环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表催化各种一磷酸环核苷(包括 cAMP和cGMP)水解的酶家族。这些环核苷酸在细胞内担当第二信使，并 作为信使从已结合各种激素和神经递质的细胞表面受体传导刺激。PDE调 节细胞内环核苷酸的水平，并通过降解这种环状单核苷酸，导致终止其信 使角色从而维持环状核苷酸稳态。
根据其对cAMP或cGMP水解的特异性、其对钙、钙调蛋白或cGMP 调节的灵敏度以及不同化合物对其的选择性抑制，可以将PDE酶分为十一 个家族。例如，PDE1受Ca2+/钙调蛋白的刺激。PDE2为cGMP依赖性的， 并存在于心脏和肾上腺中。PDE3受cGMP抑制，并且这种酶的抑制产生 正性肌力活性(positive inotropic activity)。PDE4是cAMP特异性的，并且 其抑制引起气道松弛、抗炎及抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌 内的cGMP含量中是重要的，并且因此PDE5抑制剂可能具有心血管活性。 由于PDE拥有独特的生化性质，因此它们很可能受到各种不同形式的调 节。
PDE4的特征为各种动力学性质，包括对cAMP的米氏常数低以及对 某些药物的敏感性。PDE4酶家族由四个基因组成，它们产生PDE4酶的 被称为PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D的4种同工型[Wang等人， Expression，Purification，and Characterization of Human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res. Comm.，234，320-324(1997)]。此外，已确定了各PDE4同工型的各种剪接 变体。
PDE4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，并与任何已知的膜结构无关。 PDE4同工酶通过催化cAMP水解为腺苷5’-一磷酸(AMP)从而特异性地使 之灭活。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆在内的许多生物学过程中是 重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰(rolipram)、吡拉米司特 (piclamilast)、CDP-840和ariflo是强效抗炎药物并因此可用于治疗存在炎 症困扰的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型(learning paradigms)中改善大鼠和小鼠的认知功能。

咯利普兰            吡拉米司特
除了诸如咯利普兰的化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布 茶碱和茶碱抑制PDE4，并且其最近由于提高认知的效应而受到注意。 cAMP和cGMP是介导细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。 因此，因PDE抑制及其所引起的关键细胞内如位于神经系统和体内其他部 位的细胞内cAMP或cGMP的增加可产生具有治疗意义的作用。
之前作为抗抑郁药开发的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶并在PDE酶 亚型的分类中成为标准试剂。PDE4领域中的早期工作集中于抑郁和炎症， 并随后扩展到包括诸如痴呆的适应症。[一般综述参见“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes，”John A.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807]。对咯利普兰和其它第一代PDE4抑制剂的 进一步临床研究因为这些化合物的副作用特征而被停止。在灵长类中的主 要副作用为呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用为睾丸脱颗粒(testicular degranulation)、血管平滑肌弱化、促精神作用、胃酸分泌增加以及胃糜烂 症(stomach erosion)。在人中，主要的副作用为恶心和呕吐。因此，仍然需 要开发具有改善的副作用特征(如相对地不导致呕吐)同时保留治疗效用的 选择性PDE4抑制剂。

本发明涉及新化合物，它们抑制，优选选择性地抑制PDE4酶，并且 尤其是副作用特征得以改善，如相对地不导致呕吐(如与之前讨论的现有技 术化合物相比)。具体而言，本发明涉及芳基和杂芳基取代的吡唑化合物。 同时本发明的化合物便于进入细胞，尤其是神经系统的细胞。
此外，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法，以及 用于治疗需要抑制PDE的患者如哺乳动物(包括人)的方法和相应的药物组 合物。治疗优选用于涉及细胞内PDE4水平升高或cAMP水平降低的病状 (disease state)，如包括神经综合征，尤其是那些与抑郁和/或记忆障碍有关 的状态，最尤其是重症抑郁和/或长期记忆障碍。具体而言，这种抑郁和/ 或记忆障碍至少部分是由于通过PDE4酶对细胞内cAMP水平的分解代谢 而导致，或者这种受损状态可通过升高cAMP水平得以改善。在优选的方 面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐或其它副作用的剂量下抑制PDE4 酶来改善这种疾病。

本发明涉及新化合物如芳基和杂芳基取代的吡唑化合物对PDE4的选 择性抑制、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物及其使用方 法。
本发明包括选自式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化 合物及其药学可接受的盐或其溶剂合物(如水合物)或其药学可接受的盐的 溶剂合物：

其中
X为CH或N；
L为单键；其中CH2基团任选被O、NH、NR1或S代替的C1-C6直 链或支链亚烷基，其为未取代的或者被氧代、卤素(优选为F)、 羟基、氰基或其组合取代一次或多次；(CH2)nCONH； (CH2)nOCONH；(CH2)nCON(C1-6-烷基)；(CH2)nNHCO； (CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2(如 键、CH2CONH、SO2、CH2CO2、CH2CO)；
n为0至3；
R1为具有1至4个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素取代一 次或多次(如CH3、CHF2)；
R2为H，
具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代 或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、CHF2)， 具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧 代、具有1至4个碳原子的烷基或其组合取代一次或多次(如环 基)，
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩 基、3-四氢呋喃基)，其为未取代的或者被卤素、芳基、烷基、 烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基或其组合取代一次或多次(如四氢呋喃基)， 具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)和酰氧基(如乙酰氧基)或其组合取 代一次或多次，
具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者优选在芳 基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲 二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)和酰氧 基(如乙酰氧基)或其组合取代一次或多次(如苄基、二氟苄基)， 具有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团(如环己烯基、环 己二烯基、2，3-二氢化茚基和四氢化萘次甲基)，其为未取代的 或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或其组合取代 一次或多次，
具有8至16个碳原子、其中烯基部分具有上达5个碳原子的芳 基烯基，其为未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟 基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰 氨基(如乙酰氨基)和酰氧基(如乙酰氧基)或其组合取代一次或多 次，
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代 烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、 氰基或其组合取代，或
具有4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次 或多次；
R3为H，
具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代 或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如C2H5、CH(CH3)2、正 丙基、正丁基、叔丁基)，
具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或其组合取代一次或多次(如环戊基、环己基)， 具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被被以下基团 取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤 代烷氧基(如OCF3)、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、-CO-N(R10)2、-SO2-N(R10)2、羟基烷基、 羟基烷氧基(如-OCH2HC2OH)、烷氧基烷氧基(如甲氧基乙氧基 (CH3OCH2CH2O-)、烷氧基烷氧基烷基(如CH3OCH2CH2OCH2-)、 羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基 磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、卤 代苯基、苯氧基、苄氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、酰氨基(如乙 酰氨基)、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷 氧羰基和/或苄基取代的呋喃基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、 C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吡咯基、未取代的 或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取 代的吡唑基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8- 烷氧羰基和/或苄基取代的异噁唑基、未取代的或被卤素、C1-4- 烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的咪唑基、未 取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或 苄基取代的吡啶基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的嘧啶基、未取代的或被C1-4-烷基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吗啉基、未取代的或被C1-4-烷基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌啶基(piperadinyl)、未取代的或 被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌嗪基、未取代的 或被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的四唑基、烷基磺 酰亚胺(如CH3SO2-NHCO-)、其中芳基部分任选被卤素、C1-4烷 基、C1-4烷氧基取代的芳基磺酰亚胺(如C6H5SO2-NHCO-)或其组 合(如苯基、溴苯基、氰基苯基、硝基苯基、氟苯基、二氟苯基、 三氟甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、被 -CONH2取代的联苯基和被联苯基或-CONH2取代的苯基)， 具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其为未取代的或者 被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如三氟甲基)、卤代烷 氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二 烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧 羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、 芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷 基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧代、酰氨基(如乙酰氨基) 或其组合取代一次或多次(如吡啶基、甲基吡啶基、苯并噻唑基)， 具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者优选在芳 基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如CF3)、卤代 烷氧基(如OCF3)、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、 酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基 亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基(如 乙酰氧基)、酰氨基(如乙酰氨基)、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳 基磺酰亚胺或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、 氧代、氰基或其组合取代(如苄基、甲基苄基、叔丁基苄基、甲 氧基苄基、二甲氧基苄基、氟苄基、二氟苄基、三氟甲基苄基、 三氟甲氧基苄基、氯苄基、氨基苄基、硝基苄基、甲氧羰基苄 基、甲磺酰基苄基、苯乙基、苯丙基)， 具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如 三氟甲基)、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧 基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧代或其 组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或 其组合取代(如吡啶基甲基)，
具有4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次 或多次，或
具有3至8个碳原子的烷氧基烷基；
R4为具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代 或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3)；
R5为H，
具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、C2H5)；
R6为H，
具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、 羟基或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2- 基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
具有2至6个碳原子的烷氧基烷基(如甲氧基乙基 (CH2CH2OCH3)、乙氧基甲基(CH2OCH2CH3))，其为未取代的或 者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，
具有2至6个碳原子的烷氧羰基(-C(＝O)O-烷基)(例如 -C(＝O)OCH(CH3)2)，
-CO-NR5R12，
具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或其组合取代一次或多次(如环戊基)，
具有4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次 或多次，
具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)和酰氧基(如乙酰氧基)或其组合取 代一次或多次，
具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者优选在芳 基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲 二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)和酰氧 基(如乙酰氧基)或其组合取代一次或多次，
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩 基、3-四氢呋喃基、2-嘧啶基、4-四氢吡喃基)，其为未取代的或 者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基(如 三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或其组 合取代一次或多次，或者
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷 基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、 氰基或其组合取代；
R7为H、卤素或具有1至6个碳原子的烷基，所述烷基中任选一个 或多个-CH2CH2-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，并 且其中所述烷基为未取代的或者被卤素取代一次或多次；
R8为H、卤素、具有1至6个碳原子的烷基，所述烷基中任选一个 或多个-CH2CH2-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，并 且其中所述烷基为未取代的或者被卤素或羟基取代一次或多次 (如CH3、C2H5、CF3、羟甲基、2-(2-羟基)丙基、羟甲基)或者被 羧基、具有2至6个碳原子的烷氧羰基(如乙氧羰基)、具有2 至6个碳原子的-CO-烷基(如CH3CO)或苯基取代一次或多次；
R9为卤素(如F)；且
R10为H，
具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代 或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、CHF2)，或 具有2至8个碳原子的烷氧基，其为未取代的或者被卤素取代 一次或多次；
R11为H，
具有1至6个碳原子的烷基(如甲基、乙基丙基)，其为未取代的 或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或 多个-CH2CH2-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如 CH3、CHF2)，或
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代 烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、 氰基或其组合取代(如四氢-2H-吡喃基甲基、吡咯烷基乙基)；
R12为H，
具有1至6个碳原子的烷基(如甲基、乙基丙基)，其为未取代的 或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或 多个-CH2CH2-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如 CH3、C2H5)，或
具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或其组合取代一次或多次(如环戊基)，或
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代 烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、 氰基或其组合取代(呋喃基甲基)。
根据本发明的另一个化合物方面，所述化合物是式I、II、III、IV、V、 VI、VII或VIII的化合物，其中L是(CH2)nOCONH，特别是其中L是 (CH2)nOCONH的式IV的化合物。
根据本发明的另一个化合物方面，所述化合物是式I、II、III、IV、V、 VI、VII或VIII的化合物，特别是式IV和VI的化合物，其中R3是具有6 至14个碳原子的芳基(特别是苯基或联苯基)，其被至少一个选自以下的取 代基取代：-CO-N(R10)2(其中R10优选是H、烷基或烷氧基)、氨基磺酰基、 未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代 的呋喃基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/ 或苄基取代的吡咯基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/ 或苄基取代的吡唑基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8- 烷氧羰基和/或苄基取代的异噁唑基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8- 烷氧羰基和/或苄基取代的咪唑基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8- 烷氧羰基和/或苄基取代的吡啶基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷 氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的嘧啶基、被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基 和/或苄基取代的吗啉基、被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌 啶基、被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌嗪基、未取代的或被 C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的四唑基或者其中芳基部分被卤素 或C1-4-烷氧基取代的芳基磺酰亚胺(如C6H5SO2-NHCO-)。
根据本发明的另一个化合物方面，所述化合物是式IX或X的化合物， 如式IX的化合物。
根据本发明的另一个化合物方面，所述化合物是所述化合物是式I、 II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物，特别是式IV和VI的化合物， 其中R3是被-SO2-N(R10)2、烷氧基烷氧基(如甲氧基乙氧基)、烷氧基烷氧 基烷基(如CH3OCH2CH2OCH2-)或苄氧基取代至少一次的芳基。
根据本发明的另一个化合物方面，所述化合物是式III或VI的化合物， 其中R6是被羟基取代至少一次的具有1至6个碳原子的烷基；未取代的 或被卤素、氧代或其组合取代一次或多次的具有2至6个碳原子的烷氧基 烷基(如甲氧基乙基、乙氧基甲基)；具有2至6个碳原子的烷氧羰基 (-C(＝O)O-烷基)(如-C(＝O)OCH(CH3)2)；或-CO-NR5R12。
根据本发明的方法方面，提供一种治疗罹患涉及cAMP水平降低和/ 或细胞内PDE4水平增加的病状的患者(如哺乳动物如人)的方法，其包括 向所述患者给药选自式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化 合物及其药学可接受的盐或其溶剂合物(如水合物)或其药学可接受的盐的 溶剂合物：


其中
X为CH或N；
L为单键；其中CH2基团任选被O、NH、NR1或S代替的C1-C6直 链或支链亚烷基，其为未取代的或者被氧代、卤素(优选为F)、 羟基、氰基或其组合取代一次或多次；(CH2)nCONH； (CH2)nOCONH；(CH2)nCON(C1-6-烷基)；(CH2)nNHCO； (CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2(如 键、CH2CONH、SO2、CH2CO2、CH2CO)；
n为0至3；
R1为具有1至4个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素取代一 次或多次(如CH3、CHF2)；
R2为H，
具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代 或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、CHF2)，
具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧 代、具有1至4个碳原子的烷基或其组合取代一次或多次(如环 戊基)，
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩 基、3-四氢呋喃基)，其为未取代的或者被卤素、芳基、烷基、 烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基或其组合取代一次或多次(如四氢呋喃基)， 具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)和酰氧基(如乙酰氧基)或其组合取 代一次或多次，
具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者优选在芳 基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲 二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)和酰氧 基(如乙酰氧基)或其组合取代一次或多次(如苄基、二氟苄基)， 具有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团(如环己烯基、环 己二烯基、2，3-二氢化茚基和四氢化萘次甲基)，其为未取代的 或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或其组合取代 一次或多次，
具有8至16个碳原子、其中烯基部分具有上达5个碳原子的芳 基烯基，其为未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟 基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰 氨基(如乙酰氨基)和酰氧基(如乙酰氧基)或其组合取代一次或多 次，
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代 烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、 氰基或其组合取代，或
具有4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次 或多次；
R3为H，
具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代 或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如C2H5、CH(CH3)2、正 丙基、正丁基、叔丁基)，
具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或其组合取代一次或多次(如环戊基、环己基)，
具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被以下基团取 代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代 烷氧基(如OCF3)、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、-CO-N(R10)2、-SO2-N(R10)2、羟基烷基、 羟基烷氧基(如-OCH2HC2OH)、烷氧基烷氧基(如甲氧基乙氧基 (CH3OCH2CH2O-)、烷氧基烷氧基烷基(如CH3OCH2CH2OCH2-)、 羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基 磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、卤 代苯基、苯氧基、苄氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、酰氨基(如乙 酰氨基)、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷 氧羰基和/或苄基取代的呋喃基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、 C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吡咯基、未取代的 或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取 代的吡唑基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8- 烷氧羰基和/或苄基取代的异噁唑基、未取代的或被卤素、C1-4- 烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的咪唑基、未 取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或 苄基取代的吡啶基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的嘧啶基、未取代的或被C1-4-烷基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吗啉基、未取代的或被C1-4-烷基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌啶基、未取代的或被C1-4-烷基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌嗪基、未取代的或被C1-4-烷基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的四唑基、烷基磺酰亚胺(如 CH3SO2-NHCO-)、其中芳基部分任选被卤素、C1-4-烷基、C1-4- 烷氧基取代的芳基磺酰亚胺(如C6H5SO2-NHCO-)或其组合(如苯 基、溴苯基、氰基苯基、硝基苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟 甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、被-CONH2 取代的联苯基和被联苯基或-CONH2取代的苯基)，
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其为未取代的或者 被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如三氟甲基)、卤代烷 氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二 烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧 羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、 芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷 基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧代、酰氨基(如乙酰氨基) 或其组合取代一次或多次(如吡啶基、甲基吡啶基、苯并噻唑基)， 具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者优选在芳 基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如CF3)、卤代 烷氧基(如OCF3)、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、 酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基 亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基(如 乙酰氧基)、酰氨基(如乙酰氨基)、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳 基磺酰亚胺或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、 氧代、氰基或其组合取代(如苄基、甲基苄基、叔丁基苄基、甲 氧基苄基、二甲氧基苄基、氟苄基、二氟苄基、三氟甲基苄基、 三氟甲氧基苄基、氯苄基、氨基苄基、硝基苄基、甲氧羰基苄 基、甲磺酰基苄基、苯乙基、苯丙基)，
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如 三氟甲基)、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧 基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧代或其 组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或 其组合取代(如吡啶基甲基)，
具有4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次 或多次，或
具有3至8个碳原子的烷氧基烷基；
R4为具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代 或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3)；
R5为H，
具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、C2H5)；
R6为H，
具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、 羟基或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2- 基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
具有2至6个碳原子的烷氧基烷基(如甲氧基乙基 (CH2CH2OCH3)、乙氧基甲基(CH2OCH2CH3))，其为未取代的或 者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次；
具有2至6个碳原子的烷氧羰基(-C(＝O)O-烷基)(例如 -C(＝O)OCH(CH3)2)；
-CO-NR5R12；
具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或其组合取代一次或多次(如环戊基)，
具有4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次 或多次，
具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)和酰氧基(如乙酰氧基)或其组合取 代一次或多次，
具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者优选在芳 基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲 二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)和酰氧 基(如乙酰氧基)或其组合取代一次或多次，
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩 基、3-四氢呋喃基、2-嘧啶基、4-四氢吡喃基)，其为未取代的或 者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基(如 三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或其组 合取代一次或多次，或
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代 烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、 氰基或其组合取代；
R7为H、卤素或具有1至6个碳原子的烷基，所述烷基中任选一个 或多个-CH2CH2-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，并 且其中所述烷基为未取代的或者被卤素取代一次或多次；
R8为H、卤素、具有1至6个碳原子的烷基，所述烷基中任选一个 或多个-CH2CH2-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，并 且其中所述烷基为未取代的或者被卤素或羟基取代一次或多次 (如CH3、C2H5、CF3、羟甲基、2-(2-羟基)丙基、羟甲基)或者被 羧基、具有2至6个碳原子的烷氧羰基(如乙氧基羰基)、具有2 至6个碳原子的-CO-烷基(如CH3CO)或苯基取代一次或多次；
R9为卤素(如F)；且
R10为H，
具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代 或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、CHF2)，或 具有2至8个碳原子的烷氧基，其为未取代的或者被卤素取代 一次或多次；
R11为H，
具有1至6个碳原子的烷基(如甲基、乙基丙基)，其为未取代的 或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或 多个-CH2CH2-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如 CH3、C2H5)，或
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代 烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、 氰基或其组合取代(如四氢-2H-吡喃基甲基、吡咯烷基乙基)；
R12为H，
具有1至6个碳原子的烷基(如甲基、乙基丙基)，其为未取代的 或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或 多个-CH2CH2-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如 CH3、C2H5)，或
具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或其组合取代一次或多次(如环戊基)，或
具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子 的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代 的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代 烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、 氰基或其组合取代(呋喃基甲基)。
根据本发明的另一个方法方面，所述化合物是式I、II、III、IV、V、 VI、VII或VIII的化合物，其中L是(CH2)nOCONH，特别是其中L是 (CH2)nOCONH的式IV的化合物。
根据本发明的另一个方法方面，所述化合物是式I、II、III、IV、V、 VI、VII或VIII的化合物，特别是式IV和VI的化合物，其中R3是具有 6至14个碳原子的芳基(特别是苯基或联苯基)，其被至少一个选自以下的 取代基取代：-CO-N(R10)2(其中R10优选是H、烷基或烷氧基)、氨基磺酰 基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基 取代的呋喃基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰 基和/或苄基取代的吡咯基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰 基和/或苄基取代的吡唑基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的异噁唑基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的咪唑基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吡啶基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4- 烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的嘧啶基、被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰 基和/或苄基取代的吗啉基、被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的 哌啶基、被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌嗪基、未取代的或 被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的四唑基或者其中芳基部分被卤 素或C1-4-烷氧基取代的芳基磺酰亚胺(如C6H5SO2-NHCO-)。
根据本发明的另一个方法方面，所述化合物是式IX或X的化合物， 例如式IX的化合物。
根据本发明的另一个方法方面，所述化合物是式I、II、III、IV、V、 VI、VII或VIII的化合物，特别是式IV和VI的化合物，其中R3是被 -SO2-N(R10)2、烷氧基烷氧基(如甲氧基乙氧基)、烷氧基烷氧基烷基(如 CH3OCH2CH2OCH2-)或苄氧基取代至少一次的芳基。
根据本发明的另一个方法方面，所述化合物是式III或VI的化合物， 其中R6是被羟基取代至少一次的具有1至6个碳原子的烷基；未取代的 或被卤素、氧代或其组合取代一次或多次的具有2至6个碳原子的烷氧基 烷基(如甲氧基乙基、乙氧基甲基)；具有2至6个碳原子的烷氧羰基 (-C(＝O)O-烷基)(如-C(＝O)OCH(CH3)2)；或-CO-NR5R12。
本发明的化合物有效地抑制或调节动物如哺乳动物尤其是人的PDE4 活性。这些化合物显示神经活性，尤其是这些活性影响认知，包括长期记 忆。这些化合物也有效地治疗涉及cAMP水平降低的疾病。这包括但不限 于炎症性疾病。这些化合物还可用作抗抑郁剂，或者用于治疗精神分裂症 的认知和负面症状。
用于测定PDE4抑制活性、PDE4抑制活性的选择性以及抑制PDE4 同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。参见，如US 6,136,821， 其公开内容全部引入本文作为参考。
本文中卤素是指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基是指直链或支链脂族烃基。适当的烷基包括但不限于甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烷基和十二烷基。适当的烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基 丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，1-、2-、3-或4-甲基戊基， 1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，乙基甲 基丙基，三甲基丙基，甲基己基，二甲基戊基，乙基戊基，乙基甲基丁基， 二甲基丁基等。
这些烷基可任选地有一个或多个-CH2CH2-基在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基代替。适当的烯基或炔基为1-丙烯基、2-丙烯基、1- 丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-甲 基-2-丁烯基。
在芳基烷基、杂环-烷基、环烷基烷基和烷氧基烷基中，“烷基”是指 通常具有上达约13个碳原子的二价亚烷基。在芳基烷基的情况下，“烷 基”部分具有例如上达10个碳原子，优选1至6个碳原子。在杂环-烷基 基团中，“烷基”部分具有例如1至12个碳原子，优选1至4个碳原子。 在烷氧基烷基中，“烷基”部分优选具有2至7个碳原子。在环烷基烷基 中，“烷基”部分具有例如1至13个碳原子，优选1至4个碳原子。
在其中烷基是取代基(如芳基和杂环基上的烷基取代基)或取代基的一 部分(如芳基的烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、 烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代基)的情况下，烷基部分优选具有1至12 个碳原子，尤其是1至8个碳原子，特别是1至4个碳原子。
烷氧基是指可以被例如卤素取代的其中烷基部分具有1至8个碳原子 的烷基-O-基团。适当的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和三氟甲氧基。 优选的烷氧基为甲氧基、乙氧基和二氟甲氧基。
类似地，烷氧羰基是指烷基-O-CO-基团，其中烷基部分具有1至8个 碳原子，如2至6个碳原子。
烷氧基烷氧基是指烷基-O-烷基-O-基团，其中每个烷基部分具有1至 8个碳原子(如1至4个碳原子)，且其可以被例如卤素取代。合适的烷氧 基烷氧基包括甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和异丙氧基甲 氧基。
烷氧基烷氧基烷基是指烷基-O-烷基-O-烷基-基团，其中每个烷基部分 具有1至8个碳原子(如1至4个碳原子)，且其可以被例如卤素取代。合 适的烷基烷氧基烷氧基包括CH3OCH2CH2OCH2-。
烯基是指其中一个或多个-CH2-CH2-结构由-CH＝CH-代替的含2至12 个碳原子的直链或支链脂族基团。适当的烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-甲 基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。在芳基烯基中，烯基 是指优选具有2至5个碳原子的亚烯基(alkyenylene group)。
环烷基是指具有3至8个碳原子，优选4至6个碳原子，更优选5个 碳原子的单环、双环或三环饱和烃基。适当的环烷基包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降冰片烷基。其它适当的环烷基包括 螺戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、双 环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、双环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和双环[4.2.0]辛 基。
所述环烷基可以被卤素、氧代和/或烷基取代。
环烷基烷基是指其中环烷基和烷基部分如前所述的环烷基-烷基基团。 适当的实例包括环戊基乙基和环丙基甲基。
本身作为基团或取代基或者作为基团或取代基的一部分的芳基是指 含6至14个碳原子，优选6至12个碳原子的芳香碳环基团。适当的芳基 包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括但不限于被卤素、烷基、羟基、 烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚 磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(如乙酰氧基)取代一次或多次的上 述芳基。
芳基烷基是指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基部分如前所述。适当的 实例包括1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和亚萘基甲基。
芳基烯基是指芳基-烯基基团，其中芳基和烯基部分与之前对芳基和烯 基的描述一致。适当的实例包括3-芳基-2-丙烯基。
杂环基是指具有一个或两个环以及总共5至10个环原子、其中至少 一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和及完全不饱和的杂环基团。 优选地，所述杂环基含有1至3个，尤其是1或2个选自N、O和S的杂 环原子。适当的饱和及部分饱和的杂环基包括但不限于四氢呋喃基、四氢 噻吩基、吡咯烷基、异噁唑啉基、噻唑基等。适当的杂芳基包括但不限于 呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、 喹啉基、萘啶基、吖吲哚基(如7-吖吲哚基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。优 选的杂环基和杂芳基包括四氢呋喃基，四氢吡喃基，2-噻吩基，3-噻吩基， 2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，7-吖吲哚基和1-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
适当的杂环基是指在一个或多个位置被例如卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷 基氨基取代的上述杂环基。
杂环-烷基是指杂环-烷基基团，其中杂环和烷基部分如前所述。适当 的实例为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、异喹啉基 甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。
部分不饱和的碳环结构为含有5至14个碳原子，优选6至10个碳原 子的非芳香性单环或双环结构，其中所述环结构含有至少一个C＝C键。适 当的实例为环戊烯基、环己烯基、四氢化萘次甲基和茚满-2-基。
酰基是指具有1至13个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卤素、 羟基、羧基、烷基、芳基和/或烷氧基取代；或者具有7至15个碳原子的 芳酰基，其中芳基部分可被卤素、烷基、烷氧基、硝基、羧基和/或羟基取 代。适当的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
取代的基团优选具有1至3个取代基，尤其是1或2个取代基。
在每种情况下，X优选是CH，且L优选是单键。
R1优选为具有1至2个碳原子的烷基，其为未取代或取代的，并且更 优选具有1个碳原子。对于R1，取代的烷基优选为被卤素，尤其是F和 Cl取代一次或多次的。更优选地，R1为CH3或CF2H。
R2优选为具有1至4个碳原子的烷基。对于R2，取代的烷基优选为 被卤素，尤其是F和Cl取代一次或多次的。优选地，R2为未取代的或被 一个或多个F原子取代的具有1至4个碳的烷基。
R2还可以优选为环烷基烷基，其中所述“烷基”部分优选具有1至2 个碳原子。R2还优选为具有4至7个碳原子的环烷基。R2还优选为具有5 至7个原子并且含有1或2个选自O和S的杂环原子的饱和杂环基。更优 选地，R2为具有5个环原子并且含有1个选自O和S的杂环原子的饱和 杂环基。
更具体而言，R2优选为烷基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取 代或未取代的环烷基烷基、四氢呋喃基或者取代或未取代的芳基烷基。更 优选地，R2为CH3、C2H5、异丙基、CF2H、环丁基、环戊基、环丙基甲 基或3-四氢呋喃基。
R3优选为优选具有6至14个碳原子的芳基(特别是苯基或联苯基)，其 为未取代的或者被一个或多个卤素(优选为F)、氰基、硝基、氨基、烷基(优 选为甲基)、烷氧基(优选为甲氧基)或羧基取代(如苯基、溴苯基、硝基苯基、 氟苯基、甲氧基苯基、羧基苯基、三氟甲氧基苯基、二甲基苯基、4-羧基 苯基、2，3-二氟苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二 氟苯基或4-氟苯基)。R3还优选是具有6至14个碳原子的芳基(特别是苯 基或联苯基)，其被至少一个选自以下的取代基取代：-CO-N(R10)2(其中 R10优选是H、烷基或烷氧基)、氨基磺酰基、未取代的或被卤素、C1-4-烷 基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的呋喃基、未取代的或被卤 素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吡咯基、被卤 素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吡唑基、未取 代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的异 噁唑基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的 咪唑基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的 吡啶基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或 苄基取代的嘧啶基、被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吗啉基、 被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌啶基、被C1-4-烷基、C2-8- 烷氧羰基和/或苄基取代的哌嗪基、未取代的或被C1-4-烷基、C2-8-烷氧羰基 和/或苄基取代的四唑基或者其中芳基部分被卤素或C1-4-烷氧基取代的芳 基磺酰亚胺(如C6H5SO2-NHCO-)。
R3还可以优选为环烷基，并且更优选为环己基或环戊基。R3还可以优 选为烷基，更优选为乙基、CH(CH3)2、正丙基、正丁基或叔丁基。
R3还优选为杂环基，更优选为噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基，其在每 种情况下是取代或未取代的。
根据进一步的优选，R3为芳基烷基，如苄基或苯乙基，其在每种情况 下是取代或未取代的。更具体而言，R3为选自苄基、甲基苄基、叔丁基苄 基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、羧基苄基、氟苄基、二氟苄基、三氟甲 基苄基、三氟甲氧基苄基、氯苄基、硝基苄基、甲氧羰基苄基和苯乙基的 芳基烷基。
根据进一步的优选，R3是具有5至10个环原子、其中至少一个环原 子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其 任选在杂环部分被例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如三氟甲基)、 卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧 基、羧基、氰基或其组合取代一次或多次，和/或任选在烷基部分被卤素、 氧代、氰基或其组合取代(如吡啶基甲基)。
总的来说，对于每个化学式，R3优选是乙基、芳基(如苯基)或杂芳基， 且L优选是单键。
R4优选为具有1至3个碳原子的烷基，并且更优选R4为CH3。R4优 选为具有1至3个碳原子的取代的烷基，并且优选被卤素，尤其是F和 Cl取代一次或多次。
当R5是吲唑或吡唑并吡啶环上的取代基时(见式III、VI和IX)，则其 优选为具有1至3个碳原子的烷基。更优选地，R5为CH3或CH2CH3。
当R5是-COR5R12基团的一部分时(见R6的定义)，其优选是H。
R6优选不是H。例如R6优选为具有4至7个碳原子的环烷基，并且 更优选为环丙基或环戊基。
R7和R8各自优选为H。R8还可优选为烷基、氟代烷基、羟基烷基、 羧基、具有2至6个碳原子的烷氧羰基(如乙氧羰基)、具有2至6个碳原 子的-CO-烷基(如CH3CO)或苯基。例如，R8可以为H、CH3、C2H5、CF3、 羟基甲基、2-(2-羟基)丙基)、羧基、乙氧羰基、CH3CO或苯基。
R9优选是F。
R10优选是H或具有1至8个碳原子(如具有1至4个碳原子)的烷基， 例如甲基、乙基、异丙基。
R11优选是具有1至6个碳原子的烷基(如甲基、乙基、乙基丙基)或杂 环-烷基基团(如四氢-2H-吡喃基甲基、吡咯烷基乙基)。
R12优选是具有1至6个碳原子的烷基(如甲基、乙基、乙基丙基)或杂 环-烷基基团(如呋喃基甲基)。
X优选为CH。
L优选为键、CH2、CH2CH2、CH2CO、CH2CO2或CH2CONH。L还 优选是(CH2)nOCONH。
下标n优选为0或2。
优选的本发明的化合物为式III、IV和VI的化合物，特别是式IV和 VI的化合物，特别是式VI的化合物。
此外，优选的本发明的PDE4抑制剂为子式Ia-Im、IIIa-IIIy、IVa-IVm、 Va-Vh、VIa-VIy、VIIa-VIIe、VIIIa-VIIIe、IXa-IXf和Xa-Xf所述的化合物， 它们对应于式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X，但具有下列 优选的基团：
Ia或Iva    R1为CH3或CF2H。
Ib或IVb    R1为CH3或CF2H；且
           R2为烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环基，其在每种情况            下是取代或未取代的。
Ic或IVc    R1为CH3或CF2H；且
           R2为CF2H、环丙基甲基或3-四氢呋喃基(优选为3-(3R)-四            氢呋喃基)。
Id或IVd    R1为CH3或CF2H；且
           R3为芳基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环-烷基            基团，其在每种情况下是取代或未取代的。
Ie或IVe    R1为CH3或CF2H；且
           R3为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环-烷基            基团；且
           L是键、CH2、CH2CH2或(CH2)nOCONH(如            CH2CH2OCONH)。
If或IVf    R1为CH3或CF2H；
           R2为烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环基，其在每种情况            下是取代或未取代的；
           R3为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环-烷基            基团，其在每种情况下是取代或未取代的；且
           L是键、CH2或(CH2)nOCONH(如CH2CH2OCONH)。
Ig或IVg    R1为CH3或CF2H；
           R2为CF2H、环丙基甲基或3-四氢呋喃基(优选3-(3R)-四氢            呋喃基)；
           R3为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环-烷基            基团，其在每种情况下是取代或未取代的；且
           L是键、CH2、CH2CH2或(CH2)nOCONH(如
           CH2CH2OCONH)。
Ih或IVh    R3为芳基(如苯基或联苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂环基(如            吡啶基、噻嗪基或哌啶基)，其在每种情况下是取代或未取            代的；且
           L是键。
Ii或IVi    R3为苯基、联苯基或苄基，其为未取代的或者被至少一个            选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素            (如F)、羧基、氨基、氰基、烷基磺酰基、酰基(如乙酰基)、            氨基磺酰基、-CO-N(R10)2、酰氨基(如乙酰氨基)、烷基磺酰            亚胺、其中芳基部分任选被卤素或C1-4-烷氧基取代的芳基磺            酰亚胺(如C6H5SO2-NHCO-)、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、            C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的呋喃基、未取代            的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄            基取代的吡咯基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷            氧羰基和/或苄基取代的吡唑基、未取代的或被卤素、C1-4-            烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的异噁唑基、            被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取            代的咪唑基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰            基和/或苄基取代的吡啶基、未取代的或被卤素、C1-4-烷基、            C1-4-烷氧基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的嘧啶基、被C1-4-            烷基、C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吗啉基、被C1-4-烷基、            C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌啶基、被C1-4-烷基、C2-8-            烷氧羰基和/或苄基取代的哌嗪基、未取代的或被C1-4-烷基、            C2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的四唑基；且
           L是键。
Ij或IVj    R3为烷基、环烷基、芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)、杂            环基或杂环-烷基基团(如噻吩基)，其在每种情况下是取代或            未取代的；且
           L是(CH2)nOCONH。
Ik或IVk    R3为烷基、环戊基、苯基(其为未取代的或者被烷基、烷氧            基、卤素或氰基取代)、苄基、噻吩基、未取代的或被烷基            取代的异噁唑基(如二甲基异噁唑基)、呋喃基甲基或杂环-              烷基基团(如吡啶基、噻嗪基或哌啶基)，其在每种情况下是              取代或未取代的；且
             L是(CH2)nOCONH。
Im或IVm      R1是甲基或二氟甲基；
             R2是二氟甲基、甲基、乙基、四氢呋喃基、环戊基或环丙              基；且
             R7和R8各自是H。
IIIa或VIa    R5是具有1-3个碳原子的烷基(如乙基)。
IIIb或VIb    R6是具有4-7个碳原子的环烷基(如环戊基)。
IIIc或VIc    R6是具有3-7个碳原子的环烷基(如环丙基或环戊基)。
IIId或VId    R6是具有3-7个碳原子的环烷基(如环丙基或环戊基)、具有              1-6个碳原子的烷基(如异丙基)或杂环基(如4-四氢吡喃基、              2-嘧啶基或3-四氢呋喃基)。
IIIe或VIe    R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的。
IIIf或VIf    R5为乙基；且
             R6为异丙基、环丙基、环戊基、4-四氢吡喃基或2-嘧啶基。
IIIg或VIg    R5是具有1-3个碳原子的烷基(如乙基)；
             R6是具有4-7个碳原子的环烷基(如环戊基)；且
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的。
IIIh或VIh    R5是具有1-3个碳原子的烷基(如乙基)；
             R6是具有3-7个碳原子的环烷基(如环丙基或环戊基)；且
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的。
IIIi或VIi    R5是具有1-3个碳原子的烷基(如乙基)；
             R6是具有3-7个碳原子的环烷基(如环丙基或环戊基)、具有              1至6个碳原子的烷基(如异丙基)或杂环基(如4-四氢吡喃              基、2-嘧啶基或3-四氢呋喃基)；且
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的。
IIIj或VIj    R5是具有1-3个碳原子的烷基(如乙基)；
             R6是具有3-7个碳原子的环烷基(如环丙基或环戊基)、具有              1至6个碳原子的烷基(如异丙基)或杂环基(如4-四氢吡喃              基、2-嘧啶基或3-四氢呋喃基)；且
             R3为芳基(如苯基、4-甲磺酰基苯基)、烷基(如乙基)或杂芳              基(如吡啶基、嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下              是取代或未取代的。
IIIk或VIk    L是单键。
IIIm或VIm    R5是具有1-3个碳原子的烷基(如乙基)；
             R6是具有3-7个碳原子的环烷基(如环丙基或环戊基)；
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的；且
             L是单键。
IIIn或VIn    R5为CH2CH3；
             R6为环戊基；且
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的。
IIIo或VIo    R5为CH2CH3；
             R6为环戊基；
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的；且
             L是单键。
IIIp或VIp    R5为CH2CH3；
             R6为环戊基；且
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是未取代的或              者被烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、乙酰基、氰基、卤              素、-CO-N(R10)2、氨基磺酰基、烷基磺酰基、四唑基、烷氧              基烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基或羟基取代。
IIIq或VIq    R5为CH2CH3；
             R6为环戊基；
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是未取代的或              者被烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、乙酰基、氰基、卤              素、-CO-N(R10)2、氨基磺酰基、烷基磺酰基、四唑基、烷氧              基烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基或羟基取代；
             且
             L是单键。
IIIr或VIr    R5为CH2CH3；
             R6为环丙基、异丙基、四氢吡喃基或嘧啶基；且
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的。
IIIs或VIs    R5为CH2CH3；
             R6为环丙基、异丙基、四氢吡喃基或嘧啶基；
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取代或未取              代的；且
             L是单键。
IIIt或VIt    R5为CH2CH3；
             R6为环丙基、异丙基、四氢吡喃基或嘧啶基；且
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下为未取代的或              者被烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、乙酰基、氰基、卤              素、-CO-N(R10)2、氨基磺酰基、烷基磺酰基、四唑基、烷氧              基烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基或羟基取代。
IIIu或VIu    R5为CH2CH3；
             R6为环丙基、异丙基、四氢吡喃基或嘧啶基；
             R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂芳基(如吡啶基、              哌啶基、嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下为未              取代的或者被烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、乙酰基、              氰基、卤素、-CO-N(R10)2、氨基磺酰基、烷基磺酰基、四唑              基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基或              羟基取代；且
L是单键。
IIIv或VIv    R5为CH2CH3；
             R6为环丙基、环戊基、异丙基、四氢吡喃基或嘧啶基；且
             R3为取代或未取代的苯基。
IIIw或VIw    R5为CH2CH3；
             R6为环丙基、环戊基、异丙基、四氢吡喃基或嘧啶基；              R3为取代或未取代的苯基；且
             L是单键。
IIIx或VIx    R5为CH2CH3；
             R6为环丙基、环戊基、异丙基、四氢吡喃基或嘧啶基；且
             R3为取代或未取代的苯基。
IIIy或VIy    R5为CH2CH3；
             R6为环丙基、环戊基、异丙基、四氢吡喃基或嘧啶基；
             R3为取代或未取代的苯基；且
               L是单键。
VIIa或VIIIa    R1为CH3；
               R2为F或Br；且
               R3为取代或未取代的芳基或芳基烷基。
VIIb或VIIIb    R1为CH3；
               R2为F或Br；且
               R3为取代或未取代的芳基或芳基烷基；且
               L是键。
VIIc或VIIIc    R1为CH3；
               X为CH；
               R2为F或Br；且
               R3为取代或未取代的芳基或芳基烷基；
               L是键；且
               R7和R8各自是H。
VIId或VIIId    R1为CH3
               X为CH；
               R2为F或Br；且
               R3为取代或未取代的苯基或苄基；
               L是键；且
               R7和R8各自是H。
VIIe或VIIIe    R1为CH3
               X为CH；
               R2为F或Br；且
               R3为取代或未取代的苯基或苄基；
               L是键；且
               R7和R8各自是H；且
               X为CH。
IXa或Xa        R5是具有1-3个碳原子的烷基(如乙基)。
IXb或Xb        R11是具有1-6个碳原子的烷基、四氢-2H-吡喃基甲基或吡            咯烷基乙基。
IXc或Xc    R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂环基(如吡啶基、            哌啶基、嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取            代或未取代的。
IXd或Xd    L是单键。
IXe或Xe    R5是具有1-3个碳原子的烷基(如乙基)；
           R11是具有1-6个碳原子的烷基、四氢-2H-吡喃基甲基或吡            咯烷基乙基；
           R3为芳基(如苯基)、芳基烷基(如苄基)或杂环基(如吡啶基、            哌啶基、嘧啶基、吡唑基或吡咯基)，其在每种情况下是取            代或未取代的；且
           L是单键。
IXf或Xf    R5为CH2CH3；
           R11为甲基、四氢-2H-吡喃基甲基或吡咯烷基乙基；
           R3为苯基，其在每种情况下是取代或未取代的；且
           L是单键。
根据本发明优选的化合物，5-芳基-1-取代的吡唑和5-杂芳基-1-取代的 吡唑(如式IV、V和VI)通常比3-芳基-1-取代的吡唑和3-杂芳基-1-取代的 吡唑(如式I、II和III)要优选。
根据本发明进一步优选的化合物和/或方法方面，式I、II、III、IV、V、 VI、VII及VIII的化合物选自：
1)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
2)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸，
3)1-环戊基-3-乙基-6-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
4)1-环戊基-6-[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-乙基-1H-吲唑，
5)6-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑，
6)1-环戊基-3-乙基-6-(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
7)1-环戊基-3-乙基-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
8)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-嘧啶-5-基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
9)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
10)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
11)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-吡啶-3-基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
12)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺，
13)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，
14)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
15)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苄腈，
16)6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑，
17)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
18)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，
19)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(甲磺酰基)苯 甲酰胺，
20)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(乙磺酰基)苯 甲酰胺，
21)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
22)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，
23)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺，
24)1-{4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酮，
25)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基苯甲 酰胺，
26)1-环戊基-6-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1H-吲唑，
27)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]吗啉，
28)4-{[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸，
29)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸，
30)5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1H-吡唑，
31)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-1，3- 噻唑，
32)1-苄基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑，
33)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸，
34)3-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸，
35)1-[4-(3-呋喃基)苯基]-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑，
36)4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲 基]-N-(苯磺酰基)苯甲酰胺，
37)N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧 基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，
38)N-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，
39)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
40)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶，
41)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶，
42)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)哌啶，
43)1-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]哌嗪，
44)1-(4-氟苄基)-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-4-甲基 -1H-吡唑，
45)5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，
46)5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1-[4-(1H-吡咯-2-基)苯 基]-1H-吡唑，
47)3-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]吡啶，
48)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氟苯基)氨基甲酸酯，
49)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 苄基氨基甲酸酯，
50)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 1-甲基丙基氨基甲酸酯，
51)1-异丁基-5-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-1H-吡唑，
52)5-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，
53)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 苯基氨基甲酸酯，
54)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 丙基氨基甲酸酯，
55)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (2-氟苯基)氨基甲酸酯，
56)5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，
57)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯，
58)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3-氟苯基)氨基甲酸酯，
59)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氯苯基)氨基甲酸酯，
60)1-苄基-4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑 -1-基)苯基]-1H-吡唑，
61)2-氟-5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1- 基)苯基]吡啶，
62)5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]嘧啶，
63)N-[4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联 苯-2-基]乙酰胺，
64)4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联苯 -2-甲酰胺，
65)N-[4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联 苯-3-基]乙酰胺，
66)3-氟-4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1- 基)苯基]吡啶，
67)2-甲氧基-5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡 唑-1-基)苯基]吡啶，
68)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]-3，5-二甲基异噁唑，
69)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (2-呋喃甲基)氨基甲酸酯，
70)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-甲基苯基)氨基甲酸酯，
71)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯磺 酰胺，
72)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苄腈，
73)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (环戊基)氨基甲酸酯，
74)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯胺，
75)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 2-噻吩基氨基甲酸酯，
76)5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]-1H-四唑，
77)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氰基苯基)氨基甲酸酯，
78)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 [2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酸酯，
79)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，5-二甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸酯，
80)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 3-噻吩基氨基甲酸酯，
81)5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲氧基苯酚，
82)5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
83)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，4-二氯苯基)氨基甲酸酯，
84)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯，
85)5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
86)5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
87)5-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
88)5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
89)5-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑，
及其生理学可接受的盐，
其中以上列出的化合物(游离碱形式或其药学可接受的盐的形式)也可 以是溶剂合物(如水合物)的形式，
其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或其药学可接受的 盐或溶剂合物的形式)也可以是多晶型物的形式，且
其中若所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或 非对映体混合物的形式，或者可以是单一对映体或单一非对映体的形式。
根据本发明进一步优选的化合物和/或方法方面，式I、II、III、IV、V、 VI、VII及VIII的化合物选自：
1)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
2)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸，
3)1-环戊基-3-乙基-6-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
4)1-环戊基-6-[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-乙基-1H-吲唑，
5)6-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑，
6)1-环戊基-3-乙基-6-(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
7)1-环戊基-3-乙基-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
8)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-嘧啶-5-基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
9)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
10)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
11)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-吡啶-3-基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
12)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺，
13)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，
14)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
15)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苄腈，
16)6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑，
17)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
18)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，
19)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(甲磺酰基)苯 甲酰胺，
20)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(乙磺酰基)苯 甲酰胺，
22)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，
24)1-{4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酮，
25)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基苯甲 酰胺，
26)1-环戊基-6-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1H-吲唑，
27)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]吗啉，
28)4-{[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸，
30)5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1H-吡唑，
31)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-1，3- 噻唑，
32)1-苄基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑，
33)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸，
34)3-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸，
35)1-[4-(3-呋喃基)苯基]-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑，
36)4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲 基]-N-(苯磺酰基)苯甲酰胺，
37)N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧 基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，
38)N-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，
39)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
40)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶，
41)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶，
42)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)哌啶，
43)1-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]哌嗪，
44)1-(4-氟苄基)-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-4-甲基 -1H-吡唑，
45)5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，
46)5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1-[4-(1H-吡咯-2-基)苯 基]-1H-吡唑，
47)3-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]吡啶，
48)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氟苯基)氨基甲酸酯，
49)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 苄基氨基甲酸酯，
50)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 1-甲基丙基氨基甲酸酯，
51)1-异丁基-5-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-1H-吡唑，
52)5-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，
53)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 苯基氨基甲酸酯，
54)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 丙基氨基甲酸酯，
55)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (2-氟苯基)氨基甲酸酯，
56)5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，
57)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯，
58)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3-氟苯基)氨基甲酸酯，
59)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氯苯基)氨基甲酸酯，
60)1-苄基-4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑 -1-基)苯基]-1H-吡唑，
62)5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]嘧啶，
63)N-[4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联 苯-2-基]乙酰胺，
64)4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联苯 -2-甲酰胺，
65)N-[4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联 苯-3-基]乙酰胺，
66)3-氟-4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1- 基)苯基]吡啶，
67)2-甲氧基-5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡 唑-1-基)苯基]吡啶，
68)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]-3，5-二甲基异噁唑，
69)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (2-呋喃甲基)氨基甲酸酯，
70)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-甲基苯基)氨基甲酸酯，
71)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯磺 酰胺，
72)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苄腈，
73)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (环戊基)氨基甲酸酯，
74)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯胺，
75)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 2-噻吩基氨基甲酸酯，
76)5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]-1H-四唑，
77)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氰基苯基)氨基甲酸酯，
78)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 [2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酸酯，
79)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，5-二甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸酯，
80)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 3-噻吩基氨基甲酸酯，
81)5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲氧基苯酚，
83)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，4-二氯苯基)氨基甲酸酯，
84)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯，
85)5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
86)5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
87)5-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
88)5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑，
89)5-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑，
及其生理学可接受的盐，
其中以上列出的化合物(游离碱形式或其药学可接受的盐的形式)也可 以是溶剂合物(如水合物)的形式，
其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或其药学可接受的 盐或溶剂合物的形式)也可以是多晶型物的形式，且
其中若所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或 非对映体混合物的形式，或者可以是单一对映体或单一非对映体的形式。
根据本发明进一步优选的化合物和/或方法方面，式I、II、III、IV、V、 VI、VII、VIII和IX的化合物选自：
90)4-[5-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸，
91)1，3-二乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，
92)1-(环丙基甲基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
93)3-乙基-1-异丙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，
94)3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H- 吲唑，
95)6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑，
96)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二甲基苯磺 酰胺，
97)1-(乙氧基甲基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
98)3-乙基-1-(1-乙基丙基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
99)3-乙基-2-(1-乙基丙基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2H-吲 唑，
100)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基 甲基)-1H-吲唑，
101)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-(四氢-2H-吡喃-2-基 甲基)-2H-吲唑，
102)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-(2-吡咯烷-1-基乙 基)-2H-吲唑，
103)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-羧酸异丙 酯，
104)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(2-吡咯烷-1-基乙 基)-1H-吲唑，
105)N-(仲丁基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑 -1-甲酰胺，
106)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-吡啶-3-基-1H-吲唑，
107)N-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1- 甲酰胺，
108)N，3-二乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-甲酰 胺，
109)3-乙基-N-(2-呋喃甲基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑-1-甲酰胺，
110)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲唑，
111)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-嘧啶-5-基-1H-吲唑，
112)1-环丙基-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，
113)2-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]喹喔啉，
114)1-{4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-N-甲基 甲磺酰胺，
115)1-(3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-基)-2-甲 基丙-2-醇，
116)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑，
117)1-(二氟甲基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
118)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-吡啶-2-基-1H-吲唑，
119)1-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡 唑-5-基}-1H-吲唑，
120)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢呋喃-3-基)-1H- 吲唑，
121)3-(3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-基)吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯，
122)1-环丙基-3-乙基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
123)1-环丙基-3-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
124)1-环丙基-3-乙基-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
125)1-环丙基-3-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
126)1-环丙基-3-乙基-6-(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
127)2-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]喹喔啉，
128){4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}甲醇，
129)2-{4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙-2-醇，
130)1-{4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-N-甲基 甲磺酰胺，
131)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
132)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吲唑，
133)1-环丙基-6-[1-(1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)-1H-吡唑-5-基]-3-乙基-1H- 吲唑，
134)6-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)-1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑，
135)1-环戊基-3-乙基-6-(1-{4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-1H-吲唑，
136)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲 唑，
137)6-{1-[3-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑，
138)3-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯酚，
139)3-乙基-1-异丙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶，
140)2-{3-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙醇，
141)6-{1-[4-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑，
142)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，
143)4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯酚，
144)(4-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-1H- 吡唑-1-基}苯基)甲醇，
145)2-(4-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6- 基]-1H-吡唑-1-基}苯基)丙-2-醇，
146)1-环丙基-3-乙基-6-{1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
147)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
148)1-环丙基-3-乙基-6-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，
149)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
150)1-环丙基-3-乙基-6-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，
151)3-乙基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲 唑，
152)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑，
153)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，
154)4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基] 吡啶，
155)4-[5-(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸，
156)4-[5-(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，
157)3-乙基-1-甲基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，
158)4-[5-(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苄腈，
159)4-[5-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，
160)3-乙基-2-甲基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2H-吲唑，
161)4-[5-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苄腈，
162)6-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，
163)3-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶，
164)3-乙基-6-(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶，
165)3-乙基-6-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶，
166)3-乙基-6-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶，
167)3-乙基-6-[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶，
168)3-乙基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吡唑并[3，4-b]吡啶，
169)3-乙基-6-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吡唑并[3，4-b]吡啶，
170)6-{1-[4-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，
171)6-{1-[3-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，
172)4-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-1H- 吡唑-1-基}苯酚，
173)3-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-1H- 吡唑-1-基}苯酚，
174)3-乙基-6-{1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吲唑，
175)3-乙基-6-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吲唑，
176)2-(3-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-基]-1H-吡唑-1-基} 苯氧基)乙醇，
177)2-(4-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-基]-1H-吡唑-1-基} 苯氧基)乙醇，
及其生理学可接受的盐，
其中以上列出的化合物(游离碱形式或其药学可接受的盐的形式)也可 以是溶剂合物(如水合物)的形式，
其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或其药学可接受的 盐或溶剂合物的形式)也可以是多晶型物的形式，且
其中若所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或 非对映体混合物的形式，或者可以是单一对映体或单一非对映体的形式。
下表给出了遴选出来的本发明的式I-IX的化合物的结构：
















优选的方面包括包含本发明的化合物与药学可接受的载体以及任选 的如下述的其它活性剂的药物组合物。进一步优选的方面包括一种抑制 PDE4酶，尤其是同工酶的方法，这例如通过常规测定法或本文描述的体 外或体内(在动物内，如在动物模型中，或在哺乳动物或人中)的测定法确 定；一种治疗精神病或神经综合征，如抑郁和记忆丧失，尤其是重症抑郁 和长期记忆、认知障碍或下降、记忆障碍等的方法；一种治疗哺乳动物如 人中由PDE4活性介导的病状，如本文提及的那些病状的方法。
本发明的方法包括但不限于：在需要提高认知的患者中提高认知的方 法、治疗罹患认知障碍或下降的患者的方法、治疗患有涉及cAMP水平降 低的疾病的患者的方法、抑制患者中PDE4酶活性的方法、治疗罹患因神 经变性疾病引起的记忆障碍的患者的方法、治疗罹患抑郁症的患者的方 法、治疗罹患变应性或炎症性疾病的患者的方法。所有方法均包括向所述 患者给药有效量的本发明的化合物。优选地，所述患者为人。
本发明的化合物可常规地制备。一些可用的已知方法如下所述。所有 原料均是已知的或者可以由已知原料常规地制备。
原料的制备：
路线1

用于通式I和IV的原料如路线1中所示制备。这样，将适当取代的苯 甲醛3(X＝CH、N)与膦酸盐2置于Horner-Wadsworth-Emmons条件下。 所得烯烃不经分离，而加热以促使环化[Almirante，N.；Cerri，A.；Fedrizzi， G.；Marazzi，G.；Santagostino，M.Tetrahedron Lett.1998，39，3287-3290]， 得到相应的吡唑5。
或者，3-取代的吡唑可由β-酮醛和肼来制备[Murray，W.；Wachter，M.； Barton，D.；Forenro-Kelly，Y.Synthesis，1991，18]或者利用在3位适当取代， 例如被溴或硼取代的吡唑而由各种钯偶联来制备[Cacchi，S.；Fabrizi，G.； Carnaio，A.Syn.Lett.1997，959-961]。
吡唑氮上的取代通过用适当的碱如NaH、LDA或K2CO3在极性非质 子溶剂中处理吡唑5来实现。之后加入亲电子试剂R3-L-X′，其中X′为适 当的离去基团如卤素或磺酸酯(Cl、Br、甲磺酰基等)。得到取代的吡唑6a 和6b的混合物，其中主要的异构体为1，3-二取代的吡唑(6a)。这些异构体 可以通过HPLC得到分离。
路线2

吡唑5与溴乙酸烷基酯(优选为溴乙酸叔丁酯)反应得到吡唑取代的乙 酸酯。这些酯通过用酸如三氟乙酸处理或者通过使用碱如氢氧化钠进行处 理而被皂化为乙酸衍生物6a和6b(L＝CH2CO，R3＝H)。用亚硫酰氯或草 酰氯处理所得乙酸产物，生成相应的酰氯。随后与亲核试剂如胺(如苯胺) 反应，得到乙酰胺衍生物6a和6b(如L＝CH2CONH，R3＝苯基)。类似地， 该乙酸衍生物(L＝CH2CO2，R3＝H)可用HBTU或适当的偶联剂(即DCC、 HOBT等)和胺化合物处理，得到所需的乙酰胺类似物6a和6b。
或者，(路线3)其中R2＝芳基烷基、烷基、环烷基、杂烷基、环烷基 烷基、杂环基或杂环-烷基基团的6a型化合物可以由苯酚7b和适当的醇 (R2OH)之间的Mitsunobu反应来制备，或者通过用适当的亲电试剂R2-X′ (X′为适当的离去基团如卤素或磺酸酯(Cl、Br、甲磺酰基等))及适当的碱(即 K2CO3、NaH、NaOH)进行烷基化来制备。(R2＝芳基烷基、烷基、环烷基、 杂烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环-烷基基团)
6a型的3-芳氧基和3-杂芳氧基吡唑衍生物(即其中R2为芳基或杂芳基) 可通过苯酚7b与芳基硼酸利用铜催化剂在胺碱存在下进行交叉偶联反应 来制备。适当的铜催化剂包括二乙酸铜、氯化铜(II)等。通常，可利用卤代 溶剂如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。常用的碱包括三乙胺、二异丙 基乙胺和吡咯烷。或者，3-芳氧基和3-杂芳氧基吡唑化合物可采用与之前 关于3-苯氧基咯利普兰所述类似的方法合成，所述方法以碘苯和3-羟基咯 利普兰为原料，利用Ullman型偶联反应[Schmiechen，R.等人；美国专利 4,193,926]。另一种区域异构体(regioisomer)6b可采用类似的方式形成。
路线3

式II和V的化合物采用类似的方式从醛8开始合成。对于这些反应， 应该在形成吡唑之前将酮进行保护并可在之后脱保护。适当的保护基包括 但不限于缩酮和环状缩酮。

式III和VI的化合物可采用类似的方式从醛9开始合成。[Marfat，A.， 等人，美国专利6,262,040]

1，5-吡唑的合成
A.交叉偶联反应
或者，通式IV至VII的1，5-二取代的化合物可以从1-羟基吡唑10(路 线4)来制备(Eskildsen，J.，Vedso，P，Begtrup，M.，Synthesis，2001，1053-1056. Eskildsen，J.，Kristensen，J.，Vedso，P.，Begtrup，M.，J.Org.Chem.，2001，66， 8654-8656.Paulson，A.S.，Eskildsen J.，Vedso，P.，Begtrup，M.，J.Org.Chem.， 2002，67，3904-3907)。这样，将1-羟基吡唑10与亲电试剂如苄基溴或α- 溴乙酸酯在CHCl3中的溶液加热至60-100℃，生成2-取代-吡唑-1-氧化物 11。随后在卤代溶剂如CHCl3中用POCl3或POBr3处理，生成5-卤代-1- 取代的吡唑12。这种5-卤代-1-取代的吡唑可与芳基硼酸2(Z＝B(OH)2)进 行交叉偶联型反应，或者可以被金属化(如卤素-镁交换，用ZnCl2进行金 属转移(transmetalation))，用于与芳基卤2(Z＝卤素)进行Negishi型反应。
路线4

或者，1，5-二取代的吡唑6b可从2-芳基二噻烷13经三步合成来制备。 这样，二噻烷中间体13可通过醛3与丙烷二硫醇及路易斯酸催化剂如 BF3-Et2O在非质子溶剂中反应来制备(Hatch，R.P.，Shringarpure，J.，Weinreb， S.M.，J.Org.Chem.，1978，43，4172-4177)。随后烷基锂产生的二噻烷阴离子 与适当取代的环氧化物反应，生成2，2-二取代的二噻烷14。醇14氧化成 被保护的β-酮基二噻烷，接着用适当取代的肼盐处理，生成1，5-二取代的 吡唑6b。
路线5

制备6b型1，5-二取代的吡唑的另一种方法是通过1，3-二酮基衍生物 16与取代的肼的缩合反应(Nakamura，Toshio等人，J.Med.Chem.，2003，46， 5416；Penning，T.D.等人，J.Med.Chem.，1997，40，1347-1365)。该反应对 于1，5和1，3-二取代的吡唑的选择性随R8处的取代而变。当R8为吸电子 基如羧酸酯或三氟甲基或小基团如氢时，1，5-二取代的吡唑的生成占优势。 起始的1，3-二酮基衍生物16通过苯乙酮衍生物15与氢化钠及适当取代的 醋酸乙酯反应来制备。
路线6

采用类似的方式，烯胺17与适当取代的肼反应，生成目标吡唑6b (Yang，Ji等人，J.Med.Chem.2004，47(6)，1547)。
路线7

通式VIII的化合物也可以利用上述一般步骤来制备。
随后与适当取代的异氰酸酯在卤代溶剂中反应，生成期望的氨基甲酸 酯。其中L是CH2CH2OCONHR3的式I-VIII的化合物可以通过羟乙基肼与 17型烯胺的反应生成乙醇衍生物6b(L＝CH2CH2OH)来制备。
路线8

其中X＝N的式VI的吖吲唑(azaindazole)类似物采用以上路线7中所 述相似的方式，从6-酮基吖吲唑类似物21开始制备。该原料从18型的2，6- 二卤代吡啶如下制备：通过空间位阻型非亲核碱如LDA在3位进行选择 性锂化，接着用适当取代的醛如丙醛处理，生成相应的仲醇。(Radinov，R.； Chanev，C.；Haimova，M.，Lithiation of polychloropyrimidines and dichloropyridines.J.Org.Chem.1991，5，4793-4796)。相应酮的氧化可以通 过多种方法进行，如与PCC在氯仿中反应，生成3-酮基取代的吡啶19。 吡啶19与取代的肼反应，生成6-卤代-吖吲唑20。用NaCN处理，生成 6-氰基衍生物，然后通过与正膦反应，可以将其转化为目标21。(参考文 献：Taber，D.F.；Cai，L.，Preparation of ketones from nitriles and phosphoranes. J.Org.Chem.2005，70，4887-4888)
路线9

或者，式VI或IX的目标化合物可以如路线7中所述从21或24型6- 酮基-吲唑中间体制备。这样，通过常规方法从前述羧酸制备Weinreb酰胺 类似物22。用强碱如叔丁醇钾处理22，接着加入合适的R6-溴化物，主要 生成1-取代的吲唑23和少量的2-取代的类似物24。用格氏试剂处理 Weinreb酰胺类似物23，生成关键中间体21。
路线10

此外，可以通过与各种烷基溴反应生成目标27的酚类似物26的烷基 化来合成各种醚。此外，这些酚还可以通过Mitsunobu反应用合适的醇进 行官能化，生成其中R9＝O烷基的化合物。此外，与三氟甲基磺酰氯反应 生成三氟甲磺酸盐(R9＝CF3SO3-)，其可以容易地与硼酸进行Suzuki型反 应或与胺进行Buchwald反应，分别生成联芳基(R9＝芳基或杂芳基)和氨 基取代的化合物(R9＝N(R)2)。
本领域普通技术人员会认识到，一些式I、II、III、IV、V、VI、VII、 VIII、IX和X的化合物可以不同的几何异构体形式存在。此外，一些本发 明的化合物拥有一个或多个不对称原子，并因此可以旋光异构体形式及其 外消旋或非外消旋混合物形式存在，以及以非对映体和非对映体混合物形 式等存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映体混 合物、外消旋物、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的以及纯的对映体 都在本发明的范围内。基本上纯的对映体含有不多于5重量％的对应的相 反对映体，优选为不多于2％，最优选不多于1％。
旋光异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通 过利用旋光酸或碱形成非对映体盐，或形成共价非对映体进行拆分。
适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯 酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映体混合物可以基于其物理和/或化学差异通过 本领域技术人员已知的方法被分离成它们的各个非对映体，例如通过色谱 法或分步结晶进行分离。然后将旋光碱或酸从所分离的非对映体盐释出。
一种分离旋光异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(如手性HPLC 柱)，进行或不进行常规衍生化，并最适地选择之以使对映体的分离最大化。 适当的手性HPLC柱由Diacel制造，如Chiracel OD和Chiracel OJ等许多， 它们都可常规地选择。进行或不进行衍生化的酶分离也是有用的。式I-X 的旋光化合物同样可通过在手性合成方法中在不引起消旋化的反应条件 下利用旋光原料获得。
此外，本领域普通技术人员会认识到，所述化合物可以不同的富含同 位素的形式，如富含2H、3H、11C、13C和/或14C的形式使用。在一个特定 的实施方案中，所述化合物是氘化的。这种氘化形式可以通过美国专利 5,846,514和6,334,997中所述的步骤来制备。如美国专利5,846,514和 6,334,997中所述，氘化可以改善功效并增加药物作用的持续时间。
氘取代的化合物可利用诸如在下述文献中描述的不同方法来合成： Dean，Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[In：Curr.， Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110pp.CAN 133：68895 AN 2000：473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organmetallic Intermediates.Tetrahedron(1989)， 45(21)，6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112：20527 AN 1990：20527 CAPLUS；以及Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229 AN 1981：476229 CAPLUS。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如能够制备盐或前药的 所有本发明的化合物的药学可接受的盐或前药。药学可接受的盐包括通过 将用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，如盐酸 盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀 酸盐和柠檬酸盐。药学可接受的盐还包括其中主要化合物用作酸并与适当 的碱反应形成如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐的盐。本领域技术人员会进 一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过将所述化合物与适 当的无机或有机酸经过许多已知方法中的任何一种反应来制备。或者，通 过将本发明的化合物与适当的碱通过各种已知的方法反应来制备碱金属 和碱土金属盐。
下列为能够通过与无机或有机酸反应来获得的酸盐的进一步实例：乙 酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、 硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、环戊烷丙酸盐、 十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、 半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸 盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、 苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺 酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
例如，所述药学可接受的盐可以是盐酸盐、甲酸盐(hydroformate)、氢 溴酸盐或马来酸盐。
优选地，所形成的盐对于向哺乳动物给药是药学可接受的。然而，所 述化合物的药学不可接受的盐可适当地作为中间体，例如用于分离盐形式 的化合物，然后通过用碱试剂处理而将所述盐转化回为游离碱化合物。如 果需要，然后可将所述游离碱转化为药学可接受的酸加成盐。
本领域普通技术人员还会认识到，一些式I-X的化合物可以不同的多 晶型物形式存在。如现有技术中已知的，同质多晶是化合物结晶为多于一 种不同晶型或“多晶型”物种的能力。多晶型物是具有至少两种不同排列 的化合物固态晶体相或者是固体状态的该化合物分子的多晶型形式。任何 给定化合物的多晶型形式均由相同化学式或组成定义，它们的化学结构的 差异与两种不同化合物的晶体结构差异一样。
本领域技术人员还会认识到，式I-X的化合物可以不同的溶剂合物形 式存在。本发明化合物的溶剂合物也可以在结晶过程中当溶剂分子被引入 化合物分子的晶格结构中时形成。例如，合适的溶剂合物包括水合物如一 水合物、二水合物、倍半水合物(sesquihydrate)和半水合物。
本发明的化合物可单独给药或作为制剂的活性成分给药。因此，本发 明还包括含一种或多种药学可接受的载体的一种或多种式I、II、III、IV、 V、VI、VII、VIII、IX和X的化合物的药物组合物。
有许多描述用于制备适于本发明化合物给药的多种制剂的标准参考 资料。例如，可能的制剂的实例包括在以下文献中：the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(当前版)； Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz， editors)当前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度选择性PDE4抑制，可以将它们向需要 PDE4抑制的任何人给药。可以根据患者需要进行给药，例如口服、经鼻、 肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、局部 和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下固体 剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散剂(bulk powder)。 本发明的化合物可以单独给药或者与本领域中已知的各种药学可接受的 载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于助 悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润 滑剂等一起给药。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明的化合物的给药中 也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液和 非水溶液、乳膏、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领域中 已知的适宜的惰性稀释剂如水，以及本领域中已知的适宜的赋形剂如防腐 剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试 剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它 制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将所述化合物与适 宜的赋形剂如可可脂、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的 制剂可以是含有有效成分和本领域中已知的适宜载体的子宫套、棉塞、乳 膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
对于局部给药，所述药物组合物可以是适于向皮肤、眼、耳或鼻给药 的乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散 剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴进行 经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道病症 的治疗，可以通过吸入而给药粉末(例如微粉化)形式或雾化溶液或悬浮液 形式的本发明的化合物。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂中。
所述化合物可以作为单独的活性剂给药或者可与其它药物如用于治 疗认知障碍和/或治疗精神病的其它药物如其它PDE4抑制剂、钙通道阻滞 剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、ampakines、NMDA-R调节剂、mGluR 调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和加兰 他敏)一起给药。在这些组合中，每种有效成分可以根据它们的常规剂量范 围或低于其常规剂量范围的剂量给药。
本发明还包括涉及PDE4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括选择 性抑制患者如动物，例如哺乳动物，特别是人的PDE4酶的方法，其中这 种抑制具有治疗作用，如其中这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症如 记忆丧失，特别是长期记忆丧失。这些方法包括将有需要的患者如动物特 别是哺乳动物且最特别是人给药抑制量的单独或作为制剂的一部分的本 文公开的化合物。
记忆障碍的症状表现为获知新信息的能力障碍和/或不能回忆以前获 知的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔茨海默病、 精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管病和 头部创伤以及与年龄有关的认知下降有关的症状。
痴呆是包括记忆丧失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。本发 明包括用于治疗罹患所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。痴呆根据 它们的病因分类且包括：神经变性痴呆(阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病)、 血管(梗塞、出血、心脏病)、混合的血管和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、 克-雅病、多发性硬化、创伤性(硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(HIV)、 中毒性(重金属、酒精、药物)、代谢性(维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧、 库欣综合征、精神病(抑郁和精神分裂症)以及脑积水。
本发明还包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆丧失，包括轻度认知障 碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由疾病， 包括亨廷顿病和唐氏综合征导致的记忆障碍的方法。根据另一方面，本发 明包括用于治疗由麻醉、化疗、放疗、术后创伤、创伤后应激障碍(PTSD)、 肥胖和糖尿病导致的记忆丧失。
本发明的化合物还可以用于治疗精神分裂症、双相抑郁或躁狂抑郁、 重症抑郁和药物成瘾。PDE4抑制剂可用于升高cAMP水平并防止神经元 发生凋亡。还已知PDE4抑制剂为抗炎药。防止神经元凋亡和抑制炎症反 应的组合使这些化合物可用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，所 述疾病或损伤包括中风、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化 (amylolaterosclerosis，ALS)和多系统性萎缩(MSA)以及脊椎损伤。
已证明PDE4抑制剂对人产生抗抑郁作用并对抑郁症动物模型产生抗 抑郁样作用。对罹患重症抑郁的人进行的临床研究已证明PDE4抑制剂咯 利普兰的功效，在一些这些研究中的结果与地昔帕明相当[Bobon D， Breulet M，Gerard-Vandenhove MA，Guito-Goffioul F，Plomteux G， Satre-Hernandez M，Schratzer M，Troisfontaines B，von Frenckell R，Wachtel H(1988)Is Phosphodiesterase Inhibition a New Mechanism of Antidepressant Action？Eur Arch Psychiatr Neurol Sci.，238：2-6；Meya U，Wachtel H， Sastre-Hernandez M(1991)Inhibition of Phosphodiesterase as an Antidepressive Mechanism：Clinical Properties of Rolipram.In Ansseau M， von Frenckell，Franck G(eds)Biological Markers of Depression：State of the art，Elsevier Science Publishers B.V.，Pp.209-213；Zhu J，Mix E，Winblad B (2001)The Antidepressant and Anti-inflammatory Effects of Rolipram in the Central Nervous System.CNS Drug Reviews，7：387-398]。咯利普兰在许多抗 抑郁活性的生化和行为临床前模型中具有活性[Wachtel H(1983)Potential Antidepressant Activity of Rolipram and other Selective Cyclic Adenosine 3′，5′-Monophosphate Phosphodiesterase Inhibitors.Neuropharmacology，22： 267-272；和Wachtel H.，Schneider HH(1986)Rolipram，a novel antidepressant drug，reverses the hypothermia and hypokinesia of monoamine-depleted mice by an action beyond postsynaptic monoamine receptors.Neuropharmacology，25：1119-1126]。最近，对咯利普兰的研究证 明该化合物在抗抑郁活性的悬尾和强迫游泳模型中具有功效；这些作用在 经转基因修饰而缺乏PDE4D亚型的动物中被消除，这表明咯利普兰的抗 抑郁作用由其对PDE4酶尤其是PDE4D亚型的抑制介导[Zhang H-T， Huang Y，Jin S-L，Frith SA，Suvarna N，Conti M，O′Donnell JM(2002) Antidepressant-like Profile and Reduced Sensitivity to Rolipram in Mice Deficient in the PDE4D Phosphodiesterase Enzyme. Neuropsychopharmacology，27：587-595]。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括治疗罹患由诸如以下疾病导 致的记忆障碍的患者的方法：衰老所致的轻度认知障碍、阿尔茨海默病、 精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、衰老、头部 创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病症， 以及HIV和心血管病，所述方法包括给药有效量的式I、II、III、IV、V、 VI、VII、VIII、IX和X的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(如水合 物)或其药学可接受的盐的溶剂合物。
其中给药治疗化合物对疾病或病症是有效方案的个体或患者优选是 人，但可以是任何动物，包括临床试验或筛选试验或活性实验中的实验动 物。因此，如本领域普通技术人员容易理解的，本发明的方法、化合物和 组合特别适于给药于任何动物，特别是哺乳动物，包括但不限于人、家养 动物如犬科或猫科个体，农场动物例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪 个体，野生动物(无论是在野外还是在动物园中)，研究动物如小鼠、大鼠、 兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，禽类如鸡、土鸡、夜莺等，即用于兽医 用途。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化合物 可用于治疗各种变应性和炎症性疾病，特别是以环AMP水平降低和/或磷 酸二酯酶4水平升高为特征的病状。因此，根据本发明的另一实施方案， 提供了治疗变应性和炎症性病状的方法，其包括给药有效量的式I、II、III、 IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合 物(如水合物)或其药学可接受的盐的溶剂合物。这些病状包括：哮喘、慢 性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、 变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎症 性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、克隆病、心肌 和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合 征、囊性纤维化病、肺气肿、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风 湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、 慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、 单纯性苔藓、晒斑、肛生殖区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、 滤泡性和大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏 性紫癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病、 骨质疏松症等。所述化合物还可以用于治疗罹患以NMDA功能下降为特 征的病症，如精神分裂症的患者的方法。所述化合物还可以用于神经元再 生。所述化合物还可以用于治疗以PDE4水平升高为特征的精神病，例如 各种形式的抑郁，如躁狂抑郁、重症抑郁以及与精神病和神经病有关的抑 郁。所述化合物还可用于神经发生。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎症性疾 病和用于抑制肿瘤坏死因子的三取代苯基衍生物在本领域中是已知的。例 如参见WO 98/58901、JP 11-189577、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,978。这些参考资料描述了据称具有 PDE4抑制活性的1，3，4-三取代苯基化合物。它们还描述了用于测定PDE4 抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方法。本文引用这些文献 的全部内容作为参考。
PDE4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用于通 过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管病，用于治疗类风湿性 关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于治疗继发于良性 前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠癌细胞的侵入，用于 治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宫收缩，用于减 小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表达，从 而消除HIV-1DNA核进入记忆T细胞，用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分 泌，用于同时预防和治疗结肠炎，并用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明还适用于治疗一类称为聚谷氨酸重复疾病(polyglutamine-repeat diseases)的病症。这些疾病具有共有的致病突变。在基因组内，编码氨基 酸谷氨酸的CAG重复的扩展导致生成具有扩展的聚谷氨酸区域的突变蛋 白。例如，亨廷顿病与蛋白huntingtin的突变相关。在未患亨廷顿病的个 体中，huntingin具有含有约8至31个谷氨酸残基的聚谷氨酸区。对于患 有亨廷顿病的个体，huntingin具有超过37个谷氨酸残基的聚谷氨酸区。 除了亨廷顿病(HD)外，其它已知的聚谷氨酸重复疾病及相关的蛋白是：齿 状核红核苍白球丘脑小体萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA) (atrophin-1)；1型脊髓小脑性共济失调(ataxin-1)；2型脊髓小脑性共济失调 (ataxin-2)；3型脊髓小脑性共济失调，也称为马-约病，MJD(ataxin-3)；6 型脊髓小脑性共济失调(α1a-电压依赖性钙通道)；7型脊髓小脑性共济失 调(ataxin-7)；以及脊髓和延髓性肌萎缩，SBMA，也称为肯尼迪病(雄激素 受体)。
因此，根据本发明的另一方面，提供了治疗聚谷氨酸重复疾病或CAG 重复扩展疾病的方法，其包括向患者尤其是人给药治疗有效量的式I-X的 化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(如水合物)或其药学可接受的盐的 溶剂合物。根据另一实施方案，提供了治疗亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍 白球丘脑小体萎缩(DRPLA)、1型脊髓小脑性共济失调、2型脊髓小脑性 共济失调、3型脊髓小脑性共济失调(马-约病)、6型脊髓小脑性共济失调、 7型脊髓小脑性共济失调或脊髓和延髓性肌萎缩的方法，其包括向患者尤 其是人给药治疗有效量的式I-X的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物 (如水合物)或其药学可接受的盐的溶剂合物。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂给药或者与其它药物如用于 治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它药物，例如其它PDE4抑制剂、PDE10 抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、ampakines、NMDA-R 调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明和加 兰他敏)一起给药。在这些组合中，每种有效成分可以根据它们的常规剂量 范围或低于其常规剂量范围的剂量给药。
式I-X的化合物可以作为单独的活性剂给药或者与其它药物如用于治 疗变应性和/或炎症性病症如呼吸道病症的药物一起给药。可以与本发明的 化合物一起给药的其它药物的合适实例包括但不限于其它PDE-4抑制剂、 5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂(如齐留通、 芬留顿)、白三烯拮抗剂(LTRA)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂(如 昂唑司特、阿鲁司特、普仑司特、维鲁司特、zariflukast、孟鲁司特、齐留 通)、组胺受体拮抗剂包括H1和H3拮抗剂(如西替立嗪、氯雷他定、地氯 雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、氯苯那敏、西米替丁、雷尼 替丁、法莫替丁、尼扎替丁)、用做减充血剂的α1和α2肾上腺素受体激动 剂拟交感血管收缩剂(如环己丙甲胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、 盐酸萘唑啉)、毒覃碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂(如异丙托铵盐、即溴化 物，噻托铵盐、即溴化物，氧托铵盐、即溴化物，哌仑西平和替仑西平)、 抗胆碱能药、β1-β4(如β2)肾上腺素受体激动剂(如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、 索必它、福莫特罗、沙美特罗)、COX-1抑制剂(NSAID)、COX-2选择性 抑制剂、一氧化氮型NSAID、口服或吸入糖皮质激素(如泼尼松、泼尼松 龙、氟尼缩松、曲安西龙奈德、二丙酸倍氯米松)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如 安理申)和腺苷A2a受体激动剂。可以与本发明的化合物一起使用的适宜 的其它药物的其它实例公开于美国专利6,559,168和6,756,392中，本文引 入其全文作为参考。在这些组合中，每种有效成分可以根据它们的常规剂 量范围或低于其常规剂量范围的剂量给药。
本发明的化合物还适用于治疗石棉相关疾病或病症。参见例如美国公 开的专利申请2005/0142104，本文引入其全文作为参考。
因此，根据本发明的另一方面，提供了治疗石棉相关疾病或病症的方 法，其包括向患者如哺乳动物如人给药治疗有效量的本发明的化合物(如以 其药学可接受的盐或溶剂合物(如水合物)的形式给药)。根据另一实施方 案，提供了治疗例如间皮瘤、石棉沉着病、胸膜渗漏、胸膜斑、胸膜钙化、 弥漫性胸膜增厚、圆形肺膨胀不全(round atelectasis)和支气管癌的方法，其 包括向患者如哺乳动物如人给药治疗有效量的本发明的化合物(如以其药 学可接受的盐或溶剂合物(如水合物)的形式给药)。
本发明的化合物还可以与用于治疗石棉相关疾病或病症的其它已知 治疗剂一起给药，所述治疗剂包括但不限于其它PDE-4抑制剂、抗癌药、 抗生素、抗炎药、细胞因子、甾类、免疫调节剂、免疫抑制剂及其组合。 此外，本发明的化合物还可以与用于治疗、预防或控制石棉相关疾病或病 症的常规疗法一起使用，所述疗法包括但不限于化疗、手术、放疗、光动 力疗法及其组合。
当与一种或多种用于治疗石棉相关疾病或病症的其它药物一起使用 时，本发明的化合物可以在所述一种或多种其它药物给药之前、与其同时 或在其之后给药。当与一种或多种用于治疗石棉相关疾病或病症的常规疗 法一起使用时，本发明的化合物可以在所述常规疗法之前、与其同时或在 其之后给药。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定症状、所 述症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合物、所 述化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的存在等。
本发明的化合物一般以PDE4抑制剂如上述已知化合物的常规剂量水 平向哺乳动物给药。例如，所述化合物可以一次或多次剂量口服给药，剂 量水平一般为0.001至100mg/kg/天，例如0.01至100mg/kg/天，优选0.1 至70mg/kg/天，特别是0.5至10mg/kg/天。例如，单元剂型一般可以含 有0.01至1000mg活性化合物，例如0.1至50mg活性化合物。对于静脉 内给药，可以以一次或多次剂量给药所述化合物，且剂量水平例如为0.001 至50mg/kg/天，优选0.001至10mg/kg/天，特别是0.01至1mg/kg/天。 例如，单元剂型可以含有0.1至10mg活性化合物。
在实施本发明的步骤的过程中，当然要理解所提到的特定缓冲剂、介 质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包括所有本领 域普通技术人员会认为在所讨论的特定内容中有用或有价值的相关物质。 例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种缓冲系统或培养基， 而仍然实现类似的(如果不是相同的话)结果。本领域技术人员会充分了解 这些系统和方法，因而能够在不进行过度实验的情况下作出这种替代，从 而在使用本文所公开的方法和步骤中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施 例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人员关于根 据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位给 出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作 为参考。
实施例
若非另外说明，所有波谱都是在300MHz处用Bruker Instruments NMR记录。偶合常数(J)单位是赫兹(Hz)，各峰相对于TMS(δ0.00ppm) 列出。磺酸离子交换树脂(SCX)购买于Varian Technologies。分析HPLC在 4.6mm×100mm Waters Sunfire RP C185μm柱上进行，使用(i)6分钟内 20/80-80/20的乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)梯度(方法A)，(ii)8分钟内 20/80-80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)梯度(方法B)，(iii)6分钟内 40/60-80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)梯度(方法C)，(iv)8分钟内 40/60-80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)梯度(方法D)，(v)8分钟内80/20 乙腈/水(0.1％甲酸)等度洗脱(方法E)，(vi)或6分钟内10/90-90/10乙腈 (0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)梯度(方法F)。制备HPLC在30mm×100mm Xtera Prep RP185μ柱上进行，使用8分钟95/5-20/80水(0.1％甲酸)/乙腈 (0.1％甲酸)梯度。
实施例1
实施例1A：4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯甲醛的合成

将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(7.6g；50mmol)溶于THF(200mL)中，接 着加入(S)-3-羟基四氢呋喃(6.0mL；75mmol)和三苯基膦(19.7g；75mmol)。 将所得溶液冷却至5℃并在约10分钟内滴加偶氮二甲酸二异丙酯(14.8 mL；75mmol)。将该澄清的橙色溶液于环境温度下搅拌16小时。使用1∶1 的己烷/乙酸乙酯的薄层色谱来检测反应完全。减压下除去溶剂，残余物加 入乙酸乙酯(60mL)中并用20％的亚硫酸氢钠水溶液萃取两次(150mL/次 萃取)。合并提取液、用乙酸乙酯洗涤(75mL)。水层用固体氢氧化钠(26g) 碱化，然后用乙酸乙酯3×150mL萃取(150mL/次萃取)。合并有机提取液， 用40mL盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩得到淡黄色油状物7.4g(66％)。 1H NMR(CDCl3；300MHz)δ2.2-2.4(m，2H)；3.8-4.1(m，7H)；5.0(m，1H)； 7.0(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(d，1H)；9.9(s，1H)。ES-MS[M+H]+＝223.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-溴-4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯。
4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯甲醛。
实施例1B：3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯]-1H-吡唑的合成

将氢化钠(含量60％保存于矿物油中，1.51g，37.7mmol)悬浮于THF (20mL)中，冷却至5℃接着于约10分钟内加入二乙氧基磷酰基乙醛甲苯 磺酰基腙(diethoxyphosphorylacetaldehyde tosylhydrazone)(6.51g，18.7mmol) 的THF(20mL)溶液。于5℃搅拌30分钟后，用4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯甲醛(2.84g，12.8mmol)的THF(20mL)溶液处理该黄色悬浊液，于 室温下搅拌1小时后置80℃油浴下搅拌16小时。冷却至室温后，将该反 应液倒入5％的NaH2PO4水溶液中并用乙酸乙酯萃取。提取液用水、盐水 洗涤、用Na2SO4干燥、浓缩得到黄色固体。自乙酸乙酯重结晶分两批(in two crops)得到1.9g(57％)的浅黄色固体3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-1H-吡唑。(mp 149-151℃)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.23(m，2H)， 3.85-4.10(m，4H)，3.89(s，3H)，5.02(m，1H)，6.54(m，1H)，6.92(m，1H)，7.25 (m，2H)，7.60(m，1H)；MS[M+H]＝261。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)吡唑
3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑
实施例2
1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑的合成

室温下将3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑(243mg， 0.96mmol)溶于DMF(8mL)中并在搅拌下用氢化钠(75mg，1.86mmol)处 理3小时。该反应混合物用2，3-二氟苄基溴(0.35mL，2.79mmol)的DMF(1 mL)溶液处理，并于室温下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释该反应液， 并用水洗涤三次、用盐水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥、浓缩得到油状 物，该油状物可通过使用己烷/乙酸乙酯梯度的硅胶柱进行纯化。合并含有 该化合物的试管，减压蒸发得到327mg(90％)1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧 基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，为无色油状物。MS[M+H]＝387； 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.23(m，2H)，3.8-4.1(m，4H)，3.92(s，3H)，5.1 (m，1H)，5.4(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9(m，2H)，6.95-7.11(m，2H)，7.3(m，2H)， 7.45(s，1H)。同时生成含有(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-1H-吡唑的副产物，该副产物可以通过制备HPLC分离(参见如实 施例3)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备(在某些情况下，同 时生成5-位置异构体并可以通过本领域已知的如制备HPLC方法而分离)：
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑，
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑，
1-(4-氨基苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑，
3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑，
1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡 唑，
1-(4-氨基苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(3-苯丙基)-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吡唑，
1-乙磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(1-丙基)-1H-吡唑，
1-苄基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑，
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基) 羰基甲基]-1H-吡唑，
1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-1H-吡唑，
1-(2，3-二氟苄基)-3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-吡唑，
1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑，
2-{3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡唑-1-基}-1-苯基-1-乙酮，
1-苄基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
1-环戊基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(6-甲基吡啶基)]-1H-吡 唑，
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯基)-1H-吡唑，
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(甲磺酰基苄基)-1H-吡唑，
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑，
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡唑，
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑，
1-(2-甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
1-(2-环丙基甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H- 吡唑。
实施例3
1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑

及1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑

将3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑(78mg，0.3mmol) 的DMF(2mL)溶液用氢化钠(含量60％保存于油中，24mg，0.6mmol)处 理并于室温下搅拌3小时。然后用(溴甲基)环己烷(0.13mL，0.9mmol)的 DMF(0.8mL)溶液处理该反应混合物并于环境温度下搅拌16小时。用乙 酸乙酯(60mL)稀释该混合物、用水(2×20mL)及盐水(1×15mL)洗涤、干燥 (Na2SO4)并浓缩得到250mg的油状物，该油状物使用梯度为10％-30％的乙 酸乙酯/己烷的硅胶色谱进行分离。浓缩馏分后经LCMS测定得到由比例 为3∶5∶1的位置异构体混合物组成的油状物92mg。将该位置异构体混 合物置于1mL的乙腈/水(3∶2，含有0.1％的蚁酸)中，通过使用Waters C18， 5um，30×100mm色谱柱的制备HPLC以45mL/min的流速进行分离。使 用含有0.1％蚁酸的梯度为在6分钟内35-80％的乙腈/水为流动相，利用 Waters 2996PDA检测器在248nm处控制收集(trigger collection)。实施基 线分离，在洗脱7.61min处得到峰A、洗脱8.15min处得到峰B。含有各 种位置异构体的试管用Genevac HT4 Series II蒸发仪浓缩得到分别均为无 色油状物的1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑 14mg(峰A：保留时间＝7.61min)及1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑54mg(峰B：保留时间＝8.15min)。两个峰均显 示[M+H]＝357。对于峰A，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.80(m，2H)， 1.1-1.3(m，3H)，1.4-1.7(m，5H)，1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，3.8-4.2(m，9H)， 4.97(s，1H)，6.22(s，1H)，6.82(s，1H)，6.96(s，2H)，7.55(s，1H)。对于峰B： 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.80(m，2H)，1.1-1.3(m，3H)，1.4-1.7(m，5H)， 1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，3.8-4.2(m，9H)，5.08(s，1H)，6.44(s，1H)，6.9(d， 1H)，7.35(m，3H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑，
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基苯基]-吡唑-1-基}乙酸异丙酯，
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基苯基]-1H-吡唑，
1-(4-氟苄基)-2-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡咯
实施例4
中间体B：2-乙酰基-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃的合成
将2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃(1.0g，5.3mmol)溶于冰乙酸(29mL) 中，随后加入乙酸钠(1.3g，15.8mmol)。接着于室温下滴加溴(0.26mL， 5.26mmol)的冰乙酸(10mL)溶液处理，随后搅拌一小时。在真空下除去溶 剂。残余物溶于水、用二氯甲烷萃取三次。合并的有机提取液用2％的碳 酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用梯度为50-100％ 的二氯甲烷/己烷经硅胶纯化得到白色固体产物(1.00g，75％)。1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.44(s，1H)，7.32(d，1H)，6.80(d，1H)，4.0(s，3H)，2.62 (s，3H)。
中间体C：4-溴-7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]苯并呋喃的合成
在苯(37mL)中用Dean Stark装置将2-乙酰基-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃 (0.50g，1.86mmol)、5mL乙二醇以及PPTS(46mg，0.186mmol)溶液回流 过夜。将该反应液冷却至室温、用碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸钠干燥，并 在真空下蒸发得到293mg(50％)油状物4-溴-7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧 戊环)-2-基]苯并呋喃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28(d，1H)，6.74(s， 1H)，6.69(d，1H)，4.04(m，4H)，1.84(s，3H)。
中间体D：7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]苯并呋喃-4-甲醛的合成
于氮气环境下将4-溴-7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]苯并呋 喃(666mg，2.1mmol)溶于THF(21mL)中并冷却至-60℃，于-60℃搅拌下 加入叔丁基锂(2.6mL，1.7M)。该混合物于-60℃下搅拌一小时后加入DMF (0.82mL，10.6mmol)的THF(20mL)溶液，该反应液在环境温度下搅拌过 夜。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的提取 液用水洗涤一次、用盐水洗涤一次、用硫酸钠干燥。减压下蒸干溶剂接着 使用梯度为10-50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶纯化得到油状物7-甲氧基-2-[2- 甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]-苯并呋喃-4-甲醛(399mg；72％)。1H NMR (CDCl3，300MHz)δ10.01(s，1H)，7.66(d，1H)，7.45(s，1H)，6.88(d，1H)， 4.08(m，7H)，1.84(s，3H)。
实施例5
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑的合成

在氩气下将氢化钠(含量60％保存在油中，174mg，4.36mmol)的THF 悬浊液冷却至0℃，然后用二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(759mg，2.2 mmol)的THF(7mL)溶液处理。于0℃下搅拌30分钟后，加入7-甲氧基-2-(2- 甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苯并呋喃-4-甲醛(381mg，1.45mmol)的THF(5 mL)溶液，室温下继续搅拌反应液过夜然后于65℃搅拌5小时。冷却至室 温后，将反应液倒入5％的NaH2PO4水溶液中，用乙酸乙酯萃取。该提取 液用水、盐水洗涤、Na2SO4干燥并浓缩。残余物用梯度为25-50％的乙酸 乙酯/己烷经硅胶色谱得到二氧戊环保护的吡唑(306mg，70％)。将该保护 的酮(306mg)置于3M HCl的THF(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。该溶 液用碳酸氢钠中和、用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤、 用硫酸钠洗涤并真空浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1∶1；v/v)的硅胶分离得到黄 色固体3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑(192mg，74％)。1H NMR (CDCl3，300MHz)δ8.09(s，1H)，7.70(d，1H)，7.53(d，1H)，6.98(d，1H)， 6.70(d，1H)，4.07(s，3H)，2.65(s，3H)。
实施例6
中间体E：4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛的合成
将3，4-二羟基苯甲醛(20g，145mmol)、氯化二氟乙酸钠盐(55.19g， 362mmol)和氢氧化钠(5.50g，138mmol)在DMF(1200mL)中于55℃氮气 下搅拌16小时。加入10％的HCl水溶液调节pH至1.0，接着用乙酸乙酯 提取(3×500mL)。将合并的提取液真空蒸干。残余物用梯度为10-20％的乙 酸乙酯/己烷的硅胶纯化。分离得到收率为24％(6.62g)的4-二氟甲氧基-3- 羟基苯甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.1(br s，1H)，6.48-6.85(t，1H OCHF2)，7.26(d，1H)，7.44(d，1H)，7.55(s，1H)，9.91(s，1H)。
中间体F：2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸叔 丁酯的合成
将3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑(199mg，0.67 mmol)溶于DMF(9mL)中。于室温下加入氢化钠(含量60％保存在油中， 54mg，1.34mmol)并搅拌1小时，接着加入溴乙酸叔丁酯(0.30mL，2.01 mmol)的DMF(1mL)溶液。该反应液于室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯 稀释、用水洗涤两次、用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥溶剂并浓缩至500mg 的浅黄色油状物，该油状物用梯度为20-50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶色谱 纯化得到无色油状物2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]吡唑 基-1-基}乙酸叔丁酯(145mg，53％)。MS[M+H]＝411。1H NMR(DMSO 300 MHz)δ1.42(s，9H)，2.05(m，1H)，2.23(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，4.98(s，2H)， 5.18(br s，1H)，6.78-7.28(t，1H OCHF2)，6.80(s，1H)，7.21(d，1H)，7.38(d， 1H)，7.45(s，1H)，7.77(s，1H)。
2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸的合成

将2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸叔丁 酯(762mg，1.85mmol)在二氯甲烷(11mL)中进行搅拌，用三氟乙酸(11mL) 于搅拌下处理90分钟。减压除去溶剂，用乙酸乙酯/水分离。有机层用水 洗三次、盐水洗涤一次。经硫酸钠干燥后，气提(strip)除去溶剂得到半固 体2-{3-[4-二氟甲氧基-3-四氢呋喃氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸(657mg， 100％)。MS[M+H]＝355。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.25(m，2H)，4.02(m， 4H)，5.07(m，2H)，5.2(br s，1H)，6.31-6.81(t，1H OCHF2)，6.61(s，1H)， 7.19-7.28(m，3H)，7.29(s，1H)，7.52(s，1H)。
2-{3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)吡唑-1-基}乙酸以相似的方 式使用不同的原料进行合成。
实施例7
2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯 基)乙酰胺的合成

将2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸(84 mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中、冷却至5℃用草酰氯(2M的二氯 甲烷溶液，0.13mL，0.26mmol)处理并搅拌90分钟。在一个单独的烧瓶 中，用氢化钠(含量60％，保存在油中，22mg，0.56mmol)处理2，3-二氟 苯胺(0.35mL，0.35mmol)的THF(2mL)溶液并搅拌90分钟。减压下除去 第一个烧瓶中的溶剂。残余物中加入THF(2mL)、冷却至5℃、用二氟苯 胺/氢化物混悬液处理，接着于环境温度下搅拌16小时。真空下除去溶剂， 残余物在乙酸乙酯/水中分离。有机层用水、盐水洗涤、经硫酸钠干燥、蒸 干得到57mg褐色油状物。使用制备薄层硅胶板色谱(20×20cm，2000微米) 吸附该油状物并用乙酸乙酯/己烷(1∶1v/v)洗脱。通过刮板和用乙酸乙酯悬 浮硅胶，接着通过硅藻土床过滤从板上分离产物。蒸除溶剂得到白色泡沫 2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡唑-1-基}N-(2，3-二氟苯 基)乙酰胺(15mg，14％)。MS[M+H]＝446；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.28 (m，2H)，4.05(m，4H)，4.98(s，2H)，5.1(s，1H)，6.3-6.7(t，1H OCHF2)6.65(s， 1H)，6.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.25(m，2H)，7.56(s，2H)8.3(t，1H)，9.8(s， 1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
2-{3-[3，4-双(二氟甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}N-(2-甲基苯基)乙酰胺
2-{3-[3，4-双(二氟甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
1N-(2-氰基苯基)-2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡 唑-1-基}乙酰胺
2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡唑-1-基}N-[2-(6-甲 基吡啶基)]乙酰胺
实施例8
中间体G：3-乙基-1H-吲唑-6-基-羧酸甲酯
向1.35g(7.1mmol)3-乙基-1H-吲唑-6-基-羧酸[Marfat，A.，等，″吲唑 Derivatives and Their Use as Inhibitors of Phosphodiesterase Type IV and the Production of Tumor Necrosis Factor TNF，美国专利6,262,040]、2.9mL(71 mmol)甲醇及0.95g(7.8mmol)DMAP的60mL CH2Cl2溶液中加入1.5g (7.8mmol)EDCI-HCl。将该混合物于室温下搅拌过夜、浓缩并将残余物溶 于50mL乙酸乙酯中。接着依次用40mL 1N HCl、40mL水及40mL盐 水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用梯度为在20分钟内35％到50％ 的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂经硅胶色谱纯化得到860mg(4.2mmol)3-乙 基-1H-吲唑-6-基-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ11.7(s，1H)，8.18(s，1H)， 7.73(明显的q，9.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.03(q，7.5Hz，2H)，1.42(t，7.5Hz， 3H)。
中间体H：1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-羧酸甲酯
向含有337mg(8.4mmol)NaH(含量60％，保存在矿物油中)、1.7mL (8.4mmol)15-冠-5及42mL DMF的烧瓶中加入860mg(4.2mmol)3-乙基 -1H-吲唑-6-基-羧酸甲酯。该混合物于室温下搅拌3小时，然后加入1.35mL (12.6mmol)环戊基溴，该反应液于室温下搅拌过夜。除去溶剂后将残余物 溶于40mL乙酸乙酯中、用30mL水及30mL盐水洗涤、干燥(Na2SO4) 并浓缩。残余物经SiO2柱色谱纯化，使用分级梯度为10％乙酸乙酯/己烷 直到洗脱出第一个化合物然后使用50％的乙酸乙酯/己烷得到662mg(2.4 mmol)澄清油状物1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-羧酸甲酯，同时得到144 mg(0.53mmol)黄色油状物2-(环戊基-3-乙基)-2H-吲唑-6-基-羧酸甲酯。 1H-NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.71(dd，J1＝8.4Hz，J2＝6.7Hz，2H)，5.0(p， J＝7.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，2.16(m，4H)，1.92 (m，2H)，1.74(m，2H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体I：1-环戊基-3-乙基-6-羟甲基-1H-吲唑
将DIBAL(10mL，1M的甲苯溶液)于-50℃搅拌下缓慢加入到886mg (3.25mmol)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-羧酸甲酯的32mL CH2Cl2溶 液中。该反应在-50℃下搅拌1小时后缓慢加入4mL MeOH而终止反应， 然后在搅拌下倒进饱和的Rochelle′s盐和乙酸乙酯(各60mL)混合物中。继 续室温搅拌直到两相均澄清。分离有机层并用乙酸乙酯3×40mL提取水 层。合并有机层、干燥(Na2SO4)并浓缩。该化合物经SiO2柱色谱使用1∶4 的EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化得到427mg(1.75mmol)澄清油状物1-环戊 基-3-乙基-6-羟甲醇基-1H-吲唑。1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.42(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz)，4.92(p，J＝7.7Hz，1H)，4.84(d，J＝5.5Hz， 2H)，2.99(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(m，4H)，2.04(m，2H)，1.73(m，2H)，1.38(t， J＝7.6Hz，3H)。
中间体J：1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲醛
向427mg(1.75mmol)1-环戊基-3-乙基-6-羟甲醇基-1H-吲唑的58mL CHCl3溶液中加入2.1g(24.1mmol)MnO2。在室温下搅拌反应6小时，过 滤除去固体并浓缩滤液。残余物经SiO2柱色谱使用3％的EtOAc/己烷作 为洗脱剂纯化得到332mg(1.37mmol)澄清油状物1-环戊基-3-乙基-1H-吲 唑-6-基-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.78(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，5.02(p，J＝7.4Hz，1H)，3.02(q，J＝7.5Hz，2H)， 2.19(m，4H)，2.02(m，2H)，1.76(m，2H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)。
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1H-吡唑
将含有165mg(4.12mmol)NaH(含量60％，保存在矿物油中)和4mL THF的烧瓶置于氩气环境下并冷却至0℃。在5分钟内加入716mg(2.06 mmol)二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙在7mL THF中的溶液。液于0℃ 下搅拌反应30分钟，接着加入332mg(1.37mmol)1-环戊基-3-乙基-1H- 吲唑-6-基-甲醛在4.5mL THF中的溶液。除去冰浴、将该溶液于室温下搅 拌4小时，然后加热至65℃过夜。将该反应混合物冷却至室温后倒入50mL 5％的NaH2PO4中、用3×25mL的乙酸乙酯提取。合并有机层、用Na2SO4 干燥、浓缩并经SiO2柱色谱使用梯度为20分钟内10％到50％的EtOAc/ 己烷纯化得到185mg(0.66mmol)白色泡沫1-环戊基-3-乙基-6-(1H-吡唑-3- 基)-1H-吲唑。1H-NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65 (s，1H)，7.5(d，J＝8.3Hz；1H)，6.7(s，1H)4.90(p，J＝7.5Hz，1H)，3.00(q，J＝ 7.5Hz，2H)，2.13(m，4H)，2.00(m，2H)，1.71(m，2H)，1.40(t，J＝7.5，3H)。
实施例9
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑

将31.8mg(0.11mmol)3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1H-吡唑的1mL DMF溶液加入到含有12.9mg(0.32mmol)NaH(含量60％保存在矿物油中) 及1mL DMF的烧瓶中。该其在室温下搅拌3小时。然后加入43μL(0.33 mmol)的2，3-二氟苄基溴的1mLDMF溶液，于室温下搅拌反应过夜。将该 混合物倒入10mL水及10mL乙酸乙酯的混合物中。有机层用2×10mL 水及1×10mL的盐水洗涤。然后有机层用Na2SO4干燥、过滤、减压下除 去溶剂。使用梯度为10分钟内5％乙酸乙酯/己烷至10％乙酸乙酯/己烷经 柱色谱以约4g硅胶纯化得到24mg(0.06mmol，收率52％)澄清油状物3-[(1- 环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3)δ 7.84(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(s，1H)， 7.15-7.04(m，3H)，6.68(s，1H)，5.48(s，2H)，4.99(p，J＝7.6Hz，1H)，3.01(q， J＝7.4Hz，2H)，2.12(s，4H)，1.98(s，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.40(t，7.4Hz， 3H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡唑
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑
实施例10
2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷的合成

将4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯甲醛(8.37g；37.6mmol)溶于二氯 甲烷(120mL)中，接着加入1，3-丙二硫醇(11.3mL；113mmol)及醚合三氟 化硼(0.6mL)。该反应混合物变得轻微发热和混浊。通过LC-MS检测显示 反应在90分钟内完全转化。用30mL水及30mL盐水洗涤、用无水硫酸 钠干燥、浓缩。用乙醚将残余物研碎得到白色固体，该固体可通过过滤收 集、干燥得到9.09g(77％)2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻 烷。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.85-2.25(m，4H)；2.85-2.95(m，2H)； 3.0-3.1(m，2H)；3.85(s，3H)；3.9-4.1(m，4H)；4.95-5.00(m，1H)；5.1(s，1H)； 6.85(d，1H)；7.00(d，1H)；7.05(d，1H)。ES-MS[M+H]+＝313.2。
实施例11
2-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙醇的合成

将2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷(2.5g；8mmol) 固体加入到一个装有搅拌棒、隔膜及惰性气体线路的已烘干的烧瓶中。加 入无水四氢呋喃(40mL)、使用乙腈/干冰浴于-40℃搅拌。向所得溶液中通 过注射器在15分钟内加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液；4.2mL；10.4 mmol)。于-40℃搅拌三十分钟后，在两分钟内注射入HMPA(1.4mL；8 mmol)、搅拌10分钟，接着快速加入环氧丙烷(0.62mL；8.8mmol)。于-40℃ 搅拌1小时后，用氯化铵水溶液(5mL)终止反应、用水(30mL)稀释、乙酸 乙酯(70mL)提取。有机层用25mL水及25mL盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、 蒸干得到黄色粘性油状物3.5g。使用梯度为20-60％的乙酸乙酯/己烷经快 速硅胶色谱对粗醇进行纯化得到无色、粘稠的油状物(2.7g；91％)。1H MR (CDCl3；300MHz)δ1.1(d，3H)；2.0-2.5(m，7H)；2.75(m，4H)；3.8(s，3H)； 3.9-4.1(m，5H)；5.0(m，1H)；6.9(d，1H)；7.5(m，2H)。ES-MS[M+H]+＝ 371.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丁-2-醇。
实施例12
1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙-2-酮的合成

将1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙烷-2- 醇(158mg；0.42mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌，然后用Dess Martin periodinane(15％的二氯甲烷溶液；356mg；0.84mmol)处理并室温搅拌15 分钟。减压下浓缩溶剂，残余物装于硅胶柱上并用梯度为20-60％的乙酸 乙酯/己烷洗脱。分离得到油状产物(23mg；15％)。1H NMR(CDCl3；300 MHz)δ2.0(s，3H)；2.1-2.5(m，4H)；2.8(m，4H)；3.2(s，2H)；3.8-4.2(m，7H)； 5.0(m，1H)；6.9(m，1H)；7.5(m，2H)。ES-MS[M+H]+＝369.1。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丁-2-酮 实施例12的可选方法
将1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙-2-醇 (119mg；0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌，然后用Dess Martin periodinane(15％的二氯甲烷溶液；173mg；0.41mmol)处理并室温搅拌10 分钟。在沉淀生成时，用薄层色谱使用己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)来检测反应 完全。用二氯甲烷(40mL)稀释该反应液、用20mL碳酸氢钠水溶液及盐 水分次洗涤。有机层用无水硫酸钠进行干燥、蒸干得到固体粗品，该粗品 可用于实施例7。
实施例13
1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑 的合成

将1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙-2- 酮(115mg，0.32mmol)在甲苯(5mL)中重构，并用2-甲氧基苄基二盐酸肼 (144mg；0.64mmol)及分子筛(4A；500mg)处理。将该反应液于100℃加 热两小时再冷却至室温。过滤除去分子筛，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释、 用20mL水及盐水分次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩得到油状物。 使用梯度为20-50％乙酸乙酯/己烷经快速硅胶色谱分离得到57mg(45％) 黄色泡沫状1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲 基-1H-吡唑。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.7-2.0(m，2H)；2.3(s，3H)； 3.6-4.0(m，10H)；4.5(m，1H)；5.3(s，2H)；6.2(s，1H)；6.6(m，1H)；6.7(d， 1H)：6.8-7.0(m，4H)；7.2(d，1H)。ES-MS[M+H]+＝395.3
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(1-丁基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(2-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(4-氯苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
3-乙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H- 吡唑；
1-环己基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙 酯；
1-(2，3-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-1H-吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-1H-吡唑；
3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡 唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H- 吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基 -1H-吡唑；
1-(2，3-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基 -1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡 唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡 唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯 基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1-(2-喹喔啉基)-1H-吡 唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H- 吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-甲氧羰基-3-噻吩基)-3-甲 基-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H- 吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-[2-(6-氯吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-甲基-1H- 吡唑。
实施例14
1-(3，4-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑的合成

将2-{4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基}-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂 硼烷(dioxaborinane)(87mg，0.28mmol)、5-溴-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑(65 mg，0.23mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.004mmol)、2M Na2CO3水溶液 (0.2mL)及3mL由7∶3∶2的DME∶H2O∶EtOH组成的混合溶剂置于2.0-5.0mL 的Smith Process瓶中。密封后置Personal Chemistry Emrys Optimizer中， 搅拌30秒，然后加热至140℃120秒。然后用10mL水及10mL乙酸乙 酯稀释该溶液。分离有机层、用Na2SO4干燥、过滤、除去溶剂。使用梯 度为10％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱纯化得到72mg(79％)澄清 油状物1-(3，4-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.6(d，1H)，7.1-6.8(m，5H)，6.7(d，1H)，6.3(d， 1H)，5.3(s，2H)，4.8(m，1H)，4.0-3.8(m，7H)，2.1-2.0(m，2H)。(M+1)＝ 387.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-(2，3-二氟苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(4-叔丁基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-甲氧羰基苄基)-1H-吡唑；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡 唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧羰基苄基)-1H-吡唑；
1-(2，6-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；和 44)1-(4-氟苄基)-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-4-甲基 -1H-吡唑LC/MS(EI)tR4.2(方法C)，m/z 383.1(M++1)。
实施例15
2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷的合 成

将1-溴-4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯(500rng，1.83mmol)加入到含 有10mL THF的烧瓶中。于氩气下冷却至-78℃，缓慢加入丁基锂(1.5mL， 2.5M)。于-78℃下搅拌1.5小时后，加入硼酸三甲酯(0.41mL，3.7mmol) 的10mL THF溶液，使混合物升至室温过夜。加入NH4Cl饱和水溶液20 mL及乙醚20mL终止反应。有机层用10mL水、10mL盐水洗涤、用Na2SO4 干燥并浓缩。将残余物溶于18mL甲苯中，加入270mg(2.6mmol)2，2-二 甲基丙-1，3-二醇。加热回流4小时、浓缩并用己烷稀释。不溶物用己烷洗 三次。除去合并的有机层、使用柱色谱用10％到100％的乙酸乙酯/己烷 梯度洗脱纯化得到198mg(35％)澄清油状物2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.4 (d，1H)，7.3(d，1H)，6.9(d，1H)，5.0(m，1H)，4.0(m，3H)，3.9-3.8(m，4H)，3.7 (s，4H)，2.1(m，2H)，1.0(s，6H)。
实施例16
1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]乙醇的合成

于氩气下将含有1.7g(7.5mmol)4-甲氧基-3-(3R)四氢呋喃氧基苯甲醛 及75mL THF的烧瓶冷却至-78℃，然后缓慢加入5.0mL(3M)MeMgCl。 于室温下搅拌反应12小时，然后加入100mL的饱和NH4Cl水溶液终止反 应。水层用3×50mL乙酸乙酯提取、合并的有机提取液用Na2SO4干燥、 过滤并浓缩。使用50％至100％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱经硅胶柱色谱纯 化得到1.46g(80％)白色固体1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]乙醇。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.9(m，3H)，5.0(m，1H)，4.8(m，1H)，4.0-3.8 (m，4H)，3.8(s，3H)，2.1(m，2H)，1.4(d，3H)。(M-H2O+1)＝221.2。
实施例17
1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]乙酮的合成

将吡啶氯铬酸盐(2.8g，12.3mmol)加入含有1.46g(6.1mmol)1-[4-甲 氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]乙醇及65mL CH2Cl2的烧瓶中。该混合物 于室温下搅拌1小时、通过硅胶过滤出固体、用200mL乙酸乙酯冲洗。 除去溶剂、残余物用色谱柱使用以20％至50％的乙酸乙酯/己烷的梯度洗 脱纯化得到1.2g(83％)白色固体1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]乙 酮。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，6.8(d，1H)，4.9(m， 1H)，4.0-3.9(m，3H)，3.8(m，4H)，2.5(s，3H)，2.1(m，2H)。(M+1)＝237.2。
实施例18
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-氧代丙醛的合成

于氩气下将氢化钠(含量60％悬浮于矿物油中，210mg，5.25mmol) 的4mL THF悬浊液用0.4mL(4.77mmol)甲酸乙酯及939mg(3.98mmol) 1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]乙酮的2mL THF溶液依次处理。 所得混合物于室温下搅拌4小时，然后用0.5NHCl酸化至pH为2，再用 3×10mL乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤、除去溶剂。用梯 度为20％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱纯化得到218mg(21％)黄 色固体3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-氧代丙醛。1H-NMR (CDCl3，300MHz)δ8.0(s，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.4(d，1H)，6.1(d，1H)，5.0 (m，1H)，4.0(m，4H)，3.9(s，3H)，2.2(m，2H)。(M+1)＝265.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
4，4，4-三氟-1-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃基-3-基氧基]苯基}丁-1，3-二 酮；
1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1，3-二酮丁酸乙酯。
实施例19
3-二甲氨基-1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]丙烯酮的合成

向440mg(1.86mmol)1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-乙酮的 15mL DMF溶液中加入0.30mL(2.24mmol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇 (N，N-二甲基formamide二甲基acetal)。所得溶液加热至140℃16小时、 然后冷却至室温，加入25mL水终止反应。该混合物用4×25mL乙酸乙酯 进行萃取、合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤、浓缩。使用100％CH2Cl2 至90∶10∶5：：CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的梯度洗脱经硅胶柱色谱纯化得 到257mg(56％)黄色油状物3-二甲氨基-1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基]丙烯酮及115mg起始的酮。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.0(s，1H)， 7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，6.9(d，1H)，5.7(d，1H)，5.1(m，1H)，4.0(m，3H)，3.9 (s，4H)，2.9(s，3H)，2.8(s，3H)，2.2(m，2H)。(M+1)＝292.1。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
(2E)-3-(二甲氨基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮；
(2E)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮；
(2E)-1-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮；
(2E)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮。
实施例20
1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑的合成

将3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-氧代丙醛(45mg，0.17 mmol)、4-甲氧基苯基盐酸肼(36mg，0.20mmol)及1.7mL乙醇于0.5-2.0mL Smith Process Vial中合并。密封该小瓶并使用Personal Chemistry Emrys Optimizer加热至140℃，300秒。除去溶剂且使用20％至100％乙酸乙酯/ 己烷的梯度洗脱经硅胶柱色谱纯化得到40mg(65％)褐色固体1-(4-甲氧基 苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3， 300MHz)δ7.6(d，1H)，7.2(m，2H)，6.9(m，4H)，6.5(d，1H)，6.4(d，1H)，4.6 (m，1H)，3.9-3.7(m，10H)，1.9(m，2H)。(M+1)＝367.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙 酸乙酯；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙 酸；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙 酸异丙酯；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-三氟甲基-1H- 吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-苯基-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑；
1-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-溴苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡 唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑。
实施例21
1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑的合成

将3-二甲氨基-1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]丙烯酮(461mg， 1.6mmol)、4-甲氧基苯基盐酸肼(304mg，1.74mmol)及5mL乙醇于2.0-5.0 mL Smith Process Vial中合并。密封该小瓶并使用Personal Chemistry Emrys Optimizer加热至140℃300秒，然后用10mL水终止反应，水层用3×10mL 乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤、浓缩。使用20％至 100％的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱经硅胶柱色谱纯化得到436mg(75％)褐 色固体1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.6(d，1H)，7.2(m，2H)，6.9(m，4H)，6.5(d， 1H)，6.4(d，1H)，4.6(m，1H)，3.9-3.7(m，10H)，1.9(m，2H)。(M+1)＝367.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-苄基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸乙酯；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-羧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡 唑；
1-(4-羧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑；LC/MS (EI)tR5.55(方法C)，m/z 387.3(M++1)
2)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸；LC/MS (EI)tR4.82(方法C)，m/z 401.2(M++1)
3)1-环戊基-3-乙基-6-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑；LC/MS(EI) tR4.79(方法C)，m/z 358.3(M++1)
4)1-环戊基-6-[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-乙基-1H-吲唑；LC/MS (EI)tR5.95(方法C)，m/z 393.3(M++1)
5)6-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑；LC/MS(EI)tR5.92 (方法C)，m/z 371.3(M+1)
6)1-环戊基-3-乙基-6-(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑；LC/MS(EI) tR3.81(方法C)，m/z 358.2(M++1)
7)1-环戊基-3-乙基-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑；LC/MS(EI) tR2.24(方法C)，m/z 364.2(M++1)
13)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑； LC/MS(EI)tR7.99(方法E)，m/z 441.2(M++1)
14)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑；LC/MS(EI) tR6.65(方法E)，m/z 375.2(M++1)
15)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苄腈；LC/MS(EI) tR6.32(方法E)，m/z 382.2(M++1)
16)6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑；LC/MS(EI) tR391.2/393.1(方法E)，m/z 7.76(M++1)
17)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，LC/MS (EI)tR7.14(方法E)，m/z 371.2(M++1)
18)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，LC/MS (EI)tR4.31(方法C)，m/z 436.1(M++1)
22)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑； LC/MS(EI)tR4.83(方法C)，m/z 435.2(M++1)and
26)1-环戊基-6-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1H-吲唑 LC/MS(EI)tR4.94(方法C)，m/z 423.1(M++1)
29)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸
30)5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR3.2(方法C)，m/z 415.2(M++1)
31)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-1，3- 噻唑；LC/MS(EI)tR3.39(方法C)，m/z 344.2(M++1)
32)1-苄基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR3.81(方法C)， m/z 295.3(M++1)
33)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸；LC/MS(EI)tR2.85(方法C)，m/z 381.1(M++1)
34)3-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸；LC/MS(EI)tR3.18(方法C)，m/z 381.2(M++1)
40)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶；LC/MS(EI)tR2.11(方法 C)，m/z 282.2(M++1)
41)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶； LC/MS(EI)tR2.2(方法C)，m/z 338.1(M++1)
42)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)哌啶； LC/MS(EI)tR2.07(方法C)，m/z 344.2(M++1)
45)5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR4.51 (方法C)，m/z 359.0/361.0(M++1)
51)1-异丁基-5-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-1H-吡唑； LC/MS(EI)tR3.8，m/z 317.2(M++1)
52)5-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR 4.28(方法C)，m/z 383(M++1)
56)5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，LC/MS (EI)tR4.31，m/z 347.1(M++1)
71)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯磺 酰胺，LC/MS(EI)tR3.29，m/z 416.1(M++1)
72)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苄腈， LC/MS(EI)tR3.98，m/z 362.1(M++1)
82)5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑(制备收率94％)，
89)5-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑；LC/MS (EI)tR4.79(方法C)，m/z 419.1(M++1)
90)4-[5-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸，LC/MS(EI) tR3.24(方法C)，m/z 347.2(M++1)
91)1，3-二乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑，LC/MS (EI)tR3.99(方法C)，m/z 395.2(M++1)
92)1-(环丙基甲基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，LC/MS(EI)tR4.24(方法C)，m/z 421.2(M++1)
93)3-乙基-1-异丙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR4.31(方法C)，m/z 409.2(M++1)
94)3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H- 吲唑，LC/MS(EI)tR3.81(方法C)，m/z 425.2(M++1)
96)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二甲基苯磺 酰胺，LC/MS(EI)tR5.63(方法C)，m/z 464.2(M++1)
97)1-(乙氧基甲基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，LC/MS(EI)tR4.29(方法C)，m/z 425.1(M++1)
113)2-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]喹喔啉，LC/MS (EI)tR4.78(方法E)，m/z 409.2(M++1)
114)1-{4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-N-甲基 甲磺酰胺，LC/MS(EI)tR3.12(方法E)，m/z 464.2(M++1)
115)1-(3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-基)-2-甲 基丙-2-醇，LC/MS(EI)tR3.67(方法A)，m/z 439.2(M++1)
122)1-环丙基-3-乙基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR 4.64(方法A)，m/z 295.2(M++1)
123)1-环丙基-3-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR4.04 (方法A)，m/z 267.1(M++1)
124)1-环丙基-3-乙基-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR3.78(方法 A)，m/z 253.2(M++1)
125)1-环丙基-3-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR4.36 (方法A)，m/z 281.2(M++1)
126)1-环丙基-3-乙基-6-(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，LC/MS(EI) tR3.27(方法A)，m/z 330.2(M++1)
127)2-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]喹喔啉，LC/MS (EI)tR5.18(方法A)，m/z 381.1(M++1)
130)1-{4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-N-甲基 甲磺酰胺，LC/MS(EI)tR3.98(方法A)，m/z 436.1(M++1)
131)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR4.15(方法A)，m/z 337.2(M++1)
132)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR4.34(方法A)，m/z 337.2(M++1)
133)1-环丙基-6-[1-(1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)-1H-吡唑-5-基]-3-乙基-1H- 吲唑，LC/MS(EI)tR4.45(方法A)，m/z 371.2(M++1)
134)6-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)-1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR 5.30(方法A)，m/z 371.2(M++1)
136)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲 唑，LC/MS(EI)tR4.86(方法A)，m/z 392.3(M++1)
137)6-{1-[3-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR7.0(方法E)，m/z 435.2(M++1)
139)3-乙基-1-异丙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR5.09(方法A)，m/z 410.2(M++1)
140)2-{3-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙醇， LC/MS(EI)tR2.99(方法E)，m/z 389.3(M++1)
141)6-{1-[4-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR6.74(方法E)，m/z 435.3(M++1)
142)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR4.42(方法A)，m/z 452.2(M++1)
144)(4-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-1H- 吡唑-1-基}苯基)甲醇，LC/MS(EI)tR4.09(方法A)，m/z 404.2(M++1)
147)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，LC/MS (EI)tR4.38(方法E)，m/z 359.2(M++1)
149)1-环丙基-3-乙基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑，LC/MS (EI)tR4.5(方法E)，m/z 359.2(M++1)
150)1-环丙基-3-乙基-6-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑，LC/MS(EI) tR3.97(方法A)，m/z 331.2(M++1)
151)3-乙基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑 LC/MS(EI)tR4.67(方法A)，m/z 398.2(M++1)
152)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑，LC/MS(EI)tR3.94(方法C)，m/z 419.1(M++1)
153)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR3.17(方法C)，m/z 372.3(M++1)
154)4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基] 吡啶，LC/MS(EI)tR1.84(方法C)，m/z 352.2(M++1)
155)4-[5-(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸，LC/MS(EI) tR3.56(方法C)，m/z 3417.2(M++1)
156)4-[5-(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，LC/MS (EI)tR3.27(方法C)，m/z 382.2(M++1)
157)3-乙基-1-甲基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR3.56(方法C)，m/z 381.3(M++1)
158)4-[5-(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苄腈，LC/MS(EI)tR 4.15(方法C)，m/z 328.2(M++1)
159)4-[5-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，LC/MS (EI)tR2.97(方法C)，m/z 382.2(M++1)
160)3-乙基-2-甲基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2H-吲唑， LC/MS(EI)tR3.22(方法C)，m/z 381.3(M++1)
161)4-[5-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苄腈，LC/MS(EI)tR 3.65(方法C)，m/z 328.2(M++1)
162)6-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR440.2(方法E)，m/z 4.56(M++1)
163)3-乙基-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR4.26(方法E)，m/z 392.2(M++1)
164)3-乙基-6-(1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tRx2.57(方法E)，m/z 375.2(M++1)
165)3-乙基-6-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR4.2(方法E)，m/z 374.3(M++1)
166)3-乙基-6-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR2.55(方法E)，m/z 376.2(M++1)
167)3-乙基-6-[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR4.65(方法E)，m/z 392.2(M++1)
168)3-乙基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吡唑并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR4.07(方法E)，m/z 404.2(M++1)
169)3-乙基-6-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吡唑并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR4.17(方法E)，m/z 404.2(M++1)
170)6-{1-[4-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR6.59(方法E)，m/z480.3(M++1)
171)6-{1-[3-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，LC/MS(EI)tR6.5(方法E)，m/z 480.3(M++1)。
实施例22
5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑的合成

将5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑(61.8mg，0.32mmo1)的5mL THF溶液 冷却至-78℃、缓慢加入叔丁基锂(0.47mL，1.7M的庚烷溶液)。该混合物 于-78℃搅拌1.5小时，然后加入氯化锌(1.56mL，0.5M)，在-78℃搅拌15 分钟后升至室温。加入含有4-溴-2-环戊氧基-1-甲氧基苯(148mg，0.54 mmol)及Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)的1mL THF溶液并将反应液加热 至60℃12小时。用20mL乙酸乙酯稀释该混合物，有机层用10mL饱和 氯化铵溶液、20mL水及20mL盐水进行洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并浓 缩。使用梯度为20％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱洗脱纯化得到 31mg 5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑。1H-NMR (CDCl3，300MHz)δ7.3(m，5H)，6.8(m，2H)，6.6(d，1H)，6.3(s，1H)，4.4(m， 1H)，3.8(s，3H)，2.4(s，3H)，1.7-1.5(m，8H)。(M+1)＝349.1。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡 唑。
实施例23
{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基}乙酸的 合成

将{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙 酸乙酯(239mg，0.58mmol)溶于5mL由35g KOH在25mL水中制成的溶 液中。用100mL甲醇稀释该反应混合物，加热至100℃1小时、冷却至室 温。用1N HCl酸化而生成白色固体，该白色固体可以通过过滤分离得到 100mg{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基} 乙酸。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.9(s，2H)，6.8(s，1H)，6.5(s，1H)，4.9 (m，4H)，4.0(s，4H)，3.9(s，3H)，2.2(s，2H)。(M+1)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸；
1-(4-羧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羧基苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑。
实施例24
N-(3-氟苯基)-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-三氟甲基吡唑 -1-基}乙酰胺的合成

将{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基} 乙酸(50mg，0.13mmol)的2mL DMF溶液用HOBt(33mg，0.22mmol)、 二异丙基乙基胺(38μL，0.22mmol)、3-氟苯胺(21μL，0.22mmol)及 EDCI(38μL，0.22mmol)处理，然后于室温下搅拌16小时。用10mL乙酸 乙酯稀释该反应液，分离有机层并依次用10mL水、10mL 1NHCl、10mL 饱和NaHCO3以及10mL盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。使用10％的乙 酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱纯化得到21mg白色固体N-(3-氟苯基)-2-{5-[4- 甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酰胺。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.3(m，1H)，7.1-7.0(m， 3H)，7.0-6.8(m，2H)，6.6(s，1H)，5.0(m，1H)，4.9(s，2H)，4.0-3.9(m，7H)，2.2 (m，2H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
N-环丙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰 胺；
N-异丙基-2-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰 胺；
N-苯基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
N，N-二乙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-吡唑-1-基}乙 酰胺。
实施例25
2-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇(A) 和1-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮(B) 的合成

于氩气下将1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑 -3-甲酸乙酯(144mg，0.34mmol)的3mL THF溶液冷却至-78℃，缓慢加入 MeMgCl(0.34mL，3.0M)。该溶液经2小时放置至室温，加入10mL饱和 NH4Cl水溶液。该混合物用3×10mL乙酸乙酯萃取、合并的有机层用 Na2SO4干燥、过滤并浓缩。使用梯度为20％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅 胶柱色谱洗脱纯化得到55mg澄清油状物2-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇A及20mg澄清油状物1-{1-苄 基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮B。1H-NMR (CDCl3，300MHz)Aδ7.3(m，3H)，7.0(d，2H)，6.9(m，2H)，6.6(d，1H)，6.2(s， 1H)，5.3(s，2H)，4.6(m，1H)，4.0-3.7(m，7H)，2.0(m，2H)，1.6(s，6H)。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)Bδ7.3(m，3H)，7.0(d，2H)，6.9(s，2H)，6.8(s， 1H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.6(m，1H)，4.0-3.7(m，7H)，2.6(s，3H)，1.9(m， 2H)，(M+1)A 409.2B 393.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行合成：
145)2-(4-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6- 基]-1H-吡唑-1-基}苯基)丙-2-醇，LC/MS(EI)tR 4.73(方法A)，m/z 432.2 (M++1)
实施例26
{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}甲醇的合成

于氩气下将1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑 -3-甲酸乙酯(62mg，0.15mmol)的3mL THF溶液冷却至0℃。然后加入 LAH(0.25mL，1M)、搅拌1小时后通过缓慢加入5mL甲醇及5mL 0.1N HCl终止反应。有机层用2×10mL萃取、合并有机层并浓缩。使用梯度为 20％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱洗脱纯化得到20mg澄清油状 物{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}甲醇。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.3(m，3H)，7.0(d，2H)，6.9(m，2H)，6.6(d， 1H)，6.3(s，1H)，5.3(s，2H)，4.7(s，2H)，4.6(m，1H)，3.9-3.7(m，7H)，2.5(s， 1H)，2.0-1.4(m，2H)。(M+1)＝381.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-(2-羟基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1H-吡唑。
实施例27
5-溴-1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑的合成
步骤1：2-(2，6-二氟苄基)-1-羟基-1H-吡唑
于氩气下将1-羟基吡唑(49.3mg，0.59mmol，1.0eq)与165.8mg(0.80 mmol，1.36eq)2，6-二氟苄基溴的约1-2mL无水CHCl3溶液混合。于惰性 气氛下将混合物在无冷凝装置的密封烧瓶中加热至80℃18小时。残余物 用重量比为37％的HCl和甲苯分离。收集水层、甲苯部分再用37％的HCl 水溶液萃取。合并的HCL水溶液部分用5N的NaOH水溶液中和至pH约 11-12，然后用3×30mL的CHCl3回萃。合并有机层、用盐水洗涤、用Na2SO4 干燥并减压浓缩得到86.3mg(收率70.1％)棕褐色固体2-(2，6-二氟苄基)-1- 羟基-1H-吡唑。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.37(m，1H)，7.18(d，1H)，6.95 (t，2H)，6.85(d，1H)，6.11(t，1H)，5.43(s，2.00H)。LC/MS(ES)M+1＝211.2。
步骤2：5-溴-1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑
于氩气下将2-(2，6-二氟苄基)-1-羟基-1H-吡唑(81.2mg，0.386mmol， 1.0eq)及5mL无水CHCl3在烤干的25mL圆底烧瓶中合并，并用冰水浴冷 却。于搅拌下1小时内分次用注射器加入POBr3(398.1mg，1.39mmol， 3.60eq)的3mL CHCl3溶液。使该反应液升至室温并搅拌16小时。真空下 除去CHCl3，所得橙色混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用3×30mL 的乙醚萃取。将合并的醚层部分用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在真空下 浓缩得到101.5mg(收率96.7％)吸湿性橙褐色固体5-溴-1-(2，6-二氟苄 基)-1H-吡唑。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51(d，1H)，7.34(m，1H)，6.94 (t，2H)，6.29(d，1H)，5.50(s，2H)。LC/MS(ES)M+1＝273.1，275.1。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
5-溴-1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-甲氧羰基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(3，5-二甲氧基苄基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-溴-IH-吡唑；
5-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑。
实施例28
76)5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]-1H-四唑

将4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苄 腈(40.0mg，0.111mmol)、叠氮化钠(35.82mg，0.5510mmol)、氯化铵(29.5 mg，0.552mmol)和1mL N，N-二甲基甲酰胺在500mL烧瓶中混和，在氮气 气氛下、110℃下加热6小时。将混合物冷却至室温，倾入5mL冰冷的3.0 M HCl水溶液中。真空过滤收集沉淀物，用几份水洗涤。固体真空干燥过 夜得到20mg(0.044mmol，40％)5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基 氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-四唑，为黄色固体。LC/MS(EI)tR3.52， m/z 405.1(M++1)1HNMR(CDCl3 300MHz)δ2.0(m，2H)；3.7-3.9(m，4H)； 3.9(s，3H)；4.8(m，1H)；6.6(s，2H)；7.0(d，1H)；7.1(d，1H)；7.4(d，2H)； 7.8(d，2H)；7.8(s，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
21)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑 (制备收率49％)。
实施例29
43)1-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]哌嗪

向小瓶中加入4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑-1-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.0mg，0.0384mmol)和1mL 20％(v/v)TFA在CH2Cl2中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时，然后减 压除去溶剂。将残余物溶于10mL乙酸乙酯中用10mL饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤。有机层用硫酸钠干燥丙减压浓缩得到13mg(0.0309mmol，80％) 1-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯基]哌 嗪，为黄色油。LC/MS(EI)tR2.02(方法C)，m/z 421.2(M++1)。1H NMR (CDCl3 300MHz)δ1.9(m，4H)；3.0(d，4H)；3.1(d，4H)；3.7-3.9(m，3H)； 3.8(s，3H)；4.6(m，1H)；6.4(s，1H)；6.5(s，1H)；6.8(m，3H)；7.0(d，1H)； 7.2(d，2H)；7.7(s，1H)。
实施例30
25)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基苯甲 酰胺

向单颈圆底烧瓶中加入4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑 -1-基]苯甲酸(50.0mg，0.125mmol)、2mL N，N-二甲基甲酰胺、二乙胺 (0.00913g，0.125mmol)、HATU(47.4mg，0.125mmol)和N，N-二异丙基乙 基胺(43.5μL，0.250mmol)。将反应在室温下搅拌3天，减压蒸发，经预 备HPLC(UV检测)纯化得到33mg(0.0725mmol，58％)4-[5-(1-环戊基-3- 乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基苯甲酰胺，为澄明油。 LC/MS(EI)tR5.26(方法C)，m/z 456.1(M++1)。1H NMR(CDCl3300MHz)δ 1.0-1.2(m，5H)；1.3(t，3H)；1.7-1.9(m，5H)；2.0(m，4H)；3.0(q，2H)；3.1 (br s，2H)；3.4(br s，2H)；4.8(m，1H)；6.6(s，1H)；6.9(d，1H)；7.2(m，5H)； 7.5(d，1H)；7.7(s，1H)。
实施例31
(2E)-1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮的合成

在氩气下，将1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙酮(815mg，3.18 mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.634mL，4.77mmol)和30mL N，N- 二甲基甲酰胺合并，加热至140℃过夜。将反应混合物倾入亚50mL水中 用3×75mL乙酸乙酯萃取。合并有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余 物经柱色谱法在硅胶上纯化用CH2Cl2洗脱10分钟，然后用100％[10％ MeOH在CH2Cl2中的溶液，含0.1％NH4OH]进行30分钟线性梯度洗脱， 得到954mg(3.18mmol，96％)(2E)-1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6- 基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮，为黄色油。LCMS m/z 312.2(M++1)。
实施例32
37)N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧 基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰胺

向小瓶中加入4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H- 吡唑-1-基)甲基]苯甲酸(50.0mg，0.127mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′- 乙基碳化二亚胺盐酸盐(30.2mg，0.158mmol)、4-二甲基氨基吡啶(19.3mg， 0.158mmol)、4-甲氧基苯磺酰胺(29.5mg，0.158mmol)和2mL二氯甲烷。 将反应在室温下搅拌过夜，倾入10mL水和10mL乙酸乙酯中，加入饱和 碳酸氢钠水溶液将水层调至pH～6。有机层用硫酸钠干燥，过滤并加入约1 g硅胶，将混合物减压蒸干。残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用0％-10％ 甲醇在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱20分钟得到N-[(4-甲氧基苯基)磺酰 基]-4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基] 苯甲酰胺(53mg，74％)，为黄色泡沫。LC/MS(EI)tR5.22(方法C)，m/z 564.2 (M++1)。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ1.8-2.0(m，2H)；2.6(br s，2H)；3.6 (m，2H)；3.8(m，2H)；3.9(s，3H)；4.4(br s，1H)；5.2(s，2H)；6.3(s，1H)；6.4 (s，1H)；6.9(m，3H)；7.2-7.6(m，3H)；7.7(t，2H)；7.8(d，2H)；7.9(d，2H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
36)4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲 基]-N-(苯磺酰基)苯甲酰胺；LC/MS(EI)tR534.5(方法C)，m/z 2.7(M++1)
38)N-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰胺；LC/MS(EI)tR5.45(方法C)，m/z 552.1 (M++1)
19)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(甲磺酰基)苯 甲酰胺；LC/MS(EI)tR5.04，m/z 478.2(M++1)
20)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(乙磺酰基)苯 甲酰胺LC/MS(EI)tR5.19，m/z 492.2(M++1)。
实施例33
53)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 苯基氨基甲酸酯

将2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙 醇(20mg，0.066mmol)、0.50mL二氯甲烷、苯基异氰酸酯(30μL，0.28mmol) 合并于试管中，在室温下搅拌3天。加入Trisamine scavenger resin(Argonaut P/N 800228，～3-5当量)，将混合物搅拌2-3小时，滤过Acro Disc(0.45um) 滤纸并浓缩得到29.3mg，为淡黄色固体。粗产物从0.5mL甲醇中重结晶 得到2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 苯基氨基甲酸酯(14.5mg，52％)，为白色针状晶体。LC/MS(EI)tR4.6(方法 C)，m/z 424.2(M++1)。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ2.1-2.2(m，2H)；3.8(s， 3H)；3.8-4.0(m，2H)；4.0-4.2(m，2H)；4.5(m，2H)；4.6(m，2H)；4.9(m，1H)； 6.3(s，1H)；6.7(m，1H)；6.9(s，2H)；7.0-7.1(m，2H)；7.3(m，3H)；7.6(s，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
48)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氟苯基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR4.0，m/z 442.1(M++1)
49)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 苄基氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.9，m/z 438.1(M++1)
50)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 1-甲基丙基氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.5，m/z 404.2(M++1)
54)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 丙基氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.4(方法C)，m/z 390.2(M++1)
55)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (2-氟苯基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.6，m/z 440.2(M++1)
57)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.6，m/z 454.2(M++1)
58)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3-氟苯基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.8，m/z 442.1(M++1)
59)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氯苯基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR4.1，m/z 458.1(M++1)
69)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (2-呋喃甲基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.4，m/z 428.2(M++1)
70)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-甲基苯基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.9，m/z 438.2(M++1)
73)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (环戊基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.7，m/z 416.2(M++1)
77)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (4-氰基苯基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.6，m/z 449.1(M++1)
78)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 [2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.6，m/z 458.1(M++1)
79)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，5-二甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.1，m/z 443.1(M++1)
80)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 3-噻吩基氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR3.7，m/z 430.1(M++1)
75)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 2-噻吩基氨基甲酸酯LC/MS(EI)tR3.11(方法C)，m/z 430.1(M++1)
83)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，4-二氯苯基)氨基甲酸酯；LC/MS(EI)tR4.5，m/z 492.1(M++1)和
84)2-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙基 (3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯LC/MS(EI)tR4.0，m/z 460.2(M++1)。
实施例34
67)2-甲氧基-5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡 唑-1-基)苯基]吡啶

1-(4-溴苯基)-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑 (52.0mg，0.125mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(20mg，0.02mmol)、0.1 mL 2.00M碳酸钠水溶液、2mL DME、水和乙醇的7∶3∶2的混合物和2-甲 氧基-5-吡啶硼酸(21.1mg，0.138mmol)合并于2.0-5.0mL Smith Process小 管中。将小管密封，置于Personal Chemistry Emrys Optimizer中，搅拌30 秒，然后在140℃加热300秒。冷却后，加入10mL乙酸乙酯，分离有机 层，用硫酸钠干燥，过滤并加入约1g硅胶，将混合物减压蒸干。残余物 经柱色谱法在硅胶上纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱3分钟、 然后在18分钟内进行线性梯度洗脱至100％乙酸乙酯，然后再用100％乙 酸乙酯洗脱10分钟得到2-甲氧基-5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3- 基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯基]吡啶(45mg，82％)，为黄色油。LC/MS(EI) tR4.3(方法C)，m/z 444.1(M++1)。1H NMR(CDCl3300MHz)δ1.9(m，2H)； 3.7-3.9(m，4H)；3.9(s，3H)；4.0(s，3H)；4.8(m，1H)6.5(s，1H)；6.6(s，1H)； 6.9(m，2H)；7.0(d，2H)；7.4(d，2H)；7.5(d，2H)；7.8(t，2H)；8.3(2，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
8)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-嘧啶-5-基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑； LC/MS(EI)tR4.98(方法C)，m/z 435.2(M++1)
9)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑；LC/MS(EI)tR4.71(方法C)，m/z 423.1(M++1)
10)1-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑；LC/MS(EI)tR6.0(方法C)，m/z 422.2(M++1)
11)1-环戊基-3-乙基-6-[1-(4-吡啶-3-基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吲唑； LC/MS(EI)tR4.56(方法C)，m/z 434.2(M++1)
35)1-[4-(3-呋喃基)苯基]-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR4.07(方法C)，m/z 403.2(M++1)
46)5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1-[4-(1H-吡咯-2-基)苯 基]-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR4.03(方法C)，m/z 402.1(M++1)
47)3-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]吡啶；LC/MS(EI)tR2.57(方法C)，m/z 414.1(M++1)
60)1-苄基-4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑 -1-基)苯基]-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR4.39(方法C)，m/z 493.2(M++1)
61)2-氟-5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1- 基)苯基]吡啶
62)5-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]嘧啶；LC/MS(EI)tR3.29(方法C)，m/z 415.1(M++1)
63)N-[4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联 苯-2-基]乙酰胺；LC/MS(EI)tR3.61(方法C)，m/z 470.1(M++1)
64)4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联苯 -2-甲酰胺；LC/MS(EI)tR3.36(方法C)，m/z 456.1(M++1)
65)N-[4′-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)联 苯-3-基]乙酰胺；LC/MS(EI)tR3.89(方法C)，m/z 470.1(M++1)
66)3-氟-4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1- 基)苯基]吡啶；LC/MS(EI)tR3.7(方法C)，m/z 432.1(M++1)和
68)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]-3，5-二甲基异噁唑；LC/MS(EI)tR4.3(方法C)，m/z 432.2(M++1)。
实施例35
23)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲氧基-N-甲 基苯甲酰胺

在0℃下在氩气氛中，一边搅拌一边向4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑 -6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸(100.0mg，0.250mmol)在1.2mL二氯甲烷中的 溶液中加入N，N-羰基二咪唑(48.2mg，0.297mmol)。30分钟后，加入N，O- 二甲基羟胺盐酸盐(59.9mg，0.614mmol)，将所得混悬液温至室温，搅拌 24小时，然后加入10mL水和10mL乙酸乙酯。分离有机层，用10mL 1N NaOH、10mL水、10mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。加入约2g硅 胶，将混合物减压蒸干。残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用10％乙酸乙 酯在己烷中的溶液至50％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱20分钟得到 4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲 酰胺(55mg，50％)，为白色固体。
实施例36
74)4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯胺

向单颈圆底烧瓶中加入N-(二苯基亚甲基)-4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四 氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯胺(52.0mg，0.101mmol)、1.0mL 四氢呋喃和0.1mL 2.0M HCl水溶液。将反应在室温下搅拌2小时，加入 10mL 0.5N HCl水溶液和10mL己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物。将澄明水 层用1N NaOH碱化，用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并有机层用硫酸钠 干燥并减压浓缩得到4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯 基}-1H-吡唑-1-基)苯胺(28mg，79％)，为黄褐色固体。LC/MS(EI)tR3.11 (方法C)，m/z 352.1(M++1)
实施例37
12)4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺

将4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸(7mg， 0.02mmol)、PYBOP(14mg，0.026mmol)、1.0mL N，N-二甲基甲酰胺，1- 羟基苯并三唑(3.5mg，0.026mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(12μL，0.070 mmol)和氯化铵(1.9mg，0.035mmol)合并于单颈圆底烧瓶中，在室温下搅 拌2小时。用10mL饱和碳酸氢钠水溶液和10mL乙酸乙酯处理混合物。 分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并加入约500mg硅胶。将混合物减压 蒸干，残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液 洗脱5分钟然后线性增加至25分钟的100％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到 4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺(5mg， 62％)，为白色固体。LC/MS(EI)tR4.09(方法C)，m/z 400.2(M++1)。1H NMR (CDCl3 300MHz)δ1.4(t，3H)；1.6(m，2H)；1.8(m，2H)；2.1(m，4H)；3.0(q， 2H)；4.8(m，1H)；5.7(br s，1H)；6.0(br s，1H)；6.6(s，1H)；6.9(d，1H)；7.3-7.5 (m，3H)；7.6(d，1H)；7.8(m，3H)。
实施例38
1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙醇的合成

在氩气氛中将1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛(1.00g，4.13mmol)在 40mL四氢呋喃中的溶液降温至-78℃，搅拌下用3mL 3M甲基氯化镁在 四氢呋喃中的溶液处理。将反应在-78℃搅拌1小时，缓缓温至室温过夜， 然后加入100mL NH4Cl饱和水溶液终止反应。混合物用3×50mL乙酸 乙酯萃取，合并有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到1-(1-环戊基-3-乙基-1H- 吲唑-6-基)乙醇，为黄色固体。残余物未经纯化即用于下步。
实施例39
1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙酮的合成

向单颈圆底烧瓶中加入1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙醇(1.06g， 4.10mmol)、氯铬酸吡啶嗡盐(1.77g，8.20mmol)和40mL二氯甲烷。将反 应在室温下搅拌1小时，滤过西莱特(Celite)，用200mL乙酸乙酯洗涤。 加入约20g硅胶并将混合物减压蒸干。残余物经柱色谱法在硅胶上纯化， 用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱得到1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6- 基)乙酮(809mg，77％)。
实施例40
24)1-4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基乙酮

将4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲氧基-N- 甲基苯甲酰胺(66mg，0.15mmol)和2mL四氢呋喃合并于单颈圆底烧瓶 中，将其置于氩气氛中，降温至-78℃，缓缓加入0.10mL 3M甲基氯化镁 在四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，温至0℃保 持60分钟，再加入0.2mL 3M甲基氯化镁在THF中的溶液。将反应在0 ℃搅拌30分钟，加入饱和NH4Cl水溶液，将混合物温至室温。水层用20 mL乙酸乙酯萃取，分离有机层，用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩得到 1-4-[5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基乙酮(35mg， 59％)，为白色固体。LC/MS(EI)tR5.68(方法C)，m/z 399.1(M++1)。1H NMR (CDCl3 300MHz)δ1.3(t，3H)；1.6(m，2H)；1.9(m，2H)；2.0(m，4H)；2.5(s， 3H)；3.0(t，2H)；4.8(m，1H)；6.5(s，1H)；6.8(d，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，2H)； 7.4(d，1H)；7.7(s，1H)；7.6(d，2H)。
实施例41
81)5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲氧基苯酚

向单颈圆底烧瓶中加入5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H- 吡唑(3.5g，9.3mmol)和100mL乙醇。用氮气冲洗烧瓶10分钟，加入350mg 10％Pd/C。将反应在一个大气压下的氢气气氛中、在室温下搅拌过夜。加 压使反应脱气，用氩气冲洗5分钟，滤过西莱特(Celite)并浓缩得到2.6g (98％)5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲氧基苯酚，为灰色油。m/z 285.0 (M++1)。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ3.9(s，3H)；5.6(s，1H)；6.4(s，1H)； 6.8(d，1H)；7.0(d，2H)；7.4(d，2H)；7.6(m，2H)；7.7(s，1H)。
实施例42
39)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向单颈圆底烧瓶中加入2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基 (4.74mg，0.0120mmol)、1-(4-溴苯基)-5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基 氧基]苯基}-1H-吡唑(50.0mg，0.120mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(26.9mg， 0.144mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11.0mg，0.0120mmol)。将反应混 合物置于一个大气压的氩气氛中，加入0.4mL 1.00M双(三甲基甲硅烷基) 酰胺锂在四氢呋喃中的溶液，将混合物在65℃加热16小时。冷却至室温 后，加入30mL饱和NH4Cl水溶液，水层用30mL乙酸乙酯萃取。分离 有机层用硫酸钠干燥，过滤并加入约1g硅胶，将混合物减压蒸干。残余 物经柱色谱法在硅胶上纯化，用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱得到 4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯基]哌 嗪-1-羧酸叔丁酯(21mg，34％)，为黄色油。LC/MS(EI)tR4.62(方法C)，m/z 521.3(M++1)。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ1.5(s，9H)；1.9(m，2H)；3.1(m， 4H)；3.6(m，4H)；3.7-3.9(m，4H)；3.9(s，3H)；4.6(m，1H)；6.4(s，1h)； 6.6(s，1H)；6.9-7.1(m，4H)；7.2(d，2H)；7.6(S，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
27)4-[4-(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)苯 基]吗啉LC/MS(EI)tR3.45(方法C)，m/z 422.2(M++1)。
实施例43
4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯 甲酸的合成

向单颈圆底烧瓶中加入4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基] 苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(330mg，0.808mmol)、5mL 1，4-二恶 烷、20mL水和8mL 2M氢氧化钠水溶液。将反应在90℃加热1.5小时， 用1N HCl酸化至pH～3，用3×20mL CH2Cl2萃取。合并有机层，用硫酸 钠干燥，过滤并减压浓缩得到4-[(5-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基] 苯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸(260mg，81％)，为棕色固体。LCMS M+1＝395.2
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
28)4-{[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸LC/MS(EI)tR 3.49(方法C)，m/z 327.2(M++1)。
实施例44
85)5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑

将5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲氧基苯酚(50.0mg，0.176 mmol)、5mL N，N-二甲基甲酰胺和甲基碘(16.4μL，0.264mmol)合并于小管 中，在室温下搅拌过夜。再加入0.5mL甲基碘，在室温下继续搅拌2天， 然后加入10mL乙酸乙酯和10mL水。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩。残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中 的溶液至50％乙基乙酸乙酯在己烷中的溶液进行20分钟梯度洗脱得到 5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑(25mg，48％)，其为白色固体。 LC/MS(EI)tR4.14，m/z 299.1(M++1)。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ3.7(s， 3H)；3.9(s，3H)；6.5(s，1H)；6.7(s，1H)；7.0(s，2H)；7.1(m，2H)；7.3(m， 2H)；7.7(s，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
86)5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR4.41， m/z 313.2(M++1)
87)5-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑；LC/MS(EI) tR4.69，m/z 339.1(M++1)
88)5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑；LC/MS(EI)tR 5.11(方法C)，m/z 353.2(M++1)
实施例45
1-[4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基]乙酮和1-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]乙酮的 合成

用氢氧化钾(6.64g，118mmol)处理1-(3，4-二羟基苯基)乙-1-酮(2.00g， 13.1mmol)在200mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，将反应在室温下搅拌1 小时。用干冰/丙酮浴将反应混合物冷却，使内部温度保持＜25℃，缓缓加 入氯二氟乙酸(5.57mL，65.7mmol)，然后使之温至室温1小时。将反应在 65℃下加热过夜，冷却至室温后，用400mL稀释反应，用3×150mL甲 基叔丁基醚萃取，确保水层pH～3。有机层用3×100mL 1N NaOH萃取。 为获得1-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]乙酮，分离有机层用硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩。残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中 的溶液至100％乙酸乙酯进行30分钟梯度洗脱得到1-[3，4-双(二氟甲氧基) 苯基]乙酮(531mg，16％)。
为获得1-[4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基]乙酮，用1N HCl酸化氢氧化钠 溶液，用3× 100mL二乙醚萃取。合并有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压 浓缩。残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液 至100％乙酸乙酯进行30分钟梯度洗脱得到1-[4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基] 乙酮(314mg，12％)。
实施例46
(2E)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮的合成

向单颈圆底烧瓶中加入1-[4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基]乙酮(0.317g， 1.57mmol)、16mL N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (0.25mL，1.9mmol)。将混合物在140℃下加热过夜，冷却至室温后倾入 50mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层用硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩。残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷 中的溶液至100％乙酸乙酯进行30分钟梯度洗脱得到(2E)-1-[4-(二氟甲氧 基)-3-甲氧基苯基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(51mg，0.188mmol)，为黄色 油。
实施例47
3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的合成

将3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.9g，0.020mol)、N-(3-二甲基氨基丙 基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.3g，0.022mol)和4-二甲基氨基吡啶(3.11 g，0.0254mol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.8g，0.028mol)溶于二氯甲烷(200 mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，将溶液在室温下搅拌1小时。将所 得混合物倾入冰水中。除去水层，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机 层，用1N HCl、2N NaOH、水和盐水洗涤，然后干燥。真空除去溶剂， 残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液至 100％乙酸乙酯进行30分钟梯度洗脱得到1.6g(33％)3-乙基-N-甲氧基-N- 甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺。
实施例48
3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6- 甲酰胺的合成

将NaH(1.3g，在矿物油中的60％分散液，0.033mol)和四氢呋喃(223 mL)在单颈烧瓶中混合并降温至0℃。向该混合物中滴入3-乙基-N-甲氧基 -N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(2.6g，0.011mol)在四氢呋喃(60mL)中的混合 物，将混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基氯(2.4mL，0.013mol)，将反应混合物温至室温。将所得混合物在水 (50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离两相，有机层用盐水洗涤(25 mL)，并干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到4.0g(定量收率)3-乙基-N-甲氧基-N- 甲基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-甲酰胺，未进一步纯 化即使用。
实施例49
1-(3-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-6-基)乙酮的合成

在-78℃下在氩气氛中，将甲基氯化镁(7.7mL，3M四氢呋喃溶液)滴 入3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑 -6-甲酰胺(4.0g，0.011mol)在四氢呋喃(114mL)中的溶液中。将所得混合物 缓缓温至室温。然后加入饱和氯化铵水溶液终止反应。然后加入乙酸乙酯 (150mL)和水(100mL)，分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。 过滤后，浓缩溶剂，残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用50％乙酸乙酯在 己烷中的溶液至100％乙酸乙酯进行30分钟梯度洗脱得到3.5g(定量收率) 1-(3-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-6-基)乙酮。1H NMR(CDCl3)δ0.0(m，1H)，1.0(t，3H)，1.1-1.4(m，2H)，2.7(s，3H)，2.9-3.1 (m，2H)，3.5(1，2H)，5.7(s，2H)，7.5(m，2H)，8.0(s，1H)。
实施例50
(2E)-3-(二甲氨基)-1-(3-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲 唑-6-基)丙-2-烯-1-酮的合成

在氩气氛中，将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4.4mL，0.033mol)和 1-(3-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-6-基)乙酮(3.5g， 0.011mol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(110mL)中，将所得混合物在140℃下 加热16小时。冷却至室温后，加入水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)，分离 两相，产物用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。合并有机层用水和盐水洗涤，用 硫酸钠干燥。真空除去易挥发物得到4.1g(定量收率)(2E)-3-(二甲氨 基)-1-(3-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-烯 -1-酮，未进一步纯化即使用。
实施例51
6-{1-[3-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1H-吲唑的合成

将(2E)-3-(二甲氨基)-1-(3-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-烯-1-酮(256mg，0.685mmol)和3-苄氧基苯肼盐酸 盐(270mg，1.1mmol)在10mL密封试管中溶于乙醇(4mL)。将混合物微波 加热(300瓦特，160℃)5分钟。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，然后 用水和盐水洗涤。除去易挥发物得到黄褐色固体，其经柱色谱法在硅胶上 纯化，用10-50％己烷/乙酸乙酯进行10分钟梯度洗脱(流速20mL/min)， 得到160mg(59％)6-{1-[3-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1H-吲唑。 1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，3.0(q，2H)，5.0(s，2H)，6.6(d，1H)，6，8(d，1H)， 6.9(d，1H)，7.1(m，2H)，7.2(t，1H)，7.3，(m，5H)，7.6(d，1H)，7.8(m，1H)，9.7 (br s，1H)。
实施例52
99)3-乙基-2-(1-乙基丙基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2H-吲 唑

3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑(100mg，0.27 mmol)、3-溴戊烷(70mg，0.46mmol)、碳酸钾(45mg，0.33mmol)和N，N-二 甲基甲酰胺(2mL加至单颈烧瓶中。将混合物在60℃加热6小时，然后缓 缓降温至室温，再搅拌48小时。然后再加入1当量的3-溴戊烷(41mg，0.27 mmol)，将反应加热至120℃。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。产物 用乙酸乙酯萃取一次，用水和盐水洗涤。合并有机层，干燥、过滤并浓缩。 残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，(用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液至 100％乙酸乙酯进行20分钟线性梯度洗脱)得到4.4mg(3.7％)3-乙基-2-(1- 乙基丙基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2H-吲唑。LC/MS(EI)tR 4.36(方法C)，m/z 437.1(M++1)，1H NMR(CDCl3)δ0.6(t，3H)，1.4(t，2H)， 1.8(m，2H)，1.9(m，2H)，3.0(m，6H)，4.0(m，1H)，6.5(s，1H)，7.0(d，1H)，7.1 (s，1H)，7.5(d，2H)，7.7(m，1H)，7.8(s，1H)，7.8(d，2H)。还分离出13mg (11％)相应的异构体(3-乙基-1-(1-乙基丙基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡 唑-5-基}-1H-吲唑)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
98)3-乙基-1-(1-乙基丙基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，LC/MS(EI)tR4.76(方法C)，m/z 437.1(M++1)
100)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基 甲基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR4.36(方法C)，m/z 465.2(M++1)
101)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-(四氢-2H-吡喃-2-基 甲基)-2H-吲唑，LC/MS(EI)tR4.3(方法C)，m/z 465.2(M++1)
102)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-(2-吡咯烷-1-基乙 基)-2H-吲唑，LC/MS(EI)tR4.11(方法C)，m/z 464.1(M++1)
104)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(2-吡咯烷-1-基乙 基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR4.24(方法C)，m/z 464.1(M++1)
实施例53
108)N，3-二乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-甲酰 胺

将异氰酸乙酯(Isocyanatoethane)(0.014mL，0.18mmol)加至3-乙基 -6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑(50mg，0.14mmol)在吡 啶(2mL)中的溶液中，将混合物在100℃下加热16小时。冷却后，加入水 和乙酸乙酯，产物用0.1N HCl洗涤一次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一 次。合并有机层，干燥，除去溶剂，残余物经柱色谱法在硅胶上纯化，用 20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱5分钟，然后进行15分钟至50％乙酸 乙酯在己烷中的溶液的线性梯度洗脱，然后再用50％乙酸乙酯洗脱10分 钟得到32mg(54％)N，3-二乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-1H-吲唑-1-甲酰胺。LC/MS(EI)tR4.33(方法C)，m/z 438.2(M++1)，1H NMR(CDCl3)δ1.0(t，3H)，1.4(t，3H)，2.9(t，2H)，3.0(s，3H)，3.4(m，2H)， 6.5(s，1H)，7.0(d，1H)，7.1(s，1H)，7.4(d，2H)，7.5(m，1H)，7.8(s，1H)，7.9(d， 2H)，8.4(s，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
105)N-(仲丁基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑 -1-甲酰胺，LC/MS(EI)tR5.04(方法A)，m/z 466.1(M++1)
107)N-环戊基-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1- 甲酰胺，LC/MS(EI)tR5.34(方法A)，m/z478.2(M++1)
109)3-乙基-N-(2-呋喃甲基)-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑-1-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.6(方法A)，m/z 490.2(M++1)。
实施例54
103)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-羧酸异丙 酯

将3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑(50mg， 0.14mmol)、四氢呋喃(2mL)、三苯基膦(71.6mg，0.27mmol)和(3S)-四氢呋 喃-3-醇(21.8μL，0.27mmol)在室温下搅拌，加入偶氮二甲酸二异丙酯(53.7 μL，0.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将粗产物吸附 至硅胶上，经快速色谱法分离，用己烷：乙酸乙酯(1∶1)和甲醇梯度洗脱 (0-10％)10分钟，(20mL/min流速)得到40mg(63％)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺 酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-羧酸异丙酯。LC/MS(EI)tR2.27(方 法C)，m/z 453.1(M++1)，1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，9H)；2.9(m，2H)；3.0(s， 3H)；5.2(m，1H)；6.7(s，1H)；7.1(d，1H)；7.5(d，2H)；7.6(d，1H)；7.7(d，2H)； 7.8(s，1H)；8.1(m，1H)。
实施例55
110)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲唑

将3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑(50mg， 0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg，0.01mmol)、2-溴嘧啶(26 mg，0.16mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)夹氧杂茐(16mg，0.03 mmol)、叔丁醇钠(19.7mg，0.21mmol)和甲苯(2.3mL)的混合物在10mL密 封试管中进行微波加热(300瓦特，140℃)300秒。除去溶剂，将粗产物吸 附至硅胶上。残余物经柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗 脱10分钟，然后至50％乙酸乙酯在己烷中的溶液进行梯度洗脱20分钟， 然后用50％洗脱5分钟，然后用100％洗脱35分钟得到42mg(70％)3-乙 基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲唑。LC/MS (EI)tR3.82(方法C)，m/z 445.1(M++1)，1HNMR(CDCl3)δ1.5(t，3H)；3.0(s， 3H)；3.1(q，2H)；6.6(s，1H)；7.1(d，2H)；7.6(d，2H)；7.7(d，1H)；7.8(d， 1H)；7.9(m，2H)；8.7(m，3H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-吡啶-2-基-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR5.37(方法A)，m/z 444.2(M++1)
实施例56
a)1-(2，6-二氟吡啶-3-基)丙-2-醇的合成

在-78℃下，将2，6-二氟吡啶(5.0mL，0.0551mol)在四氢呋喃(55mL) 中的溶液缓缓加至含有二异丙基酰胺锂(31mL，1.8M四氢呋喃溶液)的单 颈烧瓶中。将反应在室温下搅拌30分钟，然后加入丙醛(3.96mL，0.0551 mol)。在该温度下再搅拌30分钟，加入饱和氯化铵(20mL)水溶液终止反 应。产物用二乙醚萃取，经柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中的溶 液洗脱得到6.7g(70％)1-(2，6-二氟吡啶-3-基)丙-2-醇。
b)1-(2，6-二氟吡啶-3-基)丙-1-酮的合成

将1-(2，6-二氟吡啶-3-基)丙-2-醇(6.3g，0.036mol)氯铬酸吡啶嗡盐 (27.1g，0.126mol)和氯仿(320mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将混合 物滤过硅胶，然后用二氯甲烷洗涤，得到4.8g(77％)1-(2，6-二氟吡啶-3- 基)丙-1-酮。
实施例57
3-乙基-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成

将2-(四氢-2H-吡喃-4-基)肼甲酸叔丁酯(3.8g，0.018mol)和三氟乙酸 (20mL，0.3mol)的混合物在二氯甲烷(20mL)中搅拌90分钟。将混合物浓 缩，将残余物溶于乙腈(30mL)。然后加入1-(2，6-二氟吡啶-3-基)丙-1-酮 (2.34g，0.0137mol)，所得混合物在75℃下搅拌72小时。冷却至室温后， 将混合物浓缩，残余物经快速色谱法在硅胶上纯化，用10-50％己烷∶乙 酸乙酯梯度洗脱(流速20mL/min)。合并有机层，粗产物用乙酸乙酯萃取。 合并有机萃取物，用饱和碳酸氢纳溶液洗涤并浓缩得到2.86g(83.9％)3- 乙基-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为白色固体。 LC/MS(EI)tR3.5(方法E)，m/z 250(M++1)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
3-乙基-6-氟-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
实施例58
3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-腈

将3-乙基-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.92g， 0.0117mol)、氰化钠(3.9g，0.079mol)、四-N-丁基溴化铵(7.6g，0.023mol) 和二甲亚砜(60mL)的混合物在150℃下加热2小时。冷却后，用乙酸乙酯 萃取产物(300mL)。用水(5×50mL)和盐水(50mL)洗涤萃取物，然后浓 缩得到粗产物，为棕色固体，其腈快速色谱法在硅胶上纯化，用10-50％ 己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱15分钟(流速20mL/min)得到2.22g(73.9％)3- 乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-腈，为灰白色固体， 未进一步纯化即使用。LC/MS(EI)tR3.57(方法E)，m/z 257.2(M++1)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
3-乙基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-腈。
实施例59
1-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]乙酮的合成

在3-颈烧瓶中，于氮气氛中将甲基三苯基溴化鏻(4.64g，0.0130mol) 和碘化锂(0.48g，0.0036mol)在四氢呋喃(70mL)中混合。将烧瓶包于铝箔 中以避光，并冷却至0℃。然后加入正丁基锂(5.8mL，2.5M，在己烷中， 0.014mol)并将所得混合物搅拌30分钟。然后加入3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃 -4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-腈(1.85g，7.22mmol)在四氢呋喃(19.8mL) 中的溶液，并将反应物在50℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，用二氯甲 烷(250mL)萃取产物。用盐水洗涤萃取液，并浓缩，得到半固体状粗产物， 使用在10分钟内10-50％己烷∶乙酸乙酯梯度(流速20mL/min)，使用硅胶 快速色谱对其进行纯化。浓缩有机物，得到1.39g(70.4％)无色油状1-[3- 乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]乙酮。LC/MS(EI) tR3.72(方法E)，m/z 274.1(M++1)。所有试剂在使用前均贮存于干燥器中。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-(3-乙基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)乙酮.
实施例60
116)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡 喃)-1H-吲唑

在氩气氛中，将3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H- 吲唑(0.18g，0.49mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液加至氢化钠 (29mg，60％在矿物油中保存，0.74mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混 合物中，将所得混合物搅拌30分钟。然后加入4-碘四氢-2H-吡喃(0.16g， 0.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液，将反应在60℃加热50 小时。冷却后，将反应混合物浓缩，残余物用水/乙腈(40mL)洗涤并过滤 (0.45μm)。产物经预备HPLC纯化，用20-80％乙腈：水(含0.1％甲酸，流 速45mL/min)梯度洗脱，得到10mg(4.6％)3-乙基-6-{1-[4-甲基磺酰基)苯 基]-1H-吡唑-5-基}-1(四氢-2H-吡喃)-1H-吲唑，为黄色固体。LC/MS(EI)tR 4.54(方法A)，m/z 451.2(M++1)。1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)；1.9(d，2H)； 2.4(m，2H)；3.0(m，1H)；3.1(s，3H)；3.6(m，3H)；4.1(d，2H)；4.5(m，1H)； 6.6(s，1H)；6.9(d，1H)；7.2-7.3(m，3H)；7.5-7.7(m，2H)；7.8-7.9(m，2H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
117)1-(二氟甲基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，LC/MS(EI)tR4.21(方法A)，m/z 417.1(M++1)
119)1-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡 唑-5-基}-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR5.19(方法A)，m/z 491.1(M++1)
120)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢呋喃-3-基)-1H- 吲唑，LC/MS(EI)tR4.02(方法A)，m/z 437.2(M++1)
121)3-(3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑-1-基)吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯，LC/MS(EI)tR4.97(方法B)，m/z 436.2(M++1)。
实施例61
112)1-环丙基-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑

将3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑(20mg， 0.054mmol)、环丙基硼酸(14mg，0.16mmol)、乙酸铜(20mg，0.11mmol)、 三乙胺(0.038mL，0.27mmol)、吡啶(0.035mL，0.44mmol)和四氢呋喃(2.0 mL)加至10mL密封试管中。将混合物微波加热(300瓦特，140℃)10分钟。 除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取(10mL)。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液 洗涤(2×50mL)。浓缩得到22mg(40％)1-环丙基-3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰 基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲唑。LC/MS(EI)tR4.15(方法A)，m/z 407.1 (M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.1(m，4H)；1.4(t，3H)；2.9(m，2H)；3.1(s，3H)； 3.5(m，1H)：6.5(s，1H)；6.9(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(d，1H)；7.6(d，2H)； 7.8(s，1H)；7.9(d，2H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
106)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-吡啶-3-基-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR3.92(方法C)，m/z 444.2(M++1)
111)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-嘧啶-5-基-1H-吲唑， LC/MS(E1)tR3.41(方法C)，m/z 445.1(M++1)
118)3-乙基-6-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-吡啶-2-基-1H-吲唑， LC/MS(EI)tR5.37(方法A)，m/z 444.2(M++1)。
实施例62
1，3-二乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的合成

将叔丁醇钾(0.144g，1.28mmol)和碘乙烷(0.20g，1.28mmol)在THF(1 mL)中的混合物加至3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(0.20g，0.86 mmol)在THF(3mL)中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌16小时。然 后加入乙酸乙酯(30mL)，产物用0.5N HCl(10mL)萃取。然后水层用乙酸 乙酯再次萃取(30mL)。合并有机层，干燥、过滤并浓缩得到250mg 1，3- 二乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，未进一步纯化即使用。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，
3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，
1-环丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，
1-环戊基-1H-吲唑-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺。
实施例63
1-(1，3-二乙基-1H-吲唑-6-基)-乙酮的合成

将1，3-二乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(0.22g，0.86mmol) 溶于四氢呋喃(8mL)中降温至-70℃。滴入甲基氯化镁(2mL，3M四氢呋喃 溶液，0.06mol)，将所得混合物在-70℃下搅拌30分钟。温至室温后，再将 混合物搅拌3分钟，然后加入冷的饱和氯化铵溶液终止反应。然后加入乙 酸乙酯(150mL)和水(40mL)，萃取产物。水层再次用乙酸乙酯萃取(75 mL)。合并有机层，干燥、过滤并浓缩得到200mg 1-(1，3-二乙基-1H-吲唑 -6-基)-乙酮。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-乙酮，
1-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-乙酮，
1-[1-(环丙基甲基)-3-乙基-1H-吲唑-6-基]-乙酮，
1-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)-乙酮，
1-(3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-乙酮。
实施例64
(2E)-1-(1，3-二乙基-1H-吲唑-6-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮的合成

将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.891g，0.0075mol)加至1-(1，3-二乙 基-1H-吲唑-6-基)-乙酮(0.187mg，8.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL) 中的溶液中，将所得混合物在120℃震摇16小时。加入1，1-二甲氧基-N，N- 二甲基甲胺(0.618g，0.0052mol)，将反应在140℃下继续回流16小时。真 空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)萃取。水层用乙酸乙 酯再次萃取(30mL)。合并有机层，干燥、过滤并浓缩。所得粗产物经硅胶 色谱法纯化，用0.25-0.5％甲醇在二氯甲烷中的溶液进行梯度洗脱(流动相 含0.5％氢氧化铵溶液)得到35mg(2E)-1-(1，3-二乙基-1H-吲唑-6-基)-3-(二 甲氨基)丙-2-烯-1-酮。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
(2E)-1-[1-(环丙基甲基)-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1- 酮，
(2E)-3-(二甲氨基)-1-(3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-3-(二甲氨基)丙 -2-烯-1-酮，
(2E)-3-(二甲氨基)-1-(3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)-3-(二甲 氨基)丙-2-烯-1-酮，
(2E)-1-[1-(环戊基)-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮，
(2E)-3-(二甲氨基)-1-(3-乙基-1-异丙基-1H-吡唑[3，4-b]-吡啶-6-基)-丙 -2-烯-1-酮，
(2E)-3-(二甲氨基)-1-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑[3，4-b]-吡 啶-6-基]-丙-2-烯-1-酮。
实施例65
129)2-{4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙-2-醇

在-78℃和氩气氛下，将甲基氯化镁(0.09mL，3M四氢呋喃溶液，0.3 mmol)在四氢呋喃(0.09mL)中的溶液滴入4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑 -6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(36mg，0.093mmol)在四氢呋喃(4mL)中 的溶液中。将反应在搅拌下1小时内温至室温。再加入甲基氯化镁(1.2mL， 3M四氢呋喃溶液，4mmol)，将反应继续搅拌30分钟。将反应降温至0℃， 缓缓加入饱和氯化铵水溶液。然后将混合物加至水中，产物用乙酸乙酯萃 取两次。合并有机层，干燥、过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用20-50％ 乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱得到12.9mg(36％)2-{4-[5-(1-环丙基-3-乙基 -1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙-2-醇。LC/MS(EI)tR4.30(方法A)， m/z 387.2(M++1)。
实施例66
173)3-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-1H- 吡唑-1-基}苯酚

将6-{1-[4-(苄氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(290mg，0.60mmol)和乙醇(30mL)加至Parr瓶 中。加入10％Pd/C(150mg，0.14mmol)，然后将混合物在氢气气氛中(45psi) 震摇4小时。然后减压使反应脱气，用氩气冲洗5分钟，滤过西莱特(Celite) 并浓缩得到0.23g 3-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}苯酚，为一油。LC/MS(EI)tR2.87(方法E)，m/z 390.2(M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)；1.7(m，2H)；2.2(m，2H)；3.0 (q，2H)；3.5(t，2H)；4.0(m，2H)；4.5(m，1H)；6.7-6.9(m，3H)；7.0(s，1H)； 7.2(m，1H)；7.3(d，2H)；7.7(s，1H)；8.0(m，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
138)3-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯酚，LC/MS(EI) tR2.7(方法E)，m/z 345.2(M++1)
143)4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯酚，LC/MS(EI) tR2.83(方法E)，m/z 345.2(M++1)
172)4-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-1H- 吡唑-1-基}苯酚，LC/MS(EI)tRx2.92(方法E)，m/z 390.2(M++1)。
实施例67
146)1-环丙基-3-乙基-6-{1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑

将(60.2mg，4.36mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(40.9μl，4.36mmol)加至 3-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯酚(50mg，1.0mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，将所得混合物在60℃下搅拌16 小时，然后在80℃再搅拌24小时。冷却后，加入水/乙腈(1.0mL)稀释反 应混合物，然后过滤。滤液经预备HPLC纯化(C18柱，30×100mm)，用 35-80％乙腈：水进行梯度洗脱(含0.1％甲酸)，流速为45mL/min，得到24 mg(40％)1-环丙基-3-乙基-6-{1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-1H-吲唑。LC/MS(EI)tR4.3(方法E)，m/z 403.2(M++1)。1H NMR(CDCl3) δ1.0(m，4H)；1.4(t，3H)；3.0(q，2H)3.5(m，4H)；3.7(d，2H)；4.1(d，2H)6.6 (s，1H)；6.8-6.9(dd，2H)；7.1(m，2H)；7.2(m，1H)；7.3(s，1H)；7.5(d，1H)； 7.8(s，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的原料进行制备：
135)1-环戊基-3-乙基-6-(1-{4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR4.56(方法A)，m/z 445.3(M++1)
148)1-环丙基-3-乙基-6-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-吲 唑，LC/MS(EI)tR4.02(方法E)，m/z 403.2(M++1)
174)3-乙基-6-{1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR3.58(方法E)，m/z 448.2(M++1)
175)3-乙基-6-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1-(四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吲唑，LC/MS(EI)tR3.83(方法E)，m/z 448.2(M++1)
176)2-(3-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-基]-1H-吡唑-1-基} 苯氧基)乙醇，LC/MS(EI)tR2.74(方法E)，m/z 434.2(M++1)
177)2-(4-{5-[3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-基]-1H-吡唑-1-基} 苯氧基)乙醇，LC/MS(EI)tR2.75(方法E)，m/z 434.2M+(M++1)。
实施例68
95)6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑

将乙酰氯(7.8μL，0.11mmol)缓缓加至1-环戊基-3-乙基-6-(1-哌啶-4-基 -1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑(20mg，0.055mmol)、三乙胺(15μL，0.11mmol)在 二氯甲烷(2mL)中的溶液中，将反应在室温下搅拌16小时。加入二氯甲烷， 用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤有机层，干燥、过滤并浓缩。残余 物溶于乙酸乙酯中，经硅胶柱色谱法纯化，用100％乙酸乙酯洗脱得到18 mg(81％)6-[1-(1-acetyl哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1-环戊基-3-乙基-1H-吲 唑。LC/MS(EI)tR4.29(方法C)，m/z 406.3(M++1)。
实施例69
128){4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}甲醇

在-78℃和氩气氛下，将二异丁基氢化铝(0.19mL，1.5M in toluene， 0.28mmol)在甲苯(0.19mL)中的溶液滴入4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑 -6-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(36mg，0.093mmol)在四氢呋喃(5mL)中 的溶液中。将反应在1小时内温至室温。然后将混合物降温至-40℃，缓缓 加入甲醇(4mL)。再次将反应缓缓温至室温，然后将其倾入乙酸乙酯与水 的混合物中。萃取产物(3x乙酸乙酯)，合并有机层，干燥并浓缩。残余物 经硅胶柱色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到22.6mg (68％)4-[5-(1-环丙基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}甲醇。 LC/MS(EI)tR3.19(方法A)，m/z 359.2(M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.0(m， 4H)；1.2(t，3H)；2.5(m，1H)；2.8(m，2H)；3.2(m，1H)；4.5(s，2H)；6.5(s，1 H)；6.9(t，1H)；7.0-7.2(m，5H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)。
实施例70
4型磷酸二酯酶的体外测试
酶制备：
人PDE4从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得。将编码 hPDE-4D6的cDNA亚克隆入杆状病毒载体中。用所述杆状病毒感染昆虫 细胞(Sf9)并且培养细胞直到蛋白得以表达。将杆状病毒感染的细胞溶解， 并将溶解产物用作hPDE-4D6酶的来源。使用DEAE离子交换色谱对所述 酶进行部分纯化。该步骤可使用编码其它PDE-4酶的cDNA进行重复。
测定：
4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5′-腺苷-磷酸 (5′-AMP)。核苷酸酶将5′-AMP转化为腺苷。因此PDE4及核苷酸酶的联 合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱很容易将腺苷与cAMP分 离。在该测定中，磷酸二酯酶抑制剂阻断cAMP转化为腺苷；因此，PDE4 抑制剂导致腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl测定混合物及10μl 抑制剂混合，并于室温下温育12分钟。测定成分的最终浓度为：0.4μg酶、 10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、3μM cAMP、0.002U 5′-核苷酸 酶及3×104cpm[3H]cAMP。反应通过加入100μl煮沸的5mM HCl而终止。 将反应混合物的75μl等分试样从每孔中转移至氧化铝柱(Multiplate； Millipore)上。将标记的腺苷通过以2000rpm旋转2min而洗脱至OptiPlate 中；将每孔150μl闪烁流体加入到该OptiPlate中。密封该板，振摇约30min， 并用Packard Topcount 96孔板计数仪来测定[3H]腺苷的cpm。
所有测试化合物均溶于100％DMSO，并在测定中稀释至DMSO的最 终浓度为0.1％。在该浓度下，DMSO不影响酶活性。腺苷浓度的降低预 示着PDE活性的抑制。该步骤可用于筛选本发明化合物对PDE4的抑制能 力。pIC50值可以如下确定：筛选从0.1nM至10000nM范围的6至12个 化合物浓度，然后绘出药物浓度对3H-腺苷浓度的图。可用于估计 pIC50值。
在该测定中，本发明的化合物显示出10nM-5000nM范围内IC50的 活性。
实施例71
大鼠被动回避，体内学习和记忆测试
该测试可按照以前所记载的方法[Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.， Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology， 2000，23，198-204]来进行。设备(E10-16SC型，Coulbourn Instruments， Allentown，PA)由通过闸门(guillotine door)将暗室与明室相连的两室腔组 成。暗室的底面包括不锈钢棒，通过它可以传递来自恒流源的足部电击。 在开始试验之前所有的实验组首先熟悉设备。在训练期间，将大鼠(雄性 Spraque-Dawley(Harlan)，体重250至350g)在闸门升起之前在背向该关闭 的门在明室中放置1分钟。记录进入暗室的停留时间(latency)。在大鼠进 入暗室之后，关闭该门并给予3秒的0.5mA的电击。24小时后，向大鼠 给药0.1mg/kg的测试化合物或盐水，在注射盐水或测试化合物(剂量0.1 至2.5mg/kg，i.p.)前30分钟，即开始滞留测试(retension test)之前的30分 钟。将该大鼠再次置于具有闸门打开的明室中。记录进入暗室的停留时间 直到180秒，此时测试终止。
所有的数据利用方差分析(ANOVA)进行分析；使用Kewman-Keuls检 验进行个体间比较。未试验的大鼠从明室到暗室平均需要不到30秒。
实施例72
大鼠径向臂迷宫试验，体内学习和记忆测试
该测试可按照以前记载的方法[Zhang，H.-T.，Crissman，A.M，Dorairaj， N.R.，Chandler，L.J.和O′Donnell，J.M.，Neuropsycho-pharmacology，2000，23， 198-204]来实施。在最初饲养5天后，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)， 重量为250至350g)置于八臂迷宫中(每个臂为60×10×12cm高；迷宫在高 于地面70cm处)2天以适应环境。然后将大鼠单独置于迷宫的中央5分钟， 同时将食物小球放置在食物槽附近，然后在第二天将大鼠置于臂末端的槽 内；每天训练2次。接着，随机选择四个臂并在每个臂中各放置一片食物 作为诱饵。将大鼠限制于中央平台15秒(直径26cm)，然后允许其穿过迷 宫自由移动直到大鼠收集到每片食物或经过10分钟之中的先结束者。记 录四种参数：1)工作记忆错误，即进入了在相同实验中已经到过的臂；2) 参考记忆错误，即进入没有诱饵的臂；3)进入臂的总数；4)试验持续时间 (秒)，即在迷宫中收集所有小球的时间。如果工作记忆错误为零且在五次 连续的测试中平均参考记忆错误小于1，则该大鼠可以开始药物试验。可 将测试化合物或盐水在测试前45分钟给予的载体或测试药物之前15分钟 进行注射。试验在包含若干额外的迷宫视觉线索(extra-maze visual cues)的 明亮房间内进行。
所有的数据通过方差分析(ANOVA)进行分析；使用Kewman-Keuls检 验进行个体间的比较。
前述的实施例可以通过取代总体或具体记载的反应物和/或本发明用 于前述实施例的反应条件重复进行而得到类似的成功。
虽然本发明已参考产品以及具体化合物加以阐明，很显然本发明的变 更和修饰可在不偏离本发明的主旨或范围的情况下作出。基于对说明书的 更深入研究，本发明的其他方面、目标和优势对本领域的技术人员来说将 是显而易见的。
本申请要求于2004年10月15日提交的美国临时申请60/618,725的 优先权，其公开内容全部引入本文作为参考。
本申请与2004年4月16日提交的共同在审美国申请10/825,611(其要 求于2003年4月18日提交的美国临时申请60/463,725的优先权)有关，其 公开内容全部引入本文作为参考。