已证实某些细胞内受体(IR)能够调节某些基因的转录，例如参见：R.M.Evans， Science，240，889(1988)。此等IR中的某些是甾族受体，如糖皮质激素受体、雄激素 受体、雌激素受体、盐皮质激素受体以及孕激素受体。通过这些受体进行的基因调 节通常涉及IR与配体的结合。
在某些情况下，配体结合IR，形成受体/配体复合物。此等受体/配体复合物接着 转移至细胞的核中，在此能够与一个或者多个基因调节区域的DNA结合。一旦与特 定基因调节区域的DNA结合，受体/配体复合物就能够调节由该特定的基因编码的 蛋白质的制造。在某些情况下，糖皮质激素受体/配体复合物调节某些蛋白质的表 达。在某些情况下，糖皮质激素受体/配体复合物能够与特定基因调节区域的DNA 直接相互作用。在某些情况下，糖皮质激素受体/配体复合物能够与其他的转录因子 相互作用，如激活蛋白-1(AP-1)或者核因子κB(NFκB)。在某些情况下，所述相互作 用导致转录激活的调节。

本发明提供化合物调节糖皮质激素受体之活性的组合物及方法中所用的化合 物。在此提供的化合物是经取代的喹啉类化合物。在一个实施方案中，在此提供的 化合物是糖皮质激素受体的激动剂。在另一个实施方案中，在此提供的化合物是糖 皮质激素受体的拮抗剂。
在一个实施方案中，用于本发明之组合物及方法中的化合物具有以下式I或其药 物学可接受的衍生物：

其中R1选自式II、III和IV：

其中：
R2选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的 炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂烷基、-CONR14R15、-OR16、-COR16、 -SR16、-SO2NR14R15、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及 任选取代的环烷基；
R3选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的 炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂烷基、-OR16、-SR16、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
R4选自氢、F、Cl、Br、CN、-OR16、-SR16、任选取代的烷基、任选取代的烯 基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、以及任选取代的杂烷基、任选取代的 芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；或者
R2和R3一起形成任选取代的5-6元环，而R4选自烷基、任选取代的烯基、任选 取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取 代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；或者
R3和R4一起形成任选取代的4-6元环，而R2选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的 杂烷基、-CONR14R15、-OR16、-SR16、-SO2NR14R15、任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
R5选自氢、F、Cl、Br、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、 -SR16和-OR16；
R6选自氢、F、Cl、Br、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；
R7选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的 炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂烷基、-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选 取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
R8选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的 炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂烷基、-OR16、-SR16、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
R9选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的 炔基、任选取代的卤代烷基、以及任选取代的杂烷基；或者
R7和R8一起形成任选取代的5-6元环，而R9选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的 杂烷基；或者
R8和R9一起形成任选取代的4-6元环，而R7选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的 杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的芳基；
R10选自氢、F、Cl、Br、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔 基；以及
R11选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的 炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂烷基、羟基-亚氨基烷基、烷氧基亚氨基 烷基、芳基氧基亚氨基烷基、-CONR14R15、SO2NR14R15、OR16、-SR16、-COR16、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
R12选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的 炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂烷基、-OR16、-SR16、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
R13选自氢、F、Cl、Br、CN、CONR14R15、任选取代的烷基、任选取代的烯 基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、以及任选取代的杂烷基；或者
R11和R12一起形成任选取代的5-6元环，而R13选自氢、F、Cl、Br、CN、 CONR14R15、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代 烷基、以及任选取代的杂烷基；或者
R12和R13一起形成任选取代的4-6元环，而R11选自氢、F、Cl、Br、CN、任选 取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代 的杂烷基、-CONR14R15、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基 以及任选取代的环烷基；
R14和R15相互独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的 炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂 环基、任选取代的环烷基以及任选取代的杂烷基；或者
R14和R15一起形成任选取代的4-7元环；
R16选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的 卤代烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的 杂环基以及任选取代的环烷基；
X选自O、S、和NR17；以及
R17选自氢以及任选取代的烷基、任选取代的烯基以及任选取代的炔基；
其中当存在时，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基上的 取代基选自于一个或者多个，某些实施方案中选自于1-4个，在其他实施方案中选 自于1、2或者3个取代基，分别独立地选自于Q1，其中Q1是卤素、假卤素、羟 基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤 代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、包含1-2个双键的烯基、包含1-2 个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷 基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基 二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、 杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烷基、 芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二 烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基-羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯基氧 基、炔基氧基、芳烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧 基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、芳烷氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基-羰 基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基芳基氨基羰基氧基、二芳基-氨基羰基氧基、胍 基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、 N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基- N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二 烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳 基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、亚氨基、羟基 亚氨基、烷氧基-亚氨基、芳基氧基亚氨基、芳烷氧基亚氨基、烷基偶氮基、芳基偶 氮基、芳烷基偶氮基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨 基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷 基、烷基芳基-氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳 基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基-氨基、芳 基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳基氧基羰基氨基烷基、芳基氧基芳基羰基氨 基、芳基氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫基、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、 OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基磷酰基、烷基芳基磷酰基、二芳基磷酰基、 羟基磷酰基、烷硫基、芳基硫基、全氟烷硫基、羟基羰基-烷硫基、氰硫基、异氰硫 基、烷基亚硫酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基亚硫酰基-氧基、芳基磺酰基氧基、 羟基磺酰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、烷基氨基磺酰基氧基、二 烷基氨基磺酰基氧基、芳基氨基磺酰基氧基、二芳基-氨基磺酰基氧基、烷基芳基氨 基磺酰基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、羟基磺 酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨 基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者两个Q1基团，其以1，2 或者1，3的方式进行取代，一起形成亚烷基二氧基(如-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷基氧 基(如-S-(CH2)y-O-)或二硫代烷基二氧基(如-S-(CH2)y-S-)，其中y是1或2；或者两 个Q1基团，其取代相同的原子，一起形成亚烷基；以及
每个Q1独立地是未取代的或者被一个或多个取代基取代，在一个实施方案中被 一个、两个或三个取代基取代，它们分别独立地选自Q2；
每个Q2独立地是卤素、假卤素、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯 基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基 烷基、包含1-2个双键的烯基、包含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三 烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚 烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基 烷基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳 基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基 氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂 环基氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷氧基、烷基羰基氧 基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、芳烷 氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基芳 基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N- 芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲 基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基N′-烷基脲基、 N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二 芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲 基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫 代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳 基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨 基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基 氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳基氧基羰基氨基烷基、芳基氧基芳基 羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基 氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫基、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、 P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基磷酰基、烷基芳基磷酰基、二 芳基磷酰基、羟基磷酰基、烷硫基、芳基硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰 硫基、异氰硫基、烷基亚硫酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基亚硫酰基氧基、芳基 磺酰基氧基、羟基磺酰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、烷基氨基磺 酰基氧基、二烷基氨基磺酰基氧基、芳基氨基磺酰基氧基、二芳基氨基磺酰基氧 基、烷基芳基氨基磺酰基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基 磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基 磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者两个Q1 基团，其以1，2或者1，3的方式进行取代，一起形成亚烷基二氧基(如-O-(CH2)y-O-)、 硫代亚烷基氧基(如-S-(CH2)y-O-)或二硫代烷基二氧基(如-S-(CH2)y-S-)，其中y是1 或2；或者两个Q1基团，其取代相同的原子，一起形成亚烷基；
每个Q2独立地是未取代的或者被一个或多个取代基取代，在一个实施方案中被 一个、两个或三个取代基取代，它们分别独立地选自烷基、卤素和假卤素；
R50是羟基、烷氧基、芳烷氧基，烷基、杂芳基、杂环基、芳基或者-NR70R71，其 中R70和R71分别独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或者杂环 基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或者硫杂亚烷基；
R51、R52和R53分别独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂 环基或杂环基烷基；
R60是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；及
R63是烷氧基、芳烷氧基，烷基、杂芳基、杂环基、芳基或者-NR70R71；以及
其中
选自R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢；
选自R7、R8、R9和R10中的至少一个位置不是氢；
如果R4是F，则选自R2、R3、R5和R6中的至少一个位置不是氢；
如果R3是F，则选自R2、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢；以及
如果选自R2、R3、R4、R5和R6中的任意两个位置是F，则选自R2、R3、R4、R5 和R6中的另外三个位置中的至少一个位置不是氢。
本发明还提供所述化合物之药学可接受的衍生物，包括盐、酯、烯醇醚、烯醇 酯、溶剂合物、水合物和前药。药学可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于 N，N′-二苄基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺以及其他的羟基烷基 胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基 甲基-苯并咪唑、二乙胺以及其他的烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属 盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属 盐，例如但不限于锌、铝，以及其他金属盐，例如但不限于磷酸二氢钠和磷酸氢二 钠；还包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的 盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸 盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。
本发明还提供配制成用于通过合适的途径和方式给药并包含有效浓度之一种或 者多种本发明化合物或其药物学可接受的衍生物的药物组合物，其转运有效治疗、 预防或缓解由糖皮质激素受体活性调节或受其影响或者其中涉及到糖皮质激素受体 活性的疾病或病症的一种或者多种症状的量。该有效量和浓度能够有效地缓解任意 一种所述疾病或病症的任意症状。
本发明提供用于治疗、预防或缓解由糖皮质激素受体活性介导或者其中涉及的 糖皮质激素受体活性的疾病或病症的一种或者多种症状的方法。
本发明还提供使用在此提供的化合物及组合物来调节糖皮质激素受体活性的方 法。在此提供的化合物及组合物在测量糖皮质激素受体活性的实验包括在此所述的 实验中是活性的。这些方法包括抑制和上调糖皮质激素受体的活性。某些所述方法 通过使糖皮质激素受体与一种或多种在此提供的化合物相接触来实现。
本发明还提供鉴别能够调节糖皮质激素受体活性的化合物的方法。该方法如下 实现：a)使表达糖皮质激素受体的细胞与在此提供的化合物接触；以及b)监测所述 化合物对所述细胞的作用。在某些此等实施方案中，所述化合物衍生于喹啉。在某 些实施方案中，所述化合物是6-芳基喹啉。
在某些实施方案中，本发明提供治疗表现有糖皮质激素受体介导的疾病或病症 或者其中涉及糖皮质激素受体活性的疾病或病症的个体的方法，其中包括向所述个 体给药在此所述的化合物。
在实施所述方法时，有效量的所述化合物或者包含治疗有效浓度的所述化合物 的组合物配制成用于全身给药，包括非胃肠道、口服或静脉内给药，或者用于局部 施用，以治疗糖皮质激素受体介导的疾病或病症、或者其中涉及糖皮质激素受体活 性的疾病或病症，包括但不限于炎性疾病、自体免疫疾病、过度增殖性疾病、以及 其他此等疾病。这些疾病的例子是炎性疾病，如类风湿性关节炎、气喘(急性和/或慢 性)、狼疮、骨关节炎、鼻窦炎、炎性肠疾病、结节性多动脉炎、韦格纳 (Wegener)肉芽肿病、巨细胞动脉炎、过敏性鼻炎、荨麻疹、遗传性血管性水肿、 慢性阻塞性肺病、腱炎、滑囊炎、自体免疫慢性活动性肝炎、肝硬变)、移植物排异 反应、牛皮癣、皮炎、自体免疫疾病、恶性肿瘤(如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤)、急 性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、肉芽肿病、免疫增殖/apotosis、下 丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制和调节、高皮质醇血症(hypercortisolemia)、 Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖症、 脑水肿、血小板减少症、利特尔(Little)综合征、艾迪生(Addison)氏病、囊性纤 维化病、重症肌无力、自体免疫性溶血性贫血、眼色素层炎、寻常型天疱疮、多发 性硬化、鼻息肉、脓毒病、感染(如细菌、病毒、立克次体、寄生虫)、II型糖尿病、 肥胖、代谢综合征、抑郁、精神分裂症、心境障碍、库欣(Cushing)综合征、焦 虑、睡眠障碍、记忆和学习增强，或者糖皮质激素诱导的青光眼。将所述化合物或 组合物给药于表现出所述疾病或病症的症状的个体。所述量能够有效地改善或消除 所述疾病或病症的一种或者多种症状。
本发明还提供药物组合物，其包含i)生理学可接受的载体、稀释剂或赋形剂或 者它们的组合；以及ii)一种或者多种在此所述的化合物。所述组合物可配制成用于 单剂量给药或者多剂量给药的形式。
本发明还提供制品，其包含包装材料、在该包装材料内的化合物或组合物或其 药物学可接受的衍生物，其能够有效地调节糖皮质激素受体的活性，或者治疗、预 防或缓解糖皮质激素受体介导的疾病或病症或者其中涉及糖皮质激素受体活性的疾 病或病症的一种或者多种症状，以及标签，其指明所述化合物或组合物或其药物学 可接受的衍生物可用于调节糖皮质激素受体的活性，或者用于治疗、预防或缓解糖 皮质激素受体介导的疾病或病症或者其中涉及糖皮质激素受体活性的疾病或病症的 一种或者多种症状。

A、定义
除非另有说明，在此使用的所有技术和科学术语都具有本领域普通技术人员所 通常理解的含义。除非另有说明，本文中引用的所有专利、专利申请、公开的申请 和公告、Genbank序列、网站以及其他公开材料都并入本文中作为参考。如果对本文 中的术语有多种定义，则以本部分的定义为主。当参考URL或者其他此类标识符或 地址时，应理解的是该标识符可变化而且因特网上的具体信息可存在也可消失，但 相同的信息可通过搜索因特网来查找。对它们的引用仅是表明此等信息是可以得到 的而且是公众可传播的。应理解的是，前述概况描述以及以下的详细描述对于本发 明的产品、方法以及其他要求保护的主题都是示例性的而且仅是示例性的，并且是 非限制性的。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另有说明。在本申请中， “或(者)”意味着“和/或”，除非另有说明。另外，术语“包括”以及其他的形 式都是非限制性的。
在此所用的小标题仅是用于组织目的，并不是用于限制所要求保护的主题。在 本申请中引用的所有文献或者部分文献包括但不限于专利、专利申请、文章、书 籍、手册以及论文，在此明确地完全并入作为参考。
除非特别限定，与分析化学、合成有机化学以及药物化学有关的命名以及实验 室方法和技术都是本领域技术人员已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、 药物制备、制剂和转运以及患者的治疗。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成 以及组织培养和转化(如电穿孔发、lipofection)。例如使用制造商的说明书或者如 本领域技术人员常规使用的或者如在此描述的，可使用试剂盒进行反应和纯制技 术。上述技术和方法通常可根据本领域技术人员众所周知的常规方法以及在本说明 书中引用并详细讨论的各种常规和特殊参考文献中描述的方法来实施。例如参见： Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1989))，该文献在此并入作为参考。
除非具体说明，本文中的以下术语具有以下含义。
在此所用术语“选择性结合化合物”是指选择性地结合一个或者多个目标受体的 任意部分的化合物。
在此所用术语“选择性糖皮质激素受体结合化合物”是指选择性地结合糖皮质激 素受体的任意部分的化合物。
在此所用术语“选择性地结合”是指选择性结合化合物结合目标受体的亲和性要 大于对非目标受体的亲和性的能力。在某些实施方案中，特异性结合是指结合目标 的亲和性至少比对非目标的亲和性高10、50、100、250、500、1000或者更高倍。
在此所用术语“目标受体”是指能够被选择性结合化合物结合的受体分子或者受 体的一部分。在某些实施方案中，所述目标受体是糖皮质激素受体。
在此所用术语″治疗″包括例如用于抑制或者延迟所述疾病或病症的启动，实现 所述症状或者疾病状态的完全或者部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈所述疾 病或病症和/或其症状的响应性和预防性措施之一或两者。治疗还包括本发明组合物 的任意药物用途，例如用于治疗糖皮质激素介导的疾病或病症的用途。
在此使用时，通过给药具体的化合物或药物组合物来缓解具体疾病的症状是指 任意由于给药所述组合物导致的或者与之有关减轻，无论是持久或暂时性的、持续 或瞬时性的。
在此所用术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如，与无调节剂时活性 的大小相比，调节剂可增加或者降低分子的某些活性大小。在某些实施方案中，调 节剂是抑制剂，其降低分子的一种或者多种活性大小。在某些实施方案中，抑制剂 完全抑制分子的一种或者多种活性。在某些实施方案中，调节剂是激活剂，其增加 分子的至少一种活性的大小。在某些实施方案中，调节剂的存在可产生无调节剂时 不能产生的活性。
在此所用术语“选择性调节剂”是指选择性调节目标活性的化合物。
在此所用术语“选择性糖皮质激素受体调节剂”是指选择性调节至少一种与糖皮 质激素受体有关的活性的化合物。
在此所用术语“选择性调节”是指选择性调节剂能够调节目标活性至比调节非目 标活性更高的程度。在某些实施方案中，所述目标活性被选择性调节例如约2倍至 超过约500倍，在某些实施方案中，约为2、5、10、50、100、150、200、250、 300、350、400、450或者超过500倍。
在此所用术语“目标活性”是指能够倍选择性调节剂调节的生物活性。某些示例 性的目标活性包括但不限于结合亲和性、信号传导、酶活性、肿瘤生长以及炎症或 与炎症有关的过程。
在此所用术语“受体介导的活性”是指由于配体结合至受体上而直接或者间接导 致的任意生物活性。
在此所用术语“激动剂″是指当其存在时所导致的受体生物活性与天然受体配体 存在时所导致的生物活性相同的化合物。
在此所用术语″部分激动剂″是指当其存在时所导致的受体生物活性与天然受体 配体存在时所导致的生物活性是相同类型的但幅度要低化合物。
在此所用术语“拮抗剂”是指当其存在时使受体的生物活性幅度降低的化合物。 在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致受体的生物活性完全抑制。
在此所用术语IC50是指在测量例如对糖皮质激素活性调节的应答的测试中，使 最大应答抑制50％的具体测试化合物的量、浓度或剂量。
在此所用术语EC50是指由具体的测试化合物诱发、激发或增强的具体应答的50 ％最大表达时，引发剂量依赖性应答的该具体测试化合物的剂量、浓度或量。
在此所用术语C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。
在此所用术语“烷基”是指脂族烃基。烷基可以是“饱和烷基”，这意味着不包含任 何烯基或者炔基。烷基可以是“不饱和烷基”，这意味着包含至少一个烯基或者炔 基。无论是饱和或者不饱和的，该烷基可以是直链、支链或环状的。
在某些实施方案中，烷基包含1-20个碳原子(当其出现时，数值范围如“1- 20”是指在该范围内的每个整数；例如，“1-20个碳原子”是指仅包含1个碳原子、 2个碳原子、3个碳原子等并最高至且包括20个碳原子的烷基，但该术语“烷基”也包 括其中没有碳原子数值范围的情况)。
在此所用术语“低级烷基”是指包含1-5个碳原子的烷基。术语“中级烷基”是指 包含5-10个碳原子的烷基。烷基可以用“C1-C4烷基”或者类似的术语表示。例如， “C1-C4烷基”是指具有1、2、3或4个碳原子的烷基，即、该烷基选自甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。因此，C1-C4包括C1-C2 以及C1-C3烷基。..烷基可以是取代的或者未取代的。烷基包括但不限于甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯 基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，它们分别可以是任选取代的。
在此所用术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的烷基。
在此所用术语“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键的烷基。
在此所用术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢原子被卤原子替换的烷基。在其 中两个或者多个氢原子被卤原子替换的某些实施方案中，所述卤原子都是相互相同 的。在某些此等实施方案中，所述卤原子并不都是相互相同的。
在此所用术语“杂烷基”是指包含烷基以及一个或多个杂原子的基团。某些杂烷 基是指其中所述一个或多个杂原子在烷基链内的酰基烷基。杂烷基的例子包括但不 限于CH3C(＝O)CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2-、CH3CH2C(＝O)CH2CH2-、 CH3C(＝O)CH2CH2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3NHCH2-等。
在此所用术语“杂卤代烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素原子替代的杂烷 基。
在此所用术语“碳环”是指包含共价键闭合的环的基团，其中每个形成所述环的 原子是碳原子。碳环可以由3、4、5、6、7、8、9或者超过9个的碳原子形成。该 碳环可以是任选取代的。
在此所用术语“杂环”是指包含共价键闭合的环的基团，其中至少一个形成所述 环的原子是杂原子。杂环可由3、4、5、6、7、8、9或者超过9个的原子形成。杂 环可以是任选取代的。与杂环的连接可以在杂原子处或者通过碳原子进行。例如， 对于苯并稠合衍生物的连接可以通过苯环的碳进行。
在此所用术语“杂原子”是指除碳或氢以外的原子。杂原子典型地独立选自于 氧、硫、氮和磷，但并不仅限于这些原子。在其中存在二个或者更多个杂原子的实 施方案中，该二个或者更多个杂原子可以都是相互相同的，或者该二个或者更多个 杂原子中的某些或全部可分别是相互不同的。
在此所用术语“芳基”是指包含具有离域π电子系统的共价键闭合的环的基团。芳 环可由3、4、5、6、7、8、9或者超过9个的原子形成。杂环可以是任选取代的。 芳基可以是任选取代的。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢 化萘基、芴基、茚基、和茚满基。术语芳基包括例如通过成环碳原子之一连接的并 携带选自于以下组中的一个或多个取代基的苯基：芳基、杂芳基、环烷基、非芳香 杂环、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷 基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亚氧硫基、烷基亚硫酰基、 烷基磺酰基、氨磺酰基或者三氟甲基。在某些实施方案中，芳基是在对位、间位和/ 或邻位中的一个或者多个处被取代。包含取代的芳基的例子包括但不限于苯基、3-卤 代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基 苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯 基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟基甲基苯基、(三氟甲基)苯基、 烷氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基以 及4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
在此所用术语“芳基”是指其中每个成环原子都是碳原子的芳族基团。芳环可以 由3、4、5、6、7、8、9或者超过9个的碳原子形成。芳基可以是任选取代的。
在此所用术语“杂芳基”是指其中至少一个形成该芳环的原子是杂原子的芳族基 团。杂芳基可由3、4、5、6、7、8、9或者超过9个的原子形成。杂芳基可以是任 选取代的。杂芳基的例子包括但不限于包含1个氧或硫原子或最多4个氮原子、或 者1个氧或硫原子与最多2个氮原子组合的芳族C3-8杂环基团，以及它们被取代的衍 生物及苯并稠合和吡啶并稠合衍生物，它们例如通过成环碳原子之一连接。在某些 实施方案中，杂芳基任选被一个或更多个独立地选自于以下组中的取代基取代：卤 素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羟 基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基亚氧硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰 基、氨磺酰基或者三氟甲基。在所有的例子中，C1-Cx包括C1-C2’C1-C3...C1-Cx。杂 芳基的例子包括但不限于以下基团之未取代的或者单或双取代的衍生物：呋喃、苯 并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异 噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异 喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二 唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、吩噁唑(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、 噌啉、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉、和喹喔啉。在一些实施方案中，所述取代基是 卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、和氨基-C1-6-烷基。
在此所用术语“非芳香环”是指包含不具有离域π-电子系统的共价键闭合的环的 基团。
在此所用术语“环烷基”是指包含其中每个成环原子都是碳原子的非芳香环的基 团。环烷基环可由3、4、5、6、7、8、9或者超过9个的碳原子形成。环烷基可以 是任选取代的。在某些实施方案中，环烷基包含一个或更多个不饱和键。环烷基的 例子包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己 烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷、以及环庚烯。
在此所用术语“非芳香杂环”是指包含其中一个或更多个成环原子是杂原子非芳 香环的基团。非芳香杂环可由3、4、5、6、7、8、9或者超过9个的原子形成。非 芳香杂环可以是任选取代的。在某些实施方案中，非芳香杂环包含一个或更多个羰 基或者硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。非芳香杂环的例子包括但不限于内 酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢硫代吡喃、4H- 吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁烯、1，3-二噁烷、1，4-二噁烯、1，4-二噁烷、哌嗪、 1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2- 噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比土酸、硫代巴比土酸、二氧代哌嗪、乙内酰 脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、 吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑 烷1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、异噁唑 啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮(oxazolidinone)、噻唑啉、噻唑烷、以 及1，3-氧硫杂戊环(oxathiolane)。
在此所用术语“芳基烷基”是指包含连接在烷基上的芳基的基团。
在此所用术语“碳环烷基”是指包含碳环环烷基环的基团。碳环烷基环可由3、 4、5、6、7、8、9或者超过9个的碳原子形成。碳环烷基可以是任选取代的。
在此所用术语“环”是指任意共价键闭合的结构。环包括例如碳环(如芳基和环烷 基)、杂环(如杂芳基和非芳香杂环)、芳环(如芳基和杂芳基)、以及非芳环(如环烷基 和非芳香杂环)。环可以是任选取代的。环可形成环系的一部分。
在此所用术语“环系”是指其中两个或更多个环稠合在一起的两个或更多个环。 术语“稠合”是指其中两个或更多个环共用一个或更多个键的结构。
在本文中使用时，取代基“R”以其本身出现而且没有数字标号时是指选自烷 基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)以及非芳香杂环(通过碳原子连接)的取 代基。
术语“O-羧基”是指式RC(＝O)O-的基团。
术语“C-羧基”是指式-C(＝O)OR的基团。
术语“乙酰基”是指式-C(＝O)CH3的基团。
术语“三卤代甲磺酰基”是指式X3CS(＝O)2-的基团，其中X是卤素。
术语“氰基”是指式-CN的基团。
术语“异氰氧基”是指式-NCO的基团。
术语“氰硫基”是指式-CNS的基团。
术语“异氰硫基”是指式-NCS的基团。
术语“亚硫酰基″是指式-S(＝O)-R的基团。
术语“S-氨磺酰基”是指式-S(＝O)2NR的基团。
术语“N-氨磺酰基”是指式RS(＝O)2NH-的基团。
术语“三卤甲氨磺酰基”是指式X3CS(＝O)2NR-的基团。
术语“O-氨甲酰基”是指式-OC(＝O)-NR的基团。
术语“N-氨甲酰基”是指式ROC(＝O)NH-的基团。
术语“O-硫代氨甲酰基”是指式-OC(＝S)-NR的基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”是指式ROC(＝S)NH-的基团。
术语“C-酰胺基”是指式-C(＝O)-NR2的基团。
术语“N-酰胺基”是指式RC(＝O)NH-的基团。
术语“酯”是指式-(R)n-COOR’的化学基团，其中R和R’独立地选自烷基、环烷 基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和非芳香杂环(通过环碳连接)，其中n为0或1。
在此所用术语“酰胺”是指式-(R)n-C(O)NHR’或者-(R)n-NHC(O)R’的化学基团，其 中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂环(通过环 碳连接)，其中n为0或者1。在某些实施方案中，酰胺可以是氨基酸或者肽。
在此所用术语“胺”、“羟基”以及“羧基”包括已被酯化或酰胺化的该等基团。用 于实现酯化和酰胺化的方法以及特殊基团对于本领域技术人员都是已知的，而且可 以在诸如以下的文献中找到：Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis， 3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，其在此全文并入作为参考。
在本发明的整个说明书中，本领域技术人员可选择其基团和取代基以提供稳定 的基团及化合物。
除非另有说明，术语“任选取代的”是指其中没有、一个或多于一个的氢原子已 被一个或更多个单独并独立地选自于以下组中的基团取代的基团：环烷基、芳基、 杂芳基、非芳香杂环、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰 基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代 氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-氨磺酰基、N-氨磺酰基、C-羧基、O-羧基、异 氰氧基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、三卤甲磺酰基、和氨基，包括单和 二取代的氨基，以及氨基的已被保护的衍生物。此等保护衍生物(以及可形成该保 护衍生物的保护基)对于本领域技术人员都是已知的，而且能够在文献中找到，例 如上述的Greene和Wuts。在其中两个或者更多个氢原子已被取代的实施方案中，所 述取代基可一起形成环。
在此所用术语“载体”是指有利于另一种化合物掺入细胞或组织中的化合物。例 如，二甲基亚砜(DMSO)是通常用于改进某些有机化合物掺入细胞或组织中的载 体。
在此所用术语″药物″是指能够在患者中诱导希望的治疗效果的化学化合物或组 合物。在某些实施方案中，药物包含活性剂，后者是诱导所希望的治疗效果的药 剂。在某些实施方案中，药物是前药。在某些实施方案中，药物包含惰性成分如载 体、赋形剂等。
在此所用术语“治疗有效量”是指足以实现所希望的治疗效果的药物量。
在本文中使用时，“前药”是指在体内由活性低的形式转化为相应的高活性形式 的药物。前药是在体内给药时通过一个或更多个步骤或者过程代谢或者转化为化合 物的生物、药物或治疗活性形式的化合物。为制备前药，对药物活性化合物进行改 性，使得将通过代谢方法再生所述活性化合物。所述前药可进行设计以改变代谢稳 定性或药物的转运特性、掩盖副作用或惰性、改善药物的口味或者改变药物的其他 特性或性质。鉴于有关体内药代动力学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员在 药物活性化合物为已知时能够涉及该化合物的前药(例如参见：Nogrady(1985)Me 二Cinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392)。
在此所用术语“药学可接受的”是指当向患者给药经配制的化合物时，该化合物 的制剂不显著地消弱该化合物的生物活性、药物活性和/或其他性质。在某些实施方 案中，药学可接受的制剂不对患者产生显著的刺激作用。
在本文中使用时，药学可接受的化合物衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇 酯、缩醛、缩酮、原酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或者前药。 本领域技术人员可通过使用所述衍生化已知的方法容易地制备此等衍生物。所制得 的化合物可无显著毒性作用地给药于动物或人，而且可以是药物活性的形式或者是 前药。药学可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基亚乙基-二胺、 氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺以及其他的羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖 胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基-苯并咪唑、二乙胺以 及其他的烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和 钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌，以及 其他金属盐，例如但不限于磷酸二氢钠和磷酸氢二钠；还包括但不限于无机酸的 盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸 盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和 富马酸盐。药学可接受的酯包括但不限于酸基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳 基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯，所述酸包括但不限于羧酸、磷酸、膦 酸、磺酸酸、亚磺酸和硼酸。药学可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生 物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基 或杂环基。物可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是 氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药 学可接受的溶剂合物和水合物是化合物与一个或更多个溶剂或者水分子、或者1-约 100个、或者1-约10个、或者1-约2、3或4个溶剂或者水分子形成的复合物。
应理解的是，在此提供的化合物可包含手性中心。该手性中心可以是(R)或者(S) 构型的，或者可以是它们的混合物。因此，在此提供的化合物可以是对映体纯的， 或者是立体异构体或非对映体混合物。
在本文中使用时，“实质上纯的”意味着在用本领域技术人员用于分析纯度时 所用的标准分析方法如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)以及 质谱(MS)测定时，其是足够均质的，似乎没有容易检测到的杂质，或者是足够纯 的，使得进一步的纯制也不会改变所述物质的物理和化学性质，如酶活性和生物活 性。因此，实质上纯的目标物质(如化合物)是存在的主要物质(例如以摩尔计，其 在组合物中的含量要比任意其他单个物质都高)。在某些实施方案中，实质上纯制 的部分是指其中所述目标物质在存在的所有物质中占至少约50％(以摩尔计)。在 某些实施方案中，实质上纯的成分占该组合物中存在的所有物质的约50％、60％、 70％、80％、85％、90％、95％或者99％以上。在某些实施方案中，实质上纯的成分 占该组合物中存在的所有物质的约80％、85％、90％、95％或者99％以上。纯制该化 合物以制备实质上化学纯的化合物的方法对于本领域技术人员是已知的。然而，实 质上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在此情况下，进一步的纯制有可 能增加该化合物的特异性活性。本发明的公开内容意欲包括所有此等可能的异构体 以及它们的外消旋形式和光学纯的形式。旋光(+)和(-)、(R)-和(S)-、或者(D)-和(L)- 异构体可通过使用手性合成子或者手性试剂来合成，或者通过使用常规技术如反相 HPLC来拆分。当在此描述的化合物烯属双键或者其他几何不对称中心时，而且除非 另有说明，该化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有的互变异构体形式也包括 在本发明的范围内。
在此所用术语“共同给药”是指向患者给药超过一种的药物。在某些实施方案 中，共同给药的药物是在单个剂量单位中一起给药。在某些实施方案中，共同给药 的药物是单独给药。在某些实施方案中，共同给药的药物是同时给药。在某些实施 方案中，共同给药的药物是在不同的时间给药。
在此所用术语“个体”是指动物，典型地是哺乳动物，包括人。
在此所用术语“患者”包括人和动物个体。
在此所用术语“组织选择性的”是指化合物在一个组织中比在另一个组织中将生 物活性调节至更大或更低的程度的能力。不同组织中的生物活性可以是相同的，或 者它们是不同的。不同组织中的生物活性可以是由相同类型的目标受体介导的。例 如，在某些实施方案中，组织选择性化合物可在一个组织中调节糖皮质激素受体介 导的生物活性，但在另一个组织类型中不能调节或者较低程度地调节糖皮质激素受 体介导的生物活性。
在此所用术语“监测”是指观察一种效果或者任意一种效果的存在与否。在某些 实施方案中，人们在使细胞与在此提供的化合物接触之后监测这些细胞。。可监测 的效果的例子包括但不限于以下方面的变化：细胞表型、细胞增殖、糖皮质激素受 体活性或者在糖皮质激素受体与天然结合配偶体之间的相互作用。
在此所用术语“细胞表型”是指物理或者生物特征。构成表型的特征的例子包括 但不限于细胞尺寸、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、凋亡(细胞死亡)，或者利用 代谢营养物(如葡萄糖摄入)。细胞表型是否发生某些变化可容易地通过使用本领 域已知的技术来监测。
在此所用术语“细胞增殖”是指细胞分裂速率。本领域技术人员可以对在容器中 生长的细胞的数量进行定量(例如通过使用光学显微镜、或者通过使用测量适当培 养基中的细胞密度的实验室设备来计数限定区域内的细胞)。本领域技术人员可通 过两次或更多次地测定细胞的数量来计算细胞增殖。
在此所用术语“接触”是指使两种或者更多种物质足够接近以使它们相互作用。 在某些实施方案中，接触可在诸如试管、petri皿等容器中实现。在某些实施方案 中，接触可在存在其他物质的情况下进行。在某些实施方案中，接触可在存在细胞 的情况下进行。在某些此等实施方案中，一种或更多种待接触的材料可以是在细胞 内。细胞可以是活的或者是死的。细胞可以是也可以不是完整的。
B.化合物
结合糖皮质激素受体和/或调节此等受体的活性的某些化合物在健康(例如正常 生长、发育和/或疾病缺失)中起到作用。在某些实施方案中，选择性糖皮质激素受 体调节剂和/或结合化合物可用于治疗各种疾病或病症中的任意一种。
已知某些化合物是受体调节剂，例如参见：第5,693,646、6,380,207、 6,506,766、5,688,810、5,696,133号美国专利；Zhi，et.al.Bioorganic & Me 二Cinal Chemistry Letters 2000，10，415-418；Pooley，et.al.，J.Med.Chem.1998，41，3461，这 些文献的全部内容在此并入作为参考。
在此提供的化合物是糖皮质激素受体调节剂。某些实施方案中，所述化合物是 选择性糖皮质激素受体调节剂。在某些实施方案中，所述化合物是选择性糖皮质激 素受体结合剂。在某些实施方案中，选择性糖皮质激素调节剂是糖皮质激素受体的 激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。
在某些实施方案中，所述化合物具有以下式I：

或其药学可接受的盐、酯、酰胺或者前药，其中R1选自式II、III和IV：

其中
R2选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、 任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、 -CONR14R15、-OR16、-COR16、-SR16、-SO2NR14R15、任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
R3选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、 任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、 -OR16、-SR16、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取 代的环烷基；
R4选自氢、F、Cl、Br、CN、-OR16、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4 烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4 杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的 环烷基；或者
R2和R3一起形成任选取代的5-6元环，而R4选自氢、F、Cl、Br、CN、 -OR16、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任 选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；或者
R3和R4一起形成任选取代的4-6元环，而R2选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1- C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、-OR16、-SR16、 -SO2NR14R15、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取 代的环烷基；
R5选自氢、F、Cl、Br、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选 取代的C2-C4炔基、和-OR16；
R6选自氢、F、Cl、Br、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选 取代的C2-C4炔基；
R7选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、 任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、 -CONR14R15、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代 的环烷基；
R8选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、 任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、 -OR16、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环 烷基；
R9选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、 任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷 基；或者
R7和R8一起形成任选取代的5-6元环，而R9选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1- C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基；或者
R8和R9一起形成任选取代的4-6元环，而R7选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1- C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的芳基；
R10选自氢、F、Cl、Br、任选取代的C2-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选 取代的C2-C4炔基；以及
R11选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、 任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、羟 基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、芳基氧基亚氨基烷基、-CONR14R15、-OR16、 -COR16、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环 烷基；
R12选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、 任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、 -OR16、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环 烷基；
R13选自氢、F、Cl、Br、CN、CONR14R15、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的 C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的 C1-C4杂烷基；或者
R11和R12一起形成任选取代的5-6元环，而R13选自氢、F、Cl、Br、CN、 CONR14R15、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔 基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基；或者
R12和R13一起形成任选取代的4-6元环，而R11选自氢、F、Cl、Br、CN、任选 取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的 C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、任选取代的芳基、任选取 代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
R14和R15相互独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、 任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基以及任选取代的C1-C4杂烷基；或
R14和R15一起形成任选取代的4-7元环；
R16选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4 炔基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、任选取代的芳基、任 选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基；
X选自O、S、和NR17；
R17选自氢以及任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基以及任选取代的 C2-C4炔基；
其中在所述烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、和环烷基上 的取代基，如存在，则分别单独且独立地选自于以下的一个或更多个基团中：烷 基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、非芳香杂环、羟基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、芳基氧基、巯基，烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、亚氨基、羟基亚氨 基、烷氧基亚氨基、芳基氧基亚氨基、芳烷氧基亚氨基硫代羰基、O-氨甲酰基、 N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-氨磺酰 基、N-氨磺酰基、C-羧基、O-羧基、异氰氧基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷 基、三卤甲磺酰基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、环烷氧基、全氟烷氧 基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷氧基，烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧 基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、芳烷氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷 基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基，烷基芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧 基和氨基；
其中选自R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢；
选自R7、R8、R9和R10中的至少一个位置不是氢；
如果R4是F，则选自R2、R3、R5和R6中的至少一个位置不是氢；
如果R3是F，则选自R2、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢；以及
如果选自R2、R3、R4、R5和R6中的任意两个位置是F，则选自R2、R3、R4、R5 和R6中的另外三个位置中的至少一个位置不是氢。
在某些实施方案中，所述化合物具有式I：

或其药学可接受的盐、酯、酰胺或者前药，其中R1选自式II、III和IV：

其中：
R2选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、-OR16、-SR16、-SO2NR14R15、以及任 选取代的芳基；
R3选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、任选取代的C1-C4杂烷基、-OR16、-SR16以及任选取代的芳基；
R4选自氢、F、Cl、Br、CN、-OR16、一个环、任选取代的C1-C4烷基、任选取 代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基；或者
R2和R3一起形成任选取代的5-6元环，而R4选自氢、F、Cl、Br、CN、 -OR16、一个环、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代 的C1-C4杂烷基；或者
R3和R4一起形成任选取代的4-6元环，而R2选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、 -CONR14R15、-OR16、-SR16、-SO2NR14R15、以及任选取代的芳基；
R5选自氢、F、Cl、Br、任选取代的C1-C4烷基、和OCH3；
R6选自氢和F；
R7选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的芳基；
R8选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、任选取代的C1-C4杂烷基、-OR16、任选被氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、 任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基取代的苯基；
R9选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、以及任选取代的C1-C4杂烷基；或者
R7和R8一起形成任选取代的5-6元环，而R9选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基；或者
R8和R9一起形成任选取代的4-6元环，而R7选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取 代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、 -CONR14R15、以及任选取代的芳基；
R10选自氢、F、Cl、CH3、和OCH3；
R11选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的芳基；
R12选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、任选取代的C1-C4杂烷基、-OR16、任选被氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、 任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基取代的苯基；
R13选自氢、F、Cl、Br、CN、CONR14R15、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的 C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基；或者
R11和R12一起形成任选取代的5-6元环，而R13选自氢、F、Cl、Br、CN、 CONR14R15、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的 C1-C4杂烷基；或者
R12和R13一起形成任选取代的4-6元环，而R11选自氢、F、Cl、Br、CN、任选 取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、 -CONR14R15、以及任选取代的芳基；
R14和R15相互独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、以及任选取代的C1-C4杂烷基；或者
R14和R15一起形成任选取代的4-7元环；
R16选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的 C1-C4杂烷基、以及任选取代的芳基；
X选自O、S、和NR17；以及
R17选自氢以及任选取代的C1-C4烷基；
其中
选自R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢；
选自R7、R8、R9和R10中的至少一个位置不是氢；
如果R4是 F，则选自R2、R3、R5和R6中的至少一个位置不是氢；
如果R3是F，则选自R2、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢；以及
如果选自R2、R3、R4、R5和R6中的任意两个位置是F，则选自R2、R3、R4、R5 和R6中的另外三个位置中的至少一个位置不是氢。
a.R1具有式II
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式I，其中R1具有式II。在某些实施 方案中，R2选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基、卤代烷氧基，卤代 烷硫基、甲酰基芳基、羟基C1-C4烷基、二C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰 基、羟基亚氨基C1-C4烷基、烷氧基亚氨基C1-C4烷基、烷氧基烷氧基C1-C4烷基、 羟基卤代C2-C4烷基、羟基卤代C2-C4烯基、C1-C4烷基羰基氧基C1-C4烷基、甲酰 基、-OR16、-SR16、-CONR14R15、-SO2NR14R15，其中R14和R15相互独立地选自氢、 C1-C4烷基、C5-C6芳基C1-C4烷基、C3-C7环烷基，或者R14和R15一起形成任选取 代的并包含1或2个选自于氮和氧的杂原子的4-7元环。
在某些实施方案中，R2选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基、卤代 烷氧基，卤代烷硫基、甲酰基芳基、羟基C1-C4烷基、二C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、 C1-C4烷基羰基、羟基亚氨基C1-C4烷基、烷氧基亚氨基C1-C4烷基、烷氧基烷氧基 C1-C4烷基、羟基卤代C2-C4烷基、羟基卤代C2-C4烯基、C1-C4烷基羰基氧基C1-C4 烷基、甲酰基、-OR16、-SR16、-CONR14R15、-SO2NR14R15，其中R14和R15相互独立 地选自氢、C1-C4烷基、C5-C6芳基C1-C4烷基、C3-C7环烷基，或者R14和R15一起 形成任选取代的并包含1或2个选自于氮和氧的杂原子的4-7元环。
在某些实施方案中，R2选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选 取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、-OR16、-SR16、 -SO2NR14R15、以及任选取代的芳基。在其中R2为任选取代的芳基的某些实施方案 中，R2是任选取代的苯基。在某些实施方案中，R2是任选取代的苯基，其任选地被 选自于以下组中的取代基取代：氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1- C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代烷 氧基、羟基C1-C4烷基、烷氧基烷氧基C1-C4烷基、和羟基卤代C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R2选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代烷氧 基、羟基C1-C4烷基、烷氧基烷氧基C1-C4烷基、和羟基卤代C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙烯基、羟基甲 基、二乙基氨基甲基、甲氧基甲氧基甲基、羟基亚氨基甲基、乙酰基氧基甲基、1-羟 基-2-三氟乙基、苯基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、乙酰基、甲酰基、二乙基氨基羰 基、3-甲酰基苯基、N-苄基-N-甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、 1-吗啉代羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、哌啶子基羰基、N-环己基-N-甲基氨基羰基、 哌啶子基磺酰基、和N，N-二甲基氨基磺酰基。
在某些实施方案中，R2选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙烯基、羟基甲基、二 乙基氨基甲基、甲氧基甲氧基甲基、羟基亚氨基甲基、乙酰基氧基甲基、1-羟基-2- 三氟乙基、苯基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、乙酰基、甲酰基、二乙基氨基羰基、3- 甲酰基苯基、N-苄基-N-甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-吗啉 代羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、哌啶子基羰基、N-环己基-N-甲基氨基羰基、哌啶子 基磺酰基、和N，N-二甲基氨基磺酰基。
在某些实施方案中，R2选自氢、氟、氯、氰基、甲基、羟基甲基、甲氧基甲氧 基甲基、1-羟基-2-三氟乙基、乙烯基和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R3选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代 C1-C4烷基、卤代烷氧基、卤代C1-C4烷硫基、芳基、杂芳基、卤代芳基氧基、芳基 氧基、卤代芳基氧基、烷氧基芳基氧基、C1-C4烷基芳基氧基、卤代烷氧基芳基氧 基、卤代芳基和羟基C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R3选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代C1-C4 烷基、卤代烷氧基、卤代C1-C4烷硫基、芳基、杂芳基、卤代芳基氧基、芳基氧基、 卤代芳基氧基、烷氧基芳基氧基、C1-C4烷基芳基氧基、卤代烷氧基芳基氧基、卤代 芳基和羟基C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选 取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-OR16、-SR16以及任选取代的芳 基。在其中R3为任选取代的芳基的某些实施方案中，R3为任选取代的苯基。在某些 此等实施方案中，R3为任选取代的苯基，其任选地被选自于以下组中的取代基取 代：氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代 的C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R3选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代 C1-C4烷基、卤代烷氧基、卤代C1-C4烷硫基、卤代芳基氧基、和芳基氧基。
在某些实施方案中，R3选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代C1-C4 烷基、卤代烷氧基、卤代C1-C4烷硫基、卤代芳基氧基、和芳基氧基。
在某些实施方案中，R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、甲基、叔丁基、 三氟甲基、羟基甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、苯基、2，2-二氟-1-乙氧基、4，4，4- 三氟-丁-1-氧基、2，4-二氟苯基、2-氟苯基、苯氧基、3，6-二氯苯氧基、4-甲氧基苯氧 基、3，4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-氯苯氧基、3-三氟甲氧基苯氧基、4-氟苯氧 基、3-噻吩基、3，3-二氟-2，2，2-三氟丙-1-基氧基、3，5-二氯苯氧基、4-氟苄基氧基、3- 氟苄基氧基和3-吡啶基。
在某些实施方案中，R3选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基、甲基、叔丁基、三氟 甲基、羟基甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、苯基、2，2-二氟-1-乙氧基、4，4，4-三氟- 丁-1-氧基、2，4-二氟苯基、2-氟苯基、苯氧基、3，6-二氯苯氧基、4-甲氧基苯氧基、 3，4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-氯苯氧基、3-三氟甲氧基苯氧基、4-氟苯氧基、3- 噻吩基、3，3-二氟-2，2，2-三氟丙-1-基氧基、3，5-二氯苯氧基、4-氟苄基氧基、3-氟苄基 氧基和3-吡啶基。
在某些实施方案中，R3选自氢、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、 三氟甲氧基、苯氧基、三氟甲硫基和4-氟苯氧基。
在某些实施方案中，R3选自氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、三氟 甲氧基、苯氧基、三氟甲硫基和4-氟苯氧基。
在某些实施方案中，R4选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6环 烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、羟基C1-C4烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳烷氧基、 卤代芳烷氧基、烷基芳烷氧基、卤代芳基，或者R3和R4一起形成亚烷基二氧基。
在某些实施方案中，R4选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷 基、卤代C1-C4烷基、芳基、羟基C1-C4烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳烷氧基、卤 代芳烷氧基、烷基芳烷氧基、卤代芳基，或者R3和R4一起形成亚烷基二氧基。
在某些实施方案中，R4选自氢、F、Cl、Br、CN、-OR16、一个环、任选取代的 C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。在某些实 施方案中，R4选自氢和卤素。在某些实施方案中，R4是卤素。在某些实施方案中， R4是氢。
在某些实施方案中，R4选自氢、氯、溴、羟基、甲氧基、氟、三氟甲氧基、甲 基、乙基、异丙基、乙烯基、苄基氧基、苯基、环己基、三氟甲基、4-甲基苄基氧 基、羟基甲基，或者R3和R4一起形成亚甲二氧基。在某些实施方案中，R4为F。
在某些实施方案中，R4选自氯、溴、羟基、甲氧基、氟、三氟甲氧基、甲基、 乙基、异丙基、乙烯基、苄基氧基、苯基、环己基、三氟甲基、4-甲基苄基氧基、羟 基甲基，或者R3和R4一起形成亚甲二氧基。
在某些实施方案中，R2和R3一起形成任选取代的5-6元环，而R4选自氢、F、 Cl、Br、CN、-OR16、一个环、-SO2NR14R15、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的 C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。在某些实施方案中，R3和R4一起形 成任选取代的4-6元环，而R2选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任 选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、-OR16、-SR16、 -SO2NR14R15、以及任选取代的芳基。
在某些实施方案中，R2和R3一起形成亚烷基二氧基。在某些实施方案中，R2和 R3以及它们所取代的苯基环一起形成任选取代的苯并-1，3-二噁烷或者任选取代的萘 基环。
在某些实施方案中，R5选自氢、卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、和C1-C4 烷氧基。在某些实施方案中，R5选自氢、F、Cl、Br、任选取代的C1-C4烷基、和 OCH3。在某些实施方案中，R5选自氢、氯、氟、溴、甲基、三氟甲基、异丁基和甲 氧基。在某些实施方案中，R5选自卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、和C1-C4烷 氧基。在某些实施方案中，R5选自F、Cl、Br、任选取代的C1-C4烷基、和OCH3.在某些实施方案中，R5选自氯、氟、溴、甲基、三氟甲基、异丁基和甲氧基。在某 些实施方案中，R5选自氢和卤素。在某些实施方案中，R5是卤素。在某些实施方案 中，R5是氢。在某些实施方案中，R5是氟。
在某些实施方案中，R6选自氢、卤素和C1-C4烷基。在某些实施方案中，R6选 自卤素和C1-C4烷基。在某些实施方案中，R6选自氢和卤素。在某些实施方案中， R6选自氢和氟。在某些实施方案中，R6是氢。在某些实施方案中，R6是氟。
在某些实施方案中，选自R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢。在某 些实施方案中，选自R7、R8、R9和R10中的至少一个位置不是氢。在某些实施方案 中，如果R4是F，则选自R2、R3、R5和R6中的至少一个位置不是氢。在某些实施 方案中，如果R3是F，则选自R2、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢。在某些 实施方案中，如果选自R2、R3、R4、R5和R6中的任意两个位置都是F，则选自 R2、R3、R4、R5和R6中的另外三个位置中的至少一个位置不是氢。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如本文中所述。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如本文中所述。
在某些实施方案中，R16是氢、任选取代的C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、任选 取代的芳基，卤代芳基氧基和C1-C4烷氧基C1-C4烷基；而其他各变量如本文中所 述。在某些实施方案中，R16是任选取代的C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，任选取代的 芳基，卤代芳基氧基和C1-C4烷氧基C1-C4烷基；而其他各变量如本文中所述。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如本文中所述。
在某些实施方案中，R16是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、4-氟苯基、4-甲基苄 基、4，4，4-三氟丁基、2-氟乙基、3，3-二氟-2，2，2-三氟丙基、4-氟苄基、2-氟苄基、4- 甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、4-甲苯基、4-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基和苯基。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如本文中所述。
在某些实施方案中，选自R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢。在某 些实施方案中，选自R7、R8、R9和R10中的至少一个位置不是氢。在某些实施方案 中，如果R4是F，则选自R2、R3、R5和R6中的至少一个位置不是氢。在某些实施 方案中，如果R3是F，则选自R2、R4、R5和R6中的至少一个位置不是氢。在某些 实施方案中，如果选自R2、R3、R4、R5和R6中的任意两个位置都是F，则选自 R2、R3、R4、R5和R6中的另外三个位置中的至少一个位置不是氢。
b.R1具有式III
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式I，其中R1具有式III。在某些实 施方案中，R7选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4 卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的芳基。在某些 实施方案中，R7选自F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤 代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的芳基。在其中R7 为任选取代的芳基的某些实施方案中，R7是任选取代的苯基。在某些此等实施方案 中，R7为任选取代的苯基，其任选地被选自于以下组中的取代基取代：氢、卤素、 任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷 基。在某些实施方案中，R7是氢或者羟基烷基。在某些实施方案中，R7是氢或者羟 基甲基。在某些实施方案中，R7是氢。
在某些实施方案中，R8选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选 取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-OR16、任选地被氢、卤素、任 选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基取 代的苯基。在某些实施方案中，R8选自F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、 任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-OR16、任选地被氢、卤 素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂 烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R8是氢或烷基。在某些实施方案中，R8是 氢。在某些实施方案中，R8是烷基。
在某些实施方案中，R9选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选 取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。在某些实施方案中，R9选自 F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取 代的C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R7和R8一起形成任选取代的5-6元环，而R9选自氢、F、 Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1- C4杂烷基。在某些实施方案中，R8和R9一起形成任选取代的4-6元环，而R7选自 氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取 代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的芳基。
在某些实施方案中，R10选自氢、F、Cl、Br、烷基和烷氧基。在某些实施方案 中，R10选自F、Cl、Br、烷基和烷氧基。在某些实施方案中，R10选自氢、F、Cl、 CH3、和OCH3.在某些实施方案中，R10是氢或者CH3。在某些实施方案中，R10选 自氢、CH3、和OCH3。在某些实施方案中，R10是氢。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如本文中所述。
c.R1具有式IV
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式I，其中R1具有式IV。在某些实 施方案中，R11选自氢、氰基、甲酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基 C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、 氰基C1-C4烯基、羟基C2-C4炔基、烷氧基烷氧基C1-C4烷基、羟基卤代C1-C4烷 基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、C1- C4烷基C2-C4烯基氨基C1-C4烷基、芳基氨基C1-C4烷基、C2-C4烯基氨基C1-C4烷 基、环C3-C6烷基氨基C1-C4烷基、羟基烷氧基烷基、卤代烷基羰基、烷氧基烷氧基 烷氧基、羧基烷氧基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基羰基烯基、羟基C1-C4烷基氨甲 酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、N-环C3-C6烷基-N-C1-C4烷基氨基羰基、 卤代C1-C4烷基氨甲酰基、羟基卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、环C3-C6烷基羰 基、C2-C4烯基羰基、C2-C4炔基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟基芳烷基、C1-C4 烷氧基C1-C4烷基、C2-C4烯基氧基C1-C4烷基、C2-C4炔基氧基C1-C4烷基、芳基氧 基C1-C4烷基、羟基亚氨基C1-C4烷基、烷氧基亚氨基C1-C4烷基、C2-C4烯基氧基亚 氨基C1-C4烷基、芳基氧基亚氨基C1-C4-烷基、芳烷氧基亚氨基C1-C4烷基、杂环 基、杂芳基和CONR13R14，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基 和芳基可以是未取代的或者被1-3个选自于以下组中的取代基取代：C1-C4-烷基、 C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、氰基、氧代、芳基、环 烷基、杂环基、和杂芳基。
在某些实施方案中，R11选自氰基、甲酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔 基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、羟基C1-C4烷基、羟基C2- C4烯基、氰基C1-C4烯基、羟基C2-C4炔基、烷氧基烷氧基C1-C4烷基、羟基卤代 C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二C1-C4烷基氨基C1-C4 烷基、C1-C4烷基C2-C4烯基氨基C1-C4烷基、芳基氨基C1-C4烷基、C2-C4烯基氨基 C1-C4烷基、环C3-C6烷基氨基C1-C4烷基、羟基烷氧基烷基，卤代烷基羰基、烷氧基 烷氧基烷氧基、羧基烷氧基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基羰基烯基、羟基C1-C4烷 基氨甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、N-环C3-C6烷基-N-C1-C4烷基氨基 羰基、卤代C1-C4烷基氨甲酰基、羟基卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、环C3-C6烷 基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4炔基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟基芳烷基、 C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C2-C4烯基氧基C1-C4烷基、C2-C4炔基氧基C1-C4烷基、芳 基氧基C1-C4烷基、羟基亚氨基C1-C4烷基、烷氧基亚氨基C1-C4烷基、C2-C4烯基氧 基亚氨基C1-C4烷基、芳基氧基亚氨基C1-C4-烷基、芳烷氧基亚氨基C1-C4烷基、杂 环基、杂芳基和CONR13R14，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳 基和芳基可以是未取代的或者被1-3个选自于以下组中的取代基取代：C1-C4-烷 基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、氰基、氧代、芳 基、环烷基、杂环基、和杂芳基。
在某些实施方案中，R11选自羟基C1-C4烷基、羟基亚氨基C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基亚氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烯基氧基亚氨基C1-C4烷基、芳基氧 基亚氨基C1-C4烷基、芳烷氧基亚氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基烷氧基C1-C4烷基、羟基卤代C1-C4烷基、环烷基羰基、C2-C4炔基氨基C1-C4 烷基、卤代C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、羟基烷氧基C1-C4烷基、氰基C2-C4烯基、 烷氧基卤代C1-C4烷基、杂环基羰基和卤代烷基氨甲酰基。
在某些实施方案中，R11选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任 选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的 芳基。在其中R11为任选取代的芳基的某些实施方案中，R11为任选取代的苯基。在 某些此等实施方案中，R11为任选取代的苯基，其任选地被选自于以下组中的取代基 取代：氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取 代的C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R11选自氢、氰基、氨甲酰基、羟基甲基、1-羟基乙基、乙 烯基、乙酰基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧基-甲基、4-4-氟苯基羟基甲基、环己基羟 基甲基、羟基噻吩-3-基甲基、羟基噻吩-2-基甲基、N，N-二乙基氨基羰基、甲氧基-甲 氧基甲基、3-丙-2-烯基氧基甲基、1-羟基丁-3-烯基、1-羟基-2-苯基乙基、丙烯酰 基、4-氟苯甲酰基、噻吩-2-基羰基、环己基羰基、氨基甲基、苯基氨基甲基、丙-2- 炔基氨基甲基、2，2，2，-三氟乙基-氨基甲基、环丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、2-羟基 乙氧基-甲基、异丙烯基、甲酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙氧基甲氧基、2，2，2-三氟-1- 羟基-1-(三氟甲基)乙基、丁-2-炔基氧基甲基、1-氰基乙烯基、丙-3-炔基氧基甲基、4- 羟基丁-3-烯基、1-羟基-2-三氟乙基、乙氧基-羰基甲氧基甲基、羧基甲氧基甲基、1- 羟基丙-2-炔基、1-甲氧基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基、1- 羟基-1-(噻吩-3-基)乙基、2-甲氧基羰基乙烯基、羟基乙基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、 2-(甲酯基)吡咯烷基羰基、哌嗪代(piperazino)羰基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二 甲基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-吗啉代羰基、环丙基、N-环己基-N-甲 基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、2，2，2，-三氟乙基氨甲酰基、4-羟基哌啶羰基、4-甲基 哌嗪羰基、1-羟基-4，4，4-三氟丁-2-炔基、3-羟基-3-苯基丙酰基、3-羟基-3-丁酰基、 N，N-二甲氧基乙基氨基羰基、N-烯丙基-N-甲基氨基羰基、1-哌啶子基羰基、4-氧代- 哌啶-1-基羰基、4-(1，3-二噁烷)哌啶代羰基、哌啶-1-基甲基、苯甲酰基、1-羟基苄 基、1-羟基亚氨基乙基、1-甲氧基亚氨基乙基、1-烯丙基氧基亚氨基乙基、苯氧基亚 氨基乙基、1-乙氧基-亚氨基乙基、1-羧基甲氧基亚氨基乙基、1-叔丁基氧基亚氨基乙 基、1-苄基氧基-亚氨基乙基、1-(4-硝基苄基)氧基亚氨基乙基、1-羟基亚氨基甲基、 1-羟基-丙-2-炔基、和丁-2-烯酰基。
在某些实施方案中，R11选自羟基甲基、乙酰基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基乙 基、1-羟基亚氨基乙基、1-甲氧基亚氨基乙基、1-烯丙基氧基亚氨基乙基、1-苯氧基 亚氨基乙基、1-乙氧基亚氨基乙基、1-叔丁氧基亚氨基乙基、1-苄基氧基亚氨基乙 基、羟基亚氨基甲基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、1-羟基-2，2，2-三氟乙基、环 己基羰基、丙-2-炔基氨基甲基、2，2，2-三氟乙基氨基甲基、2-羟基-甲氧基甲基、2-氰 基乙烯基、1-甲氧基-2，2，2-三氟乙基、4-氧代哌啶子基-羰基、2，2，2-三氟乙基氨甲酰 基、吡咯烷基羰基和哌啶子基-羰基。
在某些实施方案中，R12选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任 选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-OR16、任选被氢、卤素、任 选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基取 代的苯基。在某些实施方案中，R12选自F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、 任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-OR16、任选被氢、卤素、 任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基 取代的苯基。在某些实施方案中，R12选自氢、F、Cl、Br、CN、以及任选取代的 C1-C4烷基。在某些实施方案中，R12选自氢、以及任选取代的C1-C4烷基。在某些实 施方案中，R12是氢。在某些实施方案中，R12是任选取代的C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R13选自氢、F、Cl、Br、CN、CONR14R15、任选取代的C1- C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。在某些实施方 案中，R13选自F、Cl、Br、CN、CONR14R15、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的 C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。在某些实施方案中，R13选自氢、 C1-C4烷基和CONR14R15.在某些实施方案中，R13选自氢、甲基、N，N-二乙基氨基羰 基、1-吡咯烷基羰基、2-甲基吡咯烷-1-基羰基、和1-吗啉代羰基。在某些实施方案 中，R13选自甲基、N，N-二乙基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、2-甲基吡咯烷-1-基羰 基、和1-吗啉代羰基。
在某些实施方案中，R11和R12一起形成任选取代的5-6元环，而R13选自氢、 F、Cl、Br、CN、CONR14R15、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷 基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。在某些实施方案中，R12和R13一起形成任选取 代的4-6元环，而R11选自氢、F、Cl、Br、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代 的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、-CONR14R15、以及任选取代的芳基。
在某些实施方案中，R14和R15相互独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选 取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R14和R15一起形成任选取代的4-7元环。
在某些实施方案中，R16选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代 烷基、任选取代的C1-C4杂烷基、以及任选取代的芳基。在其中R16为任选取代的芳 基的某些实施方案中，R16是任选取代的苯基。在某些此等实施方案中，R16为任选 取代的苯基，其任选地被选自于以下组中的取代基取代：氢、卤素、任选取代的C1- C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、以及任选取代的C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，X选自O、S、和NR17。在某些实施方案中，X是O。在某 些实施方案中，X为S。在某些实施方案中，X为NR17。在某些实施方案中，X为 NR17，而R17是氢。
在某些实施方案中，R17选自氢以及任选取代的C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如说明书中所述。在某些实施方案中，R23是氢、任选取代的C1-C4烷基， 任选取代的C1-C4烯基，任选取代的C1-C4炔基以及任选取代的芳基；
R27是氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烯基、任选取代的C1-C4 炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环 基；而其他各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，R11选自羟基C1-C4烷基、羟基亚氨基C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基亚氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烯基氧基亚氨基C1-C4烷基、芳基氧 基亚氨基C1-C4烷基、芳烷氧基亚氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基烷氧基C1-C4烷基、羟基卤代C1-C4烷基、环烷基羰基、C2-C4炔基氨基C1-C4 烷基、卤代C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、羟基烷氧基C1-C4烷基、氰基C2-C4烯基、 烷氧基卤代C1-C4烷基、杂环基羰基和卤代烷基氨甲酰基。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如说明书中所述。在某些实施方案中，R16是氢、甲基、烯丙基、叔丁 基、和苄基；而其他各变量如本文中所述。在某些实施方案中，R23是氢或者甲基。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如说明书中所述。在某些实施方案中，R27是甲基、环己基、4-氧代-哌啶 基、吡咯烷基、或者哌啶基，而其他各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如说明书中所述。在某些实施方案中，R14和R15分别独立地是氢、烷 基、卤代烷基或者芳基，或者R14和R15与它们所取代的氮原子一起形成任选取代的 杂环基或任选取代的杂芳基环。在某些实施方案中，R14和R15分别独立地是氢、甲 基、三氟乙基，或者R14和R15与它们所取代的氮原子一起形成吡咯烷基、4-氧代哌 啶基或者哌啶基环。
在某些实施方案中，R1是：

其中各变量如说明书中所述。
d.示例性化合物
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式IV

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式V或者VI

在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式VII

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式VIII

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式IX

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式X

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式XI

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式XII

其中各变量如说明书中所述。
在某些实施方案中，式I的化合物是选择性糖皮质激素受体调节剂。在某些实 施方案中，式I的化合物是选择性糖皮质激素受体激动剂。在某些实施方案中，式I 的化合物是选择性糖皮质激素受体拮抗剂。在某些实施方案中，式I的化合物是选择 性糖皮质激素受体部分激动剂。在某些实施方案中，式I的化合物是组织特异性选择 性糖皮质激素调节剂。在某些实施方案中，式I的化合物是基因特异性选择性糖皮质 激素调节剂。在某些实施方案中，式I的化合物是选择性糖皮质激素受体结合化合 物。
以下Markush基团以及如上所述的各变量的组合也在本发明的范围内。
表A.Markush各变量基团(可相互替代的可能取代基)的表   Markush基团A   Markush基团B   Markush基团   C   Markush基团   D   2   氢，F，Cl，Br，CN，任选取   代的C1-C4烷基，任选取   代的C1-C4卤代烷基，任   选取代的C1-C4杂烷基，   -CONR14R15，-OR16，-   SR16，-SO2NR14R15，以及   任选取代的芳基   氢，F，Cl，任选取   代的C1-C4烷基，   -CONR14R15   氢，   -CONR14R15   H   R2和R3一起形成任选取   代的5-6元环   3   氢，F，Cl，Br，CN，任选取   代的C1-C4烷基，任选取   代的C1-C4卤代烷基，任   选取代的C1-C4杂烷基，-   OR16，-SR16以及任选取   代的芳基   氢，F，Cl，任选取   代的C1-C4烷基，   任选取代的C1-   C4卤代烷基，-   OR16   任选取代的   C1-C2烷基，任   选取代的C1-   C2卤代烷基，-   OR16   H   R2和R3一起形成任选取   代的5-6元环   R3和R4一起形成任选取   代的4-6元环   4   氢，F，Cl，Br，CN，-OR16，   一个环，任选取代的C1-   C4烷基，任选取代的C1-   C4卤代烷基，以及任选取   代的C1-C4杂烷基   氢，F，Cl，-OR16，   任选取代的C1-   C4烷基  氢，F，任选取  代的C1-C2烷  基   H   R3和R4一起形成任选取   代的4-6元环   5   氢，F，Cl，Br，任选取代的   C1-C4烷基，和OCH3   氢，F，Cl，Br，任   选取代的C1-C2   烷基  CH3   H   6   氢和F   F   H   7   氢，F，Cl，Br，CN，任选取   代的C1-C4烷基，任选取   代的C1-C4卤代烷基，任   选取代的C1-C4杂烷基，-   CONR14R15，以及任选取   代的芳基   H，F，任选取代   的C1-C4烷基  CH3   H   R7和R8一起形成任选取   代的5-6元环   8   氢，F，Cl，Br，CN，任选取   代的C1-C4烷基，任选取   代的C1-C4卤代烷基，任   选取代的C1-C4杂烷基，-   OR16，任选被氢、卤素、   任选取代的C1-C4烷基、   任选取代的C1-C4卤代烷   基、以及任选取代的C1-   C4杂烷基取代的苯基   H，F，任选取代   的C1-C4烷基  CH3   H   R7和R8一起形成任选取   代的5-6元环   R8和R9一起形成任选取   代的4-6元环   9   氢，F，Cl，Br，CN，任选取   代的C1-C4烷基，任选取   代的C1-C4卤代烷基，以   及任选取代的C1-C4杂   烷基   H，F，任选取代   的C1-C4烷基  CH3   H   R8和R9一起形成任选取   代的4-6元环   10   氢，F，Cl，CH3，和OCH3   H，F，CH3   CH3   H   11   氢，F，C1，Br，CN，任选取   代的C1-C4烷基，任选取   代的C1-C4卤代烷基，任   选取代的C1-C4杂烷基，-   CONR14R15，以及任选取   代的芳基   氢，F，Cl，-   CONR14R15   -CONR14R15   H   R11和R12一起形成任选   取代的5-6元环   12   氢，F，Cl，Br，CN，任选取   代的C1-C4烷基，任选取   代的C1-C4卤代烷基，任   选取代的C1-C4杂烷基，-   OR16，任选被氢、卤   素、任选取代的C1-C4烷   基、任选取代的C1-C4卤   代烷基、以及任选取代   的C1-C4杂烷基取代的   苯基   H，F，Cl，任选取   代的C1-C4烷基   CH3   H   R11和R12一起形成任选   取代的5-6元环   R12和R13一起形成任选   取代的4-6元环   13   R13选自氢，F，Cl，Br，   CN，CONR14R15，任选取   代的C1-C4烷基，任选取   代的C1-C4卤代烷基，以   及任选取代的C1-C4杂   烷基   氢，F，Cl，-   CONR14R15   -CONR14R15   H   R12和R13一起形成任选   取代的4-6元环   14   氢，任选取代的C1-C4烷   基，任选取代的C1-C4卤   代烷基，以及任选取代的   C1-C4杂烷基   H，任选取代的   C1-C4烷基   CH3   H   R14和R15一起形成任选   取代的4-7元环   15   氢，任选取代的C1-C4烷   基，任选取代的C1-C4卤   代烷基，以及任选取代的   C1-C4杂烷基   H，任选取代的   C1-C4烷基   CH3   H   R14和R15一起形成任选   取代的4-7元环   16   R16选自氢，任选取代的   C1-C4烷基，任选取代的   C1-C4卤代烷基，任选取   代的C1-C4杂烷基，以及   任选取代的芳基  H，任选取代的  C1-C4烷基  CH3   H   17   氢以及任选取代的C1-   C4烷基  H，任选取代的  C1-C2烷基  CH3   H   O，S，和NR17  O，S  S   O
在某些实施方案中，本发明的化合物选自：
(Z)-5-(3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物11)；
(Z)-5-(2′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物12)；
(Z)-5-(3′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物13)；
(Z)-5-(2′，5′-二氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物14)；
(Z)-5-(3′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物15)；
(Z)-5-(2′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物16)；
(Z)-5-(4′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化 合物17)；
(Z)-5-(3′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物18)；
(Z)-5-(4′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物19)；
(Z)-5-(4′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物20)；
(Z)-5-(2′-溴亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物21)；
(Z)-5-(3′-三氟甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物22)；
(Z)-5-(3′，5′-二氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物23)；
(Z)-5-(3′-溴亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物24)；
(Z)-5-(2′-氯-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉(化合物25)；
(Z)-5-(4′-三氟甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物26)；
(Z)-5-(3′-三氟甲硫基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物27)；
(Z)-5-(2′-氟-3′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物28)；
(Z)-5-(2′-氟-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物29)；
(Z)-5-(3′，4′-二氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物30)；
(Z)-5-(4′-氯-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物31)；
(Z)-5-(3′，5′-二(三氟甲基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物32)；
(Z)-5-(3′-氟-5′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物33)；
(Z)-5-(2′，4′，5′-三氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物34)；
(Z)-5-(2′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物35)；
(Z)-5-(4′-乙基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物38)；
(Z)-5-(5′-氟-2’-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物37)；
(Z)-5-(2′-氯-6′-氟亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物36)；
(Z)-5-(4′-异丙基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物39)；
(Z)-5-(4′-溴亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物40)；
(Z)-5-(3′-氟-4′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物41)；
(Z)-5-(2′-(6′-甲基-吡啶基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物42)；
(Z)-5-(2′-甲基-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物43)；
(Z)-5-(4′-苄基氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物44)；
(Z)-5-(2′-苯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物46)；
(Z)-5-(4′-苯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物47)；
(Z)-5-(3′-甲基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基--10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物48)；
(Z)-5-(4′-环己基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物49)；
(Z)-5-(2′-氯-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物51)；
(Z)-5-(3′-苯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物52)；
(Z)-5-(3′-氯-4′-三氟甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物54)；
(Z)-5-(2′，6′-二氟-3′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物55)；
(Z)-5-(2′-氯-3′，6′-二氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物56)；
(Z)-5-(4′-甲基-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物58)；
(Z)-5-(2′-氟-4′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉(化合物59)；
(Z)-5-(2′，3′-二氟-4′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物60)；
(Z)-5-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物61)；
(Z)-5-(2′-(3′-(二甲基氨基羰基)呋喃基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物62)；
(Z)-5-(4′-乙烯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物63)；
(Z)-5-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物64)；
(Z)-5-(2′-三氟甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物65)；
(Z)-5-(2′-三氟甲硫基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物66)；
(Z)-5-(3′，4′-亚甲二氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物67)；
(Z)-5-(3′-氯-2′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉(化合物68)；
(Z)-5-(4′-(4″-甲基苄基氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物70)；
(Z)-5-(3′，5′-二-叔丁基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物71)；
(Z)-5-(3′-(2″，2″-二氟乙氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物72)；
(Z)-5-(2′，5′-二甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物73)；
(Z)-5-(3′-(3″-噻吩基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物74)；
(Z)-5-(2′-二乙基氨基羰基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物75)；
(Z)-5-(3′-(4″，4″，4″-三氟丁氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物76)；
(Z)-5-(3′-(2″，4″-二氟苯基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物77)；
(Z)-5-(3′-(3″-吡啶基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物78)；
(Z)-5-(2′-(3″-苯甲醛)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物79)；
(Z)-5-(3′，5′-二甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物80)；
(Z)-5-(3′，4′-二甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物81)；
(Z)-5-(2′-(二乙基氨基)羰基-6′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物82)；
(Z)-5-(2′-(二乙基氨基)羰基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物83)；
(Z)-5-(2′-(甲基苄基氨基)羰基-6′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物84)；
(Z)-5-(2′-(二甲基氨基)羰基-5′-溴-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物85)；
(Z)-5-(3′-(2″-氟乙氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物86)；
(Z)-5-(3′-(2″，2″，3″，3″-四氟丙氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物87)；
(Z)-5-(3′-(4″-氟苄基氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物88)；
(Z)-5-(3′-(2″-氟苄基氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物89)；
(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物90)；
(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基)-5′-溴亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物91)；
(Z)-5-(2′-(二甲基氨基羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物92)；
(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基)-5′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物93)；
(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物94)；
(Z)-5-(3′-(4″-氟苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物95)；
(Z)-5-(2′-(吗啉羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物96)；
(Z)-5-(8′-(6′-氟-苯并-1′，3′-二噁烷-亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物97)；
(Z)-5-(2′-二甲基氨基羰基-3′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物98)；
(Z)-5-(2′-(4″-甲基哌嗪羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物99)；
(Z)-5-(2′-甲基-3′-苯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物100)；
(Z)-5-(3′，5′-二甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物101)；
(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物102)；
(Z)-5-(2′-二甲基氨基磺酰基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物103)；
(Z)-5-(3′-苯氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物104)；
(Z)-5-(2′-(乙基甲基氨基)羰基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物105)；
(Z)-5-(2′-(环己基甲基氨基)羰基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物106)；
(Z)-5-(2′-氰基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物107)；
(Z)-5-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物108)；
(Z)-5-(3′-羟基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物109)；
(Z)-5-(2′-(哌啶磺酰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物110)；
(Z)-5-(1′-萘基亚甲基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物111)；
(Z)-5-(3′-甲基-4′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2-环己基-4-甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物112)；
(Z)-5-(2′，5′-二甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2-环己基-4-甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物113)；
(Z)-5-(2′，3′-亚甲二氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物114)；
(Z)-5-(2′，3′-亚乙二氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物115)；
(Z)-5-(4′-羟基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物116)；
(Z)-5-(2′-氰基-3′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物117)；
(Z)-5-(3′-氯-2′-氰基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物118)；
(Z)-5-(5’-溴-2′-氰基-亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物119)；
(Z)-5-(8′-(6′-氯-苯并-1′，3′-二噁烷-亚甲基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物120)；
(Z)-5-(2′-氯-3′，4′-二甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物121)；
(Z)-5-(2′-氰基-3′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物122)；
(Z)-5-(8′-(6′-甲基-苯并-1′，3′-二噁烷-亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物123)；
(Z)-5-(2′-氰基-5′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物124)；
(Z)-5-(8′-(5′，6′-二氟-苯并-1′，3′-二噁烷-亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物125)；
(Z)-5-(3′-(3″，5″-二氯苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物126)；
(Z)-5-(3′-(4″-甲氧基苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物127)；
(Z)-5-(3′-(3″，4″-二氯苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物128)；
(Z)-5-(3′-(4″-甲基苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物129)；
(Z)-5-(3′-(4″-氯苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物130)；
(Z)-5-(3′-(3″-三氟甲氧基苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物131)；
(Z)-5-(2′-(3′-(二甲基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物132)；
(Z)-5-(2′-(3′-(乙基甲基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物134)；
(Z)-5-(2′-(3′-(吗啉代羰基)噻吩基亚甲基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物135)；
(Z)-5-(2′-(3′-(环己基甲基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物136)；
(Z)-5-(2’-(3′-(吡咯烷基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物137)；
(Z)-5-(2′-(3′-(二(甲氧基乙基)氨基羰基)噻吩基亚甲基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物138)；
(Z)-5-(2′-(3′-(烯丙基甲基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物139)；
(Z)-5-(2′-(3′-(哌啶子基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物140)；
(Z)-5-(2′-(3′-哌啶羰基-4″-(1，3-二噁烷)噻吩基亚甲基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物141)；
(Z)-5-(2′-(5′-(二乙基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物142)；
(Z)-5-(2′-(5′-(吡咯烷基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物143)；
(Z)-5-(2′-(5′-(2″-甲基吡咯烷基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物144)；
(Z)-5-(2′-(5′-(吗啉代羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物145)；
(Z)-5-(2′-(3′-二甲基氨基羰基-5′-甲基呋喃基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物146)；
(Z)-5-(2′-(3′-环己基甲基氨基羰基-5′-甲基呋喃基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物147)；
(Z)-5-(4′-(2″-氟苯基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物148)；
(Z)-5-(3′-(2″-氟苯基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 (3，4-f)喹啉(化合物149)；
(Z)-5-(2′-氯-3′-甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物150)；
(Z)-5-(2′-(5′-甲基-3′-(哌啶子基羰基)呋喃基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物151)；
(Z)-5-(2′-(5′-甲基-3′-(哌啶羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物152)；
(Z)-5-(2′-(3′-二乙基氨甲酰基-1′，5′-二甲基-1′H-吡咯基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10- 甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物153)；
(Z)-5-(3′-甲基-2′-(吡咯烷羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物154)；
(Z)-5-(3′-溴-2′-(吡咯烷羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物155)；
(Z)-5-(3′-氯-2′-(吡咯烷羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物156)；
(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物157)；
(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 (3，4-f)喹啉(化合物158)；
(Z)-5-(2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 (3，4-f)喹啉(化合物159)；
(Z)-5-(2′-(3′-(羟基甲基)-5′-甲基呋喃基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物160)；
(Z)-5-(2′-氟-3′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并(3，4-f)喹啉(化合物161)；
(Z)-5-(4′-氟-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并(3，4-f)喹啉(化合物162)；
(Z)-5-(3′-溴-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并(3，4-f)喹啉(化合物163)；
(Z)-5-(5′-溴-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并(3，4-f)喹啉(化合物164)；
(Z)-5-(2′-(3′-(哌啶基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物165)；
(Z)-5-(2′-(3′-(二甲基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物166)；
(Z)-5-(2′-(二乙基氨基甲基)-4′-氟亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物167)；
(Z)-5-(2′-(3′-乙酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并(3，4-f)喹啉(化合物168)；
(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-1″-甲基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物169)；
(Z)-5-(2′-(3′-苯甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物170)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物171)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-1″-苯基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物172)；
(Z)-5-(4′-氟-2′-乙酰基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 (3，4-f)喹啉(化合物173)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-羟基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物174)；
(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-羟基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物175)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-甲氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物176)；
(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-甲氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物177)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-烯丙基oxy亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物178)；
(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-烯丙基oxy亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物179)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-苯氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物180)；
(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-苯氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物181)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-乙氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物182)；
(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-乙氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物183)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-(羧基甲氧基)亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物184)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-叔丁氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物185)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-苄基氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物186)；
(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-苄基氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物187)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-(p-硝基苄基氧基)亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟 基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物188)；
(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-(p-硝基苄基氧基)亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基- 10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物189)；
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-羟基亚氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物190)；
(Z)-5-(4′-氟-(E)-2′-(羟基亚氨基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物191)；
(Z)-5-(2′-(羟基亚氨基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并(3，4-f)喹啉(化合物192)；
(Z)-5-(2′-(3′-甲氧基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物193)；
(Z)-5-2′-(3′-(甲氧基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物194)；
(Z)-5-(2′-(3′-丙-2″-烯基氧基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物195)；
(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-炔基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物196)；
(Z)-5-(4′-氟-2′-(甲氧基甲氧基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物197)；
(Z)-5-(2′-(甲氧基甲氧基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物198)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基丁-3″-烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物199)；
(+)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基丁-3″-烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物200)；
(-)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基丁-3″-烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物201)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物202)；
(+)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物203)；
(-)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物204)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基丙-2″-炔基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物205)；
(±)-(Z)-5-(2′-(2″，2″，2″-三氟-1″-羟基乙基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物206)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(羟基噻吩-3″-基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物207)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-((4″-氟苯基)羟基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物208)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基烯丙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物209)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(环己基羟基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物210)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″-苯基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物211)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(羟基噻吩-2″-基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物212)；
(Z)-5-(2′-(3′-丙烯酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物213)；
(Z)-5-(2′-(3′-(4″-氟苯甲酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物214)；
(Z)-5-(2′-(3″-(噻吩-3″-基羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物215)；
(Z)-5-(2′-(3′-(环己烷羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物216)；
(Z)-5-(2′-(3′-(丁-3″-烯酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物217)；
(Z)-5-(2′-(3′-(氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物218)；
(Z)-5-(2′-(3′-(苯基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物219)；
(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-炔基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物220)；
(Z)-5-(2′-(3′-((2″，2″，2″-三氟乙基氨基)甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物221)；
(Z)-5-(2′-(3′-(环丙基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物222)；
(Z)-5-(2′-(3′-(1″-丁基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物223)；
(Z)-5-(2′-(3′-(2″-羟基乙氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物224)；
(Z)-5-(2′-(3′-异丙烯基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物225)；
(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并(3，4-f)喹啉(化合物226)；
(Z)-5-(2′-(3′-(甲氧基乙氧基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物227)；
(Z)-5-(2′-(3′-(三氟乙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物228)；
(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟-1″-羟基-1″-(三氟甲基)乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9- 羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物229)；
(Z)-5-(4′-氟-2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 (3，4-f)喹啉(化合物230)；
(Z)-5-(2′-(3′-氰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并(3，4-f)喹啉(化合物231)；
(Z)-5-(2′-(3′-氨甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物232)；
(Z)-5-(4′-氟-2′-乙烯基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 (3，4-f)喹啉(化合物233)；
(Z)-5-(4′-氟-2′-(乙酰氧基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物234)；
(Z)-5-(2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f) 喹啉(化合物235)；
(Z)-5-(2′-乙烯基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f) 喹啉(化合物236)；
(Z)-5-(2′-(3′-(丁-2″-炔基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物237)；
(Z)-5-(2′-(3′-(2″-(E)-氰基乙烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物238)；
(Z)-5-(2′-(3′-(乙氧基羰基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物239)；
(Z)-5-(2′-(3′-(羧基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物240)；
(Z)-5-(2′-(3′-乙烯基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并(3，4-f)喹啉(化合物241)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-甲氧基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10- 甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物242)；
(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟-1″-甲氧基-1″-(三氟甲基)乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢- 9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物243)；
(Z)-5-(4′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 (3，4-f)喹啉(化合物244)；
(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-1″-(噻吩-3″-基)乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物245)；
(Z)-5-(2′-(3′-(2″-甲氧基羰基乙烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物246)；
(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基吡啶基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并(3，4-f)喹啉(化合物247)；
(Z)-5-(2′-(3′-(羟基乙基氨甲酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物248)；
(Z)-5-(2′-(3′-乙基氨甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物249)；
(Z)-5-(2′-(3′-((R)-2″-(甲酯基)吡咯烷羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物250)；
(Z)-5-(2′-(3′-(哌嗪羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物251)；
(Z)-5-(2′-(3′-(4″-氧代-哌啶羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物252)；
(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟乙基氨甲酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物253)；
(Z)-5-(2′-(3′-(4″-羟基哌啶羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物254)；
(Z)-5-(2′-(3′-(4″-甲基哌嗪羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物256)；
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-4″，4″，4″-三氟丁-2″-炔基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基- 10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物257)；
(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基-3″-苯基丙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-(化合物258)；
(Z)-5-(2′-(3″-(3-羟基丁酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物259)；以及
(Z)-5-(2′-(3′-(丁-2″-烯酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并(3，4-f)喹啉(化合物260)。
某些在此提供的化合物能够以立体异构体的形式存在，包括光学异构体。所有 的立体异构体和此等立体异构体的外消旋化合物以及能够根据本领域技术人员已知 的方法分离的单独对映体都在本发明的范围之内。
C.化合物的制备
在某些实施方案中，使用合成路线I来完成本发明化合物的合成。
合成路线I

已有人讨论了用于合成具有结构A的化合物的某些合成路线，例如参见：第 6,506,766号美国专利。合成路线I的方法涉及向结构A的化合物中添加有机金属试 剂，例如有机镁或有机锂试剂。
合成路线II

合成路线II的方法从向内酯如9-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮中添加有机金属试剂例如N，N-二乙基-2- 甲基苯甲酰胺开始。该有机金属试剂衍生于芳基甲基或者杂芳基甲基衍生物。该内 半缩醛通过用酸如对甲苯磺酸处理来脱水形成相应的烯烃，以提供相应的结构I的亚 苄基或者杂芳基亚甲基。或者，如果所述保护基对酸性条件是稳定的，则可在例如 使用三异丙基甲硅烷基保护基时在单独的分离操作中进行脱保护反应(B2，合成路线 II)，用氟源如四丁基氟化铵(TBAF)处理形成结构I的化合物。可在加成-脱水步骤 中使用其他的保护基，例如甲氧基甲基醚(MOM)。
合成路线III

形成结构6、7、8、9、10和11的化合物的方法描述在合成路线III。用有机金 属试剂例如过量的甲基锂处理结构5的化合物，形成结构6的化合物。结构6可用胺 衍生物例如盐酸羟胺处理，得到结构7的化合物。结构7的化合物可以E-或者Z-异 构体的形式形成，或者为可通过柱色谱或HPLC分离的两种异构体的混合物。结构6 可用另外的有机金属试剂如苯基锂处理，形成结构8的化合物。结构5可用还原剂 如过量的三乙基硼氢化锂处理，以形成结构9的醇化合物。结构5的酰胺可用某些 还原剂处理，例如顺序地在乙酸中用铝烷和氰基硼氢化钠处理，还原为相应的胺， 以得到结构10的化合物。结构6的化合物可用还原剂如硼氢化钠处理，形成相应的 醇，以得到结构11的化合物。例如使用Chiracel OD柱进行手性HPLC分离，由此 得到结构11的非对称的纯衍生物，以形成结构(+)-11和(-)-11的化合物。或者，使用 外部手性试剂如非对称性CBZ还原，对结构6进行非对称还原，可得到(+)-11或者 (-)-11。结构8的外消旋衍生物可通过使用例如Chiracel OD柱的手性HPLC而被分离 为它们的对映体纯的形式，以得到结构(+)-8-或者(-)-8的化合物。
合成路线IV

形成结构15的化合物的方法示于合成路线IV中。用例如TIPS-Otf处理，由此 将结构5转化为相应的经过保护的酚衍生物，以得到结构12的化合物。结构12用还 原剂如三乙基硼氢化锂处理，以得到结构13的化合物。结构13用烷基化剂如烯丙 基溴处理进行烷基化，以得到结构14的化合物。用适当的脱保护基进行处理，由此 完成酚的脱保护。例如当使用TIPS保护基(PG＝三异丙基甲硅烷基)时，可使用氟源 如TBAF，以得到结构15的化合物。如果使用酸敏感性的保护基如MOM醚，则可 用酸如盐酸进行处理，以完成脱保护。结构17的化合物的合成描述在合成路线IV 中。结构13用烷基化剂如溴乙酸乙酯以及碱如碳酸钾进行处理，以得到结构14A的 化合物。化合物14A用还原剂如硼氢化钠进行处理，还原为相应的醇，以得到结构 16的化合物。用适当的脱保护基进行处理，由此完成酚的脱保护。例如当使用TIPS 保护基(PG＝三异丙基甲硅烷基)时，可使用氟源如TBAF，以得到结构17的化合 物。
合成路线V

形成结构20、8和22的化合物描述在合成路线V中。结构13用氧化剂如1-羟 基1，2-benziodoxal-3(1H)-酮-1-氧化物(IBX)处理，以得到结构18的化合物。用碳亲 核剂如苯基溴化镁处理化合物，以得到结构19的化合物。用适当的脱保护基进行处 理，由此完成酚的脱保护。例如当使用TIPS保护基(PG＝三异丙基甲硅烷基)时，可 使用氟源如TBAF，以得到结构20的化合物。用氧化剂如1-羟基-1，2-benziodoxal- 3(1H)-酮-1-氧化物(IBX)处理结构19，由此完成结构8的化合物的制备，以提供结构 21的化合物。用碳亲核剂如甲基锂处理，然后在适当的条件下脱保护，由此将羰基 加成至结构21上，以得到结构8的化合物。结构22的化合物可通过用适当的试剂脱 除所述酚保护基来制备。例如，在使用TIPS保护基时，可使用TBAF，然后添加氨 基衍生物如盐酸羟胺，以得到结构22的化合物。或者，添加氨基衍生物如甲氧基胺 盐酸盐，然后如上所述脱保护，由此可由结构18进行结构22的制备，以得到结构 22的化合物。
合成路线VI

形成结构23的化合物的方法描述在合成路线VI中。用烯化剂如Tebbe试剂处 理结构18，然后脱除所述酚保护基，由此提供结构23的化合物。用适当的脱保护基 进行处理，由此完成酚的脱保护。例如当使用TIPS保护基(PG＝三异丙基甲硅烷基) 时，可使用氟源如TBAF，以得到结构20的化合物。
合成路线VII

形成结构26的方法描述在合成路线VII中。用烷基化剂如碘甲烷处理，由此可 完成结构24的化合物的烷基化，以提供结构25的化合物。用适当的脱保护基进行 处理，由此完成酚的脱保护。例如当使用TIPS保护基(PG＝三异丙基甲硅烷基)时， 可使用氟源如TBAF，以得到结构26的化合物。
合成路线VIII

形成结构28、29和30的化合物的方法描述在合成路线VIII中。结构18可用盐 酸羟胺处理，以提供结构27的化合物。结构27可通过用例如1，1’-羰基二咪唑进行 处理来脱水形成相应的氰基化合物，以提供结构28的化合物。例如在提高的温度下 用氢氧化钾在乙二醇中进行水解，由此使结构28水解形成相应的羧酸，以提供结构 29的化合物。用胺如乙胺在羧酸活化试剂如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下处理结构29，由此可得到结构 30的化合物。
合成路线IX

形成结构33的化合物的方法描述在合成路线IX中。在还原剂如氰基硼氢化钠 存在下用胺如苄胺处理结构18，得到结构32的化合物。用适当的脱保护基进行处 理，由此完成酚的脱保护。例如当使用TIPS保护基(PG＝三异丙基甲硅烷基)时，可 使用氟源如TBAF，以得到结构33的化合物。
合成路线X

形成结构36、37、38、39和40的化合物的方法描述在合成路线X中。用有机 金属试剂如过量的甲基锂处理结构34，得到结构35的化合物。结构35可用胺衍生 物例如盐酸羟胺处理，得到结构36的化合物。结构36的化合物可以E-或者Z-异构 体的形式形成，或者为可通过柱色谱或HPLC分离的两种异构体的混合物。结构35 可用另外的有机金属试剂如苯基锂处理，形成结构38的化合物。结构34可用还原 剂如过量的三乙基硼氢化锂处理，以形成结构37的醇化合物。结构34的酰胺可用 某些还原剂处理，例如顺序地在乙酸中用铝烷和氰基硼氢化钠处理，还原为相应的 胺，以得到结构39的化合物。结构35的化合物可用还原剂如硼氢化钠处理，形成 相应的醇，以得到结构40的化合物。例如使用Chiracel OD柱进行手性HPLC分 离，由此得到结构40的非对称的纯衍生物，以形成结构(+)-40和(-)-40的化合物。或 者，使用外部手性试剂如非对称性CBZ还原，对结构6进行非对称还原，可得到 (+)-40或者(-)-40。结构38的外消旋衍生物可通过使用例如Chiracel OD柱的手性 HPLC而被分离为它们的对映体纯的形式，以得到结构(+)-38-或者(-)-38的化合物。
合成路线XI

形成结构43的化合物的方法描述在合成路线XI中。用例如TIPS-Otf处理，由 此将结构34转化为相应的经过保护的酚衍生物，以得到结构41的化合物。结构41 用还原剂如三乙基硼氢化锂处理，以得到结构42的化合物。结构42用烷基化剂如 烯丙基溴处理进行烷基化，然后用适当的脱保护基进行处理。例如当使用TIPS保护 基(PG＝三异丙基甲硅烷基)时，可使用氟源如TBAF，以得到结构43的化合物。如 果使用酸敏感性的保护基如MOM醚，则可用酸如盐酸进行处理，以得到结构43。
合成路线XII

形成结构45、46和47的化合物的方法描述在合成路线XII中。结构42用氧化 剂如1-羟基-1，2-benziodoxal-3(1H)-酮-1-氧化物(IBX)处理，得到结构44的化合物。 用碳亲核剂如三氟甲基阴离子(其是通过用TBAF处理(三氟甲基)三甲基硅烷而产生 的)处理结构44，得到相应的羰基加成物。随后在合适的条件下脱保护，得到结构 45的化合物。结构46的化合物可通过用合适的试剂脱除结构44中的酚保护基来制 备。例如，当使用TIPS保护基时，可使用TBAF，然后添加氨基衍生物如盐酸羟 胺，以提供结构46的化合物。或者，可添加氨基-衍生物如甲氧基胺盐酸盐，然后如 上所述脱除保护，由此可由结构44制得结构46，以提供结构46的化合物。用烯化 剂如Tebbe试剂处理结构44，然后脱除所述酚保护基，由此可制得结构47的化合 物，以提供结构47的化合物。
合成路线XIII

形成结构52和53的化合物的方法描述在合成路线XIII中。结构48的酚用保护 基如三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(triflate)进行保护，以提供结构49的化合 物。结构49接着用碱如二异丙基酰胺锂、以及羰基如乙醛处理，以得到结构50的 羟醛产物。结构50用酸如对甲苯磺酸处理，以得到化合物51的结构。用例如四丁 基氟化铵对酚进行脱保护处理，得到结构52的化合物。或者，结构50的化合物例 如用四丁基氟化铵脱保护，以得到结构53的化合物。在某些情况下，无需分离结构 50，即可将结构49直接转化为化合物51。
合成路线XIV

形成结构54的化合物的方法描述在合成路线XIV中。结构19用氧化剂如1-羟 基1，2-benziodoxal-3(1H)-酮-1-氧化物(IBX)处理，以得到相应的羰基化合物。用合适 的反应条件除去酚保护基。例如，当使用TIPS保护基(PG＝三异丙基甲硅烷基)时， 可使用氟源如TBAF，以得到结构54的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供相应于任意一种在此所述的化合物的盐。在某 些实施方案中，提供相应于选择性糖皮质激素受体调节剂或选择性糖皮质激素结合 剂的盐。在某些实施方案中，盐是通过使化合物与无机酸反应而得到的，所述酸例 如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸 等。在某些实施方案中，盐是通过使化合物与碱反应而得到的，形成诸如铵盐，碱 金属盐，如钠或钾盐，碱土金属盐，如钙或镁盐，有机碱如二环己基胺、N-甲基-D- 葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
在某些实施方案中，本发明化合物的一个或更多个碳原子可用硅替换，例如参 见：WO 03/037905A1；Tacke and Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)； Bains and Tacke，Curr.Opin.Drug Discov Devel.Jul：6(4)：526-43(2003)。在某些实施方 案中，在此提供的包含一个或更多个硅原子的化合物，与其中没有一个碳原子被硅 原子替换的相同化合物相比，具有某些希望的性质，包括但不限于更高的稳定性和/ 或在患者中更长半衰期。
D.药物组合物的配制
本发明的药物组合物包含治疗有效量的一个或更多个在此提供的糖皮质激素受 体活性调节剂，它们可用于预防、治疗或者改善与糖皮质激素受体活性有关的疾病 或病症的一个或更多个症状。所述疾病或病症包括但不限于炎症(包括但不限于类风 湿性关节炎、气喘(急性和/或慢性)、狼疮、骨关节炎、鼻窦炎、炎性肠疾病、结节 性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞动脉炎、过敏性鼻炎、荨麻疹、遗传性血管 性水肿、慢性阻塞性肺病、腱炎、滑囊炎、自体免疫慢性活动性肝炎、肝硬变)、移 植物排异反应、牛皮癣、皮炎、自体免疫疾病、恶性肿瘤(如白血病、骨髓瘤、淋巴 瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、肉芽肿病、免疫增殖 /apotosis、HPA轴抑制和调节、高皮质醇血症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性 肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖症、脑水肿、血小板减少症、利特尔综 合征、艾迪生病、囊性纤维化病、重症肌无力、自体免疫性溶血性贫血、眼色素层 炎、寻常型天疱疮、多发性硬化、鼻息肉、脓毒病、感染(如细菌、病毒、立克次 体、寄生虫)、II型糖尿病、肥胖、代谢综合征、抑郁、精神分裂症、心境障碍、库 欣综合征、焦虑、睡眠障碍、记忆和学习增强、或者糖皮质激素诱发的青光眼。
本发明的组合物包含一个或更多个在此所述的化合物。该化合物被配制成合适 的药物制剂，例如溶液、混悬剂、片剂、分散片、丸剂、胶囊、散剂、缓释制剂或 酏剂，用于口服给药，或者在无菌溶液或悬浮液中，用于非胃肠道给药，以及透皮 贴剂和干粉吸入剂。如上所述的化合物典型地用本领域技术人员已知的技术和方法 配制成药物组合物(例如参见：Ansel Introduction to 药物 Dosage Forms，Fourth Edition 1985，126)。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述化合物的药物组合物是用已知 技术制备的，包括但不限于混合、溶解、造粒、糖衣片制造(dragee-making)、磨 细、乳化、包胶、包埋(entrapping)或者压片工序。
在本发明的组合物中，有效浓度的一个或更多个化合物或药学可接受的衍生物 与合适的药物载体或赋形剂混合。该化合物可以在配制之前如上所述衍生为相应的 盐、酯、烯醇醚或者酯、酸、碱、溶剂合物、水合物或者前药。该化合物在组合物 中的浓度应在给药时有效地转运治疗、预防或改善的与细胞因子活性有关的或者其 中涉及细胞因子活性的疾病或病症的一个或更多个症状的量。所述疾病或病症包括 但不限于炎症(包括但不限于类风湿性关节炎、气喘(急性和/或慢性)、狼疮、骨关节 炎、鼻窦炎、炎性肠疾病、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞动脉炎、过 敏性鼻炎、荨麻疹、遗传性血管性水肿、慢性阻塞性肺病、腱炎、滑囊炎、自体免 疫慢性活动性肝炎、肝硬变)、移植物排异反应、牛皮癣、皮炎、自体免疫疾病、恶 性肿瘤(如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、 风湿热、肉芽肿病、免疫增殖/apotosis、HPA轴抑制和调节、高皮质醇血症、 Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖症、 脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、艾迪生病、囊性纤维化病、重症肌无力、 自体免疫性溶血性贫血、眼色素层炎、寻常型天疱疮、多发性硬化、鼻息肉、脓毒 病、感染(如细菌、病毒、立克次体、寄生虫)、II型糖尿病、肥胖、代谢综合征、抑 郁、精神分裂症、心境障碍、库欣综合征、焦虑、睡眠障碍、记忆和学习增强或者 糖皮质激素诱发的青光眼。
典型地，该组合物配制成用于但剂量给药的形式。为配制组合物，以有效的浓 度将化合物的重量份溶解、悬浮、分散或混合在所选择的载体中，使得缓解或者改 善所治疗的病症。适合给药在此提供的化合物的药物载体或赋形剂包括本领域技术 人员已知的适用于特定给药方法的任意载体。
另外，该化合物可以单独的药物活性成分配制在组合物中或者可以与其他活性 成分组合使用。脂质体悬浮液，包括靶向组织的脂质体，也适合用作药学可接受的 载体。它们可根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体制剂可如第 4,522,811号美国专利所述来制备。简单而言，脂质体如多层小泡(MLV)可通过在 设备内部干燥蛋磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)来形成。添加本发明化合 物在缺少二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，然后振摇该烧杯直至使脂 质膜分散。洗涤所得的小泡以除去未被包住的化合物，通过离心沉淀，然后重新悬 浮在PBS中。
该活性化合物以足以对所治疗的患者发挥治疗有用的作用但无不希望的副作用 的量包括在所述药学可接受的载体中。
活性化合物在药物组合物中的浓度将取决于该活性化合物的排泄速率、该化合 物的理化性质、给药方案、给药量以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，所 述给药量足以改善如上所述之与细胞因子活性或者其中涉及细胞因子活性的疾病或 病症的一个或更多个症状。
本发明化合物的有效量可被本领域技术人员确定，并且包括例如用于哺乳动物 的约0.05-100mg活性化合物/kg体重/天的剂量，其可以单一剂量或者以单独分开 的剂量给药，例如每天1-4次。应理解的是，对于任意特殊个体的具体剂量水平以 及给药频率都是可变的，而且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该 化合物的代谢稳定性和作用长短、所述个体的种、年龄、体重、总的健康状况、性 别和饮食、给药方法和时间、排泄速率、药物组合、以及具体病症的严重程度。
所述活性成分可一次性给药，或者可分成多个小剂量以一定的间隔时间给药。 应理解的是，精确的剂量和疗程是随所治疗的疾病变化的，而且可用已知的测定方 案经验性地或者由体内或体外测试数据外推确定。应注意的是，浓度和剂量值也可 随待缓解的病症的严重程度而变化。进一步应理解的是，对于任意具体的个体，应 根据单独的需要以及管理或监督所述组合物之给药的人的专业判断而随时间加以调 节，而且在此所述的浓度范围仅是示例性的，并不是对本发明的化合物、组合物、 方法以及其他保护主题之范围以及使用的限制。
药学可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚和酯、盐、酯、水合物、溶剂合物和 前药形式。所述衍生物的选择应使药效学性质高于相应的中性化合物。
因此，一个或更多个本发明化合物或者其药学可接受的衍生物的有效浓度或量 与适用于全身、局部给药的药物载体或者赋形剂混合以形成药物组合物。化合物的 含量应有效地改善或者治疗或预防如上所述之与糖皮质激素受体活性有关的或者其 中涉及糖皮质激素受体活性的疾病或病症的一种或者多种症状。活性化合物在该组 合物中的浓度将取决于该活性化合物的吸收、灭活、排泄速率、给药方案、给药 量、具体的制剂以及本领域技术人员已知的其他因素。
本发明的组合物可通过合适的途径给药，包括以胶囊、片剂、颗粒、粉末或者 包括糖浆剂的液体制剂的形式口服给药；用注射或者输注(无菌注射含水或非水溶液 或混悬剂)非胃肠道给药，如皮下、静脉、肌肉内给药；例如通过吸入喷雾剂鼻腔给 药；例如以乳膏或软膏的形式局部给药；例如以栓剂的形式直肠给药；脂质体给 药；和局部给药。所述组合物可以是液体、半液体或固体形式，并且以适合于各给 药途径的方式进行配制。在某些实施方案中，所述制剂的给药包括非胃肠道和口服 给药。在一个实施方案中，所述组合物是口服给药。
在某些实施方案中，在此提供的包含一个或更多个本发明化合物的药物组合物 是固体(如粉末、片剂和/或胶囊)。在某些此等实施方案中，包含一个或更多个在此 所述化合物的药物组合物的固体是用本领域已知的成分制备的，其包括但不限于淀 粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述的化合物的药物组合物可配制 成贮库制剂。某些所述贮库制剂典型地比非贮库制剂作用时间更长。在某些实施方 案中，此等制剂通过植入(例如皮下或者肌肉内)或者通过肌肉注射给药。在某些 实施方案中，贮库制剂是使用合适的聚合物材料或者疏水性材料(例如在可接受的 油中的乳剂)或者离子交换树脂来制备的，或者以溶解度差的衍生物如溶解度差的 盐的形式制备的。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述的化合物的药物组合物包含给 药系统。给药系统的例子包括但不限于脂质体和乳剂。某些给药系统是用于制备某 些药物组合物，其中包括那些包含疏水性化合物的组合物。在某些实施方案中，使 用某些有机溶剂如二甲基亚砜。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述的化合物的药物组合物包含一 个或更多个用于将所述药物组合物转运至特定组织或者细胞类型中的组织特异性转 运分子。例如，在某些实施方案中，药物组合物包括包覆有组织特异性抗体的脂质 体。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述的化合物的药物组合物包含助 溶剂系统。某些此等助溶剂系统包括例如苄醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机 聚合物以及含水相。在某些实施方案中，所述助溶剂系统是用于疏水性化合物。此 等助溶剂系统的非限制性例子是VPD助溶剂系统，其是包含3％w/v苄醇、8％w/v 非极性表面活性剂Polysorbate 80TM、以及65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。 此等助溶剂系统的比例可在相当大的范围内变化而不会改变它们的溶解度和毒性特 性。另外，助溶剂组分的种类也是可以变化的：例如可使用其他表面活性剂替代 Polysorbate 80TM；聚乙二醇的分子量是可以变化的；其他生物相容性的聚合物可替换 聚乙二醇，如聚乙烯基吡咯烷酮；以及其他糖或者多糖可替换葡萄糖。
在某些实施方案中，用于非胃肠道、皮内、皮下或局部给药的溶液或者混悬剂 可包括以下组分中的任意一种：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚 乙二醇、甘油、丙二醇或者其他合成溶剂；抗菌剂，如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯； 抗氧剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如 乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节渗透压的试剂，如氯化钠或葡萄糖。非 胃肠道制剂可包封在安瓿、一次性注射器或者单或多剂量的由玻璃、速率或其他合 适材料制成的小瓶中。
如果所述化合物不具有足够的溶解度，则可以使用增溶化合物的方法。此等方 法对于本领域技术人员是已知的，并且包括但不限于使用助溶剂，如二甲基亚砜 (DMSO)，使用表面活性剂，如TWEEN，或者溶解在碳酸氢钠水溶液中。所述化 合物的衍生物如该化合物的前药也可用于配制有效的药物组合物。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述的化合物的药物组合物包含持 续释放系统。此等持续释放系统的非限制性例子是固体疏水性聚合物的半渗透性基 质。在某些实施方案中，取决于它们的化学性质，持续释放系统可在数小时、数 天、数周或者数月的时间内释放化合物。
在某些实施方案中，在混合或添加所述化合物时，所得的混合物可以是溶液、 混悬液、乳剂等。所得混合物的形式取决于多种因素，包括所希望的给药方式以及 所述化合物在所选择的载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度应足以缓解所治疗的疾 病、紊乱或病症，并且可经验性地确定。
本发明的药物组合物用于以单元剂量剂型给药于人和动物，所述剂型例如是包 含合适量的化合物或其药学可接受的衍生物的片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无 菌非胃肠道溶液或混悬液、以及口服溶液和混悬液、和水包油乳剂。所述药物活性 化合物及其衍生物通常配制成并且以单元剂量剂型或多剂量剂型给药。在此所用的 单元剂量剂型是指如本领域已知的适用于人和动物个体的并且单独包装的物理上独 立的单元。每个单元剂量包含预定量的与所需要的药物载体、赋形剂或者稀释剂结 合的治疗活性化合物，其足以产生所希望的治疗效果。单元剂量剂型的例子包括安 瓿和注射器，以及单独包装的片剂或者胶囊。单元剂量剂型可以其部分或者多个给 药。多剂量剂型是包装在多个容器中以分开的单元剂量剂型给药的多个相同的单元 剂量剂型。多剂量剂型的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。因 此，多剂量剂型是在包装时未分开的多个单元剂量。
该组合物可包含所述活性成分以及稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙，或者羧基甲 基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及粘合剂，如淀粉、天然树 胶如阿拉伯树胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷、纤维素及其衍生物、聚 维酮(povidone)、交联聚维酮(crospovidones)以及本领域技术人员已知的其他粘 合剂。可给药的液体药物组合物可以例如通过在载体如水、盐水、葡萄糖水溶液、 甘油、甘醇、乙醇等中溶解、分散或混合如上所述的活性化合物以及任选的药物佐 剂而制得的，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少 量的非毒性辅助物质，如湿润剂、乳化剂、或者增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸 盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇 胺油酸盐、以及其他此等试剂。制备此等剂型的实际方法对于本领域技术人员而言 是已知的或者是显而易见的，例如参见：Remington′s药物Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。待给药的组合物或制剂在任何情况下都将包 含足够量的活性化合物，该量足以缓解所治疗个体的症状。
所述剂型或组合物中所包含活性成分的量的范围在0.005％-100％，其余为非毒 性载体。对于口服给药，药学可接受的非毒性组合物是通过掺入任意通常使用的赋 形剂而制成的，该赋形剂例如是药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、 纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或者糖精钠。此等组 合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、粉末和缓释制剂，例如但不限于植入剂和微 包胶的给药系统、以及可生物降解的、生物相容性的聚合物，如胶原、乙烯乙酸乙 烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制备这些组合物的方法对于本领域 技术人员是已知的。本发明的组合物可包含0.001％-100％活性成分，在一个实施方 案中为0.1-85％，在另一个实施方案中为75-95％。
在某些实施方案中，所述化合物可以适合于立即释放或者持续释放的形式给 药。立即释放或持续释放可用合适的药物组合物来实现，特别是对于持续释放，可 用诸如皮下植入剂或渗透泵的装置。用于局部给药的示例性组合物包括局部用载体 如PLASTIBASE(用聚乙烯凝胶的矿物油)。
在某些实施方案中，用于该药物组合物中的化合物可为与药物相容性的抗衡离 子形成的药学可接受的盐的形式。药物相容性的盐可用许多酸形成，包括但不限于 盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。
在某些实施方案中，该药物组合物包含治疗有效量的在此所述的化合物。在某 些实施方案中，该治疗有效量足以预防、缓解或改善疾病的症状或者延长所治疗患 者的存活时间。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内。
该组合物可包含其他的活性化合物，以得到所希望的性质组合。在此所述的化 合物或其药学可接受的衍生物也可有利地为治疗或预防目的而与其他对于治疗如上 所述的一种或多种疾病或者病症有价值的药物一起给药，所述疾病或病症例如是与 核受体活性有关或者其中涉及核受体活性的疾病或病症。应理解的是，此等组合治 疗构成了本发明组合物及治疗方法的另一个方面。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述的化合物的药物组合物是以前 药的形式进行配制的。在某些实施方案中，前药是有用的，因为它们比相应的活性 形式更易于给药。例如，在某些情况下，前药比相应的活性形式具有更高的生物利 用度(例如通过口服给药时)。在某些情况下，前药比相应的活性形式具有更高的 溶解度。在某些实施方案中，前药是酯。在某些实施方案中，此等前药比相应的活 性形式具有更低的水溶性。在某些情况下，此等前药具有优异的跨细胞膜的透过 性，其中水溶解度对于移动性是有损坏性的。在某些实施方案中，所述前药中的酯 被代谢水解成羧酸。在某些情况下，包含化合物的羧酸是相应的活性形式。在某些 实施方案中，前药包括结合在酸基上的短肽(聚氨基酸)。在此某些此等实施方案 中，所述肽被代谢形成相应的活性形式。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述的化合物的药物组合物用于治 疗哺乳动物、特别是人患者中的病症或者疾病。合适的给药途径包括但不限于口 服、直肠、粘膜、小肠、肠道、局部、栓剂、吸入、鞘内、脑室内、腹膜内、鼻 内、眼内以及非胃肠道(如静脉内、肌肉内、脊髓内和皮下)。在某些实施方案中， 药物组合物的给药是为了局部而不是全身作用。例如，药物组合物可直接注射在希 望作用的区域内(例如在肾或者心脏区域内)。在其中局部给药该药物组合物的某 些实施方案中，可调节给药方案以实现本发明化合物之所希望的局部浓度。
在某些实施方案中，包含一个或更多个在此所述的化合物的药物组合物以单元 剂型(如片剂、胶囊、大丸剂等)给药。在某些实施方案中，此等剂量单元包含剂量 为约1μg/kg体重-约50mg/kg体重的选择性糖皮质激素受体调节剂。在某些实施方 案中，此等剂量单元包含剂量为约2μg/kg体重-约25mg/kg体重的选择性糖皮质激 素受体调节剂。在某些实施方案中，此等剂量单元包含剂量为约10μg/kg体重-约5 mg/kg体重的选择性糖皮质激素受体调节剂。在某些实施方案中，药物组合物根据需 要每天给药一次，每天给药二次，每天给药三次或者每天给药四次或更多次。本领 域技术人员应认识到，具体的给药剂量、频率以及持续时间取决于多种因素，包括 但不限于所希望的生物活性、患者的病症以及对于该药物组合物的耐受程度。
在某些实施方案中，在此提供的药物组合物在连续治疗期中给药。例如，所述 药物组合物给药数天、数周、数月或数年的时间。
剂量、给药间隔、以及治疗持续时间都可进行调节以达到所期望的效果。在某 些实施方案中，调节剂量和给药间隔以维持化合物在患者中所期望的浓度。例如， 在某些实施方案中，调节剂量和给药间隔以使本发明化合物的血药浓度达到足以实 现所希望的作用的量。在某些次等实施方案中，所述血药浓度维持在高于最小有效 浓度(MEC)之上。在某些实施方案中，本发明的药物组合物的给药方案被设计成 在10-90％的时间、在30-90％的时间、或者在50-90％的时间中维持高于MEC 的浓度。
在某些实施方案中，包含在此所述的化合物的药物组合物制成用于口服给药。 在某些此等实施方案中，药物组合物是通过使一个或更多个在此所述的化合物与一 个或更多个药学可接受的载体混合而制成的。某些所述载体能够使在此所述的化合 物被配制成用于患者口服使用的片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、液体、凝胶、糖浆、 浆液、混悬剂等。在某些实施方案中，用于口服使用的药物组合物是通过使一个或 更多个在此所述的化合物与一个或更多个固体赋形剂混合而制得的。合适的赋形剂 包括但不限于填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或者山梨醇；纤维素制剂，例 如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基 丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。在某些实施 方案中，此等混合物任选进行研磨，并任选添加辅剂。在某些实施方案中，形成药 物组合物以得到片剂或者糖衣片芯。在某些实施方案中，添加崩解剂(例如交联聚乙 烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或者其盐，如藻酸钠)。
在某些实施方案中，糖衣片芯具有包衣。在某些此等实施方案中，可使用浓缩 的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚 乙二醇和/或二氧化钛、清漆溶液、以及合适的有机溶剂或者溶剂混合物。可在片剂 或者糖衣片包衣中加入染料或颜料物质。
1、用于口服给药的组合物
在某些实施方案中，口服药物剂型可以是固体、凝胶或者液体的。所述固体剂 型是片剂、胶囊、颗粒和bulk粉末。口服片剂的类型包括压缩的、可咀嚼的锭剂片 剂，它们可以是肠溶包衣的、糖包衣的或者薄膜包衣的。胶囊可以是硬或者软明胶 胶囊，而颗粒和粉末可以与本领域技术人员已知的其他成分组合使用以非泡腾或者 泡腾的形式提供。
在某些实施方案中，所述制剂是固体剂型，优选为胶囊或者片剂。所述片剂、 丸剂、胶囊、锭剂等可包含任意一种以下成分或者类似性质的化合物：粘合剂；稀 释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；以及调味剂。
在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶制成的推合型(push fit)胶囊。某些此等推合型胶囊包含与一种或更多种填料混合的一个或更多个本发 明化合物，所述填料例如是乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或者硬脂酸 镁，以及任选的稳定剂。在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合是由明胶和 增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。在此等软胶囊中，一个或更多个所述 化合物溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或者液体聚乙二醇。另 外，可添加稳定剂
在某些实施方案中，所制成的药物组合物是用于颊部给药。某些此等药物组合 物是以常规方法制成的片剂或者锭剂。
用于本发明组合物中的粘合剂的例子包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、 金合欢胶、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或者硬脂 酸钙、石松粉(lycopodium)和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭 土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联 羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、藻酸、藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润 土、甲基纤维素、琼脂和羧基甲基纤维素。着色剂包括例如任意经批准的水溶性FD 和C染料、它们的混合物；以及悬浮在水合氧化铝上的非水溶性FD和C染料。甜 味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇以及人造甜味剂如糖精，和任意数量的经喷雾干燥的 调味剂。调味剂包括从植物如果实中提取的天然调味剂以及能够产生令人愉快的感 觉的合成化合物混合物，例如但不限于欧薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇单 硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。肠溶 包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、经氨化的虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜 包衣包括羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤 维素。
如果希望是口服给药，则所述化合物可处在能够保护其免受胃部酸性环境破坏 的组合物中。例如，所述组合物可配制为肠溶包衣的形式，在胃中保持其完整性但 在肠道中释放活性化合物。该组合物也可与抗酸剂或者其他此等成分组合配制。
当所述单元剂型是胶囊时，除上述类型的材料外，其还可包含液体载体，如脂 肪油。另外，单元剂型可包含各种改进该单元剂型之物理形式的其他材料，例如糖 包衣和其他肠溶包衣。该化合物也可作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、散 剂、口香糖剂等的组分给药。除活性化合物外，糖浆剂可包含蔗糖作为甜味剂以及 某些防腐剂、染料以及着色剂和调味剂。
活性材料也可与其他不损害所希望的作用的活性材料或者与增补所希望的作用 的材料如如解酸药、H2阻断剂和利尿药混合。所述活性成分是如上所述的化合物或 其药学可接受的衍生物。可包括更高浓度的所述活性成分，最高可达约98重量％
片剂中包含的药学可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色 剂、调味剂、和湿润剂。肠溶包衣的片剂，由于其肠溶包衣，可抵抗胃酸的作用， 并在中性或者碱性肠道中溶解或者崩解。糖包衣的片剂是其上涂覆有不同层的药学 可接受的物质的压缩片剂。薄膜包衣的片剂是已用聚合物或者其他合适的包衣进行 包衣的压缩片剂。多压缩片剂是使用前述药学可接受的物质经过一次以上的压缩循 环而制成的压缩片剂。着色剂也可用于上述剂型中。调味剂和甜味剂可用于压缩片 剂、糖包衣的、多压缩的和可咀嚼片剂中。调味剂和甜味剂特别适用于配制可咀嚼 片剂和锭剂中。
液体口服剂型包括由非泡腾颗粒复原的水溶液、乳剂、混悬剂、溶液和/或混悬 剂以及由泡腾颗粒复原的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆剂。乳剂既可以是 水包油也可以是油包水型的。
酏剂是透明的、甜味的水醇制剂。酏剂中所用的药学可接受的载体包括溶剂。 糖浆剂是浓缩的糖如蔗糖的水溶液，并可包含防腐剂。乳剂是一个两相系统，其中 一种液体以小泡的形式分散在另一种液体中。乳剂中所用的药学可接受的载体是非 水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药学可接受的悬浮剂和防腐剂。在待复原 为液体口服剂型的非泡腾颗粒中所用的药学可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿 润剂。在待复原为液体口服剂型的泡腾颗粒中所用的药学可接受的物质包括有机酸 和二氧化碳源。在所用上述剂型中使用着色剂和调味剂。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的例子包括甘油、对羟基苯甲酸 甲基和丙基酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳剂中所用的非水性液体的例子包括矿物 油和棉籽油。乳化剂的例子包括明胶、金合欢胶、黄蓍胶、膨润土、以及表面活性 剂如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。悬浮剂包括羧基甲基纤维素钠、果胶、黄蓍 胶、Veegum和金合欢胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆剂、甘油 以及人造甜味剂如糖精。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二 乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源 包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任意经批准的水溶性FD和C染料、它们的混 合物。调味剂包括从植物如果实中提取的天然调味剂以及能够产生令人愉快的感觉 的合成化合物混合物。
对于固体剂型，优选将例如在异丙二醇碳酸酯、植物油或甘油三酯中的溶液或 者混悬剂包胶在明胶胶囊中。第4,328,245、4,409,239和4,410,545号美国专利公开 了所述溶液以及其制备方法和包胶法。对于液体剂型，例如在聚乙二醇中的溶液可 用足够量的药学可接受的液体载体如水进行稀释，以容易计量给药。
另外可选地，液体或者半固体口服制剂可如下制备：将所述活性化合物或盐溶 解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(如异丙二醇碳酸酯)以及其他此等 载体中，然后将这些溶液或者混悬液包胶在硬或软明胶胶囊壳中。其他有用的制剂 包括在第Re 28,819和4,358,603号美国专利中所述者。简而言之，此等制剂包括但 不限于包含以下成分者：在此所述的化合物，二烷基化单或者聚亚烷基二醇，包括 但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二 醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、 550和750是指所述聚乙二醇的大约平均分子量，以及一个或更多个抗氧剂，如丁基 化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟 基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二 丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸酯。
其他制剂包括但不限于包含药学可接受的缩醛的醇水溶液。这些制剂中所用的 醇是任意具有的一个或更多个羟基的药学可接受的水混溶性溶剂，包括但不限于丙 二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，如乙醛二乙基缩 醛。
在所有实施方案中，片剂和胶囊剂都可如本领域技术人员已知地包衣，以改进 或者维持所述活性成分的溶出。因此，它们例如可以用常规肠道可消化的包衣如水 杨酸苯酯、蜡和乙酸邻苯二甲酸纤维素进行包衣。
示例性的组合物可包含快速溶解的稀释剂如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。 在此等组合物中还可包含高分子量的赋形剂如纤维素(AVICEL)或者聚乙二醇 (PEG)；有助于粘膜粘合的赋形剂如羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素 (HPMC)、羧基甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(如GANTREZ)；以及 控制释放的试剂如聚丙烯酸共聚物(如CARBOPOL 934)。为易于制造和使用，还 可添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。
在某些实施方案中，对于患者的日剂量方案包括口服给药0.1mg-2000mg的本 发明化合物。在某些实施方案中，日剂量方案是以单个日剂量给药。在某些实施方 案中，日剂量方案是以二、三、四或者四个以上的日剂量给药。
2、注射剂、溶液和乳剂
在某些实施方案中，该药物组合物是用于透粘膜给药。在某些此等实施方案 中，在该制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。所述渗透剂在本领域中通常是 已知的。
非胃肠道给药，通常以注射为代表，包括皮下、肌肉或静脉内注射，也包括在 本发明的范围内。注射剂可以常规形式制成，例如为液体溶液或者混悬剂、在注射 前适用于在液体中的溶液或者混悬剂的固体形式、或者为乳剂。合适的赋形剂例如 是水、盐水、葡萄糖、甘油、甘露醇、1，3-丁二醇、Ringer溶液、等渗氯化钠溶液或 者乙醇。另外，如果需要，待给药的药物组合物还可包含少量的非毒性辅助物质如 湿润剂或者乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂、以及其他此等试剂，如甘 油单酸或二酸酯，脂肪酸酸，如油酸，乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺 油酸盐和环糊精。本发明还包括植入缓释或持续释放系统，以保持恒定的剂量水平 (例如参见：第3,710,795号美国专利)。简而言之，在此所述的化合物分散在固体 内部基质中，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、经增塑的或者未经增塑的 聚乙烯基氯、经增塑的尼龙、经增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊 二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、硅橡胶、聚二甲 基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝 胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯基酯，其外部聚合物膜包 围，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙 烯基酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁二烯橡胶、氯化聚乙烯、聚乙烯基 氯、乙烯基氯与乙酸乙烯基酯、1，1-二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离子交联 聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯基醇共聚物、乙 烯/乙酸乙烯基酯/乙烯基醇四元聚合物、以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物，它们不溶 于体液中。在释放速率控制步骤中，该化合物由该外部聚合物膜扩散。活性化合物 在此等非胃肠道组合物中的百分含量高度取决于其具体的性质、以及该化合物的活 性和个体的需要。
非胃肠道给药组合物包括静脉、皮下和肌肉内给药。用于非胃肠道给药的制剂 包括准备用于注射的无菌溶液，准备在使用前与溶剂混合的无菌干燥可溶的产品， 如冻干粉末，包括皮下片剂，制备用于注射的无菌混悬剂，准备在使用前与载体混 合的无菌干燥不溶性的产品，及无菌溶剂。所述溶液可以是含水的或者是非水的。
如果是静脉给药，合适的载体包括生理盐水或者经磷酸盐缓冲的盐水(PBS)，以 及包含增稠剂和增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇以及它们的混合物的溶液。
非胃肠道制剂中所用的药学可接受的载体包括含水载体、非水载体、抗菌剂、 等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、螯合剂以及其他 药学可接受的物质。
含水载体的例子包括氯化钠注射液、Ringer注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水 注射液、葡萄糖和乳酸Ringer注射液。非胃肠道给药用的非水载体包括植物来源的 固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油、和花生油。抑制细菌或者抑制真菌浓缩物中的 抗菌剂必须添加至包装在多剂量容器内的非胃肠道制剂中，其包括酚和甲酚、汞制 剂、苄醇、氯丁醇、p-羟基苯甲酸甲基和丙基酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等 渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧剂包括硫酸氢钠。 局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和分散剂包括羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲 基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。乳化剂包括Polysorbate 80(TWEEN80)。金属离子 的螯合剂包括EDTA。药物载体还包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇用于水混溶性载 体，以及氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸用于pH调节。
可调节药物活性化合物的浓度，以使注射液提供产生所希望的药物作用的有效 量。如本领域已知的，精确的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和病症。
单元剂量的非胃肠道制剂包装在安瓿、小瓶或者带有针头的注射器中。如本领 域已知并且实际操作的，所有用于非胃肠道给药的制剂必须是无菌的。
示例性地，静脉或者动脉输注包含活性化合物的无菌水溶液是一种有效的给药 方式。另一个实施方案是包含活性注射材料的无菌水或油溶液或者混悬剂，该活性 材料是产生希望的药物作用所必需的。
注射剂是设计用于局部和全身给药。典型地，向治疗组织给药治疗有效量的剂 量，其包含浓度至少为约0.1％w/w-约90％w/w或者更优选超过1％w/w的活性化 合物。该活性成分可一次性给药或者可分为多个更小的剂量以一定的时间间隔给 药。应注意的是，精确的剂量和治疗持续时间随所治疗组织而变化，而且可用已知 的测定方案经验性地或者由体内或体外测试数据外推确定。应注意的是，浓度和剂 量值也可随所治疗个体的年龄而变化。进一步应理解的是，对于任意具体的个体， 应根据单独的需要以及管理或监督所述组合物之给药的人的专业判断而随时间加以 调节，而且在此所述的浓度范围仅是示例性的，并不是对本发明制剂之范围以及使 用的限制。
该化合物可配制在任何合适的载体中或者配制成任意的形式。例如，它们可以 是微粉化的形式或者其他合适的形式和/或可以衍生化以形成更易溶的产物或者形成 前药或者用于其他目的。所得混合物的形式取决于多种因素，例如包括所希望的给 药方式、所述化合物在所选载体中的溶解度。该有效浓度应足以改善所述病症的症 状并且可经验性地确定。
在某些实施方案中，药物组合物是制成用于注射给药，其中该药物组合物包含 载体并配制在水溶液如水中，或者在生理相容的的缓冲液中，如Hanks溶液、Ringer 溶液或者生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，包括其他成分(如有助于溶解度或 者作为防腐剂的成分)。在某些实施方案中，可注射的混悬剂是通过使用合适的液 体载体、悬浮剂等制得的。某些用于注射的药物组合物为单元剂量剂型，例如在安 瓿中，或者在多剂量容器中。某些用于注射的药物组合物是在油性载体或者含水载 体中的混悬剂、溶液或者乳剂，并且可包含制剂用试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散 剂。某些适用于注射用药物组合物中的溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油，如 芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯或者甘油三酯，和脂质体。含水注射混悬剂可包 含增加混悬剂的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或者葡聚糖。任选地，此 等混悬剂还可包含合适的稳定剂或者增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备更高 浓度的溶液。
在某些实施方案中，所述药物组合物是制成用于吸入给药。某些此等用于吸入 给药的药物组合物是以在加压包装或雾化吸入器中的喷雾剂的形式制成。某些此等 药物组合物包含推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳 或者其他合适的气体。在使用加压气雾剂的某些实施方案中，剂量单位可用输送计 量量的阀门来确定。在某些实施方案中，可制成用于在吸入器中的胶囊和药筒。某 些此等制剂包含在此所述的化合物与合适的粉末基质如乳糖或者淀粉的粉末混合 物。
在某些实施方案中，所述药物组合物通过连续静脉输注来给药。在某些此等实 施方案中，给药0.1mg-500mg的组合物。
3、冻干粉末
本发明还包括冻干粉末，其可在给药时复原为溶液、乳剂和其他混合物。它们 也可复原并配制成固体或凝胶的形式。
无菌的冻干粉末是通过将在此所述的化合物或其药学可接受的衍生物溶解在合 适的溶剂中而制得的。该溶剂可包括改进所述粉末或者由该粉末制得的复原溶液的 稳定性或者其他药理学性质的赋形剂。可用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨 醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或者其他合适的试剂。所述溶 剂还可包括缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾、或者本领域技术人员已知的通 常为中性pH的其他此类缓冲剂。随后无菌过滤所述溶液，接着在本领域技术人员已 知的标准条件下冻干，由此即可得到所希望的制剂。通常情况下，所得的溶液将分 批在用于冻干的小瓶中。每个小瓶包含10-1000mg的单个剂量的所述化合物，在一 个实施方案中为100-500mg或者多个剂量的化合物。该冻干粉末可在合适的条件下 储存，例如在约4C-室温下。
用注射用水还原该冻干粉末，由此可提供用于非胃肠道给药的制剂。在复原 时，每毫升的无菌水或者其他合适的载体中添加约1-50mg、优选5-35mg、更优选 约9-30mg的冻干粉末。精确的量取决于所选择的化合物。该量可经验性地确定。
4、局部给药
局部用混合物的制备是用于局部和全身给药。所得的混合物可以是溶液、混悬 剂、乳剂等，并且可配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬 剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或者 任意其他适用于局部给药的制剂。
所述化合物或其药学可接受的衍生物可配制成用于局部给药(例如通过吸入给 药)的气雾剂(例如参见第4,044,126、4,414,209和4,364,923号美国专利，它们描 述了用于给药治疗炎性疾病、特别是气喘的甾体的气雾剂)。这些用于向呼吸道给 药的制剂可以是气雾剂或者用于雾化吸入器的溶液，或者是用于吸入的微细粉末， 其单独或者与惰性载体如乳糖组合使用。在此情况下，制剂颗粒的直径通常低于50 微米，优选低于10微米。
在某些实施方案中，所述用于吸入的药物组合物制成为在加压包装或者雾化吸 入器中的气雾剂的形式。某些此等药物组合物包含推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯 氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或者其他合适的气体。在使用加压气雾剂的此等 实施方案中，剂量单位可用输送计量量的阀门来确定。在某些实施方案中，可制成 用于在吸入器中的胶囊和药筒。某些此等制剂包含在此所述的化合物与合适的粉末 基质如乳糖或者淀粉的粉末混合物。
用于鼻腔气雾剂或者吸入给药的示例性组合物包括可包含例如苄醇或者其他防 腐剂、增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂、和/或本领域已知的其他增溶或者分 散剂的溶液。
所述化合物可配制成用于局部给药，例如用于向皮肤和粘膜局部给药，如在眼 中，其为凝胶、乳膏、和洗剂的形式，以及用于向眼中给药或者用于池内或者脊柱 内给药。局部给药包括透皮给药，以及用于向眼或粘膜给药，或者用于吸入治疗。 也可给药所述活性化合物单独或者与其他药学可接受的赋形剂组合的鼻用溶液。这 些溶液、特别是那些眼用溶液可以用合适的盐配制成0.01％-10％等渗溶液，pH为 约5-7。
在某些实施方案中，所述药物组合物是用于局部给药。某些此等药物组合物包 含温和的增湿基质如软膏或乳膏。示例性的合适的软膏基质包括但不限于凡士林、 凡士林加上挥发性硅氧烷、羊毛脂和油包水型乳剂，如可得自于Beiersdorf (Cincinnati，Ohio)的EucerinTM。示例性的合适的乳膏基质包括但不限于可得自于 Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)的NiveaTM Cream(冷乳膏(USP))，可得自于Johnson & Johnson(New Brunswick，New Jersey)的Purpose CreamTM(亲水性软膏(USP))，以及 可得自于Pfizer(Morris Plains，New Jersey)的LubridermTM。
在某些实施方案中，在此所述化合物的制剂、给药途径和剂量可根据患者的具 体病症加以选择(例如参见：Fingl等人，1975，in“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，Ch.1 p.1)。在某些实施方案中，所述药物组合物以单个剂量的形式 给药。在某些实施方案中，药物组合物以两个或者更多个的一系列剂量给药一天或 更多天。
5、用于其他给药途径的组合物
本发明还包括诸如局部给药、透皮药贴、和直肠给药的的其他给药途径。
在某些实施方案中，所述药物组合物制成用于局部如直肠给药。用于直肠给药 的药物剂型包括但不限于用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。在本文中，直肠 栓剂是指用于插入至直肠中并在体温下融化或者软化以释放一个或更多个药物或者 治疗活性成分的固体物体。直肠栓剂中可用的药物学可接受的物质是基质或载体以 及升高熔点的试剂。基质的例子包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧化乙二 醇)以及甘油单脂肪酸酯、二脂肪酸酯和三脂肪酸酯的合适混合物。可使用各种基质 的组合。在某些实施方案中，所述药物组合物包含温和的增湿基质如软膏或乳膏。 示例性的合适的软膏基质包括但不限于凡士林、凡士林加上挥发性硅氧烷、羊毛脂 和油包水型乳剂，如可得自于Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)的EucerinTM。示例性的合 适的乳膏基质包括但不限于可得自于Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)的NiveaTM Cream (冷乳膏(USP))，可得自于Johnson & Johnson(New Brunswick，New Jersey)的 Purpose CreamTM(亲水性软膏(USP))，以及可得自于Pfizer(Morris Plains，New Jersey)的LubridermTM。升高栓剂之熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压缩 法或者通过注塑法制备。直肠栓剂的典型重量为约2-3gm。
用于直肠给药的片剂和胶囊是使用与口服制剂相同的药学可接受的物质以及相 同的方法制备的。
6、制品
本发明的化合物或其药学可接受的衍生物可包装成包含包装材料、在该包装材 料内的在此所述的化合物或其药学可接受的衍生物以及标签的制品，所述化合物或 其药学可接受的衍生物可有效地调节糖皮质激素受体的活性，或者用于治疗、预防 或缓解糖皮质激素受体介导的疾病或病症或者其中涉及糖皮质激素受体活性的疾病 或病症的一种或者多种症状，而所述标签表明所述化合物或组合物或者其药学可接 受的衍生物是用于调节糖皮质激素受体的活性，或者用于治疗、预防或缓解糖皮质 激素受体介导的疾病或病症或者其中涉及糖皮质激素受体活性的疾病或病症的一种 或者多种症状。
所述制品包括包装材料。用于包装药物产品的包装材料对于本领域技术人员是 已知的，例如参见：第5,323,907、5,052,558和5,033,252号美国专利。药物包装材 料的例子包括但不限于泡眼包装、瓶子、试管、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、 注射器、瓶子、以及任何适用于所选择的制剂以及给药和治疗方式的包装材料。本 发明包括所述化合物及组合物的多种制剂，用于任何其中涉及糖皮质激素受体活性 的疾病或病症的各种治疗，作为所述症状或诱因的介导或贡献因素。
在某些实施方案中，所述药物组合物可存在于包装或者分配装置中，它们可包 含含有所述化合物的一个或更多个单元剂型。所述包装可例如包括金属或塑料箔， 如泡眼包装。该包装或分配装置可带有给药指南。该包装或分配装置还可带有与容 器有关的为管理药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的通告，该通告反映了 所述机构批准了所述用于人或者兽医给药的药物的形式。该通告例如可以是经批准 的用于处方药或者获得批准的产品插入物的标签。包含配制在相容性药物载体中的 化合物的组合物也可制备并放置在合适的容器中，并标明用于治疗所指示的病症。
E、本发明混合物活性的评估
已有用于测试在此提供的化合物以鉴别那些具有作为糖皮质激素受体调节剂的 活性的化合物的标准生理、药理和生化方法。可使用本领域已知的体外和体内实验 来评估在此提供的化合物作为糖皮质激素受体调节剂的活性。示例性的实验包括但 不限于偏光荧光实验、荧光素酶实验、共转染实验。在某些实施方案中，在此提供 的化合物能够在″共转染″实验(也称为″cis-trans″实验)中调节糖皮质激素受体的活 性，该实验在本领域中是已知的，例如参见：Evans等人，Science，240：889-95 (1988)；第4,981,784和5,071,773号美国专利；Pathirana等人，“Nonsteroidal Human Progesterone modulators由the Marie Alga Cymopolia Barbata，”Mol.Pharm.47：630-35 (1995))。已证实在共转染实验中调节活性与体内调节活性是相关的。因此，在某些 实施方案中，这些实验能够预测体内活性，例如参见：Berger等人，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.41：773(1992).
在某些共转染实验中，制备两种不同的共转染质粒。在第一种共转染质粒中， 将经克隆的编码细胞内受体(如糖皮质激素受体)的cDNA可操作性地连接在构成性启 动子(如SV 40启动子)上。在第二种共转染质粒中，编码报道蛋白如萤火虫荧光素 酶(LUC)的cDNA可操作性地连接在经受体依赖性活化因子活化的启动子上。两种共 转染质粒都被共转染至相同的细胞中。第一种共转染质粒的表达导致所述细胞内受 体蛋白的产生。该细胞内受体蛋白的活化(例如通过结合激动剂)导致所述第二种共 转染质粒的启动子的受体依赖性活化因子的产生。该受体依赖性活化因子又会导致 在第二种共转染质粒上编码的报道蛋白的表达。因此，报道蛋白的表达与受体的活 化有关。典型地，该受体活性可常规地进行测量(例如作为增加的荧光素酶产 生)。
某些共转染实验可用于鉴别细胞内受体的激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。在 某些实施方案中，为鉴别激动剂，将经过共转染的细胞与测试化合物接触。如果该 测试化合物是激动剂或者部分激动剂，则与不存在测试化合物时的经共转染的细胞 相比，预期报道分子的活性增加。在某些实施方案中，为拮抗剂，使细胞在有以及 没有测试化合物存在的情况下与已知的激动剂(如用于糖皮质激素受体的糖皮质激素) 接触。如果该测试化合物是拮抗剂，报道分子的活性相对于仅接触所述已知激动剂 的细胞预期降低。
在某些实施方案中，在此提供的化合物是用于检测受体在样品中的存在、量和/ 或状态。在某些此等实施方案中，样品得自于患者。在某些实施方案中，化合物是 经放射性标记或同位素标记的。例如，在此提供的选择性结合糖皮质激素受体的化 合物能够用于测定所述受体在样品如细胞匀浆和溶胞产物中的存在。
F、所述化合物及组合物的使用方法
在此还提供本发明的化合物及组合物的使用方法。所述方法包括所述化合物及 组合物在改变糖皮质激素受体活性以及用于治疗、预防或缓解由糖皮质激素受体活 性调节的或者其中涉及糖皮质激素受体活性的疾病或病症的一种或者多种症状中的 体外和体内应用。在某些实施方案中，还提供通过给药本发明的化合物来治疗患者 的方法。在某些实施方案中，所述患者表现出糖皮质激素受体介导的病症的症状或 迹象。
可用本发明的化合物治疗的示例性病症包括但不限于炎症(包括但不限于类风湿 性关节炎、气喘、狼疮、骨关节炎、鼻窦炎、炎性肠疾病、结节性多动脉炎、韦格 纳肉芽肿病、巨细胞动脉炎、过敏性鼻炎、荨麻疹、遗传性血管性水肿、慢性阻塞 性肺病、腱炎、滑囊炎、自体免疫慢性活动性肝炎、肝硬变)、移植物排异反应、牛 皮癣、皮炎、自体免疫疾病、恶性肿瘤(白血病、骨髓瘤、淋巴瘤)、急性肾上腺机 能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、肉芽肿病、免疫增殖/apotosis、HPA轴抑制和 调节、高皮质醇血症、与Th1/Th2细胞因子相关的疾病、慢性肾病、中风和脊髓损 伤、高钙血症、高血糖症、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、艾迪生病、囊 性纤维化病、重症肌无力、自体免疫性溶血性贫血、眼色素层炎、寻常型天疱疮、 多发性硬化、鼻息肉、脓毒病、感染(细菌、病毒、立克次体、寄生虫)、II型糖尿 病、肥胖、代谢综合征、抑郁、精神分裂症、心境障碍、库欣综合征、焦虑、睡眠 障碍、记忆和学习增强以及青光眼。
在某些实施方案中，所述化合物是用于治疗关节炎。在某些实施方案中，所述 化合物是用于治疗气喘，包括慢性气喘和/或急性气喘。在某些实施方案中，所述化 合物是用于治疗多发性硬化。
在某些实施方案中，所述化合物是用于治疗癌症。某些示例性的癌症包括但不 限于肺癌、头部鳞状癌、颈部鳞状癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、急性淋巴 细胞性白血病、成人急性髓性白血病、成人非Hodgkin淋巴瘤、脑肿瘤、颈癌、儿 童期癌症、儿童期肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、食管癌、毛状 细胞白血病、肾癌、肝癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、胰腺癌、原发 性中枢神经系统淋巴瘤、皮肤癌或者小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述癌是结 肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头和颈部鳞状细胞癌、乳头状肾癌、白血病、淋巴 瘤、Li-Fraumeni综合征、恶性胸膜间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺 癌、滑液肉瘤、甲状腺癌、以及尿道膀胱的转移性细胞癌。
G、联合治疗
在某些实施方案中，一个或更多个在此所述的化合物是与一个或更多个其他药 物或者治疗法共同给药。在某些实施方案中，所述一个或更多个其他药物是用于治 疗与本发明的化合物相同的疾病或病症。在某些实施方案中，所述一个或更多个其 他药物是用于治疗与本发明的化合物不同的疾病或病症。在某些实施方案中，所述 一个或更多个其他药物是用于治疗本发明化合物的副作用。在某些实施方案中，本 发明的化合物是与另一种用于治疗其他药物组合物的副作用的药物共同给药。在某 些实施方案中，在此提供的化合物与一个或更多个其他药物是同时给药。在某些实 施方案中，在此提供的化合物与一个或更多个其他药物是在不同的时间给药。在某 些实施方案中，在此提供的化合物与一个或更多个其他药物一起制备在单个的制剂 中。在某些实施方案中，在此提供的化合物与一个或更多个其他药物是分别制备。
能够与本发明的化合物共同给药的药物的例子包括但不限于镇痛药(如对乙酰 氨基酚)；抗炎药，包括但不限于非甾体抗炎药(如布洛芬，COX-1抑制剂，以及 COX-2抑制剂)；水杨酸酯类；抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病药(如双 胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类、以及噻唑烷二酮类)；肾上腺素能 改性剂；利尿药；激素(如同化激素、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素、生长抑 素、以及甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺药；骨质疏松剂(如双 膦酸酯、降钙素和雌激素)；前列腺素、抗肿瘤剂；神经治疗剂；镇静剂；葛毒提 取物；抗体；以及疫苗。
在与本发明的化合物组合使用时，上述其他的药物可以Physicians′Desk Reference(PDR)中所示的量使用，或者该量可由本领域普通技术人员来确定。在本 发明的方法中，此等其他药物可以在给药本发明的化合物之前、与其同时或者之后 给药。
实施例
以下实施例，包括实验以及所得的结果，都仅是用于说明目的，绝非是对本发 明保护范围的限定。
实施例1

(Z)-5-(3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物11，合成路线I的结构1，其中R1＝3-三氟甲基苯基)
通用方法1：向经过火焰干燥的2口10mL装配有回流冷凝器的圆底烧瓶中添加 镁屑(28mg，2.0mmol)和二乙基醚(3mL)。将3-三氟甲基苄基溴(478mg，2.0mmol) 在二乙基醚中的溶液添加至所述镁屑的浆液中。1小时后，添加9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮(化合物A，合成路线I)(30mg，0.09 mmol)在二乙基醚(1mL)中的溶液。18小时后，该反应用氯化铵(3mL)淬灭，用乙 酸乙酯萃取(2×10mL)，用盐水洗涤(2×10mL)，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。 粗产物通过由二氯甲烷/己烷中沉淀来纯制，然后过滤收集。该产物接着溶解在二氯 甲烷中并用p-甲苯磺酸(催化剂)处理，然后是TLC(0.1％三乙胺/二氯甲烷)。20分 钟后，溶液在硅胶上过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩。粗产物接着通过快速色谱(0.1％ 三乙胺/二氯甲烷)进行纯制，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J ＝8.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.48-7.41(m，2-重叠信号，2H)，6.87(d，J＝ 10.8Hz，1H)，6.85(d，J＝10.8Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.56(s，1H)， 5.53(s，1H)，4.21(br s，1H)，3.78(s，3H)，2.10(s，3H)，1.37(br s，6H).
实施例2

(Z)-5-(2′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化 合物12，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氟苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氟苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.25(m，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.07(m，1H)，6.85(d，J＝ 8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.53(s，1H)， 3.78(s，3H)，2.12(d，J＝1.0Hz，3H)，1.29(br s，6H).
实施例3

(Z)-5-(3′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化 合物13，合成路线I的结构1，其中R1＝3-氯苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-氯苄基氯制备该化合物。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.28(d，J＝8.6Hz)，7.42(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.82-6.70(m，4H)，5.54(s， 1H)，5.52(s，1H)，3.76(s，3H)，2.06(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例4

(Z)-5-(2′，5′-二氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物14，合成路线I的结构1，其中R1＝2，5-二氯苯基).
根据通用方法1(实施例1)由2，5-二氯苄基氯制备该化合物。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.39-8.32(m，2-重叠信号，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz， 1H)，6.81-6.75(m，3H)，6.07(s，1H)，5.53(s，1H)，3.79(s，3H)，2.09(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例5

(Z)-5-(3′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物15，合成路线I的结构1，其中R1＝3-甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz CD3OD)δ8.28(d，J＝8.6Hz)，7.42(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.82-6.70(m，4H)，5.54(s， 1H)，5.52(s，1H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)，2.06(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例6

(Z)-5-(2′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化 合物16，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氯苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氯苄基氯制备该化合物。1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)δ8.40(dd，J＝2.9，2.9Hz，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.22(m，1H)， 6.84(m，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.91(s，1H)，5.61(s，1H)，5.52(s，1H)， 3.77(s，3H)，2.08(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例7

(Z)-5-(4′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化 合物17，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氯苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-氯苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)δ8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.75(s，1H)，7.37(m，2H)，6.92(m，1H)， 6.67(m，2H)，5.87(s，1H)，5.64(s，1H)，5.21(s，1H)，3.77(s，3H)，2.08(s，3H)，1.30(br s， 6H).
实施例8

(Z)-5-(3′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物18，合成路线I的结构1，其中R1＝3-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)δ8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.60(m，2H)，7.16(m，2H)，6.87(m，1H)， 6.77(m，1H)，5.83(br s，1H)，5.61(s，1H)，5.51(br s，1H)，3.76(s，3H)，2.34(s，3H)，2.08 (s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例9

(Z)-5-(4′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物19，合成路线I的结构1，其中R1＝4-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.25(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60-7.53(m，2-重叠信号，2H)，7.10-7.08(m，2-重叠 信号，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72-6.68(m，2-重叠信号，2H)，5.50(s，1H)，5.46(s， 1H)，3.72(s，3H)，2.29(s，3H)，2.02(s，3H)，1.25(br s，6H).
实施例10

(Z)-5-(4′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物20，合成路线I的结构1，其中R1＝4-甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68-7.55(m，2-重叠信号，2H)，6.92-6.86(m，2-重叠 信号，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72-6.66(m，2-重叠信号，2H)，5.50-5.47(m，2-重叠 信号，2H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，2.03(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例11

(Z)-5-(2′-溴亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化 合物21，合成路线I的结构1，其中R1＝2-溴苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-溴苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)δ8.41(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，8.33(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.61(dd，J＝ 8.0，1.1Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.14(m，1H)，6.86(m，2H)，6.78(m，1H)，6.15(s，1H)，5.92 (br s，1H)，5.51(br s，1H)，3.80(s，3H)，2.08(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例12

(Z)-5-(3′-三氟甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物22，合成路线I的结构1，其中R1＝3-三氟甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-三氟甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮-d6)δ8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65(m，1H)，7.47(m， 1H)，7.16(m，1H)，6.84(m，2H)，5.91(br s，1H)，5.71(s，1H)，5.27(s，1H)，3.79(s，3H)， 2.08(s，3H)，1.32(br s，6H).
实施例13

(Z)-5-(3′，5′-二氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物23，合成路线I的结构1，其中R1＝3，5-二氯苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3，5-二氯苄基氯制备该化合物。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(t，J＝1.8Hz，1H)，6.83- 6.75(m，4H)，5.53(s，1H)，5.52(s，1H)，3.77(s，3H)，2.04(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例14

(Z)-5-(3′-溴亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化 合物24，合成路线I的结构1，其中R1＝3-溴苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-溴苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)δ8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.80(s，1H)，7.80(m，1H)，7.38(m，1H)， 7.31(m，1H)，6.86(m，2H)，6.78(m，1H)，5.64(s，1H)，5.50(s，1H)，3.79(s，3H)，2.08(s， 3H)，1.32(br s，6H).
实施例15

(Z)-5-(2′-氯-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物25，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氯-4-氟苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氯-4-氟苄基溴制备该化合物。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.35-8.28(m，2H)，7.18(dd，H＝8.8，2.7Hz，1H)，7.11(dt，J＝8.5，2.6Hz， 1H)，6.81-6.73(m，2-重叠信号，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.48(s，1H)， 3.75(s，3H)，2.06(s，3H)，1.28(br s，6H).
实施例16

(Z)-5-(4′-三氟甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物26，合成路线I的结构1，其中R1＝4-三氟甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-三氟甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.32(m，1H)，6.92(d，J＝5.5Hz， 1H)，6.79(m，2H)，5.69(br s，1H)，5.51(s，1H)，5.27(s，1H)，3.76(s，3H)，2.08(s，3H)， 1.32(br s，6H).
实施例17

(Z)-5-(3′-三氟甲硫基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物27，合成路线I的结构1，其中R1＝3-三氟甲硫基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-三氟甲硫基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.42 (m，2H)，6.81-6.74(m，3H)，5.59(s，1H)，5.51(s，1H)，3.75(s，3H)，2.05(s，3H)，1.30(br s， 6H).
实施例18

(Z)-5-(2′-氟-3′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物28，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氟-3-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氟-3-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，6.79-6.70 (m，3H)，5.84(s，1H)，5.49(s，1H)，3.75(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例19

(Z)-5-(2′-氟-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物29，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氟-3-三氟甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氟-3-三氟甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)8.55(t，J＝7.0Hz，1H)，8.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.0Hz， 1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.55 (s，1H)，3.78(s，3H)，2.07(s，3H)，1.32(br s，6H).
实施例20

(Z)-5-(3′，4′-二氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物30，合成路线I的结构1，其中R1＝3，4-二氯苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3，4-二氯苄基氯制备该化合物。1H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.25(m，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.53(s，1H)，3.78(s，3H)， 2.12(d，J＝1.0Hz，3H)，1.29(br s，6H).
实施例21

(Z)-5-(4′-氯-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物31，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氯-3-三氟甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-氯-3-三氟甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.55(d，J＝7.1Hz，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.48 (t，J＝7.2Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.76(s，1H)，5.56(s，1H)，3.74(s， 3H)，2.16(s，3H)，1.36(br s，6H).
实施例22

(Z)-5-(3′，5′-二(三氟甲基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物32，合成路线I的结构1，其中R1＝3，5-二(三氟甲基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3，5-二(三氟甲基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝8.9Hz，1H)，8.29(s，2H)，7.74(s，1H)，6.82(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.77(s，2H)，5.76(s，1H)，5.56(s，1H)，3.78(s，3H)，2.07(s，3H)，1.33(br s，6H).
实施例23

(Z)-5-(3′-氟-5′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物33，合成路线I的结构1，其中R1＝3-氟-5-三氟甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-氟-5-三氟甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝10.4Hz，1H)， 7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(d，J＝3.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9 Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.43(s，1H)，3.77(s，3H)，2.05(s，3H)，1.32(br s，6H).
实施例24

(Z)-5-(2′，4′，5′-三氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物34，合成路线I的结构1，其中R1＝2，4，5-三氟苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2，4，5-三氟苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.17-8.20(m，2H)，6.85-6.93(m，3H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，5.54(s，1H)， 4.72(s，1H)，3.80(s，3H)，2.08(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例25

(Z)-5-(2′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物35，合成路线I的结构1，其中R1＝2-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.19(m，2H)，7.25(m，2H)，7.18(m，2H)，6.85-6.93(m，2H)，6.71(m，1H)，5.86 (s，1H)，5.52(m，1H)，5.30(s，1H)，3.80(s，3H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例26

(Z)-5-(4′-乙基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物36，合成路线I的结构1，其中R1＝4-乙基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-乙基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.27(d，J＝8.6Hz)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，6.81(d，J ＝8.9Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.50(s，1H)， 3.75(s，3H)，2.63(q，J＝7.63Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.30(br s，6H)，1.24(t，J＝7.63Hz， 3H).
实施例27

(Z)-5-(5′-氟-2′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物37，合成路线I的结构1，其中R1＝5-氟-2-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由5-氟-2-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.03(m，1H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.67(m，1H)，7.60 (m，2H)，7.55(m，1H)，6.92(d，1H)，5.30(s，1H)，4.92(s，1H)，3.79(s，3H)2.36(s，3H)， 2.08(s，3H)，1.32(br s，6H).
实施例28

(Z)-5-(2′-氯-6′-氟亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物38，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氯-6-氟苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氯-6-氟苄基溴制备该化合物。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.78(d，J ＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.49(s，1H)， 3.76(s，3H)，2.18(s，3H)，1.28(br s，6H).
实施例29

(Z)-5-(4′-异丙基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物39，合成路线I的结构1，其中R1＝4-异丙基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-异丙基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82 (d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.50(s， 1H)，3.75(s，3H)，2.89(septet，J＝7.0Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.30(br s，6H)，1.25(d，J＝ 6.7Hz，1H).
实施例30

(Z)-5-(4′-溴亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化 合物40，合成路线I的结构1，其中R1＝4-溴苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-溴苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65-7.58(m，2-重叠信号，2H)，7.49-7.41(m，2-重叠 信号，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，5.51 (s，1H)，5.49(s，1H)，3.74(s，3H)，2.02(s，3H)，1.28(br s，6H).
实施例31

(Z)-5-(3′-氟-4′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物41，合成路线I的结构1，其中R1＝3-氟-4-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-氟-4-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝11.9，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2， 1.5Hz，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.9Hz，1H)，6.76(m，2H)，5.53(m，2H)， 3.76(s，3H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例32

(Z)-5-(2′-(6′-甲基-吡啶基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物42，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(6-甲基吡啶基))
根据通用方法2(实施例60)由2，6-二甲基吡啶制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)， 7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6 Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.52(d，J＝1.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.48(s，3H)，2.07(d，J＝1.2 Hz，3H)，1.33(br s，6H).
实施例33

(Z)-5-(2′-甲基-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物43，合成路线I的结构1，其中R1＝2-甲基-3-三氟甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-甲基-3-三氟甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz， 1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.66(d，J＝ 8.9Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.52(s，1H)，3.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.11(s，3H)，1.31(br s， 6H).
实施例34

(Z)-5-(4′-苄基氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物44，合成路线I的结构1，其中R1＝4-苄基氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-苄基氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45(d，J＝7.0Hz， 2H)，7.40(dd，J＝7.6，7.0Hz，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89 (d，J＝8.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.31(s， 1H)，5.10(s，2H)，3.78(s，3H)，2.10(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例35

(Z)-5-(2′-苯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物46，合成路线I的结构1，其中R1＝2-联苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-苯基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.51(d，J＝7.1Hz，1H)，8.25(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.38(m，2H)， 7.22(m，4H)，6.82(d，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.67(d，1H)，5.65(s，1H)，5.25(s，1H)， 3.76(s，3H)，1.88(s，3H)，2.25(s，3H)，1.32(br s，6H).
实施例36

(Z)-5-(4′-苯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物47，合成路线I的结构1，其中R1＝4-联苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-苯基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63 (d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.2，7.3Hz，2H)，7.31(t，J＝7.30，1H)，6.87(d，J＝8.9Hz， 1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，5.61(s，1H)，5.53(s，1H)，3.77(s， 3H)，2.08(s，3H)，1.32(br s，6H).
实施例37

(Z)-5-(3′-甲基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物48，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-3-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-氟-3-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.1Hz，1H)，7.52(m，2H)，6.97(m，1H)，6.88(m，1H)，6.68(d， 1H)，5.55(m，3H)，4.18(m，1H)，3.78(s，3H)，2.31(s，3H)，2.09(s，3H)，1.88(s，3H)，2.25 (s，3H)，1.48(br s，6H).
实施例38

(Z)-5-(4′-环己基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物49，合成路线I的结构1，其中R1＝4-环己基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-环己基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82 (d，J＝8.9Hz，1H)，6.74(d，J＝9.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.50(s， 1H)，3.75(s，3H)，2.50-2.46(m，1H)，2.05(s，3H)，1.84(d，J＝9.2Hz，4H)，1.75(d，J＝ 12.8Hz，1H)，1.38-1.49(m，5H)，1.31(br s，6H).
实施例39

(Z)-5-(2′-氯-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物51，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氯-3-三氟甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氯-3-三氟甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3Cl)δ8.44(d，J＝8.6Hz，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz， 1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.11(s，1H)， 5.59(s，1H)，5.30(s，1H)，3.81(s，3H)，2.13(s，3H)，1.36(br s，6H).
实施例40

(Z)-5-(3′-苯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物52，合成路线I的结构1，其中R1＝3-联苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-苯基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.64-7.68(m，3H)，7.41-7.48(m，4H)， 7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，6.72-6.81(m，3H)，5.65(s，1H)，5.54(s，1H)，3.78(s，3H)，2.10(s， 3H)，1.32(br s，6H).
实施例41

(Z)-5-(3′-氯-4′-三氟甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物54，合成路线I的结构1，其中R1＝3-氯-4-三氟甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-氯-4-三氟甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37 (d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz， 1H)，5.55(s，1H)，5.51(s，1H)，3.75(s，3H)，2.03(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例42

(Z)-5-(2′，6′-二氟-3′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物55，合成路线I的结构1，其中R1＝3′-氯-2，6-二氟苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-氯-2，6-二氟苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35-7.40(m，1H)，6.99(dt，J＝8.9，1.8Hz，1H)， 6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，6.68(d，J＝8.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.9Hz，1H)，5.53(s，1H)， 5.52(s，1H)，3.78(s，3H)，2.17(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例43

(Z)-5-(2’-氯-3′，6′-二氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉(化合物56，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氯-3，6-二氟苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氯-3，6-二氟苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63 (d，J＝8.9Hz，1H)，6.49(d，J＝8.6Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.50(s，1H)，3.76(s，3H)，2.19(s， 3H)，1.29(br s，6H).
实施例44

(Z)-5-(4′-甲基-3′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物58，合成路线I的结构1，其中R1＝4-甲基-3-三氟甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-甲基-3-三氟甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4， 1.4Hz，1H)，6.80-6.78(m，2H)，6.73-6.71(m，2H)，5.95(s，2H)，5.50-5.48(m，2H)，3.75(s， 3H)，2.04(d，J＝1.2Hz，3H)，1.30(br s，6H).
实施例45

(Z)-5-(2′-氟-4′-氯亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物59，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氯-2-氟苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-氯-2-氟苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.22(app t，J＝8.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.06(dd，J＝10.4，2.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，5.83(s，1H)， 5.70(s，1H)，5.53(s，1H)，4.22(br s，1H)，3.79(s，3H)，2.09(s，3H)，1.36(br s，6H).
实施例46

(Z)-5-(2′，3′-二氟-4′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物60，合成路线I的结构1，其中R1＝2，3-二氟-4-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2，3-二氟-4-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝7.4Hz，2H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(m，1H)，6.95 (m，1H)，6.84(s，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.58(s，1H)，4.22(br s，1H)， 3.79(s，3H)，2.31(s，3H)，2.10(s，3H)，1.36(br s，6H).
实施例47

(Z)-5-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-三氟甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物61，合成路线I的结构1，其中R1＝2，3，5，6-四氟-4-三氟甲 基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，6.99(dt，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.81(d， J＝8.9Hz，1H)，6.68(d，J＝8.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.9Hz，1H)，5.53(s，1H)，3.78(s，3H)， 2.17(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例48

(Z)-5-(2′-(3′-(二甲基氨基羰基)呋喃基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物62，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3-二甲基氨 基羰基呋喃基))
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-3-(N，N-二甲基)呋喃酰胺制备该化合物。 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80(d， J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)6.56(d，J＝2.0Hz，1H)， 5.65(s，1H)，5.51(d，J＝1.5Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.02(s，6H)，2.08(d，J＝1.5Hz，3H)， 1.29(br s，6H).
实施例49

(Z)-5-(4′-乙烯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物63，合成路线I的结构1，其中R1＝4-乙烯基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-乙烯基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84 (d，J＝8.6Hz，1H)，6.69-6.76(m，3H)，5.77(d，J＝17.7Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.51(s，1H)， 5.20(d，J＝11.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.06(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例50

(Z)-5-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物64，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氯-6-氟-5-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氯-6-氟-5-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(m，1H，被溶剂阻碍)，6.96(app t，J＝ 8.9Hz，1H)，6.72(m，2H)，6.63(d，J＝8.9Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.53-5.51(m，2H)，4.20 (br s，1H)，3.81(s，3H)，2.34(s，2H)，2.24(d，J＝1.2Hz，3H)，1.35(br s，6H).
实施例51

(Z)-5-(2′-三氟甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物65，合成路线I的结构1，其中R1＝2-三氟甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-三氟甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.27-7.26 (m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，5.94(s， 1H)，5.49(d，J＝1.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.05(d，J＝1.0Hz，3H)，1.29(br s，6H).
实施例52

(Z)-5-(2′-三氟甲硫基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物66，合成路线I的结构1，其中R1＝2-三氟甲硫基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-三氟甲硫基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝8.9Hz，1H)，8.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80-6.76(m，2-重叠信号，2H)，6.72(d，J ＝8.9Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.44(s，1H)，3.77(s，3H)，2.05(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例53

(Z)-5-(3′，4′-亚甲二氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物67，合成路线I的结构1，其中R1＝3，4-亚甲二氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3，4-亚甲二氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4， 1.4Hz，1H)，6.80-6.78(m，2H)，6.73-6.71(m，2H)，5.95(s，2H)，5.50-5.48(m，2H)，3.75(s， 3H)，2.04(d，J＝1.2Hz，3H)，1.30(br s，6H).
实施例54

(Z)-5-(3′-氯-2′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物68，合成路线I的结构1，其中R1＝3-氯-2-氟苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-氯-2-氟苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝7.1Hz，1H)，8.21(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.39(m， 1H)，6.88(m，1H)，6.18(s，1H)，5.59(s，1H)，5.55(s，1H)，4.22(s，1H)，3.81(s，3H)，2.13(s， 3H)，1.48(br s，6H).
实施例55

(Z)-5-(4′-(4″-甲基苄基氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物70，合成路线I的结构1，其中R1＝4-(4′-甲基苄基氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-(4′-甲基苄基氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝ 7.9Hz，2H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)， 6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，5.50(s，2H)，5.04(s，2H)，3.75(s，3H)， 2.34(s，3H)，2.05(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例56

(Z)-5-(3′，5′-二-叔丁基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物71，合成路线I的结构1，其中R1＝3，5-二-叔丁基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3，5-二叔丁基苄基溴制备该化合物.1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.32(app t，J＝1.2Hz，1H)， 6.79-6.71(m，3H)，5.57(s，1H)，5.53(d，J＝1.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.09(d，J＝1.0Hz， 3H)，1.38-1.36(m，18H)，1.31(br s，6H).
实施例57

(Z)-5-(3′-(2″，2″-二氟乙氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物72，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(2′，2′-二氟乙氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(2′，2′-二氟乙氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.28-7.25(m，2H)，6.87- 6.71(m，4H)，6.19(tt，J＝50.1，2.9Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.49(s，1H)，4.23(t，J＝12.3Hz， 2H)，3.74(s，3H)，2.04(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例58

(Z)-5-(2′，5′-二甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物73，合成路线I的结构1，其中R1＝2，5-二甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2，5-二甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J ＝7.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(m，2H)，5.83(s，1H)，5.50(s，1H)，3.77(s， 3H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例59

(Z)-5-(3′-(3″-噻吩基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物74，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(3′-噻吩基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(3′-噻吩基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.50-7.47(m， 3H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.9Hz，1H)，6.77(d，J＝8.9Hz，1H)，6.75(d，J＝ 9.8Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.53(s，1H)，3.77(s，3H)，2.09(s，3H)，1.32(br s，6H).
实施例60

(Z)-5-(2′-二乙基氨基羰基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物75，合成路线I的结构1，其中R1＝2-二-乙基氨基羰基苯基)
通用方法2：将N，N-二乙基-o-甲苯酰胺(230mg，1.2mmol)溶解在中四氢呋喃(1 mL)中，然后在-78℃下添加至二异丙基酰胺锂(1.6mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶 液内。30分钟后，将9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉- 5-酮(20mg，0.06mmol)在四氢喃(1mL)中的溶液添加至所述有机锂的溶液中。反应 物温热至室温，然后按照通用方法1进行处理。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.39- 8.37(m，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47-7.33(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，7.16-7.12(m， 1H)，6.75-6.72(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，5.70(s，1H)，5.48-5.46(m，1H)，3.72(s，3H)， 3.50-3.48(m，1H)，3.41-3.39(m，1H)，3.18-3.00(m，2H)，2.07(m，3H)，1.40-0.9(m，12H).
实施例61

(Z)-5-(3′-(4″，4″，4″-三氟丁氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物76，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(4′，4′，4′-三氟丁氧基)苯 基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(4′，4′，4′-三氟丁氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝8.9Hz，1H)，7.39(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24-7.20 (m，2H)，6.81-6.71(m，4H)，5.54(s，1H)，5.51(d，J＝1.2Hz，1H)，4.09(t，J＝6.1Hz，2H)， 3.76(s，3H)，2.42-2.38(m，2H)，2.07-2.05(m，4H)，1.31(br s，6H).
实施例62

(Z)-5-(3′-(2″，4″-二氟苯基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物77，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(2′，4′-二氟苯基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(2′，4′-二氟苯基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝8.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55- 7.48(m，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.77(d， J＝8.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.51(s，1H)， 3.75(s，3H)，2.07(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例63

(Z)-5-(3′-(3″-吡啶基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物78，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(3′-吡啶基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(3′-吡啶基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz， 1H)，8.05(s，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.48-7.45(m，2H)，6.81-6.73(m， 3H)，5.67(s，1H)，5.53(s，1H)，3.76(s，3H)，2.09(s，3H)，1.32(br s，6H).
实施例64

(Z)-5-(2′-(3″-甲酰基苯基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物79，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3′-甲酰基苯基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由化合物21和3-甲醛基苯基硼酸制备该化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.77(m， 1H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H)，7.29(m，1H)，7.25(m，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73 (d，J＝8.9Hz，1H).6.67(d，J＝8.9Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.17(d，J＝1.2Hz，1H)，3.81(s， 3H)，1.91(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例65

(Z)-5-(3′，5′-二甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物80，合成路线I的结构1，其中R1＝3，5-二甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3，5-二甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.32(app t，J＝1.2Hz，1H)， 6.79-6.71(m，3H)，5.57(s，1H)，5.53(d，J＝1.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s， 3H)，2.09(s，3H)，1.31(br s，6H).
实施例66

(Z)-5-(3′，4′-二甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物81，合成路线I的结构1，其中R1＝3，4-二甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3，4-二甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，1.4 Hz，1H)，6.80-6.78(m，2H)，6.73-6.71(m，2H)，5.50-5.48(m，2H)，3.75(s，3H)，2.28(s， 3H)，2.17(s，3H)，2.04(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例67

(Z)-5-(2′-(二乙基氨基)羰基-6′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物82，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(二乙基氨基)羰基- 6-氟苯基)
根据通用方法2(实施例60)由6-氟-2-(N，N-二乙基氨基羰基)甲苯制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.25(app t，J＝8.9Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)， 6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，6.42(d，J＝8.5Hz，1H)，5.49(s，1H)， 5.48(d，J＝1.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.50(br s，1H)，3.05(br s，1H)，2.85(br s，1H)，2.62 (br s，1H)，2.17(d，J＝1.2Hz，3H)，1.34-1.19(m，9H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例68

(Z)-5-(2′-(二乙基氨基)羰基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物83，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(二乙基氨基)羰基- 4-氟苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(N，N-二乙基氨基羰基)甲苯制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.41-8.39(m，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(ddd， J＝11.6，8.9，2.9Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.75-6.68(m，3H)，5.51(1H，s)， 5.44(d，J＝1.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.44(br s，1H)，3.40(br s，1H)，3.05(br s，2H)，2.03 (d，J＝1.2Hz，3H)，1.28-1.19(m，12H).
实施例69

(Z)-5-(2′-(甲基苄基氨基)羰基-6′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物84，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(甲基苄基氨基) 羰基-6-氟苯基)
根据通用方法2(实施例60)由6-氟-2-(N-甲基-N-苄基氨基羰基)甲苯制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝8.9Hz，0.3H)，8.24(d，J＝8.9Hz，0.7H)， 7.44-7.39(m，1H)，7.30-7.15(m，1H)，7.13-7.02(m，2H)，6.94-6.80(m，6H)，6.59(d，J＝ 8.9Hz，0.3H)，6.51(d，J＝8.9Hz，0.7H)，6.45(d，J＝8.9Hz，0.3H)，6.36(d，J＝8.9Hz， 0.7H)，5.67(s，0.7H)5.60(s，0.3H)，5.51(d，J＝1.2Hz，1H)，5.22-5.20(m，2H)，3.80(s， 3H)，2.21(m，3H)，1.48-1.10(m，6H).
实施例70

(Z)-5-(2′-(二甲基氨基)羰基-5′-溴-亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物85，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(二甲基氨基)羰基- 5-溴苯基)
根据通用方法2(实施例60)由5-溴-2-(N，N-二甲基氨基羰基)甲苯甲酰胺制备该 化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.9Hz，1H)， 7.42(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79-6.75(m，3H)，5.51(d，J＝1.2 Hz，1H)，5.49(s，1H)，3.77(s，3H)，3.03(s，3H)，2.79(br s，3H)，2.03(d，J＝1.2Hz，3H)， 1.29(br s，6H).
实施例71

(Z)-5-(3′-(2″-氟乙氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物86，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(2′-氟乙氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(2′-氟乙氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.28-7.25(m，2H)，6.87-6.71 (m，4H)，6.19(tt，J＝50.1，2.9Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.49(s，1H)，4.23(t，J＝12.3Hz，2H)， 3.74(s，3H)，2.04(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例72

(Z)-5-(3′-(2″，2″，3″，3″-四氟丙氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物87，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(2′，2′，3′，3′-四氟丙氧 基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(2′，2′，3′，3′-四氟丙氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3ODδ8.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9 Hz，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，6.35(tt，J＝50.1，3.1Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.51(s，1H)， 4.47(t，J＝12.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.05(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例73

(Z)-5-(3′-(4″-氟苄基氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物88，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(4′-氟苄基氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(4′-氟苄基氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.28-7.19(m，2H)，7.11 (t，J＝8.9Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.54(s， 1H)，5.51(s，1H)，5.11(s，2H)，3.75(s，3H)，2.05(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例74

(Z)-5-(3′-(2″-氟苄基氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物89，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(2′-氟苄基氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(2′-氟苄基氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.38-7.31(m，1H)，7.24- 7.12(m，4H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72-6.69(m，2-重叠信号， 2H)，5.54(s，1H)，5.50(s，1H)，5.18(s，2H)，3.75(s，3H)，2.05(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例75

(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物90，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(吡咯烷)羰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由2-(吡咯烷羰基)甲苯制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝7.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(ddd，J＝9.0，7.9， 1.5Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.5，7.3，0.9Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.80-6.71 (m，3H)，5.58(s，1H)，5.47(d，J＝1.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.50(m，2H)，3.10(m，2H)， 2.05(d，J＝1.2Hz，3H)，1.90(m，2H)，1.78(m，2H)，1.29(br s，6H).
实施例76

(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基)-5′-溴亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物91，合成路线I的结构1，其中R1＝5-溴-2-(吡咯烷)羰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由5-溴-2-(吡咯烷羰基)甲苯制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0， 2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79-6.74(m，3H)， 5.54(s，1H)，5.48(d，J＝1.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.50(m，2H)，3.12(m，2H)，2.04(d，J＝ 1.2Hz，3H)，1.91(m，2H)，1.82(m，2H)，1.28(br s，6H).
实施例77

(Z)-5-(2′-(二甲基氨基羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物92，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(N，N-二甲基氨 基羰基)苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(N，N-二甲基氨基羰基)甲苯制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.47(dd，J＝8.9，5.5Hz，1H)，8.46(d，J＝8.9Hz，1H)， 7.23(ddd，J＝11.4，8.7，2.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz， 1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，5.49(d，J＝1.2Hz，1H)，5.48(1H， s)，3.79(s，3H)，3.03(s，3H)，2.80(br s，3H)，2.03(d，J＝1.2Hz，3H)，1.29(m，6H).
实施例78

(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基)-5′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物93，合成路线I的结构1，其中R1＝5-甲基-2-(吡咯烷)羰基 苯基)
根据通用方法2(实施例60)由5-甲基-2-(吡咯烷羰基)甲苯制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.11(d，J＝0.9Hz，1H)， 6.79-6.72(m，3H)，5.55(s，1H)，5.47(d，J＝1.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.49(m，2H)，3.10 (m，2H)，2.44(s，3H)，2.05(d，J＝1.2Hz，3H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.28(br s，6H).
实施例79

(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物94，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(吡咯烷)羰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(吡咯烷羰基)甲苯制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.45(dd，J＝8.9，5.5Hz，1H)，8.31-8.29(m，1H)，7.23(ddd，J＝11.6， 8.9，3.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.82-6.70(m，3H)，5.52(1H，s)，5.48(d，J＝ 1.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.50(m，2H)，3.12(m，2H)，2.04(d，J＝1.2Hz，3H)，1.89(m， 2H)，1.80(m，2H)，1.28(br s，6H).
实施例80

(Z)-5-(3′-(4″-氟苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物95，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(4′-氟苯氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(4′-氟苯氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18- 7.07(m，5H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)， 6.22(d，J＝8.8Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.48(s，1H)，3.72(s，3H)，2.02(s，3H)，1.28(br s， 6H).
实施例81

(Z)-5-(2′-(吗啉羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物96，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(吗啉羰基)苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(吗啉羰基)甲苯制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.40-8.38(m，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(ddd，J＝11.4，8.7， 2.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.79-6.74(m，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)， 5.55(1H，s)，5.50(d，J＝1.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.67-3.65(m，2H)，3.59-3.56(m，2H)， 3.46-3.44(m，1H)，3.23-3.21(m，1H)，3.11-3.09(m，1H)，2.05(d，J＝1.2Hz，3H)，1.32(s， 3H)，1.28(s，3H).
实施例82

(Z)-5-(8′-(6′-氟-苯并-1′，3′-二噁烷-亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物97，合成路线I的结构1，其中R1＝8-(6-氟-苯并-1，3- 二噁烷))
根据通用方法1(实施例1)由8-氯甲基-6-氟-苯并-1，3-二噁烷制备该化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝10.7，2.8Hz，1H)，6.83 (dd，J＝9.0，8.2Hz，2H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，5.97(s， 1H)，5.55(s，1H)，5.49(s，1H)，5.19(s，2H)，4.85(s，2H)，4.17(s，1H)，3.75(s，3H)，2.08(s， 3H)，1.33(br s，6H).
实施例83

(Z)-5-(2′-二甲基氨基羰基-3′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物98，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(二甲基羰基)-3- 甲氧基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由3-甲氧基-2-(N，N-二甲基氨基羰基)甲苯制备该化 合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.42(t，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，5.49(d，J＝1.2Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.82(s，3H)，3.75 (s，3H)，3.04(s，3H)，2.80(br s，3H)，2.04(s，3H)，1.29(s，6H).
实施例84

(Z)-5-(2′-(4″-甲基哌嗪羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物99，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(4′-甲基哌嗪) 羰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(4′-甲基哌嗪羰基)甲苯制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.40-8.38(m，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(ddd，J＝ 11.6，8.9，2.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.70(d， J＝8.7Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.50(m，1H)3.75(s，3H)，3.63-3.61(m，1H)，3.30(m，2H，被 溶剂阻碍)，3.15-3.05(m，2H)，2.43-2.41(m，2H)，2.21-2.19(m，4H)，2.04(d，J＝1.5Hz， 3H)，1.31-1.28(m，6H).
实施例85

(Z)-5-(2′-甲基-3′-苯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉(化合物100，合成路线I的结构1，其中R1＝2-甲基-3-苯基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-甲基-3-苯基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.33-7.29 (m，4H)，7.10(m，1H)，6.81(m，2H)，6.68(m，1H)，5.91(s，1H)，5.54(s，1H)，5，49(s，1H)， 4.18(s，1H)，3.80(s，3H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例86

(Z)-5-(3′，5′-二甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物101，合成路线I的结构1，其中R1＝3，5-二甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3，5-二甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝ 8.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.59(s，1H)，5.55(s，1H)，5.51(s，1H)， 3.85(s，6H)，3.78(s，3H)，2.10(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例87

(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物102，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(哌啶羰基)苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(哌啶羰基)甲苯制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.41-8.39(m，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(ddd，J＝11.6，8.7， 2.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz， 1H)，5.52(1H，s)，5.47(d，J＝0.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.69-3.67(m，1H)，3.53-3.52(m， 1H)，3.14-3.08(m，2H)，2.04(s，3H)，1.57-1.54(m，4H)1.30-1.28(m，8H).
实施例88

(Z)-5-(2′-二甲基氨基磺酰基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物103，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(二甲基氨基 磺酰基)苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)甲苯制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.36(dd，J＝8.9，5.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.63(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.46(ddd，J＝11.1，8.4，2.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz， 1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，1H)，6.62(d，J＝8.9Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.49(d，J＝1.5Hz， 1H)，3.73(s，3H)，2.48(s，6H)，2.08(d，J＝1.2Hz，3H)，1.30(br s，6H).
实施例89

(Z)-5-(3′-苯氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物104，合成路线I的结构1，其中R1＝3-苯氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-苯氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.25(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.42(t，J＝1.2Hz，2H)，7.29(t，J＝1.5 Hz，1H)，7.20(t，J＝1.2Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.06(m，2-重叠信号，2H)， 6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，6.22(d，J＝8.9 Hz，1H)，5.52(s，1H)，5.50(s，1H)，3.73(s，3H)，2.03(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例90

(Z)-5-(2′-(乙基甲基氨基)羰基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物105，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(乙基甲基 氨基)羰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(乙基甲基氨基羰基)甲苯制备该化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.46(dd，J＝8.9，5.6Hz，1H)，8.30(m，1H，旋转异构体)， 7.23(ddd，J＝11.4，8.7，2.7Hz，1H)，6.99-6.95(m，1H，旋转异构体)，6.81-6.70(m，3H，旋 转异构体)，5.52-5.47(m，2H，旋转异构体)，3.75-3.73(m，3H)，3.13-3.11(m，2H)，2.99(s， 2H，旋转异构体)，2.72(1H，s，旋转异构体)，2.04-2.02(m，3H)，1.27(br s，6H)，1.18-1.14 (m，3H).
实施例91

(Z)-5-(2′-(环己基甲基氨基)羰基-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物106，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(环己基甲 基氨基)羰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(N-环己基-N-甲基氨基羰基)甲苯制备该化 合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.37-8.34(m，1H)，8.30-8.28(m，1H)，7.26-7.24(m， 1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，6.70-6.68(m，1H)，5.52-5.42(m，2H)，4.31-4.29 (m，1H)，3.74-3.73(m，3H)，3.08-3.06(m，1H)，2.85-2.83(m，2H)，2.61-2.59(m，1H)，2.06- 2.03(m，3H)，1.66-1.00(m，15H).
实施例92

(Z)-5-(2′-氰基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物107，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-苄腈制备该化合物。1H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.25(m，1H)， 6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.60(m，2H)，3.81(s，3H)， 2.12(s，3H)，1.37(br s，6H).
实施例93

(Z)-5-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物108，合成路线I的结构1，其中R1＝2，3，5，6-四氟-4-甲氧基 苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2，3，5，6-四氟-4-甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.35(d，J＝8.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.67(d，J＝ 8.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.42(s，1H)，4.07(s，3H)，3.77(s，3H)， 2.14(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例94

(Z)-5-(3′-羟基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物109，合成路线I的结构1，其中R1＝3-羟基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-三甲基甲硅烷氧基苄基溴制备该化合物.1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33-7.32(m，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)， 7.07-7.04(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz， 1H)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.48(s，1H)，3.75(s，3H)，2.05(s，3H)，1.30(br s，6H).
实施例95

(Z)-5-(2′-(哌啶磺酰基)-4′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物110，合成路线I的结构1，其中R1＝4-氟-2-(哌啶磺酰基)苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-氟-2-(哌啶磺酰基)甲苯制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.9，5.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝ 8.9，3.1Hz，1H)，7.46(ddd，J＝11.3，8.2，3.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.9Hz，1H)，6.64(d，J＝ 8.9Hz，1H)，6.59(d，J＝8.9Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.50(d，J＝1.2Hz，1H)，3.73(s，3H)， 2.82-2.80(m，4H)，2.09(d，J＝1.2Hz，3H)，1.30(br s，6H)，1.28-1.17(m，6H).
实施例96

(Z)-5-(1′-萘基亚甲基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物111，合成路线I的结构1，其中R1＝1-萘基)
根据通用方法1(实施例1)由1-溴甲基萘制备该化合物。1H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99-8.00(m，1H)，7.84-7.86 (m，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.46(m，1H)，6.76-6.78(m， 4H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.54(s，1H)，4.21(br s，1H)，3.80(s，3H)，2.19 (d，J＝1.2Hz，3H)，1.39(s，6H).
实施例97

(Z)-5-(3′-甲基-4′-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2-环己基-4-甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物112，合成路线I的结构1，其中R1＝4-甲氧基-3-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-甲氧基-3-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.54(m，1H，)，6.89(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.56(s，1H)，5.50 (m，2H)，4.16(s，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，2.25(s，3H)，2.09(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例98

(Z)-5-(2′，5′-二甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2-4-甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物113，合成路线I的结构1，其中R1＝2，5-二甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2，5-二甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(400 MHz，CD3Cl)δ8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.88(m， 3H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，6.07(s，1H，)，5.56(s，1H)，5.51(m，2H)，4.24(s，1H)，3.87 (s，3H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)，2.12(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例99

(Z)-5-(2′，3′-亚甲二氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物114，合成路线I的结构1，其中R1＝2，3-亚甲二氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2，3-亚甲二氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.72(m，2H)，6.84(t，J＝7.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6 Hz，2H)，5.92(s，1H)，5.88(s，1H)，5.55(m，2H)，5.29(s，2H)，3.79(s，3H)，2.11(s，3H)， 1.34(br s，6H).
实施例100

(Z)-5-(2′，3′-亚乙二氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物115，合成路线I的结构1，其中R1＝2，3-亚乙二氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2，3-亚乙二氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.27(m，2H)，8.04(s，1H)，6.88(m，1H)，6.72(m，2H)，5.88(s，1H)， 5.45(m，2H)，3.73(s，3H)，3.68(m，4H)，2.02(s，3H)，1.26(br s，6H).
实施例101

(Z)-5-(4′-羟基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (化合物116，合成路线I的结构1，其中R1＝4-羟基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由4-三甲基甲硅烷氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56-7.54(m，2-重叠信号，2H)，6.78- 6.74(m，3H)，6.70-6.67(m，2H)，5.47(s，1H)，5.44(s，1H)，3.72(s，3H)，2.02(s，3H)，1.28 (br s，6H).
实施例102

(Z)-5-(2′-氰基-3′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉(化合物117，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氰基-3-甲基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由2，6-二甲基-苄腈制备该化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)， 7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.14(s，1H)， 5.59(m，2H)，4.24(s，1H)，3.81(s，3H)，2.53(s，3H)，2.12(s，3H)，1.37(br s，6H).
实施例103

(Z)-5-(3′-氯-2′-氰基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物118，合成路线I的结构1，其中R1＝3-氯-2-氰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由2-氯-6-甲基苄腈制备该化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)， 7.29(s，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.59(m，2H)， 4.26(s，1H)，3.81(s，3H)，2.11(s，3H)，1.37(br s，6H).
实施例104

(Z)-5-(5′-溴-2′-氰基-亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物119，合成路线I的结构1，其中R1＝5-溴-2-氰基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由4-溴-2-甲基苄腈制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.69(m，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.36(m，1H)，6.93(m， 2H)，6.75(m，1H)，6.07(s，1H)，5.60(m，2H)，4.22(s，1H)，3.81(s，3H)，2.10(s，3H)，1.36 (br s，6H).
实施例105

(Z)-5-(8′-(6′-氯-苯并-1′，3′-二噁烷-亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物120，合成路线I的结构1，其中R1＝8-(6-氯-苯并-1，3- 二噁烷))
根据通用方法1(实施例1)由6-氯-8-氯甲基苯并-1，3-二噁烷制备该化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(d，J＝2.5Hz)，1H)，6.85(d，J＝ 2.4Hz，1H)，6.74-6.71(m，3H)，5.89(s，1H)，5.45(s，1H)，5.19(s，2H)，4.81(s，2H)，3.73(s， 3H)，2.03(s，3H)，1.27(br s，6H).
实施例106

(Z)-5-(2′-氯-3′，4′-二甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物121，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氯-3，4-二甲氧基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氯-3，4-二甲氧基苄基溴制备该化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz， 1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.14(s， 1H)，5.88(s，1H)，5.59(s，1H)，3.96(s，3H)，3.81(s，3H)，3.55(s，3H)，2.12(s，3H)，1.37(br s，6H).
实施例107

(Z)-5-(2′-氰基-3′-氟亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物122，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氰基-3-氟苯基)
根据通用方法2(实施例60)由2-氟-6-甲基苄腈制备该化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.26(m，2H)，7.55(m，1H)，6.98(m，1H)，6.88(m，2H)，6.72(m，2H)，6.08 (s，1H)，5.61(s，1H)，3.81(s，3H)，2.11(s，3H)，1.37(br s，6H).
实施例108

(Z)-5-(8′(6′-甲基-苯并-1′，3′-二噁烷-亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物123，合成路线I的结构1，其中R1＝8-(6-甲基-苯并- 1，3-二噁烷))
根据通用方法1(实施例1)由8-氯甲基-6-甲基-苯并-1，3-二噁烷制备该化合物。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.72-6.64(m，4H)， 5.89(s，1H)，5.45(s，1H)，5.15(s，2H)，4.79(s，2H)，3.73(s，3H)，2.28(s，3H)，2.05(s，3H)， 1.26(br s，6H).
实施例109

(Z)-5-(2′-氰基-5′-甲基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉(化合物124，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氰基-5-甲基苯基)
根据通用方法2(实施例60)由2，4-二甲基苄腈制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.22(m，1H)，7.67(m，2H)，7.54(m，1H)，6.88(m，1H)，6.66(m，2H)，5.60 (m，2H)，5.53(s，1H)，4.22(s，1H)，3.81(s，3H)，2.56(s，3H)，2.07(s，3H)，1.36(br s，6H).
实施例110

(Z)-5-(8′-(5′，6′-二氟-苯并-1′，3′-二噁烷-亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物125，合成路线I的结构1，其中R1＝8-(5，6-二氟-苯 并-1，3-二噁烷))
根据通用方法1(实施例1)由8-氯甲基-5，6-二氟-苯并-1，3-二噁烷制备该化合 物。1H NMR(400MHz，CD3C1)δ8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(m，1H)，6.72-6.64(m， 4H)，5.89(s，1H)，5.55(s，1H)，5.15(s，2H)，4.86(s，2H)，3.73(s，3H)，2.03(s，3H)，1.26(br s，6H).
实施例111

(Z)-5-(3′-(3″，5″-二氯苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物126，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(3′，5′-二氯苯氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(3′，5′-二氯苯氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)， 7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(t，J＝1.6Hz，1H)，6.98(s，2H)，6.89(dd，J＝7.8，1.7Hz， 1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，1H)，6.37(d，J＝8.9Hz，1H)，5.55(s， 1H)，5.47(s，1H)，3.72(s，3H)，2.02(s，3H)，1.26(br s，6H).
实施例112

(Z)-5-(3′-(4″-甲氧基苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物127，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(4′-甲氧基苯氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(4′-甲氧基苯氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.07- 7.05(m，2-重叠信号，2H)，6.95-6.92(m，2-重叠信号，2H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73 (d，J＝8.7Hz，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.43(d，J＝8.7Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.53(s， 1H)，5.51(s，1H)，4.17(s，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，2.08(s，3H)，1.34(br s，6H).
实施例113

(Z)-5-(3′-(3″，4″-二氯苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物128，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(3′，4′-二氯苯氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(3′，4′-二氯苯氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.33(t， J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz， 1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)5.58(s，1H)， 5.56(s，1H)，5.51(s，1H)，4.19(s，1H)，3.77(s，3H)，2.08(s，3H)，1.35(br s，6H).
实施例114

(Z)-5-(3′-(4″-甲基苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物129，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(4′-甲基苯氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(4′-甲基苯氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.20-7.18 (m，2-重叠信号，2H)，7.01-6.99(m，2-重叠信号，2H)，6.89-6.87(m，1H)，6.72(d，J＝8.9 Hz，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.43(d，J＝8.9Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.55(s，1H)，5.51 (s，1H)，4.17(s，1H)，3.75(s，3H)，2.39(s，3H)，2.08(s，3H)，1.34(br s，6H).
实施例115

(Z)-5-(3′-(4″-氯苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物130，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(4′-氯苯氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(4′-氯苯氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.04-7.01 (m，2-重叠信号，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.47(d，J＝8.9Hz，1H)，5.57(s，two重叠信号，2H)，5.51(s，1H)，4.15(s，1H)，3.77 (s，3H)，2.08(s，3H)，1.34(br s，6H).
实施例116

(Z)-5-(3′-(3″-三氟甲氧基苯氧基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物131，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(3′-三氟甲氧基苯 氧基)苯基)
根据通用方法1(实施例1)由3-(3′-三氟甲氧基苯氧基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(t，J＝1.7Hz，1H)，7.49-7.32(m， 5H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，6.67(d，J＝ 8.6Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.56(s，1H)，5.51(s，1H)，4.19(s，1H)， 3.76(s，3H)，2.09(s，3H)，1.34(br s，6H).
实施例117

(Z)-5-(2’-(3′-(二甲基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物132，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3-二甲基氨 基羰基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-3-(N，N-二甲基)噻吩基酰胺制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)， 6.98(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77-6.74(m，2H)，5.87(s，1H)， 5.51(d，J＝1.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.05(s，3H)，2.89(s，3H)，2.00(s，3H)，1.29(br s， 6H).
实施例118

(Z)-5-(2′-(3′-(乙基甲基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物134，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3-乙基甲基 氨基羰基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-3-(N-乙基-N-甲基)噻吩基酰胺制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(d，J＝4.9Hz，1H)， 6.99-6.94(m，2H)，6.76(d，J＝3.4Hz，1H)，6.75(d，J＝3.4Hz，1H)，5.88(d，J＝8.3Hz， 1H)5.51-5.48(m，2H)，3.76(s，3H)，3.53-3.51(m，1H)，3.24(q，J＝6.6Hz，1H)，3.02(s， 1.4H)，2.87(s，1.6H)，2.01(m，3H，旋转异构体)，1.28(br s 6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，1.4 H)，1.03(t，J＝7.1Hz，1.6H).
实施例119

(Z)-5-(2’-(3′-(吗啉代羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物135，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3-吗啉代羰基)噻 吩基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-3-(吗啉)噻吩基酰胺制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.00(dd，J ＝5.4，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.95 (s，1H)，5.51(d，J＝1.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.70-3.68(m，3H)，3.52-3.50(m，3H)，3.34- 3.30(m，2H，部分被溶剂阻碍)，2.02(d，J＝1.0Hz，3H)，1.30(br s，6H).
实施例120

(Z)-5-(2′-(3′-(环己基甲基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物136，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3-(环己 基甲基氨基羰基)噻吩基))
根据通用方法2(实施例60)由N-环己基-N-甲基-2-甲基-3-噻吩基酰胺制备该化 合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(app t，J＝6.1Hz， 1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.76-6.75(m，2H)，5.85(s，1H)，5.45(s，1H)，4.39-4.37(m，1H)， 3.75(s，3H)，3.41-3.38(m，1.5H)，2.95(s，1.5H)，2.75(s，1.5H)，2.01-1.99(m，3H，旋转 异构体)，1.87-1.01(m，16H).
实施例121

(Z)-5-(2′-(3′-(吡咯烷基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物137，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3-吡咯烷基羰 基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-3-(吡咯烷羰基)噻吩制备该化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01(d，J＝ 5.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77-6.74(m，2-重叠信号，2H)，5.95(s，1H)，5.48(s， 1H)，3.76(s，3H)，3.52(t，J＝6.9Hz，2H)，3.24(t，J＝6.7Hz，2H)，2.00(s，3H)， 1.91(quintet，J＝6.9Hz，2H)，1.85(quintet，J＝6.6Hz，2H)，1.27(br s，6H).
实施例122

(Z)-5-(2′-(3′-(二(甲氧基乙基)氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物138，合成路线I的结构1，其中R1＝2- (3-二(甲氧基乙基)氨基羰基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由N，N-二甲氧基乙基-2-甲基-3-噻吩基酰胺制备该化 合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)， 7.01-6.98(m，2H)，6.79-6.70(m，2H)，5.87(s，1H)，5.53(s，1H)，3.80-3.53(m，7H)，3.41- 3.39(m，5H)，3.30(m，2H，被溶剂阻碍)，3.13(s，3H)，2.00(s，3H)，1.29(br s，6H).
实施例123

(Z)-5-(2′-(3′-(烯丙基甲基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物139，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3-烯丙基 甲基氨基羰基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由N-烯丙基-N-甲基-2-甲基-3-噻吩基酰胺制备该化 合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝12.4，5.4Hz， 1H)，7.01-6.95(m，2H)，6.78-6.75(m，2H)，5.93(d，J＝11.7Hz，1H)，5.87-5.83(m，1.2H， 旋转异构体)，5.67-5.66(m，1.8H，旋转异构体)，5.50(s，1H)，5.27-5.08(m，2H)，4.10(m， 0.6H)，3.81(m，0.4H)，3.76(s，3H)，3.00(s，1.2H)，2.81(s，1.8H)，2.02-2.00(m，3H)，1.29 (br s，6H).
实施例124

(Z)-5-(2′-(3′-(哌啶子基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物140，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(3-哌啶子基羰 基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-3-(哌啶羰基)噻吩制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，6.97(d，J＝4.9Hz， 1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(s， 1H)，5.50(d，J＝1.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.30-3.27(m，2H，重叠w/ CD3OH)，2.03(d，J＝1.0Hz，3H)，1.67-1.63(m，4H)，1.47-1.44(m，2H)，1.30(br s，6H).
实施例125

(Z)-5-(2′-(3′-哌啶羰基-4″-(1，3-二噁烷)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物141，合成路线I的结构1，其中R1＝2- (3-哌啶羰基-4′-(1，3-二噁烷)羰基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-3-哌啶羰基-4′-(1，3-二噁烷)噻吩基酰胺制 备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz， 1H)，7.00(d，J＝5.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝ 8.8Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.51(d，J＝1.5Hz，1H)，3.97-3.93(m，4H)，3.80-3.78(m，2H)， 3.76(s，3H)，3.44-3.41(m，2H)，2.01(d，J＝1.5Hz，3H)，1.76-1.73(m，2H)，1.60-1.57(m， 2H)，1.29(br s，6H).
实施例126

(Z)-5-(2′-(5′-(二乙基氨基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物142，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(5-二乙基氨 基羰基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由N，N-二乙基-2-甲基-5-噻吩基酰胺制备该化合物。 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(d，J＝3.9Hz，1H)，7.01(d， J＝3.9Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)， 5.94(s，1H)，5.52(d，J＝1.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.63-3.60(m，4H)，2.03(d，J＝1.5Hz， 3H)，1.32-1.28(m，12H).
实施例127

(Z)-5-(2′-(5′-(吡咯烷基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物143，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(5-吡咯烷基羰 基)噻吩基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-5-(吡咯烷羰基)噻吩制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝3.9Hz，1H)，7.04(d，J＝ 3.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)， 5.94(s，1H)，5.52(s，1H)，3.88-3.85(m，2H)，3.76(s，3H)，3.65-3.62(m，2H)，2.06-1.98(m， 4H)，2.03(d，J＝1.5Hz，3H)，1.32-1.28(m，6H).
实施例128

(Z)-5-(2′-(5′-(2″-甲基吡咯烷基羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物144，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(5-(2′- 甲基吡咯烷)羰基噻吩基))
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-5-(2-甲基吡咯烷羰基)噻吩制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝3.9Hz，1H)， 7.03-7.01(m，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.52(s， 1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.90-3.85(m，2H)，3.77(s，3H)，2.16-2.08(m，2H)，2.03(d，J＝1.0 Hz，3H)，2.0-1.93(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.31-1.27(m，9H).
实施例129

(Z)-5-(2′-(5′-(吗啉代羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物145，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(5-吗啉代羰基)噻 吩基)
根据通用方法2(实施例60)由2-甲基-5-(吗啉羰基)噻吩制备该化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝3.9Hz，1H)，6.98(d，J＝3.9 Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，5.91(s， 1H)，5.48(d，J＝1.5Hz，1H)，3.78-3.76(m，4H)，3.73(s，3H)，3.71-3.69(m，4H)，1.99(d，J ＝1.0Hz，3H)，1.27(m，6H).
实施例130

(Z)-5-(2′-(3′-二甲基氨基羰基-5′-甲基呋喃基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物146，合成路线I的结构1，其中R1＝2-(5-甲 基-3-二甲基氨基羰基)呋喃基)
根据通用方法2(实施例60)由N，N-二甲基-2，5-二甲基-3-呋喃酰胺制备该化合 物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)， 6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.9Hz，1H)，6.16(d，J＝0.6Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.49 (d，J＝1.5Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.00(br s，6H)，2.34(d，J＝0.9Hz，3H)，2.07(d，J＝1.5 Hz，3H)，1.28(br s，6H).
实施例131

(Z)-5-(2′-(3′-环己基甲基氨基羰基-5′-甲基呋喃基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物147，合成路线I的结构1，其中R1＝2- (5-甲基-3-(环己基甲基氨基羰基)呋喃基))
根据通用方法2(实施例60)由N-环己基-N-甲基-2，5-二甲基-3-呋喃酰胺制备该 化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.32(d，J＝8.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)， 6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.12(m，1H)，5.51(s，1H)，5.48(d，J＝1.2 Hz，1H)，4.33-4.31(m，1H)，3.75(s，3H)，2.83(s，3H)，2.36(d，J＝0.9Hz，3H)，2.06(d，J＝ 1.5Hz，3H)，1.77-1.05(m，16H).
实施例132

(Z)-5-(4′-(2″-氟苯基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物148，合成路线I的结构1，其中R1＝4-(2′-氟苯基)苯基).
根据通用方法1(实施例1)由4-(2′-氟苯基)苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ：8.29(d，J＝8.85Hz，1H)，7.82-7.77(m，2-重叠信号，2H)，7.58-7.48(m， 3H)，7.37-7.30(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.85(d，J＝8.85Hz，1H)， 6.75(d，J＝8.85Hz，1H)，6.72(d，J＝8.85Hz，1H)，5.61(s，1H)，5.51(s，1H)，3.75(s，3H)， 2.07(s，3H)，1.30(bs，6H).
实施例133

(Z)-5-(3′-(2″-氟苯基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物149，合成路线I的结构1，其中R1＝3-(2′-氟苯基)苯基).
根据通用方法1(实施例1)由3-(2’-氟苯基)苄基溴制备该化合物。1H NMR (CD3OD)δ1.32(br s，6H)，2.09(s，3H)，3.77(s，3H)，5.53(s，1H)，5.63(s，1H)，6.72(d， J＝8.5Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(ddd，J＝1.2Hz， 8.2Hz，11.0Hz，1H)，7.28(dt，J＝1.2Hz，7.3Hz，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.43(t，J＝7.6 Hz)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(dt，J＝1.5Hz，7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝8.9Hz，1H).
实施例134

(Z)-5-(2′-氯-3′-甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物150，合成路线I的结构1，其中R1＝2-氯-3-甲基苯基)
根据通用方法1(实施例1)由2-氯-3-甲基苄基溴制备该化合物。1H NMR(500 MHz，MeOD-d4)δ8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.21(app t，J＝ 7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝6.7Hz，1H)，6.79-6.71(m，3H)，6.15(s，1H)，5.50(d，J＝1.2Hz， 1H)，3.77(s，3H)，2.36(s，3H)，2.09(d，J＝1.2Hz，3H)，1.31(br s，6H).
实施例135

(Z)-5-(2′-(5′-甲基-3′-(哌啶羰基)呋喃基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物151，合成路线II的结构1，其中R1＝2-(5-甲基-3- (哌啶羰基)呋喃基)).
通用方法3、酚的TIPS保护：将2，6-二甲基吡啶(4.5当量)添加至酚(1当量)在二 氯甲烷(约0.05M)中的溶液内。在室温下滴加三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯 (2.3当量)，然后搅拌该反应溶液72小时。该反应用饱和氯化铵溶液淬灭(10 mL/mmol)，层分离而含水层用二氯甲烷(3×5mL/mmol)萃取。合并的有机萃取液用 1M盐酸溶液(30mL/mmol)、饱和氯化铵溶液(30mL/mmol)洗涤，干燥(Na2SO4)并 减压浓缩。通过快速色谱纯制，用洗脱乙酸乙酯∶己烷，得到TIPS保护的酚。
通用方法4：侧向锂化芳基甲基或者杂芳基甲基化合物并向内酯上加成TBDMS 保护的酚，然后脱水。在0℃和氮气氛下将2.5M n-BuLi己烷溶液(3.6当量)滴加至 二异丙基胺(3.6当量)在THF中的溶液内(足以形成约0.6M LDA溶液)，并搅拌该 溶液0.2小时。将芳基甲基或者杂芳基甲基化合物(3.6当量)在THF中的溶液(0.5-1 M)冷却至0℃，然后通过导管在半小时内滴加至LDA溶液中。添加完成后，暗红 色的溶液再搅拌0.2小时。通过导管将该溶液滴加至内酯B1(合成路线II)(1当量)在 THF中之预先冷却(0C)的溶液(0.25M)内。添加成后，反应物在室温下搅拌15小 时。该反应用饱和氯化铵溶液淬灭，添加乙酸乙酯，层分离而含水层用乙酸乙酯萃 取(3x)。合并的有机萃取液用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将 油状泡沫添加至1∶1己烷∶二氯甲烷中，并用冷却缓慢降低体积(620mmHg，1小时)。 减压过滤沉淀物，并用己烷(100mL)洗涤，得到相应的内半缩醛。或者，该内半缩 醛可通过硅胶色谱进行纯制(EtOAc∶己烷)。该产物是光敏性的。将该内半缩醛溶解 在10％v/v浓HCl∶甲醇(3-5mL/mmol)中，并在室温下搅拌15小时。添加水，该混 悬液搅拌0.1小时，然后在减压下过滤该浆液。沉淀物用水和乙酸乙酯(100mL)洗 涤。该米色沉淀物放入1∶1乙酸乙酯∶水(100mL)中并剧烈搅拌1小时。层分离，有机 层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)及饱和氯化铵溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并 减压浓缩，得到亮黄色粉末的I。或者，化合物I可通过快速色谱分离(EtOAc∶己 烷)。或者，化合物I可通过HPLC(chromasil C18，甲醇∶水)纯制。
通用方法5：侧向锂化芳基甲基或者杂芳基甲基化合物并在经保护的内酯上加成 经TIPS保护的酚，然后脱水并脱除甲硅烷基醚保护。该方法如通用方法4中所述进 行，不同之处在于：用TBAF处理，由此脱除TIPS保护。在0℃下滴加TBAF(1M THF溶液，3当量)，由此对所述经TIPS保护的酚(在THF中，0.01-0.1M)进行处理。 该反应溶液在此温度下搅拌0.2小时，添加饱和氯化铵溶液(10mL)，添加乙酸乙酯 (10mL)，然后各层分离。含水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并的有机萃取液用 饱和氯化铵溶液(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用乙 酸乙酯∶己烷洗脱，得到所希望的醇。
制备9-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉-5-酮(B1，合成路线II)：在氮气氛下将咪唑(6.66g，97.9mmol)在搅拌下添 加至9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮(15.0g，44.5 mmol)在无水DMF(600mL)中的溶液内。一次性添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.1 g，53.4mmol)，并在室温下搅拌该溶液15小时。将该反应溶液倾倒在水(1000mL)中 并用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并的有机萃取液用饱和氯化铵溶液(800mL)洗 涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到 9-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉-5-酮，其为亮黄色粉末(15.9g，80％)。
根据通用方法4(实施例135)由(2，5-二甲基呋喃-3-基)-哌啶-1-基-methanone和9- (叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉- 5-酮制备该化合物，以得到化合物151。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.31(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.76(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.14(q，J＝1.0Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.69(s，1H)，5.51(q，J＝1.0Hz，1H)，3.76(s，3H)， 3.49(m，4H)，2.36(d，J＝1.0Hz，3H)，2.10(d，J＝1.0Hz，3H)，1.61(m，2H)，1.48(m，4H)， 1.31(s，6H).
实施例136

(Z)-5-(2′-(5’-甲基-3′-(哌啶羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物152，合成路线II的结构1，其中R1＝5-甲基-3-(哌 啶羰基)噻吩基)).
根据通用方法4(实施例135)由2，5-二甲基-3-(哌啶羰基)噻吩和9-(叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮制备该化 合物，以得到化合物152。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(s， 1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.66(q，J＝0.9 Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.91(s，1H)，5.51(d，J＝1.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.60(m，2H)，3.30 (m，2H)，2.50(d，J＝0.9Hz，3H)，2.04(d，J＝1.1Hz，3H)，1.63(m，2H)，1.56(s，2H)，1.44(s， 2H)，1.32(s，6H).
实施例137

(Z)-5-(2′-(3′-二乙基氨甲酰基-1′，5′-二甲基-1′H-吡咯基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物153，合成路线II的结构1，其中R1＝ 2-(3-二乙基氨甲酰基-1，5-二甲基-1H-吡咯)).
根据通用方法4(实施例135)由3-二乙基氨甲酰基-1，2，5-三甲基-1H-吡咯和9-(叔 丁基二甲基甲硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5- 酮制备该化合物，以得到化合物153。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.97(s，1H)，7.83 (d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)， 5.95(q，J＝0.9Hz，1H)，4.97(s，1H)，3.87(s，3H)，3.51(s，3H)，3.45(m，4H)，2.28(s，3H)， 2.05(m，3H)，1.44(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(m，6H).
实施例138

(Z)-5-(3′-甲基-2′-(吡咯烷羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物154，合成路线II的结构1，其中R1＝3-甲基-2-(吡咯烷羰基) 苯
根据通用方法4(实施例135)由1，3-二甲基-2-(吡咯烷羰基)苯和9-(叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮制备该化 合物，以得到化合物154。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d， J＝8.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(dq，J＝7.6，0.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)， 6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.51(s，1H)，5.48(m，1H)， 4.19(s，1H)，3.75(s，3H)，3.62(m，1H)，3.53(m，1H)，3.11-2.96(m，2H)，2.25(m，3H)， 2.10(d，J＝1.2Hz，3H)，1.95-1.76(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H).
实施例139

(Z)-5-(3′-溴-2′-(吡咯烷羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物155，合成路线II的结构1，其中R1＝3-溴-2-(吡咯烷羰基)苯)
根据通用方法4(实施例135)由3-溴-2-(吡咯烷羰基)甲苯和9-(叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮制备该化合 物，以得到化合物155。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝7.9Hz，1H)，8.17(d， J＝8.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)， 6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.52(s，1H)，5.49(m，1H)， 4.25(s，1H)，3.76(s，3H)，3.65(m，1H)，3.52(m，1H)，3.23(m，1H)，3.05(m，1H)，2.08(d， J＝1.2Hz，3H)，1.98-1.80(m，4H)，1.35(s，3H)，1.30(s，3H).
实施例140

(Z)-5-(3′-氯-2′-(吡咯烷羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物156，合成路线II的结构1，其中R1＝3-氯-2-(吡咯烷羰基)苯)
根据通用方法4(实施例135)由3-氯-2-(吡咯烷羰基)甲苯和9-(叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮制备该化合 物，以得到化合物156.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝7.9Hz，1H)，8.18(d， J＝8.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.51(s，1H)，5.48(m，1H)， 4.32(s，1H)，3.75(s，3H)，3.65(m，1H)，3.52(m，1H)，3.22(m，1H)，3.04(m，1H)，2.08(d， J＝1.2Hz，3H)，1.93(m，4H)，1.33(s，3H)，1.29(s，3H).
实施例141

(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物157，合成路线III的结构9，其中X＝S，R13＝H)
通用方法6：还原叔酰胺为醇。该产物是光敏性的。在0℃下将1M三乙基硼氢 化锂在THF(5当量)中的溶液滴加至所述叔酰胺(1当量)在THF中的溶液内。该反 应溶液温热至生物，然后再搅拌4小时。该反应通过滴加饱和碳酸氢钠溶液(20 mL/mmol)进行淬灭，用乙酸乙酯(20mL/mmol)稀释，而各层分离。含水层用乙酸乙 酯萃取(3×10mL/mmol)，合并的有机液用饱和氯化铵溶液(50mL/mmol)洗涤，干 燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到所希望的 醇。
(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物157，合成路线III的结构9，其中X＝S，R13＝H)。根据通 用方法6(实施例141)由化合物140(实施例124)制备该化合物，以得到化合物 157，产率为80％。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(s，1H)， 7.32(dd，J＝5.3，0.5Hz，1H)，7.06(d，J＝5.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，6.20(d，J＝0.5Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.53(q，J＝1.2Hz， 1H)，4.62(s，2H)，3.76(s，3H)，2.06(d，J＝1.2Hz，3H)，1.33(s，6H).
实施例142

(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物158，合成路线II的结构1，其中R1＝2-(哌啶羰基)苯基)
根据通用方法4(实施例135)由2-(哌啶羰基)甲苯和9-(叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮制备该化合物，以得 到化合物158。MS：523.50(MH+).
实施例143

(Z)-5-(2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物159，合成路线X的结构37，其中R3＝H，R4＝H，R5＝H)
根据通用方法6(实施例141)由(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10- 甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物158，实施例142)制备该化合物， 以得到化合物159。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，8.17(d， J＝8.6Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.36(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.24(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)， 6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.52(q， J＝1.2Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.21(s，1H)，3.80(s，3H)，2.14(d，J＝1.2Hz，3H)，1.36(s，6H).
实施例144

(Z)-5-(2′-(3′-(羟基甲基)-5′-甲基呋喃基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物160，合成路线III的结构9，其中X＝O，R13＝Me)
根据通用方法6(实施例141)由化合物151(实施例135)制备该化合物，以得到 化合物160。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.12(d，J＝0.8Hz，1H)，5.52(s，1H)， 5.50(q，J＝1.2Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.74(s，3H)，2.33(d，J＝0.8Hz，3H)，2.07(d，J＝1.2Hz， 3H)，1.29(s，6H).
实施例145

(Z)-5-(2′-氟-3′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物161)
根据通用方法4(实施例135)由2-氟-3-(吡咯烷-1-羰基)甲苯和9-(叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮制备该化 合物，以得到(Z)-5-(2′-氟-3′-(吡咯烷羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(ddd，J＝7.3，6.2，3.6Hz， 1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.52(q，J＝1.2Hz，1H)，4.23(s，1H)，3.79(s，3H)， 3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，3.31(t，J＝6.7Hz，2H)，2.09(d，J＝1.2Hz，3H)，1.96(m，2H)，1.87(m， 2H)，1.34(s，6H).
(Z)-5-(2′-氟-3′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物161)是根据通用方法6(实施例141)由(Z)-5-(2′-氟-3′-(吡咯烷羰 基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制得的，以 得到化合物161。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.22(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d， J＝8.6Hz，1H)，7.26(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)， 6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.59(s，1H)，5.53(q，J＝1.2Hz， 1H)，4.76(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(s，1H)，3.79(s，3H)，2.12(d，J＝1.2Hz，3H)，1.76(t， J＝6.2Hz，1H)，1.35(s，6H).
实施例146

(Z)-5-(4′-氟-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物162，合成路线X的结构37，其中R3＝H，R4＝F，R5＝H)
根据通用方法6(实施例141)由化合物94(实施例79)制备该化合物，以得到化 合物162)。MS(电雾化)460.55(MH+)
实施例147

(Z)-5-(3′-溴-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物163，合成路线X的结构37，其中R3＝Br，R4＝H，R5＝H)
该化合物是根据通用方法6(实施例141)由化合物155(实施例139)制备的，以 得到化合物163。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.24(m，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)， 6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.56(m，1H)，5.52(s，1H)，4.69(d，J＝5.7Hz，2H)， 4.21(s，1H)，3.80(s，3H)，2.14(d，J＝1.3Hz，3H)，1.36(s，6H).
实施例148

(Z)-5-(5′-溴-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物164，合成路线X的结构37，其中R3＝H，R4＝H，R5＝Br)
根据通用方法6(实施例141)由化合物91(实施例76)制备该化合物，以得到化 合物164。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.34(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.57(s，1H)，5.52(q，J＝1.2Hz，1H)，4.63(s， 2H)，3.80(s，3H)，2.11(d，J＝1.2Hz，3H)，1.35(s，6H).
实施例149

(Z)-5-(2′-(3′-(哌啶基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物165，合成路线III的结构10，其中X＝S，R13＝H，R14R15＝ -(CH2)5-).
通用方法7：还原叔酰胺为相应的胺。该产物是光敏性的。在0℃下将0.5M铝 烷-N N-二甲基乙胺复合物在甲苯(5当量)中的溶液滴加至酰胺溶液(1当量)中。该溶 液温热至室温并搅拌1小时。顺序添加甲醇(25mL/mmol)、乙酸(1.8ml/mmol)和氰 基硼氢化钠(12当量)，并在室温下搅拌该溶液0.2小时。反应物减压浓缩，添加乙酸 乙酯(100mL/mmol)，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液(100ml/mmol)、饱和氯化铵溶液 (100mL/mmol)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用乙酸乙酯∶ 己烷洗脱，得到所述叔胺。
(Z)-5-(2′-(3′-(哌啶基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物165，合成路线III的结构10，其中X＝S，R13＝H， R14R15＝-(CH2)5-)是根据通用方法7(实施例149)由化合物140(实施例124)制得的， 以得到化合物165.1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)， 7.29(d，J＝5.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝5.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.89(br s，1H)，5.54(m，1H)，3.76(s，3H)，3.38(s， 2H)，2.33(m，4H)，2.11(d，J＝1.2Hz，3H)，1.53(m，4H)，1.41(s，2H)，1.34(m，6H).
实施例150

(Z)-5-(2′-(3′-(二甲基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物166，合成路线III的结构10，其中X＝S，R13＝H，R19， R20＝Me).
根据通用方法7(实施例149)由化合物132(实施例117)制备该化合物，以得到 化合物166。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.30(dd， J＝5.2，0.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝5.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，6.45(d，J＝0.6Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.53(q，J＝1.4Hz，1H)，3.76(s， 3H)，3.39(s，2H)，2.15(s，6H)，2.08(d，J＝1.4Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例151

(Z)-5-(2′-(二乙基氨基甲基)-4′-氟亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物167，合成路线X的结构39，其中R3＝H，R4＝F，R5＝H).
根据通用方法7(实施例149)由化合物83(实施例68)制备该化合物，以得到化 合物167。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.13(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，6.98(td，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d， J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.48(q，J＝1.2Hz，1H)，4.18(s，1H)， 3.79(s，3H)，3.48(s，2H)，2.48(q，J＝7.1Hz，4H)，2.13(d，J＝1.2Hz，3H)，1.38(broad s，6H)， 0.94(t，J＝7.1Hz，6H).
实施例152

(Z)-5-(2′-(3′-乙酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物168，合成路线III的结构6，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me).
通用方法8：将有机金属试剂加成至N，N-二烷基化的酰胺上以产生酮。该产物 是光敏性的。经火焰干燥的圆底烧瓶中加入化合物140(实施例124)(1当量)、以及 1∶1(v/v)四氢呋喃和二乙基醚(10mL/mmol)。所得浆液冷却至0℃，然后在0.3小时 的时间内滴加所述有机锂(10当量，1.6M二乙基醚溶液)。使该反应液在5小时的时 间内温热至室温，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL/mmol)淬灭。含水层用乙酸乙酯 萃取(2×5mL/mmol)。合并的有机液用盐水洗涤(15mL/mmol)，在硫酸钠上干燥， 过滤，并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱使用二氯甲烷作为洗脱剂进行纯制，得到 标题化合物，其为橙色固体。
通用方法8A：其方法类似于通用方法8，不同之处在于使用酮或醛替代所述酰 胺，而且可用有机镁试剂(2-3当量)替代有机锂试剂(2-3当量)。这些反应可在THF 或者二乙基醚中进行。
(Z)-5-(2′-(3′-乙酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物168，合成路线III的结构6，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me)是 根据通用方法8(实施例152)由化合物140(实施例124)和甲基锂(1.6M二乙基醚溶 液)制得的，以得到化合物168，mp 222-224℃。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.36(d， J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.42(d，J＝0.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.6，0.6Hz，1H)， 6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，5.53(q，J＝1.2Hz， 1H)，3.76(s，3H)，2.52(s，3H)，2.01(d，J＝1.2Hz，3H)，1.33(s，6H).
实施例153

(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-1″-甲基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物169，合成路线III的结构8，其中X＝S，R13＝H， RA，RB＝Me)
根据通用方法8A(实施例152)由化合物168和甲基锂(1.6M二乙基醚溶液)制 备该化合物，以得到化合物169。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.19(dd，J＝5.4，0.7Hz，1H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(d，J＝0.7Hz，1H)，5.49(q，J＝1.2Hz，1H)，3.75(s， 3H)，2.04(d，J＝1.2Hz，3H)，1.55(s，6H)，1.30(s，6H).
实施例154

(Z)-5-(2′-(3′-苯甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，44]喹啉(化合物170，合成路线III的结构6，其中X＝S，R13＝H，RA＝Ph).
根据通用方法8(实施例152)由化合物140(实施例124)和苯基锂制备该化合 物，以得到化合物170。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd， J＝7.8，1.3Hz，2H)，7.53(tt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，2H)，7.19(dd，J＝5.4，0.7 Hz，1H)，7.12(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d， J＝0.7Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.54(q，J＝1.3Hz，1H)，3.77(s，3H)， 2.09(d，J＝1.3Hz，3H)，1.29(s，6H).
实施例155

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物171，合成路线III的结构11，其中X＝S，R13＝H，RA＝ Me).
通用方法9：还原酮为醇。圆底烧瓶中加入所述酮(35mg，0.076mmo1)和20-40 mL/mmol的无水甲醇。将该烧瓶冷却至0℃，然后一次性添加硼氢化钠白色固体 (2.1当量)。该反应物搅拌0.5小时，然后倾倒在水(10mL)中。含水相用乙酸乙酯萃 取(3×10mL)，而合并的有机液用盐水洗涤(1×30mL)，在硫酸钠上干燥并浓缩。 通过硅胶柱色谱进行纯制(2/1；己烷/乙酸乙酯)，得到所希望的醇。
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物171，合成路线III的结构11，其中X＝S，R13＝H， RA＝Me)是根据通用方法9(实施例155)由化合物168制得的，以得到化合物171。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.10(d， J＝5.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10 (s，1H)，5.52(q，J＝1.2Hz，1H)，4.97(q，J＝6.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.05(d，J＝1.2Hz，3H)， 1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30(s，6H).
实施例156

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-1″-苯基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物172，合成路线III的结构11，其中X＝S，R13＝ H，RA＝Ph).
根据通用方法9(实施例155)由化合物170(实施例154)制备该化合物，以得到 化合物172。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，2H)， 7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，7.07(d，J＝5.4Hz，1H)，7.04(d， J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.99(q，J＝1.5 Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.47(s，1H)，4.19(s，1H)，3.76(s，3H)，2.14(br，1H)，1.89(m，3H)， 1.36(s，6H)
实施例157

(Z)-5-(4′-氟-2′-乙酰基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物173，合成路线X的结构35，其中R3＝H，R4＝F，R5＝H，RA＝Me).
根据通用方法8(实施例152)由化合物94(实施例79)制备该化合物，以得到化 合物173，产率为21％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.17(m， 1H)，7.28(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.21(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75 (d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.59(br s，1H)，5.53(q，J＝1.2Hz， 1H)，4.21(s，1H)，3.78(s，3H)，2.49(s，3H)，2.10(d，J＝1.2Hz，3H)，1.35(s，6H).
实施例158

      化合物174                    化合物175
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-羟基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物174，合成路线III的结构7，其中X＝S，R13＝H， RA＝Me，RC＝(E)-OH)以及(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-羟基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二 氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物175，合成路线III的 结构7，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝(Z)-OH).
通用方法10：制备由酮或者醛衍生的肟。该产物是过敏性的。在火焰干燥的装 配有磁搅拌棒的圆底烧瓶中加入所述羰基化合物(1当量)、无水乙醇(10mL/mmol)、 以及羟基-或者烷氧基胺盐酸盐(2.5当量)。使反应物温热至40C共1.5小时，然后真 空浓缩为白色固体。如果反应未完全，侧继续加热直至达到令人满意的转化。所得 的固体放入乙酸乙酯/水(1∶1，30mL/mmol)中。含水相用乙酸乙酯萃取(2×10 mL/mmol)，合并的有机液用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。残留物通过硅胶色谱使用 二氯甲烷作为洗脱剂进行纯制，得到所希望的肟。或者，该化合物可通过HPLC (chromasil C-18，用MeOH：水洗脱)进行纯制。
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-羟基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物174，合成路线III的结构7，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-OH)以及(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-羟基亚氨基乙基)噻吩基亚甲 基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物175，合成 路线III的结构7，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝(Z)-OH)。这些化合物是根据通 用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)和盐酸羟胺制得的，以得到化合物 174和化合物175。化合物174：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.35(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝5.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8 Hz，2H)，5.86(d，J＝0.8Hz，1H)，5.49(q，J＝1.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.06(s，3H)，2.02(d， J＝1.2Hz，3H)，1.28(s，6H).化合物175：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.4，0.7Hz，1H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73 (d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.30(d，J＝0.7Hz，1H)，5.52(q，J＝1.2Hz，1H)， 3.75(s，3H)，2.15(s，3H)，2.01(d，J＝1.2Hz，3H)，1.29(s，6H).
实施例159

(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-甲氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物176，合成路线III的结构7，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-OMe)，以及(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-甲氧基亚氨基乙基)噻吩基亚 甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物177，合 成路线III的结构7，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝(Z)-OMe).
这些化合物是根据通用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)和甲氧基 胺盐酸盐制得的，以得到化合物176和化合物177。化合物176的数据：1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.4，0.8Hz，1H)，7.08(d，J＝5.4 Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(d， J＝0.8Hz，1H)，5.49(q，J＝1.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.75(s，3H)，2.15(s，3H)，2.06(d， J＝1.2Hz，3H)，1.29(s，6H)。化合物177的数据：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d， J＝8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝5.3，1.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝5.3Hz，1H)， 6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80(d，J＝1.0Hz，1H)，5.48(q，J＝1.2Hz， 1H)，3.75(s，3H)，3.73(s，3H)，2.05(s，3H)，2.03(d，J＝1.2Hz，3H)，1.29(s，6H).
实施例160

(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-烯丙基氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物178，合成路线III的结构7，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-O-烯丙基)以及(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-烯丙基氧基亚氨基乙基) 噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物 179，合成路线III的结构7，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝(Z)-O-烯丙基).
这些化合物是根据通用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)和O-烯 丙基盐酸羟胺制得的，以得到化合物178和化合物179。化合物178的数据：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.09(d， J＝5.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(m，2H)，6.56(d，J＝0.6Hz，1H)，6.04(ddt， J＝17.1，10.5，5.6Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.30(dm，J＝17.1Hz，1H)，5.19(dm，J＝10.5Hz， 1H)，4.66(dm，J＝5.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06(m，3H)，1.29(s，6H)。化合 物179的数据：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝5.3Hz， 1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝5.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7 Hz，1H)，5.83(ddt，J＝17.2，10.5，5.5Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.48(m，1H)，5.09(dm，J＝17.2 Hz，1H)，5.00(dm，J＝10.5Hz，1H)，4.43(dt，J＝5.5，1.1Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.07(d，J＝1.0 Hz，3H)，2.02(m，3H)，1.29(s，6H).
实施例161

(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-苯氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物180，合成路线III的结构7，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-O-苯基)、以及(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-苯氧基亚氨基乙基)噻吩 基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物181， 合成路线III的结构7，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝(Z)-O-苯基).
这些化合物是根据通用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)和O-苯 基盐酸羟胺制得的，以得到化合物180和化合物181。化合物180的化合物：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，2H)，7.21-7.14 (m，3H)，7.03(m，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.47(m，1H)，4.78(m，1H)，3.75(s，3H)，2.37(s，3H)，1.96(m，3H)，0.93(s，6H).化 合物181的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(m， 1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.99-6.92(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，5.82(m， 1H)，4.63(m，1H)，3.75(s，3H)，2.20(s，3H)，1.85(m，3H)，1.11(s，6H).
实施例162

(Z)-5-(2′-(3′4(E)-1″-乙氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物182，合成路线III的结构7，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-OEt)以及(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-乙氧基亚氨基乙基)噻吩基亚 甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物183，合 成路线III的结构7，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝(Z)-OEt).
这些化合物是根据通用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)和乙氧基 胺盐酸盐制得的，以得到化合物182和化合物183。化合物182的数据：1H NMR (500MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.4，0.8Hz，1H)，7.09(d，J＝5.4 Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54(d， J＝0.8Hz，1H)，5.47(q，J＝1.3Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.16(s，3H)， 2.05(d，J＝1.3Hz，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(s，6H)。化合物183的数据：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝5.3，0.6Hz，1H)，6.94(d， J＝8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝5.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，5.80 (d，J＝0.6Hz，1H)，5.47(q，J＝1.1Hz，1H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.07(s，3H)， 2.02(m，3H)，1.29(s，6H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例163

(Z)-5-(2′-(3′-((E)-(羧基甲氧基)亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物184，合成路线III的结构7，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-OCH2CO2H).
根据通用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)和羧基甲氧基胺半盐酸 盐制备该化合物，以得到化合物184。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29(d，J＝8.6Hz， 1H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.63(s，1H)，3.75(s，3H)，2.26(s，3H)，2.05 (s，3H)，1.32(s，6H).
实施例164

(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-叔丁氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物185，合成路线III的结构7，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-O-tert-Bu).
根据通用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)和O-(叔丁基)盐酸羟胺 制备该化合物，以得到化合物185。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝8.6Hz， 1H)，7.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.04(d，J＝5.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.44(m，1H)，3.75(s，3H)，2.12(s，3H)，2.02 (s，3H)，1.27(s，15H).
实施例165

(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-苄基氧基亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物186，合成路线III的结构7，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-OBn)、以及(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-苄基氧基亚氨基乙基)噻吩 基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物187， 合成路线III的结构7，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝(Z)-OBn).
这些化合物是根据通用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)制得的， 以得到化合物186和化合物187。化合物186的数据：1H NMR(500MHz，CD3OD) δ8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.34(m，2H)，7.33(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.29(tt， J＝7.3，1.4Hz，1H)，7.10(d，J＝5.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)， 6.63(d，J＝0.6Hz，1H)，5.46(q，J＝1.2Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.76(s，3H)，2.21(s，3H)，2.08 (d，J＝1.2Hz，3H)，1.25(s，6H)。化合物187的数据：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34 (d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.3，0.7Hz，1H)，7.12-7.04(m，5H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.88(d，J＝5.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，5.83(d，J＝0.7Hz， 1H)，5.45(q，J＝1.2Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.77(s，3H)，2.08(s，3H)，1.99(d，J＝1.2Hz，3H)， 1.25(s，6H).
实施例166

(Z)-5-(2′-(3′-((E)-1″-(p-硝基苄基氧基)亚氨基乙基)-噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10- 甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物188，合成路线III的结构7，其中 X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-O-p-硝基苄基)、以及(Z)-5-(2′-(3′-((Z)-1″-(p-硝基苄基 氧基)亚氨基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物189，合成路线III的结构7，其中X＝S，R13＝H，RA＝Me，RC＝ (Z)-O-p-硝基苄基).
这些化合物是根据通用方法10(实施例158)由化合物168(实施例152)制得的， 以得到化合物188和化合物189。化合物188的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD) δ8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝5.4Hz， 1H)，7.11(d，J＝5.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.45(m，1H)，5.33(s，2H)，3.76(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04(m，3H)， 1.25(s，6H)。化合物189的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.92(d，J＝5.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79(s，1H)， 5.42(s，1H)，5.03(s，2H)，3.78(s，3H)，2.09(s，3H)，1.98(m，3H)，1.13(s，6H).
实施例167

(Z)-5-(2′-(3′-((E)-羟基亚氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物190，合成路线V的结构22，其中X＝S，R13＝H， RC＝(E)-OH)
(Z)-5-(2′-(3′-(哌啶羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异 丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构12，其中X＝S，PG＝ 三异丙基甲硅烷基，R13＝H，R14R15＝-(CH2)5-)。根据通用方法3(实施例135)由化合 物140(实施例124)制备该化合物，以得到(Z)-5-(2′-(3′-(哌啶羰基)噻吩基亚甲基))- 1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙 基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构13，其中X＝S，PG＝三 异丙基甲硅烷基，R13＝H)。该化合物是根据通用方法6(实施例141)由(Z)-5-(2′-(3′- (哌啶羰基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制得的，以得到(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))-1，2-二 氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基 甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线V的结构18，其中X＝S，PG＝三异 丙基甲硅烷基，R13＝H)。
通用方法11：使用IBX氧化醇为酮。在0℃下将1-羟基1，2-benziodoxal-3(1H)- 酮-1-氧化物(IBX)(3当量)一次性添加至所述醇(1当量)在1∶1四氢呋喃∶二甲基亚砜 (30mL/mmol)中的溶液内。该混悬液温热至室温并搅拌1小时。将反应物倾倒在冰- 水(100mL/mmol)中并用乙酸乙酯萃取(3×20mL/mmol)。合并的有机萃取液用饱和 氯化铵溶液(60mL/mmol)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用 乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到相应的醛。
(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基 甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线V的结构18，其中X＝S，PG＝三异 丙基甲硅烷基，R13＝H)。根据通用方法11由(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))- 1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制 备该化合物，以得到(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-羟基亚氨基甲基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。根据通用方法10(实施例158) 由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲 硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备该化合物，以得到(Z)-5-(2′-(3′-((E)-羟基亚氨基 甲基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
通用方法12：用四丁基氟化铵(TBAF)脱除三异丙基甲硅烷基保护基。在0℃下 将四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，2.9当量)滴加至甲硅烷基醚(1当量)在四氢呋 喃(10mL)中的溶液内。该反应溶液在0℃下搅拌0.2小时，然后添加饱和氯化铵溶 液(10mL)。含水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并的有机萃取液用饱和氯化铵溶 液洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得 到所希望的酚。
(Z)-5-(2′-(3′-((E)-羟基亚氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物190，合成路线V的结构22，其中X＝S， R13＝H，RA＝Me，RC＝(E)-OH)。根据通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′-((E)-羟 基亚氨基甲基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基) 氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备该化合物，以得到化合物190.1H NMR(500MHz，丙 酮-d6)δ10.19(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.82(s，1H)，7.40(dd，J＝5.3， 0.6Hz，1H)，7.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(d， J＝8.6Hz，1H)，6.39(d，J＝0.6Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.58(q，J＝1.4Hz，1H)，3.78(s，3H)， 2.06(d，J＝1.4Hz，3H)，1.35(s，6H).
实施例168

(Z)-5-(4′-氟-(E)-2′-(羟基亚氨基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物191，合成路线XII的结构46，其中R3＝H，R4＝F，R5＝ H，RC＝OH).
(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基-4′-氟亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基 甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线XI的结构41，其中R3＝H，R4＝F，R5 ＝H)。根据通用方法3(实施例135)由(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基-4′-氟亚苄基)1，2-二氢-9- 羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物94，实施例79)制备该化 合物，以得到(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基-4′-氟亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9- (三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(4′-氟-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅 烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线XI的结构42，其中R3＝H，R4＝F，R5＝ H)。根据通用方法6(实施例141)由(Z)-5-(2′-(吡咯烷羰基-4′-氟亚苄基)1，2-二氢-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备该化合物， 以得到(Z)-5-(4′-氟-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲 硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(4′-氟-2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷 基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线XI的结构44，其中R3＝H，R4＝O，R5＝ H)。根据通用方法11(实施例167)由(Z)-5-(4′-氟-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备该化合物，以 得到(Z)-5-(4′-氟-2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷 基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(4′-氟-(E)-2′-(羟基亚氨基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物191，合成路线XII的结构46，其中R3＝H，R4＝F， R5＝H，RC＝OH)。该化合物是通过通用方法12(实施例167)和通用方法10(实施例 158)用盐酸羟胺顺序地处理(Z)-5-(4′-氟-2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉而制得的，以得到化合物 191。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(dd， J＝8.6，5.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，7.12(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.57(s，1H)，5.53(m， 1H)，4.21(s，1H)，3.80(s，3H)，2.12(d，J＝1.2Hz，3H)，1.36(s，6H).
实施例169

(Z)-5-((E)-2′-(羟基亚氨基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物192，合成路线XII的结构46，其中R3＝H，R4＝H，R5＝H，RC ＝OH)
(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷 基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线XI的结构41，其中R3＝H，R4＝H，R5＝ H)。根据通用方法3(实施例135)由(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物158，实施例142)制备该化合物，以 得到(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷 基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基) 氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线XI的结构42，其中R3＝H，R4＝H，R5＝H)。根 据通用方法6(实施例141)由(Z)-5-(2′-(哌啶羰基)亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备该化合物，以得到(Z)-5- (2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线XII的结构44，其中R3＝H，R4＝H，R5＝H)。根 据通用方法11(实施例167)由(Z)-5-(2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备该化合物，以得到(Z)-5- (2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-((E)-2′-(羟基亚氨基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物192，合成路线XII的结构46，其中R3＝H，R4＝H，R5＝ H，RC＝OH)。该化合物是通过通用方法12(实施例167)和通用方法10(实施例158) 使用盐酸羟胺顺序地处理(Z)-5-(2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9- (三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉而制得的，以得到化合物192。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.7， 1.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.42(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.24(td，J＝7.7，1.0 Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz， 1H)，5.99(s，1H)，5.57(s，1H)，5.53(m，1H)，4.21(s，1H)，3.80(s，3H)，2.14(d，J＝1.2Hz， 3H)，1.36(s，6H).
实施例170

(Z)-5-(2′-(3′-甲氧基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物193，合成路线IV的结构15，其中X＝S，R13＝H，RD＝Me)
通用方法13：用烷基卤化物和碱对醇进行烷基化。在0℃下将所述醇(1当量)和 碱(10当量)溶解在THF(0.02-0.1M)中。该反应混悬液温热至室温，搅拌0.5小时， 重新冷却至0℃，然后添加烷基卤化物(10当量)。该反应物温热至室温并搅拌4小 时，添加饱和氯化铵溶液(50mL/mmol)，添加乙酸乙酯(50mL/mmol)，各层分离。 含水层用乙酸乙酯萃取(3×25mL/mmol)，合并的有机萃取液用饱和氯化铵溶液(200 mL/mmol)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用乙酸乙酯∶己烷 洗脱，得到所希望的醇，其为黄色油状物。在某些情况下，可需要更少量的碱。
(Z)-5-(2′-(3′-甲氧基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异 丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构14，其中X＝S，R13＝ H，RD＝Me)。根据通用方法13(实施例170)由(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))- 1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实 施例167)、60％氢化钠在矿物油中的分散体、以及碘甲烷在THF中制备该化合物， 以得到(Z)-5-(2′-(3′-甲氧基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三 异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-甲氧基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物193，合成路线IV的结构15，其中X＝S，R13＝H，RD＝ Me)。根据通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′-甲氧基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二 氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备该化 合物，以得到化合物193。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(s， 1H)，7.33(dd，J＝5.3，0.5Hz，1H)，7.00(d，J＝5.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d， J＝8.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.22(d，J＝0.5Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.55(q，J＝1.3 Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.77(s，3H)，3.30(s，3H)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例171

(Z)-5-(2′-(3′-(甲氧基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物194，合成路线IV的结构15，其中X＝S，R13＝H，RD ＝甲氧基甲基)
(Z)-5-(2′-(3′-(甲氧基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构14，其中X＝S， R13＝H，RD＝甲氧基甲基)。根据通用方法13(实施例170)由(Z)-5-(2′-(3′-(羟基甲基) 噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(实施例167)、二异丙基乙胺和MOM-Cl在二氯甲烷中制备该化合物， 以得到(Z)-5-(2′-(3′-甲氧基甲氧基甲基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-(甲氧基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物194，合成路线IV的结构15，其中X＝S，R13＝ H，RD＝甲氧基甲基)。根据通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′-(甲氧基甲氧基甲 基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉制备该化合物，以得到化合物194。1H NMR(500MHz，丙酮)δ8.31(d， J＝8.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.35(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(d， J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.21(d，J＝0.6Hz，1H)，5.90 (s，1H)，5.54(q，J＝1.3Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.56(s，2H)，3.77(s，3H)，3.32(s，3H)，2.07(d， J＝1.3Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例172

(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-烯基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物195，合成路线IV的结构15，其中X＝S，R13＝H， RD＝烯丙基).
(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-烯基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构14，其中X ＝S，R13＝H，RD＝烯丙基)。根据通用方法13(实施例170)由(Z)-5-(2′-(3″-(羟基甲基) 噻吩基亚甲基))-1，2-H氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(实施例167)、60％氢化钠在矿物油中的分散体、和烯丙基溴在THF中 制备该化合物，以得到(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-烯基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10- 甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-烯基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物195，合成路线IV的结构15，其中X＝S， R13＝H，RD＝烯丙基).根据制备该化合物通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′-(丙- 2″-烯基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷 基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉，以得到化合物195。1H NMR(500MHz，丙酮-d6) δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.34(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.02(d，J＝5.2Hz，1H)， 7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.21(d，J＝0.6Hz， 1H)，5.94(ddt，J＝17.2，10.4，5.3Hz，1H)，5.90(br s，1H)，5.54(q，J＝1.5Hz，1H)，5.27(ddt， J＝17.2，1.9，1.7Hz，1H)，5.14(ddt，J＝10.4，1.9，1.5Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.01(ddd，J＝5.3， 1.7，1.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.07(d，J＝1.5Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例173

(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-炔基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物196，合成路线IV的结构15，其中X＝S，R13＝H， RD＝丙-2-炔基)
(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-炔基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构14，其中X ＝S，R13＝H，RD＝丙-2-炔基)。根据通用方法13(实施例170)由(Z)-5-(2′-(3′-(羟基甲基) 噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(实施例167)、60％氢化钠在矿物油中的分散体、以及炔丙基溴在THF 中制备该化合物，以得到(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-炔基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢- 10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-炔基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物196，合成路线IV的结构15，其中X＝S， R13＝H，RD＝丙-2-炔基)。根据制备该化合物通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′- (丙-2″-炔基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲 硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉，以得到化合物196。1H NMR(500MHz，丙酮-d6) δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.35(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)， 7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.21(d，J＝0.6Hz， 1H)，5.89(s，1H)，5.58(q，J＝1.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.77(s，3H)， 2.99(t，J＝2.4Hz，1H)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例174

(Z)-5-(4′-氟-2′-(甲氧基甲氧基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物197，合成路线XI的结构43，其中R3＝H，R4＝F，R5＝ H，以及RD＝甲氧基甲基).
该化合物是由(Z)-5-(4′-氟-2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9- (三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例168)、二异丙基乙胺以及 MOM-Cl在二氯甲烷中根据通用方法13(实施例170)，然后根据通用方法12(实施例 167)进行处理而制备的，以得到化合物197。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd， J＝8.6，5.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.6，2.9Hz，1H)，7.05(td，J＝8.6，2.9 Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.58(br，1H)，5.49(d， J＝1.2Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.53(s，2H)，4.53(s，2H)，4.21(s，1H)，3.34(s，3H)，2.12(d， J＝1.2Hz，3H)，1.35(s，6H).
实施例175

(Z)-5-(2′-(甲氧基甲氧基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物198，合成路线XI的结构43，其中R3＝H，R4＝H，R5＝H，以及 RD＝甲氧基甲基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异 丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例169)根据通用方法13(实施例 170)、然后根据通用方法12(实施例167)活性处理而制备的，以得到化合物198。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.34 (m，2H)，7.22(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68 (d，J＝8.5Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.49(q，J＝1.2Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.56(s，2H)，4.20(s， 1H)，3.79(s，3H)，3.33(s，3H)，2.14(d，J＝1.2Hz，3H)，1.35(s，6H).
实施例176

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基丁-3″-烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物199，合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝H， RA＝烯丙基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3″-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和烯丙基溴化镁根 据通用方法8A(实施例152)、然后根据通用方法12(实施例167)进行处理而制备 的，以得到化合物199。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s， 1H)，7.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.12(d，J＝5.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.89(s，1H)，5.81(ddt，J＝17.2，10.0，7.0Hz， 1H)，5.53(q，J＝1.2Hz，1H)，5.06(dm，J＝17.2Hz，1H)，4.98(dm，J＝10.0Hz，1H)，4.86(m， 1H)，4.23(d，J＝4.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.52(m，1H)，2.40(m，1H)，2.06(d，J＝1.2Hz， 3H)，1.33(s，6H).
实施例177

(+)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基丁-3″-烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物200，(+)-合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝ H，RA＝烯丙基)、以及(-)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基丁-3″-烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9- 羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物201，(-)-合成路线V的结 构20，其中X＝S，R13＝H，RA＝烯丙基).
通用方法14：将外消旋醇分离为单独的对映体。所述醇可使用半制备性的 Chiracel OD柱(10×250mm)并用92∶8己烷∶乙醇在3.5mL/min的洗脱速率下洗脱进 行分离，以得到所希望的(+)-和(-)-对映体。这些化合物是根据通用方法14制得的， 并得到化合物200(第一个峰)和化合物201(第二个峰)。
实施例178

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物202，合成路线V的结构20，其中X＝S， R13＝H，RA＝三氟甲基).
通用方法15：添加由(三氟甲基)三甲基硅烷和氟源产生的三氟甲基。将三氟甲 基三甲基硅烷(10当量)添加至所述羰基化合物(1当量)在THF(0.01-0.1M)中的溶液 内。将该溶液冷却至0℃，然后在0.2小时的时间内滴加1M四丁基氟化铵在THF(5 当量)中的溶液。该反应溶液再搅拌0.2小时，添加饱和氯化铵溶液(75mL/mmol)， 添加乙酸乙酯(75mL/mmol)，并且各层分离。含水层用乙酸乙酯萃取(3×40 mL/mmol)，合并的有机萃取液用饱和氯化铵溶液(100mL/mmol)洗涤，干燥 (Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到所希望的 醇，其为黄色油状物。
(Z)-5-(2′-(3′-哌啶羰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构12，其中X＝S，PG＝甲氧基甲氧 基、R13＝H，R14R15＝-(CH2)5-)。将甲氧基甲基醚(4.0mL，53mmol)添加至化合物 140(实施例124)(4.0g，7.6mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液内。添加四丁基氢氧 化铵(1.0ml)和6M氢氧化钠溶液(1.0mL)，然后该反应溶液在室温下搅拌1小时。 该反应物用水(200mL)稀释，层分离，而含水层用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并 的有机萃取液用1M盐酸(400mL)、饱和氯化铵溶液(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4) 并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到黄色油状的(Z)-5-(2′- (3′-哌啶羰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(3.6g，83％)。
(Z)-5-(2′-(3′-(羟基甲基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构13，其中X＝S，PG＝甲氧基甲氧 基、R13＝H)。该化合物是通过通用方法6(实施例141)由(Z)-5-(2′-(3′-(哌啶羰基)噻吩 基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制 备的，以得到(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3″-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线V的结构18，其中X＝S，PG＝甲氧基甲氧 基、R13＝H)。根据通用方法11(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))- 1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备该化合 物，以得到(Z)-5-(2′-(3″-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-9- 甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线V的结构19，其中X＝S， PG＝甲氧基甲氧基，R13＝H，RA＝三氟甲基)。根据通用方法15(实施例178)由(Z)- 5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和(三氟甲基)三甲基硅烷制备该化合物，以得到(±)- (Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物202，合成路线V的结构20，其中X ＝S，R13＝H，RA＝三氟甲基)。在室温下搅拌(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基) 噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉在10％HCl∶甲醇中的溶液(10mg搅拌材料/1mL溶液)3小时。该反应物用水稀 释，用乙酸乙酯萃取，而合并的有机层顺序地用饱和碳酸氢钠以及饱和氯化铵洗 涤，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。快速色谱(乙酸乙酯∶己烷)制得化合物202。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.43(d，J＝5.5Hz，1H)， 7.21(d，J＝5.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.22(s，1H)，5.93(s， 1H)，5.79(d，J＝5.7Hz，1H)，5.52(q，J＝1.6Hz，1H)，5.30(dq，J＝5.7，7.2Hz，1H)，3.77(s， 3H)，3.77(d，J＝1.6Hz，3H)，1.32(s，6H).
实施例179

(+)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)-噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物203，(+)-合成路线V的结构20，其中X＝ S，R13＝H，RA＝三氟甲基)、以及(-)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚 甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物204，(-)- 合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝H，RA＝三氟甲基).
这些化合物是根据通用方法14(实施例177)由化合物202制备的，以得到化合 物203(tR＝41min)和化合物204(tR＝54min)。
实施例180

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基丙-2″-炔基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物205，合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝H， RA＝乙炔基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3″-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和三甲基甲硅烷基 乙炔基锂根据通用方法8A(实施例152)，然后根据通用方法12(实施例167)进行处 理而制备的，以得到化合物205。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.80(s，1H)，7.33(dd，J＝5.2，0.5Hz，1H)，7.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40(d，J＝0.5Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.58 (dd，J＝5.5，2.3Hz，1H)，5.53(q，J＝1.2Hz，1H)，4.94(d，J＝5.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.03 (d，J＝2.3Hz，1H)，2.08(d，J＝1.2Hz，3H)，1.33(s，6H).
实施例181

(±)-(Z)-5-(2′-(2″，2″，2″-三氟-1″-羟基乙基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物206，合成路线XI结构45，其中R3＝H，R4＝F，R5＝ H).
该化合物是由(Z)-5-(4’-氟-2’-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9- (三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例168)根据通用方法15(实施 例178)，然后根据通用方法12(实施例167)进行处理而制备的，以得到化合物 206。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.39(dd，J＝9.9， 2.8Hz，1H)，7.13(td，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.73(s，1H)，5.51(q，J＝1.2Hz，1H)，5.31(m，1H)， 5.28(m，1H)，4.29(s，1H)，3.80(s，3H)，2.10(m，3H)，1.36(s，6H).
实施例182

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(羟基噻吩-3″-基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物207，合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝ H，RA＝噻吩-3-基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和3-噻吩基碘化镁 根据通用方法8A(实施例152)，然后根据通用方法12(实施例167)进行处理而制 备，以得到化合物207。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(m， 1H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.97(m，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，6.04(s，1H)， 5.57(s，1H)，5.49(s，1H)，4.20(s，1H)，3.77(s，3H)，1.91(s，3H)，1.35(s，6H).
实施例183

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-((4″-氟苯基)羟基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物208，合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝ H，RA＝4-氟苯基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3″-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和-氟溴化镁根据通 用方法8A(实施例152)，然后根据通用方法12(实施例167)进行处理而制备的，以 得到化合物208。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5， 5.5Hz，2H)，7.24(d，J＝5.3Hz，1H)，7.06(d，J＝5.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(t， J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.97(s，1H)， 5.57(s，1H)，5.45(s，1H)，4.22(s，1H)，3.76(s，3H)，2.05(s，1H)，1.88(m，3H)，1.35(s，6H).
实施例184

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基烯丙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物209，合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝H，RA ＝1-羟基烯丙基).
该化合物由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和乙烯基溴化镁是根 据通用方法8A(实施例152)，然后根据通用方法12(实施例167)进行处理而制备 的，以得到化合物209。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(d， J＝5.2Hz，1H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73 (d，J＝8.6Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.00(ddd，J＝16.7，10.2，6.3Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.29- 5.20(m，2H)，5.09(d，J＝10.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.04(m，3H)，1.31(s，6H).
实施例185

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(环己基羟基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物210，合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝H， RA＝环己基).
该化合物由(Z)-5-(2′-(3″-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和环己基溴化镁是根 据通用方法8A(实施例152)，然后根据通用方法12(实施例167)进行处理而制备 的，以得到化合物210。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(d， J＝5.2Hz，1H)，7.02(d，J＝5.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73 (d，J＝8.7Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.50(m，1H)，4.47(d，J＝7.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.05(m， 3H)，1.81-1.53(m，5H)，1.31(s，6H)，1.25-0.86(m，6H).
实施例186

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″-苯基乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物211，合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝ H，RA＝苄基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和苄基氯化镁根据 通用方法8A(实施例152)，然后根据通用方法12(实施例167)进行处理而制备的， 以得到化合物211。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30-7.27(m， 2H)，7.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.25-7.20(m，3H)，7.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.57(m，1H)，5.55(q， J＝1.2Hz，1H)，5.07(m，1H)，4.22(m，1H)，3.78(s，3H)，2.99(m，2H)，2.06(m，3H)，1.25(s， 6H).
实施例187

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(羟基噻吩-2″-基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物212，合成路线V的结构20，其中X＝S，R13＝ H，RA＝2-噻吩基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和2-噻吩基溴化镁 根据通用方法8A(实施例152)，然后根据通用方法12(实施例167)进行处理而制备 的，以得到化合物212。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(d， J＝5.2Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.91(m，1H)， 6.84(m，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.08(s，1H)， 5.42(s，1H)，3.75(s，3H)，1.83(s，3H)，1.30(s，6H).
实施例188

(Z)-5-(2′-(3′-丙烯酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物213，合成路线XIV的结构54，其中X＝S，R13＝H，RA＝乙烯 基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和乙烯基溴化镁根 据通用方法8A(实施例152)，接着根据通用方法11(实施例167)处理，然后根据通 用方法12(实施例167)进行处理而制备的，以得到化合物213。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ8.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.28(s， 1H)，7.11(dd，J＝17.0，10.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，6.77(d， J＝8.7Hz，1H)，6.28(d，J＝17.0Hz，1H)，5.85(d，J＝10.5Hz，1H)，5.55(m，1H)，3.77(s，3H)， 2.03(m，3H)，1.34(s，6H).
实施例189

(Z)-5-(2′-(3′-(4″-氟苯甲酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物214，合成路线XIV的结构54，其中X＝S，R13＝H，RA ＝4-氟苯基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和4-氟溴化镁根据 通用方法8A(实施例152)，接着根据通用方法11(实施例167)处理，然后根据通用 方法12(实施例167)进行处理而制备的，以得到化合物214。1H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.23(d，J＝5.3Hz，1H)，7.13 (d，J＝5.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.59(m，1H)，4.27(s，1H)，3.78(s，3H)，2.08(m， 3H)，1.37(s，6H).
实施例190

(Z)-5-(2′-(3′-(噻吩基-3″-羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物215，合成路线XIV的结构54，其中X＝S，R13＝H，RA ＝3-噻吩基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和3-噻吩基碘化镁 根据通用方法8A(实施例152)，接着根据通用方法11(实施例167)处理，然后根据 通用方法12(实施例167)进行处理而制备的，以得到化合物215。1H NMR(500MHz， 丙酮-d6)δ8.34(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.58(dd，J＝5.0，2.7 Hz，1H)，7.52(d，J＝5.0Hz，1H)，7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.34(d，J＝5.3Hz，1H)，7.07(d， J＝8.7Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，5.93(s，1H)， 5.49(m，1H)，3.78(s，3H)，2.05(m，3H)，1.29(s，6H).
实施例191

(Z)-5-(2′-(3″-(环己烷羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物216，合成路线XIV的结构54，其中X＝S，R13＝H，RA＝环 己基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和环己基溴化镁根 据通用方法8A(实施例152)，接着根据通用方法11(实施例167)处理，然后根据通 用方法12(实施例167)进行处理而制备的，以得到化合物216。1H NMR(300MHz， CD3OD)δ8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.17(s， 1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，5.54(m，1H)， 3.76(s，3H)，3.09(m，1H)，2.01(m，3H)，1.89-1.65(m，4H)，1.47-1.37(m，4H)，1.33(s，6H)， 1.31-1.22(m，2H).
实施例192

(Z)-5-(2′-(3′-(丁-3″-烯酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物217，合成路线XIV的结构54，其中X＝S，R13＝H，RA＝烯 丙基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉和烯丙基溴化镁根据通用方法8A (实施例152)，接着根据通用方法11(实施例167)处理，然后根据通用方法12(实施 例167)进行处理而制备的，以得到化合物217.1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(d， J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38(d，J＝0.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.6，0.7Hz，1H)， 7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.02(dd，J＝17.1， 10.2Hz，1H)，5.55(d，J＝1.2Hz，1H)，5.22-5.13(m，2H)，3.77(s，3H)，3.66(m，2H)，2.02(d， J＝1.2Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例193

(Z)-5-(2′-(3′-(氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物218，合成路线IX的结构33，其中X＝S，R13＝H，R19＝H，R20 ＝H).
通用方法16：该产物是过敏性的。使用氰基硼氢化钠还原性胺化羰基为胺。在 室温下将所述胺(10当量)添加至醛(1当量)在甲醇(30mL/mmol)中的溶液内。该溶液 温热至室温并搅拌1小时。顺序添加甲醇(30mL/mmol)、乙酸(10当量)和氰基硼氢 化钠(15当量)，然后该溶液在室温下搅拌0.2小时。如果反应未完全，侧进一步进 行反应。添加饱和氯化铵溶液(200mL/mmol)，添加乙酸乙酯(200mL/mmol)，并且 各层分离。含水层用乙酸乙酯萃取(3×200mL/mmol)，合并的有机液用饱和氯化铵 溶液(1000mL/mmol)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱纯制，用乙酸 乙酯∶己烷洗脱，得到相应的胺。
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和乙酸铵根据通用 方法16(实施例193)，接着根据通用方法12(实施例167)处理而制备的，以得到化合 物218。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.32(d，J＝5.3 Hz，1H)，7.06(d，J＝5.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d， J＝8.8Hz，2H)，6.20(s，1H)，5.82(br s，1H)，5.41(m，1H)，3.81(s，2H)，3.76(s，3H)，1.99(d， J＝1.0Hz，3H)，1.24(s，6H).
实施例194

(Z)-5-(2′-(3′-(苯基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物219，合成路线IX的结构33，其中X＝S，R13＝H，R19＝ H，R20＝苯基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和苯胺根据通用方 法16(实施例193)，接着根据通用方法12(实施例167)处理而制备的，以得到化合 物219。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.33(d，J＝5.0 Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，2H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d， J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，6.69(d，J＝7.5Hz，2H)，6.60(t，J＝7.5Hz，1H)，6.21 (s，1H)，5.81(s，1H)，5.30(m，1H)，5.03(m，1H)，4.26(d，J＝4.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.04 (m，3H)，1.15(s，6H).
实施例195

(Z)-5-(2′-(3′-(丙-2″-炔基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物220，合成路线IX的结构33，其中X＝S，R13＝H， R19＝H，R20＝丙炔-2-基).
该化合物是由(Z)-5-(2’-(3”-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和炔丙基胺根据通 用方法16(实施例193)，然后根据通用方法12(实施例167)处理而制备的，以得到 化合物220。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝5.1，0.6Hz， 1H)，7.04(d，J＝5.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.31(d，J＝0.6Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.56(q，J＝1.2Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.77(s， 3H)，3.38(d，J＝2.4Hz，2H)，2.64(t，J＝2.4Hz，1H)，2.08(d，J＝1.2Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例196

(Z)-5-(2′-(3′-((2″，2″，2″-三氟乙基氨基)甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉((化合物221，合成路线IX的结构33，其中X＝S， R13＝H，R19＝H，R20＝2，2，2-三氟乙基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和2，2，2-三氟乙胺根 据通用方法16(实施例193)，然后根据通用方法12(实施例167)处理而制备的，以得 到化合物221。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.35 (dd，J＝5.3，0.6Hz，1H)，7.07(d，J＝5.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(d，J＝0.6Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.54(q，J＝1.2Hz，1H)， 3.90(m，2H)，3.77(s，3H)，3.26(m，2H)，2.25(m，1H)，2.07(d，J＝1.2Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例197

(Z)-5-(2′-(3′-(环丙基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物222，合成路线IX的结构33，其中X＝S，R13＝H，R19＝ H，R20＝环丙基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和环丙基胺根据通 用方法16(实施例193)，然后根据通用方法12(实施例167)处理而制备的，以得到化 合物222。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.31(dd， J＝5.3，0.5Hz，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，6.24(d，J＝0.5Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.54(q，J＝1.3Hz，1H)，3.79(s， 2H)，3.76(s，3H)，2.12(m，1H)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H)，1.36(s，6H)，0.37(m，2H)，0.30(m， 2H).
实施例198

(Z)-5-(2′-(3′-(1″-丁基氨基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物223，合成路线IX的结构33，其中X＝S，R13＝H， R19＝H，R20＝丁基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和丁基胺根据通用 方法16(实施例193)，然后根据通用方法12(实施例167)处理而制备的，以得到化合 物223。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝5.2，0.4Hz， 1H)，7.24(d，J＝5.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.21(d，J＝0.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.54(q，J＝1.3Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.77(s， 3H)，2.71(m，2H)，2.08(d，J＝1.3Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)，1.35(s，6H)，0.89(t， J＝7.4Hz，3H).
实施例199

(Z)-5-(2′-(3′-(2″-羟基乙氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物224，合成路线IV的结构17，其中X＝S，R13＝H).
(Z)-5-(2′-(3′-(乙氧基羰基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线IV的结构14A，其 中X＝S，PG＝(三异丙基)甲硅烷基，R13＝H，RE＝Et)是根据通用方法13(实施例170) 由(Z)-5-(2′-(3′-(羟基甲基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙 基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)、叔丁氧基钾、和溴代乙酸乙酯 在THF中制备的，以得到(Z)-5-(2′-(3′-(乙氧基羰基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二 氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-(2″-羟基乙氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物224，合成路线IV的结构17，其中X＝S，R13＝ H)是按照类似于通用方法9(实施例155)的方法制备的，不同之处在于在还原中使用 酯——(Z)-5-(2′-(3′-(乙氧基羰基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉，以得到相应的醇。该化合 物接着根据通用方法12(实施例167)进行处理，以得到化合物224。1H NMR (500MHz，丙酮-d6)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.34(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)， 7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.20(d，J＝0.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.55(q，J＝1.3Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.77(s，3H)， 3.66(m，2H)，3.58(m，1H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例200

(Z)-5-(2′-(3′-异丙烯基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物225).
在0℃下将Tebbe试剂(10当量)添加至化合物168(实施例152)在THF中的溶液 内。1小时后，该溶液用醚淬灭，并由Celite中过滤该混合物。用己烷∶乙酸乙酯洗脱 进行快速色谱纯制，得到化合物225。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.27(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，6.95(d，J＝5.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d， J＝8.7Hz，2H)，6.19(d，J＝0.6Hz，1H)，5.48(q，J＝1.2Hz，1H)，5.16(m，1H)，4.86(m，1H)， 3.76(s，3H)，2.03-2.02(m，3H)，2.00(d，J＝1.2Hz，3H)，1.27(s，6H).
实施例201

(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物226).
根据通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10- 甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)制 备该化合物，以得到化合物226。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ10.07(s，1H)，8.39(d， J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝5.4，0.7Hz，1H)，7.18(d， J＝0.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.02 (s，1H)，5.57(m，1H)，3.79(s，3H)，2.06(d，J＝1.2Hz，3H)，1.36(s，6H).
实施例202

(Z)-5-(2′-(3′-(甲氧基乙氧基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物227，合成路线IV的结构15，其中X＝S， R13＝H，RD＝甲氧基乙氧基甲基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)、二异丙基乙胺 和MEM-Cl在二氯甲烷中根据通用方法13(实施例170)，然后根据通用方法12(实施 例167)处理而制备的，以得到化合物227。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.31(d， J＝8.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.90(s，1H)，5.55(q， J＝1.2Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.59(s，2H)，3.77(s，3H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，3.29(s， 3H)，2.07(d，J＝1.2Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例203

(Z)-5-(2′-(3′-(三氟乙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物228，合成路线XIV的结构54，其中X＝S，R13＝H，RA＝三 氟甲基).
该化合物是由(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢- 10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例178)根据通用 方法11(实施例167)，然后根据通用方法12(实施例167)处理而制备的，以得到化 合物228。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.45(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.62(s， 1H)，7.53(d，J＝5.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.1，5.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d， J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.58(q，J＝1.2Hz，1H)，3.81(s，3H)， 2.04(m，3H)，1.38(s，6H).
实施例204

(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟-1″-羟基-1″-(三氟甲基)乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基- 10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物229，合成路线V的结构8，其 中X＝S，R13＝H，RA，RB＝三氟甲基).
(Z)-5-(2′-(3′-(三氟乙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线V的结构21，其中X＝S，R13＝H，RA＝ 三氟甲基)是根据通用方法11(实施例167)由(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟乙 基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(实施例178)制备的，以得到(Z)-5-(2′-(3″-(三氟乙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢- 10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟-1″-羟基-1″-(三氟甲基)乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9- 羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物229，合成路线V的结构 8，其中X＝S，R13＝H，RA，RB＝三氟甲基)是根据通用方法15(实施例178)由(Z)-5- (2′-(3′-(三氟乙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉制备的，以得到(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟-1″-羟基-1″-(三氟甲基) 乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉。
该化合物接着在10％HCl∶甲醇(10mg起始物质/1mL溶液)中于室温下搅拌3小 时。该反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，而合并的有机层顺序地用饱和碳酸氢钠 以及饱和氯化铵洗涤，在硫酸钠上干燥，并减压浓缩。快速色谱(乙酸乙酯∶己烷)得 到化合物229。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.52 (dd，J＝5.7，0.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.18(d，J＝5.7Hz，1H)，7.03(d，J＝0.6Hz，1H)，7.01 (d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，5.47(q， J＝1.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.03(d，J＝1.5Hz，3H)，1.30(s，6H).
实施例205

(Z)-5-(4′-氟-2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物230).
根据通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(4′-氟-2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例168)制备该 化合物，以得到化合物230。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.19(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21 (d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.6，5.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.31(ddd， J＝8.6，8.0，2.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.35(s，1H)，5.58(br s，1H)，5.55(d，J＝1.3Hz，1H)，4.25(s，1H)，3.80(s，3H)，2.14(d， J＝1.3Hz，3H)，1.37(s，6H).
实施例206

(Z)-5-(2′-(3′-氰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物231，合成路线VIII的结构28，其中X＝S，R13＝H).
在氮气氛下将(Z)-5-(2′-(3′-((E)-羟基亚氨基甲基)噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)(25mg， 0.04mmol)在2mL无水THF中的溶液添加至1，1’-羰基二咪唑(65mg，0.40mmol) 中。该溶液加热至回流2小时，然后冷却至室温。该混合物用乙酸乙酯(25mL)和水 萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。快速色谱(乙酸乙酯∶己烷) 制得化合物231。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(s，1H)， 7.55(dd，J＝5.3，0.7Hz，1H)，7.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.35(d，J＝0.7Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.58(q，J＝1.3Hz， 1H)，3.80(s，3H)，2.08(d，J＝1.3Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例207

(Z)-5-(2′-(3′-氨甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物232，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13＝H，R19，R20＝H).
(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(合成路线VIII的结构29，其中X＝S，R13＝H)。向(Z)-5-(2′-(3′-氰基噻 吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(38mg， 0.06mmol)在2mL乙二醇中的溶液内添加氢氧化钾(23mg，0.41mmol)，该混合物接 着在油浴中加热至175℃。加热4小时，然后冷却至室温，并在0℃下将浓HCl添加 至该溶液中至pH＝4-5。该混合物用乙酸乙酯和水萃取(25mL)。有机层用盐水洗 涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到14mg(51％) 的(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉，其为黄色固体。
(Z)-5-(2′-(3′-氨甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物232，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13＝H，R19，R20 ＝H)。向(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(20mg，0.04mmol)在2mL无水DMF中的溶液内添加1-羟基苯并 三唑水合物(12mg，0.09mmol)、氯化铵(5mg，0.09mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(17mg，0.09mmol)、以及二异丙基胺(0.03mL，0.17mmol)。在 氮气氛下使其在室温搅拌14小时。该混合物用乙酸乙酯和水萃取(25mL)。有机层 用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到12 mg(60％)的化合物232。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(s， 1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.89(s，1H)，5.50(q， J＝1.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.07(d，J＝1.2Hz，3H)，1.33(s，6H).
实施例208

(Z)-5-(4′-氟-2′-乙烯基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f] 喹啉(化合物233，合成路线XII的结构47，其中R3＝H，R4＝F，R5＝H，RF＝H).
在搅拌下向甲基三苯基溴化鳞(150mg，0.42mmol)在5mL THF中的并保持在- 78C下的悬浮液内添加正丁基锂(0.3mL，1.4M己烷溶液，0.42mmol)。将该悬浮液 温热至0℃，并保持30分钟，然后冷却至-78℃。添加(Z)-5-(4′-氟-2′-甲酰基亚苄 基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 (实施例168)(40mg，0.065mmol)在2mL THF中的溶液，所得的混合物温热至室温 并搅拌过夜。该反应用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc萃取(3×15 mL)。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物放入5mL的THF 中，接着在室温下用TBAF(0.4mL，1M THF溶液，0.4mmol)处理。30分钟后，该反 应用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层在 无水Na2SO4上并减压浓缩。残留物接着通过快速色谱在硅胶上进行纯制(洗脱剂∶ 20％乙酸乙酯的己烷溶液)，以得到化合物233(3.4mg，11％)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，7.16(dd， J＝10.0，2.8Hz，1H)，7.02(td，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝17.4，10.9Hz，1H)，6.79(d， J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.59(dd， J＝17.4，1.1Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.51(q，J＝1.2Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.9，1.1Hz，1H)， 4.20(s，1H)，3.79(s，3H)，2.11(d，J＝1.2Hz，3H)，1.35(s，6H).
实施例209

(Z)-5-(4′-氟-2′-(乙酰氧基甲基)亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物234).
化合物162(实施例146)、乙酸酐(4当量)在吡啶中的溶液搅拌至起始物消耗完 全。反应物在乙酸乙酯和稀HCl之间分配。反应物用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干 燥，并浓缩。快速色谱(乙酸乙酯∶己烷)得到化合物162。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ8.22(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.57(s，1H)，5.50(m，1H)， 5.04(s，2H)，4.21(s，1H)，3.79(s，3H)，2.12(d，J＝1.2Hz，3H)，2.06(s，3H)，1.34(s，6H).
实施例210

(Z)-5-(2′-甲酰基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物235).
根据通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例169)制备该化 合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，2H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d， J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.55(q，J＝1.2 Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.80(s，3H)，2.15(d，J＝1.2Hz，3H)，1.38(s，6H).
实施例211

(Z)-5-(2′-乙烯基亚苄基)-1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物236，合成路线XII的结构47，其中R3＝H，R4＝H，R5＝H，RF＝H).
该化合物是按照与化合物233(实施例208)相同的方法制备的，不同之处在于使 用(Z)-5-(2′-甲酰基亚苄基)1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例169)作为起始材料，以得到化合物236。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.47(m，1H)， 7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，6.93(dd，J＝17.5，11.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d， J＝8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.58(dd，J＝17.5，1.4Hz，1H)，5.50(q， J＝1.2Hz，1H)，5.23(dd，J＝11.0，1.4Hz，1H)，4.19(s，1H)，Peak15 2.13(d，J＝1.2Hz，3H)， 1.35(s，6H).
实施例212

(Z)-5-(2′-(3′-(丁-2″-炔基氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物237，合成路线IV的结构15，其中X＝S，R13＝H， RD＝丁-2-炔基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)，60％氢化钠在矿 物油中的分散体、1-溴-2-丁炔在THF中根据通用方法13(实施例170)，然后根据通 用方法12(实施例167)处理而制备的，以得到化合物237。1H NMR(500MHz，丙酮- d6)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.35(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)， 7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.90(s， 1H)，5.57(m，1H)，4.55(s，2H)，4.11(s，2H)，3.77(s，3H)，2.08(m，3H)，1.82(s，3H)，1.35 (s，6H).
实施例213

(Z)-5-(2′-(3′-(2″-(E)-氰基乙烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物238，合成路线VI的结构23，其中X＝S，R13＝H，RF ＝CN).
该化合物是按照与化合物236(实施例211)相同的方法制备的，不同之处在于在 THF中使用(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三 异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)、二乙基(氰基甲基)膦酸酯 和60％NaH矿物油分散体，以得到所述的氰基乙烯基加成物。随后根据通用方法12 (实施例167)进行处理，得到化合物238。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.38(d，J＝16.2Hz，1H)，7.26(d，J＝5.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.04 (d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，6.12(d，J＝0.6Hz，1H)， 5.65(d，J＝16.2Hz，1H)，Peak10 4.29(s，1H)，3.78(s，3H)，2.06(d，J＝1.0Hz，3H)，1.39(s， 6H).
实施例214

(Z)-5-(2′-(3′-(乙氧基羰基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物239).
根据通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′-(乙氧基羰基甲氧基甲基)噻吩基亚 甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(实施例199)制备该化合物，以得到化合物239。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ 8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.01(d， J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.90(s，1H)， 5.53(m，1H)，4.63(s，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.77(s，3H)，2.05(m，3H)， 1.35(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例215

(Z)-5-(2′-(3′-(羧基甲氧基甲基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物240).
在室温下搅拌化合物239(实施例214)和LiOH(3当量)在甲醇中的溶液。该溶液 用饱和氯化铵淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥， 过滤并浓缩。快速色谱(乙酸乙酯∶己烷)得到化合物240。1H NMR(300MHz，丙酮-d6) δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.89(s，1H)，5.55(m，1H)， 4.65(s，2H)，4.13(s，2H)，3.77(s，3H)，2.06(d，J＝1.2Hz，3H)，1.34(s，6H).
实施例216

(Z)-5-(2′-(3′-乙烯基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并 [3，4-f]喹啉(化合物241，合成路线VI的结构23，其中X＝S，R13＝H，RF＝H).
在0℃下将Tebbe试剂(10当量)添加至(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二 氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例 167)在THF中的溶液内。1小时后，该溶液用醚淬灭，该混合物通过Celite进行过 滤。用己烷∶乙酸乙酯洗脱进行快速色谱纯制，得到烯化产物。随后根据通用方法12 (实施例167)进行处理，得到化合物241。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.22(d，J＝5.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d， J＝8.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝17.4，11.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.60 (dd，J＝17.4，1.3Hz，1H)，5.54(q，J＝1.2Hz，1H)，5.20(dd，J＝11.0，1.3Hz，1H)，3.76(s，3H)， 2.03(d，J＝1.2Hz，3H)，1.32(s，6H).
实施例217

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-甲氧基-2″，2″，2″-三氟乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物242，合成路线VII的结构26，其中X＝ S，R13＝H，RA＝三氟甲基，RB＝H，RG＝Me).
该化合物根据通用方法13(实施例170)由(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-2″，2″，2″-三氟 乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4- f]喹啉(实施例178)、NaH(60％矿物油分散体)、以及碘甲烷在THF中进行制备，以 得到相应的甲基醚。将该化合物溶解在10％HCl∶甲醇(10mg起始物/1mL溶液)中并 在室温下搅拌3小时。该反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，而合并的有机层顺序 地用饱和碳酸氢钠以及饱和氯化铵洗涤，在硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。快速色 谱(乙酸乙酯∶己烷)得到化合物242。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.34(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.85(s，1H)，7.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.26(s，1H)，5.96(s，1H)，5.56(m，1H)， 4.95(q，J＝6.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.38(s，3H)，2.05(d，J＝1.0Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.32 (s，3H).
实施例218

(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟-1″-甲氧基-1″-(三氟甲基)乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟 基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物243，合成路线VII的结构26， X＝S，R13＝H，RB，RA＝三氟甲基，RG＝Me).
该化合物根据通用方法13(实施例170)由(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟-1″-羟基-1″- (三氟甲基)乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(实施例204)、NaH(60％矿物油分散体)、以及碘甲烷在THF中进 行制备，以得到相应的甲基醚。该化合物接着在10％HCl∶甲醇(10mg起始物/1mL 溶液)中于室温下搅拌3小时。该反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，而合并的有机 层顺序地用饱和碳酸氢钠以及饱和氯化铵洗涤，在硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。 快速色谱(乙酸乙酯∶己烷)得到化合物243。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.35(d， J＝8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.60(dd，J＝5.6，0.7Hz，1H)，7.12(d，J＝5.6Hz，1H)，7.03(d， J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝0.7Hz，1H)，6.00 (s，1H)，5.54(q，J＝1.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.45(s，3H)，2.06(d，J＝1.2Hz，3H)，1.37(s， 6H).
实施例219

(Z)-5-(4′-羟基甲基亚苄基)1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉(化合物244).
该化合物是根据通用方法4(实施例135)由9-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-10- 甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮以及4-(吡咯烷羰基)甲苯制 备的。该产物接着根据通用方法6(实施例141)进行处理，以得到化合物244。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.3 Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，5.62(s， 1H)，5.57(s，1H)，5.52(q，J＝1.3Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.25(s，1H)，3.78(s，3H)，2.10(d， J＝1.3Hz，3H)，1.36(s，6H).
实施例220

(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-1″-(噻吩-3-基)乙基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物245，合成路线V的结构8，其中X＝S， R13＝H，RB＝Me，RA＝3-噻吩基).
该化合物是由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)和3-噻吩基碘化镁 根据通用方法8A(实施例152)，接着根据通用方法11(实施例167)处理，并根据通 用方法8(实施例152)使用MeLi(1.6M醚溶液)进行处理，然后根据通用方法12(实 施例167)处理而制备的，以得到化合物245。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(d， J＝8.6Hz，1H)，7.26-7.13(m，4H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝5.0Hz，1H)，6.71-6.67 (m，2H)，6.34(s，1H)，5.41(m，1H)，3.73(s，3H)，1.87(d，J＝1.0Hz，3H)，1.87(s，3H)，1.29 (s，6H).
实施例221

(Z)-5-(2′-(3′-(2″-甲氧基羰基乙烯基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三 甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物246，合成路线VI的结构23，其中X＝S，R13＝H， RF＝甲氧基羰基).
该化合物是按照类似于化合物236(实施例211)的方法制备的，不同之处在于： 使用(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))-1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基 甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例167)、甲基二乙基膦酰基乙酸酯、以及 60％NaH矿物油分散体在THF中反应，以得到所述羰基加成物。随后根据通用方法 12(实施例167)进行处理，得到化合物246。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.37(d， J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝15.6Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d， J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.31(d，J＝15.6Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.60(m，1H)， 3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，2.03(d，J＝1.0Hz，3H)，1.35(s，6H).
实施例222

(Z)-5-(2′-(3′-羟基甲基吡啶基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯 并[3，4-f]喹啉(化合物247).
该化合物是根据通用方法4(实施例135)由9-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-10- 甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-5H-色烯并[3，4-f]喹啉-5-酮和2-甲基-3-(吡咯烷羰基)吡 啶制备的，以得到(Z)-5-(2′-(3′-(甲氧基羰基)吡啶基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。该化合物接着根据通用方法6(实施例141)进 行处理，以得到化合物247。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)， 8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.72(d， J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.78(s，1H)， 5.51(q，J＝1.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.22(s，1H)，3.76(s，3H)，2.24(d，J＝1.2Hz，3H)，1.32 (s，6H).
实施例223

(Z)-5-(2′-(3′-(羟基乙基氨甲酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物248，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13＝H， R19＝H，R20＝2-羟基乙基).
通用方法17：由羧酸制备酰胺。向所述羧酸(1当量)在2mL无水DMF中的溶 液内添加1-羟基苯并三唑水合物(1.9当量)、所述胺(1.9当量)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.9当量)、以及二异丙基胺(3.9当量)。在氮气氛和室温 下搅拌14小时。该混合物接着用乙酸乙酯(25mL)和水萃取。有机层用盐水洗涤， 在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)制得所希望的酰胺。
(Z)-5-(2′-(3′-(羟基乙基氨甲酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物248，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13 ＝H，R19＝H，R20＝2-羟基乙基)是根据通用方法17由(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲 基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例207)和2- 羟基乙胺制得的，以得到化合物248。1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.31(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.80(s，1H)，7.48(s，1H)，7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(s，1H)， 7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，5.90(s，1H)，5.53(m，1H)，4.02(m，1H)，3.77(s， 3H)，3.65(m，2H)，3.45(m，2H)，2.07(m，3H)，1.34(s，6H).
实施例224

(Z)-5-(2′-(3′-乙基氨甲酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物249，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13＝H，R19＝H， R20＝乙基).
该化合物是根据通用方法17(实施例223)由(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2- 二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例207)和乙胺制备 的，以得到化合物249。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(s， 1H)，7.37(m，1H)，7.36(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(d，J＝0.6Hz， 1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.52(q，J＝1.3 Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.34(dq，J＝5.7，7.2Hz，2H)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H)，1.34(s，6H)， 1.15(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例225

(Z)-5-(2′-(3′-((R)-2″-(甲酯基)吡咯烷羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物250，合成路线VIII的结构30，其中X＝S， R13＝H，NR19，R20＝(R)-2-(甲酯基)吡咯烷).
该化合物是根据通用方法17(实施例223)由(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2- 二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例207)和2-(甲酯基) 吡咯烷制备的，以得到化合物250。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.30(d，J＝8.6Hz， 1H)，7.81(s，1H)，7.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.90(s，1H)，5.53(m，1H)， 4.49(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.68(s，3H)，3.45(m，2H)，2.05(s，3H)，1.98- 1.92(m，4H)，1.32(s，6H).
实施例226

(Z)-5-(2′-(3′-(哌嗪羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色 烯并[3，4-f]喹啉(化合物251，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13＝H，NR19R20＝ 哌嗪).
该化合物是根据通用方法17(实施例223)由(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2- 二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例207)和哌嗪制备 的，以得到化合物251.1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d， J＝5.2Hz，1H)，7.02(d，J＝5.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75 (d，J＝8.7Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.52(m，1H)，3.76(s，3H)，3.75-3.34(m，4H)，3.01-2.83(m， 4H)，2.02(m，3H)，1.30(s，6H).
实施例227

(Z)-5-(2′-(3′-(4″-氧代-哌啶羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物252，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13＝H， NR19R20＝4-氧代-哌啶).
该化合物是根据通用方法17(实施例223)由(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2- 二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例207)和4-氧代哌 啶制备的，以得到化合物252。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.08(d，J＝5.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79-6.73(m，2H)， 5.99(s，1H)，5.47(m，1H)，3.96(m，2H)，3.75(s，3H)，3.64(m，2H)，2.51(m，2H)，2.33(m， 2H)，2.01(s，3H)，1.26(s，6H).
实施例228

(Z)-5-(2′-(3′-(2″，2″，2″-三氟乙基氨甲酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物253，合成路线VIII的结构30，其中X＝S， R13＝H，R19＝H，R20＝2，2，2-三氟乙基).
根据通用方法17(实施例223)由(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟 基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例207)和2，2，2-三氟乙胺制备 该化合物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(t，J＝6.2Hz，1H)， 7.81(s，1H)，7.41(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(d，J＝0.6Hz，1H)， 7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，5.91(s，1H)，5.52(q， J＝1.3Hz，1H)，\4.11(dq，J＝6.2，9.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H)，1.34(s， 6H).
实施例229

(Z)-5-(2′-(3′-(4″-羟基哌啶羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物254，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13＝H， NR19，R20＝4-羟基哌啶).
根据方法9(实施例155)由化合物252(实施例227)制备该化合物，以得到化合 物254。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)， 7.00-6.94(m，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.52(m， 1H)，4.12(m，1H)，3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.56(m，1H)，3.36(m，1H)，3.16(m，1H)， 2.01(m，3H)，1.89(m，1H)，1.72(m，1H)，1.56(m，1H)，1.37(m，1H)，1.29(s，6H).
实施例230

(Z)-5-(2′-(3′-(4″-甲基哌嗪羰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物256，合成路线VIII的结构30，其中X＝S，R13＝H， NR19，R20＝4-甲基哌嗪).
根据通用方法17(实施例223)由(Z)-5-(2′-(3′-羧基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟 基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实施例207)和4-甲基哌嗪制备该化 合物，以得到化合物256。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(s， 1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.02(d，J＝5.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.94(s，1H)，5.59(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77- 3.37(m，4H)，2.66-2.51(m，4H)，2.38(s，3H)，2.05(m，3H)，1.34(s，6H).
实施例231

(±)-(Z)-5-(2′-(3′-(1″-羟基-4″，4″，4″-三氟丁-2″-炔基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲 氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物257，合成路线V的结构20，其中X ＝S，R13＝H，RA＝3，3，3-三氟丙炔基).
该化合物是根据通用方法8(实施例152)由(Z)-5-(2′-(3′-甲酰基噻吩基亚甲基))- 1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(实 施例167)和3，3，3-三氟丙炔基乙炔基锂制备的，以得到相应的羰基加成物。该化合 物接着根据通用方法12(实施例167)进行处理，以得到化合物257。1H NMR (300MHz，丙酮-d6)δ8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.42(d，J＝5.3Hz，1H)，7.21(d， J＝5.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.30 (s，1H)，5.94(s，1H)，5.85(s，1H)，5.55(s，1H)，5.52(m，1H)，3.77(s，3H)，2.05(m，3H)， 1.34(s，6H).
实施例232

(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基-3″-苯基丙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物258，合成路线XIII结构53，其中X＝S，R13＝ H，RG＝Ph).
(Z)-5-(2′-(3′-乙酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基 甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线XIII结构49，其中X＝S，R13＝H，PG ＝三异丙基甲硅烷基)。该化合物是根据通用方法3(实施例135)由化合物168(实施 例152)制备的，以得到(Z)-5-(2′-(3′-乙酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4- 三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基-3″-苯基丙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-(三异丙 基甲硅烷基)氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(合成路线XIII的结构50，其中 X＝S，R13＝H，RG＝Ph)。在0℃下将二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(5当量，THF溶液) 添加至(Z)-5-(2′-(3′-乙酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙 基甲硅烷基)氧基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉和苯甲醛在THF中的溶液内。该反应用饱和 氯化铵淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并 浓缩。快速色谱(乙酸乙酯∶己烷)得到(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基-3″-苯基丁酰基)噻吩基亚甲 基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹 啉。
(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基-3″-苯基丙酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物258，合成路线XIII结构53，其中X＝S， R13＝H，RG＝Ph)。根据通用方法12(实施例167)制备该化合物，以得到化合物 258。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39 (m，2H)，7.33-7.27(m，4H)，7.22(tt，J＝7.2，1.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(d， J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，5.48(q，J＝1.2Hz，1H)，5.24(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)， 3.77(s，3H)，3.35(dd，J＝15.5，8.4Hz，1H)，3.15(dd，J＝15.5，4.8Hz，1H)，2.00(d，J＝1.2Hz， 3H)，1.33(s，6H).
实施例233

(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基丁酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物259，合成路线XIII结构53，其中X＝S，R13＝H，RG＝ Me).
在0℃下将二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(5当量，THF溶液)添加至(Z)-5-(2′-(3′-乙 酰基噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(实施例233)和乙醛在THF中的溶液内。该反应用饱和氯化铵淬 灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。快 速色谱(乙酸乙酯∶己烷)得到(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基丁酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10- 甲氧基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉。
(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基丁酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲 基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉(化合物259，合成路线XIII结构53，其中X＝S，R13＝H，RG ＝Me)是根据通用方法12(实施例167)由(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基丁酰基)噻吩基亚甲 基))1，2-二氢-10-甲氧基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉 制备的，以得到化合物259。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51 (d，J＝5.5Hz，1H)，7.36(d，J＝0.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.5，0.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(q，J＝1.1Hz，1H)，4.29(m，1H)， 3.77(s，3H)，3.08(dd，J＝15.5，7.3Hz，1H)，2.91(dd，J＝15.5，5.4Hz，1H)，2.02(d，J＝1.1Hz， 3H)，1.33(s，6H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例234

(Z)-5-(2′-(3′-(丁-2″-烯酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-9-羟基-10-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 色烯并[3，4-f]喹啉(化合物260，合成路线XIII的结构52，其中X＝S，R13＝H，RG＝ Me).
在大约40℃下搅拌(Z)-5-(2′-(3′-(3″-羟基丁酰基)噻吩基亚甲基))1，2-二氢-10-甲氧 基-9-(三异丙基甲硅烷基)氧基-2，2，4-三甲基-5H-色烯并[3，4-f]喹啉和p-甲苯磺酸(约 0.5当量)在甲苯中的溶液。消耗所述起始物后，该混合物用磷酸盐缓冲液淬灭，而 含水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。快速 色谱(乙酸乙酯∶己烷)得到脱水产物。该化合物接着根据通用方法12(实施例167)进 行处理，以得到化合物260。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44 (d，J＝5.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.5，0.7Hz，1H)，7.17(d，J＝0.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.94(dq，J＝15.2，6.6Hz，1H)，6.81(dq，J＝15.2，1.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，5.54(q，J＝1.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.03(d，J＝1.2Hz，3H)，1.96 (dd，J＝6.6，1.3Hz，3H)，1.33(s，6H).
实施例235
糖皮质激素结合实验
制备GR
使用标准技术制备包含编码所述人糖皮质激素受体蛋白(GR)的cDNA的杆状病 毒表达质粒，例如参见：E.A.Allegretto等人，268 J.Biol.Chem.，26625(1993)；G. Srinivasan和B.Thompson，4 Mol.Endo.，209(1990)；以及D.R.O’Reilly等人，in “Baculovirus Expression Vectors”，D.R.O’Reilly等人编辑，W.H.Freeman，New York，N. Y.，pp.139-179(1992)。将该表达质粒与野生型Autographa californica多核多角体病 毒DNA一起转染入Spodopter frugiperda-21(Sf-21)细胞中，以产生包含GR cDNA的 重组病毒，例如参见：O′Reilly，D.R.，Miller，L.K.，Luckow，V.A.，Regulation of expression of a baculovirus ecdysteroid UDP glucosyltransferase gene.“Baculovirus Expression Vectors.”WH Freeman，NY，139-179(1992)。收集该包含GR cDNA的重组 病毒。
使为感染的Sf21细胞的混悬培养液生长至1.2×106细胞/ml的密度，然后以感 染复数2用所述包含GR cDNA的重组病毒进行感染。这些经感染的Sf21细胞温育 48小时，然后在4℃下通过1000×g的离心来收集。所得细胞沉淀物重新悬浮在溶 胞缓冲液(50mM磷酸钾缓冲液，pH 7.0，10mM单硫代甘油，5mM DTT，20mM钼酸 钠，1mM PMSF，1μg/mL抑酶肽，以及10μg/mL亮抑蛋白酶肽)中，接着在冰上培养 15分钟。这些经重新悬浮的细胞沉淀物使用Dounce匀浆器和B研磨杵进行均化。将 一个体积的2M KCI添加至所述经均化的细胞沉淀物中至最终浓度为0.4M。在4℃ 下使所得的GR溶胞产物在100,000×g离心60分钟，然后储存用于结合实验中。
结合实验
在4℃下在96孔形式的单独微型试管中制备结合实验样品。各结合实验样品是 在体积为250μL包含50μg GR溶胞产物、2-4nM的84Ci/mmol[3H]地塞米松、以 及参比化合物或者测试化合物的实验缓冲液(10％甘油，25mM磷酸钠，10mM氟化钾， 10mM钼酸钠，0.25mM CHAPS，2mM DTT和1mM EDTA(调节至pH 7.5))中制备 的。测试化合物包括在此所述的选择性糖皮质激素结合化合物。参比化合物是未经 标记的地塞米松和强的松，它们已被证明能够结合糖皮质激素受体。每个参比化合 物和测试化合物在0-10-5M范围内的变化浓度下进行实验。每个参比化合物以及每 个测试化合物的每个浓度都实验三次。所述实验样品在4℃下温育16小时。
温育后，200μL在实验缓冲液中的6.25％羟基磷灰石添加至每个实验样品中以 沉淀所述蛋白。该实验样品接着进行离心，并弃掉上清夜。所得的沉淀物用不含 DTT的实验缓冲液洗涤2次。用液体闪烁计数器(MicroBetaTM，Wallach)测量各经 过洗涤的沉淀物的以每分钟计数(CPM)为单位的放射活性。
使用以下等式激素每个具体样品的特异性结合：
      (样品CPM)-(平均非特异性CPM)
平均非特异性CPM定义为由包含过量的(如1000nM)未经标记的地塞米松的 样品测定的放射活性的量。使用log-logit(Hill)法测定IC50值(使特异性结合降低50 ％所需要的测试化合物的浓度)。Ki值是使用Cheng-Prusoff方程式来测定的，该方 程式中使用预先测定的地塞米松的Kd值：
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)
[L]＝经标记的地塞米松的浓度
Kd＝经标记的地塞米松的解离常数
对于Ki计算的讨论，可参见例如Cheng，Y.C.和Prusoff，W.H.Biochem. Pharmacol.22：3099(1973)。某些糖皮质激素结合化合物的Ki值示于表1中。表1中 的Ki值按以下方式提供：A＝＜1nM，B＝1-2nM，C＝2-3nM，以及D＝＞3nM。
表1：结合数据   化合物号   实施例   Ki(nM)   11   1   B   12   2   A   14   4   C   15   5   A   18   8   C   22   12   D   29   19   C   37   27   A   63   49   B   67   53   A   75   60   A   86   71   B   90   75   A   97   82   A   103   88   B   107   92   A   111   96   D   132   117   B   134   118   A   138   122   B   143   127   B   146   130   D   151   135   B   154   138   D   157   141   A   159   143   B   166   150   C   167   151   D   171   155   B   178   160   B   179   160   B   193   170   B   200   177   B   201   177   B   202   178   B   215   190   B   222   197   C   237   212   B   249   224   B   252   227   B
因为各种改进对于本领域技术员是显而易见的，所以本发明的保护范围绝不仅 限于所附权利要求书的范围。
相关申请
在此根据35U.S.C.§119(e)要求于2004年2月25日递交的名称为“糖皮质激素 受体调节剂化合物及方法”的第60/548,154号美国临时专利申请的优先权。该临时 专利申请的公开内容在此并入作为参考。