445]
[0446] 步骤1：(R)-1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)哌啶-3-胺
[0447] 使用与实施例1的步骤2所述基本上相同的过程并采用(R)-1-苄基哌啶-3-胺(6.4g，33mmol)，得到标题产物(R)-1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)哌啶-3-胺25
(3.9g，39％)，为浅褐色油状物，[α]D ＝-5°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
451.1241[M+H]。
(3.9g，39％)，为浅褐色油状物，[α]D ＝-5°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
451.1241[M+H]。
[0448] 步骤2：(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0449] 使用与实施例1的步骤3所述基本上相同的过程并采用(R)-1-苄基-N-(2-碘-5-甲氧基苯乙基)哌啶-3-胺(3.89g，8.6mmol)，得到标题产物(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.3g，75％)，为浅褐色油状物，
25 +
[α]D ＝-13°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 351.2067[M+H]。
25 +
[α]D ＝-13°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 351.2067[M+H]。
[0450] 步骤3：(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0451] 使用与实施例1的步骤4所述基本上相同的过程并采用(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.26g，6.4mmol)，获得标题产25
物0.56g(26％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝-15°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z +
337.2[M+H]。
物0.56g(26％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝-15°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z +
337.2[M+H]。
[0452] 步骤4：(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
[0453] 使用与实施例54的步骤4所述基本上相同的过程并采用(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.57g，1.7mmol)，获得标题产物(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
25
(0.77g，97％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝-15°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
469.1403[M+H]。
25
(0.77g，97％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝-15°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
469.1403[M+H]。
[0454] 步骤5：(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0455] 使用与实施例54的步骤5所述基本上相同的过程并采用(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.77g，1.6mmol)，获得标题产物(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹25
啉-1(2H)-酮(0.58g，72％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝-33°(c＝1％的甲醇溶液)；
+
HRMS(ES)m/z 494.2804[M+H]。
啉-1(2H)-酮(0.58g，72％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝-33°(c＝1％的甲醇溶液)；
+
HRMS(ES)m/z 494.2804[M+H]。
[0456] 实施例69
[0457] 制备(R)-2-(哌啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0458]
[0459] 使用与实施例54的步骤6所述基本上相同的过程并采用(R)-2-(1-苄基哌啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.56g，1.1mmol)，得到标题产物(R)-2-(哌啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹25
啉-1(2H)-酮(0.38g，83％)，为浅褐色油状物，[α]D ＝9℃(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)+
m/z404.2337[M+H]。
啉-1(2H)-酮(0.38g，83％)，为浅褐色油状物，[α]D ＝9℃(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)+
m/z404.2337[M+H]。
[0460] 实施例70-72
[0461] 制备(R)-2-(1-取代的哌啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐化合物
[0462]
[0463] 使用与实施例23所述基本上相同的过程并采用所需的醛或酮，获得了如表XI所示的化合物并通过NMR和高分辨质谱分析进行确认。
[0464] 表XI
[0465]
[0466]
[0467] *1％的甲醇溶液
[0468] 实施例73-81
[0469] 制备4-{2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-取代的-3-氟苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0470]
[0471] 步骤1：(R)-4-(2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0472] 使用与实施例41所述基本上相同的过程并采用所需的2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.41g，6.4mmol)和(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(1.67g，3.6mmol)，获得标题化合物1.6g(98％)，为轻质油状物，25 +
[α]D ＝-24°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 459.2084[M+H]。
[α]D ＝-24°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 459.2084[M+H]。
[0473] 步骤2：(R)-3-氟-4-(1-氧代-2-(吡咯烷-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯
[0474] 使用与实施例55的步骤6所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.6g，3.5mmol)，获25
得标题化合物(0.59g，46％)，为透明油状物[α]D ＝-22°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)+
m/z369.1611[M+H]。
得标题化合物(0.59g，46％)，为透明油状物[α]D ＝-22°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)+
m/z369.1611[M+H]。
[0475] 步骤3：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0476] 使用与实施例23所述基本上相同的过程并采用环丁酮(1.2mL，16mmol)和(R)-3-氟-4-(1-氧代-2-(吡咯烷-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲25
酯(0.58g，1.6mmol)，获得标题化合物0.47g(71％)，为白色固体，mp 75-75℃，[α]D+
＝-21°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 423.2085[M+H]。
酯(0.58g，1.6mmol)，获得标题化合物0.47g(71％)，为白色固体，mp 75-75℃，[α]D+
＝-21°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 423.2085[M+H]。
[0477] 步骤4：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酸
[0478] 使用与实施例2所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.47g，1.1mmol)，形25
成标题化合物0.38g(85％)，为白色固体，[α]D ＝-10°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)+
m/z 409.1922[M+H]。
成标题化合物0.38g(85％)，为白色固体，[α]D ＝-10°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)+
m/z 409.1922[M+H]。
[0479] 步骤5：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟-N-取代的苯甲酰胺氯化物
[0480] 使用与实施例3所述基本上相同的过程并采用所需的胺，获得了如表XII所示的化合物并通过NMR和高分辨质谱分析进行确认。
[0481] 表XII
[0482]
[0483]
[0484]
[0485] *1％的甲醇溶液
[0486] 实施例82-83
[0487] 制备(R)-4-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-取代的苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0488]
[0489] 步骤1：(R)-6-羟基-2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0490] 使用与实施例23所述基本上相同的过程并采用丙酮(2.4g，43mmol)和(R)-6-羟基-2-(吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0g，4.3mmol)，获得标题化25
合物0.89g(100％)，为黄色油状物，[α]D ＝-14°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
275.1758[M+H]。
合物0.89g(100％)，为黄色油状物，[α]D ＝-14°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
275.1758[M+H]。
[0491] 步骤2：(R)-2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
[0492] 使用与实施例54的步骤4所述基本上相同的过程并采用(R)-6-羟基-2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.88g，3.2mmol)，获得标题化合物25
(1.1g，87％)，为黄色泡沫状物，[α]D ＝-7°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
407.1251[M+H]。
(1.1g，87％)，为黄色泡沫状物，[α]D ＝-7°(c＝1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
407.1251[M+H]。
[0493] 步骤3：(R)-4-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-取代的苯甲酰胺盐酸盐
[0494] 使用与实施例41所述基本上相同的过程并采用所需的硼酸和(R)-2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯，获得了如表VIV中所示的化合物并通过NMR和高分辨质谱分析进行确认。
[0495] 表XIV
[0496]
[0497] *1％的甲醇溶液
[0498] 实施例84-86
[0499] 制备(R)-3-氟-4-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0500]
[0501] 步骤1：(R)-3-氟-4-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯
[0502] 使用与实施例41所述基本上相同的过程并采用所需的2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.36g，1.8mmol)和(R)-(R)-2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.36g，0.89mmol)，获得标题化合物0.31g(85％)，为轻质油25 +
状物，[α]D ＝-4.8°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 411.2079[M+H]。
状物，[α]D ＝-4.8°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 411.2079[M+H]。
[0503] 步骤2：(R)-3-氟-4-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯甲酸
[0504] 使用与实施例2所述基本上相同的过程并采用(R)-3-氟-4-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯(0.36g，0.88mmol)，形成25
标题化合物0.31g(90％)，为灰白色泡沫状物；[α]D ＝-1.6°(c＝1％的甲醇溶液)；
+
HRMS(ES)m/z 397.1930[M+H]。
标题化合物0.31g(90％)，为灰白色泡沫状物；[α]D ＝-1.6°(c＝1％的甲醇溶液)；
+
HRMS(ES)m/z 397.1930[M+H]。
[0505] 步骤3：(R)-3-氟-4-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-取代的苯甲酰胺
[0506] 使用与实施例3所述基本上相同的过程并采用所需的胺，获得了如表XV所示的化合物并通过NMR和高分辨质谱分析进行确认。
[0507] 表XV
[0508]
[0509]
[0510] *1％的甲醇溶液
[0511] 实施例87
[0512] 制备2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-6-(吡咯烷-1-基羰基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0513]
[0514] 将(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.09g，0.2mmol)、吡咯烷(0.18mL，2.0mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(0.15，0.01mmol)、三乙胺(0.075mL，0.5mmol)在DMF中的混合物用一氧化碳吹扫20分钟，在密封管中加热到90℃历时16小时，冷却到室温并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水稀释并用二氯甲烷提取。将合并提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，含0-10％甲醇和0.5％氢氧化铵的CH2Cl2)，得到标题产物游离胺，为无色油状物。将该油状物溶于乙醇，用在醚中的HCl处理，搅拌并
25
过滤。将滤液用乙醚洗涤并干燥，提供标题化合物，为白色泡沫状物，39mg(49％)，[α]D+
＝-28°(c＝1，MeOH)；HRMS：C22H29N3O2+H 计算值，368.23325；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，368.2334。
25
过滤。将滤液用乙醚洗涤并干燥，提供标题化合物，为白色泡沫状物，39mg(49％)，[α]D+
＝-28°(c＝1，MeOH)；HRMS：C22H29N3O2+H 计算值，368.23325；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，368.2334。
[0515] 实施例88
[0516] 制备2-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-环戊基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺盐酸盐
[0517]
[0518] 使用与实施例87所述基本上相同的过程并采用环戊基胺(0.2g，2.4mmol)，形成25
标题化合物30mg(33％)，为白色固体，mp 124-125℃；[α]D ＝-25°(c ＝1，MeOH)；HRMS：
+
C23H31N3O2+H 计算值，382.24890；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，382.2492。
标题化合物30mg(33％)，为白色固体，mp 124-125℃；[α]D ＝-25°(c ＝1，MeOH)；HRMS：
+
C23H31N3O2+H 计算值，382.24890；实测值(ESI，[M+H]+观测值)，382.2492。
[0519] 实施例89
[0520] 制备(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-联异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮盐酸盐
[0521]
[0522] 使用与实施例41所述基本上相同的过程并采用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.10g，0.36mmol)和(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.075g，0.18mmol)，获25
得标题化合物14mg(19％)，为白色固体，mp＞274℃，[α]D ＝-35°(1％的甲醇溶液)；
+
HRMS(ES)m/z 416.2337[M+H]。
得标题化合物14mg(19％)，为白色固体，mp＞274℃，[α]D ＝-35°(1％的甲醇溶液)；
+
HRMS(ES)m/z 416.2337[M+H]。
[0523] 实施例90
[0524] 制备(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
[0525]
[0526] 步骤1：(S)-3-(2-碘-5-甲氧基苯乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0527] 使用与实施例31的步骤1所述基本上相同的过程并采用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.2mL，0.038mol)，获得标题化合物2.94g(45％)，为浅黄色油状物，25 +
[α]D ＝-6.0°(1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 447.1[M+H]。
[α]D ＝-6.0°(1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 447.1[M+H]。
[0528] 步骤2：(S)-3-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0529] 使用与实施例31的步骤2所述基本上相同的过程并采用(S)-3-(2-碘-5-甲氧基苯乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.89g，6.5mmol)，获得标题化合物1.5g(67％)，为+浅黄色油状物，MS(ES)m/z 369.2[M+H]。
[0530] 步骤3：(S)-6-羟基-2-(吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0531] 使用与实施例31的步骤3所述基本上相同的过程并采用(S)-3-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.49g，4.3mol)，获得标题25
化合物0.82g(82％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝10.0°(1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z +
233.1[M+H]。
化合物0.82g(82％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝10.0°(1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z +
233.1[M+H]。
[0532] 步骤4：(S)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0533] 使用与实施例32的步骤1所述基本上相同的过程并采用(S)-6-羟基-2-(吡咯烷-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.77g，3.3mmol)，获得标题化合物0.68g(72％)，25 +
为白色泡沫状物，[α]D ＝9.0°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 287.1752[M+H]。
为白色泡沫状物，[α]D ＝9.0°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 287.1752[M+H]。
[0534] 步骤5：(S)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
[0535] 使用与实施例44的步骤1所述基本上相同的过程并采用(S)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.68g，2.4mmol)，获得标题化合25
物0.68g(68％)，为浅黄色泡沫状物，[α]D ＝12.0°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
419.1247[M+H]。
物0.68g(68％)，为浅黄色泡沫状物，[α]D ＝12.0°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
419.1247[M+H]。
[0536] 步骤6：(S)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
[0537] 使用与实施例44的步骤2所述基本上相同的过程并采用(S)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(69mg，0.17mmol)和4-(甲基氨甲酰基)苯基硼酸(0.12g，0.34mmol)，获得标题化合物g(％)，为白色固体，mp
25 +
265-266℃，[α]D ＝30°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 404.2334[M+H]。
25 +
265-266℃，[α]D ＝30°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 404.2334[M+H]。
[0538] 实施例91
[0539] 制备(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
[0540]
[0541] 步骤1：(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-溴异吲哚啉-1-酮
[0542] 使用与实施例22的步骤3所述基本上相同的过程并采用(R)-1-苄基吡25
咯烷-3-胺(1.1g，6.5mmol)，获得标题化合物0.42g(44％)，为黄色油状物，[α]D+
＝-38°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z371.0761[M+H]。
咯烷-3-胺(1.1g，6.5mmol)，获得标题化合物0.42g(44％)，为黄色油状物，[α]D+
＝-38°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z371.0761[M+H]。
[0543] 步骤2：(R)-4-(2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲酸甲酯[0544] 使用与实施例22的步骤4所述基本上相同的过程并采用(R)-2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-溴异吲哚啉-1-酮(0.41g，1.1mmol)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.79g，+4.4mmol)，获得标题化合物0.33g(68％)，为黄色油状物，HRMS(ES)m/z 427.2020[M+H]。
[0545] 步骤3：(R)-4-(1-氧代-2-(吡咯烷-3-基)异吲哚啉-5-基)苯甲酸甲酯
[0546] 使用与实施例54的步骤6所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲酸甲酯(0.32g，0.75mmol)，获得标题化25
合物80mg(32％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝-15°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
337.1553[M+H]。
合物80mg(32％)，为白色泡沫状物，[α]D ＝-15°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
337.1553[M+H]。
[0547] 步骤4：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲酸甲酯
[0548] 使用与实施例32的步骤1所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(1-氧代-2-(吡咯烷-3-基)异吲哚啉-5-基)苯甲酸甲酯(80mg，0.24mmol)，获得标题
25
化合物80mg(86％)，为黄色油状物，[α]D ＝-57°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
391.2021[M+H]。
25
化合物80mg(86％)，为黄色油状物，[α]D ＝-57°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
391.2021[M+H]。
[0549] 步骤5：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲酸[0550] 使用与实施例32的步骤3所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲酸甲酯(80mg，0.2mmol)，获得标题25
化合物73mg(95％)，为黄色油状物，[α]D ＝-8°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
377.1860[M+H]。
化合物73mg(95％)，为黄色油状物，[α]D ＝-8°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z +
377.1860[M+H]。
[0551] 步骤6：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
[0552] 使用与实施例3所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲酸(30mg，0.08mmol)和甲胺(2.0M的THF溶液，25
mL，mmol)，获得标题化合物15mg(50％)，为白色固体，mp 207-208℃，[α]D ＝-41°(1％+
的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 390.2178[M+H]。
mL，mmol)，获得标题化合物15mg(50％)，为白色固体，mp 207-208℃，[α]D ＝-41°(1％+
的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 390.2178[M+H]。
[0553] 实施例92
[0554] 制备(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-5-(4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基)异吲哚啉-1-酮盐酸盐
[0555]
[0556] 使用与实施例91的步骤6所述基本上相同的过程并采用吡咯烷(30mg，25
0.08mmol)，获得标题化合物16mg(48％)，为白色固体，mp 220-221℃，[α]D ＝-30°(1％+
的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z430.2496[M+H]。
0.08mmol)，获得标题化合物16mg(48％)，为白色固体，mp 220-221℃，[α]D ＝-30°(1％+
的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z430.2496[M+H]。
[0557] 实施例93-102
[0558] 制备(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-取代的苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0559]
[0560] 步骤1：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯
[0561] 使用与实施例41所述基本上相同的过程并采用所需的(R)-2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸，以获得标题化合物并可通过NMR和质谱分析进行确认。
[0562] 步骤2：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸
[0563] 使用与实施例14所述基本上相同的过程并采用所需的(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯，可以获得标题化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0564] 步骤3：(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-取代的苯甲酰胺
[0565] 使用与实施例15所述基本上相同的过程并采用(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸和所需的胺，可以获得如表XVI所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0566] 表XVI
[0567]
[0568] 实施例103-112
[0569] 制备(R)-4-(2-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氟-N-取代的苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0570]
[0571] 使用与实施例73的步骤5所述基本上相同的过程并采用所需的胺，获得了如表XVII所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0572] 表XVII
[0573]
[0574] 评价在人组胺H3受体细胞系中的甲基组胺结合
[0575] 供试化合物对组胺3(H3)受体的亲合力以下文所述方式进行评价。经过稳定转染的HEK293T细胞在含有10％热失活的FBS和G-418(500ug/ml)的DMEM中生长。用刮铲从板上刮取细胞，将其转移到离心管中，在PBS中通过在Sorvall RT7 Plus离心机中离心(2000rpm10分钟，4℃)进行一次洗涤。将得到的小球在-80℃下保存以备用。将细胞再悬浮在缓冲液(50mM Tris pH＝7.5)中并置于杜恩斯匀浆器中，进行10次匀浆以使细胞匀化。对组织均浆进行离心(Sorvall RT7Plus，1800rpm 10分钟，4℃)。将上清液置于Corex管中并进行离心(Sorvall RC 5c Plus，17,000rpm，20分钟，4℃)。将小球再悬浮在缓冲液(50mM Tris，pH 7.5)中。使用Micro-BCA蛋白质含量测定法测定蛋白浓度(ug/ul)。结合试验以250uL的总体积在96孔微量滴定板中开始。在10uM clobenpropit的存在下测定非特异性结合。最终的放射性配体浓度是1nM。使用Beckman Biomek2000将供试化合物进行系列稀释，达到100uM到100pM的最终的近似范围。将膜悬浮在缓冲液中，使用设定在动力设置为5的Vitris机械匀浆器进行2次十秒的匀浆化。将10μg的膜加入到每个孔内。在30℃温育1小时后，通过加入冰冷的缓冲液使反应终止并使用Packard FiltermateHarvester快速过滤经过GF/B过滤器，该过滤器用1％PEI预浸透1小时。将板在37℃干燥1小时并向每个孔内加入60μL的Microscint闪烁剂。在Packard Top Count NXT上测量CPM/孔。测定Ki值(用nM表示)。Ki从IC50(即置换放射性配体的特异性结合的50％的竞争性配体的浓度)计算得出。CPM值表示为特异性结合％并相对于化合物浓度进行绘图。使用四参数对数拟合对曲线进行拟合并测定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程，从IC50计算Ki：pKi ＝IC50/1+(L/Kd)，其中L＝试验中使用的游离的放射性配体的浓度，和Kd是受体的放射性配体的解离常数。通过计数被稀释的放射性配体的试样量来测量每个实验的L(对应于被加入到每个孔内的试样量)并且Kd已经在之前在该细胞系/放射性配体的相同条件下被测定。
[0576] 用于组胺受体H3拮抗活性的环腺苷酸试验
[0577] 将稳定的H3细胞在组织培养烧瓶中，在具有高葡萄糖、10％FBS、1X青霉素/链霉素、500ug/ml GY18的DMEM中保持，直到实验之前。除去培养基并将细胞用PBS w/Ca++和Mg++加500μM IBMX洗涤两次。然后通过轻敲烧瓶的侧壁使细胞分离并再悬浮在相同的缓冲液中。将2000个细胞/孔和1μM的组胺和10μM的毛喉素和各种浓度的化合物一起以30μL的总体积在96孔板中在30℃一起温育30分钟。在完全对数稀释下，最终的供试化-4 -9.5
合物的浓度范围为10 M到10 M。使用得自Discoverx，cat#_900041的HitHunter cAMP试剂盒，根据制造商的说明书，测量环腺苷酸水平。使用Top Count(Packard)检测化学发光信号。在接受10μM的毛喉素和100nM的组胺的对照细胞中的环腺苷酸水平被认为是0％，和在接受10μM的毛喉素和100nM的组胺和1μM的clobenpropit的细胞中的环腺苷酸水平被认为是100％。数据表示为是对照的百分数并使用Prizm软件进行分析。使用以下方程计算Kb值，KB＝EC50或IC50/[1+(配体/Kd)]。数据如下表IV中所示。
合物的浓度范围为10 M到10 M。使用得自Discoverx，cat#_900041的HitHunter cAMP试剂盒，根据制造商的说明书，测量环腺苷酸水平。使用Top Count(Packard)检测化学发光信号。在接受10μM的毛喉素和100nM的组胺的对照细胞中的环腺苷酸水平被认为是0％，和在接受10μM的毛喉素和100nM的组胺和1μM的clobenpropit的细胞中的环腺苷酸水平被认为是100％。数据表示为是对照的百分数并使用Prizm软件进行分析。使用以下方程计算Kb值，KB＝EC50或IC50/[1+(配体/Kd)]。数据如下表IV中所示。
[0578] 关于表IV
[0579] A＝≤10nM
[0580] B＝10.1nM-25.0nM
[0581] C＝25.1nM-50.0nM
[0582] D＝50.1nM-100nM
[0583] E＝＞100nM
[0584] 表IV
[0585]
[0586]
[0587]
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