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5-HT受体调节剂及其使用方法

阅读：986发布：2023-02-23

专利汇可以提供5-HT受体调节剂及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本申请涉及式(I)的1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯、2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯、和2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯、和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、和Y3如说明书所定义的。本申请还涉及包含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗疾病状态的方法，以及鉴定这样的化合物的方法。，下面是5-HT受体调节剂及其使用方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.化合物，其选自：
(4aS)-10-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-(环己-1-烯-1-基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，
5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-乙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-(2-苯基乙基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-异丁基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-9，10-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-(三氟甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-9-(三氟甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-(三氟甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8，9-二氟-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-氟-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-9-氯-3-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-3-甲基-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，
1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
1-{3-[(4aS)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙醇；
(4aS)-8-苯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-(3-呋喃基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8，10-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-10-氯-8-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
1-{4-[(4aS)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇；
1-{3-[(4aS)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇；
(4aS)-9-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-氟-3-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-9-甲氧基-3-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
1-{3-[(4aS)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-8-基]苯基}乙醇；
1-{4-[(4aS)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-8-基]苯基}乙醇；
(4aS)-3-乙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-溴-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-乙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-9-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-3-(2-氟乙基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-3，8-二甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-9-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-9-氟-11-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-氟-3-(2-氟乙基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-3-(2-氟乙基)-8-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-(吡啶-3-基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-(2-噻吩基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-(3-噻吩基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-8-(2-呋喃基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS，6R)-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS，6S)-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
2
(4aS)-(8-H)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-9-氟-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-10-氟-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-9-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-9-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-10-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
2
(4aS)-(10-H)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
2
(4aS)-(9-H)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-3-异丙基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aS)-3-(1，3-二氟丙烷-2-基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(2R，4aS)-2-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
2
(4aS)-(9，10-H2)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-3-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-3-(2-氟乙基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(4aR)-8-氟-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；
(2S，4aS)-2-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；和
(4aS)-11-氟-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[2，1-d][1，5]苯并氧杂氮杂环庚三烯，
或其药物可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的疾病状态或病症：认知功能障碍、注意缺陷多动症、人格障碍、情感障碍、动作或运动障碍、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍、胃肠病症、与神经变性有关的疾病、成瘾病症、肥胖、糖尿病、牛皮癣和高眼压症。
3.权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的病症或疾病状态：双相障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、强制性障碍、癫痫、物质滥用、进食障碍疾患、肥胖、糖尿病、性功能障碍、睡眠障碍、牛皮癣、帕金森病、脊髓损伤、疼痛、膀胱功能障碍、戒烟、高眼压症和阿尔茨海默病。
4.根据权利要求3所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神分裂症或精神分裂症的认知缺陷。
5.根据权利要求3所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗偏头痛、勃起功能障碍或尿失禁。
6.权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的病症：记忆、认知和学习缺陷、阿尔茨海默病、年龄相关的认知下降、轻微的认知损伤、注意缺陷多动症、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、抑郁症、焦虑症、强制性障碍、帕金森病、癫痫、偏头痛、睡眠障碍、厌食症、善饥、过敏性肠综合征、中风、脊髓或头部损伤、药物成瘾和肥胖。
7.权利要求6所述的化合物或其药物可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗头部外伤。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物、或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的载体。

说明书全文

5-HT受体调节剂及其使用方法

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 该专利申请是2010年4月22日提交的美国专利申请序列号12/765,034的部分继续申请，其要求2009年4月23日提交的美国临时专利申请No. 61/171,912的优先权，其各自以其整体并入本文作为参考。

技术领域

[0003] 本发明涉及1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并 [1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯、2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H- 吡啶并[3,4-d][2] 苯并氮杂环庚三烯、
1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯和2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物，包含这些1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯、2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯、2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物的组合物，调节5-HT2C受体、5-HT6受体或5-HT2C受体和5-HT6受体二者的方法，或使用这样的化合物或包含这样的化合物的组合物预防或治疗血清素相关的疾病状态和病症的方法，以及制备这样的化合物和组合物的方法。

背景技术

[0004] 本发明涉及用作5-HT2C受体激动剂或部分激动剂、5-HT6拮抗剂或5-HT2C受体激动剂或部分激动剂和5-HT6拮抗剂，以及包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗其中期望5-HT2C或5-HT6调节的疾病、病症和疾病状态的化合物，例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、双相障碍、强制性障碍、偏头痛、疼痛、癫痫、物质滥用、进食障碍疾患、肥胖、糖尿病、勃起功能障碍等。

[0005] 血清素(5-羟色胺，5-HT)(单胺神经递质和局部激素)是由色胺的羟基化和脱羧形成的。在胃肠道的嗜铬细胞中发现最大浓度，剩余的主要存在于血小板中和中枢神经系统(CNS)中。5-HT涉及大量生理学和病理生理学路径。在外周，其接触许多平滑肌并诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS，认为其涉及多种功能，包括控制食欲、心情、焦虑、幻想、睡眠、呕吐和疼痛感受。

[0006] 分泌5-HT的神经元称为5-羟色胺能神经元。在5-HT与具体(5-羟色胺能)神经元相应作用时发挥5-HT的功能。已经鉴定了七种类型的5-HT受体：5-HT1 (具有亚型5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F)、5-HT2 (具有亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C)、5-HT3、
5-HT4、5-HT5 (具有亚型5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。大部分这些受体与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ活性的G-蛋白偶联。

[0007] 多种神经递质受体系统(多巴胺、血清素、谷氨酸盐、GABA、乙酰胆碱)的活性改变已涉及显示精神分裂症的症状。最广泛接受的“精神分裂症的多巴胺假设”以其最简单的形式表明该病理学的阳性症状涉及中脑缘的多巴胺能系统的功能性过度活化，同时阴性和认知方面能够追溯至中脑皮层的多巴胺能投射的功能性活性过低。非典型的抗精神病药阻止了中脑缘的多巴胺能神经传递，由此控制阳性症状，同时对黑质纹状体系统影响较小或无影响，这导致较少诱导椎体束外副作用(EPS)。

[0008] 精神分裂症的原发性阴性和认知症状反映了前额叶的功能障碍(“hypofrontality”)，其被认为是由中脑皮层的多巴胺能投射领域的状态降低诱导的[Davis KL, Kahn RS, Ko G和Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474 - 86. Weinberger DR 和 Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495 - 503]。选择性增加皮层中多巴胺水平的药物具有解决该病症的阴性症状的潜能。非典型抗精神病药缺少对抗精神分裂症症状的阴性和认知部分的强大效力。

[0009] 药物诱导的所谓的继发性阴性症状和认知损害的发生将精神分裂症的症状学进一步复杂化，其难以与原发性印记和认知症状区别[Remington G and Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol148: 3 - 15]。继发性阴性症状的出现不仅限制了治疗效力而且加上这些副作用负面影响了患者依从性。

[0010] 因此，可以假设阻滞边缘系统中多巴胺能神经传递但不影响纹状体和垂体投射场并刺激额皮质(frontocortical )投射场的新机械方法将提供对精神分裂症病理学所有部分包括其阳性、阴性和认知症状的有效治疗。此外，基本没有辅助药理学(ancillary pharmacology)的表现当前药物特性的选择性化合物被期望避免困扰当前治疗的各种脱靶副作用，如椎体束外副作用(EPS)和体重增加。

[0011] 以前称为5-HT1C的5-HT2C受体是G-蛋白-偶联受体，其与多种细胞内效应器系统包括磷脂酶C、A和D通路偶联。其首先在脑中发现并且其在假设其控制脑脊髓液生产的脉络丛(plexus choroideus)中的分布特别高[Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206:153-156]。还在压后皮质(retrosplenial cortex)、梨状皮质和内嗅区皮质、前嗅核(anterior olfactory nucleus)、外侧隔核(lateral septal nucleus)、丘脑底核、杏仁核、下脚(subiculum)和CA3的腹部部分、外侧缰核、黑质致密部、若干脑干核(brainstem nuclei)和脊髓的全部灰质中发现了极高水平[Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]。5-HT2C mRNA与5-HT2C蛋白在猴和人脑中的分布的比较已经显示突触前和突触后定位[Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain:3
comparison with [H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26]。

[0012] 预期5-HT2C受体的调节将改善病症，例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、强制性障碍、双相障碍、偏头痛、癫痫、物质滥用、进食障碍疾患、肥胖、糖尿病、性功能障碍/勃起功能障碍、睡眠障碍、牛皮癣、帕金森病、疼痛疾病状态和病症、以及脊髓损伤、戒烟、高眼压症和阿尔茨海默病。还已知5-HT2C受体的调节有用于调节膀胱功能，包括预防或治疗尿失禁。

[0013] 期望由适当物质调节5-HT6受体以改善某些病症，包括认知功能障碍如与阿尔茨海默病有关的记忆、认知和学习缺陷、年龄相关的认知下降和轻微的认知损伤；注意缺陷/多动症；人格障碍如精神分裂症特别是与精神分裂症有关的认知缺陷；情感障碍如抑郁症、焦虑症和强制性障碍；动作或运动障碍如帕金森病和癫痫；偏头痛；睡眠障碍(包括昼夜节律的紊乱)；进食障碍如厌食症和善饥；某些胃肠病症如过敏性肠综合征；与神经变性有关的疾病如中风，脊髓或头部外伤和头部损伤如脑水肿；药物成瘾；和肥胖。

[0014] 仍然需要提供对5-HT6受体具有高亲和力和选择性的化合物。特别地，该化合物应该对肾上腺素受体具有低亲和力，例如α1-肾上腺素受体、组胺受体如H1-受体、和多巴胺能受体如D2-受体，以便避免或减少与调节这些受体相关的副作用，例如与阻滞α1-肾上腺素受体有关的体位性低血压、反射性心动过速、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压效应的增加、或头晕；与阻滞H1-受体有关的体重增加、镇静、睡意、或中枢抑制药的增加；或与阻滞D2-受体有关的锥体束外移动病症如肌张力障碍、帕金森病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔唇综合症(rabbit syndrome)，或内分泌效应如催乳素升高(乳溢、男性乳房发育症、月经改变、男性性功能障碍)。

[0015] 本发明提供了对 5-HT2C或5-HT6受体或5-HT2C和5-HT6受体二者具有亲和力的化合物，因此允许治疗与5-HT2C或5-HT6受体或5-HT2C和5-HT6受体二者有关的病症或受所述受体影响的病症。

发明内容

[0016] 本发明涉及1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并 [1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯、2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H- 吡啶并[3,4-d][2] 苯并氮杂环庚三烯、
1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯、2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物，包含这样的化合物的组合物，以及使用这样的化合物和组合物的方法。

[0017] 在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物：

[0018]

[0019] 或其药物可接受的盐或前药，其中

[0020] R1、R2、R4、R5和R6独立地选自氢、烯基、烷基、卤代烷基、 G1、和-(CR4aR5a)m-G1；

[0021] R4a和R5a每次出现各自独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；

[0022] G1每次出现独立地为芳基或杂芳基，其中每一G1独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 氰基,

[0023]

[0024]

[0025] 氰基烷基, 和卤代烷基；

[0026] Ra和Rb每次出现各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基；

[0027] R1b和R3b每次出现各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基；

[0028] R2b每次出现独立地为烷基或卤代烷基；

[0029] R4b和R5b每次出现各自独立地为氢, 卤素, 烷基, 或卤代烷基；

[0030] m每次出现独立地为1, 2, 3, 4, 或5；

[0031] G3每次出现独立地为芳基或杂芳基，其中每一G3独立地为未取代的或被1, 2, 3,4, 或5个取代基取代，所述取代基选自烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 氰基,

[0032]

[0033] 氰基烷基, 和卤代烷基；

[0034] R3选自氢, 烷基, 烷基羰基, 卤代烷基, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G1, -S(O)2R7,8 9
和-C(O)NRR；

[0035] R7和R8独立地选自烷基, 卤代烷基, G1和-(CR4aR5a)m-G1；

[0036] R9选自氢, 烷基, 和卤代烷基；

[0037] X1为N或CR10；

[0038] X2为N或CR11；

[0039] X3为N或CR12；

[0040] X4为N或CR13；

[0041] 条件是仅有X1, X2, X3, 或X4的一个或两个能够为N；

[0042] R10, R11, R12, 和R13各自独立地为氢, 氘, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 氰基,[0043]

[0044]

[0045] 氰基烷基, 或卤代烷基；其中

[0046] R1a和R3a每次出现各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, G1, 或-(CR4aR5a)m-G1；

[0047] R2a每次出现独立地为烷基, 卤代烷基, G1, 或-(CR4aR5a)m-G1；

[0048] G2每次出现独立地为环烷基, 环烯基或杂环，其中每一G2独立地为未取代，或被1, 2, 3, 4, 或5个取代基取代，所述取代基选自烷基, 烯基, 卤素, 氰基, -NO2,1b 2b 1b
-OR , -S(O)2R , -C(O)OR , 卤代烷基, 和氧代；或

[0049] R10和R11, 或R11和R12, 或R12和R13与和它们相连的碳原子一起形成取代的或未取代的苯环, 取代的或未取代的环烷基, 取代的或未取代的杂环, 或取代的或未取代的杂芳基；

[0050] Y1为N或CH；

[0051] Y2为NR14, CR15R16, C(O), 或O；

[0052] Y3为NR14, CR15R16, C(O), 或O，条件是Y2和Y3不同时为NR14, C(O), 或O，且Y23 14 14
和Y一起不是C(O)O, OC(O), ONR , 或NR O；

[0053] R14选自氢, 烷基, 烷基羰基, 卤代烷基, -C(O)-G1, 和-(CR4aR5a)m-G1；

[0054] R15和R16独立地选自氢, 烷基, 和卤代烷基；和

[0055] 条件是式(I)化合物不是3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮, 3-甲基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮, 9-氨基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮, 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯, 3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯, 3-(2-吡啶-4-基乙基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯, 3-甲基-9-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯, 3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-胺, 9-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯, 3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯, 或3,7,7-三甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯。

[0056] 在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的上述至少一种具有式(I)的化合物或其药物可接受的盐以及至少一种药物可接受的载体。

[0057] 本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物的药物组合物。能够根据本发明的方法典型地作为治疗或预防涉及5-HT活性并且更特别是5-HT2c活性, 5-HT6活性, 或5-HT2c活性和5-HT6活性二者的疾病状态和病症的治疗方案的一部分给予这样的组合物。

[0058] 在又一方面，本发明涉及使用式(I)化合物预防或治疗认知功能障碍, 注意缺陷/多动症, 人格障碍, 情感障碍, 动作或运动障碍, 偏头痛, 疼痛, 尿失禁, 睡眠障碍, 进食障碍, 胃肠病症, 与神经变性有关的疾病, 成瘾病症, 肥胖, 糖尿病, 牛皮癣, 高眼压症的方法。这样的方法涉及给予需要其治疗的受试者治疗有效量的至少一种式(I)化合物。认知功能障碍的实例为记忆, 认知和学习缺陷, 阿尔茨海默病, 年龄相关的认知下降和轻微的认知损伤，或其组合。人格障碍的实例为精神分裂症和与精神分裂症有关的认知缺陷。情感障碍的实例为抑郁症, 焦虑症, 双相障碍和强制性障碍，或其组合。动作或运动障碍的实例为帕金森病和癫痫。进食障碍的实例为厌食症和善饥。胃肠病症的实例为过敏性肠综合征。与神经变性有关的疾病的实例为中风, 脊髓或头部外伤和头部损伤。

[0059] 在本发明的一个实施方案，提供了治疗患有精神分裂症和/或涉及精神分裂症的认知缺陷哺乳动物的方法，其包括给予哺乳动物至少一种式(I)化合物或其药物可接受的盐。

[0060] 在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药物可接受的盐单独或结合至少一种药物可接受的载体在制备预防或治疗上述病症的药物中的用途。

[0061] 本文进一步描述了式(I)化合物, 包含这些化合物的组合物, 和通过给予这些化合物或药物组合物预防或治疗认知功能障碍, 注意缺陷/多动症, 人格障碍, 情感障碍, 动作或运动障碍, 偏头痛, 睡眠障碍, 进食障碍, 胃肠病症, 与神经变性有关的疾病, 成瘾疾病, 肥胖, 糖尿病, 牛皮癣或高眼压症的方法。

[0062] 本文进一步描述了化合物, 包含该化合物的组合物, 使用该化合物的方法, 和制备该化合物的方法以及在这样的方法中获得的中间体。

[0063] 本发明的这些和其他目的描述在下列段中。这些目的不应被视为缩小了本发明的范围。附图说明

[0064] 图1显示减弱d-安非他明影响的实施例42的浓度依赖效应的图示。用溶媒, d-安非他明, 或实施例42的剂量然后d-安非他明检测动物。X-轴表示时间(分钟)，并且Y-轴表示每5分钟时间段内的活性值。

[0065] 图2a显示减弱d-安非他明影响的实施例181的浓度依赖效应的图示。用溶媒, d-安非他明, 或实施例181的剂量然后d-安非他明检测动物。X-轴表示时间(分钟)，并且Y-轴表示每5分钟时间段内的活性值。

[0066] 图2b显示缺少实施例181对自发性活动的影响的图示。用溶媒或实施例181的剂量检测动物。注意到在试验期间无论剂量如何自发性活动没有变化。X-轴表示实施例181的剂量，并且Y-轴表示试验期间每个给定剂量的总活性值。

[0067] 图3a显示减弱d-安非他明影响的实施例169的浓度依赖效应的图示。用溶媒, d-安非他明, 或实施例169的剂量然后d-安非他明检测动物。X-轴表示时间(分钟)，并且Y-轴表示每5分钟时间段内的活性值。

[0068] 图3b显示缺少实施例169对自发性活动的影响的图示。用溶媒或实施例169的剂量检测动物。注意到在试验期间无论剂量如何自发性活动没有变化。X-轴表示实施例169的剂量，并且Y-轴表示试验期间每个给定剂量的总活性值。

[0069] 图4显示减弱苯环己哌啶(PCP)影响的实施例2的浓度依赖效应的图示。用溶媒, PCP, 或实施例2的剂量然后PCP检测动物。X-轴表示时间(分钟)，并且Y-轴表示每5分钟时间段内的活性值。

具体实施方式

[0070] 在一方面，本发明涉及下示具有式(I)化合物：

[0071]

[0072] 其中R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2和Y3如上面发明内容所定义的。

[0073] 在另一方面，本发明涉及包含上述具有式(I)化合物和至少一种药物可接受的载体的组合物。

[0074] 在又一方面，本发明涉及使用上述具有式(I)的通式的化合物预防或治疗疾病状态的方法，例如治疗认知功能障碍, 注意缺陷/多动症, 人格障碍, 情感障碍, 动作或运动障碍, 偏头痛, 睡眠障碍, 进食障碍, 胃肠病症, 与神经变性有关的疾病, 成瘾疾病, 肥胖, 糖尿病, 牛皮癣或高眼压症。

[0075] 在另一方面，本发明涉及使用单独的或与至少一种药物可接受的载体组合的具有式(I)的化合物在制备预防或治疗上述疾病状态的药物中的用途，例如治疗认知功能障碍, 注意缺陷/多动症, 人格障碍, 情感障碍, 动作或运动障碍, 偏头痛, 睡眠障碍, 进食障碍, 胃肠病症, 与神经变性有关的疾病, 成瘾疾病, 肥胖, 糖尿病, 牛皮癣或高眼压症。

[0076] 在多种实施方案中，本发明提供了在任意取代基或本发明的化合物或任意其他本文通式中发生多于一次的至少一个变体。每次出现的变体的定义独立于其另一次出现的定义。此外，取代基的组合是允许的，只要这样的组合导致稳定的化合物。稳定化合物为能从反应混合物中分离的化合物。

[0077] 定义

[0078] 除非相反规定，本说明书和附属权利要求书所用的下列术语具有规定的含义：

[0079] 本文所用的术语“烯基”是指含2-10个碳且含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的典型实例包括但不限于乙烯基, 2-丙烯基, 2-甲基-2-丙烯基, 3-丁烯基, 4-戊烯基, 5-己烯基, 2-庚烯基, 2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

[0080] 术语“亚烯基”是指源自含至少一个双键的2-10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烯基的典型实例包括但不限于-CH=CH-, -CH=CH2CH2-和-CH=C(CH3)CH2-。

[0081] 本文所用的术语“烷基” 是指含1-10个碳原子的直链或支链的饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-6 烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-3 烷基”是指含1-3个碳原子的直链或支链烃。烷基的典型实例包括但不限于甲基, 乙基, 正丙基, 异丙基, 正丁基, 仲丁基, 异丁基, 叔丁基, 正戊基, 异戊基, 新戊基, 正己基, 3-甲基己基, 2,2-二甲基戊基, 2,3-二甲基戊基, 正庚基, 正辛基, 正壬基, 和正癸基。

[0082] 本文所用的术语“烷基羰基”是指通过本文定义的羰基连接于母体分子部分的本文定义的烷基。烷基羰基的典型实例包括但不限于甲基羰基, 乙基羰基, 异丙基羰基, 正丙基羰基等。

[0083] 术语“亚烷基”是指源自1-10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的典型实例包括但不限于-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 和-CH2CH(CH3)CH2-。

[0084] 本文所用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子且含至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的典型实例包括但不限于乙炔基, 1-丙炔基, 2-丙炔基, 3-丁炔基,2-戊炔基, 和1-丁炔基。

[0085] 本文所用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基, 或与单环环烷基稠和的苯基, 或与单环环烯基稠和的苯基。芳基的典型实例包括但不限于二氢茚基, 二氢茚基, 1-二氢茚酮基, 2-二氢茚酮基, 茚基, 萘基, 二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过包含在双环环体系中的任意碳原子与母体分子部分连接。本发明的芳基能够为未取代的或取代的。

[0086] 本文所用的术语“羰基”是指-C(=O)-基团。

[0087] 本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。

[0088] 本文所用的术语“氰基烷基”是指通过本文定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文定义的氰基。氰基烷基的典型实例包括但不限于氰基甲基, 2-氰基乙基和3-氰基丙基。

[0089] 本文所用的术语“环烯基”是指含3-10个碳, 含1或2个碳碳双键的环状烃基。环烯基的实例包括环丙烯基, 环丁烯基, 环戊烯基, 环己烯基, 环庚烯基和环辛烯基。

[0090] 本文所用的术语“环烷基”或“环烷”是指单环, 双环或三环环烷基。单环环烷基为含3-8个碳原子, 0个杂原子和0个双键的碳环环体系。单环环体系的实例包括环丙基, 环丁基, 环戊基, 环己基, 环庚基和环辛基。双环环烷基为与单环环烷基环稠和的单环环烷基，或其中单环的两个非相邻碳原子通过含一个, 两个, 三个或四个碳原子的亚烷基桥相连的桥连单环环体系。双环环体系的典型实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷, 双环[2.2.1]庚烷, 双环[2.2.2]辛烷, 双环[3.2.2]壬烷, 双环[3.3.1]壬烷, 和双环[4.2.1]壬烷。三环环烷基由与单环环烷基稠和的双环环烷基例示，或其中环体系的两个相邻碳原子由1, 2, 3, 或4个碳原子的亚烷基桥相连的双环环烷基。三3,7
环环体系的典型实例包括但不限于三环[3.3.1.0 ]壬烷(八氢-2,5-亚甲基并环戊二
3,7
烯(methanopentalene)或去甲金刚烷(noradamantane))和三环[3.3.1.1 ]癸烷(金刚烷)。单环, 双环和三环环烷基能够为未取代的或取代的，并且通过环体系内包含的任意可取代的原子与母体分子部分连接。

[0091] 本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl, Br, I或F。

[0092] 本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个, 两个, 三个, 四个, 五个或六个氢原子被卤素取代的本文定义的烷基。卤代烷基的典型实例包括但不限于氟甲基, 2-氟乙基, 2,2,2-三氟乙基, 三氟甲基, 二氟甲基, 五氟乙基, 2-氯-3-氟戊基, 和三氟丙基如 3,3,3-三氟丙基。

[0093] 本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五-或六-元环。五-元环包含两个双键。五-元环可以包含选自O或S的一个杂原子；或两个, 三个, 或四个氮原子和任选一个氧或硫原子。六-元环包含三个双键和一个, 两个, 三个或四个氮原子。单环杂芳基的典型实例包括但不限于呋喃基, 咪唑基, 异噁唑基, 异噻唑基, 噁二唑基, 1,3-噁唑基, 吡啶基, 哒嗪基, 嘧啶基, 吡嗪基, 吡唑基, 吡咯基, 四唑基, 噻二唑基, 1,3-噻唑基, 噻吩基, 三唑基, 和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠和的单环杂芳基, 或与单环环烷基稠和的单环杂芳基, 或与单环环烯基稠和的单环杂芳基, 或与单环杂芳基稠和的单环杂芳基, 或与单环杂环稠和的单环杂芳基组成。双环杂芳基的典型实例包括但不限于苯并呋喃基, 苯并噻吩基, 苯并噁唑基, 苯并咪唑基, 苯并噁二唑基, 6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 吲唑基, 吲哚基, 异吲哚基, 异喹啉基, 萘啶基, 吡啶并咪唑基, 喹啉基, 噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基, 噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基能够为取代的或未取代的，并且通过包含在环体系内的任意碳原子或任意氮原子与母体分子部分相连。

[0094] 本文所用的术语“杂原子”是指氮, 氧或硫原子。

[0095] 本文所用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环, 双环杂环或三环杂环。单环杂环是含独立选自O, N和S的至少一个杂原子的三-, 四-, 五-, 六-, 七-或八-元环。三-或四-元环包含零或一个双键和选自O, N和S的一个杂原子。五-元环包含零或一个双键和选自O, N和S的一, 二或三个杂原子。六-元环包含零, 一或两个双键和选自O, N和S的一, 二或三个杂原子。七-和八-元环包含零, 一, 二或三个双键和选自O, N和S的一, 二或三个杂原子。单环杂环的典型实例包括但不限于吖丁啶基, 氮杂环庚烷基(azepanyl), 氮丙啶基, 二氮杂环庚烷基(diazepanyl), 3,6-二氢-2H-吡喃基, 1,3-二噁烷基, 1,3-二氧戊环基, 1,3-二硫戊环基, 1,3-二噻烷基, 咪唑啉基, 咪唑烷基, 异噻唑啉基, 异噻唑烷基, 异噁唑啉基, 异噁唑烷基, 吗啉基, 噁二唑啉基, 噁二唑烷基, 噁唑啉基, 噁唑烷基, 哌嗪基, 哌啶基, 吡喃基, 吡唑啉基, 吡唑烷基, 吡咯啉基, 吡咯烷基, 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, 四氢吡啶基, 四氢噻吩基, 噻二唑啉基, 噻二唑烷基, 噻唑啉基, 噻唑烷基, 硫代吗啉基, 1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜), 噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环, 或与单环的环烷基稠合的单环杂环, 或与单环环烯基稠合的单环杂环, 或与单环杂环稠合的单环杂环, 或其中环的两个不相邻原子通过1, 2, 3或4个碳原子的亚烷基桥, 或2, 3或4个碳原子的亚烯基桥相连的桥联单环杂环环体系。双环杂环的典型实例包括但不限于，苯并吡喃基, 苯并噻喃基, 苯并二氢吡喃基, 2,3-二氢苯并呋喃基, 2,3-二氢苯并噻吩基, 氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基), 2,3-二氢-1H-吲哚基, 异吲哚啉基, 八氢环戊二烯并[c]吡咯基(octahydrocyclopenta[c]pyrrolyl), 八氢吡咯吡啶基, 和四氢异喹啉基。三环杂环的实例为苯基稠合的双环杂环, 或与单环环烷基稠合的双环杂环, 或与单环环烯基稠合的双环杂环, 或与单环杂环稠合的双环杂环, 或其中双环的两个不相邻原子通过1, 2, 3或4个碳原子的亚烷基桥, 或2, 3或4个碳原子的亚烯基桥相连的双环杂环。三环杂环的实例包括但不限于八氢-2,5-环氧并环戊二烯, 六氢-2H-2,5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃(hexahydro-2H-2,5-methanocyclopenta[b]furan), 六氢-1H-1,4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃(hexahydro-1H-1,4-methano
3,7
cyclopenta[b]furan), 氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)和氧杂-金刚烷
3,7
(2-氧杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)。单环, 双环和三环杂环通过包含在环内的任意碳原子或任意氮原子与母体分子连接，并且能够为未取代的或取代的。

[0096] 本文所用的术语“氧代”是指=O部分。

[0097] 化合物

[0098] 本发明的化合物具有上述式(I)。

[0099] 式(I)化合物中的可变基团的特定值如下。当与上文或下文定义的任意其他值, 定义, 权利要求或实施方案相适应时可以使用这样的值。

[0100] 在一个实施方案中，Y1为CH。

[0101] 在另一实施方案中，Y1为N。

[0102] 在一个实施方案中，Y2和Y3一起为-C(O)NR14-，其中R14为氢, 烷基, 烷基羰基,1 4a 5a 1 14
卤代烷基, -C(O)-G, 或 -(CR R )m-G。在另一实施方案中，R 为氢。

[0103] 在一个实施方案中，Y2和Y3一起为-R14NC(O)-，其中R14为氢, 烷基, 烷基羰基,1 4a 5a 1 14
卤代烷基, -C(O)-G, 或 -(CR R )m-G。在另一实施方案中，R 为氢或烷基。

[0104] 在一个实施方案中，Y2和Y3一起为-(CR15R16)(CR15R16)-，其中R15和R16独立地为15 16
氢, 烷基, 或卤代烷基。在另一实施方案中，R 和R 各自为氢。

[0105] 在一个实施方案中，Y2和Y3一起为-N(R14)CR15R16-，其中R14为氢, 烷基, 烷基羰1 4a 5a 1 15 16
基, 卤代烷基, -C(O)-G, 或-(CR R )m-G，且R 和R 独立地为氢, 烷基, 或卤代烷
14 4a 5a 1 15 16
基。在另一实施方案中，R 为氢, 烷基或-(CR R )m-G，且R 和R 独立地为氢。

[0106] 在一个实施方案中，Y2和Y3一起为-(CR15R16)N(R14)-，其中R14为氢, 烷基, 烷基1 4a 5a 1 15 16
羰基, 卤代烷基, -C(O)-G, 或-(CR R )m-G，且R 和R 独立地为氢或烷基。在另一实
14 4a 5a 1 15 16
施方案中，R 为氢, 烷基或-(CR R )m-G，且R 和R 独立地为氢。

[0107] 在一个实施方案中，Y2和Y3一起为-OCR15R16-，其中R15和R16独立地为氢, 烷基,15 16
或卤代烷基。在另一实施方案中，R 和R 独立地为氢或烷基。

[0108] 在一个实施方案中，Y2和Y3一起为-(CR15R16)O-，其中R15和R16独立地为氢, 烷15 16
基, 或卤代烷基。在另一实施方案中，R 和R 独立地为氢。

[0109] 在一个实施方案中，R1, R2, R4, R5和R6独立地为氢, 烯基, 烷基, 卤代烷基,1 4a 5a 1 1 2 4 5 6
G, 或-(CR R )m-G。在另一实施方案中，R, R, R, R和R 各自为氢。

[0110] 在一个实施方案中，R3为氢, 烷基, 烷基羰基, 卤代烷基, -(CR 4aR5a)m-G1,1 7 8 9 3 4a 5a 1
-C(O)-G, -S(O)2R, 或-C(O)NRR。在另一实施方案中，R为氢, 烷基, 或-(CR R )m-G，
4a 5a 1
其中R 和R 各自为氢，且m为1，G 为任选取代的芳基。

[0111] 在一个实施方案中，X1, X2, X3和X4各自为N或CR10, CR11, CR12, 或CR13，条件是1 2 3 4 1 2 3 4 10
仅有X, X, X或X 的一个或两个为N。在另一实施方案中，X , X, X和X 分别为CR ,
11 12 13 1 2 3 4 11 12 13
CR , CR , 或CR 。在另一实施方案中，X为N, 且X , X和X 分别为CR , CR , 或CR 。

[0112] 在一个实施方案中，R10, R11, R12, 和R13各自独立地为氢, 氘, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 氰基,

[0113]

[0114] 氰基烷基, 或卤代烷基；其中Ra和Rb每次出现各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基；R1a和R3a每次出现各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, G1, 或-(CR4aR5a)m-G1；R2a每次出现独立地为烷基, 卤代烷基, G1, 或-(CR4aR5a)m-G1；且R4a和R5a每次出现各自独立地为氢, 卤素, 烷基, 或卤代烷基。在另一实施方案中，R10, R11, R12, 和R13各自独立地为氢, 氘, 烷基, 烯基, 卤素, 氰基,

[0115]

[0116] 或卤代烷基，其中Ra, R4a和R5a为氢；R2a为G1；m为1或2；且G1为任选取代的芳基或杂芳基。

[0117] 在一个实施方案中，R10和R11，或R11和R12，或R12和R13与和它们相连的碳原子一10 11 12 13
起形成取代的或未取代的苯环。在另一实施方案中，R 和R 各自为氢，且R 和R 与和它们相连的碳原子一起形成取代的或未取代的苯环。

[0118] 在另一实施方案中，R10和R11，或R11和R12，或R12和R13与和它们相连的碳原子一10 11 12 13
起形成取代的或未取代的环烷基环。在另一实施方案中，R 和R 各自为氢，且R 和R 与和它们相连的碳原子一起形成取代的或未取代的环烷基环。

[0119] 在另一实施方案中，R10和R11，或R11和R12，或R12和R13与和它们相连的碳原子一10 11 12 13
起形成取代的或未取代的杂环。在另一实施方案中，R 和R 各自为氢，且R 和R 与和它们相连的碳原子一起形成取代的或未取代的杂环。

[0120] 在另一实施方案中，R10和R11，或R11和R12，或R12和R13与和它们相连的碳原子一10 11 12 13
起形成取代的或未取代的杂芳基环。在另一实施方案中，R 和R 各自为氢，且R 和R 与和它们相连的碳原子一起形成取代的或未取代的杂芳基环。

[0121] 在另一实施方案中，R10和R11，或R11和R12，或R12和R13与和它们相连的碳原子一起形成取代的苯环, 取代的环烷基环, 取代的杂环, 或取代的杂芳基环，其中苯环, 环烷基环, 杂环或杂芳基环被1, 2, 3, 4, 或5个取代基取代，所述取代基选自烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 氰基,

[0122]

[0123]

[0124] 氰基烷基, 或卤代烷基；其中Ra和Rb每次出现各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基；R1a和R3a每次出现各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, G1, 或-(CR4aR5a)m-G1；R2a每次出现独立地为烷基, 卤代烷基, G1, 或-(CR4aR5a)m-G1；和R4a和R5a每次出现各自独立地为氢, 卤素, 烷基, 或卤代烷基。

[0125] 在一个实施方案中，式(I)化合物能够包括式(Ia)化合物：

[0126]3 10 11 12 13 14

[0127] 其中R, R , R , R , R , 和 R 如上所述。3 14

[0128] 在本发明的另一实施方案中，公开了式(Ia)化合物，其中R为氢或烷基，且R 为氢或烷基。

[0129] 式(Ia)化合物的典型实例包括但不限于：

[0130] 1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0131] (4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0132] 10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0133] 10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0134] 10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0135] 10-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0136] 10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0137] 10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0138] 10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0139] 10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0140] 6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-腈；

[0141] 10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0142] 9-溴-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0143] 9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0144] 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0145] 7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0146] 3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0147] 3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0148] 10-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0149] 10-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0150] 10-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0151] 10-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0152] 10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0153] 11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0154] 10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0155] 8-氟-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0156] 11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0157] 9-氟-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0158] 10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0159] (4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0160] (4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0161] 3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0162] 3,3a,4,5,6,7-六氢萘并[1,2-b] 吡嗪并[1,2-d][1,4] 二氮杂环庚三烯-2(1H)-酮；

[0163] 8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0164] (4aS)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0165] (4aS)-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0166] (4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0167] 10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0168] 9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0169] 6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-羧酸乙酯；

[0170] 9-氯-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0171] 10-环丙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0172] 11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0173] (4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0174] 10-(1-苄基-1H-吡唑-4-yl)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0175] 10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0176] 10-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0177] 10-(联苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0178] 10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0179] 10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0180] 10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0181] 10-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0182] 10-(联苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0183] 10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0184] 10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0185] 10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0186] 10-(1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0187] 10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0188] 10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0189] 10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0190] 10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0191] 10-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0192] 10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0193] 10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0194] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0195] 9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0196] 9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0197] 8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0198] 9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0199] (4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0200] (4aS)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0201] (4aS)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0202] (4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0203] (4aR)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0204] (4aS)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0205] 10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0206] 10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0207] 10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0208] 10-(3-异丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0209] 10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0210] 10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0211] 10-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0212] 10-(3-异丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0213] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)联苯-2-磺酰胺；

[0214] 2-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0215] 4-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0216] 3-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0217] 3-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0218] 4-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0219] 2-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0220] 3-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0221] 4-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0222] 2-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0223] 3-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0224] 4-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0225] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；

[0226] 8-氯-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0227] 10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0228] 9-(苯基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0229] 10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0230] 10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0231] 10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0232] (4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0233] (4aS)-10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0234] (4aS)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0235] 2,6-二氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0236] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；

[0237] 4-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0238] 3-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0239] 2,6-二氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0240] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-1-磺酰胺；

[0241] 2,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0242] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；

[0243] 5-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；

[0244] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-2-磺酰胺；

[0245] 3,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0246] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；

[0247] (4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0248] 10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0249] 10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0250] 10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0251] 10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0252] 10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0253] 10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0254] 10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0255] (4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0256] 10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0257] 7-甲基-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0258] 10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0259] 10-[(1R)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0260] 10-[(1S)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0261] 10-[(2-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0262] 10-[(3-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0263] 10-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0264] 10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0265] 10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0266] 10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0267] 10-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0268] 10-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0269] (4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0270] (4aS)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0271] (4aS)-10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0272] (4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0273] (4aR)-10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0274] (4aS)-10-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0275] (4aS)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0276] (4aS)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0277] (4aS)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0278] (4aS)-10-仲丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0279] (4aS)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0280] (4aS)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0281] (4aS)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0282] (4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0283] (4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0284] N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；或

[0285] 10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮。

[0286] 在一个实施方案中，式(I)化合物能够包括式(Ib)化合物：

[0287]

[0288] 其中R3选自氢, 烷基羰基, 卤代烷基, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G1, -S(O)2R7, 和-C(O)NR8R9，并且其中R10, R11, R12, R13, 和R14如上所述。

[0289] 在本发明的另一实施方案中，公开了式(Ib)化合物，其中R3为氢或-(CR4aR5a)m-G1 且R14为氢。

[0290] 式(Ib)的典型实例包括但不限于：

[0291] 3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮；

[0292] 2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮；

[0293] N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；或

[0294] N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺。

[0295] 在一个实施方案中，式(I)化合物能够包括式(Ic)化合物：

[0296]3 10 11 12 13 14

[0297] 其中R, R , R , R , R , 和R 如上所述。3

[0298] 在另一实施方案中，公开了式(Ic)化合物，其中R选自氢, 烷基, 烷基羰基, 卤7 8 9 14
代烷基, -S(O)2R, 和-C(O)NRR，且R 优选为氢。

[0299] 在一个实施方案中，式(I)化合物能够包括式 (Id)化合物：

[0300]3 10 11 12 13 14

[0301] 其中R, R , R , R , R , 和R 如上所述。3 14

[0302] 在另一实施方案中，公开了式(Id)化合物，其中R选自氢或烷基，且R 优选为氢。

[0303] 式(Id)的典型实例包括但不限于：

[0304] 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0305] 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0306] 10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0307] 9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0308] 7-(2-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0309] 7-(3-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0310] (4aS)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0311] 9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；或

[0312] 9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯。

[0313] 在一个实施方案中，式(I)化合物能够包括式 (Ie)化合物：

[0314]3 10 11 12 13 2 15 16

[0315] 其中R, R , R , R , 和R 如上所述，且R , R , 和R 独立地选自氢和烷基。3

[0316] 在另一实施方案中，公开了式(Ie)化合物，其中R选自氢, 烷基, 烷基羰基, 卤4a 5a 1 1 7 8 9
代烷基, -(CR R )m-G, -C(O)-G, -S(O)2R, 或-C(O)NRR。

[0317] 在本发明的另一实施方案中，公开了式(Ie)化合物，其中R3为氢或烷基。

[0318] 式(Ie)的典型实例包括但不限于：

[0319] (4aS)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0320] (4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0321] (4aS)-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0322] (4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-胺；

[0323] (4aS)-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0324] (4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0325] (4aS)-8-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0326] (4aS)-8-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0327] (4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0328] (4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0329] (4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0330] (4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0331] (4aS)-3-苄基-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0332] (4aS)-10-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0333] (4aS)-10-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0334] (4aS)-10-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0335] (4aS)-10-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0336] (4aS)-10-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0337] (4aS)-10-(2-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0338] (4aS)-10-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0339] (4aS)-10-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0340] (4aS)-10-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0341] (4aS)-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0342] 1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮；

[0343] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮；

[0344] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮；

[0345] 2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚；

[0346] 3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚；

[0347] 4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚；

[0348] (4aS)-10-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0349] (4aS)-10-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0350] (4aS)-10-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0351] (4aS)-10-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0352] (4aS)-10-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0353] (4aS)-10-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0354] (4aS)-10-(环己-1-烯-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0355] (4aS)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0356] (4aS)-10-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0357] (4aS)-10-(2-苯基乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0358] (4aS)-10-异丁基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0359] (4aS)-9,10-二氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0360] (4aS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0361] (4aS)-9-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0362] (4aS)-10-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0363] (4aS)-8,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0364] (4aS)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0365] (4aS)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0366] (4aS)-3-甲基-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0367] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙醇；

[0368] (4aS)-8-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0369] (4aS)-10-(3-呋喃基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0370] (4aS)-8,10-二氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0371] (4aS)-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0372] (4aS)-10-氯-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0373] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇；

[0374] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇；

[0375] (4aS)-9-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0376] (4aS)-8-氟-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0377] (4aS)-9-甲氧基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0378] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-8-基]苯基}乙醇；

[0379] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-8-基]苯基}乙醇；

[0380] (4aS)-3-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0381] (4aS)-8-溴-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0382] (4aS)-8-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0383] (4aS)-9-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0384] (4aS)-8-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0385] (4aS)-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0386] (4aS)-8-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0387] (4aS)-3,8-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0388] (4aS)-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0389] (4aS)-9-氟-11-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0390] (4aS)-8-氟-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0391] (4aS)-3-(2-氟乙基)-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0392] (4aS)-8-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0393] (4aS)-8-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0394] (4aS)-8-(2-噻吩基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0395] (4aS)-8-(3-噻吩基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0396] (4aS)-8-(2-呋喃基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0397] (4aS,6R)-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0398] (4aS,6S)-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0399] (4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0400] (4aR)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0401] (4aR)-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0402] (4aR)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0403] (4aR)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0404] (4aR)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0405] (4aR)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0406] (4aR)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0407] (4aS)-(10-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0408] (4aS)-(9-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0409] (4aS)-3-异丙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0410] (4aS)-3-(1,3-二氟丙烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0411] (2R,4aS)-2-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0412] (4aS)-(9,10-2H2)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0413] (4aR)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0414] (4aR)-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0415] (4aR)-8-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0416] (2S,4aS)-2-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；或

[0417] (4aS)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯。

[0418] 在一个实施方案中，式(I)化合物能够包括式(If)化合物：

[0419]

[0420] 其中R10, R11, R12, R13 , 和R14如上所述；且R3为氢。

[0421] 在另一实施方案中，公开了式(If)化合物，其中R3和R14独立地为氢或烷基。

[0422] 式(If)的典型实例包括但不限于：

[0423] 顺-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮。

[0424] 在一个实施方案中，式(I)化合物能够包括式(Ig)化合物：

[0425]

[0426] 其中R11, R12, R13 , 和R14 如上所述；且R3为氢。

[0427] 在另一实施方案中，公开了式(Ig)化合物，其中R3和R14独立地为氢或烷基。

[0428] 式(Ig)的典型实例包括但不限于：

[0429] 7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮。

[0430] 预期作为本发明一部分的化合物的具体实施方案包括但不限于：

[0431] 1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0432] (4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0433] 10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0434] 10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0435] 10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0436] 10-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0437] 10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0438] 10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0439] 10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0440] 10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0441] 6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-腈；

[0442] 10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0443] 9-溴-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0444] 9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0445] 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0446] 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0447] 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0448] 10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0449] 9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0450] 7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0451] 7-(2-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0452] 7-(3-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0453] 3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0454] 3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0455] 10-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0456] 10-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0457] 10-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0458] 10-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0459] 10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0460] 11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0461] 10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0462] 8-氟-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0463] 11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0464] 9-氟-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0465] 10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0466] (4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0467] (4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0468] 3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0469] 3,3a,4,5,6,7-六氢萘并[1,2-b] 吡嗪并[1,2-d][1,4] 二氮杂环庚三烯-2(1H)-酮；

[0470] 8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0471] (4aS)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0472] (4aS)-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0473] (4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0474] 10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0475] 3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮；

[0476] 2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮；

[0477] N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0478] N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0479] 9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0480] 6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-羧酸乙酯；

[0481] 9-氯-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0482] 10-环丙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0483] 11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0484] (4aS)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0485] (4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0486] 10-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0487] 10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0488] 10-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0489] 10-(联苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0490] 10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0491] 10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0492] 10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0493] 10-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0494] 10-(联苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0495] 10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0496] 10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0497] 10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0498] 10-(1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0499] 10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0500] 10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0501] 10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0502] 10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0503] 10-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0504] 10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0505] 10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0506] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0507] 9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0508] 9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0509] 8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0510] 9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0511] 9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0512] 9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

[0513] (4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0514] (4aS)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0515] (4aS)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0516] (4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0517] (4aR)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0518] (4aS)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0519] 10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0520] 10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0521] 10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0522] 10-(3-异丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0523] 10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0524] 10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0525] 10-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0526] 10-(3-异丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0527] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)联苯-2-磺酰胺；

[0528] 2-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0529] 4-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0530] 3-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0531] 3-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0532] 4-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0533] 2-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0534] 3-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0535] 4-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0536] 2-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0537] 3-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0538] 4-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0539] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；

[0540] 8-氯-1,2,3,4,4a,5- 六氢吡嗪并 [1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0541] 10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0542] 9-(苯基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0543] 10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0544] 10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0545] 10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0546] (4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0547] (4aS)-10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0548] (4aS)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0549] 2,6-二氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0550] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；

[0551] 4-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0552] 3-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0553] 2,6-二氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0554] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-1-磺酰胺；

[0555] 2,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0556] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；

[0557] 5-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；

[0558] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-2-磺酰胺；

[0559] 3,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

[0560] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；

[0561] (4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0562] (4aS)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0563] (4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0564] (4aS)-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0565] (4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-胺；

[0566] (4aS)-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0567] (4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0568] (4aS)-8-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0569] (4aS)-8-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0570] (4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0571] 10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0572] 10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0573] 10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0574] 10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0575] 10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0576] 10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0577] 10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0578] (4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0579] 10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0580] 7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮；

[0581] 7-甲基-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0582] 10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0583] 10-[(1R)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0584] 10-[(1S)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0585] 10-[(2-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0586] 10-[(3-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0587] 10-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0588] 10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0589] 10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0590] 10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0591] 10-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0592] 10-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0593] (4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0594] (4aS)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0595] (4aS)-10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0596] (4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0597] (4aR)-10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0598] (4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0599] (4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0600] (4aS)-10-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0601] (4aS)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0602] (4aS)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0603] (4aS)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0604] (4aS)-10-仲丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0605] (4aS)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0606] (4aS)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0607] (4aS)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0608] (4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0609] (4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0610] 顺-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮；

[0611] (4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0612] 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯；

[0613] 3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯；

[0614] N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

[0615] 10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

[0616] (4aS)-3-苄基-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0617] (4aS)-10-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0618] (4aS)-10-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0619] (4aS)-10-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0620] (4aS)-10-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0621] (4aS)-10-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0622] (4aS)-10-(2-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0623] (4aS)-10-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0624] (4aS)-10-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0625] (4aS)-10-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0626] (4aS)-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0627] 1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮；

[0628] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮；

[0629] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮；

[0630] 2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚；

[0631] 3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚；

[0632] 4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚；

[0633] (4aS)-10-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0634] (4aS)-10-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0635] (4aS)-10-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0636] (4aS)-10-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0637] (4aS)-10-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0638] (4aS)-10-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0639] (4aS)-10-(环己-1-烯-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0640] (4aS)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0641] (4aS)-10-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0642] (4aS)-10-(2-苯基乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0643] (4aS)-10-异丁基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0644] (4aS)-9,10-二氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0645] (4aS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0646] (4aS)-9-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0647] (4aS)-10-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0648] (4aS)-8,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0649] (4aS)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0650] (4aS)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0651] (4aS)-3-甲基-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0652] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙醇；

[0653] (4aS)-8-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0654] (4aS)-10-(3-呋喃基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0655] (4aS)-8,10-二氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0656] (4aS)-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0657] (4aS)-10-氯-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0658] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇；

[0659] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇；

[0660] (4aS)-9-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0661] (4aS)-8-氟-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0662] (4aS)-9-甲氧基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0663] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-8-基]苯基}乙醇；

[0664] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-8-基]苯基}乙醇；

[0665] (4aS)-3-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0666] (4aS)-8-溴-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0667] (4aS)-8-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0668] (4aS)-9-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0669] (4aS)-8-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0670] (4aS)-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0671] (4aS)-8-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0672] (4aS)-3,8-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0673] (4aS)-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0674] (4aS)-9-氟-11-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0675] (4aS)-8-氟-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0676] (4aS)-3-(2-氟乙基)-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0677] (4aS)-8-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0678] (4aS)-8-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0679] (4aS)-8-(2-噻吩基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0680] (4aS)-8-(3-噻吩基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0681] (4aS)-8-(2-呋喃基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0682] (4aS,6R)-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0683] (4aS,6S)-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0684] (4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0685] (4aR)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0686] (4aR)-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0687] (4aR)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0688] (4aR)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0689] (4aR)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0690] (4aR)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0691] (4aR)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0692] (4aS)-(10-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0693] (4aS)-(9-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0694] (4aS)-3-异丙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0695] (4aS)-3-(1,3-二氟丙烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0696] (2R,4aS)-2-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0697] (4aS)-(9,10-2H2)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0698] (4aR)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0699] (4aR)-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0700] (4aR)-8-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

[0701] (2S,4aS)-2-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；或

[0702] (4aS)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯。

[0703] 本发明的化合物可以其中存在不对称或手性中心的立体异构体的形式存在。这些立体异构体为“R”或“S”取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文所用的术语“R”和“S”是IUPAC 1974 第E章推荐, 基础立体化学, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中定义的构型。

[0704] 本发明包括多种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体, 对映异构体或非对映异构体的混合物, 和对映异构体和非对映异构体的混合物。可以从包括不对称或手性中心的可商购的起始材料在合成上制备，或者通过制备外消旋混合物然后通过本领域技术人员已知的分离制备本发明化合物的单个立体异构体。这些分离方法由下列例示：(1) 将对映异构体的混合物与手性辅料连接，通过重结晶或色谱分离所得非对映异构体混合物，并从辅料释放光学纯产物，或者(2) 在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体混合物。

[0705] 几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明关注多种几何异构体及其混合物，其由围绕碳-碳双键, 碳-氮双键, 环烷基或杂环基的取代基的布置产生。围绕碳-碳双键或碳-氮键的取代基被指定为Z或E构型，并且围绕环烷基或杂环的取代基被指定为顺式或反式构型。

[0706] 应当理解在本发明内，本文公开的化合物可以表现出互变异构现象。

[0707] 因此，本说明书内的通式图能够仅表示一种可能的互变异狗或立体异构形式。应当理解本发明包括任意互变异狗或立体异构形式及其混合物，并且不应仅被限定为化合物或通式图的名称中使用的任一互变异构或立体异构形式。

[0708] 本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I引用的那些相同，但是其一个或多个原子被原子量或质量数与通常在自然中发现的原子量或质量数不同的原子取代。适于包括在本发明的化合物内的同位素的实例为氢, 碳, 氮, 氧, 磷, 氟和氯，其分别例如但2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
不限于 H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F, 和 Cl。被较重同位素取代如
2
氘，即 H，能够得到由更大代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需要降低，并因此在某些情况下是优选的。包括正电子发射同位素的化合物有用于医学成像和正电子发射断层扫描(positron-emitting tomography) (PET)研究以确定受体的分布。
11 13 15 18
能够包括在式(I)化合物中的适当的正电子发射同位素为 C, N, O, 和 F。同位素标记的式(I)化合物通常由本领域技术人员已知的常规技术制备或由类似于附属实施例中描述的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂制备。

[0709] 生物数据

[0710] 为了确定具有式(I)化合物的有效性，能够在用于人血清素5-HT2c受体的激动剂位点的放射配体结合试验或细胞功能的体外模型中评价这些化合物。

[0711] 已经用于生物数据的描述的缩写如下：BSA是牛血清白蛋白；CHO是中国仓鼠卵巢；DMEM是达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium)；dFBS是透析的胎牛血清(fetal bovine serum)；dFCS是透析的小牛血清(fetal calf serum)；DMSO是二甲基亚砜；EDTA是乙二胺四乙酸；FLIPR是荧光成像读板仪(fluorometric imaging plate reader)；HEPES是4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；ip是腹膜内；PBS是磷酸盐缓冲盐水；PEI是聚乙烯亚胺；rpm是每分钟的转数；RPMI是洛斯维公园纪念所(Roswell Park Memorial Institute)；Tris是三(羟基甲基)氨基甲烷；和Tris-Cl为三 (羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐。

[0712] 人5-HT2C受体放射配体结合试验

[0713] 在基本由Bryant, H. U., et al., Life Sciences (1996) 59(15), 1259-1268描述的放射配体结合试验中确定化合物对转染CHO细胞中5-HT2c受体的激动剂位点的亲和力。简言之，在37℃在含50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2和0.3% BSA的缓冲液中用有或没125
有测试化合物的0.2 nM [ I](±)(1-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)异丙基胺 (DOI)孵育具有40 μg蛋白质的细胞膜匀浆15分钟。在10 μM (±)DOI的存在下确定非特异性结合。结合的量由具有闪烁计数器的放射活性定量确定。从对照化合物(±)DOI的标准曲线确定IC50。表1显示的Ki源自标准方法中的 IC50。

[0714]

[0715] 细胞1321N1中的人5-HT2C功能性试验

[0716] 通过在用人5-HT2C受体稳定转染的1321N1细胞内检测化合物对细胞内钙水平的影响确定功能活性。将细胞以50,000细胞/孔接种在96-孔板上，并在37℃和7% CO2下在组织培养基(具有Glutamax I (Invitrogen)的DMEM，其包含10% dFCS, 50 µg/mL Gentamicin, 400 µg/mL Geneticin)中生长过夜。生长培养基被没有dFCS的培养基替换以用于过夜孵育。根据销售商指南(Fluo4 AM, Molecular Devices)用荧光钙-敏感染料在1%丙磺舒(probenicid)的存在下装载细胞。单独或在血清素(10-9 M)的存在下向细胞中添加连续化合物稀释液(终浓度10-10至10-5 M)，并使用FLIPR仪器(Molecular Devices)确定最大钙反应。使用四参数逻辑斯谛方程(GraphPad Prism)拟合浓度-反应曲线。化合物表现出其最大效应的一半时的浓度称为“有效浓度50”或“EC50”，并且列在表2。

[0717] Emax是以相对于血清素效力的百分数表示的最大功能反应或效力。

[0718]

[0719] 细胞CHO-K1中人5-HT2C和5-HT2B功能活性

[0720] 在1272 cm2烧瓶中培育过度表达5HT2C或5HT2B受体的CHO-K1细胞至在补充有1%透析的胎牛血清(FBS), 250 μg/mL博来霉素, 100 U/mL 青霉素/链霉素, 和400 μg/mL遗传霉素的UltraCHO培养基中为70-80%的饱和度。使用0.05%的胰岛素将细胞从烧瓶分离，重新悬浮在冰冻培养基中并储存在液氮中直到使用。使用冷冻细胞进行钙通量实验(calcium flux experiment)。在含1%透析的FBS和100 U/mL 青霉素/链霉素的培养基中稀释细胞，并将其放入384-孔的聚-D-赖氨酸涂敷的板(15,000 细胞/孔)中。然后在细胞孵育器中在37℃，5% CO2下孵育板过夜。第二天，用不含FBS的培养基替换生长培养基并进一步孵育过夜。第三天，使用钙敏感的荧光染料Ca4 (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)通过向含细胞的培养基装载具有2.5 mM丙磺舒的15 μL稀释染料并在室2+
温下在黑暗中孵育60分钟来确定细胞内Ca 的变化。

[0721] 在25℃在FLIPR (MDS)中在480 nm的激发波长和530 nm的发射波长下读取荧光测定值。在第一个10秒内检测基线荧光，然后向细胞板中加入15 μL的4×浓度的血清素/测试化合物。在第一个1分钟内每秒获取荧光强度，然后在另外的2分钟内每5秒获取荧光强度。确定荧光反应的增加并标准化为血清素反应。化合物的浓度反应从10 μM的起始浓度开始，在6个孔1:10稀释，最终二甲基亚砜浓度为0.2%，并且使用4-参数逻辑斯谛方程拟合。化合物表现出其最大效应的一半时的浓度称为“有效浓度50”或“EC50”。

[0722] Emax是以相对于血清素效力的百分数表示的最大功能反应或效力。

[0723]

[0724]

[0725]

[0726]

[0727]

[0728]

[0729]

[0730] 人5-HT6受体放射配体结合试验

[0731] 通过超声处理和差速离心制备膜++ ++

[0732] 用PBS (无Ca , Mg ) 洗涤来自表达相应受体(5-HT6)的稳定的克隆细胞系的细胞，并在具有0.02% EDTA的PBS中收获。通过在4℃以500 g离心10分钟收集细胞，用PBS洗涤并离心(500 g，10分钟，在4℃)。在-80℃储存小球团块直到使用。对于膜制备，将解冻的细胞团块重新悬浮在冰冷的蔗糖缓冲液(0.25 M蔗糖, 10 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM 苯甲基磺酰氟(PMSF)的DMSO溶液, 5 μg/mL 抑肽素-A, 3 mM EDTA, 0.025 % 杆菌肽)中，并用Branson Sonifier W-250 (设置：Timer 4；Output Control 3；Duty Cycle不变；2至3个循环)均质化。在显微镜的帮助下检查细胞破坏。在4℃以1,000 g在10分钟内将剩余未破坏的细胞制成团块状。然后，在4℃以60,000 g将蔗糖缓冲液上清液离心1小时(Beckman Ultracentrifuge XL 80)。通过用10 mL血清吸管吸取将团块重新悬浮在30 mL冰冷的Tris缓冲液(20 mM TRIS (pH 7.4), 5 μg/mL抑肽素 A, 0.1 mM PMSF, 3 mM EDTA)中，并在4℃以60,000 g离心1小时。通过用血清吸管挤压在少量的冰冷Tris缓冲液(上述)中通过进行最终的重新悬浮，然后用Branson Sonifier W-250 (设置：Timer 1；
Output Control 3；Duty Cycle不变；1个循环)进行超声处理。确定蛋白质浓度(BCA-试剂盒；Pierce)，并在-80℃或在液氮中储存一部分以用于长期存储。

[0733] 受体结合试验-5 -9

[0734] 在总体积为200 µL的相应检验缓冲液中在多种浓度的测试化合物(10 M至10 M，十倍连续稀释，两份测定)的存在下进行所有受体结合试验。通过在聚乙烯亚胺(PEI 0.1% 或0.3%)预浸的Packard Unifilter Plates (GF/C或GF/B)上用Tomtec MachIII U96孔板收集器过滤结束试验。在55℃在干燥室中干燥板2小时后，加入闪烁液(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。在加入闪烁混合物之后，在Microbeta Trilux中检测放射活性两小时。

[0735] 5-HT6受体结合试验

[0736] 在补充有25 mM HEPES, 10 %小牛血清和1-2 mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达h-5-HT6受体(NCBI参照序列XM 001435)的HEK293细胞。如上所述进3
行膜制备。对于这些膜，通过饱和结合试验确定1.95 nM的[H]-LSD (麦角酸二乙基酰胺；Amersham，TRK1038)的KD。在试验日，解冻膜，在试验缓冲液(50 mM Tris-HCl, 5 mM CaCl2, 0.1%抗坏血酸, 10 µM 巴吉林，pH 7.4)中稀释至浓度为8 µg的蛋白质/试验，并用温和涡流均质化。对于抑制研究，在多种浓度的测试化合物的试验缓冲液的存在下孵育1
3
nM [H]-麦角酸二乙基酰胺。用1 µM美赛西平(methiothepin)定义非特异性结合。在室温下进行结合反应3.5小时。在孵育期间，以100 rpm在板式振荡器(plate shaker)上振荡板，并通过在Packard Unifilter GF/C (0.1% PEI)板上过滤结束，然后用冰冷的50 mM Tris-HCl, 5 mM CaCl2进行2个洗涤循环。

[0737] 数据分析

[0738] 通过迭代非线性回归分析使用统计分析系统(SAS)：类似于Munson和Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239)描述的"LIGAND"的程序分析源自液体闪烁计数的数据。根据 Feldman (Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338)描述的公式进行拟合。IC50, nH和Ki值表示为几何平均值。对测试化合物具有低亲和力的受体，其中最高测试化合物浓度抑制小于30%的特异性放射配体结合，根据Cheng和Prusoff方程 (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108)确定Ki-值，并表示为大于(>)。

[0739] 受体结合研究的结果表示为前述受体结合常数Ki(5-HT6)，并且在表5中给出。

[0740]

[0741] 在这些试验中，本发明的化合物表现出对5-HT6受体良好的亲和力(Ki < 1000 nM 或 > 5 nM)。

[0742] 对精神兴奋药诱导的小鼠兴奋运动的影响的评价

[0743] 在人和试验动物中，安非他明极度影响运动活性, 感觉运动功能, 睡眠, 注意力, 攻击性和性行为, 学习和记忆, 操作性行为, 食欲和食物摄取。另外，安非他明在正常人中诱导精神病反应，并在患者中恶化精神分裂症症状。在试验动物中，若干不同行为被认为是与安非他明精神病相关。例如，啮齿目动物中安非他明-诱导的活动过度被认为是模拟了精神分裂症的精神病症状。这些行为的逆转用于预测临床前研究中药物的潜在抗精神病活性。

[0744] 在人类中，已知苯环己哌啶(PCP)产生具有精神分裂症常见的许多特征的行为效应的综合征。因此，拮抗PCP效应可以是化合物的抗精神病效力的证据。

[0745] 动物

[0746] 使雄性NMRI小鼠(5-周龄，Janvier，France)或C57BL/6J小鼠(6-周龄，Janvier，France)群居，并使其自由接触食物和水。在0530至1730小时之间的亮灯(lights-on)期施加12小时亮/暗循环。所有测试均发生在700至1300小时之间。由Abbott动物护理和使用委员会(Abbott Institutional Animal Care and Use Committee) (USA)或动物福利官员(Animal Welfare Officer) (德国)认证所有步骤，并根据护理和使用实验室动物的健康指南的国家机构指南和评价和委派实验室动物护理的协会接受的实施中的适用国家法律进行。

[0747] 方法

[0748] 在试验日，将动物从动物设施中取出放入试验室，并使其适应环境至少30分钟。然后，将动物放在测试笼中，适应时间为60分钟。然后，用测试化合物ip注射动物并将其送回测试笼。30分钟后，用d-安非他明(2.0 mg/kg，AMP，Sigma，#A5880，sc)或苯环己哌啶(2.0 mg/kg，PCP，Sigma，#P3029，sc)注射小鼠，并将其送回测试笼90分钟。每个处理组由8-10只动物组成。由 Cage rack Photobeam系统(SDI，San Diego Instruments，CA)获取数据。分析的数据为：细微动作, 行走和总动作(细微+行走)。对数据进行单因素或双因素无分布(distribution-free)ANOVA，然后进行Dunnett和Tukey的事后检验。

[0749] 结果

[0750] 实施例42显著地并以剂量依赖方式削弱了AMP-诱导的活动过度(主要作用F(3,29) = 6.2，P<0.001) (图1)。

[0751] 在AMP之前以1.0和3.0 mg/kg给予动物的实施例181显著地并以剂量依赖方式削弱了AMP-诱导的活动过度(主要作用F(7,29) = 11.5, P<0.0001) (图2a)。另外，在自发性活动中没有观察到实施例181的影响(图2b)。

[0752] 在AMP之前以10和30 mg/kg给予动物的实施例169显著地并以剂量依赖方式削弱了AMP-诱导的活动过度(主要作用F(7,29) = 12.6, P<0.0001) (图3a)。另外，在自发性活动中没有观察到实施例169的影响(图3b)。

[0753] 实施例2显著地并以剂量依赖方式削弱了PCP-诱导的活动过度(主要作用F(4,26) = 3.5, P<0.05) (图4)。

[0754] 使用化合物的方法

[0755] 本发明的化合物为5-HT2C受体或5-HT6受体调节剂，或5-HT2C和5-HT6受体二者的调节剂。在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物为5-HT2C受体的激动剂和部分激动剂或5-HT6受体的拮抗剂。在本发明的某些其他实施方案中，式(I)化合物为5-HT2C受体的激动剂和部分激动剂也是5-HT6受体的拮抗剂。因此，这样的化合物适于预防或治疗与5-HT2C和5-HT6受体的一个或两个有关的疾病状态。因此，本发明提供了在需要其治疗的受试者中预防或治疗这样的疾病状态的方法。需要其治疗的受试者能够为哺乳动物，例如但不限于人。

[0756] 在一方面，所述疾病状态为认知功能障碍, 注意缺陷/多动症, 人格障碍, 情感障碍, 动作或运动障碍, 偏头痛, 睡眠障碍, 进食障碍, 胃肠病症, 与神经变性有关的疾病, 成瘾病症, 肥胖, 糖尿病, 牛皮癣或高眼压症。认知功能障碍的实例为记忆, 认知和学习缺陷, 阿尔茨海默病, 年龄相关的认知下降和轻微的认知损伤，或其组合。人格障碍的实例为精神分裂症和与精神分裂症有关的认知缺陷。情感障碍的实例为抑郁症, 焦虑症, 双相障碍和强制性障碍，或其组合。动作或运动障碍的实例为帕金森病和癫痫。进食障碍的实例为厌食症和善饥。胃肠病症的实例为过敏性肠综合征。与神经变性有关的疾病的实例为中风, 脊髓或头部外伤和头部损伤。

[0757] 在某些实施方案中，疾病状态为疼痛疾病状态，其包括伤害性疼痛, 神经性疼痛，或其组合。这样的疼痛疾病状态或病症能包括但不限于术后疼痛, 骨关节炎疼痛, 由于炎症导致的疼痛, 类风湿性关节炎疼痛, 肌肉骨骼疼痛, 烧伤疼痛(包括晒伤), 眼睛疼痛, 与牙齿疾病状态有关的疼痛(例如，龋齿和牙龈炎), 产后疼痛, 骨折, 疱疹, HIV, 外伤性神经损伤, 中风, 缺血后, 纤维肌痛, 反射性交感神经营养不良 , 复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome), 脊髓损伤, 坐骨神经痛, 幻肢痛, 糖尿病性神经病, 痛觉过敏和癌症。在某些其他实施方案中，疾病状态为膀胱功能障碍，包括尿失禁。

[0758] 在另一实施方案中，本发明涉及预防疾病状态(的发展)的方法，所述疾病状态例如认知功能障碍, 注意缺陷/多动症, 人格障碍, 情感障碍, 动作或运动障碍, 偏头痛, 疼痛, 尿失禁, 睡眠障碍, 进食障碍, 胃肠病症, 与神经变性有关的疾病, 成瘾病症, 肥胖, 糖尿病, 牛皮癣或高眼压症。本文所用的术语通过给予任意本文所述的化合物“预防”疾病状态，所述疾病状态例如认知功能障碍, 注意缺陷/多动症, 人格障碍, 情感障碍, 动作或运动障碍, 偏头痛, 睡眠障碍, 进食障碍, 胃肠病症, 与神经变性有关的疾病, 成瘾病症, 肥胖, 糖尿病, 牛皮癣或高眼压症是指在给予本文所述的化合物之后疾病或疾病状态的可检测的身体特征或症状不发展。具体地，本发明的方法包括给予需要其治疗的受试者(例如，哺乳动物如人)治疗有效量的任意本文所述的化合物，或其药物可接受的盐。或者，所述方法包括给予受试者治疗有效量的任意本文所述的化合物或其药物可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种认知增强药物。

[0759] 在又一实施方案中，本发明涉及预防疾病状态的进展(例如，恶化)的方法，所述疾病状态例如认知功能障碍, 注意缺陷/多动症, 人格障碍, 情感障碍, 动作或运动障碍, 偏头痛, 疼痛, 尿失禁, 睡眠障碍, 进食障碍, 胃肠病症, 与神经变性有关的疾病, 成瘾病症, 肥胖, 糖尿病, 牛皮癣或高眼压症。所述方法包括给予需要其治疗的受试者(例如，哺乳动物如人)治疗有效量的任意本文所述的化合物，或其药物可接受的盐。或者，所述方法包括给予受试者治疗有效量的任意本文所述的化合物或其药物可接受的盐。

[0760] 存在若干个证据证明5-HT2C激动剂或部分激动剂将在多种疾病, 病症和疾病状态中具有治疗用途。

[0761] 缺乏5-HT2C受体的敲除小鼠模型表现出摄食过量, 肥胖和更倾向于被捕获和猝死[Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature 374:542-546]。它们还表现出类似强迫的行为[Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 78:641-649], 对重复应力的高反应性[Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79:217-226], 失眠[Frank MG, Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873], 活动过度和药物依赖性[Rocha BA, Goulding EH, O’Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci.22:10039-10045]。

[0762] 5-HT2C是其他G-蛋白偶联受体(GPCRs)中独一无二的，因为其预-mRNA为通过腺苷的水解去氨基进行底部修饰产生肌苷的物质。位于编码假定的第二细胞内域的序列内的五个腺苷能转换为肌苷。该编码能够改变三联体密码子的译码潜能，并且允许产生多个不同受体亚型。编辑的受体亚型显示出在缺少激动剂刺激的情况下具有降低的与G-蛋白相互作用的能力[Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23]。

[0763] 具有降低功能的编辑的5-HT2C亚型主要表达在抑郁的自杀受害者脑中[Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242. Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172]和习得性无助大鼠(抑郁症的完善建立的动物模型) [Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci. Res.53: 69-76]的脑中，这表明5-HT2C功能和抑郁症之间的联系。在编辑的5-HT2C亚型和空间记忆之间也存在联系[Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene
391:186- 197]。另外，人5-HT2C受体的完全编辑的亚型表现出对麦角酸二乙基酰胺(LSD)的敏感性和对非典型抗精神病药物氯氮平和洛沙平的敏感性的惊人降低，这表明该受体在精神分裂症的病因学和药理学中的可能角色[Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24:478-491]。

[0764] 目前，有效的和选择性5-HT2C受体激动剂的实用性使得能够直接研究5-HT2C激动剂的效力及其治疗潜能。因此，目前的研究证明了选择性5-HT2C激动剂在正常和肥胖大鼠中导致降低的食物摄取和体重增加[Smith BM, et al. (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587. Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT 2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a- 八氢 -7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor -selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313:862-869.]。

[0765] 此外，选择性5-HT2C受体激动剂在抑郁症的动物模型中产生与SSRIs的那些可比的抗抑郁剂效应，但是具有更快的发作(onset of action)和治疗窗，其避免了抗抑郁剂-诱导的性功能障碍。这些激动剂还在强迫行为如程序诱导的烦渴(scheduled induced polydipsia)的动物模型中有效，并且它们还在啮齿目动物中表现出降低的活动过度和攻击性[Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressant-like effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlin) 192:159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by5-hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1120-1126.]。

[0766] 短期或长期给予5-HT2C激动剂降低了腹侧被盖区多巴胺神经元而非黑质的发放(firing)速率。另外，5-HT2C激动剂降低了伏隔核而非纹状体(主要与锥体束外副作用相关的脑部区域)中的多巴胺水平[Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E. (1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195 − 1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E. (2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35,53 − 61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496.]。因此，预期5-HT2C受体激动剂将选择性降低中脑缘的多巴胺水平而不影响黑质纹状体通路，由此避免典型抗精神病药的EPS副作用。基于缺乏在强制性昏厥中的影响，若干5-HT2C受体激动剂已经在精神分裂症的动物模型中显示了抗精神病活性而没有EPS[Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther
320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52:279-290]。5-HT2C受体激动剂的不具有与其在情绪障碍和认知上的治疗作用及其减肥等作用相关的EPS的抗精神病活性使得5-HT2C受体激动剂成为治疗精神分裂症的唯一药物[Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007)
5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909； therapeutic potential in multiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177.]。

[0767] 此外，5-HT2C调节已经涉及癫痫[Isaac M (2005). Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5:59:67], 牛皮癣[Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:521-525], 帕金森病和相关的运动障碍[Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127], 行为缺陷(behavioral deficit)[Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainetdinov RP, Caron MG, Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology 29:221-228], 焦虑症[Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549-568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008). 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187:72-79.], 偏头痛[Leone M, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussone G (2001). The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2(Suppl. 1):S43-S46], 阿尔茨海默病[Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of a 5-HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951:135-140], 疼痛和脊髓损伤[Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience27:2373-2379. Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Neurosci. Res. 60:228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res.1112:159-168.], 性功能障碍[Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonergic receptors. BJU International 101:531-534. Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K, Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S, Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:3309-3320.], 戒烟[Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172:361-83], 物质依赖[Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res.
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[0768] 此外，5HT调节能够用于治疗疼痛, 神经性疼痛和伤害性疼痛二者，参见例如美国专利申请公开US2007/0225277. Obata, Hideaki；Ito, Naomi；Sasaki, Masayuki；Saito, Shigeru；Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5 - HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journal of Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94. Serotonin2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya；Nakai, Kunihiro；Tanaka, Tatsuya；Takashina, Masaki；Hagihira, Satoshi；Shibata, Masahiko；Ueda, Koichi；Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research (Amsterdam, Netherlands) (2008), 60(2), 228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered
5 - HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki；Saito, Shigeru；Sakurazawa, Shinobu；Sasaki, Masayuki；Usui, Tadashi；Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004), 108(1-2), 163-169. Influence of 5 ,7-dihydroxytryptamine (5 ,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin ( 5 -HT) 5 - HT2C receptor agonist in male and female rats. Brus, Ryszard；
Kasperska, Alicja；Oswiecimska, Joanna；Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656。

[0769] 5HT2受体的调节可有利于治疗与膀胱功能有关的疾病状态，特别是尿失禁 [Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5 - HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.；Whitlock, Gavin A.；Ho, Danny K. H.；Conlon, Kelly；McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 4999-5003. Investigation of the role of 5 -HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.；Ramage, A. G. Department of Pharmacology, University College London, London, UK. British Journal of Pharmacology (2008), 155(3), 343-356.]。特别地，在5-HT2C具有激动剂活性的化合物已经显示出有用于治疗尿失禁，参见例如美国专利申请公开US2008/0146583和US
2007/0225274。

[0770] 由于其结合特征，化合物能够用于治疗对5-HT6受体配体反应(或对用5-HT6受体配体治疗敏感)的疾病，即，它们有效于治疗那些医学病症或疾病，其中表现出对5-HT6受体的影响(调节)导致临床现象或待治愈的疾病改善。这些疾病的实例为中枢神经系统的病症或疾病。

[0771] 中枢神经系统的病症或疾病被理解为是指影响脊髓并且特别是脑的病症。在本发明的含义内，术语“病症”是指紊乱和/或反常，其通常被认为是病理学疾病状态或作用，并且其能以特定病征, 症状和/或功能障碍的形式表现其自身。同时本发明的治疗能够涉及单个病症(即反常或病理学疾病状态)，其还能将可导致互相联系的若干反常混入能根据本发明治疗的模型(即综合征)。

[0772] 能根据本发明治疗的病症是对5-HT6受体调节反应的特定的病症。它们包括认知功能障碍如记忆, 认知和学习缺陷, 特别是与阿尔茨海默病有关的记忆, 认知和学习缺陷, 年龄相关的认知下降和轻微的认知损伤；注意缺陷/多动症；人格障碍如精神分裂症，特别是与精神分裂症有关的认知缺陷；情感障碍如抑郁症, 焦虑症和强制性障碍；动作或运动障碍如帕金森病和癫痫；偏头痛；睡眠障碍(包括昼夜节律的紊乱)；进食障碍如厌食症和善饥；某些胃肠病症如过敏性肠综合征；与神经变性有关的疾病如中风，脊髓或头部外伤和头部损伤如脑水肿；药物成瘾；和肥胖。

[0773] 成瘾疾病包括由滥用影响精神的物质(psychotropic substance)如药物或麻醉药导致的精神病症和行为障碍，和其他成瘾疾病如赌博成瘾(在别处未分类的冲动控制病症)。成瘾物质的实例为：阿片类(例如，吗啡, 海洛因和可待因), 可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯化物通道复合物相互作用的物质, 镇静剂, 催眠药和镇定剂，例如苯并二氮杂环庚三烯；LSD；大麻素；精神性运动兴奋剂，例如3,4-亚甲基二氧基-N-甲基安非他明(ecstasy)；安非他明和安非他明类物质，例如哌醋甲酯和包括咖啡因在内的其他刺激物。特别考虑的成瘾物质是阿片类, 可卡因, 安非他明或安非他明类物质, 尼古丁和酒精。

[0774] 关于治疗成瘾疾病，特别优选的是本身不具有任何影响精神的作用的本发明式(I)的那些化合物。这也能在使用大鼠的试验中观察到，在已经给予能根据本发明使用的化合物之后，该大鼠减少了其自给予诸如可卡因的影响精神的物质。

[0775] 根据本发明的另一方面，本发明的化合物适于治疗其诱因能至少部分归因于5-HT6受体的反常活性的病症。

[0776] 根据本发明的另一方面，特别地，治疗涉及在有利医学治疗的意义内能被优选外源给予的结合拍档(配体)与5-HT6受体的结合影响的那些病症。

[0777] 能用本发明化合物治疗的疾病的特征通常为逐步发展，即上述疾病状态随着时间的推移而改变；通常，严重程度增加，并且疾病状态可能互相结合，或者除了已经出现的那些以外其他疾病状态可以出现。

[0778] 式(I)化合物能用于治疗与中枢神经系统病征且特别是上述疾病状态有关的大量病征, 症状, 和/或功能障碍。这些病征, 症状, 和/或功能障碍例如包括紊乱的与现实的关系, 缺乏满足通常社会习惯和生活所需要求的洞察力和能力, 性情改变, 个人内驱力的改变如饥饿, 睡眠, 口渴等和心情改变, 观察和结合的能力紊乱, 性格改变，特别是情绪不稳定, 幻想, 自我干扰(ego-disturbance), 心烦意乱, 矛盾心理, 孤独症, 人格解体和错觉(false perception), 妄想观念, 重复讲话(chanting speech), 缺乏联带运动, 短步步态(short-step gait), 躯干和四肢的弯曲姿态, 战栗, 缺少面部表情, 单调讲话, 抑郁, 冷漠, 受阻的自发性和果断性, 无力的交往能力, 焦虑, 紧张躁动, 口吃, 社交恐惧症, 恐慌性干扰, 与依赖性有关的回避症状, 手形综合征(maniform syndrome), 兴奋和困惑状态, 烦躁不安, 运动障碍综合征和抽动障碍(如亨廷顿氏舞蹈症和抽动秽语综合征(Gilles-de-la-Tourette's syndrome)), 眩晕综合征(如外周性位置性, 旋转性和震荡性(oscillatory)眩晕), 忧郁, 歇斯底里, 臆想等。

[0779] 在本发明的含义内，治疗还包括预防性治疗(预防)特别是作为复发性预防或阶段性预防，以及治疗急性或慢性病征, 症状, 和/或功能障碍。能够在症状上导向治疗，例如作为抑制症状。其能在短时间内起作用, 在中等时间内适应，或者能够为长期治疗，例如在维持性治疗的背景下。

[0780] 本发明的化合物优选适于治疗中枢神经系统疾病，更优选治疗认知功能障碍，并且特别是用于治疗与精神分裂症或阿尔茨海默病有关的认知功能障碍。

[0781] 根据本发明的另一方面，式(I)化合物特别适于治疗例如由滥用影响精神的物质导致的成瘾疾病，包括与其相关的精神病症和行为紊乱，所述影响精神的物质例如药物, 麻醉药, 尼古丁或酒精。

[0782] 根据本发明的另一方面，式(I)化合物特别适于治疗营养失调，例如肥胖，以及与其相关的疾病，例如心血管疾病, 消化系统疾病, 呼吸道疾病, 癌症或2型糖尿病。

[0783] 在治疗的背景下，所述化合物在本发明的用途涉及方法，在该方法中，将通常根据药物和兽医实践配制的有效量的一种或多种化合物给予待治疗的受试者，优选哺乳动物，特别是人, 生产性动物(productive animal )或家畜。是否需要这样的治疗并且其以何种形式发生取决于受试者情况，并且进行考虑到存在的病征, 症状, 和/或功能障碍，发展特定病征, 症状, 和/或功能障碍的风险，和其他因素的医学评价(诊断)。

[0784] 能够改变活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平以便获得有效实现对特定受试者(例如，哺乳动物，优选人(患者))的期望治疗反应的活性化合物的量, 组合物和给药方式。选择的剂量水平将依赖于特定化合物的活性, 给药途径, 治疗中的疾病状态的严重程度, 以及治疗中的患者的疾病状态和先前病史。然而，在本领域技术内以低于实现期望治疗效果所需的水平开始化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直到实现期望效果。

[0785] 也能以包含目标化合物以及至少一种药物可接受的载体的药物组合物的形式将本发明的化合物给予受试者。本发明的化合物的短语“治疗有效量”是指化合物以可适用于任何医学治疗的合理收益/风险比治疗病症的足够量。然而，应当理解本发明的化合物和组合物的总每日用法将由主治医师在合理医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，其包括治疗中的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄, 体重, 一般健康, 性别和饮食；所用具体化合物的给药时间, 给药途径, 和排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物联合使用或偶然一起使用的药物；等医学领域熟知的因素。例如，在本领域技术内通常以低于实现期望治疗效果所需的水平开始化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直到实现期望效果。

[0786] 给予受试者(即，哺乳动物，例如人)的本发明的化合物的总每日剂量为约0.01 mg/kg体重至约100 mg/kg体重。更优选的剂量能够为约0.01 mg/kg体重至约30 mg/kg体重。若需要，为了给药目的，有效每日剂量能够被分为多个剂量。因此，单一剂量组合物可以包含这样的量或其约数以满足每日剂量。

[0787] e. 药物组合物

[0788] 在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其药物可接受的盐或溶剂合物。本发明的药物组合物包含能够与至少一种无毒药物可接受的载体一起配制的本发明的化合物。

[0789] 在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含单独地或与一种或多种并非本发明化合物的化合物组合的本发明的化合物, 或其药物可接受的盐, 和一种或多种药物可接受的载体。在药物组合物中与本发明化合物组合的一种或多种化合物的实例包括但不限于一种或多种认知增强药物。

[0790] 能够口服, 直肠, 肠胃外, 脑池内, 阴道内, 腹膜内, 局部(以粉末剂, 软膏剂或滴剂形式), 口腔或作为口服或鼻内喷雾给予受试者(例如，哺乳动物，如人)本发明的药物组合物。如本文所用的术语“肠胃外”是指给药途径，其包括静脉内, 肌内, 腹膜内, 胸骨内, 皮下和关节内注射和灌注。

[0791] 如本文所用的术语“药物可接受的载体”是指无毒, 惰性固体, 半固体或液体填充剂, 稀释剂, 包封材料或任意类型的制剂辅料。能够充当药物可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖, 葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠, 乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于，可可油和栓剂蜡；油，例如但不限于，花生油, 棉花籽油, 红花油, 芝麻油, 橄榄油, 玉米油和豆油；乙二醇，例如丙二醇；酯，例如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒兼容润滑剂，例如但不限于，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，着色剂, 释放剂, 涂布剂, 甜味剂, 调味剂和芳香剂, 防腐剂和抗氧化剂也能够存在于组合物中。

[0792] 用于肠胃外注射的本发明药物组合物包含药物可接受的无菌水或非水溶液, 分散剂, 悬浮液或乳液，以及仅在使用之前用于补充无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适当水和非水载体, 稀释剂, 溶剂或介质的实例包括水, 乙醇, 多元醇(例如，丙三醇, 丙二醇, 聚乙二醇等), 植物油(例如，橄榄油), 可注射有机酯(例如，油酸乙酯)及其适当混合物。例如，能够通过使用诸如卵磷脂的包衣材料保持适当流动性，在分散剂的情况下通过保持所需粒径来保持适当流动性，并且通过使用表面活性剂来保持适当流动性。

[0793] 这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂, 湿润剂, 乳化剂和分散剂。能够通过加入多种抗菌剂和抗真菌剂确保防止微生物作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯, 氯代丁醇, 苯酚山梨酸等。还可以期望包括等渗剂，例如糖, 氯化钠等。能够大约通过加入诸如单硬脂酸铝和明胶的延长吸收的试剂带来可注射的药物形式的延长吸收。

[0794] 在某些情况下，为了延长药物作用，期望减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这能够通过使用具有弱水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则依赖于其溶解速率，反过来，其溶解速率可依赖于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或分散在油溶媒中来实现肠胃外给予的药物形式的延长吸收。

[0795] 通过在诸如聚交酯-聚乙醇酸交酯的可生物降解聚合物中形成微胶囊晶格来制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，能够控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相适应的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。

[0796] 例如，能够通过细菌截留过滤器过滤，或者通过加入仅在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的杀菌剂来对可注射制剂杀菌。

[0797] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂, 片剂, 丸剂, 粉末剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性, 药物可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a) 填充剂或补充剂，例如淀粉, 乳糖, 蔗糖, 葡萄糖, 甘露醇和硅酸；b) 粘合剂，例如羧甲基纤维素, 藻酸盐, 明胶, 聚乙烯吡咯烷酮, 蔗糖和金合欢；c) 润湿剂，例如丙三醇；d) 崩解剂，例如琼脂, 碳酸钙, 马铃薯或木薯淀粉, 藻酸, 某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶液阻滞剂，例如石蜡；f) 吸收加速剂，例如季铵化合物；g) 湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酰甘油酯；h) 吸收剂，例如高岭土和膨润土以及i) 润滑剂，例如滑石, 硬脂酸钙, 硬脂酸镁, 固体聚乙二醇, 十二烷基硫酸钠及其混合物。对于胶囊剂, 片剂和丸剂，剂型也可以包括缓冲剂。

[0798] 还可以使用类似类型的固体组合物作为在软胶囊和硬胶囊(hard-filled gelatin capsule)中的填充剂，所述胶囊使用的载体例如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。

[0799] 能够用诸如肠衣和其他药物制剂领域熟知的包衣的包衣和壳制备片剂, 糖衣剂, 胶囊剂, 丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选包含不透明剂并且还可以包含在组合物内，使得它们任选以延时方式仅在肠道的某些部分中或优选在肠道的某些部分中释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

[0800] 活性化合物还能够为微胶囊形式，若需要，能够为具有一种或多种上述载体的微胶囊形式。

[0801] 用于口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂, 溶液剂, 悬浮剂, 糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可以包括通常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂, 增溶剂和乳化剂，例如乙醇, 异丙醇, 碳酸乙酯, 乙酸乙酯, 苄醇, 苯甲酸苄酯, 丙二醇, 1,3-丁二醇, 二甲基甲酰胺, 油(特别地，棉籽油, 落花生油, 玉米油, 胚芽油, 橄榄油, 蓖麻油和芝麻油), 丙三醇, 四氢糠醇, 聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。

[0802] 除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂, 乳化剂和悬浮剂, 甜味剂, 调味剂和芳香剂。

[0803] 除了活性化合物，悬浮液可以包括悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇, 聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯, 微晶纤维素, 氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide), 膨润土, 琼脂, 黄芪胶及其混合物。

[0804] 用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其能够通过将本发明的组合物与适当无刺激载体或诸如可可脂, 聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合制备，其在室温下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并且释放活性化合物。

[0805] 还能够以脂质体形式给予本化合物。如本领域所知，脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。通过分散在水介质中的单-或多-层含水液体晶体形成脂质体。能使用能够形成脂质体的任意无毒生理可接受的和可代谢脂质。除了本发明的化合物，脂质体形式的本组合物能够包含稳定剂, 防腐剂, 赋形剂等。优选脂质为单独或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

[0806] 形成脂质体的方法是本领域熟知的。例如，参见Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq。

[0807] 用于局部给予本发明化合物的剂型包括粉末剂, 喷雾剂, 软膏剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药物可接受的载体和任意可以被需要的必要防腐剂, 缓冲剂或推进剂混合。还关注在本发明范围内的眼用制剂, 眼部软膏剂, 粉末剂和溶液剂。

[0808] 能够以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受的盐的形式使用本发明化合物。短语“药物可接受的盐”是指合理医学判断范围内的适于用于与人体和低等动物组织接触而无不适当毒性, 刺激, 过敏反应等并且与合理利益/风险比相当的那些盐。

[0809] 药物可接受的盐是本领域熟知的。例如，S. M. Berge等人在(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq)详细描述了药物可接受的盐。能够在最终分离和纯化本发明化合物期间原位制备盐，或者通过使游离碱作用与适当有机酸反应分别制备盐。典型酸加成盐包括但不限于乙酸盐, 己二酸盐, 藻酸盐, 柠檬酸盐, 天冬氨酸盐, 苯甲酸盐, 苯磺酸盐, 硫酸氢盐, 丁酸盐, 樟脑酸盐(camphorate), 樟脑磺酸盐, 二葡萄糖酸盐(digluconate), 甘油磷酸, 半硫酸盐, 庚酸盐, 己酸盐, 富马酸盐, 盐酸盐, 氢溴酸盐, 氢碘酸盐, 2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐), 乳酸盐, 苹果酸盐, 马来酸盐, 甲磺酸盐, 烟酸盐, 2-萘磺酸盐, 草酸盐, 软脂酸盐(palmitoate), pectinate, 过硫酸盐,3-苯基丙酸盐, 苦味酸盐, 新戊酸盐, 丙酸盐, 琥珀酸盐, 酒石酸盐, 硫氰酸盐, 磷酸盐, 谷氨酸盐, 碳酸氢盐, 对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，能够用试剂季铵化碱性含氮基团，所述试剂例如低级烷基卤化物，其例如但不限于甲基, 乙基, 丙基和丁基氯化物, 溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基硫酸盐, 二乙基硫酸盐, 二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如但不限于癸基, 月桂基, 肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物, 溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或可分散产物。能够用于形成药物可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸, 氢溴酸, 硫酸和磷酸，和有机酸如乙酸, 富马酸, 马来酸, 4-甲基苯磺酸, 琥珀酸和柠檬酸。

[0810] 能够在最终分离和纯化本发明化合物期间过使含羧酸部分与适当碱或氨或有机伯胺, 肿胺或叔胺反应原位制备碱加成盐，所述碱例如但不限于药物可接受的金属阳离子的氢氧化物, 碳酸盐或碳酸氢盐。药物可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，所述碱金属或碱土金属例如但不限于锂, 钠, 钾, 钙, 镁和铝盐等，以及无毒季氨和胺阳离子，其包括铵, 四甲铵, 四乙铵, 甲胺, 二甲胺, 三甲胺, 三乙胺, 二乙胺, 乙胺等。用于形成碱加成盐的其他典型有机胺包括乙二胺, 乙醇胺, 二乙醇胺, 哌啶和哌嗪等。

[0811] 本文所用的术语“药物可接受的前药”或“前药”表示在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物组织接触而无毒性, 刺激, 变态反应等且与合理收益/风险比相当并且对其目标用途有效的本发明的化合物的那些前药。

[0812] 本发明还包括通过合成方法形成的或通过前药的体内生物转化形成的本发明的化合物。

[0813] 本发明化合物能够以未溶解形式以及溶解形式存在，包括含水形式，例如半-水合物。通常，具有诸如水和乙醇等的药物可接受的溶剂的溶解形式与用于本发明目的的未溶解形式相当。

[0814] 一般合成

[0815] 本发明旨在包括由合成方法或代谢方法制备的本发明的化合物。由代谢方法制备化合物包括发生在人或动物体(体内)的那些或发生在体外的方法。

[0816] 可以通过本领域技术人员理解的和描述在下列方案和实施例中的各种方法制备1 2 1 2 3 4 5 6 4a 5a
本发明的化合物。例如，除非另外声明，其中基团G, G, R, R, R, R, R, R, R , R ,
14 1 2 3 4 3 4
R , X, X, X, X, Y, 和Y具有发明内容部分所列的含义的本发明的化合物能如方案
1-21所示合成。

[0817] 在下面的方案的描述中已经使用的缩写是：Bn为苄基；Boc为叔丁氧羰基；Boc2O为二碳酸二叔丁基酯；Bu为丁基；BuLi为丁基锂；DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；EDAC或EDCI为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et为乙基；Et3N为三乙基胺；EtOH为乙醇；Fmoc为9-芴基甲氧基羰基；HOAc为醋酸；mCPBA为间氯过氧苯甲酸；Me为甲基；MeOH为甲醇；MP为大孔树脂；NBS为N-溴代琥珀酰亚胺；i-Pr为异丙基；Ph为苯基；PPh3为三苯基膦；THF为四氢呋喃；和Tr为三苯甲基(trityl)或三苯基甲基(triphenylmethyl)。

[0818]

[0819] 如方案1所示，其中X1, X2, X3, X4如方案概述所定义的，并且R3为氢, 烷基4a 5a 1
或-(CR R )m-G的为式(I)化合物代表的式(1-6)和(1-7)化合物能从式(1-1)化合物制备。能使用本领域技术人员已知的使羧酸与胺偶联以产生酰胺的条件使邻-溴代苯胺(1-1)与2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸
(1-2)偶联以提供式(1-3)化合物。已知的从羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件的实例包括但不限于加入偶联试剂，其例如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI, EDAC), 1,3-二环己基碳二亚胺(DCC), 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl), O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU), O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。可以添加作为固体, 溶液的偶联试剂，或者作为与固体支持树脂结合的试剂的偶联试剂。除了偶联试剂，辅助偶联试剂也可以促进偶联反应。通常用于偶联反应的辅助偶联试剂包括但不限于4-二甲基氨基吡啶(DMAP), 1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。可以在溶剂中进行偶联反应，所述溶剂例如但不限于四氢呋喃, N,N,-二甲基甲酰胺, 吡啶和醋酸乙酯，或其组合。可以在环境或升高温度下进行反应。能够通过用哌嗪在环境温度至
40℃之间在2-24小时内在添加了使反应均匀的甲醇的二氯甲烷中进行处理来选择性除去((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基(Fmoc)部分以提供式(1-4)化合物。

[0820] 或者，能从式(1-1)和(1-2)化合物通过首先将(1-2)转化为相应的酰氯来制备式(1-3)化合物。通常通过将羧酸(1-2)悬浮在溶剂如二氯甲烷中，然后加入草酰氯和催化量的N,N,-二甲基甲酰胺来制备酰氯。可以通过蒸发除去溶剂，并将酰氯重新溶于溶剂如四氢呋喃或吡啶中。在Hunig碱的存在下加入式(1-1)化合物将得到式(1-3)化合物。可以在环境或升高温度下在数小时至数日内进行反应。

[0821] 能用钯催化的偶联反应将式(1-4)化合物转化为式(1-5)化合物。例如，能用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)在配体如1,3-双(2,6-二异丙基-苯基)咪唑鎓氯化物和碱如叔丁醇钠的存在下加热至90-120℃1-5天来处理溶剂如二噁烷中的式(1-4)化合物以提供式(1-5)化合物。或者，交叉偶联反应可以使用催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)在配体和碱的存在下在溶剂如叔丁醇中用微波照射在120℃加热约20分钟，所述配体为二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦，所述碱为叔丁醇钠。

[0822] 能通过用酸如盐酸的二噁烷或三氟乙酸溶液在溶剂如二氯甲烷中处理来除去式(1-5)化合物的叔丁氧羰基(Boc)保护基以得到式(1-6)化合物，其是式(I)化合物的代表。以该顺序使用的正交保护基方案仅是可能方案的代表。本领域技术人员能使用其他对正交保护基以实现式(1-6)化合物。

[0823] 能通过烷基化或还原氨化步骤将式(1-6)化合物转化为也是式(I)化合物代表的3 4a 5a 1 4a 5a 1
式(1-7)化合物，其中R为烷基或-(CR R )m-G且R , R , m和G如发明内容所定义的。
用烷基卤化物在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中加热(40-70℃)6-24
17
小时来处理式(1-6)化合物得到式(1-7)化合物。或者，能通过用式R CHO的醛在还原剂如MP-氰基硼氢化物的存在下在酸性环境如pH4缓冲液中在环境温度或常规加热或用微波
17 17
照射加热下将式(1-6)化合物转化为式(1-7)化合物，所述式R CHO中R 为氢, 烷基或芳基烷基。

[0824]

[0825] 如方案2所示，能从式(2-1)化合物制备为式(I)化合物代表的式(2-5)化合物，1 2 3 4
其中X, X, X和X 如发明内容所述定义的。能在碱如碳酸钾的存在下使式(2-1)化合物与式(2-2)化合物在水和乙腈混合物中加热至50-80℃反应12-36小时来得到式(2-3)化合物。或者，能将式(2-1)和(2-2)化合物混在N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物中，并加热至约50℃用碱如三乙胺处理12-30小时以得到式(2-3)化合物。然后，能用氢在催化剂如Raney®-镍的存在下在溶剂如甲醇中在室温下还原式(2-3)化合物的硝基。然后，能用方案1所述的酰胺键形成条件使所得相应苯胺与羧酸部分分子内偶联以得到式(2-4)的二氮杂环庚三烯酮(diazepinone)。能在方案1所述的酸性条件下除去式(2-4)化合物的叔丁氧羰基以得到式(2-5)化合物。

[0826]

[0827] 如方案3所示，能从其中X1, X2, X3, 或X4之一为CBr的式(3-1)化合物制备为式1 2 4a 5a 1 2 3 4
(I)化合物代表的式(3-2)和(3-3)化合物，其中G, G, R , R , X, X, X, 和X如发明内容所定义的。能在Suzuki反应条件下将式(3-1)化合物转化为式(3-2)和(3-3)化合物，其中使式(3-1)化合物与芳基, 杂芳基, 杂环, 环烷基, 或乙烯基硼酸或硼酸酯反应。通常，反应需要使用碱和催化剂。碱的实例包括但不限于K2CO3, 叔丁醇钾, Na2CO3, Cs2CO3和CsF。催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0), 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物, 三(二亚苄基丙酮)二钯(0), 醋酸钯(II), 二氯双(三苯基膦)钯(II), FC1007™。可以在溶剂中进行反应，所述溶剂例如但不限于水, 二噁烷, 1,2-二甲氧基乙烷, N,N-二甲基甲酰胺, 甲苯, 乙醇, 四氢呋喃等, 或其混合物。可以在环境或升高温度下使用常规加热或微波照射进行反应。

[0828]

[0829] 方案4描述了从式(4-1)化合物开始制备其中X1, X2, X3, 和X4如发明内容所定义的式(1-6)化合物的可替换的方法。因此，在冰浴中冰冻的二氯甲烷中的化合物(4-1)能在三乙胺的存在下与三苯基氯甲烷反应以得到化合物(4-2)。然后，化合物(4-2)能在碳酸钾的存在下在加热的乙腈中与(E)-4-溴丁烯-2-酸甲酯反应以得到化合物(4-3)。在加热的甲醇溶液中用酸处理除去三苯甲基并诱导环化成化合物(4-4)。在含式(2-1)化合物的乙腈中在回流下在碳酸钾和18-冠-6的存在下加热化合物(4-4)得到式(4-5)化合物。在Raney®-镍的存在下在甲醇中将式(4-5)化合物暴露于氢中得到相应的苯胺，化合物(4-6)。用方案1和2所述的酰胺键偶联条件使式(4-6)化合物环化为式(4-7)化合物。能用氢在催化剂如氢氧化钯/碳的存在下在任选加热的乙醇中除去式(4-7)化合物的苄基以得到式(1-6)化合物。或者，能在用开始在0℃然后增加至85℃的氯甲酸1-氯乙基酯的二氯乙烷处理时从式(4-7)化合物获得式(1-6)化合物。然后，将溶剂转换为甲醇，并在
40-65℃加热得到式(1-6)化合物。式(4-7)和(1-6)化合物都是式(I)化合物的代表。

[0830]

[0831] 如方案5所示，能从式(5-1)化合物制备式(5-3)和(5-4)化合物，其中G1, R4a,5a 1 2 4
R , X, X, 和X如发明内容所定义的。因此，能用 N-溴代琥珀酰亚胺在醋酸和水的混合物中在环境温度下处理式(5-1)化合物以得到式(5-2)化合物。然后，能用芳基, 杂芳基或乙烯基硼酸或硼酸酯在方案3所述的Suzuki反应条件下处理式(5-2)化合物以提供式(5-3)和(5-4)化合物，其是式(I)化合物的代表。

[0832]

[0833] 如方案6所述，能将式(1-6)化合物转化为式(6-2)化合物，其中X1, X2, 和X4如发明内容所定义的。本领域技术人员能保护式(1-6)化合物的伯胺。一个特定的保护基是能在用二碳酸二叔丁基酯在碱如三乙胺的存在下在加热的二氯甲烷中处理时安装的叔丁氧羰基部分，由此提供式(1-5)化合物。能用硼烷在加热的四氢呋喃中还原式(1-5)化合物以得到式(6-1)的二氮杂环庚三烯。能从式(6-1)化合物通过用酸如盐酸或三氟乙酸在溶剂如二噁烷或二氯甲烷中在环境或升高的温度下处理除去叔丁氧羰基来得到式(6-2)化合物，其是式(I)化合物的代表。

[0834]14 1

[0835] 如方案7所示，能从式(1-5)化合物制备式(7-1)和(7-2)化合物，其中R , X,2 3 4 14
X, X和X 如发明内容所定义的，条件是R 不是氢。最后，能用碱如氢化钠在溶剂如N,N-二
14
甲基甲酰胺中在环境温度下处理式(1-5)化合物。随后加入式R -卤素的化合物，即碘甲
14
烷, 碘乙烷或溴苄，引入R 基团。除去如方案6所述的叔丁氧羰基提供了式(7-1)化合
14
物，其是式(I)化合物的代表。引入R 基团后，如方案6所述，能用硼烷将二氮杂环庚三烯酮还原为相应的二氮杂环庚三烯。除去叔丁氧羰基提供式(7-2)化合物，其也是式(I)化合物的代表。

[0836]

[0837] 如方案8所述，能将式(8-1)化合物转化为式(3-2)或(8-4)化合物，其中G1, R4a,5a 1 2 3 4
R , X, X, X和X 如发明内容所定义的。能使式(8-1)化合物进行方案3所述的Suzuki
1 2 3 4
反应以得到式(8-2)或(8-3)化合物，其中X, X, X或X 之一为CBr或CCl。能用酸如盐酸或三氟乙酸在溶剂如二噁烷或二氟甲烷中处理式(8-2)化合物以得到式(3-2)化合物。
能用氢在催化剂如钯/碳的存在下在溶剂如乙醇中还原式(8-3)化合物。随后除去叔丁氧羰基部分得到式(8-4)化合物。式(3-2)和(8-4)化合物是式(I)化合物的代表。

[0838]

[0839] 方案9描述了合成式(4-7)化合物的可替换的方法，其中X1, X2, X3和X4如发明内容所定义的。能使化合物(4-4)与式(2-1)化合物在纯加热或在碱如碳酸钾的存在下在加热的N,N-二甲基甲酰胺中反应以得到式(9-1)化合物。然后能在一步中在用铁在加热的醋酸中处理时还原并环化式(9-1)化合物以提供式(4-7)化合物。或者，能用氢在Raney®-镍的存在下还原式(9-1)化合物以得到相应的苯胺。然后，能用碱如氢氧化锂水解酯部分来提供式(9-2)化合物。使用如方案1和2所述的酰胺键偶联条件将式(9-2)化合物环化为式(4-7)化合物。式(4-7)化合物是式(I)化合物的代表。

[0840]

[0841] 如方案10所述，式(10-1)和(10-2)化合物为制备式(10-9)和(10-10)化合物1 2 3 4 18
的合成顺序中的起始材料，其中X, X, X和X 如发明内容所定义的，并且R 为烷基, 芳基或杂芳基。在加热的乙腈中混合式(10-1)和(10-2)化合物得到化合物(10-3)。在氢氧化钯/碳的存在下在加热的乙醇中进行氢化来从碳乙氧基α位的氮选择性除去苄基。随后与氢化锂铝在四氢呋喃中在环境温度下反应除去所有羰基官能团并得到化合物(10-4)。
化合物(10-4)与式(10-5)化合物在碱如二异丙基乙胺的存在下在加热的N-甲基-2-吡咯烷酮中的反应得到式(10-6)化合物。在三乙胺的存在下将甲磺酰氯暴露在二氯甲烷中实现式(10-6)化合物的羟基部分的活化。随后在加热的压力反应器中将氨暴露在乙醇中导致用氨代替磺酸酯并环化为式(10-7)的二氮杂环庚三烯酮。然后能通过用氢和Raney®-镍在压力反应器中在加热的甲醇中处理将式(10-7)化合物的硝基还原为相应的胺以得到式(10-8)化合物。然后，能通过用硝酸钠和次磷酸在水中处理除去式(10-8)化合物的胺。然后，能通过在氢氧化钯/碳的存在下在加热的乙醇中在压力反应器中进行氢化除去苄基以
1 2 3 4
得到式(10-9)化合物，其是式(I)化合物的代表，其中X, X, X或X 之一为CH。或者，
18
能用R SO2Cl在吡啶中磺酰化式(10-8)化合物。氢化除去苄基以得到式(10-10)化合物，其是式(I)化合物的代表。

[0842]

[0843] 如方案11所示，能从式(11-1)化合物制备式(11-9)化合物，其中X1, X2, X3和4
X如发明内容所定义的。在用丁基锂和碘处理时，将化合物(11-1)转化为化合物(11-2)。
然后，能用式(11-3)化合物或相应的硼酸使用方案3所述的Suzuki反应条件处理化合物(11-2)以得到式(11-4)化合物。然后，能用氢在Raney®镍和氨的存在下在加热溶剂如甲醇或乙醇中处理式(11-4)化合物以得到式(11-5)化合物。然后，能用溴苄在可任选被加热的溶剂如甲苯或乙腈中处理式(11-5)化合物以得到式(11-6)化合物。然后，能用反应剂如硼氢化钠在溶剂如乙醇中还原式(11-6)化合物以得到式(11-7)化合物。然后，能用氢在催化剂如氢氧化钯(II)/碳的存在下还原式(11-7)化合物来除去苄基并完全饱和哌啶环。在反应混合物中加入二碳酸二叔丁基酯导致原位引入叔丁氧羰基以得到式(11-8)化合物。如方案7所述，在该点能将内酰胺氮官能化。如方案1所述，能在酸性条件下除去式(11-8)化合物的叔丁氧羰基以得到式(11-9)化合物，其是式(I)化合物的代表。如方案1所述，能在哌啶氮上进一步复杂化式(11-9)化合物。

[0844]

[0845] 如方案12所述，能从化合物(12-1)制备式(12-8)化合物，其中X1, X2, X3和X4如发明内容所定义的。能用P2S5在加热的吡啶中处理式(12-1)化合物以得到式(12-2)化合物。或者，能用Lawesson试剂将式(12-1)化合物转化为式(12-2)化合物。然后，能用碘甲烷在碱如氢氧化钾的存在下在加热的溶液中将式(12-2)化合物烷基化以得到式(12-3)化合物。然后，能通过用硝基甲烷在约100℃下处理将式(12-3)化合物转化为式(12-4)化合物。用氢化锂铝还原得到式(12-5)化合物。然后，能使式(12-5)化合物的伯胺与苯甲酰氯在碱如三乙胺的存在下在二氯甲烷中反应以得到式(12-6)化合物。能用环氧乙烷在用水稀释的醋酸中处理式(12-6)化合物来得到式(12-7)化合物。能用回流的48%氢溴酸处理式(12-7)化合物以得到式(12-8)化合物，其是式(I)化合物的代表。如方案1所述，能在哌嗪NH上进一步修饰式(12-8)化合物。

[0846]

[0847] 如方案13所述，能从其中P1为氢或由本领域技术人员适当安置的保护基式(13-1)化合物制备式(13-5), (13-6), (13-7)和(13-8)化合物，其中X1, X2和X4如发明内容所定义的。能使式(13-1)化合物与化合物(4-4)在碱如碳酸钾和18-冠-6的存在下在加热的N,N-二甲基甲酰胺中反应以得到式(13-2)化合物。然后，能用氢化锂铝还原式(13-2)化合物以得到式(13-3)化合物。对于其中P1为保护基的式(13-2)化合物，本领域技术人员可以在该点除去保护基。然后，用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦进行Mitsunobu反应环化为式(13-4)化合物。然后，能用氢和Raney®镍催化剂将式(13-4)化合物的硝基还原为式(13-5)的相应的苯胺。能将式(13-5)化合物磺酰化，然后进行将(10-8)转化为(10-10)所述的后续的苄基去除以得到式(13-6)化合物，其是式(I)化合物的代表，其中R18如方案10所述。还能通过氢化使式(13-5)化合物得到式(13-7)化合物，其是式(I)化合物的代表。而且，能用Sandmeyer反应条件除去式(13-5)化合物的苯胺，并通过水解除去苄基以得到式(13-8)化合物，其是式(I)化合物的代表。

[0848]1 2 3 4

[0849] 如方案14所述，能从(14-1)化合物制备式(14-8)化合物，其中X, X, X和X如发明内容所定义的。能如Banzatti, C. et al., J. Heterocyclic Chemistry 1983,139-144所述，制备式(14-2), (14-3), (14-4), (14-5), 和(14-6)化合物。简言之，能用烯丙醇钠处理式(14-1)化合物以得到式(14-2)化合物。能在用间-氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中处理时将式(14-2)化合物转化为相应的环氧化物(14-3)。能用琥珀酰亚胺在碱如吡啶的存在下在回流乙醇中打开环氧化物以得到式(14-4)化合物。能由本领域技术人员用Jones试剂, Dess-Martin高碘烷, 或氯铬酸吡啶鎓或其他方法氧化式(14-4)化合物中的伯醇。随后用氢在钯/碳的存在下在加热的乙醇中还原硝基导致环化为氧杂氮杂环庚三烯(14-5)。用肼处理式(14-5)化合物露出式(14-6)化合物中的伯胺，其与草酸二乙酯反应得到式(14-7)化合物。用试剂如氢化锂铝还原提供式(14-8)化合物，其是式(I)化合物的代表。

[0850]

[0851] 如方案15所示，能从式(15-1)化合物制备为式(I)化合物代表的式(10-10)化1 2 4 5 6 1 2 4 2 3 18
合物，其中R, R, R, R, R, X, X, X, Y和Y 如发明内容所定义的，并且R 为烷基, 芳基或杂芳基。能用硝酸在醋酸中硝化式(15-1)化合物，随后可以用氢在催化剂的存在下
18
还原引入的硝基部分以得到式(15-2)化合物。然后，使化合物(15-2)与式R SO2Cl的磺酰氯在吡啶中反应以形成相应的磺酰胺。然后，能在本领域技术人员熟知的酸性条件下除去哌嗪保护基以得到式(10-10)化合物。

[0852]

[0853] 如方案16所述，能从式(16-1)化合物制备为式(I)化合物代表的式(16-2)化合物，其中G1, R1, R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4, Y2, 和Y3如发明内容所定义的。能使式(16-1)化合物与式G1-OH化合物在本领域技术人员已知的Mitsunobu反应条件下反应。例如，可以在任选在聚合物载体上的三苯基膦和偶氮二甲酸二叔丁基酯的存在下，将化合物(16-1)溶于溶剂如四氢呋喃中，并使其与任选取代的苯酚在室温下在8-24小时内反应。随后在酸性条件下除去叔丁氧羰基能得到式(16-2)化合物。

[0854]

[0855] 如方案17所述，能从式(17-1)化合物制备为式(I)化合物代表的式(17-2)和1 2 1 2 4 5 6 1 2 3 4 2 3
(17-3)化合物，其中G, G, R, R, R, R, R, X, X, X, X, Y, 和Y如发明内容所定义的。能使式(17-1)化合物与式烷基-OH化合物在本领域技术人员已知的Mitsunobu反应条件下反应。例如，可以在任选在聚合物载体上的三苯基膦和偶氮二甲酸二叔丁基酯的存在下，将化合物(17-1)溶于溶剂如四氢呋喃中，并使其与任选取代的苯酚在室温下在
8-24小时内反应。随后在酸性条件下除去叔丁氧羰基能得到式(17-2)化合物。
1 4a 5a

[0856] 类似地，能在Mitsunobu反应条件下使式(17-1)化合物与式G-(CR R )m-OH或2 4a 5a 1 2 4a 5a
G-(CR R )m-OH化合物反应以得到式(17-3)化合物，其中G, G, R , R , 和m如发明内
1 4a 5a 2 4a 5a
容所定义的。或者，能用式G-(CR R )m-Br或G-(CR R )m-Br化合物在碱例如但不限于碳酸钾和碘化钠的存在下在溶剂如丙酮中将式(17-1)化合物烷基化以提供式(17-3)化合物。

[0857]

[0858] 如方案18所述，能将式(12-5)化合物转化为式(12-8)化合物，然后转化为式1 2 3 4
(18-1)化合物，其中X, X, X和X 如发明内容所定义的。能使式(12-5)化合物与草酸二乙酯反应，然后如方案14所述用氢化锂铝还原所得中间体以得到式(12-8)化合物。然
3 3
后，能使用方案1所述的方法将式(12-8)化合物转化为式(18-1)化合物以引入R。R如发明内容所定义的。式(12-8)和(18-1)化合物为式(I)化合物的代表。

[0859]

[0860] 如方案19所述，能从式(19-1)化合物制备式(19-5)和(19-6)化合物，其中R3,5a 1 2 3 4
R , X, X, X和X 如发明内容所定义的。能使式(19-1)化合物与式(19-2)化合物在碱如叔丁醇钠的存在下在二甲基亚砜中反应8-24小时以得到式(19-3)化合物。然后，能在钯催化剂如三(二亚苄基-丙酮)二钯(0), 配体如2'-(二叔丁基膦)-N,N-二甲基联苯-2-胺或2-二环己基膦 -2',6'-二甲氧基联苯和碱如叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下在甲苯中在常规加热下或在微波反应器中加热下环化式(19-3)化合物以得到式(19-4)化合物。然后，能用氢在钯催化剂的存在下还原性除去式(19-4)化合物的苄基以得到式(19-5)
3
化合物。能使用方案1所述的方法将式(19-5)化合物转化为式(19-6)化合物以引入R。
式(19-4), (19-5)和(19-6)化合物为式(I)化合物的代表。

[0861]

[0862] 如方案20所述，能从其中X1, X2, X3或X4之一为CCl或CBr的式(20-1)化合物制备为式(I)化合物代表的式(20-2), (20-3)和(20-4)化合物，其中G1, G2, R4a, R5a, X1, X2, X3和X4如发明内容所定义的。在Suzuki反应条件下将式(20-1)化合物转化为式(20-2)和(20-3)化合物，其中使化合物(20-1)与芳基, 杂芳基, 杂环, 环烷基或乙烯基硼酸或硼酸酯反应。该反应通常需要使用碱和催化剂。碱的实例包括但不限于K2CO3, 叔丁醇钾, Na2CO3, Cs2CO3, 和CsF。催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0), 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物, 三(二亚苄基丙酮)二钯(0), 醋酸钯(II), 二氯双(三苯基膦)钯(II), FC1007™。可以加入任选配体，例如二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基-膦。可以在溶剂例如但不限于水, 二噁烷, 1,2-二甲氧基乙烷, N,N-二甲基甲酰胺, 甲苯, 乙醇, 四氢呋喃等, 或其混合物中进行反应。可以在环境或升高温度下使用常规加热或微波照射进行反应。能在氢和催化剂的存在下还原式(20-3)化合物以得到式(20-4)化合物。

[0863]

[0864] 如方案21所示，能从式(19-1)或(21-1)化合物制备式(21-4), (21-5)和(21-6)3 5a 1 2 3 4
化合物，其中R, R , X, X, X和X 如发明内容所定义的。能使式(21-1)化合物与式(21-2)化合物在Mitsunobu反应条件下反应。随后除去叔丁氧羰基保护基提供式(21-3)化合物。或者，能使式(19-1)化合物与式(21-2)化合物在Mitsunobu反应条件下反应以得到式(21-3)化合物。然后，能在钯催化剂如三(二亚苄基-丙酮)二钯(0), 配体如2'-(二叔丁基膦)-N,N-二甲基联苯-2-胺或2-二环己基膦 -2',6'-二甲氧基联苯和碱如叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下在甲苯中在常规加热下火在微波反应器中加热下环化式(21-3)化合物以得到式(21-4)化合物。然后，用氢在钯催化剂的存在下或在氯甲酸氯乙酯的存在下还原性除去式(21-4)化合物的苄基以得到式(21-5)化合物。能使用方案1所述的方法将
3
式(21-5)化合物转化为式(21-6)化合物以引入R。式(21-4), (21-5)和(21-6)化合物为式(I)化合物的代表。

[0865] 应当意识到实施例部分所示的合成方案和具体实施例是示例性的并且不应被视为限制附属权利要求限定的本发明的范围。合成方法和具体实施例的所有替代物, 改进和等价物均包含在权利要求的范围内。

[0866] 每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用特定反应物和所用反应物中存在的取代基的变化而变化。除非另外规定，本领域技术人员可以容易选择溶剂, 温度和其他反应条件。实施例部分提供了具体步骤。反应可以常规方式进行，例如通过从残留物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法进一步纯化，所述方法例如但不限于结晶, 蒸馏, 提取, 研碎和色谱。除非另外描述，起始材料和反应剂是可商购的或者可以通过本领域技术人员从可商购材料使用化学文献所述的方法制备。

[0867] 常规试验，包括适当处理合成路线的反应条件, 反应剂和顺序，保护可能不与反应条件相适应的任意化学官能团，和在方法的反应顺序的适当点进行脱保护均包括在本发明的范围内。适当保护基以及使用这样的适当保护基对不同取代基进行保护和脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可以在T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Organic synthesis (第三版), John Wiley & Sons, NY (1999)中找到，其以其整体通过引用并入本文。可以通过类似于上述合成方案和具体实施例中所述的那些方法实现合成本发明的化合物。

[0868] 如果起始材料不是可商购的，则可以通过从标准有机化学技术, 类似于已知合成的技术, 结构类似化合物, 或类似于上述方案的技术, 或合成实施例部分所述的步骤中选择步骤来制备起始材料。

[0869] 当需要本发明化合物的光学活性形式时，可以通过使用光学活性起始材料(例如，通过适当反应步骤的不对称诱导进行制备)进行本文所述的步骤之一获得所述光学活性形式，或者通过使用标准步骤(例如，色谱分离, 重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物来得所述光学活性形式。

[0870] 类似地，当需要本发明的化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一获得，或者通过使用标准步骤如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物获得。

[0871] 实施例

[0872] 参照下列旨在作为说明而非限制本申请的范围的实施例将更好地理解本发明的化合物和方法。

[0873] 缩写：APCI为大气压化学电离；Boc为叔丁氧羰基；Bu为丁基；DCI为解吸化学电离；DMSO为二甲基亚砜；eq为当量；ESI为电喷雾电离；HPLC为高效液相色谱；id为内径；LC/MS为液相色谱/质谱；MP为大孔树脂；PS为担载的聚合物；psi为磅每平方英寸；SFC为超临界流体色谱；SPE为固相提取，且tBu为叔丁基。

[0874] 制备HPLC步骤，三氟乙酸方法：通过制备HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIA™柱(30 mm × 75 mm)上纯化样品。使用梯度的乙腈(A)和0.1%三氟乙酸 / 水(B)，流速为50 mL/分钟 (0-0.5分钟10% A，0.5-7.0分钟线性梯度10-95% A，7.0-10.0分钟95% A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10% A)。在1.5 mL 二甲基亚砜：甲醇 (1:1)中注射样品。对于特定样品，使用醋酸铵代替三氟乙酸。使用常规纯化烯烃，其由下列模块组成：Waters LC4000制备泵；Waters 996 二极管阵列检测器； Waters 717+自动取样器；Waters SAT/IN模块, Alltech Varex III蒸发光散射检测器；Gilson 506C 接口盒；
和两个Gilson FC204级分收集器。使用Waters Millennium32 软件控制系统，使用用于级分收集器控制和级分追踪的Abbott开发的Visual Basic应用来实现自动化。根据UV 信号阈值收集级分，然后通过流动注射分析质谱使用正APCI电离在Finnigan LCQ上使用70:30 甲醇:10 mM NH4OH(含水)以0.8 mL/分钟的流速分析选定的级分。使用运行Navigator
1.2软件的Finnigan LCQ和用于由Abbott开发的Visual Basic应用控制的级分注射的 Gilson 215液体处理器获得环注射(Loop-injection)质谱。

[0875] 制备HPLC步骤，醋酸铵方法：通过制备HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm100Å AXIA™柱(30 mm × 75 mm)上纯化样品。使用梯度的乙腈(A)和0.01 M醋酸铵 / 水(B)，流速为50 mL/分钟 (0-0.5分钟10% A，0.5-7.0分钟线性梯度10-95% A，7.0-10.0分钟95% A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10% A)。在1.5 mL 二甲基亚砜：甲醇 (1:1)中注射样品。使用常规纯化烯烃，其由下列模块组成：Waters LC4000制备泵；Waters 996二极管阵列检测器； Waters 717+自动取样器；Waters SAT/IN模块, Alltech Varex III蒸发光散射检测器；Gilson 506C接口盒；和两个Gilson FC204级分收集器。使用Waters Millennium32软件控制系统，使用用于级分收集器控制和级分追踪的Abbott开发的Visual Basic应用来实现自动化。根据UV信号阈值收集级分，然后通过流动注射分析质谱使用正APCI电离在Finnigan LCQ上使用70:30 甲醇:10 mM NH4OH(含水)以0.8 mL/分钟的流速分析选定的级分。使用运行Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ和用于由Abbott开发的Visual Basic应用控制的级分注射的 Gilson 215液体处理器获得环注射质谱。对使用该方法的那些化合物具体说明醋酸铵方法。

[0876] 实施例1

[0877] 1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[0878] 实施例1A

[0879] 2-(2-(2-溴苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二羧酸1-(9 H-芴-9-基)甲基4-叔丁基酯

[0880] 向2-溴苯胺(3.69 g, 21.44 mmol)和2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(10 g, 21.44 mmol)的 1:1的N,N-二甲基甲酰胺:吡啶溶液(100 mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.27 g, 53.6 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。在水和乙酸乙酯之间将反应混合物分层。分离有机层，然后用盐水(3×)和1 M HCl (3×)洗涤。然后，在硅胶上
1
浓缩有机溶液并通过快速色谱纯化(10-70% 乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43 (s, 1 H), 7.81 - 7.95 (m, J=7.67 Hz, 2 H), 7.53 - 7.75 (m, 4 H), 7.22 - 7.48 (m, 5 H), 7.10 (dd, J=7.21 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.17 - 4.42 (m, 3 H), 3.61 - 3.98 (m, 3 H), 2.89 - 3.18 (m, 2 H), 2.62 -
2.88 (m, 2 H), 2.49 - 2.58 (m, 1 H), 1.32 - 1.50 (m, 9 H)； MS (APCI+) m/z 522.2 +
(M-Boc+H)。

[0881] 实施例1B

[0882] 3-(2-(2-溴苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[0883] 向实施例1A (8.76 g, 14.12 mmol)的二氯甲烷 (100 mL)溶液中加入哌嗪 (3.65 g, 42.4 mmol)。向溶液中加入甲醇(50 mL)用于溶解，并加热所得混合物至40℃ 14小时。一旦反应完成，通过快速色谱纯化(20-100 % 乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.97, 1.53 Hz, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 3.69-3.85 (m, 2 H),
2.70 - 2.99 (m, 3 H), 2.53 - 2.67 (m, 2 H), 2.42 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 1.34 - +
1.46 (m, 9 H)； MS (APCI+) m/z 400.0 (M+H)。

[0884] 实施例1C

[0885] 6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[0886] 将实施例1B (4.81 g, 12.08 mmol), 1,3-双(2,6-二异丙基-苯基)咪唑鎓氯化物(2.053 g, 4.83 mmol), 叔丁醇钠(1.625 g, 16.91 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (1.106 g, 1.208 mmol)/二噁烷 (100 mL)装入压力瓶。在120℃加热溶液3天，或者直到根据LC/MS起始材料消失。在硅胶上浓缩反应混合物并通过快速色谱纯化(30-100%1
乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (s, 1 H), 6.88 - 7.22 (m, 4 H), 3.80 - 4.00 (m, 2 H), 2.69 - 3.21 (m, 5 H), 2.52 -
2.61 (m, 1 H), 2.00 (d, J=13.48 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H)； MS (APCI+) m/z 318.1 +
(M+H)。

[0887] 实施例1D

[0888] 1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[0889] 向实施例1C (1.78 g, 5.61 mmol)的二氯甲烷 (100 mL)溶液中加入4 M HCl/二噁烷 (14.02 mL, 56.1 mmol)。在室温下搅拌溶液2-4小时，并通过过滤收集盐酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.24 -
7.31 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 3.92 - 4.00 (m,
1 H), 3.88 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.57 (t, J=11.90 Hz, 1 H), 3.11 - 3.24 (m, 2 H), 2.64 (dd, J=13.43, 7.02 +
Hz, 1 H), 2.37 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (ESI) m/z 217.9 (M+H)。

[0890] 实施例2

[0891] (4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[0892] 实施例 2A

[0893] (S)-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[0894] 用装备有等强度Chiralpak® AD-H 21x250 mm SN柱(30% 甲醇/CO2)的Berger TMInstruments PrepSFC 系统对实施例1C进行手性分离。标题化合物的保留时间为14.8分
1
钟，而对映异构体的保留时间为5.5分钟。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (s,
1 H) 6.88 - 7.22 (m, 4 H) 3.80 - 4.00 (m, 2 H) 2.69 - 3.21 (m, 5 H) 2.52 - 2.61 +
(m, 1 H) 2.00 (d, J=13.48 Hz, 1 H) 1.43 (s, 9 H)； MS (APCI+) m/z 318.1 (M+H)。

[0895] 实施例2B

[0896] (4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[0897] 根据实施例1D描述的步骤，用实施例2A代替实施例1C，制备标题化合物。1H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.11 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 3.88 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.80 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 1 H) 3.57 (t, J=11.90 Hz, 1 H)3.11 - 3.24 (m, 2 H) 2.64 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H) 2.37 (d, J=12.82 Hz, 1 +
H)； MS (ESI) m/z 217.9 (M+H)。

[0898] 实施例3

[0899] 10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0900] 实施例3A

[0901] 2-(2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二羧酸1-(9 H-芴-9-基)甲基 4-叔丁基酯

[0902] 根据实施例1A描述的步骤，用2-溴-4-氯苯胺代替2-溴苯胺，制备标题化合物1
(3.32 g, 16.08 mmol)。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.62 (t, J=8.33 Hz, 3 H), 7.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 7.31 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 4.46 - 4.62 (m, 1 H), 4.15 - 4.42 (m, 3 H), 3.63 - 3.96 (m, 3 H), 2.89 - 3.17 (m, 2 H), 2.60 - 2.87 (m, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 1 +
H), 1.39 (s, 9 H)； MS (APCI+) m/z 656.1 (M+H)。

[0903] 实施例3B

[0904] 3-(2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[0905] 根据实施例1B描述的步骤，用实施例3A代替实施例1A，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J=9.12 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.38 Hz, 1 H),7.44 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 3.63 - 3.88 (m, 2 H), 2.70 - 2.98 (m, 3 H),
2.54 - 2.65 (m, J=8.33 Hz, 2 H), 2.42 (d, J=6.35 Hz, 2 H)； MS (APCI+) m/z 434.2 +
(M+H)。

[0906] 实施例3C

[0907] 10-氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[0908] 将实施例3B (1 eq, 102 mg, 0.236 mmol), 二环己基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)膦 (0.2 eq, 19.5 mg, .047 mmol), 叔丁醇钠(1.4 eq, 31.9 mg, 0.331 mmol), 三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.2 eq, 43.4 mg, 47 mmol)和叔丁醇(2 mL)装入微波小瓶。在120℃在微波(Biotage Initiator™，最大值400瓦)中加热反应混合物20分钟。重复该步骤40次。合并来自所有管的溶液，并在硅胶上浓缩。通过快速色谱纯
1
化(0-50% 乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H),
3.14 - 3.27 (m, 1 H), 2.95 - 3.13 (m, 2 H), 2.75 - 2.94 (m, 2 H), 2.58 (dd, +
J=13.48, 7.14 Hz, 1 H), 2.03 (d, J=13.48 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 352.1 (M+H)。

[0909] 实施例3D

[0910] 10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0911] 向实施例3C (122 mg, 0.347 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)溶液中加入HCl (4 M, 在二噁烷中, 0.867 mL, 3.47 mmol)。通过LC/MS分析反应完全后，真空除去易挥发物，1
并通过制备HPLC纯化残留物以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm
7.12 - 7.20 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, J=8.09 Hz, 1 H), 3.27 - 3.42 (m, 4 H), 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 +
H), 2.08 (d, J=12.51 Hz, 1 H)； MS (ESI) m/z 251.9 (M+H)。

[0912] 实施例4

[0913] 10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0914] 实施例4A

[0915] 2-(1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸

[0916] 将4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.3g, 24.1 mmol)溶于乙腈(70 mL)和(10 mL)水中。向该混合物中加入碳酸钾(10g, 72.3 mmol)和2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸 (7.1g, 28.9 mmol)。在70℃加热所得混合物2天。浓缩由此获得的混合物并加入乙酸乙酯。然后向反应溶液中缓慢加入1 N HCl直到pH=6。分离水层，并用乙酸乙酯洗涤多次。合并并浓缩由此获得的有机层。通过用0%-10%的甲醇的二氯甲烷梯度洗脱的硅胶色谱1
纯化由此获得的粗制材料以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (br s), 7.71 - 7.83 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H), 3.56 - 3.82 (m, 3 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 2.99 - 3.24 (m, 2 H), 2.87 (m, , 1 H),
2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.17 - 2.29 (m, 1 H), 1.32 - 1.51 (s, 9 H)； MS (DCI+) m/+
z 444.1 (M+H)。

[0917] 实施例4B

[0918] 10-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[0919] 将实施例4A (4.6g, 10.4 mmol)溶于甲醇(80 mL)并加入到Raney®-镍(水湿润, 8.26 g, 141 mmol)的250 mL不锈钢压力瓶中。在氢 (30 psi)下在室温下搅拌反应混合物直到HPLC显示起始材料完全消耗。然后通过尼龙膜过滤混合物并浓缩。向该粗制材料中加入N,N-二甲基甲酰胺 (20 mL), 吡啶(20 mL)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.75 g, 14.3 mmol)。在室温下摇动所得混合物三小时，此时LC/MS显示反应完成。浓缩所得溶液并在乙酸乙酯和水之间分层。用另外的乙酸乙酯洗涤由此分离的水层两次。合并有机层并浓缩。通过用0%-60%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化1
由此获得的粗制材料以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (br,
1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H), 3.92 (t, J=11,10 Hz, 2 H),
3.15 - 3.26 (m, 1 H), 2.94 - 3.13 (m, 2 H), 2.85 (br, 2 H), 2.58 (dd, J=13.48,
6.74 Hz, 1 H), 2.03 (d, J=13.88 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H)； MS (DCI+) m/z 413.2 +
(M+NH4)。

[0920] 实施例4C

[0921] 10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0922] 将实施例4B (24 mg, 0.061mmol)/二噁烷 (0.1 mL)加入到4 M HCl/二噁烷 (0.15 mL, 0.61 mmol)。在室温下摇动混合物过夜。浓缩混合物以得到二盐酸盐形式的目1
标化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (s, 1 H), 9.28 (br, 2 H), 7.19 -
7.35 (m, 2 H), 6.91 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 3.32 - 3.46 (m,
4 H), 2.89 - 3.10 (m, 2 H), 2.66 (dd, J=13.50, 6.75 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=13.50 +
Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 295.8 (M+H)。

[0923] 实施例5

[0924] 10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0925] 将实施例4 (15 mg, 0.041 mmol)加入到微波管(Biotage)中，然后加入苯基硼酸(6.0 mg, 0.049 mmol), 乙醇 (1 mL)和碳酸钾(0.065 mL, 2 M水溶液)。然后TM加入FC1007 (10.4 mg, 0.36 mmol/g, Johnson Matthey)，在150℃在微波(Biotage Initiator™)中加热微波管15分钟。使由此获得的反应混合物通过用另外的甲醇洗脱的2 g Si-碳酸盐柱 (SiliCylcle®)。浓缩由此收集的溶液并通过制备HPLC纯化以得到三氟乙
1
酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (s, 1 H), 9.13 (br,
2 H), 7.68 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 7.46 (t, J=7.67 Hz, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 3 H),
7.06 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 4 H), 2.96 -
3.16 (m, 2 H), 2.71 (dd, J=13.50, 7.06 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=13.50 Hz, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 294.2 (M+H)。

[0926] 实施例 6

[0927] 10-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0928] 根据实施例5所述的步骤，用肉桂基硼酸替换苯基硼酸，制备双三氟乙酸盐形式1
的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (s, 1 H), 7.59 (d, J=7.36 Hz, 2 H), 7.21 - 7.45 (m, 7 H), 6.98 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H),
3.30-3.49 (m, 4H), 2.93 - 3.14 (m, 2 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.03 - 2.16 (m, +
1 H)； MS (DCI+) m/z 320.2 (M+H)。

[0929] 实施例7

[0930] 10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0931] 根据实施例5所述的步骤，用3-氯苯基硼酸替换苯基硼酸，制备双三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (br, 1 H), 9.05 (br, 2 H), 7.76 (t, J=1.84 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=7.98 Hz,
1 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.06 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H),
3.32-3.49 (m, 4H), 2.95 - 3.15 (m, 2 H), 2.70 (dd, J=13.35, 6.90 Hz, 1 H), 2.10 +
(d, J=13.50 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 328.1 (M+H)。

[0932] 实施例8

[0933] 10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0934] 根据实施例5所述的步骤，用2-氯苯基硼酸替换苯基硼酸，制备双三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (br, 1 H), 8.83 br,
1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.35 - 7.49 (m, 3 H), 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.06 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.32-3.49 (m, 4H), 2.95 - 3.13 (m, J=11.97, 11.97 Hz, 2 H), 2.72 (dd, J=13.50, 7.06 Hz, 1 H), 2.10 (d, J=13.50 Hz, +
1 H)； MS (DCI+) m/z 328.1 (M+H)。

[0935] 实施例9

[0936] 10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0937] 根据实施例5所述的步骤，用(E)-3-氟苯乙烯基硼酸替换苯基硼酸，制备三氟乙1
酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 - 9.79 (br, 1 H),
9.12 (br, 2 H), 7.56 - 7.74 (m, 2 H), 7.12 - 7.42 (m, 6 H), 6.95 - 7.03 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.32 - 3.46 (m, 4 H), 2.95 - 3.15 (m, 2 H), 2.64 - +
2.72 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 338.2 (M+H)。

[0938] 实施例10

[0939] 10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0940] 实施例10A

[0941] 2-(4-(叔丁氧羰基 )-1-(5-甲基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

[0942] 根据实施例4A所述的步骤，用2-氟-4-甲基-1-硝基苯代替4-溴-2-氟-1-硝1
基苯，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (br, 1 H), 7.66 -
7.75 (s, 1 H), 7.14 - 7.34 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.40 - 3.73 (m,
4 H), 3.03 - 3.22 (m, 2 H), 2.82 (dd, J=8.53, 4.56 Hz, 1 H), 2.33 - 2.41 (m, 4 +
H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)； MS (DCI+) m/z 380.1 (M+H)。

[0943] 实施例10B

[0944] 10-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[0945] 根据实施例4B所述的步骤，用实施例10A代替实施例4A，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (br, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.82 (br, 2 H), 3.82 -3.98 (m, 2 H), 2.74 - 3.19 (m, 5 H), 2.47 - 2.53 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.91 +
- 2.04 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H)； MS (DCI+) m/z 332.2 (M+H)。

[0946] 实施例10C

[0947] 10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0948] 根据实施例4C所述的步骤，用实施例10B代替实施例4B，制备盐酸盐形式的标题1
化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (br, 1 H), 9.36 (br, 2 H), 6.94 (s,
1 H), 6.81 - 6.90 (m, 2 H), 3.58 - 3.65 (m, 2 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.24 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 2.85 - 3.07 (m, 2 H), 2.59 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), +
2.29 (s, 3 H), 2.02 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 230.0 (M+H)。

[0949] 实施例11

[0950] 6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-腈

[0951] 实施例11A

[0952] 2-(4-(叔丁氧羰基 )-1-(5-氰基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

[0953] 根据实施例4A所述的步骤，用3-氟-4-硝基苯甲腈代替4-溴-2-氟-1-硝基苯，+制备标题化合物。MS (DCI+) m/z 291.1 (M+H)。

[0954] 实施例11B

[0955] 10-氰基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[0956] 根据实施例4B所述的步骤，用实施例11A代替实施例4A，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.07 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.80 - 6.92 (m, 1 H), 3.82 - 3.99 (m, J=16.26 Hz, 2 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 2.74 -3.18 (m, 4 H), 2.53 - 2.67 (m, J=6.74 Hz, 1 H), 1.91 - 2.17 (m, 1 H), 1.43 (s, +
9 H)； MS (DCI+) m/z 343.2 (M+H)。

[0957] 实施例11C

[0958] 6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-腈

[0959] 根据实施例4C所述的步骤，用实施例11B代替实施例4B，制备盐酸盐形式的标1
题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (s, 1 H), 9.33 (s, 2 H), 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.09, 1.68 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H),
3.62 - 3.76 (m, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 4 H), 2.85 - 3.12 (m, 2 H), 2.69 (dd, +
J=13.58, 6.87 Hz, 1 H), 2.14 (d, J=13.73 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 243.0 (M+H)。

[0960] 实施例12

[0961] 10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0962] 实施例12A

[0963] N1-苄基-N2-三苯甲基乙烷-1,2-二胺

[0964] 在氩气下在1小时内将三乙胺(50.0 mL, 359 mmol)和三苯甲基氯(93 g, 3261
mmol)的二氯甲烷 (251 mL)溶液滴加到冰浴冷却的N-苄基乙烷-1,2-二胺 (50 g, 326 mmol)的二氯甲烷 (251 mL)溶液中。然后将混合物升至室温并搅拌48小时。加入水并且用二氯甲烷提取产物。用盐水和水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并浓缩以得到标题化合
1
物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 - 7.36 (m, 5H), 7.32 - 7.24 (m, 10H),
7.21 - 7.15 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 20H), 2.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H)。

[0965] 实施例12B

[0966] (E)-4-(苄基(2-(三苯甲基氨基)乙基)氨基)丁-2-烯酸甲酯

[0967] 向实施例12A (128 g, 326 mmol)的乙腈(652 mL)溶液中加入(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(38.4 mL, 326 mmol)和碳酸钾(90 g, 652 mmol)，在50℃加热混合物17小时。加入少量水，并将混合物滗析到分液漏斗中。用乙酸乙酯洗涤后面的固体剩余物三次，将乙酸乙酯洗液加入到分液漏斗中，然后加入更多水。分离层并浓缩有机层，然后溶于二氯甲烷
1
并装入己烷填充的硅胶柱。用15% 乙酸乙酯/己烷洗脱产物以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 7.31 - 7.12 (m, 15H), 6.83 (dt, J = 5.6 Hz, 15.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 6.2 Hz,
12.9 Hz, 2H)。

[0968] 实施例12C

[0969] 2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯

[0970] 向实施例12B (160 g, 326 mmol)的甲醇 (652 mL)溶液中加入4 M HCl/二噁烷 (408 mL, 1630 mmol)，并在50℃加热混合物3小时。然后蒸发溶剂并加入水。固体沉淀。滗析水层并用乙酸乙酯洗涤一次。将固体溶于乙酸乙酯并用水萃取一次。合并水层并用1 N NaOH (1 L)处理直到pH = 10。用二氯甲烷萃取游离胺两次，在硫酸钠上干燥，并浓缩以
1
得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.20 (m, 5H), 3.57 (s,
3H), 3.42 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 2.96 (qd, J = 2.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 2.9 Hz, 11.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 3.2 Hz, 6.7 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 2.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 1.68 (t, J = +
10.0 Hz, 1H)； MS (ESI) m/z 249.0 (M+H)。

[0971] 实施例12D

[0972] 2-(4-苄基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

[0973] 向实施例12C (0.907 g, 3.65 mmol)的乙腈(11.69 mL)溶液中加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯 (0.50 g, 2.92 mmol)和碳酸钾(2.019 g, 14.61 mmol)/水(2.92 mL)，然后加入18-冠-6(0.039 g, 0.146 mmol)，并在90℃(回流)用油浴加热混合物24小时。蒸发溶剂并加入水，然后加入二氯甲烷。用二氯甲烷洗涤水相三次以除去起始材料，然后用
1 N HCl 酸化直到pH = 1。用二氯甲烷萃取酸产物三次，用硫酸钠快速干燥，并浓缩以得到+
标题化合物。 MS (ESI) m/z 386.1 (M+H)。

[0974] 实施例12E

[0975] 2-(1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

[0976] 将实施例12D (0.50 g, 1.297 mmol)加入到已经用甲醇洗涤了三次的含水湿润Raney®-镍(2.350 g, 40.0 mmol)的250 mL 不锈钢压力瓶中。加入甲醇 (47 mL)，并在50℃在氢气(30 psi)下摇动混合物30分钟。在20分钟停止氢气摄入。HPLC分析(Zorbax
4.6 x 75 mm SB-C8 3.5 μm, 20%-90% 乙腈/0.1% 含水H3PO4，3分钟，然后保持3分钟，
1.5 mL/分钟。保留时间：起始材料1.95分钟；产物0.52分钟)确认干净和完全的转化。
通过尼龙膜过滤混合物，蒸发溶液，并使用目标化合物而不进行另外的纯化。MS (ESI) m/z +
356.1 (M+H)。

[0977] 实施例12F

[0978] 3-苄基-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0979] 向实施例12E (0.390 g, 1.097 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (3.66 mL)溶液中加入吡啶(4.44 mL, 54.9 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚氨盐酸盐(0.421 g, 2.195 mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩溶液，向残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取产物两次。在硫酸钠上干燥合并的有机洗涤物，浓缩，并在真空下在室温下干燥过夜。然后使其通过首先用二氯甲烷，然后用2%甲醇/二氯甲烷并最终用5%甲醇/二氯甲烷洗脱的5克硅胶柱以获得标题化合物。通过制备HPLC为分析目的进一步纯化等份材料以得到三
1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.6, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.07 (m, 7H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.61 (dd, J = +
7.0, 13.5, 1H), 2.00 (d, J = 13.5, 1H)； MS (ESI) m/z 338.1 (M+H)。

[0980] 实施例12G

[0981] 10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0982] 将实施例12F (0.13 g, 0.385 mmol)/乙醇 (20 mL)加入到20%氢氧化钯/碳(潮湿, 0.026 g, 0.185 mmol)的50 mL压力瓶中并在氢气(30 psi)下在50℃摇动2小时。HPLC表示起始材料的消耗。通过尼龙膜过滤混合物，蒸发溶剂，并通过制备HPLC纯1
化粗制混合物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
9.49 (s. 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.97(br s, 1H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.14 (m, 4H), 3.08 - 2.83 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 7 Hz, 13 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13 Hz, 1H)； MS (ESI) m/+
z 247.9 (M+H)。

[0983] 实施例13

[0984] 9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[0985] 向实施例1D (1.54 g, 6.07 mmol)的乙酸/水(1:1, 20 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.08 g, 6.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。产物沉淀。收集沉1
淀以得到标题化合物。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.36 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.22 - 3.40 (m, 4 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 2.08 (d, J=13.73 Hz, 1 +
H)； MS (ESI) m/z 297.8 (M+H)。

[0986] 实施例14

[0987] 9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0988] 将实施例13 (30 mg, 0.08 mmol)加入到Biotage微波管。加入 4-氯苯基硼酸(15.3 mg, 0.1 mmol)，然后加入乙醇 (1 mL)和碳酸钾(0.11 mL, 2 M水溶液)。向混合TM物中加入FC1007 (11.3 mg, 0.36mmol/g, Johnson Matthey)，在150℃在微波(Biotage Initiator™)中加热反应混合物15分钟。将反应混合物通过用甲醇洗脱的2 g Si-碳酸盐柱(SiliCylcle™)。浓缩收集的洗脱物，并通过制备HPLC用梯度的乙腈和0.1%的三氟
1
乙酸/水纯化残留物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br, 1 H), 8.91 (br, 2 H), 7.57 - 7.71 (m, 2 H), 7.41 - 7.56 (m, 3 H),
7.17 - 7.31 (m, 2 H), 3.52 - 3.72 (m, 1 H), 3.24 - 3.39 (m, J=8.82 Hz, 4 H),
2.91 - 3.18 (m, J=40.01 Hz, 2 H), 2.63 - 2.83 (m, 1 H), 2.10 (d, J=13.22 Hz, 1 +
H)； MS (DCI+) m/z 328.1 (M+H)。

[0989] 实施例15

[0990] 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0991] 实施例15A

[0992] 2-(4-(叔丁氧羰基)-1-(4,5-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

[0993] 将1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯 (0.125 mL, 0.952 mmol)和2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸 (256 mg, 1.048 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (2 mL)和水(1 mL)。缓慢加入三乙胺 (0.398 mL, 2.86 mmol)。在50℃加热所得混合物过夜。浓缩混合物并加入乙酸乙酯。然后，缓慢加入1 N HCl直到pH=6。分离水层并用乙酸乙酯洗涤多次。然后合并有机层并浓缩。通过用10%-50%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗
1
制材料以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (br, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 3.36 - 3.90 (m, 4 H), 2.97 - 3.29 (m, 2 H), 2.88 (dd, J=8.92, 3.37 Hz, 1 H), 2.18 - 2.47 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H)； MS (DCI+) m/z 434.1 +
(M+H)。

[0994] 实施例15B

[0995] 9,10-二氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[0996] 根据实施例4B描述的步骤，用实施例15A代替实施例4A，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 3.93 (t, J=11.05 Hz, 2 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 2.84 (br, 2 H),2.64 (dd, J=13.50, 6.75 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H)； MS +
(DCI+) m/z 403.1 (M + NH4)。

[0997] 实施例15C

[0998] 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[0999] 根据实施例4C描述的步骤，用实施例15B代替实施例4B，制备盐酸盐形式的标1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H), 9.42 (br, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 1 H), 3.22 - 3.47 (m, 4 H), 2.83 -
3.13 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.56, 6.78 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=13.56 Hz, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 286.0 (M+H)。

[1000] 实施例16

[1001] 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯[1002] 实施例16A

[1003] 9,10-二氯-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1004] 向实施例15B (168mg, 0.435mmol)的四氢呋喃 (1.5 mL)溶液中加入硼烷/四氢呋喃 (1.74 mL, 1 M 溶液)。加热所得混合物至80℃过夜。然后，加入甲醇，并在80℃加热混合物1小时以破坏多余的硼烷。然后冷却反应至室温并加入1 M HCl。搅拌混合物另外30分钟。将碳酸氢钠水溶液缓慢加入到混合物中直到溶液为碱性(pH=8)。然后加入乙酸乙酯，并分离水层，并用另外的乙酸乙酯洗涤两次。合并和浓缩由此获得的有机层。通1
过用0%-30%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗制材料以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.88 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.75 (d, J=5.55 Hz,
1 H), 3.61 - 3.79 (m, 1 H), 3.36 - 3.58 (m, 2 H), 2.95 - 3.23 (m, 5 H), 2.82 -
2.94 (m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 1 H), 1.56 - 1.74 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)； MS +
(DCI+) m/z 372.2 (M+H)。

[1005] 实施例16B

[1006] 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯[1007] 根据实施例4C描述的步骤，用实施例16A代替实施例4B，制备盐酸盐形式的标题1
化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (br, 2 H), 7.17 (b, 2 H), 3.43 -
3.53 (m, 1 H), 3.23 - 3.41 (m, 3 H), 3.06 - 3.23 (m, 5 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 +
H), 1.78 (d, J=14.95 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 272.0 (M+H)。

[1008] 实施例17

[1009] 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

[1010] 实施例17A

[1011] 1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1012] 向实施例1C (1 g, 3.15 mmol)的四氢呋喃 (10 mL)溶液中加入硼烷 (1 M/四氢呋喃, 12.6 mL, 12.6 mmol)。加热溶液至80℃4小时。加入甲醇(20 mL)，并在80℃加热反应1小时。冷却反应至室温并加入1 M HCl (30 mL)。在用碳酸氢钠 (水溶液)中和溶液之前，搅拌该溶液30分钟。使用二氯甲烷来萃取产物。通过快速色谱 (20-70% 乙1
酸乙酯/己烷)纯化产物以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.77 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 6.64 - 6.73 (m, 1 H), 6.48 - 6.59 (m, 2 H), 5.27 (s, 1 H),
3.54 - 3.67 (m, 1 H), 3.35 - 3.50 (m, 2 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 2.96 - 3.19 (m, 4 H), 2.85 - 2.96 (m, 1 H), 1.76 - 1.92 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 1 H), +
1.41 (s, 9 H)； MS (APCI+) m/z 304.3 (M+H)。

[1013] 实施例17B

[1014] 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

[1015] 向实施例17A (50 mg, 0.165 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)溶液中加入HCl (4 M/二噁烷, 824 µL, 3.30 mmol)。由LC/MS分析显示反应完成后，浓缩溶液并用制备HPLC纯化1
以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.48 (t, J=7.48 Hz, 1 H),
7.36 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 3.35 - +
3.44 (m, 2 H), 3.10 - 3.35 (m, 6 H), 1.76 (s, 2 H)； MS (ESI) m/z 204.0 (M+H)。

[1016] 实施例18

[1017] 10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯[1018] 根据实施例17A描述的步骤，用实施例3C代替实施例 1C，制备10-氯-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯。由LC/MS分析显示反应完成后，浓缩溶液并用制备HPLC纯化以得到
10-氯-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯。将该中间体溶于二氯甲烷 (5 mL)并加入HCl (4 M/二噁烷, 0.918 mL, 3.67
1
mmol)。由LC/MS分析显示反应完成后，浓缩溶液以得到盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.53 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H),
3.43 - 3.54 (m, 2 H), 3.31 - 3.39 (m, 4 H), 3.18 - 3.31 (m, 3 H), 1.77 - 1.87 +
(m, 2 H)； MS (ESI) m/z 237.9 (M+H)。

[1019] 实施例19

[1020] 9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯[1021] 向实施例13 (1.25 g, 4.22 mmol)和三乙胺 (2.94 mL, 21.1 mmol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯 (1.013 g, 4.64 mmol)/二氯甲烷 (10 mL)。在50℃油浴中搅拌反应14小时。然后，在硅胶上浓缩溶液，并通过快速色谱纯化(20-70% 乙酸乙酯/己烷)以得到9-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯。

[1022] 根据实施例17A描述的步骤，用9-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯代替实施例1C，制备
9-溴-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯。由LC/MS分析显示反应完成后，浓缩溶液并用制备HPLC纯化。然后，用HCl (4 M/二噁烷, 1 mL)处理9-溴-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯(24.8 mg)的二氯甲烷(3 mL)溶液除去叔丁氧羰基。由
1
LC/MS分析显示反应完成后，浓缩得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O) δ ppm 7.19 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.45 -
3.54 (m, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.07 - 3.23 (m, 6 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 +
H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 281.9 (M+H)。

[1023] 实施例20

[1024] 7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1025] 向实施例1C (50 mg, 0.16 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (1 mL)溶液中加入氢化钠 (65%, 6.98 mg, 0.19 mmol)。在加入碘甲烷(11.77 µL, 0.19 mmol)之前，在室温下搅拌溶液1小时。搅拌反应混合物过夜。浓缩溶液，并加入二氯甲烷 (1 mL)，然后加入HCl (4 M/二噁烷, 394 µL, 1.6 mmol)。由LC/MS分析显示反应完成后，浓缩溶液并用制备1
HPLC纯化以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (d, J=7.80 Hz,
1 H), 7.13 - 7.30 (m, 3 H), 3.32 - 3.47 (m, 3 H), 3.17 - 3.32 (m, 5 H), 2.89 -
3.15 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=13.22, 7.12 Hz, 1 H), 2.12 (d, J=13.56 Hz, 1 H)； MS +
(ESI) m/z 231.9 (M+H)。

[1026] 实施例21

[1027] 7-(2-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

[1028] 向实施例1C (50 mg, 0.16 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (1 mL)溶液中加入氢化钠 (65%, 6.98 mg, 0.19 mmol)。在加入1-(溴甲基)-2-氯苯 (37.2 mg, 0.181 mmol)之前，在室温下搅拌溶液1小时。搅拌反应混合物过夜。浓缩溶液。向该浓缩物中加入四氢呋喃 (10 mL)，然后加入硼烷(1 M/四氢呋喃, 1 mL, 1 mmol)。在80℃油浴中加热溶液4小时。在浓缩前，加入甲醇(20 mL)并在80℃浴中继续加热所得溶液1小时。向浓缩物中加入二氯甲烷 (10 mL), 甲醇 (1 mL)和HCl (4 M/二噁烷, 2 mL)。一旦LC/MS分析显示反1
应完成，就浓缩溶液，并用制备 HPLC纯化以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.46 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 6.95 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.82 - 6.87 (m, 1 H) 6.70 (dd, J=7.78, 1.37 Hz,
1 H) 4.56 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H)
3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.06 - 3.28 (m, 4 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, +
1 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 328.0 (M+H)。

[1029] 实施例22

[1030] 7-(3-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

[1031] 根据实施例21描述的步骤，用1-(溴甲基)-3-氯苯代替1- (溴甲基)-2-氯苯，1
制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.37 - 7.40 (m, 1 H) 7.36 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 6.85 - 6.99 (m, 3 H) 6.78 - 6.83 (m,
1 H) 4.54 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 3.35 - 3.49 (m, 3 H)
3.17 - 3.29 (m, 2 H) 3.07 - 3.17 (m, 2 H) 2.89 - 3.01 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, +
1 H) 1.69 - 1.76 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 328.0 (M+H)。

[1032] 实施例23

[1033] 3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1034] 向实施例1D (30 mg, 0.14 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (1 mL)溶液中加入碳酸钾 (57 mg, 0.41 mmol)和溴乙烷(10.3 µl, 0.14 mmol)。加热反应至60℃14小时。滤除多余的碳酸钾。将溶液通过PS-异氰酸酯柱(Silicycle®, 2 g)以获得剩余的起始材料。浓缩溶液并通过制备HPLC用梯度的乙腈和0.1% 三氟乙酸/水纯化以得到标题化合
1
物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m,
1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.01 (dd, J=7.78, 1.37 Hz, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 3 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 2 H), 2.97 - 3.10 (m, 2 H), 2.66 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 1.27 (t, J=7.32 Hz, 3 H)； +
MS (ESI) m/z 246.0 (M+H)。

[1035] 实施例24

[1036] 3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1037] 实施例24A

[1038] 2-(4-苄基-1-(5-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯

[1039] 向4-氯-2-氟-1-硝基苯 (14.3g, 81 mmol)和实施例12C (20.2 g, 81 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (100 mL)溶液中加入碳酸钾(33.7 g, 244 mmol)。加热反应至85℃16小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取产物。然后，用盐水洗涤乙酸乙酯，在硅胶上浓缩。
1
通过快速色谱(0-30% 乙酸乙酯/己烷)纯化提供标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H), 7.13 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.41 - 3.59 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.23 - 3.34 (m, 1 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m,
2 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H)； MS +
(APCI+) m/z 403.9 (M+H)。

[1040] 实施例24B

[1041] 3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1042] 将2-(4-苄基-1-(5-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯(实施例24A, 19.4 g, 48.0 mmol)和铁(8.05 g, 144 mmol)装入圆底烧瓶，然后加入乙酸 (70 mL)。在85℃加热溶液2小时。在硅胶上浓缩溶液，并通过二氧化硅柱(0-10%甲醇/二氯甲烷)洗脱。1
然后，浓缩产物并重新溶于二氯甲烷。加入氢氧化钠(1 M)导致标题化合物沉淀。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 5 H), 7.00 - 7.09 (m,
2 H), 6.88 - 6.96 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 2.71 - 2.87 (m, 2 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.04 - 2.27 (m, J=10.71 +
Hz, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H)； MS (ESI) m/z 341.9 (M+H)。

[1043] 实施例25

[1044] 10-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1045] 将实施例4B (100 mg, 0.25 mmol)加入到Biotage微波管。加入(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane) (80 mg,0.30 mmol)，然后加入乙醇 (2mL)和碳酸钾(0.15 mL, 2 M水溶液)。将 FC1007™ (35 mg, 0.36mmol/g, Johnson Matthey)加入到混合物中，在150℃在微波 (Biotage Initiator™)中加热反应混合物15分钟。将反应混合物通过用甲醇洗脱的2 g Si-碳酸盐柱(SiliCylcle™)。浓缩收集的洗脱物。向其中加入1 mL的二噁烷和HCl/二噁烷 (0.63
1
mL, 4 M 溶液)，并在室温下摇动混合物过夜。浓缩所得混合物，并通过制备HPLC纯化。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 9.79 (s, 1 H), 9.20 (br, 2H), 7.20 - 7.46 (m, 6 H),
6.99 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.30 - 3.46 (m, 4 H), 2.94 - +
3.15 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 354.2 (M+H)。

[1046] 实施例26

[1047] 10-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1048] 根据实施例25所述的步骤，用(E)-4-氟苯乙烯基硼酸代替(E)-2-(3-氯苯乙烯1
基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 9.02 (br, 2 H), 7.64 (dd, J=8.85, 5.49 Hz, 2 H),
7.15 - 7.40 (m, 6 H), 6.97 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.38 -
3.46 (m, 4 H), 2.93 - 3.15 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.07 (d, +
J=13.73 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 338.2 (M+H)。

[1049] 实施例27

[1050] 10-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1051] 根据实施例25所述的步骤，用(E)-4-氯苯乙烯基硼酸代替(E)-2-(3-氯苯乙烯1
基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (s, 1 H), 8.94 (br, 2 H), 7.61 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.30 (m, 4 H), 6.97 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 4 H), 2.95 - 3.15 (m, J=11.60 Hz, 2 H), 2.68 (dd, J=13.43, +
7.02 Hz, 1 H) 2.08 (d, J=13.73 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 354.1 (M+H)。

[1052] 实施例28

[1053] 10-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1054] 根据实施例25所述的步骤，用(E)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二1
氧杂硼杂环戊烷，制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1 H),
9.27 (br, 2 H), 7.73 - 7.95 (m, 1 H), 7.19 - 7.41 (m, 5 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 6.99 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H), 3.27 - 3.51 (m, 4 H), 2.92 - 3.13 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； +
MS (DCI+) m/z 356.2 (M+H)。

[1055] 实施例29

[1056] 10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1057] 实施例29A

[1058] (E)-6-氧代-10-苯乙烯基-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1059] 根据实施例5所述的步骤，实施例4B代替实施例4，并用肉桂基硼酸代替苯基硼+酸，制备标题化合物。MS (DCI+) m/z 420.2 (M+H)。

[1060] 实施例29B

[1061] 10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1062] 在100 mL压力管中，将实施例29A (110mg, 0.29mmol)/甲醇(11 mL)加入到5% Pd-C，湿润(22 mg)中，并在氢气(30 psi)下在室温下搅拌16小时。通过尼龙膜过滤混合物并浓缩。向粗制材料中加入二噁烷 (1 mL)，然后加入HCl/二噁烷(0.71 mL, 4M)，并在1
室温下搅拌混合物过夜。浓缩溶液并通过制备HPLC纯化。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 7.13 - 7.34 (m, 5 H), 6.81 - 6.98 (m, 3 H),
3.45 - 3.60 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.15 - 3.30 (m, 2 H), 2.92 - 3.10 (m, 2 H), 2.78 - 2.92 (m, 4 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 322.2 (M+H)。

[1063] 实施例30

[1064] 11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1065] 实施例30A

[1066] 2-(4-苄基-1-(2-溴-6-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

[1067] 根据实施例12D所述的步骤，用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替2-氟-4-甲氧+
基-1-硝基苯，制备标题化合物。MS (APCI+) m/z 435.90 (M+H)。

[1068] 实施例30B

[1069] 2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

[1070] 根据实施例12E所述的步骤，用30A代替12D，制备标题化合物。

[1071] MS (APCI+) m/z 404.20 (M+H)+。

[1072] 实施例30C

[1073] 2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

[1074] 根据实施例12F所述的步骤，用30B代替12E，制备标题化合物。MS (DCI+) m/z +388.1 (M+H)。

[1075] 实施例30D

[1076] 11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1077] 将实施例30C (40 mg, 0.1 mmol) 溶于二氯乙烷(0.3mL)。在0℃缓慢加入氯甲酸1-氯乙酯(16.3 mg, 0.11 mmol)/二氯乙烷(0.3 mL)，并在0℃搅拌另外15分钟。然后，在85℃加热混合物2小时。冷却所得混合物至室温并浓缩。加入甲醇，并在40℃加热混合物2小时。浓缩所得混合物，并通过制备 HPLC纯化以得到双-三氟乙酸盐形式的标1
题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (s, 1 H), 9.03 (br, 2 H), 7.38 (dd, J=6.41, 3.05 Hz, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 3.84 -
3.91 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=33.72, 12.36 Hz, 2 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.84 -
2.98 (m, 2 H), 2.66 (dd, J=14.04, 5.49 Hz, 1 H), 2.18 (d, J=14.04 Hz, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 296.0 (M+H)。

[1078] 实施例31

[1079] 10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1080] 实施例31A

[1081] 2-(4-苄基-1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-基)乙酸

[1082] 根据实施例12D所述的步骤，用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替2-氟-4-甲+氧基-1-硝基苯，制备标题化合物。MS (DCI+) m/z 424.2 (M+H)。

[1083] 实施例31B

[1084] 2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

[1085] 根据实施例12E所述的步骤，用31A代替12D，制备标题化合物。MS (m/z) 394.3 +(M+H)。

[1086] 实施例31C

[1087] 3-苄基-10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1088] 根据实施例12F所述的步骤，用31B代替12E，制备标题化合物。MS (DCI+) m/z +376.2 (M+H)。

[1089] 实施例31D

[1090] 10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1091] 根据实施例12G所述的步骤，用31C代替12F，制备标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (s, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 2 H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H),3.18 - 3.27 (m, 1 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 2.84 - 3.01 (m, 3 H), 2.56 - 2.77 +
(m, 3 H), 1.97 (d, J=13.12 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 286.1 (M+H)。

[1092] 实施例32

[1093] 8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[1094] 实施例32A

[1095] 4-((9H-芴-9-基)甲基)-3-(2-(2-溴-6-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[1096] 向含N,N-二甲基甲酰胺 (2滴)的2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸 (5 g, 10.72 mmol) 的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入草酰二氯(oxalyl dichloride) (3.4 g, 26.8 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后浓缩。将四氢呋喃 (100 mL)加入到浓缩物中，然后缓慢加入含 2-溴-6-氟苯胺(3 g,16 mmol)和二异丙基乙胺 (9 mL)的四氢呋喃 (20 mL)溶液。在加入哌嗪 (2.77 g, 32.2 mmol)之前，在室温下搅拌溶液2小时，然后搅拌溶液15小时。在硅胶上浓缩反应混合物并通过快速色谱(0-100 % 乙酸乙酯/己烷，然后0-10 % 甲醇/二氯甲烷)纯化以得到标题
1
化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.65 (m, 1 H) 7.21 - 7.46 (m, 2 H) 3.55 - 4.05 (m, 2 H) 2.67 - 3.14 (m, 3 H) 2.49 - 2.67 (m, 2 H) 2.26 - 2.46 +
(m, 2 H) 1.39 (s, 9 H)；MS (APCI+) m/z 418.2 (M+H)。

[1097] 实施例32B

[1098] 8-氟-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1099] 将实施例32A (617 mg, 1.48 mmol), 二环己基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)膦 (122 mg, 0.296 mmol), 叔丁醇钠(199 mg, 2.075 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (271 mg, 0.296 mmol)分为三个微波小瓶。将叔丁醇(4 mL)装入每个小瓶并在120℃在微波反应器(Biotage Initiator™, 最大值400瓦)中加热20分钟。合并来自微波小瓶的溶液，在硅胶上浓缩，然后通过快速色谱 (20-100 % 乙酸乙酯/己烷)纯化以
1
得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m,
1 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 3.85 - 4.01 (m, 2 H) 2.75 - 3.23 (m, 5 H) 2.62 (dd, J=13.39, 6.95 Hz, 1 H) 2.03 (d, J=13.22 Hz, 1 H) 1.43 (s, 9 H)； MS(APCI+) m/z +
280 (M - tBu + H)。

[1100] 实施例32C

[1101] 8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[1102] 根据实施例1D描述的步骤，用32B (192 mg, 0.572 mmol)代替实施例1C，制备标题化合物，并通过具有梯度的乙腈和0.1%的醋酸铵/水的制备HPLC纯化以得到标题化合1
物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 +
(m, 2 H) 1.98 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 236.0 (M+H)。

[1103] 实施例33

[1104] 11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1105] 实施例33A

[1106] 3-(2-(2-溴-3-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[1107] 根据实施例32A描述的步骤，用2-溴-3-氟苯胺(1.63 g, 12.9 mmol)代替1
2-溴-6-氟苯胺，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, J=8.48, 8.48 Hz, 1 H) 3.65 - 3.89 (m, 2 H) 2.70 - 3.01 (m, 3 H) 2.53 - 2.70 (m, 2 H) 2.44 (d, J=6.10 Hz, 2 H) +
1.39 (s, 9 H)； MS (APCI+) m/z 417.8 (M+H)。

[1108] 实施例33B

[1109] 11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1110] 根据实施例32B描述的步骤，用实施例33A (600mg, 1.44 mmol)代替实施例32A，1
然后根据实施例1D所述的步骤，制备标题化合物。通过制备HPLC纯化得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 3.25 - 3.47 (m, 4 H) 2.87 - 3.04 (m, +
2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.00 - 2.17 (m, 1 H)； MS (APCI+) m/z 235 (M+H)。

[1111] 实施例34

[1112] 9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[1113] 实施例34A

[1114] 3-(2-(2-溴-5-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[1115] 根据实施例32A描述的步骤，用2-溴-5-氟苯胺(3.05g, 16.1 mmol)代替1
2-溴-6-氟苯胺，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (dd, J=11.36, 3.22 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.99, 5.93 Hz, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 1 H)
3.64 - 3.88 (m, 2 H) 2.73 - 3.01 (m, 3 H) 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 2.45 (d, J=6.44 +
Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H)； MS (APCI+) m/z 417.9 (M+H)。

[1116] 实施例34B

[1117] 9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[1118] 根据实施例32B描述的步骤，用实施例34A (1 g, 2.4 mmol)代替实施例32A，然1
后根据实施例1D所述的步骤制备标题化合物。通过制备HPLC纯化得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.17 (dd, J=9.00, 5.65 Hz, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=9.61, 2.90 Hz, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.19 - 3.42 (m, 4 H) 2.94 - 3.10 (m, 2 H) 2.67 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) 2.07 (d, J=12.51 Hz, +
1 H)； MS (APCI+) m/z 235.9 (M+H)。

[1119] 实施例35

[1120] 10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1121] 实施例35A

[1122] 3-(2-(2-溴-4-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[1123] 按照实施例1A所述的步骤，用2-溴-4-氟苯胺 (2.2 g, 12 mmol)代替2-溴苯胺，除了在酰胺偶联完成之后加入哌嗪 (2.8 g, 3.2 mmol)。加热该溶液至40℃15小时。在乙酸乙酯和水之间使溶液分层。收集乙酸乙酯并用盐水(3×)洗涤。在硅胶上浓缩乙酸
1
乙酯溶液，并通过快速色谱 (0-10%甲醇/二氯甲烷)纯化以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1 H) 7.71 - 7.84 (m, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 1 H)
7.18 - 7.31 (m, 1 H) 3.64 - 3.91 (m, 2 H) 2.69 - 2.98 (m, 3 H) 2.53 - 2.68 (m, +
2 H) 2.40 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H)； MS (APCI+) m/z 418.3 (M+H)。

[1124] 实施例35B

[1125] 10-氟-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1126] 根据实施例32B描述的步骤，用实施例35A(500 mg, 1.2 mmol)代替实施例32A，制备标题化合物。通过制备HPLC使用梯度的乙腈和0.1%醋酸铵/水纯化粗反应以得到标1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 6.77 - 7.03 (m, 3 H)
3.85 - 4.02 (m, 2 H) 2.72 - 3.24 (m, 5 H) 2.57 (dd, J=13.29, 6.94 Hz, 1 H) 2.01 +
(d, J=13.48 Hz, 1 H) 1.42 (s, 9 H)； MS (APCI+) m/z 335.9 (M+H)。

[1127] 实施例35C

[1128] 10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并 [1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1129] 根据实施例32C描述的步骤，用实施例35B代替实施例32B，制备标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 6.90 - 6.95 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 1 H) 3.28 - 3.41 (m, 4 H) 2.95 - 3.09 (m, 2 H) 2.67 (dd, J=13.73, +7.02 Hz, 1 H) 2.07 (d, J=11.90 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 235.9 (M+H)。

[1130] 实施例36

[1131] (4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1132] 实施例36A

[1133] (S)-10-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1134] 根据实施例10B描述的步骤，制备作为外消旋混合物的标题化合物。通过超临界流体(CO2)色谱分离对映异构体；Chiralpak® AD-H柱, 21mm id, 长度250 mm, 烤箱温度35℃, 压力100 bar, 流速40 mL/分钟。移动相修饰物：甲醇。梯度：10%修饰物保持1分钟，以2.4%/分钟升至50%并保持2分钟。标题化合物的保留时间为12.4分钟，并且另+
一对映异构体的保留时间为8.9分钟。MS (DCI+) m/z 332.2 (M+H)。

[1135] 实施例36B

[1136] (4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1137] 将实施例36A/二噁烷加入到4 M HCl/二噁烷。在室温下摇动混合物过夜。浓1
缩混合物并通过制备HPLC纯化以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 9.58 (s, 1 H), 9.00 (br, 2H), 6.94 (s, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 2 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.19 - 3.43 (m, 4 H), 2.92 - 3.12 (m, 2 H),
2.60 (dd, J=13.43, 7.32 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.02 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 232.1 (M+H)。

[1138] 实施例37

[1139] (4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1140] 实施例37A

[1141] (S)-9,10-二氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1142] 根据实施例15B描述的步骤，制备作为外消旋混合物的标题化合物。通过超临界流体(CO2)色谱分离对映异构体；Chiralpak® AD-H柱, 21mm id, 长度250 mm, 烤箱温度35℃, 压力100 bar, 流速40 mL/分钟。移动相修饰物：甲醇。梯度：10%修饰物保持1分钟，以3.0%/分钟升至60%并保持4.5分钟。标题化合物的保留时间为17.8分钟，并且对映异构体的保留时间为11.6分钟。

[1143] 实施例37B

[1144] (4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1145] 向实施例37A (43 mg, 0.11mmol)/二噁烷(0.4 mL)中加入4 M HCl/二噁烷 (0.28 mL, 1.11mmol)。在室温下摇动混合物过夜。浓缩混合物以得到HCl盐形式的标题1
化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 - 9.95 (s, 1 H), 9.07 - 9.36 (br,
2 H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.23 - 3.43 (m, 4 H),
2.86 - 3.10 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.58, 6.87 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=13.73 Hz, 1 +
H)； MS (DCI+) m/z 286.1 (M+H)。

[1146] 实施例38

[1147] 3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1148] 向实施例1D (100 mg, 0.394 mmol)的pH 4缓冲溶液(2 mL, 由48 g的乙酸和30.5 g的醋酸钠的1 L甲醇制备)的溶液中加入甲醛(65.7 μL, 0.788 mmol, 36% 水溶液)和MP-氰基硼氢化物(946 mg, 1.18 mmol, 1.25 mmol/g 装载)。在滤除MP-氰基硼氢化物之前，在环境温度下搅拌反应2小时。通过制备HPLC使用梯度的乙腈和0.1% 三
1
氟乙酸/水纯化粗反应以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz,DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.00 - 7.04 (m, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.53 (t, J=10.98 Hz, 2 H) 3.32 - 3.39 (m,
2 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 2.66 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) 2.05 +
(d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 231.9 (M+H)。

[1149] 实施例39

[1150] 3,3a,4,5,6,7-六氢萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-2(1H)-酮

[1151] 实施例39A

[1152] 2-溴萘-1-胺

[1153] 在0℃向萘-1-胺 (10g, 69.8 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (50 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(12.4 g, 69.8 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺 (50 mL)。在加入水(400 mL)之前，搅拌反应混合物1小时。用乙酸乙酯 (3 x 200 mL)萃取产物，并用盐水(3 x 50 mL)萃取合并的乙酸乙酯洗涤物。浓缩乙酸乙酯，并通过快速色谱(0-20 % 乙酸乙酯/己1
烷)纯化粗制材料以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.24 (m, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 3 H) 7.07 (d, J=8.82 Hz, 1 H) +
5.87 (s, 2 H)； MS (APCI+) m/z 222.0 (M+H)。

[1154] 实施例39B

[1155] 3-(2-(2-溴萘-1-基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[1156] 根据实施例32A描述的步骤，用实施例39A (1.57 g, 7.07 mmol)代替2-溴-6-氟1
苯胺，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 2 H) 7.71 - 7.89 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 3.92 - 4.02 (m, 1 H) 3.68 -
3.80 (m, 1 H) 2.91 - 3.05 (m, 3 H) 2.69 - 2.85 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) +
1.40 (s, 3 H)； MS (APCI+) m/z 447.9 (M+H)。

[1157] 实施例39C

[1158] 2-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢萘并[1,2- b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-5(1H)-羧酸叔丁基酯

[1159] 根据实施例32B描述的步骤，用实施例39B (500 mg, 1.11 mmol)代替实施例1
32A，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 3 H) 3.99 (t, J=13.09 Hz, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 2.78 - 3.21 (m, 4 H)
2.57 (dd, J=13.09, 7.14 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H)； MS +
(APCI+) m/z 369.8 (M+H-Boc)。

[1160] 实施例39D

[1161] 3,3a,4,5,6,7-六氢萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-2(1H)-酮

[1162] 根据实施例1D描述的步骤，用39C (28 mg 0.076 mmol)代替实施例1C，制备标题化合物。通过HPLC使用梯度的乙腈和0.1% 三氟乙酸/水纯化粗反应以得到三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.99 (d, J=8.54 Hz, 1 H)
7.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 3.31 -
3.56 (m, 6 H) 3.04 - 3.14 (m, 2 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 367.9 +
(M+H)。

[1163] 实施例40

[1164] 8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1165] 实施例40A

[1166] 3-(2-(2-溴-6-甲基苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[1167] 根据实施例32A描述的步骤，用2-溴-6-甲基苯胺 (1.32 g, 7.07 mmol)代替1
2-溴-6-氟苯胺，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=12.88 Hz,
1 H) 3.73 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 2.81 - 2.97 (m, 2 H) 2.64 - 2.81 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.32 - 2.42 (m, 2 H) 2.12 - 2.26 (m, 4 H) 1.39 (s, 9 H)； MS +
(APCI+) m/z 411.9 (M+H)。

[1168] 实施例40B

[1169] 8-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1170] 根据实施例32B描述的步骤，用实施例40A (800 mg 1.94 mmol)代替实施例32A，1
制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 7.02 - 7.12 (m,
1 H) 6.95 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 3.84 - 4.03 (m, 2 H) 2.74 - 3.14 (m, 5 H) 2.43 -
2.48 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 1.94 (d, J=13.22 Hz, 1 H) 1.43 (s, 9 H)； MS (APCI+) +
m/z 332.0 (M+H)。

[1171] 实施例40C

[1172] 8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1173] 根据实施例1D描述的步骤，用40B (114 mg 0.344 mmol)代替实施例1C，制备1
标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.02 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.28 - 3.42 (m, 4 H) 2.95 - 3.07 (m, 2 H)
2.55 - 2.61 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.00 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS (ESI+) m/z +
332.0 (M+H)。

[1174] 实施例41

[1175] (4aS)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1176] 通过手性HPLC从实施例3所述制备的外消旋体(2.2 g, 8.73 mmol)在Chiralpak®柱(AS 4.6 mm ID × 250 mm)上获得标题化合物，流动相含己烷/乙醇/甲醇/二乙胺 (50/25/25/0.1)，流速为1 mL/分钟，并且柱温为40℃。标题化合物的保留时间为6.9分钟，同时对映异构体的保留时间为10.0分钟。手性分离后，在具有梯度的乙腈
1
和0.1 % 三氟乙酸/水的HPLC上纯化材料以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.02 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 3.28 - 3.44 (m, 4 H) 2.96 - 3.11 (m, 2 H) 2.68 (dd, J=13.73, +
7.02 Hz, 1 H) 2.09 (d, J=12.51 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 251.9 (M+H)。

[1177] 实施例42

[1178] (4aS)-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1179] 实施例42A

[1180] (S)-6-氧代-10-苯乙基-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1181] 在100 mL压力管中，将实施例29A (110 mg, 0.29 mmol)/甲醇 (11 mL)加入到5%钯/碳(22 mg, 湿润)中并在氢气(30 psi)下在室温下搅拌16小时。通过尼龙膜过滤混合物并浓缩以得到外消旋标题化合物。通过超临界流体(CO2)色谱分离对映异构体；
Chiralpak® OD-H柱, 21mm id, 长度250 mm, 烤箱温度35℃, 压力100 bar, 流速40 mL/分钟。流动相修饰物：甲醇。梯度：10%修饰物保持1分钟，以1.3%/分钟升至30%并保持2分钟。标题化合物的保留时间为 13.60分钟，并且对映异构体的保留时间为11.75分+
钟。MS (DCI+) m/z 422.4 (M+H)。

[1182] 实施例42B

[1183] (4aS)-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1184] 根据实施例37B描述的步骤，用42A代替实施例37A，制备标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 7.13 - 7.34 (m, 5 H), 6.81 - 6.98 (m, 3 H), 3.45 - 3.60 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.15 - 3.30 (m, 2 H), 2.92 - 3.10 (m, 2 H), 2.78 - 2.92 (m, 4 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 1.97 - +2.08 (m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 322.2 (M+H)。

[1185] 实施例43

[1186] (4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1187] 实施例43 A

[1188] (S)-3-苄基-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[ b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1189] 根据实施例12F所述的步骤，制备外消旋混合物形式的标题化合物。通过超临界流体色谱使用来自Chiral Technologies, Inc.的Chiralpak® AD-H柱, 21mm id, 长度250 mm分离对映异构体。烤箱温度35℃, 压力100 bar, 流速40 mL/分钟，流动相修饰物：含0.1% 二乙胺的甲醇，等强度的10%修饰物30分钟。

[1190] 通过超临界分析HPLC (AD 柱, 等强度的含0.1% 二乙胺/CO2的5-50% 甲醇,100 bar, 10分钟)分析分离的对映异构体。标题化合物的保留时间为7.95分钟，同时对映异构体的保留时间为5.41分钟。

[1191] 实施例43 B

[1192] (4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1193] 根据实施例12G描述的步骤，用实施例43A代替实施例12F，制备标题化合物。浓缩粗制材料，并通过穿过用10% 甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶色谱纯化以获得溶于二噁烷中的液体，并在室温下用4 M HCl/二噁烷处理10分钟。通过用吸液管除去大部分液体收集形1
成的固体并干燥。加入甲醇并用甲醇磨碎固体两次以提供标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.3, 1H), 6.72 - 6.51 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 4H), 3.02 (td, J =
4.9, 11.6, 1H), 2.95 (t, J = 11.9, 1H), 2.62 (dd, J = 7.1, 13.4, 1H), 2.01 (d, +
J = 13.5, 1H)； MS (ESI) m/z 247.9 (M+H)。

[1194] 实施例44

[1195] 10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1196] 根据实施例12描述的步骤，用2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯代替2-氟-4-甲氧1
基-1-硝基苯，制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 8.3, 1H), 6.71 - 6.56 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.36 (t, J = 12.5, 2H), 3.28 - 3.21 (m,
2H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 7.1, 13.4, 1H), 2.01 (d, J = 13.5, 1H), +
1.32 (t, J = 7.0, 3H)； MS (ESI+) m/z 261.9 (M+H)。

[1197] 实施例45

[1198] 3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2- a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮

[1199] 实施例45A

[1200] 1,4-二苄基-3-氧代哌嗪-2-羧酸乙酯

[1201] 向N,N'-二苄基乙二胺(14.12 mL, 60.2 mmol)的乙腈 (100 mL)溶液中加入溴代丙二酸二乙酯(5.14 mL, 30.1 mmol)，并用油浴在90℃(回流)加热混合物7小时。蒸发溶剂以提供溶于1 M NaOH (水溶液)中的残留物，并用乙酸乙酯萃取混合物两次，在Na2SO4上干燥，并蒸发溶剂。通过用15%-30% 乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱(Analogix
1
IntelliFlash 280, SF40-150)纯化粗制混合物以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.20 (m, 10H), 4.54 (dd, J = 15.0, 154.2, 2H), 4.20 -
4.10 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.1, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 13.5, 41.7,
2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.23 (t, J +
= 7.1, 3H)； MS (ESI+) m/z 353.0 (M +H)。

[1202] 实施例45B

[1203] 4-苄基-3-氧代哌嗪-2-羧酸乙酯

[1204] 将实施例45A (8.4 g, 23.83 mmol)/乙醇 (84 mL)加入到20% Pd(OH)2/碳，湿润(0.840 g, 5.98 mmol)的250 mL不锈钢压力瓶中。在30 psi氢气下在50℃下摇动混合物1
30分钟。通过尼龙膜过滤混合物并浓缩以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 14.9, 105.7, 2H),
4.17 - 4.08 (m, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.85 (dt, J = +
4.9, 13.2, 1H), 1.22 (t, J = 7.1, 3H)； MS (ESI+) m/z 262.9 (M+H)。

[1205] 实施例45C

[1206] (4-苄基哌嗪-2-基)甲醇

[1207] 用添加漏斗在氮气下在30分钟内将实施例45B (6 g, 22.87 mmol)的四氢呋喃 (45.7 mL)溶液滴加到氢化锂铝/四氢呋喃 (30.9 mL, 61.8 mmol)中。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用水和1 N NaOH(水溶液)仔细淬灭(quenched)。用二氯甲烷萃取1
产物一次，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.37 - 7.17 (m, 5H), 4.48 (t, J = 5.4, 1H), 3.60 (t, J = 6.5, 1H), 3.42 (q, J = 13.1, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.80 (dt, J = 2.7, 11.4, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 1.92 (td, J = 3.0, 10.8, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (t, J = 10.1, +
1H)； MS (ESI+) m/z 206.9 (M+H)。

[1208] 实施例45D

[1209] 2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯

[1210] 向2-氟-5-硝基苯甲酸(5 g, 27.0 mmol)的甲醇 (135 mL)溶液中加入HCl (2.66 mL, 32.4 mmol, 12.2 M)，在70℃用油浴加热混合物24小时。蒸发溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩以得到标题化合1
物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (dd, J = 3.0, 6.2, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)。

[1211] 实施例45E

[1212] 2-(4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯

[1213] 向实施例45C (1.942 g, 9.42 mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(30.1 mL)溶液中加入实施例45D (1.5 g, 7.53 mmol)和二异丙基乙胺 (1.973 mL, 11.30 mmol)，并在50℃用油浴加热混合物36小时。然后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取一次，在硫酸钠上干燥，并蒸发溶剂。通过用30%-50% 乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱(Analogix IntelliFlash1
280, SF40-150)纯化混合物以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.32 (d, J = 2.9, 1H), 8.16 (dd, J = 2.9, 9.4, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.4, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.14 (d, J = 12.6, 1H), 2.90 (d, J = 11.0, 1H), 2.79 (d, J = 10.8,
1H), 2.27 (d, J = 11.0, 1H), 2.12 (td, J = 3.2, 11.5, 1H)； MS (ESI+) m/z 386.1 +
(M+H)。

[1214] 实施例45F

[1215] 2-(4-苄基-2-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯[1216] 向剧烈搅拌的实施例45E (1 g, 2.59 mmol)的二氯甲烷 (5.19 mL)溶液中加入三乙胺 (0.542 mL, 3.89 mmol)和甲磺酰氯(0.253 mL, 3.24 mmol)。搅拌反应10分钟，然后用盐水淬灭，用二氯甲烷萃取两次，在硫酸钠上干燥，并蒸发溶剂以得到标题化合物。 +MS (ESI+) m/z 464.1 (M +H)。

[1217] 实施例45G

[1218] 3-苄基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮

[1219] 将实施例45F (1.2 g, 2.59 mmol)转移至含10% 氨/乙醇 (100 mL)的180 mL不锈钢反应器。在100℃搅拌溶液18小时。浓缩均相混合物，并通过反相HPLC纯化以得1
到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (s, 1H),
8.55 (t, J = 5.8, 1H), 8.31 - 8.08 (m, 2H), 7.51 (s, 5H), 7.22 (d, J = 9.0,
1H), 4.61 - 4.30 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 3.37 - 2.95 (m, 7H)； MS (ESI+) +
m/z 353.0 (M+H)。

[1220] 实施例45H

[1221] 9-氨基-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮

[1222] 将实施例45G (0.367 g, 0.787 mmol)/甲醇 (3.93 mL)加入到Raney®镍，水湿润 (0.734 g, 12.51 mmol) (用甲醇洗涤一次)的4 mL压力瓶中。在50 psi的氢气下在50℃水浴中搅拌混合物，冷却至室温1小时。通过聚丙烯膜过滤混合物并浓缩以得到标1
题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.61 - 7.38 (m, 5H),
7.01 - 6.73 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.20 - 2.97 (m, 5H), +
2.93 (dd, J = 23.1, 29.6, 1H)； MS (ESI+) m/z 323.0 (M+H)。

[1223] 实施例45I

[1224] 3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2- a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮

[1225] 将亚硝酸钠(0.033 g, 0.478 mmol)的水(2.171 mL)溶液加入到冰浴冷冻的实施例45H (0.14 g, 0.434 mmol)的次磷酸/水(9.03 mL, 87 mmol, 9.63 M)和HCl (2.140 mL, 26.1 mmol, 12.2 M)溶液的溶液中。10分钟后，提取样品，用1 M NaOH(水溶液)淬灭，并由LC/MS确定反应完成。使反应混合物达到室温并倒入100 mL 1 M NaOH(水溶液)。加入另外的1 M NaOH(水溶液)直到pH = 14。用二氯甲烷萃取产物三次，在硫酸钠上干
1
燥，并蒸发溶剂。然后，通过反相HPLC纯化残留物以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.8, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 5H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.3, 1H), 7.04 (d, J = 7.9, 1H), 4.47 (s, 2H), +
3.37 - 3.10 (m, 6H), 3.02 (dd, J = 6.5, 14.9, 1H)； MS (ESI+) m/z 308.0 (M+H)。

[1226] 实施例46

[1227] 2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮[1228] 将实施例45/乙醇 (2 mL)加入到20% Pd(OH)2-C，湿润(12.00 mg, 0.085 mmol)的4 mL压力瓶中，并在50℃在 60 psi的氢气下搅拌2.5小时。通过聚丙烯膜过滤混合物并浓缩至悬浮在二氯甲烷/二噁烷中的残留物中，并在室温下用4 M HCl/二噁烷处理5分1
钟以得到固体。离心混合物，除去溶剂，并干燥固体以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ pm 9.23 (s, 2H), 8.24 (t, J = 5.7, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.4, 1H), 7.05 (d, J = 8.0, 1H), 3.35 (d, J = 5.2, 4H), 3.24 (dd, J = +
9.1, 14.2, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 3H)； MS (ESI+) m/z 217.9 (M+H)。

[1229] 实施例47

[1230] N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1231] 向实施例45H (.1 g, 0.310 mmol)的吡啶(1.034 mL)溶液中加入苯磺酰基氯(0.050 mL, 0.388 mmol)，涡流混合物1分钟。搅拌反应另外10分钟，然后蒸发溶剂以提1
供由反相HPLC纯化的残留物，以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 - 10.17 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.8, 1H), 7.76 -
7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.51 (d, J = 10.1, 5H), 7.24 - 7.12 (m, 2H),
6.93 (d, J = 8.6, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (d, J = 19.4, 4H), 2.97 +
(s, 1H)； MS (ESI+) m/z 463.1 (M+H)。

[1232] 实施例48

[1233] N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1234] 将实施例47 (0.044 g, 0.076 mmol)和乙醇 (10 mL)加入到20% Pd(OH)2-C，湿润(8.80 mg, 0.063 mmol)的50 mL压力瓶中，并在30 psi和50℃下搅拌2小时。通过尼龙膜过滤混合物。浓缩滤液并将残留物悬浮在二氯甲烷/二噁烷中，并在室温下用4 M HCl/二噁烷处理10分钟以得到固体。离心混合物，除去溶剂，并干燥固体。用甲醇磨碎数1
次后，获得标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 8.97 (s,
2H), 8.22 (t, J = 8.2, 1H), 7.72 (d, J = 7.3, 2H), 7.61 (t, J = 7.4, 1H), 7.54 (t, J = 7.6, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7, 1H), 3.25 - 3.18 (m, +
3H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 3.05 - 2.82 (m, 3H)； MS (ESI+) m/z 372.9 (M+H)。

[1235] 实施例49

[1236] 9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1237] 实施例49A

[1238] 2-(4-苄基-1-(4-甲基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯

[1239] 向实施例12C (625 mg, 4.03 mmol)的乙腈 (5 mL)溶液中加入1-氟-4-甲基-2-硝基苯 (1.00 g, 4.03 mmol)和碳酸钾(1.11 g, 805 mmol)。在60℃在油浴中加热反应过夜。在硅胶上浓缩溶液，并通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化以得到标题1
化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 7 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.41 - 3.59 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.09 - 3.21 (m, +
1 H), 2.77 - 2.88 (m, 1 H), 2.22 - 2.62 (m, 7 H)； MS (APCI+) m/z 384(M+H)。

[1240] 实施例49B

[1241] 3-苄基-9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1242] 向实施例49A (150 mg, 0.392 mmol)的乙酸 (5 mL)溶液中加入铁粉(65.5 mg,1.17 mmol)，并加热反应至80℃14小时。然后，在硅胶上浓缩溶液并通过快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化。纯部分在二氯甲烷和1 M NaOH之间分层。收集有机层，并用MgSO4
1
干燥以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 7.20 - 7.41 (m, 5 H), 6.86 - 7.01 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.02 - 3.27 (m, 2 H), 2.67 - 3.00 (m, 3 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H,) 2.04 - 2.30 (m, 5 H), 1.84 (d, +
J=13.22 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 322 (M+H)。

[1243] 实施例49C

[1244] 9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1245] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例49B代替实施例30C，制备标题化合物。通1
过HPLC纯化以提供三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
9.63 (s, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 6.78 (d, J=1.36 Hz,
1 H), 2.89 - 3.55 (m, 7 H), 2.60 (dd, J=13.39, 7.29 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3 H), +
2.02 (d, J=13.56 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 232 (M+H)。

[1246] 实施例50

[1247] 6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-羧酸乙酯

[1248] 实施例50A

[1249] 3-(4-苄基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸乙酯

[1250] 根据实施例24A描述的步骤，用3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯代替4-氯-2-氟-1-硝1
基苯，制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H),
7.79 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 4.35 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 3.72 - 3.79 (m, 4 H), 3.52 (dd, J=52.64, 13.27 Hz, 2 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.27 - 2.52 (m, 4 H), +
1.34 (t, J=7.17 Hz, 3 H)； MS (APCI+) m/z 442 (M+H)。

[1251] 实施例50B

[1252] 3-苄基-6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-羧酸乙酯

[1253] 根据实施例49B描述的步骤，用实施例50A代替实施例49A，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (s, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.20 - 7.41 (m, 5 H) 7.02 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 4.29 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 3.56 (s, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 1 H) 3.10 - 3.28 (m, 1 H) 2.96 - 3.09 (m, 1 H) 2.82 (dd, J=21.42,10.71 Hz, 2 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.04 - 2.31 (m, 2 H) 1.94 (d, J=13.48 Hz, +
1 H) 1.31 (t, J=7.14 Hz, 3 H)； MS (APCI+) m/z 380 (M+H)。

[1254] 实施例50C

[1255] 6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-羧酸乙酯

[1256] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例50B代替实施例30C，制备标题化合物。在反应混合物中形成沉淀。通过过滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤然后干燥以提供盐酸盐形式1
的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H),
7.64 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.32 (q, J=6.81 Hz, 2 H),
3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.27 - 3.46 (m, 4 H), 2.95 - 3.08 (m, 2 H), 2.69 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H), 2.12 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 1.32 (t, J=7.02 Hz, 3 H)； +
MS (DCI+) m/z 290 (M+H)。

[1257] 实施例51

[1258] 9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[1259] 实施例51A

[1260] 2-(4-苄基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯

[1261] 根据实施例24A描述的步骤，用4-氯-1-氟-2-硝基苯代替4-氯-2-氟-1-硝1
基苯，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (d, J=2.71 Hz, 1 H),
7.62 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 5 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.40 - 3.60 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H), 3.15 - 3.27 (m,
1 H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 2.53 - 2.67 (m, 2 H), 2.23 - 2.48 (m, 4 H)； MS +
(APCI+) m/z 404 (M+H)。

[1262] 实施例51B

[1263] 3-苄基-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1264] 根据实施例49B描述的步骤，用实施例51A代替实施例49A，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1 H), 7.21 - 7.40 (m, 5 H), 7.01 - 7.19 (m, 2 H), 6.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.02 - 3.20 (m, 1 H), 2.88 - 3.02 (m, 1 H), 2.70 - 2.87 (m, 2 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H), 2.20 (t, J=10.51 Hz, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.48 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 342 +(M+H)。

[1265] 实施例51C

[1266] 9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[1267] 根据实施例30D描述的步骤制备标题化合物。在反应混合物中形成沉淀。通过过1
滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤然后干燥以提供盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.02 (d, J=2.44 Hz,
1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.31 - 3.41 (m, 3 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 2.95 (t, J=11.90 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), +
2.09 (d, J=12.51 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 252 (M+H)。

[1268] 实施例52

[1269] 10-环丙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1270] 将实施例4B (200 mg, 0.505 mmol), 环丙基硼酸(65 mg, 0.757mmol), 三环己基膦(14.2 mg, .050 mmol), K3PO4 (321 mg, 1.51 mmol)和醋酸钯(II)(5.67 mg, 0.025 mmol)分在两个微波小瓶中。然后，将甲苯(4 mL)和水(100 µL)装在每个微波小瓶中，并在微波(Biotage Initiator™, 最大值400瓦)中加热至160℃40分钟。通过过滤收集固体，并通过HPLC纯化产物。向叔丁氧羰基保护的标题化合物的二氯甲烷 (4 mL)溶液中加入HCl (4 M 二噁烷, 0.6 mL)。当根据LC/MS反应完全时，浓缩溶液以提供HCl盐形式的1
标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.25 -
3.39 (m, 4 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.02 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 0.91 - 0.98 (m, 2 H), 0.62 - 0.71 (m, +
2 H)； MS (DCI+) m/z 258 (M+H)。

[1271] 实施例53

[1272] 11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1273] 实施例53A

[1274] 3-(2-(2-溴-3-甲基苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[1275] 向2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基 )哌嗪-2-基)乙酸 (3.00 g, 6.43 mmol)的含N,N-二甲基甲酰胺 (2滴)的二氯甲烷 (50 mL)溶液中滴加草酰氯(1.13 mL, 12.9 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后浓缩。将浓缩物在四氢呋喃 (50 mL)中吸收，并将2-溴-3-甲基苯胺 (1.33 g, 7.07 mmol)加入到四氢呋喃 (5 mL)和二异丙基乙胺(5.62 mL, 36.2 mmol)中。加热溶液至70℃2小时。然后，冷却混合物至50℃并加入哌嗪 (1.66 g, 19.3 mmol)。在硅胶上浓缩之前，搅拌反应混合1
物16小时。通过快速色谱(0-20% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.71 (m, 1 H), 7.06 - 7.31 (m, 2 H), 3.62 - 3.98 (m, 2 H), 2.26 - 3.45 (m, 10 H), 0.87 - 1.05 (m, 9 H)； MS (APCI+) m/z 412, 414 +
(M+H)。

[1276] 实施例53B

[1277] 11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1278] 将实施例53B (1.00 g, 2.43 mmol), 二环己基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)膦 (199mg, 0.485 mmol), 叔丁醇钠(326 mg, 3.20 mmol)和三(二亚苄基-丙酮)二钯(0) (444 mg, 0.485 mmol)分在10个微波小瓶中。将叔丁醇(4 mL)加入到每个微波小瓶中，并在120℃在微波 (Biotage Initiator™, 最大值400瓦)中加热每个微波小瓶20分钟。合并来自所有微波小瓶的溶液。在HPLC纯化之前，通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗制材料。将HCl (4 M 二噁烷, 1 mL)加入到该纯化产物的二氯甲烷 (5 mL)1
溶液中。浓缩得到HCl盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.96 - 7.04 (m, 2 H), 6.83 - 6.90 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.37 (d, J=10.37 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=12.21 Hz, 1 H), 3.12 (d, J=13.12 Hz,
1 H), 2.88 (d, 2 H), 2.60 (dd, J=13.58, 5.95 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.08 (d, +
J=13.73 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 232 (M+H)。

[1279] 实施例54

[1280] (4aS)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯[1281] 向实施例2 (100 mg, 0.460 mmol)的乙酸/水(1:1, 20 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(82.0 mg, 0.460 mmol)。在浓缩前，在室温下搅拌反应16小时。加入硼烷(1 M, 四氢呋喃, 4.60 mL)，并加热混合物至60℃16小时。在60℃向该溶液中加入甲醇 (5 mL)。冷却溶液至室温并搅拌60小时。然后，浓缩溶液并通过HPLC纯化以得到三氟乙1
酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.27 - 3.39 (m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 3 H), 3.14 - 3.24 (m, J=12.66, 3.81 Hz, 4 H), 3.05 - 3.15 (m, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 282, 284 (M+H)。

[1282] 实施例55

[1283] (4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1284] 实施例55A

[1285] 2-(4-苄基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯

[1286] 根据实施例24A描述的步骤，用4-氯-1-氟-2-硝基苯代替4-氯-2-氟-1-硝基苯，制备标题化合物。将标题化合物直接用于实施例55B。

[1287] 实施例55B

[1288] (4aS)-3-苄基-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1289] 根据实施例49B描述的步骤，用实施例55A 代替实施例49A，制备标题化合物。通过SFC (Chiralpak® AS, 21×250 mm, 5µm, 10-30% 甲醇，其含有0.1% 二乙胺-CO2 梯1
度，15分钟内, 以40 mL/分钟, 保留时间= 18.5分钟)进行手性分离得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.59 (s, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 5 H), 7.04 - 7.18 (m, 2 H), 6.94 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 2.92 - 3.01 (m, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m,
1 H), 2.20 (t, J=10.68 Hz, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.22 Hz, 1 +
H)； MS (APCI+) m/z 342 (M+H, M+H)。

[1290] 实施例55C

[1291] (4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1292] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例55B代替实施例30C，制备标题化合物。在反应混合物中形成沉淀。通过过滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤，然后干燥以提供盐酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1 H), 7.00 (d, J=1.98 Hz,
1 H), 3.52 - 3.66 (m, 1 H), 3.20 - 3.44 (m, 4 H), 2.87 - 3.11 (m, 2 H), 2.67 (dd, J=13.48, 7.14 Hz, 1 H), 2.08 (d, J=13.48 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 252 (M+H, +
M+H)。

[1293] 实施例56

[1294] 10-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1295] 将实施例4 (35 mg, 0.12 mmol), 1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(40 mg, 0.14 mmol), FibreCat® 1032 (26.0 mg, 0.012 mmol)和碳酸钾(1 M, 0.24 mL, 0.24 mmol)和乙醇 (1.5 mL)装入微波小瓶。在120℃在微波(Biotage Initiator™, 最大值400瓦)中加热反应混合物15分钟。通过过滤除1
去催化剂并浓缩滤液。通过HPLC纯化残留物得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 2.36 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.98 (q, J=13.43, 7.02 Hz,
1 H), 3.25 - 3.32 (m, J=10.83, 10.83 Hz, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 3 H), 3.90 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H),
7.41 - 7.47 (m, 4 H), 8.27 (d, J=2.75 Hz, 2 H), 11.14 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z +
374 (M+H)。

[1296] 实施例57

[1297] 10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1298] 根据实施例56描述的步骤，用萘-2-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 2.40 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=13.43,
7.02 Hz, 1 H), 3.21 - 3.40 (m, 2 H), 3.59 - 3.87 (m, 4 H), 4.03 - 4.12 (m, J=8.54 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.59 - 7.62 (m, 2 H), 7.94 (dd, J=8.54, 1.53 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.04 - +
8.11 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 344 (M+H)。

[1299] 实施例58

[1300] 10-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1301] 根据实施例56描述的步骤，用4-甲氧基苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。1
H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 2.38 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=13.43,
7.02 Hz, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 11.20 (s, 1 H)； MS +
(ESI+) m/z 324 (M+H)。

[1302] 实施例59

[1303] 10-(联苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1304] 根据实施例56描述的步骤，用3-联苯硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。1
H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 2.40 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.22 - 3.43 (m, 2 H), 3.67 - 3.88 (m, 4 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.51 (t, J=7.63 Hz, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 2 H),
7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H), 7.82 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 8.09 +
(s, 1 H), 11.26 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 370 (M+H)。

[1305] 实施例60

[1306] 10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1307] 根据实施例56描述的步骤，用1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形
1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 2.94 - 3.00 (m, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.27 - 3.36 (m, 2 H), 3.71 - 3.84 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.89 -
3.92 (m, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, J=7.93 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 11.15 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z +
298 (M+H)。

[1308] 实施例61

[1309] 10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1310] 根据实施例56描述的步骤，用3-氟苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 2.39 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=13.43,
7.02 Hz, 1 H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.65 - 3.86 (m, 4 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, J=2.44 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, +
3 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 11.26 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 312 (M+H)。

[1311] 实施例62

[1312] 10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1313] 根据实施例56描述的步骤，用喹啉-3-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.44 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.73,
7.02 Hz, 1 H), 3.31 - 3.44 (m, 2 H), 3.71 - 3.94 (m, 4 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 8.02 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 9.53 (d, +
J=2.14 Hz, 1 H), 11.34 (s, 1 H)； MS(ESI+) m/z 345 (M+H)。

[1314] 实施例63

[1315] 10-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1316] 根据实施例56描述的步骤，用2-甲氧基苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。1
H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.33 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.87 - 2.94 (m, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 5 H), 3.77 - 3.89 (m, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, J=8.85 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 4 H), 11.22 (s, 1 +
H)； MS (ESI+) m/z 324 (M+H)。

[1317] 实施例64

[1318] 10-(联苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1319] 根据实施例56描述的步骤，用2-联苯硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.32 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.74 (d, J=12.21 Hz, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.35 -
3.46 (m, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H,) 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H), 6.86 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.17 - 7.19 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 6 H), 7.49 - 7.56 (m, 3 H), 7.64 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 11.13 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 370 +
(M+H)。

[1320] 实施例65

[1321] 10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1322] 将实施例4 (100 mg, 0.338 mmol), 3-甲氧基苯基硼酸(56 mg, 0.369 mmol), FibreCat® 1007 (0.36 mmol/g, 46.9 g, 0.17 mmol), 碳酸钾(2 M, 0.506 mL)和乙醇 (2 mL)装入微波小瓶。在120℃在微波 (Biotage Initiator™, 最大值400瓦)中加热反应混合物15分钟。通过过滤除去催化剂。浓缩后，通过HPLC纯化材料以得到三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.34 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.11 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 4 H), 3.01 - 3.14 (m, 2 H), 2.73 (dd, J=13.43, 7.02 +
Hz, 1 H), 2.12 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 324(M+H)。

[1323] 实施例66

[1324] 10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1325] 根据实施例56描述的步骤，用苯并[b]噻吩-3-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形
1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.40 (d, J=13.73 Hz, 1 H),
3.02 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.22 - 3.39 (m, 2 H), 3.56 - 3.84 (m, 4 H),
4.04 (s, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 5 H), 7.69 - 7.77 (m, 1 H), 8.01 - 8.13 (m, 2 +
H), 11.29 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 350 (M+H)。

[1326] 实施例67

[1327] 10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1328] 根据实施例56描述的步骤，用萘-1-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.42 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.43,
7.32 Hz, 1 H), 3.29 - 3.42 (m, 2 H), 3.67 - 3.83 (m, 3 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 4.08 - 4.18 (m, J=8.85 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, J=7.17, 7.17 Hz, 1 H), 7.55 - 7.56 (m, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 8.02 (dd, J=21.36, 8.24 Hz, 2 H), 8.12 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 11.35 (s, +
1 H)； MS (ESI+) m/z 344 (M+H)。

[1329] 实施例68

[1330] 10-(1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1331] 根据实施例65描述的步骤，用1H-吲哚-4-基硼酸代替3-甲氧基苯基硼酸，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.49 (m, 4 H), 7.21 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.33 - 3.51 (m, 4 H), 2.98 - 3.15 (m, 2 H), 2.77 (dd, +
J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=13.12 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 333 (M+H)。

[1332] 实施例69

[1333] 10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1334] 根据实施例56描述的步骤，用呋喃-3-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.36 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J=13.58,
7.17 Hz, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.60 - 3.86 (m, 4 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H,) 7.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 +
H), 8.23 (s, 1 H), 11.17 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 284 (M+H)。

[1335] 实施例70

[1336] 10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1337] 根据实施例65描述的步骤，用2-氟苯基硼酸代替3-甲氧基苯基硼酸，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 - 7.61 (m, 1 H),
7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 4 H), 7.11 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.59 -
3.69 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 4 H), 2.98 - 3.12 (m, 2 H), 2.74 (dd, J=13.73, +
7.02 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 312 (M+H)。

[1338] 实施例71

[1339] 10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1340] 根据实施例56描述的步骤，用吡啶-2-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 11.19 (s, 1 H), 8.68 - 8.80 (m, 1 H), 7.53 -
7.64 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.93 Hz,
1 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 3.70 - 3.85 (m, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 3 H), 3.07 -
3.26 (m, 2 H), 2.88 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.34 (d, J=13.43 Hz, 1 H)。

[1341] 实施例72

[1342] 10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1343] 根据实施例56描述的步骤，用噻吩-3-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.35 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.43,
7.02 Hz, 1 H), 3.17 - 3.32 (m, 2 H), 3.55 - 3.76 (m, 4 H), 3.91 - 3.98 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.50 - 7.53 (m, 2 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 7.82 +
(d, J=1.83 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 300 (M+H)。

[1344] 实施例73

[1345] 10-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1346] 根据实施例56描述的步骤，用3-(1H-吡咯-1-基)苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐
1
形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.40 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.70 - 3.84 (m, 3 H), 3.90 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 6.59 (t, J=1.98 Hz, 1 H),
7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, J=3.97, 2.44 Hz, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 7.98 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.52 (d, +
J=2.44 Hz, 1 H), 11.28 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 360 (M+H)。

[1347] 实施例74

[1348] 10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1349] 根据实施例56描述的步骤，用4-氟苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.38 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=13.27,
7.17 Hz, 1 H), 3.20 - 3.37 (m, 2 H), 3.60 - 3.78 (m, 4 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H,) 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 11.21 (s, +
1 H)； MS (ESI+) 312 (M+H)。

[1350] 实施例75

[1351] 10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1352] 根据实施例56描述的步骤，用苯并[b]噻吩-2-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备三氟乙酸盐形
1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) d ppm 2.39 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 2.91 - 3.01 (m, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) 3.19 - 3.35 (m, 2 H) 3.56 - 3.77 (m, 4 H)
3.94 - 4.01 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 11.27 (s, 1 +
H)；MS (ESI+) m/z 350 (M+H)。

[1353] 实施例76

[1354] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1355] 实施例76A

[1356] 9-硝基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1357] 在室温下将硝酸(65 %溶液, 0.20 mL, 3.2 mmol)加入到实施例1C (1.0 g, 3.2 mmol)的乙酸 (5 mL)溶液中。搅拌溶液3小时，然后将反应混合物倒入水(200 mL)中。1
通过过滤从水溶液收集沉淀以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.00 (dd, J=8.92, 2.58 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=9.12 Hz, 1 H),
3.86 - 4.10 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 2.81 - 2.99 (m, 1 H), 2.62 - 2.77 (m, 1 H), 2.18 (d, J=13.48 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 307 +
(M+H-tBu)。

[1358] 实施例76B

[1359] 9-氨基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1360] 将实施例76A (2.24 g, 6.18 mmol), 四氢呋喃 (40 mL)和5% Pd-C(湿润,0.448 g, 4.21 mmol)装入250 mL压力瓶。在H2 (30 psi)下在室温下搅拌反应混合物16小时。通过尼龙膜过滤混合物并浓缩滤液。通过快速色谱(30-100% 乙酸乙酯/己烷)纯
1
化残留物得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 - 9.41 (m, 1 H),
6.77 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=8.53, 2.58 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=2.38 Hz,
1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.77 - 3.98 (m, 2 H), 2.67 - 3.03 (m, 5 H), 2.42 - 2.48 +
(m, 1 H), 1.90 (d, J=13.09 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 333 (M+H)。

[1361] 实施例76C

[1362] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1363] 向实施例76B (100 mg 0.301 mmol)的吡啶 (5 mL)溶液中加入苯磺酰氯(53.0 mg, 0.301mmol)。在硅胶上浓缩之前，在60℃搅拌反应16小时。通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到9-氨基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯，将其直接溶于二氯甲烷 (4 mL)中。加入HCl (4 M, 二噁烷, 1 mL)。当根据LC/MS反应显示完成时，浓缩反应混合物并通过HPLC纯化以得1
到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.52 - 7.67 (m, 3 H), 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 2 H), +
2.80 - 3.57 (m, 8 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 373 (M+H)。

[1364] 实施例77

[1365] 9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1366] 实施例77A

[1367] 9-氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1368] 向实施例51 (980 mg, 3.40 mmol)的二氯甲烷 (30)溶液中加入三乙胺 (0.948,6.80 mmol)和二碳酸二叔丁基酯 (816 mg, 3.74 mmol)。在硅胶上浓缩之前，搅拌溶液16
1
小时。通过快速色谱(30-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 - 9.73 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 3.84 - 4.01 (m, 2 H), 2.70 - 3.23 (m, 5 H), 2.59 (dd, +
J=13.39, 6.95 Hz, 1 H), 2.04 (d, J=13.56 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 252 (M+H)。

[1369] 实施例77B

[1370] 9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1371] 向实施例77A (500 mg, 1.42 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (3 mL)溶液中加入NaH (65 %, 63 mg, 1.70 mmol)。在加入碘乙烷(266 mg, 1.70 mmol)之前，在室温下搅拌溶液1小时。搅拌反应混合物3小时。LC/MS显示50%的起始材料消失。加入更多的NaH (100 mg)，搅拌反应混合物16小时。加入水导致沉淀。通过过滤收集沉淀，在二氯甲烷中吸收，通过MgSO4过滤，并浓缩以得到白色固体。将部分沉淀(40 mg)溶于二氯甲烷 (2 mL)并加入HCl (4 M, 二噁烷, 1 mL)。当反应完成时，根据LC/MS，HPLC纯化得到三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 (d, J=2.71 Hz, 1 H),
7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 3.81 - 4.11 (m, 3 H), 3.43 -
3.63 (m, 1 H), 2.62 - 3.11 (m, 5 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.05 (d, J=13.22 Hz, +
1 H), 1.42 (s, 9 H) 0.98 (t, 3 H)； MS (DCI+) m/z 280 (M+H)。

[1372] 实施例78

[1373] 9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1374] 向实施例77 (265 mg, 0.947 mmol)的pH 4缓冲溶液(10 mL, 由48 g 乙酸和30.5 g醋酸钠/1 L 甲醇制备)的溶液中加入甲醛 (36%溶液, 158 mg, 1.89 mmol)和MP-氰基硼氢化物(1.25 mmol/g, 2.27 g, 2.84 mmol)。在通过过滤除去MP-氰基硼氢化物之前，搅拌反应2小时。浓缩滤液并通过HPLC纯化以得到三氟乙酸盐形式的标题化合
1
物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.70,
2.29 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 3.49 - 3.62 (m,
3 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.24 - 3.37 (m, 2 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 2.88 - 2.94 (m, 3 H), 2.65 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=13.73 Hz, 1 H), +
1.01 (t, J=7.02 Hz, 3 H)； MS (DCI+) m/z 294 (M+H)。

[1375] 实施例79

[1376] 8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1377] 根据实施例78描述的步骤，用实施例32代替实施例77，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 6.90 - 7.09 (m, 2 H) 3.04 - 3.69 (m, 7 H), 2.90 (s, 3 H), 2.73 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), +
2.06 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 250 (M+H)。

[1378] 实施例80

[1379] 9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1380] 根据实施例77B描述的步骤，用碘甲烷代替碘乙烷，制备三氟乙酸盐形式的标题1
化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.33 - 3.48 (m, 3 H), 3.15 - 3.32 (m, 5 H), 2.90 - 3.10 (m, 2 H), 2.67 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.14 (d, J=13.73 Hz, 1 H)； +
MS (DCI+) m/z 266 (M+H)。

[1381] 实施例81

[1382] 9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

[1383] 向实施例80 (390 mg, 1.06 mmol)的四氢呋喃 (10 mL)溶液中加入硼烷(1 M/四氢呋喃, 4.26 mL, 4.26 mmol)。加热溶液至80℃3小时。根据LC/MS，反应未完成。加入更多的硼烷(2 mL, 2 mmol)，并且在 80℃搅拌反应混合物16小时。加入甲醇 (20 mL)，并在80℃加热反应1小时。冷却反应至室温并加入1 M HCl (60 mL)。在用饱和NaHCO3水溶液中和反应之前，搅拌该溶液30分钟。用二氯甲烷萃取混合物。浓缩有机相。将浓缩物溶于二氯甲烷 (2 mL)，并加入HCl ( 4 M/二噁烷, 1 mL)。当LC/MS显示反应完成时，浓1
缩溶液。通过HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 6.84 - 6.87 (m, 1 H), 3.85 - 3.90 (m, 3 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.29 - 3.38 (m, 2 H), 2.99 - 3.22 (m, 5 H), 2.85 - 2.91 (m, 1 +
H), 1.66 - 1.83 (m, 2 H)； MS (DCI+) m/z 252 (M+H)。

[1384] 实施例82

[1385] 9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

[1386] 根据实施例81描述的步骤，用实施例78代替实施例80，制备三氟乙酸盐形式的标1
题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.93 - 6.99 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H),
3.88 - 3.97 (m, 3 H), 3.44 - 3.58 (m, 2 H), 3.15 - 3.35 (m, 5 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 280 (M+H)。

[1387] 实施例83

[1388] (4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1389] 实施例83A

[1390] 3-苄基-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1391] 单纯加热1,3-二氟-2-硝基苯 (9.15 g, 57.5 mmol)和实施例12C (7.14 g,28.8 mmol)至100℃16小时。加入乙酸 (50 mL)和铁粉(7.14 g, 28.8 mmol)。在硅胶上浓缩之前，搅拌反应混合物另外16小时。在快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)之后收集产物部分，并与NaOH (1 M, pH>10)混合。分离二氯甲烷并用MgSO4干燥以得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 - 7.37 (m, 5 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 2 H), 3.54 (d, J=2.71 Hz, 2 H), 2.96 - 3.14 (m, 2 H), 2.70 - 2.87 (m, 2 H), 2.57 (dd, J=13.39, 7.29 Hz, 1 H), 2.24 (t, J=10.68 Hz, 1 H), +
2.05 - 2.18 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.56 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 326 (M+H)。

[1392] 实施例83B

[1393] (4aR)-3-苄基-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1394] 通过SFC (Chiralpak® IA, 21×250 mm, 5µm,10-30% 甲醇，其含有0.1% 二乙胺-CO2梯度，15分钟内，以40 mL/分钟，保留时间 = 7.0分钟)手性分离实施例83A得到1
标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 - 7.37 (m, 5 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 2 H), 3.54 (d, J=2.71 Hz, 2 H), 2.96 - 3.14 (m, 2 H),
2.70 - 2.87 (m, 2 H), 2.57 (dd, J=13.39, 7.29 Hz, 1 H), 2.24 (t, J=10.68 Hz, 1 +
H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.56 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 326 (M+H)。

[1395] 实施例83C

[1396] (4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1397] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例83B代替实施例30C，制备三氟乙酸盐形式1
的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 6.91 -
7.00 (m, 1 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) +
2.56 - 2.65 (m, 2 H) 1.98 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 236 (M+H)。

[1398] 实施例84

[1399] (4aS)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1400] 根据实施例78描述的步骤，用实施例41代替实施例77，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 - 3.42 (m, 2 H), 3.07 - 3.18 (m, 2 H), 2.87 - 2.93 (m, 3 H), 2.69 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 +
H), 2.06 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 266 (M+H)

[1401] 实施例85

[1402] (4aS)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1403] 根据实施例83描述的步骤，使用来自83B的手性分离的部分2(保留时间 = 8.2分钟)，在实施例30D所述的步骤中，用实施例83B代替实施例30C，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.56 - +
2.65 (m, 2 H) 1.98 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 236 (M+H)。

[1404] 实施例86

[1405] (4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1406] 实施例86A

[1407] 3-苄基-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1408] 根据实施例83A描述的步骤，用1,2-二氟-3-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯，1
制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 - 7.36 (m,
5 H), 6.88 - 7.05 (m, 2 H), 6.73 - 6.82 (m, 1 H), 3.37 - 3.61 (m, 4 H), 2.91 -
3.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.84 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 1.83 - 2.24 (m, 3 +
H)； MS (APCI+) m/z 326 (M+H)。

[1409] 实施例86B

[1410] (4aS)-3-苄基-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1411] 通过SFC (Chiralpak® AS, 21×250 mm, 5µm,10-30% 甲醇-CO2梯度，20分钟内，1
以40 mL/分钟，保留时间 = 16.5分钟)手性分离实施例86A得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 - 7.36 (m, 5 H), 6.88 - 7.05 (m, 2 H), 6.73 - 6.82 (m,
1 H), 3.37 - 3.61 (m, 4 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.84 (m, 2 H), 2.52 - +
2.60 (m, 1 H), 1.83 - 2.24 (m, 3 H)； MS (APCI+) m/z 326 (M+H)。

[1412] 实施例86C

[1413] (4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1414] 向50 mL压力瓶中加入实施例86B (189 mg, 0.581 mmol), 2,2,2-三氟乙醇 (10 mL), 和Pd(OH)2-C(20% 湿润, 18.90 mg, 0.135 mmol)。在H2 (30 psi)下在50℃下搅拌1
反应混合物2小时。浓缩后，HPLC得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 3.25 - 3.47 (m, 4 H) 2.87 - 3.04 (m, 2 H) 2.63 - +
2.76 (m, 1 H) 2.00 - 2.17 (m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 235 (M+H)。

[1415] 实施例87

[1416] (4aR)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1417] 根据实施例86描述的步骤，使用来自86B的手性分离的部分1(保留时间 = 12.51
分钟)，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 3.25 - 3.47 (m, 4 H) 2.87 - 3.04 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.00 - 2.17 +
(m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 235 (M+H)。

[1418] 实施例88

[1419] (4aS)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1420] 根据实施例78描述的步骤，用实施例85代替实施例77，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.25 - 3.33 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.98 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 2.75 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 2.15 (t, J=10.83 Hz, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.93 (d, +
J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 250 (M+H)。

[1421] 实施例89

[1422] 10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1423] 将实施例4 (54.0 mg, 0.182 mmol), 3-甲基苯基硼酸(27.3 mg, 0.301 mmol), FibreCat® 1007 (0.36 mmol/g, 25.3 mg, 9.12 µmol), 碳酸钾(2 M, 0.506 mL)和乙醇 (273 µL)装入微波小瓶。在120℃在微波(Biotage Initiator™, 最大值400瓦)中加热反应混合物15分钟。通过过滤除去催化剂。过滤后，通过HPLC纯化化合物以得到三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (s, 1 H), 7.62 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.35 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 3.51 - 3.62 (m, 4 H), 3.15 - 3.27 (m,
2 H), 2.87 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.25 (d, J=13.43 Hz, 1 +
H)； MS (DCI+) m/z 308 (M+H)。

[1424] 实施例90

[1425] 10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1426] 根据实施例89描述的步骤，用3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸，制1
备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 - 8.03 (m,
2 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.47 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 4 H),
3.00 - 3.13 (m, 2 H), 2.73 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.12 (d, J=12.51 Hz, 1 +
H)； MS (DCI+) m/z 362 (M+H)。

[1427] 实施例91

[1428] 10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1429] 根据实施例89描述的步骤，用3-乙基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.49 (m, 2 H),
7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.17 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.32 - 3.44 (m, 4 H), 2.93 - 3.09 (m, 2 H), 2.59 - 2.72 (m, 3 H), 2.06 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 1.18 (t, J=7.63 Hz, 3 H)； +
MS (DCI+) m/z 322 (M+H)。

[1430] 实施例92

[1431] 10-(3-异丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1432] 根据实施例89描述的步骤，用3-异丙基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸，制备三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.37 - 3.49 (m, 4 H), 2.93 - 3.13 (m, 3 H), 2.72 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 1.26 (d, +
J=7.02 Hz, 6 H)； MS (DCI+) m/z 336 (M+H)。

[1433] 实施例93

[1434] 10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1435] 根据实施例89描述的步骤，用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸，制1
备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 -
7.35 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.32 - 3.45 (m,
4 H), 2.94 - 3.09 (m, 2 H), 2.67 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=12.21 +
Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 378 (M+H)。

[1436] 实施例94

[1437] 10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1438] 根据实施例89描述的步骤，用3-异丙氧基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.09, 2.29 Hz, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H),
3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 4 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 1.30 (d, J=5.80 Hz, 6 H)； +
MS (APCI+) m/z 352 (M+H)。

[1439] 实施例95

[1440] 10-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1441] 根据实施例89描述的步骤，用3-苄氧基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸，制备三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 7.35 (m, 2 H),
7.16 - 7.28 (m, 5 H), 7.07 - 7.15 (m, 3 H), 6.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 3.21 - 3.32 (m, 4 H), 2.82 - 2.97 (m, 2 H), 2.55 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 1.94 (d, J=12.82 +
Hz, 1 H)； MS (APCI+) m/z 400 (M+H)。

[1442] 实施例96

[1443] 10-(3-异丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1444] 根据实施例89描述的步骤，用3-异丁氧基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.24 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=6.41 Hz, 2 H),
3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.36 - 3.50 (m, 4 H), 2.99 - 3.13 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 1.01 +
(d, J=6.71 Hz, 6 H)； MS (DCI+) m/z 366 (M+H)。

[1445] 实施例97

[1446] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)联苯-2-磺酰胺

[1447] 根据实施例76C描述的步骤，用联苯-2-磺酰氯代替苯磺酰氯制备标题化合物，然后，通过用另外的甲醇洗脱的2 g Si-碳酸盐柱(SiliCylcle®)过滤以得到标题化合1
物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m,
1 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.21 - 7.33 (m, 3 H), 6.91 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=2.44 Hz, 1 H),
3.09 - 3.16 (m, 1 H), 2.73 - 3.01 (m, 3 H), 2.55 - 2.72 (m, 3 H), 2.45 (dd, +
J=13.12, 7.32 Hz, 1 H), 1.90 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 449 (M+H)。

[1448] 实施例98

[1449] 2-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1450] 根据实施例76C描述的步骤，用2-甲基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯制备标题化合物，然后，通过用另外的甲醇洗脱的2 g Si-碳酸盐柱(SiliCylcle®)过滤以得到标题化合1
物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 6.91 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.70,
2.59 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 2.84 - 2.99 (m,
2 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 2.41 (dd, J=13.12, 7.32 Hz, +
1 H), 1.87 (d, J=12.51 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 387 (M+H)。

[1451] 实施例99

[1452] 4-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1453] 根据实施例76C描述的步骤，用4-甲基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯制备标题化合1
物，然后，通过用甲醇洗脱的2 g Si-碳酸盐柱(SiliCylcle®)过滤以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.80 (d, 2 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 2.76 - 2.98 (m, 4 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.43 (dd, J=13.12, 7.32 +
Hz, 1 H), 1.88 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 387 (M+H)。

[1454] 实施例100

[1455] 3-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1456] 根据实施例76C描述的步骤，用3-甲基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙1
酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.63 (m, 2 H),
7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 3.46 -
3.55 (m, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H), 2.90 - 3.05 (m, 2 H), 2.56 - 2.60 (m, 1 H), 2.33 - 2.39 (m, 3 H), 2.02 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 387 (M+H)。

[1457] 实施例101

[1458] 3-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1459] 根据实施例76C描述的步骤，用3-氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.78 (m, 2 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H),
6.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.22 -
3.30 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 +
H), 2.04 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 407 (M+H)。

[1460] 实施例102

[1461] 4-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1462] 根据实施例76C描述的步骤，用4-氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=8.54 Hz, 2 H),
7.64 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.54, 2.75 Hz,
1 H), 6.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H),
3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 2.51 - 2.62 +
(m, 2 H), 2.03 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 407 (M+H)。

[1463] 实施例103

[1464] 2-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1465] 根据实施例76C描述的步骤，用2-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 2 H), 7.02 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.29 -
3.38 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 2 +
H), 2.50 - 2.56 (m, 2 H), 2.02 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 391 (M+H)。

[1466] 实施例104

[1467] 3-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1468] 根据实施例76C描述的步骤，用3-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.30 -
3.40 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 +
H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.03 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 391 (M+H)。

[1469] 实施例105

[1470] 4-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1471] 根据实施例76C描述的步骤，用4-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (dd, J=8.85, 5.19 Hz,
2 H), 7.39 (t, J=8.70 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.54,
2.44 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.31 - 3.40 (m,
2 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 2.56 - +
2.62 (m, 1 H), 2.04 (d, J=13.12 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 391 (M+H)。

[1472] 实施例106

[1473] 2-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1474] 根据实施例76C描述的步骤，用2-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.77 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 3.28 (t, J=10.53 Hz, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 2.45 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 +
H), 1.95 (d, J=13.12 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 403 (M+H)。

[1475] 实施例107

[1476] 3-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1477] 根据实施例76C描述的步骤，用3-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J=8.09 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1 H),
7.02 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=2.14 Hz,
1 H), 3.77 - 3.80 (m, 3 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.35 (t, J=10.37 Hz, 2 H),
3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 2.55 - 2.59 +
(m, 1 H), 2.03 (d, J=13.12 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 403 (M+H)。

[1478] 实施例108

[1479] 4-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1480] 根据实施例76C描述的步骤，用4-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 2 H),
3.80 (s, 3 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.34 (t, J=10.37 Hz, 2 H), 3.22 - 3.30 (m,
1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.02 +
(d, J=13.12 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 403 (M+H)。

[1481] 实施例109

[1482] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺

[1483] 根据实施例76C描述的步骤，用噻吩-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (d, J=3.66 Hz, 1 H),
7.10 - 7.19 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 2.90 - 3.06 (m, 2 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 +
H), 2.04 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 379 (M+H)。

[1484] 实施例110

[1485] 8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[1486] 实施例110A

[1487] 2-(4-苄基-1-(3-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

[1488] 根据实施例12D描述的步骤，用1-氯-3-氟-2-硝基苯代替2-氟-4-甲氧+
基-1-硝基苯，制备标题化合物。MS (DCI) m/z 390.0 (M+H)。

[1489] 实施例110B

[1490] 2-(1-(2-氨基-3-氯苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

[1491] 根据实施例12E描述的步骤，用110A代替12D，制备标题化合物。将产物运至下一步而不进行进一步纯化。

[1492] 实施例110C

[1493] 3-苄基-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1494] 根据实施例12F描述的步骤，用110B代替12E，制备标题化合物。将产物运至下一+步而不进行进一步表征。MS (DCI+) m/z 342.1 (M+H)。

[1495] 实施例110D

[1496] 8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮[1497] 根据实施例30D描述的步骤，用110C代替30C，制备标题化合物。代替用HPLC纯化，通过用梯度的10-50% 甲醇 (2 M NH3溶液)的CH2Cl2洗脱的快速色谱纯化粗制材料以1
得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (bs, 2H), 7.16 (s, 1H),
7.07 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), +
2.67 - 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H)； MS (DCI+) m/z 252.0 (M+H)。

[1498] 实施例111

[1499] 10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1500] 实施例111A

[1501] 6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3,10(4H)-二羧酸3-叔丁基10-乙基酯

[1502] 在0℃向实施例50 (1.37g, 4.74 mmol)的二氯甲烷 (20 mL)溶液中加入三乙胺 (1.99 mL, 7.11 mmol)和二碳酸二叔丁基酯 (1.14 g, 7.11 mmol)。溶液随反应发展而澄清。根据LC/MS反应完成后，浓缩溶液。通过快速色谱(30-50% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。

[1503] 实施例111B

[1504] 10-(羟基甲基)-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1505] 在0℃向LiBH4 (654 mg, 30.0 mmol)的四氢呋喃 (10 mL)溶液中加入实施例111A (1.17 g, 3.00 mmol)。在60℃搅拌反应混合物6小时。加入另外的LiBH4 (500 mg)并在60℃搅拌反应2小时，然后在室温下搅拌16小时。用HCl (1 M)中和反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。在硅胶上浓缩有机溶液。通过快速色谱(30-100 % 乙酸乙酯/己烷)纯
1
化得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 5.12 (t, 1 H), 4.45 (d, J=5.43 Hz, 2 H), 3.82 - 3.99 (m, 2 H), 2.75 - 3.19 (m, 5 H), 2.51 - 2.58 (m, 1 +
H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 1.38 - 1.47 (m, 9 H)； MS(APCI+) m/z 248 (M+H-Boc)。

[1506] 实施例111C

[1507] 10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1508] 向实施例111B (200 mg, 0.576 mmol)的四氢呋喃 (20 mL)溶液中加入苯酚 (54.2 mg, 0.576 mmol), PS-三苯基膦(576 mg, 1.727 mmol)和(Z)-二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁基酯(199 mg, 0.864 mmol)。在滤除固体之前，搅拌反应混合物16小时。通过1
HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 -
7.35 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 3 H),
6.97 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 1 H), 3.26 - 3.42 (m,
4 H), 2.97 - 3.09 (m, 2 H), 2.67 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=12.82 +
Hz, 1 H)； MS(APCI+) m/z 324 (M+H)。

[1509] 实施例112

[1510] 9-(苯基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1511] 实施例112A

[1512] 3-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1513] 根据实施例83A描述的步骤，用1-氟-2-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯，制备标题化合物。将标题化合物直接用于实施例112B。

[1514] 实施例112B

[1515] 3-苄基-9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1516] 向实施例112A (1.30 g, 4.23 mmol)的乙酸 (20 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.828, 4.65 mmol)。搅拌反应16小时。浓缩反应溶液，然后在NaOH (1 M)和二氯甲烷之间分层。分离二氯甲烷层，并在硅胶上浓缩。通过快速色谱(30-100% 乙酸乙酯/己1
烷)纯化得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 - 7.38 (m, 6 H),
7.07 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 2.71 - 2.86 (m,
2 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.05 - 2.25 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.22 Hz, 1 H)； +
MS(APCI+) m/z 386, 388 (M+H)。

[1517] 实施例112C

[1518] 9-(苯基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1519] 在N2气氛下将实施例112B (200 mg, 0.518 mmol), 苯亚磺酸(81 mg, 0.57 mmol), CuI (434, 2.28 mmol)和二甲基亚砜(3 mL)装入两个微波小瓶。在微波(Biotage Initator™, 最大值400瓦)中加热小瓶至150℃20分钟。合并两个反应混合物。向反应混合物中加入氨(7 N, 甲醇, 2 mL)。然后溶液在水和乙酸乙酯之间分层。分离有机层并在硅胶上浓缩。通过快速色谱(40-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化中间体。向中间体中加入三氟乙醇 (20 mL)和Pd(OH)2-C (20%, 湿润23.20 mg, 0.165 mmol)。在H2 (30 psi)下1
在50℃搅拌反应16小时。通过HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.93 (m, 2 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.64 - 3.74 (m,
1 H), 3.28 - 3.40 (m, 4 H), 2.90 - 3.04 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.88, 6.56 Hz, +
1 H), 2.08 (d, J=13.73 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 358 (M+H)。

[1520] 实施例113

[1521] 10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1522] 根据实施例111描述的步骤，用2-氟苯酚代替苯酚，制备三氟乙酸盐形式的标题1
化合物。H NMR (500 MHz, DSMO-d6) δ ppm 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.01 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H), 3.11 - 3.27 (m, 4 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.63 (dd, J=13.43, 7.32 +
Hz, 1 H), 2.03 (d, J=12.82 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 342 (M+H)。

[1523] 实施例114

[1524] 10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1525] 根据实施例111描述的步骤，用3-氟苯酚代替苯酚，制备三氟乙酸盐形式的标题1
化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 (q, J=8.04 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H),
7.13 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 2 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 3.06 - 3.23 (m,
4 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 2.60 (dd, J=13.27, 7.17 Hz, 1 H), 2.01 (d, J=12.82 +
Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 342 (M+H)。

[1526] 实施例115

[1527] 10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1528] 根据实施例111描述的步骤，用4-氟苯酚代替苯酚，制备三氟乙酸盐形式的标题1
化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m,
3 H), 6.97 - 7.06 (m, 3 H), 5.03 (s, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 4 H), 2.89 (t, J=11.75 Hz, 2 H), 2.61 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.02 (d, +
J=12.51 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 342 (M+H)。

[1529] 实施例116

[1530] (4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1531] 实施例116A

[1532] 3-苄基-10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1533] 根据实施例83A描述的步骤，用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基1
苯，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 5 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 6.86 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 2.70 - 2.86 (m,
2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.03 - 2.27 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.56 Hz, 1 H)； +
MS(APCI+) m/z 286, 288 (M+H)。

[1534] 实施例116B

[1535] (4aS)-3-苄基-10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1536] 通过SFC (Chiralpak® IA, 21×250 mm, 5µm, 20-50% 甲醇-CO2 梯度20分钟1
内，以40 mL/分钟，保留时间 = 16.0 分钟)手性分离116A得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 5 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H),
6.86 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m,
1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 2.70 - 2.86 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.03 - +
2.27 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.56 Hz, 1 H)； MS(APCI+) m/z 286, 288 (M+H)。

[1537] 实施例116C

[1538] (4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1539] 根据实施例89描述的步骤，用2-氟苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸并用实施例116B代替实施例4，制备(4aS)-3-苄基-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮。通过HPLC纯化中间体(4aS)-3-苄基-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮，并在在H2 (30 psi)下在室温下搅拌2小时的含Pd(OH)2-C (20%, 1 湿润,
76 mg, 1.250 mmol)的乙醇 (20 mL)中进行苄基去除。通过过滤除去催化剂。HPLC纯化得
1
到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 4 H), 7.07 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 4 H), 2.95 - 3.07 (m, 2 H), 2.70 (dd, J=13.58, +
7.17 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=12.51 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z 312 (M+H)。

[1540] 实施例117

[1541] (4aS)-10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1542] 根据实施例116C描述的步骤，用3-异丙氧基苯基硼酸代替2-氟苯基硼酸，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (t, J=7.78 Hz,
2 H), 7.31 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1 H), 4.65 - 4.75 (m,
1 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 4 H), 2.98 - 3.13 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.10 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 1.30 (d, J=6.10 Hz, 6 +
H)； MS(APCI+) m/z 352 (M+H)。

[1543] 实施例118

[1544] (4aS)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1545] 根据实施例152描述的步骤，用2-(2-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由此获得的1
产物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s,
1H), 8.98 (br, 2H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.29 - 4.08 (m,
2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.41 - 3.18 (m, 4H), 3.11 - 2.89 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H)。

[1546] 实施例119

[1547] 2,6-二氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1548] 根据实施例76C描述的步骤，用2,6-二氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.43 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H), 1.65 - 1.56 (m, 1 H), 1.53 -1.41 (m, 1 H), 1.07 -0.93 (m, 3 H), 0.86 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 0.77 - 0.68 (m, 1 H),
2.35 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 2.74 - 2.79 (m, 3 H), 2.88 +
(d, J=2.44 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 441 (M+H)。

[1549] 实施例120

[1550] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

[1551] 根据实施例76C描述的步骤，用3-三氟甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.31 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.12 - 3.32 (m, 2 H), 3.64 - 3.78 (m, 3 H), 3.86 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.54 Hz,
1 H), 7.32 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 +
H), 8.01 - 8.10 (m, 2 H), 11.36 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 457 (M+H)。

[1552] 实施例121

[1553] 4-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1554] 根据实施例76C描述的步骤，用4-氰基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙+酸盐形式的标题化合物。MS (ESI+) m/z 398 (M+H)。

[1555] 实施例122

[1556] 3-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1557] 根据实施例76C描述的步骤，用3-氰基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备标题化+合物。MS (ESI+) m/z 398 (M+H)。

[1558] 实施例123

[1559] 2,6-二氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1560] 根据实施例76C描述的步骤，用2,6-二氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.26 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J=13.43, 7.32 Hz, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 3.16 - 3.30 (m, 1 H), 3.60 - 3.73 (m, 3 H), 3.83 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 6.95 - 7.09 (m, 3 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 7.64 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 11.43 +
(s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 409 (M+H)。

[1561] 实施例124

[1562] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-1-磺酰胺

[1563] 根据实施例76C描述的步骤，用萘-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙酸盐形式1
的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.21 (d, J=13.43 Hz, 1 H),
2.69 (dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.13 - 3.26 (m, 1 H),
3.57 - 3.60 (m, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 7.39 -
7.46 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H), 8.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=7.32, 1.22 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=8.24 +
Hz, 1 H), 11.25 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 423 (M+H)。

[1564] 实施例125

[1565] 2,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1566] 根据实施例76C描述的步骤，用2,5 二甲基苯基-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.06 (s, 3 H),
2.24 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H),
3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 3 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.87 - 3.95 (m, 1 H), 6.96 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H),
7.34 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 11.32 +
(s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 401(M+H)。

[1567] 实施例126

[1568] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺

[1569] 根据实施例76C描述的步骤，用2-三氟甲基苯基-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.27 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.63 - 3.78 (m, 3 H), 3.85 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 2 H), 7.84 - 7.92 (m, 1 H), 8.45 - 8.54 (m, 1 H), +
11.35 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 441 (M+H)。

[1570] 实施例127

[1571] 5-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺

[1572] 根据实施例76C描述的步骤，用5-氯噻吩-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙1
酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.32 (d, J=13.43 Hz,
1 H), 2.88 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.14 - 3.33 (m, 2 H), 3.65 - 3.80 (m,
3 H), 3.87 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 3.95 - 4.10 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H),
7.08 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 +
H), 11.41 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 413 (M+H)。

[1573] 实施例128

[1574] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-2-磺酰胺

[1575] 根据实施例76C描述的步骤，用萘-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.24 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 3 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 6.96 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), +
8.79 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 11.32 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 423(M+H)。

[1576] 实施例129

[1577] 3,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

[1578] 根据实施例76C描述的步骤，用3,5-二甲基苯基-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.06 - 2.10 (m, 6 H), 2.27 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J=13.43, 7.32 Hz, 1 H), 3.04 -
3.12 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.62 - 3.72 (m, 3 H), 3.82 (d, J=10.38 Hz,
1 H), 3.91 - 4.05 (m, 1 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=8.54, 2.44 Hz,
1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.78 (s, 2 H), 11.34 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 401 +
(M+H)。

[1579] 实施例130

[1580] N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

[1581] 根据实施例76C描述的步骤，用2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯代替苯磺酰氯，制备三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5\D2O) δ ppm 2.27 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 3 H), 3.84 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 8.29 +
(dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H)； MS (ESI+) m/z 457 (M+H)。

[1582] 实施例131

[1583] (4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1584] 实施例131A

[1585] 4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯

[1586] 在50 mL不锈钢反应器中将N,N-二甲基甲酰胺 (15 mL)加入到3-氟-4-硝基苯酚 (1.01 g, 6.43 mmol)和碳酸钾 (5.33 g, 38.6 mmol)中。用CF2HCl 短暂喷射容器，用干冰冷冻，然后通过聚丙烯管将氯二氟甲烷(3.34 g, 38.6 mmol)转移到反应器中。在85℃搅拌混合物2小时。在硅胶上浓缩上清液混合物。通过快速色谱(0-40% 乙酸乙酯/
1
己烷)纯化得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (t, J=9.16 Hz,
1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.50 (t, J=72.39 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H)[1587] 实施例131B

[1588] [(2S)-4-苄基哌嗪-2-基]乙酸甲酯

[1589] 向实施例 12C (63 g, 254 mmol)的乙醇 (200 mL)溶液中缓慢加入(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)琥珀酸(45.5 g, 127 mmol/400 mL乙醇)溶液。在环境温度下搅拌所得橙色溶液2小时。通过过滤收集沉淀以得到2:1 胺:琥珀酸-盐(74.4 g)。从4-5体积的5% 水/乙醇重结晶盐，并通过过滤收集。重复该重结晶步骤直到获得适当手性纯度(29.9 g 的盐, >95% e.e.)。将盐在300mL二氯甲烷中吸收并用3× 200 mL的
1 M NaOH水溶液洗涤。然后用400 mL盐水洗涤有机层，通过MgSO4过滤，并浓缩以得到标
1
题化合物。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.20 (m, 5H), 3.57 (s, 3H),
3.42 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 2.96 (qd, J = 2.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 2.9 Hz, 11.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J =
3.2 Hz, 6.7 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 2.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 1.68 (t, J = 10.0 Hz, +
1H)； MS (ESI+) m/z 249.0 (M+H)。

[1590] 实施例131C

[1591] (4aS)-3-苄基-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1592] 根据实施例83A描述的步骤，用实施例131A代替1,3-二氟-2-硝基苯并用实施例131B代替实施例12C，制备标题化合物。将标题化合物直接用于步骤131D。

[1593] 实施例131D

[1594] (4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1595] 根据实施例12G描述的步骤，用实施例131C代替12F，制备三氟乙酸盐形式的标1
题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.05 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=74.15 Hz, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.29 - 3.43 (m,
4 H), 2.97 - 3.10 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=14.95 +
Hz, 1 H)； MS (DCI+) m/z 284 (M+H)。

[1596] 实施例132

[1597] (4aS)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1598] 根据实施例78描述的步骤，用实施例169代替实施例77，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.87 - 7.07 (m, 3 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 4.45 (t, J=10.17 Hz, 1 H), 4.02 - 4.15 (m, 1 H), 3.52 (d, J=11.53 Hz,
1 H), 3.22 (d, 6 H), 2.87 (s, 3 H), 1.97 - 2.16 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 1 H)； +
MS (DCI+) m/z 219 (M+H)。

[1599] 实施例133

[1600] (4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1601] 实施例133A

[1602] (S)-1-苄基-3-(2-(2-溴-5-甲基苯氧基)乙基)哌嗪

[1603] 向(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙醇 (150 mg, 0.681 mmol)和1-溴-2-氟-4-甲基苯 (167 mg, 885 mmol)的二甲基亚砜(5 mL)溶液中加入叔丁醇钠 (164 mg, 1.70 mmol)。在加入水和乙酸乙酯之前在室温下搅拌反应混合物16小时。分离有机层并在硅胶1
上浓缩。通过快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 5 H), 6.92 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 6.65 - 6.73 (m, 1 H), 4.08 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.36 - 3.51 (m, 2 H),
2.55 - 2.89 (m, 6 H),1.87 - 1.99 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H)； MS (APCI+) m/+
z 389, 391 (M+H)。

[1604] 实施例133B

[1605] (4aS)-3-苄基-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1606] 将实施例133A (214 mg, 0.550 mmol), 2'-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺 (18.7 mg, 0.055 mmol), 三(二亚苄基-丙酮)二钯(0) (25.2 mg, .025 mmol), 叔丁醇钠(68.4 mg, 0.715 mmol)和甲苯(4 mL)装入微波小瓶。在120℃在微波 (Biotage Initiator™, 最大值400瓦)中加热反应混合物30 分钟。通过HPLC纯化得到1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 - 7.36 (m, 5 H), 6.82 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.66 - 6.71 (m, 1 H), 6.56 (d, J=2.03 Hz, 1 H),
4.29 - 4.41 (m, 1 H), 3.98 - 4.11 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.96 - 3.14 (m, 3 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.52 - 2.56 (m, 1 H), 2.18 - 2.37 (m, 2 H), 2.15 (s, +
3 H), 1.84 - 1.98 (m, 2 H)； MS (APCI+) m/z 309 (M+H)。

[1607] 实施例133C

[1608] (4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1609] 向实施例133B (53 mg, 0.172 mmol)的2,2,2-三氟乙醇 (10 mL)溶液中加入Pd(OH)2-C (20%, 湿润, 10.60 mg, 0.075 mmol)，并在50℃在H2 (30 psi)下搅拌混合物21
小时。过滤混合物并浓缩滤液。通过HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.82 - 6.91 (m, 1 H), 6.71 - 6.80 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.33 - 4.47 (m, 1 H), 4.00 - 4.13 (m, 1 H), 2.94 - 3.38 (m, 7 H), 2.18 (s, +
3 H), 1.95 - 2.10 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 219 (M+H)。

[1610] 实施例134

[1611] (4aS)-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1612] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2-氟-4-甲氧基苯代替1-溴-2-氟-4-甲1
基苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.90 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=8.72, 3.17 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.78 Hz, 1 H),
4.39 - 4.59 (m, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 3.63 - 3.70 (m, 3 H), 3.26 - 3.39 (m, 1 H), 2.94 - 3.24 (m, 6 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H)； MS +
(DCI+) m/z 135 (M+H)。

[1613] 实施例135

[1614] (4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-胺

[1615] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2-氟-4-硝基苯代替1-溴-2-氟-4-甲1
基苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=2.75 Hz, 1 H),
4.38 - 4.55 (m, 1 H), 4.03 - 4.20 (m, 1 H), 2.97 - 3.40 (m, 7 H), 1.98 - 2.15 +
(m, 1 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 220 (M+H)。

[1616] 实施例136

[1617] (4aS)-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1618] 根据实施例133描述的步骤，用2,4-二氟-溴苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，制1
备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (dd, J=8.85,
6.10 Hz, 1 H), 6.74 - 6.85 (m, 1 H), 6.67 (dd, J=9.76, 3.05 Hz, 1 H), 4.43 -
4.57 (m, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 3.00 - 3.30 (m, 7 H), 2.01 - 2.14 (m, 1 +
H), 1.82 - 1.93 (m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 223 (M+H)。

[1619] 实施例137

[1620] (4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1621] 根据实施例133描述的步骤，用5-甲基-2-氟-溴苯代替1-溴-2-氟-4-甲基1
苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.77 - 6.81 (m, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 2 H), 4.23 - 4.38 (m, 1 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H),
2.92 - 3.36 (m, 7 H), 2.17 - 2.24 (m, 3 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 +
(m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 219 (M+H)。

[1622] 实施例138

[1623] (4aS)-8-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1624] 实施例138A

[1625] (4aS)-3-苄基-8-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1626] 根据实施例133A描述的步骤，用3-氯-2-氟-溴苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，1
然后按照实施例133B所述的步骤，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (dd, J=8.14, 1.36 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.14, 1.70 Hz, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 5 H), 7.08 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=6.44 Hz, 2 H),
3.36 - 3.51 (m, 2 H), 2.55 - 2.94 (m, 6 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H), 1.63 - 1.83 +
(m, 2 H)； MS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)。

[1627] 实施例138B

[1628] (4aS)-8-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1629] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例138A代替实施例30C，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 6.93 -
7.00 (m, 2 H), 4.31 - 4.46 (m, 1 H), 4.11 - 4.24 (m, 1 H), 2.97 - 3.44 (m, 7 +
H), 1.83 - 2.12 (m, 2 H)； MS (DCI+) m/z 239 (M+H)。

[1630] 实施例138的可替换制备

[1631] (4aS)-8-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1632] 根据实施例236描述的步骤，用2-溴-6-氯苯酚代替2,6-二溴苯酚，并通过HPLC1
纯化，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04 -
7.10 (m, 1 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 4.35 - 4.44 (m, 1 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 2.97 - 3.41 (m, 7 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H)； MS (DCI+) +
m/z 239 (M+H)。

[1633] 实施例139

[1634] (4aS)-8-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1635] 根据实施例133描述的步骤，用2,3-二氟-溴苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，制1
备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.78 - 7.00 (m, 3 H), 4.34 - 4.47 (m, 1 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 2.98 - 3.42 (m, 7 H), 1.87 - 2.16 (m, 2 H)； MS +
(DCI+) m/z 223 (M+H)。

[1636] 实施例139的可替换的制备

[1637] (4aS)-8-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1638] 根据实施例226描述的步骤，用2-溴-6-氟苯酚代替2-溴-6-甲基苯酚，并将产物溶于二氯甲烷 (3 mL)，用HCl (4 M 二噁烷, 1.5 mL)处理并搅拌1小时并浓缩，制备HCl盐形式的标题化合物。

[1639] 实施例140

[1640] (4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1641] 实施例140A

[1642] (4aS)-3-苄基-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1643] 根据实施例133A描述的步骤，用5-氯-2-氟-溴苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，1
然后按照实施例133B所述的步骤，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.21 - 7.36 (m, 5 H), 6.94 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.75 (d,
1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.04 -
3.22 (m, 3 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 +
H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H)； MS (APCI+) m/z 328 (M+H)。

[1644] 实施例140B

[1645] (4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1646] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例140A代替实施例30C，制备三氟乙酸盐形式1
的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 6.88 -
6.99 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.29 - 4.42 (m, 1 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 2.96 +
- 3.41 (m, 7 H), 1.81 - 2.14 (m, 2 H)； MS (DCI+) m/z 239 (M+H)。

[1647] 实施例141

[1648] 10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1649] 根据实施例25描述的步骤，用(E)-2-氟苯乙烯基硼酸代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，制备三氟乙酸盐形式的标题化合1
物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1H), 9.12 - 8.82 (m, 2H), 7.77 (t, J=7.8, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 7H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H),
3.47 - 3.35 (m, 4H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.68 (dd, J=13.5, 7.0, 1H), 2.08 (d, +
J=13.5, 1H)； MS (DCI+) m/z 338.2 (M+H)。

[1650] 实施例142

[1651] 10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1652] 根据实施例25描述的步骤，用(E)-2-(三氟甲基)苯乙烯基硼酸代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，制备三氟乙酸
1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (s, 1H), 9.01 (br,
1H), 8.90 (br, 1H), 7.96 (d, J=8.0, 1H), 7.75 (d, J=7.9, 1H), 7.71 (t, J=7.7,
1H), 7.50 (t, J=7.7, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.1, 1H), 3.61 (dd, J=10.7, 7.0, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 3H), 3.30 - 2.95 (m, 3H), 2.69 (dd, J=13.5, +
7.0, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H)； MS (DCI+) m/z 388.2 (M+H)。

[1653] 实施例143

[1654] 10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1655] 根据实施例25描述的步骤，用(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二1
氧杂硼杂环戊烷，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (s, 1H), 9.04 - 8.95 (br, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m,
4H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.1, 1H), 3.59 (dd, J=10.9, 6.9, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.68 (dd, J=13.5, +
7.0, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H)； MS (DCI+) m/z 356.2 (M+H)。

[1656] 实施例144

[1657] 10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1658] 实施例144A

[1659] 10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1660] 根据实施例5描述的步骤，用实施例4B代替实施例4并用(E)-2-氟苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，制备标题化合物。将由此获得的粗制材料用于下一步而不进行进一步纯化。

[1661] 实施例144B

[1662] 10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1663] 根据实施例29B描述的步骤，用实施例144A代替实施例29A，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 9.11 - 8.94 (br,
2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 4.17 - 3.94 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 3.09 -
2.89 (m, 4H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (d, J =13 Hz, 1H)； MS (DCI+) m/+
z 340.1(M+H)。

[1664] 实施例145

[1665] 10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1666] 实施例145A

[1667] 10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1668] 根据实施例5描述的步骤，用实施例4B代替实施例4并用(E)-3-氟苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，制备标题化合物。将由此获得的粗制材料用于下一步而不进行进一步纯化。

[1669] 实施例145B

[1670] 10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1671] 根据实施例29B描述的步骤，用实施例145A代替实施例29A，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.17 - 8.93 (br,
2H), 7.31 (dd, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 2H), 7.00 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 28.3,
11.7 Hz, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.1 +
Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H)； MS (DCI+) m/z 340.1 (M+H)。

[1672] 实施例146

[1673] 10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1674] 实施例146A

[1675] 6-氧代-10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1676] 根据实施例5描述的步骤，用实施例4B代替实施例4并用(E)-2-(三氟甲基)苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，制备标题化合物。将由此获得的粗制材料用于下一步而不进行进一步纯化。

[1677] 实施例146B

[1678] 10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1679] 根据实施例29B描述的步骤，用实施例146A代替实施例29A，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.63 (s, 1H), 9.10 - 8.90 (br,
2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.59 - 3.15 (m, 5H), 3.08 - 2.93 (m, 4H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, +
1H), 2.07 - 1.94 (d, J =13.4 Hz, 1H)； MS (DCI+) m/z 390.2 (M+H)。

[1680] 实施例147

[1681] 10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1682] 实施例147A

[1683] 10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1684] 根据实施例5描述的步骤，用实施例4B代替实施例4并用(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替苯基硼酸，制备标题化合物。将由此获得的粗制材料用于下一步而不进行进一步纯化。

[1685] 实施例147B

[1686] 10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1687] 根据实施例29B描述的步骤，用实施例147B代替实施例29A，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.13 - 8.82 (br,
2H), 7.10 - 6.83 (m, 6H), 3.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 11.8 Hz, 2H),
3.25 (dt, J = 24.0, 6.5 Hz, 2H), 3.11 - 2.80 (m, 6H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.1 +
Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H)； MS (DCI+) m/z 358.2 (M+H)。

[1688] 实施例148

[1689] (4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1690] 实施例148A

[1691] (4aS)-3-苄基-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1692] 通过SFC (Chiralpak® AD-H, 21×250 mm, 5 µm, 10-50% 甲醇，其含有0.1% 二乙胺-CO2梯度在20 分钟内，以40 mL/分钟，保留时间 = 16.2 分钟)手性分离实施例110C得到标题化合物。将标题化合物直接用于实施例148B。

[1693] 实施例148B

[1694] (4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1695] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例148A代替实施例30C，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.13 -
7.21 (m, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.24 - 3.45 (m, 4 H), 2.96 - 3.07 (m, 2 H), 2.64 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.08 (d, J=13.43 Hz, 1 H)； MS(DCI+) m/z +
252 (M+H)。

[1696] 实施例149

[1697] 10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1698] 实施例149A

[1699] 4-(苄氧基)-2-氟-1-硝基苯

[1700] 将(溴甲基)苯 (10.9g, 63.7mmol)和3-氟-4-硝基苯酚 (10g, 63.7mmol)加入到150 mL丙酮中，然后加入碳酸钾(8.8g, 63.7mmol)和碘化钠(9.54g, 63.7mmol)。在55℃加热反应混合物过夜。过滤并浓缩反应混合物。在乙酸乙酯/己烷中重结晶粗制材+
料以得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 264.9 (M+NH4)。

[1701] 实施例149B

[1702] 2-(4-苄基-1-(5-(苄氧基)-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯

[1703] 在60℃在碳酸钾(11g, 81 mmol)的存在下加热实施例149A (10g, 40 mmol)和实施例12C (11.6g, 47mmol)/乙腈100 mL 3天。过滤并浓缩反应混合物。通过快速色谱 +(0-60% 乙酸乙酯/己烷)纯化提供标题化合物。MS (ESI+) m/z 476.2 (M+H)。

[1704] 实施例149C

[1705] 3-苄基-10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1706] 根据实施例24B描述的步骤，用实施例149B代替实施例24A，制备标题化合物。MS +(ESI+) m/z 414.2 (M+H)。

[1707] 实施例149D

[1708] 10-羟基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1709] 根据实施例12G描述的步骤，用实施例149C代替实施例12F，制备标题化合物。将粗制材料用于下一步而不进行进一步纯化。

[1710] 实施例149E

[1711] 10-羟基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1712] 在30℃搅拌实施例149D (60mg, 0.26mmol)和二碳酸二叔丁基酯 (61.8mg, 0.28 mmol)/水(0.5 mL) 2小时。然后，通过离心分离沉淀。将分离的固体用于下一步而不进行1
进一步纯化。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m,
2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。

[1713] 实施例149F

[1714] 10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1715] 将实施例149E (25 mg, 0.075mmol)和(溴甲基)苯 (14mg, 0.082 mmol)溶于1 mL丙酮。向该混合物中加入碳酸钾(21mg, 0.15 mmol)和碘化钠(11 mg, 0.075 mmol)。
在70℃加热反应混合物过夜。将粗制材料直接装在硅胶柱上并通过快速色谱纯化。将4 M HCl / 二噁烷 (0.3 mL)加入到由此获得的材料中并在50℃加热直到反应完成。通过过滤
1
收集由此获得的固体以得到标题化合物。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s,
1H), 9.28 - 9.22 (br, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 5.09 (bs, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (d, J= 13.5 Hz,
1H)。

[1716] 实施例150

[1717] 7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮

[1718] 实施例150A

[1719] 2-(4-苄基-1-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯

[1720] 根据实施例149B描述的步骤，用2-氟-3-硝基吡啶代替149A，制备标题化合物。+
MS (DCI) m/z 371.1 (M+H)。

[1721] 实施例150B

[1722] 2-(1-(2-氨基-3-氯苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

[1723] 根据实施例12E描述的步骤，用实施例150A代替实施例12D，制备标题化合物。将产物用于下一步而不进行进一步表征。

[1724] 实施例150C

[1725] 2-(1-(3-氨基吡啶-2-基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

[1726] 向实施例150B (6.41 g, 18.83 mmol)/四氢呋喃 (40 mL)和甲醇 (40 mL)中加入 LiOH水合物(1.185 g, 28.2 mmol)和水(10 mL)。在50℃搅拌混合物直到反应完成。然后，浓缩混合物并加入7 mL 4 M HCl/二噁烷。在室温下搅拌混合物两小时并蒸发溶剂。
将由此获得的材料直接用于下一步。

[1727] 实施例150D

[1728] 9-苄基-7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮

[1729] 根据实施例12F描述的步骤制备标题化合物，用实施例150C代替实施例12E以得+到标题化合物。MS (DCI+) m/z 309.1 (M+H)。

[1730] 实施例150E

[1731] 7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮

[1732] 根据实施例12G描述的步骤，用实施例150C代替实施例12F，制备标题化合物。通过用梯度的10-50%的甲醇 (2 M NH3溶液)/CH2Cl2洗脱的快速色谱纯化粗制材料以得到标1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (bs, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 6H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 3.6, 1.4 Hz, 1H)； MS +
(DCI+) m/z 309.1 (M+H)。

[1733] 实施例151

[1734] 7-甲基-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1735] 实施例151A

[1736] 6-氧代-10-(2-苯基乙基)-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1737] 在100 mL压力管中将实施例29A (110mg, 0.29mmol)/甲醇 (11 mL)加入到5% Pd-C, 湿润 (22 mg)中，并在室温下在氢 (30 psi)下搅拌16小时。通过尼龙膜过滤混合物并浓缩。将材料用于下一步而不进行进一步表征。

[1738] 实施例151B

[1739] 7-甲基-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1740] 根据实施例77B描述的步骤制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，用实施例151A代1
替实施例77A并用碘甲烷代替碘乙烷以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (br, 2H), 7.39 - 6.96 (m, 4H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.65 (m, 2H),
3.45 - 3.32(m, 3H), 3.30-3.12 (m, 4H), 3.11 - 2.80 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.09 +
(m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H)； MS (DCI+) m/z 336.1 (M+H)。

[1741] 实施例152

[1742] 10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1743] 将实施例149E (20 mg, 0.06 mmol)和2-(3-氟苯基)乙醇 (9.3 mg, 0.066 mmol)溶于1 mL 四氢呋喃中。向其中，加入PS-三苯基膦(58 mg, 0.18 mmol, 3.1 mmol/g)，然后加入偶氮二甲酸二叔丁基酯 (20.9 mg, 0.09 mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。过滤所得混合物，浓缩并通过快速色谱 (0-50% 乙酸乙酯/己烷)纯化。向由此获得的材料中加入0.5 mL 4 M HCl/二噁烷。在50℃搅拌反应直到完成。浓缩混合物以得到盐酸
1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (br, 1H), 9.07 (br,
2H), 7.36 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (td, J =
8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.11 - 2.85 (m, 4H), 2.60 (dd, J =
13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H)。

[1744] 实施例153

[1745] 10-[(1R)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1746] 根据实施例152描述的步骤，用(S)-1-苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，制备1
盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 - 9.40 (br, 1H),
9.22 - 9.07 (br, 2H), 7.41 (bs, 2H), 7.35 (td, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 7.30 -
7.22 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.10 - 2.86 (m,
3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 3H)。

[1747] 实施例154

[1748] 10-[(1S)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1749] 根据实施例152描述的步骤，用(R)-1-苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，制备盐1
酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.05 - 8.99 (br, 2H), 7.45 - 7.21 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz,
1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 5.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.32 - 2.95 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 3H)。

[1750] 实施例155

[1751] 10-[(2-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1752] 根据实施例152描述的步骤，用(2-氟苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，制备1
盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.00 -
8.94 9 (br, 2H), 7.56 (br, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.12 (bs, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.40-3.22 (m, 3H), 3.21 - 2.91 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H)。

[1753] 实施例156

[1754] 10-[(3-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1755] 根据实施例152描述的步骤，用(3-氟苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，制备1
盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 7.51 -
7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 6.75 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.40-3.22 (m, 3H), 3.12 - 2.91 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H)。

[1756] 实施例157

[1757] 10-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1758] 根据实施例152描述的步骤，用(2-(三氟甲基)苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)1
乙醇，制备盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H),
8.98 (br, 2H), 7.85 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.4 Hz,
1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 6H), 3.38 - 3.19 (m,
27H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。

[1759] 实施例158

[1760] 10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1761] 根据实施例152描述的步骤，用2-苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，制备盐酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.92 (br, 2H),
7.37 - 7.21 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H),
6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.19 (td, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (d, J = 13 +
Hz, 1H)； MS (ESI+) m/z 338.1 (M+H)。

[1762] 实施例159

[1763] 10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1764] 根据实施例152描述的步骤，用(S)-1-苯基丙烷-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，1
制备盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.98 (bs, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz,
1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.83 (dt, J = 13.6, 5.5 Hz,
1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 3H)。

[1765] 实施例160

[1766] 10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1767] 根据实施例152描述的步骤制备盐酸盐形式的标题化合物，用(R)-1-苯基丙1
烷-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
9.47 (s, 1H), 8.98 (bs, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.83 (dt, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 3H)。

[1768] 实施例161

[1769] 10-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1770] 根据实施例152描述的步骤制备盐酸盐形式的标题化合物，用(S)-1-(2-氟苯基)1
乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.52 - 7.14 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.49 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 3.49 (m,
2H), 3.25 (m, 2H), 3.04 (d, J = 36.0 Hz, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 1.98 (d, J +
= 13.1 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 3H)； MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)。

[1771] 实施例162

[1772] 10-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1773] 根据实施例152描述的步骤，用(R)-1-(2-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙1
醇，制备盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43 (s, 1H),
9.05 - 8.95 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 1H),
6.80 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 8.6,
6.0, 2.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.09 (m, 3H), 2.61 (m, +
1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 3H)； MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)。

[1774] 实施例163

[1775] (4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1776] 实施例163A

[1777] (4aS)-10-羟基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1778] 根据实施例149E所述的步骤，制备外消旋混合物形式的标题化合物。通过超临界流体色谱分离对映异构体；Chiralpak® OD-H柱, 21 mm id, 250 mm长度。出口压力为100 bar，烤箱温度为35℃，并且移动相流速为40 mL/分钟。使用的线性梯度为10-30% 甲
1
醇（其含有0.1%二乙胺）/CO2，在15分钟内。标题化合物的保留时间为11.8分钟。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
1.42 (s, 9H)。

[1779] 实施例163B

[1780] (4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1781] 根据实施例152描述的步骤制备盐酸盐形式的标题化合物，用(R)-1-苯基丙烷-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A 代替实施例149E以得到标题化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H) , 9.29 (bs, 2H), 7.29 - 7.16 (m,
5H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
4.68 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.19 (m, 3H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.60 (m,
1H), 2.01 (d, J = 13 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

[1782] 实施例164

[1783] (4aS)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1784] 根据实施例152描述的步骤制备盐酸盐形式的标题化合物，用2-(3-氟苯基)乙1
醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A 代替实施例149E以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 - 9.40 (br, 1H), 9.20 - 8.94 (br, 2H), 7.39 -
7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H),
6.69 - 6.58 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m,
4H), 3.07 - 2.89 (m, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (d, J = 13.0 Hz,
1H)。

[1785] 实施例165

[1786] (4aS)-10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1787] 根据实施例152描述的步骤，用(S)-1-苯基丙烷-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A 代替实施例149E，制备盐酸盐形式的标题化合物。由此获得的HCl盐在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分层。分离并浓缩有机层。通过用梯度的0-20% 甲醇1
(2 M NH3溶液)/CH2Cl2洗脱的快速色谱纯化由此获得的材料而得到标题化合物。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.63 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m,
4H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (ddd, J = 14.9, 13.0, 7.4 Hz, 2H), 1.87 (t, J = +
15.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)； MS (DCI+) m/z 352.1 (M+H)。

[1788] 实施例166

[1789] (4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1790] 实施例166A

[1791] (4aR)-10-羟基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-羧酸叔丁基酯

[1792] 根据实施例149E所述的步骤，制备外消旋混合物形式的标题化合物。通过超临界流体色谱分离对映异构体；Chiralpak® OD-H柱, 21 mm id, 250 mm长度。出口压力为100 bar，烤箱温度为35℃，并且移动相流速为40 mL/分钟。使用的线性梯度为10-30% 甲
1
醇（其含有0.1% 二乙胺）/CO2，在15 分钟内。标题化合物的保留时间为11.2分钟。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
1.42 (s, 9H)。

[1793] 实施例166B

[1794] (4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1795] 根据实施例152描述的步骤制备盐酸盐形式的标题化合物，用(S)-1-苯基丙烷-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例166A 代替实施例149E以得到标题化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H) , 9.29 (bs, 2H), 7.29 - 7.16 (m,
5H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
4.68 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.19 (m, 3H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.60 (m,
1H), 2.01 (d, J = 13 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

[1796] 实施例167

[1797] (4aR)-10-{[(2S)-1-苯基丙烷-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1798] 根据实施例152描述的步骤制备盐酸盐形式的标题化合物，用(R)-1-苯基丙烷-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例166A 代替实施例149E以得到标题化合物。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.63 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (ddd, J = 14.9, 13.0, 7.4 Hz, 2H), 1.87 (t, +
J = 15.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)； MS (DCI+) m/z 352.1 (M+H)。

[1799] 实施例168

[1800] (4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1801] 实施例168A

[1802] (3R)-1-苄基-3-[2-(2-溴苯氧基)乙基]哌嗪

[1803] 根据实施例133A描述的步骤制备标题化合物，用1-溴-2-氟苯代替1
1-溴-2-氟-4-甲基苯以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 -
7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 7H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H)； MS (DCI+) m/z 375.1 +
(M+H)。

[1804] 实施例168B

[1805] (4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1806] 根据实施例133B描述的步骤制备标题化合物，用实施例168A代替实施例133A以1
得到标题化合物，将其通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.23 (m, 5H), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz,
1H), 4.33 (tt, J = 16.3, 8.0 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.66 -
3.43 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.62 (d, J = 66.9 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 60.0 +
Hz, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H)； MS (DCI+) m/z 295.2 (M+H)。

[1807] 实施例169

[1808] (4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯[1809] 根据实施例133C描述的步骤，用实施例168B代替实施例133B，制备标题化合物。1
通过具有0-50% 甲醇( 2 M NH3溶液)/CH2Cl2的快速色谱纯化粗制材料。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (ddd, J = 7.7, 6.8, 2.1 Hz, 1H),
6.74 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 4H), 2.86 (dt, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, +
2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 2H)； MS (DCI+) m/z 205.1 (M+H)。

[1810] 实施例170

[1811] (4aS)-10-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1812] 根据实施例152描述的步骤，用环丙基甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由此获得的产物以得
1
到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1H),
9.04 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.52 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.19 (m, 5H), 3.00 (dd, J = 23.0, 10.9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J =
13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 1H), 0.65 - 0.46 (m, 1H), 0.37 - 0.24 (m, 1H)。

[1813] 实施例171

[1814] (4aS)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1815] 根据实施例152描述的步骤，用2-(吡啶-2-基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由此获得1
的产物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.05 (br, 2H), 8.68 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
6.69 - 6.55 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.18 (m,
6H), 3.12 - 2.88 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H)。

[1816] 实施例172

[1817] (4aS)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1818] 根据实施例152描述的步骤，用2-(2-氯苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由此获得1
的产物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.08 (br, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (pd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H),
6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 4.19 (tt, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H),
3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.22 (m, 4H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (dt, J = 22.1, 10.0 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.5 Hz, +
1H)； MS (DCI+) m/z 372.1 (M+H)。

[1819] 实施例173

[1820] (4aS)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1821] 根据实施例152描述的步骤，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯1
化由此获得的产物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.04 (br, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.23 (tt, J = 12.8, 4.5 Hz, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.35 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H)； MS +
(DCI+) m/z 406.1 (M+H)。

[1822] 实施例174

[1823] (4aS)-10-仲丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1824] 根据实施例152描述的步骤，用丁-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由此获得的产物以得到三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 9.04 (br, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (h, J = 5.9 Hz, 1H), 3.61 -
3.50 (m, 2H), 3.30 (dt, J = 22.1, 14.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 22.2, 10.6 Hz,
1H), 2.63 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.51 +
(m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 1H)； MS (DCI+) m/z 290.1 (M+H)。

[1825] 实施例175

[1826] (4aS)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1827] 根据实施例152描述的步骤，用2-(3-氯苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由此获得的1
产物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s,
1H), 9.16 (br, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 4.27 - 4.10 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, +
1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H)； MS (DCI+) m/z 374.1 (M+H)。

[1828] 实施例176

[1829] (4aS)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1830] 根据实施例152描述的步骤，用2-间-甲苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由此获得的产1
物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s,
1H), 9.24 - 9.01 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H),
6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 29.2, 14.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.61 (dd, +
J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H)； MS (DCI+) m/z 352.1 (M+H)。

[1831] 实施例177

[1832] (4aS)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1833] 根据实施例152描述的步骤，用1-苯基丙烷-1-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由此获得的产物1
以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H),
9.10 - 8.75 (m, 2H), 7.36 (dt, J = 15.2, 4.6 Hz, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 5.23 - 5.18 (m,
1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.22 (dt, J = 22.6, 10.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, +
2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)； MS (DCI+) m/z 352.1 (M+H)。

[1834] 实施例178

[1835] (4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1836] 根据实施例152描述的步骤，用(S)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并用实施例163A代替实施例149E，制备标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化由1
此获得的产物以得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
9.48 (s, 1H), 9.01 (br, 2H), 7.34 - 7.24 (m, J = 11.1, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.67 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.35 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 17.9, 7.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H),
3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 13.5 Hz, +
1H), 1.58 (t, J = 5.3 Hz, 3H)； MS (DCI+) m/z 374.1 (M+H)。

[1837] 实施例179

[1838] (4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1839] 实施例179A

[1840] (3S)-1-苄基-3-[2-(2-溴苯氧基)乙基]哌嗪

[1841] 根据实施例133A描述的步骤，用1-溴-4-氯-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，制备标题化合物。将粗制材料用于下一步而不进行进一步表征。

[1842] 实施例179B

[1843] (4aS)-3-苄基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1844] 根据实施例133B描述的步骤，用实施例179A代替实施例133A，制备标题化合物。将粗制材料用于下一步而不进行进一步表征。

[1845] 实施例179C

[1846] (4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1847] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例179B代替实施例30C，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (br, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.41 - 2.95 (m, 7H), 2.15 -1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 1H)。

[1848] 实施例180

[1849] 顺-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮[1850] 实施例180A

[1851] 2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸乙酯

[1852] 在100℃在N2下搅拌2-溴-苯甲酸乙酯(45.8 g, 0.2 mol), 醋酸钾(60 g, 0.6 mol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷] (55.9 g,0.22 mol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (7.0 g, 0.02 mol)的500 mL N,N-二甲基甲酰胺混合物过夜。冷却并用2L水稀释后，用乙醚(500 mL)萃取混合物并通过在硅胶上柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯, 50:1)以获得标题化合物。

[1853] 实施例180B

[1854] 4-碘-3-氰基吡啶(nicotinonitrile)

[1855] 在-78℃下在N2气氛下向搅拌的2,2,6,6-四甲基-哌啶(42.3 g, 0.3 mol)的2 L 四氢呋喃溶液中加入丁基锂 (120 mL, 2.5 M, 0.3 mol)。在缓慢加入3-氰基吡啶(nicotinonitrile) (26 g, 0.25 mol)的500 mL四氢呋喃溶液之前，搅拌混合物1小时，并在-78℃下搅拌所得混合物0.5小时。然后，以逐滴方式添加I2 (76.2 g, 0.3 mol)/500 mL的四氢呋喃。搅拌2小时后，用500 mL冰水淬灭混合物。在减压下除去四氢呋喃，并用乙醚萃取水相。用盐水, 柠檬酸, 盐水, Na2S2O3水溶液并再一次用盐水洗涤有机相。在Na2SO4上干燥后，浓缩有机相，并通过使用柱色谱在硅胶上(石油醚:乙酸乙酯, 10:1)纯化以获得标题化合物。

[1856] 实施例180C

[1857] 2-(3-氰基-吡啶-4-基)-苯甲酸乙酯

[1858] 在100℃搅拌实施例180B (35.9 g, 0.156 mol), K2CO3 (43.1 g, 0.312 mol), 双(三苯基膦)二氯化钯(II) (11.0 g, 0.016 mol)和实施例180A的600 mL的无水1,4-二噁烷混合物12小时。冷却至室温后，用2L水稀释混合物并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并通过柱色谱在硅胶上纯化(石油醚:乙酸乙酯, 2:1)以获得标题化合物。

[1859] 实施例180D

[1860] 5,6-二氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮

[1861] 在H2 (50 psi)下在50℃下搅拌实施例180C (29.4 g, 0.117 mol)和Raney®-镍(30 g)的用NH3饱和的2 L甲醇混合物24小时。冷却并除去催化剂之后，在减压下浓缩混合物以获得不用进一步纯化使用的标题化合物。

[1862] 实施例180E

[1863] 3-苄基-7-氧代-6,7-二氢-5 H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-3-鎓溴化物

[1864] 在回流下搅拌实施例180D (24.6 g, 0.117 mol)和溴苄(40.1 g, 0.234 mol)的200 mL乙醇混合物过夜。用冰水浴冷却后，通过过滤收集固体，并用乙醇洗涤以获得标题化合物。

[1865] 实施例180F

[1866] 3-苄基-1,2,3,4,5,6-六氢-7 H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮[1867] 在0℃向实施例180E (17.7 g, 46.4 mmol)的200 mL乙醇/水(4:1)悬浮液按份加入NaBH4 (8.9 g, 0.232 mol)。搅拌0.5小时后，用1 N HCl淬灭混合物至pH 4-5并在减压下浓缩。将残留物溶于100 mL的饱和K2CO3水溶液并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并通过用二氯甲烷/甲醇 (30:1)洗脱的柱色谱在硅胶上纯化以获得标题化合物。

[1868] 实施例180G

[1869] 顺-7-氧代-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-3 H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-3-羧酸叔丁基酯

[1870] 在H2 (50 psi)在50℃下搅拌实施例180F (10 g, 32.9 mmol), 二碳酸二叔丁基酯 (14 g, 65 mmol)和Pd(OH)2/C (4 g)的200 mL甲醇混合物24小时。通过过滤除去催化剂，并在减压下浓缩滤液以获得不用进一步纯化使用的粗制标题化合物。

[1871] 实施例180H

[1872] 顺-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮[1873] 在25℃向实施例180G的400 mL乙醚悬浮液中加入80 mL HCl/甲醇 (5 N)。搅拌混合物过夜。收集形成的固体并干燥以获得盐酸盐形式的标题化合物。

[1874] 为了进一步纯化，用甲醇-丙酮(1:5)然后用甲醇-醚(1:5)磨碎产物。通过过1
滤收集标题化合物并干燥以提供盐酸盐形式的标题化合物。H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 - 9.19 (m, 1H), 9.19 - 9.08 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 12.0, 7.4, 4.1, 3H), 3.16 (dd, J = 7.7, 6.4, 1H), 3.02 (dd, J = 12.6, 2.1, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.43 (s,
1H), 2.33 (dd, J = 14.9, 3.2, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 1H)； MS (ESI+) m/z 216.9 +
(M+H)。

[1875] 实施例181

[1876] (4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1877] 实施例181A

[1878] (4aS)-3-苄基-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1879] 根据实施例43A所述的步骤，用2-(1-(2-氨基-5-乙氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸代替2-(1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸，制备标题化合物。根据实施例12D, 12E和12F所述的步骤，通过用2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，制备2-(1-(2-氨基-5-乙氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸。

[1880] 通过超临界流体色谱使用来自Chiral Technologies, Inc.的Chiralpak® AS-H,21 mm id, 250 mm长度分离对映异构体。烤箱温度35℃，压力100 bar，流速40 mL/分钟，移动相修饰物：甲醇，其含有0.1% 二乙胺，10-30%修饰物，等强度的20 分钟。保留时间
1
14.1 分钟。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.4, 4H),
7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.29 (d, J = 2.3, 2H), 3.02 (t, J = 8.7, 1H), 2.84 (td, J = 11.3, 2.5, 1H), 2.74 (d, J = 11.3, 1H), 2.57 (d, J = 10.7, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (t, J = 10.7,
1H), 1.87 (td, J = 11.1, 2.8, 1H), 1.59 (d, J = 13.2, 1H), 1.06 (t, J = 7.0, +
3H). MS (ESI+) m/z 352.0 (M+H)。

[1881] 实施例181B

[1882] (4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1883] 根据实施例43B所述的步骤，用实施例181A代替43A制备标题化合物。浓缩粗制材料，然后在室温下用4 M HCl/二噁烷(0.3 mL)/二氯甲烷(0.2 mL)处理10分钟。除去上清液，并通过首先用5% 甲醇/二氯甲烷然后用10% 甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶色谱®(Extra-Clean™ SPE Si, Alltech, 2 g)进一步纯化所得灰色固体以获得标题化合物。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.4,
1H), 6.62 (d, J = 1.5, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.37 -
3.26 (m, 4H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 13.4, 7.1, 1H), 2.01 (d, J = +
13.4, 1H), 1.31 (t, J = 7.0, 3H). MS (ESI+) m/z 261.9 (M+H)。

[1884] 实施例182

[1885] 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯

[1886] 实施例182A

[1887] 1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-酮

[1888] 向冰浴冷却的3,4-二氢萘-1(2H)-酮 (20 mL, 150 mmol)的氯仿(300 mL)溶液中加入叠氮化钠(14.62 g, 225 mmol)，然后在30分钟内滴加浓硫酸(80 mL, 1499 mmol)，并在室温下搅拌混合物24小时。将双相溶液倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取产物两次。用水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗产物，通过用二氯甲烷装载的并用30% 乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化(Analogix IntelliFlash™ 280, SF 25-120)以获得标1
题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H),
7.07 (td, J = 7.4, 1.2, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.9, 2H), 2.20 -
- 2.03 (m, 4H)； MS (ESI-) m/z 160.1 (M-H)。

[1889] 实施例182B

[1890] 1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-硫酮

[1891] 在氮气下向实施例182A (12.435 g, 77 mmol)的吡啶 (309 mL)溶液中加入五硫化二磷(34.3 g, 154 mmol)，并在120℃(回流)下加热混合物2小时。滗析溶剂并加入水。用二氯甲烷萃取产物，在硅胶上预-吸收，并通过用30% 乙酸乙酯/己烷洗脱的硅1
胶色谱(Analogix IntelliFlash™ 280, SF10-150)纯化以获得标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (td, J = 7.5,
1.2, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.20 (m, 2H)； MS (ESI-) m/z 176.1 -
(M-H)。

[1892] 实施例182C

[1893] 2-(甲基硫基)-4,5-二氢-3 H-1-苯并氮杂环庚三烯

[1894] 在油浴中加热实施例182B (2.3 g, 12.97 mmol)的丙酮(51.9 mL)溶液至60℃。然后加入氢氧化钾(36.4 g, 649 mmol)，然后滴加碘甲烷(0.811 mL, 12.97 mmol)。搅拌所得黄色浆状物5 分钟，然后通过过滤收集固体。用丙酮洗涤固体并浓缩滤液以获得粗制标题化合物，将其用于下一反应而不进行进一步纯化。

[1895] 实施例182D

[1896] (2Z)-2-(硝基亚甲基)-2,3,4,5-四氢-1 H-1-苯并氮杂环庚三烯

[1897] 用油浴在120℃加热实施例182C (2.481 g, 12.97 mmol)和硝基甲烷(13.99 mL, 259 mmol)的混合物 48小时。蒸发硝基甲烷，并通过用15-30% 乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱(Analogix IntelliFlash™ 280, SF25-80)纯化粗制混合物以获得标题化合1
物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.25 -
7.15 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.14 (m, 2H)； +
MS (ESI+) m/z 205.3 (M+H)。

[1898] 实施例182E

[1899] 1-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-基)甲胺

[1900] 在氩气下向实施例182D (0.643 g, 3.15 mmol)的四氢呋喃 (31.5 mL)溶液中滴加氢化锂铝/四氢呋喃 (9.45 mL, 18.89 mmol)，在室温下搅拌混合物30 分钟。仔细加入水并用二氯甲烷萃取混合物一次。在Na2SO4上干燥有机提取物，并蒸发溶剂以获得粗制标+题化合物，将其用于下一反应而不进行进一步纯化。MS (ESI+) m/z 177.3 (M+H)。

[1901] 实施例182F

[1902] 3,4,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯-1,2-二酮

[1903] 在140℃加热实施例182E (0.282 g, 1.600 mmol)的草酸二乙酯(1.518 mL,11.20 mmol)溶液1小时，然后在180℃加热2小时。通过用二氯甲烷接着是2% 甲醇/二氯甲烷，然后是10% 甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶色谱(Analogix IntelliFlash™ 280,
1
SF24-40)纯化粗制混合物以获得标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 12.8, 4.2, 1H), 3.49 (d, J = 11.4,
1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 18.6, 12.5, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.02 +
(m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.42 (m, 1H)； MS (ESI+) m/z 248.2 (M+NH4)。

[1904] 实施例182G

[1905] 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯

[1906] 向实施例182F (0.110 g, 0.478 mmol)的四氢呋喃 (4.78 mL)溶液中加入氢化锂铝的四氢呋喃 (1.194 mL, 2.389 mmol)溶液，并首先在室温下搅拌混合物5 分钟，然后在80℃加热 5 分钟。仔细加入水并用二氯甲烷萃取产物一次。在Na2SO4上干燥有机1
提取物并浓缩。通过反相HPLC纯化粗制混合物以获得三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.20 m, 1H), 7.10 (m,
1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, +
1H), 1.72 (m, 1H), 1.63 - 1.34 (m, 3H)； MS (ESI+) m/z 203.4 (M+H)。

[1907] 实施例183

[1908] 3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1]苯并氮杂环庚三烯[1909] 向实施例182 (0.046 g, 0.227 mmol)的二氯甲烷 (1.749 mL)溶液中加入乙酸 (0.169 mL, 2.96 mmol), 甲醛(7.51 mg, 0.250 mmol)和MP-氰基硼氢化物(0.546 g, 0.682 mmol)，并在室温下搅拌混合物24小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤小珠。1
浓缩滤液并通过反相HPLC纯化以获得三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 7.21 m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 3.41 -
3.10 (m, 6H), 3.02 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.52 (m, +
1H), 1.41 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 217.2 (M+H)。

[1910] 实施例184

[1911] N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

[1912] 实施例184A

[1913] N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

[1914] 根据实施例47合成实施例184A，用3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯。+
将材料用于实施例184B而不进行进一步纯化。MS (ESI+) m/z 531.38 (M+H)。

[1915] 实施例184B

[1916] N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2- a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

[1917] 在50 mL压力瓶中，将实施例184A (0.05g, 0.094 mmol)和乙醇 (20 mL)加入到20% Pd(OH)2-C, 湿润 (10 mg, 0.071 mmol)中，并在氢气下在30 psi并在50℃下搅拌6小时。通过尼龙膜过滤混合物。浓缩滤液并将残留物悬浮在二氯甲烷/二噁烷中并在室温下用 4 M HCl/二噁烷处理10分钟以得到固体。离心混合物，除去溶剂，并干燥固体。用
1
甲醇磨碎数次后，获得标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s, 1H),
8.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.3, 6.2, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.6, 1H), 3.29 - 3.09 +
(m, 6H), 3.03 - 2.97 (m, 3H)； MS (ESI+) m/z 441.44 (M+H)。

[1918] 实施例185

[1919] 10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

[1920] 根据实施例53描述的步骤，用4-苄基-2-溴苯胺代替2-溴-3-甲基苯胺，制备1
HCl盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 - 7.38 (m, 5 H),
7.01 (s, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.49 - 3.68 (m, 2 H), 3.16 - 3.43 (m, 3 H), 2.87 - 3.09 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=13.48, 7.14 Hz, 1 H), 2.01 (d, +
J=13.48 Hz, 1 H)； MS (ESI+) m/z 308 (M+H)。

[1921] 实施例186

[1922] (4aS)-3-苄基-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1923] 根据实施例133A描述的步骤，用5-氯-2-氟-溴苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯1
然后根据实施例133B所述的步骤，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 - 7.36 (m, 5 H), 6.94 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 6.81 - 6.87 (m,
1 H), 6.75 (d, 1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.04 - 3.22 (m, 3 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H),
2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H)； MS (ESI+) m/+
z 328 (M+H)。

[1924] 实施例187

[1925] (4aS)-10-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1926] 将实施例140 (60 mg, 0.25 mmol), 苯基硼酸 (30 mg, 0.25 mmol), 二环己基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)膦 (10.3 mg, 0.025 mmol), 醋酸钯(II) (2.8 mg,0.013 mmol), K2CO3 (0.25 mL, 2M)和1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)装入微波小瓶。在150℃在Biotage Initiator™ 微波(400 W)中加热反应30 分钟。通过反相HPLC纯化得到三
1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.66 (m, 2 H)
7.43 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 1 H) 3.32 - 3.48 (m, 4 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 3.03 - 3.13 (m, 1 H) +
2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 281 (M+H)。

[1927] 实施例188

[1928] (4aS)-10-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1929] 根据实施例78描述的步骤，用实施例140代替实施例77，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 3.25 - 3.55 (m, 5 H), 3.03 - 3.23 (m, 2 H), 2.82 - 2.89 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 +H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 253 (M+H)。

[1930] 实施例189

[1931] (4aS)-10-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1932] 根据实施例187描述的步骤，用2-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 - 7.29 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 3.28 -
3.45 (m, 4 H), 3.01 - 3.26 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 1.91 +
- 2.01 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 295 (M+H)。

[1933] 实施例190

[1934] (4aS)-10-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1935] 根据实施例187描述的步骤，用3-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H),
7.13 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.37 - 4.44 (m, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 3.32 - 3.46 (m, 4 H), 3.14 - 3.26 (m, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z +
295 (M+H)。

[1936] 实施例191

[1937] (4aS)-10-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1938] 根据实施例187描述的步骤，用4-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (d, J=8.24 Hz, 2 H),
7.20 - 7.26 (m, 3 H), 7.17 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 4.11 - 4.17 (m, 1 H), 3.31 - 3.47 (m, 4 H), 3.14 -
3.26 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 1.91 +
- 2.00 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 295 (M+H)。

[1939] 实施例192

[1940] (4aS)-10-(2-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1941] 根据实施例187描述的步骤，用2-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.06 - 7.10 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=7.48 Hz, 1 H),
6.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.11 - 4.17 (m, 1 H), 3.76 (s,
3 H), 3.30 - 3.43 (m, 4 H), 3.03 - 3.26 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 1.91 - +
1.99 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 311 (M+H)。

[1942] 实施例193

[1943] (4aS)-10-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1944] 根据实施例187描述的步骤，用3-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 (t, J=7.93 Hz, 1 H),
7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 4.37 - 4.44 (m, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.32 - 3.47 (m, 4 H), 3.13 -
3.26 (m, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 +
H)； MS (ESI+) m/z 311 (M+H)。

[1945] 实施例194

[1946] (4aS)-10-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1947] 根据实施例187描述的步骤，用4-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.85 Hz, 2 H),
6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 4.34 - 4.42 (m, 1 H), 4.09 - 4.17 (m, 1 H), 3.78 (s,
3 H) 3.32 - 3.47 (m, 4 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 2.04 - +
2.14 (m, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 311 (M+H)。

[1948] 实施例195

[1949] (4aS)-10-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1950] 根据实施例187描述的步骤，用2-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 - 8.10 (m, 1 H),
7.91 - 7.95 (m, 2 H), 7.62 - 7.77 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 4.44 - 4.51 (m, 1 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 3.27 - 3.42 (m, 4 H), 2.98 - 3.17 (m, 3 H),
2.74 - 2.78 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/+
z 359 (M+H)。

[1951] 实施例196

[1952] (4aS)-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1953] 根据实施例187描述的步骤，用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (t, J=1.68 Hz,
1 H), 8.00 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 4 H), 3.29 (s, 3 H), 3.04 - 3.26 (m, 3 H), +
2.07 - 2.17 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 359 (M+H)。

[1954] 实施例197

[1955] 1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮

[1956] 根据实施例187描述的步骤，用2-乙酰基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 3 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 3.02 - 3.41 (m, 7 +
H), 2.06 - 2.17 (m, 4 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 323 (M+H)。

[1957] 实施例198

[1958] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮

[1959] 根据实施例187描述的步骤，用3-乙酰基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (t, J=1.83 Hz, 1 H),
7.84 - 7.94 (m, 2 H), 7.59 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.38 - 4.49 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 4 H), 3.04 - 3.30 (m, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, +
1 H)； MS (ESI+) m/z 323 (M+H)。

[1960] 实施例199

[1961] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙酮

[1962] 根据实施例187描述的步骤，用4-乙酰基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸1
盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J=8.54 Hz, 2 H),
7.79 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 4 H), 3.04 - 3.29 (m, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z +
323 (M+H)。

[1963] 实施例200

[1964] 2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚

[1965] 根据实施例187描述的步骤，用2-羟基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 6.79 - 6.94 (m, 3 H), 4.36 - 4.48 (m, 1 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 2.98 - 3.41 (m, 7 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H)； MS (ESI+) +
m/z 297 (M+H)。

[1966] 实施例201

[1967] 3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚

[1968] 根据实施例187描述的步骤，用3-羟基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 3 H), 4.33 -
4.41 (m, 1 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 4 H), 3.12 - 3.26 (m, 2 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H)； MS (ESI+) +
m/z 297 (M+H)。

[1969] 实施例202

[1970] 4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯酚

[1971] 根据实施例187描述的步骤，用4-羟基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.24 (m, 3 H), 6.96 -
7.05 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 3.31 - 3.46 (m, 4 H), 3.02 - 3.27 (m, 3 +
H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 297 (M+H)。

[1972] 实施例203

[1973] (4aS)-10-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1974] 根据实施例187描述的步骤，用2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.34 -
7.42 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 6.91 (d, J=8.24 Hz,
1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 4 H), 3.02 -
3.26 (m, 3 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 299 +
(M+H)。

[1975] 实施例204

[1976] (4aS)-10-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1977] 根据实施例187描述的步骤，用3-氟苯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 - 7.53 (m, 3 H), 7.29 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 6.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.35 - 4.46 (m, 1 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 3.31 - 3.50 (m, 4 H), 3.00 - 3.27 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H)； MS +
(ESI+) m/z 299 (M+H)。

[1978] 实施例205

[1979] (4aS)-10-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1980] 根据实施例187描述的步骤，用4-氟硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 7.15 - 7.29 (m, 6 H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H),
3.01 - 3.49 (m, 7 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/+
z 299 (M+H)。

[1981] 实施例206

[1982] (4aS)-10-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1983] 根据实施例187描述的步骤，用吡啶-3-基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.73 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H), 8.48 - 8.59 (m, 1 H), 7.84 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 3.32 - 3.51 (m, 4 H),
3.14 - 3.28 (m, 2 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 +
(m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 282 (M+H)。

[1984] 实施例207

[1985] (4aS)-10-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1986] 根据实施例187描述的步骤，用吡啶-4-基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐1
形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (d, J=6.71 Hz, 2 H),
8.24 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 3.34 - 3.54 (m, 4 H), 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H)； MS (ESI+) +
m/z 282 (M+H)。

[1987] 实施例208

[1988] (4aS)-10-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1989] 根据实施例187描述的步骤，用2-甲基丙-1-烯基硼酸氢甲酯(methyl hydrogen1
2-methylprop-1-enylboronate)代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 - 6.89 (m, 3 H), 6.12 - 6.24 (m, 1 H), 4.32 - 4.47 (m, 1 H), 4.02 - 4.18 (m, 1 H), 2.96 - 3.40 (m, 7 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 +
H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 1.83 (d, J=11.87 Hz, 6 H)； MS (ESI+) m/z 259 (M+H)。

[1990] 实施例209

[1991] (4aS)-10-(环己-1-烯-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1992] 根据实施例187描述的步骤，用环己基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形式1
的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.87 - 7.00 (m, 2 H), 6.74 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 5.99 - 6.12 (m, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 1 H), 4.01 - 4.16 (m,
1 H), 2.96 - 3.42 (m, 7 H), 2.24 - 2.38 (m, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.95 -
2.08 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 1 H), 1.63 - 1.76 (m, 2 H), 1.48 - 1.63 (m, 2 +
H)； MS (ESI+) m/z 285 (M+H)。

[1993] 实施例210

[1994] (4aS)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1995] 根据实施例187描述的步骤，用3,6-二氢-2H-吡喃-4-基硼酸代替苯基硼酸，制1
备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.94 - 7.06 (m, 2 H), 6.78 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.10 - 6.19 (m, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 2 H), 3.25 - 3.41 (m, 4 H), 2.97 - 3.25 (m, 3 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 1.81 - -
1.98 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 285 (M-H)。

[1996] 实施例211

[1997] (4aS)-10-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[1998] 实施例211A

[1999] (4aS)-10-乙烯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2000] 根据实施例187描述的步骤，用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替苯基硼酸，制备标题化合物。

[2001] 实施例211B

[2002] (4aS)-10-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2003] 向实施例211A (22.1 mg, 0.096 mmol)的乙醇 (2 mL)溶液中加入5% Pd-C, (4.42 mg, 0.042 mmol)。在通过尼龙膜过滤之前，在H2 (30 psi)下搅拌溶液16小时。浓1
缩过滤溶液。通过HPLC纯化残留物得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.59 - 6.92 (m, 3 H), 4.23 - 4.41 (m, 1 H), 3.97 - 4.14 (m, 1 H), 2.95 - 3.58 (m, 9 H), 1.81 - 2.09 (m, 2 H), 1.14 (t, J=7.46 Hz, 3 H)； MS +
(ESI+) m/z 233 (M+H)。

[2004] 实施例212

[2005] (4aS)-10-(2-苯基乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2006] 根据实施例211描述的步骤，用苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.34 (m, 5 H), 6.66 -
6.84 (m, 3 H), 4.24 - 4.39 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 2.94 - 3.36 (m, 7 H), 2.68 - 2.87 (m, 4 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H,) 1.79 - 1.95 (m, 1 H)； MS (ESI+) +
m/z 309 (M+H)。

[2007] 实施例213

[2008] (4aS)-10-异丁基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2009] 根据实施例211描述的步骤，用2-甲基丙-1-烯基硼酸代替苯基硼酸，制备三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.55 - 6.81 (m, 3 H), 4.22 - 4.40 (m, 1 H), 3.97 - 4.16 (m, 1 H), 2.93 - 3.40 (m, 7 H), 2.35 (d, J=7.12 Hz, 2 H), 1.65 - 2.11 (m, 3 H), 0.84 (d, J=6.78 Hz, 6 H)； MS (ESI+) m/+
z 261 (M+H)。

[2010] 实施例214

[2011] (4aS)-9,10-二氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2012] 实施例214A

[2013] (4aS)-3-苄基-9,10-二氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2014] 根据实施例133A和133B描述的步骤，用1-溴-4,5-二氯-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，制备标题化合物。

[2015] 实施例214B

[2016] (4aS)-9,10-二氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2017] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例214A代替实施例30C，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H),
4.33 - 4.49 (m, 1 H), 4.04 - 4.21 (m, 1 H), 2.96 - 3.42 (m, 7 H), 2.03 - 2.20 +
(m, 1 H), 1.83 - 1.99 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 273 (M+H)。

[2018] 实施例215

[2019] (4aS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2020] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯代替1
1-溴-2-氟-4-甲基苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.09 - 7.21 (m, 1 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 3.00 - 3.43 (m, 7 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 - 1.96 (m, 1 +
H)； MS (ESI+) m/z 273 (M+H)。

[2021] 实施例215的可替换制备

[2022] (4aS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2023] 根据实施例226的可替换制备描述的步骤，用2-氯-6-(三氟甲基)苯酚代替1
2-溴-6-甲基苯酚，制备标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04 - 7.31 (m, 3 H), 4.36 - 4.51 (m, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 2.74 - 3.23 (m, 7 H), +
1.80 - 2.09 (m, 2 H)； MS (ESI+) m/z 273 (M+H)。

[2024] 实施例216

[2025] (4aS)-9-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2026] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯代替1
1-溴-2-氟-4-甲基苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 2.99 - 3.54 (m, 7 H), 2.02 - +
2.19 (m, 1 H), 1.86 - 2.02 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 273 (M+H)。

[2027] 实施例217

[2028] (4aS)-10-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2029] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯代替1
1-溴-2-氟-4-甲基苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 6.98 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 4.41 - 4.60 (m, 1 H),
4.13 - 4.27 (m, 1 H), 3.00 - 3.50 (m, 7 H), 2.04 - 2.22 (m, 1 H), 1.87 - 2.02 +
(m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 273 (M+H)。

[2030] 实施例218

[2031] (4aS)-8,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2032] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2,3,4-三氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基1
苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 - 7.09 (m, 1 H), 6.75 - 6.89 (m, 1 H), 4.47 - 4.66 (m, 1 H), 4.15 - 4.31 (m, 1 H),
2.95 - 3.59 (m, 7 H), 2.05 - 2.23 (m, 1 H), 1.83 - 1.98 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/+
z 241 (M+H)。

[2033] 实施例219

[2034] (4aS)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2035] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2,5-二氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，1
制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.77 - 6.96 (m,
1 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 2.94 -
3.41 (m, 7 H), 1.96 - 2.11 (m, 1 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 223 +
(M+H)。

[2036] 实施例220

[2037] (4aS)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2038] 根据实施例78描述的步骤，用实施例179代替实施例77，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.94 - 7.09 (m, 2 H), 6.80 - 6.92 (m, 1 H), 4.44 - 4.58 (m, 1 H), 4.04 - 4.19 (m, 1 H), 3.04 - 3.60 (m, 7 H),
2.79 - 2.95 (m, 3 H), 2.01 - 2.20 (m, 1 H), 1.68 - 1.86 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/+
z 253 (M+H)。

[2039] 实施例221

[2040] (4aS)-3-甲基-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2041] 实施例221A

[2042] (4aS)-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2043] 根据实施例187描述的步骤，用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替苯基硼酸，制备标题化合物。

[2044] 实施例221B

[2045] (4aS)-3-甲基-10-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2046] 根据实施例78描述的步骤，用实施例221A代替实施例77，制备三氟乙酸盐形式1
的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H), 3.05 - 3.60 (m, 7 H), 2.82 - 2.94 (m, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 1 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 +
H)； MS (ESI+) m/z 373 (M+H)。

[2047] 实施例222

[2048] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-基]苯基}乙醇

[2049] 向实施例198 (140 mg, 0.434 mmol)的四氢呋喃 (2 mL)和甲醇 (2 mL)溶液中加入硼氢化钠(32.9 mg, 0.868 mmol)。加热反应混合物至60℃1小时。用HCl (1 M水溶液)酸化反应直到鼓泡结束。浓缩溶液。通过HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的标题化1
合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.72 (m, 6 H), 6.82 - 6.98 (m, 1 H), 6.06 - 6.22 (m, 1 H), 4.35 - 4.52 (m, 1 H), 4.06 - 4.22 (m, 1 H), 2.99 -
3.53 (m, 7 H), 2.03 - 2.22 (m, 1 H), 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 1.69 (d, J=6.35 Hz, +
3 H)； MS (ESI+) m/z 325 (M+H)。

[2050] 实施例223

[2051] (4aS)-8-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2052] 根据实施例187描述的步骤，用实施例138代替实施例140，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 - 7.49 (m, 5 H), 6.91 -
7.14 (m, 3 H), 4.26 - 4.42 (m, 1 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 3.02 - 3.43 (m, 7 +
H), 2.03 - 2.21 (m, 1 H), 1.80 - 1.98 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 281 (M+H)。

[2053] 实施例223的可替换制备

[2054] (4aS)-8-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2055] 将实施例236 (40 mg, 0.14 mmol), 苯基硼酸 (19 mg, 0.16 mmol), K2CO3 ( 2 M 水溶液, 0.1 mL, 0.2 mmol), [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物和二氯甲烷 (5.8 mg, 7umol)以及二甲氧基乙烷(1mL)装入微波管。在120℃在微波(Biotage Initiator™, 最大值400瓦)中加热反应20 分钟。通过HPLC纯化得到三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 - 7.48 (m, 5 H),
6.92 - 7.12 (m, 3 H), 4.25 - 4.40 (m, 1 H), 3.91 - 4.07 (m, 1 H), 3.00 - 3.40 +
(m, 7 H), 2.03 - 2.22 (m, 1 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H)； MS (DCI+) m/z 281 (M+H)。

[2056] 实施例224

[2057] (4aS)-10-(3-呋喃基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2058] 根据实施例187描述的步骤，用呋喃-3-基硼酸代替苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 7.69 (t, J=1.70 Hz, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 2.96 - 3.42 (m, 7 H), +
1.99 - 2.15 (m, 1 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 271 (M+H)。

[2059] 实施例225

[2060] (4aS)-8,10-二氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2061] 根据实施例214描述的步骤，用3,5 二氯-2-氟-1-溴苯代替4,5 二1
氯-2-氟-1-溴苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 4.29 - 4.43 (m, 1 H),
4.13 - 4.23 (m, 1 H), 2.95 - 3.54 (m, 7 H), 2.00 - 2.14 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 +
(m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 273 (M+H)。

[2062] 实施例226

[2063] (4aS)-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2064] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2-氟-3-甲基苯代替1-溴-2-氟-4-甲1
基苯然后用HCl (4 M 二噁烷)酸化，制备HCl盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.75 - 6.94 (m, 3 H), 4.24 - 4.43 (m, 1 H), 4.04 - 4.17 (m, 1 H), 2.94 - 3.39 (m, 7 H), 2.12 (s, 3 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 1.76 - 1.90 (m, +
1 H)； MS (ESI+) m/z 219 (M+H)。

[2065] 实施例226的可替换制备

[2066] (4aS)-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2067] 实施例226A

[2068] (3S)-1-苄基-3-[2-(2-溴-6-甲基苯氧基)乙基]哌嗪

[2069] 将(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙醇 (1.5 g, 6.8 mmol), 2-溴-6-甲基苯酚 (1.4 g, 7.5 mmol), 偶氮二甲酸二叔丁基酯 (DBAD, 2.4 g, 10.2 mmol), 聚合物负载的-三苯基膦(3.8 g, 13.6 mmol)和四氢呋喃 (30 mL)装入圆底烧瓶。搅拌反应16小时。通过过滤除去树脂并浓缩溶液。通过快速色谱 (0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。

[2070] 实施例226B

[2071] (4aS)-3-苄基-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2072] 将实施例226A (778 mg, 2.0 mmol), 三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (91 mg, 0.1 mmol), 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯 (41 mg, 0.1 mmol), 叔丁醇钠(269 mg,2.8 mmol)和甲苯(8 mL)装入密封管。用N2吹扫密封管并在120℃加热20小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并通过快速色谱 (0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化以得到标题化合物。

[2073] 实施例226C

[2074] (4aS)-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2075] 向实施例226B (923 mg, 2.99 mmol)的三氟乙醇 (20 mL)溶液中加入Pd(OH)2-C (20%, 湿润, 185 mg, 1.3 mmol)。在H2 (30 psi)下在50℃搅拌反应混合物 90 分钟，然后通过尼龙膜过滤混合物。浓缩溶液并通过快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化以1
得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.67 - 6.85 (m, 3 H), 4.22 -
4.39 (m, 1 H), 4.04 - 4.18 (m, 1 H), 2.55 - 3.03 (m, 7 H), 2.09 (s, 3 H), 1.80 +
- 1.95 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 219 (M+H)。

[2076] 实施例227

[2077] (4aS)-10-氯-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2078] 根据实施例214描述的步骤，用3-甲基-5-氯-2-氟-1-溴苯代替1-溴-4,5 二1
氯-2-氟-苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
6.83 - 6.93 (m, 1 H), 4.21 - 4.38 (m, 1 H), 4.04 - 4.20 (m, 1 H), 2.95 - 3.43 (m, 7 H), 2.11 (s, 3 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H)； MS (ESI+) +
m/z 253 (M+H)。

[2079] 实施例228

[2080] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇

[2081] 实施例228A

[2082] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙酮

[2083] 根据实施例187描述的步骤，用4-乙酰基苯基硼酸代替苯基硼酸并用实施例179代替实施例140，制备标题化合物。

[2084] 实施例228B

[2085] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇

[2086] 根据实施例222描述的步骤，用实施例228A代替实施例198，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65 - 4.82 (m, 1 H), 4.36 -
4.51 (m, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 1 H), 2.94 - 3.43 (m, 7 H), 2.01 - 2.21 (m, 1 +
H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.44 Hz, 3 H)； MS (ESI+) m/z 325 (M+H)。

[2087] 实施例229

[2088] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙醇

[2089] 根据实施例228描述的步骤，用3-乙酰基苯基硼酸代替4-乙酰基苯基硼酸，制1
备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 - 7.72 (m,
7 H), 4.69 - 4.83 (m, 1 H),4.36 - 4.51 (m, 1 H), 4.08 - 4.23 (m, 1 H), 2.99 -
3.46 (m, 7 H), 2.03 - 2.22 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 (d, J=6.78 Hz, +
1 H), 1.35 (d, J=6.44 Hz, 2 H)； MS (ESI+) m/z 325 (M+H)。

[2090] 实施例230

[2091] (4aS)-9-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2092] 根据实施例187描述的步骤，用4-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替苯基硼酸并用实1
施例179代替实施例140，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 8.02 (m, 4 H), 7.40 (dd, J=8.33, 1.98 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 4.32 - 4.53 (m, 1 H), 4.09 - 4.26 (m, 1 H),
2.98 - 3.50 (m, 10 H), 2.04 - 2.21 (m, 1 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H)； MS (ESI+) +
m/z 359 (M+H)。

[2093] 实施例231

[2094] (4aS)-8-氟-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2095] 根据实施例78描述的步骤，用实施例139代替实施例77并通过快速色谱(0-30%1
甲醇/二氯甲烷)纯化，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.73 -
7.04 (m, 3 H), 4.37 - 4.53 (m, 1 H), 4.03 - 4.25 (m, 1 H), 3.02 - 3.57 (m, 7 H), 2.87 (s, 3 H), 1.99 - 2.23 (m, 1 H), 1.71 - 1.91 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z +
237 (M+H)。

[2096] 实施例232

[2097] (4aS)-9-甲氧基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2098] 根据实施例78描述的步骤，用实施例134代替实施例77，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.90 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 4.43 - 4.63 (m, 1 H), 4.02 -
4.17 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.03 - 3.56 (m, 7 H), 2.86 (s, 3 H), 2.00 - 2.17 +
(m, 1 H), 1.62 - 1.81 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 249 (M+H)。

[2099] 实施例233

[2100] 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-8-基]苯基}乙醇

[2101] 根据实施例229描述的步骤，用实施例138代替实施例179，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 - 7.39 (m, 4 H), 6.90 -
7.12 (m, 3 H), 4.64 - 4.83 (m, 1 H), 4.24 - 4.43 (m, 1 H), 3.88 - 4.05 (m, 1 H), 2.98 - 3.42 (m, 7 H), 2.03 - 2.23 (m, 1 H), 1.80 - 1.98 (m, 1 H), 1.35 (d, +
J=6.35 Hz, 3 H)； MS (ESI+) m/z 325 (M+H)。

[2102] 实施例234

[2103] 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-8-基]苯基}乙醇

[2104] 根据实施例229描述的步骤，用实施例138代替实施例179并用4-乙酰基苯1
基硼酸代替3-乙酰基苯基硼酸，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 - 7.50 (m, 4 H), 6.91 - 7.11 (m, 3 H), 4.67 - 4.82 (m, 1 H), 4.26 - 4.42 (m, 1 H), 3.93 - 4.08 (m, 1 H), 3.00 - 3.45 (m, 7 H), 2.04 -
2.22 (m, 1 H), 1.80 - 1.96 (m, 1 H), 1.35 (d, J=6.44 Hz, 3 H)； MS (ESI+) m/z +
325 (M+H)。

[2105] 实施例235

[2106] (4aS)-3-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2107] 根据实施例78描述的步骤，用实施例169代替实施例77并乙醛代替甲醛并使用1
醋酸铵作为修饰物通过HPLC纯化，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
6.75 - 7.11 (m, 4 H), 4.37 - 4.58 (m, 1 H), 4.01 - 4.18 (m, 1 H), 2.92 - 3.65 (m, 9 H), 1.95 - 2.22 (m, 1 H), 1.67 - 1.86 (m, 1 H), 1.26 (t, J=7.29 Hz, 3 H)； +
MS (ESI+) m/z 233 (M+H)。

[2108] 实施例236

[2109] (4aS)-8-溴-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2110] 实施例236A

[2111] (4aS)-3-苄基-8-溴-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2112] 根据实施例226A和226B的可替换制备描述的步骤，用2,6-二溴苯酚代替2-溴-6-甲基苯酚，制备标题化合物。

[2113] 实施例236B

[2114] (4aS)-8-溴-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2115] 向实施例236A (60 mg, 161 mmol)的二氯乙烷(0.5 mL)溶液中加入氯甲酸氯乙酯 (39.1 mg, 0.273 mmol)。在85℃加热混合物2小时。加入甲醇 (2 mL)，并冷却混合物至室温。浓缩溶液并加入NaOH (1 M, 水溶液)直到pH = 10。用乙酸乙酯萃取产物。通1
过快速色谱(0-70% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.12 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H), 6.81 - 6.98 (m, 2 H), 4.27 - 4.38 (m,
1 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 3.02 - 3.15 (m, 3 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 2.76 -
2.88 (m, 2 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H)； MS (DCI+) m/z 283 +
(M+H)。

[2116] 实施例237

[2117] (4aS)-8-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2118] 实施例237A

[2119] (4aS)-8-乙烯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2120] 根据实施例223描述的步骤，用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替苯基硼酸，制备标题化合物。

[2121] 实施例237B

[2122] (4aS)-8-乙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2123] 向实施例237A (60.8 mg, 0.264 mmol)的四氢呋喃 (20 mL)溶液中加入5% Pd-C (湿润, 18.24 mg, 0.171 mmol)。在环境温度下在H2 (30 psi)下搅拌溶液16小时。然1
后通过尼龙膜过滤溶液并浓缩。通过HPLC (醋酸铵方法)纯化得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 - 6.92 (m, 3 H), 4.27 - 4.42 (m, 1 H), 4.04 -
4.16 (m, 1 H), 2.69 - 3.15 (m, 7 H), 2.43 - 2.59 (m, 2 H), 1.76 - 2.03 (m, 2 +
H), 1.08 (t, J=7.54 Hz, 3 H)； MS (ESI+) m/z 233 (M+H)。

[2124] 实施例238

[2125] (4aS)-9-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2126] 根据实施例187描述的步骤，用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替苯基硼酸并用实1
施例179代替实施例140，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 7.90 - 8.01 (m, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=8.33, 1.98 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=2.38 Hz, 1 H),
7.13 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 1 H), 2.98 -
3.47 (m, 10 H), 2.04 - 2.22 (m, 1 H), 1.87 - 2.02 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 359 +
(M+H)。

[2127] 实施例239

[2128] (4aS)-8-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2129] 根据实施例187描述的步骤，用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替苯基硼酸并用实1
施例138代替实施例140，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 - 7.97 (m, 2 H), 7.61 - 7.79 (m, 2 H), 7.03 - 7.19 (m, 3 H), 4.27 - 4.47 (m, 1 H), 3.94 - 4.10 (m, 1 H), 3.00 - 3.45 (m, 10 H), 2.07 - 2.27 (m, +
1 H), 1.82 - 1.97 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 359 (M+H)。

[2130] 实施例240

[2131] (4aS)-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2132] 向实施例169 (430 mg. 2.1 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (10 mL)溶液中加入K2CO3 (582 mg, 4.21 mmol)，然后加入1-溴-2-氟乙烷(267 mg, 2.1 mmol)。在加入水, 盐水和乙酸乙酯之前在室温下搅拌反应16小时。收集并浓缩有机层。通过快速色1
谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
6.69 - 7.00 (m, 4 H), 4.64 (t, J=4.96 Hz, 1 H), 4.48 (t, J=4.76 Hz, 1 H), 4.28 - 4.43 (m, 1 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 2.97 - 3.21 (m, 3 H), 2.57 - 2.86 (m, 4 H), 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.19 - 2.33 (m, 1 H), 1.80 - 2.08 (m, 2 H)； MS (ESI+) +
m/z 251 (M+H)。

[2133] 实施例241

[2134] (4aS)-8-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2135] 根据实施例226的可替换的制备描述的步骤，用2-溴-6-甲氧基苯酚代替1
2-溴-6-甲基苯酚，制备标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.77 - 6.89 (m, 1 H), 6.47 - 6.61 (m, 2 H), 4.02 - 4.28 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.95 -
3.14 (m, 3 H), 2.68 - 2.91 (m, 3 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 1.79 - 1.97 (m, 2 +
H)； MS (DCI+) m/z 235 (M+H)。

[2136] 实施例242

[2137] (4aS)-3,8-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2138] 向实施例226 (50 mg, 0.229 mmol)的pH 4缓冲溶液(10 mL, 从48 g 乙酸和30.5 g醋酸钠/1 L 甲醇制备)的溶液中加入甲醛(36%溶液, 13.8 mg, 0.46 mmol)和大孔-氰基硼氢化物树脂(0.32 g, 0.69 mmol)。在通过过滤除去大孔-氰基硼氢化物树脂之前，搅拌反应2小时，并浓缩溶液。用NaOH (1 M水溶液)碱化浓缩物至pH =10，并
1
用乙酸乙酯萃取产物。通过快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.69 - 6.86 (m, 3 H), 4.24 - 4.37 (m, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 2.99 - 3.18 (m, 3 H), 2.56 - 2.68 (m, 1 H), 2.46 - 2.55 (m, 1 H), 2.18 - 2.29 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), +
1.79 - 1.99 (m, 2 H)； MS (DCI+) m/z 233 (M+H)。

[2139] 实施例243

[2140] (4aS)-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2141] 实施例243A

[2142] (3S)-1-苄基-3-[2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪

[2143] 将(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙醇 (1.0 g, 4.5 mmol), 2-溴-5-甲氧基苯酚 (1.0 g, 5.0 mmol), 偶氮二甲酸二叔丁基酯 (1.57 g, 6.81 mmol), 聚合物负载的-三苯基膦树脂(4.354 g, 9.08 mmol)和四氢呋喃 (30 mL)装入圆底烧瓶。搅拌反应16小时。通过过滤除去树脂并浓缩溶液。通过快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。

[2144] 实施例243B

[2145] (4aS)-3-苄基-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2146] 将实施例243A (880 mg, 2017 mmol), 三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (99 mg, .109 mmol), 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯 (44.6 mg, 0.109 mmol), 叔丁醇钠(292 mg, 3.04 mmol)和甲苯(8 mL)装入密封管。用N2吹扫密封管并在120℃加热20小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化以得到标题化合物。

[2147] 实施例243C

[2148] (4aS)-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2149] 向实施例243B (276 mg, 0.851 mmol)的三氟乙醇 (20 mL)溶液中加入Pd(OH)2-C (20%, 湿润, 55.2 mg, 0.393 mmol)。在50℃在H2 (30 psi)下搅拌反应混合物90 分钟，然后通过尼龙膜过滤混合物。浓缩溶液并通过快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化。纯化后，将产物溶于二氯甲烷 (5 mL)，并加入HCl (4 M, 在二噁烷中, 1.5 mL)。浓1
缩酸性溶液以得到HCl盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.90 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=8.72, 2.78 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.78 Hz, 1 H),
4.40 - 4.56 (m, 1 H), 3.98 - 4.11 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 3 H), 2.90 - 3.37 +
(m, 7 H), 1.84 - 2.13 (m, 2 H)； MS (ESI+) m/z 235 (M+H)。

[2150] 实施例244

[2151] (4aS)-9-氟-11-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2152] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2,4-二氟-3-甲基苯代替1-溴-2-氟-4-甲1
基苯，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.71 -
6.90 (m, 2 H), 4.38 - 4.59 (m, 1 H), 4.06 - 4.22 (m, 1 H), 2.90 - 3.38 (m, 7 +
H), 1.77 - 2.15 (m, 5 H)； MS (ESI+) m/z 237 (M+H)。

[2153] 实施例245

[2154] (4aS)-8-氟-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2155] 根据实施例240描述的步骤，用实施例139代替实施例169并使用HPLC纯化(醋1
酸钠修饰物)，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.70 - 6.94 (m, 3 H), 4.57 - 4.72 (m, 1 H), 4.43 - 4.55 (m, 1 H), 4.28 - 4.44 (m, 1 H), 4.12 -
4.26 (m, 1 H), 3.04 - 3.26 (m, 3 H), 2.56 - 2.86 (m, 4 H), 2.15 - 2.48 (m, 2 +
H), 1.83 - 2.12 (m, 2 H)； MS (ESI+) m/z 269 (M+H)。

[2156] 实施例246

[2157] (4aS)-3-(2-氟乙基)-8-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2158] 根据实施例240描述的步骤，用实施例226代替实施例169并使用HPLC纯化(醋1
酸钠修饰物)，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.68 - 6.87 (m, 3 H), 4.57 - 4.73 (m, 1 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.25 - 4.40 (m, 1 H), 4.05 -
4.20 (m, 1 H), 2.97 - 3.21 (m, 3 H), 2.55 - 2.85 (m, 4 H), 2.18 - 2.45 (m, 2 +
H), 1.78 - 2.03 (m, 2 H)； MS (ESI+) m/z 265 (M+H)。

[2159] 实施例247

[2160] (4aS)-8-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2161] 根据实施例187描述的步骤，用吡啶-4-基硼酸代替苯基硼酸并用实施例138代1
替实施例140，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.80 (d, J=6.35 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=6.74 Hz, 2 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 4.37 - 4.56 (m, 1 H), 4.02 - 4.19 (m, 1 H), 3.03 - 3.47 (m, 7 H), 2.07 - 2.32 (m, 1 +
H), 1.80 - 2.02 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 282 (M+H)。

[2162] 实施例248

[2163] (4aS)-8-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2164] 根据实施例187描述的步骤，用吡啶-3-基硼酸代替苯基硼酸并用实施例138代1
替实施例140，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.79 (d, J=1.59 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=5.16, 1.19 Hz, 1 H), 8.10 - 8.30 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=7.93, 5.16 Hz, 1 H), 7.05 - 7.22 (m, 3 H), 4.31 - 4.50 (m, 1 H), 4.00 - 4.14 (m, 1 H), 3.01 - 3.48 (m, 7 H), 2.09 - 2.28 (m, 1 H), 1.81 - +
2.01 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 282 (M+H)。

[2165] 实施例249

[2166] (4aS)-8-(2-噻吩基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2167] 根据实施例187描述的步骤，用噻吩-2-基硼酸代替苯基硼酸并用实施例138代1
替实施例140，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.51 - 7.59 (m, 3 H), 7.46 (dd, J=7.97, 1.53 Hz, 1 H), 6.93 - 7.13 (m, 3 H),
4.40 - 4.52 (m, 1 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 3.05 - 3.48 (m, 7 H), 1.97 - 2.13 +
(m, 1 H), 1.81 - 1.94 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 287 (M+H)。

[2168] 实施例250

[2169] (4aS)-8-(3-噻吩基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2170] 根据实施例187描述的步骤，用噻吩-3-基硼酸代替苯基硼酸并用实施例138代1
替实施例140，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.69 (dd, J=3.05, 1.36 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=5.09, 3.05 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.21 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H), 6.94 - 7.08 (m, 2 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 3.04 - 3.45 (m, 7 H), 1.99 - 2.16 (m, 1 H), +
1.82 - 1.94 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 287 (M+H)。

[2171] 实施例251

[2172] (4aS)-8-(2-呋喃基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2173] 根据实施例187描述的步骤，用呋喃-2-基硼酸代替苯基硼酸并用实施例138代1
替实施例140，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.66 - 7.78 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 1 H), 6.88 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 4.41 - 4.53 (m, 1 H), 4.20 - 4.31 (m, 1 H), 3.03 - 3.40 (m, 7 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 +
H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 271 (M+H)。

[2174] 实施例252

[2175] (4aS,6R)-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2176] 实施例252A

[2177] (2S)-4-苄基-2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[2178] 向(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙醇 (1.0 g, 4.54 mmol)的二氯甲烷 (20mL)溶液中加入三乙胺 (0.95 mL, 6.81 mmol)和二碳酸二叔丁基酯 (1.19 g, 5.45 mmol)的二氯甲烷 (10 mL)溶液。搅拌反应16小时。将盐水和乙酸乙酯加入到反应混合物中并收集有机层。在硅胶上浓缩有机层并通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗制混合物以得到标题化合物。

[2179] 实施例252B

[2180] (2S)-4-苄基-2-(2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[2181] 将N2, 草酰二氯(1.55 g, 12.2 mmol)和二氯甲烷 (5 mL)装入圆底烧瓶。冷却烧瓶至-78℃并滴加二甲基亚砜 (1.7 mL, 24.3 mmol)/二氯甲烷(5 mL)。在加入实施例252A (1.3 g, 4.06 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)溶液之前，搅拌溶液30 分钟。搅拌反应混合物1小时。然后滴加三乙胺 (5.7 mL, 40.6 mmol)/(5 mL)二氯甲烷。在升至环境温度之前，搅拌反应溶液另外一小时。将水和乙酸乙酯加入到溶液中。收集有机层，用 MgSO4干燥，并浓缩。将粗制醛用于下一步而不进行进一步纯化。

[2182] 实施例252C

[2183] (2S)-4-苄基-2-(2-羟基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[2184] 在0℃向甲基碘化镁(3 M/四氢呋喃, 1.6 mL, 4.9 mmol)的四氢呋喃 (10 mL)溶液中滴加粗制实施例252B (1.3 g, 4.08 mmol)/四氢呋喃 (5 mL)。在升至环境温度之前，搅拌反应30分钟。用醋酸铵(水溶液)中和反应，然后加入乙酸乙酯。收集并浓缩有机层。通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到非对映异构体的混合物。

[2185] 实施例252D

[2186] (2S)-4-苄基-2-[2-(2-溴苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[2187] 根据实施例243A描述的步骤，用实施例252C代替(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙醇并用2-溴苯酚代替2-溴-5-甲氧基苯酚，制备标题化合物。

[2188] 实施例252E

[2189] (3S)-1-苄基-3-[2-(2-溴苯氧基)丙基]哌嗪

[2190] 向实施例252D的二氯甲烷 (3 mL)溶液中加入HCl (4 M 二噁烷, 4 mL)。在浓缩反应溶液之前搅拌反应4小时。加入NaOH (1 M 10 mL)和二氯甲烷 (10 mL)，并收集有机层。通过快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。

[2191] 实施例252F

[2192] (4aS,6R)-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2193] 根据实施例243B描述的步骤，用实施例252E代替实施例243A，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。在环化后，该非对映异构体可以通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己1
烷)分离。标题化合物是第一个洗脱的非对映异构体。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
6.84 - 7.00 (m, 3 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 3.00 - 3.44 (m, 7 H), 1.70 - 2.00 (m, 2 H), 1.25 (d, J=6.44 Hz, 3 H)； MS (ESI+) m/z 219 +
(M+H)。

[2194] 实施例253

[2195] (4aS,6S)-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2196] 根据实施例252描述的步骤，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。标题化合物是1
第二个洗脱的非对映异构体。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.95 - 7.11 (m, 2 H),
6.76 - 6.93 (m, 2 H), 4.29 - 4.45 (m, 1 H), 3.55 - 3.77 (m, 2 H), 3.10 - 3.41 (m, 4 H), 2.65 - 2.82 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 1 H), 1.46 - 1.63 (m, 1 H), +
1.17 (d, J=6.44 Hz, 3 H)； MS (ESI+) m/z 219 (M+H)。

[2197] 实施例254

[2198] (4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2199] 实施例254A

[2200] (4aS)-8-氯-1,2,4,4a,5,6-六氢-3 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-3-羧酸叔丁基酯

[2201] 在0℃向实施例138 (500 mg, 2.1 mmol)的二氯甲烷 (6 mL)和三乙胺 (0.5 mL,2.3 mmol)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯 (503 mg, 2.3 mmol)。在0℃搅拌反应1小时，然后升至室温。浓缩溶液。通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。

[2202] 实施例254B

[2203] (4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2204] 在50 mL压力瓶中将实施例254A (0.43g, 1.269 mmol), 甲醇-d4 (20 mL)和三乙胺 (0.35 mL, 2.5 mmol)加入到10%Pd-C (0.086 g, 0.808 mmol)中，并在D2 (40 psi)下在室温下搅拌3小时。通过快速色谱(0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗制溶液。将中间体溶于二氯甲烷 (5 mL)，并加入HCl (4 M, 二噁烷, 2 mL)。搅拌溶液4小时，并浓缩得1
到HCl盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.85 - 7.03 (m, 3 H),
4.26 - 4.46 (m, 1 H), 3.97 - 4.17 (m, 1 H), 2.89 - 3.49 (m, 7 H), 1.83 - 2.15 +
(m, 2 H)； MS (DCI+) m/z 206 (M+H)。

[2205] 实施例255

[2206] (4aR)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯[2207] 实施例255A

[2208] (2R)-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸

[2209] 在0℃向悬浮在甲醇 (125 mL)中的D-天冬氨酸(25 g, 187.8 mmol)溶液中滴加亚硫酰氯(13.7 mL, 187.8 mmol)。加入亚硫酰氯之后，将溶液升至环境温度。浓缩反应混合物直到沉淀开始形成，然后加入乙醚(700 mL)。搅拌混合物30 分钟。通过过滤收集沉淀以得到HCl盐形式的标题化合物。

[2210] 实施例255B

[2211] (2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸

[2212] 在0℃向实施例255A (30.9 g, 168.3 mmol)的水：二噁烷溶液(100 mL:200 mL)和Na2CO3 (35.7 g, 337 mmol)溶液中滴加二碳酸二叔丁基酯(1 M, 四氢呋喃, 185 mL)。一旦添加完成，将反应混合物升至室温并搅拌16小时。浓缩混合物。浓缩物在水和乙醚之间分层，并收集水层。用HCl (1 M, 水溶液)酸化水溶液。用乙醚洗涤酸化的水溶液。将该醚洗涤物与前面的醚部分合并。用Na2SO4 干燥合并的醚溶液并浓缩以得到标题化合物。

[2213] 实施例255C

[2214] (3R)-4-[苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-3-[( 叔丁氧羰基 )氨基]-4-氧代丁酸甲酯

[2215] 向实施例255B (31.28 g, 126.6 mmol)的二氯甲烷 (500 mL)溶液中加入N-苄基甘氨酸乙酯(24.46 g, 126.6mol), N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚氨盐酸盐(24.3 g, 126.6 mmol)和吡啶 (70 mL)。加入反应剂后，将反应升至环境温度并搅拌16小时。浓缩溶液，然后在乙酸乙酯和HCl (1 M, 水溶液)之间分层。收集有机溶剂，再次用乙酸乙酯洗涤水溶液。合并有机溶剂，用K2CO3 (2 M 水溶液)洗涤，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩干燥溶液得到标题化合物。

[2216] 实施例255D

[2217] [(2R)-4-苄基-3,6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸乙酯

[2218] 向实施例255C (50.75 g, 120 mmol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液中加入三氟乙酸。搅拌反应过夜然后浓缩。加入氨水(7 N, 甲醇, 250 mL)并将溶液升至70℃2小时。浓缩反应并加入二氯甲烷 (500 mL)。在通过过滤除去盐之前，搅拌溶液10 分钟。然后，浓缩溶液并通过快速色谱(3% 2 N NH3 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。

[2219] 实施例255E

[2220] 2-[(2R)-4-苄基哌嗪-2-基]乙醇

[2221] 在0℃向实施例255D (9.2 g, 33.3 mmol)的四氢呋喃 (150 mL)溶液中滴加氢化锂铝(2 M, 四氢呋喃, 50 mL)。将溶液升至室温并搅拌16小时。将水(3.8 mL)/四氢呋喃 (25 mL)滴加入溶液中，然后加入3.8 mL NaOH (15% 水溶液)和更多水(11.4 mL)。通过过滤除去固体。通过快速色谱 (0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。

[2222] 实施例255F

[2223] (4aR)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯[2224] 根据实施例133描述的步骤，用1-溴-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯并用实1
施例255E代替(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙醇，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.85 - 7.05 (m, 3 H), 6.74 - 6.85 (m, 1 H), 4.29 - 4.45 (m, 1 H), 4.01 - 4.16 (m, 1 H), 3.21 - 3.48 (m, 4 H), 2.89 - 3.21 (m, 3 +
H), 1.87 - 2.14 (m, 2 H)； MS (ESI) m/z 223 (M+H)。

[2225] 实施例256

[2226] (4aR)-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2227] 根据实施例255描述的步骤，用1-溴-2,4-二氟苯代替1-溴-2-氟苯，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (dd, J=9.16, 6.10 Hz, 1 H), 6.74 - 6.84 (m, 1 H), 6.67 (dd, J=9.83, 3.05 Hz, 1 H), 4.42 - 4.60 (m, 1 H), 4.03 - 4.19 (m, 1 H), 2.96 - 3.49 (m, 7 H), 1.98 - 2.18 (m, 1 H), +
1.79 - 1.95 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 223 (M+H)。

[2228] 实施例257

[2229] (4aR)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2230] 根据实施例255描述的步骤，用1-溴-2-氟-5-甲基苯代替1-溴-2-氟苯，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.79 (s, 1 H), 6.67 - 6.74 (m, 2 H), 4.26 - 4.37 (m, 1 H), 3.99 - 4.11 (m, 1 H), 2.95 - 3.37 (m, 7 H), 2.18 - 2.24 (m, 3 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H)； MS (ESI) +
m/z 219 (M+H)。

[2231] 实施例258

[2232] (4aR)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2233] 根据实施例255描述的步骤，用1-溴-2,5-二氟苯代替1-溴-2-氟苯，制备三氟1
乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.76 - 6.93 (m, 2 H),
6.60 - 6.76 (m, 1 H) 4.18 - 4.36 (m, 1 H), 3.96 - 4.15 (m, 1 H), 2.92 - 3.48 +
(m, 7 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 1.77 - 1.96 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 223 (M+H)。

[2234] 实施例259

[2235] (4aR)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2236] 根据实施例255描述的步骤，用1-溴-2-氟-4-甲基苯代替1-溴-2-氟苯，制备1
三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.71 - 6.80 (m, 1 H), 6.57 - 6.67 (m, 1 H), 4.34 - 4.48 (m, 1 H), 4.01 -
4.14 (m, 1 H), 2.93 - 3.42 (m, 7 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 1.75 +
- 1.93 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 219 (M+H)。

[2237] 实施例260

[2238] (4aR)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2239] 实施例260A

[2240] (4aR)-3-苄基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2241] 根据实施例133A和133B描述的步骤，用1- 溴-2-氟-4-氯苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，制备标题化合物。

[2242] 实施例260B

[2243] (4aR)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2244] 根据实施例30D描述的步骤，用实施例260A代替实施例30C，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.96 - 7.08 (m, 2 H), 6.87 (s,
1 H), 4.36 - 4.52 (m, 1 H), 4.04 - 4.19 (m, 1 H), 2.96 - 3.56 (m, 7 H), 2.00 - +
2.19 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 239 (M+H)。

[2245] 实施例261

[2246] (4aR)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2247] 根据实施例260描述的步骤，用1-溴-2-氟-5-氯苯代替1-溴-2-氟-4-氯苯，1
制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 4.27 - 4.43 (m, 1 H),
4.02 - 4.18 (m, 1 H), 2.96 - 3.46 (m, 7 H), 1.97 - 2.17 (m, 1 H), 1.81 - 1.97 +
(m, 1 H)； MS (ESI) m/z 239 (M+H)。

[2248] 实施例262

[2249] (4aS)-(10-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2250] 在50 mL压力瓶中，将实施例140 (182 mg, 553 mmol), 甲醇-d4 (20 mL)和三乙胺 (0.35 mL, 2.5 mmol)加入到20% Pd(OH)2-C, (36.4g, 0.26 mmol)中，并在D2 (40 psi)下在室温下搅拌所得混合物3小时。浓缩后，通过HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的标1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.88 - 7.05 (m, 2 H), 6.77 - 6.85 (m,
1 H), 4.31 - 4.47 (m, 1 H), 4.02 - 4.17 (m, 1 H), 2.95 - 3.40 (m, 7 H), 1.95 - +
2.16 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 206 (M+H)。

[2251] 实施例263

[2252] (4aS)-(9-2H)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2253] 根据实施例262描述的步骤，用实施例179代替实施例140，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.87 - 7.06 (m, 2 H), 6.75 -
6.86 (m, 1 H), 4.31 - 4.47 (m, 1 H), 4.01 - 4.17 (m, 1 H), 2.95 - 3.42 (m, 7 +
H), 1.96 - 2.14 (m, 1 H), 1.80 - 1.96 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 206 (M+H)。

[2254] 实施例264

[2255] (4aS)-3-异丙基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2256] 根据实施例78描述的步骤，用实施例169代替实施例77并用丙酮代替甲醛，制1
备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.84 - 7.08 (m, 4 H), 4.36 - 4.52 (m, 1 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.49 - 3.81 (m, 4 H), 3.26 -
3.46 (m, 2 H), 2.85 - 3.16 (m, 2 H), 1.43 (d, J=6.44 Hz, 6 H)； MS (DCI) m/z 247 +
(M+H)。

[2257] 实施例265

[2258] (4aS)-3-(1,3-二氟丙烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2259] 根据实施例78描述的步骤，用实施例169代替实施例77并用1,3-二氟丙1
烷-2-酮代替甲醛，制备三氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
6.86 - 7.09 (m, 4 H), 4.83 - 5.25 (m, 4 H), 4.35 - 4.51 (m, 1 H), 4.09 - 4.25 (m, 1 H), 3.20 - 3.99 (m, 7 H), 2.11 - 2.33 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 1 H)； MS +
(DCI) m/z 283 (M+H)。

[2260] 实施例266

[2261] (2R,4aS)-2-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2262] 根据实施例255描述的步骤，用L-天冬氨酸代替D-天冬氨酸并用(R)-2-(苄基氨基)丙酸甲基酯代替N-苄基甘氨酸乙酯，制备标题化合物。通过快速色谱纯化(0-30% 甲1
醇/二氯甲烷)得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.84 - 7.01 (m,
3 H), 6.73 - 6.85 (m, 1 H), 4.35 - 4.51 (m, 1 H), 3.99 - 4.14 (m, 1 H), 2.80 -
3.28 (m, 6 H), 1.95 - 2.14 (m, 1 H), 1.66 - 1.85 (m, 1 H), 1.20 (d, J=6.44 Hz, +
3 H)； MS (DCI) m/z 219 (M+H)。

[2263] 实施例267

[2264] (4aS)-(9,10-2H2)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2265] 根据实施例254描述的步骤，用实施例214代替实施例138，制备三氟乙酸盐形1
式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H),
4.31 - 4.49 (m, 1 H), 4.00 - 4.18 (m, 1 H), 2.94 - 3.39 (m, 7 H), 1.95 - 2.15 +
(m, 1 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 207 (M+H)。

[2266] 实施例268

[2267] (4aR)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2268] 根据实施例78描述的步骤，用实施例255代替实施例77，制备三氟乙酸盐形式的1
标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.87 - 7.06 (m, 3 H), 6.76 - 6.88 (m, 1 H), 4.38 - 4.54 (m, 1 H), 4.01 - 4.16 (m, 1 H), 3.02 - 3.63 (m, 7 H),
2.87 (s, 3 H), 1.95 - 2.15 (m, 1 H), 1.63 - 1.83 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 219 +
(M+H)。

[2269] 实施例269

[2270] (4aR)-3-(2-氟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2271] 根据实施例240描述的步骤，用实施例255代替实施例169并使用HPLC纯化(醋1
酸铵修饰物)，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.79 - 7.00 (m, 3 H), 6.69 - 6.80 (m, 1 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 4.45 - 4.56 (m, 1 H), 4.30 -
4.45 (m, 1 H), 4.02 - 4.16 (m, 1 H), 2.97 - 3.22 (m, 3 H), 2.55 - 2.94 (m, 4 +
H), 1.82 - 2.11 (m, 2 H)； MS (ESI) m/z 251 (M+H)。

[2272] 实施例270

[2273] (4aR)-8-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2274] 根据实施例226描述的步骤，用2-溴-6-氟苯酚代替2-溴-6-甲基苯酚，制备三1
氟乙酸盐形式的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.77 - 7.03 (m, 3 H),
4.33 - 4.56 (m, 1 H), 4.02 - 4.25 (m, 1 H), 2.94 - 3.47 (m, 7 H), 1.99 - 2.17 +
(m, 1 H), 1.82 - 2.00 (m, 1 H)； MS (ESI) m/z 223 (M+H)。

[2275] 实施例271

[2276] (2S,4aS)-2-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2277] 根据实施例255描述的步骤，用L-天冬氨酸代替D-天冬氨酸并用(S)-2-(苄基氨基)丙酸甲基酯代替N-苄基甘氨酸乙酯，制备标题化合物。通过快速色谱(0-30% 甲醇/二氯甲烷)纯化，然后将HCl (4 M, 二噁烷,1.5 mL)加入到纯溶液中得到 HCl盐形式的标1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 6.74 - 6.99 (m,
3 H), 4.15 - 4.31 (m, 1 H), 4.01 - 4.16 (m, 1 H), 3.37 - 3.74 (m, 3 H), 3.00 -
3.21 (m, 3 H), 2.40 - 2.56 (m, 1 H), 1.85 - 2.08 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.78 Hz, +
3 H)； MS (ESI) m/z 219 (M+H)。

[2278] 实施例272

[2279] (4aS)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

[2280] 根据实施例226的可替换制备描述的步骤，用2-氯-3-氟苯酚代替2-溴-6-甲基1
苯酚，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.85-6.71 (m, 2 H), 6.62 (m, 1H), 4.31 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.29 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 2H), 2.86-2.71(m, 3H), 2.62-2.57 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z +
223.1 (M+H)。

[2281] 应当理解，前述详述和伴随的实施例仅是示例性的并且不被视为限制仅由所附权利要求及其等同方案限定的本发明的范围。对公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员而言将是显而易见的。可以进行这样的改变和修饰包括而不限于与本发明的化学结构, 取代基, 衍生物, 中间体, 合成, 制剂和/或方法相关的那些而不偏离其精神和范围。

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