本发明的目的在于提供一种具有组胺H3受体拮抗作用(抑制组胺 与组胺H3受体结合的作用)或反向激动作用(抑制组胺H3受体所具有 的稳态活性的作用)的新型物质,即在生物体内发挥组胺H3受体拮抗 剂或反向激动剂作用的新型物质。
本
发明人为了达到上述目的,提供下述化合物或其药学上可接受 的盐。
(1)式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式中,
R1表示可具有1~3个选自取代基组α的基团的芳基;具有1~3个 选自氮原子、硫原子和
氧原子的杂原子,可具有1~3个选自取代基组 α的基团的5~6元杂芳基;可具有1~3个选自取代基组α的基团的杂芳 基烷基;可具有1~3个选自取代基组α的基团的芳烷基;或可具有1~3 个选自取代基组α的基团的芳基羰基;这里,上述杂芳基可以与苯基 或吡啶基形成稠环;
R2表示芳基;具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子 的杂芳基;氰基;低级烷基;低级烷氧基;或羟基;或者
R1和R2一起形成具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂 原子的5~6元脂族杂环基,或者该脂族杂环基进一步与苯基或吡啶基 形成稠环,该脂族杂环基可具有1~2个选自取代基组β的相同或不同 基团,与该脂族杂环基稠合的苯基或吡啶基可以具有1~2个选自取代 基组γ的相同或不同基团;
R3表示
a)式(II-1)表示的基团
(式中,R4和R5可以相同或不同,表示可被卤素原子取代的低级烷基 或可被卤素原子取代的环烷基,或者R4、R5和氮原子一起形成5~8 元单环或6~8元双环,该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、 卤素原子或氧代基作为取代基,m1表示2~4的整数,-(CH2)m1-中的氢 原子可以被
碳原子数为1~3的低级烷基取代);
b)式(II-2)表示的基团
(式中,R6表示低级烷基或环烷基,m2表示0~4的整数);或
c)式(II-3)表示的基团
(式中,R7和R8可以相同或不同,表示可被卤素原子取代的低级烷基 或可被卤素原子取代的环烷基,或者R7、R8和氮原子一起形成5~8 元单环或6~8元双环,该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、 卤素原子或氧代基作为取代基,m3表示0~4的整数);
X1~X4均表示碳原子,或者表示X1~X4中的1个或2个为氮原子, 其余为碳原子,且X1~X4为碳原子时,X1~X4可被下述取代基取代: 可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、可被卤素原子或低级烷 氧基取代的环烷基、可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基、 氰基或卤素原子]。
取代基组α:可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代 的低级烷氧基和卤素原子,
取代基组β:卤素原子;氧代基;可被卤素原子或低级烷氧基取 代的低级烷基;可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基;可被 氧代基或低级烷基取代、且环内可具有1或2个双键的5或6元含氮脂 族杂环;芳烷基;杂芳基烷基;低级烷基磺酰基;环烷基磺酰基;芳 基;和杂芳基(该芳烷基、杂芳基烷基、低级烷基磺酰基、环烷基磺酰 基、芳基和杂芳基可被下述取代基取代:可被低级烷氧基或卤素原子 取代的低级烷基、可被低级烷氧基或卤素原子取代的环烷基、可被卤 素原子取代的低级烷氧基(当具有2个该低级烷氧基时,它们可一起形 成5或6元环)、卤素原子、氰基、羟基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、 芳基、杂芳基、烷基
氨基羰基、链烷酰基氨基、烷基氨基或二烷基氨 基),
取代基组γ:可被低级烷氧基或卤素原子取代的低级烷基、可被卤 素原子取代的低级烷氧基和卤素原子。
上述(1)的化合物或盐在生物体内发挥组胺H3受体拮抗剂或反向 激动剂的作用。即本发明还提供包含上述(1)的化合物或其药学上可接 受的盐的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。
最近的研究表明,组胺H3受体在受体表达细胞/组织或来自表达 细胞/组织的膜级分中、甚至在生物体内具有非常高的稳态活性(在内 源性激动因子(例如组胺)不存在的状态下观察到的活性)(例如参照 Nature,408卷,860页),并报道了上述稳态活性被反向激动剂所抑 制。例如,噻普酰胺或syproxyfan抑制组胺H3受体的稳态自身受体 活性,结果,促进来自神经末梢的神经递质(例如组胺)的释放/游离。
对于大鼠,组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高选择性
抑制剂抑制其 觉醒,因此组胺参与动机觉醒的调节。对于猫,给予组胺H3受体激 动剂(R)-(α)-甲基组胺,使其深度慢波睡眠增加(例如参照Brain Research,523卷,325页(1990年))。
与此相反,组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量 增加觉醒状态,噻普酰胺使慢波和REM睡眠减少(例如参照Life Science,48卷,2397页(1991年))。而且,组胺H3受体拮抗剂或反 向激动剂噻普酰胺或GT-2331减少发作性睡眠病狗的情绪猝倒和睡眠 (例如参照Brain Research,793卷,279页(1998年))。
上述发现表明H3受体与觉醒-睡眠的调节和伴有
睡眠障碍的
疾病 有关,选择性组胺H3激动剂、拮抗剂或反向激动剂对睡眠障碍、伴 有睡眠障碍的各种疾病(例如特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡 症、发作性睡眠病、睡眠时周期性四肢
运动障碍、睡眠时呼吸暂停综 合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年性
失眠 症、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失 眠症、
抑郁症、焦虑、
精神分裂症)的
预防或
治疗有用。因此,可以认 为作为组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂发挥作用的上述(1)的化合物 或盐对睡眠障碍、伴有睡眠障碍的各种疾病的预防或治疗有效。
另外,在大鼠中,组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺或 GT-2331使其
学习障碍(LD)、注意
缺陷/多动障碍(ADHD)样症状得到 改善(例如参照Life Science,69卷,469页(2001年))。进而,在大鼠 中,组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺使其在
物体识别试验和被动 退避试验中的物体识别
力和学习效果降低。
另一方面,在东茛菪碱诱发的健忘症试验中,组胺H3受体拮抗 剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量减轻上述药物诱发的健忘(参照 Pharmacology,Biochemistry and Behavior,68卷,735页(2001年))。
这些发现表明组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂对记忆/学习障碍 和伴有记忆/学习障碍的各种疾病(例如阿尔茨海默病、
帕金森病、注 意缺陷/多动症)的预防或治疗有用。因此,可以认为上述(1)的化合物 或盐对上述记忆/学习障碍和伴有记忆/学习障碍的各种疾病的预防或 治疗也有效。
在大鼠中,通过向脑室内给予组胺可以抑制摄食行为,因此表明 组胺参与调节摄食行为(例如参照Journal of Physiology and Pharmacology,49卷,191页(1998年))。实际上,组胺H3受体拮抗 剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量抑制摄食行为,并且促进脑内组胺 的游离(例如参照Behavioral Brain Research,104卷,147页(1999年))。
上述发现表明组胺H3受体参与调节摄食行为,组胺H3拮抗剂或 反向激动剂对摄食障碍、肥胖、糖尿病、消瘦、高血脂等代谢系统(代 谢性)疾病的预防或治疗有用。因此,可以认为上述(1)的化合物或盐 对上述代谢系统疾病的预防或治疗也有效。
在大鼠中,组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺依赖剂量降低基 础舒张压。而且,通过组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺可 以拮抗上述作用(例如参照European Journal of Pharmacology,234卷, 129页(1993年))。
上述发现表明组胺H3受体参与调节血压、心跳、心血管输出量, 组胺H3受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂对
高血压、各种心脏疾病 等循环系统疾病的预防或治疗有用。因此,可以认为上述(1)的化合物 或盐对上述循环系统疾病的预防或治疗也有效。
在小鼠中,组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量 抑制通过电击诱导的痉挛或通过戊四唑(PTZ)诱发的
癫痫样发作(例如 参照European Journal of Pharmacology,234卷,129页(1993年)和 Pharmacology,Biochemistry and Behavior,68卷,735页(2001年))。
上述发现表明组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂对癫痫或中枢性 痉挛的预防或治疗有用。因此,可以认为上述(1)的化合物或盐对上述 癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗也有效。
即,本发明还提供含有上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐作 为有效成分的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或 治疗药。
上述代谢系统疾病为选自肥胖、糖尿病、
激素分泌紊乱、高血脂、 痛
风和脂肪肝中的至少一种。
上述循环系统疾病为选自心绞痛、急性/充血性心功能不全、心肌 梗塞、
冠状动脉硬化症、高血压、肾病和
电解质紊乱中的至少一种。
上述神经系统疾病为选自睡眠障碍、伴有睡眠障碍的疾病、食欲 过盛、
情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意缺陷/多动障碍、记忆障碍、 阿尔茨海默病、帕金森病、
认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障 碍、吗啡耐受、麻药依赖、酒精依赖和震颤中的至少一种。
上述神经系统疾病还为选自特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性 嗜睡症、发作性睡眠病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂 停综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年性 失眠症、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、反复性失眠症、真 性失眠症、抑郁症、焦虑和精神分裂症中的至少一种。
上述(1)的化合物或盐可以与联用药物一起使用。即,本发明进一 步提供含有上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐和联用药物作为 有效成分的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药。其中,联用药物包括糖尿病治疗药、高血脂治疗药、高血压治 疗药、减肥药。这些联用药物可以多种组合使用。
作为上述预防或治疗药,本发明进一步提供含有下述(i)、(ii)和(iii) 的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药。
(i)上述(1)的化合物或其药学上可接受的盐;
(ii)选自下述(a)~(g)中的至少一种:
(a)除了(i)以外的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂、
(b)双胍、
(c)PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)激动剂、
(d)胰岛素、
(e)促生长素抑制素、
(f)α-葡糖苷酶抑制剂、
(g)胰岛素分泌促进药;
(iii)药学上可接受的载体。
本发明提供一种物质,该物质具有拮抗组胺和组胺H3受体结合 的作用或具有抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的活性,即,当该 物质被摄入到生物体内时,可以有效地发挥组胺H3受体的拮抗剂或 反向激动剂的功能。
实施发明的最佳方案
首先,说明本
说明书中所使用的术语的意思,其次,对本发明的 化合物进行说明。
“芳基”例如有苯基、
萘基、联苯基、蒽基等碳原子数为6~14 的
烃环芳基。
“低级烷基”是指具有碳原子数为1~6的直链或支链的烷基,例 如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、异戊基(isoamyl group)、新戊基、异戊基(isopentyl group)、1,1- 二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己 基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二 甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3- 二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2- 甲基丙基等。
“环烷基”是指碳原子数为3~9的环烷基,具体例子有环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。
“低级烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代的基团, 例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔 丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
“低级烷基磺酰基”是指上述烷基与磺酰基键合的基团,例如有 甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基等。
“环烷基磺酰基”是指上述“环烷基”与磺酰基键合的基团,例 如有环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、 环庚基磺酰基、环辛基磺酰基、环壬基磺酰基等。
“芳烷基”是指具有上述芳基的上述低级烷基,例如有苄基、1- 苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“杂芳基”是指具有1~3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原 子的5~7元单环,或该单环与苯环或吡啶环稠合的双环,例如有呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑 基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、 喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪 唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、萘啶基、1,2-苯并异噁唑基、苯 并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡 啶基、苯并噻吩基等。
“卤素原子”是例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
其次,对本发明的式(I)中使用的各种符号进行说明:
[式中,各符号与上述含义相同]。
R1表示可具有1~3个选自取代基组α的基团的芳基;具有1~3个 选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子,可具有1~3个选自取代基组 α的基团的5~6元杂芳基;可具有1~3个选自取代基组α的基团的杂芳 基烷基;可具有1~3个选自取代基组α的基团的芳烷基;或可具有1~3 个选自取代基组α的基团的芳基羰基;这里,上述杂芳基可以与苯基 或吡啶基形成稠环。
R1所示的“芳基”可以是与上述定义相同的基团,其中例如有苯 基、联苯基、萘基等,其中优选苯基。
R1所示的“具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子, 可具有1~3个选自取代基组α的基团的5~6元杂芳基”,当环内具有2 或3个杂原子时,它们可以相同或不同。该5~6元杂芳基的具体例子 有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、 异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、 吡嗪基等。该杂芳基可以与苯基或吡啶基形成稠环。
可与苯基或吡啶基形成稠环的杂芳基例如有苯并噁唑基、苯并咪 唑基、吲哚基等。
R1所示的“芳烷基”可以是与上述定义的芳烷基相同的基团,具 体例子有苄基或苯基乙基等。
R1所示的“芳基羰基”是指上述定义的“芳基”与羰基键合的基 团,具体例子有苯基羰基等。
R1可具有1~3个选自取代基组α的取代基。
R1具有2或3个选自上述取代基组α的取代基时,它们可以相同 或不同。
该取代基的“可被卤素原子取代的低级烷基”是指与上述定义的 低级烷基相同的基团,或者是指上述定义的低级烷基被1~3个卤素原 子取代的基团,具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、 二氟甲基、氟甲基等。
该取代基的“可被卤素原子取代的低级烷氧基”是指与上述定义 的低级烷氧基相同的基团,或者是指上述定义的“低级烷氧基”中的 氢原子被1~3个相同或不同的卤素原子取代的基团,具体例子有甲氧 基、乙氧基、三氟甲氧基等。
该取代基的“卤素原子”可以是与上述定义的“卤素原子”相同 的基团,具体例子有氟原子、氯原子、溴原子等。
如上所述,作为可具有1~3个选自取代基组α的取代基的R1,具 体例子有苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、 4-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、 4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基 -2-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、4-三氟甲 基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、 5-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯 -4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苄基、 2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基羰基等。
作为R1优选的是可具有1~3个选自取代基组α的基团的芳基,或 者具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子,可具有1~3个 选自取代基组α的基团的5~6元杂芳基。
R2是指芳基;具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子 的杂芳基;氰基;低级烷基;低级烷氧基或羟基。
R2所示的“芳基”可以是与上述定义的芳基相同的基团,其中优 选苯基。
R2所示的“具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的 杂芳基”是指与上述R1所示的“具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧 原子的杂原子的杂芳基”相同的基团,具体例子有呋喃基、噻吩基、 吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、 异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基等。
R2所示的“低级烷基”或“低级烷氧基”与上述定义相同。
作为R2优选的是芳基;具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子 的杂原子的杂芳基;氰基;低级烷基;羟基等。
R1和R2一起形成具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂 原子的5~6元脂族杂环基,或者该脂族杂环基进一步与苯基或吡啶基 形成稠环,该脂族杂环基可具有1~2个选自取代基组β的相同或不同 基团,与该脂族杂环基稠合的苯基或吡啶基可以具有1~2个选自取代 基组γ的相同或不同基团。
R1和R2一起形成的“5~6元脂族杂环基”是指构成脂族杂环基的 原子中1~3个为选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5~6元脂族 杂环基。
当该5~6元脂族杂环基的环内具有2或3个所述杂原子时,它们 可以相同或不同。
R1和R2一起形成具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂 原子的5~6元脂族杂环基时,可以具有1或2个选自上述取代基组β 的相同或不同基团。
该取代基的低级烷基是指与上述定义的低级烷基相同的基团,具 体例子有甲基、乙基、异丙基等。
该取代基的低级烷氧基是指与上述定义的低级烷氧基相同的基 团,具体例子有甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
这些低级烷基或低级烷氧基可被卤素原子或低级烷氧基取代。
该取代基的芳烷基是指与上述定义的芳烷基相同的基团,具体例 子有苄基、苯基乙基等。
该取代基的杂芳基烷基是指上述定义的杂芳基与低级烷基键合 的基团,具体例子有吡啶基甲基等。
该取代基的低级烷基磺酰基是指与上述定义的低级烷基磺酰基 相同的基团,具体例子有甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基等。
该取代基的环烷基磺酰基是指与上述定义的环烷基磺酰基相同 的基团,具体例子有环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基等。
该取代基的芳基是指与上述定义的芳基相同的基团,具体例子有 苯基等。
该取代基的杂芳基是指与上述定义的杂芳基相同的基团,具体例 子有吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基等。
该取代基的芳烷基、杂芳基烷基、低级烷基磺酰基、环烷基磺酰 基、芳基和杂芳基可被下述取代基取代:低级烷基、环烷基(该低级烷 基和环烷基可被低级烷氧基或卤素原子取代,且当具有2个该低级烷 氧基时,它们可一起形成5或6元环)、卤素原子、氰基、羟基、烷基 磺酰基、环烷基磺酰基、芳基、杂芳基、烷基氨基羰基、链烷酰基氨 基、烷基氨基、二烷基氨基等。
该5~6元脂族杂环基包括下述式(III)表示的基团:
[式中,X5表示氧原子或单键;X6表示碳原子或氧原子;X7表示碳原 子或氮原子;X8表示碳原子或氮原子;当X8为碳原子时,在X8和 X8相邻的碳原子之间,可进一步与苯基或吡啶基形成稠环]。
式(III)表示的基团具体例子有式(III-1)表示的基团:
[式中,
R9表示
1)可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、
2)芳基、
3)芳烷基、
4)杂芳基烷基、或
5)杂芳基,其中芳基、芳烷基、杂芳基烷基和杂芳基的各基团可被下 述取代基取代:卤素原子、可被低级烷氧基或1~3个卤素原子取代的 低级烷基、可被1~3个卤素原子取代的低级烷氧基、氰基、羟基、烷 基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基、杂芳基、烷基氨基羰基、链烷酰基 氨基、烷基氨基或二烷基氨基;
R10表示可被1~3个卤素原子取代的低级烷基或低级烷基磺酰基;
X9~X12表示碳原子或氮原子,其中该碳原子可独立被下述取代基 取代:可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、可被卤素原子或 低级烷氧基取代的环烷基、可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷 氧基、氰基或卤素原子]。
R9所示的芳烷基是指与上述定义相同的基团,具体例子有苄基或 苯基乙基等。
R9所示的杂芳基烷基是指上述定义的杂芳基与低级烷基键合的 基团,具体例子有吡啶基甲基等。
R9为芳基、芳烷基或杂芳基烷基时,这些基团可被卤素原子、低 级烷基(该低级烷基可被1~3个卤素原子取代)或低级烷氧基(该低级烷 氧基可被1~3个卤素原子取代)取代。
该取代基的卤素原子是指与上述定义的卤素原子相同的基团,具 体例子有氟原子、氯原子或溴原子。
该取代基的低级烷基是指与上述定义的低级烷基相同的基团,具 体例子有甲基、乙基、异丙基等。
作为该取代基的被低级烷氧基取代的低级烷基,具体例子有甲氧 基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基等。
作为该取代基的被1~3个卤素原子取代的低级烷基,具体例子有 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
该取代基的低级烷氧基表示与上述定义的低级烷氧基相同的基 团,具体例子有甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
作为R10的被卤素原子取代的低级烷氧基,例如有三氟甲氧基、 二氟甲氧基、氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙 氧基等。低级烷基磺酰基例如有甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基 等。
X9~X12表示碳原子或氮原子,其中该碳原子可独立被下述取代基 取代:可被低级烷氧基或卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取 代的低级烷氧基、氰基或卤素原子。
X9~X12为碳原子时的取代基-低级烷基是指与上述定义相同的基 团,具体例子有甲基、乙基、异丙基等。该低级烷基可被低级烷氧基 或卤素原子取代。
作为该取代基的被低级烷氧基取代的低级烷基,具体例子有甲氧 基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基等。
作为该取代基的被卤素原子取代的低级烷基,具体例子有氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基等。
如上所述,R1和R2一起形成具有1~3个选自氮原子、硫原子和 氧原子的杂原子的5~6元脂族杂环基(该脂族杂环基可以具有1~2个选 自上述取代基组β的相同或不同基团)时,作为式(I)中的式(V),
具体例子有:
1)3-苯基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-
酮、
2)3-(吡啶-2-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
3)3-(吡啶-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
4)4-(吡啶-4-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
5)4-(吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
6)3-(4-氟苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
7)3-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
8)3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
9)3-(2-氟苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
10)3-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
11)3-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
12)3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
13)3-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
14)3-(3-氟苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
15)3-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
16)3-(3-甲氧基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
17)3-(2-甲氧基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
18)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
19)3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
20)3-(4-三氟甲氧基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
21)4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
22)4-(3-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
23)4-(2-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
24)4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
25)4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
26)4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
27)4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
28)4-(6-氟吡啶3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
29)4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
30)4-(3-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
31)3-(4-羟基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
32)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
33)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
34)4-(4-甲基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
35)4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
36)4-(3,4-二氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
37)4-(2,4-二氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
38)4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
39)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
40)4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
41)4-(1-乙基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
42)4-(1-乙基-3-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮、
43)4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
44)5-(3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
45)4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
46)4-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
47)4-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮、
48)4-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮、
49)4-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
50)4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
51)4-(6-异丙基吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
52)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
53)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
54)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
55)4-[4-(三氟)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
56)4-(3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)苄腈、
57)4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
58)4-吡啶-3-基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
59)4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
60)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
61)4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
62)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
63)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 酮、
64)4-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
65)4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
66)4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
67)4-(2,2,2-三氟甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
68)4-丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
69)4-(1-乙基丙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
70)4-环丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
71)4-环丁基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
72)4-环戊基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
73)4-环己基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
74)3-乙基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
75)3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
76)3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
77)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
78)3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
79)5-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
80)3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
81)3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮等。
R1和R2一起形成的、具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原子 的杂原子的5~6元脂族杂环基与苯基或吡啶基形成稠环基(该稠环基 可具有1~2个选自上述取代基组γ的相同或不同基团)时,作为上述式 (III)表示的基团具体例子有四氢呋喃基、噁唑烷基、吗啉基、1,3-二氢 -4-异苯并呋喃基、1,3-二氢-呋喃并[3,4-c]吡啶基、5,7-二氢-呋喃并 [3,4-b]吡啶基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、 2,3-二氢-[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基。
该脂族杂环基可具有1或2个选自上述取代基组β的基团。
该取代基所示的“低级烷基”是指与上述定义的“低级烷基”相 同的基团,或者是指上述定义的“低级烷基”被卤素原子取代的基团。
该取代基所示的“在环内具有1~3个选自氮原子、硫原子和氧原 子的杂原子的5或6元杂芳基”具体例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、 咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基等。
该取代基所示的“低级烷基”是指与上述定义的“低级烷基”相 同的基团,或者是指上述定义的“低级烷基”被1~3个卤素原子取代 的基团,具体例子有甲基、乙基、异丙基、丙基、三氟甲基、二氟甲 基、氟甲基等。
该取代基所示的“低级烷基磺酰基”是指与上述定义的“低级烷 基磺酰基”相同的基团,具体例子有甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺 酰基、丙基磺酰基等。
该脂族杂环基与苯基或吡啶基形成的稠环基可具有1或2个选自 上述取代基组γ的基团。
该取代基的“低级烷基”是指上述定义的“低级烷基”,或者是 指上述定义的“低级烷基”被1~3个卤素原子取代的基团,具体例子 有甲基、乙基、异丙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
该取代基的“低级烷氧基”是指与上述定义的“低级烷氧基”相 同的基团,或者是指上述定义的“低级烷氧基”中的氢原子被1~3个 相同或不同的卤素原子取代的基团,具体例子有甲氧基、乙氧基、三 氟甲氧基等。
该取代基的“卤素原子”是指与上述定义的卤素原子相同的基团, 具体例子有氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
R3表示下述基团:
a)式(II-1)表示的基团:
[式中,各符号与上述含义相同];
b)式(II-2)表示的基团:
[式中,各符号与上述含义相同];或
c)式(II-3)表示的基团:
[式中,各符号与上述含义相同]。
a)R3为式(II-1)表示的基团时
m1表示2~4的整数,其中优选3或4,更优选3。
R4和R5可以相同或不同,表示可被卤素原子取代的低级烷基或 可被卤素原子取代的环烷基,或者R4、R5和氮原子一起形成5~8元单 环或6~8元双环,该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、卤 素原子或氧代基作为取代基,m1表示2~4的整数,-(CH2)m1-中的氢原 子可被碳原子数为1~3的低级烷基取代。
R4和R5表示的“低级烷基”可以是与上述低级烷基相同的基团, 即甲基、乙基、丙基、异丙基等。该低级烷基可以相同或不同。
R4和R5表示的“环烷基”与上述环烷基含义相同,如环丙基、环 丁基等。
R4、R5和氮原子一起形成的单环例如有吡咯烷环、哌啶环、高哌 啶环、环庚亚胺环、哌嗪环、吗啉环、高吗啉环等。
R4、R5和氮原子一起形成的双环为氮杂双环,为包含上述式(II-1) 的R4和R5邻接的氮原子作为构成该环的唯一杂原子的非芳族环。该 双环优选具有6~10个成环原子,更优选具有7~9个成环原子。
作为该双环,例如有式(VI)表示的基团:
上述式(II-1)中的-(CH2)m1-的氢原子可被碳原子数为1~3的低级烷 基取代。该低级烷基例如有甲基、乙基、正丙基或异丙基。
R3为式(II-1)表示的基团时,优选m1为3或4,且R4、R5和氮原 子一起形成5~8元单环(该单环可以具有可被卤素原子取代的低级 烷基或卤素原子作为取代基)或6~10元双环,更优选m1为3,且R4、 R5和氮原子一起形成5~8元单环(该单环可以具有可被卤素原子取代 的低级烷基或卤素原子作为取代基)或6~10元双环。
b)R3为式(II-2)表示的基团时
m2表示0~4的整数,其中优选2或3。
R6表示低级烷基或环烷基。
R6表示的“低级烷基”与上述低级烷基含义相同,例如有甲基、乙 基、丙基、丁基、戊基等。
R6表示的“环烷基”与上述定义的环烷基含义相同,例如有环丙 基、环丁基、环戊基、环己基等。
R3由式(II-2)表示时,构成R3的碳原子中的2个不同碳原子可以 经由-(CH2)m11-(m11表示1~3的整数)键合形成双环。该双环例如有式 (VII)表示的基团:
c)R3为式(II-3)表示的基团时
m3表示0~4的整数,其中优选2或3。
R7和R8可以相同或不同,表示可被卤素原子取代的低级烷基或 可被卤素原子取代的环烷基,或者R7、R8和氮原子一起形成5~8元单 环或6~8元双环,该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、卤 素原子或氧代基作为取代基。
R7和R8的优选方案和更优选方案与R4和R5的相同。
R3由式(II-3)表示时,构成R3的碳原子(除R7和R8中的碳原子之 外)中的2个不同碳原子可以经由单键或-(CH2)m11-(m11表示1~3的整 数)键合形成双环。该双环例如有式(VIII)表示的基团:
[式中,各符号与上述含义相同]。
R3为上述式(VIII)表示的双环时,R7和R8的优选方案与R4和R5 的相同。
如上所述,R3例如有2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、 2-二正丙基氨基-乙基、2-二异丙基氨基-乙基、3-二甲基氨基-丙基、 3-二乙基氨基-丙基、3-二正丙基氨基-丙基、3-二异丙基氨基-丙基、 4-二甲基氨基-丁基、4-二乙基氨基-丁基、4-二正丙基氨基-丁基、4- 二异丙基氨基-丁基、2-(乙基甲基氨基)乙基、2-(乙基丙基氨基)乙基、 2-(乙基异丙基氨基)乙基、2-(甲基异丙基氨基)乙基、2-(乙基-正丙基- 氨基)乙基、3-(乙基甲基氨基)丙基、3-(乙基丙基氨基)丙基、3-(乙基 异丙基氨基)丙基、3-(甲基异丙基氨基)丙基、2-(乙基-正丙基-氨基)丙 基、4-(乙基甲基氨基)丁基、4-(乙基丙基氨基)丁基、4-(乙基异丙基氨 基)丁基、2-(乙基-正丙基-氨基)丁基、2-二环丙基氨基-乙基、2-二环 丁基氨基-乙基、2-二环戊基氨基-乙基、2-二环己基氨基-乙基、3-二 环丙基氨基-丙基、3-二环丁基氨基-丙基、3-二环戊基氨基-丙基、3- 二环己基氨基-丙基、4-二环丙基氨基-丁基、4-二环丁基氨基-丁基、 4-二环戊基氨基-丁基、4-二环己基氨基-丁基、2-(环丁基-环丙基-氨基) 乙基、2-(环丁基-环戊基-氨基)乙基、2-(环己基-环戊基)乙基、3-(环丁 基-环丙基-氨基)丙基、3-(环丁基-环戊基-氨基)丙基、3-(环己基-环戊 基-氨基)丙基、4-(环丁基-环丙基-氨基)丁基、4-(环丁基-环戊基-氨基) 丁基、4-(环己基-环戊基-氨基)丁基、2-(环丙基-甲基-氨基)乙基、2-(环 丙基-乙基-氨基)乙基、2-(环丙基-正丙基-氨基)乙基、2-(环丙基-异丙 基-氨基)乙基、2-(环丁基-甲基-氨基)乙基、2-(环丁基-乙基-氨基)乙基、 2-(环丁基-正丙基-氨基)乙基、2-(环丁基-异丙基-氨基)乙基、2-(环戊 基-甲基-氨基)乙基、2-(环戊基-乙基-氨基)乙基、2-(环戊基-正丙基-氨 基)乙基、2-(环戊基-异丙基-氨基)乙基、2-(环己基-甲基-氨基)乙基、 2-(环己基-乙基-氨基)乙基、2-(环己基-正丙基-氨基)乙基、2-(环己基- 异丙基-氨基)乙基、3-(环丙基-甲基-氨基)丙基、3-(环丙基-乙基-氨基) 丙基、3-(环丙基-正丙基-氨基)丙基、3-(环丙基-异丙基-氨基)丙基、 3-(环丁基-甲基-氨基)丙基、3-(环丁基-乙基-氨基)丙基、3-(环丁基-正 丙基-氨基)丙基、3-(环丁基-异丙基-氨基)丙基、3-(环戊基-甲基-氨基) 丙基、3-(环戊基-乙基-氨基)丙基、3-(环戊基-正丙基-氨基)丙基、3-(环 戊基-异丙基-氨基)丙基、3-(环己基-甲基-氨基)丙基、3-(环己基-乙基- 氨基)丙基、3-(环己基-正丙基-氨基)丙基、3-(环己基-异丙基-氨基)丙 基、4-(环丙基-甲基-氨基)丁基、4-(环丙基-乙基-氨基)丁基、4-(环丙 基-正丙基-氨基)丁基、4-(环丙基-异丙基-氨基)丁基、4-(环丁基-甲基- 氨基)丁基、4-(环丁基-乙基-氨基)丁基、4-(环丁基-正丙基-氨基)丁基、 4-(环丁基-异丙基-氨基)丁基、4-(环戊基-甲基-氨基)丁基、4-(环戊基- 乙基-氨基)丁基、4-(环戊基-正丙基-氨基)丁基、4-(环戊基-异丙基-氨 基)丁基、4-(环己基-甲基-氨基)丁基、4-(环己基-乙基-氨基)丁基、4-(环 己基-正丙基-氨基)丁基、4-(环己基-异丙基-氨基)丁基、2-吡咯烷-1- 基乙基、2-哌啶-1-基乙基、2-高哌啶-1-基乙基、2-环庚亚胺-1-基乙基、 2-吗啉-4-基乙基、2-高吗啉-4-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-哌啶-1- 基丙基、3-高哌啶-1-基丙基、3-环庚亚胺-1-基丙基、3-吗啉-4-基丙基、 3-高吗啉-4-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、4-哌啶-1-基丁基、4-高哌啶 -1-基丁基、4-环庚亚胺-1-基丁基、4-吗啉-4-基丁基、4-高吗啉-4-基丁 基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)乙基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基) 乙基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)乙基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8- 基)乙基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)乙基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己 -5-基)丙基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)丙基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1] 庚-7-基)丙基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1] 壬-9-基)丙基、4-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)丁基、4-(6-氮杂-二环[3.1.1] 庚-6-基)丁基、4-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)丁基、4-(8-氮杂-二环[3.2.1] 辛-8-基)丁基、4-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)丁基、1-甲基氮杂环
丁烷 -3-基、1-甲基氮杂环丁烷-2-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂 环丁烷-2-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-2-基、 1-环丙基氮杂环丁烷-3-基、1-环丁基氮杂环丁烷-2-基、1-环丁基氮杂 环丁烷-3-基、1-环丁基氮杂环丁烷-2-基、1-环戊基氮杂环丁烷-3-基、 1-环戊基氮杂环丁烷-2-基、1-环己基氮杂环丁烷-3-基、1-环己基氮杂 环丁烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-乙基吡咯烷 -3-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-2- 基、1-环丙基吡咯烷-3-基、1-环丙基吡咯烷-2-基、1-环丁基吡咯烷-3- 基、1-环丁基吡咯烷-2-基、1-环戊基吡咯烷-3-基、1-环戊基吡咯烷-2- 基、1-环己基吡咯烷-3-基、1-环己基吡咯烷-2-基、1-甲基哌啶-4-基、 1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-3- 基、1-乙基哌啶-2-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-3-基、1-异 丙基哌啶-2-基、1-环丙基哌啶-4-基、1-环丙基哌啶-3-基、1-环丙基哌 啶-2-基、1-环丁基哌啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-环丁基哌啶-2- 基、1-环戊基哌啶-4-基、1-环戊基哌啶-3-基、1-环戊基哌啶-2-基、1- 环己基哌啶-4-基、1-环己基哌啶-3-基、1-环己基哌啶-2-基、3-二甲基 氨基环丁基、3-二乙基氨基环丁基、3-二异丙基氨基环丁基、3-二环 丙基氨基丁基、3-二环丁基氨基丁基、3-二环戊基氨基丁基、3-二环 己基氨基丁基、2-二甲基氨基环丁基、2-二乙基氨基环丁基、2-二异 丙基氨基环丁基、2-二环丙基氨基丁基、2-二环丁基氨基丁基、2-二 环戊基氨基丁基、2-二环己基氨基丁基、3-(环丙基-甲基-氨基)环丁基、 3-(环丙基-乙基-氨基)环丁基、3-(环丁基-甲基-氨基)环丁基、3-(环丁 基-乙基-氨基)环丁基、3-(环戊基-甲基-氨基)环丁基、3-(环戊基-乙基- 氨基)环丁基、3-(环己基-甲基-氨基)环丁基、2-(环丙基-甲基-氨基)环 丁基、2-(环丙基-乙基-氨基)环丁基、2-(环丁基-甲基-氨基)环丁基、 2-(环丁基-乙基-氨基)环丁基、2-(环戊基-甲基-氨基)环丁基、2-(环戊 基-乙基-氨基)环丁基、2-(环己基-甲基-氨基)环丁基、3-吡咯烷-1-基- 环丁基、2-吡咯烷-1-基-环丁基、3-吡咯烷-1-基-环戊基、2-吡咯烷-1- 基-环戊基、4-吡咯烷-1-基-环己基、3-吡咯烷-1-基-环己基、2-吡咯烷 -1-基-环己基、3-哌啶-1-基-环丁基、2-哌啶-1-基-环丁基、3-哌啶-1- 基-环戊基、2-哌啶-1-基-环戊基、4-哌啶-1-基-环己基、3-哌啶-1-基- 环己基、2-哌啶-1-基-环己基、3-高哌啶-1-基-环丁基、2-高哌啶-1-基- 环丁基、3-高哌啶-1-基-环戊基、2-高哌啶-1-基-环戊基、4-高哌啶-1- 基-环己基、3-高哌啶-1-基-环己基、2-高哌啶-1-基-环己基、3-环庚亚 胺-1-基-环丁基、2-环庚亚胺-1-基-环丁基、3-环庚亚胺-1-基-环戊基、 2-环庚亚胺-1-基-环戊基、4-环庚亚胺-1-基-环己基、3-环庚亚胺-1-基- 环己基、2-环庚亚胺-1-基-环己基、2-吗啉-4-基-环丁基、3-吗啉-4-基- 环丁基、2-吗啉-4-基-环戊基、3-吗啉-4-基-环戊基、2-吗啉-4-基-环己 基、3-吗啉-4-基-环己基、4-吗啉-4-基-环己基、2-高吗啉-4-基-环丁基、 3-高吗啉-4-基-环丁基、4-高吗啉-4-基-环丁基、2-高吗啉-4-基-环戊基、 3-高吗啉-4-基-环戊基、4-高吗啉-4-基-环戊基、2-高吗啉-4-基-环己基、 3-高吗啉-4-基-环己基、4-高吗啉-4-基-环己基、2-(5-氮杂-二环[2.11] 己-5-基)环丁基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环丁基、2-(7-氮杂-二环 [2.1.1]庚-7-基)环丁基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环丁基、2-(9-氮 杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环丁基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环丁基、 3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环丁基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环 丁基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环丁基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9- 基)环丁基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环戊基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1] 庚-6-基)环戊基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环戊基、2-(8-氮杂-二环 [3.2.1]辛-8-基)环戊基、2-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环戊基、3-(5-氮 杂-二环[2.1.1]己-5-基)环戊基、3-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环戊基、 3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环戊基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环 戊基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环戊基、2-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5- 基)环己基、2-(6-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环己基、2-(7-氮杂-二环[2.1.1] 庚-7-基)环己基、2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环己基、2-(9-氮杂-二环 [3.3.1]壬-9-基)环己基、3-(5-氮杂-二环[2.1.1]己-5-基)环己基、3-(6-氮 杂-二环[3.1.1]庚-6-基)环己基、3-(7-氮杂-二环[2.1.1]庚-7-基)环己基、 3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)环己基、3-(9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基)环 己基、3-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-7-基)丙基、3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8- 基)丙基、3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3-氟哌啶-1-基)丙基、 3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基、3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基、3-(4-氟哌 啶-1-基)丙基、3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基、3-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基] 丙基、3-[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]丙基、3-(3-甲基吡咯烷-1-基) 丙基、3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基] 丙基、3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-(azepan-1-基)丙基、3-[(2-氧代 吡咯烷-1-基)]丙基等。其中优选3-哌啶-1-基丙基、1-环丁基哌啶-4-基、 1-环戊基哌啶-4-基、3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙基、3-[(2R)-2-甲基吡 咯烷-1-基]丙基、3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、1-环戊基哌啶-4-基、 3-(吡咯烷-1-基)丙基、3-(哌啶-1-基)丙基等。
X1~X4均为碳原子,或者是指X1~X4中的任意1个或2个为氮原 子,其余为碳原子。
作为优选的X1~X4,X1~X4中的任意1个为氮原子,其余为碳原 子;或者它们均为碳原子。
如上所述,本发明涉及的化合物的优选方案如下:
1)式(I)表示的化合物,其中R1为可具有1~3个选自取代基组α 的基团的芳基;或者可具有1~3个选自取代基组α的基团,且具有1~3 个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5~6元杂芳基;
2)式(I)表示的化合物,其中R2为芳基,具有1~3个选自氮原子、 硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基,氰基,低级烷基或羟基;
3)式(I)表示的化合物,其中R1和R2一起形成具有1~3个选自氮 原子、硫原子和氧原子的杂原子的5~6元脂族杂环基;
4)上述3)的化合物,其中5~6元脂族杂环基为下式表示的基团:
5)式(I)表示的化合物,其中R1和R2一起形成具有1~3个选自氮 原子、硫原子和氧原子的5~6元脂族杂环基,且该脂族杂环基进一步 与苯基或吡啶基形成稠环(该脂族杂环基可具有1~2个选自取代基组β 的相同或不同基团,与该脂族杂环基稠合的苯基或吡啶基可具有1~2 个选自取代基组γ的相同或不同基团);
6)上述5)的化合物,其中5~6元脂族杂环基为下式表示的基团:
7)式(I)表示的化合物,其中R3为式(II-1)、m1为3;
8)式(I)表示的化合物,其中R3选自下述基团:3-哌啶-1-基丙基、 1-环丁基哌啶-4-基、1-环戊基哌啶-4-基、3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙 基、3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙基、 1-环戊基哌啶-4-基、3-(吡咯烷-1-基)丙基和3-(哌啶-1-基)丙基等。
本发明涉及的具体化合物如下:
1)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]、
2)4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇、
3)3-苯基-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸 -2-酮、
4)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3- 酮、
5)4-苯基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮、
6)9-[4-(3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
7)9-[4-(3-((3S)-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
8)4-(4-氟苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸 盐、
9)1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-3-基哌啶-4-醇三氟乙酸 盐、
10)4-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙 酸盐、
11)5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶] 三氟乙酸盐、
12)5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-3-酮三氟乙酸盐、
13)7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-3-酮三氟乙酸盐、
14)5-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’- 哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
15)6-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’- 哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
16)7-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’- 哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
17)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4’-哌 啶]-1-酮三氟乙酸盐、
18)1-(甲磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1,2-二氢螺[吲哚 -3,4’-哌啶]三氟乙酸盐、
19)1-(乙磺酰基)-7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1,2-二氢螺[吲 哚-3,4’-哌啶]三氟乙酸盐、
20)1-(乙磺酰基)-5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1,2-二氢螺[吲 哚-3,4’-哌啶]三氟乙酸盐、
21)4-叔丁氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃 -1,4’-哌啶]-3-酮三氟乙酸盐、
22)1-(乙磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1,2-二氢螺[吲哚 -3,4’-哌啶]三氟乙酸盐、
23)3,3-二甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃 -1,4’-哌啶]三氟乙酸盐、
24)3-甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]三氟乙酸盐、
25)1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4’-哌啶] 三氟乙酸盐、
26)苯基{1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-基}甲酮三氟乙酸盐、
27)4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈三氟乙酸盐、
28)4-苄基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈三氟乙酸盐、
29)4-甲基-4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐、
30)4,4-二苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐、
31)4-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙 酸盐、
32)4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
33)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
34)4-(甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
35)4-(4-甲基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
36)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-[3-{(3S)-3-甲基哌啶-1-基}丙氧基]苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
37)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2-甲基吡啶-5- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
38)4-(3,4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
39)4-(2,4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
40)4-苯基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮、
41)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-4-基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
42)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
43)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
44)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
45)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
46)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
47)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
48)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
49)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
50)4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
51)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
52)4-(4-氟苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
53)4-(4-甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
54)4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基] 丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
55)4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
56)4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1- 基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
57)4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
58)4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
59)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
60)4-(5-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
61)4-(4-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
62)4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
63)4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
64)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
65)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(3-噻吩基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
66)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2-噻吩基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
67)4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
68)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
69)4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
70)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
71)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(1,3-噻唑-2- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
72)3-(4-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮、
73)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮、
74)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮、
75)3-(6-氟吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
76)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
77)3-(2-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮、
78)3-(2-氟吡啶-4-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
79)3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
80)3-(5-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
81)3-(6-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
82)3-(3-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮、
83)3-(4-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
84)3-(3-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
85)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
86)3-(6-甲基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
87)3-(2-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
88)8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
89)4-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1- 基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
90)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
91)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
92)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
93)4-(1-乙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基 哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
94)4-(1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲 基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
95)4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
96)4-(5-氟吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
97)5-[9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
98)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-(3-甲基吡啶-2- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
99)4-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌 啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
100)4-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶 -1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
101)9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
102)4-(3,4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
103)4-(2,4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
104)9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
105)4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
106)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
107)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
108)4-(4-氯苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
109)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(三氟甲基) 苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
110)4-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]苄腈、
111)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基) 苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
112)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
113)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
114)4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
115)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
116)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
117)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[5-(三氟甲基) 吡啶-3-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
118)4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
119)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
120)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
121)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
122)9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
123)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
124)5-[9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
125)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
126)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
127)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
128)3-乙基-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
129)8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-[4-(甲磺酰基) 苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
130)3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
131)3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
132)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
133)5-[8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-2-氧代-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]烟腈、
134)8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-吡嗪-2-基-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
135)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
136)3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
137)3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
138)3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
139)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
140)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
141)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3- 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
142)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
143)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-异丙氧基吡啶-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
144)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-异丙氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
145)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
146)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
147)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3- 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
148)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2- 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
149)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
150)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 -1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
151)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
152)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
153)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[55]十一烷-3-酮、
154)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
155)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
156)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
157)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
158)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢 吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
159)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
160)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢 吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
161)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二 氢吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
162)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
163)5-(9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
164)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
165)4-乙基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮、
166)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
167)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
168)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3- 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
169)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
170)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
171)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
172)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
173)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
174)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
175)5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
176)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
177)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
178)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
179)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
180)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
181)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-异丙氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
182)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
183)5-(9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-氧代-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
184)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
185)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲氧基苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
186)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-氟吡啶-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
187)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
188)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[6-(二氟甲氧基)吡 啶-3-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
189)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
190)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
191)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-乙基-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
192)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
193)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲基吡啶-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
194)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
195)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
196)5-(8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
197)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡啶-3-基-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
198)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
199)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
200)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
201)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 -1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
202)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
203)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
204)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
205)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
206)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢 吡啶-3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
207)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
208)3-乙基-8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3,8-二氮杂 螺[4.5]癸-2-酮、
209)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
210)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
211)5-(8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
212)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
213)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
214)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
215)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
216)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
217)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
218)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(3-甲基吡啶-2- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
219)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡啶-2- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
220)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
221)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-乙基-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
222)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
223)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
224)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-乙氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
225)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
226)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
227)5-(8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
228)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
229)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基吡啶-3- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
230)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
231)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[5-(三氟甲基)吡啶 -3-基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
232)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡啶-3- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
233)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡嗪-2- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
234)8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
235)5-(8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈、
236)8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
237)8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
238)4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
239)4-(3-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
240)4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
241)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
242)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
243)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
244)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
245)4-甲基-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
246)4-乙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
247)9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-丙基-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
248)4-异丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
249)4-异丙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
250)4-(1-乙基丙基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
251)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2,2,2-三氟乙 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
252)4-环丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
253)4-环丁基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
254)4-环丁基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
255)4-环戊基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
256)4-环己基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
257)4-苄基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
258)4-苄基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
259)4-苄基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮、
260)4-(3-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
261)4-(2-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
262)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
263)4-乙基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮、
264)4-乙基-9-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
265)4-甲基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮、
266)8-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
267)3-(4-羟基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂 螺[4.5]癸-2-酮、
268)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮、
269)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
270)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
271)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
272)9-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
273)4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
274)4-环丁基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮等,
优选下述化合物:
1)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
2)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
3)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
4)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
5)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
6)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
7)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
8)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
9)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
10)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
11)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
12)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
13)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
14)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2,2,2-三氟乙 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
15)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
16)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
17)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
18)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
19)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
20)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
21)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
22)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
23)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
24)4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
25)4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮、
26)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
27)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
28)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
29)5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、
30)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
31)4-乙基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
32)3-乙基-8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮、
33)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
34)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
35)4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
36)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-乙氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
37)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
38)4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
39)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
40)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-乙基-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮、
41)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
42)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
43)4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
44)4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
45)5-[9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
46)4-甲基-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、和
47)9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮等,
更优选下述化合物:
1)4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
2)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
3)5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈、
4)9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
5)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
6)8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
7)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮、
8)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
9)8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮、
10)9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮、
11)5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈、和
12)8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮等。
式(I)表示的化合物的制备方法
本发明涉及的式(I)表示的化合物(以下,称为化合物(I))例如可以 通过下述方法制备:
[式中,各符号与上述含义相同]。
(步骤1)
本步骤是通过在碱的存在下,使用配位体和Pd催化剂,使化合 物(1)与化合物(2)反应来制备本发明涉及的化合物(I)的方法。本步骤中 的反应可以按照文献记载的方法(例如,Journal of Organic Chemistry, 第66卷,2001年,2560-2565页,等)、与该方法类似的方法或将上 述方法与常规方法组合来进行。
本步骤中使用的碱例如有叔丁醇钠、碳酸铯等。
该碱的量相对于1当量化合物(I)通常为1-5当量,优选为1-2当 量。
本步骤中使用的配位体例如有2-二环己基膦基联苯、2-二环己基 膦基-2’-二甲氨基联苯、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨等。该配 位体的量相对于1当量化合物(I)通常为0.01-0.1当量,优选为0.02-0.1 当量。
本步骤中使用的Pd催化剂例如有Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、 PdCl2(dppf)2等。该Pd催化剂的量相对于1当量化合物(I)通常为 0.01-0.1当量,优选为0.01-0.05当量。
使用的
溶剂只要不阻碍反应即可,可以使用任意一种溶剂,例如 有二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、
甲苯等,其中优选二噁烷、N,N-二甲 基甲酰胺等。
反应
温度通常为0℃-150℃,优选为60℃-100℃。
反应时间通常为1-48小时,优选为2-15小时。
如此得到的本发明的化合物(I)可以通过公知的分离纯化方法,例 如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯 化。
本发明的化合物(I-1)可以通过下述方法制备:
[式中,X表示卤素原子,其它符号与上述含义相同]。
(步骤2)
本步骤是通过在碱的存在下,使用配位体和Pd催化剂,使化合 物(1)与化合物(3)反应来制备化合物(4)的方法。
本步骤中使用的碱的种类及用量、配位体的种类及用量、Pd催化 剂的种类及用量和步骤1相同。
使用的溶剂只要不阻碍反应即可,可以使用任意一种溶剂,例如 有1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等,其中优选1,4-二噁烷、 N,N-二甲基甲酰胺等。
反应温度通常为0℃-150℃,优选为60℃-100℃。
反应时间通常为1-48小时,优选为2-15小时。
如此得到的本发明的化合物(4)可以通过公知的分离纯化方法,例 如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯 化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤3)
本步骤是使上述步骤2中得到的化合物(4)与化合物(5)反应来制 备本发明的化合物(I-1)的方法。
本步骤中使用的化合物(5)例如有二甲胺、二乙胺、二异丙胺、乙 基甲胺、吡咯烷、哌啶、高哌啶等。使用的溶剂只要不阻碍反应即可, 可以使用任意一种溶剂,例如有丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、 乙腈、甲苯或它们的混合溶剂等,其中优选丙酮、四氢呋喃、N,N-二 甲基甲酰胺。反应温度通常为0℃-100℃,优选为40℃-80℃。反应时 间通常为1-48小时,优选为1-12小时。
如此得到的本发明的化合物(I-1)可以通过公知的分离纯化方法, 例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离 纯化。
本发明的化合物(I-2)可以使用化合物(15)作为原料,通过下述方 法来制备。首先,描述化合物(15)的制备方法,然后,对化合物(I-2) 的制备方法进行说明。
化合物(15)的制备方法:
[式中,Z是指苄基或甲基、或者是指下式:
TMS是指三甲基甲
硅烷基,X52表示卤素原子,其它符号与上述含义 相同]。
(步骤4)
本步骤是通过在碱的存在下,使化合物(6)与化合物(7)反应来制备 化合物(8)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如, Journal of Organic Chemistry,第66卷,2001年,2560-2565页,等)、 与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
本步骤中使用的碱例如有叔丁醇钠、碳酸铯等。该碱的量相对于 1当量化合物(6)通常为1-5当量,优选为1-2当量。
化合物(7)中的X52是指卤素原子,具体例子有溴原子或碘原子等。
化合物(7)例如有4-苄氧基溴苯、4-苄氧基碘苯、4-甲氧基溴苯、 4-甲氧基碘苯等。
该化合物(7)的量相对于1当量化合物(6)通常为1-10当量,优选 为1-3当量。
本反应使用催化剂和配位体来进行。催化剂优选Pd催化剂,具 体例子有Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2等。Pd催化 剂的量相对于1当量化合物(6)通常为0.001-1.0当量,优选为0.01-0.05 当量。
该配位体例如有2-5环己基膦基联苯、2-二环己基膦基-2’-二甲氨 基联苯、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨等。
该配位体的量相对于1当量化合物(6)通常为0.01-1.0当量,优选 为0.02-0.1当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有二噁烷、 N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等,其中优选二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等。 反应温度通常为0℃-150℃,优选为60℃-100℃。反应时间通常为1-48 小时,优选为2-15小时。
如此得到的化合物(8)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤5)
本步骤是从上述步骤4得到的化合物(8)中除去所含有的缩
醛基, 由此制备化合物(9)的方法。
本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如,Journal of Medicinal Chemistry,第29卷,1986年,369-375页,等)、与该方法 类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
化合物(8)中的Z为苄基时,例如可使化合物(8)与
甲酸水溶液、乙 酸水溶液、
对甲苯磺酸一水合物等反应,其中优选甲酸水溶液。所用 甲酸的量相对于1当量化合物(8)通常为1-100当量,优选为10-50当 量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有水、甲醇、
乙醇、丙酮等,其中优选水。
反应温度通常为0℃-150℃,优选为50℃-100℃。
反应时间通常为1-48小时,优选为5-15小时。
化合物(8)中的Z为甲基时,例如可使化合物(8)与浓
盐酸、浓
硫酸、 甲酸水溶液、乙酸水溶液等反应,其中优选浓盐酸。
所用浓盐酸的量相对于1当量化合物(8)通常为1-100当量,优选 为10-50当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有水、甲醇、 乙醇、丙酮等,其中优选水。
反应温度通常为0℃-100℃,优选为25℃-50℃。
反应时间通常为1-30小时,优选为5-15小时。
(步骤6)
本步骤是通过使1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓与化合物(10)反应来 制备化合物(9)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例 如,Organic Letters,第1卷,1999年,1261-1262页;European Journal of Medicinal Chemistry,第35卷,2000年,839-851页;等)、与该方 法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
本步骤中使用的碱例如有碳酸
钾、碳酸钠等。该碱的量相对于1 当量化合物(10)通常为1-5当量,优选为1-2当量。
本步骤中使用的化合物(10)例如有4-苄氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、 4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯胺盐酸盐、4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙 氧基}苯胺4-甲基苯磺酸盐、4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺4-甲基 苯磺酸盐、4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯胺、6-[(1-环丁基哌啶-4-基) 氧基]吡啶-3-苯胺、6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-苯胺等。
1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓的量相对于1当量化合物(10)通常为 1-10当量,优选为1-3当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,优选乙醇-水。
反应温度通常为0℃-150℃,优选为80℃-100℃。
反应时间通常为1-48小时,优选为4-10小时。
如此得到的本发明的化合物(9)可以通过公知的分离纯化方法,例 如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯 化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤7)
本步骤是通过在碱的存在下,使步骤5或步骤6中得到的化合物 (9)与氰化三甲基甲硅烷(TMSCN)反应来制备化合物(11)的方法。本步 骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如,Synthetic Communications,第24卷,1994年,1483-1487页,等)、与该方法 类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
本步骤中使用的碱例如有三乙胺、N-乙基二异丙胺等。该碱的量 相对于1当量化合物(9)通常为0.1-1当量,优选为0.1-0.5当量。
所用氰化三甲基甲硅烷的量相对于1当量化合物(9)通常为1-10 当量,优选为1-3当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有氯仿、二 氯甲烷等,其中优选氯仿。
反应时间通常为1-48小时,优选为1-15小时。
反应温度通常为0℃-100℃,优选为0℃-25℃。
如此得到的化合物(11)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤8)
本步骤是通过将上述步骤7得到的化合物(11)中所含的氰基进行 还原来制备化合物(12)的方法。
本步骤中使用的还原剂例如有LiAlH4、阮内镍等。该还原剂的量 相对于1当量化合物(11)通常为1-10当量,优选为1-2当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有二乙醚、 四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等,其中优选四氢呋喃。反 应时间通常为30分钟-48小时,优选为30分钟-2小时。反应温度通 常为0℃-100℃,优选为0℃-25℃。
如此得到的化合物(12)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤9)
本步骤是通过将上述步骤8得到的化合物(12)中所含的TMS(三 甲基甲硅烷)基除去来制备化合物(13)的方法。
除去TMS基通过例如在甲醇等溶剂中,使化合物(12)与6N盐酸 反应来进行。
所用6N盐酸的量相对于1当量化合物(12)通常为1-10当量,优 选为2-6当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有甲醇、乙 醇等,其中优选甲醇。
反应时间通常为1-48小时,优选为1-2小时。
反应温度通常为0℃-100℃,优选为10℃-30℃。
如此得到的化合物(13)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤10)
本步骤是通过在碱的存在下,使上述步骤9中得到的化合物(13) 与2-氯乙酰氯反应来制备化合物(14)的方法。本步骤中的反应可以按 照文献记载的方法(例如,Journal of Medicinal Chemistry,第26卷, 1983年,855-861页,等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规 方法组合来进行。
本步骤中使用的碱例如有碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、三乙 胺、二异丙基乙胺等。
该碱的量相对于1当量化合物(13)通常为1-10当量,优选为2-3 当量。
所用2-氯乙酰氯的量相对于1当量化合物(13)通常为1-10当量, 优选为1-2当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有乙酸乙酯、 乙腈、四氢呋喃等,其中优选乙腈与水的混合溶剂。反应时间通常为 30分钟-10小时,优选为30分钟~2小时。
反应温度通常为0℃-100℃,优选为0℃-25℃。
如此得到的化合物(14)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤11)
本步骤是通过在碱的存在下,使化合物(14)分子内环化来制备化 合物(15)的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如, Journal of Medicinal Chemistry,第26卷,1983年,855-861页,等)、 与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
本步骤中使用的碱例如有叔丁醇钾、叔戊醇钠等。
该碱的量相对于1当量化合物(14)通常为1-10当量,优选为1-3 当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有N,N-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇等,其中优选N,N-二甲 基甲酰胺与2-甲基-2-丁醇的混合溶剂。反应时间通常为30分钟-15小 时,优选为30分钟-1小时。反应温度通常为0℃-100℃,优选为0℃ -25℃。
如此得到的化合物(15)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给其它步骤。
化合物(I-2)的制备方法:
[式中,Bn是指苄基,X50和X51是指卤素原子,其它符号与上述含义 相同]。
(步骤12)
本步骤是通过将Boc基导入到化合物(15)中的Z为苄基的化合物, 即化合物(15-1)所含的酰氨基中来制备化合物(16)的方法。
Boc基的导入方法可以按照文献记载的方法(例如,Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Green著,第2版,John Wiley & Sons 社,1991年)、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来 进行,具体来说,Boc基的导入可以如下进行:例如在氯仿等溶剂中、 在三乙胺(相对于1当量化合物(15-1)通常为1-3当量)等碱的存在下, 使化合物(15-1)与(Boc)2O(相对于1当量化合物(15-1)通常为1-3当量) 反应,由此制备化合物(16)。通常,在反应体系中还可以存在0.1-1当 量的4-二甲基氨基吡啶。
如此得到的化合物(16)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤13)
本步骤是从上述步骤12得到的化合物(16)中除去所含有的苄基来 制备化合物(17)的方法。
苄基的除去可以按照上述记载的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规 方法组合来进行。
苄基的除去可以在氢气氛下、在例如甲醇等溶剂中,用催化量的 Pd-C使化合物(16)反应来进行。
如此得到的化合物(17)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤14)
本步骤是通过在碱的存在下,使上述步骤13得到的化合物(17) 与化合物(18)反应来制备化合物(19)的方法。
本步骤中使用的碱例如有碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等。该碱的量 相对于1当量化合物(17)通常为1-10当量,优选为3-5当量。
化合物(18)中的式X50表示卤素原子,具体例子有碘原子、溴原子 或氯原子。
作为化合物(18),具体例子有1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐、1-(3-溴丙 基)哌啶
氢溴酸盐、1-(3-碘丙基)哌啶、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐、1-(3- 溴丙基)吡咯烷氢溴酸盐、1-(3-碘丙基)吡咯烷、(3S)-1-(3-溴丙基)-3- 甲基哌啶氢溴酸盐、(2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐、 (2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐等。
该反应中使用的溶剂只要不阻碍反应即可,可以使用任意一种溶 剂,例如有丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯等,其 中优选丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度通常为0℃-150℃,优选为25℃-80℃。
反应时间通常为1-48小时,优选为5-15小时。
如此得到的本发明的化合物(19)可以通过公知的分离纯化方法, 例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离 纯化。
(步骤15)
本步骤是通过从上述步骤14得到的化合物(19)中除去所含有的 Boc基来制备化合物(20)的方法。
Boc基的除去方法可以按照上述记载的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方 法与常规方法组合来进行反应。
具体来说,例如可以使具有Boc基的化合物(19)与三氟乙酸(以下, 称为“TFA”)等酸反应。所用TFA的量相对于1当量化合物(19)通常为 1-10当量,优选为2-3当量。使用的溶剂只要不阻碍反应即可,可以 使用任意一种溶剂,例如有氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、1,4- 二噁烷等,其中优选氯仿、二氯甲烷。反应温度通常为0℃-100℃,优 选为0℃-25℃。反应时间通常为10分钟-48小时,优选为30分钟-2 小时。
如此得到的化合物(20)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
(步骤16)
本步骤是通过使上述步骤15中得到的化合物(20)与化合物(21)反 应来制备本发明的化合物(I-2)的方法。本步骤中的反应可以按照文献 记载的方法(例如,Journal of American Chemical Society,第124卷, 2002年,7421-7428页,等)、与该方法类似的方法或将上述方法与常 规方法组合来进行。
本步骤中使用的化合物(21)例如有溴苯、2-溴氟苯、3-溴氟苯、4- 溴氟苯、2-溴吡啶、3-溴吡啶、4-溴吡啶等。所用化合物(21)的量相对 于1当量化合物(20)通常为1-10当量,优选为1-2当量。
本反应体系中,使用碘化
铜(I)、
磷酸钾和N,N’-二甲基二氨基乙 烷进行反应。
所用碘化铜(I)的量相对于1当量化合物(20)通常为0.01-10当量, 优选为0.5-1.0当量。
所用磷酸钾的量相对于1当量化合物(20)通常为1-10当量,优选 为1-3当量。
所用N,N’-二甲基二氨基乙烷的量相对于1当量化合物(20)通常为 0.01-10当量,优选为0.5-1.0当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有甲苯、1,4- 二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等,其中优选1,4-二噁烷、N,N- 二甲基甲酰胺。反应温度通常为0℃-150℃,优选为80℃-120℃。反 应时间通常为1-48小时,优选为5-15小时。
如此得到的化合物(I-2)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
本发明的化合物(I-2)还可以通过例如下述方法制备:
[式中,各符号与上述含义相同]。
(步骤17)
本步骤是通过使化合物(15)与化合物(21)反应来制备化合物(22) 的方法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如,Journal of American Chemical Society,第124卷,2002年,7421-7428页,等)、 与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
本步骤中使用的化合物(21)例如有溴苯、2-溴氟苯、3-溴氟苯、4- 溴氟苯、2-溴吡啶、3-溴吡啶、4-溴吡啶等。
本反应体系中,使碘化铜(I)、磷酸钾和N,N’-二甲基二氨基乙烷 存在来进行反应。
所用碘化铜(I)的量、磷酸钾和N,N’-二甲基二氨基乙烷的量与上 述步骤16相同,反应溶剂、反应时间和反应温度与上述步骤8相同。
如此得到的化合物(22)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤18)
本步骤是通过将上述步骤17中得到的化合物(22)所含有的羟基的 保护基除去来制备化合物(23)的方法。
本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规 方法组合来进行。
羟基的保护基例如为苄基时,可如下制备:氢气氛下,在甲醇、 四氢呋喃、乙酸乙酯或它们的混合溶剂中,用10%Pd-C(相对于1当 量化合物(22)通常为0.1-1当量,优选为0.1-0.5当量)使化合物(22)反 应,由此制备化合物(23)。另外,羟基的保护基例如为甲基时,可如 下制备:在氯仿、二氯甲烷等溶剂中,使化合物(22)与三溴化
硼(相对 于1当量化合物(22)通常为1-4当量,优选为2-4当量)反应,由此获 得化合物(23)。
如此得到的化合物(23)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤19)
本步骤是在碱的存在下,使上述步骤18中得到的化合物(23)与化 合物(18)反应来制备本发明的化合物(I-2)的方法。
本步骤中的反应除了使用化合物(23)代替化合物(17)之外,碱的种 类及用量、化合物(18)的种类及用量、反应溶剂、反应温度和反应时 间均与上述步骤14相同。
如此得到的本发明的化合物(I-2)可以通过公知的分离纯化方法, 例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离 纯化。
本发明的化合物(I-3)可以通过例如下述方法制备:
[式中,n表示0-4的整数,其它符号与上述含义相同]。
(步骤20)
本步骤是通过使化合物(23)与化合物(24)反应来制备化合物(25) 的方法。本步骤中的反应为光延反应,该光延反应可以在膦化合物和 偶氮化合物的存在下,按照文献(例如,The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products(偶氮二
羧酸二乙酯和三苯基膦在天然产物的合成 和转化中的应用),光延著,Synthesis,第1卷,1981年,1-28页)记 载的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进 行。
所用化合物(24)的量相对于1当量化合物(23)通常为0.5-10当量, 优选为1-3当量。
使用的膦化合物例如有三苯基膦、三乙基膦等。
所用膦化合物的量相对于1当量化合物(23)通常为0.5-10当量, 优选为1-3当量。
使用的偶氮化合物例如有偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙 酯等。所用偶氮化合物的量相对于1当量化合物(23)通常为0.5-10当 量,优选为1-3当量。
反应时间通常为1-48小时,优选为4-12小时。反应温度通常为 室温至反应溶剂的沸点温度,优选为15℃-30℃。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有四氢呋喃、 甲苯等。
如此得到的化合物(25)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤21)
本步骤是通过从化合物(25)中除去所含有的Boc基来制备化合物 (26)的方法。
本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规 方法组合来进行。
例如,在氯仿、二氯甲烷、甲醇等反应溶剂中,使化合物(25)与 相对于1当量化合物(25)为1-10当量、优选为2-4当量的TFA反应, 由此制备化合物(26)。
如此得到的化合物(26)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤22)
本步骤是通过使化合物(26)与化合物(27)反应来制备本发明的化 合物(I-3)的方法。
本步骤中的反应为所谓的还原性胺化反应。所用化合物(27)的量 相对于1当量化合物(26)通常为1-10当量、优选为2-4当量。
化合物(27)例如有环丁酮、环戊酮等。
使用的还原剂例如有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢 化钠等有机金属
试剂。还原剂的用量相对于1当量化合物(26)通常为 1-5当量、优选为1-3当量。在反应体系中还可以含有催化量的ZnCl2。
反应通常在惰性溶剂中进行,该惰性溶剂优选甲醇、乙醇、苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、 二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。
反应温度通常为室温至反应溶剂的沸点,优选为20℃-100℃。反 应时间通常为30分钟-7天,优选为3小时-2天。
如此得到的化合物(I-3)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
本发明的化合物(I-4)或(I-5)可以通过例如下述方法制备:
[式中,各符号与上述含义相同]。
(步骤23)
本步骤是通过使化合物(13)与三光气反应来制备化合物(28)的方 法。本步骤中的反应可以按照文献记载的方法(例如,Synthetic Communications,第24卷,1994年,1483-1487页,等)、与该方法 类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
本步骤中使用的三光气的量相对于1当量化合物(13)通常为1-10 当量、优选为1-2当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有氯仿、二 氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、二乙醚、甲苯等惰性 溶剂或它们的混合溶剂,其中优选氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
反应温度通常为-40℃至100℃,优选为10℃-30℃。
反应时间通常为1-48小时,优选为1-15小时。
如此得到的化合物(28)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
需要说明的是,化合物(13)中,Z为下述式时,
通过该反应得到化合物(I-4),然后继续步骤26可以得到化合物(I-5)。
而Z为苄基或甲基时,经由以下的步骤24和步骤25,得到化合 物(I-4)。
(步骤24)
本步骤是通过将上述步骤23中得到的化合物(28)所含有的羟基的 保护基除去来制备化合物(29)的方法。
本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规 方法组合来进行。
本步骤中的保护基的除去按照与上述步骤18同样的方法、与该 方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
如此得到的化合物(29)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤25)
本步骤是通过使上述步骤24中得到的化合物(29)与化合物(18)反 应来制备本发明的化合物(I-4)的方法。
本步骤中的反应除了使用化合物(29)代替化合物(23)之外,可以按 照与上述步骤19同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与 常规方法组合来进行。如此得到的化合物(I-4)可以通过公知的分离纯 化方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等 进行分离纯化或者不必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤26)
本步骤是通过使上述步骤25中得到的化合物(I-4)与化合物(21)反 应来制备本发明的化合物(I-5)的方法。
本步骤中的反应除了使用化合物(I-4)代替化合物(15)之外,可以 按照与上述步骤17同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法 与常规方法组合来进行。
如此得到的化合物(I-5)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
本发明的化合物(I-5)还可以通过例如下述方法制备:
[式中,各符号与上述含义相同]。
(步骤27)
本步骤是通过使化合物(28-1)与化合物(21)反应来制备化合物(30) 的方法,所述化合物(28-1)是上述步骤23中得到的化合物(28)中Z为 甲基的化合物。
本步骤中的反应除了使用化合物(28-1)代替化合物(15)之外,可以 按照与上述步骤17同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法 与常规方法组合来进行。
如此得到的化合物(30)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤28)
本步骤是通过将上述步骤27中得到的化合物(30)所含有的羟基的 保护基除去来制备化合物(31)的方法。
本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规 方法组合来进行。
本步骤中的保护基的除去按照与上述步骤18同样的方法、与该 方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
如此得到的化合物(31)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤29)
本步骤是通过使上述步骤28中得到的化合物(31)与化合物(18)反 应来制备本发明的化合物(I-5)的方法。
本步骤中的反应除了使用化合物(31)代替化合物(23)之外,可以按 照与上述步骤19同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与 常规方法组合来进行。如此得到的化合物(I-5)可以通过公知的分离纯 化方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等 进行分离纯化。
本发明的化合物(I-6)可以通过例如下述方法制备:
[式中,p表示0或1,R91表示低级烷基,X52表示溴原子或碘原子, 其它符号与上述含义相同]。
(步骤30)
本步骤是通过在碱的存在下,使化合物(32)与化合物(33)反应来制 备化合物(34)的方法。
本步骤中使用的化合物(33)例如有甲基碘、乙基溴等。
化合物(33)的量相对于1当量化合物(32)通常为1-10当量、优选 为1-2当量。
本步骤中使用的碱例如有氢化钠、氢化锂、叔丁醇钾等。所用碱 的量相对于1当量化合物(32)通常为1-10当量、优选为1-2当量。
反应溶剂只要不阻碍反应即可,没有特别限定,例如有N,N-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈等,其中优选N,N-二甲基甲 酰胺。
反应温度通常为0℃-100℃,优选为10℃-30℃。
反应时间通常为1-48小时,优选为5-15小时。
如此得到的化合物(34)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤31)
本步骤是通过将上述步骤30中得到的化合物(34)所含有的羟基的 保护基除去来制备化合物(35)的方法。
本步骤中的反应可以按照上述记载的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规 方法组合来进行。
如此得到的化合物(35)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤32)
本步骤是通过使上述步骤31中得到的化合物(35)与化合物(18)反 应来制备本发明的化合物(I-6)的方法。
本步骤中的反应除了使用化合物(35)代替化合物(23)之外,可以按 照与上述步骤19同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与 常规方法组合来进行。
如此得到的化合物(I-6)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
本发明的化合物(I-7)可以通过例如下述方法制备:
[式中,各符号与上述含义相同]。
(步骤33)
本步骤是通过使上述步骤31中得到的化合物(35)与化合物(24)反 应来制备化合物(36)的方法。本步骤中的反应除了使用化合物(35)代替 化合物(23)之外,可以按照与上述步骤20同样的方法、与该方法类似 的方法或将上述方法与常规方法组合来进行。
如此得到的化合物(36)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤34)
本步骤是通过从上述步骤33得到的化合物(36)中除去所含有的 Boc基来制备化合物(37)的方法,可以按照上述记载的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法、与该方法类似的方法或 将上述方法与常规方法组合来进行。具体来说,可以按照与上述步骤 21同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组合来 进行。
如此得到的化合物(37)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、层析法等进行分离纯化或者不 必进行分离纯化而提供给下一步骤。
(步骤35)
本步骤是通过使上述步骤34中得到的化合物(37)与化合物(27)反 应来制备本发明的化合物(I-7)的方法。
本步骤中的反应为所谓的还原性胺化反应。
所用化合物(27)的量相对于1当量化合物(37)通常为1-10当量、 优选为2-4当量。
化合物(27)例如有环丁酮、环戊酮等。
使用的还原剂例如有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢 化钠等有机金属试剂。还原剂的量相对于1当量化合物(37)通常为1-5 当量、优选为1-3当量。
在反应体系中还可以含有催化量的ZnCl2。
反应通常在惰性溶剂中进行,该惰性溶剂优选甲醇、乙醇、苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、 二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。
反应温度通常为0℃至反应溶剂的沸点,优选为20℃-100℃。反 应时间通常为30分钟-7天,优选为3小时-2天。
如此得到的化合物(I-7)可以通过公知的分离纯化方法,例如浓缩、 减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、层析法等进行分离纯化。
由以上方法得到的式(I)所示本发明的化合物,即化合物(I-1)、化 合物(I-2)、化合物(I-3)、化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-6)和化合 物(I-7)可以通过通常的分离纯化方法容易地进行分离纯化。所述方法 例如有溶剂萃取、重结晶、再沉淀、柱层析法、制备薄层层析法等。
上述化合物可以利用常规方法制成药学上可接受的盐或酯,相反 也可以按照常规方法将盐或酯转换成游离化合物。
本发明的新型哌啶衍生物可以以药学上可接受的盐的形式存在, 上述盐可以按照常规方法,使用上述式(I)表示的化合物来制备。其酸 加成盐例如有氢卤酸盐(盐酸盐、
氢氟酸盐、氢溴酸盐、
氢碘酸盐等)、
无机酸盐(
硝酸盐、高氯酸盐、
硫酸盐、
磷酸盐、碳酸盐等)、低级烷 基磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等)、芳基磺酸盐(苯磺 酸盐、对甲苯磺酸盐等)、
有机酸盐(富马酸盐、
琥珀酸盐、
柠檬酸盐、
酒石酸盐、
草酸盐、马来酸盐等)或氨基酸盐(谷氨酸盐、天冬氨酸盐 等)。
碱加成盐例如有碱金属盐(钠盐、
钾盐等)、碱土金属盐(
钙盐、镁 盐等)、铵盐或有机碱(胍、三乙胺、二环己胺等)加成盐。此外,本发 明的化合物还可以以游离化合物或其盐的任意水合物或溶剂合物的 形式存在。
式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以胃肠道或非胃肠 道
给药。
将本发明的化合物用于临床时,可以根据给药形式,加入药剂学 上可接受的添加剂,制成制剂。此时的添加剂可以使用制剂领域中通 常使用的各种添加剂,例如有明胶、乳糖、白糖、氧化
钛、
淀粉、结 晶
纤维素、羟丙基甲基纤维素、
羧甲基纤维素、玉米淀粉、
微晶蜡、 白凡士林、硅
铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤 维素、山梨糖醇、脱水山梨醇
脂肪酸酯、聚山梨醇酯、
蔗糖脂肪酸酯、 聚环氧乙烷、氢化
蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、
硬脂酸镁、轻质
硅酸酐、 滑石、
植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精、 羟丙基环糊精等。
本发明的化合物与上述添加剂的混合物可以作为
固体制剂(片剂、 胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等)或液体制剂(糖浆剂、酏剂、注射剂 等)使用。上述制剂可以按照制剂领域中的常规方法进行调制。需要说 明的是,液体制剂可以是用时溶解或悬浮于水或其它适当溶剂中的形 式。特别是为注射剂时,根据需要可以使制剂溶解或悬浮于生理盐水 或
葡萄糖溶液中,还可以进一步添加缓冲剂或保存剂。上述制剂可以 按1.0-100%重量、优选1.0-60%重量的比率含有本发明的化合物。
本发明的化合物可以按照例如下述的制剂例制成制剂。
(制剂例1)
将10份后述的
实施例1的化合物、15份重质氧化镁和75份乳糖 均匀混合,制成350μm以下的粉末状或细粒状的散剂。将该散剂装入 胶囊容器内制成胶囊剂。
(制剂例2)
将45份后述的实施例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份 结晶纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水均匀混合,然后
粉碎制粒并 干燥,接着过筛制成直径为1410-177μm大小的颗粒剂。
(制剂例3)
用与制剂例2同样的方法制成颗粒剂后,相对于96份该颗粒剂, 加入3份硬脂酸钙进行压缩成形,制成直径为10mm的片剂。
(制剂例4)
相对于90份用制剂例2的方法得到的颗粒剂,加入10份结晶纤 维素和3份硬脂酸钙进行压缩成形,制成直径为8mm的片剂,然后 向其中加入糖浆明胶和沉淀性碳酸钙的混合悬浮液,制成糖衣片。
如下所述,上述制剂还可以含有治疗上有效的其它药物。
本发明的化合物可以和代谢障碍或摄食障碍的处置(预防或治疗) 中有效的其它药物组合使用。在处置期间,上述组合的各成分可以在 不同的时间或同一时间、以分开的不同制剂或单一制剂进行给药。本 发明化合物和代谢障碍或摄食障碍的处置中有效的其它药物的组合, 原则上还包括和代谢障碍或摄食障碍的处置中有效的任何药物的组 合。
本发明的化合物可以和对高血压、与肥胖相关的高血压、高血压 相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢系统疾病、肥胖、肥胖相关 疾病等有效的药物(以下,称为“联用药物”)组合使用。在上述疾病的 预防或治疗中,上述药物可以和本发明的化合物同时、分别或依次给 药。本发明的化合物和一种或多种联用药物同时使用时,可以制成单 一给药形式的药物组合物。但是,在联合疗法中,相对给药对象,含 有本发明化合物的组合物和联用药物可以同时给药、也可以分别或依 次给药。此时,组合物和联用药物可以分别
包装。它们可以在不同时 间进行给药。
联用药物的给药量只要遵循临床上使用的给药量即可,可以根据 给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。对联用药物的给药形 式没有特别限定,可以在给药时将本发明的化合物与联用药物组合。 上述给药形式例如有:1)将本发明化合物和联用药物同时制成制剂, 以得到的单一制剂进行给药;2)将本发明化合物和联用药物分别制成 制剂,将得到的两种制剂按同一给药途径同时进行给药;3)将本发明 化合物和联用药物分别制成制剂,将得到的两种制剂按同一给药途径 在不同时间进行给药;4)将本发明化合物和联用药物分别制成制剂, 将得到的两种制剂按不同给药途径同时进行给药;5)将本发明化合物 和联用药物分别制成制剂,将得到的两种制剂按不同给药途径在不同 时间进行给药(例如,按照本发明化合物、联用药物的顺序进行给药, 或者按相反顺序进行给药)等。本发明化合物和联用药物的混合比可以 根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
本发明中使用的联用药物例如有糖尿病治疗药、高血脂治疗药、 高血压治疗药、减肥药等。可以将多种上述联用药物按适当的比例组 合使用。
上述糖尿病治疗药例如有:
1)格列酮类(例如,环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊格列酮 (MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、 5-BTZD等)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPAR(过氧化物酶 体增殖物激活受体)γ激动剂;
2)甲福明、丁福明、苯乙双胍等双胍类;
3)蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂;
4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、优降糖 (glyburide)、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、 妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等磺酰脲类;
5)瑞格列奈、那格列奈等美格列奈类;
6)阿卡波糖、脂介素(adiposin)、卡格列波糖、乙格列酯、米格列 醇、伏格列波糖、普拉米星Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、 MDL-73,945、MOR14等α-葡糖苷
水解酶抑制剂;
7)淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)、A13688等α-淀粉酶抑制剂;
8)利诺格列、A-4166等胰岛素分泌促进剂;
9)氯莫克舍、乙莫克舍等脂肪酸氧化抑制剂;
10)咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan、氟洛 克生等A2拮抗剂;
11)biota、LP-100、novalapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精 胰岛素、胰岛素锌、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1(7-36)-NH2 等胰岛素或胰岛素模拟物;
12)JT-501、法格立他扎等非噻唑烷二酮;
13)CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、 L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ双激动剂;
14)其它胰岛素敏化剂;和
15)VPAC2受体激动剂。
上述高血脂治疗药例如有:
1)胆固醇胺、考来维仑、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷 基衍生物、Colestid(注册商标)、LoCholest(注册商标)、Questran(注 册商标)等胆汁酸吸收促进剂;
2)
阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、
洛伐他汀、普伐他汀、利 伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等HMG-CoA还 原酶抑制剂;
3)HMG-CoA合成酶抑制剂;
4)snatol ester、β-谷甾醇、固醇葡糖苷、依泽替米贝等胆固醇吸收 抑制剂;
5)阿伐麦布、依鲁麦布(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等ACAT (酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶)抑制剂;
6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795 等CETP抑制剂;
7)
角鲨烯合成酶抑制剂;
8)普罗布考等抗
氧化剂;
9)苄氯贝特、苯扎贝特、syprofibrate、氯贝特、依托贝特、非诺 贝特、gemcabene、吉非贝齐、GW-7647、BM-170744、LY-518674、 纤维酸衍生物(fibric acid derivatives)(Atromid(注册商标)、Lopid(注册 商标)、Tricor(注册商标)等)等PPARα激动剂;
10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂;
11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体激动剂;
12)烟酸等脂蛋白合成抑制剂;
13)肾素-血管紧张素类抑制剂;
14)PPARδ部分激动剂;
15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁 酸再吸收抑制剂;
16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂;
17)甘油三酸酯合成抑制剂;
18)inplitapide、LAB687、CP346086等MTTP(微粒体性甘油三酯 转运)抑制剂;
19)转录修饰因子;
20)角鲨烯环氧酶抑制剂;
21)LDL(低
密度脂蛋白)受体诱导剂;
22)血小板凝集抑制剂;
23)5-LO(5-脂氧合酶)/FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂;和
24)烟酸受体激动剂。
上述高血压治疗药例如有:
1)chlorothialidon、氯噻嗪、dichlorofenamide、氢氟噻嗪、吲达帕 胺、氢氯噻嗪等噻嗪类;布美他尼、依他尼酸、flosemide、tolusemide 等髓袢类;amyloride、氨苯蝶啶等钠类;螺内酯、epilenone等醛固酮 拮抗剂类等利尿药;
2)醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲 洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、
艾司洛尔、茚诺洛尔、美托 洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他 洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔等β-肾上腺素阻滞剂;
3)
氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普 地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔硫、依福地平、非洛地平、戈洛 帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯 地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉 地平、维拉帕米等钙通道阻滞剂;
4)贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛 普利、咪达普利、rosinopril、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米 普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普 利、佐芬普利等血管紧张素转化酶抑制剂;
5)奥马曲拉、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、 AVE7688、ER4030等中性内肽酶抑制剂;
6)替唑生坦、A308165、YM62899等内皮素拮抗剂;
7)肼屈嗪、可乐定、米诺地尔、烟醇等血管扩张剂;
8)坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、普拉沙坦 (pratosartan)、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、 RNH6270等血管紧张素II受体拮抗剂;
9)尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔等α/β-肾上腺素阻滞剂;
10)特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙 唑嗪、naphthopidil、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1阻滞剂;
11)洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定、guanobenz等α2 激动剂;和
12)醛固酮抑制剂。
上述减肥药例如有:
1)帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙米嗪等 5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂;
2)GW320659、地昔帕明、他舒普仑、诺米芬辛等NE(去甲肾上 腺素)转运蛋白抑制剂;
3)利莫那班(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、 BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Sorbei)以及USP5,532,237、 USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、 USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、 WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、 WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、 WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、 WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、 WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等CB-1(大麻素1受体)拮 抗剂/反向激动剂;
4)WO01/87355、WO02/08250等中公开的化合物等glerin拮抗剂;
5)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、 clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、 WO02/15905中公开的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、 含哌嗪的H3受体拮抗剂(Lazewska,D.等,Pharmazie,56:927-32 (2001))、二苯甲酮衍生物(Sasse,A.等,Arch.Pharm.(Weinheim)334: 45-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister,S.等,Pharmazie, 55:83-6(2000))、proxyfen衍生物(Sasse,A.等,J.Med.Chem.43: 3335-43(2000))等组胺(H3)拮抗剂/反向激动剂;
6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)以及WO01/82925、 WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、 WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、 WO02/094799、WO03/004027和日本特开2001-226269号中公开的化合 物等MCH-1R(黑素凝集激素受体1)拮抗剂;
7)MCH-2R(黑素凝集激素受体2)激动剂/拮抗剂;
8)BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、 GI-264879、以及USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、 WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528 中公开的化合物等NPY1(神经肽YY1)拮抗剂;
9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、 GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、 GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、 SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22以及USP6,140,354、 USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、 USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、 USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、 WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、 WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、 WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、 WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、 WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、 WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、 WO02/094789和Norman等,J.Med.Chem.43:4288-4312(2000)中公 开的化合物等NPY5(神经肽YY5)拮抗剂;
10)人重组reptin(PEG-OB,Hoffman La Roche)、重组甲硫氨酰基 reptin(Amgen)等reptin;
11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、 WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、 WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等reptin衍 生物;
12)纳美芬(Revex(注册商标))、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲 酮、WO00/21509中公开的化合物等阿片类拮抗剂;
13)SB-334867A以及WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、 WO02/51838和WO03/023561中公开的化合物等增食因子(orexin)拮抗 剂;
14)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂;
15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、 SR-146131以及USP-5739106中公开的化合物等CCK-A(缩胆囊素A) 激动剂;
16)GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、 butabindide、PD170,292、PD149164(Pfizer)等CNTF(睫状神经营养因 子);
17)axokine(Regeneron)以及WO94/09134、WO98/22128、 WO99/43813中公开的化合物等CNTF衍生物;
18)NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、 L-692,429、L-163,255、USP6358951、美国
专利申请2002/049196、美 国专利申请2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物 等GHS(生长激素促分泌受体)激动剂;
19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、 R-1065、YM348以及USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、 WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456 和WO02/40457中公开的化合物等5-HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂;
20)Mc3r(黑皮质素-3受体)激动剂;
21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)以及 WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、 WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、 WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、 WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、 WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开 的化合物等Mc4r(黑皮质素-4受体)激动剂;
22)西布曲明(Meridia(注册商标)/Reductil(注册商标))及其盐以 及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美国专利申请 2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍生物等单胺再 吸收抑制剂;
23)右芬氟拉明、氟西汀以及USP6,365,633、WO01/27060和 WO01/162341中公开的5-羟色胺再吸收抑制剂;
24)GLP1(胰高血糖素样肽1)激动剂;
25)托吡酯(Topimax(注册商标));
26)phytopharm化合物57(例如CP644,673);
27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂;
28)AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316,243、 SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、 CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君、Zeneca D7114、SR59119A 以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开 的化合物等β3(肾上腺素受体-3)激动剂;
29)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶-1)抑制剂;
30)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶-2)抑制剂;
31)浅蓝菌素、C75等FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂;
32)茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、 西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特等PDE(磷酸二酯酶)抑制剂;
33)KB-2611(KaroBioBMS)以及WO02/15845、日本特开 2000-256190中公开的化合物等甲状腺激素-β激动剂;
34)植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯 基]
苯甲酸(TTNPB)、视黄酸以及WO99/00123中公开的化合物等UCP (解偶联蛋白)-1、2或3活化剂;
35)油酰基雌酮(del Mar-Grasa,M.等,Obesity Research,9:202-9 (2001)中公开)等酰基雌激素;
36)糖皮质激素拮抗剂;
37)BVT3498、BVT2733以及WO01/90091、WO01/90090、 WO01/90092中公开的化合物等11-βHSD1(11-β羟基类固醇脱氢酶1型) 抑制剂;
38)SCD1(硬脂酰辅酶A去饱和酶1)抑制剂;
39)异亮氨酸thiazolidide、缬氨酸pyrrolidide、NVP-DPP728、 AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、 VIP0177、SDZ274-444以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、 WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、 WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和 WO03/000181中公开的化合物等DP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂;
40)tetrahydroliptatin(orlistat/Xenical(注册商标))、Triton WR1339、 RHC80267、一制胰脂菌素、茶皂苷、二乙基伞形基磷酸酯、FL-386、 WAY-121898、Bay-N-3176、缬基内酯、esteracin、抑脂酶免疫酮A、 抑脂酶免疫酮B、RHC80267以及WO01/77094、USP4,598,089、 USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、 USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开的化合物等脂肪 酶抑制剂;
41)脂肪酸转运蛋白抑制剂;
42)二羧酸转运蛋白抑制剂;
43)葡萄糖转运蛋白抑制剂;
44)磷酸转运蛋白抑制剂;
45)美那诺坦II(melanotan II)以及WO99/64002和WO00/746799中 公开的化合物等黑皮质素激动剂;
46)黑素凝集激素拮抗剂;
47)甘丙肽(galanin)拮抗剂;
48)CCK激动剂;
49)促肾上腺皮质素释放素;
50)PDE3(磷酸二酯酶3B)激动剂。
本发明的化合物可以和一种或多种上述联用药物组合。本发明的 化合物与选自糖尿病治疗药和高血脂治疗药的一种或多种药物联用, 对代谢系统疾病的预防或治疗是有用的。而且,特别是通过将高血压 治疗药和减肥药以及糖尿病治疗药或高血脂治疗药与本发明的化合 物组合,对代谢系统疾病的预防或治疗具有协同效果。
在临床上使用本发明的化合物时,其给药量和给药次数因患者的 性别、年龄、体重、症状程度和目标处置效果的种类和范围等而不同。 通常胃肠道给药时,成人每天0.01~100mg/kg,优选0.03~1mg/kg,分 1~数次给药;非胃肠道给药时,每天0.001~10mg/kg,优选 0.001~0.1mg/kg,分1~数次给药。普通的内科医生、兽医或临床医生 可以容易地决定阻止、抑制或停止病情进展所必需的有效药量。
实施例
以下列举实施例和参考例来更具体地说明本发明,但本发明并不 受这些实施例的任何限制。
在实施例的薄层色谱法中,板使用硅胶60F245(Merck),检测器 使用UV检测器。硅胶柱色谱法使用填充硅胶柱(FLASH+TM用柱体, KP-Sil FLASH12+M、FLASH25+M或FLASH40+M等(Biotage Japan株 式会社))。反相制备用HPL
C柱使用YMC-Comb Prep ProC18(株式会社 YMC)。质谱使用QuattroII(Micromass公司制),通过电喷雾
离子化法 (ESI)进行测定。
在NMR
光谱中,当利用重二甲基亚砜溶液进行测定时,使用二甲 基亚砜为内标,使用Gemini-200(200MHz;Varian)、Gemini-300(300 MHz;Varian)、Mercury 400(400MHz;Varian)或Inova 400(400MHz; Varian)型光谱仪进行测定,以ppm表示总δ值。
测定实施例2-4至实施例2-27的保留时间、分子量的LC-MS中,柱 使用Wakopak Comb ODS fast(直径:2.0mm×30mm),条件如下:A液 为0.1%TFA/水,B液为0.1%TFA/乙腈。A/B为95/5-40/60,进行6分钟 线性浓度梯度洗脱,流速为0.8mL/分钟。
以下表示后述实施例中缩写的含义。
i-Bu:异丁基
n-Bu:正丁基
t-Bu:叔丁基
Me:甲基
Et:乙基
Ph:苯基
i-Pr:异丙基
n-Pr:正丙基
CDCl3:重氯仿
CD3OD:重甲醇
DMSO-d6:重二甲基亚砜
以下表示
核磁共振光谱中缩写的含义。
s:单峰
d:双峰
dd:双双峰
t:三重峰
m:多重峰
br:宽峰
q:四重峰
J:耦合常数
Hz:赫兹
实施例1
1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]的制备
将3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶](131mg,0.695mmol)、参考例(2) 中制备的1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌啶(200mg,0.58mmol)、叔丁醇钠 (78mg,0.812mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.0058mmol)、9,9-二甲基-4,5- 双(二苯基膦基)氧杂蒽(7mg,0.0116mmol)混合,在1,4-二噁烷中、氮 气流下、60℃下搅拌过夜。使用Celite吸滤反应溶液,然后用乙酸乙 酯稀释,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。减压馏 去溶剂,将所得残余物用制备薄层色谱法(展开溶剂:氯仿/甲醇=10/1) 纯化,得到为无色固体的标题化合物(60.5mg,26%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(2H,brs),1. 56-1.61(4H,m),1.87(2H,d,J=12.0Hz),1. 92-1.99(2H,m),2.08-2.16(2H,m),2.39-2. 48(6H,m),3.10(2H,t,J=12.4Hz),3.43(2H, d,J=11.2Hz),3.96(2H,t,(J=6.4Hz)、5.09 (2H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.96(2H,d, J=8.8Hz),7.13-7.15(1H,m),7.21-7.28(3 H,m)
实施例1-1
4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇的制备
使用4-苯基哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶],按照与 实施例1同样的方法或与该方法类似的方法,得到为无色固体的标题 化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(2H,brs),1. 56-1.61(4H,m),1.87(2H,d,J=13.2Hz),1. 91-1.97(2H,m),2.26-2.48(8H,m),3.14(2 H,t,J=12.4Hz),3.40(2H,d,J=13.2Hz),3. 95(2H,t,J=6Hz),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6. 95(2H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,t,J=8.0Hz), 7.36(2H,t,J=8.0Hz),7.53(2H,dd,J=3.6, 2.0Hz)
实施例1-2
3-苯基-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2- 酮的制备
使用3-苯基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮代替3H-螺[2-苯并呋 喃-1,4’-哌啶],按照与实施例1同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.49-1.51(2H, m),1.61-1.67(4H,m),1.89-2.15(6H,m),2. 52-2.59(6H,m),3.15-3.21(2H,m),3.24-3. 26(2H,m),3.32-3.98(4H,m),6.83(2H,d,J =9.2Hz),6.98(2H,d,J=9.2Hz),7.13(1H,t, J=7.2Hz),7.36(2H,t,J=7.6Hz),7.57(2H, d,J=8.8Hz)
实施例2
1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮的 制备
将3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮(164mg,0.81mmol)、参考例 (1)中制备的1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯(200mg,0.674mmol)、叔丁醇钠 (91mg,0.943mmol)、Pd2(dba)3(3mg,0.00337mmol)、9,9-二甲基-4,5- 双(二苯基膦基)氧杂蒽(8mg,0.0134mmol)混合,在1,4-二噁烷中、氮 气流下、60℃下搅拌2.5小时。冷却后,使用Celite吸滤反应溶液, 然后用氯仿稀释,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。 减压馏去溶剂,将所得残余物用二乙醚悬浮,然后吸滤得到为黄色固 体的氯代化合物(90mg,36%)。
将上述氯代化合物(80mg)和哌啶(1mL)混合,100℃下搅拌6小时。 冷却后,浓缩反应溶液,然后将所得残余物溶解于氯仿,用水、饱和 食盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂,将所得残余 物用反相制备HPLC(A液:0.1%TFA/水,B液:0.1%TFA/乙腈,A/B: 90/10-50/50,进行8分钟线性浓度梯度洗脱,流速为40mL/分钟)纯化, 回收含有目标物的流分,得到为淡黄色固体的标题化合物(34.5mg, 38%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(2H,brs),1. 58-1.63(4H,m),1.83(2H,d,J=13.6Hz)、1. 94-2.01(2H,m),2.34-2.51(8H,m),3.23(2 H,t,J=12.4Hz),3.52(2H,d,J=12.0Hz),3. 98(2H,t,J=6.8Hz),6.86(2H,d,J=8.8Hz), 6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=7.2H z),7.535(1H,t,J=7.2Hz),7.68(1H,t,J=7. 2Hz),7.90(1H,d,J=7.2Hz)
实施例2-1
4-苯基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮的制备
使用4-苯基-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃 -1,4’-哌啶]-3-酮,使用吡咯烷代替哌啶,按照与实施例2同样的方法 或与该方法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.78-2.03(8H, m),2.14(2H,d,J=13.2Hz),2.54(4H,brs), 2.61-2.65(2H,m),3.03(2H,td,J=11.6,2. 4Hz),3.27(2H,dt,J=9.3,2.7Hz),3.48(1H, dt,J=17.2,7.2Hz),3.64(2H,s),3.98(2H, t,J=6.0Hz),4.35(2H,s),6.83(2H,d,J=8. 8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.31(3H, m),7.39-7.43(2H,m)
实施例2-2
9-[4-(3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用4-苯基-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃 -1,4’-哌啶]-3-酮,使用以D-脯氨醇为原料按照文献记载的方法(Journal of Organic Chemistry(J.O.C.),1989年,第54卷,209页)制备的(2S)-2- 甲基吡咯烷氢溴酸盐代替哌啶,按照与实施例2同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,brs),1. 46-2.00(9H,m),2.12-2.35(4H,m),2.98-3. 11(3H,m),3.25-3.29(3H,m),3.64(2H,s), 3.96-4.01(2H,m),4.36(2H,s),6,84(2H,d, J=9.2Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),7.27-7.3 1(3H,m),7.41-7.44(2H,m)
实施例2-3
9-[4-(3-((3S)-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)苯基]-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用4-苯基-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋喃 -1,4’-哌啶]-3-酮,使用以3-甲基哌啶为原料按照文献记载的方法 (Journal of Organic Chemistry(J.O.C.),1987年,第52卷,5467页) 制备的(3S)-3-甲基哌啶-(2S)-羟基(苯基)乙酸盐代替哌啶,按照与实施 例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 8Hz),1.61-2.03(11H,m),1.98-2.01(2H, m),2.14(2H,d,J=13.2Hz),2.55(2H,brs), 2.92(2H,brs),3.04-3.11(2H,m),3.24-3. 30(2H,m),3.64(2H,s),3.97(2H,t,J=6.3H z),4.36(2H,s),6.81-6.85(2H,m),6.91-6. 95(2H,m),7.26-7.31(3H,m)
实施例2-4
4-(4-氟苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸盐的 制备
使用4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3- 酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄 色固体的标题化合物。
保留时间:3.16分钟
m/z:413.3[M+H]+
实施例2-5
1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-3-基哌啶-4-醇三氟乙酸盐的 制备
使用4-吡啶-3-基哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3- 酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄 色固体的标题化合物。
保留时间:1.98分钟
m/z:396.3[M+H]+
实施例2-6
4-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸 盐的制备
使用4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.08分钟
m/z:425.3[M+H]+
实施例2-7
5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]三 氟乙酸盐的制备
使用5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃 -1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.71分钟
m/z:425.3[M+H]+
实施例2-8
5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3- 酮三氟乙酸盐的制备
使用5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋 喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.42分钟
m/z:439.3[M+H]+
实施例2-9
7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3- 酮三氟乙酸盐的制备
使用7-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯并呋 喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.32分钟
m/z:439.3[M+H]+
实施例2-10
5-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
使用5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯 并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似 的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.58分钟
m/z:451.3[M+H]+
实施例2-11
6-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
使用6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯 并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似 的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.56分钟
m/z:451.3[M+H]+
实施例2-12
7-甲氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
使用7-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2-苯 并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似 的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.60分钟
m/z:451.3[M+H]+
实施例2-13
1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4’-哌 啶]-1-酮三氟乙酸盐的制备
使用1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4’-哌啶]-1-酮代替3H-螺[2-苯并 呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.11分钟
m/z:422.3[M+H]+
实施例2-14
1-(甲磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌 啶]三氟乙酸盐的制备
使用1-(甲磺酰基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并 呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.76分钟
m/z:484.3[M+H]+
实施例2-15
1-(乙磺酰基)-7-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1,2-二氢螺[吲哚 -3,4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
使用1-(乙磺酰基)-7-氟-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]代替3H-螺[2- 苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类 似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.98分钟
m/z:516.3[M+H]+
实施例2-16
1-(乙磺酰基)-5-氟-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1,2-二氢螺[吲哚 -3,4’-哌啶]三氟乙酸盐的制备
使用1-(乙磺酰基)-5-氟-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]代替3H-螺[2- 苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类 似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:4.17分钟
m/z:516.3[M+H]+
实施例2-17
4-叔丁氧基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-3-酮三氟乙酸盐的制备
使用4-叔丁氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮代替3H-螺[2- 苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类 似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:4.39分钟
m/z:493.4[M+H]+
实施例2-18
1-(乙磺酰基)-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌 啶]三氟乙酸盐的制备
使用1-(乙磺酰基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并 呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:4.06分钟
m/z:498.3[M+H]+
实施例2-19
3,3-二甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]三氟乙酸盐的制备
使用3,3-二甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并 呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:4.00分钟
m/z:435.4[M+H]+
实施例2-20
3-甲基-1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶] 三氟乙酸盐的制备
使用3-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃 -1,4’-哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.78分钟
m/z:421.4[M+H]+
实施例2-21
1’-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4’-哌啶]三氟 乙酸盐的制备
使用3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4’-哌啶]代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’- 哌啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.93分钟
m/z:421.4[M+H]+
实施例2-22
苯基{1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-基}甲酮三氟乙酸盐的制 备
使用苯基(哌啶-4-基)甲酮代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮, 按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固 体的标题化合物。
保留时间:3.29分钟
m/z:407.3[M+H]+
实施例2-23
4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈三氟乙酸盐的制备
使用4-苯基哌啶-4-腈代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按 照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体 的标题化合物。
保留时间:3.82分钟
m/z:404.4[M+H]+
实施例2-24
4-苄基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈三氟乙酸盐的制备
使用4-苄基哌啶-4-腈代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按 照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体 的标题化合物。
保留时间:3.78分钟
m/z:418.4[M+H]+
实施例2-25
4-甲基-4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐的制备
使用4-甲基-4-苯基哌啶代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮, 按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固 体的标题化合物。
保留时间:3.56分钟
m/z:393.4[M+H]+
实施例2-26
4,4-二苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐的制备
使用4,4-二苯基哌啶代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮,按 照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体 的标题化合物。
保留时间:4.28分钟
m/z:455.4[M+H]+
实施例2-27
4-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸 盐的制备
使用4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇代替3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-3-酮,按照与实施例2同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
保留时间:3.03分钟
m/z:425.4[M+H]+
实施例3
4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
将参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(100mg,0.25mmol)、1-溴-4- 氟苯(52mg,0.25mmol)、磷酸钾(110mg,0.50mmol)、碘化铜(23mg, 0.125mmol)、N,N’-二甲基二氨基乙烷(22mg,0.25mmol)混合在1,4- 二噁烷中,110℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释 反应溶液,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。减压 下浓缩溶剂,然后将所得残余物用反相制备HPLC(A液:0.1%TFA/ 水,B液:0.1%TFA/乙腈,A/B:90/10-50/50,进行8分钟线性浓度 梯度洗脱,流速为40mL/分钟)纯化,回收含有目标物的流分,减压下 浓缩溶剂,然后加入2N氢氧化钠水溶液中和所得残余物。加入乙酸 乙酯萃取,用饱和食盐水洗涤有机层,然后用硫酸钠干燥。减压下馏 去溶剂,得到为淡褐色固体的标题化合物(83.7mg,68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.53-1.72(6H,m),1.82-1.90(3H,m), 1.93-2.00(2H,m),2.13(2H,d,J=12.9Hz), 2.46-2.50(2H,m),2.83-2.90(2H,m),3.07 (2H,t,J=10.6Hz),3.27(2H,d,J=12.5Hz), 3.60(2H,s),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.35(2 H,s),6.84(2H,d,J=9.0Hz),6.92(2H,d,J= 9.0Hz),7.11(2H,t,J=8.6Hz),7.26-7.28 (2H,m)
实施例3-1
4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -2-氟吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 7Hz),1.61-1.73(6H,m),1.82-1.89(3H,m), 1.97(2H,brs),2.11-2.16(2H,m),2.52(2H, s),2.90(2H,brs),3.05(2H,t,J=10.6Hz), 3.27(2H,d,J=12.1Hz),3.64(2H,s),3.96 (2H,t,J=6.3Hz),4.36(2H,s),6.82(2H,d, J=9.0Hz),6.91(2H,d,J=9.0Hz),6.9.9(1H, dd,J=8.6,3.1Hz),7.80-7.85(1H,m),8.17 (1H,s)
实施例3-2
4-(甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴 -4-甲氧基苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.53-1.72(10H,m),1.82-2.00(5H, m),2.13(2H,d,J=13.3Hz),2.48(2H,t,J=7. 0Hz),2.90-2.82(2H,m),3.07(2H,t,J=10. 4Hz),3.26(2H,d,J=12.1Hz),3.59(2H,s), 3.81(3H,s),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.34(2 H,s),6.84(2H,d,J=9.0Hz),6.91-6.95(4H, m),7.20(2H,d,J=9.0Hz)
实施例3-3
4-(4-甲基苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴 -4-甲基苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(4H,d,J=6. 8Hz),1.53-1.72(10H,m),1.82-1.90(3H, m),1.93-2.00(2H,m),2.13(2H,d,J=12.9H z),2.36(3H,s),2.48(2H,t,J=7.4Hz),2.8 6(2H,t,J=12.7Hz),3.07(2H,t,J=10.6Hz), 3.26(2H,d,J=12.1Hz),3.61(2H,s),3.96 (2H,t,J=6.5Hz),4.35(2H,s),6.84(2H,d, J=9.0Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.17(2H, d,J=8.2Hz),7.23(2H,d,J=8.2Hz)
实施例3-4
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-[3-{(3S)-3-甲基哌啶-1-基}丙氧基]苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -2-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 3Hz),1.54-1.72(6H,m),1.83-1.90(3H,m), 1.93-2.00(2H,m),2.13(2H,d,J=12.9Hz), 2.49(2H,t,J=7.4Hz),2.83-2.91(2H,m),3. 07(2H,t,J=10.6Hz),3.27(2H,d,J=12.5H z),3.60(2H,s),3.94-3.98(5H,m),4.36(2 H,s),6.78-6.85(3H,m),6.93(2H,d,J=9.0 Hz),7.55(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.10(1H, d,J=2.3Hz)
实施例3-5
9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2-甲基吡啶-5-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -2-甲基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 3Hz),1.56-1.73(6H,m),1.83-2.00(5H,m), 2.14(2H,d,J=13.3Hz),2.49(2H,t,J=7.2H z),2.57(3H,s),2.84-2.90(2H,m),3.07(2 H,t,J=10.4Hz),3.26-3.29(2H,m),3.64(2 H,s),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.37(2H,s),6. 84(2H,d,J=9.0Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz), 7.22(1H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,dd,J=8.2, 2.3Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz)
实施例3-6
4-(3,4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴 -1,2-二氟苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 3Hz),1.54-1.73(6H,m),1.82-1.89(3H,m), 1.93-2.00(2H,m),2.11.(2H,d,J=12.1Hz), 2.49(2H,t,J=8.2Hz),2.87(2H,t,J=13.5H z),3.06(2H,t,J=10.6Hz),3.27(2H,d,J=1 2.5Hz),3.60(2H,s),3.96(2H,t,J=6.3Hz), 4.35(2H,s),6.84(2H,d,J=9.0Hz),6.92(2 H,d,J=9.4Hz),7.05(1H,d,J=9.0Hz),7.1 7-7.24(2H,m)
实施例3-7
4-(2,4-二氟苯基)-9-(4-{3-[(3S)-3-哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴 -2,4-二氟苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 3Hz),1.54-1.73(6H,m),1.84-2.00(5H,m), 2.15(2H,d,J=13.3Hz),2.49(2H,t,J=7.4H z),2.84-2.91(2H,m),3.08(2H,t,J=10.4H z),3.26(2H,d,J=12.1Hz),3.55(2H,s),3. 96(2H,t,J=6.5Hz),4.37(2H,s),6.84(2H, d,J=9.0Hz),6.94(4H,q,J=6.3Hz),7.26(1 H,s)
实施例3-8
4-苯基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的溴苯,按照与实施 例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(2H,m),1.5 6-1.60(4H,m),1.84-1.99(4H,m),2.13(2H, d,J=13.2Hz),2.40-2.48(6H,m),3.05-3.1 0(2H,m),3.26(2H,d,J=12.4Hz),3.64(2H, s),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.36(2H,s),6.8 4(2H,d,J=9.2Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),7. 28-7.31(3H,m),7.41-7.45(2H,m)
实施例3-9
9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-4-基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴吡啶,按照与 实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-1.45(2H, m),1.56-1.61(4H,m),1.82-1.90(2H,m),1. 91-1.98(2H,m),2.11(2H,d,J=12.4Hz),2. 39(4H,brs),2.44-2.48(2H,m),3.06(2H,t d,J=11.6,2.0Hz),3.28(2H,dt,J=12.4,4. 0Hz),3.68(2H,s),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4. 37(2H,s),6.84(2H,d,J=8.0Hz),6.92(2H, d,J=8.0Hz),7,39-7.41(2H,m),8.62-8.64 (2H,m)
实施例3-10
9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴吡啶,按照与 实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:1.44(2H,brs), 1.58-1.61(4H,m),1.85-1.98(4H,m),2.07 (2H,d,J=13.6Hz),2.41(4H,brs),2.48(2H, t,J=7.6Hz),3.04-3.11(2H,m),3.25-3.28 (2H,m),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.01(2H,s), 4.37(2H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2 H,d,J=8.8Hz),7.11-7.14(1H,m),7.70-7. 74(1H,m),8.09(1H,d,J=8.4Hz),8.42-8.4 3(1H,m)
实施例3-11
4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考 例16中得到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶,按照与实施例3同样的方法 或与该方法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 8Hz),1.57-1.72(6H,m),1.83-1.90(3H,m), 1.95-2.00(2H,m),2.13(2H,d,J=12.7Hz), 2.46-2.50(2H,m),2.83-2.90(2H,m),3.07 (2H,td,J=11.2,2.4Hz),3.28(2H,dt,J=12. 2,3.9Hz),3.63(2H,s),3.96(2H,t,J=6.6H z),4.37(2H,s),6.84(2H,dt,J=9.3,3.4H z),6.92(2H,dt,J=9.3,3.9Hz),6.96(1H,d, J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=73.2Hz),7.74(1H, dd,J=8.8,2.9Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-12
4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考 例17中得到的5-溴-2-异丙氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或 与该方法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 3Hz),1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.57-1.73(6H, m),1.82-1.90(3H,m),1.95-1.99(2H,m),2. 13(2H,d,J=13.2Hz),2.48(2H,brs),2.87 (2H,brs),3.07(2H,td,J=11.2,2.4Hz),3. 27(2H,dt,J=12.7,4.4Hz),3.60(2H,s),3. 96(2H,t,J=6.3Hz),4.35(2H,s),5.24-5.3 1(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.84(2H,d t,J=9.3,3.4Hz),6.93(2H,dt,J=9.3,3.4H z),7.51(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.07(1H,d, J=2.9Hz)
实施例3-13
4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例17中得到 的5-溴-2-异丙氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似 的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6. 3Hz),1.44(2H,brs),1.58-1.61(4H,m),1. 83-1.90(2H,m),1.92-1.99(2H,m),2.13(2 H,d,J=13.2Hz),2.39-2.49(6H,m),3.07(2 H,td,J=11.6,2.4Hz),3.27(2H,dt,J=12.2, 3.7Hz),3.60(2H,s),3.96(2H,t,J=6.6Hz), 4.35(2H,s),5.24-5.31(1H,m),6.72(1H,d, J=8.8Hz),6.84(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6.9 2(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),7.51(1H,dd,J=8. 8,2.9Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-14
4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例16中得到 的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,s),1.5 6-1.62(4H,m),1.83-1.90(2H,m),1.92-1. 99(2H,m),2.13(2H,d,J=13.2Hz),2.40-2. 48(6H,m),3.07(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3. 28(2H,dt,J=12.2,3.9Hz),3.63(2H,s),3. 96(2H,t,J=6.3Hz),4.37(2H,s),6.84(2H, dt,J=9.3,3.4Hz),6.91(2H,dt,J=9.3,3.4 Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=7 3.7Hz),7.74(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.17 (1H,d,J=2.0Hz)
实施例3-15
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,s),1.5 6-1.62(4H,m),1.83-1.90(2H,m),1.92-1. 99(2H,m),2.13(2H,d,J=13.2Hz),2.40-2. 48(6H,m),3.07(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3. 28(2H,dt,J=12.2,3.9Hz),3.63(2H,s),3. 96(2H,t,J=6.3Hz),4.37(2H,s),6.84(2H, dt,J=9.3,3.4Hz),6.91(2H,dt,J=9.3,3.4 Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=7 3.7Hz),7.74(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.17 (1H,d,J=2.0Hz)
实施例3-16
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘 -2-甲氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.55-1.72(6H,m),1.84-1.91(3H,m), 1.94-2.00(2H,m),2.14(2H,d,J=13.2Hz), 2.46-2.50(2H,brm),2.83-2.89(2H,brm), 3.06(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.28(2H,dt, J=12.2,3.9Hz),3.63(2H,s),3.96(2H,t,J =6.6Hz),4.03(3H,s),4.37(2H,s),6.84(2 H,dt,J=9.3,3.4Hz),6.93(2H,dt,J=9.3,3. 4Hz),8.53(2H,s)
实施例3-17
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基 吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡 黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.79-1.90(6H, m),1.97-2.04(2H,m),2.13(2H,d,J=12.7H z),2.56(4H,s),2.64(2H,t,J=7.3Hz),3.0 7(2H,td,J=11.7,2.3Hz),3.27(2H,dt,J=1 2.7,3.9Hz),3.60(2H,s),3.94(3H,s),3.9 8(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,s),6.79(1H,d, J=8.8Hz),6.84(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6.9 3(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),7.54(1H,dd,J=8. 8,2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-18
4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-溴-2-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为无色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10.(3H,d,J=6. 3Hz),1.38-1.47(1H,m),1.58-2.01(7H,m), 2.09-2.32(5H,m),2.94-3.01(1H,m),3.0 3-3.10(2H,m),3.16-3.21(1H,m),3.24-3. 29(2H,m),3.60(2H,s),3.94(3H,s),3.95- 4.01(2H,m),4.35(2H,s),6.79(1H,d,J=8. 8Hz),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J= 9.3Hz),7.54(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.10 (1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-19
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-溴-2-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为茶色粘性物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=6. 3Hz),1.42(1H,brs),1.61-2.01(7H,m),2. 08-2.31(5H,m),2.94-3.01(1H,m),3.07(2 H,td,J=11.2,2.9Hz),3.15-3.21(1H,m),3. 27(2H,dt,J=11.7,3.9Hz),3.60(2H,s),3. 94(3H,s),3.95-4.01(2H,m),4.35(2H,s), 6.79(1H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,dt,J=9.3, 3.4Hz),6.93(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),7.55 (1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.10(1H,d,J=2.9H z)
实施例3-20
4-(4-氟苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和1-溴-4-氟苯,按照与 实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色油状物质 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=6. 3Hz),1.39-1.46(1H,m),1.58-2.01(7H,m), 2.07-2.21(4H,m),2.24-2.32(1H,m),2.9 3-3.01(1H,m),3.04-3.10(2H,m),3.15-3. 20(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.60(2H,s), 3.95-4.01(2H,m),4,35(2H,s),6.85(2H,d, J=8.8Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.08-7.1 4(2H,m),7.25-7.29(2H,m)
实施例3-21
4-(4-甲氧基苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 1-溴-4-甲氧基苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=6. 3Hz),1.37-1.46(1H,m),1.57-2.01(7H,m), 2.07-2.21(4H,m),2.25-2.32(1H,m),2.9 3-3.00(1H,m),3.04-3.11(2H,m),3.15-3. 20(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.59(2H,s), 3.81(3H,s),3.95-4.01(2H,m),4.34(2H, s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.92-6.95(4H, m),7.20(2H,d,J=8.8Hz)
实施例3-22
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯,按照与实施例3同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=5. 9Hz),1.39-1.46(1H,m),1.56-2.00(7H,m), 2.07-2.31(5H,m),2.93-3.00(1H,m),3.0 3-3.10(2H,m),3.15-3.20(1H,m),3.24-3. 28(2H,m),3.57(2H,s),3.94-4.01(2H,m), 4.33(2H,s),5.99(2H,s),6.71(1H,dd,J=8. 3,2.4Hz),6.78(1H,d,J=2.0Hz),6.82-6.8 6(3H,m),6.93(2H,d,J=9.3Hz)
实施例3-23
4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴 -2-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.51-1.72(6H,m),1.80-1.88(3H,m), 1.92-1.99(2H,m),2.09(2H,d,J=13.2Hz), 2.46(2H,t,J=7.6Hz),2.81-2.88(2H,m),3. 05(2H,td,J=11.2,2.4Hz),3.27(2H,dt,J= 11.2,3.9Hz),3.64(2H,s),3.94-3.97(5H, m),4.35(2H,s),6.75(1H,d,J=1.5Hz),6.8 4(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6.92(2H,dt,J=9, 3,3.4Hz),7.04(1H,dd,J=2.0,5.9Hz),8.1 6(1H,d,J=5.9Hz)
实施例3-24
4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙 氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -1-甲基吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6. 6Hz),1.51-1.71(6H,m),1.81-1.88(3H,m), 1.92-1.99(2H,m),2.09(2H,d,J=13.2Hz), 2.47(2H,t,J=7.6Hz),2.81-2.89(2H,m),3. 05(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.27(2H,dt,J= 12.2,3.4Hz),3.52(2H,s),3.55(3H,s),3. 96(2H,t,J=6.6Hz),4.32(2H,s),6.62(1H, d,J=9.8Hz),6.84(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6. 92(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),7.25-7.28(1H, m),7.39(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-25
4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-碘-2-甲氧基吡 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色 粘性物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(2H,s),1.5 6-1.61(4H,m),1.81-1.88(2H,m),1.92-1. 99(2H,m),2.09(2H,d,J=12.7Hz),2.39-2. 48(6H,m),3.05(2H,td,J=11.2,2.4Hz),3. 27(2H,dt,J=12.2,3.9Hz),3.64(2H,s),3. 95-3.97(5H,m),4.35(2H,s),6.75(1H,d,J =2.0Hz),6.84(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6.92 (2H,dt,J=9.3,3.4Hz),7.04(1H,dd,J=5.4, 2.0Hz),8.16(1H,d,J=5.9Hz)
实施例3-26
4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,s),1.5 7-1.63(4H,m),1.81-1.88(2H,m),1.93-1. 99(2H,m),2.09(2H,d,J=13.2Hz),2.40-2. 49(6H,m),3.05(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3. 27(2H,dt,J=12.2,3.4Hz),3.52(2H,s),3. 55(3H,s),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.32(2H, s),6.62(1H,d,J=9.8Hz),6.84(2H,dt,J=9. 3,3.4Hz),6.91(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),7.2 5-7.28(1H,m),7.39(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-27
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=6. 3Hz),1.38-1.47(1H,m),1.57-2.01(7H,m), 2.05-2.21(4H,m),2.25-2.31(1H,m),2.9 4-3.01(1H,m),3.04-3.11(2H,m),3.15-3. 20(1H,m),3.25-3.30(2H,m),3.95-4.01(4 H,m),4.37(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6. 93(2H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,ddd,J=7.3,4. 9,1.0Hz),7.73(1H,ddd,J=8.8,6.8,1.5H z),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,dq,J=4. 9,1.0Hz)
实施例3-28
4-(5-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-5-甲基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=5. 9Hz),1.37-1.47(1H,m),1.64-1.82(2H,m), 1.85-2.01(5H,m),2.05-2.12(3H,m),2.1 4-2.22(1H,m),2.26-2.33(4H,m),2.94-3. 01(1H,m),3.04-3.10(2H,m),3.15-3.20(1 H,m),3.24-3.29(2H,m),3.95-4.01(4H,m), 4.35(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2 H,d,J=9.3Hz),7.54(1H,dd,J=9.0,2.2Hz), 7.93(1H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,s)
实施例3-29
4-(4-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-4-甲基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=6. 3Hz),1.37-1.47(1H,m),1.57-1.81(2H,m), 1.84-2.01(5H,m),2.04-2.12(3H,m),2.1 5-2.22(1H,m),2.25-2.32(1H,m),2.39(3H, s),2.94-3.01(1H,m),3.04-3.10(2H,m),3. 15-3.20(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.95-4. 01(4H,m),4.36(2H,s),6.84(2H,d,J=9.3H z),6.92(2H,d,J=9.3Hz),6.96(1H,d,J=4. 4Hz),7.87(1H,s),8.28(1H,d,J=4.9Hz)
实施例3-30
4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-3-甲基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡橙色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.38-1.47(1H,m),1.57-1.81(2H,m), 1.88-2.01(5H,m),2.08-2.22(4H,m),2.2 4-2.32(4H,m),2.94-3.01(1H,m),3.06-3. 12(2H,m),3.16-3.21(1H,m),3.25-3.31(2 H,m),3.34-3.47(1H,brs),3.94-4.10(3H, m),4.36(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.9 3(2H,d,J=9.3Hz),7.21(1H,dd,J=7.6,4.6 Hz),7.61(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),8.38(1H, dd,J=4.6,1.2Hz)
实施例3-31
4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-5-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.38-1.48(1H,m),1.56-1.81(2H,m), 1.85-2.01(5H,m),2.06-2.23(4H,m),2.2 7-2.33(1H,m),2.94-3.01(1H,m),3.04-3. 11(2H,m),3.16-3.21(1H,m),3.24-3.29(2 H,m),3.87(3H,s),3.93(2H,s),3.95-4.01 (2H,m),4.35(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,dd,J=8.5, 3.7Hz),7.92(1H,d,J=9.3Hz),8.10(1H,d, J=2.9Hz)
实施例3-32
4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-6-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.38-1.47(1H,m),1.58-1.80(5H,m), 1.85-2.00(5H,m),2.05-2.22(4H,m),2.2 5-2.33(1H,m),2.94-3.01(1H,m),3.04-3. 11(2H,m),3.16-3.21(1H,m),3.24-3.30(2 H,m),3.89(3H,s),3.95-4.01(4H,m),4.35 (2H,s),6.57(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),6.84 (2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),7. 60-7.68(2H,m)
实施例3-33
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(3-噻吩基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 3-溴噻吩,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=6. 3Hz),1.42-1.49(1H,m),1.59-2.02(7H,m), 2.08-2.25(4H,m),2.31-2.38(1H,m),2.9 6-3.08(3H,m),3.18-3.30(3H,m),3.67(2H, s),3.95-4.01(2H,m),4.34(2H,s),6.84(2 H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.3 1-7.33(3H,m)
实施例3-34
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2-噻吩基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴噻吩,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=5. 9Hz),1.40-1.48(1H,m),1.57-1.81(2H,m), 1.85-2.02(5H,m),2.09-2.24(4H,m),2.2 7-2.35(1H,m),2.95-3.08(3H,m),3.17-3. 22(1H,m),3.26-3.31(2H,m),3.74(2H,s), 3.95-4.01(2H,m),4.40(2H,s),6.67(1H,d d,J=3.9,1.5Hz),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6. 91-6.94(3H,m),7.01(1H,dd,J=5.9,1.5H z)
实施例3-35
4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-甲氧基 苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.82-1.89(6H, m),2.02-2.15(4H,m),2.66-2.74(6H,m),3. 07(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.27(2H,dt,J= 12.2,3.9Hz),3.59(2H,s),3.81(3H,s),3. 99(2H,t,J=6.3Hz),4.34(2H,s),6.83(2H, dt,J=9.3,3.4Hz),6.91-6.96(4H,m),7.20 (2H,dt,J=9.3,3.4Hz)
实施例3-36
4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-氟吡啶, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.84-1.91(6H, m),2.05-2.15(4H,m),2.69-2.75(6H,m),3. 07(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.29(2H,dt,J= 12.2,3.9Hz),3.65(2H,s),3.99(2H,t,J=6. 3Hz),4.37(2H,s),6.84(2H,dt,J=9.3,3.4 Hz),6.93(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),7.00(1H, dd,J=8.8,3.4Hz),7.81-7.86(1H,m),8.1 8-8.19(1H,m)
实施例3-37
4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例16中得 到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77-1.81(4H, m),1.83-1.90(2H,m),1.95-2.02(2H,m),2. 13(2H,d,J=12.7Hz),2.51-2.54(4H,m),2. 61(2H,t,J=7.6Hz),3.06(2H,td,J=11.7,2. 4Hz),3.28(2H,dt,J=12.7,2.9Hz),3.63(2 H,s),3.98(2H,t,J=6.6Hz),4.37(2H,s),6. 84(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6.93(2H,dt,J=9. 3,3.4Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H, t,J=72.7Hz),7.74(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 8.16(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-38
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-溴烟腈,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.41-1.47(1H,m),1.58-1.79(2H,m), 1.84-2.01(5H,m),2.11-2.33(5H,m),2.9 5-3.09(3H,m),3.16-3.22(1H,m),3.27-3. 32(2H,m),3.71(2H,s),3.94-4.01(2H,m), 4.40(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2 H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,dd,J=2.2,1.1Hz), 8.76(1H,d,J=1.5Hz),8.85(1H,d,J=2.4H z)
实施例3-39
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(1.3-噻唑-2-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-1,3-噻唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=6. 3Hz),1.43-1.52(1H,m),1.59-2.09(9H,m), 2.14-2.30(2H,m),2.34-2.46(1H,m),2.9 8-3.09(3H,m),3.22-3.31(3H,m),3.94-4. 02(2H,m),4.16(2H,s),4.46(2H,s),6.84 (2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),7. 08(1H,d,J=3.4Hz),7.53(1H,d,J=3.4Hz)
实施例3-40
3-(4-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和1-溴-4-氟苯,按照与实施例3同样的方法 或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 58-1.59(4H,m),1.94-2.05(4H,m),2.15(2 H,d,J=13.6Hz),2.40(4H,brs),2.47(2H,t, J=7.2Hz),3.24-3.27(4H,m),3.78(2H,s), 3.97(2H,t,J=6.4Hz),6.84(2H,d,J=8.8H z),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.08(2H,t,J=8. 0Hz),7.52(2H,dd,J=9.2,4.8Hz)
实施例3-41
8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴吡啶,按照与实施 例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-1.45(2H, m),1.56-1.60(4H,m),1.93-2.06(4H,m),2. 13-2.17(2H,m),2.39(4H,brs),2.46(2H,t, J=7.6Hz),3.22-3.26(4H,m),3.95(2H,t,J =6.0Hz),4.04(2H,s),6.82(2H,d,J=8.8H z),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.01-7.04(1H, m),7.67-7.72(1H,m),8.23(1H,d,J=8.4H z),8.29-8.31(1H,m)
实施例3-42
8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴吡啶,按照与实施 例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45-1.46(2H, m),1.57-1.63(4H,m),1.94-2.08(4H,m),2. 16(2H,dd,J=2.3,12.8Hz),2.40(4H,brs), 2.45-2.49(2H,m),3.24-3.28(4H,m),3.79 (2H,s),3.96(2H,t,J=6.4Hz),6.84(2H,d, J=9.2Hz),6.92(2H,d,J=9.2Hz),7.49(2H, d,J=6.0Hz),8.54(2H,d,J=6.0Hz)
实施例3-43
3-(6-氟吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-氟吡啶,按照 与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 58-1.63(4H,m),1.94-2.08(4H,m),2.16(2 H,d,J=12.8Hz),2.41(4H,brs),2.46-2.50 (2H,m),3.21-3.31(4H,m),3.81(2H,s),3. 97(2H,t,J=6.4Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,dd,J=3.2, 8.8Hz),8.09-8.10(1H,m),8.39-8.44(1H, m)
实施例3-44
8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-(三氟甲基)吡 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 57-1.62(4H,m),1.93-2.09(4H,m),2.17(2 H,d,J=13.2Hz),2.40(4H,brs),2.45-2.49 (2H,m),3.21-3.32(4H,m),3.87(2H,s),3. 97(2H,t,J=6.4Hz),6.85(2H,d,J=9.2Hz), 6.93(2H,d,J=9.2Hz),7.71(1H,d,J=8.8H z),8.45(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.67(1H,d, J=2.4Hz)
实施例3-45
3-(2-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-2-氟苯,按照与 实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 57-1.63(4H,m),1.95-2.06(4H,m),2.20(2 H,d,J=13.2Hz),2.41(4H,brs),2.48(2H,t, J=7.2Hz),3.24-3.27(4H,m),3.82(2H,s), 3.96(2H,t,J=6.4Hz),6.76(2H,d,J=8.8H z),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.12-7.26(2H, m),7.56(1H,td,J=7.8,1.6Hz)
实施例3-46
3-(2-氟吡啶-4-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-氟-4-碘吡啶,按照 与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 59-1.61(4H,m),1.95-2.08(4H,m),2.15(2 H,d,J=12.8Hz),2.41(4H,brs),2.48(2H,t, J=7.2Hz),3.21-3.28(4H,m),3.79(2H,s), 3.97(2H,t,J=6.0Hz),6.85(2H,d,J=9.2H z),6.93(2H,d,J=9.2Hz),7.15(1H,d,J=1. 6Hz),7.42(1H,dd,J=6.0,2.0Hz),8.16(1H, d,J=6.0Hz)
实施例3-47
3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-(二氟甲基)吡 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 56-1.62(4H,m),1.97-2.09(4H,m),2.17(2 H,d,J=14.0Hz),2.40(4H,brs),2.45-2.49 (2H,t,J=7.2Hz),3.21-3.32(4H,m),3.86 (2H,s),3.97(2H,t,J=6.4Hz),6.64(1H,t, J=55.2Hz),6.85(2H,d,J=9.2Hz),6.93(2H, d,J=9.2Hz),7.67(1H,d,J=8.8Hz),8.36(1 H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.64-8.65(1H,m)
实施例3-48
3-(5-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-氟吡啶,按照 与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 56-1.62(4H,m),1.92-2.07(4H,m),2.13-2. 16(2H,m),2.40(4H,brs),3.23-3.26(4H, m),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.02(2H,s),6.8 4(2H,d,J=9.2Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),7. 44-7.49(1H,m),8.16(1H,d,J=2.8Hz),8.2 7(1H,dd,H=9.2,4.0Hz)
实施例3-49
3-(6-氟吡啶-2-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-6-氟吡啶,按照 与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色固体的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 58-1.62(4H,m),1.95-2.07(4H,m),2.14(2 H,d,J=13.2Hz),2.42(4H,brs),3.23-3.25 (4H,m),3.97(2H,t,J=6.4Hz),4.01(2H,s), 6.65(1H,dd,H=8.0,2.8Hz),6.84(2H,d,J= 9.2Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),7.81(1H,qu int.J=8.0Hz),8.12(1H,dd,H=8.4,2.0H z)
实施例3-50
3-(3-氟苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-3-氟苯,按照与 实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(2H,brs),1. 60-1.62(4H,m),1.96-2.06(4H,m),2.14(2 H,d,J=13.2Hz),2.43(4H,brs),2.49-2.50 (2H,m),3.24-3.26(4H,m),3.78(2H,s),3. 97(2H,t,J=6.4Hz),6.83-6.86(3H,m),6.9 3(2H,d,J=9.2Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7. 30-7.36(1H,m),7.45(1H,dt,H=11.2,2.4H z)
实施例3-51
3-(4-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-甲氧基苯,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(2H,brs),1. 65(4H,brs),1.97-2.04(4H,m),2.15(2H,d, J=12.8Hz),2.47-2.58(6H,m),3.25-3.27 (4H,m),3.77(2H,s),3.81(3H,s),3.97(2H, t,J=6.0Hz),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.91-6. 94(4H,m),7.45(2H,d,H=9.2Hz)
实施例3-52
3-(3-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-3-甲氧基苯,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(2H,brs),1. 66(4H,brs),1.98-2.05(4H,m),2.14(2H,d, J=13.2Hz),2.50-2.57(6H,m),3.25-3.27 (4H,m),3.78(2H,s),3.83(3H,s),3.97(2H, t,J=6.4Hz),6.70(2H,dd,J=7.6,2.0Hz),6. 84(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,dd,H=7.6,2.4Hz)7.26-7.30(2H, m)
实施例3-53
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧基吡啶, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固 体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 57-1.61(4H,m),1.95-2.06(4H,m),2.16(2 H,d,J=13.2Hz),2.42(4H,brs),2.48(2H,t, J=7.6Hz),3.24-3.28(4H,m),3.77(2H,s), 3.93(3H,s),3.97(2H,t,J=6.4Hz),6.78(2 H,d,J=8.8Hz),6.84(2H,d,J=9.2Hz),6.93 (2H,d,J=9.2Hz),8.06(1H,d,H=2.8Hz),8. 11(1H,dd,J=8.8,2.8Hz)
实施例3-54
3-(6-甲基吡啶-3-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂 螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲基吡啶,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 58-1.61(4H,m),1.95-2.08(4H,m),2.16(2 H,d,J=12.8Hz),2.41(4H,brs),2.46-2.50 (2H,m),2.54(3H,s),3.24-3.29(4H,m),3. 81(2H,s),3.97(2H,t,J=6.4Hz),6.85(2H, d,J=8.8Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),7.18(1 H,d,J=8.8Hz),8.14(1H,dd,H=8.8,2.8Hz), 8.41(1H,d,J=2.8Hz)
实施例3-55
3-(2-甲氧基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-2-甲氧基苯,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(2H,brs),1. 63(4H,brs),1.99-2.04(4H,m),2.21(2H,d, J=13.2Hz),2.45-2.52(6H,m),3.24-3.27 (4H,m),3.73(2H,s),3.87(3H,s),3.97(2H, t,J=6.4Hz),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2 H,d,J=8.8Hz),6.95-6.99(2H,m),7.29(1H, td,J=8.2,1.6Hz),7.37(1H,dd,J=8.0,1.6 Hz)
实施例3-56
8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(三氟甲氧基) 苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 59-1.62(4H,m),1.93-2.06(4H,m),2.15(2 H,d,J=13.2Hz),2.41(4H,brs),3.24-3.26 (4H,m),3.80(2H,s),3.97(2H,t,J=6.0Hz), 6.85(2H,d,J=9.2Hz),6.93(2H,d,J=9.2H z),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.59(2H,d,J=8. 4Hz)
实施例3-57
4-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙 氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -1-乙基吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6. 6Hz),1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.51-1.75(6H, m),1.80-1.90(3H,m),1.91-2.02(2H,m),2. 10(2H,d,J=13.2Hz),2.48(2H,t,J=7.6Hz), 2.80-2.91(2H,brm),3.06(2H,td,J=11.7, 2.4Hz),3.27(2H,dt,J=12.2,3.9Hz),3.52 (2H,s),3.93-4.02(4H,m),4.32(2H,s),6. 60(1H,d,J=9.8Hz),6.84(2H,d,J=9.3Hz), 6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.25(1H,dd,J=9.8, 2.9Hz),7.38(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-58
9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘 吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6, 3Hz),1.53-1.72(6H,m),1.79-2.01(5H,m), 2.08(2H,d,J=13.2Hz),2.48(2H,t,J=7.6H z),2.84-2.88(2H,brm),3.08(2H,td,J=11. 2,2.9Hz),3.27(2H,dt,J=12.7,3.4Hz),3. 94-3.98(4H,m),4.41(2H,s),6.84(2H,d,J =9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),8.38(2H, s),9.53(1H,d,J=1.0Hz)
实施例3-59
9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-2-基-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴 吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.48-1.75(6H,m),1.78-2.13(7H,m), 2.48(2H,brs),2.86(2H,brs),3.08(2H,td, J=11.7,2.4Hz),3.27(2H,dt,J=12.7,4.4H z),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.01(2H,s),4.3 7(2H,s),6.83(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d, J=9.3Hz),7.13(1H,dd,J=7.3,4.9Hz),7.7 2(1H,td,J=8.3,2.0Hz),8.09(1H,d,J=8.3 Hz),8.43(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)
实施例3-60
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴 -3-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 8Hz),1.49-1.76(6H,m),1.79-2.03(5H,m), 2.17(2H,d,J=13.7Hz),2.48(2H,t,J=7.3H z),2.79-2.94(2H,m),3.09(2H,td,J=11.2, 2.9Hz),3.26(2H,dt,J=12.2,3,9Hz),3.66 (2H,brs),3.88(3H,s),3.96(2H,t,J=6.3H z),4.36(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.9 2(2H,d,J=8.8Hz),7.24-7.34(4H,m),8.12 (1H,dd,J=4.4,2.0Hz)
实施例3-61
4-(1-乙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶 -1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -1-乙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 8Hz),1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.48-1.75(6H, m),1.79-1.90(3H,m),1.92-2.02(2H,m),2. 10(2H,d,J=12.7Hz),2.16(3H,s),2.48(2H, brs),2.78-2.94(2H,brm),3.06(2H,td,J= 11.7,2.4Hz),3.28(2H,dt,J=12.2,3.9Hz), 3.52(2H,s),3.95-4.01(4H,m),4.32(2H, s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8. 8Hz),7.11-7.14(1H,m),7.23(1H,d,J=2.9 Hz).
实施例3-62
4-(1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌 啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -1-乙基-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 3Hz),1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.76(6H, m),1.79-2.05(5H,m),2.11(2H,d,J=13.2H z),2.49(2H,brs),2.87(2H,brs),3.06(2H, td,J=11.2,2.4Hz),3.29(2H,d,J=12.2Hz), 3.54(2H,s),3.83(3H,s),4.06-3.93(4H, m),4.32(2H,s),6.52(1H,d,J=2.4Hz),6.8 4(2H,d,J=9.3Hz),6.97-6.89(3H,m)
实施例3-63
4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴 -5-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.48-1.76(5H,m),1.78-2.02(6H,m), 2.07(2H,d,J=13.2Hz),2.47(2H,t,J=7.3H z),2.79-2.92(2H,m),3.07(2H,td,J=11.2, 2.0Hz),3.26(2H,dt,J=12.7,4.4Hz),3.87 (3H,s),3.93(2H,s),3.96(2H,t,J=6.3Hz), 4.35(2H,s),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2 H,d,J=9.3Hz),7.29-7.25(1H,m),7.92(1H, d,J=8.8Hz),8.10(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-64
4-(5-氟吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴 -5-氟吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.49-1.75(6H,m),1.79-2.01(5H,m), 2.06(2H,d,J=13.7Hz),2.48(2H,t,J=7.6H z),2.79-2.93(2H,brm),3.07(2H,td,J=11. 2,2.9Hz),3.27(2H,dt,J=12.7,3.9Hz),3. 93-3.99(4H,m),4.36(2H,s),6.84(2H,d,J =9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.42-7.49 (1H,m),8.11(1H,dd,J=9.0,4.1Hz),8.26 (1H,d,J=3.4Hz)
实施例3-65
5-[9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 烟腈,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=8. 5Hz),1.48-1.76(6H,m),1.78-2.02(5H,m), 2.14(2H,d,J=13.2Hz),2.48(2H,t J=7.6H z),2.80-2.92(2H,m),3.06(2H,td,J=11.7, 2.3Hz),3.30(2H,d,J=12.2Hz),3.71(2H, s),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.40(2H,s),6.8 5(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),8. 10(1H,t,J=2.2Hz),8.76(1H,d,J=2.0Hz), 8.85(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-66
9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴 -3-甲基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6. 8Hz),1.49-1.75(6H,m),1.79-2.01(5H,m), 2.07(2H,d,J=13.2Hz),2.47(2H,t,J=7.6H z),2.86(2H,t,J=13.4Hz),3.07(2H,td,J= 11.2,2.9Hz),3.26(2H,dt,J=12.7,3.4Hz), 3.87(3H,s),3.93(2H,s),3.96(2H,t,J=6. 3Hz),4.35(2H,s),6.83(2H,d,J=9.3Hz),6. 92(2H,d,J=9.3Hz),7.29-7.25(1H,m),7.9 2(1H,d,J=9.3Hz),8.10(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-67
4-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶 -1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.50-1.75(6H,m),1.79-1.91(3H,m), 1.92-2.03(2H,m),2.10(2H,d,J=12.2Hz), 2.48(2H,t,J=6.8Hz),2.77-2.95(2H,brm), 3.05(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.28(2H,dt, J=12.2,3.4Hz),3.55(2H,s),3.96(2H,t,J =6.6Hz),4.33(2H,s),6.60(1H,d,J=9.3H z),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8. 8Hz),7.40(1H,dd,J=10.2,2.9Hz),7.45(1 H,d,J=2.9Hz),7.66(1H,t,J=60.0Hz)
实施例3-68
4-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基] 丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-1中得到的9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -1-异丙基吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似 的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.37(6H,d,J=6.8Hz),1.49-1.75(6H, m),1.80-1.91(3H,m),1.92-2.03(2H,m),2. 10(2H,d,J=12.7Hz),2.49(2H,t,J=6.3Hz), 2.79-2.95(2H,brm),3.06(2H,td,J=11.2, 2.4Hz),3.28(2H,dt,J=12.2,3.4Hz),3.53 (2H,s),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.32(2H,s), 5.21-5.28(1H,m),6.60(1H,d,J=9.8Hz),6. 84(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz), 7.22(1H,dd,J=9.8,2.9Hz),7.40(1H,d,J= 2.4Hz)
实施例3-69
9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
使用参考例12中得到的9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪,按照与 实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色油状物质的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39-1.48(2H,b rm),1.54-1.69(4H,m),1.84-2.01(4H,m), 2.08(2H,d,J=13.2Hz),2.35-2.51(6H,m), 3.08(2H,td,J=11.2,2.0Hz),3.27(2H,dt, J=12.2,4.4Hz),3.93-3.99(4H,m),4.41(2 H,s),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J= 8.8Hz),8.38(2H,s),9.53(1H,d,J=1.0Hz)
实施例3-70
4-(3,4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1,2-二氟 苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色 固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.79-1.99(6H, m),2.03-2.17(4H,m),2.59-2.86(6H,brm), 3.06(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.28(2H,dt, J=12.2,3.9Hz),3.60(2H,s),4.00(2H,t,J =6.1Hz),4.34(2H,s),6.83(2H,d,J=93H z),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.01-7.08(1H, m),7.25-7.16(2H,m)
实施例3-71
4-(2,4-二氟苯基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-2,4-二氟 苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色 固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.81-2.03(6H, m),2.14(4H,d,J=12.7Hz),2.64-2.98(6H, m),3.08(2H,td,J=11.2,2.4Hz),3.27(2H, dt,J=12.2,3.9Hz),3.56(2H,s),4.00(2H, t,J=5.9Hz),4.37(2H,s),6.83(2H,d,J=9. 3Hz),6.90-6.98(4H,m),7.30-7.21(1H,m).
实施例3-72
9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-(三氟甲 基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.82-1.98(6H, m),2.14(4H,d,J=12.7Hz),2.81(6H,s),3. 07(2H,t,J=10.5Hz),3.29(2H,d,J=12.2H z),3.72(2H,s),4.00(2H,t,J=6.1Hz),4.4 0(2H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2H,d, J=8.8Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H, dd,J=8.3,2.4Hz),8.75(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-73
4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-2中得到的9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例17中制 备的5-溴-2-异丙氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类 似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6. 3Hz),1.76-1.92(6H,m),1.97-2.04(2H,m), 2.13(2H,d,J=13.2Hz),2.57(4H,brs),2.6 5(2H,t,J=7.3Hz),3.07(2H,td,J=11.2,2. 4Hz),3.27(2H,dt,J=12.2,3.9Hz),3.60(2 H,s),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.35(2H,s),5. 24-5.31(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.8 4(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),7. 51(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.06(1H,d,J=2. 0Hz)
实施例3-74
4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-溴-2-乙氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=5. 4Hz),1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.53-2.05(8H, m),2.05-2.55(5H,m),2.90-3.12(3H,m),3. 19(1H,brs),3.28(2H,dt,J=12.2,3.9Hz), 3.62(2H,s),3.93-4.04(2H,m),4.37(2H, s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.85(2H,d,J=9. 3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),8.51(2H,s)
实施例3-75
4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-5-甲氧基吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=4. 9Hz),1.34-2.53(13H,m),2.92-3.13(3H, m),3.14-3.31(3H,m),3.88(2H,s),3.92-4. 04(5H,m),4.38(2H,s),6.84(2Hd,,J=9.3H z),6.93(2H,d,J=9.3Hz),8.03(1H,d,J=1. 5Hz),8.84(1H,d,J=1.5Hz).
实施例3-76
4-(4-氯苯基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 1-溴-4-氯苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.38-1.47(1H,m),1.56-2.01(7H,m), 2.08-2.23(4H,m),2.25-2.33(1H,m),2.9 4-3.01(1H,m),3.03-3.10(2H,m),3.15-3. 21(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.61(2H,s), 3.95-4.01(2H,m),4.34(2H,s),6.84(2H,d, J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.25(2H, d,J=8.8Hz),7.39(2H,d,J=8.8Hz)
实施例3-77
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 1-溴-4-(三氟甲基)苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=6. 3Hz),1.38-1.47(1H,m),1.58-2.00(7H,m), 2.08-2.23(4H,m),2.27-2.32(1H,m),2.9 4-3.01(1H,m),3.04-3.10(2H,m),3.15-3. 21(1H,m),3.26-3.30(2H,m),3.67(2H,s), 3.94-4.01(2H,m),4.37(2H,s),6.85(2H,d, J=8.8Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),7.47(2H, d,J=8.3Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz)
实施例3-78
4-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]苄腈的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 4-溴苄腈,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=6. 3Hz),1.38-1.47(1H,m),1.58-2.01(7H,m), 2.08-2.32(5H,m),2.94-3.01(1H,m),3.0 3-3.10(2H,m),3.15-3.21(1H,m),3.25-3. 31(2H,m),3.67(2H,s),3.96-4.01(2H,m), 4.37(2H,s),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2 H,d,J=9.3Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.71 (2H,d,J=8.3Hz)
实施例3-79
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 1-溴-4-(甲磺酰基)苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=6. 3Hz),1.43-2.05(7H,m),2.11-2.40(5H,m), 2.99-3.10(3H,m),3.06(3H,s),3.23-3.31 (3H,m),3.69(2H,s),3.94-4.03(2H,m),4. 38(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H, d,J=9.3Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),8.00(2 H,d,J=8.8Hz)
实施例3-80
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡嗪-2-基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-碘吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=5. 9Hz),1.39-1.48(1H,m),1.58-2.02(7H,m), 2.05-2.34(5H,m),2.95-3.02(1H,m),3.0 5-3.11(2H,m),3.17-3.22(1H,m),3.25-3. 30(2H,m),3.95-4.00(4H,m),4.41(2H,s), 6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3H z),8.38(2H,s),9.53(1H,s)
实施例3-81
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-碘-2-甲氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=6. 3Hz),1.38-1.48(1H,m),1.57-2.01(7H,m), 2.09-2.23(4H,m),2.27-2.33(1H,m),2.9 4-3.01(1H,m),3.03-3.09(2H,m),3.16-3. 21(1H,m),3.26-3.31(2H,m),3.63(2H,s), 3.94-4.01(2H,m),4.03(3H,s),4.37(2H, s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9. 3Hz),8.53(2H,s)
实施例3-82
4-(3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-3-甲基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡橙色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64(3H,d,J=6. 3Hz),2.01-2.54(7H,m),2.83-3.06(4H,m), 3.20-3.30(2H,m),3.42(3H,s),3.49-3.72 (6H,m),3.93-3.98(2H,m),4.13-4.18(2H, m),4.40(2H,s),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.2 7-7.31(1H,m),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.81 (2H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,d,J=6.0Hz)
实施例3-83
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-3-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(3H,d,J=5. 9Hz),1.46-2.06(8H,m),2.14-2.31(4H,m), 2.39-2.45(1H,m),2.99-3.12(3H,m),3.2 3-3.28(3H,m),3.66(2H,brs),3.88(3H,s), 3.94-4.03(2H,m),4.36(2H,s),6.84(2H,d, J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.26-7.3 3(2H,m),8.12(1H,dd,J=4.4,2.0Hz)
实施例3-84
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 3-溴吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.38-1.48(1H,m),1.53-2.01(7H,m), 2.08-2.24(4H,m),2.27-2.34(1H,m),2.9 4-3.01(1H,m),3.04-3.10(2H,m),3.15-3. 22(1H,m),3.25-3.32(2H,m),3.68(2H,s), 3.94-4.01(2H,m),4.38(2H,s),6.85(2H,d, J=8.8Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),7.37(1H, dd,J=8.3,4.9Hz),7.73(1H,dq,J=8.3,1.3 Hz),8.53(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.61(1H. d,J=2.4Hz)
实施例3-85
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶 -3-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 3-溴-5-(三氟甲基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似 的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.39-1.48(1H,m),1.57-1.82(2H,m), 1.85-2.01(5H,m),2.10-2.24(4H,m),2.2 7-2.34(1H,m),2.94-3.01(1H,m),3.03-3. 10(2H,m),3.15-3.21(1H,m),3.27-3.32(2 H,m),3.71(2H,s),3.94-4.03(2H,m),4.40 (2H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2H,d, J=9.3Hz),8.00(1H,s),8.78(1H,s),8.84 (1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-86
4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 3-碘-1-甲基-1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.38-1.47(1H,m),1.57-2.01(7H,m), 2.04-2.23(4H,m),2.26-2.32(1H,m),2.9 3-3.00(1H,m),3.02-3.09(2H,m),3.15-3. 20(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.84(3H,s), 3.87(2H,s),3.93-4.01(2H,m),4.33(2H, s),6.83-6.85(3H,m),6.92(2H,d,J=8.8H z),7.29(1H,d,J=2.0Hz)
实施例3-87
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 4-溴-1-甲基-1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.40-1.48(1H,m),1.57-2.01(7H,m), 2.06-2.23(5H,m),2.26-2.33(1H,m),2.9 4-2.99(1H,m),3.01-3.08(2H,m),3.16-3. 21(1H,m),3.24-3.30(2H,m),3.59(2H,s), 3.90(3H,s),3.95-4.01(2H,m),4.32(2H, s),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9. 3Hz),7.47(1H,s),8.03(1H,s)
实施例3-88
4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 3-溴-5-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(3H,d,J=6.3 Hz),1.40-1.48(1H,m),1.53-2.01(7H,m), 2.08-2.32(5H,m),2.94-2.99(1H,m),3.0 4-3.10(2H,m),3.15-3.22(1H,m),3.25-3. 31(2H,m),3.67(2H,s),3.88(3H,s),3.95- 4.01(2H,m),4.37(2H,s),6.85(2H,d,J=9. 3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),7.28(1H,t,J= 2.4Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz),8.24(1H,d, J=2.4Hz)
实施例3-89
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈的制备
使用参考例12-4中得到的9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-溴烟腈,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5.9Hz),1. 41-1.47(1H,m),1.58-1.79(2H,m),1.84-2. 01(5H,m),2.11-2.33(5H,m),2.95-3.09(3 H,m),3.16-3.22(1H,m),3.27-3.32(2H,m), 3.71(2H,s),3.94-4.01(2H,m),4.40(2H, s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=8. 8Hz),8.10(1H,dd,J=2.2,1.1Hz),8.76(1H, d,J=1.5Hz),8.85(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-90
9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-吡啶-3-基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 3-溴吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=5. 9Hz),1.40-1.49(1H,m),1.58-2.02(7H,m), 2.11-2.24(4H,m),2.28-2.36(1H,m),2.9 5-3.10(3H,m),3.17-3.22(1H,m),3.25-3. 31(2H,m),3.68(2H,s),3.95-4.02(2H,m), 4.38(2H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2 H,d,J=9.3Hz),7.37(1H,dd,J=8.3,4.9Hz), 7.73(1H,dq,J=8.3,1.5Hz),8.53(1H,dd,J =4.9,1.5Hz),8.61(1H,d,J=2.4Hz).
实施例3-91
4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-碘-2-甲氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=5. 9Hz),1.38-1.47(1H,m),1.57-1.79(2H,m), 1.83-2.01(5H,m),2.07-2.22(4H,m),2.2 5-2.31(1H,m),2.93-3.00(1H,m),3.03-3. 10(2H,m),3.15-3.20(1H,m),3.26-3.31(2 H,m),3.63(2H,s),3.95-4.01(2H,m),4.03 (3H,s),4.37(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz), 6.93(2H,d,J=9.3Hz),8.53(2H,s)
实施例3-92
5-[9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-氧代-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]烟腈的制备
使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 5-溴烟腈,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=6. 3Hz),1.46-2.06(8H,m),2.11-2.36(5H,m), 2.98-3.10(3H,m),3.20-3.32(3H,m),3.71 (2H,s),3.95-4.02(2H,m),4.40(2H,s),6. 85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz), 8.10(1H,s),8.76(1H,d,J=1.5Hz),8.85(1 H,d,J=2.4Hz).
实施例3-93
4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 3-溴-5-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=6. 3Hz),1.41-1.50(1H,m),1.59-2.03(7H,m), 2.12-2.26(4H,m),2.32-2.37(1H,m),2.9 6-3.10(3H,m),3.18-3.31(3H,m),3.66(2H, s),3.88(3H,s),3.94-4.03(2H,m),4.37(2 H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2H,d,J= 9.3Hz),7.28(1H,t,J=2.4Hz),8.20(1H,d, J=2.0Hz),8.24(1H,d,J=2.4Hz).
实施例3-94
4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 2-溴-5-甲氧基吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=6. 3Hz),1.41-1.50(1H,m),1.63-2.03(7H,m), 2.06-2.25(4H,m),2.30-2.37(1H,m),2.9 6-3.11(3H,m),3.18-3.29(3H,m),3.88(2H, s),3.94-4,02(2H,m),3.99(3H,s),4.38(2 H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2H,d,J= 9.3Hz),8.04(1H,d,J=1.5Hz),8.84(1H,d, J=1.5Hz).
实施例3-95
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(4-{3-[(2S-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例12-3中得到的9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的 4-溴-1-甲基-1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(3H,d,J=5. 9Hz),1.43-1.50(1H,m),1.64-2.03(7H,m), 2.07-2.26(4H,m),2.32-2.38(1H,m),2,9 6-3.07(3H,m),3.19-3.31(3H,m),3.59(2H, s),3.90(3H,s),3.94-4.03(2H,m),4.32(2 H,s),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J= 9.3Hz),7.47(1H,s),8.04(1H,s)
实施例3-96
3-乙基-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
将参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(100mg,0.268mmol)溶解于 N,N-二甲基甲酰胺中,0℃下加入氢化钠(16mg,0.402mmol)、溴乙烷 (32mg,0.295mmol),室温下搅拌过夜。加水后减压馏去溶剂,将残 余物溶解于乙酸乙酯,用水、饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有 机层,减压下馏去溶剂,然后将残余物用薄层色谱法(展开溶剂:氯仿 /甲醇=9/1)纯化,得到为黄色固体的标题化合物(17mg,16%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.22(6H, m),1.38-2.59(13H,m),2.99(1H,brs),3.1 6-3.22(5H,m),3.31-3.37(4H,m),3.93-4. 03(2H,m),6.83(2H,d,J=9.3Hz),6.90(2H, d,J=9.3Hz)
实施例3-97
8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴 -4-(甲磺酰基)苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(3H,s),1.3 8-2.57(13H,m),2.95-3.09(4H,m),3.18-3. 34(5H,m),3.85(2H,s),3.94-4.05(2H,m), 6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3H z),7.78(2H,d,J=9.3Hz),7.96(2H,d,J=9. 3Hz)
实施例3-98
3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -2-乙氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,s),1.4 3(3H,t,J=7.1Hz),1.51-2.56(13H,m),3.0 0(1H,brs),3.14-3.35(5H,m),3.77(2H,s), 3.95-4.02(2H,m),4.42(2H,q,J=7.0Hz),6. 85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz), 8.74(2H,s)
实施例3-99
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴 -1-甲基-1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,dd,J=1 3.7,6.3Hz),1.35-2.52(13H,m),3.13-3.3 1(1H,m),3.17-3.26(5H,m),3.66(2H,s),3. 90(3H,s),3.93-4.04(2H,m),6.85(2H,d,J =9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.36(1H, s),7.77(1H,s)
实施例3-100
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘 -1-甲基-1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=6. 3Hz),1.43(1H,brs),1.56-2.51(12H,m),2. 92-3.04(1H,m),3.13-3.32(5H,m),3.82(3 H,s),3.87(2H,s),3.93-4.04(2H,m),6.64 (1H,d,J=2.4Hz),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6. 92(2H,d,J=9.3Hz),7.28(1H,d,J=2.0Hz)
实施例3-101
5-[8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-2-氧代-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-3-基]烟腈的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 烟腈,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl8)δ:1.11(3H,d,J=5. 9Hz),1.37-1.49(1H,brm),1.50-2.51(12H, m),2.93-3.03(1H,m),3.15-3.35(5H,m),3. 85(2H,s),3.94-4.04(2H,m),6.86(2H,d,J =9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),8.55-8.53 (1H,m),8.64(1H,d,J=1.5Hz),8.82(1H,d, J=2.9Hz)
实施例3-102
8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-3-吡嗪-2-基-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘 吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=5. 9Hz),1.36-2.55(13H,m),2.94-3.06(1H,b rm),3.13-3.35(5H,m),3.94-4.05(4H,m), 6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3H z),8.26-8.30(1H,m),8.33(1H,d,J=2.4H z),9.60(1H,d,J=1.5Hz)
实施例3-103
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴 -2-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=5. 9Hz),1.36-2.52(13H,m),2.93-3.03(1H, m),3.15-3.32(5H,m),3.77(2H,s),3.93(3 H,s),3.94-4.04(2H,m),6.79(1H,d,J=8.3 Hz),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9. 3Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,dd,J =9.3,2.9Hz)
实施例3-104
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘 -2-甲氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=4. 9Hz),1.33-2.46(13H,m),2.93-3.05(1H,b rm),3.14-3.33(5H,m),3.78(2H,s),3.97- 4.02(5H,m),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2 H,d,J=9.3Hz),8.76(2H,s)
实施例3-105
3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-5中得到的8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴 -5-甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=5. 9Hz),1.35-2.58(13H,m),2.93-3.03(1H,b rm),3.15-3.33(5H,m),3.82(2H,s),3.89 (3H,s),3.94-4.04(2H,m),6.85(2H,d,J=9. 3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),7.96(1H,t,J= 2.4Hz),8.08(1H,d,J=2.4Hz),8.12(1H,d, J=2.4Hz)
实施例3-106
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧基嘧啶, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(2H,brs),1. 60(4H,brs),1.93-2.10(4H,m),2.17(2H,d, J=13.2Hz),2.31-2.55(6H,m),3.21-3.30 (4H,m),3.77(2H,s),3.97(2H,t,J=6.3Hz), 4.02(3H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.93(2 H,d,J=9.3Hz),8.76(2H,s)
实施例3-107
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-碘-4-甲氧 基苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白 色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58-2.14(16H, m),2.55-2.87(3H,m),3.03-3.13(2H,m),3. 23-3.32(2H,m),3.59(2H,s),3.81(3H,s), 4.24(1H,brs),4,34(2H,s),6.84(2H,d,J= 8.8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2H,d, J=9.1Hz),7.20(2H,d,J=9.1Hz)
实施例3-108
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲基 吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41-2.26(16H, m),2.52-2.79(3H,m),3.00-3.15(2H,m),3. 21-3.37(2H,m),3.64(2H,s),4.22(1H,br s),4.36(2H,s),6.84(2H,d,J=9.1Hz),6.9 1(2H,d,J=9.1Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7. 58(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.46(1H,d,J=2. 4Hz)
实施例3-109
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例16中 得到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48-2.27(16H, m),2.52-2.87(3H,m),3.00-3.15(2H,m),3. 24-3.34(2H,m),3.63(2H,s),4.22(1H,br s),4.36(2H,s),6.85(2H,d,J=9.1Hz),6.9 1(2H,d,J=9.1Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7. 43(1H,t,J=72.7Hz),7.74(1H,dd,J=8.8,2. 7Hz),8.16(1H,d,J=2.7Hz)
实施例3-110
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替溴乙烷的2-溴丙烷,按照与 实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡橙色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6. 8Hz),1.55-2.30(16H,m),2.57-2.84(3H, m),2.98-3.07(2H,m),3.10(2H,s),3.19-3. 28(2H,m),4.17(2H,s),4.22(1H,brs),4.9 3(1H,septet,J=6.8Hz),6.84(2H,d,J=9.1 Hz),6.90(2H,d,J=9.1Hz)
实施例3-111
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例17中 得到的5-溴-2-异丙氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6. 3Hz),1.50-2.30(16H,m),2.55-2.85(3H, m),3.03-3.12(2H,m),3.22-3.32(2H,m),3. 59(2H,s),4.23(1H,brs),4.35(2H,s),5.2 7(1H,septet,J=6.3Hz),6.72(1H,d,J=8.8 Hz),6.85(2H,d,J=9.1Hz),6.91(2H,d,J=9. 1Hz),7.51(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.06(1H, d,J=2.7Hz)
实施例3-112
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-异丙 氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(6H,d,J=6. 3Hz),1.46-2.28(16H,m),2.54-2.85(3H, m),2.99-3.14(2H,m),3.21-3.35(2H,m),3. 62(2H,s),4.24(1H,brs),4.37(2H,s),5.2 6(1H,septet,J=6.3Hz),6.85(2H,d,J=9.1 Hz),6.91(2H,d,J=9.1Hz),8.49(2H,s)
实施例3-113
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-2.36(16H, m),2.50-2.87(3H,m),2.98-3.14(2H,m),3. 20-3.37(2H,m),3.83(3H,s),3.87(2H,s), 4.22(1H,brs),4.33(2H,s),6.83(1H,d,J= 2.4Hz),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.91(2H,d, J=8.8Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-114
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50-2.29(16H, m),2.54-2.86(3H,m),3.00-3.15(2H,m),3. 21-3.36(2H,m),3.66(2H,s),3.88(3H,s), 4.23(1H,brs),4.37(2H,s),6.85(2H,d,J= 9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.28(1H,dd, J=2.9,2.0Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz),8.24 (1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-115
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-(三氟 甲基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-2.24(16H, m),2.56-2.84(3H,m),3.01-3.14(2H,m),3. 26-3.36(2H,m),3.71(2H,s),4.22(1H,br s),4.40(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.9 2(2H,d,J=9.3Hz),8.00(1H,dd,J=2.0,1.0 Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz),8.84(1H,d,J=2. 0Hz)
实施例3-116
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-(三氟 甲基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为无色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-2.38(16H, m),2.55-2.94(3H,m),3.01-3.17(2H,m),3. 21-3.36(2H,m),3.46(1H,d,J=11.7Hz),3. 88(1H,d,J=11.7Hz),4.15-4.46(1H,m),4. 32(1H,d,J=17.8Hz),4.40(1H,d,J=17.8H z),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9. 3Hz),7.48(1H,dd,J=7.7,5.0Hz),8.11(1H, d,J=7.7Hz),8.77(1H,d,J=5.0Hz)
实施例3-117
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-6-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49-2.23(16H, m),2.55-2.84(3H,m),3.03-3.14(2H,m),3. 23-3.33(2H,m),3.89(3H,s),4.00(2H,s), 4.23(1H,brs),4.35(2H,s),6.58(1H,dd,J =7.8,1.0Hz),6.85(2H,d,J=9.1Hz),6.92 (2H,d,J=9.1Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7. 67(1H,dd,J=7.8,1.0Hz)
实施例3-118
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘咪唑并 [1,2-a]吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45-2.29(16H, m),2.53-2.85(3H,m),3.02-3.17(2H,m),3. 24-3.38(2H,m),3.70(2H,s),4.23(1H,br s),4.46(2H,s),6.82-6.96(2H,m),6.86(2 H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.56 (1H,s),7.62-7.67(1H,m),7.71-7.76(1H, m)
实施例3-119
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲磺 酰基)苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52-2.35(16H, m),2.55-2.85(3H,m),3.03-3.12(5H,m),3. 08(3H,s),3.26-3.34(2H,m),3.69(2H,s), 4.22(1H,brs),4.38(2H,s),6.85(2H,d,J= 9.1Hz),6.91(2H,d,J=9.1Hz),7.58(2H,d, J=8.6Hz),8.00(2H,d,J=8.6Hz)
实施例3-120
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-2.26(16H, m),2.54-2.87(3H,m),3.02-3.14(2H,m),3. 22-3.34(2H,m),3.98(2H,s),4.23(1H,br s),4.41(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.9 2(2H,d,J=9.3Hz),8.38(2H,s),9.53(1H, s)
实施例3-121
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲基 吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为橙 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-2.21(16H, m),2.28(3H,s),2.54-2.85(3H,m),3.04-3. 16(2H,m),3.22-3.36(2H,m),3.87-4.18(2 H,brm),4.22(1H,brs),4.36(2H,s),6.85 (2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7. 21(1H,dd,J=7.0,4.8Hz),7.62(1H,d,J=7. 0Hz),8.37(1H,d,J=4.8Hz)
实施例3-122
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48-2.24(16H, m),2.51-2.85(3H,m),3.02-3.16(2H,m),3. 22-3.34(2H,m),3.87(3H,s),3.94(2H,s), 4.21(1H,brs),4.35(2H,s),6.84(2H,d,J= 9.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz),7.27(1H,dd, J=8.8,2.9Hz),7.92(1H,d,J=8.8Hz),8.10 (1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-123
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和1-溴-4-氟苯,按照与实施例3同 样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-2.24(16H, m),2.58-2.90(3H,m),3.03-3.13(2H,m),3. 24-3.32(2H,m),3.60(2H,s),4.26(1H,br s),4.34(2H,s),6.84(2H,d,J=9.1Hz),6.9 1(2H,d,J=9.1Hz),7.10-7.12(2H,m),7.2 6-7.28(2H,m)
实施例3-124
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H)吡唑-4-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-2.27(16H, m),2.52-2.91(3H,m),2.94-3.12(2H,m),3. 18-3.36(2H,m),3.59(2H,s),3.90(3H,s), 4.24(1H,brs),4.32(2H,s),6.84(2H,d,J= 9.1Hz),6.91(2H,d,J=9.1Hz),7.46(1H,s), 8.04(1H,s)
实施例3-125
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧 基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-2.38(16H, m),2.50-2.87(3H,m),3.00-3.12(2H,m),3. 25-3.35(2H,m),3.63(2H,s),4.03(3H,s), 4.23(1H,brs),4.37(2H,s),6.85(2H,d,J= 8.8Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz),8.53(2H,s)
实施例3-126
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶 -3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-2.26(16H, m),2.53-2.85(3H,m),3,00-3.11(2H,m),3. 23-3.33(2H,m),3.51(2H,s),3.54(3H,s), 4.23(1H,brs),4.31(2H,s),6.61(1H,d,J= 9.6Hz),6.84(2H,d,J=8.9Hz),6.91(2H,d, J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=9.6,2.9Hz),7.3 9(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-127
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-碘-2-氟吡 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡橙 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50-2.26(16H, m),2.50-2.87(3H,m),2.97-3.12(2H,m),3. 21-3.37,(2H,m),3.68(2H,s),4.23(1H,br s),4.38(2H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.9 1(2H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,d,J=2.5Hz),7. 34(1H,dd,J=5.6,2.5Hz),8.23(1H,d,J=5. 6Hz)
实施例3-128
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶 -3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-乙基 吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7. 2Hz),1.45-2.30(16H,m),2.51-2.88(3H, m),2.98-3.14(2H,m),3.20-3.37(2H,m),3. 53(2H,s),3.98(2H,q,J=7.2Hz),4.23(1H, brs),4.32(2H,s),6.60(1H,d,J=9.8Hz),6. 85(2H,d,J=9.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz), 7.25(1H,dd,J=9.8,2.4Hz),7.38(1H,d,J= 2.4Hz)
实施例3-129
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡 啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-异丙 基吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(6H,d,J=6. 8Hz),1.44-2.06(16H,m),2.51-2.85(3H, m),2.99-3.12(2H,m),3.22-3.35(2H,m),3. 53(2H,s),4.23(1H,brs),4.32(2H,s),5.2 5(1H,septet,J=6.8Hz),6.60(1H,d,J=9.8 Hz),6.85(2H,d,J=9.0Hz),6.91(2H,d,J=9. 0Hz),7.22(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),7.40(1H, d,J=2.7Hz)
实施例3-130
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴吡啶,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-2.28(16H, m),2.45-2.85(3H,m),2.99-3.10(2H,m),3. 21-3.31(2H,m),3.64(2H,s),4.19(1H,br s),4.34(2H,s),6.81(2H,d,J=9.1Hz),6.8 8(2H,d,J=9.1Hz),7.29-7.36(1H,m),7.6 5-7.72(1H,m),8.46-8.52(1H,m),8.56-8. 59(1H,m)
实施例3-131
5-(9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-4-基)烟腈的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41-2.25(16H, m),2.45-2.87(3H,m),2.98-3.09(2H,m),3. 22-3.32(2H,m),3.67(2H,s),4.19(1H,br s),4.36(2H,s),6.81(2H,d,J=9.1Hz),6.8 8(2H,d,J=9.1Hz),8.03-8.08(1H,m),8.7 0-8.74(1H,m),8.80-8.83(1H,m)
实施例3-132
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-2中得到的9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧 基吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59-2.09(16H, m),2.63-2.74(3H,m),3.08(2H,td,J=11.2, 2.9Hz),3.28(2H,dt,J=12.7,3.4Hz),3.88 (2H,s),3.99(3H,s),4.21(1H,brs),4.37 (2H,s),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.91(2H,d, J=9.3Hz),8.03(1H,d,J=1.5Hz),8.84(1H, d,J=1.5Hz)
实施例3-133
4-乙基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和溴乙烷,按照与实施例3-96同样 的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 3Hz),1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.72-1.85(4H, m),2.00(4H,d,J=13.2Hz),2.37(2H,brs), 2.80(3H,brs),3.02(2H,td,J=11.7,2.8H z),3.20-3.28(4H,m),3.46(2H,q,J=7.3H z),4.13-4.23(3H,m),6.84(2H,d,J=9.3H z),6.90(2H,d,J=9.3Hz)
实施例3-134
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替溴乙烷的2,2,2-三氟乙基三 氟甲磺酸酯,按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=5. 4Hz),1.76-1.86(4H,m),2.02(4H,d,J=13. 2Hz),2.39(2H,brs),2.81(3H,brs),3.02 (2H,td,J=11.7,2.8Hz),3.25(2H,dt,J=12. 2,3.9Hz),3.42(2H,s),4.06(2H,q,J=8.9H z),4.20(1H,brs),4.27(2H,s),6.85(2H,d, J=9.3Hz),6.90(2H,d,J=9.3Hz)
实施例3-135
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲磺 酰基)苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(6H,s),1.7 3-1.93(4H,m),1.94-2.20(4H,m),2.40(2H, brs),2.82(3H,brs),3.03-3.12(5H,m),3. 30(2H,d,J=12.7Hz),3.69(2H,s),4.21(1H, brs),4.38(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6. 91(2H,d,J=9.3Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz), 8.00(2H,d,J=8.8Hz)
实施例3-136
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-(三氟 甲基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=5. 4Hz),1.72-2.08(6H,m),2.15(2H,d,J=12. 7Hz),2.38(2H,brs),2.80(3H,brs),3.08 (2H,td,J=11.2,2.4Hz),3.31(2H,dt,J=12. 7,3.9Hz),3.71(2H,s),4.20(1H,brs),4.4 0(2H,s),6.86(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d, J=9.3Hz),8.00(1H,t,J=2.0Hz),8.78(s,1 H),8.84(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-137
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,brs),1. 73-2.09(6H,m),2.13(2H,d,J=13.2Hz),2. 39(2H,brs),2.80(3H,brs),3.08(2H,td,J =11.2,2.0Hz),3.29(2H,dt,J=12.7,3.4H z),3.66(2H,s),3.88(3H,s),4.20(1H,br s),4.37(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.9 2(2H,d,J=9.3Hz),7.28(1H,t,J=2.2Hz),8. 20(1H,d,J=2.0Hz),8.24(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-138
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-吡嗪-2-基-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 3Hz),1.73-1.94(4H,m),1.95-2.13(4H,m), 2.38(2H,brs),2.70-2.86(3H,brs),3.09 (2H,td,J=11.2,2.9Hz),3.29(2H,dt,J=12. 2,4.4Hz),3.98(2H,s),4.19(1H,brs),4.4 1(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d, J=9.3Hz),8.38(2H,s),9.53(1H,s)
实施例3-139
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=5. 9Hz),1.73-2.09(6H,m),2.17(2H,d,J=13. 7Hz),2.39(2H,brs),2.70-2.86(3H,brm), 3.10(2H,td,J=11.2,2.4Hz),3.27(2H,dt, J=12.2,3.9Hz),3.70(2H,brs),3.88(3H, s),4.19(1H,brs),4.36(2H,s),6.85(2H,d, J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.34-7.2 7(2H,m),8.12(1H,dd,J=4.4,2.0Hz)
实施例3-140
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧 基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 3Hz),1.75-1.92(4H,m),2.01(2H,brs),2. 14(2H,d,J=13.2Hz),2.40(2H,brs),2.72- 2.89(3H,brm),3.07(2H,td,J=11.7,2.4H z),3.30(2H,dt,J=12.7,3.4Hz),3.63(2H, s),4.03(3H,s),4.20(1H,brs),4.37(2H, s),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9. 3Hz),8.53(2H,s)
实施例3-141
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(6H,d,J=6. 3Hz),1.73-1.93(4H,m),1.95-2.11(4H,m), 2.32-2.42(2H,m),2.69-2.84(3H,m),3.06 (2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.28(2H,dt,J=12. 2,3.9Hz),3.83(3H,s),3.87(2H,s),4.18 (1H,brs),4.33(2H,s),6.87-6.82(3H,m), 6.91(2H,d,J=9.3Hz),7.29(1H,d,J=2.4H z)
实施例3-142
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(6H,d,J=6. 3Hz),1.73-1.91(4H,m),1.93-2.14(4H,m), 2.38(2H,brs),2.69-285(3H,brm),3.05 (2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.28(2H,dt,J=12. 7,3.9Hz),3.59(2H,s),3.90(3H,s),4.19 (1H,brs),4.32(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3H z),6.91(2H,d,J=9.3Hz),7.46(1H,s),8.0 3(1H,s)
实施例3-143
5-(9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-4-基)烟腈的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈,按 照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 3Hz),1.73-1.93(4H,m),1.99(2H,brs),2. 14(2H,d,J=12.7Hz),2.38(2H,brs),2.71- 2.84(3H,brm),3.07(2H,td,J=11.7,2.4H z),3.31(2H,dt,J=12.7,3.9Hz),3.71(2H, s),4.19(1H,brs),4.39(2H,s),6.86(2H,d, J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),8.10(1H, t,J=2.2Hz),8.76(1H,d,J=2.0Hz),8.85(1 H,d,J=2.4Hz)
实施例3-144
4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-乙氧 基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,brs),1. 44(3H,t,J=7.1Hz),1.74-2.19(8H,m),2.4 0(2H,brs),2.71-2.90(3H,brm),3.07(2H, td,J=11.7,2.4Hz),3.30(2H,dt,J=12.2,3. 9Hz),3.62(2H,s),4.21(1H,s),4.37(2H, s),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.85(2H,d,J=9. 3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),8.51(2H,s)
实施例3-145
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧 基吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 3Hz),1.72-1.95(4H,m),1.95-2.13(4H,m), 2.39(2H,brs),2.70-2.86(3H,brm),3.08 (2H,td,J=11.2,2.0Hz),3.28(2H,dt,J=12. 2,4.4Hz),3.88(2H,s),3.99(3H,s),4.19 (1H,brs),4.37(2H,s),6.85(2H,d,J=9.3H z),6.92(2H,d,J=9.3Hz),8.03(1H,d,J=1. 5Hz),8.84(1H,d,J=1.5Hz)
实施例3-146
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-3中得到的9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡橙色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.35(6H, m),1.70-2.47(8H,m),2.76-3.36(9H,m),3. 60(2H,s),3.94(3H,s),4.36(2H,s),4.36- 4.47(1H,m),6.79(1H,d,J=8.8Hz),6.84(2 H,d,J=9.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),7.54 (1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.10(1H,d,J=2.2H z)
实施例3-147
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1- 甲基-1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-2.30(16H, m),2.57-2.92(3H,m),2.99-3.13(2H,m),3. 20-3.31(2H,m),3.84(3H,s),3.88(2H,s), 4.33(2H,s),4.99(1H,brs),6.65(1H,d,J= 8.8Hz),6.84(1H,d,J=2.0Hz),7.29(1H,d, J=2.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.8 0(1H,d,J=2.7Hz)
实施例3-148
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1- 甲基-1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49-2.26(16H,m),2.5 8-2.85(3H,m),2.99-3.11(2H,m),3.20-3. 30(2H,m),3.60(2H,s),3.90(3H,s),4.32 (2H,s),4.97(1H,brs),6.66(1H,d,J=8.9H z),7.30(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.46(1H,d, J=1.0Hz),7.80(1H,d,J=3.1Hz),8.04(1H, d,J=1.0Hz)
实施例3-149
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-异丙氧基嘧啶-5- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2- 异丙氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为橙色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(6H,d,J=6. 3Hz),1.47-2.27(16H,m),2.56-2.85(3H. m),2.99-3.14(2H,m),3.21-3.32(2H,m),3. 62(2H,s),4.37(2H,s),4.97(1H,brs).5.2 7(1H,septet,J=6.3Hz),6.66(1H,d,J=9.2 Hz),7.30(1H,dd,J=9.2,3.1Hz),7.81(1H, d,J=3.1Hz),8.49(2H,s)
实施例3-150
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-吡啶-3-基-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴吡 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到标题化 合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52-2.29(16H, m),2.57-2.86(3H,m),3.00-3.15(2H,m),3. 20-3.33(2H,m),3.68(2H,s),4.38(2H,s), 4.98(1H,brs),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.31 (1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.35-7.40(1H,m), 7.69-7.76(1H,m),7.81(1H,d,J=2.9Hz),8. 50-8.56(1H,m),8.59-8.64(1H,m)
实施例3-151
5-(9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-4-基)烟腈的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟 腈,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色 固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48-2.24(16H, m),2.57-2.82(3H,m),3.00-3.15(2H,m),3. 21-3.35(2H,m),3.71(2H,s),4.40(2H,s), 4.97(1H,brs),6.66(1H,d,J=8.9Hz),7.30 (1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.81(1H,d,J=3.1H z),8.09(1H,dd,J=2.4,2.0Hz),8.76(1H,d, J=2.0Hz),8.85(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-152
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴 -4-(甲磺酰基)苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-2.24(16H, m),2.49-2.87(3H,m),2.97-3.10(2H,m),3. 03(3H,s),3.17-3.29(2H,m),3.66(2H,s), 4.35(2H,s),4.95(1H,brs),6.62(1H,d,J= 9.2Hz),7.27(1H,dd,J=9.2,2.7Hz),7.54 (2H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,d,J=2.7Hz),7. 96(2H,d,J=8.7Hz)
实施例3-153
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-碘-4- 甲氧基苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-2.32(16H, m),2.57-2.86(3H,m),3.02-3.14(2H,m),3. 18-3.30(2H,m),3.59(2H,s),3.82(3H,s), 4.34(2H,s),4.99(1H,brs),6.66(1H,d,J= 8.9Hz),6.94(2H,d,J=9.3Hz),7.20(2H,d, J=9.3Hz),7.30(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.8 1(1H,d,J=3.1Hz)
实施例3-154
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2- 氟吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-2.30(16H, m),2.58-2.88(3H,m),3.01-3.13(2H,m),3. 22-3.32(2H,m),3.69(2H,s),4.39(2H,s), 4.99(1H,brs),6.67(1H,d,J=8.8Hz),7.0 9-7.13(1H,m),7.31(1H,dd,J=8.8,2.9Hz), 7.31-7.37(1H,m),7.81(1H,d,J=2.9Hz),8. 21-8.26(1H,m)
实施例3-155
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-碘-2- 氟吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42-2.35(16H, m),2.60-2.87(3H,m),3.02-3.14(2H,m),3. 22-3.32(2H,m),3.66(2H,s),4.37(2H,s), 4.98(1H,brs),6.67(1H,d,J=8.8Hz),6.9 7-7.04(1H,m),7.31(1H,dd,J=8.8,2.9Hz), 7.81(1H,d,J=2.9Hz),7.82-7.88(1H,m),8. 17-8.22(1H,m)
实施例3-156
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3- 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的参考例 16中得到的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或 与该方法类似的方法,得到为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-2.30(16H, m),2.57-2.93(3H,m),3.02-3.13(2H,m),3. 20-3.31(2H,m),3.63(2H,s),4.36(2H,s), 5.00(1H,brs),6.66(1H,d,J=9.1Hz),6.96 (1H,d,J=9.1Hz),7.30(1H,dd,J=9.1,2.9H z),7.43(1H,t,J=72.7Hz),7.74(1H,dd,J= 9.1,2.5Hz),7.81(1H,d,J=2.9Hz),8.16(1 H,d,J=2.5Hz)
实施例3-157
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和1-溴-4-氟苯,按照与实施 例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标题化 合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41-2.40(16H, m),2.57-2.90(3H,m),3.01-3.15(2H,m),3. 19-3.31(2H,m),3.61(2H,s),4.34(2H,s), 4.99(1H,brs),6.66(1H,d,J=9.2Hz),7.10 (2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7. 30(1H,dd,J=9.2,3.3Hz),7.81(1H,d,J=3. 3Hz)
实施例3-158
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2- 甲氧基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡橙色固体的标题化合物。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-2.30(16H, m),2.58-2.86(3H,m),3.01-3.13(2H,m),3. 19-3.31(2H,m),3.60(2H,s),3.94(3H,s), 4.35(2H,s),4.98(1H,brs),6.66(1H,d,J= 8.9Hz),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,dd, J=8.9,3.1Hz),7.54(1H,dd,J=8.8,2.7Hz), 7.81(1H,d,J=3.1Hz),8.10(1H,d,J=2.7H z)
实施例3-159
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和溴乙烷,按照与实施例 3-96同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色油状物质的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7. 3Hz),1.43-2.35(16H,m),2.54-2.90(3H, m),2.96-3.09(2H,m),3.14-3.23(2H,m),3. 23(2H,s),3.46(2H,q,J=7.3Hz),4.16(2H, s),4.98(1H,brs),6.65(1H,d,J=9.2Hz),7. 29(1H,dd,J=9.2,3.1Hz),7.79(1H,d,J=3. 1Hz)
实施例3-160
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2- 甲氧基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48-2.24(16H, m),2.56-2.88(3H,m),2.99-3.15(2H,m),3. 20-3.34(2H,m),3.63(2H,s),4.03(3H,s), 4.37(2H,s),4.97(1H,brs),6.66(1H,d,J= 8.9Hz),7.30(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.81 (1H,d,J=3.1Hz),8.53(2H,s)
实施例3-161
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2- 甲基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48-2.28(16H, m),2.57(3H,s),2.60-2.87(3H,m),3.00-3. 14(2H,m),3.19-3.32(2H,m),3.64(2H,s), 4.36(2H,s),4.98(1H,brs),6.66(1H,d,J= 8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,dd, J=8.8,2.9Hz),7.58(1H,dd,J=8.3,2.7Hz), 7.81(1H,d,J=2.9Hz),8.45(1H,d,J=2.7H z)
实施例3-162
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例9-4中得到的9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5- 甲氧基吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.54-2.25(16H, m),2.60-2.82(3H,brm),3.08(2H,td,J=11. 2,2.9Hz),3.25(2H,dt,J=12.7,4.4Hz),3. 89(2H,s),3.99(3H,s),4.37(2H,s),4.97 (1H,brs),6.66(1H,d,J=9.3Hz),7.30(1H, dd,J=9.0,3.2Hz),7.81(1H,d,J=2.9Hz),8. 03(1H,d,J=1.5Hz),8.84(1H,d,J=1.5Hz)
实施例3-163
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲基 吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡 橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52-2.25(16H, m),2.54(3H,s),2.57-2.83(3H,m),3.18-3. 36(4H,m),3.81(2H,s),4.22(1H,brs),6.8 5(2H,d,J=9.1Hz),6.92(2H,d,J=9.1Hz),7. 18(1H,d,J=8.8Hz),8.14(1H,dd,J=8.8,2. 9Hz),8.41(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-164
5-(8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-3-基)烟腈的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49-2.27(16H, m),2.52-2.86(3H,m),3.18-3.39(4H,m),3. 85(2H,s),4.22(1H,brs),6.86(2H,d,J=9. 3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),8.54(1H,dd,J =2.6,1.9Hz),8.64(1H,d,J=1.9Hz),8.81 (1H,d,J=2.6Hz)
实施例3-165
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡啶-3-基-1-氧杂-3,8-二氮杂 螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴吡啶, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固 体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-2.31(16H, m),2.50-2.92(3H,m),3.17-3.38(4H,m),3. 84(2H,s),4.24(1H,brs),6.85(2H,d,J=9. 3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.33(1H,dd,J =8.4,4.4Hz),8.24(1H,ddd,J=8.4,2.4,1. 5Hz),8.41(1H,dd,J=4.4,1.5Hz),8.59(1H, d,J=2.4Hz)
实施例3-166
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-2.25(16H, m),2.53-2.86(3H,m),3.17-3.32(4H,m),3. 66(2H,s),3.89(3H,s),4.22(1H,brs),6.8 5(2H,d,J=9.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz),7. 35(1H,s),7.77(1H,s)
实施例3-167
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-2.30(16H, m),2.53-2.91(3H,m),3.16-3.33(4H,m),3. 82(3H,s),3.87(2H,s),4.24(1H,brs),6.6 4(1H,d,J=2.2Hz),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6. 91(2H,d,J=9.3Hz),7.28(1H,d,J=2.2Hz)
实施例3-168
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42-2.27(16H, m),2.51-2.85(3H,m),3.17-3.35(4H,m),3. 76(2H,s),3.92(3H,s),4.22(1H,brs),6.7 9(1H,d,J=9.4Hz),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6. 91(2H,d,J=9.3Hz),8.05(1H,d,J=2.4Hz), 8.11(1H,dd,J=9.4,2.4Hz)
实施例3-169
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘咪唑并 [1,2-a]吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42-2.37(16H, m),2.53-2.89(3H,m),3.21-3.38(4H,m),3. 81(2H,s),4.24(1H,brs),6.86(2H,d,J=9. 1Hz),6.89-6.96(1H,m),6.93(2H,d,J=9.1 Hz),7.21-7.32(1H,m),7.57-7.70(2H,m), 7.88-7.97(1H,m)
实施例3-170
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲基 吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.48-2.30(16H, m),2.37(3H,s),2.52-2.86(3H,m),3.19-3. 35(4H,m),4.00(2H,s),4.22(1H,brs),6.8 5(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7. 16(1H,dd,J=7.4,4.6Hz),7.61(1H,d,J=7. 4Hz),8.28(1H,d,J=4.6Hz)
实施例3-171
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-氟吡 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色 固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45-2.29(16H, m),2.51-2.83(3H,m),3.17-3.36(4H,m),3. 81(2H,s),4.21(1H,brs),6.85(2H,d,J=9. 3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),6.96-7.01(1H, m),8.07-8.12(1H,m),8.37-8.45(1H,m)
实施例3-172
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲 磺酰基)苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-2.28(16H, m),2.54-2.82(3H,m),3.05(3H,s),3.18-3. 37(4H,m),3.85(2H,s),4.22(1H,brs),6.8 6(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7. 77(2H,d,J=8.8Hz),7.96(2H,d,J=8.8Hz)
实施例3-173
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-氟吡啶-4-基)-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-碘-2-氟吡 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡橙 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-2.23(16H, m),2.56-2.91(3H,m),3.17-3.36(4H,m),3. 79(2H,s),4.20-4.36(1H,m),6.85(2H,d,J =9.1Hz),6.92(2H,d,J=9.1Hz),7.14(1H,d, J=2.0Hz),7.41(1H,dd,J=6.1,2.0Hz),8.1 6(1H,d,J=6.1Hz)
实施例3-174
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶 -3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡绿色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45-2.29(16H, m),2.52-2.90(2H,m),3.16-3.34(4H,m),3. 57(3H,s),3.68(2H,s),4.25(1H,brs),6.6 2(1H,d,J=9.8Hz),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6. 91(2H,d,J=9.3Hz),7.47(1H,dd,J=9.8,2. 9Hz),7.70(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-175
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-1中得到的8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧 基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51-2.45(16H, m),2.53-2.94(3H,m),3.12-3.39(4H,m),3. 78(2H,s),4.02(3H,s),4.27(1H,brs),6.8 5(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),8. 75(2H,s)
实施例3-176
3-乙基-8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和溴乙烷,按照与实施例3-96同 样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=5. 9Hz),1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.73-2.09(8H, m),2.38(2H,brs),2.70-2.86(3H,brm),3. 16-3.24(4H,m),3.31-3.37(4H,m),4.19(1 H,s),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.89(2H,d,J= 9.3Hz)
实施例3-177
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 3Hz),1.73-1.87(2H,brm),1.94-2.06(5H, m),2.13(2H,d,J=13.2Hz),2.38(2H,brs), 2.70-2.85(3H,brm),3.21-3.29(4H,m),3. 66(2H,s),3.89(3H,s),4.20(1H,brs),6.8 5(2H,d,J=9.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz),7. 35(1H,d,J=1.0Hz),7.77(1H,s)
实施例3-178
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 8Hz),1.74-1.86(2H,brm),1.95-2.08(5H, m),2.14(2H,d,J=13.2Hz),2.39(2H,brs), 2.70-2.86(3H,brm),3.20-3.28(4H,m),3. 82(3H,s),3.87(2H,s),4.20(1H,brs),6.6 4(1H,d,J=2.4Hz),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6. 91(2H,d,J=9.3Hz),7.28(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-179
5-(8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-3-基)烟腈的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 3Hz),1.74-1.86(2H,brm),1.93-2.12(4H, m),2.17(2H,d,J=13.2Hz),2.38(2H,brs), 2.69-2.86(3H,brm),3.21-3.33(4H,m),3. 85(2H,s),4.20(1H,brs),6.86(2H,d,J=9. 3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),8.56-8.53(1H, m),8.64(1H,d,J=2.0Hz),8.81(1H,d,J=2. 4Hz)
实施例3-180
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3,8-二氮杂 螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固 体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=5. 9Hz),1.83(2H,brs),1.97-2.10(4H,m),2. 17(2H,d,J=13.2Hz),2.42(2H,brs),2.82 (3H,brs),3.26-3.27(4H,m),4.00(2H,s), 4.22(1H,s),6.86(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2 H,d,J=9.3Hz),8.27(1H,dd,J=2.7,1.7Hz), 8.33(1H,d,J=2.4Hz),9.60(1H,d,J=1.5H z)
实施例3-181
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=5. 9Hz),1.82(2H,brs),1.97-2.06(4H,m),2. 10-2.19(2H,m),2.39(2H,brs),2.70-2.85 (3H,brm),3.22-3.28(4H,m),3.85(3H,s), 4.01(2H,s),4.20(1H,brs),6.85(2H,d,J= 9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),7.30(1H,dd, J=9.3,2.9Hz),7.99(1H,d,J=3.4Hz),8.17 (1H,d,J=9.8Hz)
实施例3-182
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-碘-2-甲氧 基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=6. 3Hz),1.82(2H,brs),1.97-2.10(4H,m),2. 17(2H,d,J=13.2Hz),2.41(2H,brs),2.73- 2.88(3H,brm),3.19-3.35(4H,m),3.78(2H, s),4.02(3H,s),4.21(1H,brs),6.86(2H,d, J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),8.76(2H, s)
实施例3-183
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(6H,d,J=6. 3Hz),1.84(2H,brs),2.03(4H,d,J=28.3H z),2.24(2H,d,J=12.7Hz),2.45(2H,brs), 2.83(3H,brs),3.19-3.32(4H,m),3.90(2H, s),3.91(3H,s),4.22(1H,brs),6.85(2H,d, J=9.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz),7.23(1H, dd,J=8.3,4.9Hz),7.31(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),8.06(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)
实施例3-184
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6. 3Hz),1.82(2H,brs),1.99-2.06(4H,m),2. 15(2H,d,J=12.7Hz),2.40(2H,brs),2.73- 2.85(3H,brm),3.20-3.34(4H,m),3.77(2H, s),3.92(3H,s),4.21(1H,brs),6.78(1H,d, J=9.3Hz),6.86(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H, d,J=9.3Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1 H,dd,J=8.8,2.9Hz)
实施例3-185
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-2中得到的8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(6H,s),1.8 4(2H,brs),2.00-2.07(4H,m),2.16(2H,d, J=13.7Hz),2.42(2H,brs),2.82(3H,brs), 3.21-3.34(4H,m),3.82(2H,s),3.89(3H, s),4.22(1H,brs),6.86(2H,d,J=9.3Hz),6. 92(2H,d,J=9.3Hz),7.96(1H,t,J=2.4Hz), 8.08(1H,d,J=2.4Hz),8.12(1H,d,J=2.4H z)
实施例3-186
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-3-甲基 吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡 黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58-2.25(16H, m),2.37(3H,s),2.59-2.82(3H,brm),3.2 2-3.29(4H,m),4.01(2H,s),4.98(1H,brs), 6.67(1H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,dd,J=7.8, 4.9Hz),7.31(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.61 (1H,d,J=6.3Hz),7.81(1H,d,J=2.9Hz),8. 28(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)
实施例3-187
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52-2.23(16H, m),2.60-2.81(3H,brm),3.21-3.28(4H,m), 3.85(3H,s),4.02(2H,s),4.98(1H,brs),6. 66(1H,d,J=8.8Hz),7.34-7.28(2H,m),7.8 1(1H,d,J=2.9Hz),7.99(1H,d,J=2.4Hz),8. 17(1H,d,J=9.3Hz)
实施例3-188
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-氟吡 啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄 色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49-2.28(16H, m),2.58-2.86(3H,brm),3.21-3.27(4H,m), 4.02(2H,s),4.98(1H,brs),6.67(1H,d,J= 9.3Hz),7.30(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.50- 7.43(1H,m),7.81(1H,d,J=2.9Hz),8.16(1 H,d,J=2.9Hz),8.27(1H,dd,J=9.3,3.9Hz)
实施例3-189
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-乙基-1-氧杂-3,8-二氮杂 螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和溴乙烷,按照与实施例3-96同 样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17(3H,t,J=7. 3Hz),1.54-2.24(16H,m),2.59-2.80(3H,b rm),3.20(4H,dd,J=8.0,3.7Hz),3.29-3.3 8(4H,m),4.97(1H,brs),6.65(1H,d,J=8.8 Hz),7.28(4H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.79(1H, d,J=2.4Hz).
实施例3-190
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂 -3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替溴乙烷的2,2,2-三氟乙基 三氟甲磺酸酯,按照与实施例3-96同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49-2.26(16H, m),2.57-2.86(3H,brm),3.14-3.27(4H,m), 3.47(2H,s),3.89(2H,q,J=8.8Hz),4.98(1 H,brs),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.30-7.25 (4H,m),7.79(1H,d,J=2.9Hz)
实施例3-191
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧 杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的1-溴-4-(甲 磺酰基)苯,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.56-2.26(16H, m),2.61-2.83(3H,brm),3.05(3H,s),3.2 2-3.30(4H,m),3.86(2H,s),4.98(1H,brs), 6.67(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.8, 2.9Hz),7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,d, J=2.9Hz),7.96(2H,d,J=8.8Hz)
实施例3-192
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-乙氧 基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7. 1Hz),1.65-2.19(16H,m),2.60-2.82(3H,b rm),3.19-3.32(5H,m),3.78(2H,s),4.42 (2H,q,J=7.2Hz),4.97(1H,brs),6.67(1H, d,J=8.8Hz),7.30(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7. 81(1H,d,J=2.9Hz),8.74(2H,s)
实施例3-193
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66-2.16(16H, m),2.61-2.83(3H,brm),3.21-3.28(4H,m), 3.67(2H,s),3.89(3H,s),4.98(1H,brs),6. 66(1H,d,J=9.3Hz),7.30(1H,dd,J=8.8,2. 9Hz),7.35(1H,s),7.77(1H,s),7.81(1H,d, J=2.9Hz)
实施例3-194
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-碘-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.56-2.25(16H, m),2.60-2.83(3H,brm),3.17-3.31(4H,m), 3.82(3H,s),3.87(2H,s),4.98(1H,brs),6. 68-6.63(2H,m),7.29(2H,dd,J=9.5,2.7H z),7.80(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-195
5-(8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固 体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.54-2.23(16H, m),2.61-2.81(3H,brm),3.20-3.33(4H,m), 3.86(2H,s),4.98(1H,brs),6.68(1H,d,J= 9.3Hz),7.31(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.82 (1H,d,J=2.9Hz),8.55-8.53(1H,m),8.65 (1H,d,J=2.0Hz),8.81(1H,d,J=2.4Hz)
实施例3-196
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固 体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.61-2.19(16H, m),2.60-2.80(3H,brm),3.21-3.29(4H,m), 4.00(2H,s),4.97(1H,brs),6.67(1H,d,J= 9.0Hz),7.31(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.82 (1H,d,J=2.2Hz),8.27(1H,s),8.34(1H,d, J=2.5Hz),9.60(1H,s)
实施例3-197
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52-2.21(16H, m),2.61-2.81(3H,brm),3.22-3.30(4H,m), 3.77(2H,s),3.93(3H,s),4.98(1H,brs),6. 67(1H,d,J=9.0Hz),6.79(1H,d,J=9.2Hz), 7.30(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),7.81(1H,d,J= 3.1Hz),8.06(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,dd, J=9.0,2.9Hz)
实施例3-198
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧 基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.60-2.19(16H, m),2.62-2.80(3H,brm),3.21-3.30(4H,m), 3.78(2H,s),4.02(3H,s),4.98(1H,brs),6. 67(1H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,dd,J=9.2,2. 7Hz),7.81(1H,d,J=2.7Hz),8.75(2H,s)
实施例3-199
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3- 基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-(三 氟甲基)吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59-2.20(16H, m),2.61-2.83(3H,brm),3.19-3.35(4H,m), 3.88(2H,s),4.99(1H,brs),6.68(1H,d,J= 8.8Hz),7.31(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.82 (1H,d,J=2.9Hz),8.43(1H,s),8.67(1H,s), 8.85(1H,s)
实施例3-200
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的3-溴-5-甲氧 基吡啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.61-2.18(16H, m),2.60-2.84(3H,brm),3.18-3.33(4H,m), 3.83(2H,s),3.89(3H,s),4.99(1H,brs),6. 67(1H,d,J=9.3Hz),7.31(1H,dd,J=9.3,2. 9Hz),7.82(1H,d,J=2.9Hz),7.96(1H,t,J= 2.2Hz),8.08(1H,d,J=2.4Hz),8.13(1H,d, J=2.4Hz).
实施例3-201
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1- 氧杂-3,8-二氯杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-3中得到的8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-溴-5-甲氧 基吡嗪,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59-2.18(16H, m),2.58-2.82(3H,brm),3.18-3.30(4H,m), 3.97(5H,s),4.97(1H,brs),6.67(1H,d,J= 9.0Hz),7.30(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.81 (1H,d,J=2.9Hz),7.93(1H,d,J=1.5Hz),9. 03(1H,d,J=1.5Hz)
实施例3-202
8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1- 氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-4中得到的8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴-2-甲氧 基嘧啶,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为 淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=6. 3Hz),1.72-1.89(2H,m),1.97-2.23(6H,m), 2.35-2.54(2H,m),2.69-2.90(3H,m),3.1 8-3.33(4H,m),3.78(2H,s),4.02(3H,s),4. 92-5.04(1H,m),6.68(1H,d,J=8.9Hz),7.3 1(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.82(1H,d,J=3.1 Hz),8.75(2H,s)
实施例3-203
5-(8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮 杂螺[4.5]癸-3-基)烟腈的制备
使用参考例13-4中得到的8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的5-溴烟腈, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体 的标题化合物。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(6H,d,J=6.3 Hz),1.76-1.90(2H,m),2.01-2.24(6H,m), 2.40-2.59(2H,m),2.75-2.91(3H,m),3.1 9-3.35(4H,m),3.86(2H,s),4.92-5.04(1H, m),6.68(1H,d,J=9.2Hz),7.31(1H,dd,J=9. 2,2.7Hz),7.82(1H,d,J=2.7Hz),8.54(1H, dd,J=2.8,1.6Hz),8.65(1H,d,J=1.6Hz),8. 82(1H,d,J=2.8Hz)
实施例3-204
8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-吡嗪-2-基-1-氧杂-3,8-二 氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-4中得到的8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的2-碘吡嗪, 按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体 的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(6H,d,J=6. 3Hz),1.72-1.92(2H,m),1.98-2.25(6H,m), 2.33-2.57(2H,m),2.68-2.94(3H,m),3.1 9-3.31(4H,m),4.00(2H,s),4.89-5.02(1H, m),6.68(1H,d,J=9.2Hz),7.31(1H,dd,J=9. 2,2.9Hz),7.82(1H,d,J=2.9Hz),8.27(1H, dd,J=2.6,1.6Hz),8.34(1H,d,J=2.6Hz),9. 60(1H,d,J=1.6Hz)
实施例3-205
8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例13-4中得到的8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮和代替1-溴-4-氟苯的4-溴-1-甲基 -1H-吡唑,按照与实施例3同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(6H,d,J=6. 3Hz),1.72-1.91(2H,m),1.94-2.23(6H,m), 2.34-2.61(2H,m),2.69-2.95(3H,m),3.1 6-3.32(4H,m),3.67(2H,s),3.90(3H,s),4. 91-5.02(1H,m),6.67(1H,d,J=8.9Hz),7.3 0(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.36(1H,s),7.77 (1H,s),7.81(1H,d,J=3.1Hz)
实施例4
4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
将参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮(500mg,1.42mmol)、1-碘-4-甲氧基苯(400mg,1.70mmol)、 磷酸钾(603mg,2.84mmol)、碘化铜(30mg,0.142mmol)、N,N’-二甲基 二氨基乙烷(26mg,0.284mmol)混合在1,4-二噁烷中,110℃下、在密 封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液,用水、饱和食 盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂后,将残余物用硅胶 柱色谱法(展开溶剂:乙酸乙酯/己烷=60/40~75/25)纯化,得到为白色 固体的标题化合物(530mg,81%)。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物(529mg,1.15mmol)溶解于甲醇-四氢 呋喃(1-1)混合溶剂中,加入10%钯-碳(110mg,0.103mmol),在氢气 流下搅拌过夜。通过Celite过滤反应溶液,用氯仿-甲醇混合溶剂洗涤 Celite,浓缩母液,得到为紫色固体的标题化合物(350mg,82%)。
(c)4-(4-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物(288mg,0.781mmol)、使用专利记载的方 法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐(450mg,1.56mmol)、 碳酸铯(1.02g,3.12mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺中,室温下搅拌过 夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸 钠干燥有机层。减压馏去溶剂,然后将所得残余物用反相制备HPLC (A液:0.1%TFA/水,B液:0.1%TFA/乙腈,A/B:90/10~50/50,进 行8分钟线性浓度梯度洗脱,流速为40mL/分钟)纯化,回收含有目标 物的流分,得到淡黄色固体(285mg,74%)。将该固体在乙醇-水(2-1) 的混合溶剂中结晶,得到为淡粉色固体的标题化合物(184mg,48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(2H,s),1.5 4-1.63(4H,m),1.82-1.90(2H,m),1.92-1. 99(2H,m),2.13(2H,d,J=12.7Hz),2.39-2. 48(6H,m),3.04-3.10(2H,m),3.24-3.29(2 H,m),3.59(2H,s),3.81(3H,s),3.96(2H,t, J=6.6Hz),4.34(2H,s),6.82-6.86(2H,m), 6.91-6.96(2H,m),7.18-7.22(2H,m),7.26 (2H,s)
实施例4-1
4-(3-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(3-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
使用1-溴-3-甲氧基苯代替1-碘-4-甲氧基苯,按照与实施例4-(a) 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合 物。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为粉色固体的标题化合物。
(c)4-(3-甲氧基苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 58-1.60(4H,m),1.82-1.90(2H,m),1.93-2, 14(2H,m),2.13(2H,d,J=12.4Hz),2.40(4H, brs),2.47(2H,t,J=11.6Hz),3.07(2H,t,J =6.8Hz),3.26(2H,d,J=12.4Hz),3.62(2H, s),3.82(3H,s),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.3 5(2H,s),6.82-6.93(7H,m),7.32(2H,t,J= 9.2Hz)
实施例4-2
4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮
使用1-溴-4-氟苯代替1-碘-4-甲氧基苯,按照与实施例4-(a)同样 的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(b)4-(4-氟苯基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为粉色固体的标题化合物。
(c)4-(4-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53(2H,s),1.7 6-1.89(6H,m),2.13(4H,d,J=12.7Hz),2.5 1-2.83(6H,brm),3.07(2H,td,J=11.6,2.6 Hz),3.28(2H,d,J=12.7Hz),3.60(2H,s),3. 98(2H,t,J=6.1Hz),4.35(2H,s),6.80-6.8 5(2H,m),6.90-6.95(2H,m),7.08-7.14(2H, m),7.24-7.30(2H,m)
实施例4-3
4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
使用5-溴-2-氟吡啶代替1-碘-4-甲氧基苯,按照与实施例4-(a)同 样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(b)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为紫色固体的标题化合物。
(c)4-(6-氟吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 57-1.61(4H,m),1.83-191(2H,m),1.93-2. 00(2H,m),2.13(2H,d,J=12.4Hz),2.42(4H, brs),2.49(2H,t,J=7.2Hz),3.03-3.09(2H, m),3.27-3.30(2H,m),3.95(2H,s),3.96(2 H,t,J=6.4Hz),4.37(2H,s),6.84(2H,d,J= 9.2Hz),6.92(2H,d,J=9.2Hz),7.00(1H,dd, J=8.8,3.2Hz),7.81-7.86(1H,m),8.19(1H, d,J=1.6Hz)
实施例4-4
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮
使用5-溴-2-甲氧基吡啶代替1-碘-4-甲氧基苯,按照与实施例4-(a) 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合 物。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为紫色固体的标题化合物。
(c)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,d,J=4. 9Hz),1.56-1.61(4H,m),1.83-1.90(2H,m), 1.92-1.99(2H,m),2.13(2H,d,J=13.2Hz), 2.39-2.48(6H,m),3.07(2H,td,J=11.6,2. 4Hz),3.27(2H,dt,J=12.2,4.4Hz),3.60(2 H,s),3.94-3.98(5H,m),4.35(2H,s),6.79 (1H,d,J=8.8Hz),6.84(2H,dt,J=9.3,3.4H z),6.93(2H,dt,J=8.8,3.4Hz),7.55(1H,d d,J=8.8,2.9Hz),8.10(1H,d,J=3.4Hz)
实施例4-5
4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮
使用6-溴-2-甲氧基吡啶代替1-碘-4-甲氧基苯,按照与实施例4-(a) 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为紫色固体的标题化合物。
(c)4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(2H,brs),1. 65(4H,brs),1.85-1.91(2H,m),1.92-2.08 (4H,m),2.45-2.55(6H,m),3.05-3.10(2H, m),3.25-3.28(2H,m),3.89(2H,s),3.97(2 H,t,J=6.0Hz),4.00(2H,s),4.35(2H,s),6. 57(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),6.83(2H,d,J=9. 2Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),7.52-7.68(2H, m)
实施例4-6
4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和碘甲烷,按照与实施例3-96同样的方法或与该方法 类似的方法,得到标题化合物。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到标题化合物。
(c)4-甲基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙 基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=5. 9Hz),1.39-1.48(1H,m),1.58-1.82(4H,m), 1.88-2.04(5H,m),2.10-2.24(2H,m),2.2 7-2.35(1H,m),2.94-3.04(3H,m),3.00(3H, s),3.16-3.27(3H,m),3.24(2H,s),3.93-4. 02(2H,m),4.17(2H,s),6.84(2H,d,J=9.3H z),6.91(2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-7
4-甲基-9-(4-{3-[(2S-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用4-6-(b)中得到的酚化合物和参考例4-1中合成的(2S)-1-(3-溴 丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=6. 3Hz),1.39-1.49(1H,m),1.60-1.83(4H,m), 1.88-2.04(5H,m),2.09-2.24(2H,m),2.2 8-2.34(1H,m),2.95-3.04(3H,m),3.00(3H, s)3.17-3.26(3H,m),3.24(2H,s),3.93-4. 03(2H,m),4.17(2H,s),6.84(2H,d,J=9.3H z),6.92(2H,d,J=9.3Hz).
实施例4-8
4-乙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和溴乙烷,按照与实施例3-96同样的方法或与该方法 类似的方法,得到标题化合物。
(b)4-乙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到标题化合物。
(c)4-乙基-9-(4-{3-[(2R-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙 基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7. 3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.53-1.62(1H, m),1.74-1.82(3H,m),1.85-1.93(1H,m),1. 98-2.12(5H,m),2.29-2.43(2H,m),2.49-2. 58(1H,m),2.98-3.12(3H,m),3.20-3.27(2 H,m),3.23(2H,s),3.29-3.36(1H,m),3.46 (2H,q,J=7.2Hz),3.95-4,04(2H,m),4.16 (2H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d, J=9.3Hz)
实施例4-9
9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-丙基-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和1-溴丙烷,按照与实施例3-96同样的方法或与该 方法类似的方法,得到标题化合物。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到标题化合物。
(c)9-(4-{3-[(3S-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4-丙基-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙 基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81-0.90(1H, m),0.86(3H,d,J=6.3Hz),0.93(3H,t,J=7. 3Hz),1.54-1.89(10H,m),1.94-2.02(4H, m),2.49(2H,t,J=7.3Hz),2.83-2.91(2H, m),3.02(2H,td,J=11.7,2.4Hz),3.20-3.2 5(2H,m),3.22(2H,s),3.37(2H,t,J=7.6H z),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.17(2H,s),6.8 3(2H,d,J=9.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-10
4-异丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和2-溴丙烷,按照与实施例3-96同样的方法或与该 方法类似的方法,得到标题化合物。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到标题化合物。
(c)4-异丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙 基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.54-1.79(8H, m),1.82-1.89(1H,m),1.93-2.00(4H,m),2. 49(2H,t,J=7.6Hz),2.84-2.91(2H,m),2.9 9-3.05(2H,m),3.10(2H,s),3.20-3.25(2H, m),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.17(2H,s),4.8 8-4.98(1H,m),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.91 (2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-11
4-异丙基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用4-10-(b)中得到的9-(4-羟基苯基)-4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基 吡咯烷氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.13(9H, m),1.38-1.48(1H,m),1.58-1.79(4H,m),1. 88-1.99(5H,m),2.09-2.23(2H,m),2.27-2. 34(1H,m),2.94-3.05(3H,m),3.10(2H,s), 3.17-3.25(3H,m),3.95-4.01(2H,m),4.18 (2H,s),4.90-4.97(1H,m),6.84(2H,d,J=9. 3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-12
4-(1-乙基丙基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(1-乙基丙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-3-酮
使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和3-溴戊烷,按照与实施例3-96同样的方法或与该 方法类似的方法,得到标题化合物。
(b)4-(1-乙基丙基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到标题化合物。
(c)4-(1-乙基丙基)-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙 基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为淡黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.83-0.91(10H, m),1.36-1.88(12H,m),1.93-2.05(4H,m), 2.48(2H,t,J=7.6Hz),2.83-2.91(2H,m),3. 00-3.06(2H,m),3.01(2H,s),3.21-3.26(2 H,m),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.23(2H,s),4. 45-4.52(1H,m),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.9 1(2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-13
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯,按照与实施例3-96 同样的方法或与该方法类似的方法,得到标题化合物。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到标题化合物。
(c)9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-(2,2,2-三氟乙 基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物和参考例4-2中合成的(2R)-1-(3-溴丙 基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=5.9 Hz),1.41-1.50(1H,m),1.60-1.84(4H,m), 1.89-2.05(5H,m),2.13-2.27(2H,m),2.3 3-2.38(1H,m),2.96-3.05(3H,m),3.19-3. 26(3H,m),3.41(2H,s),3.93-4.01(2H,m), 4.06(2H,q,J=8.9Hz),4.27(2H,s),6.84(2 H,d,J=9.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-14
4-环丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)1-[4-(苄氧基)苯基]-4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-4-醇
将6-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(500mg, 1.69mmol)和环丙胺(195mg,3.38mmol)混合在甲醇中,进行一夜加热 回流。用乙酸乙酯稀释反应溶液,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫 酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂,得到粗产物。将所得粗产物用硅胶 柱色谱法(展开溶剂:甲醇/氯仿=1/99~6/94)纯化,得到为黄色固体的 标题化合物(511mg,85%)。
(b)N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯-N-环丙基乙酰 胺
向(a)中得到的N-环丙基氨基醇化合物(511mg,1.45mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺溶液(5mL)中加入吡啶(460mg,5.78mmol)进行搅拌,同 时在
冰冷却下滴加氯乙酰氯(230mg,2.02mmol),室温下搅拌过夜。 冰冷却下向反应溶液中加入甲醇,然后用乙酸乙酯稀释,用水、饱和 食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层,然后减压下馏去溶剂,得到 粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱法(展开溶剂:乙酸乙酯/氯仿= 1/99-6/94)纯化,得到为白色固体的标题化合物(422mg,68%)。
(c)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-环丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
室温下,向叔丁醇钾(280mg,2.46mmol)的2-甲基丁-2-醇溶液 (12mL)中加入(b)中得到的氯乙酰基化合物(422mg,0.983mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺溶液(3mL),室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液后,将 所得残余物溶解于乙酸乙酯,用水、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥 有机层,减压下浓缩溶剂,得到为粗产物的标题化合物(372mg,96%)。
(d)4-环丙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(c)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为淡茶色油状物质的标题化合物。
(e)4-环丙基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(d)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙 基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.64-0.68(2H, m),0.81-0.91(6H,m),1.53-1.78(7H,m),1. 82-1.88(1H,m),1.93-2.00(4H,m),2.48(2 H,t,J=7.6Hz),2.73-2.79(1H,m),2.83-2. 90(2H,m),2.97-3.03(2H,m),3.18-3.24(2 H,m),3.19(2H,s),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4. 15(2H,s),6.83(2H,d,J=9.3Hz),6.91(2H, d,J=8.8Hz)
实施例4-15
4-环丁基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)1-[4-(苄氧基)苯基]-4-[(环丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇
将参考例7中得到的4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇 (5g,16.0mmol)和氯化锌(654mg,4.8mmol)混合在甲醇中,加入环丁 酮(1.2mL,16.0mmol)、氰基三氢硼酸钠(2.01g,32.0mmol)后,室温下 搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和
碳酸氢钠水溶液,然后用氯仿萃取, 用水、饱和食盐水依次洗涤有机层,用
硫酸镁进行干燥。减压馏去溶 剂,将所得粗产物用硅胶柱色谱法(展开溶剂:甲醇/氯仿=2/98~10/90) 纯化,得到为橙色固体的标题化合物(3.59g,61%)。
(b)N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯-N-环丁基乙酰 胺
使用(a)中得到的N-环丙基氨基醇化合物,按照与实施例4-14-(b) 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色油状物质的标题化合 物。
(c)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-环丁基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的氯乙酰基化合物,按照与实施例4-14-(c)同样的 方法或与该方法类似的方法,得到为茶色油状物质的标题化合物。
(d)4-环丁基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(c)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为粉色固体的标题化合物。
(e)4-环丁基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(d)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙 基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 8Hz),1.50-1.91(11H,m),1.93-2.00(4H, m),2.03-2.16(4H,m),2.49(2H,t,J=7.6H z),2.81-2.95(2H,brm),3.02(2H,td,J=11. 7,2.4Hz),3.21-3.26(4H,m),3.96(2H,t,J =6.3Hz),4.16(2H,s),5.05-5.13(1H,m),6. 83(2H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-16
4-环丁基-9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用实施例4-15-(d)中得到的酚化合物和参考例4-2中合成的 (2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的 方法或与该方法类似的方法,得到为乳白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=6. 3Hz),1.38-1.48(1H,m),1.59-1.81(6H,m), 1.88-2.00(5H,m),2.03-2.23(6H,m),2.2 8-2.34(1H,m),2.94-3.06(3H,m),3.17-3. 26(3H,m),3.24(2H,s),3.94-4.01(2H,m), 4.16(2H,s),5.05-5.14(1H,m),6.84(2H,d, J=9.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-17
4-环戊基-9-(4-{3-[(3S-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)1-[4-(苄氧基)苯基]-4-[(环戊基氨基)甲基]哌啶-4-醇
使用参考例7中得到的4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4- 醇和代替环丁酮的环戊酮,按照与实施例4-15-(a)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到标题化合物。
(b)N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯-N-环戊基乙酰 胺
使用(a)中得到的N-环丙基氨基醇化合物,按照与实施例4-14-(b) 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色油状物质的标题化合 物。
(c)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-环戊基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的氯乙酰基化合物,按照与实施例4-14-(c)同样的 方法或与该方法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
(d)4-环戊基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(c)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为粉色固体的标题化合物。
(e)4-环戊基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(d)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙 基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为无色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81-0.91(1H, m),0.86(3H,d,J=6.3Hz),1.38-1.47(2H, m),1.53-1.79(11H,m),1.82-1.88(3H,m), 1.94-1.99(4H,m),2.48(2H,t,J=7.6Hz),2. 82-2.90(2H,m),3.02(2H,td,J=11.7,2.6H z),3.12(2H,s),3.22(2H,td,J=8.2,4.1H z),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.18(2H,s),4.9 9-5.07(1H,m),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.91 (2H,d,J=8.8Hz)
实施例4-18
4-环己基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)1-[4-(苄氧基)苯基]-4-[(环己基氨基)甲基]哌啶-4-醇
使用参考例7中得到的4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4- 醇和代替环丁酮的环己酮,按照与实施例4-15-(a)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(b)N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯-N-环己基乙酰 胺
使用(a)中得到的N-环丙基氨基醇化合物,按照与实施例4-14-(b) 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色油状物质的标题化 合物。
(c)9-[4-(苄氧基)苯基]-4-环己基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的氯乙酰基化合物,按照与实施例4-14-(c)同样的 方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(d)4-环己基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(c)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为粉色固体的标题化合物。
(e)4-环己基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(d)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙 基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为无色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.80-0.90(1H,m),0.86 (3H,d,J=6.3Hz),1.03-1.13(1H,m),1.25- 1.47(5H,m),1.52-1.86(12H,m),1.92-1.9 9(4H,m),2.47(2H,t,J=7.6Hz),2.82-2.89 (2H,m),3.00-3.06(2H,m),3.13(2H,s),3. 19-3.23(2H,m),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.1 8(2H,s),4.46-4.52(1H,m),6.83(2H,d,J= 9.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz)
实施例4-19
4-苄基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)4-苄基-9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和(溴甲基)苯,按照与实施例3-96同样的方法或与该 方法类似的方法,得到标题化合物。
(b)4-苄基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的苄氧基化合物按照与实施例4-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到标题化合物。
(c)4-苄基-9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物和参考例4中合成的(3S)-1-(3-溴丙 基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H、d,J=6. 3Hz),1.50-1.76(8H,m),1.80-2.01(5H,m), 2.43-2.53(2H,m),2.80-3.02(4H,m),3.0 6-3.11(2H,m),3.12(2H,s),3.94(2H,t,J= 6.6Hz),4.26(2H,s),4.62(2H,s),6.80(2H, d,J=9.3Hz),6.85(2H,d,J=9.3Hz),7.25-7. 38(5H,m)
实施例4-20
4-苄基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮的制备
使用实施例4-19-(b)中合成的4-苄基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和采用专利记载的方法(US4751302)制备的 1-(3-溴丙基)吡咯烷氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.57-1.69(4H, m),1.81(4H,brs),1.89-2.04(4H,m),2.5 2-2.69(4H,m),2.92-3.01(2H,m),3.06-3. 16(4H,m),3.97(2H,t,J=6.3Hz),4.26(2H, s),4.62(2H,s),6.81(2H,d,J=9.3Hz),6.8 6(2H,d,J=9.3Hz),7.38-7.27(8H,m)
实施例4-21
4-苄基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-3-酮的制备
使用实施例4-19-(b)中合成的4-苄基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和采用专利记载的方法(US4751302)制备的 1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐,按照与实施例4-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39-1.48(2H,b rm),1.56-1.68(6H,m),1.89-2.00(4H,m), 2.35-2.52(6H,m),2.97(2H,td,J=11.2,2. 9Hz),3.06-3.14(4H,m),3.94(2H,t,J=6.3 Hz),4.26(2H,s),4.62(2H,s),6.81(2H,d, J=9.3Hz),6.85(2H,d,J=9.3Hz),7.38-7.2 7(5H,m)
实施例5
4-(3-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
(a)4-(3-氟苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 酮
将参考例9-1中得到的9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮(200mg,0.723mmol)、1-溴-3-氟苯(152mg,0.868mmol)、 磷酸钾(307mg,1.45mmol)、碘化铜(14mg,0.0723mmol)、N,N’-二甲 基二氨基乙烷(13mg,0.145mmol)混合在1,4-二噁烷中,110℃下、在 密封管中边加热边搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液,用水、饱和 食盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂后,将残余物用硅 胶柱色谱法(展开溶剂:乙酸乙酯/己烷=20/80~70/30)纯化,得到为白 色固体的标题化合物(205mg,76%)。
(b)4-(3-氟苯基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的甲氧基化合物(205mg,0.553mmol)溶解于氯仿中, 0℃下滴加1.0M三溴化硼/二氯甲烷溶液(2.2mL,2.2mmol),室温下搅 拌过夜。0℃下向反应溶液中加入2N氢氧化钠水溶液进行中和,然后 用氯仿萃取,用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层,减压 下馏去溶剂,得到为粗产物的酚化合物(165mg,84%)。
(c)4-(3-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物(100mg,0.28mmol)、使用专利记载的方 法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐(161mg,0.56mmol)、 碳酸钾(155mg,1.12mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺中,60℃下搅拌 过夜。用氯仿稀释反应溶液,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠 干燥有机层。减压馏去溶剂,然后将所得残余物用反相制备HPLC(A 液:0.1%TFA/水,B液:0.1%TFA/乙腈,A/B:90/10~50/50,进行8 分钟线性浓度梯度洗脱,流速为40mL/分钟)纯化,回收含有目标物的 流分,得到为白色固体的标题化合物(34.6mg,32%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 59(4H,t,J=6.0Hz),1.82-1.99(4H,m),2.1 2(2H,d,J=12.8Hz),2.41-2.49(6H,m),3.0 1-3.09(2H,m),3.25-3.29(2H,m),3.62(2H, s),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.35(2H,s),6.8 3-6.85(2H,m),6.91-6.94(2H,m),6.98-7. 02(1H,m),7.07-7.12(2H,m),7.35-7.41(2 H,m)
实施例5-1
4-(2-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
(a)4-(2-氟苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 酮
使用1-溴-2-氟苯代替1-碘-4-甲氧基苯,按照与实施例5-(a)同样 的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
(b)4-(2-氟苯基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(c)4-(2-氟苯基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物按照与实施例5-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(2H,brs),1. 59(4H,t,J=6.0Hz),1.85-1.99(4H,m),2.1 5(2H,d,J=13.6Hz),2.40-2.49(6H,m),3.0 8(2H,t,J=11.2Hz),3.24-3.28(2H,m),3.5 9(2H,s),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.38(2H, s),6.84(2H、d、J=8.8Hz),6.93(2H、d、J=8. 8Hz),7.15-7.22(2H,m),7.27-7.35(2H,m)
实施例5-2
4-(2-氟吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-3-酮
使用2-氟-4-碘吡啶代替1-碘-4-甲氧基苯,按照与实施例5-(a)同 样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
(b)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮
将(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(c)4-(2-氟吡啶-4-基)-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(b)中得到的酚化合物按照与实施例5-(c)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-1.45(2H, m),1.56-1.59(4H,m),1.82-1.89(2H,m),1. 92-1.99(2H,m),2.10(2H,d,J=12.8Hz),2. 40(4H,m),2.47(2H,t,J=7.2Hz),3.05(2H, td,J=2.8,11.8Hz),3.27-3.30(2H,m),3.6 8(2H,s),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.38(2H, s),6.84(2H,d,J=9.2Hz),6.87(2H,d,J=9. 2Hz),7.11(1H,d,J=1.6Hz),7.34(1H,dt,J =5.6,1.2Hz),8.22(1H,d,J=5.6Hz)
实施例5-3
4-乙基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-3-酮的制备
(a)4-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将参考例9-1中得到的9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮(800mg,2.89mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,0℃下 加入氢化钠(140mg,3.47mmol)、碘乙烷(542mg,3.47mmol),室温下 搅拌过夜。加水后,减压馏去溶剂,将残余物溶解于乙酸乙酯,用水、 饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层,减压下馏去溶剂后,将 残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂:乙酸乙酯/己烷=40/60~100/0)纯 化,得到为黄色固体的标题化合物(682mg,77%)。
(b)4-乙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或 与该方法类似的方法,得到为茶色固体的标题化合物。
(c)4-乙基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物、采用专利记载的方法(US4751302)制 备的1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐,按照与实施例5-(c)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7. 2Hz),1.44-1.45(2H,m),1.56-1.62(4H,m), 1.78(2H,td,J=11.2,3.6Hz),1.92-2.02(4 H,m),2.40(4H,brs),2.47(2H,t,J=7.6Hz), 3.02(2H,td,J=11.8,2.8Hz),3.20-3.25(4 H,m),3.46(2H,quint.J-7.2Hz),3.96(2H, t,J=6.4Hz),4.16(2H,s),6.83(2H,d,J=9. 2Hz),6.91(2H,d,J=9.2Hz)
实施例5-4
4-乙基-9-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
使用实施例5-3-(b)中得到的4-乙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的参考例4 中得到的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与实施例5-(c) 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6. 3Hz),1.15(3H,t,J=7.2Hz),1.57-1.86(9H, m),1.95-2.01(4H,m),2.49(2H,brs),2.86 (2H,brs),3.02(2H,t,J=10.4Hz),3.21-3. 26(4H,m),3.46(2H,q,J=7.3Hz),3.96(2H, t,J=6.5Hz),4.16(2H,s),6.83(2H,d,J=9. 4Hz),6.91(2H,d,J=9.0Hz)
实施例5-5
4-甲基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-3-酮的制备
(a)4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用碘甲烷代替碘乙烷,按照与实施例5-3-(a)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(b)4-甲基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(c)4-甲基-9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-酮
使用(b)中得到的酚化合物,按照与实施例5-(c)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-1.45(2H, m),1.56-1.62(4H,m),1.79(2H,td,J=11.4, 4.4Hz),1.93-2.03(4H,m),2.40(4H,brs), 2.47(2H,t,J=7.2Hz),2.97-3.04(5H,m),3. 22-3.26(4H,m),3.95(2H,t,J=6.8Hz),4.1 7(2H,s),6.83(2H,d,J=9.2Hz),6.91(2H,d, J=9.2Hz)
实施例6
8-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
(a)8-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将参考例13中得到的8-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮(935mg,3.56mmol)、碘苯(872mg,4.28mmol)、磷酸钾(1.51g, 7.12mmol)、碘化铜(68mg,0.356mmol)、N,N’-二甲基二氨基乙烷(62mg, 0.712mmol)混合在1,4-二噁烷中,110℃下、在密封管中边加热边搅拌 过夜。用氯仿稀释反应溶液,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠 干燥有机层。减压下浓缩溶剂,得到为粗产物的白色固体标题化合物 (1.15g,95%)。
(b)8-(4-羟基苯基)-3-苯基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将(a)中得到的甲氧基化合物(1.15g,3.39mmol)溶解于氯仿中,0 ℃下使用1.0M三溴化硼/二氯甲烷溶液(11mL,11mmol),按照与实施 例5-(b)同样的方法或与该方法类似的方法,得到为粗产物的标题化合 物(308mg,28%)。
(c)8-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将(b)中得到的酚化合物(150mg,0.462mmol)、1-溴-3-氯丙烷 (145mg,0.924mmol)、碳酸钾(255mg,1.85mmol)混合在N,N-二甲基 甲酰胺中,60℃下搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液,用水、饱和食盐 水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂,然后将所得残余 物用反相制备HPLC(A液:0.1%TFA/水,B液:0.1%TFA/乙腈,A/B: 90/10~50/50,进行8分钟线性浓度梯度洗脱,流速为40mL/分钟)纯化, 回收含有目标物的流分,得到标题化合物(61mg,32%)。
(d)8-[4-(3-(3S)-甲基哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-1-氧杂-3,8-二氮杂 螺[4.5]癸-2-酮
将(c)中得到的氯代化合物(61mg,0.152mmol)、以3-甲基哌啶为 原料按照文献记载的方法(Journal of Organic Chemistry(J.O.C.),1987 年,第52卷,5467页)制备的(3S)-3-甲基哌啶-(R)-苯乙醇酸盐(80mg, 0.304mmol)、碳酸钾(85mg,0.608mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺中, 60℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液,用水、饱和食盐水依次 洗涤,用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂,然后将所得残余物用反 相制备HPLC(A液:0.1%TFA/水,B液:0.1%TFA/乙腈,A/B: 90/10~50/50,进行8分钟线性浓度梯度洗脱,流速为40mL/分钟)纯化, 回收含有目标物的流分,得到为白色固体的标题化合物(30mg,43%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 3Hz),1.58-1.73(6H,m),1.86-2.06(5H,m), 2.15(2H,d,J=12.5Hz),2.50(2H,brs),2.8 5-2.92(2H,m),3.25-3.28(4H,m),3.81(2H, s),3.97(2H,t,J=6.5Hz),6.84(2H,d,J=9. 0Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,t,J= 7.4Hz),7.39(2H,t,J=8.0Hz),7.56(2H,d, J=7.8Hz)
实施例7
3-(4-羟基苯基)-8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
将参考例15中得到的8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(110mg,0.295mmol)、4-(苄氧基)-1-碘苯(110mg, 0.353mmol)、磷酸钾(125mg,0.59mmol)、碘化铜(6mg,0.029mmol)、 N,N’-二甲基二氨基乙烷(6mg,0.058mmol)混合在1,4-二噁烷中,110 ℃下、在密封管中边加热边搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液,用水、 饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。减压下浓缩溶剂后,将 所得残余物用反相制备HPLC(A液:0.1%TFA/水,B液:0.1%TFA/ 乙腈,A/B:90/10~50/50,进行8分钟线性浓度梯度洗脱,流速为40mL/ 分钟)纯化,回收含有目标物的流分,得到苄氧基化合物(130mg,79%)。 将所得苄氧基化合物(130mg,0.23mmol)溶解于甲醇,加入10%钯-碳 (30mg,0.028mmol),在氢气流下搅拌过夜。通过Celite过滤反应溶液, 用氯仿洗涤Celite,浓缩母液,得到为灰色固体的标题化合物(47g, 43%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.88-1.92(4H, m),2.18-2.24(4H,m),2.38(2H,brs),2.7 1-2.78(4H,m),3.18-3.19(2H,m),3.39-3. 41(4H,m),3.61(2H,d,J=10.0Hz),3.81(2H, s),4.08(2H,s),6.84-7.05(4H,m),7.31-7. 57(4H,m)
实施例8
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
(a)9-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用溴苯代替1-溴-3-氟苯,按照与实施例5-(a)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(b)9-(4-羟基苯基)-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将(a)中得到的甲氧基化合物按照与实施例5-(b)同样的方法或与 该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(c)4-[4-(3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯氧基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(b)中得到的酚化合物(100mg,0.295mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸 叔丁酯(120mg,0.591mmol)、三苯基膦(155mg,0.591mmol)混合在四 氢呋喃中,0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(120mg,0.591mmol),室 温下搅拌过夜。浓缩溶剂后,将残余物用薄层色谱法(展开溶剂:乙酸 乙酯/己烷=2/1)纯化,得到为淡黄色固体的标题化合物(92.3mg,60 %)。
(d)9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮
0℃下,将(c)中得到的化合物(92.3mg,0.18mmol)与三氟乙酸 (0.5mL)混合,室温下搅拌1小时。浓缩溶剂后,用乙酸乙酯溶解残余 物,加入2N氢氧化钠水溶液进行中和,用乙酸乙酯萃取。用饱和食 盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,然后减压下馏去溶剂,得到为粗产 物的哌啶化合物。将所得哌啶化合物(88.5mg,0.21mmol)溶解于甲醇, 加入环丁酮(30mg,0.42mmol)、0.5M氰基三氢硼酸钠-氯化锌(1-1)的 甲醇溶液(2.5mL,1.26mmol),室温下搅拌过夜。浓缩溶剂后,向残余 物中加入2N氢氧化钠水溶液、乙酸乙酯,将沉淀的白色固体用Celite 过滤去除,然后用乙酸乙酯稀释滤液,用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠 干燥有机层,然后减压下馏去溶剂。将所得残余物用反相制备HPLC (A液:0.1%TFA/水,B液:0.1%TFA/乙腈,A/B:90/10~50/50,进 行8分钟线性浓度梯度洗脱,流速为40mL/分钟)纯化,回收含有目标 物的流分,进一步用薄层色谱法(展开溶剂:氯仿/甲醇=9/1)纯化,得 到为黄色粘性物质的标题化合物(31.2mg,31%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64-2.18(17H, m),2.67-2.77(2H,m),3.09(2H,t,J=10.8H z),3.29(2H,t,J=12.0Hz),3.64(2H,s),4. 25(1H,brs),4.36(2H,s),6.85(2H,d,J=8. 8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.28-7.32(3H, m),7.41-7.45(2H,m)
实施例8-1
9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
(a)4-[4-(4-乙基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯氧基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用实施例5-3-(b)中得到的4-乙基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替9-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮,按照与实施例8-(c)同样的方法或与该方法类似 的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
(b)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮
使用(a)中得到的N-Boc化合物,按照与实施例8-(d)同样的方法 或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7. 2Hz),1.62-2.12(15H,m),2.62-2.72(4H, m),3.02(2H,t,J=10.4Hz),3.24(4H,d,J=1 2.9Hz),3.46(2H,q,J=7.2Hz),4.16(2H,s), 4.20(1H,s),6.84(2H,d,J=9.0Hz),6.90(2 H,d,J=9.0Hz)
实施例8-2
9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)4-{4-[4-(6-氟吡啶-3-基)-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9- 基]苯氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用实施例4-3-(b)中得到的4-(6-氟吡啶-3-基)-9-(4-羟基苯基)-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替9-(4-羟基苯基)-4-苯基-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮,按照与实施例8-(c)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为粗产物的标题化合物。
(b)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(a)中得到的粗产物,按照与实施例8-(d)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64-2.18(16H, m),2.64-2.77(3H,m),3.04-3.11(2H,m),3. 30(2H,d,J=12.5Hz),3.65(2H,s),4.22(1H, brs),4.37(2H,s),6.85(2H,d,J=9.0Hz),6. 92(2H,d,J=9.0Hz),7.00(1H,dd,J=8.8,3. 3Hz),7.81-7.86(1H,m),8.19(1H,brs)
实施例8-3
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)4-{4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-9-基]苯氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用实施例4-4-(b)中得到的4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-羟基苯 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮代替9-(4-羟基苯基)-4-苯基 -1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮,按照与实施例8-(c)同样的方法 或与该方法类似的方法,得到为粗产物的标题化合物。
(b)9-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(a)中得到的粗产物,按照与实施例8-(d)同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50-2.40(16H, m),2.50-3.90(3H,m),2.95-3.15(2H,m),3. 15-3.35(2H,m),3.60(2H,s),3.94(3H,s), 4.23(1H,br.s),4.35(2H,s),6.79(1H,d,J =8.0Hz),6.85(2H,d,J=12Hz),6.92(1H,d, J=12Hz),7.55(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.10 (1H,d,J=4.0Hz)
实施例8-4
9-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用实施例4-4-(b)中得到的9-(4-羟基苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3- 基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮,按照与实施例8-(c)同样的 方法或与该方法类似的方法,得到为粗产物的4-(6-甲氧基吡啶-3- 基)-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮 的哌啶的N-Boc保护的化合物,然后使用该N-Boc保护的化合物,按 照与实施例8-(d)同样的方法或与该方法类似的方法,得到为黄色油状 物质的哌啶化合物。
(b)9-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧 杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(a)中得到的哌啶化合物和代替环丁酮的(1-乙氧基环丙基) (三甲基)硅烷,按照与实施例4-14-(a)同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.34-0.54(4H, m),1.53-2.04(7H,m),2.06-2.21(2H,m),2. 37-2.56(2H,m),2.85-2.96(2H,m),3.02-3. 13(2H,m),3.23-3.32(2H,m),3.60(2H,s), 3.94(3H,s),4.16-4.27(1H,m),4.35(2H, s),6.79(1H,d,J=8.8Hz),6.86(2H,d,J=8. 8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,dd,J =8.8,2.9Hz),8.10(1H,d,J=2.9Hz)
实施例8-5
4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
(a)4-环丁基-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-3-酮
使用实施例4-15-(d)中得到的4-环丁基-9-(4-羟基苯基)-1-氧杂 -4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮,按照与实施例8-(c)同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为粗产物的4-环丁基-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的哌啶的N-Boc保护的化合 物,然后使用该N-Boc保护的化合物,按照与实施例8-(d)同样的方法 或与该方法类似的方法,得到为白色固体的哌啶化合物。
(b)4-环丁基-9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-酮
使用(a)中得到的哌啶化合物和环丁酮,按照与实施例4-15-(a)同 样的方法或与该方法类似的方法,得到为橙色油状物质的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51-2.27(22H, m),2.56-2.84(3H,m),2.98-3.08(2H,m),3. 19-3.29(2H,m),3.24(2H,s),4.15(2H,s), 4.22(1H,brs),5.01-5.17(1H,m),6.84(2H, d,J=9.1Hz),6.90(2H,d,J=9.1Hz)
实施例8-6
4-环丁基-9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
使用实施例8-5-(a)中得到的4-环丁基-9-[4-(哌啶-4-基氧基)苯 基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮和丙酮,按照与实施例 4-15-(a)同样的方法或与该方法类似的方法,得到为橙色油状物质的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=6. 8Hz),1.61-1.90(8H,m),1.92-2.20(6H,m), 2.32-2.49(2H,m),2.70-2.88(3H,m),2.9 6-3.10(2H,m),3.19-3.29(2H,m),3.24(2H, s),4.16(2H,s),4.17-4.24(1H,m),5.09(1 H,septet,J=6.8Hz),6.85(2H,d,J=9.3Hz), 6.91(2H,d,J=8.8Hz)
另外,用于制备上述实施例化合物的化合物作为参考例记载。
参考例1
1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘苯的制备
将4-碘
苯酚(10g,45.4mmol)、1-溴-3-氯丙烷(7g,50.0mmol)、碳 酸钾(7.54g,54.5mmol)混合在DMF中,室温下搅拌15小时。用二乙 醚稀释反应液,然后用水、饱和食盐水依次洗涤,通过硫酸钠干燥有 机层。减压下馏去溶剂,将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂:乙酸乙 酯/己烷=5/95)纯化,得到为淡黄色固体的标题化合物(11.1g,82.3%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.20-2.26(2H, m),3.73(2H,t,J=6.3Hz),4.08(2H,t,J=5. 9Hz),6.69(2H,dt,J=8.8,3.4Hz),7.53-7. 57(2H,m)
参考例2
1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌啶的制备
将1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘苯(10g,33.7mmol)、哌啶(2.87g, 67.4mmol)混合,85℃下搅拌4小时。冷却至室温后,浓缩,将残余物 用乙酸乙酯溶解,用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤,通过硫 酸钠干燥有机层。馏去溶剂后,将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂: 乙酸乙酯/己烷=50/50~氯仿/甲醇=10/1)纯化,得到为褐色固体的标 题化合物(8.39g,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42-1.46(2H, m),1.56-1.62(4H,m),1.92-2.00(2H,m),2. 39-2.47(6H,m),3.96(2H,t,J=6.3Hz),6.6 7(2H,td,J=6.1,3.4Hz),7.53(2H,td,J=6. 1,3.4Hz)
参考例3
3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇的制备
将以D-脯氨醇为原料按照文献记载的方法(Journal of Organic Chemistry (J.O.C.),1989年,第54卷,209页)制备的(2S)-2-甲基吡 咯烷氢溴酸盐(2.70g,163mmol)、3-溴-1-丙醇(2.49g,17.9mmol)和碳 酸钾(6.75g,48.9mmol)混合在四氢呋喃(20mL)中,60℃下搅拌18小 时。过滤沉淀物,浓缩滤液。通过减压蒸馏残余物,得到为无色油状 物质的标题化合物(1.88g,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=5. 9Hz),1.34-1.43(1H,m),1.50-1.58(1H,m), 1.66-1.78(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.09 (1H,q,J=8.9Hz),2.25-2.34(1H,m),2.38- 2.43(1H,m),2.99(1H,td,J=12.0,3.4Hz), 3.31-3.37(1H,m),3.79-3.83(2H,m)
参考例3-1
3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇的制备
使用以L-脯氨醇为原料按照文献记载的方法(Journal of Organic Chemistry(J.O.C.),1989年,第54卷,209页)制备的(2R)-2-甲基吡 咯烷氢溴酸盐,按照与参考例3同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为无色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=5. 9Hz),1.33-1.43(1H,m),1.50-1.58(1H,m), 1.66-1.77(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.09 (1H,q,J=8.9Hz),2.25-2.34(1H,m),2.38- 2.43(1H,m),2.99(1H,td,J=12.0,3.4Hz), 3.31-3.37(1H,m),3.81(2H,dd,J=7.8,2.4 Hz)
参考例3-2
3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙-1-醇的制备
使用以3-甲基哌啶为原料按照文献记载的方法(Journal of Organic Chemistry(J.O.C.),1987年,第52卷,5467页)制备的(3S)-3-甲基哌 啶-(R)-苯乙醇酸盐代替(2S)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐,按照与实施例3 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为无色油状物质的标题化合 物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.82-0.92(4H,m),1.43- 1.74(7H,m),1.79-1.88(1H,m),2.55-2.58 (2H,m),2.94(2H,brt,J=10.7Hz),3.80(2H, t,J=5.4Hz),5.84(1H,brs)
参考例4
(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐的制备
将参考例3-2中得到的3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙-1-醇(10g, 63.6mmol)和25%溴化氢/乙
酸溶液混合,100℃下搅拌过夜。冷却后, 浓缩溶剂,向残余物中加入二乙醚,将沉淀的固体吸滤,所得固体在 减压、50℃下干燥一夜,得到为白色固体的目标化合物(18g,94%)。
1H-NMR(400mHz,CDCl3)δ:0.98(3H,d,J=6. 3Hz),1.07-1.17(1H,m),1.88-1.98(2H,m), 2.25-2.65(6H,m),3.11-3.17(2H,m),3.4 5-3.61(4H,m)
参考例4-1
(2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐的制备
使用参考例3中得到的3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇,按照 与参考例4同样的方法或与该方法类似的方法,得到为褐色固体的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.71(3H,d,J=6. 8Hz),2.01-2.44(5H,m),2.81-3.20(3H,m), 3.30-3.75(4H,m),3.95-4.04(1H,m)
参考例4-2
(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐的制备
使用参考例3-1中得到的3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇,按 照与参考例4同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的 标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.71(3H,d,J=6. 8Hz),2.02-2.14(2H,m),2.24-2.36(3H,m), 2.81-2.92(2H,m),2.98-3.08(1H,m),3.2 8-3.36(1H,m),3.41-3.53(2H,m),3.55-3. 61(1H,m),3.93-4.00(1H,m)
参考例5
8-[4-(苄氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(653g,4.56mol)、1-(苄氧基)-4- 碘苯(1kg,3.8mol)、叔丁醇钠(511g,5.32mol)、Pd(OAc)2(17g,76mmol)、 联苯-2-基(二环己基)膦(54g,152mmol)混合,在1,4-二噁烷中,在氮 气流、80℃下搅拌过夜。将反应溶液用冰冷却后,用乙酸乙酯稀释, 用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂, 将所得残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂:氯仿/乙酸乙酯=10/1)纯化, 用氯仿/己烷混合溶剂使所得粗产物悬浮,然后吸滤,得到为茶色固体 的标题化合物(910g,73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.86(4H,t,J=6. 0Hz),3.19(4H,t,J=6.0Hz),3.99(4H,s),5. 01(2H,s),6.88-6.91(4H,m),7.31-7.43(5 H,m)
参考例5-1
8-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
使用1-碘-4-甲氧基苯代替1-(苄氧基)-4-碘苯,按照与参考例5同 样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.86(4H,t,J=5. 9Hz),3.19(4H,t,J=5.9Hz),3.77(3H,s),3. 99(4H,s),6.83(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6.9 3(2H,dt,J=9.3,3.4Hz)
参考例6
1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将参考例5中得到的8-[4-(苄氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5] 癸烷(910g,2.8mol)和40%甲酸水溶液(10L)混合,90℃下搅拌14小 时。室温下,将反应溶液加入到含有碳酸氢钠(7.25kg)的氯仿(7L)/水 (12L)的混合溶液中,搅拌4小时。随后,用氯仿萃取,用饱和食盐水 洗涤后,用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂后,用氯仿/己烷混合溶 剂使所得残余物悬浮,通过吸滤,得到为黄色固体的标题化合物(671g, 85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2,57(4H,t,J=6. 0Hz),3.47(4H,t,J=6.0Hz),5.03(2H,s),6. 92-6.97(4H,m),7.30-7.44(5H,m)
参考例6-1
1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮的制备
使用参考例5-1中得到的8-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺 [4.5]癸烷代替8-[4-(苄氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷,按照 与参考例6同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色固体的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.57(4H,t,J=6. 1Hz),3.46(4H,t,J=5.9Hz),3.78(3H,s),6. 87(2H,dt,J=8.8,3.4Hz),6.97(2H,dt,J=8. 8,3.4Hz)
参考例7
4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇的制备
将参考例6中得到的1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮(671g,2.38mol) 溶解于氯仿,0℃下加入三乙胺(24.1g,0.24mol)、氰化三甲基甲硅烷 (260g,2.62mol),冰冷却下,搅拌20分钟。将反应溶液加入到饱和 碳酸氢钠水溶液中,搅拌后,用饱和食盐水洗涤有机层,用硫酸钠干 燥有机层。减压馏去溶剂,得到为茶色固体的粗产物(1-[4-(苄氧基)苯 基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]哌啶-4-腈)(837.9g,粗收率92%)。冰冷 却下,将所得粗产物(837.9g,2.2mol)的四氢呋喃溶液滴加到氢化铝锂 (108.5g,2.86mol)的四氢呋喃溶液中,冰冷却下,搅拌1.2小时。0℃ 下向反应溶液中加入硫酸钠10水合物(450g),室温下搅拌过夜。用 Celite吸滤后,减压馏去溶剂,得到粗产物(1.07kg)。冰冷却下,向所 得粗产物(1.07kg)的甲醇溶液中加入6N盐酸(2L),升温至室温,搅拌 1小时。冰冷却下,加入5N氢氧化钠水溶液进行中和后,减压馏去 溶剂。将残余物溶解于氯仿,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠 干燥有机层。减压馏去溶剂后,向残余物中加入氯仿/己烷混合溶剂使 其悬浮后,通过吸滤,得到为白色固体的标题化合物(562.7g,75.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(2H,brs),1. 65-1.68(4H,m),2.66(2H,s),3.03-3.10(2 H,m),3.27-3.30(2H,m),5.01(2H,s),6.8 9-6.95(4H,m),7.31-7.44(5H,m)
参考例7-1
4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇的制备
使用参考例6-1中得到的1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮代替1-[4-(苄 氧基)苯基]哌啶-4-酮,按照与参考例7同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66-1.69(4H, m),2.66(2H,s),3.03-3.10(2H,m),3.31-3. 25(2H,m),3.77(3H,s),6.83(2H,dt,J=8.8, 3.9Hz),6.95(2H,dt,J=8.8,3.9Hz)
参考例7-2
4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇的制备
使用参考例21中得到的1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌 啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料,按照与参考例7 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33-2.26(16H, m),2.54-2.81(3H,m),2.66(2H,s),3.00-3. 13(2H,m),3.23-3.34(2H,m),4.20(1H,br s),6.83(2H,d,J=9.1Hz),6.91(2H,d,J=9. 1Hz)
参考例7-3
4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-醇的制备
使用参考例21-1中得到的1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基} 哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料,按照与参考例7 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.13(6H,d,J=4. 8Hz),1.72-1.84(6H,m),1.98-2.08(2H,m), 2.42-2.52(2H,m),2.63(2H,s),2.74-2.82 (1H,m),2.84-2.91(2H,m),3.02-3.09(2H, m),3.26(2H,d,J=9.0Hz),4.26-4.34(1H, m),6.89(2H,d,J=6.6Hz),7.01(2H,d,J=6. 6Hz)
参考例7-4
4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇的 制备
使用参考例21-2中得到的1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料,按照与参考 例7同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标题化 合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:118-2.31(16H, m),2.56-2.85(3H,m),2.65(2H,s),3.00-3. 15(2H,m),3.18-3.31(2H,m),4.97(1H,br s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,dd,J=8. 8,2.9Hz),7.81(1H,d,J=2.9Hz)
参考例7-5
4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇的 制备
使用参考例21-3中得到的1-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3- 基}哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料,按照与参考 例7同样的方法或与该方法类似的方法,得到为白色固体的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.95(10H,d,J =5.9Hz),1.44-1.61(6H,m),1.86-1.96(2H, m),2.21-2.30(2H,m),2.63-2.74(5H,m),2. 93(2H,td,J=10.7,3.4Hz),3.19(2H,dt,J= 12.2,3.9Hz),4.84-4.75(1H,m),6.62(1H, d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7. 74(1H,d,J=2.9Hz)
参考例7-6
4-(氨基甲基)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-4-醇 的制备
使用参考例21-4中得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基}苯基)哌啶-4-酮代替1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-酮作为原料,按照与 参考例7同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标 题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=3. 0Hz),1.35-2.35(14H,m),2.66(2H,s),2.9 2-3.12(3H,m),3.27(2H,d,J=9.0Hz),3.9 5-3.98(2H,m),6.83(2H,d,J=9.3Hz),6.93 (2H,d,J=9.3Hz)
参考例8
N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-氯乙酰胺的制备
将参考例7中得到的4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇 (250g,800mmol)的乙腈(5L)悬浮溶液和碳酸钾(221.2g,1.6mol)水溶 液(2.5L)混合,边搅拌边在冰冷却下滴加氯乙酰氯(109.7g,971mmol), 搅拌40分钟。冰冷却下,加入甲醇(2.5L)后用氯仿稀释,升温至室温, 使用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层,然后减压下馏去溶剂,得到粗 产物。使所得粗产物悬浮在甲苯-己烷混合溶剂中后,通过吸滤得到为 黄色固体的标题化合物(297g,95.5%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.56-1.60(4H, m),2.91-2.99(2H,m),3.16-3.21(4H,m),4. 15(2H,s),5.03(2H,s),6.89(4H,s),7.33- 7.45(5H,m),8.19(1H,brs)
参考例8-1
2-氯-N-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺的制备
使用参考例7-1中得到的4-(氨基甲基)-1-4-(甲氧基苯基)哌啶-4- 醇代替4-(氨基甲基)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-醇,按照与参考例8同 样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.71-1.80(4H, m),3.01-3.01(2H,m),3.23-3.27(2H,m),3. 41(2H,d,J=6.4Hz),3.77(3H,s),4.11(2H, s),6.82-6.85(2H,m),6.92(2H,dd,J=8.8H z)
参考例8-2
2-氯-N-[(1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基] 乙酰胺的制备
使参考例7-2中得到的4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧 基]苯基}哌啶-4-醇(5g,13.9mmol)悬浮在二甲基甲酰胺中,0℃下向其 中依次加入吡啶(4.5mL,55.6mmol)和氯乙酰氯(1.4mL,18.1mmol), 搅拌2小时。加水使反应停止,用4N氢氧化钠水溶液将pH值调节为 9,用10%甲醇/氯仿溶液萃取,用饱和食盐水洗涤,用硫酸钠干燥。 减压下馏去
有机溶剂,将所得残余物用异丙醚-乙酸乙酯进行结晶,得 到为淡茶色固体的标题化合物(2.55g,42%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-2.24(16H, m),2.53-2.85(3H,m),2.99-3.11(2H,m),3. 19-3.32(2H,m),3.41(2H,d,J=6.8Hz),4.1 1(2H,s),4.20(1H,brs),6.83(2H,d,J=9.3 Hz),6.90(2H,d,J=9.3Hz),6.99(1H,d,J=6. 8Hz)
参考例8-3
2-氯-N-[(4-羟基-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-基)甲基] 乙酰胺的制备
使用参考例7-3中得到的4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基) 氧基]苯基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧 基]苯基}哌啶-4-醇作为原料,按照与参考例8-2同样的方法或与该方 法类似的方法,得到为茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.11(6H,d,J=6. 0Hz),1.71-1.90(6H,m),2.05(2H,brs),2. 48(2H,brs),2.89(3H,brs),3.02-3.08(2H, m),3.23-3.30(2H,m),3.41(2H,d,J=6.0H z),4.11(2H,s),4.23(1H,brs),6.84(2H,d, J=6.6Hz),6.89(2H,d,J=6.6Hz),7.00(1H, brs)
参考例8-4
2-氯-N-[(1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-4-羟基哌啶-4-基) 甲基]乙酰胺的制备
使用参考例7-4中得到的4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基) 氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基) 氧基]苯基}哌啶-4-醇作为原料,按照与参考例8-2同样的方法或与该 方法类似的方法,得到为茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MH、CDCl3)δ:1.46-2.43(16H, m),2.58-2.86(3H,m),3.00-3.12(2H,m),3. 16-3.29(2H,m),3.41(2H,d,J=6.0Hz),4.1 2(2H,s),4.97(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.8 Hz),7.00(1H,t,J=6.0Hz),7.29(1H,dd,J= 8.8,2.9Hz),7.79(1H,d,J=2.9Hz)
参考例9
9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十-烷-3-酮的制备
室温下,向叔丁醇钾(233g,2.08mol)的2-甲基丁-2-醇溶液(6L)中 加入参考例8中得到的N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲 基)-2-氯乙酰胺(297g,766mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.5L),室 温下搅拌2.5小时。向其中加入乙酸(100mL)后,加入饱和碳酸氢钠水 溶液,然后用氯仿-甲醇的混合溶剂萃取。用硫酸钠干燥有机层,减压 下浓缩溶剂,得到粗产物。使所得粗产物悬浮在氯仿-己烷混合溶剂中 后,通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物(229.6g,85.0%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77-1.84(2H, m),2.04(2H,d,J=12.8Hz),2.99-3.05(2H, m),3.24-3.28(2H,m),3.30(2H,d,J=2.4H z),4.21(2H,s),5.02(2H,s),6.02(1H,br s),6.89-6.94(4H,m),7.30-7.43(5H,m)
参考例9-1
9-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-4.9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例8-1中得到的2-氯-N-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)哌啶 -4-基]甲基}乙酰胺代替N-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲 基)-2-氯乙酰胺,按照与参考例9同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.80-1.83(2H, m),2.05(2H,d,J=13.2Hz),2.99-3.06(2H, m),3.25(2H,dt,J=12.7,4.4Hz),3.30(2H, d,J=2.4Hz),3.78(3H,s),4.20(2H,s),6.4 3(1H,brs),6.84(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6. 94(2H,d,J=8.8Hz)
参考例9-2
9-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮的制备
将叔丁醇钾(1.6g,14.6mmol)溶解于叔丁醇(50mL)和二甲基甲酰 胺(6mL)的混合溶剂中,室温下搅拌,用15分钟向其中滴加参考例8-2 中得到的2-氯-N-[(1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶 -4-基)甲基]乙酰胺(2.54g,5.83mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2mL)。再搅 拌4小时,然后加水使反应停止,用乙酸乙酯萃取,用饱和食盐水洗 涤,用硫酸镁干燥。馏去溶剂后,将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂: 甲醇/氯仿=2/98~15/85)纯化,得到为淡黄色固体的标题化合物(1.6g, 69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.56-2.29(16H, m),2.53-2.82(3H,m),2.95-3.08(2H,m),3. 19-3.29(2H,m),3.29(1H,s),3.30(1H,s), 4.17-4.26(1H,m),4.20(2H,s),6.31(1H,b rs),6.84(2H,d,J=9.3Hz),6.90(2H,d,J=9. 3Hz)
参考例9-3
9-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮的制备
使用参考例8-3中得到的2-氯-N-[(4-羟基-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4- 基)氧基]苯基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺代替2-氯-N-[(1-{4-[(1-环丁基哌 啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺作为原料,按照与参 考例9-2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡黄色固体的标 题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(6H,d,J=6.3Hz),1. 73-1.86(4H,m),1.93-2.09(4H,m),2.30-2. 44(2H,brm),2.69-2.84(3H,brm),3.02(2H, td,J=11.2,2.9Hz),3.25(2H,dt,J=12.7,3. 9Hz),3.30(2H,d,J=2.4Hz),4.14-4.25(3H, m),6.06(1H,brs),6.85(2H,d,J=9.3Hz),6. 90(2H,d,J=9.3Hz)
参考例9-4
9-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
使用参考例8-4中得到的2-氯-N-[(1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 吡啶-3-基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺代替2-氯-N-[(1-{4-[(1-环丁 基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺作为原料,按照 与参考例9-2同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色固体的 标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.04-3.31(23H,m),3.31 (2H,s),4.20(2H,s),5.09(1H,brs),6.02 (1H,brs),6.65(1H,d,J=8.9Hz),7.30(4H, dd,J=8.9,2.8Hz),7.79(1H,d,J=2.8Hz)
参考例10
9-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔 丁酯的制备
在氯仿中,将参考例9中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-1-氧杂-4,9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(5g,14.2mmol)与二碳酸二叔丁酯(6.2g, 28.4mmol)、三乙胺(1.45g,14.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(350mg, 2.84mmol)混合,室温下搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液,然后用水、 饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂,将所得 残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂:氯仿/乙酸乙酯=95/5~88/12)纯化 后,用二异丙醚悬浮,通过吸滤得到为白色固体的标题化合物(5.34g, 83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.55(9H,s),1.7 7-1.84(2H,m),1.97(2H,d,J=13.2Hz),3.0 2(2H,td,J=11.2,2.4Hz),3.25(2H,dt,J=1 2.7,3.9Hz),3.64(2H,s),4.22(2H,s),5.0 2(2H,s),6.91(4H,s),7.30-7.44(5H,m)
参考例11
9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁 酯的制备
将参考例10中得到的9-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(5.34g,11.8mmol)溶解于甲醇-乙酸乙酯 混合溶剂中,加入10%钯-碳(1.1g,1.03mmol),在氢气流下搅拌过夜。 通过Celite过滤反应溶液,用氯仿-甲醇混合溶剂洗涤Celite,浓缩母 液,得到为紫色固体的标题化合物(4.54g,100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),1.98-2.07 (4H,brm),3.14-3.32(4H,m),3.73(2H,s), 4.23(2H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),7.05(2 H,brs)
参考例12
9-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮 的制备
将参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(2g,5.52mmol)、使用专利记载的方法 (US4751302)制备的1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐(2.37g,8.28mmol)、碳 酸铯(5.4g,16.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中混合,室温下搅拌过夜。 用乙酸乙酯稀释反应溶液,用水、饱和食盐水依次洗涤,用硫酸钠干 燥有机层。减压馏去溶剂,得到粗产物(叔丁基3-氧代-9-[4-(3-哌啶-1- 基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮)(2.64g)。冰冷却 下向所得粗产物中加入三氟乙酸,室温下搅拌1、时。冰冷却下加入 2N氢氧化钠水溶液进行中和后,用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗 涤有机层后,用硫酸钠干燥,减压下浓缩溶剂。向所得残余物中加入 己烷使其悬浮,通过吸滤得到为淡黄色固体的标题化合物(1.58g,74 %)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-1.45(2H,b rm),1.58-1.60(4H,m),1.77-1.84(2H,m), 1.93-1.99(2H,m),2.04(2H,d,J=13.2Hz), 2.42(4H,brs),2.48(2H,t,J=7.6Hz),3.01 (2H,td,J=11.7,2.9Hz),3.24(2H,dt,J=12. 7,4.4Hz),3.30(2H,d,J=2.9Hz),3.96(2H, t,J=6.3Hz),4.20(2H,s),6.18(1H,brs),6. 83(2H,dt,J=9.3,3.9Hz),6.92(2H,dt,J=9. 3,3.9Hz)
参考例12-1
9-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-3-酮的制备
使用参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的参 考例4中得到的(3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶氢溴酸盐,按照与参考 例12同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方法组 合,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6. 3Hz),1.57-1.72(6H,m),1.77-1.84(3H,m), 1.93-2.00(2H,m),2.04(2H,d,J=12.7Hz), 2.50(2H,brs),2.85-2.92(2H,brm),3.01 (2H,td,J=2.8,11.7Hz),3.24(2H,dt,J=3. 4,12.2Hz),3.30(2H,d,J=2.9Hz),3.96(2H, t,J=6.3Hz),4.21(2H,s),6.03(1H,s),6.8 3(2H,dt,J=9.3,3.4Hz),6.91(2H,dt,J=9. 3,3.4Hz)
参考例12-2
9-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 酮的制备
使用参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的使 用专利记载的方法(US4751302)制备的1-(3-溴丙基)吡咯烷氢溴酸盐, 按照与参考例12同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与 常规方法组合,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77-1.84(6H, m),2.00-2.06(4H,m),2.62(4H,brs),2.70 (2H,t,J=7.3Hz),3.01(2H,td,J=11.7,2.9 Hz),3.24(2H,dt,J=12.7,4.9Hz),3.30(2H, d,J=2.9Hz),3.98(2H,t,J=6.3Hz),4.21(2 H,s),6.05(1H,brs),6.83(2H,dt,J=9.3,3. 4Hz),6.92(2H,dt,J=9.3,3.4Hz)
参考例12-3
9-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的参 考例4-1中得到的(2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐,按照与参 考例12同样的方法或与该方法类似的方法,得到为淡茶色固体的标 题化合物。
参考例12-4
9-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮的制备
使用参考例11中得到的9-[4-(羟基苯基)]-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮 杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯和代替1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸盐的参 考例4-2中得到的(2R)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐,按照与 参考例12同样的方法、与该方法类似的方法或将上述方法与常规方 法组合,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=6. 3Hz),1.37-1.46(1H,m),1.56-1.84(4H,m), 1.87-2.21(7H,m),2.24-2.32(1H,m),2.9 3-3.04(3H,m),3.15-3.29(5H,m),3.95-4. 01(2H,m),4.19(2H,s),6.64(1H,brs),6.8 4(2H,d,J=9.2Hz),6.91(2H,d,J=9.2Hz)
参考例13
8-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
将参考例7-1中得到的4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇 (1g,4.23mmol)和三光气(1.26g,4.23mmol)在氯仿中混合,室温下搅 拌过夜。用氯仿稀释反应溶液,加入饱和碳酸钠水溶液后,用氯仿萃 取,用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层,通过减压下馏去溶剂 得到为白色固体的标题化合物(1.17g,100%)。
1H-NMR(400NHz,CDCl3)δ:1.97-2.15(4H, m),3.26(4H,brs),3.46(2H,s),3.78(3H, s),4.99(1H,brs),6.86-7.01(4H,m)
参考例13-1
8-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2- 酮的制备
使用参考例7-2中得到的4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基) 氧基]苯基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇作 为原料,按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为淡橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.59-2.17(16H, m),2.53-2.83(3H,m),3.14-3.28(4H,m),3. 39(2H,s),4.21(1H,brs),4.95(1H,brs),6. 84(2H,d,J=9.3Hz),6.89(2H,d,J=9.3Hz)
参考例13-2
8-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2- 酮的制备
使用参考例7-3中得到的4-(氨基甲基)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基) 氧基]苯基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇作 为原料,按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法,得到 为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37(4H,brs),1. 67(6H,s),1.85-2.19(7H,m),2.95-3.31(6 H,m),3.35-3.47(3H,m),6.83(2H,d,J=9.3 Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz)
参考例13-3
8-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮的制备
使用参考例7-4中得到的4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基) 氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4- 醇作为原料,按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27-2.13(16H, m),2.65-2.97(3H,brm),3.15-3.24(4H,m), 3.40(2H,s),5.03(1H,brs),5.19(1H,brs), 6.65(1H,d,J=9.3Hz),7.29(1H,dd,J=9.0, 3.2Hz),7.79(1H,d,J=2.9Hz)
参考例13-4
8-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮的制备
使用参考例7-5中得到的4-(氨基甲基)-1-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基) 氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4- 醇作为原料,按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方法, 得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(6H,d,J=6.3Hz),1. 72-1.84(2H,m),1.87-1.99(2H,m),2.00-2. 17(4H,m),2.35-2.48(2H,m),2.75-2.85(2 H,m),2.75(1H,t,J=6.3Hz),3.14-3.26(4H, m),3.40(2H,s),4.93-4.94(1H,m),5.18(1 H,brs),6.66(1H,d,J=9.3Hz),7.28(3H,dd, J=9.3,2.9Hz),7.80(1H,d,J=2.9Hz)
参考例13-5
8-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺 [4.5]癸-2-酮的制备
使用参考例7-5中得到的4-(氨基甲基)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯 烷-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-4-醇代替4-(氨基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)哌 啶-4-醇作为原料,按照与参考例13同样的方法或与该方法类似的方 法,得到为淡茶色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=5. 9Hz),1.44-2.48(14H,m),2.94-3.03(1H, m),3.16-3.24(4H,m),3.39(2H,s),3.94-4. 01(2H,m),5.30(1H,brs),6.83(2H,d,J=9. 3Hz),6.90(2H,d,J=9.3Hz)
参考例14
8-(4-羟基苯基)-1-氧杂-3.8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制备
将参考例13中得到的8-(4-甲氧基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5] 癸-2-酮(8.43g,32.1mmol)溶解于氯仿中,0℃下滴加1.0M三溴化硼二 氯甲烷溶液(96mL,96.4mmol),室温下搅拌过夜。0℃下向反应溶液 中加入饱和碳酸钠水溶液进行中和后,用氯仿-甲醇(4-1)混合溶剂萃 取。用硫酸钠干燥有机层,减压下馏去溶剂。使所得残余物悬浮在氯 仿-甲醇的混合溶剂中,通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物(7.46g, 93.4%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.35-2.38(2H, m),3.34(2H,s),3.53(2H,brs),3.63-3.66 (2H,brm),3.78-3.83(2H,brm),6.94(2H,d, J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz)
参考例15
8-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的制 备
将参考例14中得到的8-(4-羟基苯基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸 -2-酮(1.72g,6.92mmol)、使用专利WO03/101931中记载的方法或与 该方法类似的方法制备的1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(1.51g,7.62mmol)、 碳酸钾(2.87g,20.76mmol)在DMF中混合,80℃下搅拌过夜。减压下 馏去溶剂后,将残余物溶解于氯仿中,用水、饱和食盐水依次洗涤。 通过硫酸钠干燥有机层,减压下馏去溶剂。使残余物悬浮在乙酸乙酯 -二乙醚(1-1)混合溶剂中,通过吸滤得到为茶色固体的标题化合物 (1.45g,56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(2H,s),1. 66(4H,s),1.89-1.96(2H,m),1.99-2.06(2 H,m),2.11(2H,d,J=13.2Hz),2.51-2.57(6 H,m),3.20(4H,dd,J=9.0,3.7Hz),3.39(2H, s),3.97(2H,t,J=6.1Hz),5.36(1H,brs),6. 82(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz)
参考例16
5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶的制备
将5-溴吡啶-2(1H)-酮(17.4g,100mmol)和硫酸钠(1.42g,10mmol)、 2-(氟磺酰基)二氟乙酸(11.4mL,100mmol)在乙腈中混合,室温下搅拌 过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后,减压下浓缩溶剂。 将残余物溶解于二乙醚中,用饱和食盐水洗涤,用硫酸钠干燥有机层, 减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法(展开溶剂:乙酸乙酯/己 烷=20/80~50/50)纯化,得到为淡黄色油状物质的标题化合物(18.75g, 84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.83(1H,d,J=9. 3Hz),7.40(1H,t,J=72.7Hz),7.82(1H,dd, J=8.8,2.4Hz),8.25(1H,d,J=2.4Hz)
参考例17
5-溴-2-异丙氧基吡啶的制备
将5-溴吡啶-2(1H)-酮(5g,28.7mmol)、碳酸钾(9.93g,71.8mmol) 在二甲基亚砜中混合,室温下加入2-碘异丙基(3.73mL,37.3mmol), 室温下搅拌4小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释,用水、饱和食盐水 依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层,减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶 柱色谱法(展开溶剂:乙酸乙酯/己烷=20/80~50/50)纯化,得到为无色 油状物质的标题化合物(4.72g,76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=6. 3Hz),5.18-5.28(1H,m),6.59(1H,d,J=8.8 Hz),7.61(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.17(1H, d,J=2.0Hz)
参考例18
4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
使用2-氯-5-硝基吡啶代替4-氟-1-硝基苯作为原料,按照与专利 记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法,得 到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.6 7-1.83(2H,m),1.94-2.07(2H,m),3.23-3. 36(2H,m),3.70-3.86(2H,m),5.29-5.39(1 H,m),6.80(1H,d,J=9.6Hz),8.35(1H,dd,J =9.6,2.7Hz),9.05(1H,d,J=2.7Hz)
参考例19
1-异丙基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶的制备
使用4-(4-硝基苯氧基)哌啶作为原料,按照与专利记载的方法 (WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的方法,得到为橙色固 体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=6. 3Hz),1.81-1.92(2H,m),2.01-2.12(2H,m), 2.40-2.51(2H,m),2.74-2.85(3H,m),4.4 0-4.48(1H,m),6.95(2H,d,J=9.3Hz),8.19 (2H,d,J=9.3Hz)
参考例19-1
2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶的制备
使用将参考例18中得到的4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸 叔丁酯脱Boc化而得到的5-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶作为原料,按 照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.58-2.27(12H, m),2.56-2.84(3H,m),5.21(1H,brs),6.79 (1H,d,J=9.2Hz),8.34(1H,dd,J=9.2,2.8H z),9.05(1H,d,J=2.8Hz)
参考例19-2
2-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶4-甲基苯磺酸盐的制备
使用将参考例18中得到的4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸 叔丁酯脱Boc化而得到的5-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶作为原料,按 照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法类似的 方法,得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28(6H,t,J= 5.1Hz),1.82-1.87(1H,m),2.19-2.20(2H, m),2.30(3H,s),2.35(2H,d,J=9.3Hz),3.1 0-3.26(2H,m),3.47-3.58(2H,m),5.32-5. 48(1H,m),7.06-7.09(1H,m),7.13(2H,d,J =6.3Hz),7.49(2H,d,J=6.3Hz),8.51-8.57 (1H,m),9.16(1H,brs),9.09(1H,dd,J=2.1, 7.2Hz)
参考例20
4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯胺的制备
使用参考例19中得到的1-异丙基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶作为原 料,按照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或与该方法 类似的方法,得到为固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05(6H,d,J=4. 8Hz),1.73-1.81(2H,m),1.95-1.97(2H,m), 2.32-2.38(2H,m),2.71-2.81(3H,m),4.0 7-4.11(1H,m),6.59(2H,d,J=6.6Hz),6.74 (2H,d,J=6.6Hz)
参考例20-1
5-氨基-2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶的制备
使用参考例19-1中得到的2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡 啶作为原料,按照与专利记载的方法(WO2005/077905)同样的方法或 与该方法类似的方法,得到为茶色液体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.52-2.25(10H, m),2.50-2.78(3H,m),3.15-3.51(2H,m),4. 82-4.98(1H,m),6.57(1H,d,J=8.7Hz),7.0 1(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.63(1H,d,J=2.8 Hz)
参考例20-2
5-氨基-2-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶的制备
使用参考例19-2中得到的2-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡 啶4-甲基苯磺酸盐作为原料,按照与专利记载的方法(WO2005/077905) 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=4. 8Hz),1.75-1.83(2H,m),2.04-2.08(2H,m), 2.39-2.46(2H,m),2.73-2.84(3H,m),3.37 (2H,brs),4.87-4.94(1H,m),6.60(1H,d,J =6.3Hz),7.04(2H,dd,J=2.1,6.6Hz),7.66 (1H,d,J=2.4Hz)
参考例21
1-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-酮的制备
将按照专利记载的方法(WO2005/077905)制备的4-[(1-环丁基哌 啶-4-基)氧基]苯胺(41g,170mmol)和碳酸钾(33g,238mmol)悬浮在乙 醇(1.35L)和水(470mL)中,加热回流,用1小时向其中滴加以1-甲基 哌啶-4-酮为原料按照文献记载的方法(Organic Letters,第1卷,1999 年,1261~1262页)制备的1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓(64g,238mmol) 的水溶液(约200mL),再搅拌2小时。冷却后,减压馏去乙醇,向残 余物中加入水(700mL)和氯仿(400mL)进行分液萃取。进一步将水层用 氯仿(400mL)萃取3次,用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后,将残余 物用硅胶柱色谱法(展开溶剂:甲醇/氯仿=2/98~4/96)纯化,自异丙醚 /己烷=1/9中结晶,得到为淡茶色固体的标题化合物(28g,50%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58-2.50(12H, m),2.56(4H,t,J=6.1Hz),2.62-2.79(2H, m),2.88(1H,brs),3.47(4H,t,J=6.1Hz),4. 30(1H,brs),6.86(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2 H,d,J=8.8Hz)
参考例21-1
1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-4-酮的制备
使用参考例20中得到的4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]苯胺代替 4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺作为原料,按照与参考例21同样的 方法或与该方法类似的方法,得到为茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.92(6H,d,J=4. 8Hz),1.52-1.66(6H,m),1.76-1.86(2H,m), 2.44-2.50(2H,m),2.63(2H,s),2.74-2.88 (3H,m),2.82-2.98(2H,m),4.03-4.12(1H, m),6.89(2H,d,J=6.0Hz),7.01(2H,d,J=6. 0Hz)
参考例21-2
1-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-酮的制备
使用参考例20-1中得到的5-氨基-2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡 啶代替4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺作为原料,按照与参考例21 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.57-1.97(6H, m),1.98-2.25(6H,m),2.58(4H,t,J=6.1H z),2.60-2.81(3H,m),3.44(4H,t,J=6.1H z),4.89-5.04(1H,m),6.69(1H,d,J=8.8H z),7.33(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.84(1H,d, J=2.9Hz)
参考例21-3
1-{6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}哌啶-4-酮的制备
使用参考例20-2中得到的5-氨基-2-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]吡 啶代替4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯胺作为原料,按照与参考例21 同样的方法或与该方法类似的方法,得到为茶色油状物质的标题化合 物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(6H,d,J=5. 1Hz),1.78-1.87(2H,m),2.06-2.14(2H,m), 2.42-2.52(2H,m),2.60(4H,t.J=4.5Hz),2. 76-2.88(3H,m),3.46(4H,t,J=4.5Hz),4.9 4-5.02(1H,m),6.71(1H,d,J=6.6Hz),7.35 (2H,dd,J=2.1,6.6Hz),7.87(1H,d,J=2.1H z)
参考例21-4
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-4-酮的制备
使用按照专利记载的方法(WO2005/077905)制备的4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯胺4-甲基苯磺酸盐代替4-[(1-环丁基哌啶 -4-基)氧基]苯胺作为原料,按照与参考例21同样的方法或与该方法类 似的方法,得到为茶色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=5. 9Hz),1.38-1.49(1H,m),1.67-1.82(2H,m), 1.89-2.02(3H,m),2.09-2.26(2H,m),2.2 7-2.38(1H,m),2.57(4H,t,J=6.1Hz),2.9 3-3.03(1H,m),3.16-3.23(1H,m),3.46(4H, t,J=5.9Hz),3.95-4.04(2H,m),6.86(2H,d, J=8.8Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz)
使用本发明化合物进行的药理试验例如下所示。
药理试验例1:组胺类似物结合抑制试验
将编码人组胺H3受体的cDNA序列[参照国际公开WO00/39164 号说明书]克隆到表达载体pCR2.1、pEFlx(Invitrogen公司制)和 pCI-neo(Promega公司制)上。使用阳离子脂质法[参照Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America,84卷, 7413页(1987年)],将所得表达载体
转染到宿主细胞、HEK293和 CHO-K1(American Type Culture Collection),得到组胺H3受体表达细 胞。
将由表达组胺H3受体的细胞调制的膜样品同被测化合物和 20,000cpm的[3H]N-α-甲基组胺(NEN公司制)一起,在分析缓冲液 (50mM Tris缓冲液,pH7.4)中、25℃下温育2小时,然后用玻璃滤器 GF/C过滤。用50mM Tris缓冲液(pH7.4)清洗后,求出玻璃滤器上的 放射活性。在10μM噻普酰胺(SIGAM公司制)存在下测定非特异性结 合,求出被测化合物对特异性N-α-甲基组胺结合的50%抑制浓度 (IC50值)[Molecular Pharmacology,55卷,1101页(1999年)]。各被测 化合物的IC50值如表1所示。
表1
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM) 2-6 3.00 3-96 0.41 3-8 4.20 3-107 0.18 3-15 0.22 3-138 1.08 3-42 0.94 3-150 0.66 3-79 0.19 3-168 0.09 3-95 1.20 4-17 1.20
如上所示,本发明化合物强力抑制N-α-甲基组胺(组胺类似物)与 组胺H3受体的结合。
药理试验例2:对通过组胺H3受体选择性激动剂-R-α-甲基组胺诱发 的饮水行为的拮抗试验
在氯胺酮·赛拉嗪麻醉下(74和11mg/kg
腹腔内单次给药),使用脑
定位固定装置,将慢性导向
插管(26G,长度11mm)插入到雄性SD大 鼠(7~10周龄,200~300g)的第3脑室内,使用牙科用
树脂进行固定。 导向插管的尖端位置在前囟后方2.2mm、正中线上,自头盖骨表面的 深度为8mm。约1周的恢复期之后,向第3脑室内给予R-α-甲基组 胺(0.3μg/1μL/头,30%丙二醇液)。在给予R-α-甲基组胺的2小时前, 将悬浮在0.5%甲基纤维素水溶液中的被测化合物(实施例3-8的化合 物)胃肠道给药,测定给予R-α-甲基组胺后1小时的饮水量。结果, 被测化合物以30mg/kg的量明显抑制了因第3脑室内给予的R-α-甲基 组胺而诱发的饮水量增加。
药理试验例3:脑/
脑脊液转移试验
将被测化合物(实施例3-8的化合物)胃肠道或静脉内给予SD系雄 性大鼠(7~10周龄,200~400g),规定的时间在乙醚麻醉下,使用肝素 处理
注射器自腹部主动脉采集
全血。随后切开头部
皮肤,将牙科用30G 针刺入颈椎间,进一步插入到蛛网膜下腔。经由牙科用30G针所连接 的管,将50~100μL的脑脊液采集到1mL注射器中,然后摘出脑。离 心分离(4℃,6000转,10分钟)血液试样,向所得
血浆中加入3倍量 的乙醇(含有内标物质)、搅拌。向脑试样中加入2mL水并均质化,取 其中一部分加入3倍量的乙醇(含有内标物质)、搅拌。向脑脊液中加 入3倍量的乙醇(含有内标物质)、搅拌。将以上的样品在-20℃下放置 20分钟后,离心分离(4℃,12,000g,10分钟),利用LC/MS/MS分析 上清液,通过相对校准曲线法定量血浆中、脑内和脑脊液内的浓度。 结果显示,被测化合物胃肠道给药(10mg/kg)后2小时,脑内浓度为 0.99nmol/g,脑脊液内浓度为0.074μM,血浆中浓度为0.6μM。
产业实用性
本发明提供具有组胺H3受体拮抗作用或反向激动作用的新型物 质,即在生物体内发挥组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂的作用,作 为下述疾病的预防药或治疗药是有用的:例如肥胖、糖尿病、激素分 泌紊乱、高血脂、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病;例如心绞痛、急性 /充血性心功能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化症、高血压、肾病、电 解质紊乱等循环系统疾病;睡眠障碍或伴有睡眠障碍的各种疾病,例 如特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡眠病、睡眠 时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢 性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年性失眠症、夜间工作者睡眠不卫 生、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症;例如食欲过盛、情 绪障碍、抑郁症、焦虑、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意缺陷/多动障 碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运 动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐受、麻药依赖、酒精依 赖等中枢和末梢神经系统疾病;以及震颤。
专利文献1:国际公报WO2004/089373号