吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物技术领域[0001] 本发明涉及一种新的酰胺化合物即吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制备方法、含有其的药物组合物，以及通过利用该化合物对11 β -HSDl酶的选择性抑制作用而使用该化合物作为预防、调节和治疗与糖皮质激素调控相关疾病的药剂的医疗用途。背景技术[0002] 糖皮质激素（人的皮质醇）在维持葡萄糖体内平衡以及脂类和蛋白质代谢方面具有重要作用。具体地，肝脏和脂肪组织中过量的糖皮质激素会导致代谢综合征如胰岛素抵抗、内脏型肥胖、高血压和血脂异常。[0003] 已知11 β_羟基类固醇脱氢酶（11 β-HSD)具有两种同工酶，I型和2型。首先， 11 β -HSDl是NADPH-依赖性还原酶，是在肝脏、脂肪组织和脑组织中将不具活性的糖皮质激素、皮质酮转变为具有活性的糖皮质素、皮质醇的重要酶。11 β -HSD2以NAD-依赖性方式起着与11 β-HSDl相反的作用，且其主要在肾脏中表达。[0004] 据报道，11 β -HSDl-过表达的转基因小鼠在血液中具有正常的皮质醇水平，但在脂肪组织中的皮质醇水平增加了，这导致了胰岛素抵抗、内脏型肥胖、高脂血症和高血压，且与非转基因小鼠组相比，它们表现出体重和体重增速较大的增加[Masuzaki H.科学 (Science) 2001，294，2166-2170 ；Masuzaki H. J. Clin.1nvest. 2003，112，83-90]。另外，据报道11 β -HSDl敲除小鼠表现为葡萄糖耐受性提高、血液甘油三酯降低和HDL-胆固醇升高 [Morton N. M. J. Biol. Chem. 2001，276，41293-41300]。 [0005] 生胃酮（CBX)是11 β-HSDl的非选择性抑制剂，其可改善健康候选者和2型糖尿病患者的胰岛素敏感性，但不适用于肥胖者[Andrew, R. C. J. Clin. Endocrionl. Metab. 2003，88，285-291]。然而，由于其对11 β-HSDl和113_HSD2的非选择性抑制，据报道CBX会导致低钾血症和高血压，因而其发展被限于治疗剂[Kotelevtsev，Y. J. Clin.1nvest. 1999,103,683-689]。[0006] 因此，11 β -HSDl酶的有效性和选择性抑制剂抑制了糖皮质激素转变为活性形式从而抑制了糖皮质激素在组织中的作用，因而它们可用作由糖皮质激素引起的代谢综合征的治疗剂，如非胰岛素依赖性2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压、葡萄糖耐受性等。[0007] 为此，本发明人寻找对11 β -HSDl酶具有有效的和选择性的抑制作用的化合物以用于调节或治疗代谢综合征如肥胖、糖尿病等。结果，他们能够合成新的吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物并证实这些新的化合物表现出了对11 β -HSDl酶的有效的和选择性的抑制作用。发明内容[0008] 技术问题[0009] 本发明一个目的是提供一种新的酰胺化合物即吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物，或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构体。[0010] 本发明另一个目的是提供一种用于抑制人源11 β-HSDl酶的药物组合物，其包含所述新的酰胺化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构体作为活性成分。[0011] 本发明又一个目的是提供一种用于预防、调节和治疗与糖皮质激素调控相关疾病的药剂，其中所述疾病与人源11 β-HSDl酶有关，例如，代谢综合征如I型和2型糖尿病、 糖尿病晚期并发症、自身免疫性糖尿病（LADA)、胰岛素耐受性综合征、肥胖、糖耐量受损 (IGT)、空腹血糖受损（IFG)、糖耐受性受损、血脂异常、动脉粥样硬化、高血压等。[0012] 技术方案[0013] 在一个通用的方面，本发明提供一种新的下述式I表示的酰胺化合物即吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物，或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构体。[0014][式 I][0015]
[0016] 在式I中，[0017] X表示N或CR，且Y表示N或CH，条件是X和Y不同时为
碳；[0018] Z 表示 N 或 CH;[0019] R1和R2独立地表示氢、（Cl-ClO)烷基、（C3-C10)环烷基、降
冰片基、金刚烷基、正金刚烷基、(C6-C20)芳基、(C6-C20)芳基（Cl-ClO)烷基或（C3-C20)杂芳基，或R1和R2可相互连接并和与它们相连的氮
原子一起形成（Cl-ClO)饱和或不饱和的杂环、双杂环或稠杂环，条件是R1和R2不同时为氢；[0020] L 表不单键、-O-、-NR1 j-> -CO-、-S02-、- (CR21R22) - (CH2) c-(c 表不 0-5 的整数）、-C0 (CR21R22) d- (d 表示 1-6 的整数）、（C3-C10)亚环烷基、（C6-C20)亚芳基或（C3-C20)杂亚芳基；[0021] R21和R22独立地表示氢或（Cl-ClO)烷基，或R21和R22可通过亚烷基或亚烯基连接以形成环脂族环或芳族环；[0022] R和R3独立地表示氢、（Cl-ClO)烷基、（C3-C10)环烷基、（C1-C10)烷
氧基、卤素、 羟基、氰基、-NR31R32、硝基、-CONH2' -CO2R33' -SO3H' -SO2NR34R35' -SO2R36' -O (CH2) aC02H(a 表示 1-3 的整数)、-0(CH2)bC0NH2(b 表示 1-3 的整数)、-NH (CO) R37、-NH(SO2) R38、5 至 7 元杂环、 (C6-C20)芳基或（C3-C20)杂芳基；[0023] R4和R5独立地表示氢、(Cl-ClO)烷基、(C3-C10)环烷基、(Cl-ClO)烷氧基、卤素、 羟基、氰基、
氨基、硝基、-CONH2或-CO2R12且包括其所有的同分异构体和外消旋化合物，或R4 和R5可被邻近的碳原子取代以形成（Cl-ClO)饱和或不饱和的碳环、杂环、双碳环、双杂环、 稠碳环或稠杂环，或可连接至R3以形成饱和或不饱和的碳环；[0024] R6和R7独立地表示氢、(Cl-ClO)烷基、(C3-C10)环烷基、(Cl-ClO)烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-CONH2或-CO2R12 ；[0025] L的亚环烷基、亚芳基或杂亚芳基况和民的烷基、环烷基、降冰片基、金刚烷基、正金刚烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；通过R1和R2的连接形成的饱和或不饱和的杂环、双杂环或桐杂环；1?和R3的烧基、环烧基、烧氧基、杂环、芳基或杂芳基；R4和R5的烧基、环烧基或烧氧基；用邻近的碳原子取代R4和R5而形成的饱和或不饱和的碳环、杂环、双碳环、双杂环、 稠碳环或稠杂环；且R6和R7的烷基、环烷基或烷氧基可进一步被选自下组的一个或多个取代基取代=(Cl-ClO)烷基、(C3-C10)环烷基、(Cl-ClO)烷氧基、卤代(Cl-ClO)烷基、卤代 (Cl-ClO)烷氧基、卤素、羟基、氰基、-NR41R42、硝基、-CO2R43、-CONH2、-SO3H,-SO2NR44R45、-SO2 (C H2) cNR44R45(c 表示 1-3 的整数)、-SO2R46、-O (CH2) cC02H(c 表示 1-3 的整数)、-O (CH2) dC0NH2 (d 表示 1-3 的整数）、-NH (CO) R47、-NH (SO2) R48、(C6-C20)芳基和(C3-C20)杂芳基；[0026] R11 > R12 > R31 > R32 > R33> R34、R35、R36、R37、R38、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47 和尺48 独立地表示氢、(Cl-ClO)烷基、(C3-C10)环烷基或（C6-C20)芳基；以及[0027] m和η独立地表示0_3的整数，条件是m+n表示2或更多的整数。[0028] 此处，R1和R2独立地表示氢、（C3-C10)环烷基、降冰片基、金刚烷基、正金刚烷基或（C6-C20)芳基（Cl-ClO)烷基，或R1和R2可互相连接以形成选自下述的杂环：
[0030] L 表示单键、-CO-、-SO2-, - (CR21R22) - (CH2)。- (c 表示 0_5 的整数）、-CO (CR21R22) d-(d 表示 1-6 的整数）、(C3-C10)亚环烷基、(C6-C20)亚芳基或（C3-C20)杂亚芳基；[0031] R21和R22独立地表示氢或（Cl-ClO)烷基；[0032] R3表示氢、(Cl-ClO)烷基、(C3-C10)环烷基、(Cl-ClO)烷氧基、卤素、羟基、氰基、-NR31R32' 硝基、-CONH2' -CO2R33' -SO2NR34R35' -SO2R36' -O (CH2) aC02H(a 表示 1-3 的整数）、-0(CH2)bC0NH2(b 表示 1-3 的整数）、-NH (CO) R37、-NH (SO2) R38、5 至 7 元杂环、（C6-C20) 芳基或（C3-C20)杂芳基；[0033] R6和R7独立地表示氢、(Cl-ClO)烷基或卤素；[0034] L的亚环烷基、亚芳基或杂亚芳基况和R2的环烷基、降冰片基、金刚烷基、正金刚烧基或芳烧基；R3的烧基、环烧基、烧氧基、杂环、芳基或杂芳基；且R6和R7的烧基可进一步被选自下组的一个或多个取代基取代=(Cl-Cio)烷基、（C3-C10)环烷基、（Cl-ClO)烷氧基、卤代（Cl-ClO)烷基、卤代（Cl-ClO)烷氧基、卤素、羟基、氰基、-NR41R42、硝基、-CO2R43、-C 0NH2、-S03H、-SO2NR44R45、-SO2 (CH2) ^NR44R45 (c 表示 1-3 的整数)、-SO2R46、-0(CH2)cC02H (c 表示 1-3 的整数)、-O (CH2) dC0NH2 (d 表示 1-3 的整数)、-NH (CO) R47、-NH (SO2) R48、（C6-C20)芳基和（C3-C20)杂芳基；以及[0035] R11 > R12 > R31 > R32 > R33> R34、R35、R36、R37、R38、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47 和尺48 独立地表示氢、(Cl-ClO)烷基、(C3-C10)环烷基或（C6-C20)芳基。[0036]本发明化合物可通过使用已知的有机合成方法，包括
实施例中详细描述的方法制备。[0037]本发明的吡啶甲酰胺化合物可根据下述方案I获得。[0038][方案I][0039]
0040](在方案I中，P为保护基。)[0041] 将用卤素或三氟甲烷磺酸（triflate)在6_位取代的吡啶
甲酸（I)与合适的胺和
偶联剂于室温下反应以获得中间体I将适当取代的含N原子杂环置于其中，接着通过
微波反应、高温反应或金属催化反应等，得到最终化合物2。[0042] 另外，通过微波反应、高温反应或金属催化反应，使中间体2与包括由合适保护基保护的一个N原子和另一个N原子的杂环反应，接着去保护，得到中间体通过烷基化、羰基化、磺酰基化、还原胺化、用金属催化剂偶联或类似方法将各种取代基（-L-R3)引入其中， 从而高效合成各种衍
生物。[0043] 另一方面，为了获得其中通过C-C键将杂环连接至吡啶甲酰胺6-位的化合物泛， 通过金属催化的反应使中间体cI与包括具有由合适保护基保护的N原子的4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2- 二氧
硼戊环烷的杂环反应，接着进行氢化作用和去保护反应，得到中间体b可通过烷基化、羰基化、磺酰基化、还原胺化、用金属催化剂偶联或类似方法将各种取代基（-L-R3)引入其中。[0044] 当最终化合物U，和S各自具有功能基团N02、CN、CO2R, CO2H, NH2, OH或类似基团时，通过还原反应、
水解、氨基化、烷基化、羰基化、磺酰基化或类似反应可获得进一步的最终化合物。[0045] 同时，本发明的嘧啶-4-甲酰胺化合物可按照下述方案2获得。[0046][方案 2][0047]
[0048](在方案2中，P和P’为保护基。）[0049] 用合适的保护基⑴保护在2-位用卤素或三氟甲烷磺酸取代的嘧啶-4-
羧酸，然后通过微波反应或高温反应与包括N原子的合适取代的杂环反应，接着去保护，从而能够合成中间体L将其于室温下与合适的胺和偶联剂反应以获得最终化合物釦[0050] 另外，通过微波反应或高温反应使化合物I与包括由合适保护基保护的一个N原子和另一个N原子的杂环反应，接着对羧酸-保护基进行去保护，得到中间体fi。将其于室温下与合适的胺和偶联剂反应，接着对胺-保护基进行去保护，从而使得合成中间体S。 可通过烷基化、羰基化、磺酰基化、还原胺化、用金属催化剂偶联或类似方法将各种取代基 (-L-R3)引入其中，以使得高效合成各种衍生物。[0051] 当最终化合物全具有功能基团如N02、CN、CO2R, CO2H, NH2, OH或类似基团时，通过还原反应、水解作用、氨基化、烷基化、羰基化、磺酰基化或类似反应可获得进一步的最终化合物。[0052] 在另一个通用的方面，本发明提供一种药物组合物，其含有式I的酰基化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构体和药用载体。[0053] 在又一个通用的方面，本发明提供一种11 β -HSDl抑制剂，其含有式I的酰基化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构体。而且，本发明提供一种药物组合物，其用于治疗和/或预防由高皮质醇水平引起、介导和/或传播的疾病，所述药物组合物含有式I的酰基化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构体和药用载体。[0054] 在又一个通用的方面，本发明提供一种药物组合物，其用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病尤其是非胰岛素依赖性糖尿病、前期糖尿病、胰岛素耐受性、糖耐量低减、高血糖症、肥胖和重量_相关的疾病、血脂异常、闻脂血症、闻甘油二酷血症、闻 胆固醇血症， 血脂异常如低HDL水平或高LDL水平、
青光眼、骨质疏松症、
认知障碍、糖皮质激素-介导的对神经元功能的影响如焦虑或
抑郁症、神经退行性疾病、免疫疾病如
肺结核、麻
风病或
银屑病、高血压、动脉粥样硬化及其并发症、血管
再狭窄、心
血管疾病、胰腺炎、
视网膜炎、神经疾病或肾病，所述药物组合物含有式I的酰基化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体或立体异构体和药用载体。[0055] 本发明酰基化合物通常可用作游离酸或游离
碱。与之不同的是，本发明酰基化合物可用作酸或碱加成盐。本发明的游离氨基化合物的
酸加成盐可通过本领域已知的方法制备，并由
有机酸和
无机酸形成。所述有机酸的合适实例包括：
顺丁烯二酸、
反丁烯二酸、
苯甲酸、
抗坏血酸、
琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、
草酸、丙酸、
酒石酸、水杨酸、
柠檬酸、
葡萄糖酸、乳酸、苦杏仁酸、
肉桂酸、天
门冬胺酸、
硬脂酸、棕榈酸、羟乙酸、谷氨酸和苯磺酸。所述无机酸的合适实例包括：
盐酸、
氢溴酸、
硫酸、
磷酸和
硝酸。所述碱加成盐的实例包括：与羧酸根阴离子一起形成的盐，并包括与有机及无机阳离子一起形成的盐，例如，选自碱金属及碱土金属的阳离子（例如，锂、钠、钾、镁、钡和
钙），及铵离子及其取代的衍生物（例如，二苄基铵，苄基铵、2-羟基乙基铵或类似物）。因此，式I中的术语“药用盐”在意在包括任何可接受的盐类型。[0056] 进一步的，前药也可包括在本发明的范围内。当施用于患者时，所述前药为共价结合的载体，其中式I的化合物在体内释放。所述前药通常通过修饰一个官能团制备，且该修饰通过常规操作或在体内裂解，从而产生母体化合物。当施用于患者时，所述前药被裂解以形成羟基、胺基或巯基（sulfuhydryl)，因而，所述前药包括结合至形成羟基、胺基或巯基的基团的本发明化合物。因此，所述前药的代表性实例包括，但不限于，式I化合物的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。此外，酯类如甲酯、乙酯或类似物可用于羧酸基团（-C00H)。[0057] 对于立体异构体体，式I的化合物可具有一
手性中心，且可以外消旋体、外消旋混合物和单独的对映异构体或非对映异构体形式而存在。这些同分异构体可用常规方法分离或分解，且任何特定的同分异构体可由常规合成方法、或立体特异性的或不对称合成的方法而获得。所有这些同分异构体类型及其混合物均包含于本发明范围内。[0058] 式I化合物的一些晶型可以多晶型的形式存在，其也包括在本发明内。而且，一些式I化合 物可与水或其他
有机溶剂一起形成水合物或溶剂合物。这些水合物或溶剂合物也包含于本发明范围内。[0059] 本发明药物组合物可包括式I表示的酰胺化合物、其药用盐、溶剂化物、水合物、 前药、外消旋体或立体异构体作为活性成分，且通常可向其中加入无毒的药用载体、佐剂、 赋形剂（vehicle)等，以配制成医药领域中的常见剂型，例如，口服剂型如片剂、胶囊、锭剂、液体、悬浮液等，或胃肠外制剂。[0060] 可用于本发明药物组合物中的合适赋形剂可包含
甜味剂、粘结剂、溶剂、助溶剂、 润湿剂、乳化剂、掩蔽剂（appearance agent)、
吸附剂、崩解剂、抗
氧化剂、
防腐剂、助流齐U、 填料和香料等。例如，可包括乳糖、右旋糖、
蔗糖、甘露醇、山梨醇、
纤维素、甘氨酸、
硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、
硅酸铝镁、
淀粉、明胶、黄蓍胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基
纤维素、
羧甲基纤维素钠、琼脂、水、
乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、
氯化钠、
氯化钙、橘子香精、草莓香精、香草香料等。[0061] 有益效果[0062] 本发明的新吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物，其药用盐、溶剂化物、水合物、 前药、外消旋体或立体异构体具有对人源ΙΙβ-HSDl酶的选择性抑制作用。因此，本发明的化合物可有效地用作预防、调节和治疗与糖皮质激素调控相关疾病的药剂，其中所述疾病由11 β -HSDl酶的作用引起，例如，代谢综合征如I型和2型糖尿病、糖尿病晚期并发症、 自身免疫性糖尿病（LADA)、胰岛素耐受性综合征、肥胖、糖耐量受损（IGT)、空腹血糖受损 (IFG)、糖耐受性受损、血脂异常、动脉粥样硬化、高血压等。具体实施方式[0063] 如上所述的本发明将基于下面的实施例、实验例和制备实施例而详细描述。然而， 这些实施例、实验例和制备实施例仅以示例的方式描述本发明而非旨在限制本发明的范围。[0064] 实施例[0065] 实施例1 :合成N-环己基-6-(哌唳-1-基）卩比唳甲酰胺[0066]
[0067] 步骤1:合成6-滇-N-环己基吡啶甲酰胺（中间体I)[0068] 将6-溴卩比唳甲酸(500mg, 2. 48mmol)悬浮于乙腈(25ml)中后，向其中依次加入环己胺(O. 34ml，2. 97mmol)、N，N-二异丙基乙胺(O. 65ml, 3. 72mmol)和 HBTU(1.13g， 2. 97mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将所得反应液减压浓缩， 然后将所得的残余物进行MPLC(中压液相色谱）（309ffit0Ac/己烷），得到624mg无色油 (94%)。[0069] 步骤2 :合成N-环己某-6-(哌啶-1-某）吡啶甲酰胺[0070]将 6_ 漠-N-环己基卩比卩定甲酸胺(55mg, O. 194mmol)、喊唳(18mg, O. 213mmol)、 Pd2 (dba) 3 (3. 5mg, 0. 00388mmol)、4，5-双二苯基勝-9，9-二甲基氧杂惠(xantphos) (6. 7mg, O. 0116mmol)和叔丁醇钠(27. 4mg,0. 285mmol)悬浮于
甲苯（3ml),然后于100° C在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(309ffit0Ac/己烷），得到 51mg 浅黄色油（83%)。MS(ESI) :288 [M+H] +[0071] 下列实施例通过使用中间体I和合适的酰胺起始原料按照与上述实施例1相同的方法合成。[0072]表 I[0073]
[0074]
[0075] 实施例6 :合成（4-甲基哌啶-1-基）（6_(哌啶-1-基）吡啶_2_基）甲酮[0076]
[0077] 步骤1:合成（6-滇吡啶-2-基）（4-甲基哌啶-1-基）甲酮（中间体2)[0078] 将6-溴卩比唳甲酸(500mg, 2. 48mmol)悬浮于乙腈(25ml)后，向其中依次加入 4-甲基哌啶(O. 44ml, 3. 72mmol)、N，N-二异丙基乙胺(O. 65ml, 3. 72mmol)和 HBTU(L13g，2. 97mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌4小时。将所得反应液减压浓缩， 然后将所得的残余物进行MPLC(309ffit0Ac/己烷），得到677mg白色固体（97%)。[0079] 步骤2 :合成（4-甲某哌啶-1-某）（6_(哌啶-1-某）吡啶_2_某）甲酮[0080] 将（6-溴卩比唳-2-基）（4-甲基哌唳-1-基）甲酮（40mg, O. 142mmol)、哌P定 (13mg, O. 156mmol)、Pd2 (dba) 3 (2. 6mg, O. 00284mmol)、4，5-双二苯基勝-9, 9- 二甲基氧杂蒽(5. Omg,O. 00864mmol)和叔丁醇钠(20. Omg,O. 208mmol)悬浮于甲苯(2ml)，然后于 100° C在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(30%Et0Ac/ 己烷），得到 3Img 浅黄色油(80%)。MS(ESI) :288 [M+H] +[0081 ] 下列实施例通过使用中间体2和合适的酰胺起始原料按照与上述实施例6相同的方法合成。[0082]表 2[0083]
[0084] 实施例11 :合成（3，3-二甲基哌哫-1-基）（6-(4-(4-甲氧基苯基）哌嗪_1_基） 吡啶-2-基）甲酮[0085]
[0086] 步骤1:合成（6-滇吡啶-2-基）（3，3- 二甲基哌啶_1_基）甲酮（中间体3)[0087] 将6-溴吡啶甲酸（200mg，O. 99mmol)悬浮于乙腈（8ml)后，向其中依次加入 3，3_ 二甲基喊唳(O. 17ml,1. 1 Qmmol)、N, N- 二异丙基乙胺（O. 26ml,1. 49mmol)和 HBTU(O. 45g，1. 19mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。[0088] 将蒸馏水（15ml)加入至所得的反应液中，然后用MC (50ml x 2)萃取。将有机层用无水
硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (20%Et0Ac/己烷），得到 292mg 无色油(99%)。[0089] 步骤2:合成（3，3-二甲基哌啶-1-基）（6_ (4-(4-甲氧基苯基）哌嗪_1_基）吡啶-2-基）甲酮[0090]将(6-溴吡啶-2-基）（3，3- 二甲基哌啶-1-基)甲酮(40mg, O. 135mmol)、1- (4-甲氧基苯基)喊嚷(29mg, O. 149mmol)、Pd2 (dba) 3 (2. 5mg, O. 00273mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(4. 7mg,0. 00812mmol)和叔丁醇钠(19. Omg, O. 198mmol)悬浮于甲苯（2ml)，然后于100° C在氮气流中搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (50%Et0Ac/己烷），得到47mg浅黄色固体（85%)。MS (ESI) :409 [M+H] +[0091] 下列实施例通过使用中间体3和合适的酰胺起始原料按照与上述实施例11相同的方法合成。[0092]表 3[0093][0094]
[0095] 实施例16 :合成N-(金刚烷-2-基）-6_ (4-(4-甲氧基苯基）哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺[0096]
[0097] 步骤1:合成N-(金刚烷-2-基）-6-滇吡啶甲酰胺（中间体4)[0098] 将6-溴卩比唳甲酸（500mg,2. 48mmol)悬浮于乙腈（25ml)后，向其中依次加入2-金刚烷胺盐酸盐(558mg，2. 97mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1. 30ml, 7. 44mmol)和 HBTU(1. 13g，2. 97mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(309ffit0AC/己烷），得到602mg白色固体（73%)。[0099] 步骤2:合成N-(金刚烷-2-基）-6_ (4-(4-甲氧基苯基）哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺[0100] 将N-(金刚烷-2-基）-6-溴吡啶甲酰胺(55mg，0. 194mmol)、1-(4_甲氧基苯基） 喊嚷(41mg, O. 213mmol)、Pd2 (dba) 3 (3. 5mg, O. 00388mmol)、4，5-双二苯基勝-9, 9- 二甲基氧杂蒽(6. 7mg,O. 0116mmol)和叔丁醇钠(27. 4mg,O. 285mmol)悬浮于甲苯（3ml),然后于100° C在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (30%Et0Ac/ 己烷），得到 64mg 浅黄色固体(84%)。MS(ESI) :447 [M+H] +[0101] 下列实施例通过使用中间体4和合适的酰胺起始原料按照与上述实施例16相同的方法合成。[0102]表 4[0103]
[0104] 实施例23 :合成N-(金刚烷-2-基）-6-(哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺[0105]
[0106] 步骤1:合成4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪_1_甲酸叔丁聖[0107] 将N-(金刚烷-2-基）-6-溴吡啶甲酰胺(80mg，0. 239mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酷(49mg, O. 263mmol)、Pd2 (dba) 3 (4. 4mg, O. 005mmol)、4，5-双二苯基勝-9, 9- 二甲基氧杂惠 (8. 3mg,O. 014mmol)和叔丁醇钠(34mg,O. 359mmol)悬浮于甲苯（3ml),然后于 100° C在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(409ffit0Ac/己烷)，得到86. 8mg浅黄色油(83%)。[0108] 步骤2 :合成N_(金刚烷-2-基）-6-(哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0109] 将4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86mg, O. 195mmol)溶解于MC(2ml)中，向其中加入三氟乙酸（2ml)，然后将所得混合物于室温在氮气流中搅拌4小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的NaHCO3水溶液（10ml)，然后用MC(15mlx 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC (10%Me0H/MC)，得到 65mg 无色油(98%)。MS (ESI) :341 [M+H] +[0110] 实施例24 :合成N-(金刚烷-2-基）-6-(4-(2-羟基乙基）哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺[0111]
[0112] 将N-(金刚烷-2-基）-6-(哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺（34mg，0.1OOmmoI)溶解于 DMF (2ml)后，向其中加入2-溴乙醇（19mg,0. 150mmol)和碳酸钾（41mg,0. 300mmol),然后将所得混合物于100° C在氮气流中搅拌18小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(10%Me0H/MC)，得到 37mg 无色油（96%)。MS(ESI) :385 [M+H] +[0113] 实施例25 :合成3-(4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基）吡啶_2_基）哌嗪_1_基）丙酸甲酯[0114]
[0115] 将N-(金刚烷-2-基）-6-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(34mg，0.1OOmmoI)溶解于 DMF(2ml)后，向其中加入3-溴丙酸甲酯(25mg,O. 150mmol)和碳酸钾(41mg,O. 300mmol), 然后将所得混合物于100° C在氮气流中搅拌24小时。将所得反应液过滤并于减压下浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (60%Et0Ac/己烷），得到41mg白色固体（96%)。MS (ESI)： 427[M+H]+[0116] 实施例26 :合成（3-(4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基）吡啶_2_基）哌嗪_1_基）丙酸[0117]
[0118] 将3-(4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪_1_基）丙酸甲酯 (43mg,0.1Olmmol)加入至4N的HCl水溶液（2ml),于回流下加热2小时。将所得的反应液减压浓缩，再通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液而中和，然后用THF ：MC=4 ：1的混合溶液(10ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(10%Me0H/MC)，得到 27mg 浅黄色油（65%)。MS(ESI) :413 [M+H] +[0119] 实施例27 :合成N-(金刚烷-2-基）-6_ (4-(3-氨基-3-氧代丙基）哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺[0120]
[0121] 将7N
氨水的甲醇（2ml)溶液加入至3-(4_出-(金刚烷_2_基氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）丙酸甲酯（94mg，0. 22mmol)，然后将所得混合物于室温搅拌48小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10%Me0H/MC)，得到54mg无色油(60%) ο MS(ESI) ：412[M+H] +[0122] 实施例28 :合成(S)-(6-(哌啶-1-基)吡啶_2_基）（3_ (2_ (三氟甲基）苯基）吡咯烷-1-基）甲酮[0123]
[0124] 步骤1:合成（S)-(6-滇吡啶-2-基）（3-(2-(三氟甲基）苯基）吡咯烷_1_基） 甲酮（中间体5)[0125] 将6-溴吡啶甲酸（430mg，2. 13mmol)悬浮于乙腈（25ml)后，向其中依次加入(S)-3-(2-(三氟甲基)苯基）吡咯烷(503mg,2. 34mmol)、N，N-二异丙基乙胺(O. 56ml，3. 20mmol)和HBTU (969mg，2. 56mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。 将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (40%Et0Ac/己烷），得到765mg白色固体(90%) ο[0126] 步骤2 :合成（S)-(6-(哌啶-1-基）吡啶-2-基）（3-(2-(三氟甲基）苯基）吡咯烷-1-基）甲酮[0127] 将（S)-(6_溴吡啶-2-基）（3-(2-(三氟甲基）苯基）吡咯烷_1_基）甲酮 (60mg, O. 150mmol)、喊 P定(15mg, O. 180mmol)、Pd2 (dba) 3 (3mg, O. 003mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽（5mg,O. 009mmol)和叔丁醇钠（22mg,O. 225mmol)悬浮于甲苯 (3ml)，然后于100° C在氮气流中搅拌3小时。将饱和的
氯化铵水溶液（15ml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,再过滤和浓缩,然后将所得的残余物进行MPLC (50%Et0Ac/己烷），得到39mg浅黄色油（64%)。MS (ESI) :404 [M+H] +[0128] 实施例29 :合成（6_(哌啶-1-基）吡啶-2-基）（2_(吡啶_3_基）哌啶_1_基）甲酮[0129]
[0131] 将6-溴卩比唳甲酸（565mg,2. 80mmol)悬浮于乙腈（25ml)后，向其中依次加入新烟喊(anabasine) (499mg, 3. 07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(O. 73ml, 4. 20mmol)和HBTU(1. 27g,3. 36mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(409ffit0AC/己烷），得到255mg白色固体（26%)。[0132] 步骤2 :合成（6-(哌啶-1-某）吡啶-2-某）（2-(吡啶_3_某）哌啶_1_某）甲湿[0133]将（6-溴吡啶-2-基）（2-(吡啶-3-基）哌啶-1-基）甲酮（60mg，0. 173mmol)、 喊唆(18mg, O. 208mmol)、Pd2 (dba) 3 (3mg, O. 003mmol)、4，5-双二苯基勝-9, 9- 二甲基氧杂蒽(6mg,O. OlOmmol)和叔丁醇钠(25mg,O. 260mmol)悬浮于甲苯（3ml),然后于 100 ° C 在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液（15ml)加入至所得反应液中，然后用 MC (15ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(90%Et0Ac/ 己烷），得到 39mg 浅黄色油(64%)。MS(ESI) :351 [M+H] +[0134] 实施例30 :合成（4-羟基-4-(三氟甲基）哌啶-1-基）（6_(哌啶_1_基）吡啶-2-基）甲酮[0135]
[0136] 步骤1:合成1-(6-滇甲基吡啶甲酰基）哌啶-4-酮[0137] 将6-溴卩比唳甲酸（600mg, 2. 97mmol)悬浮于乙腈（25ml)后，向其中依次加入 4-哌唳酮单水合物盐酸盐（500mg,3. 27mmol)、N, N-二异丙基乙胺（1ml, 7. 43mmol)和 HBTU (1.1g, 3. 56mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入MC(50ml)，然后用蒸馏水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3%Me0H/MC)，得到752mg黄色固体（89%)。[0138] 步骤2 :合成（6-滇吡啶-2-基）（4-羟基_4_ (三氟甲基）哌啶_1_基）甲酮（中间体11[0139] 将1-(6-溴甲基吡啶甲酰基）哌啶-4-酮(100mg,0. 353mmol)溶解于THF (L 5ml) 后，于0° C依次向其中加入三甲基（三氟甲基）硅烷（于THF中的O. 5M溶液，1. 4ml， O. 706mmol)和四丁基氟化铵（于THF中的IM溶液，O. 74ml,O. 741mmol)，然后将所得混合物于室温搅拌13小时。将饱和的氯化铵水溶液（O. 6ml)加入至所得反应液中，然后将所得混合物搅拌10分钟，再用MC(10ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩， 然后将所得的残余物进行MPLC(3%Me0H/MC)，得到120mg白色固体（97%)。[0140] 步骤3 :合成（4-羟某-4-(三氟甲某）哌啶-1-某）（6-(哌啶-1-某）吡啶_2_某）SM[0141] 将（6-溴吡啶-2-基）（4-羟基-4-(三氟甲基）哌啶-1-基）甲酮（61mg， O. 172mmol)、喊 P定(O. 02ml, O. 189mmol)、Pd2 (dba) 3 (3mg, O. 003mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽（6mg,O. OlOmmol)和叔丁醇钠（25mg,O. 258mmol)悬浮于甲苯 (1. 5ml)，然后于100° C在氮气流中搅拌2小时。将蒸馏水（5ml)加入至所得反应液中，然后用5%Me0H/MC(10ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(50%Et0Ac/ 己烷)，得至Ij 37mg 黄色固体(61%)。MS(ESI) :358 [M+H] +[0142] 实施例31 :合成（3-羟基-3-(三氟甲基）哌啶-1-基）（6_(哌啶-1-基）吡啶-2-基）甲酮[0143]
[0144] 步骤1:合成3-( Ξ氟甲基）-3_羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[0145] 将3-哌啶酮-1-甲酸叔丁酯（lg，5. 02mmol)溶解于THF (20ml)后，接着于0° C依次向其中加入三甲基（三氟甲基）硅烷（O. 5M的THF溶液，20ml，10. Ommol)和四丁基氟化铵（1. OM的THF溶液，10. 5ml, 10. 5mmol)，然后在室温搅拌2小时。将饱和的氯化铵水溶液 (5ml)加入至所得反应液中，然后搅拌20分钟。将所得的反应液减压浓缩，再将MC(IOOml) 加入至所得的残余物中，然后用蒸馏水洗涤（20ml)。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(209ffit0AC/己烷），得到709mg白色固体（53%)。[0146] 步骤2 :合成（6-滇吡啶-2-基）（3-羟基_3_ (三氟甲基）哌啶_1_基）甲酮（中间体8)[0147] 将3-(三氟甲基）-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（709mg，2. 63mmol)溶解于 THF(IOml)后，再加入HCl (于二乙醚中的2. OM溶液，30ml)，然后将所得混合物于室温搅拌2小时。将所得反应液于减压下浓缩并
真空干燥，然后将所获得的残余物溶解于乙腈 (30ml)。向其中加入6-溴吡啶甲酸（638mg，3. 16mmol)，冷却至0° C。依次向其中加入N， N-二异丙基乙胺（1. lml, 6. 58mmol)和HBTU(1. 2g, 3. 16mmol),然后将所得混合物于室温在氮气流中搅拌20小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入MC (50ml)，然后用蒸馏水洗涤。 将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3%Me0H/MC)， 得到800mg白色固体(86%)。[0148] 步骤3 :合成（3-羟某-3-(三氟甲某）哌啶-1-某）（6-(哌啶-1-某）吡啶_2_某）SM[0149] 将（6-溴吡啶-2-基）（3-羟基-3-(三氟甲基）哌啶-1-基）甲酮（60mg， O. 170mmol)悬浮于乙腈(2ml)后，向其中加入哌唆(O. 13ml,1. 36mmol)和三乙胺(O. 05ml, 0.340mmol)，然后将所得的混合物于100° C搅拌14小时。将所得的反应液减压浓缩， 然后将所得的残余物进行MPLC(509ffit0Ac/己烷），得到53mg白色固体（87%)。MS(ESI)： 358[M+H]+[0150] 下列实施例通过使用中间体5、6、7或8和1-(4-氯苯基）哌嗪按照与上述实施例2、29、30或31相同的方法合成。[0151]表 5[0152]
[0153] 实施例36 :合成（N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺）[0154]
[0155] 步骤1:合成6-滇-N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）吡啶甲酰胺（中间体9)[0156] 将6-溴卩比唳甲酸(17. 5g,87mmol)悬浮于乙腈(500ml)后，向其中依次加入5-轻基-2-金刚烧胺(2:1E/Z 混合物，17. 4g, 104mmol)、N, N- 二异丙基乙胺(18. lml, 104mmol) 和HBTU(39. 4g，104mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌15小时。将所得的反应液减压浓缩，再加入蒸馏水（200ml)，然后用10%Me0H/MC(300mlx 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (70%Et0Ac/己烷），得到 18. 4g白色固体(60%)。[0157] 步骤2 :合成N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）_6_ (哌啶_1_基）吡啶甲酰胺[0158] 方法A :将6-溴-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺(60mg，0. 171mmol)、 喊唆(17mg, O. 205mmol)、Pd2 (dba) 3 (3mg, O. 003mmol)，4, 5-双二苯基勝-9, 9- 二甲基氧杂蒽（6mg,O. OlOmmol)和叔丁醇钠（25mg,0. 257mmol)悬浮于甲苯（3ml),然后将所得液体于 100° C在氮气流中搅拌4小时。将饱和的氯化铵水溶液（15ml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(4%MeOH/MC)，得到44mg白色固体（73%)。[0159] 方法B :将6-溴-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺(50mg，0. 142mmol) 溶解于乙腈(lml),再加入哌唆(48mg,0. 568mmol)和三乙胺(O. 04ml, O. 284mmol),然后将所得液体于150° C微波
辐射2小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的氯化铵水溶液（IOml)，并用MC (20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(4%MeOH/MC)，得到 32mg 白色固体（63%)。MS(ESI) ：356[M+H] + [0160] 下列实施例通过使用中间体9和合适的酰胺起始原料按照与上述实施例36相同的方法合成。[0161]表 6[0162]
[0165]实施例63 :合成N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）-6-(哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺
[0166]
[0167] 将6-(4-苄基哌嗪-1-基）-N-((E)-5-羟基金刚烷_2_基）吡啶甲酰胺（150mg， O. 336mmol)溶解于Me0H(5ml)后，再加入Pd(10wt%于活性碳上，50mg)，然后将所得混合物于室温在氢气流中搅拌15小时。将所得反应液过滤，然后于减压下浓缩。将所得的残余物进行重结晶（MC/Et20)，得到 114mg 白色固体（95%)。MS(ESI) :357[M+H] +[0168] 实施例64 :合成N-((E)_5-羟基金刚烷-2-基）-6-(4-(吡啶-3-基甲基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0169]
[0170] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）-6-(哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺（40mg， O. 112mmol)和3_(溴甲基)批P定氢溴酸(31mg,O. 123mmol)悬浮于1,2-二氯乙烧(2ml),再加入N，N-二异丙基乙胺（0.06ml，0. 336mmol)，然后将所得液体于70° C在氮气流中搅拌2小时。将饱和的氯化铵水溶液（IOml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC^%MeOH/ MC)，得到 30mg 无色油(60%)。MS(ESI) :448 [M+H] +[0171] 实施例65 :合成N-((E)_5-羟基金刚烷-2-基）-6-(4-(吡啶-2-基甲基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0172]
[0173] 方法同实施例64，除了用2_(溴甲基）吡啶氢溴酸代替3_(溴甲基）吡啶氢溴酸， 完成后得到 36mg 无色油（72%)。MS(ESI) :448 [M+H] +[0174] 实施例66 :合成N-((E)_5-羟基金刚烷-2-基）-6-(4-(2-羟基乙基）哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺）[0175]
[0176] 方法同实施例24，除了用N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-(哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺（70mg，0. 196mmol)代替N-(金刚烷-2-基）-6-(哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺，完成后得到 45mg 白色固体(57%) ο MS(ESI) :401 [M+H] +[0177] 实施例67 :合成3-(4-(6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基) 哌嗪-1-基）丙酸甲酯[0178]O[0179] 方法同实施例25，除了用N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-(哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺(160mg,0. 449mmol)代替N-(金刚烷-2-基）-6-(哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺，完成后得至Ij 180mg 白色固体(81%) ο MS(ESI) ：443[M+H] +[0180] 实施例68 :合成3-(4-(6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基) 哌嗪-1-基)丙酸[0181]
[0182] 方法同实施例26，除了用3-(4-(6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）丙酸甲酯（70mg，0. 158mmol)代替3-(4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）丙酸甲酯，完成后得到41mg浅黄色固体（60%)。MS(ESI)： 429[M+H]+[0183] 实施例69:合成(6-(4-(3-氨基-3-氧代丙基)哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0184]
[0185] 方法同实施例27，除了用3-(4-(6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）丙酸甲酯(100mg，0. 225mmol)代替3-(4-(6-(金刚烷-2-基氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）丙酸甲酯，完成后得到IOmg白色固体(10%)。MS (ESI)： 428[M+H]+[0186] 实施例70 :合成6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺）[0187]
[0188] 将2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）哌啶_4_基） 乙酸甲酯(50mg，0. 117mmol)溶解于DMF(lml)，再加入甲酰胺(O. 02ml,O. 526mmol)。向其中滴入NaOMe (于MeOH中的25%溶液，O. 03ml，O. 129mmol)，同时于100° C在氮气流中搅拌，然后将所得液体搅拌2小时。将蒸馏水（0.1ml)加入至所得反应液中，接着减压浓缩， 然后向其中加入饱和的氯化铵水溶液（IOml)，然后用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(7%Me0H/MC)，得到31mg白色固体(64%) ο MS(ESI) :413 [M+H] +[0189] 实施例71 :合成2-(1-(6-(((Ε)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基） 哌啶-4-基）乙酸[0190]
[0191] 将2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）哌啶_4_基） 乙酸甲酯（40mg，0. 094mmol)溶解于 MeOH (2ml)，再加入 10%Na0H 水溶液（O. 17ml, O. 468mmol)，然后将所得混合物于室温搅拌20小时。将所得的反应液减压浓缩，并加入蒸馏水（5ml)进行溶解，然后加入IN的HCl水溶液对所得液体进行中和，同时于0° C搅拌。滤出沉淀的固体，然后真空干燥，得到24mg白色固体（62%)。MS(ESI) ：414[M+H] +[0192] 实施例72 :合成6-(4-(3-氨基-3-氧代丙基）哌啶_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0193]
[0194] 方法同实施例70，除了用3-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基） 吡啶-2-基）哌嗪-4-基）丙酸甲酯（50mg，0. 113mmol)代替2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌啶-4-基）乙酸甲酯，完成后得到38mg白色固体 (79%) ο MS(ESI) :427 [M+H] +[0195] 实施例73 :合成3-(1-(6-(((Ε)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）哌啶-4-基)丙酸[0196]
[0197] 方法同实施例71，除了用3-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基） 吡啶-2-基）哌嗪-4-基）丙酸甲酯(40mg，0. 091mmol)代替2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌啶-4-基）乙酸甲酯，完成后得到30mg白色固体 (78%) ο MS(ESI) :428 [M+H] +[0198] 实施例74 :合成6-(4-(4-氨基甲酰基苯基）哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0199]
[0200] 6-(4-(4-氰基苯基）哌嗪-1-基）-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺 (53mg, O. 11 Bmmol)悬浮于乙醇(O. 53ml),再加入 IN 的 NaOH 水溶液(O. 46ml, O. 463mmol) 和过氧化氢（于水中的30%溶液，O. 024ml, O. 232mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，然后加入IN的HCl水溶液进行中和，然后用 MC (15ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(10%Me0H/MC)，得到 32mg 白色固体（58%)。MS(ESI) ：973[2M+Na] +[0201] 实施例75 :合成6-(4-(4-氨基甲酰基苯基）哌啶_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺
[0203] 方法同实施例74，除了用6-(4-(4-氰基苯基）哌啶_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（45mg，0. 098mmol)代替6-(4-(4-氰基苯基）哌嗪-1-基）-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺，完成后得到2Img无色油(45%)。 MS(ESI) :475 [M+H] +[0204] 实施例76 :合成6-(4-(4-氨基苯基）哌嗪_1_基）-N_((E)_5-羟基金刚烷_2_基） 吡啶甲酰胺
[0206] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ (4_ (4_硝基苯基）哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺（40mg，O. 084mmol)溶解于10%Me0H/MC，再加入Pd (10wt%于
活性炭上，2mg)，然后将所得液体于室温在氢气流中搅拌4小时。将所得反应液过滤，然后于减压下浓缩。将所得残余物进行]\^^：(1009/(^(^(3)，得到3011^黄色固体(80%) ο MS(ESI) ：448[M+H] +[0207] 实施例77 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-(4-(4-(甲基磺酰基）苯基） 哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺
[0209] 步骤1:合成1-(4-(甲基磺酰基）苯基）哌嗪[0210]将 1_ 漠 _4_(甲基横酸基）苯（275mg,1. 169mmol)、喊嚷(302mg, 3. 507mmol) > Pd2 (dba) 3 (21mg, O. 023mmol)、BINAP (44mg, O. 070mmol)和叔丁醇纳(169mg,1. 754mmol)悬浮于甲苯（5ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌15小时。将蒸馏水（15ml)加入至所得反应液中，然后用MC(20ml X 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(15%Me0H/MC)，得到56mg浅黄色固体（20%)。[0211]步骤2 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-(4-(4-(甲基磺酰基）苯基）哌嗪—I—基)批聢甲酉先胺[0212] 将6-溴-N-((E)-5-羟基金刚烷_2_基）吡啶甲酰胺（60mg，0. 171mmol)、1-(4-(甲基横酸基）苯基）喊嚷(49mg, O. 205mmol)、Pd2 (dba) 3 (3. lmg, O. 003mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(5. 9mg, O. OlOmmol)和叔丁醇钠(25mg, O. 257mmol)悬浮于甲苯（3ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌4小时。将蒸馏水（IOml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤和浓缩,然后将所得的残余物进行MPLC(4%MeOH/MC)，得到34mg浅黄色固体（39%)。MS(ESI) ：511[M+H] +[0213] 下列实施例通过使用合适的溴苯起始原料按照与上述实施例77相同的方法合成。[0214]表 7[0215] 实施例 结构 MS(ESI)
[0217] 实施例82 :合成6-(4-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基）哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0218]
[0219] 方法同实施例74，除了用6-(4-(4-氰基-3-氟苯基）哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（75mg，0. 158mmol)代替6-(4-(4-氰基苯基）哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺，完成后得到72mg白色固体(92%)。 MS(ESI) :494 [M+H] +[0220] 实施例83 :合成6-(4-(4-氨基甲酰基-2-氯苯基）哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0221]
[0222] 方法同实施例74，除了用6-(4-(4-氰基-2-氯苯基）哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（154mg，0. 313mmol)代替6-(4-(4-氰基苯基）哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺，完成后得到96mg白色固体（60%)。 MS(ESI) :510 [M+H] +[0223] 实施例84 :合成2-(4-(4-(6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）苯氧基）乙酸[0224]
[0225] 将2- (4- (4- (6- (((E) _5_羟基金刚烷_2_基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）哌嗪-1-基）苯氧基）乙酸乙酯（82mg，0. 153mmol)溶解于EtOH(3ml)，再加入IN的NaOH水溶液（0.46ml，0.460mmol)，然后将所得液体于60° C搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，加入蒸馏水（5ml)进行溶解，然后加入IN的HCl水溶液对所得液体进行中和，同时于0° C下搅拌。滤出沉淀的固体，然后真空干燥，得到56mg浅黄色固体（72%)。MS(ESI)： 507[M+H]+[0226] 实施例85 :合成6-(4-(5-氯吡啶-2-基）哌嗪_1_基）-N_((E)_5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0227]
[0228] 步骤1:合成4-(5-氯吡啶-2-基）哌嗪_1_甲酸叔丁酯[0229]将哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(300mg,1. 611mmol)和 2_ 溴 _5_ 氯吡啶（465mg， 2. 416mmol)溶解于乙腈（3ml),再加入三乙胺（O. 45ml, 3. 222mmol),然后将所得液体于 150° C微波辐射2小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的氯化铵水溶液（IOml)， 并用MC(15ml x2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (20%Et0Ac/己烷)，得到177mg无色油（37%)。[0230] 步骤2 :合成1-(5-氯吡啶-2-某）哌嗪[0231] 将4-(5-氯吡啶-2-基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯（170mg，0. 571mmol)溶解于MC (3ml)，再加入三氟乙酸（3ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的NaHCO3水溶液（15ml)，并用MC (15ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到112mg白色固体（99%)。[0232] 步骤3 :合成6-(4-(5-氯吡啶_2_基）哌嗪_1_基）-N_UE)-5-羟基金刚院-2-基)批聢甲酉先胺[0233]将 6-溴-N- ((E) -5-羟基金刚烷 _2_ 基)吡啶甲酰胺（50mg，O. 142mmol)、1- (5-氯批唆 ~2~ 基）喊嚷(34mg, O. 1 71mmoI)、Pd2 (dba) 3 (2. 6mg, O. 003mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(4. 9mg,O. 009mmol)和叔丁醇钠(20mg,O. 213mmol)悬浮于甲苯 (3ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液（15ml) 加入至所得反应液中，然后用MC(20ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到24mg黄色固体（36%)。MS(ESI)： 468[M+H]+[0234] 下列实施例通过使用合适的2-溴吡啶起始原料按照与上述实施例85相同的方法合成。[0235]表 8[0236]
[0237][0238] 实施例90 :合成6-(4-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基）哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0239]
[0240] 方法同实施例74，除了用6- (4- (5_氰基吡啶_2_基）哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（67mg，0. 146mmol)代替6-(4-(4-氰基苯基）哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺，完成后得到58mg浅黄色固体 (83%) ο MS(ESI) :477 [M+H] +[0241] 实施例91 :合成6-(4-(4-氟苯基)哌啶_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷_2_基） 吡啶甲酰胺
[0243] 步骤1:合成4-(((三氟甲基）磺酰基）氧基）-5，6- 二氢吡啶_1 (2H)-甲酸叔丁聖[0244] 将二异丙胺（4. 6ml, 32. 6mmol)溶解于THF(35ml)，然后将所得液体于-78° C在氮气流中搅拌，接着缓慢加入正丁基锂（于乙烷中的1.6M溶液，20ml，32.6mmol)。接着搅拌5分钟，将叔丁氧基羰基-4-哌啶酮（5g，25.1mmoI)加入并溶解于THF (25ml)中，接着搅拌10分钟，然后加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺（9.8g，27.6mmol)并溶解于THF(25ml)中， 接着搅拌30分钟。将反应
温度升高至室温，接着搅拌2. 5小时，然后通过向所得液体中加入饱和NaHCO3水溶液（50ml)而结束反应。向其中加入5%柠檬酸（50ml)，然后用二乙醚 (200ml)萃取。所述有机层依次用IN的NaOH水溶液（100ml x 2)、蒸馏水（IOOml)和饱和的氯化钠水溶液（IOOml)洗，然后用无水硫酸镁干燥，接着过滤和浓缩。将所得残余物进行 MPLC (IOffitOAc/ 己烷)，得至Ij 4. 64g 黄色油(56%)。[0245] 步骤2 :合成4_(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧硼戊环_2_基）_5，6_ 二氢批啶-1(2H)_甲酸叔丁酯[0246] 将4-(((三氟甲基）磺酰基）氧基）_5，6-二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯(4. 64g, 14mmol)溶解于1，4- 二噁烷（70ml)，然后依次向其中加入双戊酰二硼（3. 91g，15. 4mmol)， KOAc (4. 12g, 42. Ommol)、PdCl2dppf (343mg, 0. 42mmol)和 dppf (233mg, 0. 42mmol)。将所得的混合物于80° C在氮气流中搅拌6小时。将蒸馏水（50ml)加入至所得反应液中，然后用MC(80ml X 3)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10%Et0Ac/己烷)，得到2. 45g黄色固体(57%)。[0247] 步骤3 :合成4- (4-氟苯基）-5，6- 二氢吡啶_1 (2H)-甲酸叔丁酯[0248]将 4-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧硼戊环-2-基）-5,6-二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯（120mg，0. 388mmol)溶解于甲苯/Et0H(3ml/0. 15ml)，然后依次向其中加入1-溴-4-氟苯（O. 05ml，0. 466mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，0. 02mmol)和 K2CO3 (107mg, 0. 776mmol)。将所得的混合物于100° C在氮气流中搅拌2小时。将蒸馏水（3ml)加入至所得反应液中，然后用MC(10ml X 3)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (6%Et0Ac/己烷），得到48mg无色油（45%)。[0249] 步骤4 :合成4-(4-氟苯基）哌啶-1-甲酸叔丁酯[0250] 将4-(4-氟苯基）-5，6- 二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯（48mg，0. 173mmol)溶解于 EtOH(2ml)，再加入Pd(10wt%在活性炭上，5mg)，然后将所得液体于室温在氢气流中搅拌2 小时。将所得反应液过滤、于减压下浓缩并真空干燥，得到46mg无色油（95%)。[0251] 步骤5 :合成4- (4-氟苯基)哌P定)[0252] 将4-(4-氟苯基）哌唳-1-甲酸叔丁酯(46mg,0. 165mmol)溶解于MC (2ml),再加入三氟乙酸（1ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌4小时。所得反应液通过于0° C缓慢加入饱和NaHCO3A溶液进行中和，然后用5%Me0H/MC(10ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到22mg无色油（74%)。[0253] 步骤6 :合成6- (4- (4-氟苯基）哌啶_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）吡啶甲酰胺[0254]将 6-溴-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（40mg，0. 114mmol)、4_(4_ 氟苯基）喊唆(22mg, O. 125mmol)、Pd2 (dba) 3 (2mg, 2mol%)、4，5-双二苯基勝-9, 9- 二甲基氧杂蒽（4mg,6mol%)和叔丁醇钠（16mg,O. 171mmol)悬浮于甲苯（ 1. 5ml),然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌2小时。将蒸馏水（3ml)加入至所得反应液中，然后用 MCdOml X 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(3%Me0H/MC)，得到 20mg 黄色固体（39%)。MS(ESI) :450 [M+H] +[0255] 下列实施例通过使用合适的溴苯或溴吡啶起始原料按照与上述实施例91相同的方法合成。[0256]表 9[0257]
[0258]
[0259] 实施例104:合成6-(1-(4-氰基苯基）哌啶_4_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0260]
[0261]步骤1:合成6-(UE)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）_5’，6’ - 二氢-「2，4’ -联吡啶1-1’（2’ H)-甲酸叔丁酯）[0262]将 6-溴-N- ((E) -5-羟基金刚烷 _2_ 基）吡啶甲酰胺(300mg, O. 854mmol)、 4-(4, 4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧硼戊环-2-基）-5，6-二氢吡啶_1(2H)_甲酸叔丁酯 (317mg,1. 025mmol)和碳酸钟(236mg,1. 708mmol)悬浮于甲苯(IOml)，再加入EtOH(O. 5ml) 和Pd(PPh3)4(49mg，0. 043mmol)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌4小时。将饱和的氯化铵水溶液（20ml)加入至所得反应液中，然后用MC(50mlx 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3%Me0H/MC)，得到320mg浅黄色固体（83%)。[0263] 步骤2 :合成4-(6-(((E)-5-轻基金冈Ij院一2-基）氛基甲酉先基）P比P定_2_基）脈啶-1-甲酸叔丁酯[0264] 将6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）_5’，6’- 二氢-[2，4’-联吡啶]-1’ (2，H)-甲酸叔丁酯(320mg，0. 706mmol)溶解于 EtOH(15ml)，再加入 Pd(10wt% 在活性炭上，200mg)，然后将所得液体于室温在氢气流中搅拌5小时。将所得反应液过滤，然后于减压下浓缩。将所得残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到285mg白色固体（89%)。[0265] 步骤3 :合成N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）_6_ (哌啶_4_基）吡啶甲酰胺[0266] 将4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）哌啶_1_甲酸叔丁酯（285mg，0.626mmol)溶解于MC (4ml)，再加入三氟乙酸（4ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌4小时。将所得的反应液减压浓缩，再加入蒸馏水（10ml)，然后用MC (15ml)萃取。 通过加入饱和的NaHCO3水溶液对所述水层进行中和，然后用5%Me0H/MC(25ml x 4)萃取， 然后将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到186mg白色固体（84%)。[0267] 步骤4 :合成6- (1- (4-氰基苯基）哌啶_4_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷_2_基） 吡啶甲酰胺[0268] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ (哌啶_4_基）吡啶甲酰胺（33mg， O. 093mmol)、4_ 漠苯甲臆(19mg, O. 102mmol)、Pd2 (dba) 3 (2mg, O. 002mmol)、BINAP (3. 5mg, 0. 006mmol)和叔丁醇钠（13mg,0. 140mmol)悬浮于甲苯（2ml),然后将所得液体于80° C在氮气流中搅拌4小时。蒸馏水（IOml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (3%Me0H/MC)，得到 31mg 白色固体（73%)。MS(ESI) ：457[M+H] +[0269] 实施例105 :合成6-(1- (5_氰基吡啶_2_基）哌啶_4_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0270]O. 113mmol)和 6-氯烟喊臆(6-chloronicotinonitril, 19mg,0. 135mmol)溶解于乙臆 (1ml)，再加入三乙胺（0.03ml，0. 226mmol)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌5 小时。将饱和的氯化铵水溶液（IOml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3%Me0H/MC)，得到 42mg 白色固体(82%) ο MS(ESI) ：458[M+H] +
[0272] 实施例106 :合成6-((R)-4-(4-氰基苯基）-2_甲基哌嗪_1_基）_N-((E)-5_轻基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0274] 步骤1:合成（R)-4-(3-甲基哌嗪-1-基）苯甲腈[0275]将 4-溴苯甲腈(200mg,1. 099mmol)、(R) -2-甲基哌嗪(121mg,1. 209mmol)、 Pd2 (dba) 3 (20mg, O. 022mmol)、BINAP (41mg, O. 066mmol)和叔丁醇纳（211mg，2. 199mmol)悬浮于甲苯（5ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌5小时。将IN的HCl水溶液(20ml)加入至所得反应液中，然后用MC(10ml x 2)萃取。所述水层通过加入5N的NaOH水溶液进行中和，然后用5%Me0H/MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10%Me0H/MC)，得到152mg浅黄色油（69%)。[0276] 步骤2 :合成6- ((R) -4- (4~氰某苯某）~2~甲某哌嗪_1_某）_N_ ((E) ~5~羟某金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0277] 将6-溴-N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）吡啶甲酰胺（80mg，O. 228mmol)、 (R) -4- (3-甲基喊嚷-1-基）苯甲臆(55mg, O. 273mmol)、Pd2 (dba) 3 (4. 2mg, O. 005mmol)、 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(7. 9mg, O. 014mmol)和叔丁醇钠(33mg, O. 342mmol) 悬浮于甲苯（5ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌15小时。将饱和的氯化铵水溶液（IOml)加入至所得反应液中，然后用MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(4%MeOH/MC)，得到20mg浅黄色固体 (19%)ο MS(ESI) :472[M+H]+[0278] 下列实施例通过使用合适的溴苯或溴卩比唳起始原料和哌嗪起始原料按照与上述实施例106相同的方法合成。[0279]表 10[0280]
[1820][0282]
[0283] 实施例125:合成6-((R)-4-(6-氨基吡啶_3_基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0284]
[0285] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基_4_ (6_硝基吡啶_3_基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺（85mg，0. 173mmol)溶解于 20%Me0H/Et0H(12ml)，再加入 Pd (1(^七％在活性炭上，40mg)，然后将所得液体于室温在氢气流中搅拌3小时。将所得反应液过滤，然后于减压下浓缩。将所得残余物进行MPLC(7%Me0H/MC)，得到33mg黄色固体（41%)。MS(ESI)： 463[M+H]+[0286] 实施例126 :合成6-((R)-4-(4-氨基苯基）-2_甲基哌嗪_1_基）_N-((E)-5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0287]
[0288] 方法同实施例125，除了用N-((E)_5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)_2-甲基-4-(4-硝基苯基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺（119mg，0. 242mmol)代替N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6- ((R) -2-甲基-4- (6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺，完成后得至Ij 105mg 黄色固体（94%)。MS(ESI) ：462[M+H] +[0289] 实施例127:合成6-((R)-4_(4-乙酰氨基苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0290][0291 ] 将6- ((R) -4- (4-氨基苯基）_2_甲基哌嗪_1_基）-N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基） 吡啶甲酰胺（109mg，0. 236mmol)溶解于MC (5ml)，接着依次加入三乙胺（O. 049ml, O. 354mmol) 和乙酸酐（O. 022ml,O. 236mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到94mg白色固体(79%) ο MS(ESI) :504[M+H] +[0292] 实施例128 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基亚磺酰氨基）苯基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺
[0294] 将6- ((R) -4- (4-氨基苯基）-2-甲基哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（36mg，0. 077mmol)溶解于吡啶（Iml)，再加入甲基磺酰氯（O. OlOml, O. 129mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到14mg白色固体（34%)。MS(ESI) ：540 [M+H] +[0295] 实施例129 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺（中间体10)
[0297] 步骤1:合成（R)-4-(6-(UE)-5-羟基金刚烷_2_基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯[0298] 将6-溴-N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）吡啶甲酰胺（1. Og, 2. 847mmol)、 (R) -3-甲基喊嚷-1-甲酸叔丁酷(855mg, 4. 271mmol)、Pd2 (dba) 3 (52mg, O. 057mmol), 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(99mg,0. 171mmol)和叔丁醇钠(410mg, 4. 271mmol)悬浮于甲苯（20ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液 (20ml)加入至所得反应液中，然后用MC (40ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥, 再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(909ffit0Ac/己烷），得到720mg浅黄色固体 (54%)。[0299] 步骤2 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺（中间体10)[0300] 将（R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）_3_甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(715mg,1.519mmol)溶解于MC(IOml)，再加入三氟乙酸(10ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌3小时。将蒸馏水（30ml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml X 2)萃取。所述水层通过加入5N的NaOH水溶液进行中和，然后用5%Me0H/MC(40ml x 3) 萃取，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到516mg白色固体 (92%) ο MS(ESI) :371 [M+H] +[0301] 实施例130 :合成4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）苯甲酸甲酯[0302]
[0303] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (200mg, O. 540mmol)、4_ 漠苯甲酸甲酷(174mg, O. 81 Ommol)、Pd (OAc) 2 (5mg, O. 022mmol)、 4，5_ 双二苯基勝 _9，9_ 二甲基氧杂惠（19mg,O. 032mmol)和碳酸艳(264mg,0. 81 Ommol) 悬浮于甲苯（20ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌15小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(1009ffit0AC)，得到224mg浅黄色固体（82%)。 MS(ESI) :505 [M+H] +[0304] 实施例131 :合成4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）苯甲酸[0305]
[0306] 将4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）_3_甲基哌嗪-1-基）苯甲酸甲酯(100mg，0. 198mmol)溶解于MeOH(5ml)，再加入2N的NaOH水溶液（O. 50ml, O. 991mmol)，然后将所得的混合物于室温搅拌20小时。将所得的反应液减压浓缩，加入蒸馏水（IOml)进行溶解，然后通过加入IN的HCl水溶液对所得液体进行中和，同时于0° C搅拌。滤出沉淀的固体，然后真空干燥，得到72mg浅黄色固体（74%)。MS(ESI)： 491[M+H]+[0307] 实施例132 :合成6-((R)-4_(4-氨基甲酰基苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0308]
[0309] 将4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）_3_甲基哌嗪-1-基）苯甲酸（60mg,0. 122mmol)溶解于乙腈（2ml),接着依次加入氨水（于二嚼烷中的 O. 5M 溶液，O. 49ml,O. 244mmol)、N, N- 二异丙基乙胺(O. 043ml,O. 244mmol)和 HBTU(56mg，0. 146mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液（IOml)加入至所得反应液中，然后用10%Me0H/MC(15ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (5%Me0H/MC)，得到47mg 浅黄色固体(78%) ο MS(ESI) ：512[M+Na] +[0310] 实施例133 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基氨基甲酰基）苯基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0311]
[0312] 方法同实施例132，除了用甲胺（于THF中的2M溶液）代替氨水，完成后得到17mg 浅黄色固体(28%) ο MS(ESI) ：504[M+H] +[0313] 实施例134:合成6-((R)-4-(4_(环丙基氨基甲酰基）苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺
[0315] 方法同实施例132，除了用环丙胺代替氨水，完成后得到44mg浅黄色固体（70%)。 MS(ESI) :530 [M+H] +[0316] 实施例135 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-4-(4-((2-羟基乙基）氨基甲酰基）苯基）-2_甲基哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0317]
[0318] 方法同实施例132，除了用2-氨基乙醇代替氨水，完成后得到50mg浅黄色固体 (77%) ο MS(ESI) ：534[M+H] +[0319] 下列实施例通过使用中间体10和合适的溴苯或溴吡啶起始原料按照与上述实施例130、131、132和133相同的方法合成。[0320]表 11[0321]
[0323]
[0324] 实施例159 :合成6-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）烟酸甲酯
[0326] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (120mg, O. 324mmol)和6-溴烟酸甲酯(84mg, O. 389mmol)悬浮于乙腈(4ml),再加入三乙胺 (O. 09ml, O. 648mmol)，然后将所得液体于95° C在氮气流中搅拌24小时。将饱和的氯化铵水溶液（IOml)加入至所得反应液中，然后用MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(4%MeOH/MC)，得到160mg浅黄色油 (98%) ο MS(ESI) ：506[M+H] +[0327] 实施例160 :合成6-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）烟酸
[0329] 方法同实施例131，除了用6-((R)-4-(6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）烟酸甲酯（155mg，O. 307mmol)代替 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）_3_甲基哌嗪-1-基）苯甲酸甲酯，完成后得到135mg浅黄色固体(90%)。MS(ESI) ：492[M+H] +[0330] 实施例161 :合成6-((R)-4_(5-氨基甲酰基吡啶_2_基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0331]
[0332] 方法同实施例132，除了用6- ((R) ~4~ (6_ (((E) _5_羟基金刚烷_2_基） 氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）烟酸（40mg，0. 081mmol)代替 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）_3_甲基哌嗪-1-基）苯甲酸，完成后得到28mg白色固体(70%)。MS(ESI) ：491[M+H] +[0333] 实施例162 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0334]
[0335] 方法同实施例133，除了用6- ((R) ~4~ (6_ (((E) _5_羟基金刚烷_2_基） 氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）烟酸（40mg，0. 081mmol)代替 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）_3_甲基哌嗪-1-基）苯甲酸，完成后得到25mg白色固体（61%)。MS(ESI) ：505[M+H] +[0336] 下列实施例通过使用中间体10和5，6-二氯烟酰乙酯按照与上述实施例159、160、 161和162相同的方法合成。[0337]表 12[0338][0339]
[0340] 实施例167 :合成N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）_6_ ((R) _2_甲基_4_ (4_氨磺酰基苯基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0341]
[0342] 步骤1:合成4-滇-N-(叔丁基）苯磺酰胺[0343] 将4-溴苯磺酰氯（200mg，0. 783mmol)溶解于MC (IOml)，接着于0° C缓慢加入叔丁基胺（O. 41ml, 3. 91mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌I小时。将蒸馏水 (15ml)加入至所得反应液中，然后用MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤和浓缩，然后将所得的残余物于真空下干燥，得到228mg白色固体（100%)。[0344] 步骤2 :合成6-((R)-4-(4-(N-(叔丁基）氨磺酰基）苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0345] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (30mg, O. 0810mmol)、4_ 溴-N-(叔丁基)苯横酸胺(28mg, O. 0972mmol)、Pd[P (邻甲苯基）J2Cl2 (lmg, O. 000810mmol) >BINAP (3mg, O. 00486mmol)和碳酸艳（26mg,0. 081 Ommol)悬浮于甲苯（5ml)，然后将所得液体于90° C在氮气流中搅拌15小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到45mg浅黄色固体（96%)。[0346] 步骤3 :合成N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）_6_ ((R) _2_甲基_4_ (4-氨磺酰基苯基）哌嗪-1-基）吡啶甲酿胺[0347] 将6-((R)-4-(4-(N-(叔丁基）氨磺酰基）苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（69mg，0. 119mmol)溶解于MC (3ml)， 再加入三氟乙酸（3ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌15小时。将所得的反应液减压浓缩，再加入蒸馏水（10ml)，然后用MC(5ml)萃取。通过加入饱和的NaHCO3水溶液对所述水层进行中和，然后用10%Me0H/MC(25ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到40mg浅黄色固体（64%)。MS(ESI)： 526[M+H]+[0348] 实施例168 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基_4-(4-(N_甲基氨磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺[0349]
[0350] 步骤1:合成4-滇-N-(叔丁基）-N-甲基苯磺酰胺[0351]将 4-溴-N-(叔丁基）苯磺酰胺（100mg,0. 342mmol)和碳酸钾（95mg,0. 684mmol) 溶解于DMF(2ml)，再加入碘甲烷（O. 043ml, O. 684mmol)，然后将所得液体于室温搅拌18小时。蒸馏水（IOml)加入至所得反应液中，然后用EtOAc (10ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (20%Et0Ac/己烷），得到77mg黄色油(73%)。[0352] 步骤2:合成6-((R)-4-(4_(N-(叔丁基）-N-甲基氨磺酰基）苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0353] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (70mg,O. 189mmol)、4-漠-N-(叔丁基）-N-甲基苯横酸胺（69mg,0. 227mmol)、Pd[P(邻甲苯基）J2Cl2 (1. 5mg, O. 00189mmol)、BINAP (7mg, O. 0113mmol)和碳酸艳(62mg, 0. 189mmol)悬浮于甲苯（5ml)，然后将所得液体于90° C在氮气流中搅拌18小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (3%Me0H/MC)，得到43mg黄色固体（38%)。[0354] 步骤3 :合成N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）_6_ (⑵_2_甲基_4_ (4- (N-甲基氨磺酰基）苯基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0355] 将三氟乙酸（3ml)加入至6-((R)-4-(4_(N-(叔丁基）-N-甲基氨磺酰基）苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺（43mg，O. 0722mmol)， 然后将所得的混合物于90° C搅拌2小时。所得反应液通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液进行中和，然后用MC(30ml X 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10%Me0H/MC)，得到14mg浅黄色固体（36%)。MS(ESI) ：562[M+Na] +[0356] 下列实施例通过使用合适的4-溴苯磺酰氯按照与上述实施例167和168相同的方法合成。[0357]表 13[0358]
[0359][0360] 实施例173 :合成N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）_6_ ((R) ~4~ (4_ (2_羟基丙-2-基）苯基）-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺 [0361]
[0362] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺(30mg,0. 08ImmoI) >2-(4-漠苯基）丙 ~2~ 醇（21mg, O. 097mmol)、Pd2 (dba) 3 (1. 5mg, O. 0016mmol) > BINAP(3mg,O. 0049mmol)和叔丁醇纳(12mg,0. 122mmol)悬浮于甲苯(Iml), 然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌15小时。将蒸馏水（IOml)加入至所得反应液中，然后用MC(15ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(4%MeOH/MC)，得到 23mg 浅黄色固体（56%)。MS(ESI) :487 [Μ-0Η] +[0363] 实施例174 :合成N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）_6_ ((R) _4_ (6_ (2_羟基丙-2-基）吡啶-3-基）-2-甲基哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺
[0365] 方法同实施例173，除了用2-(5-溴吡啶-2-基）丙_2_醇代替2_(4_溴苯基） 丙-2-醇，完成后得到51mg浅黄色固体（29%)。MS(ESI) ：488 [Μ-0Η] +[0366] 下列实施例通过使用合适的溴苯按照与上述实施例173相同的方法合成。[0367]表 14
[0368][0369]
[0370] 实施例184 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-( (2R)-4-(4-(1-羟基乙基）苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺[0371]
[0372] 将6- ((R) -4- (4-乙酰基苯基）-2-甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（41mg，0. 084mmol)溶解于MeOH (2ml)，然后于室温在氮气流下向其中加入NaBH4 (4. 8mg,0. 126mmol)。将所得液体搅拌30分钟，共重复操作四次。将蒸馏水 (IOml)加入至所得反应液中，然后用Et0Ac(15ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3%Me0H/MC)，得到26mg白色固体（63%)。 MS(ESI) ：473[M-OHJ+[0373] 实施例185:合成N-((E)-5-羟基金刚烷_2_基）_6_ ((2R) _2_甲基-4-(4-(2, 2，2-三氟-1-羟基乙基）苯基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0374]
[0375] 方法同实施例184，除了用N-((E)_5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)_2-甲基-4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基）苯基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺代替6-((R)-4-(4-乙酰基苯基）-2-甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺，完成后得到27mg浅黄色固体(20%) ο MS(ESI) :545 [M+H] +[0376] 实施例186 :合成6-((R)-4-(4-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基）苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0377]
[0378]将 6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基）苯基）_2_ 甲基哌嗪-1-基）-N-((E) _5_ 羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺（100mg，0. 195mmol)溶解于2-甲基丙_2_醇（5ml)，再加入 K0H(257mg，3.894mmol)，然后将所得液体加热回流4小时。将蒸馏水（20ml)加入至所得反应液中，然后用5%Me0H/MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3%Me0H/MC)，得到93mg浅黄色固体（90%)。MS(ESI)： 532[M+H]+[0379] 实施例187:合成6-((R)-4-(3-氯-4-羟基苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺
[0381] 步骤1:合成（4-滇-2-氯苯氧基）（叔丁基）二甲基硅院[0382] 将4-溴-2-氯
苯酚（1.0g，4.82mmol)溶解于MC (30ml)，再加入叔丁基二甲基氯硅烷（1.09g，7. 23mmol)和咪唑（492mg，7. 23mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌24小时。所得反应液依次用蒸馏水（15ml)和饱和的NaHCO3水溶液（15ml)洗涤， 然后用无水硫酸镁干燥，接着过滤和浓缩。将所得残余物进行MPLC(59ffitOAc/己烷），得到 1.69g 无色油(99%)。[0383] 步骤2 :合成6-((R) -4-(4-( (/叔丁基二甲基甲娃院基)氧基)~3~氯苯基)~2~甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0384] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (IOOmg, O. 27mmol)和(4-溴-2-氯苯氧基）（叔丁基)二甲基娃烧(130mg, O. 405mmol)溶解于甲苯（2ml),再加入 Pd2(dba)3(5mg,2mol%)、BINAP(10mg,6mol%)和叔丁醇钠(39mg,O. 405mmol)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌15小时。蒸懼水（5ml)加入至所得反应液中，然后用MC(20ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (3%Me0H/MC)，得到42mg黄色油（25%)。[0385] 步骤3 :合成6- ((R) -4- (3~氯_4_羟某苯某）~2~甲某哌嗪_1_某）_N_ ((E) ~5~羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0386] 将6-((R)-4-(4_((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）_3_氯苯基）_2_甲基哌[0392] 方法同实施例84，除了用2- (2-氯_4_ ((R) _4_ (6_ (((E) _5_羟基金刚烷_2_基） 氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）苯氧基）乙酸乙酯（88mg，0. 150mmol)代替2-(4-(4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）哌嗪_1_基）苯氧基)乙酸乙酯，完成后得到79mg浅黄色固体（94%)。MS(ESI) ：555[M+H] +[0393] 实施例190 :合成6-((R)-4-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基）-3_氯苯基）-2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基)吡啶甲酰胺[0394]
[0389] 将6- ((R) -4- (3-氯-4-羟基苯基）-2-甲基哌嗪-1 -基）-N- ((E) -5-羟基金刚烧-2-基）批P定甲酰胺(52mg, O. 105mmol)和碳酸钾(20mg, O. 126mmol)悬浮于 DMF(Iml), 再加入溴乙酸乙酯（O. 014ml,O. 126mmol)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌2小时。将EtOAc(IOml)加入至所得反应液中，然后依次用蒸馏水（5ml x 2)和饱和的氯化钠水溶液（5ml)洗涤所得液体。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(3%Me0H/MC)，得到 61mg 浅黄色油（99%)。MS(ESI) :583 [M+H] +[0390] 实施例189 :合成2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸[0391]嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺(42mg, O. 069mmol)溶解于 THF(Iml)，再加入四丁基氟化铵（于THF中的IM溶液，O. 137ml, O. 137mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌15小时。将蒸馏水（5ml)加入至所得反应液中，然后用 MC (20ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(3%Me0H/MC)，得至Ij 16mg 黄色油（47%)。MS(ESI) :498 [M+H] +[0387] 实施例188 :合成2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）苯氧基）乙酸乙酯[0388]
[0395] 方法同实施例132，除了用2- (2-氯-4- ((R) -4- (6- (((E) -5-羟基金刚烷-2-基） 氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）苯氧基）乙酸（62mg，0. 112mmol)代替4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）_3_甲基哌嗪-1-基）苯甲酸，完成后得到37mg浅黄色固体(60%)。MS(ESI) ：554[M+H] +[0396] 实施例191 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-4-(2-羟基乙基）-2_甲基哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺
[0398] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (50mg, O. 135mmol)和碳酸钾(37mg, O. 270mmol)悬浮于乙腈(2ml),再加入2-溴乙醇 (0.014ml，0. 202mmol)，然后将所得液体于90° C在氮气流中搅拌10小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到44mg白色固体（79%)。 MS(ESI) :415[M+H]+[0399] 实施例192 :合成6-((R)-4_(2-羟基_2_甲基丙基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0401 ] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）-6- ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (60mg, O. 162mmol)、碳酸钟(45mg,0. 324mmol)和鹏化钟(27mg, O. 162mmol)悬浮于乙臆 (2ml)，再加入1-氯-2-甲基丙-2-醇（O. 10ml，O. 972mmol)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌72小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(3%Me0H/ MC)，得到 IOmg 白色固体(14%) ο MS(ESI) ：443[M+H] +[0402] 实施例193 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基）乙基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺
[0404] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）~6~ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (60mg, O. 162mmol)溶解于THF (Iml),再加入(甲基磺酰基）乙烯（69mg, O. 648mmol),然后将所得液体于60° C在氮气流中搅拌20小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(3%Me0H/MC)，得到 37mg 白色固体（48%)。MS(ESI) :477 [M+H] +[0405] 实施例194 :合成6-((R)-4_((l-氰基环丙基）甲基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0406]
[0407] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (150mg,0. 40Smmol)和(1-氛基环丙基)甲基_4_甲基苯横酸酷（122mg, O. 486mmol)溶解于乙腈(3ml)，再加入N，N-二异丙基乙胺(O. 14ml，O. SlOmmol)，然后将所得液体于90° C 在氮气流中搅拌17小时。将饱和的氯化铵水溶液（IOml)加入至所得反应液中，然后用 MC (20ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(4%MeOH/MC)，得到 157mg 浅黄色固体（86%)。MS(ESI) :450 [M+H] +[0408] 实施例195:合成6-((R)-4_((l-氨基甲酰基环丙基）甲基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0409]
[0410] 将6-((R)-4-((1-氰基环丙基）甲基）-2_甲基哌嗪-1-基）-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺(100mg，0. 222mmol)和 K0H(294mg，4. 448mmol)悬浮于 2-甲基丙-2-醇（5ml)，然后将所得液体于95° C搅拌4小时。将蒸馏水（15ml)加入至所得反应液中，然后用5%Me0H/MC(20ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤和浓缩,然后将所得的残余物进行MPLC(6%Me0H/MC)，得到81mg白色固体（78%)。MS(ESI) ：468[M+H] +[0411] 实施例196 :合成6-((R)-4-环丙基-2-甲基哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0412]
[0413] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (IOOmg, O. 270mmol)溶解于MeOH (2ml),接着依次加入1-乙氧基_1_三甲基娃氧基环丙烧 (O. 324ml,1. 62mmol)、乙酸(O. 155ml, 2. 70mmol)和氛基砸氧化纳(76mg,1. 21mmol),然后将所得液体于80° C在氮气流中搅拌8小时。将EtOAc (30ml)加入至所得反应液中，然后依次用1N的NaOH水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤所得液体。将有机层用无水硫酸钠干 燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (3%Me0H/MC)，得到87mg白色固体（79%)。 MS (ESI) ：411[M+H] +
[0414] 实施例197 :合成N-((E)_5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)_2-甲基_4_(四 氢-2H-吡喃-4-基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0415]
[0416] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）-6- ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (100mg，0. 270mmol)溶解于 2: 1DCE/THF (1. 5ml)，接着依次加入 2，3，5，6-四氢吡喃 ~4~ 酮 (0. 087ml,0. 945mmol)、乙酸（0. 031ml,0. 540mmol)和三乙酸氧基砸氧化纳（286mg, 1.35mm0l)，然后将所得液体于75° C在氮气流中搅拌18小时。将EtOAc (30ml)加入至所 得反应液中，然后依次用1N的NaOH水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤所得液体。将有机层 用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (5%Me0H/MC)，得到76mg 浅黄色固体（62%)。MS (ESI) ：455[M+H] +
[0417] 实施例198 ：合成6-((R)-4_(4-轻基_4_甲基环己基）_2_甲基哌 嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0418]
[0419] 方法同实施例197，除了用4-羟基-4-甲基环己酮代替2，3，5，6_四氢吡喃_4_酮， 完成后得到 117mg 白色固体(90%)。MS (ESI) ：483[M+H] +
[0420] 实施例199 :合成N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）_6_ ((R) _2_甲基_4_ (哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
[0421]
[0422]步骤1 :合成4- ((R) -4- (6- (((E) _5_羟基金刚烷_2_基）氨基甲酰基）吡 啶-2-基）-3_甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0423] 方法同实施例197，除了用4-叔丁氧基羰基环己酮代替2，3，5，6_四氢吡 喃-4-酮，完成后得到120mg无色油（54%)。
[0424] 步骤2 :合成N-((E)-5-羟某金刚烷-2-某）-6-((R)-2-甲某_4_(哌啶_4_某）哌嗪-1-基)批聢甲酉先胺[0425] 将4-((R)-4-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶_2_基）_3_甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（120mg，0. 217mmol)溶解于MC(3ml)，再加入三氟乙酸（3ml)，然后将所得液体于室温搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，再加入蒸馏水（10ml)，然后用MC (5ml)萃取。所述水层通过加入IN的NaOH水溶液进行中和，然后用 10%Me0H/MC(20ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(10%Me0H/MC)，得到 75mg 白色固体（76%)。MS(ESI) :454 [M+H] +[0426] 实施例200 :合成6-((R)-4-(1-乙酰基哌啶_4_基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺
[0428] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基_4_ (哌啶_4_基）哌嗪_1_基） 吡啶甲酰胺（28mg，0. 0617mmol)溶解于MC(3ml)，接着依次加入三乙胺（O. 013ml, O. 0926mmol)和乙酸酐（O. 006ml，O. 0617mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅拌2 小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (10%Me0H/MC)，得到15mg 白色固体(49%) ο MS(ESI) ：496[M+H] +[0429] 实施例201 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基-4-(1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基）哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0431 ] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基_4_ (哌啶_4_基）哌嗪_1_基） 吡啶甲酰胺（29mg，O. 0639mmol)溶解于MC (3ml)，接着依次加入三乙胺（O. 009ml， O. 0671mmol)和甲基磺酰氯（O. 005ml,O. 0671mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到 14mg 白色固体(41%) ο MS(ESI) ：532[M+H] +[0432] 下列实施例通过使用中间体10和合适的酰氯或磺酰氯按照与上述实施例200或 201相同的方法合成。[0433]表 15[0434][0435]
[0436] 实施例209 :合成6- ((R) ~4~ (2~羟基乙酰基）_2_甲基哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0437]
[0438] 将N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺 (50mg, O. 135mmol)、2_ 轻基乙酸(12mg, O. 162mmol)和 HBTU(61mg，O. 162mmol)悬浮于乙臆(5ml)，再加入N，N- 二异丙基乙胺（O. 028ml, O. 162mmol)，然后将所得液体于室温在氮气流中搅拌4小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (10%Me0H/MC)，得到 50mg 白色固体(86%) ο MS(ESI) :429 [M+H] +[0439] 下列实施例通过使用中间体10和合适的酸起始原料按照与上述实施例209相同的方法合成。[0440] 表 16[0441]
[0442][0443] 实施例214 :合成6-((R)-4_(4-氨基_4_氧代丁酰基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N- ((E) -5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺[0444]
[0445] 方法同实施例70，除了用4- ((R) ~4~ (6_ (((E) _5_羟基金刚烷_2_基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）-4-氧代丁酸甲酯（40mg，O. 083mmol)代替 2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌啶-4-基）乙酸甲酯，完成后得到Ilmg白色固体（28%)。MS(ESI) ：470[M+H] +[0446] 实施例215 :合成4-((R)-4-(6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）-4-氧代丁酸[0447]
[0448] 方法同实施例71，除了用4- ((R) ~4~ (6_ (((E) _5_羟基金刚烷_2_基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪-1-基）-4-氧代丁酸甲酯（40mg，O. 083mmol)代替 2-(1-(6-(((E)-5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）哌啶-4-基）乙酸甲酯，完成后得到29mg白色固体（75%)。MS(ESI) ：471[M+H] +[0449] 实施例216 :合成5-氟-N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺[0450]
[0451] 步骤1:合成5-氟-2-(甲氧基羰基）吡啶1-氧化物[0452] 将5-氟吡啶甲酸甲酯(440mg,2. 836mmol)溶解于CHCl3(IOml)，再加入间氯过氧苯甲酸（mCPBA) (954mg，4. 254mmol)，然后将所得的混合物于室温搅拌15小时。将饱和Na2S2O3水溶液(15ml)加入至所得反应液中，然后用5%Me0H/MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(2%Me0H/MC)，得到 318mg 无色油(66%)。[0453] 步骤2 :合成6-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯[0454] 将5-氟-2-(甲氧基羰基）卩比唳1-氧化物（100mg,0. 584mmol)溶解于POCl3 (2ml), 然后在氮气流中回流加热4小时。将所得反应液缓慢加入至冰中（15g)，然后用MC(30ml X 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行 MPLC(20%Et0Ac/ 己烷），得到 88mg 白色固体(79%)。[0455] 步骤3 :合成6-氯-5-氟吡啶甲酸[0456]将 6-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.35g,7. 095mmol)溶解于 THF:H20=6:1 (42ml)，再加入氢氧化锂单水合物（596mg，14. 19mmol)，然后将所得的混合物于室温搅拌3小时。将所得的反应液减压浓缩，加入蒸馏水（20ml)进行溶解，缓慢加入IN的HCl水溶液进行
酸化， 然后用5%Me0H/MC (30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥， 得到1. 04g白色固体(80%)。[0457] 步骤4 :合成6-氯-5-氟-N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）吡啶甲酰胺[0458] 方法同实施例36的步骤1，除了用6-氯_5_氟吡啶甲酸(1. 04g，5. 92mmol)代替 6-溴吡啶甲酸，完成后得到1. 20g白色固体（62%)。[0459] 步骤5 :合成5-氟-N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）_6_ ((R) _2_甲基哌嗪_1_基） 吡啶甲酰胺[0460] 方法同实施例129，除了用6-氯-5-氟_N_ ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）吡啶甲酰胺(715mg，2. 20mmol)代替6-溴-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺，完成后得到337mg 浅黄色固体（39%)。MS(ESI) ：389[M+H] +[0461] 下列实施例通过使用5-氟-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺和合适的溴苯或溴吡啶按照与上述实施例173相同的方法合成。[0462]表 17
[0464] 实施例220 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-5_甲基-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺[0465]
[0466] 步骤1:合成2_(甲氧基羰基）-5_甲基吡啶1-氧化物[0467] 方法同实施例216的步骤1，除了用5-甲基吡啶甲酸甲酯（761mg，5. 03mmol)代替 5-氟吡啶甲酸甲酯，完成后得到484mg白色固体（58%)。[0468] 步骤2 :合成6-氯-5-甲基吡啶甲酸甲酯[0469] 方法同实施例216的步骤2，除了用2_(甲氧基羰基）_5_甲基吡啶1_氧化物 (648mg, 3. 88mmol)代替5-氟_2_(甲氧基羰基）吡啶1_氧化物，完成后得到435mg浅黄色固体(60%)。[0470] 步骤3 :合成6-氯-5-甲基吡啶甲酸[0471] 方法同实施例216的步骤3，除了用6-氯_5_甲基吡啶甲酸甲酯（385mg，2. 07mmol)代替6-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯，完成后得到277mg白色固体（78%)。[0472] 步骤4 :合成6-氯-N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）_5_甲基吡啶甲酰胺[0473] 方法同实施例36的步骤1，除了用6-氯_5_甲基吡啶甲酸(277mg,1. 61mmol)代替6-溴吡啶甲酸，完成后得到385mg黄色固体（75%)。[0474] 步骤5 :合成N-((E)-5-羟某金刚烷-2-某）-5_甲某_6_(哌啶_1_某）吡啶甲臟[0475] 将6-氯-N-((E)-5-羟基金刚烷_2_基）_5_甲基吡啶甲酰胺（79mg，O. 25mmol)、喊唳(O. 049ml, O. 5mmol)、Pd2 (dba) 3 (23mg, O. 025mmol)、三异丁基正憐烧 (triisobutyIphosphatrane) (O. 009ml,O. 025mmol)和叔丁醇钠(36mg,O. 375mmol)悬浮于甲苯（1. 25ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌24小时。将饱和NH4Cl水溶液 (IOml)加入至所得反应液中，然后用MC(30ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (IOffitOAc/己烷），得到22mg (24%)。MS (ESI)： 370[M+H]+[0476] 实施例221 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-5_甲基-6-(哌嗪-1-基）吡啶甲酰胺
[0478] 步骤1:合成4- (6- (((E) _5_羟基金刚烷_2_基）氨基甲酰基）_3_甲基吡啶-2-基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯[0479] 将6-氯-N-((E)-5-羟基金刚烷_2_基）_5_甲基吡啶甲酰胺（385mg，1. 20mmol)，1-BOC-喊嚷(358mg,1. 92mmol)、Pd2(dba)3(22mg,O. 024mmol)、三异丁基正憐烧(triisobutyIphosphatrane) (O. 026ml,O. 072mmol)和叔丁醇钠(173mg,1. 80mmo1)悬浮于甲苯（6ml)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌24小时。将饱和NH4Cl水溶液（15ml)加入至所得反应液中，然后用MC(50ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥， 再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (50%Et0Ac/己烷），得到410mg浅黄色固体 (72%)。[0480] 步骤2 :合成N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）_5_甲基_6_ (哌嗪_1_基）吡啶甲酰胺[0481] 将4-(6-(((E)_5-羟基金刚烷-2-基）氨基甲酰基）_3_甲基吡啶_2_基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，0. 87mmol)溶解于MC (1. 5ml)，再加入三氟乙酸（1. 5ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，再加入蒸馏水（20ml)，然后用 MC(IOml)萃取。所述水层通过加入15%的NaOH水溶液进行中和，然后用MC (50mlx 2)萃取，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到277mg (86%) JS(ESI)： 371[M+H]+[0482] 下列实施例通过使用N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）_5_甲基_6_(哌嗪_1_基） 吡啶甲酰胺和合适的溴苯或溴吡啶按照与上述实施例173相同的方法合成。[0483]表 18[0484]
[0485][0486] 实施例225 :合成N- ((E) ~4~羟基环己基）_6_ (哌啶-1-基）吡啶甲酰胺[0487]
[0488] 步骤1:合成6-滇-N-UE)_4-羟基环己基）吡啶甲酰胺[0489] 将6-溴吡啶甲酸（600mg，2. 97mmol)悬浮于乙腈（20ml)，接着依次加入反式_4_氨基环己醇盐酸盐(500mg, 2. 48mmol) > N, N-二异丙基乙胺(1. 0ml, 6. 19mmol)和 HBTUd. lg，2.97mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。将蒸馏水 (20ml)加入至所得反应液中，然后用MC(40ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到538mg白色固体（73%)。[0490] 步骤2 :合成N- ((E) -4-羟基环己基）_6_ (哌啶_1_基）吡啶甲酰胺[0491] 将6-溴-N-((E)-4-轻基环己基）卩比唳甲酰胺(50mg,0. 167mmol)溶解于乙腈 (Iml)，再加入哌啶（O. 13ml,1. 336mmol)，然后将所得液体于150° C微波辐射2小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(5%Me0H/MC)，得到45mg浅黄色固体(89%) ο MS(ESI) :304[M+H] +[0492] 实施例226 :合成N-环丙基-N-((Z)-4-羟基环己基）-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺和N-环丙基-N- ((E) -4-羟基环己基）-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺[0493]
[0494] 步骤1:合成4-羟某环己酮[0495] 将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（1.0g，6. 4mmol)溶解于Me0H(30ml)，再于0° C 加入硼氢化钠（750mg，19. 2mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌2小时。将所得的反应液减压浓缩，接着加入饱和的氯化钠水溶液（30ml)，并用EtOAc (50ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩并真空干燥。将所获得的残余物溶解于 THF (30ml)，再加入IN的HCl水溶液（15ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌18小时。加入10%的NaOH水溶液对所得反应液进行中和，然后用MC(30ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC^OffitOAc/己烷），得到450mg 无色油(62%)。[0496] 步骤2:合成4-(环丙基氨基）环己醇[0497] 将4-轻基环己酮（443mg,3. 88mmol)溶解于1，2_ 二氯乙烧(20ml),接着依次加入环丙胺(O. 295ml, 4. 27mmol) >NaBH(OAc) 3 (1. 3g, 6. 21mmol)和乙酸(O. 2ml, 3. 88mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。加入10%的NaOH水溶液对所得反应液进行中和，然后用10%Me0H/MC(15ml x 4)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,再过滤、浓缩和真空干燥，得到580mg黄色固体（96%)。[0498] 步骤3 :合成N-环丙基-N- ((Z) ~4~羟基环己基）~6~ (哌啶_1_基）吡啶甲酿胺和N-环丙基-N- ((E) -4-羟基环己基）-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酿胺[0499] 方法同实施例225，除了用4-(环丙基氨基）环己醇代替反式_4_氨基环己醇盐酸盐，完成后分别得到N-环丙基-N- ((Z) -4-羟基环己基）-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺和 N-环丙基-N-((E)-4-羟基环己基）-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺。MS(ESI) ：344[M+H]+, 344[M+H]+[0500] 实施例227 :合成N-环丙基-N- ((Is, 4s) ~4~轻基_4_甲基环己基）_6_ (哌唳-1-基）卩比唳甲酰胺和N-环丙基-N- ((Ir, 4r) -4-轻基-4-甲基环己基）_6_ (哌啶-1-基）吡啶甲酰胺[0501]
[0502] 步骤1:合成8-甲基-1，4- 二氧杂螺「4. 5]癸_8_醇[0503] 将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（1.0g，6. 4mmol)溶解于THF(30ml)，再于0° C 加入MeMgCl (于THF中的3. OM溶液，2. 6ml, 7. 7mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液加入至所得反应液，然后用MC(50ml x 2)萃取。 将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (509ffit0Ac/己烷)，得至IJ 654mg白色固体(59%)。[0504] 步骤2 :合成4-羟某-4-甲某环己酮[0505]将 8-甲基-1, 4- 二氧杂螺[4. 5]癸 _8_ 醇(650mg, 3. 77mmol)溶解于 THF(IOml)， 再加入IN的HCl水溶液（5ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌6小时。将所得的反应液减压浓缩，然后用10%Me0H/MC(20ml x 5)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (50%Et0Ac/己烷），得到443mg黄色油（92%)。[0506] 步骤3 :合成4-(环丙基氨基）-1_甲基环己醇[0507] 将4-轻基-4-甲基环己酮（440mg, 3. 43mmol)溶解于1,2-二氯乙烧（15ml),接着依次加入环丙胺(O. 26ml, 3. 78mmol) > NaBH(OAc) 3 (1. 16g, 5. 49mmol)和乙酸(O. 20ml,3. 43mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌20小时。加入10%的NaOH水溶液对所得反应液进行中和，然后用5%Me0H/MC(15ml x 4)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥， 再过滤、浓缩和真空干燥,得到417mg黄色固体（72%)。[0508] 步骤4 :合成N-环丙基~N~( (Is, 4s) ~4~羊子基~4~甲基环己基)~6~(哌P定~1~基) 吡啶甲酰胺）和N-环丙某-N-((Ir, 4r)-4-羟某-4-甲某环己某）-6-(哌啶-1-某）吡啶甲酰胺[0509] 方法同实施例225，除了用4_(环丙基氨基）-1_甲基环己醇代替反式_4_氨基环己醇盐酸盐，完成后分别得到N-环丙基-N-((ls，4s)-4-羟基-4-甲基环己基）-6-(哌唳-1-基）卩比卩定甲酰胺）和N-环丙基-N- ((Ir, 4r) -4-轻基-4-甲基环己基）_6_ (哌啶-1-基）吡啶甲酰胺。MS(ESI) :358 [M+H]+，358 [M+H] +[0510] 实施例228 :合成N-环丙基-N-((Is, 4s)_4_轻基_4_(三氟甲基）环己基）_6_(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺）和N-环丙基-N-((lr，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基）环己基）_6_(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺[0511]
[0512] 步骤1:合成8-(三氟甲基）-1，4_ 二氧杂螺「4. 5]癸_8_醇[0513] 将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（1. 5g，9. 6mmol)溶解于THF(35ml)，接着于0° C 依次加入三甲基（三氟甲基）硅烷（2. 8ml, 19. 2mmol)和四丁基氟化铵（于THF中的1. OM 溶液，20ml, 20. Ommol)，然后将所得的混合物于室温搅拌2小时。将饱和的氯化铵水溶液 (IOml)加入至所得反应液中，然后将所得的混合物搅拌10分钟，接着减压浓缩。将蒸馏水 (IOml)加入至所得的残余物中，然后用MC(50ml x 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥， 再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (40%Et0Ac/己烷），得到2.1g黄色油（97%)。[0514] 步骤2 :合成4-羟某-4-(三氟甲某）环己酮[0515] 将8-(三氟甲基）-1，4- 二氧杂螺[4. 5]癸-8-醇（2. Og,8. 84mmol)溶解于 THF (30ml)，再加入IN的HCl水溶液（15ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌24小时。将所得的反应液减压浓缩，然后用10%Me0H/MC(15ml x 6)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(409ffit0Ac/己烷），得到1. 24g白色固体 (77%)。[0516] 步骤3 :合成4-(环丙基氨基）-1-(三氟甲基）环己醇[0517] 将4-轻基-4-(三氟甲基）环己酮（570mg,3. 13mmol)溶解于1，2- 二氯乙烧 (20ml)，接着依次加入环丙胺(O. 24ml, 3. 44mmo1)、NaBH(OAc) 3 (1. 06g, 5. 01 mmol)和乙酸 (O. 18ml，3. 13mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。加入10%的NaOH 水溶液对所得反应液进行中和，然后用5%Me0H/MC(20ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤、浓缩和真空干燥，得到650mg黄色固体（93%)。[0518] 步骤4 :合成N-环丙某-N-((Is,4s)-4-羟某_4_(三氟甲某）环己某）_6_(哌啶-1-某）吡啶甲酰胺）和N-环丙某-N-((Ir, 4r)-4-羟某-4-(三氟甲某）环己某）-6_(哌聢—I—基)批聢甲酉先胺[0519] 方法同实施例225，除了用4_(环丙基氨基）-1-(三氟甲基）环己醇代替反式-4-氨基环己醇盐酸盐，完成后分别得到N-环丙基-N- ((Is, 4s) -4-羟基-4-(三氟甲基）环己基）-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺）和N-环丙基-N-((Ir，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基）环己基）-6-(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺。MS(ESI) :412[M+H]+，412[M+H] +[0520] 实施例229 :合成N-((Is, 4s)_4_轻基_4_(三氟甲基)环己基）_6_(哌唳-1-基） 吡啶甲酰胺和N- ((Ir，4r) -4-羟基-4-(三氟甲基）环己基）_6_ (哌啶-1-基）吡啶甲酰[0521]
[0522] 步骤1:合成4-氨基-1-(三氟甲基）环己醇[0523] 将4-轻基-4-(三氟甲基）环己酮（570mg,3. 13mmol)溶解于1，2_ 二氯乙烧 (20ml)，接着依次加入苄胺(O. 38ml, 3. 44mmol)、NaBH (OAc)3 (1. 06g，5. Olmmol)和乙酸 (O. 18ml, 3. 13mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌13小时。加入10%的 NaOH水溶液对所得反应液进行中和，然后用5%Me0H/MC(20ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩并真空干燥。将所获得的残余物溶解于EtOH(20ml)，再加入Pd(10wt%在活性炭上，80mg)，然后将所得的混合物于室温在氢气流中搅拌15小时。将所得反应液过滤、于减压下浓缩并真空干燥，得到471mg黄色固体（82%)。[0524] 步骤2 :合成N-((Is, 4s)-4-羟某-4-(三氟甲某）环己某）_6_(哌啶-1-某）吡啶甲酰胺）和N-((Ir, 4r)-4-羟某-4-(三氟甲某）环己某）-6-(哌啶-1-某）吡啶甲酰胺[0525] 方法同实施例225，除了用4-氨基-1-(三氟甲基）环己醇代替反式_4_氨基环己醇盐酸盐，完成后分别得到N-((ls，4s)-4-羟基-4-(三氟甲基）环己基）-6-(哌啶-1-基） 吡啶甲酰胺）和N-((Ir，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基）环己基）_6_(哌啶-1-基）吡啶甲酰胺。MS(ESI) :372 [M+H]+，372 [M+H] +[0526] 实施例230 :合成N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-2-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺[0527]
[0528] 步骤1:合成2-氯嘧啶-4-甲酸叔丁酯（中间体11)[0529] 将2-氯嘧啶-4-甲酸(500mg, 3. 154mmol)悬浮于2_甲基丙-2-醇(20ml)，再加入吡啶（3ml)和对甲苯磺酰氯（1.2g，6. 308mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌4小时。所得反应液通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后减压浓缩，再加入蒸馏水（5ml)。滤出沉淀的固体，然后真空干燥，得到420mg浅黄色固体（62%)。[0530] 步骤2 :合成(R) -2-(2-甲某-4-(4-(甲某磺酰某）苯某）哌嗪_1_某）嘧啶_4_甲酸叔丁酯[0531] 将2-氯嘧啶-4-甲酸叔丁酯(70mg，0. 326mmol)和(R) -3-甲基-1-(4-(甲基磺酰基）苯基）哌嗪（166mg,0. 652mmol)溶解于乙腈（2ml),接着加入N, N-二异丙基乙胺 (O. llml，0.652mmol)，然后将所得液体于100° C在氮气流中搅拌24小时。将所得的反应液减压浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(509ffit0Ac/己烷），得到120mg浅黄色固体 (85%)。[0532] 步骤3 :合成N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）_2_ (⑵_2_甲基_4_ (4-(甲基磺酰基）苯基）哌嗪-1-基）嘧啶-4-甲酰胺[0533] 将（R) -2- (2-甲基-4- (4_ (甲基磺酰基)苯基)哌嗪_1_基)嘧啶_4_甲酸叔丁酯（120mg，0. 277mmol)溶解于MC (2ml)，再加入三氟乙酸（2ml)，然后将所得的混合物于室温搅拌15小时。将所得的反应液减压浓缩，并真空干燥。将所得残余物悬浮于乙腈（5ml)， 接着依次加入5-羟基-2-金刚烷胺（2:1E/Z混合物，56mg，0. 332mmol)、N，N-二异丙基乙胺（O. 15ml,O. 831mmol)和HBTU(126mg，O. 332mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌6小时。将饱和的氯化铵水溶液（15ml)加入至所得反应液中，然后用MC (20ml x 2) 萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC (4%MeOH/ MC)，得到 90mg 浅黄色固体（62%)。MS(ESI) :526 [M+H] +[0534] 下列实施例通过使用中间体11和合适的哌嗪起始原料按照与上述实施例230相同的方法合成。[0535] 表 19
[0537] 实施例234:合成2-((R)-4-苄基-2-甲基哌嗪_1_基）_N_((E)_5_羟基金刚烷-2-基）嘧啶-4-甲酰胺[0538]
[0539] 步骤1:合成（R)-2-(4-苄基_2_甲基哌嗪_1_基）嘧啶_4_甲酸叔丁酯[0540] 将2-氯嘧啶-4-甲酸叔丁酯（4. 12g，19. 2mmol)和（R)-1-苄基-3-甲基哌嗪 (1. 83g, 9. 6mmol)悬浮于乙腈(50ml),再加入 N, N-二异丙基乙胺(3. 34ml, 19. 2mmol),然后在回流下于氮气流中加热所得液体15小时。将所得反应液浓缩，再加入蒸馏水（50ml)， 然后用MCaOOmlx 2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(l%MeOH/MC)，得到3. 34g黄色固体（94%)。[0541] 步骤2 :合成2- ((R) -4-苄基_2_甲基哌嗪_1_基）-N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）I密聢-4-甲酉先胺[0542] 方法同实施例230的步骤3，除了用（R)_2_(4_苄基_2_甲基哌嗪_1_基）嘧唳-4-甲酸叔丁酯（3. 34g, 9. 06mmol)代替（R)-2-(2-甲基-4-(4-(甲基磺酰基）苯基）哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯，完成后得到2. 83g白色固体（68%)。MS(ESI) :462 [M+H] +[0543] 实施例235 :合成N- ((E) _5_羟基金刚烷_2_基）_2_ ((R) _4_ (4_ (2_羟基丙-2-基）苯基）-2-甲基哌嗪-1-基）嘧啶-4-甲酰胺[0544]
[0545] 步骤1:合成N-((E)_5-羟基金刚烷-2-基）-2-((R)_2-甲基哌嗪_1_基）嘧啶-4-甲酰胺（中间体12)[0546] 方法同实施例63，除了用2- ((R) ~4~苄基_2_甲基哌嗪_1_基）_N_ ((E) _5_羟基金刚烷-2-基）嘧啶-4-甲酰胺（2. 83g，6. 13mmol)代替6-(4-苄基哌嗪-1-基）-N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）吡啶甲酰胺，完成后得到1.86g白色固体（81%)。[0547] 步骤2 :合成N- ((E) -5-羟基金刚烷_2_基）_2_ ((R) ~4~ (4- (2-羟基丙_2_基）苯某）-2-甲某哌嗪-1-某）嘧啶-4-甲酰胺[0548] 方法同实施例173，除了用N-((E)_5-羟基金刚烷-2-基）-2-((R)_2-甲基哌嗪-1-基）嘧啶-4-甲酰胺（150mg，0. 404mmol)代替N-((E)-5-羟基金刚烷-2-基）-6- ((R) -2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺，完成后得到97mg浅黄色固体（47%)。 MS(ESI) ：488[M-OHJ+[0549] 下列实施例通过使用中间体12和合适的溴苯或溴吡啶按照与上述实施例173相同的方法合成。[0550]表20
[0551]
[0553]
[0555]
[0556] 下列实施例通过使用中间体11和合适的胺起始原料按照与上述实施例230相同的方法合成。[0557] 表 21[0558]
[0559]
[0563] 实施例296 :合成2-((R)-4_(2-氟_4_(甲基磺酰基）苯基）_2_甲基哌嗪-1-基）-N-((ls，4S)-4-羟基-4-甲基环己基）嘧啶-4-甲酰胺和 2- ((R) -4- (2-氟-4-(甲基磺酰基）苯基）-2-甲基哌嗪-1-基）-N- ((Ir, 4R) -4-羟基-4-甲基环己基）嘧啶-4-甲酰胺[0564]
[0565] 步骤1:合成4-(苄基氨基）-1_甲基环己醇[0566] 将4-轻基-4-甲基环己酮（270mg,1. 48mmol)溶解于1，2-二氯乙烧（8. 3ml), 接着依次加入节胺(O. 2ml,1. 83mmol)、NaBH(OAc) 3 (560mg, 2. 66mmol)和乙酸(0.1ml,1. 66mmol)，然后将所得的混合物于室温在氮气流中搅拌72小时。加入10%的NaOH水溶液对所得反应液进行中和，然后用5%Me0H/MC(50ml x 3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥， 再过滤和浓缩，然后将所得的残余物进行MPLC(10%Me0H/MC)，得到350mg黄色固体（96%)。[0567] 步骤2 :合成4-氡某-1-甲某环PJ享[0568] 将4_(节基氨基）-1_甲基环己醇(335mg,1. 53mmol)溶解于EtOH(7. 95ml),再加入Pd(10wt%在活性炭上，35mg)，然后将所得液体于室温在氢气流中搅拌31小时。将所得反应液过滤、于减压下浓缩并真空干燥，得到164mg白色固体（83%)。[0569] 步骤3 :合成2_ ((R) -4- (2_氟_4_ (甲基磺酉先基）苯基）_2_甲基哌嗪-1-某）-N-((ls,4S)-4-羟某-4-甲某环P1某）嘧啶-4-甲酰胺和 2-((R) -4-(2-氟-4-(甲某磺酰某）苯某）-2-甲某哌嗪-1-某）-N- ((Ir, 4R) ~4~羟某-4-甲基环己基）嘧啶-4-甲酰胺[0570] 方法同实施例230，通过使用中间体11、（R)-l_(2-氟-4-(甲基磺酰基）苯基）-3-甲基哌嗪和4-氨基-1-甲基环己醇，分别得到2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基）苯基）-2-甲基哌嗪-1-基）-N-((ls，4S)-4-羟基-4-甲基环己基）嘧啶_4_甲酰胺和2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基）苯基）-2-甲基哌嗪-1-基）-N-((lr，4R)-4-羟基-4-甲基环己基）嘧啶-4-甲酰胺。MS(ESI) :506[M+H]+，506[M+H] +[0571] 下列实施例通过使用中间体11和合适的哌嗪起始原料按照与上述实施例296相同的方法合成。[0572]表 22[0573]
[0574] 下列实施例通过使用中间体12和合适的溴苯、溴吡啶或溴吡唑按照与上述实施例173相同的方法合成。[0575]表 23[0576]
[0578][实验例][0579] 实验例1:对11 β -HSDl的细胞试验[0580] 为了检查本发明的化合物对人源11 β -HSDl (hiI β -HSDI)酶活性的抑制效果，进行下述实验。[0581] 为了测定11 β-HSDl酶的活性，将具有hll β-HSDl基因的重组DNA引入至动物细胞以诱导该酶的过表达[Arampatzis, S. J MolEndocrinol. 2005, 35,89-101]。首先用细胞
培养箱培养ΗΕΚ-293细胞，直至细胞在容器一个表面的汇合率（confluency)达到70〜80%。 将具有hll β -HSDl基因的重组DNA与FuGENE 6混合，接着在室温下反应I小时。所得材料用于处理细胞，将如此获得的DNA注射至细胞。第二天，将细胞上清液移除，接着添加新鲜培养液，然后在细胞培养箱中继续培养细胞24小时。[0582] 当细胞培养至7(Γ80%的汇合率时，用胰蛋白酶使这些细胞脱离，通过使用
血细胞计数器（Hemacytometer)测量细胞的数目。将培养的液体稀释至细胞含量为20，000细胞/ ml，将100 μ I稀释的培养液体接种到96-孔培养板的每个孔中。接着培养24小时，用培养的液体将溶解于DMSO中的所述化合物稀释至1/100。将100 μ I所得的化合物-稀释的培养液体分配至每个孔中，然后培养30分钟。用培养的液体将IOmM的皮质酮稀释至21 μ Μ， 然后将5μ1是所得液体分配至每个孔中，接着在细胞培养箱中反应2小时[Jeffrey J.等人，JMed Chem. 2007，50，149-164]。[0583] 通过使用Assay Designs公司提供的系统对该反应所产生的皮质醇进行定量测定。将所得的酶反应物加入至涂覆有抗-鼠IgG的平板，然后向其中一起加入结合皮质醇的特定
抗体和结合有碱性磷酸酶的皮质醇，接着在室温下反应2小时。反应后将孔中的内含物抛弃，再用由
表面活性剂和Tris-缓冲盐组成的缓冲液洗涤3次。然后，将对硝基苯基
磷酸盐溶液（其为碱性磷酸酶的底物）加入其中进行
颜色反应，接着反应I小时，通过使用平板阅读器测量405nm处的吸光度。测量结果如下述表I所示。[0584]【表[0585]
[0588][制剂实施例][0589] 制剂实施例1 :制备片剂（加压型)[0590] 将5. Omg式I表示的化合物作为本发明的活性成分过筛，然后与14.1mg乳糖、 O. 8mg交聚维酮USNF和O.1mg硬脂酸镁混合,接着通过加压制成片剂。[0591] 制剂实施例2 :制备片剂（湿制粒）[0592] 将5. Omg式I表示的化合物作为本发明的活性成分过筛，然后与16. Omg乳糖和4. Omg淀粉混合。将O. 3mg的Polysolvate 80溶解于纯水中，然后将合适量的该溶液加入至所得混合物中，接着进行微粉化。将所得微粉化颗粒过筛，再与2. 7mg胶体
二氧化硅和2. Omg硬脂酸镁混合，接着通过加压制成片剂。[0593] 制剂实施例3 :制备粉剂和胶囊剂[0594] 将5. Omg式I表示的化合物作为本发明的活性成分过筛，然后与14. 8mg乳糖、 10. Omg聚乙烯吡咯烷酮和O. 2mg硬脂酸镁混合。通过使用合适的设备将所得混合物注入至型号为No. 5的硬质明胶胶囊。[0595] 制剂实施例4 :制备注射剂 [0596] 含有IOOmg式I表示的化合物作为本发明的活性成分,此外还含有180mg甘露醇、 26mg的Na2HPO4 · 12H20和2，974mg蒸馏水以制备注射剂。[0597] 尽管已经参考实施例详细描述了本发明，显然本领域技术人员能够在本发明的技术精神内进行各种改变和
修改，因而，很明显这些改变和修改也包括在本发明所附
权利要求书及其等效物的范围内。
