吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物
专利汇可以提供吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及通过利用该化合物对11β-HSD1酶的选择性抑制作用而使用该化合物作为 预防 、调节和 治疗 与糖皮质 激素 调控相关 疾病 的药剂的医疗用途。本发明的吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物是人源11β-HSD1酶的选择性 抑制剂 ，并可用作预防、调节和治疗与糖皮质激素调控相关疾病的药剂，其中人源11β-HSD1酶与，例如，代谢综合征如1型和2型糖尿病、糖尿病晚期并发症、自身免疫性糖尿病(LADA)、胰岛素耐受性综合征、肥胖、 糖耐量受损 (IGT)、空腹血糖受损(IFG)、糖耐受性受损、血脂异常、动脉粥样硬化、 高血压 等有关。，下面是吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物专利的具体信息内容。
1.下述式1表示的酰胺化合物或其药用盐、外消旋体或立体异构体；
在式1中，
X表示N或CR，且Y表示N或CH，条件是X和Y不同时为碳；
Z表示N或CH；
R1和R2独立地表示氢、(C3-C10)环烷基、降冰片基、金刚烷基或降金刚烷基，条件是R1和R2不同时为氢；
L表示单键、-CO-、-SO2-、-(CR21R22)-(CH2)c-，c表示0-5的整数、 -CO(CR21R22)d-，d表示1-6的整数、(C3-C10)亚环烷基、(C6-C20)亚芳基或(C3-C20)杂亚芳基；
R21和R22独立地表示氢或(C1-C10)烷基；
R表示氢或羟基；
R3表示氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基、卤素、羟基、氰
基、-NR31R32、硝基、-CONH2、-CO2R33、-SO2NR34R35、-SO2R36、-O(CH2)aCO2H，a表示1-3的 整数、-O(CH2)bCONH2，b表示1-3的整数、-NH(CO)R37、-NH(SO2)R38、5至7元杂环、(C6-C20)芳基或(C3-C20)杂芳基；
R4和R5独立地表示氢或(C1-C10)烷基，或R4和R5可被邻近的碳原子取代以形成
(C1-C10)饱和或不饱和的碳环；
R6和R7独立地表示氢、(C1-C10)烷基或卤素；
L的亚环烷基、亚芳基或杂亚芳基；R1和R2的烷基、环烷基、降冰片基、金刚烷基或降金刚烷基；和R3的烷基、环烷基、烷氧基、杂环、芳基或杂芳基可进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、卤素、羟基、氰基、-NR41R42、-CO2R43、-CONH2以及-SO2R46；
R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R41、R42、R43、和R46独立地表示氢或(C1-C10)烷基；以及
m和n独立地表示0-3的整数，条件是m+n表示2或更多的整数。
2.根据权利要求1所述的酰胺化合物或其药用盐、外消旋体或立体异构体，其选自下组：
N-环己基-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环己基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环己基-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环己基-6-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环己基-6-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
(N-(金刚烷-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺)
(N-(金刚烷-2-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
(N-(金刚烷-2-基)-6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-6-(4-乙酰基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
(N-(金刚烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
(N-(金刚烷-2-基)-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
3-(4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯；
3-(4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸；
N-(金刚烷-2-基)-6-(4-(3-氨基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-4-羟基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(3-(三氟甲基)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(甲氧基羰基甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(甲氧基羰基乙基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰
胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
3-(4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸
甲酯；
3-(4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙
酸；
6-(4-(3-氨基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙
酸；
6-(4-(3-氨基-3-氧代丙基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
3-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙
酸；
6-(4-(4-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(4-氨基甲酰基苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲
酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-氰基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰
胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰
胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(3,4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰
胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-(4-(4-乙氧基羰基甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶
甲酰胺；
6-(4-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
6-(4-(4-氨基甲酰基-2-氯苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
2-(4-(4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)
苯氧基)乙酸；
6-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡
啶甲酰胺；
6-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-对甲苯基哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡
啶甲酰胺；
6-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰
胺；
6-((R)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
6-((S)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((S)-2-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺
6-((R)-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡
啶甲酰胺；
6-((R)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
6-((R)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
6-((R)-4-(4-乙酰氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)苯甲酸甲酯；
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)苯甲酸；
6-((R)-4-(4-氨基甲酰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-4-(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)苯
基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯；
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-2-氟苯甲酸；
6-((R)-4-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基氨基甲酰基)-3-氟苯
基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)3-氯苯甲酸甲酯；
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)3-氯苯甲酸；
6-((R)-4-(4-氨基甲酰基-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(甲基氨基甲酰基)-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
4-((S)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸；
6-((R)-4-(4-氨基甲酰基-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金
刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(甲基氨基甲酰基)-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
5-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸；
6-((R)-4-(3-氨基甲酰基-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金
刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(3-(甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯；
5-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-2-氟苯甲酸；
6-((R)-4-(3-(甲基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(6-甲氧基羰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-2-甲基-4-(6-羟基羰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(6-氨基甲酰基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)烟酸甲酯；
6-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)烟酸；
6-((R)-4-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)吡
啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯；
6-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-5-氯烟酸；
6-((R)-4-(5-氨基甲酰基-3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)-3-氯吡
啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-氨磺酰基苯基)哌嗪-1-基)
吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-氨磺酰基-2-氟苯基)哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基氨磺酰基)-2-氟苯
基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-氨磺酰基-3-氟苯基)哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基氨磺酰基)-3-氟苯
基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-甲
基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-乙酰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡
啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-三氟乙酰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(乙基羰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(1-羟基环丙基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(二甲基氨基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(2-甲基-2-羟基丙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((2R)-4-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((2R)-2-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)
苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-(1- 氨 基 -2- 甲 基 -1- 氧 代 丙 -2- 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺
6-((R)-4-(3-氯-4-羟基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲
基哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸乙酯；
2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲
基哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸；
6-((R)-4-(4-(2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 氧 基 )-3- 氯 苯 基 )-2- 甲 基 哌
嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-4-(2-羟基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶
甲酰胺；
6-((R)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-((1-氰基环丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-((1-氨基甲酰基环丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-环丙基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌
嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-羟基-4-甲基环己基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶
甲酰胺；
6-((R)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)
哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-环丙基羰基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲
酰胺；
6-((R)-4-甲基磺酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲
酰胺；
6-((R)-4-环丙基磺酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶
甲酰胺；
6-((R)-4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-溴苯基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡
啶甲酰胺；
6-((R)-4-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡
啶甲酰胺；
6-((R)-4-(2-羟基-2,2-二甲基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(2-羟基甲基-2,2-二甲基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(2-二甲基氨基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(2-甲氧基羰基甲基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
6-((R)-4-(4-氨基-4-氧代丁酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
嗪-1-基)-4-氧代丁酸；
5-氟-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
5-氟-6-((R)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基
金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
5- 氟 -6-((R)-4-(2-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 吡 啶 -5- 基 )-2- 甲 基 哌
嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
5-氟-6-((R)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；
5-甲基-6-(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚
烷-2-基)吡啶甲酰胺；
5-甲基-6-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金
刚烷-2-基)吡啶甲酰胺；
5-甲基-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)
吡啶甲酰胺；
N-((E)-4-羟基环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环丙基-N-((Z)-4-羟基环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环丙基-N-((E)-4-羟基环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环丙基-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环丙基-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环丙基-N-((1s,4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰
胺；
N-环丙基-N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰
胺；
N-((1s,4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)嘧
啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰
胺；
2-((R)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)嘧啶-4-甲酰
胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基)-2-甲
基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲
基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧
啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧
啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧
啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧
啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基
哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2,5-二氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲
基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(3-氟-吡啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(二甲基氨基甲基)苯基)-2-甲
基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2,6-二氟-4-(二甲基氨基甲基)苯
基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氨基-4-氟-吡啶-5-基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基
哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(甲基磺酰基)萘基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-(甲基磺酰基)-5-溴苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-3-氟苯基)-2-甲
基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-环己基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲
酰胺；
N-环己基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环己基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧
啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟基
环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟
基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)
嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4,4-二氟环己
基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4,4-二氟环
己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4,4-二氟环己基)嘧
啶-4-甲酰胺；
N-(二环[2.2.1]庚-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(二环[2.2.1]庚-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基
哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(二环[2.2.1]庚-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2- 氟 -4-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌
嗪-1-基)-N-((2R,3aS,5S,6aS)-八氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((2R,3aS,5S,6aS)-八
氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((2R,3aS,5S,6aS)-八
氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲
酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-甲基磺酰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧
啶-4-甲酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-2-((R)-4-(4-甲氧基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧
啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((S)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((S)-4-(4-甲基磺酰基-2-氟苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((S)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-2-氟苯基)-2-甲
基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((S)-4-(4-甲氧基-2-氟苯基)-2-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N- 环 丙 基 -2-((R)-4-(2- 氟 -4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌
嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N- 环 丙 基 -2-((R)-4-(2- 氟 -4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌
嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N- 环 丙 基 -2-((R)-4-(2- 氟 -4-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N- 环 丙 基 -2-((R)-4-(2- 氟 -4-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟
基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟
基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N- 环 丙 基 -2-((R)-4-(2- 氟 -4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌
嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N- 环 丙 基 -2-((R)-4-(2- 氟 -4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌
嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N- 环 丙 基 -2-((R)-4-(2- 氟 -4-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N- 环 丙 基 -2-((R)-4-(2- 氟 -4-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 )-2- 甲 基 哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟
基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟
基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4S)-4-羟
基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4R)-4-羟
基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲
基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲
基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟
基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟
基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基
环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基
环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(4-硝基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(2,6-二氟-4-(甲基磺酰基)苯
基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(2-氟-4-(3-二甲基氨基丙基磺
酰基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基吡啶-4-基)哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-5-氟吡啶-4-基)
哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)
哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺。
3.一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的酰胺化合物或其药用盐、外消旋体或立体异构体和药用载体。
4.一种11β-HSD1抑制剂，其含有权利要求1或2所述的酰胺化合物或其药用盐、外消旋体或立体异构体。
5.一种药物组合物，其用于治疗和/或预防由高皮质醇水平引起、介导和/或传播的疾病，所述药物组合物含有权利要求1或2所述的酰胺化合物或其药用盐、外消旋体或立体异构体和药用载体。
6.一种药物组合物，其用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、前期糖尿病、胰岛素耐受性、糖耐量低减、高血糖症、肥胖和重量-相关的疾病、血脂异常、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、糖皮质激素-介导的对神经元功能的影响、神经退行性疾病、免疫疾病、动脉粥样硬化及其并发症、血管再狭窄、心血管疾病、胰腺炎、视网膜炎、神经疾病或肾病，所述药物组合物含有权利要求1或2所述的酰胺化合物或其药用盐、外消旋体或立体异构体和药用载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿病。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述血脂异常为低HDL水平或高HDL水平。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述糖皮质激素-介导的对神经元功能的影响为焦虑或抑郁症。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述免疫疾病为肺结核、麻风病或银屑病。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述心血管疾病为高血压和高脂血症。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述高脂血症为高甘油三脂症和高胆固醇血症。
13.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述血脂异常为高脂血症。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述高脂血症为高甘油三脂症或高胆固醇血症。
吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制备方法以及含
有该化合物的药物组合物
技术领域
使用该化合物作为预防、调节和治疗与糖皮质激素调控相关疾病的药剂的医疗用途。
背景技术
激素、皮质酮转变为具有活性的糖皮质素、皮质醇的重要酶。11β-HSD2以NAD-依赖性方式
起着与11β-HSD1相反的作用，且其主要在肾脏中表达。
压，且与非转基因小鼠组相比，它们表现出体重和体重增速较大的增加[Masuzaki H.科学
(Science)2001，294，2166-2170；Masuzaki H.J.Clin.Invest.2003，112，83-90]。另外，据报道11β-HSD1敲除小鼠表现为葡萄糖耐受性提高、血液甘油三酯降低和HDL-胆固醇升高
[Morton N.M.J.Biol.Chem.2001，276，41293-41300]。
Metab.2003，88，285-291]。然而，由于其对11β-HSD1和11β-HSD2的非选择性抑制，据
报道CBX会导致低钾血症和高血压，因而其发展被限于治疗剂[Kotelevtsev，Y.J.Clin.
Invest.1999，103，683-689]。
的治疗剂，如非胰岛素依赖性2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压、葡萄糖耐受性等。
啶-4-甲酰胺化合物并证实这些新的化合物表现出了对11β-HSD1酶的有效的和选择性的
抑制作用。
发明内容
糖尿病晚期并发症、自身免疫性糖尿病(LADA)、胰岛素耐受性综合征、肥胖、糖耐量受损
(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、糖耐受性受损、血脂异常、动脉粥样硬化、高血压等。
体。
相互连接并和与它们相连的氮原子一起形成(C1-C10)饱和或不饱和的杂环、双杂环或稠
杂环，条件是R1和R2不同时为氢；
1-3的整数)、-O(CH2)bCONH2(b表示1-3的整数)、-NH(CO)R37、-NH(SO2)R38、5至7元杂环、
(C6-C20)芳基或(C3-C20)杂芳基；
稠碳环或稠杂环，或可连接至R3以形成饱和或不饱和的碳环；
环、双碳环、双杂环、稠碳环或稠杂环；且R6和R7的烷基、环烷基或烷氧基可进一步被选自
下组的一个或多个取代基取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代
(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷氧基、卤素、羟基、氰基、-NR41R42、硝基、-CO2R43、-CONH2、-SO3H、-SO2NR44R45、-SO2(CH2)cNR44R45(c表示1-3的整数)、-SO2R46、-O(CH2)cCO2H(c表示1-3的整数)、-O(CH2)dCONH2(d表示1-3的整数)、-NH(CO)R47、-NH(SO2)R48、(C6-C20)芳基和(C3-C20)杂芳基；
芳基；
基、卤代(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷氧基、卤素、羟基、氰基、-NR41R42、硝基、-CO2R43、-CONH2、-SO3H、-SO2NR44R45、-SO2(CH2)cNR44R45(c表示1-3的整数)、-SO2R46、-O(CH2)cCO2H(c表示
1-3的整数)、-O(CH2)dCONH2(d表示1-3的整数)、-NH(CO)R47、-NH(SO2)R48、(C6-C20)芳基
和(C3-C20)杂芳基；以及
反应、高温反应或金属催化反应等，得到最终化合物3。
基化、磺酰基化、还原胺化、用金属催化剂偶联或类似方法将各种取代基(-L-R3)引入其中，从而高效合成各种衍生物。
基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环烷的杂环反应，接着进行氢化作用和去保护反应，得到中
间体5。可通过烷基化、羰基化、磺酰基化、还原胺化、用金属催化剂偶联或类似方法将各种取代基(-L-R3)引入其中。
合成中间体3。将其于室温下与合适的胺和偶联剂反应以获得最终化合物4。
室温下与合适的胺和偶联剂反应，接着对胺-保护基进行去保护，从而使得合成中间体8。
可通过烷基化、羰基化、磺酰基化、还原胺化、用金属催化剂偶联或类似方法将各种取代基
(-L-R3)引入其中，以使得高效合成各种衍生物。
组合物含有式1的酰基化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构
体和药用载体。
对神经元功能的影响如焦虑或抑郁症、神经退行性疾病、免疫疾病如肺结核、麻风病或银屑
病、高血压、动脉粥样硬化及其并发症、血管再狭窄、心血管疾病、胰腺炎、视网膜炎、神经疾病或肾病，所述药物组合物含有式1的酰基化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构体和药用载体。
备，并由有机酸和无机酸形成。所述有机酸的合适实例包括：顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苦杏仁酸、肉桂酸、天门冬胺酸、硬脂酸、棕榈酸、羟乙酸、谷氨酸和苯磺酸。所述无机酸的合适实例包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。所述碱加成盐的实例包括：与羧酸根阴离子一起形成的盐，并包括与有机及无机阳离子一起形成的盐，例如，选自碱金属及碱
土金属的阳离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡和钙)，及铵离子及其取代的衍生物(例如，二苄基铵，苄基铵、2-羟基乙基铵或类似物)。因此，式1中的术语“药用盐”在意在包括任何可接
受的盐类型。
饰通过常规操作或在体内裂解，从而产生母体化合物。当施用于患者时，所述前药被裂解以
形成羟基、胺基或巯基(sulfuhydryl)，因而，所述前药包括结合至形成羟基、胺基或巯基的基团的本发明化合物。因此，所述前药的代表性实例包括，但不限于，式1化合物的醇和胺
官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。此外，酯类如甲酯、乙酯或类似物可用于羧酸
基团(-COOH)。
或分解，且任何特定的同分异构体可由常规合成方法、或立体特异性的或不对称合成的方
法而获得。所有这些同分异构体类型及其混合物均包含于本发明范围内。
赋形剂(vehicle)等，以配制成医药领域中的常见剂型，例如，口服剂型如片剂、胶囊、锭
剂、液体、悬浮液等，或胃肠外制剂。
的化合物可有效地用作预防、调节和治疗与糖皮质激素调控相关疾病的药剂，其中所述疾
病由11β-HSD1酶的作用引起，例如，代谢综合征如1型和2型糖尿病、糖尿病晚期并发症、
自身免疫性糖尿病(LADA)、胰岛素耐受性综合征、肥胖、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损
(IFG)、糖耐受性受损、血脂异常、动脉粥样硬化、高血压等。
具体实施方式
围。
2.97mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将所得反应液减压浓缩，
然后将所得的残余物进行MPLC(中压液相色谱)(30％EtOAc/己烷)，得到624mg无色油
(94％)。
0.0116mmol)和叔丁醇钠(27.4mg，0.285mmol)悬浮于甲苯(3ml)，然后于100℃在氮气流
中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(30％EtOAc/己
烷)，得到51mg浅黄色油(83％)。MS(ESI)：288[M+H]+
2.97mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌4小时。将所得反应液减压浓缩，
然后将所得的残余物进行MPLC(30％EtOAc/己烷)，得到677mg白色固体(97％)。
在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(30％
+
EtOAc/己烷)，得到31mg浅黄色油(80％)。MS(ESI)：288[M+H]
HBTU(0.45g，1.19mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。
到292mg无色油(99％)。
基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4.7mg，0.00812mmol)和叔丁醇钠(19.0mg，0.198mmol)悬浮于
甲苯(2ml)，然后于100℃在氮气流中搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的
+
残余物进行MPLC(50％EtOAc/己烷)，得到47mg浅黄色固体(85％)。MS(ESI)：409[M+H]
2.97mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓
缩，然后将所得的残余物进行MPLC(30％EtOAc/己烷)，得到602mg白色固体(73％)。
甲基氧杂蒽(6.7mg，0.0116mmol)和叔丁醇钠(27.4mg，0.285mmol)悬浮于甲苯(3ml)，然
后于100℃在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行
+
MPLC(30％EtOAc/己烷)，得到64mg浅黄色固体(84％)。MS(ESI)：447[M+H]
流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(40％EtOAc/
己烷)，得到86.8mg浅黄色油(83％)。
气流中搅拌4小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的NaHCO3水溶液(10ml)，然
后用MC(15mlx 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物
+
进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到65mg无色油(98％)。MS(ESI)：341[M+H]
将所得混合物于100℃在氮气流中搅拌18小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的
+
残余物进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到37mg无色油(96％)。MS(ESI)：385[M+H]
然后将所得混合物于100℃在氮气流中搅拌24小时。将所得反应液过滤并于减压下浓缩，
然后将所得的残余物进行MPLC(60％EtOAc/己烷)，得到41mg白色固体(96％)。MS(ESI)：
+
427[M+H]
减压浓缩，再通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液而中和，然后用THF：MC＝4：1的混合溶液
(10ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行
+
MPLC(10％MeOH/MC)，得到27mg浅黄色油(65％)。MS(ESI)：413[M+H]
时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到54mg
+
无色油(60％)。MS(ESI)：412[M+H]
3.20mmol)和HBTU(969mg，2.56mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。
将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(40％EtOAc/己烷)，得到765mg
白色固体(90％)。
(3ml)，然后于100℃在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液(15ml)加入至所得反
应液中，然后用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所
+
得的残余物进行MPLC(50％EtOAc/己烷)，得到39mg浅黄色油(64％)。MS(ESI)：404[M+H]
3.36mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓
缩，然后将所得的残余物进行MPLC(40％EtOAc/己烷)，得到255mg白色固体(26％)。
流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液(15ml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml x
2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(90％
+
EtOAc/己烷)，得到39mg浅黄色油(64％)。MS(ESI)：351[M+H]
HBTU(1.1g，3.56mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。将所得的反
应液减压浓缩，接着加入MC(50ml)，然后用蒸馏水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过
滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到752mg黄色固体(89％)。
0.706mmol)和四丁基氟化铵(于THF中的1M溶液，0.74ml，0.741mmol)，然后将所得混合物
于室温搅拌13小时。将饱和的氯化铵水溶液(0.6ml)加入至所得反应液中，然后将所得混
合物搅拌10分钟，再用MC(10ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，
然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到120mg白色固体(97％)。
(1.5ml)，然后于100℃在氮气流中搅拌2小时。将蒸馏水(5ml)加入至所得反应液中，然后
用5％MeOH/MC(10ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得
+
的残余物进行MPLC(50％EtOAc/己烷)，得到37mg黄色固体(61％)。MS(ESI)：358[M+H]
铵(1.0M的THF溶液，10.5ml，10.5mmol)，然后在室温搅拌2小时。将饱和的氯化铵水溶液
(5ml)加入至所得反应液中，然后搅拌20分钟。将所得的反应液减压浓缩，再将MC(100ml)
加入至所得的残余物中，然后用蒸馏水洗涤(20ml)。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和
浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(20％EtOAc/己烷)，得到709mg白色固体(53％)。
拌2小时。将所得反应液于减压下浓缩并真空干燥，然后将所获得的残余物溶解于乙腈
(30ml)。向其中加入6-溴吡啶甲酸(638mg，3.16mmol)，冷却至0℃。依次向其中加入
N,N-二异丙基乙胺(1.1ml，6.58mmol)和HBTU(1.2g，3.16mmol)，然后将所得混合物于室温
在氮气流中搅拌20小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入MC(50ml)，然后用蒸馏水洗
涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/
MC)，得到800mg白色固体(86％)。
0.340mmol)，然后将所得的混合物于100℃搅拌14小时。将所得的反应液减压浓缩，然后
将所得的残余物进行MPLC(50％EtOAc/己烷)，得到53mg白色固体(87％)。MS(ESI)：
+
358[M+H]
和HBTU(39.4g，104mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌15小时。将所得的
反应液减压浓缩，再加入蒸馏水(200ml)，然后用10％MeOH/MC(300mlx 2)萃取。将有机层
用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(70％EtOAc/己烷)，得
到18.4g白色固体(60％)。
蒽(6mg，0.010mmol)和叔丁醇钠(25mg，0.257mmol)悬浮于甲苯(3ml)，然后将所得液体于
100℃在氮气流中搅拌4小时。将饱和的氯化铵水溶液(15ml)加入至所得反应液中，然后
用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物
进行MPLC(4％MeOH/MC)，得到44mg白色固体(73％)。
所得液体于150℃微波辐射2小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的氯化铵水溶
液(10ml)，并用MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所
+
得的残余物进行MPLC(4％MeOH/MC)，得到32mg白色固体(63％)。MS(ESI)：356[M+H]
于室温在氢气流中搅拌15小时。将所得反应液过滤，然后于减压下浓缩。将所得的残余物
+
进行重结晶(MC/Et2O)，得到114mg白色固体(95％)。MS(ESI)：357[M+H]
再加入N,N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.336mmol)，然后将所得液体于70℃在氮气流中搅拌2
小时。将饱和的氯化铵水溶液(10ml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml x 2)萃取。将
有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(6％MeOH/MC)，
+
得到30mg无色油(60％)。MS(ESI)：448[M+H]
+
得到45mg白色固体(57％)。MS(ESI)：401[M+H]
+
后得到180mg白色固体(81％)。MS(ESI)：443[M+H]
基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯，完成后得到41mg浅黄色固体(60％)。
+
MS(ESI)：429[M+H]
氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯，完成后得到10mg白色固体(10％)。
+
MS(ESI)：428[M+H]
中滴入NaOMe(于MeOH中的25％溶液，0.03ml，0.129mmol)，同时于100℃在氮气流中搅拌，
然后将所得液体搅拌2小时。将蒸馏水(0.1ml)加入至所得反应液中，接着减压浓缩，然后
向其中加入饱和的氯化铵水溶液(10ml)，然后用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸
钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(7％MeOH/MC)，得到31mg白色固体
(64％)。MS(ESI)：413[M+H]+
0.468mmol)，然后将所得混合物于室温搅拌20小时。将所得的反应液减压浓缩，并加入蒸
馏水(5ml)进行溶解，然后加入1N的HCl水溶液对所得液体进行中和，同时于0℃搅拌。滤
+
出沉淀的固体，然后真空干燥，得到24mg白色固体(62％)。MS(ESI)：414[M+H]
烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯，完成后得到38mg白色固体
+
(79％)。MS(ESI)：427[M+H]
烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯，完成后得到30mg白色固体
+
(78％)。MS(ESI)：428[M+H]
和过氧化氢(于水中的30％溶液，0.024ml，0.232mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮
气流中搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，然后加入1N的HCl水溶液进行中和，然后
用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物
+
进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到32mg白色固体(58％)。MS(ESI)：973[2M+Na]
嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺，完成后得到21mg无色油(45％)。
MS(ESI)：475[M+H]+
得液体于室温在氢气流中搅拌4小时。将所得反应液过滤，然后于减压下浓缩。将所得残
+
余物进行MPLC(100％EtOAc)，得到30mg黄色固体(80％)。MS(ESI)：448[M+H]
浮于甲苯(5ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌15小时。将蒸馏水(15ml)加入
至所得反应液中，然后用MC(20ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，
然后将所得的残余物进行MPLC(15％MeOH/MC)，得到56mg浅黄色固体(20％)。
二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(5.9mg，0.010mmol)和叔丁醇钠(25mg，0.257mmol)悬浮于
甲苯(3ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌4小时。将蒸馏水(10ml)加入至所得
反应液中，然后用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将
所得的残余物进行MPLC(4％MeOH/MC)，得到34mg浅黄色固体(39％)。MS(ESI)：511[M+H]+
嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺，完成后得到72mg白色固体(92％)。
+
MS(ESI)：494[M+H]
嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺，完成后得到96mg白色固体(60％)。
+
MS(ESI)：510[M+H]
溶液(0.46ml，0.460mmol)，然后将所得液体于60℃搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，
加入蒸馏水(5ml)进行溶解，然后加入1N的HCl水溶液对所得液体进行中和，同时于0℃下
+
搅拌。滤出沉淀的固体，然后真空干燥，得到56mg浅黄色固体(72％)。MS(ESI)：507[M+H]
150℃微波辐射2小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的氯化铵水溶液(10ml)，
并用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余
物进行MPLC(20％EtOAc/己烷)，得到177mg无色油(37％)。
减压浓缩，接着加入饱和的NaHCO3水溶液(15ml)，并用MC(15ml x 3)萃取。将有机层用无
水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到112mg白色固体(99％)。
膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4.9mg，0.009mmol)和叔丁醇钠(20mg，0.213mmol)悬浮于甲苯
(3ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液(15ml)加
入至所得反应液中，然后用MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓
缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到24mg黄色固体(36％)。MS(ESI)：
+
468[M+H]
嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺，完成后得到58mg浅黄色固体
+
(83％)。MS(ESI)：477[M+H]
5分钟，将叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(5g，25.1mmol)加入并溶解于THF(25ml)中，接着搅拌
10分钟，然后加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(9.8g，27.6mmol)并溶解于THF(25ml)中，
接着搅拌30分钟。将反应温度升高至室温，接着搅拌2.5小时，然后通过向所得液体中加
入饱和NaHCO3水溶液(50ml)而结束反应。向其中加入5％柠檬酸(50ml)，然后用二乙醚
(200ml)萃取。所述有机层依次用1N的NaOH水溶液(100ml x 2)、蒸馏水(100ml)和饱和
的氯化钠水溶液(100ml)洗，然后用无水硫酸镁干燥，接着过滤和浓缩。将所得残余物进行
MPLC(10％EtOAc/己烷)，得到4.64g黄色油(56％)。
KOAc(4.12g，42.0mmol)、PdCl2dppf(343mg，0.42mmol)和dppf(233mg，0.42mmol)。将所得
的混合物于80℃在氮气流中搅拌6小时。将蒸馏水(50ml)加入至所得反应液中，然后用
MC(80ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行
MPLC(10％EtOAc/己烷)，得到2.45g黄色固体(57％)。
入 1- 溴 -4- 氟 苯 (0.05ml，0.466mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol) 和 K2CO3(107mg，
0.776mmol)。将所得的混合物于100℃在氮气流中搅拌2小时。将蒸馏水(3ml)加入至所
得反应液中，然后用MC(10ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后
将所得的残余物进行MPLC(6％EtOAc/己烷)，得到48mg无色油(45％)。
小时。将所得反应液过滤、于减压下浓缩并真空干燥，得到46mg无色油(95％)。
入饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后用5％MeOH/MC(10ml x 2)萃取。将有机层用无水硫
酸镁干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到22mg无色油(74％)。
杂蒽(4mg，6mol％)和叔丁醇钠(16mg，0.171mmol)悬浮于甲苯(1.5ml)，然后将所得液体
于100℃在氮气流中搅拌2小时。将蒸馏水(3ml)加入至所得反应液中，然后用MC(10ml x
3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％
+
MeOH/MC)，得到20mg黄色固体(39％)。MS(ESI)：450[M+H]
(317mg，1.025mmol)和碳酸钾(236mg，1.708mmol)悬浮于甲苯(10ml)，再加入EtOH(0.5ml)
和Pd(PPh3)4(49mg，0.043mmol)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌4小时。将饱和
的氯化铵水溶液(20ml)加入至所得反应液中，然后用MC(50ml x 2)萃取。将有机层用无
水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到320mg浅
黄色固体(83％)。
性炭上，200mg)，然后将所得液体于室温在氢气流中搅拌5小时。将所得反应液过滤，然后
于减压下浓缩。将所得残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到285mg白色固体(89％)。
室温搅拌4小时。将所得的反应液减压浓缩，再加入蒸馏水(10ml)，然后用MC(15ml)萃取。
通过加入饱和的NaHCO3水溶液对所述水层进行中和，然后用5％MeOH/MC(25ml x 4)萃取，
然后将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到186mg白色固体(84％)。
0.006mmol)和叔丁醇钠(13mg，0.140mmol)悬浮于甲苯(2ml)，然后将所得液体于80℃在氮
气流中搅拌4小时。蒸馏水(10ml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml x 2)萃取。将
有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，
+
得到31mg白色固体(73％)。MS(ESI)：457[M+H]
(1ml)，再加入三乙胺(0.03ml，0.226mmol)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌5小
时。将饱和的氯化铵水溶液(10ml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml x 2)萃取。将
有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，
+
得到42mg白色固体(82％)。MS(ESI)：458[M+H]
浮于甲苯(5ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌5小时。将1N的HCl水溶液
(20ml)加入至所得反应液中，然后用MC(10ml x 2)萃取。所述水层通过加入5N的NaOH水
溶液进行中和，然后用5％MeOH/MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤
和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到152mg浅黄色油(69％)。
4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(7.9mg，0.014mmol)和叔丁醇钠(33mg，0.342mmol)
悬浮于甲苯(5ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌15小时。将饱和的氯化铵水
溶液(10ml)加入至所得反应液中，然后用MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干
燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(4％MeOH/MC)，得到20mg浅黄色固体
+
(19％)。MS(ESI)：472[M+H]
在活性炭上，40mg)，然后将所得液体于室温在氢气流中搅拌3小时。将所得反应液过滤，
然后于减压下浓缩。将所得残余物进行MPLC(7％MeOH/MC)，得到33mg黄色固体(41％)。
+
MS(ESI)：463[M+H]
金刚烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺，完成
+
后得到105mg黄色固体(94％)。MS(ESI)：462[M+H]
0.354mmol)和乙酸酐(0.022ml，0.236mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅拌2小
时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到94mg白
色固体(79％)。MS(ESI)：504[M+H]+
0.129mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，
然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到14mg白色固体(34％)。MS(ESI)：
+
540[M+H]
于甲苯(20ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液
(20ml)加入至所得反应液中，然后用MC(40ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再
过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(90％EtOAc/己烷)，得到720mg浅黄色固体
(54％)。
所得的混合物于室温搅拌3小时。将蒸馏水(30ml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml
x 2)萃取。所述水层通过加入5N的NaOH水溶液进行中和，然后用5％MeOH/MC(40ml x
3)萃取，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到516mg白色固体
+
(92％)。MS(ESI)：371[M+H]
4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(19mg，0.032mmol)和碳酸铯(264mg，0.810mmol)悬
浮于甲苯(20ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌15小时。将所得的反应液减
压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(100％EtOAc)，得到224mg浅黄色固体(82％)。
+
MS(ESI)：505[M+H]
液(0.50ml，0.991mmol)，然后将所得的混合物于室温搅拌20小时。将所得的反应液减压浓
缩，加入蒸馏水(10ml)进行溶解，然后通过加入1N的HCl水溶液对所得液体进行中和，同
时于0℃搅拌。滤出沉淀的固体，然后真空干燥，得到72mg浅黄色固体(74％)。MS(ESI)：
+
491[M+H]
噁烷中的0.5M溶液，0.49ml，0.244mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.043ml，0.244mmol)和
HBTU(56mg，0.146mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯
化铵水溶液(10ml)加入至所得反应液中，然后用10％MeOH/MC(15ml x 2)萃取。将有机
层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到
+
47mg浅黄色固体(78％)。MS(ESI)：512[M+Na]
胺(0.09ml，0.648mmol)，然后将所得液体于95℃在氮气流中搅拌24小时。将饱和的氯化
铵水溶液(10ml)加入至所得反应液中，然后用MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸
钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(4％MeOH/MC)，得到160mg浅黄色油
+
(98％)。MS(ESI)：506[M+H]
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
+
嗪-1-基)苯甲酸甲酯，完成后得到135mg浅黄色固体(90％)。MS(ESI)：492[M+H]
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
+
嗪-1-基)苯甲酸，完成后得到28mg白色固体(70％)。MS(ESI)：491[M+H]
4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
+
嗪-1-基)苯甲酸，完成后得到25mg白色固体(61％)。MS(ESI)：505[M+H]
(15ml)加入至所得反应液中，然后用MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再
过滤和浓缩，然后将所得的残余物于真空下干燥，得到228mg白色固体(100％)。
基)3]2Cl2(1mg，0.000810mmol)、BINAP(3mg，0.00486mmol)和碳酸铯(26mg，0.0810mmol)悬浮于甲苯(5ml)，然后将所得液体于90℃在氮气流中搅拌15小时。将所得的反应液减压浓
缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到45mg浅黄色固体(96％)。
再加入三氟乙酸(3ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌15小时。将所得的反应液减压浓
缩，再加入蒸馏水(10ml)，然后用MC(5ml)萃取。通过加入饱和的NaHCO3水溶液对所述水层
进行中和，然后用10％MeOH/MC(25ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓
缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到40mg浅黄色固体(64％)。MS(ESI)：
+
526[M+H]
时。蒸馏水(10ml)加入至所得反应液中，然后用EtOAc(10ml x 3)萃取。将有机层用无水
硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(20％EtOAc/己烷)，得到77mg
黄色油(73％)。
基)3]2Cl2(1.5mg，0.00189mmol)、BINAP(7mg，0.0113mmol)和碳酸铯(62mg，0.189mmol)悬
浮于甲苯(5ml)，然后将所得液体于90℃在氮气流中搅拌18小时。将所得的反应液减压浓
缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到43mg黄色固体(38％)。
然后将所得的混合物于90℃搅拌2小时。所得反应液通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液进
行中和，然后用MC(30ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所
+
得的残余物进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到14mg浅黄色固体(36％)。MS(ESI)：562[M+Na]
0.0016mmol)、BINAP(3mg，0.0049mmol)和叔丁醇钠(12mg，0.122mmol)悬浮于甲苯(1ml)，
然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌15小时。将蒸馏水(10ml)加入至所得反应液中，
然后用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残
+
余物进行MPLC(4％MeOH/MC)，得到23mg浅黄色固体(56％)。MS(ESI)：487[M-OH]
中加入NaBH4(4.8mg，0.126mmol)。将所得液体搅拌30分钟，共重复操作四次。将蒸馏水
(10ml)加入至所得反应液中，然后用EtOAc(15ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，
再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到26mg白色固体(63％)。
MS(ESI)：473[M-OH]+
苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺，完成后得到27mg
+
浅黄色固体(20％)。MS(ESI)：545[M+H]
KOH(257mg，3.894mmol)，然后将所得液体加热回流4小时。将蒸馏水(20ml)加入至所得反
应液中，然后用5％MeOH/MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，
然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到93mg浅黄色固体(90％)。MS(ESI)：
+
532[M+H]
搅拌24小时。所得反应液依次用蒸馏水(15ml)和饱和的NaHCO3水溶液(15ml)洗涤，然
后用无水硫酸镁干燥，接着过滤和浓缩。将所得残余物进行MPLC(5％EtOAc/己烷)，得到
1.69g无色油(99％)。
解于甲苯(2ml)，再加入Pd2(dba)3(5mg，2mol％)、BINAP(10mg，6mol％)和叔丁醇钠(39mg，
0.405mmol)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌15小时。蒸馏水(5ml)加入至所得
反应液中，然后用MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将
所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到42mg黄色油(25％)。
THF(1ml)，再加入四丁基氟化铵(于THF中的1M溶液，0.137ml，0.137mmol)，然后将所得
的混合物于室温在氮气流中搅拌15小时。将蒸馏水(5ml)加入至所得反应液中，然后用
MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行
+
MPLC(3％MeOH/MC)，得到16mg黄色油(47％)。MS(ESI)：498[M+H]
再加入溴乙酸乙酯(0.014ml，0.126mmol)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌2小
时。将EtOAc(10ml)加入至所得反应液中，然后依次用蒸馏水(5ml x 2)和饱和的氯化钠
水溶液(5ml)洗涤所得液体。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残
+
余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到61mg浅黄色油(99％)。MS(ESI)：583[M+H]
替2-(4-(4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯
氧基)乙酸乙酯，完成后得到79mg浅黄色固体(94％)。MS(ESI)：555[M+H]+
替4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌
+
嗪-1-基)苯甲酸，完成后得到37mg浅黄色固体(60％)。MS(ESI)：554[M+H]
(0.014ml，0.202mmol)，然后将所得液体于90℃在氮气流中搅拌10小时。将所得的反应
液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到44mg白色固体(79％)。
MS(ESI)：415[M+H]+
(2ml)，再加入1-氯-2-甲基丙-2-醇(0.10ml，0.972mmol)，然后将所得液体于100℃在氮
气流中搅拌72小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/
+
MC)，得到10mg白色固体(14％)。MS(ESI)：443[M+H]
将所得液体于60℃在氮气流中搅拌20小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余
+
物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到37mg白色固体(48％)。MS(ESI)：477[M+H]
于乙腈(3ml)，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.14ml，0.810mmol)，然后将所得液体于90℃
在氮气流中搅拌17小时。将饱和的氯化铵水溶液(10ml)加入至所得反应液中，然后用
MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行
+
MPLC(4％MeOH/MC)，得到157mg浅黄色固体(86％)。MS(ESI)：450[M+H]
丙-2-醇(5ml)，然后将所得液体于95℃搅拌4小时。将蒸馏水(15ml)加入至所得反应液
中，然后用5％MeOH/MC(20ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后
+
将所得的残余物进行MPLC(6％MeOH/MC)，得到81mg白色固体(78％)。MS(ESI)：468[M+H]
(0.324ml，1.62mmol)、乙酸(0.155ml，2.70mmol)和氰基硼氢化钠(76mg，1.21mmol)，然后
将所得液体于80℃在氮气流中搅拌8小时。将EtOAc(30ml)加入至所得反应液中，然后依
次用1N的NaOH水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤所得液体。将有机层用无水硫酸钠干燥，
再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3％MeOH/MC)，得到87mg白色固体(79％)。
+
MS(ESI)：411[M+H]
(0.087ml，0.945mmol)、乙酸(0.031ml，0.540mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(286mg，
1.35mmol)，然后将所得液体于75℃在氮气流中搅拌18小时。将EtOAc(30ml)加入至所得
反应液中，然后依次用1N的NaOH水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤所得液体。将有机层用
无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到76mg
+
浅黄色固体(62％)。MS(ESI)：455[M+H]
完成后得到117mg白色固体(90％)。MS(ESI)：483[M+H]
酸(3ml)，然后将所得液体于室温搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，再加入蒸馏水
(10ml)，然后用MC(5ml)萃取。所述水层通过加入1N的NaOH水溶液进行中和，然后用10％
MeOH/MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余
物进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到75mg白色固体(76％)。MS(ESI)：454[M+H]+
0.0926mmol)和乙酸酐(0.006ml，0.0617mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅拌2
小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到15mg
+
白色固体(49％)。MS(ESI)：496[M+H]
0.0671mmol)和甲基磺酰氯(0.005ml，0.0671mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅
拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到
+
14mg白色固体(41％)。MS(ESI)：532[M+H]
(5ml)，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.028ml，0.162mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流
中搅拌4小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10％MeOH/MC)，
+
得到50mg白色固体(86％)。MS(ESI)：429[M+H]
2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲
+
酯，完成后得到11mg白色固体(28％)。MS(ESI)：470[M+H]
2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲
酯，完成后得到29mg白色固体(75％)。MS(ESI)：471[M+H]+
Na2S2O3水溶液(15ml)加入至所得反应液中，然后用5％MeOH/MC(30ml x 2)萃取。将有机
层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(2％MeOH/MC)，得到
318mg无色油(66％)。
2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(20％
EtOAc/己烷)，得到88mg白色固体(79％)。
得的反应液减压浓缩，加入蒸馏水(20ml)进行溶解，缓慢加入1N的HCl水溶液进行酸化，
然后用5％MeOH/MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干
燥，得到1.04g白色固体(80％)。
+
337mg浅黄色固体(39％)。MS(ESI)：389[M+H]
固体(60％)。
(triisobutylphosphatrane)(0.009ml，0.025mmol)和叔丁醇钠(36mg，0.375mmol)悬浮
于甲苯(1.25ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌24小时。将饱和NH4Cl水溶
液(10ml)加入至所得反应液中，然后用MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干
燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10％EtOAc/己烷)，得到22mg(24％)。
+
MS(ESI)：370[M+H]
甲苯(6ml)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌24小时。将饱和NH4Cl水溶液(15ml)
加入至所得反应液中，然后用MC(50ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和
浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(50％EtOAc/己烷)，得到410mg浅黄色固体(72％)。
将所得的混合物于室温搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，再加入蒸馏水(20ml)，然
后用MC(10ml)萃取。所述水层通过加入15％的NaOH水溶液进行中和，然后用MC(50mlx
2)萃取，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到277mg(86％)。
MS(ESI)：371[M+H]+
HBTU(1.1g，2.97mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。将蒸馏水
(20ml)加入至所得反应液中，然后用MC(40ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再
过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到538mg白色固体(73％)。
得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5％MeOH/MC)，得到45mg浅黄色固体
+
(89％)。MS(ESI)：304[M+H]
所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的氯化钠水溶液(30ml)，并用EtOAc(50ml x 2)萃
取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩并真空干燥。将所获得的残余物溶解于
THF(30ml)，再加入1N的HCl水溶液(15ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌18小时。加
入10％的NaOH水溶液对所得反应液进行中和，然后用MC(30ml x 3)萃取。将有机层用无水
硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(60％EtOAc/己烷)，得到450mg
无色油(62％)。
行中和，然后用10％MeOH/MC(15ml x 4)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩
和真空干燥，得到580mg黄色固体(96％)。
+
N-环丙基-N-((E)-4-羟基环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺。MS(ESI)：344[M+H]，
+
344[M+H]
啶-1-基)吡啶甲酰胺
拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液加入至所得反应液，然后用MC(50ml x 2)萃取。将有机
层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(50％EtOAc/己烷)，
得到654mg白色固体(59％)。
减压浓缩，然后用10％MeOH/MC(20ml x 5)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓
缩，然后将所得的残余物进行MPLC(50％EtOAc/己烷)，得到443mg黄色油(92％)。
3.43mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌20小时。加入10％的NaOH水溶液
对所得反应液进行中和，然后用5％MeOH/MC(15ml x 4)萃取。将有机层用无水硫酸钠干
燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到417mg黄色固体(72％)。
甲酰胺
啶-1-基)吡啶甲酰胺)和N-环丙基-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-6-(哌
+ +
啶-1-基)吡啶甲酰胺。MS(ESI)：358[M+H]，358[M+H]
啶-1-基)吡啶甲酰胺
溶液，20ml，20.0mmol)，然后将所得的混合物于室温搅拌2小时。将饱和的氯化铵水溶液
(10ml)加入至所得反应液中，然后将所得的混合物搅拌10分钟，接着减压浓缩。将蒸馏
水(10ml)加入至所得的残余物中，然后用MC(50ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干
燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(40％EtOAc/己烷)，得到2.1g黄色油
(97％)。
所得的反应液减压浓缩，然后用10％MeOH/MC(15ml x 6)萃取。将有机层用无水硫酸钠干
燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(40％EtOAc/己烷)，得到1.24g白色固
体(77％)。
(0.18ml，3.13mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。加入10％的
NaOH水溶液对所得反应液进行中和，然后用5％MeOH/MC(20ml x 3)萃取。将有机层用无
水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到650mg黄色固体(93％)。
啶-1-基)吡啶甲酰胺
基)环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺)和N-环丙基-N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三
+ +
氟甲基)环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺。MS(ESI)：412[M+H]，412[M+H]
胺
(0.18ml，3.13mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。加入10％的
NaOH水溶液对所得反应液进行中和，然后用5％MeOH/MC(20ml x 3)萃取。将有机层用无
水硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩并真空干燥。将所获得的残余物溶解于EtOH(20ml)，再
加入Pd(10wt％在活性炭上，80mg)，然后将所得的混合物于室温在氢气流中搅拌15小时。
将所得反应液过滤、于减压下浓缩并真空干燥，得到471mg黄色固体(82％)。
胺
吡啶甲酰胺)和N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲
+ +
酰胺。MS(ESI)：372[M+H]，372[M+H]
搅拌4小时。所得反应液通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后减压浓缩，再加
入蒸馏水(5ml)。滤出沉淀的固体，然后真空干燥，得到420mg浅黄色固体(62％)。
(0.11ml，0.652mmol)，然后将所得液体于100℃在氮气流中搅拌24小时。将所得的反应
液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(50％EtOAc/己烷)，得到120mg浅黄色固体
(85％)。
温搅拌15小时。将所得的反应液减压浓缩，并真空干燥。将所得残余物悬浮于乙腈(5ml)，
接着依次加入5-羟基-2-金刚烷胺(2:1E/Z混合物，56mg，0.332mmol)、N,N-二异丙基乙胺
(0.15ml，0.831mmol)和HBTU(126mg，0.332mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中
搅拌6小时。将饱和的氯化铵水溶液(15ml)加入至所得反应液中，然后用MC(20ml x 2)萃
取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(4％MeOH/
+
MC)，得到90mg浅黄色固体(62％)。MS(ESI)：526[M+H]
在回流下于氮气流中加热所得液体15小时。将所得反应液浓缩，再加入蒸馏水(50ml)，然
后用MC(100mlx 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余
物进行MPLC(1％MeOH/MC)，得到3.34g黄色固体(94％)。
嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯，完成后得到2.83g白色固体(68％)。MS(ESI)：462[M+H]+
基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺，完成后得到1.86g白色固体(81％)。
烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺，完成后得到97mg浅黄色固体(47％)。
+
MS(ESI)：488[M-OH]
2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4R)-4-羟基-4-甲
基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
1.66mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌72小时。加入10％的NaOH水溶
液对所得反应液进行中和，然后用5％MeOH/MC(50ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠
干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10％MeOH/MC)，得到350mg黄色固体
(96％)。
反应液过滤、于减压下浓缩并真空干燥，得到164mg白色固体(83％)。
2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4R)-4-羟基-4-甲
基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4S)-4-羟基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
和2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4R)-4-羟
基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺。
+ +
胞培养箱培养HEK-293细胞，直至细胞在容器一个表面的汇合率(confluency)达到70～
80％。将具有h11β-HSD1基因的重组DNA与FuGENE 6混合，接着在室温下反应1小时。所
得材料用于处理细胞，将如此获得的DNA注射至细胞。第二天，将细胞上清液移除，接着添
加新鲜培养液，然后在细胞培养箱中继续培养细胞24小时。
/ml，将100μl稀释的培养液体接种到96-孔培养板的每个孔中。接着培养24小时，用培养
的液体将溶解于DMSO中的所述化合物稀释至1/100。将100μl所得的化合物-稀释的培
养液体分配至每个孔中，然后培养30分钟。用培养的液体将10mM的皮质酮稀释至21μM，
然后将5μl是所得液体分配至每个孔中，接着在细胞培养箱中反应2小时[Jeffrey J.等
人，J Med Chem.2007，50，149-164]。
的特定抗体和结合有碱性磷酸酶的皮质醇，接着在室温下反应2小时。反应后将孔中的内
含物抛弃，再用由表面活性剂和Tris-缓冲盐组成的缓冲液洗涤3次。然后，将对硝基苯基
磷酸盐溶液(其为碱性磷酸酶的底物)加入其中进行颜色反应，接着反应1小时，通过使用
平板阅读器测量405nm处的吸光度。测量结果如下述表1所示。
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