发明领域

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的取代的哌啶和哌嗪化合 物，更具体涉及能够抑制β-分泌酶的化合物，所述酶是一种裂解淀粉 样前体蛋白以产生淀粉样β肽(A-β)的酶，一种在阿尔茨海默氏病患者 的脑中发现的淀粉样斑块的主要组分。

相关技术描述

阿尔茨海默氏症(AD)是一种主要与衰老有关的脑部进行性退化 疾病。AD的临床表征为记忆、认知、推理、判断和定位的丧失。随 着该疾病的进展，运动、感觉和语言能力也受到影响，直至多种认知 功能的总体性损害。这些认知功能的丧失是逐渐发生的，但通常导致 严重的损害并在4-12年内最终导致死亡。

阿尔茨海默氏症在脑部可观察到两种主要的病理学特征：神经原 纤维缠结和淀粉样(或神经炎性)斑块，其主要包含已知为AO的肽片 段的聚集体。患AD的个体在脑部(β淀粉样斑块)和脑血管(β淀粉样血 管病)表现出特征性肝淀粉样蛋白沉积以及神经原纤维缠结。神经原纤 维缠结不仅发生于阿尔茨海默氏症，还发生于其它痴呆诱导性病症。 通过尸体解剖，大量的这类损伤通常发现于人脑中重要的记忆和认知 区域。

在更严格的解剖学分布中，较少数量的这类损伤发现于大多数高 龄者的脑中，而这些高龄者不患有临床AD。还赋予个体以在患有21 三体综合征(唐氏综合征)、具有Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑出血 (HCHWA-D)和其它神经变性疾病的个体的大脑中也具有淀粉样蛋白 生成斑块和血管性淀粉样血管病的特征。β-淀粉样蛋白是AD的定义 性特征，现在据信它是该疾病进展中的原因性前体或因子。Aβ在负责 认知活动的脑部区域中的沉积是AD发展的主要因素。β-淀粉样斑块 主要由β-淀粉样多肽(Aβ，有时也称为βA4)组成。A-β肽由淀粉样前体 蛋白(APP)通过水解得到，其包含39-42个氨基酸。数种被称为分泌酶 的蛋白水解酶与APP的处理过程有关。

Aβ肽通过β-分泌酶作用使APP在N-末端的裂解以及通过γ-分泌 酶复合体使APP在C-末端的裂解构成了β-淀粉样蛋白生成的途径，即 Aβ形成的途径。通过α-分泌酶的APP裂解产生α-sAPP，其是一种不 导致β-淀粉样斑块形成的APP分泌形式。这种替代途径阻止了A-β的 形成。APP的蛋白水解加工片段的描述出现于，例如美国专利 5,441,870；5,721,130；以及5,942,400。

现已识别天冬氨酸蛋白酶是负责APP在β-分泌酶裂解位点进行加 工的酶。β-分泌酶以不同的名称被公开，包括BACE、ASp和Memapsin。 例如，参见，Sindha等，1999，Nature 402：537-554(p501)和公开的PCT 申请WO00/17369。

有数条证据表明，β-淀粉样肽(Aβ)的进行性脑部沉积在AD的发 病机理中起着决定性作用并且先于认知症状数年或数十年。例如，参 见Selkoe，1991，Neuron 6：487。现已证实，培养基中生长的神经元细 胞释放Aβ，并且正常个体和AD患者的脑脊液(CSF)中都存在Aβ。例 如，参见Seubert等，1992，Nature 359：325-327。

已证实，通过β-分泌酶的APP加工导致Aβ肽聚集，因此AD的 治疗需要抑制该酶的活性。APP在β-分泌酶裂解位点的体内加工被认 为是AD产生的限性步骤，因此是治疗AD的靶位点。例如参见， SabbaghM等，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。

BACE1剔除小鼠不能产生Aβ但存在正常的表现型。当与可过量 表达APP的转基因小鼠交配时，与对照动物相比，其后代表现出脑部 提取物中的Aβ量减少(Luo等，2001 Nature Neuroscience 4：231-232)。 该证据进一步支持了下述推论，即抑制β-分泌酶活性和减少脑部Aβ 为AD和其它β淀粉样疾病提供了治疗方法。

目前仍没有阻止、预防或逆转阿尔茨海默氏症进展的有效治疗方 法。因此，急需能减缓阿尔茨海默氏症发展和/或首先能预防该疾病的药 物。

因此，需要用于治疗和预防以β淀粉样沉积或斑块为特征的疾病 例如AD的化合物，所述化合物是β-分泌酶有效抑制剂、抑制β-分泌 酶介导的APP裂解、是Aβ产生的有效抑制剂，和/或有效减少β淀粉 样沉积或斑块。

发明概述

本发明包括具有以下表示的分子式的取代的哌啶和哌嗪化合物， 包含此化合物的药物组合物和将这种化合物或组合物用于治疗阿尔茨 海默氏病的方法，更为具体而言，本发明包括能够抑制β-分泌酶的化 合物，所述酶是一种将淀粉样前体蛋白裂解以产生A-β肽的酶，一种 在阿尔茨海默氏病患者的脑中发现的淀粉样斑块的主要成分。

在一个方面，本发明提供式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或酯，

其中Z为CH或N；

其中R1和R3独立地为：

(I)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C10烷 基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-O-苯基、其中的R1-a和R1-b独立地为-H或C1-C6烷基的 -NR1-aR1-b、-OC＝ONR1-aR1-b、-S(＝O)0-2R1-a、-NR1-aC＝ONR1-aR1-b、 -C＝ONR1-aR1-b和-S(＝O)2NR1-aR1-b、-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷 基可以任选被一、二或三个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、-F、 -Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO-OH、 -CO-O-(C1-C4烷基)、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基- (R1- 杂芳基)，

(II)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1为0或1，且其中R1-芳基为苯基、1- 萘基、2-萘基和茚满基、茚基、二氢萘基、萘满基，所述基团任选在 芳环上被一、二、三或四个以下独立选择的取代基取代：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳 基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6 烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、 -SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3 烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)具有一个或二个双键，任选被一、二或三个独立地选自以下 的取代基取代的C2-C6链烯基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6 烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、 -S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳 基-C1-6烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、 -NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(3)具有一个或二个叁键，任选被一、二或三个独立地选自以下 的取代基取代的C2-C6炔基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷 基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳 基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6 烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、 C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(4)-F、Cl、-Br和-I，

(5)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，

(6)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3如以下定义，

(7)-OH，

(8)-C≡N，

(9)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的C3-C7环烷基： -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂 芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳 基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6 烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、 C1-C3烷氧基(R1-杂芳基)，

(10)-CO-(C1-C4烷基)，

(11)-SO2-NR1-aR1-b，

(12)-CO-NR1-aR1-b，

(13)-SO2-(C1-C4烷基)，

(III)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中n1如以上定义，且其中R1-杂芳基选自：

吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒 嗪基；吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二 氮杂萘基、咪唑基、异唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、 吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑并吡啶基、咪 唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、 异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、 异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、苯 并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二茂基 (benzodioxolyl)、三嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、 咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异嗪基、苯并异嗪基、 苯并嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素 基、异香豆素基、色酮基、二氢色原酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹 啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、 二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二烷基、苯并唑啉酮基、 吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧 化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异 喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉N-氧化物、2，3-二氮杂 萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异唑基N-氧化物、唑基N-氧 化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯 并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、二 唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧 化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物，

其中R1-杂芳基通过被氢取代的母体R1-杂芳基的任意环原子与-(CH2)n1- 结合，从而使R1-杂芳基的新键代替氢原子和它的键，其中杂芳基任选被 一、二、三或四个以下基团取代：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳 基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6 烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、 -SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3 烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)具有一个或二个双键，任选被一、二或三个独立地选自以下 的取代基取代的C2-C6链烯基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6 烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、 -S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳 基-C1-6烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、 -NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(3)具有一个或二个叁键，任选被一、二或三个独立地选自以下 的取代基取代的C2-C6炔基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷 基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳 基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6 烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、 C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(4)-F、Cl、-Br和-I，

(5)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，

(6)-NRN-2RN-3，

(7)-OH，

(8)-C≡N，

(9)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的C3-C7环烷基： -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂 芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳 基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6 烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、 C1-C3烷氧基(R1-杂芳基)，

(10)-CO-(C1-C4烷基)，

(11)-SO2-NR1-aR1-b，

(12)-CO-NR1-aR1-b，

(13)-SO2-(C1-C4烷基)，条件是当n1为0时，R1-杂芳基不通过氮与 碳链结合，

(IV)-(CH2)n1-(R1-杂环)其中n1如以上定义，而R1-杂环选自：吗啉基、 硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪 基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋 喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗 啉基S，S-二氧化物、唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡 嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻 吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物，

其中R1-杂环基通过被氢取代的母体R1-杂环基的任意原子进行结合， 从而使R1-杂环基的新键代替氢原子和它的键，其中杂环基任选被一、二、 三或四个以下基团取代：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳 基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6 烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、 -SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3 烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)具有一个或二个双键，任选被一、二或三个独立地选自以下 的取代基取代的C2-C6链烯基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6 烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、 -S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳 基-C1-6烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、 -NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(3)具有一个或二个叁键，任选被一、二或三个独立地选自以下 的取代基取代的C2-C6炔基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷 基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳 基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6 烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、 C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(4)-F、-Cl、-Br和I，

(5)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，

(6)-NRN-2RN-3，

(7)-OH，

(8)-C≡N，

(9)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的C3-C7环烷基： -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂 芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳 基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6 烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、 C1-C3烷氧基(R1-杂芳基)，

(10)-CO-(C1-C4烷基)，

(11)-SO2-NR1-aR1-b，

(12)-CO-NR1-aR1-b，

(13)-SO2-(C1-C4烷基)，

(14)＝O，条件是当n1为0时，R1-杂环不通过氮与碳链结合；

(V)-H；

(VI)RN-1-XN-，其中XN选自：

(A)-CO-，

(B)-SO2-，

其中，RN-1选自：

(A)RN-芳基，其中RN-芳基为苯基、1-萘基、2-萘基、萘满基、茚满基、 二氢萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基，任选被一、二或三个可 以相同或不同的以下取代基取代：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳 基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6 烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、 -SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3 烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br、-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同并选自：

(a)-H，

(b)-C1-C6烷基，任选被一个选自以下的取代基取代：

  (i)-OH，

  (ii)-NH2，

(c)-C1-C6烷基，任选被1-3个独立地选自以下的基团取代： -F、-Cl、-Br和-I，

(d)-C3-C7环烷基，

(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，

(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，

(g)具有一个或二个双键的-C2-C6链烯基，

(h)具有一个或二个叁键的-C2-C6炔基，

(i)具有一个双键和一个叁键的-C1-C6烃基链，

(j)-R1-芳基，

(k)-R1-杂芳基，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，

(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个叁键的C2-C12炔基)，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌 嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、 高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各个基团任 选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，

(c)含有一个或二个双键的C2-C6链烯基，

(d)含有一个或二个叁键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，

(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不 同，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中各个RN-5在此独立 地定义，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中各个RN-5在此独立地定义，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-1)2，其中RN-1为-H或C1-C4烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，

(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6 烷基)，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或二个双键并任选被以下基团取代的C2-C6链烯 基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基 -C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷 基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、 -SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3 烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(37)具有一个或二个叁键并任选被以下基团取代的C2-C6炔基： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6 烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、 -S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(杂 芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基 -(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，或者

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基的定义与R1-杂芳基相同，其中RN-杂芳基通过被 氢取代的母体RN-杂芳基的任何原子结合，从而使RN-杂芳基的新键代替氢原 子和它的键，其中杂芳基任选被一、二、三或四个独立地选自以下的 基团取代：

(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自以下的取代基取代： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6 烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、 -S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(杂 芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基 -(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br、-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，

(C)RN-芳基-W-RN-芳基，

(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，

(E)RN-芳基-W-RN-杂环，其中RN-杂环与R1-杂环相同，

(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，

(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，

(H)RN-杂芳基-W-RN-杂环，

(I)RN-杂环-W-RN-芳基，

(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，

(K)RN-杂环-W-RN-杂环，且其中W为

(1)-(CH2)0-4-，

(2)-O-，

(3)-S(O)0-2-，

(4)-N(RN-5)-，或

(5)-CO-，

(VII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，其中RC-x和RC-y为

-H，

任选被一个或二个-OH取代的C1-C4烷基，

任选被一、二或三个以下基团取代的C1-C4烷氧基：

-F，

-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

含有一个或二个双键的C2-C6链烯基，

含有一个或二个叁键的C2-C6炔基，

苯基，

且其中RC-X和RC-y与它们结合的碳一起形成三、四、五、六和七 个碳原子的碳环，任选其中一个碳原子被选自以下的杂原子取代：-O-、 -S-、-SO2-、-NRN-2，而RC-芳基与RN-芳基相同，

(VIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，

(IX)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂芳基，

(X)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-芳基，

(XI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂芳基，

(XII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂环，而RC-杂环与RN-杂环相同，

(XIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂环，

(XIV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-芳基，

(XV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂芳基，

(XVI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂环，

(XVII)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和RC-2相同或不同 并选自：

(A)-H，

(B)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的-C1-C6烷基： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(芳基-C1-6 烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、 -S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(杂 芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、C1-C3 烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(C)具有一个或二个双键，任选被一、二或三个选自以下的取代基 取代的C2-C6链烯基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6 烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳 基-C1-6烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6 烷基)、-SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、 -NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(D)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7 环烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳 基-C1-6烷基)、-S(杂芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6 烷基)、-S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、 -SO2(杂芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、 C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(E)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，其中RC′-芳基如关于R1-芳基定义，

(F)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，

(G)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，

(H)-RC-杂芳基，

(I)-RC-杂环，和

(J)-RC′-芳基，

且其中RC-3相同或不同并且为：

(A)-H，

(B)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的-C1-C6烷基： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-S、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6 烷基)、-S(杂芳基-C16烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、 -S＝O(杂芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(杂 芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b、C1-C3 烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(C)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

(D)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，

(E)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，或

(F)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，

(XVIII)-(CH2)o-Q-(CH2)p-B，其中o和p独立地为1-4的整数，Q 为O、S、SO、-SO2、NR1，而B为C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环；

(XIX)-O-R9、-S-R9、-NH-R9或N(R9)2，

(XX)-OC(＝O)-R9，

(XXI)-C(＝O)O-R9，

(XXII)-N(R8)C(＝O)-R9，

(XXIII)-C(＝O)N(R8)-R9，

(XXIV)-SO2N(R8)C(＝O)-R9，

(XXV)-C(＝O)N(R8)SO2-R9，

(XXXI)-SO2-R9，

其中R8定义为H或任选被1-3个独立地选自以下的基团取代的 C1-C6烷基：-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br和-I；

其中R9定义为以上的(I)-(XVIII)，

且其中R2为C1-C6烷基、环己基、环戊基、吡啶基、苯基、异 唑、吡唑、呋喃、噻吩和其它包含碳、氮、氧和硫的五元与六元杂环， 该C1-C6烷基、环己基、环戊基、吡啶基、苯基、呋喃、噻吩可以任 选被一、二或三个选自以下的基团取代：CF3、OCF3、羟基、卤素、 C1-2-烷基、C1-2-卤代烷基、氰基、羧基、C1-2-烷氧基羰基、C1-2-羟基烷 基、硫代烷基、氨基磺酰基、C1-2-烷基氨基磺酰基、甲基C1-2-卤代烷 氧基、氨基、C1-2-烷基氨基、苯基氨基、硝基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基、 C1-2-烷基亚磺酰基、C1-2-烷氧基和C1-3-烷硫基。

在本发明的另一方面，R1、R2或R3中至少一个为H；在另一个实 施方案中，R1、R2或R3中至少二个为H。

本发明还包括一种治疗患有选自以下的疾病或病症并需要这种治 疗的患者或者预防患者患上选自以下的疾病或病症的方法：阿尔茨海 默氏病，帮助预防或延迟阿尔茨海默氏病发作，治疗患有轻度认知障 碍(MCI)的患者和预防或延迟可能经历从MCI发展至AD的患者阿尔 茨海默氏病发作，治疗唐氏综合征，治疗患有具有Dutch-型淀粉样变 性的遗传性脑出血的人，治疗小脑淀粉样血管病和预防它的潜在后果， 即单一或复发性脑叶出血，治疗其它退化性痴呆，包括混合的血管和 退化起因的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上性麻痹有 关的痴呆、与皮层基底退化有关的痴呆或者弥散性莱维小体型阿尔茨 海默氏病，所述方法包括给这种患者施用治疗有效量的式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐或酯。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以在疾病为阿尔茨海默氏病 的时候使用。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以帮助预防或延迟阿尔茨海 默氏病发作。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以在疾病为轻度认知障碍的 时候使用。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以在疾病为唐氏综合征的时 候使用。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以在疾病为具有Dutch-型淀 粉样变性的遗传性脑出血的时候使用。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以在疾病为小脑淀粉样血管 病的时候使用。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以在疾病为退化性痴呆的时 候使用。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以在疾病为弥散性莱维小体 型阿尔茨海默氏病的时候使用。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以治疗现有疾病，例如上列 疾病。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以预防疾病，例如上列疾病， 进一步发展。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以使用治疗有效数量：口服 为大约0.1mg/天至大约3,000，优选大约1,000mg/天；肠胃外、舌下、 鼻内、鞘内给药为大约0.5至大约500mg/天，优选大约100mg/天； 贮存给药和植入为大约0.5mg/天至大约50mg/天；局部给药为大约 0.5mg/天至大约200mg/天；直肠给药为大约0.5mg至大约500mg。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以使用治疗有效量：口服为 大约1mg/天至大约100mg/天；肠胃外给药为大约5至大约50mg/天。

在一个实施方案中，这种治疗方法可以使用的口服治疗有效量为 大约5mg/天至大约50mg/天。

本发明还包括包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯和惰 性稀释剂或可食用载体的药物组合物。

本发明还包括式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备 药物的应用，所述药物用于治疗患有选自以下的疾病或病症并需要这 种治疗的患者或者预防患者患上选自以下的疾病或病症的方法：阿尔 茨海默氏病，帮助预防或延迟阿尔茨海默氏病发作，治疗患有轻度认 知障碍(MCI)的患者和预防或延迟可能经历从MCI发展至AD的患者 阿尔茨海默氏病发作，治疗唐氏综合征，治疗患有具有Dutch-型淀粉 样变性的遗传性脑出血的人，治疗小脑淀粉样血管病和预防它的潜在 后果，即单一或复发性脑叶出血，治疗其它退化性痴呆，包括混合的 血管和退化起因的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上性 麻痹有关的痴呆、与皮层基底退化有关的痴呆或者弥散性莱维小体型 阿尔茨海默氏病。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用可以在疾病为阿尔 茨海默氏病的时候使用。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用可以帮助预防或延 迟阿尔茨海默氏病发作。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用可以在疾病为轻度 认知障碍的时候使用。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用可以在疾病为唐氏 综合征的时候使用。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用可以在疾病为具有 Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑出血的时候使用。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用可以在疾病为小脑 淀粉样血管病的时候使用。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用可以在疾病为退化 性痴呆的时候使用。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用可以在疾病为弥散 性莱维小体型阿尔茨海默氏病的时候使用。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的这种应用使用选自以下酸的 药学上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠 檬酸、甲磺酸、其中n为0-4的CH3-(CH2)n-COOH、其中n如以上定 义的HOOC-(CH2)n-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH和苯基-COOH。

本发明还包括用于以下的方法：抑制β-分泌酶活性；在反应混合 物中，在Met596和Asp597之间编号为APP-695的氨基酸同工型的位 点，或在对应的同工型或其突变体的位点抑制淀粉样前体蛋白(APP) 裂解；抑制细胞中淀粉样β肽(Aβ)的产生；抑制动物β-淀粉样斑块的产 生；和治疗或预防以脑中β-淀粉样沉积为特征的疾病。这些方法各自 包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯。

本发明还包括一种用于以下的方法：抑制β-分泌酶活性，包括使 该β-分泌酶暴露于有效抑制量的式I的化合物或其药学上可接受的盐 或酯。

在一个实施方案中，这种方法包括将该β-分泌酶在体外暴露于该 化合物。

在一个实施方案中，这种方法包括该β-分泌酶在细胞内暴露于该 化合物。

在一个实施方案中，这种方法包括将该β-分泌酶在动物细胞内暴 露于该化合物。

在一个实施方案中，这种方法包括将该β-分泌酶在人体内暴露于 该化合物。

本发明还包括一种用于在反应混合物中，在Met596和Asp597之 间编号为APP-695的氨基酸同工型的位点，或在对应的同工型或其突 变体的位点抑制淀粉样前体蛋白(APP)裂解的方法，所述方法包括将该 反应混合物暴露于有效抑制数量的式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯。

在一个实施方案中，这种方法使用裂解位点：Met652和Asp653 之间，编号为APP-751同工型；Met671和Asp672之间，编号为 APP-770同工型；APP-695 Swedish突变Leu596和Asp597之间； APP-751 Swedish突变Leu652和Asp653之间；或者APP-770 Swedish 突变Leu671和Asp672之间。

在一个实施方案中，这种方法将该反应混合物在体外暴露。

在一个实施方案中，这种方法将该反应混合物在细胞内暴露。

在一个实施方案中，这种方法将该反应混合物在动物细胞内暴露。

在一个实施方案中，这种方法将该反应混合物于人细胞内暴露。

本发明还包括一种抑制细胞内淀粉样β-肽(Aβ)产生的方法，所述 方法包括给该细胞施用有效抑制量的式I的化合物或其药学上可接受 的盐或酯。

在一个实施方案中，这种方法包括给动物施用。

在一个实施方案中，这种方法包括给人施用。

本发明还包括一种用于抑制动物β-淀粉样斑块的产生的方法，所 述方法包括给该动物施用有效抑制量的式I的化合的或其药学上可接 受的盐或酯。

在一个实施方案中，这种方法包括给人施用。

本发明还包括一种用于治疗或预防以脑中β-淀粉样沉积为特征的 疾病的方法，所述方法包括给患者施用有效治疗量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯。

在一个实施方案中，这种方法所用化合物的治疗量范围为大约0.1 至大约1000mg/天。

在一个实施方案中，这种方法所用化合物的治疗量范围为大约15 至大约1500mg/天。

在一个实施方案中，这种方法所用化合物的治疗量范围为大约1 至大约100mg/天。

在一个实施方案中，这种方法所用化合物的治疗量范围为大约5 至大约50mg/天。

在一个实施方案中，当该疾病为阿尔茨海默氏病时可以使用该方 法。

在一个实施方案中，当该疾病为轻度认知障碍、唐氏综合征或具 有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血的疾病时可以使用这种方法。

本发明还包括一种包含与式I的化合物或其药学上可接受的盐或 酯复合的β-分泌酶的组合物。

本发明还包括一种用于生产β-分泌酶复合体的方法，所述方法包 括在反应混合物中，在适于生产该复合体的条件下将β-分泌酶暴露于 式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯。

在一个实施方案中，这种方法采用体外暴露。

在一个实施方案中，这种方法所用的反应混合物为细胞。

本发明还包括一种包含能够组配的组成部分的组成试剂盒，其中 至少一个组成部分包括封闭在容器中的式(I)的化合物。

在一个实施方案中，这种组成试剂盒包括冻干的化合物，而至少 一种其它组成部分包括稀释剂。

本发明还包括一种容器试剂盒，所述试剂盒包括多个容器，各个 容器包括一个或多个单位剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐 或酯。

在一个实施方案中，这种容器试剂盒包括适于口递送的各个容器， 并包括片剂、凝胶或胶囊。

在一个实施方案中，这种容器试剂盒包括各个适于肠胃外递送的 容器，并包括贮存产品、注射器、安瓿或小瓶。

在一个实施方案中，这种容器试剂盒包括各个适于局部递送的容 器，并包括贴片、药垫、软膏或乳膏。

本发明还包括一种制剂试剂盒，所述制剂试剂盒包含式I的化合 物或其药学上可接受的盐或酯和一种或多种选自以下的治疗剂：抗氧 化剂、抗炎剂、γ-分泌酶抑制剂、神经营养剂、乙酰胆碱酶抑制剂、 statin、Aβ肽和抗Aβ抗体。

本发明还包括一种组合物，所述组合物包含：式I的化合物或其 药学上可接受的盐或酯；惰性稀释剂或可食用载体。

在一个实施方案中，这种组合物包括一种为油的载体。

本发明还包括一种组合物，所述组合物包括：式I的化合物或其 药学上可接受的盐或酯；和粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或助流 剂(gildant)。

本发明还包括一种组合物，所述组合物包括：式I的化合物或其 药学上可接受的盐或酯；其存在于乳膏、软膏或贴片中。

本发明提供用于抑制β-分泌酶介导的淀粉样前体蛋白(APP)裂解 的化合物、组合物、试剂盒和方法。更具体而言，本发明的化合物、 组合物和方法有效地抑制Aβ肽的产生，并用于治疗或预防任何与Aβ 肽病态有关的人或兽医疾病或病症。

本发明的化合物、组合物和方法用于治疗患有阿尔茨海默氏病 (AD)的人，以帮助预防或延迟AD的发作，治疗轻度认知障碍(MCI) 患者，预防或延迟可能预期经历从MCI发展至AD的患者的AD发作， 治疗唐氏综合征，治疗具有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血，治 疗小脑β-淀粉样血管病和预防它的潜在后果，即单一或复发性脑叶出 血，治疗其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、治疗 与帕金森氏病有关的痴呆、治疗与进行性核上性麻痹有关的痴呆、与 皮层基底退化有关的痴呆或者弥散性莱维小体型AD。

本发明的化合物具有β-分泌酶抑制活性。本发明化合物的抑制活 性是容易证明的，例如使用一种或多种这里所述或者本领域中已知的 试验证明。

本发明包括一种用于治疗患有选自以下的疾病或病症并需要这种 治疗的患者或者预防患者患上选自以下的疾病或病症的方法：阿尔茨 海默氏病，帮助预防或延迟阿尔茨海默氏病发作，治疗患有轻度认知 障碍(MCI)的患者和预防或延迟可能经历从MCI发展至AD的患者阿 尔茨海默氏病发作，治疗唐氏综合征，治疗患有具有Dutch-型淀粉样 变性的遗传性脑出血的人，治疗小脑淀粉样血管病和预防它的潜在后 果，即单一或复发性脑叶出血，治疗其它退化性痴呆，包括混合的血 管和退化起因的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上性麻 痹有关的痴呆、与皮层基底退化有关的痴呆或者弥散性莱维小体型阿 尔茨海默氏病，所述方法包括给这种患者施用治疗有效量的式(I)的化 合物或其药学上可接受的盐或酯，其中Z、R1、R2和R3如以上和以下 定义。

本发明进一步包括用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 或酯的方法，其中Z、R1、R2和R3如以上和以下定义。

发明详述

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯。本发明包 括式I和这里公开的其它化合物的所有立体异构体。

进一步根据上述本发明的实施方案，式I的化合物包括其中的R1 和R3独立地为以下基团的化合物：

(I)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1为0或1，且其中R1-芳基为苯基、1-萘 基、2-萘基和茚满基、茚基、二氢萘基、萘满基，所述基团任选在芳 环上被一、二、三或四个以下独立选择的取代基取代：

(A)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(B)具有一个或二个双键、任选被一、二或三个选自以下取代基 取代的C2-C6链烯基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(C)具有一个或二个叁键、任选被一、二或三个选自以下取代基 取代的C2-C6炔基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(D)-F、Cl、-Br或-I，

(E)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，

(F)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3独立地选自：

(1)-H，

(2)任选被一个选自以下的取代基取代的-C1-C6烷基：

(a)-OH，和

(b)-NH2，

(3)任选被1-3个-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，

(4)-C3-C7环烷基，

(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，

(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，

(7)具有一个或二个双键的-C2-C6链烯基，

(8)具有一个或二个叁键的-C2-C6炔基，

(9)具有一个双键和一个叁键的-C1-C6烷基链，

(10)-R1-芳基，其中R1-芳基如以上定义，和

(11)-R1-杂芳基，

(G)-OH，

(H)-C≡N，

(I)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的C3-C7环烷基： -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基、 C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(K)-CO-(C1-C4烷基)，

(L)-SO2-NR1-aR1-b，

(M)-CO-NR1-aR1-b，或者

(N)-SO2-(C1-C4烷基)，或者

(II)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中n1为0或1，且其中R1-杂芳基选自：吡啶 基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒嗪基、吡 嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、 咪唑基、异唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、 苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基，

其中，R1-杂芳基通过被氢取代的母体R1-杂芳基的任何环原子与-(CH2)n1-结合，从而所R1-杂芳基的新键代替氢原子和它的键，其中杂芳基任选被 一、二、三或四个以下基团取代：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧 基-(R1-杂芳基)，

(2)具有一个或二个双键，任选被一、二或三个独立地选自以下 的取代基取代的C2-C6链烯基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b为H或C1-C6烷基、 C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-杂芳基)，

(3)具有一个或二个叁键，任选被一、二或三个独立地选自以下 的取代基取代的C2-C6炔基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b为H或C1-C6烷基、C1-C3 烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-杂芳基)，

(4)-F、-Cl、-Br或-I，

(5)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，

(6)-NRN-2RN-3，

(7)-OH，

(8)-C≡N，

(9)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的C3-C7环烷基： -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b， 其中R1-a和R1-b为H或C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基- (R1- 芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-杂芳基)，

(10)-CO-(C1-C4烷基)，

(11)-SO2-NR1-aR1-b，

(12)-CO-NR1-aR1-b，或

(13)-SO2-(C1-C4烷基)，条件是当n1为0时，R1-杂芳基不通过氮与 碳链结合。

在另一个实施方案中，R1和R3独立地为：

苯基、1-萘基、2-萘基、萘满基、茚满基、二氢萘基或6，7，8，9-四 氢-5H-苯并[a]环庚基，所述基团中的每一个任选被一、二或三个以下 取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且为：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧 基-(R1-杂芳基)，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br或-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，

(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个叁键的C2-C12炔基)，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌 嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、 高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各个基团任 选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，

(c)含有一个或二个双键的C2-C6链烯基，

(d)含有一个或二个叁键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，和

(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不 同，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不 同，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同 或不同，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1为-H或C1-C4烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，

(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6 烷基)，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或二个双键并任选被以下基团取代的C2-C6链烯 基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(37)具有一个或二个叁键并任选被以下基团取代的C2-C6炔基： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基 或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同 或不同，或者

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基。

在另一个实施方案中，其中R1和R3独立地为RN-1C(O)-，而RN-1 为RN-杂芳基，其中RN-杂芳基选自：

吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒 嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二 氮杂萘基、咪唑基、异唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、 吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑并吡啶基、咪 唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、 异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、 异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、苯 并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二茂基、三嗪基、 吩嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并 噻唑基、二氢苯并异嗪基、苯并异嗪基、苯并嗪基、二氢苯并 异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基，

其中RN-杂芳基通过被氢取代的母体RN-杂芳基上的任何原子结合，从而 使RN-杂芳基的新键代替氢原子和它的键，其中杂芳基任选被一、二、三 或四个以下基团取代：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br或-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，

(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个叁键的C2-C12炔基)，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不 同，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不 同，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同 或不同，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1为-H或C1-C4烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，

(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6 烷基)，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或二个双键并任选被以下基团取代的C2-C6链烯 基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(37)具有一个或二个叁键并任选被以下基团取代的C2-C6炔基： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基 或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同 或不同，或者

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基。

在另一个实施方案中，其中R1和R3独立地为RN-1C(O)-；而RN-1 为苯基、1-萘基或2-萘基，所述基团中的每一个任选被一、二或三个 以下取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且为：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br或-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，

(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个叁键的C2-C12炔基)，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌 嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、 高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各个基团任 选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，

(c)含有一个或二个双键的C2-C6链烯基，

(d)含有一个或二个叁键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，和

(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或 不同，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同 或不同，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中其中RN-5可以相同或不同，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相 同或不同，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1为-H或C1-C4 烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，

(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6 烷基)，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或二个双键并任选被以下基团取代的C2-C6链 烯基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(37)具有一个或二个叁键并任选被以下基团取代的C2-C6炔 基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以 相同或不同，或者

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基。

在进一步的另一个实施方案中，R1和R3独立地为RN-1C(O)-；而 RN-1为任选被一、二或三个可以相同或不同的以下取代基取代的苯基：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br或-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，

(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个叁键的C2-C12炔基)，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌 嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、 高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各个基团任 选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，

(c)含有一个或二个双键的C2-C6链烯基，

(d)含有一个或二个叁键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，和

(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不 同，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不 同，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同 或不同，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1为-H或C1-C4烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，

(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6 烷基)，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或二个双键并任选被以下基团取代的C2-C6链烯 基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(37)具有一个或二个叁键并任选被以下基团取代的C2-C6炔基： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基 或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同 或不同，或者

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基。

在另一个实施方案中，R1和R3独立地为RN-1C(O)-；而RN-1为任 选被一、二或三个可以相同或不同的以下取代基取代的苯基，并且为：

(1)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6 烷基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br或-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，

(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三个叁键的C2-C12炔基)，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌 嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、 高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各个基团任 选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，

(c)含有一个或二个双键的C2-C6链烯基，

(d)含有一个或二个叁键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，和

(17)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不 同，

(18)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不 同，

(19)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，

(20)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同 或不同，

(21)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，

(22)-(CH2)0-4-RN-4，

(23)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(24)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，

(25)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，

(26)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，

(27)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，

(28)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6 烷基)，

(29)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同 或不同，或者

(30)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基。

在另一个实施方案中，R1和R3独立地为RN-1C(O)-；而R1代表 -(CH2)n1-苯基，其中n1为0或1，且其中苯基任选被一、二或三个可 以相同或不同的以下取代基取代：

(A)任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷 基：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(B)具有一个或二个双键，任选被一、二或三个独立地选自以下的 取代基取代的C2-C6链烯基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基- (R1-杂芳 基)，

(C)具有一个或二个叁键，任选被一、二或三个独立地选自以下的 取代基取代的C2-C6炔基：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基 -(R1-杂芳 基)，

(D)-F、-Cl、-Br或-I，

(E)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，

(F)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3独立地选自：

(1)-H，

(2)任选被一个选自以下的取代基取代的-C1-C6烷基：

(a)-OH，和

(b)-NH2，

(3)任选被1-3个-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，

(4)-C3-C7环烷基，

(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，

(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，

(7)具有一个或二个双键的-C2-C6链烯基，

(8)具有一个或二个叁键的-C2-C6炔基，

(9)具有一个双键和一个叁键的-C1-C6烷基链，

(10)-R1-芳基，和

(11)-R1-杂芳基，

(G)-OH，

(H)-C≡N，

(I)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的C3-C7环烷基：-F、 -Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3 烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(J)-CO-(C1-C4烷基)，

(K)-SO2-NR1-aR1-b，

(L)-CO-NR1-aR1-b，或者

(M)-SO2-(C1-C4烷基)。

在另一个实施方案中，R1和R3独立地为苯基(C1-C6)烷基，其中苯 基任选被一或二个独立地选自以下的基团取代：

(A)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基 和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(B)-F、Cl、-Br或-I，

(C)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，

(D)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3独立地选自：

(1)-H，

(2)任选被一个选自以下的取代基取代的-C1-C6烷基：

(a)-OH，和

(b)-NH2，

(3)任选被1-3个-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，

(4)-C3-C7环烷基，

(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，

(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，

(9)具有一个双键和一个叁键的-C1-C6烷基链，

(E)-OH，

(F)-C≡N，

(G)任选被一、二或三个选自以下的取代基取代的C3-C7环烷基： -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、 C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-杂芳基)，

(H)-CO-(C1-C4烷基)，

(I)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b如以上定义，或

(J)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b如以上定义。

代表性R1和R3基团还独立地包括苄基、4-羟基苄基、2-氟-4-丙 基苄基、3-氨基-4-溴苄基、3-氯-5-甲基苯乙基、3，5-二氟苄基、2-甲基 苯基丙基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苯乙基、2，3-二氯苄基和2- 氯-4-氰基苄基。

本发明包括式I的化合物，所述化合物包括以下所示的化合物， 其中R1、R2和R3如以上定义：

本发明包括式I的化合物，所述化合物还包括以下所示的化合物， 其中R11为-(CH2)n1-(R1-芳基)或-(CH2)n1-O-(R1-芳基)，其中n1和R1-芳基如以 上定义：

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的化合物：

3-烷氧基-4-呋喃-哌啶

3-烷氧基-4-异唑-哌啶

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的化合物：

3，5-烷氧基-哌啶

3-烷氧基-和3-烷基-4-呋喃-哌嗪

3-烷氧基-和3-烷基-4-异唑-哌嗪

3-烷氧基-和3-烷基-4-唑-哌嗪

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的化合物：

5-苯氧基-哌啶-3-醇                       C-(5-苯氧基-哌啶-3-基)-甲基胺

3-乙氧基-5-苯氧基-哌啶                   [4，4-二氟-5-(吡啶-3-基氧甲基)-哌啶

                                                -3-基]-甲醇

5-苯氧基甲基-哌啶-3-醇                    3-乙氧基甲基-5-苯氧基甲基-哌啶

5-(吡啶-3-基氧甲基)哌啶-3-醇              2-[2-[5-[2-吡啶-2-基-乙氧基甲基)-哌

                                                 啶-3-基]-乙基]吡嗪

3-苯氧基甲基-6-丙氧基哌啶                 3-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(4-氯-苯氧基

                                                   甲基)-哌啶

3-(5-丙氧基-哌啶-3-基甲氧基)吡               1-吡啶-3-基-2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-

              啶                                       哌啶-3-基]-乙醇

3-苄氧基-5-苯氧基甲基-哌啶                    3-(4-溴-苄氧基甲基)-5-(4-溴-苯氧基

                                                         甲基)哌啶

3-(5-苯氧基甲基)-哌啶-3-基氧甲                 3-(5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄氧基甲

            基)-吡啶                                   基)-哌啶-3-基氧甲基)-吡啶

5-苯氧基-哌啶-3-醇                             [2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-[5-(吡啶-3-

                                                        基甲氧基)哌啶-3-基]胺

3-乙氧基-5-苯氧基-哌啶。

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的化合物：

(6-苯氧基甲基-哌嗪-2-基)-甲醇

[5-(3H-咪唑-4-基氧甲基)-哌嗪-2-基]-甲醇

2-哌啶-1-基甲基-6-(吡啶-4-基甲氧基甲基)-哌嗪

2-甲氧基甲基-6-苯氧基甲基-哌嗪

吡啶-3-基-[6-(2-吡啶-2-基-乙氧基甲基)哌嗪-2-基]胺

2-(4-溴-苯氧基甲基)-6-(4-氯-苯氧基甲基)-哌嗪

2-(2-吡啶-3-基-乙基)-6-(吡啶-3-基氧甲基)哌嗪

2-(4-溴-苄氧基甲基)-6-(4溴-苯氧基甲基)-1-甲基-哌嗪

2-(3，5-二氟-苄氧基甲基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪。

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的化合物：

4-(3H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-哌啶                 3-(4-异唑烷-3-基-5-苯氧基甲基-

            -3-醇                                   哌啶-3-基甲氧基甲基)吡啶

3-乙氧基-4-唑-5-基-5-苯氧基-哌                [4-氟-4-(5-氟-呋喃-3-基)-5-(吡啶-3-

                啶                                       基氧甲基)-哌啶-3-基]甲醇

5-(吡啶-3-基氧甲基)-4-噻唑-5-基-                 3-环己基甲氧基甲基-4-(3-甲基-3H-

            哌啶-3-醇                             咪唑-4-基)-5-苯氧基甲基-哌啶

丙基-[4-(2H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-                3-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(4-氯-苯氧基

    基氧基甲基)-哌啶-3-基]胺                          甲基)-4-噻唑-4-基-哌啶

3-苄氧基-4-唑-4-基-5-苯氧基甲                  4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(4-三氟甲

            基-哌啶                                  基-苄氧基甲基)-5-(4-三氟甲基-苯氧

                                                        基甲基)-哌啶

3-(5-苄氧基-4-咪唑-1-基-哌啶-3-                 (4-(3H-咪唑-4-基)-5[[(吡啶-3-基甲

        基氧甲基)吡啶                            基)氨基]-甲基]-哌啶-3-基甲基)吡啶

                                                         -3-基甲基-胺

5-(4-氮杂环丁烷-1-基-5-苯氧基-哌

啶-3-基氧甲基)噻唑-2-甲酸二甲酰

              胺。

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的化合物：

4-(5-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-哌啶-3-基)-酚

4-(5-(3，5-二氟-苯基)-哌啶-3-基甲氧基甲基)-吡啶

3-(3，5-二氟-苯基)-4-(3H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-哌啶

4-唑-5-基-5-苯氧基-[3，4]联哌啶

4-(1H-咪唑-2-基)-5-(吡啶-3-基氧甲基)-1，2，3，4，5，6-六氢-[3，4]联吡啶

3-(3-氯-苄氧基甲基)-5-苯基-4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶

3-环己基-4-唑-4-基-5-苯氧基甲基-哌啶

(5-(2，3-二氟-苯基)-4-咪唑-1-基-哌啶-3-基甲基-吡啶-4-基甲基胺。

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的化合物：

                   (其中Z是CH或N)。

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的化合物：

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的优选的化合 物，其中每个化合物中的R可以独立地为R1或R3，且其中R1、R2、 R3、Z如以上定义。

本发明包括式I预期的化合物，更具体为以下所示的优选的R2基 团。在另一个更优选的实施方案中，R2不为卤化苯基、苄基、芳基或 杂芳基。

                           更优选：

                        取代的5元杂环

                          (碳结合点)

                           更优选：

                        取代的6元杂环

                          (碳结合点)

                           更优选：

                        羟基取代的苯基

                          (碳结合点)

                其中芳基杂芳基取代是“小的”

                            例如：

                  一或二个，相同或不同的：

                        卤素(F、Cl、Br)

               取代的C1-C3烷基(甲基、乙基、三氟甲基…)

                        C1-C3烷基氨基(RHN-)

                               氰基

在另一个实施方案中，本发明包括式I的化合物，更具体为以下 所示的优选的化合物。咪唑环上可能的取代基包括芳基和烷基：

在另一个实施方案中，本发明包括式I预期的化合物，更具体为 以下所示的化合物：

在另一方面，本发明提供下式的化合物：

或其药学上可接受的盐或酯，

其中Z′为CH或N；

其中R30不存在、-OH或卤素；

其中R40为C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、苯基、取代的苯基、C1-8烷基- 苯基或C1-8烷基-取代的苯基。

更优选，R30不存在、为-OH或Cl、Br、I或F；而且R40基本上 选自：-CH3、-CH2CH2-Ph-O-CH3、-Ph-Ph-CO2H、-Ph-Ph-OCH3、 -Ph-Ph-C(CH3)3、-Ph-Ph-OCF3、-Ph-Ph-F、-Ph-C(＝O)-Ph、-Ph-Ph-CN、 -Ph-Ph-NH2、-Ph-C(CH3)3、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、-CH2CH2Ph、 -Ph-O-Ph、萘、-Ph-Ph-Cl、-Ph-(OCH3)2、-CH2-Ph-OCH3、-CH2-Ph、 -Ph-Ph-S(＝O)2CH3、-Ph-Ph、吡啶基、Ph、Ph-I、-Ph-Ph-S-CH3、-Ph- 吡啶基、-Ph-NH2、-Ph-NO2、-Ph-CF3、-Ph-CH3、-Ph-Ph-CF3、 -Ph-Ph-(OCH3)2、-Ph-OCH3、-Ph-C≡N、-CH2-O-Ph、-Ph-OCF3、-CH2-PhF2、

在更优选的实施方案中，Z为CH。根据此实施方案，Ph环连接 的单一取代基在邻位；可选择地，与Ph环连接的单一取代基在间位； 还可选择地，与Ph环连接的单一取代基在对位。而且，与Ph环连接 的二取代基在二间位；可选择地，与Ph环连接的二取代基在间位和 对位。

在另一方面，本发明包括下式的化合物

其中R50为芳基或取代的芳基。更优选R50选自：-Ph、-PhBr、 -Ph-C(CH3)3、PhF、-PhCl、-PhCN、萘基、-Ph(CH3)2、-Ph-Ph、-PhI、 -Ph-OCH3、PhCl2、-Ph-PhCN和-Ph-(OCH3)2。根据此实施方案，Ph环 连接的单一取代基在邻位；可选择地，与Ph环连接的单一取代基在 间位；还可选择地，与Ph环连接的单一取代基在对位。而且，与Ph 环连接的二取代基在二间位；可选择地，与Ph环连接的二取代基在 间位和对位。

在另一个实施方案中，本发明包括下式的化合物：

其中R60为芳基、取代的芳基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6环烷基、 C1-6烷基-C1-6环烷基；且其中R70为叔丁氧基羰基或H。更优选，R60 选自：-Ph、-Ph-Ph、萘基、-PhO-Ph、-PhC(CH3)3、蒽基、-PhCH3、 -Ph(OCH3)2、-PhBr、PhS(＝O)2CH3、C(＝CH2)CH3、环己基、-CH2-环己 基、-CH(CH3)2和-CH(CH2CH3)2。根据此实施方案，Ph环连接的单一 取代基在邻位；可选择地，与Ph环连接的单一取代基在间位；还可 选择地，与Ph环连接的单一取代基在对位。而且，与Ph环连接的二 取代基在二间位；可选择地，与Ph环连接的二取代基在间位和对位。

本发明的化合物及其药学上可接受的盐或酯用于治疗患有阿尔茨 海默氏病(AD)的人，以帮助预防或延迟AD的发作，治疗轻度认知障 碍(MCI)患者，预防或延迟可能预期经历从MCI发展至AD的患者的 AD发作，治疗唐氏综合征，治疗具有Dutch型淀粉样变性的遗传性 脑出血，治疗小脑淀粉样血管病和预防它的潜在后果，即单一或复发 性脑叶出血，治疗其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴 呆、治疗与帕金森氏病有关的痴呆、治疗与进行性核上性麻痹有关的 痴呆、与皮层基底退化有关的痴呆或者弥散性莱维小体型AD。优选 疾病为阿尔茨海默氏病。

本发明的化合物还用于抑制β-分泌酶和减少或抑制斑块形成。

在治疗这些疾病时，本发明的化合物可以单独或一起使用，只要 对患者最好。

关于这些疾病，术语“治疗”意指本发明的化合物可以用于患有 现有疾病的人。本发明的化合物不一定治愈患有疾病的患者，但将延 迟或减缓疾病的发展，从而给个本提供更有意义的寿命。

术语“预防”意指如果给现在不患有疾病但通常会患病或患病风 险增加的人施用本发明的化合物，则它们将不会患病。此外，“预防” 还包括延迟最终患病或有患病风险的个体疾病发展。本发明的化合物 通过延迟疾病的发作而在个体通常会患病的期间预防患病或者减少如 果没有施用本发明的化合物的疾病发展速率或其某些影响，直至个体 最后患病。

在治疗或预防以上的疾病中，本发明的化合物以治疗有效量施用。 治疗有效量将随所有用的特定化合物和本领域技术人员已知的给药途 径而变。

在治疗患有任何以上诊断的病症的患者时，医师应当立即开始施 用一种或多种本发明的化合物并无限期地持续。

在治疗目前不患阿尔茨海默氏病但认为在将来有相当大的患上阿 尔茨海默氏病的风险的患者时，医师应该在患者首次经历早期阿尔茨 海默氏症状前兆如与衰老有关的记忆或认知问题时开始治疗。此外， 存在一些由于具有作为阿尔茨海默氏病前兆的遗传标记APOE4而有 高度风险的患者。在这些情况下，即使患者不患病，本发明化合物的 给药也应该在疾病症状出现之前开始，并且无限期地持续治疗以预防 或延迟它们可能患病。

本发明的化合物可以进行口、肠胃外(IV、IM、depo-IM、SQ和 depo-SQ)、舌下、鼻内(吸入)、鞘内、局部和直肠给药。这里的发明是 本发明的化合物。给药途径和剂型都不是新的。本领域技术人员已知 的剂型适于递送本发明的化合物。

当口服时，本发明的化合物可以口服常规剂型给药，其对本领域 技术人员来说是已知的。这些剂型包括常规的固体单位剂型片剂和胶 囊，以及液体剂型如溶液、悬浮液和酏剂。当使用固体剂型时，优选 它们是持续释放类型，以使本发明的化合物每天仅需要给药一次或二 次。

口服剂型每天给患者施用1-4次。优选本发明的化合物每天给药 三次或更少次，更优选一次或二次。因此，优选本发明的化合物以固 体剂型给药，并优选固体剂型为允许每天一次或二次服药的持续释放 形式。优选不论使用什么剂型，都将其设计成保护胃酸性环境中的本 发明的化合物。肠衣片对本领域技术人员是已知的。此外，填充各自 包衣以针对酸性胃进行保护的小球的胶囊对本领域技术人员来说也是 已知的。口服时，治疗有效量为大约0.1mg/天至大约3,000mg/天， 优选大约1,000mg/天。更优选口服剂量为大约1mg/天至大约100mg/ 天。更优选口服剂量为大约5mg/天至大约50mg/天。可以理解，虽 然患者可能从一个剂量开始，但此剂量需要随时间和患者症状的改变 而变。

此外，本发明的化合物可以进行肠胃外给药。在进行肠胃外给药 时，它们可以进行IV、IM、depo-IM、SQ或depo-SQ给药。在进行肠 胃外给药时，本发明的化合物应该递送的治疗有效量为大约0.5至大 约100mg/天，优选大约5至大约50mg每天。当贮存制剂用于一月一 次或二周一次的注射时，剂量应该为大约0.5mg/天至大约50mg/天， 或者在以每月的数量给药时，一个月的剂量应该为大约15mg至大约 1,500mg。由于阿尔茨海默氏病患者的健忘，优选肠胃外剂型为 depo-IM注射剂。

本发明的化合物可以舌下给药。当舌下给药时，本发明的化合物 应该每天以与IM给药相同的数量给药1-4次。

本发明的化合物可以鼻内给药。当通过这种给药途径给药时，适 宜的剂型为本领域技术人员已知的鼻喷雾剂或干燥粉末。本发明化合 物鼻内给药剂量与IM给药相同。

本发明的化合物可以鞘内给药。当通过这种给药途径给药时，适 宜的剂型可以是本领域技术人员已知的肠胃外剂型。本发明的化合物 鞘内给药剂量与IM给药相同。

本发明的化合物可以局部给药。当通过这种给药途径给药时，适 宜的剂型为乳膏、软膏或贴片。由于给药所需的本发明的化合物的数 量的原因，优选贴片。而且，可能需要二个或多个贴片。如果进行局 部给药，则剂量为大约0.5mg/天至大约200mg/天。但是，可以通过 贴片递送的数量是有限的。因此，可能需要二个或多个贴片。贴片的 数量和尺寸并不重要，重要的是被递送的本发明化合物的治疗有效量 对本领域技术人员是已知的。本发明的化合物可以通过本领域技术人 员已知的栓剂进行直肠给药。当通过栓剂给药时，治疗有效量为大约 0.5mg至大约500mg。

本发明的化合物可以本领域技术人员已知的植入物给药。当通过 植入施用本发明的化合物时，治疗有效量与贮存给药相同。

而且，这里的发明是本发明的化合物。本发明的化合物的给药途 径或剂型都不是新的。如果约定本发明的特定化合物和目标剂型，则 本领域技术人员将知道如何由本发明的化合物制备适宜的剂型。

本发明的化合物以相同的方式，通过相同的给药途径，使用相同 的药物剂型并以相同的给药方案使用，来治疗MCI(轻度认知障碍)患 者和预防或延迟经历从MCI发展成AD的患者阿尔茨海默氏病发作， 治疗唐氏综合征，治疗患具有Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑出血， 治疗小脑淀粉样血管病和预防它的潜在后果，即单一或复发性脑叶出 血，治疗其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、与帕 金森氏病有关的痴呆、与进行性核上性麻痹有关的痴呆、与皮层基底 退化有关的痴呆或者弥散性莱维小体型阿尔茨海默氏病。

本发明的化合物可以彼此一起或与其它用于治疗或预防上列病症 的试剂一起使用。这些试剂包括γ-分泌酶抑制剂、抗淀粉样疫苗和药 剂如盐酸多奈哌齐(ARICEPT片剂，盐酸他克林(COGNEX胶囊)或其 它乙酰胆碱酯酶抑制剂以及未来直接或间接的亲神经性试剂。

此外，本发明的化合物还可以与P-糖蛋白(P-gp)抑制剂一起使用。 P-gp抑制剂的使用对本领域技术人员来说是已知的。例如参见Cancer Research，53，4595-4602(1993)，Clin.Cancer Res.，2，7-12(1996)，Cancer Research，56，4171-4179(1996)，国际公开WO99/64001和WO01/10387。 重要的是P-gp抑制剂的血液水平使其发挥抑制P-gp以免降低本发明 化合物的脑血水平的作用。为此目的，P-gp抑制剂和本发明的化合物 可以同时，通过相同或不同的给药途径，或者在不同的时间给药。重 要的不是给药的时间，而是具有P-gp抑制剂的有效血液水平。

适宜的P-gp抑制剂包括环孢菌素A、异搏定、它莫西芬、奎尼丁、 维生素E-TGPS、甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、黄体激素、雷帕霉素、 10，11-甲烷二苯并环庚烷、吩噻嗪、吖啶衍生物如GF120918、FK506、 VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102，918和其它类固醇。应理解将 发现完成相同的功能并认为有用的附加试剂。

P-gp抑制剂可以进行口、肠胃外(IV、IM、IM-depo、SQ和SQ-depo)、 局部、舌下、直肠、鼻内、鞘内和植入给药。

P-gp抑制剂的治疗有效量为大约0.1至大约300mg/kg/天，优选 大约0.1至大约150mg/kg/天。应理解虽然患者可以从一个剂量开始， 但该剂量必须随时间而发生的患者的症状的改变而改变。

当进行口服时，P-gp抑制剂可以本领域技术人员已知的常规口口 服剂型给药。这些剂型包括常规的固体单元剂型片剂和胶囊，以及液 体剂型如溶液、悬浮液和酏剂。当使用固体剂型时，优选它们是持续 释放类型，以使P-gp抑制剂每天仅需要给药一次或二次。口服剂型 每天给患者施用1-4次。优选P-gp抑制剂每天给药三次或更少次，优 选一次或二次。因此，优选P-gp抑制剂以固体剂型给药，并优选固体 剂型为允许每天一次或二次服药的持续释放形式。优选不论使用什么 剂型，都将其设计成保护胃酸性环境中的P-gp抑制剂。肠衣片对本领 域技术人员是已知的。此外，填充各自包衣以针对酸性胃进行保护的 小球的胶囊对本领域技术人员来说也是已知的。

此外，P-gp抑制剂可以进行肠胃外给药。在进行肠胃外给药时， 它们可以进行IV、IM、depo-IM、SQ或depo-SQ给药。P-gp抑制剂 可以舌下给药。当舌下给药时，P-gp抑制剂应该每天以与IM给药相 同的数量给药1-4次。

P-gp抑制剂可以鼻内给药。当通过这种给药途径给药时，适宜的 剂型为本领域技术人员已知的鼻喷雾剂或干燥粉末。P-gp抑制剂鼻内 给药剂量与IM给药相同。

P-gp抑制剂可以鞘内给药。当通过这种给药途径给药时，适宜的 剂型可以是本领域技术人员已知的肠胃外剂型。

P-gp抑制剂可以局部给药。当通过这种给药途径给药时，适宜的 剂型为乳膏、软膏或贴片。由于给药所需的P-gp抑制剂的数量的原因， 优选贴片。但是，可以通过贴片递送的数量是有限的。因此，可能需 要二个或多个贴片。贴片的数量和尺寸并不重要，重要的是被递送的 P-gp抑制剂的治疗有效量对本领域技术人员是已知的。

P-gp抑制剂可以通过本领域技术人员已知的栓剂进行直肠给药。

P-gp抑制剂可以本领域技术人员已知的植入物给药。

P-gp抑制剂的给药途径或剂型都不是新的。如果约定本发明的特 定化合物和目标剂型，则本领域技术人员将知道如何由P-gp抑制剂制 备适宜的剂型。

本领域技术人员应该明显看到准确的剂量和给药频率将随施用的 特定本发明化合物、特定的治疗症状、治疗症状的严重程度、年龄、 体重、特定患者的一般身体状况、个体可能服用的本领域技术人员已 知的其它药物而变。

本发明的化合物还用于抑制β-分泌酶和减少或抑制斑块的形成。

APP裂解的抑制

本发明的化合物抑制在Met595和Asp596之间编号为APP-695同 工型的APP或其突变体，或在不同同工型，如APP751或APP770或 其突变体的相应位点(有时称为“β分泌酶位点”)抑制淀粉样前体蛋 白(APP)裂解。虽然不意受一种特定的理论限制，认为β-分泌酶活性的 抑制是抑制β-淀粉样肽(A-β或Aβ)的产生。在多种抑制分析之一中证 明抑制活性，其中通过在抑制化合物存在下，在通常足以导致β-分泌 酶裂解位点裂解的条件下分析A-β-分泌酶中存在APP底物的裂解。与 未处理或失活的对照组相比，β-分泌酶裂解位点处APP裂解的减少与 抑制活性有关。可以用于证明化合物的效力的分析体系是已知的。代 表性的分析体系如以下所述：美国专利5,942,400、5,744,346，以及以 下实施例。

β-分泌酶的酶活性和Aβ的产生可以在体外或体内，使用天然、突 变和/或合成APP底物，天然、突变和/或合成酶，以及试验化合物进 行分析。分析可以包括表达天然、突变体和/或合成APP和酶的主要 和次要细胞，或者可以使用表达底物和酶的转基因动物模型。酶活性 的检测可以通过分析一种或多种裂解产物，例如通过免疫分析、荧光 测量或显色分析、HPLC或其它检测方法进行。确定抑制化合物为具 有与对照组相比减少所产生的β-分泌酶裂解产物数量的能力的化合 物，其中在不存在抑制化合物的情况下观察和测定反应系统中β-分泌 酶介导的裂解。

β-分泌酶

多种形式的β-分泌酶是已知的，并可以获得和用于酶活性的分析 以及酶活性的抑制。这些包括天然、重组和合成形式的酶。人β-分泌 酶已知为β位点APP裂解酶(BACE)、Asp2和memapsin 2，并已在诸 如以下文献中表征：美国专利5,744,346和公开的PCT专利申请 WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533和WO00/17369，以及文献 出版物(Mol.Cell.Neurosci.14：419-427(1999)、Science 286： 735-741(1999)、Nature 402：533-537(1999)、Nature 40：537-540(1999) 和PNAS USA 97：1456-1460(2000))。合成形式的酶也被描述 (WO98/22597和WO00/17369)。β-分泌酶可以从人脑组织中提取和纯 化，并可以在细胞，例如表达重组酶的哺乳动物细胞中产生。

优选的化合物在浓度小于大约50微摩尔，优选浓度小于大约10 微摩尔，更优选小于大约1微摩尔，最优选小于大约10纳摩尔时有效 地抑制50％的β-分泌酶活性。

APP底物

证明β-分泌酶介导的APP裂解的抑制的分析利用任何已知形式的 APP，包括在Nature 325：733-6(1987)中所述的695氨基酸“正常”同 工型，在Nature 331：530-532(1981)中所述的770氨基酸同工型，和变 体如Swedish突变(KM670-1NL)(APP-SW)、London突变(V7176F)等。 例如参见美国专利5,766,846，以及Nature Genet.1：233-234(1992)，用 于回顾已知的突变变体。其它有用的底物包括二元氨基酸修饰体、 APP-KK，例如其公开在WO 00/17369，APP的片段，和含有β分泌酶 裂解位点的合成肽，野生型(WT)或变体型，例如SW，如其在美国专 利5,942,400和WO00/03819中描述。

APP底物包含APP的β-分泌酶裂解位点(KM-DA或NL-DA)，例 如完整的APP肽或变体、APP片段、重组或合成APP或者融合肽。 优选融合肽包括与具有用于酶分析的部分的β-分泌酶裂解位点，例如 其具有分离和/或检测性能。有用的部分可以是用于抗体结合的抗原表 位、标记或其它检测部分、结合底物等。

抗体

可通过免疫测定，使用各种抗体测定表征APP裂解的产物，例如 记载于Neuro，Lett.249：21-4(1999)和美国专利5,612,486中的抗体。可 用于测定Aβ的抗体包括，例如单克隆抗体6E10(Senetek，St.Louts； MO)，其能特异性识别Aβ肽的氨基酸1-16上的抗原决定基；分别对 人A-β1-40和1-42具有特异性的抗体162和164(New York State Institute for Basic Research，Staten Island，NY)和识别β-淀粉样肽接合区 域-残基16和17之间的抗体(记载于美国专利5,593,846)。如美国专利 5,604,102和5721,130中所述，针对APP的残基591-596的合成肽产 生的抗体和针对Swedish变体的590-596产生的SW192抗体也可用于 免疫测定APP及其裂解产物。

分析体系

测定APP在β-分泌酶裂解位点的裂解的分析方法是本领域公知 的。分析方法的实例记载于，例如美国专利5,744,346和5,942,400以 及下面的实施例中。

无细胞分析

可用于证实本发明化合物的抑制活性的分析方法的实例记载于例 如WO00/17369、WO00/03819以及美国专利5,942,400和5,744,346中。 这类分析方法可使用表达β-分泌酶的细胞和具有β-分泌酶裂解位点的 APP底物，在无细胞培养物或细胞培养物中进行。

在适合于酶裂解活性的培养条件下，在β-分泌酶、其片段、具有 β-分泌酶活性并有效裂解APP的β-分泌酶裂解位点的合成或重组多肽 变体的存在下，培养包含APP的β-分泌酶裂解位点的APP底物，例如， 完全APP或变体、APP片段、或包含KM-DA或NL-DA氨基酸序列 的重组或合成APP底物。适宜的底物可任选包括可以是融合蛋白或肽 的衍生物，所述蛋白或肽包含底物脱和可用于协助肽或其β-分泌酶裂 解产物纯化或测定的修饰。有用的修饰包括已知的结合抗体的抗原决 定基的插入；标记或可测定部分的连接，结合底物的连接等。

体内分析中无细胞的适宜培养条件包括，例如约200纳摩尔-10 微摩尔底物，约10-200皮摩尔酶和约0.1纳摩尔-10微摩尔抑制剂化合 物，于水溶液中，在约pH4-7，在约37℃培养10分钟至3小时。这些 培养条件仅是举例说明性的，对于特定的分析组成和/或所需的测定体 系，可按需进行变化。对于特定分析组成的最佳培养条件应考虑使用 的特定β-分泌酶和其最佳pH，在分析中可能使用的任何其它的酶和/ 或标记物等。这类最佳条件是常规的，无需进行过度的实验。

一种有用的分析方法利用一种融合肽，该肽具有与APP-SW的C- 末端的125氨基酸融合的麦芽糖结合蛋白(MBP)。通过抗MBP捕获抗 体捕获分析底物上的MBP蛋白。在β-分泌酶的存在下，培养捕获的融 合蛋白，导致底物在β-分泌酶裂解位点裂解。例如可通过免疫测定裂 解产物来分析裂解活性。这类免疫测定法中的一种是，例如使用抗体 SW192测定裂解的融合蛋白的羧基端暴露的独特抗原决定基。该分析 方法记载于，例如美国专利5,942,400中。

细胞分析

许多基于细胞的分析方法可用于分析β-分泌酶活性和/或APP释 放Aβ的情况。在有或没有本发明化合物抑制剂的存在下，将APP底 物与细胞内的β-分泌酶接触，可用于化合物的β分泌酶抑制活性。优选 地，与没有抑制的对照相比，在有意义的抑制剂化合物的存在下的分 析产生至少约30％，最优选至少约50％的酶活性抑制作用。

在一个实施方案中，实验采用天然表达β-分泌酶的细胞。或者， 如上所述，修饰细胞以表达重组β-分泌酶或合成的变体酶。可将APP 底物加到培养基中并优选在细胞中表达。可使用天然表达APP、APP 的变体或突变修饰的细胞，或者表达APP的同工型、突变的或变体 APP、重组或合成的APP、APP片段或者包含卜分泌酶APP裂解位点 的合成APP肽或融合蛋白的转化细胞，条件是表达的APP可与酶接 触并分析酶的裂解活性。

通常由APP产生Aβ的人细胞系提供了分析本发明化合物的抑制 活性的有用手段。例如通过免疫测定，如蛋白质印迹(Western blot)或 酶联免疫测定(EIA)，例如通过ELISA测定培养基中Aβ的产生和释放 和/或其他裂解产物。

在化合物抑制剂的存在下，培养表达APP底物的细胞与活性β-分 泌酶，以证实与对照相比的酶活性抑制作用。可通过分析一种或多种 APP底物的裂解产物测定β-分泌酶的活性。例如，预期抑制β-分泌酶 对底物APP的活性将减少特异性肝分泌酶诱导的APP裂解产物，例 如Aβ的释放。

虽然神经细胞和非神经细胞都产生Aβ，但内源性肝分泌酶活性的 水平较低，常难以通过EIA测定。因此，优选使用具有增高的β-分泌 酶活性，增进APP对Aβ的加工和/或Aβ产生的细胞类型。例如，用 Swedish突变体形式的AP(APP-SW)；APP-KK；或APP-SW-KK转染 细胞提供了具有易于测定的增高的β-分泌酶活性和Aβ产量的细胞。

在这类分析方法中，例如在适宜在APP上的裂解位点产生β分泌 酶酶促活性的条件下，在培养基中培养表达APP的细胞与β-分泌酶。 通过细胞与化合物抑制剂接触，与对照相比，释放到培养基中的Aβ 的量和/或在细胞溶解物中的APP的CTF99片段的量减少了。如上所 述，例如，可通过与特异性抗原的免疫反应分析APP的裂解产物。

用于分析卜分泌酶活性的优选细胞包括原代人神经元细胞，其中 突变基因是APP的原代转基因动物的神经元细胞以及其它细胞，例如 表达APP的稳定的293细胞系，如APP-SW。

体内分析：动物模型

如上所述，可使用各种动物模型分析β-分泌酶活性和/或APP释放 Aβ的情况。例如，可使用表达APP底物的转基因动物和β分泌酶来证 实本发明化合物的抑制活性。某些转基因动物模型已经记载于例如， 美国专利5,877,399；5,612,486；5,387,742；5,720936；5,850003；5,877015 和5,811,633以及Nature373：523(1995)。表现出与AD的病理生理学 特征有关的动物是优选的。给本发明描述的转基因小鼠施用本发明化 合物抑制剂提供了另一种证实本发明化合物抑制活性的方法。还优选 以适合的治疗量施用药物有效载体中的化合物并通过达到靶组织的施 用途径施用。

通过测定动物体液中，例如脑体液或组织中的裂解片段分析这些 动物中β-分泌酶介导的APP在β-分泌酶裂解位点的裂解和Aβ释放的 抑制。优选分析脑组织的Aβ沉积或斑块。

在足以使酶促介导APP裂解和/或由底物的Aβ释放的条件下，在 本发明抑制性化合物的存在下，通过APP底物与β-分泌酶接触，本发 明化合物有效减少β-分泌酶介导的APP在卜分泌酶裂解位点的裂解和 /或有效减少Aβ的释放量。在这种接触是给，例如如上所述的动物模 型施用本发明的抑制性化合物的情况下，本发明化合物有效减少脑组 织中Aβ的沉积并减少淀粉样斑块的数量和减小所述斑块的尺寸。在这 种施用是针对人受试者的情况下，本发明化合物有效防止或减缓以Aβ 的量增加为特征的疾病的进展，或者减缓AD的进展和/或在具有患病 危险的患者中防止AD的发作或发展。

除非另有说明，本发明使用的所有科技术语具有本发明所属技术 领域的专业人员通常理解的含义。本发明参考的所有专利和出版物均 引入本发明作为参考。

定义和惯例

下面对贯穿包括本发明说明书和权利要求书的整个文本的术语进 行定义和解释。

定义

药学上可接受是指从药理学/毒理不这的观点来说，患者可接受的 那些性质和/或物质；以及从有关组合物、制剂、稳定性、患者可接受 性和生物利用度的物理/化学观点来说，制药化学师可接受的那些质性 质和/或物质。

AD指阿尔茨海默氏病。

APP，淀粉样前体蛋白，定义为任何APP多肽，包括APP变体、 突变体和同工型，例如美国专利5,766,846中公开的。

A-β(或Aβ)，淀粉样肽，定义为由B-分泌酶介导的APP裂解得到 的任何肽，包括肽39、40、41、42和43氨基酸以及由β-分泌酶裂解 位点延伸至氨基酸39、40、41、42或43的任何肽。

β-分泌酶(β-分泌酶，BACE1，Asp2，Memapsin2)是介导APP在Aβ 的氨基末端边缘裂解的天冬氨酸蛋白酶。人β-分泌酶记载于，例如 WO00/17369中。

DMSO指二甲亚砜。

所有的温度以摄氏度为单位。

HPLC指高压液相色谱法。

BOC指1，1-二甲基乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、-CO-O-C(CH3)3。

保护基指叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、三苯甲基、苯二 甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、4-苯基 苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰 基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄 氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4- 氰基苄氧基羰基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、1，1-联苯乙-1-基氧羰基、 1，1-联苯丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2- 基氧羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1- 甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧 基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴 基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三 甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异唑基甲氧基羰基、4- 乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、 环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片氧基羰基和1-哌 啶氧基羰基、9-芴基甲基碳酸酯、-CH-CH＝CH2和苯基-C(＝N-)-H。

盐水指饱和氯化钠水溶液。

色谱法(柱和快速色谱法)指表示为(载体，洗脱剂)的化合物的纯 化/分离。可以理解收集适宜的馏分并浓缩得到目标化合物。

药学上可接受是指从药理学/毒理不这的观点来说，患者可接受的 那些性质和/或物质；以及从有关组合物、制剂、稳定性、患者可接受 性和生物利用度的物理/化学观点来说，制药化学师可接受的那些质性 质和/或物质。

治疗有效量定义为有效地减少或减轻至不和一种治疗疾病的症状 或者减少或延迟一种或多种临床疾病的标记和症状发作的数量。

应该注意到，本说明书和所附的权利要求中所用的单一形式，如″ 一种″、″一个″和″该″包括复数参照物，除非其内容明确地另外说明。 因此，例如包含“一种化合物的”组合物的参照物包括二种或更多种 化合物的混合物。还应该注意到术语″或″一般在包括″和/或″的含义上 使用，除非其内容有另外明确的说明。

除非另外定义，这里所用的所有科学和技术术语具有本发明所属 技术领域的技术人员常规理解的相同含义。

在此引入这里所指的所有的专利和出版物以作为所有目的的参 考。

本发明中的“烷基”和“C1-C6烷基”意指具有1-6个碳原子的直 链或支链链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和 3-甲基戊基。可以理解在取代基的烷基链(例如烷基、烷氧基或链烯基) 短于或长于6个碳时，将在第二个“C”上作如此表示，例如″C1-C10″ 表示最多10个碳。

本发明中的“烷氧基”和“C1-C6烷氧基”意指通过至少一个二价 氧原子连接的具有1-6个碳原子的直链或支链链烷基、例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧 基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。

本发明中的术语“卤素”意指氟、溴、氯和碘。

“链烯基”和“C2-C6链烯基”意指具有2-6个碳原子和1-3个双 键的直链或支链烃基，并包括，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、 1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。

“炔基”和“C2-C6炔基”意指具有2-6个碳原子和一个或二个叁 键的直链或支链烃基，并包括，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 -2-基等。

这里所用的术语“环烷基”指具有3-12个碳原子的饱和烃基。环 烷基可以是单环或多环稠合系统。

这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的 环烷基为环戊基、环己基和环庚基。这里的环烷基未被取代或者特别 在一个或多个可取代位置被多个基团取代。例如，这种环烷基可以任 选被以下基团取代：例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰 基、硝基、氨基、一(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯 基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷 基、一(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。

“芳基”意指具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯)或其中至少一 个环为芳环的多稠合环(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的芳香碳环基团， 所述基团任选是一、二或三取代的。本发明的优选的芳基为苯基、1- 萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、萘满基或6，7，8，9-四氢-5H- 苯并[a]环庚烯基。这里的芳基未被取代或者特别在一个或多个可取代 的位置被多个基团取代。例如，这种芳基可以任选被以下基团取代： 例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一 (C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一(C1-C6)烷基氨基 (C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。

“杂芳基”意指一个或多个包括5-、6-或7-元环的芳环系统，所 述环包括9-11个含有至少一个至四个选自氮、氧或硫的杂原子的原子 的稠合环系统。本发明的优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、 苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹 啉基、喹唑啉基、喹喔啉、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异唑基、吡 唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、 三唑基、四唑基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二 氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异色满基、色满基、四氢异 喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯 并噻吩基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢 噻吩基、嘌呤基、苯并二茂基、三嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、蝶 啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异嗪 基、苯并异嗪基、苯并嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、 苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、色酮基、二氢色原酮基、吡啶 基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉 酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二烷 基、苯并唑啉酮基、吡咯基N-氧化物，、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基 N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、 吲哚啉基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔 啉N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异唑基 N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、 吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡 咯基N-氧化物、二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N- 氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S- 二氧化物。这里的杂芳基未被取代或者特别在一个或多个可取代的位 置被多个基团取代。例如，这些杂芳基可以任选被以下基团取代：C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一(C1-C6)烷基 氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一(Ci-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或 二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。

“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”意指一个或多个包括5-、 6-或7-元环的杂环系统，所述环包括9-11个含有至少一个至四个选自 氮、氧或硫的杂原子的原子的稠合环系统。本发明的优选的杂环包括 吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S、S-二氧 化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶 基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、 高硫代吗啉基S、S-二氧化物、唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯 基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃 基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S、S-二氧化物和高硫代吗啉 基S-氧化物。

这里的杂环基未被取代，或者特别在一个或多个可取代位置被多 个取代基取代。例如这些杂环基可以任选被以下基团取代：例如C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一(C1-C6)烷基 氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、 二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。

制备方式

本发明的化合物可以用多种已知的化学转化制备。本发明的化合 物可以由本领域技术人员在仅已知化合物的化学结构的情况下制备。 其化学对本领域技术人员是已知的。实际上，存在多于一种制备本发 明的化合物的方法。例举性的制备方法可见于本技术。例如参见A Short Formal Synthesis of Paroxetine.Diastereoselective Cuprate Addition of a Chiral Racemic Olefinic Amido Ester，Coss，J.，等人.， Tetrahedron Letters，42(2001，7805-7807；Solid-Phase Synthesis of Aspartic Peptidas Inhibiors：3-Alkoxy-4-Aryl Piperidines，Bursavich， Matthew等人，Organic Letters，2001，Vol.3，No.17，2625-2628；和From Peptides to Non-Peptide Peptidomimetics：Design and Synthesis of New Piperidine Inhibitors of Aspartic Peptidases，Bursavich，Matthew等人， Organic Letters，2001，Vol.3，No.15，2317-2320；以及其中引述的参考资 料，将它全部引入作为参考。

除了以上的方法以外，多种附加的合成路线可以用于制备本发明 的化合物，如以下更为详细地显示。代表性的化合物的制备方法如在 以下多种路线中所述。路线中所示的R-基团一般代表这里所述的R1、 R2、R3和R4。

3，5-二取代的哌啶的合成路线

方案1

任何能够形成烯胺的可烯醇化醛应该反应形成3，导致大量终止 于C-3的取代基。R可以是1-6个碳、直链或支链的烷基链；环烷基 甲基、苯基甲基或苯基取代的1-6个碳的直链或支链烷基链。二种5 的对映异构体，可商购得到，可以因此产生二种6的对映异构体。R1 可以与R相同或不同，如以上定义，其中X为“良好的离去基团”， 例如Br、Cl、I、甲苯基、甲磺酰基等。其它亲电试剂如酸性氯化物、 磺酰氯、氯甲酸酯也构成R1-X。

方案2

存在多种将氧α引入酰胺羰基的方法。仅显示了一种这样的方法。 R如以上定义。R1-X定义如上。

3，4-二取代的和3，4，5-三取代的哌啶的合成路线

方案3

化合物10在文献中是已知的((Tet.Asymm，1996，7，867)。R如以 上定义，并还为苯基、取代的苯基、杂芳环、环烷基环或具有3-8个 成员的取代的环烷基环。如果用格利雅试剂，RMgBr代替烷基椰子酸 锂的话，则反应顺序也是起作用的。

方案4

化合物15在文献中是已知的，其中R-乙基(Org Lett，2001，3，611)。 它可由容易地由6制备，其中R如以上定义。R1可以与R相同或不同， 并如以上定义。R如以上定义，并还为苯基、取代的苯基、杂芳环、 环烷基环或具有3-8个成员的取代的环烷基环

方案5

化合物19可以类似于以上16制备。R和R1如以上定义。R2可以 与R或R1相同或不同。

方案6

方案7

方案8

哌啶合成的补充方法

用在AcOH中的亚当斯催化剂将二甲基烟碱二酸酯氢化得到哌啶 1。然后用LAH将酯还原，然后用Boc酐保护得到二醇2，并在 Williamson型条件下烷基化得到一烷基3或双烷基4。除去Boc基团 得到最终化合物。

Fischer酯化5-溴烟酸得到酯1，将其在Pd催化条件下与芳基准 金属偶合得到2。可以通过亚当斯催化剂完成烟酸酯的还原得到3，这 可以进一步通过酯上的LAH的作用还原并将所得的化合物保护得到 4。烷基化得到5，除去氨基甲酸酯得到目标6。

烟酸，1，经过Fowler还原，得到化合物2，进一步还原得到烯 酸酯3。加入椰子酸烷基酯将哌啶的4位得到4(如H是期望的，则使 用Rh催化的氢化)，可以通过LAH将其酯还原得到伯醇5。可以将醇 烷基化得到6，并将胺脱保护得到7.(Org.Lett.，2001，3，210)。

5-羟基烟酸经过Fowler还原得到酮-烯酸酯2，并将羰基还原得到 二醇3。将伯醇烷基化得到4，然后进一步烷基化得到5。将胺脱保护 得到化合物6(Org.Lett.2001，3，210)。

本发明考虑的化合物的其它可选择的合成方法如以下关于所示的 主题化合物更为详细地描述。

3-烷氧基-4-呋喃并-哌啶和哌嗪：

合成路线：

3-烷氧基-4-异唑-哌啶

合成路线：

3，5-烷氧基-哌啶

合成路线：

3-烷氧基-4-呋喃并-哌啶：

3-烷氧基-和3-烷基-4-呋喃并-哌嗪

3，5-烷氧基-哌啶

3-烷氧基-和3-烷基-4-唑-哌嗪

本发明的实例可以如Lesma等人，J.Org.Chem.，1998，63，3492(及 其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Yu等人，Tetrahedron.Lett.，2000，41，5647(及 其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Gmoiner等人，J.Org.Chem.，2001，66， 7406(及其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Bols等人，J.Org.Chem.，2000，65，7432(及其 引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Liras等人，Org.Lett.，2001，3，3483(及其引述 的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Liebeskind等人，Org.Lett.，2001，3，3381(及 其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Beak等人，J.Am.Chem.Soc.，2001，123， 1004(及其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Hayashi等人，J.Org.Chem.，2001，66， 6852(及其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Ganem等人，Org.Lett.，2001，3，201(及其引 述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Liu等人，Tetrahedron：Asymmetry，2001，12， 419(及其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Sabol等人，Tetrahedron Lett.，2001，42， 1631(及其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Diez等人，Tetrahedron Lett.，2001，42，871(及 其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Buchner&Metz，Tetrahedron Lett.，2001，42， 5381(及其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Cossy等人，Tetrahedron Lett.，2001，42， 5705(及其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Zacharie等人，J.Org.Chem.，2001，66， 5264(及其引述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Pandey&Kapur，Synthesis，2001，1263(及其引 述的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Amat等人，Org.Lett.，2001，3，811(及其引述 的参考资料)教导制备。

本发明的实例可以如Arnat等人，Org.Lett.，2001，3，3257(及其引 述的参考资料)教导制备。

根据以上制备线，如下述制备实施例1。

实施例1

(+/-)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-基1，1′-联苯-4-甲酸酯盐酸盐

步骤1：4-(3-羟基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备

将4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (6.42g，9.23mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)酚4.69g、 21.3mmol和四(三苯基膦)钯(0)(200mg，0.17mmol)于二烷(20mL)、 乙醇(10mL)和2M碳酸钠水溶液(5.0mL)中混合。将溶液回流4小时， 冷却至室温并倾入乙酸乙酯(150mL)。溶液用1N酸酸水溶液(2×100 mL)萃取，用C盐过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)萃取，并 用饱和氯化铵水溶液(2×100mL)饱和萃取。用硫酸镁干燥溶液，用硅 胶床进行真空过滤并在减压下除去溶剂得到一种红色的油。得到4-(3- 羟基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.3g，19.2mmol)，为来自 二氯甲烷/己烷结晶溶剂的结晶产物的混合物.HRMS m/z 276.1614(计 算值：M+H 276.1594)。

步骤2：4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}苯基)-3，6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸叔丁酯的制备

将4-(3-羟基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.01g，14.58 mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.73g，18.22mmol)、三乙基胺 (4.01g，40.0mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶(100mg，0.80mmol)于二 氯甲烷(100mL)中，于室温下混合16小时。减压下除去溶剂，并将得 到的半固体溶于二乙醚(100mL)。用1N盐酸水溶液(2×50mL)萃取溶 液，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)萃取，并用饱和氯化铵水溶液 (2×50mL)饱和萃取。用硫酸钠干燥溶液，并在减压下除去溶剂。用制 备硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/95％己烷)分离4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧}苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.8g，12.33mmol)，为 一种澄清的无色油.HRMSm/z 388.2305(计算值M-H 388.2302)

步骤3：(+/-)-(3S，4S)-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}苯基)-3- 羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 甲酸叔丁酯(4.61g，11.85mmol)溶于四氢呋喃(50mL)。将溶液冷却至0 ℃，并缓慢加入硼烷-二甲亚砜配合物(1.79g，23.7mmol)。将溶液加热 回流2小时，并冷却至室温。滴加入1M氢氧化钠水溶液(30mL)以控 制气体挥发。加入35％过氧化氢水溶液(45mL)，并将溶液回流2小时。 将溶液冷却至室温，并倾入二乙醚(200mL)。用2.5M氢氧化钠水溶 液(2×75mL)萃取溶液，并用淀粉碘试纸检查有机层的淀粉。用饱和氯 化铵(1×50mL)萃取有机层，用硫酸钠干燥。通过制备硅胶色谱法 (0-10％乙酸乙酯/己烷)分离(+/-)-(3S，4S)-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧}苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，5.65mmol)，为一种半固 体。HRMSm/z 408.2564(计算值M+H 408.2565)

步骤4：(+/-)-(3R，4R)-3-[(1，1′-联苯-4-基羰基)氧]-4-(3-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将(+/-)-(3S，4S)-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}苯基)-3-羟基 哌啶-1-甲酸叔丁酯(206mg，0.51mmol)、1′-联苯-4-羰基氯化物(540mg， 2.50mmol)、三乙基胺(400mg，4.00mmol)和催化量二甲基氨基吡啶 (10.0mg，0.08mmol)在乙腈(10.0mL)中，在室温下混合16小时。将氢 氧化铵溶液(5mL)加到溶液，并将其搅拌1小时。将不均匀的溶液倾 入乙酸乙酯(50mL)和己烷(5mL)。溶液用1N盐酸水溶液(2×10mL)萃 取，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)萃取，并用饱和氯化铵水溶液 (2×10mL)饱和萃取。硫酸钠干燥溶液，并在减压下除去溶剂。用放射 硅胶色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)分离(+/-)-基(3R，4R)-3-[(1，1’-联苯-4-基 羰基)氧基-4-(3-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯(164mg，0.28mmol)，为一种半固体.HRMSm/z 588.3150(计算值 M+H 588.3140)

步骤5：(+/-)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-基1，1’-联苯-4-甲酸酯 盐酸盐的制备

将(+/-)-(3R，4R)-3-[(1，1’-联苯-4-基羰基)氧]-4-(3-{[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.16mmol)溶于在二烷 (3.0mL)中的4N氯化氢。将溶液于室温下搅拌4小时，并加入二乙醚 (10mL)。将溶液于室温下保持16小时，形成固体。得到 (+/-)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-基1，1′-联苯-4-甲酸酯盐酸盐(56 mg，0.13mmol)，为一种白色固体.HRMSm/z 374.1753(计算值M+H 374.1751)。

通过以下实施例进一步例示本发明，但不要将这些实施例理解为 将本发明的范围或构思限制在其所述的特定方法。

结构如以下所示的实施例2-60使用与上述类似的方法制备。实施 例1和实施例2-60如以下所示：

根据下示的合成路线制备实施例61-79：   实施例     结构    FW 离子实测值(ES+)

还根据这里所述的以上合成路线制备实施例80：

实施例80

OAMS载体离子在：ESI+298.2

[α]25D＝0°(C 0.72，氯仿)。

分析计算C19H23NO2：C，76.74；H，7.80；N，4.71。

实测值：C，76.46；H，7.76；N，5.00。

在另一个实施方案中，利用以下所示及所述的路线制备本发明的 3-烷氧基-5-烷基哌啶：

3-烷基-5-苄氧基哌啶的制备

-78℃下往1(5.4g，26.6mmol)(JOC，1986，51，3140)的THF(100ml) 溶液加入LiHMDS(28ml，28mmol，1.0M，在THF中)。将混合物搅拌1 小时，然后加入苄基溴，并将其加热至室温。室温下搅拌过夜后用饱 和NH4Cl水溶液(75ml)终止反应，并用EtOAc萃取。有机层用 NaHCO3(50ml)、盐水(50ml)洗涤，并用MgSO4干燥得到4.9g 2(64％)， 为一种非对映异构体的混合物。快速色谱处理10％EtOAc/庚烷得到 2.9g反式异构体和2.1g顺式异构体。

往回流的LiAl4(0.46g，12.3mmol)的THF(8ml)悬浮液中加入2(2.4 g，8.2mmol)(Biotech & Bioeng 1998/99，61，143)的THF(8ml)溶液。将 反应物保持回流12小时，然后冷却至0℃，并缓慢加入饱和NaSO4。 混合物用EtOAc稀释，用C盐过滤，并用MgSO4干燥滤液。真空浓 缩得到2.2g 3(85％)，为一种澄清的油。往3(2.2g，7.8mmol)的THF(60 ml)溶液滴加TFAA(2.5g，11.7mmol)，然后加热至室温。室温下1.5小 时后，滴加Et3N(4.3ml，31.2mmol)，然后加热回流40小时。冷却至 室温后，用10％NaOH处理混合物并搅拌1小时。用EtOAc(75ml)稀 释混合物，并用NaHCO3(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，并用Na2SO4干 燥有机层。快速色谱处理5％MeOH/CHCl3得到1.6g 4(73％).

在帕尔氏容器中装处在40ml MeOH中的Pd/C 0.470mg和4(1.26 g，4.5mmol)。往容器中装入40psi.H2并在室温下振荡6小时。用C盐 过滤反应混合物并真空浓缩。将所得的残余物溶于THF(30ml)，然后 加入BoC2O(1.2g，5.4mmol)。室温下搅拌3小时后，用EtOAc(70ml) 稀释反应物，并用H2O(3×20ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，真空浓 缩得到5(0.74g，57％)，在快速色谱处理50％EtOAc/庚烷后为一种白色 固体。

实施例82：

3-苄基-5-[(3，5-二氟苄基)氧]哌啶盐酸盐。

用0.7ml在THF中的1.0M t-BuOK处理在THF(1ml)中的化合物 5(0.10g，0.34mmol)，并在室温下搅拌15分钟。用2.0当量的3，5-二氟 苄基溴处理混合物，并在50℃下搅拌18小时。用5ml MeOH稀释混 合物，然后加入1g DOWEX50X2-400离子交换树脂，并在45℃下 搅拌5小时。过滤收集树脂，并用MeOH和CH2Cl2(3×10ml)洗涤。 然后用7N NH3/MeOH处理树脂以洗脱最终化合物。通过用在Et2O中 的HCl或TFA处理胺得到目标盐。

HRMS m+H＝318.1663

根据实施例82所述的方法制备以下。

实施例83：3-苄基-5-[(3-甲基苄基)氧]哌啶盐酸盐。HRMS m+H＝296.2012。

实施例84.3-苄基-5-{[4-(三氟甲基)苄基]哌啶盐酸盐。HRMS m+ H＝349.1653。

实施例85.3-({5-苄基哌啶-3-基}氧)甲基)苯腈。HRMS m+ H＝307.1807。

实施例86.3-苄基-5-[(3-甲氧基苄基)氧]哌啶盐酸盐。HRMS m+H ＝312.1965。

实施例87.5-苄基哌啶-3-基1，1’-联苯-4-甲酸酯三氟乙酸盐。 HRMS m+H＝372.1953

呋喃基哌啶类似物的合成

4-三氟甲烷磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2)。-78℃下 将在THF(50mL)中的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.50g，32.6mmol)的 溶液滴加到在THF(50mL)中的LDA(24mL，35.8mmol，1.1eq.，1.5M 在己烷中)的搅拌的溶液。搅拌30分钟后，加入在THF中的N-苯基三 氟甲烷磺酰胺(12.48g，35.0mmol，1.07eq.)的溶液。将反应混合物于惰 性气氛和0℃下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，用氧化铝滤垫 过滤(己烷/EtOAc 9∶1)得到2，为一种灰黄色油，将其不经进一步纯化 而使用(10.26g，95％)。

4-呋喃-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4)。往烧瓶中装入硼 酸3(6.22g，55.6mmol)、三氟乙酸盐2(55.27g，166.8mmol，3eq.)、氯化 锂(7.07g，166.8mmol，3eq.)、2N Na2CO3水溶液(56mL)、1，2-二甲氧基 乙烷(120mL)和Pd(PPh3)4(3.21g，2.8mmol，0.05eq.)。在惰性气氛下将 反应混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。 用二氯甲烷(150mL)、2N Na2CO3水溶液(125mL)和浓氢氧化铵(9mL) 分配所得的残余物。进行分层，并再次用二氯甲烷(3×125mL)萃取水 层。用无水硫酸镁干燥合并的有机物，并真空浓缩。通过快速柱色谱 法(己烷/CH2Cl2/EtOAc 9∶1∶1)纯化所得的残余物得到4，为一种浅黄色 油(8.13g，59％)。TLC Rf＝0.43；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)， 2.37(s，2H)，3.60(t，J＝3.6Hz，2H)，4.03(s，2H)，5.87(s，1H)，6.51(s，1H)， 7.38(d，J＝6.8Hz，2H)；125MHz 13C-NMR(CDCl3)δ26.9，39.5(broad)， 40.8(broad)，43.6(broad)，79.7，107.2，118.7(broad)，126.8，138.1，143.5， 154.9.HRMS计算值C14H19NO3Na[M++Na]：272.1263.实测值： 272.1271。

4-呋喃-3-基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5)。0℃下往在THF(10mL) 中的4(2.33g，9.358mmol)的溶液滴加硼烷-四氢呋喃、BH3-THF(28.07 mL，28.07mmol，3eq.，1M溶液，在THF中)。在惰性气氛和室温下将 反应混合物搅拌3小时后，加入甲醇(30mL)终止未反应的硼烷反应。 终止反应后，将3N NaOH(30mL)缓慢加到反应混合物。然后加入30％ H2O2(15mL)。将反应混合物于惰性气氛和室温下搅拌16小时。在减 压下除去溶剂，并将粗混合物溶于乙酸乙酯(60mL)。用水(40mL)。碳 酸氢盐溶液(40mL)、水(40mL)和盐水(40mL)洗涤乙酸乙酯溶液，用 无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下除去溶剂得到纯净、白色、结晶固 体5(2.18g，87％)。TLC Rf＝0.48(95％CH2Cl2-MeOH)；400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.57-1.69(m，1H)，1.82-1.85(m，0.5H)， 1.86-1.88(m，0.5H)，2.50(ddd，J＝12.4，10.0，4.0Hz，1H)，2.62(t，J＝10.8Hz， 1H)，2.76(m，1H)，3.47(m，1H)，4.12(m，1H)，4.32(m，1H)，6.35(s，1H)， 7.38(d，J＝18.8Hz，2H)；125MHz 13C-NMR(CDCl3)δ14.4，20.2，28.6， 40.2，60.1，70.1，80.1，109.5，126.0，139.7，143.6，154.9.HRMS计算值 C14H21NO4Na[M++Na]：290.1368.实测值：290.1368。

一般烷基化方法(88-103)。0℃下往在二甲基甲酰胺(8mL)中的氢 化钠的搅拌的悬浮液(1.3eq.，60％悬浮液，在矿物油中)加入醇5(通常 0.10g，0.4mmol)。在惰性气氛和室温下搅拌1小时后，加入苄基溴(3 eq.)。将反应混合物加热至40℃，并在惰性气氛下搅拌48小时。往反 应混合物中加入乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)。进行分层，并用无水硫 酸镁干燥有机层，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 5∶1) 纯化得到纯产物88-103(表1)。

表1.烷基化反应的产率和产物表征   #   名称   ％产   率   计算   HRMS   实测   HRMS   88   3-苄氧基-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁   酯   41   380.1838   [M++Na]   380.1840   89   3-(联苯-4-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   -1-甲酸叔丁酯   43   456.2151   [M++Na]   456.2146   90   4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-   甲酸叔丁酯   6   430.1994   [M++Na]   430.2094   91   4-呋喃-3-基-3-(萘-1-基甲氧基)-哌啶-1-   甲酸叔丁酯   43   430.1994   [M++Na]   430.1988   92   4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基-苄氧基)-哌啶   -1-甲酸叔丁酯   56   472.2100   [M++Na]   472.2110   93   3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   -1-甲酸叔丁酯   68   436.2464   [M++Na]   436.2464   94   3-(蒽-9-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-   甲酸叔丁酯   29   480.2151   [M++Na]   480.2159   95   4-呋喃-3-基-3-(3-甲基-苄氧基)-哌啶-1-   甲酸叔丁酯   74   394.1994   [M++Na]   394.2002   96   3-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌   啶-1-甲酸叔丁酯   59   440.2049   [M++Na]   440.2053   97   3-(4-溴-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲   酸叔丁酯   66   458.0943   [M++Na]   458.0966   98   4-呋喃-3-基-3-(4-甲烷磺酰基-苄氧基)-哌   啶-1-甲酸叔丁酯   32   458.1613   [M++Na]   458.1633   99   4-呋喃-3-基-3-(2-甲基-烷氧基)-哌啶-1-   甲酸叔丁酯   38   344.1838   [M++Na]   344.1831   10   0   3-环己基甲氧基-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲   酸叔丁酯   4   386.2307   [M++Na]   386.2306   10   1   3-(2-环己基-乙氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   -1-甲酸叔丁酯   41   400.2461   [M++Na]   400.2455   10   2   4-呋喃-3-基-3-异丁氧基-哌啶-1-甲酸叔   丁酯   9   346.1994   [M++Na]   346.1981   10   3   3-(2-乙基-丁氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-   甲酸叔丁酯   4   374.2307   [M++Na]   374.2304

tBoc除去反应的一般方法(104-118)。往88-103(通常0.05g)加入 4N HCl-二烷(3mL)。将反应混合物于惰性气氛和室温下搅拌30分 钟。在减压下除去溶剂，然后用二乙醚滴定得到纯产物104-118(表2)。

表2.tBoc脱保护反应的产率和产物表征   #   名称   ％产   率   计算   HRMS   实测   HRMS   104   3-苄氧基-4-呋喃-3-基-哌啶   85   280.1313   [M++Na]   280.1316   105   3-(联苯-4-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   98   334.1807   [M++H]   334.1806   106   4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶   99   330.1470   [M++Na]   330.1463   107   4-呋喃-3-基-3-(萘-1-基甲氧基)-哌啶   99   308.1650   [M++H]   308.1651   108   4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基-苄氧基)-哌啶   99   350.1756   [M++H]   350.1767   109   3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   89   314.2120   [M++H]   314.2125   110   3-(蒽-9-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   52   358.1807   [M++H]   358.1815   111   4-呋喃-3-基-3-(3-甲基-苄氧基)-哌啶   99   272.1650   [M++H]   272.1639   112   3-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   99   318.1705   [M++H]   318.1703   113   3-(4-溴-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   99   336.0599   [M++H]   336.0610   114   4-呋喃-3-基-3-(2-甲基-烷氧基)-哌啶   98   222.1494   [M++H]   222.1498   115   3-环己基甲氧基-4-呋喃-3-基-哌啶   99   264.1963   [M++H]   264.1950   116   3-(2-环己基-乙氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   58   278.2120   [M++H]   278.2126   117   4-呋喃-3-基-3-异丁氧基-哌啶   73   224.1650   [M++H]   224.1658   118   3-(2-乙基-丁氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶   93   252.1964   [M++H]

烷基化和tBoc脱保护反应的实施例：

3-苄氧基-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(88).0℃下往在二甲基 甲酰胺(8mL)中的氢化钠(0.02g，0.5mmol，1.3eq.，60％悬浮液，在矿 物油中)的搅拌悬浮液中加入醇5(0.10g，0.4mmol)。在惰性气氛和室温 下搅拌1小时后，加入苄基溴(0.13mL，1.1mmol，3eq.)。将反应混合 物加热至40℃，并在惰性气氛下搅拌48小时。往反应混合物中加入 乙酸乙酯(40mL)和水。进行分层，用无水硫酸镁干燥有机层，并真空 浓缩。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc 5∶1)纯化得以澄清的粘性液体 6(0.05g，41％)。TLC Rf＝0.22；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)， 1.62(ddd，J＝16.8，12.4，4.4Hz，1H)，1.89(m，1H)，2.66(m，2H)，2.79(t， J＝12.4Hz，1H)，3.25(s，1H)，4.06(m，1H)，4.38(d，J＝11.2Hz，2H)， 4.53(s，1H)，6.33(s，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27(m，4H)，7.37(s，1H)； 125MHz″C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.5，72.1，78.1，78.0，110.2，126.5， 127.8，128.0，129.0，138.3，139.4，142.8.HRMS计算值C21H27NO4Na[M++Na]：380.1838.实测值：380.1840。

3-(联苯-4-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(89).澄清的 粘性液体(43％).TLC Rf＝0.21；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)， 1.64(m，1H)，1.89(m，1H)，2.66(m，2H)，2.80(t，J＝12.0Hz，1H)，3.29(s，1H)， 4.06(m，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，4.57(s，1H)，6.35(s，1H)，7.27(m，2H)， 7.33(m，2H)，7.38(m，1H)，7.42(m，2H)，7.56(m，4H)；125MHz 13C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.5，71.9，78.2，80.0，110.3，126.5，127.2，127.3， 127.4，128.4，128.9.4，137.3，139.4，140.8，141.0，142.8，154.8.HRMS计 算值C27H31NO4Na[M++Na]：456.2151.实测值：456.2146。

4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(90)。澄清的粘 性液体(6％)。TLC Rf＝0.27；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)， 1.63(m，1H)，1.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.80(m，1H)，3.30(s，1H)，4.09(m， 1H)，4.54(d，J＝11.6Hz，2H)，4.68(m，1H)，6.33(s，1H)，7.25(m，1H)，7.28(d， J＝8.4Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.62(s，1H)，7.78(m，3H)；125MHz 13C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.6，72.2，78.2，80.0，110.3，125.9，126.0，126.2， 126.5，126.6，127.8，128.1，128.3，133.2，133.4，135.8，139.5，142.8. HRMS计算值C25H29NO4Na[M++Na]：430.1994.实测值：430.2094。

4-呋喃-3-基-3-(萘-1-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(91)。澄清的粘 性液体(43％)。TLC Rf＝0.12；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)， 1.63(m，1H)，1.86(m，1H)，2.65(m，2H)，2.77(m，1H)，3.36(s，1H)，4.06(m， 1H)，4.51-5.12(m，3H)，6.26(s，1H)，7.27(d，J＝27.2Hz，2H)，7.40(m，3H)， 7.78(m，4H)；125MHz 13C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.5，70.7，78.1，80.0， 109.9，124.3，125.3，125.9，126.2，126.4，126.9，128.5，129.0，131.9，133.6， 133.9，139.5，142.8.HRMS计算值C25H29NO4Na[M++Na]：430.1994.实 测值：430.1988。

4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(92)。澄清的 粘性液体(56％)。TLC Rf＝0.16；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)， 1.61(m，1H)，1.85(m，1H)，2.62(m，2H)，2.78(t，J＝12Hz，1H)，3.23(m，1H)， 4.04(m，1H)，4.33(d，J＝11.6Hz，2H)，4.51(m，1H)，6.28(s，1H)，6.89(m， 3H)，6.99(m，2H)，7.09(t，J＝7.2Hz，2H)，7.28(m，5H)；125MHz 13C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.4，71.6，78.4，80.0，110.2，118.1，119.0，122.5， 123.4，126.4，129.7，129.9，139.3，140.4，142.8，154.7，157.3，157.5. HRMS计算值C27H31NO5Na[M++Na]：472.2100.实测值：472.2110。

3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(93)。澄清的 粘性液体(68％)。TLC Rf＝0.21；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)， 1.49(s，9H)，1.64(ddd，J＝16.8，12.4，4.4Hz，1H)，1.90(m，1H)，2.66(m，2H)， 2.80(t，J＝12.4Hz，1H)，3.27(s，1H)，4.09(m，1H)，4.36(d，J＝10.8Hz，2H)， 4.52(m，1H)，6.36(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.38(t，J＝1.6 Hz，1H)；125MHZ 13C-NMR(CDCl3)δ14.3，22.8，28.6，31.5，34.7，39.5， 72.0，78.1，80.0，110.2，125.4，126.5，127.8，135.2，139.4，142.7，150.763， 154.8.HRMS计算值C25H35NO4Na[M++Na]：436.2464.实测值： 436.2464.

3-苄氧基-4-呋喃-3-基-哌啶(104).往6(0.07g，0.2mmol)加入4N HCl-二烷(4mL)。将反应混合物于惰性气氛下搅拌30分钟。在减压 下除去溶剂，然后用二乙醚滴定得到纯的结晶22(0.05g，85％)；400 MHZ1H-NMR(CD3OD)δ2.02(m，1H)，2.22(m，1H)，2.99(m，2H)，3.12(m， 1H)，3.60(m，0.5H)，3.68(m，1H)，3.75(m，0.5H)，3.82(td，J＝8.4，3.6Hz， 1H)，4.60(d，J＝11.2Hz，1H)，4.51(d，J＝11.2Hz，1H)，6.46(s，1H)，7.30(m， 5H)，7.49(m，2H)；125MHz 13C-NMR(CD3OD)δ27.4，37.2，43.8，46.8， 73.9，75.8，104.2，110.9，129.1，129.2，129.5，139.2，141.2，144.6.HRMS 计算值C16H19NO2Na[M++Na]：280.1313.实测值：280.1316.

3-(联苯-4-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶(105).固体(98％)；400 MHZ1H-NMR(CD3OD)δ2.02(m，1H)，2.22(m，1H)，2.99(m，2H)，3.11(m， 1H)，3.59(m，0.5H)，3.66(m，1H)，3.74(m，0.5H)，3.82(td，J＝8.0，3.2Hz， 1H)，4.54(D，J＝11.6Hz，1H)，4.62(d，J＝11.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，7.34(m， 2H)，7.43(m，3H)；7.49(m，2H)，7.58(m，4H)；125MHZ 13C-NMR(CD3OD)δ27.4，37.2，43.8，46.8，73.1，75.8，110.9，128.0，128.1， 128.6，129.8，130.0，141.2，144.7.HRMS计算值C22H24NO2[M++H]： 334.1807.实测值：334.1806。

4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶(106).固体(99％)；400MHZ 1H-NMR(CD3OD)δ1.99(m，1H)，2.24(m，1H)，3.03(m，2H)，3.11(m，1H)， 3.59(m，0.5H)，3.67(m，1H)，3.75(m，0.5H)，3.83(td，J＝8.0，3.2Hz，1H)， 4.69(d，J＝11.6Hz，1H)，4.76(d，J＝11.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，7.38(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.49(m，4H)；7.74(s，1H)，7.83(m，3H)；125MHz 13C- NMR(CD3OD)δ27.3，37.1，43.8，46.9，68.2，73.4，110.8，127.0，127.2， 127.9，128.7，129.0，129.2，134.7，141.2，144.6.HRMS计算值C20H21NO2[M++Na]：330.1470.实测值：330.1463.

4-呋喃-3-基-3-(萘-1-基甲氧基)-哌啶(107).固体(99％)；400MHZ 1H-NMR(CD3OD)δ1.98(m，1H)，2.12(m，1H)，2.91(m，2H)，3.03(m，1H)， 3.46(m，1H)，3.63(s，1H)，3.86(m，1H)，4.91(d，J＝11.6Hz，1H)，4.96(d， J＝11.6Hz，1H)，6.36(s，1H)，7.42(m，5H)，7.84(m，3H)；125MHz 13C-NMR(CD3OD)δ27.8，37.4，43.9，47.0，68.2，71.9，75.7，110.6，125.3， 126.3，127.0，127.3，128.4，130.0，130.2，134.4，135.3，141.3，144.6. HRMS计算值C20H21NO2[M++H]：308.1650.实测值：308.1651。

4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基-苄氧基)-哌啶(108).固体(99％)；400MHZ 1H-NMR(CD3OD)δ1.99(m，1H)，2.17(m，1H)，2.96(m，2H)，3.08(m，1H)， 3.49(m，1H)，3.65(s，1H)，3.78(m，1H)，4.45(d，J＝11.6Hz，1H)，4.57(d， J＝11.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.95(m，5H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(m， 4H)，7.42(s，1H)；125MHZ 13C-NMR(CD3OD)δ27.4，37.2，43.9，46.8， 72.9，76.0，110.8，119.2，119.3，120.0，123.8，124.6，125.9，130.7，131.0， 141.2，141.3，144.6，158.6，159.0.HRMS计算值C22H24NO3[M++H]： 350.1756.实测值：350.1767。

3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶(109).固体(89％)；400MHZ 1H-NMR(CD3OD)δ1.99(m，1H)，2.23(m，1H)，2.98(m，2H)，3.10(m，1H)， 3.45(m，1H)，3.67(s，1H)，3.78(m，1H)，4.49(d，J＝11.6Hz，1H)，4.55(d， J＝11.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，4H)， 7.47(d，J＝15.6Hz，1H)；125MHZ13C-NMR(CD3OD)δ27.3，31.9，35.5， 37.1，43.8，46.9，68.3，73.2，75.5，110.9，126.0，126.4，129.2，136.1，141.2， 144.7，152.3.HRMS计算值C20H28NO2[M++H]：314.2120.实测值： 314.2125.

                            化合物表

烷基化反应产物(88-103)

3-苄氧基-4-呋喃-3-                     3-(联苯-4-基甲氧                  4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基

基-哌啶-1-甲酸叔丁                     基)-4-呋喃-3-基-哌啶              甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔

酯88，确切质量：                       -1-甲酸叔丁酯89，确               丁酯90，确切质量：

357.1940                               切质量：433.2253                  407.2097

4-呋喃-3-基-3-(萘-1-                   4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧             3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-

基甲氧基)-哌啶-1-甲                    基-苄氧基)-哌啶-1-甲              呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸

酸叔丁酯，91，确切                     酸叔丁酯，92，确切质              叔丁酯，93，确切质量：

质量：407.2097                         量：449.2202                      313.2042

3-(蒽-9-基甲氧基)-                    4-呋喃-3-基-3-(3-甲基-             3-(3，5-二甲氧基-苄氧

4-呋喃-3-基-哌啶-1-                   苄氧基)-哌啶-1-甲酸                基)-4-呋喃-3-基-哌啶

甲酸叔丁酯，94，确                    叔丁酯，95，确切质量：             -1-甲酸叔丁酯，96，

切质量：457.2253                      371.2097                           确切质量：417.2151

3-(4-溴-苄氧基)-4-呋                 4-呋喃-3-基-3-(4-甲烷                4-呋喃-3-基-3-(2-甲基-

喃-3-基-哌啶-1-甲酸                  磺酰基-苄氧基)-哌啶                  烷氧基)-哌啶-1-甲酸

叔丁酯，97，确切质                   -1-甲酸叔丁酯，98，                  叔丁酯，99，确切质量：

量：435.1045                         确切质量：435.1716                   321.1940

3-环己基甲氧基               3-(2-环己基-乙             4-呋喃-3-基               3-(2-乙基-丁氧

-4-呋喃-3-基-哌啶            氧基)-4-呋喃               -3-异丁氧基-              基)-4-呋喃-3-基-

-1-甲酸叔丁酯，              -3-基-哌啶-1-甲            哌啶-1-甲酸               哌啶-1-甲酸叔丁

100，确切质量：              酸叔丁酯，101，            叔丁酯，102，             酯，103，确切质

363.2410                     确切质量：                 确切质量：                量：351.4804

                             377.2566                   323.2097

tBoc脱保护反应产物(104-118)

3-苄氧基-4-呋喃-3-                 3-(联苯-4-基甲氧基)-4-                   4-呋喃-3-基-3-(萘-2-

基-哌啶，104，确切                 呋喃-3-基-哌啶，105，确                  基甲氧基)-哌啶，106

质量：257.1416                     切质量：333.1729                         确切质量：307.1572

4-呋喃-3-基-3-(萘-1-               4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基                   3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-

基甲氧基)-哌啶，107，              -苄氧基)-哌啶，108，确                    呋喃-3-基-哌啶，109，

确切质量：307.1572                 切质量：349.1678                          确切质量：313.2042

3-(蒽-9-基甲氧基)-4-               4-呋喃-3-基-3-(3-甲基-                    3-(3，5-二甲氧基-苄氧

呋喃-3-基-哌啶，110，              苄氧基)-哌啶，111，确                     基)-4-呋喃-3-基-哌啶，

确切质量：357.1729                 切质量：271.1572                          112，确切质量：

                                                                             317.1627

3-(4-溴-苄氧基)-4-呋               4-呋喃-3-基-3-(2-甲基-                    3-环己基甲氧基-4-呋喃

喃-3-基-哌啶，113，                烷氧基)-哌啶，114，确                     -3-基-哌啶，115，确切

确切质量：335.0521                 切质量：221.1416                          质量：263.1885

3-(2-环己基-乙氧                   4-呋喃-3-基-3-异丁氧基                    3-(2-乙基-丁氧基)-4-呋

基)-4-呋喃-3-基-哌                 -哌啶，117，确切质量：                    喃-3-基-哌啶，118，确

啶，116，确切质量：                223.1572                                  切质量：251.1885

277.2042

生物学实施例

在未进行进一步详细阐述的情况下，据信本领域技术人员可以利 用前面的描述，在最完整的程度上实施本发明。但是，参照以下实施 例可以更好地理解本发明。这些实施例意指本发明的特定实施方案的 代表，而不意在限定本发明的范围。

实施例A

酶抑制作用分析

采用MBP-C125测定法分析本发明化合物的抑制活性。该方法通 过与未处理的对照组相比，测定受试化合物对模型APP底物和 MBP-C125SW中β分泌酶裂解的相对抑制。测定参数的详细说明可参 见诸如美国专利5,942,400。简言之，底物是麦芽糖结合蛋白(MBP)与 APP-SW的Swedish突变的羧基末端的125氨基酸形成的融合肽。β- 分泌酶如Sinha等在1999，Nature 40：537-540中所述来源于人脑组织， 或者作为全长的酶(氨基酸1-501)通过重组产生，并可如WO00/47618 中所述，由表达重组cDNA的293细胞制备。

例如，通过酶裂解反应产物的免疫测定方法分析酶的抑制作用。 在一种示例性的ELISA中，使用积存于预先包被和封闭的96孔高结 合板上的抗-MBP捕获抗体，然后与稀释的酶反应上清液一起培养： 用特异性的报告抗体，例如，生物素酰化的抗，SW192报告抗体一起 温孵，然后再与链霉抗生物素蛋白(streptavidin)/碱性磷酸酶一起温孵。 在测定中，完整的MBP-C125SW融合蛋白裂解生成截短的氨基-末端 片段，在羧基末端暴露出新的对SW-192抗体呈阳性的抗原决定簇。 在磷酸酶的裂解下，通过荧光底物信号进行测定。ELISA仅测定底物 的APP-SW 751突变位点处位于Leu 596之后的裂解。

特异性分析过程

将化合物以1∶1的稀释度系列稀释，以制作6-点浓度曲线(每一浓 度两个孔)每种受试化合物在96孔板上成一排。用DMSO将每种受试 化合物制成10毫摩尔的储备溶液。该储备溶液用DMSO系列稀释， 以使6-点稀释曲线高点处的最终化合物浓度为200微摩尔。将十(10) 微升的每种稀释液加到相应的平-底板的C排的两个孔中，其中预先加 入190微升pH45的含有52毫摩尔NaOAc和7.9％DMSO的溶液。旋 转NaOAc稀释的化合物板，以使沉淀物沉降，并将20微升/孔转移到 相应的平，底板中，往其中加入30微升冰冷的酶-底物混合物(2.5微 升MBPEC125SW底物，0.03微升酶和24.5微升冰冷的0.09％TX100/30 微升)。曲线最高点的200微摩尔化合物的最终反应混合物在pH4.5的 5％DMSO、20毫摩尔NaAc、0.06％TX100中。

使培养板温热到37℃，开始酶反应。90分钟后，37℃下，在每孔 中加入200微升冷的样品稀释液，以使反应停止，并从每孔中转移20 微升至相应的抗-MBP抗体包被的每孔包含80微升样品稀释液的 ELISA捕获板上。将该反应物在4℃培养过夜，使ELISA进行至第二 天，与抗-192SW抗体一起培养2小时后，再与链霉抗生物素蛋白-AP 轭合物和荧光底物一起培养，在荧光板阅读器上阅读信号。

通过计算显示出与未加入化合物的对照孔中的酶反应信号相比， 测定信号降低50％的化合物的浓度(IC50)来确定有关化合物的抑制效 力。在该测定中，本发明化合物显示出低于50微摩尔的IC50。

实施例B

利用合成APP底物的无细胞抑制性分析

在有或没有本发明抑制性化合物的存在下，使用合成的APP底物 分析β分泌酶活性，所述底物可被β-分泌酶裂解并具有N-末端生物素， 该底物通过在Cys残基与Oregon green共价连接呈现荧光。可使用的 底物包括下列：

生物素-SEVNL-DAEFR[Oregon green]KK    [SEQ ID NO：1]

生物素-SEVKM-DAEFR[Oregon green]KK    [SEQ ID NO：2]

生物素-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[Oregon   [SEQ ID NO：3] green]KK

生物素                                [SEQ ID NO：4]

-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[Oreg on green]KK

生物素                                [SEQ ID NO：5]

-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPK

A[Oregon green]KK

将酶(0.1纳摩尔)和受试化合物(0.001-100微摩尔)在预先封闭的、 低亲和性的、黑色培养板(black plates，384孔)上在37℃培养30分钟。 通过加入150毫摩尔底物引发反应，使终体积为每孔30微升。最终分 析条件是：0.001-100微摩尔化合物抑制剂：0.1摩尔乙酸钠(pH4.5)；150 纳摩尔底物；0.1纳摩尔可溶性β分泌酶；0.001％吐温20和2％DMSO。 将分析用混合物在37℃培养3小时并通过加入饱和浓度的免疫纯的链 霉抗生物素蛋白终止反应。与链霉抗生物素蛋白在室温温孵15分钟， 使用例如LJLAcqurest(Ex485nm/Em530nm)测定荧光偏振。通过当底物 被酶裂解时产生的荧光偏振的变化测定β-分泌酶的酶活性。在有或没 有化合物抑制剂的存在下的培养证实了对其合成APP底物的β-分泌酶 酶促裂解的特异性抑制。在该分析中，本发明化合物表现出低于50 微摩尔的IC50。

实施例C

β-分泌酶抑制：P26-P4’SW分析

使用，例如公布的PCT申请WO00/47618中描述的方法，使用包 含APP的β-分泌酶裂解位点的合成底物分析β-分泌酶活性。

P26-P4’SW底物是序列如下的肽：

(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF  [SEQ ID NO：6]

P26-P1标准品具有序列：

(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL      [SEQ ID NO：7]

简言之，在该分析中，以约0-约200微摩尔的浓度培养生物素- 偶连的合成底物。当检测抑制性化合物时，底物浓度为约1.0微摩尔 是优选的。将用DMSO稀释的受试化合物加到反应混合物中，其中 DMSO的终浓度为5％。对照也包含终浓度为5％的DMSO。反应物中 β-分泌酶的浓度是变化的，以使稀释后，具线性范围ELISA分析的产 物浓度为约125-2000皮摩尔。

反应混合物还包括20毫摩尔的乙酸钠(pH4.5)、0.06％ Triton X100，并将其在37℃下培养1-3小时。然后用分析缓冲液(例如，145.4 纳摩尔氯化钠、951毫摩尔磷酸钠、7.7毫摩尔叠氮化钠、0.05％ TritonX405、6克/升牛血清白蛋白，pH7.4)稀释样品，以终止反应，然 后进一步稀释以对裂解产物进行免疫分析。

通过ELISA分析裂解产物。将稀释的样品和标准品在用捕获抗 体，例如SW192包被的分析培养板中在4℃培养约24小时。用TTBS 缓冲液(150毫摩尔氯化钠、25毫摩尔Tris、0.05％吐温20，pH 7.5)洗 涤后，按照制造商的说明，将样品与链霉抗生物素蛋白-AP培养。在 室温培养1小时后，样品用TTBS洗涤并与荧光底物溶液A(31.2克/ 升2-氨基-2甲基-1-丙醇，30毫克/升，pH9.5)一起孵育。与链霉抗生物素 蛋白-碱性磷酸的反应使得分析可通过荧光测定。证明与对照相比，具 有β-分泌酶活性的有效抑制剂的化合物可减少底物的裂解。

实施例D

使用合成寡肽-底物的分析

制备结合β-分泌酶的已知裂解位点和任选的可检测标记，例如荧 光或产色部分的合成寡肤。这类肽的实例，以及它们的制备和检测方 法记述于美国专利5,942,400中，该文献引入本文以供参考。可根据本 领域公知的方法，使用适于肤检测的高效液相、荧光或产色检测方法 检测裂解产物。

例如，一种这类肤具有序列：SEVNL-DAEF[SEQ ID NO：8]并且裂 解位点位于残基5和6之间。另一优选的底物具有序列： ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[SEQ ID NO：9]并且裂解 位点位于残基26和27之间。

在β-分泌酶的存在下，在足以使底物产生β-分泌酶介导的裂解的 条件下，培养底物。在化合物抑制剂存在下产生的裂解结果与对照结 果的比较提供了化合物抑制活性的量度。

实施例E

β-分泌酶活性的抑制-细胞分析

一种β-分泌酶活性抑制的示例性分析方法利用人胚胎肾细胞系 HEKp293(ATCC登记号为CRL1573)，所述细胞系HEKp293用包含天 然存在的双点突变的APP751(Lys651Met52突变为Asn651Leu652，编 号为APP751)转染(通常被称为Swedish突变)，并显示过度产生Aβ (Citron等，1992，Nature 360：672-674)，如USPN5,604,102中所述的那 样。

在有/没有抑制性化合物(以DMSO稀释的)的存在下，将细胞以所 需的浓度进行培养，浓度通常最高为10微克/ml。在处理结束时，例 如通过分析裂解片段，来分析条件培养基中的β-分泌酶活性。可使用 特异性的检测抗体，通过免疫测定对AP进行分析。为证明对β-分泌 酶介导的APP底物的裂解的特异性抑制，在有和没有化合物抑制剂的 存在下，测定该酶的活性。

实施例F

AD动物模型中的β-分泌酶的抑制

多种动物模型可用于筛选β-分泌酶活性的抑制。在本发明中使用 的动物模型的实例包括，但不限于小鼠、豚鼠、狗等。使用的动物可 以是野生型的、转基因的或者基因敲除(knockout)模型。此外，哺乳动 物模型可以在APP，例如本发明描述的APP695-SW等突变表达。转 基因的非人的哺乳动物模型记述于美国专利5,604,102、5,912,410和 5,811,633中。

在推测具有抑制性的化合物的存在下，使用如Games等，1995， Nature 373：523-527所述的PDAPP小鼠分析Aβ在体内释放的抑制。如 US专利6,191,166中所述，给4月龄PDAPP小鼠施用使用载体，例 如玉米油配制的化合物。给小鼠服用化合物(1-30mg/ml；优选 1-10mg/ml)。在例如3-10小时后，处死动物并取脑用于分析。

给予转基因动物采用对所选给药方式适宜的载体配制的一定量的 化合物抑制剂。对照动物未处理、使用载体处理或者使用无活性的化 合物处理。可以快速给药，即单次给药或者一天给药多次，或者可以 长期给药，即在一段时间内，每天重复给药。从0时刻开始，由所选 择的动物获得脑组织或脑体液，并通过诸如免疫测定方法，使用用于 Aβ检测的特异性抗体分析APP裂解肽的存在，包括Aβ。在试验结束 时，处死该动物并分析脑组织或脑体液中Aβ和/或β-淀粉样斑块的存 在。还分析组织的坏死。

预期，与未处理的对照动物相比，施用本发明化合物抑制剂的动 物显示出脑组织或脑体液中的Aβ减少并且脑组织中的户淀粉样斑块 也减少。

实施例G

人患者中Aβ产生的抑制

患阿尔茨海默氏症(AD)的患者显示出脑中Aβ含量的增加。给予 AD患者采用对所选择的给药方式适宜的载体配制的一定量的本发明 的化合物抑制剂。在试验期间，每天重复给药。从第0天开始，进行 认知和记忆试验，例如每月一次。

通过对一种或多种下列疾病参数的变化可以分析出，预计施用本 发明抑制剂化合物的患者显示出病情的发展变得缓慢或者稳定化，所 述参数可包括：CSF或血浆中存在的Aβ：大脑或海马的体积：脑中 AF的沉积；脑中的淀粉样斑块：以及认知和记忆功能的评分(与对照 的未处理患者相比)。

实施例H

阻止对具有患AD危险性的患者中A(的产生

通过认识家族遗传类型，例如Swedish Mutation的存在和/或通过 监测诊断参数识别具有患AD倾向性或者危险性的患者。给被认为具 有患AD倾向性或者危险性的患者施用对所选择的给药方式适宜的载 体配制的一定量的化合物抑制剂。在试验期间，每天重复给药。从第 0天开始，进行认知和

记忆试验，例如每月一次。正如预期的那样，通过对一种或多种 下列疾病参数的变化可以分析出，施用本发明化合物抑制剂的患者显 示出病情的发展变得缓慢或者稳定化，所述参数可包括：CSF或血浆 中存在的Aβ；大脑或海马的体积；大脑中的淀粉样斑块；以及认知和 记忆功能的评分(与对照的未处理患者相比)。

实施例H  生物学抑制活性

根据上述方法测定根据实施例29制备的化合物的生物学活性。

酶分析中Bace的IC50为11um

虽然参照多种特定和优选的实施方案和技术描述本发明，但应该 理解，可以在本发明的构思和范围之内完成多种改型和修改。