促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)(一种41个氨基酸的)为一种 主要生理调节剂是由脑下垂体前叶所分泌衍生自原脑啡黑色素皮质素 (POMC)的。除了其在脑下垂体的内分泌角色外，CRF的免疫组织化 学定位亦已证实该荷尔蒙在中枢神经系统中，广泛分布于下视丘外部， 配合脑中神经递质或神经调节剂角色，造成多种自主性、电生理性及 行为性影响。亦已证实CRF在整合免疫系统对生理、心理及免疫压力 的反应上扮演重要角色。
临床数据显示，CRF在精神病变与神经疾病上扮演某种角色，包 括抑郁症、与焦虑症相关的病变及摄食异常。CRF的角色亦可能涉及 阿兹海默氏症、巴金森氏症、亨丁顿氏症、渐进性核上麻痹与肌萎缩 性侧索硬化的病原学与病理生理学，因为其可能与中枢神经系统中 CRF神经元功能障碍有关。
在情感性病变或重大抑郁症中，无药物的个体中脑脊髓液(CSF) 的CRF浓度显著提高。此外，自杀死亡者的皮质前叶中CRF受体密度 显著下降，表示其中过度分泌CRF。此外，在抑郁症患者中观察到对 CRF(经投药)出现钝端促肾上腺皮质激素(ACTH)反应。大老鼠与非人 类灵长类的临床前研究亦进一步支持过度分泌CRF可能涉及人类抑郁 症所出现症状的假说。亦有证据显示三环类抗抑郁剂会改变CRF含量， 因此调节脑中CRF受体数量。
CRF亦涉及与焦虑症相关病变的病原学。CRF在动物体内产生焦 虑效应及与苯并二吖呯/非苯并二吖呯解焦虑剂之间发生交互作用，且 CRF已证实涉及多种行为性焦虑症模式。于多种行为范例中采用假想 的CRF受体拮抗剂α-螺旋羊CRF(9-41)进行的初期研究证实，拮抗剂 产生的″似解焦虑″效应在定性上类似苯并二吖呯。神经化学、内分泌及 受体结合性试验均证实CRF与苯并二吖呯解焦虑剂之间的交互作用， 进一步证实CRF涉及此等病变。甲胺二氮(chlordiazepoxide)在大老 鼠的矛盾试验及听觉惊吓试验(acoustic startle test)中减轻CRF的”产生 焦虑性”效应。苯并二吖呯受体拮抗剂Ro 15-1788(其在有反应的单一矛 盾试验中没有行为活性)可随剂量变化逆转CRF的效应，而苯并二吖呯 逆促效剂FG 7142则加强CRF的作用。
CRF亦涉及某些免疫、心血管疾病或与心脏相关的疾病的病源学， 如：高血压、心跳过快与充血性心脏衰竭、中风与骨质疏松症，及早 产、身心侏儒症、压力诱发的发烧、溃疡、下痢、手术后肠塞绞痛及 与心理病理紊乱及压力有关的结肠过度敏感。
传统解焦虑剂及抗抑郁剂产生医疗效果的作用机转与作用位置仍 有待完全阐明。然而，已假设其涉及压抑此等病变中所出现的CRF过 度分泌现象。特别应注意，初期试验在多种行为范例中检视CRF受体 拮抗剂α-螺旋CRF9-14)的效应已证实CRF拮抗剂所产生的″似解焦虑″ 效应在定性上类似苯并二吖呯。

本发明提供新颖的式I化合物(如下示)，与包含式I化合物及至少 一种医药上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。此等化合物会与细 胞表面受体结合，较佳为与G-偶合的蛋白质受体，尤指CRF受体(包 括CRF1与CRF2受体)，及最佳者与CRF1受体结合。较佳本发明化 合物对CRF受体，较佳为CRF1受体具有高度亲和性。此外，较佳本 发明化合物亦对CRF受体具有高度专一性(亦即其相对于与非CRF受 体的结合性，具有较高的选择性)。较佳者，其对CRF1受体具有高度 专一性。
因此，本发明某些方面提供式I-a化合物

与其医药上可接受的盐，其中：
E为单键、O、S(O)m、NR10或CR10R11；
R10与R11分别独立为氢或C1-C4烷基；
m为0、1或2；
Ar选自：
苯基(其是经单-、二-或三-取代)、1-萘基与2-萘基(其各可视需要经单-、 二-或三-取代)，与可视需要经单-、二-或三-取代的杂芳基，该杂芳基 具有1至3个环，各环中具有5至7个环元，且其中至少一个环中具 有1至约3个分别独立选自N、O与S中的杂原子；
R为氧或不存在；
如下式基团：

代表包含0或1个杂原子的饱和、不饱和或芳香系5-元环系，其中：
Z1为CR1或CR1R1′；
Z2为氮、氧、硫、CR2、CR2R2′或NR2″，
Z3为氮、氧、硫、亚砜、砜、CR3或CR3R3’；
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、可视需要经取代的烷基、可视 需要经取代的烯基、可视需要经取代的炔基、可视需要经取代的烷氧 基、可视需要经取代的单或二烷基氨基、可视需要经取代的环烷基、 可视需要经取代的(环烷基)烷基、可视需要经取代的烷硫基、可视需要 经取代的烷基亚磺酰基、可视需要经取代的烷基磺酰基、可视需要经 取代的单或二烷基甲酰胺、可视需要经取代的碳环系芳基、可视需要 经取代的杂环与可视需要经取代的杂芳基，该可视需要经取代的杂环 或杂芳基具有1至3个环，各环中具有5至7个环元且其中至少一个 环具有1至约3个选自N、O与S中的杂原子；
R2与R3分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基、卤 代烷基、烷氧基、氨基烷基、羟基烷基与单与二烷基氨基，其中当R1 或R1”为可视需要经取代的烷基时，则R3为可视需要经取代的C1-3烷 基；
R1’、R2’与R3’分别独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基与氨基烷基； R2”选自氢、可视需要经取代的烷基、可视需要经取代的卤代烷基与可 视需要经取代的氨基烷基；
Z4为NR或CR4；
Z5为NR或CR5；
R4与R5分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、可视需要 经取代的烷基、可视需要经取代的烯基、可视需要经取代的炔基、可 视需要经取代的烷氧基、可视需要经取代的单或二烷基氨基、可视需 要经取代的(环烷基)烷基、可视需要经取代的烷硫基、可视需要经取代 的烷基亚磺酰基、可视需要经取代的烷基磺酰基、可视需要经取代的 单或二烷基甲酰胺、可视需要经取代的碳环系芳基与可视需要经取代 的杂芳基，该可视需要经取代的杂芳基具有1至3个环，各环中具有5 至7个环元，其中至少一个环具有1至约3个选自N、O与S中的杂 原子。
于其它方面，本发明提供式I-b化合物
式I-b
或医药上可接受的盐，其中：
E为单键、O、S(O)m、NR10或CR10R11；
R10与R11分别独立为氢或C1-C4烷基；
m为0、1或2；
R为氧或不存在；
Ar选自：
苯基(其是经单-、二-或三-取代)、1-萘基与2-萘基(其各可视需要经单-、 二-或三-取代)，与可视需要经单-、二-或三-取代的杂芳基，该杂芳基 具有1至3个环，各环中具有5至7个环元，且其中至少一个环中具 有1至约3个分别独立选自N、O与S中的杂原子；
如下式基团：

代表包含0或1个杂原子的饱和、不饱和或芳香环系，其中：
Z1为CR1、CR1R1′或NR1”；
Z2为CR2或CR2R2′；
Z3为CR3、CR3R3′或NR3”；
R1与R1”选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、 (苯并)C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、C3-9杂环烷基、(C3-9 杂环烷基)C1-C4烷基、(苯并)C3-9杂环烷基、((苯并)C3-9杂环烷基)C1-C4 烷基与卤代(C1-C6)烷基，其各经0或多个分别独立选自下列的取代基 取代：卤素、羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、 N-(C1-C6烷酰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷酰氧基)-N-(C0-C6烷 基)氨基、N-(C1-C6烷氧基羰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、C1-C6烷基氨磺酰 基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基C1-C6烷基、C1-C6卤烷氧基、5至7元杂芳基、5至7元杂环烷 基、单-与二-(C1-C6)烷基氨基、N-(C1-C6烷酰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、 N-(C1-C6烷酰氧基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷氧基羰基)-N-(C0-C6 烷基)氨基、单-与二-(C1-C6)烷基氨甲酰基、-XRc与X至Z，但其限制 条件为R1与R1″不为经烷基取代的芳基或杂芳基；
R2选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、卤代(C1-C3) 烷基、C1-C3烷氧基、氨基(C1-C3)烷基与单与二(C1-C6)烷基氨基；
R3选自氢、羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、C1-C3烷基、卤代(C1-C3) 烷基、C1-C3烷氧基、氨基(C1-C3)烷基、羟基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C3) 烷基与单与二(C1-C3)烷基氨基；
R3″选自氢、羟基、氨基、C1-C3烷基、卤代(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、 氨基(C1-C3)烷基、羟基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C3)烷基与单与二(C1-C3) 烷基氨基；
R1’、R2’与R3′分别独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基与 氨基(C1-C6)烷基；
Z4为NR或CR4；
Z5为NR或CR5；
其中Z4及Z5不都为NR；
R4与R5分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二(C1-C6烃 基)氨基、C1-C6烃基、(C3-C7环烃基)C0-C4烃基、-O(C3-C7环烃基)、卤 代(C1-C6)烃基、-O(卤代(C1-C6)烃基)、-O(C1-C6烃基)、S(O)n(C1-C6烃 基)与4至7元杂环烷基，
其中各烃基分别独立为直链、分支或环状，包含0或一个或多个 双键或参键，且可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代基取 代：卤素、羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单-与二(C1-C4) 烷基氨基，
及
其中各C3-C7烃基杂环烷基可视需要经一个或多个分别独立选自下列 的取代基取代：卤素、氨基、羟基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单- 与二(C1-C4)烷基氨基；或
R5，与R1或R1″组合形成5-9元杂环；
RA在每种情况下，分别独立选自卤素、氰基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、 卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、经0-2个RB取代的C1-C6烷基、经 0-2个RB取代的C2-C6烯基、经0-2个RB取代的C2-C6炔基、经0-2个 RB取代的C3-C7环烷基、经0-2个RB取代的(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、 经0-2个RB取代的C1-C6烷氧基、经0-2个RB取代的-NH(C1-C6烷基)、 各C1-C6烷基分别独立经0-2个RB取代的-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -XRc与Y；
RB在每种情况下，分别独立选自：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4 烷基、-O(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、 -S(O)n(烷基)、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、CO(C1-C4烷基)、 CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-XRc与Y； RC与RD，其可相同或相异，在每种情况下，分别独立选自：
氢，与
由1至8个碳原子组成的直链、分支或环状烷基(包括(环烷基)烷基)， 该直链、分支或环状烷基包含0或一个或多个双键或参键，该1至8 个碳原子的各个可再经一个或多个分别独立选自下列的取代基取代： 酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6 烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6 烷基)、-NHS(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)nNH(C1-C6烷 基)、-S(O)nN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)与Z；
X在每种情况下，分别独立选自：-O-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRD-、 -C(＝O)NH-、-C(＝O)NRD-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRD-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRDC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiH2-、-OsiH(C1-C4烷基)-、-OSi(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)-与-NRDS(O)n-；
Y与Z在每种情况下，分别独立选自：3-至7-元碳环或杂环基，其是饱 和、不饱和或芳香系，其可再经一个或多个分别独立选自下列的取代 基取代：卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)与 -S(O)n(烷基)，其中该3-至7-元杂环基包含一个或多个分别独立选自N、 O与S中的杂原子，其中接点为碳或氮；及
n在每种情况下，分别独立选自0、1与2。
某些较佳式I-a或式I-b化合物包括彼等其中Z4与Z5中至少一者不为 NR的化合物。某些其它较佳式I-a或式I-b化合物包括彼等其中Z4选 自N与CR4，及Z5选自N与CR5的化合物。
某些较佳式I-b化合物包括彼等化合物中
Ar选自苯基(其是经RA单-、二-或三-取代)与1-萘基、2-萘基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡 咯基、呋喃基与三唑基，其各可视需要经RA单-、二-或三-取代；及 R1与R1″选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、(C3-C7 环烷基)C1-C4烷基、(苯并)C3-C7杂环烷基、(苯并)C3-9杂环烷基、(苯 并)C3-9杂环烷基)C1-C4烷基与卤代(C1-C6)烷基，其各经0、1、2或3 个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、酮基、氰基、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷 酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、N-(C1-C6烷酰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、 N-(C1-C6烷酰氧基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷氧基羰基)-N-(C0-C6 烷基)氨基、C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氧 基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6卤烷氧基、5至7 元杂芳基、5至7元杂环烷基、单-与二-(C1-C6)烷基氨基、N-(C1-C6烷 酰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷酰氧基)-N-(C0-C6烷基)氨基、 N-(C1-C6烷氧基羰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、单-与二-(C1-C6)烷基氨甲酰 基、-XRc与X至Z。
本文所采用术语″式I″一般是指式I-a或式I-b与其副式化合物。
本发明尚包括以医疗有效量的至少一种本发明化合物治疗罹患某 些病变的患者的方法。此等病变包括CNS病变，特定言之情感性病变、 焦虑症、与压力有关的病变、饮食异常与药物滥用。此等病变的患者 可为人类或其它动物(较佳为哺乳动物)，如：家庭宠物或畜养动物。较 适合此等医疗目的的本发明化合物为彼等拮抗CRF与CRF受体(较佳 为CRF1或次佳为CRF2受体)结合的化合物。化合物作为拮抗剂的能 力可依下文中说明的IC50值来评估。
根据另一方面，本发明提供一种包含式I化合物或其医药上可接受 的盐(该术语亦包括医药上可接受的溶剂合物)的医药组合物，该组合物 适用于治疗上述病变。本发明尚提供一种以有效量本发明化合物或组 合物治疗上述病变的患者的方法。
此外，本发明是有关以本发明化合物(特定言之有标记的本发明化 合物)作为在细胞及组织中定位受体的探针，及作为测定试验化合物的 受体结合特性的标准物与试剂上的用途。
较佳的本发明杂芳基稠合的吡啶、吡嗪与嘧啶化合物具有良好活 性，亦即在标准活体外CRF受体结合性分析法中，如：下文中实例51 所示分析法中，其最高抑制浓度的一半值(IC50)低于1毫摩尔浓度。特 佳的本发明经取代的杂芳基稠合的吡啶、吡嗪与嘧啶化合物的IC50为 约1微摩尔浓度或以下，亦更佳为IC50约100奈摩尔浓度或以下，甚 至更佳为IC50约10奈摩尔浓度或以下。某些特佳本发明化合物在此等 指定的标准活体外CRF受体结合性分析法中的IC50为1奈摩尔浓度或 以下。
实施方式
除了上述式I-a化合物外，本发明尚有关式I化合物与其医药上可接 受的盐，其中：
R为氧或不存在；
Ar选自：
苯基(其是经RA单-、二-或三-取代)与1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、 呋喃基与三唑基，其各可视需要经RA单-、二-或三-取代；
如下式基团：

代表包括0或1个杂原子的饱和、不饱和或芳香环系，
其中：
Z1为CR1或CR1R1′；
Z2为氮、氧、硫、CR2、CR2R2′或NR2″；
Z3为氮、氧、硫、亚砜、砜、CR3或CR3R3′；
R1选自
i)卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C10烷基、-O(C1-C6烷基)、单或二(C1-C6 烷基)氨基、(C3-C7烷基)C1-C4烷基、卤代(C1-C6)烷基、-O(卤代(C1-C6) 烷基)与S(O)n(C1-C6烷基)、-O(C3-C7环烷基)C1-C4烷基与S(O)n(C1-C6 烷基)，
其中各烷基分别独立为直链、分支或环状，包含0或一个或多个双键 或参键且可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代基取代：卤 素、羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基、与单或二(C1-C4)烷基氨 基，
与
其中各C3-C7环烷基可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代 基取代：卤素、氨基、羟基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单或二(C1-C4) 烷基氨基，及
ii)苯基(其是经RA单-、二或三取代)、1-萘基、2-萘基、吡啶基、二氢 吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、 噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基与三唑基，其各可视需要经RA单 -、二-或三-取代；
R2与R3分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷 基、卤代(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、氨基(C1-C3)烷基与单与二(C1-C6) 烷基氨基；
R1′、R2′与R3′分别独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基与 氨基(C1-C6)烷基；
R2″选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基与氨基(C1-C6)烷基；
Z4为NR或CR4；
Z5为NR或NR5；
R4与R5分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二(C1-C6烃 基)氨基、C1-C6烃基、(C3-C7环烃基)C0-C4烃基、-O(C3-C7环烃基)、卤 代(C1-C6)烃基、-O(卤代(C1-C6)烃基)、-O(C1-C6烃基)、S(O)n(C1-C6烃 基)，其中各烃基分别独立为直链、分支或环状，包含0或一个或多个 双键或参键，且可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代基取 代：卤素、羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单-与二(C1-C4) 烷基氨基，及
其中各C3-C7烃基可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代基 取代：卤素、氨基、羟基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单-与二(C1-C4) 烷基氨基；
RA在每种情况下，分别独立选自卤素、氰基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、 卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、经0至2个RB取代的C1-C6烷基、 经0至2个RB取代的C2-C6烯基、经0至2个RB取代的C2-C6炔基、 经0至2个RB取代的C3-C7环烷基、经0至2个RB取代的(C3-C7环烷 基)C1-C4烷基、经0至2个RB取代的C1-C6烷氧基、经0至2个RB取 代的-NH(C1-C6烷基)、各C1-C6烷基分别独立经0至2个RB取代的 -N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-XRc与Y；
RB在每种情况下，分别独立选自：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4 烷基、-O(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、 -S(O)n(烷基)、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、CO(C1-C4烷基)、 CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-XRc与Y；
RC与RD，其可相同或相异，在每种情况下，分别独立选自：
氢，与由1至8个碳原子组成的直链、分支或环状烷基(包括(环烷 基)烷基)，该直链、分支或环状烷基包含0或一个或多个双键或参键， 该1至8个碳原子的各个可再经一个或多个分别独立选自下列的取代 基取代：酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6 烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6 烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)n(C1-C6烷基)、 -S(O)nNH(C1-C6烷基)、-S(O)nN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)与Z；
X在每种情况下，分别独立选自：-CH2-、-CHRD-、-O-、-C(＝O)-、 -C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRD-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRD-、-S(O)nNH-、 -S(O)nNRD-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRDC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiH2-、 -OSiH(C1-C4烷基)-、-OSi(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)-与-NRDS(O)n-；
Y与Z在每种情况下，分别独立选自：3-至7-元碳环或杂环基，其是饱 和、不饱和或芳香系，其可再经一个或多个分别独立选自下列的取代 基取代：卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)与-S(O)n(烷基)，其中该3- 至7-元杂环基包含一个或多个分别独立选自N、O与S中的杂原子， 其中接点为碳或氮；及
n在每种情况下，分别独立选自0、1与2。此等化合物称为式I-c化合 物。
某些较佳式I-c化合物包括彼等其中Z4与Z5中至少一者不为NR的化合物。某些其它较佳式I-c化合物包括彼等其中Z4选自N与CR4， Z5选自N与CR5的化合物。
本发明特别具体实施例中包括如下式化合物：



式II至式XIX中各化合物及其盐中，R1、R1′、R1″、R2、R2′、R2”、 R3、R3’、R3″、R4、R5与Ar为如上述式I，或较佳者如式I-a、I-b或I-c 的定义。
更佳者，
R1、R1′与R1″如式I-a、I-b或I-c的定义；
R2′与R3′为氢；
R2(或R2″)选自氢、甲基与乙基；
R3(或R3″)选自氢与C1-C6烷基(或更较佳为当Z1为NR1″或当Z3为NR3″时，R3或R3″为C1-C3烷基)；
R4与R5分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷氧 基、单与二(C1-C6烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、单与二(C1-C6烷基)氨 基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基与卤代(C1-C6)烷氧基；及
Ar选自：苯基、吡啶基与嘧啶基，其各经分别独立选自下列的取代基 单-、二或三取代：卤素、氰基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6) 烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环 烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、单-与二(C1-C6烷基) 氨基、氨基(C1-C6)烷基及单-与二(C1-C6烷基)氨基，其中在Ar中，如 式II至式XX所示Ar的附接点的至少一个邻位经取代。
某些包含上述R1或R1″基团的较佳式I化合物(例如：I-a与I-b)与 其多种不同副式中，R1或R1″残基为选自C1-C10烷基与(C3-C7环烷 基)C0-C4烷基，其各经0或一个或多个分别独立选自下列的取代基取 代：卤素、羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单-与二-(C1-C4) 烷基氨基。
某些包含上述R1或R1″基团的其它较佳式I化合物(例如：I-a与I-b) 与其多种不同副式中，R1或R1″基团残基选自C3-9杂环烷基与(C3-9杂环 烷基)C1-4烷基，其各经O-4个选自下列的取代基取代：卤素、氨基、 羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基C1-C6烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤烷氧基、单-与二-(C1-C6) 烷基氨基、-XRc。某些较佳C3-9杂环烷基与(C3-9杂环烷基)C1-C4烷基 包括彼等选自下列者：四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡咯啶基、 哌啶基、哌嗪基[2.2.1]-氮杂双环、[2.2.2]-氮杂双环、[3.3.1]-氮杂双环、 奎宁环基、吖丁啶基、吖丁啶酮基、羟基吲哚基、二氢咪唑基与吡咯 啶酮基，其各经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：(i)卤素、 羟基、氨基、氰基，或(ii)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基与单-与二-(C1-C4) 烷基氨基，其各经0或1个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨 基、C1-2烷氧基或C3-9杂环烷基。
某些其它较佳式I化合物(例如：I-a或I-b)与式II至XIX化合物包括彼 等化合物中，R1或R1″选自3-戊基、2-丁基、1-甲氧基-丁-2-基、1-二 甲基氨基-丁-2-基、3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基，与如下式基团：
或
其中X为与咪唑环上氮的附接点，
Y选自CH2、O、S、S(O)、SO2、NC1-C8烷基(包括直链与分支烷 基)、NC1-C6卤代烷基、NC3-C8环烷基、NC(O)C1-C8烷基(包括直链与 分支烷基)、NC(O)C1-C6卤代烷基、NC(O)C3-C8环烷基、N-苯甲酰基、 N-苄基、NCOOC1-C8烷基(包括直链与分支烷基)、NCOOC1-C6卤代烷 基、NCOOC3-C8环烷基，及
Z选自氢、羟基、氨基、NC1-C8烷基(包括直链与分支烷基)、NHC1-C6 卤代烷基、NHC3-C8环烷基、NHC(O)C1-C8烷基(包括直链与分支烷基)、 NHC(O)C1-C6卤代烷基、NHC(O)C3-C8环烷基、NH--苯甲酰基、NH-苄 基、NHCOOC1-C8烷基(包括直链与分支烷基)、NHCOOC1-C6卤代烷基、 NHCOOC3-C8环烷基、C1-C8烷氧基(包括直链与分支烷氧基)、C1-C6 卤烷氧基、C3-C8环烷氧基、OC(O)C1-C8烷基(包括直链与分支烷基)、 OC(O)C1-C6卤代烷基、OC(O)C3-C8环烷基、苯甲酰氧基、苄氧基、 OCONHC1-C8烷基(包括直链与分支烷基)、OCONHC1-C6卤代烷基、 OCONHC3-C8环烷基、C1-C8烷硫基(包括直链与分支烷基)、C1-C6卤烷 硫基、C3-C8环烷硫基、S(O)C1-C8烷基(包括直链与分支烷基)、 S(O)C1-C6卤代烷基、S(O)C3-C8环烷基、SO2C1-C8烷基(包括直链与分 支烷基)、SO2C1-C6卤代烷基、SO2C3-C8环烷基。
另一方面，较佳式I化合物(例如：I-a或I-b)与式II至XIX化合 物包括彼等化合物式中，R1或R1″选自：
或更较佳为如下式基团
其中X为咪唑环上氮的接点。
特别佳R1基团示于下文实例1中R22-列表中，特别佳R1″基团亦示于 实例1的R12-列表中。
其它较佳R1基团包括如下式基团

与如下式基团

其中A代表至多3个分别独立选自下列的基团：氢、卤素、烷基与烷 氧基。
本发明另一项具体实施例是有关式XX化合物

                  式XX
或其医药上可接受的盐，其中：
E为单键、O、S(O)m、NR10或CR10R11；
R10与R11分别独立为氢或C1-C4烷基；
m为0、1或2；
Ar选自：
苯基(其是经单-、二-或三-取代)、1-萘基与2-萘基(其各可视需要经单-、 二-或三-取代)，与可视需要经单-、二-或三-取代的杂芳基，该杂芳基 具有1至3个环，各环中具有5至7个环元，且其中至少一个环中具 有1至约3个分别独立选自N、O与S中的杂原子；
R为氧或不存在；
如下式基团：

代表包含0或1个杂原子的饱和、不饱和或芳香系5-元环系，其中：
Z1为CR1、CR1R1′或NR1”；
Z2为氮、氧、硫、CR2、CR2R2′或NR2″，
Z3为氮、氧、硫、亚砜、砜、CR3、CR3R3′或NR3″；
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、可视需要经取代的烷基、可视 需要经取代的烯基、可视需要经取代的炔基、可视需要经取代的烷氧 基、可视需要经取代的单或二烷基氨基、可视需要经取代的(环烷基) 烷基、可视需要经取代的环烷基、可视需要经取代的杂环烷基、可视 需要经取代的烷硫基、可视需要经取代的烷基亚磺酰基、可视需要经 取代的烷基磺酰基、可视需要经取代的单或二烷基甲酰胺、可视需要 经取代的碳环系芳基与可视需要经取代的杂芳基，该可视需要经取代 的杂芳基具有1至3个环，各环中具有5至7个环元且其中至少一个 环具有1至约3个选自N、O与S中的杂原子；
R1”选自可视需要经取代的烷基、可视需要经取代的烯基、可视需要经 取代的炔基、可视需要经取代的(环烷基)烷基、可视需要经取代的环烷 基、可视需要经取代的杂环烷基、可视需要经取代的(杂环烷基)烷基、 可视需要经取代的碳环系芳基与可视需要经取代的杂芳基，该可视需 要经取代的杂芳基具有1至3个环，各环中具有5至7个环元，且其 中至少一个环具有1至约3个选自N、O与S中的杂原子；
R2与R3分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基、 卤代烷基、烷氧基、氨基烷基与单与二烷基氨基；
R1′、R2’与R3′分别独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基与氨基烷基；
R2″与R3″分别独立选自氢、烷基、卤代烷基与氨基烷基；及 R4为氢、烷基、氨基烷基与卤代烷基。
本发明某些其它较佳化合物与其医药上可接受的盐包括彼等式 XX化合物：

式XX
或其医药上可接受的盐，其中：
E为单键、O、S(O)m、NR10或CR10R11；
R10与R11分别独立为氢或C1-C4烷基；
m为0、1或2；
R为氧或不存在；
Ar选自：
苯基(其是经单-、二-或三-取代)、1-萘基与2-萘基(其各可视需要经单-、 二-或三-取代)，与可视需要经单-、二-或三-取代的杂芳基，该杂芳基 具有1至3个环，各环中具有5至7个环元，且其中至少一个环中具 有1至约3个分别独立选自N、O与S中的杂原子；
如下式基团：

代表包含0或1个杂原子的饱和、不饱和或芳香系5-元环系，其中：
Z1为CR1、CR1R1′或NR1”；
Z2为氮、氧、硫、CR2、CR2R2′或NR2″，
Z3为氮、氧、硫、亚砜、砜、CR3、CR3R3′或NR3″；
R1选自
i)卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C10烃基、-O(C1-C6烃基)、单或二(C1-C6 烃基)氨基、(C3-C7环烃基)C1-C4烃基、卤代(C1-C6)烃基、-O(卤代(C1-C6) 烃基)与S(O)n(C1-C6烃基)、-O(C3-C7环烃基)C1-C4烃基、C3-9杂环烷基、 (C3-9杂环烷基)C1-C4烷基与S(O)n(C1-C6烃基)，其中各烃基分别独立为 直链、分支或环状，包含0或一个或多个双键或参键，
其中各杂环烷基具有1或2选自N、O或S中的环杂原子，且接点为 碳或氮；及
其中各烃基、杂环烷基或环烃基可视需要经一个或多个分别独 立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、 C1-C6烷氧基羰基、N-(C1-C6烷酰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷 酰氧基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷氧基羰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、 C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6 羟基烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6卤烷氧基、5至7元杂芳基、 5至7元杂环烷基、单-与二-(C1-C6)烷基氨基、N-(C1-C6烷酰基)-N-(C0-C6 烷基)氨基、N-(C1-C6烷酰氧基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷氧基 羰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、单-与二-(C1-C6)烷基氨甲酰基、-XRc与X 至Z，及
ii)苯基(其是经RA单-、二-或三-取代)、1-萘基、2-萘基、吡啶基、二 氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、 噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基与三唑基，其各可视需要经RA单 -、二-或三-取代；
R1″选自C-1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、(C3-C7 环烷基)C1-C4烷基、C3-9杂环烷基、(C3-9杂环烷基)C1-C4烷基与卤代 (C1-C6)烷基，其各经0或多个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、 羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧 基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、N-(C1-C6烷酰 基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷酰氧基)-N-(C0-C6烷基)氨基、 N-(C1-C6烷氧基羰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6 烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基C1-C6 烷基、C1-C6卤烷氧基、5至7元杂芳基、5至7元杂环烷基、单-与二 -(C1-C6)烷基氨基、N-(C1-C6烷酰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷 酰氧基)-N-(C0-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷氧基羰基)-N-(C0-C6烷基)氨基、 单-与二-(C1-C6)烷基氨甲酰基、-XRc与X至Z；
R2与R3分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷 基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、与单与二 (C1-C6)烷基氨基；
R2′与R3′分别独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基与氨基 (C1-C6)烷基；
R2″与R3″分别独立选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基与氨基(C1-C6) 烷基；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基与C1-C6卤代烷基；
RA在每种情况下，分别独立选自卤素、氰基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、 卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、经0至2个RB取代的C1-C6烷基、 经0至2个RB取代的C2-C6烯基、经0至2个RB取代的C2-C6炔基、 经0至2个RB取代的C3-C7环烷基、经0至2个RB取代的(C3-C7环烷 基)C1-C4烷基、经0至2个RB取代的C1-C6烷氧基、经0至2个RB取 代的-NH(C1-C6烷基)、各C1-C6烷基分别独立经0至2个RB取代的 -N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-XRc与Y；
RB在每种情况下，分别独立选自：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4 烷基、-O(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、 -S(O)n(烷基)、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、CO(C1-C4烷基)、 CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-XRc与Y；
RC与RD，其可相同或相异，在每种情况下，分别独立选自：
氢，与
由1至8个碳原子组成的直链、分支或环状烷基(包括(环烷基)烷基)， 该直链、分支或环状烷基包含0或一个或多个双键或参键，该1至8 个碳原子的各个可再经一个或多个分别独立选自下列的取代基取代：
酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6 烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6 烷基)、-NHS(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)nNH(C1-C6烷 基)、-S(O)nN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)与Z；
X在每种情况下，分别独立选自：-CH2-、-CHRD-、-O-、-C(＝O)-、 -C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRD-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRD-、-S(O)nNH-、 -S(O)nNRD-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRDC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiH2-、 -OSiH(C1-C4烷基)-、-OSi(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)-与-NRDS(O)n-；
Y与Z在每种情况下，分别独立选自：3-至7-元碳环或杂环基，其是饱 和、不饱和或芳香系，其可再经一个或多个分别独立选自下列的取代 基取代：卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、 -C(O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)与 -S(O)n(烷基)，
其中该3-至7-元杂环基包含一个或多个分别独立选自N、O与S中的 杂原子，其中接点为碳或氮；及
n在每种情况下，分别独立选自0、1与2。
较佳式XX化合物与其医药上可接受的盐为彼等式中：
Ar选自：
苯基(其是经RA单-、二-或三-取代)与1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、 呋喃基与三唑基，其各可视需要经RA单-、二-或三-取代；
如下式基团：

代表包括0或1个杂原子的饱和、不饱和或芳香环系，
其中：
Z1为CR1、CR1R1′或NR1”；
Z2为氮、氧、硫、CR2、CR2R2′或NR2″；
Z3为氮、氧、硫、亚砜、砜、CR3、CR3R3′或NR3”；
R1选自
i)卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C10烃基、-O(C1-C6烃基)、单或二(C1-C6 烃基)氨基、(C3-C7环烷基)C1-C4烃基、卤代(C1-C6)烃基、-O(卤代(C1-C6) 烃基)与S(O)n(C1-C6烃基)、-O(C3-C7环烷基)C1-C4烃基与S(O)n(C1-C6 烃基)，
其中各烃基分别独立为直链、分支或环状，包含0或一个或多个双键 或参键，且可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代基取代： 卤素、羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单或二(C1-C4)烷基氨 基，及
其中各C3-C7环烷基可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代 基取代：卤素、氨基、羟基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单或二(C1-C4) 烷基氨基，
与
ii)苯基(其是经RA单-、二-或三-取代)与1-萘基、2-萘基、吡啶基、二 氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、 噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基与三唑基，其各可视需要经RA单 -、二-或三取代；
R1″选自
C1-C10烃基、(C3-C7环烷基)C1-C4烃基、卤代(C1-C6)烃基， 其中各烃基分别独立为直链、分支或环状，包含0或一个或多个双键 或参键，且可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代基取代： 卤素、羟基、氨基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单或二(C1-C4)烷基氨 基，
与
其中各C3-C7环烷基可视需要经一个或多个分别独立选自下列的取代 基取代：卤素、氨基、羟基、酮基、氰基、C1-C4烷氧基与单或二(C1-C4) 烷基氨基，
及
ii)苯基(其是经RA单-、二-或三-取代)与1-萘基、2-萘基、吡啶基、二 氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、 噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基与三唑基，其各可视需要经RA单 -、二-或三取代；
R2与R3分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷 基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基与单与二(C1-C6) 烷基氨基；
R2′与R3′分别独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基与氨基 (C1-C6)烷基；
R2″与R3″分别独立选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基与氨基(C1-C6) 烷基；
R4为氢或C1-C6烷基；
RA在每种情况下，分别独立选自卤素、氰基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、 卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、经0至2个RB取代的C1-C6烷基、 经0至2个RB取代的C2-C6烯基、经0至2个RB取代的C2-C6炔基、 经0至2个RB取代的C3-C7环烷基、经0至2个RB取代的(C3-C7环烷 基)C1-C4烷基、经0至2个RB取代的C1-C6烷氧基、经0至2个RB取 代的-NH(C1-C6烷基)、各C1-C6烷基分别独立经0至2个RB取代的 -N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-XRc与Y；
RB在每种情况下，分别独立选自：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4 烷基、-O(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、 -S(O)n(烷基)、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、CO(C1-C4烷基)、 CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-XRc与Y；
RC与RD，其可相同或相异，在每种情况下，分别独立选自：
氢，与
由1至8个碳原子组成的直链、分支或环状烷基(包括(环烷基)烷基)， 该直链、分支或环状烷基包含0或一个或多个双键或参键，该1至8 个碳原子的各个可再经一个或多个分别独立选自下列的取代基取代： 酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6 烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6 烷基)、-NHS(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)nNH(C1-C6烷 基)、-S(O)nN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)与Z；
X在每种情况下，分别独立选自：-CH2-、-CHRD-、-O-、-C(＝O)-、 -C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRD-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRD-、-S(O)nNH-、 -S(O)-NRD-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRDC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiH2-、 -OSiH(C1-C4烷基)-、-OSi(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)-与-NRDS(O)n-；
Y与Z在每种情况下，分别独立选自：3-至7-元碳环或杂环基，其是饱 和、不饱和或芳香系，其可再经一个或多个分别独立选自下列的取代 基取代：卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)与-S(O)n(烷基)， 其中该3-至7-元杂环基包含一个或多个分别独立选自N、O与S中的 杂原子，其中接点为碳或氮；及
n在每种情况下，分别独立选自0、1与2。此等化合物称为式XXA化 合物。
本发明特定言之是有关如下式化合物与其盐：

较佳式XXI与式XXII化合物与其盐中：
R1或R1″如式XX的定义，或较佳如式XXA的定义。
R2选自氢、甲基与乙基；
R3选自氢与C1-C6烷基；及
Ar选自：苯基、吡啶基，其是经分别独立选自下列的取代基单-、二- 或三取代：卤素、氰基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、 羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、(C3-C7 环烷基)C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、单-与二(C1-C6烷基)氨基、氨基(C1-C6) 烷基与单-与二(C1-C6烷基)氨基，其中在Ar中，至少一个与式XXI或 XXII中Ar的接点的邻位位置经取代。
本发明化合物适用于治疗多种病症，包括情感性病变、焦虑症病 变、压力病变、饮食异常与药物上瘾。
情感性病变包括所有型式的抑郁症、躁郁症、循环精神病与轻郁 症。
焦虑症病变包括普遍化焦虑症病变、恐慌症、恐惧症与强迫观念 与强迫症。
与压力有关的病变包括创伤后压力病变、出血压力、压力诱发的 精神病发作、身心侏儒症、压力头痛、压力诱发的免疫系统病变，如： 压力诱发的发烧及与压力有关的睡眠异常。
饮食异常包括神经性厌食症及贪食症与肥胖。
CRF受体的调节剂亦适用于治疗(例如：症状治疗)多种神经病变， 包括核上麻痹、AIDS相关痴呆症、多发性梗塞痴呆、神经退化性病变 如：阿兹海默氏症、巴金森氏症与亨丁顿氏症、头部创伤、脊柱创伤、 缺血性神经元伤害、脊萎缩性侧索硬化、疼痛感受异常如：纤维肌痛 与癫痫。
此外，式I化合物适用为CRF受体的调节剂，用于治疗(例如：症 状治疗)多种胃肠、心血管、荷尔蒙、自体免疫与发炎病症。此等病症 包括肠躁症、溃疡、克隆氏症、结肠痉挛(Crohn’s disease)、下痢、手 术后肠塞绞痛及与心理病理紊乱或压力有关的结肠过度敏感、高血压、 心跳过快、充血性心脏衰竭、不孕、甲状腺功能正常的患病症候群、 类风湿关节炎与骨关节炎所引起炎症、疼痛、气喘、干癣与过敏。
式I化合物亦适用为CRF1受体之调节剂，用于治疗动物体与异常 CRF含量有关之病变。此等病症包括猪之压力症候群、牛之运输发烧、 马之发作性纤维颤动与鸡之笼中饲养所诱发功能障碍、绵羊的剪毛压 力，或狗的与人类-动物交互作用相关的压力、身心侏儒症与低血糖症。
可接受给与本发明化合物的典型个体为哺乳动物，特定言之灵长 类，尤指人类。在兽医应用上，适用于多种个体，例如：家畜如：牛、 绵羊、山羊、乳牛、猪，等等；家禽如：鸡、鸭、鹅、火鸡，等等； 与其它畜养动物，特别指宠物如：狗与猫。在诊断或研究用途上，适 合多种哺乳动物，包括囓齿类(例如：小白鼠、大老鼠、仓鼠)、兔子、 灵长类与猪，如：同系繁殖的猪，等等。此外，于活体外用途中，如： 于活体外诊断与研究用途，亦适合使用体液(例如：血液、血浆、血清、 CSF、淋巴液、细胞组织间液、水性体液、唾液、滑液、粪便或尿液) 及上述个体的细胞与组织样本。
本发明所提供的CRF结合性化合物与其标记的衍生物亦适用为测 定试验化合物(例如：有潜力的药物)与CRF受体结合的能力的标准物 与试剂。
本发明所提供CRF拮抗剂化合物的标记衍生物亦适用为正子放 射断层摄影(PET)显影或单光子放射计算机断摄影(SPECT)的放射追踪 剂。
更特定言之，本发明化合物可用于证实细胞或组织样本中CRF受 体的存在。其作法为准备多种相对的细胞或组织样本，其中至少一个 作为实验样本，至少一个作为对照组样本。实验样本的制法为(在使CRF 与细胞及组织样本中CRF受体可结合的条件下)由至少一种未曾与本 发明任何化合物或盐接触过的相对的细胞或组织样本与实验溶液接 触，该实验溶液中包含第一种已测定摩尔浓度的所选定化合物或盐的 可检测标记的制剂。对照组样本的制法是依实验样本的相同制法，且 于包含与实验溶液相同成份，但亦包含无标记的相同本发明化合物或 盐的制剂的溶液中培养，其中本发明化合物或盐的摩尔浓度高于该第 一种测定的摩尔浓度。
然后洗涤实验组与对照组样本，以排除未结合的可检测标记的化 合物。测定与各样本结合的可检测标记的化合物量，并比较实验组与 对照组样本中该可检测标记的化合物量。比较结果显示，至少一种经 洗涤的实验样本中可检测标记物量高于至少任一个经洗涤的对照组样 本中的检测量，表示实验样本中含有CRF受体。
此制程中所使用可检测标记的化合物可使用任何可检测的标记物 标记，如：放射活性标记物、生物性卷标如：生物素(其可利用其与可 检测标记的抗生物素蛋白的结合性来检测)、酵素(例如：碱性磷酸、 β-半乳糖，或相似酵素其可于比色分析法中检测其活性)或直接或 间接性发光标记物。当此制程中使用组织节段且该可检测标记的化合 物标记放射性物质时，已结合的有标记的化合物可利用自动放射照相 显影技术检测，产生自动放射照相图。当采用自动放射照相图时，可 检视自动放射照相图，比较自动放射照相图的曝光密度来测定实验组 或对照组样本中可检测标记物的量。
本发明亦有关抑制CRF与CRF受体(较佳为CFR1受体)结合的方 法，该方法涉及由包含本发明CRF拮抗剂化合物的溶液与表现CRF 受体的细胞接触，其中该化合物于溶液中的含量浓度足以于活体外抑 制CRF与CRF受体结合。此方法包括于活体内抑制CRF与CRF受体 结合，例如：在患者体内给与定量的式I化合物，其用量为足以于活 体外抑制CRF至CRF受体结合的量。一项具体实施例中，此等方法适 用于治疗与CRF浓度过高有关的生理性病变。该足以抑制CRF与CRF 受体结合的化合物量很容易经由CRF受体结合性分析法决定(参见例 如：实例51)，或由CRF受体功能分析法，如：CRF受体所媒介向化 性的标准分析法，的EC50来决定。用于决定活体外结合性的CRF受体 可得自多种来源，例如：天然表现CRF受体的细胞，例如：IMR32细 胞或来自表现选殖的人类CRF受体的细胞。
本发明亦有关一种改变CRF受体活性的方法，该方法包括使表现 此等受体的细胞暴露在有效量的本发明化合物中，其中该化合物于溶 液中的含量浓度足以于活体外，在表现CRF受体的细胞中，因应CRF 而有专一性来改变讯号转导活性，较适用于此目的的细胞为彼等表现 高量CRF受体(亦即等于或大于已分化的 IMR-32人类神经母细胞瘤中 每个细胞所含的CRF1受体数量)的细胞，该IMR-32细胞特别适用于 测试改变CRF1受体活性所需化合物的浓度。此方法包括于活体内改 变CRF受体讯号转导活性，例如：对患者给与定量的式I化合物，其 用量为足以于活体外，在表现CRF受体的细胞中，因应CRF来改变讯 号转导活性的量。该足以因应CRF改变CRF受体的讯号转导活性的化 合物用量亦可利用CRF受体所媒介讯号转导作用的分析法决定，如： 由CRF与细胞表面CRF受体结合可改变报导子基因表现的分析法。
本发明亦有关用于治疗对CRF受体调节作用有反应的病变(例如： 饮食异常、抑郁症或压力)的套装医药组合物。套装医药组合物包括一 内含治疗有效量的至少一种上述CRF1受体调节剂的容器，以及说明 「可用于治疗对CRF1受体调节作用有反应的病变」的使用说明。
化学说明与命名法
本文说明的化合物可能具有一个或多个不对称中心或平面。含有 不对称取代的原子的本发明化合物可单离出光学活性或消旋型。相关 技艺上已知如何制备光学活性型，如：解析消旋型(消旋物)、不对称合 成法或由光学活性起始物合成。消旋物的解析法可利用例如：一般方 法进行，如：于解析剂的存在下进行结晶或使用层析法例如：对掌性 HPLC管柱进行层析法。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构物亦可能 出现在本文所说明化合物中，且所有此等稳定的异构物均包括在本发 明内。本发明化合物的顺式与反式几何异构物已有说明，且可能单离 出异构物的混合物或分离成异构物型。所有对掌性(对映异构性与非对 映异构性)与消旋型，及该结构的所有几何异构型均包括在内，除非另 有明确说明立体化学或异构型。
当化合物的任何组成或化学式中任何代号出现一次以上时，其每 此出现时的定义各自独立。因此例如：若某基团经0至2个R*取代时， 则该基团可视需要经至多2个R*基团取代，且每次出现的R*是分别独 立选自R*的定义中。此外，仅当取代基与/或代号的组合可产生安定化 合物时，方容许出现此等组合。
式I包括(但不限于)：式I、IA与II至XXII化合物。如上述，不 同化学式(式I、IA与II至XXII化合物)的不同代号为”可视需要经取代 ″，包括式I与其副式的Ar1、Ar2、R1、R2、与R3，及如式I与副式的 副式中此等取代基。术语″经取代″用于本文中意指所指定原子或基团上 任何一个或多个氢被选自所指定取代基族群中的取代基置换，但其限 制条件为不可超过该所指定原子的正常价数，且该取代作用应产生安 定化合物。当取代基为酮基(酮基，亦即＝O)时，则置换原子上2个氢。 本发明包括所有出现在本化合物中原子的所有同位素(包括放射性同位 素)。
当取代基如：Ar1、R1、R2、R3、R4与R5进一步经取代时，其可 经一个或多个如彼等本文说明的一个或多个合适基团取代在一个或多 个可利用的位置上，典型地取代在1至3或4个位置上。可能出现在″ 经取代的″Ar、R1、R2、R3、R4与R5或其它基团上的合适取代基包括 例如：卤素；氰基；羟基；硝基；迭氮基；烷酰基(如：C1-C6烷酰基 如：酰基，等等)；甲酰氨基；烷基(包括具有1至约8个碳原子的环烷 基，较佳为1、2、3、4、5或6个碳原子)；烯基与炔基(包括具有一个 或多个不饱和链接与2至约8个，较佳为2、3、4、5或6个碳原子的 基团)；具有一个或多个氧链接与1至约8个，较佳为1、2、3、4、5 或6个碳原子的烷氧基；芳氧基如：苯氧基；烷硫基，包括彼等具有 一个或多个硫醚链接与1至约8个碳原子，较佳为1、2、3、4、5或6 个碳原子者；烷基亚磺酰基，包括彼等具有一个或多个亚磺酰基链接 与1至约8个碳原子，较佳为1、2、3、4、5或6个碳原子者；烷基 磺酰基，包括彼等具有一个或多个磺酰基链接与1至约8个碳原子， 较佳为1、2、3、4、5或6个碳原子者；氨基烷基，包括彼等具有一 个或多个N原子与1至约8个碳原子，较佳为1、2、3、4、5或6个 碳原子者；具有6个或多个碳与一个或多个环的碳环系芳基(例如：苯 基、联苯基、萘基，等等，各环系经取代或未经取代的芳香系)；具有 1至3个分离或稠合的环与6至约18个环碳原子的芳基烷基，以苄基 为较佳芳基烷基；具有1至3个分离或稠合的环与6至约18个环碳原 子的芳基烷氧基，以O-苄基为较佳芳基烷氧基；或具有1至3个分离 或稠合的环(每个环具有3至约8个元与一个或多个N、O或S原子) 的饱和、不饱和或芳香系杂环基，例如：香豆素基、喹啉基、异喹啉 基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、 噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、 苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基与 吡咯啶基。此等杂环基可进一步经取代，例如：经羟基、烷基、烷氧 基、卤素与氨基取代。
如本文所采用″烷基″是包括分支与直链的饱和脂系烃基。具有特定 碳数的烷基实例包括(但不限于)：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基与仲戊基。较佳烷基为C1-C10烷基。尤 其佳烷基为甲基、乙基、丙基、丁基与3-戊基。用于本文中术语C1-4 烷基包括由1至4个碳原子组成的烷基，其中可包含环丙基部份基团。 合适实例为甲基、乙基与环丙基甲基。
术语″烃基″指分支与直链烃基，其是饱和或不饱和。换言之，烃基 可为烷基、烯基或炔基。碳原子数可如上述所指定。
″环烷基″包括具有指定碳原子数的饱和环基，如：环丙基、环丁基、 环戊基或环己基。环烷基典型地包含3至约8个环元。
术语″(C3-C7环烷基)C1-C4烷基″、环烷基与烷基如上述定义，且接 点在烷基上。此术语包括(但不限于)：环丙基甲基、环己基甲基与环己 基甲基。
″烯基″包括直链或分支组态的烃链，其链上任何安定点可能出现一 个或多个不饱和碳-碳键，如：乙烯基与丙烯基。烯基典型地具有2至 约8个碳原子，更典型为2至约6个碳原子。
″炔基″包括直链或分支组态的烃链，其链上任何安定点可能出现一 个或多个碳-碳参键，如：乙炔基与丙炔基。炔基典型地具有2至约8 个碳原子，更典型为2至约6个碳原子。
烃基分别独立为直链、分支或环状，包含0或一个或多个双键或 参键。
″卤代烷基″包括具有指定碳原子数的分支与直链饱和脂系烃基经 一个或多个卤原子取代。卤代烷基实例包括(但不限于)：单-、二-或三 氟甲基、单-、二-或三氯甲基、单-、二-、三-、四-或五氟乙基与单-、 二-、三-、四-或五氯乙基。典型卤代烷基具有1至约8个碳原子，更 典型为1至约6个碳原子。
″烷氧基″代表具有指定碳原子数，利用氧桥连附接的如上述定义的 烷基。烷氧基实例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧 基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基与3-甲基戊 氧基。烷氧基典型地具有1至约8个碳原子，更典型为1至约6个碳 原子。
″卤烷氧基″代表具有指定碳原子数，利用氧桥连基附接的如上述卤 代烷基。
如本文所采用术语″烷硫基″包括彼等具有一个或多个硫醚链接，且 较佳为1至约8个碳原子，更典型为1至约6个碳原子的基团。
如本文所采用术语″烷基亚磺酰基″包括彼等具有一个或多个亚砜 (SO)链接基团且典型地具有1至约8个碳原子，更典型为1至约6个 碳原子的基团。
如本文所采用术语″烷基磺酰基″包括彼等具有一个或多个磺酰基 (SO2)链接基团，且典型地具有1至约8个碳原子，更典型为1至约6 个碳原子的基团。
如本文所采用术语″烷基氨基″包括彼等具有一个或多个一级、二级 与/或三级氨基且典型地具有1至约8个碳原子，更典型为1至约6个 碳原子的基团。
″卤基″或″卤素″用于本文中意指氟、氯、溴或碘；且″抗衡离子″是 代表小型的负电价物质如：氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸 根，等等。
本文所采用″碳环系基团″意指任何安定的3-至7-元单环或双环或 7-至13-元双环或三环基团，其中任一者可为饱和、部份不饱和或芳香 系。除了本文所例举的彼等基团外，此等碳环实例亦包括(但不限于)： 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0] 双环辛烷基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸烷基、[2.2.2]双环辛烷 基、芴基、苯基、萘基、茚满基与四氢萘基。
如本文所采用术语″杂环基″包括具有1至3个(较佳为稠合)环的饱 和、部份不饱和或不饱和(芳香系)基团，其中每个环含有3至约8个元 且其中至少一个环包含一个选自N、O或S的杂原子。该氮与硫杂原子 可视需要氧化。术语″杂环烷基″是指具有一个或多个非碳环原子(例如： N、O、S、P、Si，等等)与指定碳原子数的饱和杂环基。因此，C3-9杂 环烷基为具有3至9个环碳原子与至少一个环杂原子的环状基团。
杂环可在任何可形成安定结构的杂原子或碳原子上附接其侧接基 团。本文说明的杂环可于碳或氮上经取代，但需可形成安定的化合物。 杂环中的氮可视需要四级化。本文所采用术语″芳香系杂环″包括包含碳 原子与1至4个分别独立选自N、O与S中杂原子的任何安定5-至7- 元单环或10-至14-元双环杂环芳香环系。较佳的芳香系杂环中S与O 的总数最好不超过2个，更佳为不超过1个。
杂环实例包括(但不限于)：本文所例举者，且尚包括吖啶基、吖口 辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并 噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯 并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、 色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b] 四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-唑 基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋 喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异 噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3- 噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑啶 基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、菲啶基、菲绕啉基、吩嗪基、吩噻 嗪基、吩氧硫杂环己二烯基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、 蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、 哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、 吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、 喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、 四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4- 噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、硫茚基、噻唑基、噻吩基、 噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、1，2，3- 三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基与呫吨基。
较佳杂环基包括(但不限于)：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、吡咯啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基与咪唑基。亦 包括含有如上述杂环的稠合环与螺环化合物。
如本文所采用术语″碳环系芳基″包括包含1至3个分开或稠合的环 与6至约18个环原子，但不含杂原子作为环元的基团。明确较佳碳环 系芳基包括苯基，与萘基，包括1-萘基与2-萘基。
本文所采用″医药上可接受的盐″意指所揭示化合物的衍生物，其中 母化合物经形成其无毒性酸或碱盐而修饰，且亦指此等化合物与此等 盐的医药上可接受的溶剂合物。医药上可接受的盐的实例包括(但不限 于)：碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属 盐或有机盐等。医药上可接受的盐类包括母化合物与例如无毒性无机 或有机酸类形成的一般无毒性盐与四级铵盐。例如，一般无毒性酸盐 包括彼等衍生自无机酸者，如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、 硝酸等；与由有机酸制成的盐类，如：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、 硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马 来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、麸胺酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、 磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、 草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0至4等。本发明 的医药上可接受的盐可由包含碱性或酸性部份基团的母化合物经由一 般化学方法制得。通常，此等盐类制法为由此等化合物的游离酸型与 化学计量的适当碱(如：Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、重碳 酸盐，等等)反应，或由此等化合物的游离碱型与化学计量的适当酸反 应。此等反应典型地在水中或有机溶剂中或在此二者的混合物中进行。 通常，若可行时，以非水性介质如：醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或 乙腈较佳。其它合适盐类的列表可参见例如：雷氏医药学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA， p.1418(1985)。
″前驱药″包括当给与哺乳个体时，例如可经由前驱药的代谢过程转 化成式I化合物的任何化合物。前驱药实例包括(但不限于)式I化合物 中官能基(如：醇或氨基)的乙酸酯、甲酸酯与苯甲酸酯，等等的衍生物。
仅当取代基与/或代号的组合可产生安定化合物或适用的合成中间 物时，方容许出现此等组合。安定化合物或安定结构式指其足以耐受 自反应混合物中单离及接着调配成有效的医疗剂。本发明化合物的″医 疗有效量″术语指其用量当给与人类或非人类患者时，足以提供医疗效 益，如减轻症状，例如其用量足以拮抗CRF的致病程度的效应，或供 治疗压力病变、情感性病变、焦虑症或抑郁症的症状。
医药制剂
通式I化合物可经口、局部、穿皮式、非经肠式、吸入式或喷洒 或经直肠或阴道给药包含一般无毒性医药上可接受的载剂、辅剂与媒 剂的单位剂量调配物。术语”非经肠式”用于本文中包括经皮下、静脉 内、肌内、鞘内，等等型式的注射或输液技术。此外，并提供一种包 含通式I化合物与医药上可接受的载剂的医药组合物。可由一种或多种 通式I化合物与一种或多种无毒性医药上可接受的载剂与/或稀释剂与/ 或辅剂，及若需要时使用的其它活性成分组合。包含式I化合物的医药 组合物可呈适合口服的型式，例如：呈锭剂、糖锭、口含锭、水性或 油性悬浮液、匀散性粉剂或粒剂、乳液、硬式或软式胶囊、或糖浆或 酏剂。
口服用组合物可依据相关技术上已知用于制造医药组合物的任何 方法制造，且此等组合物尚可包含一种或多种选自下列各物组成的群 中的制剂：甜味剂、调味剂、着色剂与防腐剂，以提供医药上吸引人 且适口的制剂。锭剂包含活性成分与适合制造锭剂的医药上可接受的 赋形剂混合。此等赋形剂包括例如惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、 乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂与崩解剂(例如玉米淀粉或藻酸)、结 合剂(例如淀粉、明胶或金合欢胶)及润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或 滑石)。锭剂可以没有包衣或可依已知技术包覆包衣，以延缓于胃肠道 中崩解与吸收，藉以提供较长期的持续作用。例如，可使用定时释放 物质如：单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用调配物亦可呈硬明胶囊，其中由活性成分与惰性固体稀释 剂混合(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶囊，其中由活性成 分与水或油介质混合(例如花生油、液态石蜡或橄榄油)。
水性悬浮液包含活性成分与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合。 此等赋形剂包括悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮、黄耆胶与金合欢胶)；匀散剂或 湿化剂，其可为天然磷脂，如卵磷脂，或伸烷基氧化物与脂肪酸的缩 合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂系醇的缩合产 物，例如：十七碳伸乙基氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己 糖醇的部份酯的缩合产物如：聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙 烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的缩合产物，例如：聚氧乙烯 山梨糖醇酐单油酸酯。水性悬浮液亦可包含一种或多种防腐剂，例如 对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂 与一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的调配法为取活性成分悬浮于植物油中(例如花生油、 橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液态石蜡)。油性悬浮液可包含 稠化剂，如蜂蜡、硬性石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(如上述)与调味剂， 以提供适口的口服制剂。此等组合物可添加抗氧化剂，如抗坏血酸进 行防腐。
适合制备水性悬浮液的匀散性粉剂与粒剂可加水，使活性成分与 匀散剂或湿化剂、悬浮剂与一种或多种防腐剂混合。合适的匀散剂或 湿化剂及悬浮剂实例已如上述。亦可包含其它赋形剂如甜味剂、调味 剂与着色剂。
医药组合物亦可调配成水包油性乳液。油相可为植物油(例如橄榄油或 花生油)、矿物油(例如液态石蜡)或其混合物。合适的乳化剂可为天然 胶质(例如金合欢胶或黄耆胶)、天然磷脂，例如：大豆卵磷脂、与衍生 自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯、酸酐(例如山梨糖醇酐单油酸酯)及该 部份酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。乳 液亦可包含甜味剂与调味剂。
糖浆与酏剂可使用甜味剂调配，如：甘油、丙二醇、山梨糖醇或 蔗糖。此等调配物亦可包含镇痛剂、防腐剂、调味剂与着色剂。医药 组合物可制成无菌的注射用水性或油性悬浮液。此悬浮液可依据相关 技术已知的方式，使用如上述的合适匀散剂或湿化剂与悬浮剂调配。 无菌注射用制剂亦可为含于无毒性非经肠式可接受的稀释剂或溶剂中 的无菌注射用溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。可接受的媒剂与溶剂 中，可使用水、林格氏溶液与等张性氯化钠溶液。此外，可使用无菌 的固定油类作为溶剂或悬浮介质。因此任何厂牌的固定油均可使用， 包括合成的单-或二酸甘油酯。此外，可使用脂肪酸如油酸来制备注射 剂。
通式I化合物亦可调配物成栓剂(例如经直肠投药用)。此等组合物 的制法可由药物与常温下呈固体，但在直肠温度下却呈液体的无刺激 性赋形剂混合，因此可于直肠中融化释出药物。此等物质包括例如可 可奶油与聚乙二醇。
通式I化合物可含于无菌介质中供非经肠式投药。该药物依所使用 的媒剂与浓度而定，可悬浮或溶解于媒剂中。媒剂中亦宜包含一种或 多种辅剂，如防腐剂、缓冲剂或局部麻醉剂。
适用于治疗上述病症的一日剂量范围为每公斤体重约0.05毫克至 约100毫克，较佳剂量范围为每公斤约0.1至约30毫克，更佳为每位 个体每天每公斤约0.5至约5毫克。可与载剂物质组合形成单一剂型的 活性成分用量将依所治疗的宿主及特定投药模式而定。单位剂型通常 包含约0.1毫克至约750毫克活性成分。
投药频率亦依所使用化合物与所治疗特定疾病而定。然而，治疗 大多数CNS与胃肠病变时，所需剂疗程为一天4次，较佳为一天3次， 更佳为一天2次，最佳为一天1次。治疗压力与抑郁症时，其剂量疗 程以一天1或2次特别佳。
然而，咸了解，给与任何特定患者的明确剂量将依多种因素决定，包 括所使用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、 投药时间、投药途径与排泄速度、药物组合(亦即用于治疗患者的其它 药物)与进行治疗的特定疾病的严重性。
本发明较佳化合物具有某些医药性质。此等性质包括(但不限于) 口服生体可用率，因此上述较佳口服剂型可于活体内提供医疗有效量 的化合物。用于治疗CNS病变的大多数化合物必需穿透血脑障壁，而 用于治疗周边疾病时的化合物脑中含量通常最好较低。
可采用分析法来预估此等所需医药性质。用于预估生体可用率的 分析法包括穿过人类肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层的输送量。可 采用对培养的肝细胞的毒性来预估化合物毒性，以无毒性化合物较佳。 化合物穿透人类血脑障壁的程度可由接受指定化合物投药(例如经静脉 内投药)的实验室动物脑部中化合物含量来预估。
血清蛋白质结合性百分比可由白蛋白结合性分析法预估。此等分 析法实例说明于Oravcova等人的Journal of Chromatography B(1996) vol.677，p.1-27。较佳化合物具有可逆性血清蛋白质结合性。较佳结合 性为低于99％，更佳为低于95％，甚至更佳为低于90％，最佳为低于 80％。
投药频率通常随化合物的活体内半衰期成反比。化合物的活体内 半衰期可依Kuhnz与Gieschen说明于Drug Metabolism and Disposition，(1998)vol.26，p.112O-1127的微脂粒半衰期活体外分析法 预估。较佳半衰期为彼等可进行较佳投药频率者。
如上述，本发明较佳化合物在标准活体外CRF受体结合性分析法 中具有良好活性，较佳分析法说明于下文实例51中。本文所提及″标 准活体外受体结合性分析法″是指如下文中实例51所定义标准分析法。 通常本发明较佳化合物在下文中实例51所例举的标准活体外CRF受 体结合性分析法中的IC50(最大抑制浓度的一半值)为约1微摩尔浓度或 以下，亦更佳的IC50为约100奈摩尔浓度或以下，甚至更佳的IC50为 约10奈摩尔浓度或以下或甚至1奈摩尔浓度或以下。
(实例)
化合物制法
本发明化合物可依熟习此有机合成法技术的人士已知的多种方法制 备。本发明化合物可采用下文中说明的方法及有机合成化学技术已知 的合成法，或习知相关具有通常知识者显然了解的变化进行合成。较 佳方法包括(但不限于)彼等说明于下文中的方法。下文中所提及的参考 文献的各揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。本发明化合物的 较佳制法包括(但不限于)彼等说明于反应图I者。习此相关技术的人士 咸了解，起始物可能会有变化且可能采用额外步骤来制造本发明所包 括的化合物。
反应图I
吡咯并[2，3-b]吡嗪与呋喃并[2，3-b]吡嗪的合成法

反应图II

反应图III

反应图IV

反应图V

反应图VI

反应图VII

本发明化合物实例
下表所示R21-列表、R22-列表、Het-列表与Ar-列表出示可依上述反应 图I至VII所说明方法制成的多种本发明化合物。该等化合物是由R21 列表或R22-列表中任何元素与Het-列表中任何元素组合，形成R21-Het 或R22部份基团，然后由此部份基团与Ar-列表中任何元素组合，形成 本发明化合物。例如：由R21-列表的元素101与Het-列表的元素408 组合时，可产生部份基团101408。此部份基团再与Ar-列表的元素504 组合，产生本发明化合物101408504，，其是3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2- 乙基-7-(1-乙基-丙基)-呋喃并[2，3-b]吡嗪。

R21-列表

                       R22-列表


                        Het1-列表


                    Het2-列表




                    Ar-列表




下列所有化合物均至少利用1H-NMR与LCMS判别。下文所示化合物 采用下列一种LCMS法。
方法1
HPLC仪器：此分析法是采用Waters 600系列帮浦(Waters Corp.)、Waters 996二极管数组检测器与Gilson 215自动取样机(Gilson Inc.)进行。数据 是由MassLynx 4.0软件，采用OpenLynx处理法取得。
HPLC条件：4.6×50mm，XTerra MS C18，5mm管柱(Waters Corp.)；UV 10 光谱/秒，220，254nm；流速4.0毫升/分钟；注射体积1至10微升；梯 度条件-移动相A为95％水，5％甲醇(含0.05％甲酸)；移动相B为95％ 甲醇，5％水(含0.025％甲酸)；
梯度：时间(分钟)             ％B
0                            5
0.01                         5
1.0                          100
2.0                          100
2.1                          5
MS仪器：LC-MS实验是采用Waters ZMD II质谱仪进行。
MS条件：电喷洒正离子化；毛细管电压3.5kV；锥体电压30V；去溶剂 及起源温度分别为250℃与100℃；质量范围12O-800，扫瞄时间0.5 秒，扫瞄间隔延缓0.1分钟。
方法2
流动注射条件
采用Perkin Elmer HPLC系统(二Series 200微LC帮浦，帮浦A与帮浦 B，使用Series 200自动取样机)进行流动注射。移动相为85％甲醇(帮 浦B)与15％水(帮浦A)的组合。流速为1.0毫升/分钟；注射体积3微 升。
MS仪器：LC-MS实验系采用Sciex 150MA质谱仪进行。
MS条件：离子来源为加热的雾化器(常压化学离子化法)。质量范围为 100至1000amu。采用正离子与负离子两种模式。正离子模式中，雾化 电流为2.0mA，温度为350℃。雾化气体为10，气帘气体为12。分块 电位(declustering potential)为30V。集中电位(Focusing potential)为 200V，入口电位(entrance potential)为-10V。负离子模式中，雾化电流 为-2.0mA，温度为350℃。雾化气体为10，气帘气体为12。分块电位 (declustering potential)为-30V。集中电位(Focusing potential)为-200V， 入口电位(entrance potential)为10V。
方法3
HPLC仪器：HP1100 PUMP，HP1100 UV检测器220nm，HTS/PAL自动取 样机(Leap Technology公司)，数据来自Micromass Ma
HPLC条件：Synergi 2U HYDRO-RP 20×4.0mm管柱，流速1.0毫升/分 钟，注射体积5微升。
梯度条件：0.1％甲酸的乙腈水溶液，3分钟内10-90％乙腈，然后使用 100％乙腈，于5分钟时结束。
MS仪器：Micromass LCT-TOF MS
MS条件：扫瞄m/z 10O-1200，毛细管电压3000V，锥体电压25V，去 溶剂200℃，起源温度100℃。
实例1.二羟硼酸中间物制法：
a.2-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡啶-5-二羟硼酸合成法

步骤A
于0℃下，在含4-甲氧基-1H-吡啶-2-酮(Walters与Shay，Tetrahedron Letters 36(1995)，7575)的二氯甲烷(30mL)搅拌溶液中添加三氟甲磺酸 酐(12.9g)后，添加三乙胺(8.4g)。搅拌反应混合物20分钟，然后使之回 升室温。真空蒸发挥发性成分，然后使残质溶于EtOAc中，依序以碳 酸氢钠水溶液、水与盐水溶液洗涤。分离有机相，脱水与真空蒸发， 产生三氟甲磺酸4-甲氧基-吡啶-2-基酯。未再纯化即用于下一个步骤。
步骤B
取三氟甲磺酸4-甲氧基-吡啶-2-基酯(0.5g)与二甲基胺(2.4mL的 2M于THF溶液)溶于DMSO(7mL)中，于40℃下加温一夜。添加EtOAc至反应混合物中，以盐水溶液洗涤。分离有机相，脱水与真空蒸发。 经硅胶纯化，产生(4-甲氧基吡啶-2-基)二甲基胺。未再纯化即用于下一 个步骤。
步骤C
于0℃下，分批添加N-溴琥珀酰亚胺(1.75g)至含(4-甲氧基-吡啶-2- 基)二甲基胺(1.5g)的氯仿(30mL)溶液中。30分钟后，加水(4mL)至反 应混合物中，以二氯甲烷萃取3次。分离合并的有机相，脱水与真空 蒸发。经硅胶纯化，产生(5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基)二甲基胺。LCMS：Rt 1.20分钟m/z 231.03(M+H)+。
步骤D
在-65℃的含正丁基锂(2.68mL的1.6M己烷溶液)与甲苯(7.4mL)混 合物中滴加(5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基)二甲基胺(0.9g)的甲苯(4mL)溶 液。于低温下搅拌反应混合物30分钟，添加THF(1.6mL)，续搅拌15 分钟。慢慢添加硼酸三异丙基酯(1.5g)，续搅拌45分钟。使反应混合 物回升至室温一夜，添加1N HCl(10mL)。分离水层，有机相依序经 1N HCl与水洗涤。合并的水相经碳酸氢钠固体调整至pH7，以1∶1 EtOAc/THF萃取。分离有机相，脱水与真空蒸发，产生2-(二甲基氨基)-4- 甲氧基吡啶-5-二羟硼酸。LCMS：Rt 2.56分钟m/z 197.12(M+H)+。
b.2-(二乙基氨基)-4-乙基吡啶-5-二羟硼酸合成法

步骤A
取2-氨基-4-乙基吡啶(4.70g)溶于二氯甲烷(80mL)中。添加乙醛 (8.60mL)，搅拌10分钟后，添加三乙酰氧基氢硼化钠(24.6g)。1小时 后，将反应加至水(300mL)与饱和碳酸氢钠(50mL)混合物中。以 DCM(3×200mL)萃取，经硫酸镁脱水，产生粗产物混合物，未再纯化 即用于步骤B。LCMS：m/z 179.17(M+H)+。
步骤B
取步骤A的粗产物混合物溶于氯仿(150mL)中，冷却至0℃。添加 NBS(6.50g，分3份添加)后，搅拌15分钟。浅黄色溶液随后加至水 (500mL)与饱和碳酸氢钠(100mL)混合物中。以DCM(3×150mL)萃取， 经硫酸镁脱水，产生粗产物混合物，经硅胶纯化。LCMS：m/z 257.10(M+H)+。
步骤C
添加t-BuLi(50.1mL，1.7N戊烷溶液)至-78℃的THF(200mL)中。慢 慢添加步骤B的纯化产物(7.31g，含于30mL THF中)后，于-78℃下搅 拌15分钟。当LCMS检测发现未反应的溴化物时，添加硼酸三异丙基 酯(26.2mL)，使反应混合物回升室温一夜。此黄色溶液加至水(1000mL) 与饱和碳酸氢钠(100mL)混合物中。以DCM(3×300mL)萃取，经硫酸镁 脱水，产生纯度佳的粗产物，可直接用于钯所媒介的偶合反应。LCMS： m/z 223.19(M+H)+。
依类似方法制备2-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-5-二羟硼酸(MS m/z 195.09(M+H)+)与2-(乙基-甲基-氨基)-4-乙基吡啶-5-二羟硼酸(MS m/z 209.16(M+H)+)。
c.2-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-二羟硼酸

步骤A
依Fuerstner等人(JACS 124(2002)13856)的方法，取2-氯-6-甲氧基吡啶 (100g)于-30℃下，在THF(2300mL)与NMP(335mL)的混合物中搅拌。 添加Fe(acac)3(14.8g)后，添加异丙基氯化镁(490mL的2M THF溶液)。 使反应混合物以1小时时间回升至0℃后，添加饱和氯化铵水溶液 (1000mL)。分离水相，有机相经水(1000mL)洗涤2次。有机层减压蒸 馏，产生2-异丙基-6-甲氧基吡啶。LCMS：Rt 1.95分钟m/z 152.12(M+H)+。
步骤B
取2-异丙基-6-甲氧基吡啶(191.4g)与TMEDA(146.3g)溶于乙醚 (1565mL)中，冷却至-60℃。以10分钟时间添加n-BuLi(760mL 2M溶 液)，使反应混合物以3.5小时时间回升室温。反应混合物再冷却至 -60℃，添加硼酸三异丙基酯(476.2g)，续搅拌24小时。添加3M HCl(510 mL)后，添加水(2500mL)。分离水相，有机层经5％NaCl水溶液(1500 mL)洗涤3次。四份水相依序经乙醚(2000mL)萃取，合并的醚萃液真 空浓缩，产生2-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-二羟硼酸。LCMS：Rt 2.80分钟 m/z 196.11(M+H)+。
d.2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基二羟硼酸合成法

步骤A
取3-三氟甲氧基苯酚(256.42g)溶于二氯甲烷(2000mL)中，于氮气 下冷却至5至10℃。以2小时时间滴加溴(241.6g)，保持温度在5至 10℃之间，然后移开冷却槽。加水(1000mL)，搅拌混合物10分钟后， 分离。再加水至有机相(500mL)中，然后添加碳酸钠粉末(10至12g)， 直到pH为10至11为止。再次分离有机层，脱水与真空浓缩。蒸馏后， 产生2-溴-5-三氟甲氧基苯酚，未再纯化即用于下一个步骤。
步骤B
取2-溴-5-三氟甲氧基苯酚(479g)溶于1至10℃的甲苯(2600mL) 中，添加氢氧化钠(80g)的水(400mL)溶液。搅拌反应混合物20分钟， 然后添加四-正丁基溴化铵(24g)。分4份添加硫酸二甲酯(239.3g)，每 30分钟添加一份至混合物中并保持内温在约12-15℃。于此温度下搅拌 反应混合物一夜，然后加水(1000mL)，分离有机层。依序以水(600mL) 与盐水(600mL)洗涤后，脱水与蒸发，产生3-三氟甲氧基苯甲醚，未 再纯化即用于下一个步骤。
步骤C
以5分时间，于氮气下添加正丁基锂(156mL的2.5M己烷溶液) 至THF(800mL)中，同时保持温度在-77与-67℃之间。以10分钟时间 添加2-甲氧基-4-三氟甲氧基溴苯(100g)，同时保持温度在-76.0至-62℃ 之间。于-76.3至-63.2℃之间，以10分钟时间添加硼酸三甲基酯(53.8g)。 1小时后，添加200ml 2N盐酸(200mL)至pH1。使混合物回升室温， 分离有机相与真空浓缩，产生粗产物2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基二羟 硼酸。此固体经煮沸的正庚烷处理，产生2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基 二羟硼酸。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝ 8.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.13(bs，2H)，3.94(s，3H)，Rt2.87分钟m/z 281.02(M+HCOO)-。
e.2-乙基-6-甲氧基-3-吡啶二羟硼酸合成法

步骤A
自商品取得2-氯-6-甲氧基吡啶，依相应的2-异丙基-6-甲氧基吡啶 的说明，转化成乙基化合物。
步骤B
取步骤B的粗产物混合物(30.1g)溶于THF(300mL)中，以1，3-二溴 -5，5-二甲基乙内酰处理(1.0-1.2eq，分批处理)。一旦TLC追踪发现起 始物已完全转化时，即停止添加乙内酰，添加混合物至水(1L)中。以 DCM(3×300mL)萃取，经硫酸镁脱水，经硅胶纯化，产生溴化物。 LCMS：m/z 215.97(M+H)+。
步骤C
依上述2-二乙基氨基-4-乙基-5-吡啶二羟硼酸合成法中最后一个步 骤，使用硼酸甲酯作为亲电子物，转化溴化物形成相应的二羟硼酸。 所得粗产物的纯度佳，可直接用于钯所媒介的偶合反应。LCMS：m/z 182.05(M+H)+。
f.3-异丙基-5-甲氧基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶6-二羟硼酸合成法

步骤A
取得自商品的2-溴-3-羟基吡啶(9.41g)与3，3-二甲基烯丙基溴 (9.67g)溶于丙酮(150mL)中。添加碳酸钾(17.9g)后，混合物先回流90 分钟，然后加至水(300mL)中。以DCM(4×200mL)萃取，经硫酸镁脱水， 及经硅胶纯化，产生烯丙基醚。LCMS：m/z 241.98(M+H)+
步骤B
取步骤A的醚(960mg)、三丁基锡氢化物(1.28g)与ABIN(218mg) 溶于甲苯(20mL)中，加热至95℃经过26小时。所得混合物加至水 (300mL)与饱和碳酸氢钠(30mL)中。以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁 脱水，经硅胶纯化，产生双环化物。LCMS：m/z 164.13(M+H)+。
步骤C
取步骤B的环状醚(524mg)溶于浓硫酸(5mL)中，然后冷却至0℃。 慢慢添加发烟硝酸(1.25mL)后，搅拌反应混合物2小时，然后加至30ml 冰上。所得悬浮液经10N的NaOH碱化(ph＝10)，随后以DCM(3×100mL) 萃取。经硫酸镁脱水，经硅胶纯化，产生所需硝基化合物。LCMS：m/z 209.14(M+H)+。
步骤D
取步骤C的硝基化合物(622mg)溶于甲醇(20mL)中。添加触媒量 Pd/C(10％)，并保持氢气压(常压)90分钟，进行还原。经硅藻土 (celite)(10g)过滤，浓缩，产生粗产物混合物，直接用于步骤E。LCMS：m/z 179.11(M+H)+。
步骤E
取步骤D粗产物混合物(459mg)溶于乙酸(10mL)中，然后冷却至 0℃，产生半冷冻的混合物。慢慢添加溴(0.139mL)，再搅拌反应5分钟 后，加至饱和碳酸氢钠(100mL)与1N亚硫酸钠溶液(20mL)中。以 DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水，及经硅胶纯化，产生溴化物。 LCMS：m/z 256.98(M+H)+。
步骤F
取步骤E的氨基溴化物(500mg)溶于硫酸的甲醇溶液(10mL，15％硫 酸)中，然后冷却至0℃。添加亚硝酸钠(268mg)后，使溶液以16小时 时间回升室温。加至饱和碳酸氢钠(100mL)中后，水层以DCM(3×100mL) 萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生甲氧基溴化物。LCMS：m/z 272.00(M+H)+
步骤G
溴化物依上述2-二乙基氨基-4-乙基-5-吡啶二羟硼酸合成法中最后 步骤，使用硼酸甲酯作为亲电子物，转化成相应二羟硼酸。所得粗产 物的纯度佳，可直接用于钯所媒介的偶合反应。LCMS：m/z 238.04(M+H)+
g.2-乙氧基-6-乙基-5-甲磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2- 基)-吡啶

步骤A
取含18.8g的6-乙基-吡啶-2-基胺的400ml CH2Cl2混合物，于室温 下分批添加NBS(55.32g)。添加后，所得混合物于室温下搅拌10分钟 后，以水与盐水洗涤。所得有机相脱水，蒸发与经管柱层析法纯化(己 烷/EtOAc＝7/1)，产生所需产物3，5-二溴-6-乙基-吡啶-2-基胺。m/z 281.0(M+H)+
步骤B
取3，5-二溴-6-乙基-吡啶-2-基胺(37.5g)溶于无水DMSO(300ml)中，混合 物经N2脱气2分钟后，添加甲磺酸钠(19.5g)、(CuOTf)2.Ph.H(3.9g)与 反式-1，2-环己烷-二胺(3.06g)。于110℃下搅拌20小时后，所得混合物 加水稀释，以EtOAc(4×100ml)萃取，以盐水洗涤，经Na2SO-4脱水。蒸 发溶剂后，残质经管柱层析法纯化(己烷/EtOAc＝1/1)，产生所需产物3- 溴-6-乙基-5-甲磺酰基-吡啶-2-基胺。m/z 281.2(M+H)+。
步骤C
取3-溴-6-乙基-5-甲磺酰基-吡啶-2-基胺(7.88g)溶于H2SO4-H2O(比 例1∶6)(175ml)中，混合物冷却至0℃。滴加NaNO2(4.1g)的15mL水溶 液后(保持内温低于5℃)，于0℃至室温下搅拌混合物一夜。过滤收集 所需产物3-溴-6-乙基-5-甲磺酰基-吡啶-2-醇，以水(50ml)洗涤。此粗产 物未再纯化即用于下一个步骤，m/z 280.0(M+H)+。
步骤D
取含3-溴-6-乙基-5-甲磺酰基-吡啶-2-醇(15.84g)与DMF(200ml)的 混合物冷却至0℃，添加K2CO3(11.71g)，然后添加乙基碘(11.3ml)。所 得混合物于0℃至室温下搅拌一夜。反应完成后，加水，所得混合物经 EtOAc(3×200ml)萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经Na2SO4脱水与蒸 发。经管柱层析法后，产生纯产物3-溴-2-乙氧基-6-乙基-5-甲磺酰基- 吡啶。m/z 282.1(M+H-Et)+
步骤E
取含3-溴-2-乙氧基-6-乙基-5-甲磺酰基-吡啶(400mg)的 DMSO(20ml)混合物，添加双(四甲基乙二酰基)二硼(396mg)、 KOAc(382mg)与PdCl2(dppf)(49mg)，所得混合物于90℃下搅拌一夜。 反应完成后，混合物倒至水中，以乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并的有机 层经盐水洗涤，经Na2SO4脱水。经急骤管柱层析法纯化(己烷 /EtOAc＝8/1)，产生纯产物2-乙氧基-6-乙基-5-甲磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶。m/z 356.3(M+H)+。
h.5-乙基-3-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-3H-咪唑 并[4，5-b]吡啶合成法

步骤A
于0℃下，以30分钟时间，在含2-氨基-6-乙基-吡啶(50g)的氯仿 (250mL)溶液中添加NBS(73g)。再搅拌混合物30分钟，直接经硅胶急 骤管柱层析法纯化，产生5-溴-6-乙基-吡啶-2-基胺的白色固体。Rf(己 烷∶EtOAc＝4∶1)＝0.34。
步骤B
在低于10℃下，添加5-溴-6-乙基-吡啶-2-基胺(34g)至浓H2SO4(110 mL)中。在低于15℃下，以40分钟时间，在搅拌的混合物中添加 HNO3(8.2mL)。于0℃下搅拌混合物1小时，于室温下1小时，最后 于50℃下1小时。混合物倒至冰-水中，以50％NaOH碱化。过滤收 集黄色晶体，以水洗涤，减压干燥，产生5-溴-6-乙基-3-硝基-吡啶-2- 基胺。Rf(己烷∶EtOAc＝4∶1)＝0.5。
步骤C
于低于10℃下，在含5-溴-6-乙基-3-硝基-吡啶-2-基胺(5g)的 AcOH(20mL)搅拌悬浮液中添加48％HBr(20mL)。以15分钟时间，添 加溴(2.92mL)至低于10。C的混合物中。于0℃下低于15℃，以20分钟 时间添加含NaNO2的水(3.65g，15mL)溶液。混合物于0℃下搅拌30分 钟，于室温下1小时。混合物冷却至0℃，以50％NaOH中和，以DCM 萃取。萃液经MgSO4脱水，减压浓缩，产生2，5-二溴-6-乙基-3-硝基- 吡啶的黄色油状物。Rf(己烷∶EtOAc＝9∶1)＝0.7。
步骤D
在含2，5-二溴-6-乙基-3-硝基-吡啶(20g)的EtOH(20mL)搅拌悬浮液 中，于0℃添加异丙基胺(25mL)的水(60mL)溶液。搅拌混合物于0℃下 10分钟，于室温下2小时。过滤收集所形成红黄色结晶，以水洗涤。 湿晶体溶于DCM(250mL)中，经MgSO4脱水后，减压排除溶剂，产生 (5-溴-6-乙基-3-硝基-吡啶-2-基)-异丙基-胺的红黄色固体。Rf(己烷∶ EtOAc＝9∶1)＝0.77
步骤E
于室温下，在含(5-溴-6-乙基-3-硝基-吡啶-2-基)-异丙基-胺(1g)的 EtOH(4mL)溶液中添加浓HCl(0.05mL)、水(1mL)与还原铁(3g)。混合 物回流90分钟。过滤排除铁残质，以EtOH洗涤。合并的滤液减压浓 缩。在残质中添加水，混合物经EtOAc萃取。合并的萃液经盐水洗涤， 经MgSO4脱水。减压排除溶剂，产生5-溴-6-乙基-N*2*-异丙基-吡啶 -2，3-二胺的胶状物。LCMS Rt1.20分钟，m/z 258.05/260.04(M+H)+
步骤F
取5-溴-6-乙基-N*2*-异丙基-吡啶-2，3-二胺(1g)溶于乙酸二乙氧基 甲酯(4mL)中，于120℃下加热90分钟。冷却至室温后，混合物直接 经硅胶急骤管柱层析法纯化，产生6-溴-5-乙基-3-异丙基-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶的无色油状物。Rf(己烷∶EtOAc＝2∶1)＝0.32
步骤G
于室温下，在含6-溴-5-乙基-3-异丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(59mg) 的DMSO(2mL)溶液中添加双(四甲基乙二酰基)乙硼烷(69mg)、 KOAc(65mg)与PdCl2(dppf)-DCM复合物(9mg)。混合物于90℃下搅拌 20小时，产生5-乙基-3-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，其可用于偶合反应。LCMS Rt 1.66分钟， m/z 316.22(M+H)+
i.6-乙基-4-异丙基-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2- 基)-4H-吡啶并[2，3-b]哒嗪-3-酮合成法

步骤A
于室温下，在含5-溴-6-乙基-N*2*-异丙基-吡啶-2，3-二胺(2.38g)的 甲苯(10mL)溶液中添加丙酮酸乙酯(2.05mL)。混合物回流加热18小时， 倒至水中，以EtOAc萃取。萃液经盐水洗涤，经MgSO4脱水。减压 排除溶剂后，残质经硅胶急骤管柱层析法纯化，产生7-溴-6-乙基-4-异 丙基-2-甲基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮的白色晶体。LCMS Rt 1.74分 钟，m/z 310.02/312.02(M+H)+
步骤B
于室温下，在含7-溴-6-乙基-4-异丙基-2-甲基-4H-吡啶并[2，3-b]吡 嗪-3-酮(0.2g)的DMSO(4mL)溶液中添加双(四甲基乙二酰基)乙硼烷 (0.2g)、KOAc(0.19g)与PdCl2(dppf)-DCM复合物(29mg)。混合物于90℃ 下搅拌20小时，产生6-乙基-4-异丙基-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧硼戊环-2-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮，其可用于偶合反应。 LCMS Rt 1.80分钟，m/z 358.22(M+H)+
实例2
5-(1-乙基-丙基)-2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，7-二甲基-5H-吡咯 并[2，3-b]吡嗪合成法

步骤A
取上述2-溴-3-甲基-5-异戊基氨基吡嗪(870mg)与自文献中己知的 2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基二羟硼酸(796mg)溶于DME(15mL)中。脱 气后，添加肆(三苯基膦)钯(0)(390mg)。第二次脱气后，添加1N碳酸 钠溶液(6.74mL)，此时加热反应至80℃经6小时。黄色混合物加至水 (200mL)中，以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产 生偶合产物。LCMS：m/z 370.17(M+H)+
步骤B
取步骤A产物(205mg)溶于氯仿(10mL)中，添加NBS(99mg)。搅拌 10分钟后，黄色混合物加至水(100mL)中，以DCM(3×100mL)萃取，经 硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生溴化物。LCMS：m/z 448.11(M+H)+
步骤C
取步骤B溴化物(173mg)与烯丙基溴(0.33mL)溶于DMF(5mL)中。 添加氢化钠(100mg)，于室温下搅拌反应10分钟。混合物加至水(100mL) 中，以乙醚(2×100mL)萃取。合并的有机层以水(50mL)洗涤，经硫酸镁 脱水，经硅胶纯化，产生烯丙基化氨基-化合物。LCMS：m/z 488.11(M+H)+
步骤D
取步骤C的烯丙基化合物(138mg)、溴化四丁基铵(91mg)、乙酸钯 (6.4mg)与碳酸钾(117mg)溶于DMF(5mL)中。加热至80℃经90分钟， 混合物依据步骤C操作。最后经硅胶纯化，产生标题化合物。LCMS：m/z 408.21(M+H)+
实例3
{5-[3-氯-5-(1-乙基-丙基)-7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-4-乙基-吡 啶-2-基}-二甲基-胺

步骤A
取上述2-氯-6-异戊基氨基吡嗪(25.1g)溶于氯仿(450mL)中，分批添 加NBS(47.1g)。搅拌30分钟后，黄色混合物加至水(400mL)与饱和碳 酸氢钠(100mL)中，以DCM(3×200mL)萃取，经硫酸镁脱水。粗产物未 再纯化即进行步骤B。Rf＝0.57，己烷/乙酸乙酯(10/1)。
步骤B
取步骤A的粗产物(28.37g)与烯丙基溴(20.6mL)溶于DMF(200mL) 中。分批添加氢化钠(4.76g)，于室温下搅拌反应5小时。混合物加至 水(500mL)中，以乙酸乙酯/己烷(1/20，3×300mL)萃取。合并的有机层经 硫酸镁脱水，经硅胶纯化，产生烯丙基化产物。LCMS：m/z 395.85(M+H)+
步骤C
取步骤B的烯丙基化合物(23.36g)、溴化四丁基铵(19.00g)、乙酸 钯(1.32g)与碳酸钾(24.8g)溶于DMF(200mL)中。加热至80℃经20分钟 后，混合物加至水(500mL)中，以乙酸乙酯/己烷(1/4，3×300mL)萃取。 合并的有机层经水(100mL)洗涤，经硫酸镁脱水，经硅胶纯化，产生赫 克(Heck)产物。LCMS：m/z 316.01(M+H)+
步骤D
取步骤C的赫克反应产物(1.5g)与前述的2-二甲基氨基-4-乙基-5- 吡啶二羟硼酸(1.38g)溶于DME(30mL)中。脱气后，添加肆(三苯基膦) 钯(0)(550mg)。第二次脱气后，添加1N碳酸钠溶液(9.5mL)，此时加热 反应至80℃经16小时。黄色混合物加至水(200mL)中，以 DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题化合物。 LCMS：m/z 386.20(M+H)+
实例4
3-氯-5-(1-乙基-丙基)-2-(3-异丙基-5-甲氧基-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-7- 甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪合成法

步骤A
取前述溴化物(85mg)与亦如前述吡啶二羟硼酸(64mg)溶于 DME(3mL)中。脱气后，添加肆(三苯基膦)钯(0)(31mg)。第二次脱气后， 添加1N碳酸钠溶液(0.54mL)，此时加热反应至80℃经16小时。黄色 混合物加至水(100mL)中，以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经 硅胶纯化，产生偶合产物。LCMS：m/z 429.08(M+H)+
步骤B
取步骤A的铃木反应(Suzuki)产物(52mg)与DDQ(41mg)溶于苯 (5mL)中，加热至80℃ 3小时。反应混合物加至水(100mL)中，以 DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题化合物。 LCMS：m/z 427.12(M+H)+
实例5
(S)-3-氯-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7- 甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪与(S)-3-乙基-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪合成法

步骤A
取含2，6-二氯吡嗪(11.7g)、(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙基胺(7g)与Et3N(15 mL)的EtOH(100mL)溶液于105℃下加热2天。混合物蒸发，溶于EtOAc中，以饱和NaHCO3、水洗涤，及脱水。蒸发，产生2-氯-6-[(S)-1-甲氧 基-2-丙基]氨基吡嗪。LCMS：m/z 202.3与204.3(M+H)+
步骤B
取2-氯-6-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪(8.3g)溶于CHCl3(250mL) 中。添加NBS(7.33g)时，反应混合物于25℃下搅拌30分钟。随后蒸发 粗产物混合物，溶于EtOAc/己烷(1∶4，500mL)中，以水洗涤，经硫酸钠 脱水。经硅胶纯化，产生3-溴-2-氯-6-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪。 LCMS：m/z 280.2，282.2与284.2(M+H)+
步骤C
取3-溴-2-氯-6-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪(10.7g)与2-甲氧基 -6-异丙基-3-吡啶二羟硼酸(9.7g)溶于DME(250mL)。脱气10分钟后添 加肆(三苯基膦)钯(0)(2.2g)，然后脱气1分钟。添加1N碳酸钠溶液(76mL) 时，于90℃下加热反应混合物12小时。粗产物混合物加至水(800mL) 中，以EtOAc/己烷(1∶1，3×250mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化， 产生3-{2-氯-6-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪-3-基}-2-甲氧基-6-异丙 基吡啶。LCMS：m/z 351.3与353.3(M+H)+
步骤D
取3-{2-氯-6-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪-3-基}-2-甲氧基-6-异 丙基吡啶(4.85g)溶于CHCl3(60mL)中。添加NBS(2.46g)时，反应混合 物于25℃下搅拌30分钟。然后，粗产物混合物蒸发，溶于EtOAc/己 烷(1∶4，250mL)中，以水洗涤，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生3-{5- 溴-2-氯-6-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪-3-基}-2-甲氧基-6-异丙基吡 啶。LCMS：m/z 429.2，431.2与433.2(M+H)+
步骤E
取3-{5-溴-2-氯-6-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪-3-基}-2-甲氧基 -6-异丙基吡啶(4.3g)溶于DMSO(50ml)中。添加NaH(60％，0.8g)时，反 应混合物于25℃下搅拌30分钟后，添加烯丙基溴(1.7mL)。反应混合 物于25℃下搅拌2小时。然后，粗产物混合物加至水(250mL)中，以 EtOAc/己烷(1∶4，2×250mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生3-{5- 溴-2-氯-6-[(S)-N-烯丙基-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪-3-基}-2-甲氧基-6- 异丙基吡啶。LCMS：m/z 469.3，471.3与473.3(M+H)+
步骤F
取3-{5-溴-2-氯-6-[(S)-N-烯丙基-1-甲氧基-2-丙基]氨基吡嗪-3- 基}-2-甲氧基-6-异丙基吡啶(4.6g)溶于DMF(80mL)中。脱气10分钟后， 添加Pd(OAc)2(225mg)，然后脱气1分钟。添加碳酸钾(4.1g)与 Bn4NBr(4.0g)时，反应混合物于90℃下加热1小时。然后，粗产物混 合物加至水(500mL)中，以EtOAc/己烷(1∶2，3×150mL)萃取，经硫酸钠 脱水。经硅胶纯化，产生(S)-3-氯-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。LCMS：m/z 389.4 与391.4(M+H)+
步骤G
取(S)-3-氯-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(2-甲氧基-1-甲基- 乙基)-7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(400mg)溶于甲苯(5mL)中。脱气10 分钟后，添加肆(三苯基膦)钯(0)(35mg)，然后脱气1分钟。添加三乙基 甲硼烷(1N己烷溶液，3mL)与1N碳酸钠溶液(2mL)，反应混合物于 110℃下加热36小时。然后粗产物混合物加至水(10mL)，以EtOAc/ 己烷(1∶3，3×25mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生(S)-3-乙基 -2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-甲基-5H- 吡咯并[2，3-b]吡嗪。LCMS：m/z 383.4(M+H)+
实例6
甲磺酸2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基酯、3-{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-噁唑啶-2-酮、 {2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪 -5-基]-丁基}-甲基-胺、N-{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7- 二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-N-甲基-乙酰胺、N-{2-[(S)-2-(6- 异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁 基}-N-甲基-甲磺酰胺、{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二 甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-甲基-氨基甲酸甲基酯与(S)-2-(6- 异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(1-甲氧甲基-丙基)-3，7-二甲基-5H-吡咯 并[2，3-b]吡嗪的合成法

步骤A
取2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁-1-醇(275mg)溶于CH2Cl2(6mL)中。于室温下添加 MsCl(0.07mL)与Et3N(0.16mL)，搅拌混合物1小时。混合物蒸发，溶 于EtOAc/己烷(1∶1)中，以饱和NaHCO3、水洗涤，且脱水。蒸发，产 生甲磺酸酯。LCMS：m/z 447.1(M+H)+
步骤B
取2-噁唑啶酮(26mg)溶于DMF(3mL)中。于室温下添加NaH(12 mg，60％)，于85℃下搅拌混合物10分钟。添加步骤A的甲磺酸酯(35mg) 时，反应混合物于85℃加热3小时。然后，混合物倒至水中，以EtOAc萃取。蒸发，经硅胶纯化，产生3-{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-噁唑啶-2-酮。LCMS： m/z438.4(M+H)+
步骤C
取上述步骤A的甲磺酸酯(120mg)、LiI(150mg)与甲基胺(7M的 NMP溶液，2mL)于90℃下加热4小时。然后，粗产物混合物加至水 (10mL)中，以EtOAc(2×15mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产 生{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-5-基]-丁基}-甲基-胺。LCMS：m/z 383.3(M+H)+
步骤D
取{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-甲基-胺(30mg)溶于CH2Cl2(1mL)中。添加乙酰 氯(0.017mL)与Et3N(0.033mL)。所得反应混合物于室温下搅拌30分钟。 然后，粗产物混合物加至水(2mL)中，以EtOAc(2×5mL)萃取，以饱和 NaHCO3(2mL)洗涤，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生N-{2-[(S)-2-(6- 异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁 基}-N-甲基-乙酰胺。LCMS：m/z 424.5(M+H)+
步骤E
取{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-甲基-胺(20mg)溶于CH2Cl2(1mL)中。添加甲磺 酰氯(0.008mL)与Et3N(0.021mL)。所得反应混合物于室温下搅拌30分 钟。然后，粗产物混合物加至水(2mL)中，以EtOAc(2×5mL)萃取，以 饱和NaHCO3(2mL)洗涤，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生 N-{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-5-基]-丁基}-N-甲基-甲磺酰胺。LCMS：m/z 460.3(M+H)+
步骤F
取{2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-甲基胺(20mg)溶于CH2Cl2(1mL)中。添加氯甲 酸甲酯(0.012mL)与Et3N(0.013mL)。所得反应混合物于室温下搅拌30 分钟。然后，粗产物混合物加至水(2mL)，以EtOAc(2×5mL)萃取，以 饱和NaHCO3(2mL)洗涤，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生{2-[(S)-2-(6- 异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁 基}-甲基-氨基甲酸甲基酯。LCMS：m/z 440.4(M+H)+
步骤G
取2-[(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁-1-醇(40mg)溶于DMF(1mL)中。添加NaH(60％， 7mg)后，于室温下添加CH3I(0.02mL)，搅拌混合物1小时。混合物蒸 发，溶于EtOAc/己烷(1∶1)中，以饱和NaHCO3、H2O洗涤，与脱水。 蒸发，产生(S)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基甲基-丙 基)-3，7-二甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。LCMS：m/z 383.2(M+H)+
实例7
(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-5-(1-吗啉-4-基甲基- 丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪、二乙基-{2-[(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡 啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-胺、(R)-2-(6-异丙基 -2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基甲基-丙基)-3，7-二甲基-5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪、乙酸2-[(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基- 吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基酯、与二甲基氨基甲酸2-[(R)-2-(6-异丙基 -2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基酯的合 成法

步骤A
取2-[(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁-1-醇(275mg)溶于CH2Cl2(6mL)中。于室温下添加 MsCl(0.07mL)与Et3N(0.16mL)，搅拌混合物1小时。混合物蒸发，溶 于EtOAc/己烷(1∶1)中，以饱和NaHCO3、水洗涤，与脱水。蒸发，产 生甲磺酸酯。LCMS：m/z 447.1(M+H)+
步骤B
取上述甲磺酸酯(95mg)、LiI(50mg)与吗啉(0.35mL)于90℃下加热 4小时。然后，粗产物混合物加至水(10mL)中，以EtOAc(2×15mL)萃取， 经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-3，7-二甲基-5-(1-吗啉-4-基甲基-丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。LCMS： m/z 438.5(M+H)+
步骤C
取上述甲磺酸酯(115mg)、LiI(50mg)与二乙胺(0.5mL)于 CH3CN(3mL)中，于90℃下加热4小时。然后，粗产物混合物加至水 (10mL)中，以EtOAc(2×15mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产 生二乙基-{2-[(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基}-胺。LCMS：m/z 424.14(M+H)+
步骤D
取2-[(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁-1-醇(185mg)溶于DMF(2mL)中。添加NaH(60％，40 mg)后，于室温下添加CH3I(0.1mL)，所得混合物搅拌1小时。混合物 蒸发，溶于EtOAc/己烷(1∶1)中，以饱和NaHCO3、水洗涤，与脱水。 蒸发，产生(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基甲基-丙 基)-3，7-二甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。LCMS：m/z 383.2(M+H)+
步骤E
取2-[(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁-1-醇(37mg)溶于CH2Cl2(1mL)中。添加乙酰氯 (0.015mL)与Et3N(0.028mL)。所得反应混合物于室温下搅拌30分钟。 然后，粗产物混合物加至水(2mL)中，以EtOAc(2×5mL)萃取，以饱和 NaHCO3(2mL)洗涤，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生乙酸2-[(R)-2-(6- 异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基]-丁基 酯。LCMS：m/z 411.4(M+H)+
步骤F
取2-[(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-5-基]-丁-1-醇(70mg)溶于CH2Cl2(2mL)中。添加二甲基氨甲 酰基氯(0.08mL)与吡啶(0.2mL)。所得反应混合物于75℃下搅拌一夜。 然后，粗产物混合物加至水(2mL)中，以EtOAc(2×10mL)萃取，以饱和 NaHCO3(4mL)洗涤，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生二甲基氨基甲 酸2-[(R)-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-5-基]-丁基酯。LCMS：m/z 440.4(M+H)+
实例8
[6-异丙基-3-(5-异丙基-3，7-二甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2- 基]-甲基-胺与2-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-5-异丙基-3，7-二甲基-5H- 吡咯并[2，3-b]吡嗪的合成法

步骤A
取5-异丙基-2-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-5H-吡咯 并[2，3-b]吡嗪(900mg)于HCl(4N，6mL)中，于75℃下加热8小时。混 合物经中和后，以CHCl3(2×25mL)萃取。蒸发，产生5-异丙基-2-(6- 异丙基-2-羟基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪LCMS：m/z 325.4(M+H)+
步骤B
取5-异丙基-2-(6-异丙基-2-羟基-吡啶-3-基)-3，7-二甲基-5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪(400mg)溶于CH2Cl2(8mL)中。于室温下添加Tf2O(0.26mL) 与Et3N(0.26mL)，搅拌混合物30分钟。混合物蒸发，溶于EtOAc/己烷 (1∶1)中，以饱和NaHCO3、水洗涤，与脱水。蒸发，产生三氟甲磺酸酯。 LCMS：m/z 457.4(M+H)+
步骤C
取上述三氟甲磺酸酯(215mg)与甲基胺(5M NMP溶液，2mL)于 90℃下加热4小时。然后，粗产物混合物加至水(10mL)中，以EtOAc/ 己烷(1∶1，2×15mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生[6-异丙基 -3-(5-异丙基-3，7-二甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-甲基- 胺。LCMS：m/z 338.3(M+H)+
步骤D
取上述三氟甲磺酸酯(270mg)溶于甲苯(5mL)中。脱气10分钟后， 添加肆(三苯基膦)钯(0)(35mg)，然后脱气1分钟。添加三乙基甲硼烷(1N 己烷溶液，1.8mL)、1N碳酸钠水溶液(1.2mL)与LiCl(125mg)时，反应 混合物于110℃下加热6小时。然后，粗产物混合物加至水(100mL)中， 以EtOAc/己烷(1∶4，3×20mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生 2-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-5-异丙基-3，7-二甲基-5H-吡咯并[2，3-b] 吡嗪。LCMS：m/z337.2(M+H)+
实例9
1-(1-乙基-丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯 并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
于室温下，在含上述硝基化合物(2.63g)的醚(30mL)溶液中滴加 SnCl2×2H2O(6.54g)的浓HCl(20mL)溶液。添加完毕后，于室温下搅拌 反应混合物1小时。反应混合物经10N的NaOH碱化(使用冰浴冷却) 至pH 9-10。以醚(200mL×3)萃取后，合并的醚层经Na2SO4脱水，产生 粗产物混合物，未再纯化即用于步骤B。1H NMR(CDCl3，δppm)： 7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，s)， 4.03(2H，brs)，3.78(3H，s)，2.05(3H，s)。
步骤B
在含步骤A粗产物(166mg)的DMSO(2ml)溶液中添加 NaH(60％，60mg)。于室温下搅拌反应混合物2小时后，添加3-溴戊烷 (226mg)。于室温下搅拌30分钟后，黄色混合物加水中止反应，以EtOAc萃取。有机层经水洗涤2次，然后以盐水洗涤，最后经Na2SO4脱水。 粗产物经硅胶纯化。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.26(1H，d，J＝8.3Hz)， 6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，s)，6.76(1H，s)，4.13(1H，d，J＝8.6Hz)， 3.74(3H，s)，3.24-3.29(1H，m)，2.07(3H，s)，1.59-1.69(2H， m)，1.49-1.59(2H，m)，0.97(6H，t，J＝7.3Hz)。
步骤C
在含步骤B烷基化产物(403mg)的NMP(2mL)与溴化四丁基铵(触 媒量)的溶液中添加NaH(60％，120mg)。反应混合物于室温下搅拌2小 时后，添加烯丙基溴(2eq.)。于60℃下搅拌3小时后，混合物加水中 止反应，以EtOAc萃取，经Na2SO4脱水。粗产物经硅胶纯化。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.76(1H，brs)，5.66-5.75(1H，m)，5.18(1H，d，J＝18Hz)，5.05(1H， d，J＝10Hz)，3.77-3.81(5H，CH2，CH3)，3.32(1H，m)，2.07(3H，s)， 1.54-1.63(4H，m)，0.95(6H，t，J＝7.5Hz)。
步骤D
取含步骤C的烯丙基胺(100mg)、Pd(OAc)2(5.1mg)、溴化四丁基铵 (72.9mg)与K2CO3(93mg)的DMF(3mL)混合物脱气，然后加热至80℃一 夜。混合物随后加水中止反应，以EtOAc萃取，经Na2SO4脱水。经硅 胶纯化，产生标题化合物。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.43(1H，s)，7.35(1H， d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝1.0Hz)，6.91-6.94(1H，dm)，6.80(1H，brs)， 3.99(1H，m)，3.77(3H，s)，2.40(3H，s)，2.21(3H，s)，1.85-1.91(4H，m)， 0.80(6H，brs)。
实例10
乙基-{4-乙基-5-[1-(1-乙基-丙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5- 基]-吡啶-2-基}-甲基-胺合成法

步骤A
取所示的硝基吡啶(25g)于POCl3(100mL)中回流8小时。反应完 成后，反应混合物减压浓缩至干。加冰(100g)至残质中，然后以2N NaOH中和。以EtOAc(200mL×2)萃取，经MgSO4脱水，产生粗产物， 未再纯化即用于步骤B。
步骤B
在含步骤A的氯化合物(20g)的乙醇(300mL)溶液中分批添加 SnCl2×2H2O(132g)。添加完毕后，再于50℃下搅拌混合物2小时，减 压排除溶剂。添加DCM(400mL)，悬浮液经10N NaOH中和，然后经 硅藻土过滤。滤液经水、盐水洗涤，最后经MgSO4脱水，产生胺。粗 产物混合物未再纯化即用于步骤C。
步骤C
于0℃下，在含步骤B的胺(13.5g)的NMP(80mL)溶液中添加溴化 四丁基铵(0.3g)与NaH(60％，7.6g)。于室温下搅拌3小时后，添加3-溴 戊烷(1.5eq.)。反应混合物再搅拌2小时后，加水中止反应，以EtOAc萃取。有机层经水、盐水洗涤，经MgSO4脱水。减压蒸发，产生粗产 物，未再纯化即用于步骤D。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.48(1H，s)，6.67(1H， s)，4.07(1H，d，J＝8.2Hz)，3.2-3.24(1H，m)，2.23(3H，s)，1.48-1.68(4H， m)，0.93(6H，t，J＝7.3Hz)。
步骤D
取步骤C粗产物(3.0g)溶于CHCl3(20mL)中，于室温下添加 NBS(2.63g)。于室温下搅拌30分钟后，反应混合物经水、盐水洗涤， 经Na2SO4脱水后，经硅胶纯化，产生溴化物。1H NMR(CDCl3，δppm)： 6.74(1H，s)，4.04(1H，d，J＝7.8Hz)，3.17-3.22(1H，m)，2.29(3H， s)，1.47-1.56(2H，m)，1.56-1.66(2H，m)，0.93(6H，t，J＝7.4Hz)。
步骤E
于室温下，在含步骤D的溴化物(3.66g)的NMP溶液中添加溴化 四丁基铵(0.1g)与NaH(60％，1.0g)。于室温下搅拌3小时后，添加烯丙 基溴(3.0g)，再搅拌反应混合物4小时。反应混合物加水中止反应，以 EtOAc萃取。有机层经水、盐水洗涤，经MgSO4脱水，产生粗产物， 未再纯化即用于步骤F。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.11(1H，s)， 5.56-5.66(1H，m)，5.13(1H，d，J＝17.4Hz)，5.13(1H，d，J＝10Hz)， 3.70-3.72(2H，m)，3.22-3.26(1H，m)，2.29(3H，s)，1.52-1.60(4H，m)， 0.91(6H，t，J＝7.4Hz)。
步骤F
取步骤E的粗产物(4.1g)、Pd(OAc)2(275mg)、溴化四丁基铵(4.5g)、 与K2CO3(5.1g)溶于DMF(20mL)中。脱气后，混合物加热至80℃一夜。 该黑色溶液经EtOAc稀释后，以水、盐水洗涤，经MgSO4脱水。经 硅胶纯化，产生双环化合物。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.43(1H，s)， 7.05(1H，s)，3.89-3.92(1H，m)，2.48(3H，s)，2.36(3H，s)，1.76-1.88(4H，m)， 0.72(6H，t，J＝7.3Hz)。
步骤G
取步骤F的双环产物(118mg)、Pd(PPh3)4(70mg)与前述4-乙基-2- 乙基甲基氨基-3-吡啶二羟硼酸(104mg)溶于甲苯(10mL)中。添加2N的 Na2CO3(4mL)时，混合物脱气，然后加热一夜至80℃。然后，混合物 经EtOAc稀释，以水、盐水洗涤，最后经MgSO4脱水。经硅胶纯化， 产生标题化合物.1H NMR(CDCl3，δppm)：8.00(1H，s)，7.43(1H，s)， 7.07(1H，brs)，6.45(1H，s)，3.96-4.01(1H，m)，3.62(2H，q，J＝7.0Hz)， 2.48(3H，s)，3.06(3H，s)，2.42(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，2.23(3H， s)，1.81-1.90(4H，m)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，0.81(6H， t，J＝7.3Hz)。
实例11
5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-丙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
取前述双环溴化物(590mg)、亦如前述的6-异丙基-2-甲氧基-3-吡啶 二羟硼酸(507mg)与Pd(PPh3)4(115mg)溶于甲苯(30mL)中。添加2N的 Na2CO3(6mL)时，混合物脱气，然后加热一夜至85℃。然后，混合物 经EtOAc稀释，以2N的NaOH、水、盐水洗涤，最后经硫酸镁脱水。 经硅胶纯化，产生偶合产物。1H NMR(CDCl3，8ppm)：7.55(1H，d，J＝7.3 Hz)，7.42(1H，s)，7.06(1H，d，J＝1.1Hz)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz)， 3.96-4.00(1H，m)，3.91(3H，s)，2.98-3.01(1H，m)，2.39(3H，d，J＝1.1Hz)， 2.25(3H，s)，1.82-1.90(4H，m)，1.31(6H，d，J＝7.0Hz)，0.80(6H，t，J＝7.5Hz)。
步骤B
取步骤A的铃木反应(Suzuki)产物(718mg)溶于3N HCl的(50mL) 中，加热至70℃一夜。反应混合物冷却至环境温度，以2N的NaOH中和，以CHCl3(100Ml×2)萃取。经硫酸镁脱水，产生吡啶酮，未再纯 化即用于步骤C。
步骤C
取步骤B的吡啶酮(700mg)溶于CH2Cl2中。添加三乙胺(3eq.)后， 于0℃下滴加Tf2O(1.5当量)。于室温下搅拌2小时后，反应混合物经 水、盐水洗涤，经硫酸镁脱水。该三氟甲磺酸酯未再纯化即用于步骤D。
步骤D
取步骤C的粗产物(48mg)、Pd(PPh3)4(11.5mg)与三乙基甲硼烷 (0.5mL，1N己烷溶液)溶于甲苯(2mL)中。添加2N的Na2CO3(0.5mL)后， 混合物脱气，然后于85℃下加热一夜。溶液经EtOAc稀释，以2N的 NaOH、水、盐水洗涤，最后经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题化 合物。1′H NMR(CDCl3，δppm)：7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，s)，7.09(1H， d，J＝0.8Hz)，7.06(1H，d，J＝7.7Hz)，3.97-4.01(1H，m)，3.1O-3.13(1H，m)， 2.60(2H，q，J＝7.3Hz)，2.39(3H，d，J＝0.8Hz)，2.16(3H，s)，1.81-1.90(4H，m)， 1.32(6H，d，J＝7.0Hz)，1.15(3H，t，J＝7.3Hz)，0.80(6H，t，J＝7.6Hz)。
实例12
5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶、[3-(3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-6-异丙基-吡啶 -2-基]-甲基-胺与[3-(3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-6- 异丙基-吡啶-2-基]-乙基-胺的合成法

步骤A
取含2，5-二溴-3-甲基吡啶(5.02g，0.02mol)、2-甲氧基-6-异丙基-3- 吡啶基二羟硼酸(4.10g，0.02mol)、Pd(PPh3)4(924mg)、Na2CO3水溶液 (1.0M，40ml)与甲苯(50ml)的混合物于100℃下，于氮气下加热一夜。反 应混合物冷却至室温，分层。水层经乙酸乙酯萃取。合并的有机层经 盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产 生透明油状产物。LCMS：m/z 323.3(M+H)+
步骤B
取含溴化物(9.63g，0.03mol)、烯丙基胺(6.75ml)、BINAP(1.5g)、 Pd2(dba)3(1.0g)、NaO-t-Bu(5.77g)的甲苯(150ml)混合物于100℃与氮蒙 气下加热一夜。反应混合物冷却至室温，加水中止反应。分离所得混 合物，以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。 经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。LCMS：m/z 298.3(M+H)+
步骤C
取起始物(6.67g)溶于无水CHCl3(100mL)中。于0℃下，一次添加 全量1.0当量NBS。反应于0.5小时内完成。反应混合物经盐水洗涤， 经Na2SO4脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状 产物。LCMS：m/z 376.4(M+H)+
步骤D
取含溴化物(6.6g)、溴化四丁基铵(7.07g)、K2CO3(7.28g)、 Pd(OAc)2(150mg)的DMF(70ml)混合物于80℃与氮气下加热0.5小时。 反应混合物冷却至室温，加水稀释。所得混合物经乙酸乙酯萃取。合 并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸 乙酯纯化，产生灰白色固体产物。LCMS：m/z 296.4(M+H)+
步骤E
添加NaH(100mg，60％矿物油中)至含起始物(58mg)的无水 DMF(5ml)溶液中，搅拌10分钟。添加1-碘丙烷(0.5ml)，搅拌0.5小 时。小心添加1ml甲醇，加水稀释，中止反应混合物的反应。所得混 合物经乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经 急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。LCMS：m/z 338.4(M+H)+
步骤F
取起始物(360mg)溶于4N HCl(20ml)中，于75℃下加热一夜。反 应混合物冷却至0℃，添加10N NaOH水溶液调整pH值至约12。所得 混合物经氯仿萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。浓缩， 产生粗产物的灰白色固体。未再纯化即用于下一个步骤反应。LCMS： m/z 324.4(M+H)+
步骤G
取吡啶酮(330mg)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，冷却至0℃，添加 三氟甲磺酸酐(1.5eq.)后，添加三乙胺(2eq.)。反应于0.5小时内完成。 反应混合物经饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠脱水。粗产物未再纯化即 用于下一个步骤反应。LCMS：m/z 456.4(M+H)+
步骤H
取含三氟甲磺酸酯(180mg)、LiCl(84mg)、Pd(PPh3)4(23mg)、 Na2CO3(1.0M水溶液，1ml)、B(C2H5)3(1.0M己烷溶液，1.5ml)的甲苯(2ml) 混合物于100℃下，在密封试管中加热2小时。所得混合物冷却至室 温，以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经 急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3- 基)-3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶透明油状物。LCMS：m/z 336.4(M+H)+
步骤I
取三氟甲磺酸酯(230mg)溶于无水N-甲基吡咯啶酮(2ml)中，添加 CH3NH2的NMP溶液(约5.5M，2ml)。所得混合物于85℃下，在密封 试管中加热一夜。反应混合物冷却至室温，加水稀释。所得混合物经 乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管 柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生[3-(3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶-5-基)-6-异丙基-吡啶-2-基]-甲基-胺的透明油状物。LCMS： m/z 337.4(M+H)+
步骤J
取三氟甲磺酸酯(420mg)溶于无水N-甲基吡咯啶酮(3ml)中，添加 C2H5NH2的THF溶液(2.0M，2ml)。所得混合物于85℃下，在密封试管 中加热一夜。反应混合物冷却至室温，加水稀释。所得混合物经乙酸 乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管柱， 使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生[3-(3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-b] 吡啶-5-基)-6-异丙基-吡啶-2-基]-乙基-胺的透明油状物。LCMS：m/z 351.5(M+H)+
实例13
(R)-2-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶 -1-基]-3-甲氧基-丙-1-醇与1-((S)-2-氟-1-甲氧基甲基-乙基)-5-(6-异丙基 -2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
取(R)-2-氨基-3-甲氧基-丙-1-醇盐酸盐(CAS#：148278-96-0)(6.74g) 与咪唑(13.2g)溶于无水二氯甲烷(300ml)中。一次添加全量 TBDMSCl(21.9g)。持续反应一夜。反应混合物经水(200ml×3)洗涤，经 硫酸钠脱水。浓缩排除所有挥发物。粗产物未再纯化即用于下一个步 骤反应。
步骤B
取含溴化物(6.42g，0.02mol)、胺(1.5eq.)、BINAP(1.0g)、 Pd2(dba)3(0.6g)、NaO-t-Bu(4.0g)的甲苯(80ml)混合物于85℃与氮气下加 热一夜。反应混合物冷却至室温，加水中止反应。分离所得混合物， 以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤 管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。Rf：0.3(己烷/乙酸 乙酯：3/1)
步骤C
取起始物(7.33g)溶于无水CHCl3(100mL)中。于0℃下，一次添加 全量1.0当量NBS。反应在0.5小时内完成。反应混合物经盐水洗涤， 经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状 产物。Rf：0.3(己烷/乙酸乙酯：15/1)
步骤D
取起始物(5.94g)溶于无水THF(100mL)中。添加烯丙基碘(3.6ml) 后，于室温下添加KO-t-Bu/THF溶液(1.0M，44ml)。于室温下搅拌反应 3小时。反应混合物加水中止反应。分离所得混合物，以乙酸乙酯萃 取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。粗产物未再纯化即用 于下一个步骤反应。Rf：0.3(己烷/乙酸乙酯：19/1)
步骤E
取前述反应的粗产物(6.4g)溶于DMF(60ml)中后，添加溴化四丁基 铵(4.45g)、K2CO3(4.58g)、Pd(OAc)2(125mg)。所得混合物于85℃与氮 气下加热1小时。反应混合物冷却至室温，加水稀释。所得混合物经 乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管 柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。0.3(己烷/乙酸乙酯： 5/1)
步骤F
取起始物(5.43g)溶于THF(60ml)中后，于室温下添加氟化四丁基铵 (2eq.)。反应在2小时后完成。反应混合物经水、盐水洗涤，经硫酸钠 脱水。浓缩，产生(R)-2-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基- 吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-3-甲氧基-丙-1-醇的灰白色固体。LCMS：m/z 384.4(M+H)+
步骤G
取起始物(1.15g，3mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中后，于室温下 添加[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(2eq.)。于室温下搅拌反应一 夜。小心加冰-水中止反应混合物的反应。分离所得混合物，以二氯甲 烷萃取，经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生 1-((S)-2-氟-1-甲氧基甲基)-乙基)-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的透明油状物。0.3(己烷/乙酸乙酯：5/1)
实例14
5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3，6，7-三 甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
取含2-氨基-5-溴-3，4-二甲基吡啶(201mg)的H2SO4溶液(2.5N， 2.4mL)冷却至0℃，然后滴加亚硝酸钠(104mg)的水(1mL)溶液处理。收 集固体，以水洗涤，与脱水，产生2-羟基-5-溴-3，4-二甲基吡啶。LCMS： m/z 202.2与204.2(M+H)+
步骤B
取2-羟基-5-溴-3，4-二甲基吡啶(165mg)溶于CHCl3(3mL)中。于室 温下添加三氟甲磺酸酐(0.17mL)与Et3N(0.17mL)，搅拌混合物30分钟。 混合物蒸发，溶于EtOAc/己烷(2∶8)中，以饱和NaHCO3、H2O洗涤， 脱水。蒸发，产生三氟甲磺酸酯。LCMS：m/z 334.0与336.0(M+H)+
步骤C
取上述三氟甲磺酸酯(272mg)与2-甲氧基-6-异丙基-3-吡啶二羟硼 酸溶于DME(3.5mL)中。脱气10分钟后，添加肆(三苯基膦)钯(0)(12mg)， 然后脱气1分钟。添加1N碳酸钠水溶液(1.63mL)与LiCl(140mg)时， 加热反应混合物至90℃经16小时。然后，粗产物混合物加至水(100mL) 中，以EtOAc/己烷(20∶80，3×20mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化， 产生3-(5-溴-3，4-二甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-6-异丙基吡啶。LCMS： m/z335.1与337.1(M+H)+
步骤D
取3-(5-溴-3，4-二甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-6-异丙基吡啶(85mg)、 (S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺(34mg)、Pd2dba3(12mg)、BINAP(16mg)与 t-BuONa(37mg)溶于甲苯(3.5mL)中。加热反应混合物至90℃ 6小时。 然后，粗产物混合物加至水(10mL)中，以EtOAc/己烷(1∶1，2×10mL)萃取， 经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生3-{5-[(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨 基]-3，4-二甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-6-异丙基吡啶。LCMS：m/z 344.4(M+H)+
步骤E
取3-{5-[(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基]-3，4-二甲基-吡啶-2-基}-2- 甲氧基-6-异丙基吡啶(42mg)溶于CHCl3(1mL)中。添加NBS(24mg)时， 反应混合物于25℃下搅拌30分钟。然后，粗产物混合物加至水(10mL) 中，以EtOAc/己烷(1∶4，2×5mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产 生3-{6-溴-5-[(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基]-3，4-二甲基-吡啶-2-基}-2- 甲氧基-6-异丙基吡啶。LCMS：m/z 422.3与424.3(M+H)+
步骤F
取3-{6-溴-5-[(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基]-3，4-二甲基-吡啶-2- 基}-2-甲氧基-6-异丙基吡啶(2.0g)溶于NMP(15ml)中。添加NaH(60％， 380mg)时，反应混合物于25℃下搅拌30分钟后，添加烯丙基溴 (0.82mL)。反应混合物随后加热至50℃一夜。然后，粗产物混合物加 至水(10mL)中，以EtOAc/己烷(1∶4，2×50mL)萃取，经硫酸钠脱水。经 硅胶纯化，产生3-{6-溴-5-[(S)-N-烯丙基-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨 基]-3，4-二甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-6-异丙基吡啶。LCMS：m/z 462.4 与464.4(M+H)+
步骤G
取3-{6-溴-5-[(S)-N-烯丙基-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基]-3，4-二甲基 -吡啶-2-基}-2-甲氧基-6-异丙基吡啶(0.75g)溶于DMF(6mL)中。脱气10 分钟后，添加Pd(OAc)2(36mg)，然后脱气1分钟。添加碳酸钾(670mg) 与Bn4NBr(650mg)时，加热反应混合物至90℃经2小时。然后，粗产 物混合物加至水(100mL)中，以EtOAc/己烷(1∶2，3×50mL)萃取。经硫酸 钠脱水。经硅胶纯化，产生5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-3，6，7-三甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。LCMS：m/z 382.3(M+H)+
实例15
5-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3，6-二甲基 -1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
取2，5-二溴-3-甲基吡啶(18.90g)与前述2-乙基-6-甲氧基-3-吡啶二 羟硼酸(13.70g)溶于DME(200mL)中。脱气后，添加肆(三苯基膦)钯 (0)(3.60g)。第二次脱气后，添加5N碳酸钠溶液(30mL)，此时加热反应 至80℃经16小时。该黄色混合物随后加至水(500mL)中，以 DCM(2×300mL)萃取，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生偶合产物。 LCMS：m/z 306.94(M+H)+
步骤B
取步骤A的纯化化合物(6.40g)与(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷(2.04g) 溶于甲苯(80mL)中，短暂脱气。然后添加Pd2(dba)3(1.03g)、rac-2，2’-双 (二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.76g)与叔丁醇钠(2.81g)，然后加热混合物至 70℃经16小时。此黑色溶液加至水(400mL)与饱和碳酸氢钠(100mL) 中，以DCM(3×300mL)萃取，经硫酸镁脱水。粗产物通过硅胶填料， 产生5-氨基吡啶的半粗产物，用于步骤C。LCMS：m/z 316.35(M+H)+
步骤C
取步骤B的氨基化合物溶于氯仿(200mL)中，分批添加NBS(0.9-1.0 eq)，至TCL追踪证实起始物已完全转化为止。然后，黄色混合物加至 水(200mL)中，以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化， 产生溴化物。LCMS：m/z 394.21(M+H)+
步骤D
取步骤C的纯化溴化物(7.59g)与烯丙基溴(2.04mL)溶于 DMF(100mL)中。分3份添加氢化钠(1.16g)，于室温下搅拌反应90分 钟。TLC追踪证实仍残留一些起始物，因此再加0.25当量的此两种试 剂，驱使反应完成。混合物加至水(500mL)中，以乙醚(2×300mL)萃取。 合并的有机层经水(100mL)洗涤，经硫酸镁脱水，经硅胶纯化，产生烯 丙基化胺。LCMS：m/z 434.23(M+H)+
步骤E
取步骤D的烯丙基化合物(7.89g)，溴化四丁基铵(5.85g)、乙酸钯 (0.41g)与碳酸钾(7.53g)溶于DMF(150mL)中。加热至80℃经30分钟后， 依据步骤D的方法操作混合物。最后经硅胶纯化，产生标题化合物。 LCMS：m/z 354.39(M+H)+
实例16
6-乙基-2-甲氧基-5-[1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯 并[3，2-b]吡啶-5-基]-N-甲基-烟酰胺的合成法

步骤A
取5-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(135mg)溶于THF(10mL)中，然后 冷却至-40℃。添加t-BuLi(0.45mL，1.7N戊烷溶液)时，提高温度至0℃， 保持30分钟。注射二氧化碳气体之前，先将温度调至-78℃。注射后， 溶液保持此温度10分钟，然后加至1N NaOH(100mL)中。溶液经乙醚 (2×100mL)洗涤后，水层中和，以DCM(3×100mL)萃取。合并的DCM 相经硫酸镁脱水。粗产物的纯度足以在未再纯化下即用于步骤B。 LCMS：m/z 398.41(M+H)+
步骤B
取步骤A的粗产物混合物(50mg)、BOP(84mg)与亨尼氏碱(Huenig base)(67μL)溶于THF(5mL)中。搅拌混合物5分钟后，添加甲基胺(250μL， 2N的THF溶液)。搅拌16小时后，黄色溶液加至水(100mL)中，以 DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。最后经硅胶纯化，产生标题化 合物。LCMS：m/z 411.41(M+H)+
实例17
5-(6-环丙基甲氧基-2-乙基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基))-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
取5-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(5.00g)溶于4N HCl(150mL)中， 加热至75℃经7天。一旦TLC追踪证实大多为水解物质时，即添加 10N NaOH(60.0mL)与饱和碳酸氢钠(200mL)。以DCM(3×200mL)萃取， 经硫酸镁脱水，经硅胶纯化，产生吡啶酮。LCMS：m/z 340.06(M+H)+
步骤B
取步骤C的吡啶酮(50mg)、溴甲基环丙烷(500mg)与碳酸钾(500mg) 溶于DMF(3.0mL)中。于室温下搅拌一夜后，混合物加至水(100mL)中， 以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题化合 物。LCMS：m/z394.16(M+H)+
实例18
5-(6-环丙基)-2-乙基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3，6-二甲 基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶与{6-乙基-5-[1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-二甲基-胺的合 成法

步骤A
取6-乙基-5-[1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮(2.00g)与三乙胺(2.05mL)溶于 DCM(100mL)中。冷却至0℃后，添加三氟甲磺酸酐，于此温度下搅拌 反应30分钟。然后，添加该黄色混合物至水(200mL)中，以 DCM(3×200mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生三氟甲磺酸酯。 LCMS：m/z 472.26(M+H)+
步骤B
取步骤A的三氟甲磺酸酯(50mg)与环丙基二羟硼酸(91mg)溶于甲 苯(5mL)中。脱气5分钟后，添加肆(三苯基膦)钯(O)(12mg)，混合物再 度脱气。添加碳酸钾溶液(0.50mL，2N)后，加热至110℃经16小时。然 后，混合物加至水(100mL)中，以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。 经硅胶纯化，产生标题化合物。LCMS：m/z 364.45(M+H)+
步骤C
取步骤A的三氟甲磺酸酯(100mg)溶于二甲胺的5N NMP-溶液 (1.50mL)中，然后加热至80℃经8小时。反应混合物加至水(100mL) 中，以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题 化合物。LCMS：m/z 367.43(M+H)+
实例19
(3S，4R)-3-(2-氟-乙氧基)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲 基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成法

步骤A
于0℃下，在含(3R，4S)-3-氨基-4-羟基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(3g)的 DCM(15mL)溶液中添加咪唑(1.3g)。添加叔丁基二甲基硅烷基氯(1.9g) 至0℃的上述溶液中。于0℃下搅拌30分钟后，离开冰浴。于室温下 搅拌混合物2小时，倒至EtOAc(200mL)中。混合物经水与盐水洗涤， 经硫酸镁脱水。排除溶剂后，残质经急骤管柱层析法纯化，产生 (3R，4S)-3-氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-吡咯啶-1-羧酸基苄酯的无 色油状物。LCMS：Rt 1.40分钟，m/z 351.07(M+H)+
步骤B
于室温下，在含(3R，4S)-3-氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-吡咯 啶-1-羧酸苯甲基酯(3g)与5-溴-6′-异丙基-2′-甲氧基-3-甲基-[2，3′]联吡啶 (3.02g)的甲苯(20mL)溶液中添加Pd2(dba)-3(0.313g)、BINAP(0.43g)与 NaOtBu(1.15g)。混合物于80℃下搅拌22小时，倒至水(150mL)中。 混合物经EtOAc萃取，合并的萃液经盐水洗涤。经MgSO4脱水后， 减压排除溶剂。残质经硅胶急骤管柱层析法纯化，产生(3S，4R)-3-(叔丁 基-二甲基-硅烷基氧)-4-(6′-异丙基-2′-甲氧基-3-甲基-[2，3′]联吡啶-5-基 氨基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯的非晶形物。LCMS Rt 1.62分钟，m/z 591.15(M+H)+
步骤C
于室温下，在含(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-4-(6′-异丙基 -2′-甲氧基-3-甲基-[2，3′]联吡啶-5-基氨基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯(4.07g)的 氯仿(25mL)搅拌溶液中添加NBS(1.23g)。于室温下搅拌15分钟后， 减压蒸发溶剂，残质经硅胶急骤管柱层析法纯化，产生(3R，4S)-3-(6-溴 -6′-异丙基-2′-甲氧基-3-甲基-[2，3′]联吡啶-5-基氨基)-4-(叔丁基-二甲基- 硅烷基氧)-吡咯啶-1-羧酸苄酯的无色非晶形物。Rf(己烷∶EtOAc＝ 2∶1)＝0.55。
步骤D
于室温下，在含(3R，4S)-3-(6-溴-6′-异丙基-2′-甲氧基-3-甲基-[2，3′] 联吡啶-5-基氨基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-吡咯啶-1-羧酸苄酯 (4.03g)的THF(25mL)搅拌溶液中添加KOtBu的THF溶液(2.41mL， 1M)。于室温下，以10分钟时间添加烯丙基溴(2.04mL)至上述溶液中。 于室温下搅拌混合物16小时，倒至水中。以EtOAc萃取混合物。合 并的萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水。减压排除溶剂后，残质经硅胶 管柱层析法纯化，产生(3R，4S)-3-[烯丙基-(6-溴-6′-异丙基-2′-甲氧基-3- 甲基-[2，3′]联吡啶-5-基)-氨基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-吡咯啶-1- 羧酸苄酯的非晶形物。LCMS Rt 1.93分钟，m/z 709/711(M+H)+
步骤E
于室温下，在含(3R，4S)-3-[烯丙基-(6-溴-6′-异丙基-2′-甲氧基-3-甲 基-[2，3′]联吡啶-5-基)-氨基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-吡咯啶-1-羧 酸苄酯(3.2g)的DMF(20mL)溶液中添加Pd(OAc)2(81mg)、K2CO3(1.87g) 与溴化四丁基铵(1.6g)。混合物于80℃下搅拌2小时，倒至水中。以 EtOAc萃取混合物。合并的萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水。减压蒸 发溶剂后，残质经硅胶急骤管柱层析法纯化，产生(3S，4R)-3-(叔丁基- 二甲基-硅烷基氧)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-吡 咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯的非晶形物。LCMS Rt 1.62 分钟，m/z 629.18(M+H)+
步骤F
于室温下，在含(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-4-[5-(6-异丙 基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1- 羧酸苄酯(2.3g)的THF(14mL)搅拌溶液中添加含氟化四丁基铵的 THF(4.8mL，1M)溶液。于室温下搅拌混合物10分钟，倒至冰-水(80mL) 中。以EtOAc萃取混合物。合并的萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水。 减压排除溶剂后，残质经硅胶急骤管柱层析法纯化，产生(3S，4R)-3-羟 基-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶 -1-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯的无色非晶形物。LCMS Rt 1.45分钟，m/z 515.10(M+H)+
步骤G
于室温下，在含(3S，4R)-3-羟基-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯(1.88g)的 DMF(15mL)溶液中添加氢化钠(0.44g)与溴氟乙烷(0.82mL)。于室温下 搅拌2.5小时后，混合物为倒至冰-水中，以EtOAc萃取。合并的萃液 经盐水洗涤，经硫酸镁脱水。减压蒸发溶剂后，残质经硅胶急骤管柱 层析法纯化，产生(3S，4R)-3-(2-氟-乙氧基)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡 啶-3-基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯的无 色非晶形物。LCMS Rt1.49分钟，m/z 561.11(M+H)+
实例20
(3S，4R)-3-(2-氟-乙氧基)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲 基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸甲基酯的合成法

步骤A
于室温下，在含(3S，4R)-3-(2-氟-乙氧基)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基- 吡啶-3-基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯 (1.9g)的EtOH(10mL)溶液中添加10％Pd/C(0.3g)。于室温与氢气下搅拌 此悬浮液14小时。过滤排除触媒，滤液减压浓缩。残质经硅胶急骤管 柱层析法纯化，产生1-[(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基)-吡咯啶-3-基]-5-(6-异丙 基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的无色非晶 形物。LCMS Rt 1.29分钟，m/z427.11(M+H)+
步骤B
于室温下，在含1-[(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基)-吡咯啶-3-基]-5-(6-异丙 基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(0.1g)的 DCM(1mL)搅拌溶液中添加氯甲酸甲酯(0.03mL)。于室温下搅拌15分 钟后，以饱和Na2CO3溶液(3mL)中止反应。以EtOAc萃取混合物。 合并的萃液经硫酸镁脱水，减压浓缩。残质经制备性TLC纯化，产生 (3S，4R)-3-(2-氟-乙氧基)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲 基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸甲基酯的无色非晶形物。 LCMS Rt 1.39分钟，m/z485.13(M+H)+
实例21
1-[(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基)-1-甲磺酰基-吡咯啶-3-基]-5-(6-异丙基-2-甲 氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

于室温下，在含1-[(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基)-吡咯啶-3-基]-5-(6-异丙基-2- 甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(0.1g)的 DCM(1mL)溶液中添加甲磺酰氯(0.03mL)。于室温下搅拌15分钟后， 以饱和Na2CO3水溶液(3mL)中止反应。以EtOAc萃取混合物。合并 的萃液经硫酸镁脱水，减压浓缩。残质经制备性TLC纯化，产生 1-[(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基)-1-甲磺酰基-吡咯啶-3-基]-5-(6-异丙基-2-甲 氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的无色非晶形物。 LCMS Rt 1.35分钟，m/z 505.10(M+H)+
实例22
1-[(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基)-1-甲基-吡咯啶-3-基]-5-(6-异丙基-2-甲氧基- 吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

于室温下，在含(3S，4R)-3-(2-氟-乙氧基)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶 -3-基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸甲基酯(77mg) 的THF(1mL)溶液中添加LiAlH4的THF(1.5mL，1M)溶液。于室温下搅 拌2小时后，加水中止反应。经硅藻土过滤排出无机盐。滤液减压浓 缩，残质经硅胶急骤层析法纯化，产生1-[(3R，4S)4-(2-氟-乙氧基)-1- 甲基-吡咯啶-3-基]-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡 咯并[3，2-b]吡啶的无色非晶形物。LCMS Rt 1.24分钟，m/z 441.14(M+H)+
实例23
(3S，4R)-3-(2-氟-乙氧基)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲 基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸2-吗啉-4-基-乙基酯的合成 法

于室温下，在含4-(2-羟乙基)吗啉(0.063mL)的DCM(1mL)搅拌溶 液中添加1，1′-羰基二咪唑(84mg)。于室温下搅拌30分钟后，添加 1-[(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基)-吡咯啶-3-基]-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(0.2g)至混合物中。于室温下搅拌 1天后，混合物经制备性HPLC纯化，产生(3S，4R)-3-(2-氟-乙氧 基)-4-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶 -1-基]-吡咯啶-1-羧酸2-吗啉-4-基-乙基酯的非晶形物。LCMS Rt 1.38 分钟，m/z 584(M+H)+
实例24
1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-甲基 -1H-吡咯并[3，2-b]吡啶与3-溴-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧 基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
于室温下，在含2，5-二溴-3-甲基-吡啶(40g)与2-甲氧基-4-三氟甲氧 基-苯基二羟硼酸(39.5g)的甲苯(200mL)溶液中添加Pd(Ph3P)4(5.5g)与 2M K2CO3水溶液(160mL)。混合物于85℃下搅拌16小时。混合物倒 至水中，以EtOAc萃取。合并的萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水。蒸 发溶剂后，残质经硅胶急骤管柱层析法纯化，产生5-溴-2-(2-甲氧基-4- 三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-吡啶的白色固体.MS 362/364(M+H)+
步骤B
在含所得5-溴-2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-吡啶(1.04g) 的甲苯(20mL)溶液中添加(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺(0.28g)、 Pd2(dba)3(0.11g)、BINAP(0.14g)与NaOtBu(0.39g)。混合物于80℃下搅 拌15小时。混合物倒至水中，以EtOAc萃取。合并的萃液经盐水洗 涤，经硫酸镁脱水。减压排除溶剂后，残质经硅胶急骤管柱层析法纯 化，产生((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯 基)-5-甲基-吡啶-3-基]-胺的非晶形物。Rf(己烷∶EtOAc＝2∶1)＝0.3
步骤C
于室温下，在含((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[6-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基]-胺(1g)的氯仿(5mL)溶液中添加 NBS(0.48g)。于室温下搅拌5分钟后，混合物直接经硅胶急骤管柱层 析法纯化，产生[2-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3- 基]-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺的白色固体。Rf(己烷∶EtOAc＝ 4∶1)＝0.3
步骤D
于室温下，在含[2-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶 -3-基]-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(0.2g)的DMF(1mL)溶液中添加乙 炔基-三甲基-硅烷(0.08mL)、Et3N(0.09mL)、PdCl2(Ph3P)2(6mg)与CuI(1 mg)。于室温下搅拌混合物14小时。混合物倒至水中，以EtOAc萃取。 合并的萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水。蒸发溶剂后，残质经硅胶急 骤管柱层析法纯化，产生((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[6-(2-甲氧基-4-三 氟甲氧基-苯基)-5-甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基]-胺的无色油 状物。LCMS Rt 1.74分钟，m/z 467.15(M+H)+
步骤E
于室温下，在含((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[6-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-5-甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基]-胺(0.18g)的 THF(2mL)溶液中添加nBu4NF的THF(0.48mL，1M)溶液。于室温下搅 拌15分钟，添加EtOAc至混合物中。溶液经水与盐水洗涤，经硫酸镁 脱水。减压排除溶剂后，残质经硅胶急骤管柱层析法纯化，产生[2-乙 炔基-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基]-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-胺的无色油状物。LCMS Rt 1.58分钟，m/z 395.09(M+H)+
步骤F
于室温下，在含所得[2-乙炔基-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5- 甲基-吡啶-3-基]-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(0.1g)的NMP(3mL)溶液 中添加tBuOK(28mg)。混合物于80℃下搅拌1小时。混合物经EtOAc稀 释，以水与盐水洗涤。经硫酸镁脱水后，蒸发溶剂。残质经硅胶急骤 管柱层析法纯化，产生1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三 氟甲氧基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的非晶形物。LCMS 1.30 分钟，m/z 395.05(M+H)+
步骤G
在含1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯 基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(65mg)的氯仿(2mL)溶液中添加 NBS(32mg)。于室温下搅拌混合物30分钟，以EtOAc稀释。混合物 经水与盐水洗涤，经硫酸镁脱水。减压排除溶剂后，残质经制备性TLC 纯化，产生3-溴-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧 基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的白色固体。LCMS Rt 1.54分钟， m/z 472.96/474.96(M+H)+
采用实例24步骤A-F的方法，依类似制程制备下列化合物：
5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6- 甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(LCMS Rt 1.40分钟，m/z 354.15(M+H)+)
(R)-2-[5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶 -1-基]-丁-1-醇(LCMS Rt 1.39分钟，m/z 354.12(M+H)+)
实例25
3-氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-6- 甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶与1-[1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲 氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基]-吡咯啶 -2，5-二酮的合成法

于室温下，在含1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟 甲氧基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(40mg)的氯仿(1mL)溶液中 添加NCS(15mg)。于室温下搅拌15小时后，混合物直接经制备性TLC 纯化，产生3-氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧 基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(白色固体，LCMS 1.53分钟， m/z429.02/431.02(M+H)+)与1-[1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧 基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基]-吡咯啶 -2，5-二酮(非晶形物，LCMS Rt 1.38分钟，m/z 492.09(M+H)+
实例26
3-氟-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-6- 甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

于-78℃下，在含3-溴-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟 甲氧基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(17mg)的THF(1mL)搅拌溶 液中添加t-BuLi的戊烷溶液(0.09mL，1.7M)。于相同温度下搅拌1小 时后，添加N-氟苯磺酰亚胺(46mg)的THF(1mL)溶液。混合物于-78℃ 下搅拌30分钟，于0℃下30分钟。混合物倒至水中，以EtOAc萃取。 合并之萃液经硫酸镁脱水，及减压浓缩。残质经制备性TLC纯化，产 生3-氟-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯 基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶之非晶形物。LCMS Rt 1.49分钟， m/z413.02(M+H)+
实例27
3-溴-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6- 甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶与5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-腈

步骤A
于0℃下，在含5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1- 甲基-乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.25g)的氯仿(10mL)溶液中 添加NBS(0.66g)。于室温下搅拌混合物2小时，以DCM稀释。混合 物经水与盐水洗涤。经硫酸镁脱水后，减压排除溶剂。残质经硅胶急 骤管柱层析法纯化，产生3-溴-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的白色 晶体。LCMS Rt 1.59分钟，m/z 432/434(M+H)+
步骤B
于-70℃下，在含3-溴-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(约4g)的THF(4mL) 溶液中滴加n-BuLi的己烷(0.44mL，1.6M)溶液处理。于-70℃下搅拌40 分钟后，添加DMF(0.11mL)至混合物中。混合物于-70℃下搅拌90分 钟。加水中止反应，以EtOAc萃取混合物。萃液经MgSO4脱水与减压 浓缩。残质经制备性TLC纯化，产生5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛 的无色非晶形物。LCMS Rt 1.50分钟，m/z382.20(M+H)+
步骤C
于室温下，在含5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛(0.13g)的DCM(3mL) 搅拌溶液中添加羟基胺盐酸盐(36mg)与Et3N(0.07mL)。于室温下搅拌 混合物2小时，以EtOAc稀释。混合物经水洗涤，经MgSO4脱水。 减压排除溶剂，产生5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛的顺式与反式异 构物混合物。LCMS Rt 1.38分钟，m/z 397.21(M+H)+与Rt 1.44分钟， m/z397.21(M+H)+
步骤D
于室温下，在含5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛(0.136g)的 DCM(3mL)溶液中添加Et3N(0.47mL)与甲磺酰氯(0.13mL)。于室温下搅 拌15小时后，混合物倒至水(30mL)中，以EtOAc萃取。萃液经水与盐 水洗涤，经硫酸镁脱水。蒸发溶剂后，残质经硅胶急骤管柱层析法纯 化，产生5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-腈的非晶形物。LCMS Rt 1.59分钟， m/z 379.19(M+H)+
实例28
(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶 -1-基]-丁-1-醇与1-((S)-1-甲氧基甲基-丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基- 苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
取含2，5-二溴-3-甲基吡啶(40g)、2-甲氧基-4-三氟甲氧基-1-苯基二 羟硼酸(39.5g)与2M K2CO3(159ml)的甲苯(300ml)混合物经N2脱气2分 钟，然后添加Pd(PPh3)4(5.5g)。所得混合物于85℃与氮气下搅拌一夜。 反应完成后，混合物倒至水(300ml)中，以乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合 并的有机层经盐水洗涤，，经Na2SO4脱水，蒸发。经急骤层析法(己烷 /EtOAc＝20/1)后，得到产物5-溴-2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲 基-吡啶。TLC Rf0.35(己烷/EtOAc＝4/1)。
步骤B
取含5-溴-2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-吡啶(1.31g)、 (S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基胺(885mg)、 (/-)BINAP(181mg)与NaOBut(488mg)的甲苯(10mL)混合物经N2脱气 2分钟，然后添加Pd2(dba)3(133mg)。所得混合物于70℃与N2下搅拌 20小时。混合物倒至水中，以EtOAc萃取(3×30ml)。合并的有机层经 盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。粗产物经急骤层析法纯化(己烷 /EtOAc＝3/1)。m/z 485.5(M+H)+
步骤C
取257mg[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-[6-(2-甲氧基 -4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基]-胺溶于CHCl3(6mL)，于室温下 添加NBS(95mg)。于室温下搅拌10分钟后，混合物经CHCl3稀释， 以水、盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经管柱层析法(己烷/EtOAc＝8/1)后， 得到纯产物2-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3- 基]-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-胺。MS m/z563.3/565.3(M+H)+
步骤D
于室温下，在含2-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶 -3-基]-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-胺(230mg)的无水 THF(6ml)中依序添加1M KOBut(1.03ml)与烯丙基溴(71μl)，所得混合 物于环境温度下搅拌20小时。添加10ml H2O中止反应，以EtOAc(3×15ml)萃取混合物。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸 发。经急骤管柱层析法(己烷/EtOAc＝15/1)，产生所需产物。TLC Rf0.55(己烷/EtOAc＝10/1)。
步骤E
取含烯丙基-[2-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧-苯基)-5-甲基-吡啶-3- 基]-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-胺(1.0g)、溴化四丁基 铵(589mg)、K2CO3(687mg)的DMF(40ml)混合物经N2脱气3分钟，然 后添加Pd(OAc)2(37mg)。所得混合物于80℃下搅拌18小时。反应混 合物倒至水中，以EtOAc萃取(3×25ml)。合并的有机层经盐水洗涤， 经硫酸钠脱水，与蒸发。粗产物经急骤层析法纯化(己烷/EtOAc＝10/1)。 MS m/z 523.5(M+H)+。
步骤F
在含1-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-5-(2-甲氧基-4- 三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.19g)的 THF(30ml)溶液中添加氟化四丁基铵(715mg)，于室温下搅拌混合物30 分钟。反应完成后，排除溶剂，粗产物混合物经急骤层析法纯化 (CH2Cl2/MeOH＝5/1)，产生所需产物。LC MS m/z409.01(M+H)+
步骤G
在含(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡咯并 [3，2-b]吡啶-1-基]-丁-1-醇(60mg)的无水THF(5ml)中添加60％ NaH(29mg)，于室温下搅拌混合物10分钟后，添加MeI(46μl)。于室 温下搅拌1小时后，加水(15ml)中止反应。以EtOAc萃取(3×25ml)混 合物，经硫酸钠脱水，与蒸发。经急骤管柱层析法(己烷/EtOAc＝3/1)， 得到产物1-((S)-1-甲氧基甲基-丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯 基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，LC MS m/z 423.03(M+H)+
实例29
1-((S)-1-氯甲基-丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-1H- 吡咯并[3，2-b]吡啶与5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基 -1-((S)-1-吡咯啶-1-基甲基-丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
取含(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡咯并 [3，2-b]吡啶-1-基]-丁-1-醇(330mg)的ClCH2CH2Cl(20ml)冷却至0℃，滴 加SOCl2(1.77ml)。于室温下搅拌反应12小时。排除溶剂后，粗产物 经急骤管柱纯化(己烷/EtOAc＝3/1)。MS m/z 427.4(M+H)+。
步骤B
取含1-((S)-1-氯甲基-丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(55mg)、KI(15mg)与0.8ml吡咯啶的 DMSO(4ml)混合物加热至120℃经19小时。起始物消耗完毕后，混合 物倒至水中，以CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经 硫酸钠脱水，与蒸发。经制备性TLC纯化(CH3Cl2/MeOH＝15/1)，得 到纯产物5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-1-((S)-1-吡咯啶 -1-基甲基-丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。LCMS m/z 462.10(M+H)+。
实例30
甲磺酸(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b] 吡啶-1-基]-丁基酯、1-((S)-1-甲磺酰基甲基-丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、哌啶-1-羧酸(S)-2-[5-(2- 甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-丁基 酯与环戊基-氨基甲酸(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲 基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-丁基酯的合成法

步骤A
取含(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡咯并 [3，2-b]吡啶-1-基]-丁-1-醇(120mg)的CH2Cl2(6ml)冷却至0℃，在混合物 中添加三乙胺(82μl)后，添加甲磺酰氯(45μl)。混合物于0℃至室温下搅 拌16小时。排除溶剂后，粗产物混合物经管柱层析法纯化 (CH2Cl2/MeOH＝12/1)。LC MS m/z 486.99(M+H)+。
步骤B
取含甲磺酸(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡 咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-丁基酯(39mg)、KI(5mg)与CH3SO2Na(100mg)的 DMSO(2ml)混合物加热至80℃经17小时。混合物倒至水中，以EtOAc萃取(3×15ml)。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水与蒸发。经制 备性TLC纯化法(己烷/EtOAc＝1/1)得到纯产物1-((S)-1-甲磺酰基甲基- 丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶。LC MS m/z 471.03(M+H)+。
步骤C
在2ml甲磺酸(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基- 吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-丁基酯(0.02M的DMSO溶液)中添加0.2ml哌 啶(0.2M甲苯溶液)，然后添加NaHCO3(50mg)与KI(10mg)。所得混合 物于80℃下振荡18小时。混合物加水稀释，以EtOAc萃取(2×10ml)。 合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，蒸发。经制备性TLC纯化 法(己烷/EtOAc＝1/1)得到纯产物哌啶-1-羧酸(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟 甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-丁基酯。LC MS m/z 520.11(M+H)+。
步骤D
在2ml甲磺酸(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基- 吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-丁基酯(0.02M的DMSO溶液)中添加0.2ml环 戊基胺(0.2M甲苯溶液)，然后添加NaHCO3(50mg)与KI(10mg)。所得 混合物于80℃下振荡18小时。混合物加水稀释，以EtOAc(2×10ml)萃 取。合并的有机层经盐水洗涤，经Na2SO4脱水与蒸发。经制备性TLC 纯化法(己烷/EtOAc＝1/1)得到纯产物环戊基-氨基甲酸(S)-2-[5-(2-甲氧基 -4-三氟甲氧基-苯基)-3，6-二甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-丁基酯。LC MS m/z 520.12(M+H)+。
实例31
(R)-2-[6-乙基-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯并[3，2-b]吡 啶-1-基]-丙-1-醇与6-乙基-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((R)-2-甲 氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
取含3，5-二溴吡啶(30.3g)、(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基 -乙基胺(25.4g)、(+/-)BINAP(6.37g)与NaOBut(17.18g)的甲苯(300mL)混 合物脱气5分钟，然后添加Pd2(dba)3(4.68g)。所得混合物于70℃下搅 拌4小时。反应混合物倒至水(200ml)中，以EtOAc萃取(3×150ml)。合 并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经急骤管柱层析法(己 烷/EtOAc＝3/1)后，得到所需产物。LC MS m/z 347.24(M+H)+。
步骤B
取含(5-溴-吡啶-3-基)-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙 基]-胺(22.74g)、2M的K2CO3(99ml)与165ml的Et3B(1M己烷溶液)的 甲苯(200mL)混合物经N2脱气5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(3.8g)。所得 混合物于110℃下搅拌16小时。混合物倒至水(200ml)中，以EtOAc萃取(3×200ml)，经硫酸钠脱水，与蒸发。粗产物[(R)-2-(叔丁基-二甲基 -硅烷基氧)-1-甲基-乙基]-(5-乙基-吡啶-3-基)-胺未再纯化即用于下一个 步骤。LC MS m/z 295.14(M+H)+。
步骤C
取上一个步骤的粗产物溶于CHCl3(250ml)中，于室温下一次添加 全量NBS(2eq.)。于室温下搅拌15分钟后，溶液经水(2×100ml)洗涤。 有机层经硫酸钠脱水，与蒸发。粗产物经急骤层析法纯化(己烷 /EtOAc＝8/1)。LC MS m/z 451.12/453.11(M+H)+。
步骤D
在含(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙基]-(2，6-二溴-5-乙 基-吡啶-3-基)-胺(11.5g)的无水THF(180ml)中依序添加1M KOBut(50.9ml)、烯丙基碘(3.48ml)。所得混合物于室温下搅拌22小时 后，加水(100mL)中止反应。混合物经EtOAc萃取(3×150mL)。合并的 有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经管柱层析法(己烷 /EtOAc＝10/1)得到纯产物烯丙基-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲 基-乙基]-(2，6-二溴-5-乙基-吡啶-3-基)-胺。TLC Rf0.6(己烷 /EtOAc＝10/1)。
步骤E
取烯丙基-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙基]-(2，6-二 溴-5-乙基-吡啶-3-基)-胺(8.3g)、溴化四丁基铵(6.0g)、K2CO3(6.99g)的 DMF(100mL)混合物脱气3分钟，然后添加Pd(OAc)2。所得混合物于 80℃下搅拌18小时。混合物完成后，混合物倒至H2O(200ml)中，以 EtOAc萃取(3×100ml)。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与 蒸发。粗产物经急骤管柱层析法纯化(己烷/EtOAc＝10/1)。TLC Rf0.5(己 烷/EtOAc＝4/1)。
步骤F
取含5-溴-1-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙基]-6-乙基 -3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(2.21g)、2M的K2CO3(5.4ml)与2-甲氧基 -6-异丙基-3-吡啶基二羟硼酸(1.20g)的DME(25ml)混合物经N2脱气2 分钟，然后添加Pd(PPh3)4。所得混合物于85℃下搅拌16小时后，倒 至水(80ml)中，以EtOAc萃取(3×30ml)。合并的有机层经盐水洗涤，经 硫酸钠脱水，与蒸发。经急骤管柱层析法(己烷/EtOAc＝6/1)，产生纯产 物1-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙基]-6-乙基-5-(6-异丙 基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。LC MS m/z 482.18(M+H)+。
步骤G
在含1-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙基]-6-乙基 -5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.87g) 的THF(60ml)中添加氟化四丁基铵(1.53g)，于室温下搅拌混合物15分 钟后，蒸发溶剂。粗产物经急骤层析法纯化(己烷/EtOAc＝1/1)。MS m/z 368.4(M+H)+。
步骤H
在含(R)-2-[6-乙基-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯 并[3，2-b]吡啶-1-基]-丙-1-醇(1.15g)的无水THF(40mL)中添加 NaH(627mg)。混合物于室温下搅拌5分钟后，添加MeI(978μl)。反应 混合物于室温下搅拌3小时，然后加水(50ml)中止反应，以EtOAc萃 取(3×40ml)。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经急 骤层析法(己烷/EtOAc＝4/1)得到纯产物6-乙基-5-(6-异丙基-2-甲氧基- 吡啶-3-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶。LC MS m/z 382.44(M+H)+。
实例32
(S)-2-[6-溴-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶 -1-基]-丁-1-醇、6-溴-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-1-甲氧基 甲基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶与5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶 -3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合 成法

步骤A
取含3，5-二溴吡啶(50g)、(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙 基胺(43.68g)、(+/-)BINAP(10.51g)与NaOBut(28.35g)的甲苯(400ml)混合 物经N2脱气5分钟，然后添加Pd2(dba)3(7.73g)。所得混合物于70℃下 搅拌23小时。反应混合物倒至水(200mL)中，以EtOAc萃取(3×200ml)。 合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经急骤管柱层析 法(己烷/EtOAc＝5/1)后，得到所需产物。TLC Rf0.4(己烷/EtOAc＝4/1)。
步骤B
在含(5-溴-吡啶-3-基)-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基- 胺(7.58g)的CHCl3(150ml)混合物中添加NBS(7.51g)，混合物于室温下 搅拌15分钟后，经H2O(2×50ml)洗涤。有机层经硫酸钠脱水，与蒸发。 粗产物经管柱层析法纯化(己烷/EtOAc＝10/1)。TLC Rf0.7(己烷 /EtOAc＝4/1)。
步骤C
在含(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-(2，5，6-三溴-吡啶 -3-基)-胺(6.33g)的THF(60ml)中添加24.5ml KOBut(1M的THF溶液)， 然后添加烯丙基碘(1.68ml)。所得混合物于室温下搅拌24小时后，加 水(60ml)中止反应。混合物经EtOAc萃取(3×30ml)，合并的有机层经 盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经急骤管柱层析法(己烷/EtOAc＝15/1) 得到纯产物烯丙基-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-(2，5，6- 三溴-吡啶-3-基)-胺。TLC Rf0.6(己烷/EtOAc＝10/1)。
步骤D
取含烯丙基-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-(2，5，6-三 溴-吡啶-3-基)-胺(5.81g)、溴化四丁基铵(3.7g)、K2CO3(4.32g)的 DMF(25ml)混合物经N2脱气2分钟，然后添加Pd(OAc)2(214mg)。所 得混合物于80℃下搅拌1.5小时后，倒至水(50ml)中，以EtOAc萃取 (3×30ml)。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。粗产物 经急骤管柱层析法纯化(己烷/EtOAc＝10/1)。TLC Rf0.3(己烷 /EtOAc＝10/1)。
步骤E
取含5，6-二溴-1-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-3-甲 基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(3.66g)、2M的K2CO3(22ml)、2-甲氧基-6-异 丙基-3-吡啶基二羟硼酸(1.64g)的DME混合物经N2脱气5分钟，然后 添加Pd(PPh3)4(444mg)。所得混合物于85℃下搅拌3.5小时后，倒至 H2O(50ml)中，以EtOAc萃取(3×40ml)。合并的有机层经盐水洗涤，经 Na2SO4脱水，与蒸发。经急骤管柱层析法(己烷/EtOAc＝8/1)得到纯产物 6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-5-(6-异丙基-2-甲氧 基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。LC MS m/z 547.3(M+H)+。
步骤F
在含6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-5-(6-异丙 基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(2.74g)的 THF(50ml)中添加氟化四丁基铵(1.97g)，所得混合物于室温下搅拌2小 时。排除溶剂后，粗产物经管柱层析法纯化(己烷/EtOAc＝1/1)。LC MS m/z 433.35(M+H)+。
步骤G
在含(S)-2-[6-溴-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯并 [3，2-b]吡啶-1-基]-丁-1-醇(2.0g)的THF(40ml)混合物中添加60％ NaH(463mg)，混合物于0℃下搅拌10分钟，然后添加MeI(578μl)。于 室温下搅拌3.5小时后，混合物倒至水(50ml)中，以EtOAc萃取 (3×30ml)。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经管柱 层析法(己烷/EtOAc＝6/1)，产生纯产物6-溴-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶 -3-基)-1-((S)-1-甲氧基甲基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。LC MS m/z 447.37(M+H)+。
步骤H
于氮气下，在含6-溴-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-1-甲 氧基甲基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(450mg)的EtOH(30ml)中 添加10％Pd/C(200mg)，混合物于40psi的H2压力下振荡48小时。 经硅藻土过滤排除触媒。排除溶剂后，得到所需产物5-(6-异丙基-2- 甲氧基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶。MS m/z368.4(M+H)+。
实例33
{3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 -5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺、5-氯-3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1- 甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}- 甲基-胺、{5-溴-3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯 并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺与{5-环丙基-3-[6-乙 基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6- 异丙基-吡啶-2-基}甲基-胺的合成法

步骤A
取含6-乙基-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((R)-2-甲氧基-1- 甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.02g)与6N HCl(20ml)的混 合物加热至75℃经20小时。混合物冷却至0℃，以10N NaOH中和至 pH＞10。该碱性溶液经CH2Cl2(3×40ml)萃取。合并的有机层经盐水洗 涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。粗产物3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基 -乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-醇未再纯 化即用于下一个步骤。TLC Rf0.2(CH2Cl2/MeOH＝12/1)。
步骤B
取前一步骤的粗产物溶于CH2Cl2(30ml)中，混合物冷却至0℃， 然后添加三乙胺(1.11ml)与三氟甲磺酸酐(898μl)。于室温下搅拌3小时 后，混合物倒至H2O(30ml)中，以EtOAc萃取(3×30ml)。合并的有机层 经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经急骤管柱层析法 (CH2Cl2/MeOH＝6/1)得到所需产物三氟甲磺酸3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧 基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2- 基酯。TLC Rf0.4(CH2Cl2/MeOH＝12/1)。
步骤C
在含三氟甲磺酸3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基 -1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基酯(200mg)与 NMP(6ml)的混合物中添加1ml MeNH2(4M的NMP溶液)，混合物加 热至80℃经20小时。混合物倒至水(20ml)中，以EtOAc萃取(3×15ml)。 合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经制备性TLC纯 化法(己烷/EtOAc＝2/1)后得到纯产物。LC MS m/z 381.45(M+H)+。
步骤D
在含{3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺(60mg)的CHCl3(5ml)中 添加N-氯琥珀酰亚胺(23mg)，混合物于60℃下加热5小时。反应完 成后，排除溶剂，粗产物经制备性TLC纯化(己烷/EtOAc＝4/1)，产生 5-氯-3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b] 吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}甲基-胺。MS m/z 415.4(M+H)+。
步骤E
取含{3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺(130mg)的CH3CN(5ml) 混合物冷却至0℃，然后添加NBS(61mg)。所得混合物于0℃下搅拌 30分钟，然后加水(20ml)稀释，以EtOAc萃取(3×25ml)。合并的有机 层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与蒸发。经急骤管柱层析法(己烷 /EtOAc＝8/1)，产生纯产物{5-溴-3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺。 LC MS m/z 461.35(M+H)+。
步骤F
取含{5-溴-3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡 咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺(60mg)、2M的 K2CO3(1ml)、环丙基二羟硼酸(56mg)的甲苯(5ml)混合物经N2脱气2分 钟，然后添加Pd(PPh3)4(15mg)。所得混合物于110℃下搅拌16小时后， 倒至水中，以EtOAc萃取(3×15ml)。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸 钠脱水，与蒸发。经制备性TLC纯化法(CH2Cl2/MeOH＝20/1)，得到 纯产物{5-环丙基-3-[6-乙基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H- 吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}甲基-胺。MS m/z 421.5(M+H)+。
实例34
乙基-{6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H- 吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}胺与5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3- 基)-6-甲氧基-14(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶的合成法

步骤A
类似(5-溴-吡啶-3-基)-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙 基]-胺的制法，由3-溴-5-甲氧基吡啶(4.76g)与(S)-1-甲氧基-2-丙基胺 (4.4mL)进行钯所媒介的胺化法，经硅胶纯化后，产生((S)-2-甲氧基-1- 甲基-乙基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。LCMS：m/z 197.1(M+H)+，Rt 2.47 分钟。
步骤B
由((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(5.30g)与N- 氯琥珀酰亚胺(7.21g)进行氯化反应，经硅胶纯化后，产生(2，6-二氯-5- 甲氧基-吡啶-3-基)-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺。LCMS：m/z 265.2/267.1/269.1(M+H)+，Rt 3.03分钟。
步骤C
类似烯丙基-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-丙基]-(2，5，6-三溴-吡 啶-3-基)-胺的合成法，由(2，6-二氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-胺(5.38g)与烯丙基碘(4.0mL)进行烯丙基化反应，经硅胶 纯化后，产生烯丙基-(2，6-二氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-((S)-2-甲氧基-1-甲 基-乙基)-胺。LCMS：m/z 305.1/307.1/309.0(M+H)+，Rt 3.49分钟。
步骤D
类似5，6-二溴-1-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-3-甲 基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法，由烯丙基-(2，6-二氯-5-甲氧基-吡啶 -3-基)-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(5.13g)进行钯所媒介的环化反应， 经硅胶纯化后，产生5-氯-6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲 基-1H-咯并[3，2-b]吡啶。LCMS：m/z 269.1/271.1(M+H)+，Rt2.41分钟。
步骤E
类似6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-5-(6-异丙 基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法，由5- 氯-6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶(1.9g)与6-异丙基-2-甲氧基-3-吡啶二羟硼酸(1.79g)进行钯所媒介的 偶合反应，经硅胶纯化后，产生5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲 氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。 LCMS：m/z 384.2(M+H)+，Rt 2.40分钟。
步骤F
取含5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1- 甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(890mg)的浓盐酸(60mL，37％) 溶液于55℃下加热16小时。所得溶液经碳酸氢钠中和，加少量水稀 释。混合物经二氯甲烷(4×50mL)萃取，经硫酸镁脱水。蒸发溶剂后， 与乙醚磨制，产生6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-醇。LCMS：m/z 370.2(M+H)+，Rt 2.01分钟。
步骤G
类似三氟甲磺酸3-(3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5- 基)-6-异丙基-吡啶-2-基酯的合成法，由6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-醇 (200mg)与三氟甲磺酸酐(0.11mL)，于三乙胺(0.136mL)的存在下反应， 经硅胶纯化后，产生三氟甲磺酸6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基酯。LCMS： m/z 502.1(M+H)+，Rt＝3.29分钟。
步骤H
类似[3-(3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-6-异丙基- 吡啶-2-基]-乙基-胺的合成法，由三氟甲磺酸6-异丙基-3-[6-甲氧基 -1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶 -2-基酯(70mg)与乙胺的THF溶液(0.7mL，2M)反应，经硅胶纯化后， 产生乙基-{6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基 -1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-胺。LCMS：m/z 397.3(M+H)+， Rt＝2.14分钟。
步骤
类似5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1-丙基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶的合成法，由三氟甲磺酸6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧 基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基酯 (180mg)与三乙基甲硼烷的己烷溶液(1.44mL，1.0M)反应，经硅胶纯化 后，产生5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲 基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。LCMS：m/z 382.3(M+H)+，Rt＝ 1.94分钟。
实例34步骤H中所使用的胺改用其它胺试剂替代，合成下列化合 物：
{6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H- 吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-二甲基-胺。Rt 1.97分钟，m/z 397.2(M+H)+
{6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡 咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺。Rt 1.93分钟，m/z 383.3(M+H)+
实例35
6-氯-5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲 基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、6-氯-5-(6-异丙基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶与{3-[6-氯-1-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2- 基}-甲基-胺的合成法

步骤A
类似Testaferre等人说明的制法(Tetrahedron 41，N07，1373-1384， 1985)，由含2，3-二氯吡啶(10g)的甲醇钠的甲醇悬浮液(62mL，25％)加热 至55℃ 15小时。悬浮液过滤，滤液蒸发至小体积。混合物经饱和盐水 稀释，以乙醚(3×50mL)萃取，经硫酸镁脱水。直接蒸发，产生3-氯-2- 甲氧基-吡啶。LCMS：m/z144.0/146.0(M+H)+，Rt 2.29分钟。
步骤B
类似Bargar等人说明的制法(J.Het Chem 22，1583，1985)，取含3- 氯-2-甲氧基-吡啶(9.3g)与乙酸钠(5.4g)的冰醋酸(30mL)搅拌悬浮液经 溴(6.7mL)滴加处理超过15分钟。待放热停止后，混合物于80℃下加 热1小时。反应混合物冷却至室温，加醚(200mL)稀释，以氢氧化钠溶 液(1M)与硫代硫酸钠溶液(100mL，2M)洗涤。醚层经硫酸镁脱水与蒸 发，产生5-溴-3-氯-2-甲氧基-吡啶。此化合物未再纯化即用于下一个反 应。
步骤C
类似((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-胺的合成 法，由5-溴-3-氯-2-甲氧基-吡啶(4.0g)与(S)-1-甲氧基-2-丙基胺(2.1mL) 进行钯所媒介的胺化反应，经硅胶纯化后，产生(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3- 基)-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺。LCMS：m/z 231.1/233.1(M+H)+， Rt2.19分钟。
步骤D
类似(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙基]-(2，6-二溴-5-乙 基-吡啶-3-基)-胺的合成法，由(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基)-胺(1.350g)与N-溴琥珀酰亚胺(782mg)进行溴化反应，经 硅胶纯化后，产生(2-溴-5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-((S)-2-甲氧基-1-甲基 -乙基)-胺。LCMS：m/z 309.0/311.0/312.0(M+H)+，Rt 3.00分钟。
步骤E
类似烯丙基-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-丙基]-(2，5，6-三 溴-吡啶-3-基)-胺的合成法，由(2-溴-5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-((S)-2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(1.05g)与烯丙基碘(0.68mL)进行烯丙基化反 应，经硅胶纯化后，产生烯丙基-(2-溴-5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-((S)-2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-胺。LCMS：m/z 349.0/351.0/353.0(M+H)+，Rt 3.32 分钟。
步骤F
类似5-氯-6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯 并[3，2-b]吡啶的合成法，由烯丙基-(2-溴-5-氯-6-甲氧基-吡啶-3- 基)-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(1.12g)进行钯所媒介的环化反应，经 硅胶纯化后，产生6-氯-5-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基 -1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。LCMS：m/z269.1/271.1(M+H)+，Rt 2.92分钟。
步骤G
取6-氯-5-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶(153mg)与硫代甲醇钠(800mg)反应。蒸发萃液溶剂，粗产物 残质与乙醚磨制，产生6-氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1，4- 二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮。LCMS：m/z 255.1/257.1(M+H)+，Rt 2.03 分钟。
步骤H
类似三氟甲磺酸6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基酯的合成法，由6-氯 -1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮 (340mg)与三氟甲磺酸酐(0.27mL)，于三乙胺(0.34mL)的存在下反应， 经硅胶纯化后，产生三氟甲磺酸6-氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3- 甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基酯。LCMS：m/z387.0/389.0(M+H)+，Rt＝ 3.22分钟。
步骤I
类似5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1- 甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法，由三氟甲磺酸6- 氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基酯 (500mg)与6-异丙基-2-甲氧基-3-吡啶二羟硼酸(430mg)进行钯所媒介的 偶合法，经硅胶纯化后，产生6-氯-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。 LCMS：m/z388.2/390.2(M+H)+，Rt 3.15分钟。
步骤J
类似6-氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1，4-二氢-吡咯并 [3，2-b]吡啶-5-酮的制法，由6-氯-5-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3- 基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(300mg) 与硫代甲醇钠(500mg)反应，蒸发萃液溶剂，粗产物残质与乙醚磨制， 产生3-[6-氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶-5-基]-6-异丙基-1H-吡啶-2-酮。LCMS：m/z 374.2/376.2(M+H)+，Rt 2.23分钟。
步骤K
类似三氟甲磺酸6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙 基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基酯的制法，由3-[6-氯 -1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异 丙基-1H-吡啶-2-酮(250mg)与三氟甲磺酸酐(0.14mL)，于三乙胺(0.17mL) 的存在下反应，经硅胶纯化后，产生三氟甲磺酸3-[6-氯-1-((S)-2-甲氧 基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2- 基酯。LCMS：m/z 506.1/508.1(M+H)+，Rt＝4.02分钟。
步骤L
类似5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲 基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的制法，由三氟甲磺酸3-[6-氯 -1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异 丙基-吡啶-2-基酯(145mg)与三乙基甲硼烷的己烷溶液(1.2mL，1.0M)反 应，经硅胶纯化，产生6-氯-5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲 氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。LCMS：m/z 386.2/388.2(M+H)+，Rt＝2.02分钟。此反应单离的副产物为6-氯-5-(6- 异丙基-吡啶-3-基)-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶。LCMS：m/z358.2/360.2(M+H)+，Rt＝2.15分钟。
步骤M
类似乙基-{6-异丙基-3-[6-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3- 甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-胺的制法，由三氟甲磺酸 3-[6-氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5- 基]-6-异丙基-吡啶-2-基酯(85mg)与甲基胺的THF溶液(0.9mL，2M)反 应，经硅胶纯化后，产生{3-[6-氯-1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基 -1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺。LCMS：m/z 387.2/389.2(M+H)+，Rt＝2.09分钟。
实例35步骤M的胺改用其它胺试剂替代，合成下列化合物：
{3-[6-氯-1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 -5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-二甲基-胺Rt 2.12分钟m/z 401.2(M+H)+
{3-[6-氯-1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 -5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-乙基-胺Rt2.22分钟m/z 401.2(M+H)+
实例36
{3-[6-氯-1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 -5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺与6-氯-5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3- 基)-1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合 成法
实例35的反应图中改用(R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基胺替代(S)-1- 甲氧基-2-丙基胺，产生{3-[6-氯-1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3-甲基 -1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺，Rt2.09分 钟m/z 405.2(M+H)与6-氯-5-(2-乙基-6-异丙基-吡啶-3-基)-1-((R)-1-氟甲 基-2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，Rt 2.34分钟m/z 448.12(M+H)+。
实例37
{5-氯-3-[1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b] 吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺的合成法

步骤A
添加N-氯琥珀酰亚胺(33mg)至含{3-[1-(1-氟甲基-2-甲氧基-乙 基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基- 胺(94mg)的氯仿(3mL)溶液中。18小时后，再加N-氯琥珀酰亚胺 (10mg)，然后再过5分钟后，加水(10mL)与二氯甲烷(10mL)至反应混 合物中。分离有机层。脱水与蒸发，经硅胶层析后，产生{5-氯 -3-[1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 -5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺。Rt2.67分钟m/z 419.2(M+H)+。
实例38
1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5-(6-异丙基-2-甲基-吡啶-3-基)-3，6-二 甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法

步骤A
添加三氟甲磺酸3-[1-(1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡 咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基酯(97mg)、双(三苯基膦)钯(II) 氯化物(4mg)与氯化锂(25mg)至玻璃管中，然后填充氮气。添加 DMF(2mL)与四甲基锡(30μL)，玻璃管加盖密封，反应混合物于100℃ 下加热一夜。添加水(2mL)与EtOAc(2mL)，然后分离有机层。水层再 经EtOAc萃取3次后，合并的有机相脱水蒸发，经硅胶纯化后，产生 1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5-(6-异丙基 -2-甲基-吡啶-3-基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。Rt 1.83分钟m/z 370.2(M+H)+。
实例39
类似1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5-(6-异丙基-2-甲基-吡啶-3- 基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成法，由三氟甲磺酸3-[6-氯 -1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异 丙基-吡啶-2-基酯产生6-氯-1-((R)-1-氟-甲基-2-甲氧基-乙基)-5-(6-异丙 基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。Rt 2.17分钟m/z 390.11(M+H)+。
实例40
乙基-{3-[1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b] 吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-胺的合成法
类似{3-[1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b] 吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}-甲基-胺的合成法，由三氟甲磺酸
3-[1-(1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5- 基]-6-异丙基-吡啶-2-基酯与乙胺产生乙基-{3-[1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧 基-乙基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]-6-异丙基-吡啶-2-基}- 胺.Rt 2.03分钟m/z 399.2(M+H)+。
实例41
2-溴-7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-5H-吡咯 并[2，3-b]吡嗪、7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基 -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪与2-乙基-7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪的合成法

步骤A
取含(6-氯-吡嗪-2-基)-甲基-胺(431mg，3mmol)、2-甲氧基-4-三氟甲 氧基苯基二羟硼酸(780mg，3.3mmol)的2M Na2CO3(3mL，6mmol)与甲 苯(3mL)混合物经Pd(PPh3)4(50mg)于氮蒙气与80℃下处理16小时。 冷却至室温后，产物经乙酸乙酯(3×10mL)萃取，脱水与浓缩，经硅胶 管柱层析法纯化，产生[6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲 基-胺。LC-MS(M+1)：300。
步骤B
于0℃下，在含[6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲基- 胺(1.2g，4mmol)的氯仿(20mL)溶液中一次添加全量NBS(1.78g， 10mmol)。混合物于室温下搅拌15分钟后，浓缩，经硅胶管柱层析法 纯化，产生[3，5-二溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲基- 胺。LC-MS(M+1)：458。
步骤C
于室温与氮气下，以5分钟时间，在含NaH(95％，65mg，4.5mmol) 与Bu4NBr(144mg，0.45mmol)的无水NMP(2mL)溶液中滴加[3，5-二溴 -6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲基-胺(1.37g，3mmol)的 NMP(10mL)溶液。混合物续于室温下搅拌1小时，然后添加1-氯-3- 乙基-戊-2-烯(594mg，4.5mmol)。混合物于65℃下加热16小时。冷却 至室温后，产物经乙酸乙酯萃取(3×20mL)，以水(2×8mL)与盐水(10mL) 洗涤，脱水，与浓缩，经硅胶管柱层析法纯化，产生[3，5-二溴-6-(2-甲 氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(3-乙基-戊-2-烯基)-甲基-胺。
步骤D
取含[3，5-二溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(3-乙 基-戊-2-烯基)-甲基-胺(1.77g，3.2mmol)、Bu4NBr(1.02g，3.2mmol)、 K2CO3(1.33g，9.6mmol)与Pd(OAc)-2的无水DMF(20mL)混合物，于氮 气与90℃下加热1小时。冷却至室温后，加水(10mL)中止反应。产物 经乙酸乙酯(3×20mL)萃取，以水(2×8mL)与盐水(10mL)洗涤，脱水， 浓缩，经硅胶管柱层析法纯化，产生2-溴-7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基 -4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。LC-MS(M+1)：472
步骤E
取含2-溴-7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基 -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(50mg，0.106mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液使用 5％Pd-C(10mg)，于常压与室温下氢化一夜。过滤与浓缩后，产物经硅 胶管柱层析法纯化，产生7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基- 苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。1H NMR(CDCl3，δ)：0.85(t，J＝7.2 Hz，6H)，1.82(m，4H)，2.87(m，1H)，3.87(s，1H)，3.88(s，3H)，6.86(s，1H)， 6.98(d，J＝8.4Hz)，7.19(s，1H)，7.87(，d，J＝8.4Hz，1H)，8.90(s，1H)； LC-MS(M+1)：394。
步骤F
取含2-溴-7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基 -5H-[吡咯并[2，3-b]吡嗪(47mg，0.1mmol)、Et3B(1M己烷溶液，0.2mL，0.2 mmol)的2M Na2CO3(0.5mL，1mmol)与甲苯(1mL)混合物经 Pd(PPh3)4(10mg)，于氮气与90℃下处理16小时。冷却至室温后，产物 经乙酸乙酯(3×10mL)萃取，脱水，浓缩，经硅胶管柱层析法纯化，产 生2-乙基-7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-5H- 吡咯并[2，3-b]吡嗪。1H NMR(CDCl3，δ)：0.87(t，J＝7.6Hz，6H)，1.17(t，J＝ 7.6Hz，3H)，1.82(m，4H)，2.69(m，2H)，2.92(m，1H)，3.77(s，1H)，3.81(s， 3H)，6.83(s，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz)，7.12(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)； LC-MS(M+1)：408。
实例42
2-甲基-7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-5H-吡 咯并[2，3-b]吡嗪的合成法

步骤A
于0℃，在含[6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲基-胺 (3g，10mmol)的氯仿(25mL)溶液中一次添加全量NBS(2.13g，12mmol)。 于室温下搅拌混合物30分钟后，浓缩，经硅胶管柱层析法纯化，产生 [5-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲基-胺。LC-MS(M +1)：378。
步骤B
取含[5-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲基-胺 (120mg，0.32mmol)、MeB(OH)2(192mm，3.2mmol)的2M的 Na2CO3(2mL，4mmol)与甲苯(2mL)混合物，于氮蒙气与85℃下，经 Pd(PPh3)4(20mg)处理16小时。冷却至室温后，产物经乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，脱水，浓缩，经硅胶管柱层析法纯化，产生[6-(2-甲氧基-4- 三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-吡嗪-2-基]-甲基-胺。
步骤C
依步骤A说明的相同制法制备[3-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯 基)-5-甲基-吡嗪-2-基]-甲基-胺。LC-MS：392。
步骤D
依[3，5-二溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(3-乙基- 戊-2-烯基)-甲基-胺的相同制法，制备[3-溴-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基- 苯基)-5-甲基-吡嗪-2-基]-(3-乙基-戊-2-烯基)-甲基-胺。
步骤E
依2-溴-7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基 -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪的相同制法制备7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基-4- 三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。1H NMR(CDCl3，δ)： 0.86(t，J＝7.6Hz，6H)，1.83(m，4H)，2.42(s，3H)，2.93(m，1H)，3.78(s，1H)， 3.81(s，3H)，6.83(s，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz)，7.12(s，1H)，7.31(d，J＝8.0 Hz，1H)；LC-MS(M+1)：422。
实例43
N，N-二乙基-{4-乙基-5-[2-乙基-7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺的合成法

步骤A
取前述2-氯-4-甲基氨基吡嗪(40.0g)溶于氯仿(500mL)中，添加 NBS(104.0g)。搅拌16小时后，黄色混合物加至水(500mL)与饱和碳酸 氢钠(100mL)中，以乙酸乙酯/己烷(1/3，2×400mL)萃取，经硫酸镁脱水。 粗产物通过硅胶填料(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，未再纯化即使用。TLC∶Rf＝ 0.63(乙酸乙酯/己烷＝1/3)
步骤B
取步骤A二溴化物粗产物(73.69g)与下述3，3-二乙基烯丙基溴 (84.40g，步骤F+G)溶于DMF(400mL)中。分次添加氢化钠(15.50g)， 于室温下搅拌反应30分钟。混合物加至水(2000mL)中，以乙酸乙酯/ 己烷(1/6，4×700mL)萃取。合并的有机层经水(200mL)洗涤，经硫酸镁 脱水，直接经硅胶填料(200g)过滤。粗产物直接用于步骤C。TLC∶ Rf＝0.90(EtOAc/己烷＝1/6)。
步骤C
取步骤B粗产物烯丙基化合物(116.0g)、溴化四丁基铵(75.3g)、乙 酸钯(5.2g)与碳酸钾(97.0g)溶于DMF(1200mL)。加热至80℃ 6小时后， 依据步骤B的方法操作混合物。最后经硅胶纯化，产生双环化合物。 TLC∶Rf＝0.59(EtOAc/己烷＝1/6)。
步骤D
取步骤C的双环化合物(1.83g)溶于甲苯(50mL)中。脱气后，添加 肆(三苯基膦)钯(0)(0.67g)。第二次脱气后，添加三乙基甲硼烷(28.9mL， 1N己烷溶液)与2N碳酸钾溶液(6.0mL)，此时加热反应至80℃下36小 时。黄色混合物加至水(200mL)中，以DCM(3×150mL)萃取，经硫酸镁 脱水。经硅胶纯化，产生乙基衍生物。LCMS：m/z 266.14(M+H)+
步骤E
取步骤D的乙基衍生物与前述2-二乙基氨基-4-乙基-5-吡啶二羟 硼酸(526mg)溶于DME(15mL)中。脱气后，添加肆(三苯基膦)钯 (0)(183mg)。第二次脱气后，添加1N碳酸钠溶液(3.2mL)，此时加热反 应至80℃经40小时。黄色混合物加至水(100mL)中，以DCM(3×100mL) 萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题化合物。LCMS： m/z408.37(M+H)+
步骤F
于室温下，慢慢添加3-戊酮(73.9mL)的THF(300mL)溶液至溴化乙 烯基镁(800mL，1N THF溶液)。搅拌24小时后，混合物加至水(2500mL) 与饱和碳酸氢钠(500mL)中，以DCM(1×1500mL，2×500mL)萃取，经硫 酸镁脱水。粗产物混合物未再纯化即用于下一个步骤G。
步骤G
取步骤F的粗产物混合物(82.0g)溶于浓HBr(250mL)中。20分钟后 或一旦NMR追踪显示反应完全转化后，即将深色混合物加至水 (500mL)中，以DCM(3×250mL)萃取，经硫酸镁脱水。粗产物混合物未 再纯化即用于步骤B。
实例44
2-[3-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪 -7-基]-丙-1-醇的合成法

步骤A
取前述2，6-二溴-3-氯-5-甲基氨基吡嗪(550mg)与所示烯丙基溴 (560mg，依Enders等人的Synlett 2002，2280说明的Me-位置异构物的相 同方法合成)溶于DMF(10mL)中。添加氢化钠(91mg)后，深红色反应混 合物搅拌15分钟。然后，混合物加至水(200mL)与饱和碳酸氢钠(100mL) 中，以乙醚(2×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生烯丙基 化合物。TLC∶Rf＝0.69(EtOAc/己烷＝1/6)。
步骤B
取步骤A的烯丙基化合物(892mg)，溴化四丁基铵(575mg)、乙酸 钯(40mg)与碳酸钾(737mg)溶于DMF(10mL)中。加热至80℃经30分钟 后，依据步骤A的方法操作混合物。经硅胶纯化，产生赫克反应产物。 LCMS：m/z 417.93(M+H)+。
步骤C
取步骤B的赫克反应产物(356mg)溶于THF(2.5mL)中，加至-78℃ 的含t-BuLi(1.05mL，1.7N戊烷溶液)的THF(8.5mL)溶液中。搅拌10分 钟后，添加甲基碘(0.21mL)，反应混合物再于-78℃下搅拌1小时。然 后，混合物加至水(100mL)与饱和碳酸氢钠(50ml)中，以DCM(3×100mL) 萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生甲基衍生物。LCMS：m/z 354.12(M+H)+
步骤D
取步骤C的甲基产物(238mg)与前述2-异丙基-6-甲氧基-5-吡啶二 羟硼酸(158mg)溶于DME(5.0mL)中。脱气后，添加肆(三苯基膦)钯 (0)(77mg)。第二次脱气后，添加1N碳酸钠溶液(1.35mL)，此时加热反 应至80℃经3小时。黄色混合物加至水(100mL)中，以DCM(3×100mL) 萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生偶合产物。LCMS：m/z 469.15(M+H)+
步骤E
取步骤D的铃木反应产物溶于THF(5.0mL)中。添加TBAF单水合 物(650mg)后，搅拌反应混合物30分钟。然后，黄色溶液加至水(100mL) 中，以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题 化合物。LCMS：m/z 355.16(M+H)+
实例45
3-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2，5-二甲基 -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪的合成法

取2-[3-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-醇(33mg)溶于THF(5.0mL)。添加氢化钠(74mg) 后，混浊的混合物搅拌5分钟后，添加甲基碘(0.23mL)。搅拌反应16小 时，加至水(100mL)与饱和碳酸氢钠(10mL)中，以DCM(3×100mL)萃取， 经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题化合物。LCMS：m/z 369.15(M+H)+
实例46
3-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-7-(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙 基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪的合成法

步骤A
取2-[3-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-醇(142mg)溶于DCM(5.0mL)中，冷却至0℃。添 加甲磺酰氯(34μL)与三乙胺(78μL)后，于0℃下搅拌反应30分钟。然 后，黄色溶液加至水(100mL)中，以DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱 水。粗产物混合物未再纯化即继续进行步骤B。LCMS：m/z 433.07(M+H)+
步骤B
取步骤A的甲磺酸酯(54mg)溶于乙腈(1.0mL)中。添加吗啉(200mg) 后，加热反应至80℃经3小时。然后，澄清溶液加至水(100mL)中，以 DCM(3×100mL)萃取，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题化合物。 LCMS：m/z 424.13(M+H)+
实例47
3-(1-乙基-丙基)-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶的合成法

步骤A
取前述2-氯-6-甲基氨基吡啶(670mg)、亦如前述的2-甲氧基-4-三 氟甲氧基苯基二羟硼酸(1.37g)与Pd(PPh3)4(115mg)溶于甲苯(30mL)中。 添加2N的Na2CO3(6mL)后，混合物脱气，然后于85℃下加热一夜。 溶液经EtOAc稀释，以2N的NaOH、H2O、盐水洗涤，经MgSO4脱 水。经硅胶纯化，产生铃木反应产物。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.78(1H， d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，6.90(1H，dd， J＝7.4，2.0Hz)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，6.34(1H，J＝8.4Hz)，4.66(1H，brs)， 3.84(3H，s)，2.94(3H，d，J＝5.0Hz)。
步骤B
在含步骤A的铃木产物(1.0g)的CHCl-3冷却溶液中，以30分钟添 加0℃的NBS(1.22g)的CHCl3溶液。于室温下搅拌1小时后，反应混 合物蒸发。残质经硅胶纯化，产生溴化物。1H NMR(CDCl3，δppm)： 7.80(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.4，1.1Hz)，6.79(1H，s)， 5.03(1H，brs)，3.82(3H，s)，2.98(3H，d，J＝5.0Hz)。
步骤C
在含步骤B溴化物粗产物(1.1g)的NMP(10mL)溶液中添加 NaH(60％，0.195g)。搅拌2小时后，添加新鲜蒸馏的3，3-二乙基烯丙基 氯(0.414g，类似前述3，3-二乙基烯丙基溴的制法合成)至反应混合物中。 再搅拌1小时后，加水中止反应，以EtOAc萃取。有机层经水、盐水 洗涤，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化，产生烯丙基化合物。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.95(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，d，J＝ 8.3Hz)，6.79(1H，s)，5.30(1H，m)，3.92(2H，d，J＝6.6Hz)，3.81(3H，s)， 2.87(3H，s)，2.06(4H，m)，1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤D
取步骤C的烯丙基化合物(330mg)、Pd(OAc)3(40mg)、溴化四丁基 铵(219mg)与K2CO3(250mg)溶于DMF(3mL)中，脱气，加热至80℃一 夜。混合物经EtOAc稀释，以水、盐水洗涤，经MgSO4脱水。经硅 胶纯化，产生赫克反应产物。1H NMR(CDCl3，δppm)：8.11(1H，s)， 7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，6.94(2H，m)，6.82(1H，d，J＝1.7Hz)， 3.81(3H，s)，3.80(3H，s)，2.58(1H，m)，1.62-1.79(4H，m)，0.85(6H，t，J＝ 7.3Hz)。
步骤E
取步骤D的赫克反应产物(80mg)、甲基二羟硼酸(60mg)与 Pd(PPh3)4(10mg)溶于甲苯(5mL)中。添加2N的Na2CO3(3mL)，反应混 合物脱气，然后加热至85℃一夜。然后，以EtOAc稀释溶液，以2N 的NaOH、水与盐水洗涤，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生标题化合 物。1H NMR(CDCl3，Sppm)：7.73(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93(1H， d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，s)，6.82(1H，s)，3.81(3H，s)，3.78(3H，s)，2.18(3H，s)， 1.68-1.79(4H，m)，0.86(6H，t，J＝7.3Hz)。
实例48
5-氯-3-(1-乙基-丙基)-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶的合成法

步骤A
添加NCS(2.95g)至含前述2-氯-6-甲基氨基吡啶(1.43g)的乙腈 (40mL)溶液中，此时加热反应混合物至70℃经48小时。然后，黄色 溶液经EtOAc稀释，以水、盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经硅胶纯化， 产生三氯化物。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.50(1H，s)，5.07(1H，brs)， 3.04(3H，d，J＝5.0Hz)。
步骤B
在含步骤A三氯化物(1.03g)的NMP(20mL)溶液中添加溴化四丁基 铵(0.2g)与NaH(60％，0.38g)。于室温下搅拌3小时后，添加3，3-二乙 基烯丙基氯(0.97g，类似前述3，3-二乙基烯丙基溴的制法制备)，反应混 合物再搅拌36小时。此黄色溶液加水中止反应，以EtOAc萃取。有 机层经水、盐水洗涤，经硫酸镁脱水，产生粗产物烯丙基胺，未再纯 化即用于步骤C。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.58(1H，s)，5.23(1H，t，J＝ 6.7Hz)，3.96(2H，d，J＝6.7Hz)，2.92(3H，s)，2.05-2.09(4H，m)， 0.94-1.00(6H，m)。
步骤C
取步骤B的烯丙基化合物(100mg)、Pd(OAc)2(10mg)、TBAB(116mg) 与K2CO3(132mg)溶于DMF(2mL)中，脱气，加热至80℃一夜。混合物 经EtOAc稀释，以水、盐水洗涤，经硫酸镁脱水。经硅胶纯化，产生 赫克反应产物。
步骤D
取步骤C的赫克反应产物、前述2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基二羟 硼酸与Pd(PPh3)4溶于甲苯中。添加2N的Na2CO3后，反应混合物脱气， 然后加热至85℃一夜。然后以EtOAc稀释溶液，以2N的NaOH、水 与盐水洗涤，经MgSO4脱水。经硅胶纯化，产生标题化合物。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.73(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，s)， 6.93(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，s)，3.81(6H，brs)，2.59(1H，m)， 1.68-1.79(4H，m)，0.84(6H，t，J＝7.3Hz)。
实例49
6-(6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(1-甲氧基甲基-丙基)-1，5-二甲基 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成法

步骤A
添加TBDMSC1(20g)至冷却(0℃)的含4-羟基-2-丁酮(17.6g)、 DMAP(200mg)、咪唑(10.8g)的DMF(160ml)溶液中。使反应混合物自 然回升至室温，搅拌24小时。反应混合物加水，以乙酸乙酯萃取，经 硫酸钠脱水。经管柱使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生产物。Rf∶0.4(己烷 /乙酸乙酯：8∶1)
步骤B
添加亚磷羧基乙酸三乙酯(17.3mL)的THF(30ml)溶液至冷却(0℃) 的含NaH(0.131mol)的无水THF(80ml)悬浮液中。所得混合物于0℃下 搅拌1小时后，添加酮(17.67g)的THF(10mL)溶液。反应续于室温下2 小时。小心添加饱和NH4Cl水溶液，分层。水层经醚萃取。合并的有 机层经水、盐水洗涤。经管柱使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生产物。Rf： 0.4(己烷/乙酸乙酯：15∶1)
步骤C
于0℃下，取起始物(21.3g)经DIBAL-H(1.0M甲苯溶液，196ml)处 理6小时。小心加水，以中止过量DIBAL的反应。反应混合物过滤， 以乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，产生粗产物。Rf：0.4(己烷/乙酸乙酯：3∶1)。
步骤D
取起始物(8.75g)溶于无水二氯甲烷(110mL)中，添加三乙胺。所得 混合物冷却至-40℃。滴加MsCl，续于-40℃下反应1小时后，添加 LiBr(13.2g)的THF(120ml)溶液。使所得反应混合物自然回升室温，续 反应1小时。加水中止反应，分层。水层经醚萃取。合并的有机层经 盐水洗涤，经硫酸钠脱水。粗产物未再纯化即用于下一个步骤反应。 Rf：0.4(己烷/乙酸乙酯：20∶1)。
步骤E
取2，6-二氯吡啶(17g)与CH3NH2水溶液(40％，26.8g)溶于密封试管 中的THF(100mL)中，于80℃下加热24小时。反应冷却至室温，加水 稀释。分离所得混合物，以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤， 经硫酸钠脱水。粗产物未再纯化即用于下一个步骤反应。 LCMS：143.3(M+H)+
步骤F
取含2-氯-6-甲基氨基-吡啶(3.56，0.025mol)、2-甲氧基-6-异丙基-3- 吡啶基二羟硼酸(6.33g)、Pd(PPh3)4(577mg)、Na2CO3水溶液(1.0M，50mL) 与甲苯(50ml)的混合物于100℃与氮气下加热一夜。反应混合物冷却至 室温，分层。水层经乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫 酸钠脱水。粗产物未再纯化即用于下一个步骤反应。Rf：0.4(己烷/乙酸 乙酯：4∶1)。
步骤G
取粗产物起始物溶于无水CHCl3(100mL)中。于0℃下，一次添加 全量4.0当量NBS。反应于0.5小时内完成。反应混合物经水洗涤， 经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状 产物。LCMS：m/z 496.1(M+H)+。
步骤H
添加NaH(795mg，60％矿物油中)至含起始物(6.34g)的无水 DMF(100mL)溶液中，于室温下搅拌10分钟。滴加步骤D制备的溴化 物(4.93g)，所得混合物搅拌3小时。反应混合物小心加水中止反应。 所得混合物经乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱 水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。Rf：0.4(己 烷/乙酸乙酯：12∶1)。
步骤I
取含溴化物(9.26g)、溴化四丁基铵(5.95g)、K2CO3(6.12g)、 Pd(OAc)2(1.0g)的DMF(80mL)混合物于80℃与氮气下加热20分钟。反 应混合物冷却至室温，加水稀释。所得混合物经乙酸乙酯萃取。合并 的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙 酯纯化，产生透明油状产物。LCMS：m/z 548.4(M+H)+。
步骤J
于-78℃下，在含t-BuLi(1.7M戊烷溶液，7mL)的THF(30mL)溶液 中添加溴化物(3.07g)的THF(5ml)溶液。所得混合物于-78℃下搅拌10 分钟后，添加碘甲烷(1.4ml)。继续反应30分钟。小心添加EtOH中止 反应。所得混合物经水与盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使 用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。Rf：0.4(己烷/乙酸乙酯： 10∶1)。
步骤K
于室温下，取起始物(1.26g)溶于THF(50ml)中后，添加氟化四丁基 铵(1.5eq.)。4小时后完成反应。反应混合物经水、盐水洗涤，经硫酸 钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生产物。LCMS：m/z 368.3(M+H)+
步骤L
取起始物(100mg)溶于无水DMF(4ml)中，添加NaH(52mg，60％) 后，添加CH3I(5eq.)。继续反应一夜。加水中止反应，以乙酸乙酯萃 取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己 烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。LCMS：m/z 382.3(M+H)+。
实例50
下表中所示化合物是类似上述反应图所示且进一步说明于上述实 例中的方法制备。
经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状 产物。LCMS：m/z 548.4(M+H)+。
步骤J
于-78℃下，在含t-BuLi(1.7M戊烷溶液，7mL)的THF(30mL)溶液 中添加溴化物(3.07g)的THF(5ml)溶液。所得混合物于-78℃下搅拌10 分钟后，添加碘甲烷(1.4ml)。继续反应30分钟。小心添加EtOH中止 反应。所得混合物经水与盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使 用己烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。Rf：0.4(己烷/乙酸乙酯： 10∶1)。
步骤K
于室温下，取起始物(1.26g)溶于THF(50ml)中后，添加氟化四丁基 铵(1.5eq.)。4小时后完成反应。反应混合物经水、盐水洗涤，经硫酸 钠脱水。经急骤管柱，使用己烷/乙酸乙酯纯化，产生产物。LCMS：m/z 368.3(M+H)+
步骤L
取起始物(100mg)溶于无水DMF(4ml)中，添加NaH(52mg，60％) 后，添加CH3I(5eq.)。继续反应一夜。加水中止反应，以乙酸乙酯萃 取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水。经急骤管柱，使用己 烷/乙酸乙酯纯化，产生透明油状产物。LCMS：m/z 382.3(M+H)+。
实例50
下表中所示化合物是类似上述反应图所示且进一步说明于上述实 例中的方法制备。




















































































实例51
CRF受体结合活性分析法
如上已述，以下列分析法作为标准活体外CRF受体结合性分析法。 本发明化合物的医药用途是以下列CRF1受体活性说明。CRF受体结 合性是使用Grigoriadis与De Souza(Methods in Neurosciences，Vol. 5，1991)所说明的分析法的修改版进行。取IMR-32人类神经胚细胞瘤细 胞(一种天然表现CRF1受体的细胞株)于IMR-32培养基中生长，该培 养基是由EMEM w/伊尔氏(Earle′s)BSS(JRH Biosciences，Cat# 51411)加 补充剂2mM L-麸酰胺、10％牛胎血清、25mM HEPES(pH 7.2)、1mM 丙酮酸钠与非必需氨基酸(JRH Biosciences，Cat# 58572)所组成。使细胞 生长至融合，分割3次(所有分割与收集过程均使用NO-ZYME--JRH Biosciences，Cat# 59226进行)。细胞第一次分成1∶2，培养3天，及分 成1∶3，最后培养4天，分成1∶5。细胞再培养4天后，以5-溴-2′-脱氧 尿(BrdU，Sigma，Cat# B9285)处理，使的分化。每3-4天使用IMR-32 培养基w/2.5uM BrdU更换培养基，经BrdU处理10天后，收集细胞， 以无钙且无镁的PBS洗涤。
制备含受体的膜时，取细胞于洗涤缓冲液(50mM Tris HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA，pH 7.4)中均质化，于4℃与48,000xg下离心10 分钟。离心集结块再悬浮于洗涤缓冲液中，再进行2次均质化及离心 步骤。
取膜集结块(含CRF受体)再悬浮于50mM Tris缓冲液pH 7.7(含10 mM MgCl2与2mM EDTA)中，于48,000g下离心10分钟。再洗涤膜 一次，使用结合缓冲液(如上述Tris缓冲液，含0.1％BSA、15mM杆 菌与0.01mg/ml抑)调至最终浓度1500μg/ml。进行结合性分析法 时，添加100μl膜制剂至96孔微管分析板中，孔中包含100μl125 I-CRF(SA 2200Ci/mmol，最终浓度100pM)与50μl试验化合物。结合性分析法是 于室温下进行2小时。分析板于BRANDEL 96孔细胞收集器上收集， 取滤器于Wallac 1205 BETAPLATE液体闪烁计数器上，计算γ-发射量。 使用1mM冷CRF定义非专一性结合性。采用非线性曲线试合程序 RS/1(BBN Software Products Corp.，Cambridge，MA)计算IC50值。式I 化合物的结合亲和性以IC50值表示，通常其范围在约0.5奈摩尔浓度至 约10奈耳浓度之间。较佳式I化合物的IC-50值为小于或等于1.5微摩 尔浓度，更佳式I化合物的IC-50值为小于500奈摩尔浓度，亦更佳式 I化合物的IC-50值为小于100奈摩尔浓度，最佳式I化合物的IC-50值 为小于10奈摩尔浓度。本分析法已测试实例1至33所示化合物，且 发现其IC-50值小于或等于4微摩尔浓度。
实例52
本发明的以放射性标记的探针化合物的制备
采用包含至少一种为放射性同位素的原子的前驱物合成本发明化 合物，以作为放射性-标记探针。放射性同位素最好选自碳(较佳为14C)、 氢(较佳为3H)、硫(较佳为35S)或碘(较佳为125I)中的至少一种。此等放 射性-标记探针可由专精于放射性-标记探针化合物合成的放射性同位 素供货商轻易地合成。此等供货商包括Amersham Corporation， Arlington Heights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover， MA；SRI International，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO；与Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
标记氚的探针化合物亦易利用催化反应制备，其可于氚化乙酸中 进行铂所催化的交换作用、于氚化的三氟乙酸中进行酸催化的交换反 应或使用氚气进行不均相所催化的交换作用。此等制法亦可由前述任 一家供货商，采用本发明化合物为基质定做放射性标记物。此外，若 适当时，某些前驱物可与氚气进行氚-卤素交换作用，以氚气还原不饱 和键、或使用氚硼化钠还原。
实例53
受体自动放射照相术
受体自动放射照相术(受体图谱)是依Kuhar说明于最新医药学方 法(Current Protocols in Pharmacology)(1998)John Wiley & Sons，New York，中第8.1.1至8.1.9节的方法，采用标记放射性的前述实例所制备 的本发明化合物于活体外进行。
实例54
本发明较佳化合物的其它方面
本发明最佳化合物适用于治疗人类患者的医药用途。因此，此等 较佳化合物无毒性。其单一或多重剂量没有急性或长期毒性、致突变 性(例如：由细菌逆突变分析法，如Ames试验法测定)、畸胎形成性、 肿瘤形成性，等等，且当给与医疗有效剂量时，很少引发不良副作用。
较佳者，此等较佳本发明化合物在某些投药剂量下(亦即非经肠式 或较佳为经口投药时，可于活体内浓度下产生医疗效果的剂量或较佳 剂量为10、50、100、150或200mg/kg)不会延长心脏QT间隔(亦即由 心电图测定例如天竺鼠、迷你猪或狗)。当每天投药长达5天或较佳为 10天时，此等较佳化合物的此等剂量亦不会使实验室囓齿类(例如：小 白鼠或大老鼠)的肝肿大至肝对体重比例提高超过对照组的100％以上 的程度，较佳为不超过75％，更佳为不超过50％。另一方面，此等较 佳化合物的此等剂量亦最好不会使狗或其它非囓齿类哺乳动物的肝肿 大至肝对体重比例提高超过对照组的50％以上的程度，较佳为不超过 25％，更佳为不超过10％。
另一方面，此等较佳化合物的此等剂量亦较佳不会于活体内促进 肝细胞释出肝酵素(例如：ALT、LDH或AST)。此等剂量较佳不会使 实验室囓齿类的血清中此等酵素浓度提高至超过相应未处理对照组的 100％以上，较佳为不超过75％，更佳为不超过50％。同样地，(培养基 中或其它于活体外与细胞接触及培养的溶液中)在至少等于活体内医疗 浓度的2倍，较佳为5倍下，最佳为10倍浓度下，不会使肝细胞于活 体外释出任何此等肝酵素至培养基中的浓度超过未处理细胞的培养基 中所出现的底线值。
由于不期望的受体活化作用或拮抗作用经常引起副作用，因此较 佳本发明化合物在其受体调节效应上具有高度选择性。此表示该等化 合物不会与某些其它受体(CRF以外的受体)以高度亲和性结合，反而对 此等其它受体的结合、活化或抑制其活性的亲和性常数超过100奈摩 尔浓度，较佳为超过1微摩尔浓度，更佳为超过10微摩尔浓度，最佳 为超过100微摩尔浓度。此等受体最好选自：离子信道受体，包括钠 离子通道受体、神经递质受体，如：α-与β-肾上腺素激导性受体、蕈 毒碱型受体(特定言之m1、m2与m3受体)、多巴胺受体与新陈代谢性 麸胺酸受体；亦包括组织胺受体与细胞素受体，例如间白素受体，特 定言之IL-8受体。该等较佳化合物不会以高度亲和性与之结合的其它 受体族群亦包括GABAA受体、生物活性受体(包括NPY与VIP受 体)、神经激受体、疏缓激受体(例如：BK1受体与BK2受体)与激 素受体(包括促甲状腺素释放激素受体与黑色素细胞集中激素受体)。
实例55
缺乏钠离子通道活性
本发明较佳化合物没有作为钠离子通道阻断剂的活性。钠通道活 性可采用标准活体外钠通道结合性分析法测定，如Brown等人(J. Neurosci.1986，265，17995-18004)说明的分析法。本发明较佳化合物在 4μM浓度下时，对钠通道专一性配位体结合性的抑制作用低于15％， 更佳为低于10％。所采用的钠通道专一性配位体可为加标记的蛙毒素、 河豚毒素或石房蛤毒素。此等分析法包括上述Brown说明的分析法， 是由CEREP公司，Inc.，Redmond，WA代劳。
或者，钠离子通道活性可于活体内，以抗癫痫活性分析法测定。 化合物的抗癫痫活性可用超大电击模型(supra maximal electro shock model)中化合物抑制后肢伸直的能力来测定。取雄性Han Wistar大老 鼠(15O-200mg)，在试验前2小时，经i.p.给药含1至20mg试验化合 物的0.25％甲基纤维素悬浮液。在即将试验前目视观察运动失调的情 形。采用心房电极并施加200mA的电流历时200毫秒，观察出现或不 出现后肢伸直的情形。本发明的较佳化合物未显示显著的抗癫痫活性， 以统计显著性的标准参数分析法如史都登氏T试验(student′s T test)测 量时，该结果的显著性：p＜0.1或以p＜0.05为更佳。
实例56
微粒体的活体外半衰期
化合物半衰期(t1/2值)可利用下列标准肝微粒体半衰期分析法测定。 人类肝微粒体是得自XenoTech LLC，3800 Cambridge St.Kansas′s City， Kansas，66103(目录# H0610)。此等肝微粒体亦可得自In Vitro Technologies，1450 South Rolling Road，Baltamore，MD 21227，或来自 Tisssue Transformation Technologies，Edison Corporate Center，175 May Street，Suite 600，Edison，NJ 08837。依下列方法进行反应：
试剂：
磷酸盐缓冲液：19mL 0.1M NaH2PO4，81mL 0.1Na2HPO4，以H3PO4调 至pH 7.4。
辅因子混合物：16.2mg NADP，45.4mg葡萄糖-6-磷酸，含于4mL 100 mM MgCl2中。
葡萄糖-6-磷酸脱氢：取214.3μl葡萄糖-6-磷酸脱氢悬浮液 (Boehringer-Manheim目录编号0737224，经销商Roche Molecular Biochemicals，9115 Hague Road，P.O.Box 50414，Indianapolis，IN 46250) 于1285.7μl蒸馏水中稀释。
起始物反应混合物：3mL辅因子混合物，1.2mL葡萄糖-6-磷酸脱氢。
反应：
准备6项试验反应，各包含25μl微粒体、5μl的100μM试验化合 物溶液与399μl的0.1M磷酸盐缓冲液。第7项反应作为阳性对照组， 其中包含25μl微粒体、399μl的0.1M磷酸盐缓冲液与5μl的100μM 具有已知代谢性质的化合物溶液(例如：DIAZEPAM或CLOZEPINE)。 反应于39℃下预培养10分钟。添加71μl起始物反应混合物至6项试 验反应中的5项及加至阳性对照组中，添加71μl 100mM MgCl2至第6 项反应中，作为阴性对照组。于各时间点(0、1、3、5与10分钟)吸取 75μl各反应混合物加至96孔深孔分析板中，孔中包含75μl冰冷乙腈。 取样涡转，于3500rpm下离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，H1000B 转子)。各反应取出75μ上澄液移至每孔含150μl的0.5μM具有已知 LCMS图形的化合物溶液(内标准)的96孔分析板中。进行各样本的 LCMS分析法，由AUC测得未代谢的试验化合物量，由化合物浓度与 时间作图，外插得到试验化合物的t1/2值。
本发明较佳化合物的活体外t1/2值超过10分钟，低于4小时。本 发明最佳化合物于人类肝微粒体中的活体外t1/2值在30分钟至1小时 之间。
实例57
MDCK毒性分析法
造成细胞毒性的化合物会于下列分析法中，降低Madin Darby犬肾 脏(MDCK)细胞的ATP产量。
取MDCK细胞，ATCC编号CCL-34(美国菌种收集处(American Type Cultur Collection，Manassas，VA))依据ATCC生产资料手册的指示， 维持在无菌条件下。亦可采用PACKARD，(Meriden，CT)ATP-LITE-M 发光ATP检测套组，产品编号6016941，测定MDCK细胞的ATP产量。
分析之前，吸取1μl试验化合物或对照组样本加至 PACKARD(Meriden，CT)透明底板的96孔分析板中。试验化合物与对 照组样本均于DMSO中稀释，使分析法的最终浓度为10微摩尔浓度、 100微摩尔浓度或200微摩尔浓度。对照组样本为药物或其它已知其毒 性的化合物。
取融合的MDCK细胞经胰蛋白处理，收集，以温热 (37℃)VITACELL伊格氏(Eagle)最基本培养基(ATCC编号#30-2003)稀 释至0.1×106个细胞/毫升的浓度。吸取100μl含于培养基中的细胞加至 各96孔培养板中除了5个以外的其它各孔中。吸取无细胞的温热培养 基(100μl)加至各分析板中其余5个孔中，作为标准曲线对照组孔。此 等孔中不添加细胞，用于测定标准曲线。分析板随后在规律振荡下， 于37℃与95％O2、5％CO2下培养2小时。培养后，每孔添加50μl哺 乳动物细胞溶胞液，孔上加盖PACKARD TOPSEAL贴纸，分析板于适 当振荡器上，在约700rpm下振荡2分钟。
培养期间，使PACKARD ATP LITE-M试剂平衡至室温。一旦平 衡后，使冷冻干燥的基质溶液于5.5ml基质缓冲液(来自套组)中再组 成。冷冻干燥的ATP标准溶液于去离子水中再组成，产生10mM母液。 5个对照组孔中，各添加10μl经一系列稀释的PACKARD标准物至5 个标准曲线对照组孔中，使各连续孔中最终浓度为200nM、100nM、 50nM、25nM与12.5nM。
在所有孔中添加PACKARD基质溶液(50μl)。孔上加盖PACKARD TOPSEAL贴纸，分析板于适当振荡器上，于约700rpm下振荡2分钟。 在各分析板底部贴上白色PACKARD贴纸，在分析板上裹上锡箔纸遮 光，置于暗处10分钟。然后于22℃下，使用发光计数器，例如PACKARD TOPCOUNT微分析板闪烁计数器与发光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS，测定发光度。
由各试验药物浓度下的发光度数值与该浓度自标准曲线所计算得 到的数值比较。当试验化合物的使用浓度为10微摩尔浓度(μM)时，较 佳试验化合物的发光度数值为标准物的80％或以上，或较佳为标准物 的90％或以上。当试验化合物的使用浓度为100μM时，较佳试验化合 物的发光度数值为标准物的50％或以上，或更佳为标准物的80％或以 上。