在专利申请EP372305中要求保护的哌嗪-烷基-3(2H)-哒嗪酮衍 生物具有抗高血压作用，用于治疗心力衰竭和周围循环系统紊乱。
在匈牙利专利申请No.01/03912要求保护的烷基-哒嗪酮衍生物具 有抗焦虑作用，用作抗焦虑活性成分。
人们已经发现在匈牙利专利申请No.01/03912公开的烷基-哒嗪酮 衍生物对于不同于焦虑、心血管和心脏病的病症是有效的。
文献记载了记忆的两种基本类型。一种类型也称短期记忆，所学习 的信息仅贮存几分钟至几小时。另一种类型也称长期记忆，信息可保存 数小时至数年(Baddley和Warrington J.Verb，Learn.Verb Behav.9，176-179(1970)；Wright等.Science 229，287-289(1985))。
信息从短期记忆转变为长期记忆的过程称为记忆巩固。
显示或恢复短期记忆或长期记忆的固定信息的过程称为回忆。
完全的遗忘是罕见的，不过，伴有记忆缺陷的疾病持续增加。目前， 一千八百万患者患有阿尔茨海默氏病。仅就这种疾病而言，该数字将在 今后25年内加倍(Fletcher，Mol.Med.Today，3/10，429-434页(1997))。
发明公开
本发明的目的是开发新的对治疗伴有记忆障碍的疾病或病症是有 效的药物产品。
上述目的通过本发明以出人意料的方式得以实现。
本发明基于这样的认知，匈牙利专利申请No.01/03912公开的化合 物具有刺激认知过程(记忆，思考，注意等)的作用。
本发明涉及通式化合物的用途

(其中R1代表氢或低级烷基；X和Y其中一个代表氢或卤素，另一 个代表通式基团

R2是氢或低级烷基；
n是1，2或3；
R3是氢，低级烷基或芳基-低级烷基；
Z是-O-；或
R3和Z与在它们中间的原子共同形成哌嗪环；
Q和W各自独立地代表-CH＝或-N＝；
且R4，R5和R6可以相同或不同，代表氢，卤素，三氟甲基或低级烷 氧基；或R4和R5共同形成亚乙二氧基)
和其盐用于制备治疗或预防记忆障碍和/或认知下降或预防学习能 力下降的药物组合物。
根据本发明的优选实施例，通式I化合物和其药学上可接受的盐用 于制备治疗或预防科尔萨科夫氏综合症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病 或帕金森氏病和/或由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物质下 引起的认知功能的损害的药物组合物。
本发明的详细说明
本发明说明书的所用术语的定义如下：
术语“低级烷基”代表包括1-6，优选1-4碳原子(例如甲基，乙 基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等)的直链或支链低级 烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子，优选代表氯和溴，特别优 选氯。
术语“低级烷氧基”代表与氧原子相连的如上定义的烷基(例如甲 氧基，乙氧基，正丙氧基等)。
术语“芳基-低级烷氧基”代表被芳基(例如苯基，萘基等)取代 的如上定义的低级烷基。芳基-低级烷基可以是例如苄基，β-苯基-乙 基或β，β-二苯基-乙基等)。
术语“药学可接受的酸加成盐”指与适于药用的无机或有机酸形成 的盐。可以使用的盐形式例如盐酸，溴化氢，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸， 马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，琥珀酸，柠檬酸，甲磺酸，苯磺酸， 对甲苯磺酸等。
如上所述，通式I化合物在一定量时具有抗焦虑作用，而不产生任 何镇静的副作用。上述认知是令人吃惊而且不能预见的，因为从具有抗 焦虑作用不能得出对认知功能的有益效果的结论；从药物观点看，它们 是完全不同种类的疾病。更进一步，已知抗焦虑剂具有不希望出现的损 害记忆的副作用。另一方面，我们惊奇地发现通式I化合物不仅具有抗 焦虑活性，而且可以改善学习和记忆过程。
根据本发明优选实施例，作为活性成分的通式I化合物和药学上可 接受的盐可以是：
R1是氢，甲基，乙基或叔丁基；
X和Y其中一个为氢或氯，且另一个代表通式II的基团；
R2是氢或甲基；
n是1或2；
R3是氢，甲基或苄基；
Z是-O-；或
R3和Z与在它们中间的原子共同形成哌嗪环；
R4，R5和R6可以相同或不同，代表氢或卤素；或R4和R5共同形成亚 乙二氧基)；
Q和W代表-CH＝。
根据本发明特别优选的实施方式，可使用通式I的下列化合物之一 的药学上可接受的酸加成盐作为活性成分：
4-(3-((2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基) -甲基-氨基)-丙基-氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮；
4-(3-{[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基]- 丙基-氨基}-丙基-氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮；
4-(3-(苄基-(2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)- 乙基)-氨基)-丙基-氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮；
4-(4-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基) -丁氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮；
5-(2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基) -乙氨基)-4-氯-2H-哒嗪-3-酮；
4-氯-5-(2-(4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1- 基)-乙氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
4-氯-5-((2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪 -1-基)-乙基)-甲基-氨基-2H-哒嗪-3-酮；
2-叔丁基-5-氯-4-(2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基) -哌嗪-1-基)-乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
4-(3-(2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙氨基) -丙氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙氨 基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1- 基]-乙氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氨 基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-(2-(2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙氨基) -乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙 氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]- 乙基}-甲基-氨基)-2H-哒嗪-3-酮和其一水合物；
5-(2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)- 乙基-甲氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]- 乙基}-甲基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-(2-{苄基-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙 基]-氨基}-乙氨基)-4-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-氧基)-乙氨基]-乙 基-氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-哒 嗪-3-酮；
5-(2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-(2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-[2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-[2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-哒嗪-3-酮。
通式I化合物的制备方法公开在匈牙利专利申请No.01/03912中。
因此，通式I化合物可通过例如下列方法制备：
a)将下面通式化合物

与下面通式化合物

反应制备通式I化合物(其中X是氢或卤素，Y代表通式II的基团)
b)将下面通式化合物

与通式IV的化合物反应制备通式I化合物(其中X代表通式II的 基团，Y代表氢或卤素)；或
c)将下面通式化合物

与下面通式化合物

反应制备通式I化合物(其中X代表氢或卤素，Y代表通式II的基 团)；或
d)将下面通式化合物

与通式VII化合物反应制备通式I化合物(其中X代表通式II的基团， Y代表氢或卤素)；或
e)将下面通式二卤代化合物

(其中X和Y代表卤素)
与下面通式化合物

反应制备通式I化合物(其中X和Y其中一个代表氢或卤素，另一 个代表通式II的基团)；
并且，如果需要的话，使所得通式I化合物(其中X和Y其中一个 代表卤素，另一个代表通式II的基团)经过催化脱卤化反应，转化成相 应通式I化合物(X代表氢、Y代表通式II的基团；或X代表通式II的 基团、Y代表氢)；
并且，如果需要的话，将通式I化合物转化成药物可接受的酸加成 盐。
上述a)，b)，c)，d)和e)的方法可通过与现有技术公开的类 似的方法进行，参见例如March，J.：Advanced Organic Chemistry，Reactions，mechanism and structure，第4版，John Wiley &Sons，New York，1992。
根据e)方法，大多数情况下，制得的是通式I化合物的混合物。 因此，依赖所用的原料，得到通式I化合物的两种混合物，其中X代表 通式II的基团、Y代表卤素，和X代表卤素、Y代表通式II基团。所得 的混合物可通过已知的制备有机化学方法，例如分级结晶法将混合物分 离成各组分。
将通式I化合物，其中X或Y代表卤素，优选氯进行催化氢化，脱 卤化反应形成相应的通式I化合物，其中X或Y代表氢。
催化氢化反应可通过已知的现有技术的方式进行，例如 March，J.：Advanced Organic Chemistry，Reations，mechanism and structure，第4版，John Wiley &Sons，New York，1992。作为氢源， 例如可以使用氢气，肼，水合肼，甲酸，甲酸三烷基铵或碱金属甲酸盐。 所述催化剂优选钯，氧化铂或兰尼氏镍。
该反应可以在有酸结合剂或者没有酸结合剂的情况下进行。可以使 用无机碱(例如氢氧化钠)或有机碱(例如肼，三乙胺，二异丙基乙基 胺等)。该反应可以在惰性质子或非质子的溶剂或其混合物中进行。作 为质子溶剂，可以使用例如烷基醇、水或其混合物，而作为非质子溶剂， 可以优选二噁烷或二氯甲烷。该反应温度一般在0-150℃，优选20-100 ℃。
通式I化合物可以转化成其酸加成盐以及通式I的碱可以通过已 知的方式从酸加成盐中释放。
通式III和V的烷基氨基哒嗪酮衍生物可以通过国际专利申请PCT/ HU 98/00054所述的方法制得。
用作原料的通式IV胺部分是已知化合物。通式IV的新化合物可通过 类似的方法制备[Pollar等，J.Am.Chem.Soc.， 56，2199(1934)]。
通式VI和VIII的氨基烷基氨基哒嗪酮衍生物部分也是已知的。新化合 物可以使用现有技术所述的类似方法制备[Haerer 等，Arzneim.， 39(6)，714-716(1989)]。
用作原料的通式VII部分也是已知的。新化合物可通过已知的方法制 备[Augstein，J.等，J.Med.Chem.， 8，356-367(1965)]。
通式IX的二卤代哒嗪酮衍生物部分是已知的。新化合物可通过已知 方法制备[Homer等，J.Chem.Soc.， 1948，2194]。
通式X的化合物可以由通式IV化合物通过已知方法制备 [Shigenaga，S.等Arch.Pharm.， 329(1)3-10(1996)；Janssens，F. 等，J.Med.Chem.， 28(12)，1934-1943(1985)；He Xiao Shu 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.， 7(18)，2399-2402(1997)]。
本发明进一步提供了包含作为活性成分的通式I化合物或其药学 上可接受的酸加成盐的药物组合物的制备方法，该方法包含将用已知方 法制备的活性成分与一般药用载体和/或辅剂混合，得到药物组合物， 其适于治疗或预防记忆障碍和/或认知下降或预防学习能力下降。
根据本发明的优选实施方式，制得的药物组合物适于治疗或预防科 尔萨科夫氏综合症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病或帕金森氏病和/或 由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物质下引起的认知功能的 损害。
根据本发明的优选特征，提供用于治疗或预防治记忆障碍和/或认 知下降或预防学习能力下降的药物组合物，包括作为活性成分的通式I 化合物或其药学上可接受的酸加成盐并混合适宜的惰性固态或液态药 用载体和/或辅剂。
根据本发明的优选实施例，制得的药物组合物适于治疗或预防科尔 萨科夫氏综合症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病或帕金森氏病和/或由 于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物质下引起的认知功能的损 害。
根据本发明，药物组合物一般包含0.1-95％重量，优选1-50％重量， 特别优选5-30％的通式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
药物组合物可以口服给药，胃肠外或经直肠或经皮或局部给药。药 物组合物可以是固体或液体。
适于口服的固体组合物可以是粉末，胶囊，片剂，薄膜包衣片剂， 微胶囊等，可以包含载体，例如粘合剂(如明胶，山梨糖醇、聚乙烯吡 咯烷酮等)，填充剂(如乳糖，葡萄糖，淀粉，磷酸钙等)用于压片的 辅剂(如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，二氧化硅等)，湿润剂(如月桂 酸钠等)等。
适于口服的液体药物组合物可以是溶液、悬浮液或乳剂，可以包含 载体，例如悬浮剂(如明胶、羧甲基纤维素等)，乳化剂(如山梨糖醇 单油酸酯等)，溶剂(如水，油，甘油，丙二醇，乙醇等)，稳定剂(如 对羟基苯甲基或丙基酯)等。
适于胃肠外给药的药物组合物一般由活性成分的无菌溶液组成。
上面所列的剂型和其他剂型本身是已知的[参见例如Manual Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，USA(1990)]，并仅仅为示例性而非限制性的目标。
本发明的药物组合物可以通过已知的药物工业的方法制备。因 此，可以将活性成分与一种或多种载体混合，得到的混合物以已知的适 于医用的剂型存在。由现有技术得知上述方法，例如，上述Manual Remington’s Pharmaceutical Sciences。
根据本发明进一步特征，提供通式I化合物或药学可接受的酸加成 盐用于治疗或预防记忆障碍和/或认知下降或预防学习能力下降的用 途。
根据上述特征的优选实施例，通式I化合物或其药学可接受的酸加 成盐用于治疗或预防科尔萨科夫氏综合症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏 病或帕金森氏病和/或由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物质 下引起的认知功能的损害。
根据本发明的进一步特征，提供治疗或预防记忆障碍和/或认知下 降或预防学习能力下降的方法，包括给需要此类治疗的患者施用药学有 效量的通式I化合物或其药学可接受的酸加成盐。
根据上述特征的优选实施方式，提供治疗或预防科尔萨科夫氏综合 症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病或帕金森氏病和/或由于衰老引起的 精力下降或由于暴露于毒性物质下引起的认知功能的损害的方法，包括 给需要此类治疗的患者施用药学有效量的通式I化合物或其药学可接 受的酸加成盐。
如上所述的通式I化合物在抗焦虑剂量内，具有显著的抗焦虑特 性，而在抗焦虑剂量范围内不产生镇静的副作用。本发明的认知是不可 预见和非显而易见的，因为认知功能不是抗焦虑作用的结果。从治疗学 观点看，抗焦虑作用和对认知功能的影响是完全不同的疾病类型。更进 一步，抗焦虑药，如1，4苯并二氮类(1，4benzodiazepines)，具 有不希望的损害记忆的副作用。相比之下，我们出人意料地发现通式 (I)化合物除具有抗焦虑作用外，还具有改善学习过程或记忆的作用。
对于通式(I)化合物改善学习过程或记忆的效果通过以下实验加 以证实。

方法
使用体重200-220g的雄性Wistar大鼠，动物是从Charles River Co 获得的。将它们放置在12-12小时光-暗循环的房间内(光照始于06: 00)，相对湿度为60±10％。
实验是在五通道“步进”型被动逃避学习仪器中进行的。设备由两 个相邻的20×20×16cm有机玻璃盒组成。其中一个由一般的透明有机 玻璃制成。另一个由黑色的不透明有机玻璃制成。两个盒子由7.5×8cm 通路连接，装有受计算机控制的截断门。大鼠穿过该门是由红外光电池 检测的，光电池分两行平行排列在通路开口处，当动物穿过时，门自动 关闭。暗室装有不锈钢网格地板，通过它可以向动物施加足部电击。将 10W灯泡安装在照明室通路上方。
实验连续进行两天，分两个部分，彼此间隔24小时。
第1天(获取)，动物获取关于处境的信息(暗室中的网格地板电 击)，第2天(留存)，它们回忆所获取的信息，以避免惩罚(如果我 进入暗室，我将被惩罚，因此我停留在光亮处)
第1天(获取)
将个体编号的动物放置在设备的照明室内。30秒后，打开截断门， 使大鼠能够自由通过至暗室(被视为安全的)。步进潜伏期是自动确定 的(步进潜伏期是从开门到动物进入暗室的时间跨距)。然后关门，计 时器自动停止。在关门3秒钟通过网格地板向动物施加1.2mA足部电击， 持续2.5秒，绝对对照组中的大鼠除外(没有电击+载体处置)。在施 加足部电击后，将供试动物从暗室取出，绝对对照组的功能是显示被电 击动物将记住不愉快的足电击经历，因而与绝对对照组相比增加了潜伏 期。这就是获取的实质。
第2天(留存)
24小时后，将动物再次放置在试验仪器的照明室内，如获取日所述 测量步进潜伏期，但是在第二天不对任何动物施加足部电击。大鼠有最 多180秒的时间间隔可用于进入暗室。如果动物在180秒试验阶段内没 有进入暗室，那么将它们从照明室中取出。
处置
为了检查对学习的影响，在第1天，在将动物放进仪器之前30分 钟向动物腹膜下注射1mg/kg的5-[2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁 烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮(进一步化合物A)或 1mg/kg的载体(0.4％甲基纤维素)。
在调查对回忆的影响(长期记忆)时，在第2天将动物放进仪器之前 30分钟向动物腹膜下注射1mg/kg药物。
将数据用多相ANOVA分析，然后Duncan’posthoc检验组间显着性 差异。
讨论
惊奇地发现化合物A在第1天和第2天给药之后，显著地增加进入 被动逃避仪器暗室的步进潜伏期(图1)。
图1显示在绝对对照组中(没有电击，未受处置)，步进潜伏期在两个 试验日是大约相等的。(这意味着该组在第2天没有什么回忆和逃避)。
在受电击、载体处置的对照组中，与绝对对照组相比，不可逃避的 足部电击导致第2天的潜伏期显著增加，试验动物回忆起在暗处的烦恼 经历(足部电击)，因此，它们在显著更长的时间后才进入暗室(潜伏 期增加)。
在试验组，施用化合物A(1mg/kg)的动物组，延长了的潜伏期在 两种类型处置之后(第1天或第2天)得以进一步增加。这意味着对于 第1天使用电击，这些组的动物学习更快了(在第1天处置后)，或它 们记忆更好了(第2天处置后)。在第2天处置后统计效果更显著了。
这些出人意料的效果不是显而易见的，因为抗焦虑化合物要么不影 响记忆(如丁螺酮)，要么对其具有有害后果(如地西泮)。
从治疗观点看，落入通式(I)的5-[2-[4-(2，3-二氢-苯并[1， 4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮对学习和记忆 的有利效果预示该化合物可能适合于治疗和/或预防伴有其中学习或记 忆功能受损或者存在受损可能性的疾病或病症。这类疾病有一如上所 述，但不限于一阿尔茨海默氏病，科尔萨科夫氏综合症，亨廷顿氏病， 帕金森氏病和由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物质下引起 的认知功能的损害。
通式I化合物的每日剂量依赖于给药的方式，患者的体重，年龄和 接受治疗的患者的状况，所治疗疾病的严重性等。通式I化合物的每日 剂量一般限定在0.5mg/kg和150mg/kg之间，优选约1-150mg/kg，特别 优选约10mg/kg和150mg/kg之间。
本发明的进一步细节见于下列实施例中，但保护范围不限于所述实 施例。
实施例1
4-(3-((2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基) -甲基-氨基)-丙基-氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮草酸盐的制备
将2.66g(0.01mole)的4-(3-溴丙氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3 酮，2.51g(0.012mole)的(2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-氧基)-乙 基-甲基胺，2.81ml(0.02mole)的三乙胺和40ml的丙酮的混合物回流搅 拌120小时。然后，该反应混合物冷却，过滤，并在真空下蒸发。所得残余 物在硅胶柱上使用1∶1∶2的丙酮、乙酸乙酯和氯仿的混合物作为洗脱液 进行色谱分离。收集合有该标的化合物的馏分，蒸发，并用15∶1的二 乙醚和乙酸乙酯混合物再溶解。在室温、搅拌下，向所得溶液中一滴一 滴地加入草酸的二乙醚溶液。沉淀的结晶经过滤并用二乙醚洗涤。
由此获得2.76g的标的化合物。收率：57.0％.M.p.：115-117℃。
对C20H25ClN4O8(484.90)进行元素分析：
计算：C 49.54％，H 5.20％，Cl 7.31％，N 11.55％；
发现：C 49.04％，H 5.11％，Cl 7.18％，N 11.42％。
IR(KBr)：3300，1720，1640，1610，1114。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：12.8(b，1H)，7.60(s，1H)， 6.77(bt，J＝6.7Hz，1H)，6，74(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.60(dd，J1＝1.5Hz， J2＝8.3Hz，1H)，6.53(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，4.27(t，J＝5.1Hz，2H)， 4.22(s，4H)，3.69(～q，J＝6.7Hz，2H)，3.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.10(～ t，J＝7.7Hz，2H)，2.78(s，3H)，1，95(m，2H)
实施例2
4-(4-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基) -丁氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮的制备
将1.65g((0.01mole)的4，5-二氯-2H-哒嗪-3酮，7.28g(0.025mole) 的4-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-丁基胺， 和40ml的二噁烷的混合物回流搅拌24小时。然后，在真空下将该反应 混合物蒸发。所得残余物溶解在甲苯中，用10％碳酸钠溶液萃取，然后 用水萃取几次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，将母液在真空下蒸发。 所得残余物在硅胶柱上使用3∶2∶0.5的己烷、丙酮和甲醇的混合物作为 洗脱液进行色谱分离。收集含有该标的化合物的馏分，蒸发，残余物用 二乙醚处理，将形成的结晶过滤。
由此获得1.91g的标的化合物。收率：45.6％.M.p.：160-162℃。
对C20H25ClN5O3(419.92)进行元素分析：
计算：C 57.21％，H 6.24％，Cl 8.44％，N 16.68％；
发现：C 57.26％，H 6.32％，Cl 8.33％，N 16.49％。
IR(KBr)：3345，1648，1613。
1H-NMR(CDCl3，i400)：11.02(bs，1H)，7.52(s，1H)，6.77(t，1H J＝8.1Hz，)，6.59(dd，1H J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz)，6.54(dd，1H J1＝1.5Hz， J2＝8.0Hz，)，5.89(m，1H)，4.28(m，4H)，3.77(～q，2H，J＝6.7Hz)，3.11 (m，4H)，2.67(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7.0Hz)，1.68(m，4H)。
实施例3
5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙 氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.9g(0.01mole)的5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-5- 基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮，400ml的9∶1的甲醇和 蒸馏水的混合物，0.45g(0.0112mole)的氢氧化钠和4g的Pd活性炭催化 剂(Pd含量为8％)称量到一高压氢化仪器中。将该反应混合物于室温、 10atm的氢气压力下搅拌3小时。释放氢气，并将该反应混合物回流5 分钟。然后趁热过滤，并且每次用33ml的1∶1甲醇和二氯甲烷混合物 将Pd活性炭催化剂洗涤3次。将合并的母液蒸发至30ml。所得残余液 在冰水下冷却搅拌半小时。然后将沉淀的结晶过滤，并用10ml冷甲醇 洗涤。将该产物用五氧化二磷在140℃干燥3小时。
由此获得2.92g的标的化合物。收率：81.7％.M.p.：244-246℃。
对C18H23N5O3(357.42)进行元素分析：
计算：C 60.49％，H 6.49％，N 19.59％；
发现：C 60.33％，H 6.44％，N 19.46％。
IR(KBr)：3325，3277，1612。
1H-NMR(CDCl3，i400)：11.85(bs，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80 (bt，1H)，6.66(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.41 (d，J＝8.1Hz，1H)，5.35(～s，1H)，4.16(m，2H)，3.08(～q，J＝5.4Hz，2H)， 2.92(m，4H)，2.51(m，6H)。
13C-NMR(CDCl3，i400)：162.31，149.38，143.99，141.75，136.34， 131.65，120.48，111.19，110.33，94.32，63.98，63.88，55.91，53.13，50. 16，39.15。
标的化合物的盐酸盐：
IR(KBr)：33505，2591，1085。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：12.04(bs，1H)，11.33(bs，1H)， 7.49(m，1H)，6.76(t，J＝8.1Hz，1H)，6.58(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6 .52(dd，J1＝1.1Hz，J2＝7.9Hz，1H)，5.62(d，J＝2,3Hz，1H)，4.25(m，2H)，4. 23(m，2H)，3.7-3.0(m，12H)。
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：162.31，148.86，144.15，140.02，136.30， 131.55，120.65，112.14，110.59，95.44，64.12，63.92，53.29，51.42，47. 06，36.19。
实施例4
5-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-哒 嗪-3-酮三盐酸盐的制备
将3.7g(0.0086mole)的5-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙氨基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮，370ml的甲醇，3.2ml(0.018mole) 的二异丙基乙基胺和3.7g8％的Pd活性炭催化剂称量到一高压氢化仪器 中。将该反应混合物于室温、10atm的氢气压力下搅拌4小时。释放氢 气，并将该反应混合物回流5分钟。然后趁热过滤，并且每次用30ml 的1∶1甲醇和二氯甲烷混合物将Pd活性炭催化剂洗涤3次。将合并的 母液蒸发。所得残余物在硅胶柱上使用19∶1的氯仿和甲醇的混合物作 为洗脱液进行色谱分离。含有该标的化合物的馏分进行蒸发，残余物溶 解在乙酸乙酯和二乙醚的混合液中，向该溶液中一滴一滴地加入含有氯 化氢的乙醚溶液.沉淀的结晶在冰水下冷却搅动半小时。然后过滤，并 用二乙醚洗涤。将该产物用五氧化二磷在80℃干燥3小时。
由此获得1.84g的标的化合物。收率：54％.M.p.：238-240℃。
对C18H25Cl3F3N5O2(506.79)进行元素分析：
计算：C 42.66％，H 4.97％，N 13.82％，Cl 20.99％；
发现：C 42.53％，H 5.01％，N 13.63％  Cl 20.69％。
IR(KBr)：3294，2340，1630，1330，1115。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：13.23(b，1H)，11.49(b，1H)，8.43(b，1H)， 7.90(bs，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)， 6.05(bs，1H)，3.89(s，3H)，3.13-3.75(m，12H)。
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：162.14，154.81，15O.30，139.98，134.04， 124.68(q，J＝271.6Hz)，121.51(q，J＝31.7Hz)，120.92(q)，114.81(q)，11 2.22，93.60，56.13，53.09，51.30，46.69.36.49。