针对布罗莫结构域有活性的化合物
阅读：954发布：2022-08-24
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1.一种根据化学式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体和互变异构体，其中
Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N或C；
Y5选自C或O；
X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N、O、S或C；
n是选自0或1的整数；
R不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-4烷基的组；
R1不存在，或选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-4烷基；
R2a、R2b、R3a和R3b彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔
基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-OR31，或R2a和R2b与Y4合起来、和/或R3a和R3b与Y5合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代
的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基；
R4、R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b和R32彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；或
R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b与邻近的R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b基团合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的
C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或
R8a、R8b和X1；R9a、R9b和X4；R10a、R10b和X3；R11a、R11b和X2合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯
基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取
代的杂芳基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代
的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基；
R12、R13、R16、R17、R18、R22、R23、R26和R27彼此独立地不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取
代的杂芳基，或
R12和R13、R16和R17、R17和R18、R22和R23、R26和R27与它们附接的原子合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取代的
杂芳基；
R14、R15、R19、R20、R21、R24、R25、R28、R29、R30和R31彼此独立地不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的
C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；
A选自CR32或N；
Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6
烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
Rx和Ry两者与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或
经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；或
Rx或Ry中的一个与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代
的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；并且
每当Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代
的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11a和R11b两者都不能是氢；
每当一个或多个杂原子存在时，它/它们选自O、N和S；并且
其条件是具有化学式(I)的化合物不是
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3是C并且Y4选自C或N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y4是C。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R选自下组，该组由以下各项组成：氢
或甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1不存在或是氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b彼此独立地不存在或彼此独
立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-6环烷基以及未经取代的或经取代的C1-6烷氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2a选自氢或甲基、乙基、异丙基、环丙
基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCHFCF3和卤素并且R2b和R3b不存在。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b彼此独立地不存在或彼此独
立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-6环烷基以及未经取代的或经取代的C1-6烷氧基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R3a选自氢或甲基、乙基、异丙基、环丙
基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCHFCF3和卤素并且R3b不存在。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R4、R5和R6彼此独立地选自下组，该
组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧
基、-CN、-OR31、卤素、-NR12R13、-NR14(C＝O)R15、-NR16(C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-NR33(CR34R35)mC(＝O)NR36R37、-(CR38R39)mNR40R41、-(CR42R43)mC(＝O)NR44R45、和-O(C＝O)R21；
其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R28、R30、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、和R45彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或
经取代的杂芳基，或
R12和R13、R17和R18、R36和R37、R40和R41、和R44、R45与它们所附接的氮原子合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经
取代的杂芳基；
m是选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、2、3和4。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2、和Y3是C。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5是根据化学式
(II)-(VI)来选择的
其中R不存在或选自氢、甲基的组；
R2a、R2b、R3a和R3b彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基；
R4、R5、R6彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的
C1-6烷基、以及未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OR31、-NR12R13、-NR14(C＝O)R15、-NR16(C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-NR33(CR34R35)mC(＝O)NR36R37、-(CR38R39)mNR40R41、-(CR42R43)mC(＝O)NR44R45、和-O(C＝O)R21；
其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R28、R30、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、和R45彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或
经取代的杂芳基，或
R12和R13、R17和R18、R36和R37、R40和R41、R44和R45与它们所附接的氮原子合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取
代的杂芳基；
m是选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、2、3和4。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中该化合物选自根据化学式(II)、(III)或(IV)
中任一个的化合物。
14.根据权利要求10、12、和13中任一项所述的化合物，其中R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21和R28彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、异丙基、-CF3、叔丁基、和环丙基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R8a、R9a、R10a、和R11a不存在并且包括X1、X2、X3、X4和X5的环是经取代的芳基环或经取代的杂芳基环。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R8b、R11b、X1和X2；R10b、R11b、X2和X3；
和/或R9b、R10b、X3和X4合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的杂脂环基、未经取
代的或经取代的环烷基、以及未经取代的或经取代的环烯基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A是N。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中n是1。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中该化合物是根据权利要求12中所
述的化学式II至VI中任一个的化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N或C，并且X5是C。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该化合物是根据权利要求12中所
述的化学式II至VI中任一个的化合物，其中n是1并且X2、X3、和X4中之一是N，X2、X3、和X4中不是N的两个是C；并且X1和X5是C。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中该化合物是根据权利要求12中所
述的化学式II至VI中任一个的化合物，其中R8a、R8b、R9a、R9b、R10a和R10b彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-CN、-OH、-CF3、和-OCF3，或R8b、R11b、X1和X2；R10b、R11b、X2和X3；和/或R9b、R10b、X3和X4合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳
基、未经取代的或经取代的杂脂环基、未经取代的或经取代的环烷基、以及未经取代的或经
取代的环烯基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述C1-4烷基是甲基或乙基，并且所述C1-4烷氧
基是甲氧基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R8a、R9a、R10a和R11a不存在并且R11b选自下组，该组由以下各项组成：卤素、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷基、未经取代的或经取代的C1-6羟基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氨基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氰基烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-NR12R13、-C(＝O)NR22R23、-
SO2R25、-SO2NR26R27、-NR33(CR34R35)mC(＝O)NR36R37、-(CR38R39)mNR40R41、和-(CR42R43)mC(＝O)NR44R45，
其中R12、R13、R22、R23、R25、R26、R27、R36、R37、R40、R41、R44、R45彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代
的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或R12和R13、R22和R23、R26和R27、R36和R37、R40和R41；R44和R45与它们所附接的氮原子合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的
或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基，
R33、R34、R35、R38、R39、R42和R43独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基，并且m是选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、2、3和4。
25.根据权利要求1所述的化合物，具有通式(XI)：
其中R2a是氢或甲基；
R3a是氢或甲基；
R7是氢；
R4、R5、R6和R8b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-CN、-OH、-CF3和-OCF3；
X3和X4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和C；
当X4是N时，R9b不存在，当X4是C时，R9b选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-CN、-OH、-CF3和-OCF3_；
当X3是N时，R10b不存在，当X3是C时，R10b选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-CN、-OH、-CF3和-OCF3；R11b选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27、和-OR31；
A选自CR32或N；
Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6
烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
Rx和Ry两者与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或
经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的杂芳基、以及未经取代的或经取代的芳基；或
Rx或Ry中之一与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的
或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的杂芳基、以及未经取代的或经取代的芳基；并且
每当Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代
的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11b不能是氢；
每当一个或多个杂原子存在时，它/它们选自O、N和S。
26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中R11b选自下组，该组由以下各项组成：未经
取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取代的杂芳基。
27.根据权利要求24-25所述的化合物，其中R11b选自下组，该组由以下各项组成：
和卤素
其中R83a和R83b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、C1-6烷基，或R83a和
R83b与它们所附接的碳原子合起来形成C3-8环烷基；
R80和R81彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、-CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-OCF3、-NR52R53、-C(＝O)NR52R53、-C(＝O)OR52；
r和s是选自0、1或2的整数；
R47、R48、R49和R50彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、-NR52R53、C1-6氨基烷基、-OH、-C(＝O)NR55R56；
R82选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR85R86和-OH；
R52、R53和R54彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-8环烷基和-C(＝O)R82；
R55和R56彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、未经取代的或经取代的
C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基，并且
R85和R86彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基或R85和
R86与氮原子合起来形成选自未经取代的或经取代的杂脂环基的环系统。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R80和R81是氢。
29.根据权利要求24-27中任一项所述的化合物，其中
所述C1-6卤代烷基选自下组，该组由以下各项组成：-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-
CH2CHF2、-CHFCF3、-CH2CF3；
所述C1-6卤代烷氧基选自下组，该组由以下各项组成：-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-
OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3；
所述未经取代的或经取代的C3-8环烷基选自未经取代的或经取代的环丙基、未经取代
的或经取代的环丁基以及未经取代的或经取代的环戊基；
所述未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基选自未经取代的或经取代的吗啉基、未经取
代的或经取代的吡咯烷基、未经取代的或经取代的吡咯烷酮基、未经取代的或经取代的哌
啶基、未经取代的或经取代的哌嗪基、未经取代的或经取代的氮杂环丁烷基、未经取代的或
经取代的氧代氮杂烷基、以及未经取代的或经取代的二氮杂环庚烷基；
所述未经取代的或经取代的芳基是未经取代的或经取代的苯基；并且
所述未经取代的或经取代的杂芳基选自下组，该组由以下各项组成：未经取代的或经
取代的吡啶基、未经取代的或经取代的咪唑基、未经取代的或经取代的异噁唑基、未经取代
的或经取代的吡唑基、未经取代的或经取代的呋喃基以及未经取代的或经取代的四唑基。
30.根据权利要求25-28中任一项所述的化合物，其中所述经取代的C3-8环烷基、经取代
的C2-9杂脂环基、经取代的芳基和经取代的杂芳基被选自下组的取代基取代，该组由以下各
项组成：卤素、-CN、-OH、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NR52R53、-C(＝O)NR52R53、-C(＝O)OR52、-C(＝O)R82、和C1-4氨基烷基。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中Rx和Ry彼此独立地选自下组，该组
由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的
杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基，并且其中Rx和Ry中的至少一个不是氢。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中C1-6烷基被选自下组的取代基取代，该组由以
下各项组成：-OH、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基。
33.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中Rx和Ry与A合起来以形成选自下组
的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代
的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中Rx和Ry与A合起来形成选自下组的环，该组由以
下各项组成：未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取代的杂芳基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Rx和Ry与A合起来形成选自下组的环系统，该组
由以下各项组成：
该环系统是未经取代的或被选自下组的1、2、3或4个取代基取代，该组由以下各项组
成：未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷基、未经取代的或经取代的C1-6羟基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氨基烷基、卤素、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基-C1-6烷基、未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的杂芳基-C1-6烷基、-(CR64R65)tNR62R63、-NR64C(＝O)NR65R66、-C(＝O)NR67R68和-C(＝O)OR69；
其中R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68和R69彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基；或
该环系统是双环环系统的一部分；并且t选自整数，该整数选自0、1、2和3。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述未经取代的或经取代的C1-6烷基选自下
组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-CH2NR70R71、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基，其中R70和R71彼此独立地选自氢或C1-4烷基，并且；
所述未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基选自未经取代的或经取代的吡咯烷基、以及
未经取代的或经取代的吡咯烷基-2-酮；
所述未经取代的或经取代的杂芳基选自未经取代的或经取代的咪唑基、未经取代的或
经取代的吡咯基、未经取代的或经取代的吡唑基、未经取代的或经取代的四唑基、以及未经
取代的或经取代的吡啶基；并且
所述未经取代的或经取代的芳基选自未经取代的或经取代的苯基。
37.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R8a、R9a、R10a和R11a不存在并且R11b选自下组，该组由以下各项组成：卤素、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷基、未经取代的或经取代的C1-6羟基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氨基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氰基烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-NR12R13、-C(＝O)NR22R23、-
SO2R25、-SO2NR26R27、-NR33(CR34R35)mC(＝O)NR36R37、-(CR38R39)mNR40R41、和-(CR42R43)mC(＝O)NR44R45，
其中R12、R13、R22、R23、R25、R26、R27、R36、R37、R40、R41、R44、R45彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代
的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或R12和R13、R22和R23、R26和R27、R36和R37、R40和R41、R44和R45与它们同时所附接的原子合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代
的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳
基、未经取代的或经取代的杂芳基，
R33、R34、R35、R36、R38、R39、R42和R43独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基，并且
m是选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、2、3或4；并且
A是N；并且
Rx和Ry与A合起来形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代
的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰
胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-
苯甲酰胺，
5-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉
代-苯甲酰胺，
5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲
酰胺，
N3-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-N1,N1-二甲基-4-吗啉代-苯-1,3-二甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N3-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吗啉代-苯-1,3-二甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(甲氧基甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-(羟基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰
胺，
2-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰
胺，
2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯
甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-(2-羟基乙基氨基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰胺，
2-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-
喹啉基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)
苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-N-甲基-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
5-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-5-(吗啉代甲基)苯
甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]
苯甲酰胺，
N-[2-羟基-4-(三氟甲基)-6-喹啉基]-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
2-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)苯甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲
基)苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-6-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺，
6-氰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酰胺，
6-(氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酰胺，
6-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酰
胺，
6-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酰胺，
6-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酰胺，
N2-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-2,6-二甲酰胺，
2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吡啶-4-甲酰胺，
2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吡啶-4-甲酰胺，
2-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吡啶-4-甲酰胺，
N4-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2,4-二甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-甲酰胺，
5-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲氧基乙基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(甲氧基甲
基)苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(甲氧基甲基)-2-[2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]
苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(异丙氧基甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(三氟甲氧
基)苯甲酰胺，
3-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1H-吲哚-7-甲酰胺，
3-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1H-吲哚-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰
胺，
5-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-氨磺酰基-苯甲酰胺，
5-乙酰氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-甲氧基-苯磺酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-硝基-苯磺酰胺，
5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯磺酰胺，
2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-吗啉代-N-[2-氧代-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-6-基]苯甲酰胺，
N3-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吗啉代-苯-1,3-二磺酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(4-羟基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1-(噁唑烷-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰
胺，
3-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲
酰胺，
1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰
胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氯-2-羟基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-甲基-2-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡
啶-3-甲酰胺，
N-(8-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-2-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲
酰胺，
N-(8-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-2-基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-4-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰
胺，
N-(4-甲氧基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-吗啉代磺酰基-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
N-(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
N-(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-基)-5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡唑-1-基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(8-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-基)-2-吡咯烷-
1-基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰
胺，
5-(氰基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-吗啉代环丙基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-吗啉代
环丙基)苯甲酰胺，
2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-4-甲酰胺，
2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-甲氧基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰
胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-异丙基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-甲基-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺，
5-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
2-(3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-
喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
2-(2,3,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰
胺，
2-[3-(羟基甲基)吗啉-4-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
2-(6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-
甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，N-
(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰
胺，
N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-苯甲酰
胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯
甲酰胺，
2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺，
2-氰基-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-异丙基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-吡啶-3-
甲酰胺，
N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-吡啶-3-
甲酰胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯
甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯
甲酰胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(6-氧杂-2-氮杂螺环[3.3]庚-2-基)
吡啶-3-甲酰胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代-苯甲酰
胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺，
3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-4-吗啉代-苯甲酸，
5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2,5-二吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲
酰胺，
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-
甲酰胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
5-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
5-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺，
5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-(2-甲基四唑-5-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基四唑-5-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺，
2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-4-甲酰胺，
2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-
甲酰胺，
N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺，
N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉
代-苯甲酰胺，
N4-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吡啶-2,4-二甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-甲酰胺，
5-(氰基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-吗啉代环丙基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]苯甲
酰胺，
2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺，
2-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺，
2-乙酰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-4-甲酰胺，
5-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-4-甲酰
胺，
2-氰基-5-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-
4-甲酰胺，
2-乙酰基-5-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡
啶-4-甲酰胺，
5-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-(1-羟基乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)吡啶-4-甲酰胺，
N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
3-(环戊基氨磺酰基)-4-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺，
N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-7-基)苯甲酰胺，
N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-吗啉代-5-硝基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-氨磺酰基-苯甲酰胺，
N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-吗啉代-5-氨磺酰基-苯甲酰胺，
5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(苯磺酰氨基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
5-(乙基磺酰基氨基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰
胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-硝基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
2-(二甲基氨基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
3-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨磺酰基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(甲烷磺酰氨基)-5-吗啉代-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
4-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-硝基-苯甲酰胺，
3-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
2-吗啉代-N-[2-氧代-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-6-基]-5-氨磺酰基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰胺，
2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺，
N-(4-羟基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-2-吗啉代-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2,4-二氧代-1H-喹唑啉-6-基)-2-吗啉代-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2,4-二氧代-1H-喹唑啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(3-甲基-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-吗啉代-苯甲酰
胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(3-甲基-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯
甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰
胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰
胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲
酰胺，
1-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]苯基]吡咯烷-
3-甲酰胺，
2-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-异丁基吡咯烷-1-基)苯甲
酰胺，
2-[3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-
喹啉基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-脲基吡咯烷-1-基)苯甲酰
胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-
基)苯甲酰胺，
2-[3-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)吡咯烷-1-基]-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲
基-6-喹啉基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰
胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰
胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-
基]苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六
氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(2-异丁基吡咯烷-1-基)苯甲
酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-
喹啉基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲
基-6-喹啉基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-
1-基]苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-
1-基]苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-
1-基]苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-甲基-3,3a,5,6,7,7a-六
氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺，
1-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]苯基]-N,N-二
甲基-吡咯烷-2-甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]
苯甲酰胺，
1-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]苯基]-4-羟基-
吡咯烷-2-甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N-(2-羟基-
4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-(4-羟基-2,5-二甲基-1-哌啶基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(2-苯基-1-哌啶基)苯甲酰
胺，
2-(2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氢吡喃[4,3-b]吡啶-1-基)-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟
基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(5-氧代吡咯烷-3-基)-1-
哌啶基]苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
5-(二乙基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-(二乙基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(1-哌啶基)苯甲酰胺，
4-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-硝基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(2-甲基-1-哌啶基)-5-硝基-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉-4-(4-哌啶基)嘧啶-5-甲酰胺，
5-硝基-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-吗啉代磺酰基-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰
胺，
5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
5-[[2-羟基乙基(甲基)氨基]甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-5-[(四氢呋喃-2-基甲基氨基)甲基]
苯甲酰胺，
5-[[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-
1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡
咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-
基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(4-甲基-1,4-二叠氮烷-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-
基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯
甲酰胺，
5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]-2-吡咯
烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[[3-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡咯烷-1-
基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-
甲酰胺，
2-(3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
2-(3-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(2-异丁基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-
甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-异丁基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-
甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲
基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[1-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]吡咯
烷-2-基]乙酸，
2-(2-氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代
甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-(3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基)吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]
吡啶-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代
甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]
噁嗪-6-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[3-(4-吡啶基)吡咯烷-1-基]吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(咪唑-1-基甲基)吡咯烷-1-基]-5-(吗啉代甲
基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[2-(吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-
基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-
3-甲酰胺，
2-[2-(羟基甲基)-5-甲基-吗啉-4-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲
基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
2-[2-(二甲基氨基甲基)吗啉-4-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)
吡啶-3-甲酰胺，
2-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[甲基-(2-氧代吡咯烷-3-基)
氨基]苯甲酰胺，
1-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]苯基]吡咯烷-
3-甲酸，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(7-氧代-2,3,3a,4,5,7a-六
氢吡喃[3,4-b]吡咯-1-基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-2-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)
苯甲酰胺，
1-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]苯基]吡咯烷-
2-甲酰胺，
(2S)-1-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]苯基]吡
咯烷-2-甲酸，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(8-氧杂-4-氮杂螺环[4.5]
癸-4-基)苯甲酰胺，
2-(2,5-二甲基-4-氧代-1-哌啶基)-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(2H-四唑-5-基)-1-哌啶
基]苯甲酰胺，
5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶
基]苯甲酰胺，
1-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]苯基]-6-甲基-
哌啶-3-甲酰胺，
2-(2,5-二甲基吗啉-4-基)-5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲
酰胺，
5-[(2-呋喃基甲基氨基)甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(异丁基氨基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
5-[(环丙基氨基)甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(3-吡啶基甲基氨基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
5-[(氰基甲基氨基)甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[[异丙基(甲基)氨基]甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-5-[(2,2,2-三氟乙基氨基)甲基]苯甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(3-甲氧基-1-哌啶基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
5-[[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯
烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(1H-咪唑-2-基甲基氨基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-5-[[1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基]甲
基]苯甲酰胺，
5-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基氨基]甲基]-2-吡咯
烷-1-基-苯甲酰胺，
5-[(3-氰基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰
胺，
1-[[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-4-吡咯烷-1-基-苯基]甲基]-N-甲
基-吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[[1-(1H-咪唑-2-基)乙基氨基]甲基]-2-吡咯烷-1-
基-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-5-[(四氢呋喃-3-基氨基)甲基]苯甲
酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[(异噁唑-4-基氨基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰
胺，
5-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰
胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-[[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]甲基]-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1,4-氧代氮杂烷-4-基甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，
2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰
胺，
2-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
2-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
(2S)-1-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]吡
咯烷-2-甲酸，
(2R)-1-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]吡
咯烷-2-甲酸，
2-[(2S)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲
基)吡啶-3-甲酰胺，
1-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]吡咯烷-
3-甲酸，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-5-(吗啉代甲基)
吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-(8-氧杂-4-氮杂螺环[4.5]癸-4-
基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[2-(4-吡啶基)吡咯烷-1-基]吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[2-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰
胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰
胺，
2-(2,5-二甲基吗啉-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-
甲酰胺，
2-[3-(羟基甲基)吗啉-4-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-
3-甲酰胺，
2-(2-氰基-4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]吗啉-3-
甲酰胺，
4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]吗啉-2-
甲酰胺，
4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]吗啉-3-
甲酸，
2-(3,4a,5,7,8,8a-六氢-2H-吡喃[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹
啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉-4-基]-5-(吗啉代甲
基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
2-[(1-氰基环丁基)-甲基-氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[甲基(1H-吡唑-4-基甲基)氨基]-5-(吗啉代甲基)
吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[甲基(1,2,4-噁二唑-5-基甲基)氨基]-5-(吗啉代
甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[甲基-(2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-5-(吗啉代甲
基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-[甲基(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]-5-(吗啉代甲基)
吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(异噁唑-4-基氨基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰
胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(1H-咪唑-2-基甲基氨基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-
甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]吡
啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基氨基]
吡啶-3-甲酰胺，
2-[[2-(羟基甲基)环戊基]氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡
啶-3-甲酰胺，以及
2-[(2-羟基环戊基)甲基氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-
3-甲酰胺。
39.一种药物组合物，包括根据前述权利要求中任一项所述的化合物和至少一种药学
上可接受的赋形剂。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或根据权利要求39所述的组合物，用于
治疗与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化
有关的疾病或病症并且用于预防和治疗病毒感染。
41.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或根据权利要求39所述的组合物，用于
治疗疾病或病症，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、银屑病性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、炎性肠综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠炎、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、特应性皮炎、过敏、强直性脊柱炎、红斑狼疮、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性眼病、干燥综合征、视神经炎、视神经脊髓炎、重症肌无力、格林-巴利综合征、格雷夫斯病、秃头症、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、爱迪生氏病、I型糖尿病和移植器官的急性排斥；或
治疗急性炎性疾病或病症，例如急性痛风、巨细胞动脉炎、包括狼疮性肾炎的肾炎、伴
有器官受累的血管炎例如肾小球肾炎、包括巨细胞动脉炎的血管炎、结节性多动脉炎、白塞
氏病、韦格纳氏肉芽肿病、川崎病、大动脉炎、伴有器官受累的血管炎和移植器官的急性排
斥；或
治疗对由细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素引起的感染的炎性反应，例如败血症、败血
症综合征、败血性休克、内毒素血症、全身性炎性反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合
征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发性肝
炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、结节病、赫克斯海默氏反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染相关的SIRS例如流感、带状疱疹、单纯性疱疹和冠状病毒；或
治疗局部缺血再灌注损伤例如心肌梗死、脑血管缺血(中风)、急性冠脉综合征、肾再灌
注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路程序、肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞；
或
治疗脂质代谢的失调或病症，例如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病；或
治疗纤维化失调或病症，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、
硬皮病和心肌纤维化；或
治疗或预防病毒感染，例如疱疹病毒、人乳头状瘤病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、腺病毒
和痘病毒；或
治疗癌症，包括血液病、上皮癌包括肺癌、乳腺癌和结肠癌，中线癌、肉瘤、间质、肝、肾
和神经肿瘤；例如腺癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病/
淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、伯基特淋巴瘤、癌、骨髓肉瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、滤泡性淋巴瘤、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊髓肿瘤、小肠癌、胃癌、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌或维尔姆斯瘤；或
治疗肥胖症，例如与癌症治疗相关的肥胖或与糖尿病和心脏肥大相关的肥胖。
42.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或根据权利要求37所述的药物组合物，
用于调节至少一个布罗莫结构域的活性。
43.根据权利要求42所述的化合物或药物组合物，其中调节活性包括抑制该布罗莫结
构域。
44.根据权利要求42或权利要求42所述的化合物或药物组合物，其中该布罗莫结构域
是BET(布罗莫结构域和额外末端)家族的成员。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的化合物或药物组合物，其中该布罗莫结构域包
含于人蛋白质中。
针对布罗莫结构域有活性的化合物
[0001] 领域
[0003] 背景
[0004] 布罗莫结构域是生物和药物方面引起人们兴趣的蛋白质结构域，例如作为转录因子复合物的组分和表观遗传记忆的决定簇。人类基因组编码存在于46种人蛋白质中的61种
布罗莫结构域，并且可基于一级序列保守性将其分类为8个不同的布罗莫结构域家族(自然
评论药物发现(Nat Rev Drug Discov)，2014年5月；13(5):337-56)。一个这样的家族，BET
家族或布罗莫结构域和额外末端结构域家族，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，所有这些都在
人类中发现。布罗莫结构域能够识别乙酰化组蛋白。BET家族具有以展现出高水平序列保守
性的两个氨基末端布罗莫结构域和更不同的羧基末端募集结构域为特色的共同结构域架
构(Filippakopoulos，P.等人，自然(Nature)2010，468，1067-1073)。据报道BRD2和BRD3与
组蛋白连同转录活跃基因缔合，并且可以参与促进转录延长(勒罗伊(Leroy)等人，分子细
胞(Mol.Cell.)2008，30，51-60)。还已经报道BRD4或BRD3可以与NUT(睾丸中的核蛋白)融
合，形成呈上皮瘤形成的高度恶性形式的新融合致癌基因，称为NUT-中线癌。已经表明BRD-
NUT融合蛋白有助于癌发生(致癌基因(Oncogene)2008，27，2237-2242)。BRDT在睾丸和卵巢
中独特表达。
布罗莫结构域，并且可基于一级序列保守性将其分类为8个不同的布罗莫结构域家族(自然
评论药物发现(Nat Rev Drug Discov)，2014年5月；13(5):337-56)。一个这样的家族，BET
家族或布罗莫结构域和额外末端结构域家族，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，所有这些都在
人类中发现。布罗莫结构域能够识别乙酰化组蛋白。BET家族具有以展现出高水平序列保守
性的两个氨基末端布罗莫结构域和更不同的羧基末端募集结构域为特色的共同结构域架
构(Filippakopoulos，P.等人，自然(Nature)2010，468，1067-1073)。据报道BRD2和BRD3与
组蛋白连同转录活跃基因缔合，并且可以参与促进转录延长(勒罗伊(Leroy)等人，分子细
胞(Mol.Cell.)2008，30，51-60)。还已经报道BRD4或BRD3可以与NUT(睾丸中的核蛋白)融
合，形成呈上皮瘤形成的高度恶性形式的新融合致癌基因，称为NUT-中线癌。已经表明BRD-
NUT融合蛋白有助于癌发生(致癌基因(Oncogene)2008，27，2237-2242)。BRDT在睾丸和卵巢
中独特表达。
[0005] 已经报道所有BET家族成员在细胞周期方面有一定参与。另外，一些病毒利用这些蛋白质将其基因组束缚到宿主细胞染色质上，作为病毒复制过程的一部分(尤(You)等人，
细胞(Cell)2004 117，349-60)。BRD4似乎参与pTEF-P复合物向可诱导基因的募集，导致RNA
聚合酶的磷酸化和增加的转录输出(哈格里夫(Hargreaves)等人，细胞(Cell)2009 138，
129-145)。
细胞(Cell)2004 117，349-60)。BRD4似乎参与pTEF-P复合物向可诱导基因的募集，导致RNA
聚合酶的磷酸化和增加的转录输出(哈格里夫(Hargreaves)等人，细胞(Cell)2009 138，
129-145)。
[0006] 近年来，含有布罗莫结构域的蛋白质已经引起很大的兴趣，并且布罗莫结构域结合剂已经报道于WO 2009084693、WO 2012075383、WO 2011054553、WO 2011054841、WO
2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO 2011054848、WO 2011143669、WO
2011161031、WO 2013027168、WO 2014095774、和WO 2014095775中。
2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO 2011054848、WO 2011143669、WO
2011161031、WO 2013027168、WO 2014095774、和WO 2014095775中。
[0007] 因此，已经报道含有布罗莫结构域的蛋白质参与转录、DNA修复、复制和染色体浓缩。最近，Filippakopoulos，P.等人发表了概述与含有布罗莫结构域的蛋白质相关的许多
发现的综述(Filippakopoulos，P.等人，自然评论药物发现(Nature Reviews Drug
Discovery)，2014，doi:10.1038/nrd4286)。
发现的综述(Filippakopoulos，P.等人，自然评论药物发现(Nature Reviews Drug
Discovery)，2014，doi:10.1038/nrd4286)。
[0008] 尽管在调节布罗莫结构域的功能的分子领域中取得进展，存在对另外的布罗莫结构域抑制剂的需求。
[0009] 概述
[0010] 本文披露的一个方面涉及一种具有化学式(I)的化合物
[0011]
[0012] 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体和互变异构体，其中
[0013] Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N或C；
[0014] Y5选自C或O；
[0015] X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N、O、S或C；
[0016] n是选自0或1的整数；
[0017] R不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-4烷基的组；
[0018] R1不存在，或选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-4烷基；
[0019] R2a、R2b、R3a和R3b彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代
的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-OR31，或R2a和R2b与Y4合起来、和/或R3a和R3b与Y5合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基；
的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-OR31，或R2a和R2b与Y4合起来、和/或R3a和R3b与Y5合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基；
[0020] R4、R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b和R32彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或
经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；或
经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；或
[0021] R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b与邻近的R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b基团合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未
经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或
经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或
[0022] R8a、R8b和X1；R9a、R9b和X4；R10a、R10b和X3；R11a、R11b和X2合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经
取代的杂芳基；
取代的杂芳基；
[0023] R7选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基；
[0024] R12、R13、R16、R17、R18、R22、R23、R26和R27彼此独立地不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8
环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或
经取代的杂芳基，或
环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或
经取代的杂芳基，或
[0025] R12和R13、R16和R17、R17和R18、R22和R23、R26和R27与它们附接的原子合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取代的杂芳基；
[0026] R14、R15、R19、R20、R21、R24、R25、R28、R29、R30和R31彼此独立地不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经
取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经
取代的或经取代的杂芳基；
取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经
取代的或经取代的杂芳基；
[0027] A选自CR32或N；
[0028] Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
[0029] Rx和Ry两者与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；或
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；或
[0030] Rx或Ry中的一个与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取
代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；并且
代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；并且
[0031] 每当Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未
经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11a和R11b两者都不能是氢；
经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11a和R11b两者都不能是氢；
[0032] 每当一个或多个杂原子存在时，它/它们选自O、N和S；并且
[0033] 其条件是具有化学式(I)的化合物不是
[0034]
[0035]
[0036] 一个方面涉及包含根据化学式(I)的化合物的药物组合物。
[0037] 一个方面涉及根据化学式(I)的化合物或包含该根据化学式(I)的化合物的药物组合物，用于调解例如抑制至少一个布罗莫结构域。一个方面涉及为使BET家族成员的布罗
莫结构域。
莫结构域。
[0038] 一个方面涉及根据化学式(I)的化合物或包含该根据化学式(I)的化合物的药物组合物，用于治疗与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质
代谢、纤维化有关的疾病或病症并且用于预防和治疗病毒感染；或慢性自身免疫和炎性疾
病或病症，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、银屑病性关节炎、全身性红
斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、炎性肠综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠炎、哮
喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、特应性皮炎、过敏、强直性脊柱炎、红斑狼疮、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性眼病、干燥综合征(
disease)、视神经炎、视神经脊髓炎、重症肌无力、格林-巴利(Guillain Barr)综合征、格雷
夫斯病、秃头症、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、爱迪生氏病(Addison's disease)、I型糖尿病和移植器官的急性排斥；或
治疗急性炎性疾病或病症，例如急性痛风、巨细胞动脉炎、包括狼疮性肾炎的肾炎、伴有器
官受累的血管炎例如肾小球肾炎、包括巨细胞动脉炎的血管炎、结节性多动脉炎、白塞氏病
(Behcet's disease)、韦格纳氏肉芽肿病、川崎病、大动脉炎(Takayasu's Arteritis)、伴
有器官受累的血管炎和移植器官的急性排斥；或治疗对由细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒
素引起的感染的炎性反应，例如败血症、败血症综合征、败血性休克、内毒素血症、全身性炎
性反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人
呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、结节病、赫克斯海默氏反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染相关的SIRS例如流感、带状疱
疹、单纯性疱疹和冠状病毒；或治疗局部缺血再灌注损伤例如心肌梗死、脑血管缺血(中
风)、急性冠脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路程序、肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞；或治疗脂质代谢的失调或病症，例如高胆固醇血症、动脉粥样
硬化和阿尔茨海默病；或治疗纤维化失调或病症，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后
狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病和心肌纤维化；或治疗或预防病毒感染，例如疱疹病毒、人乳头
状瘤病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、腺病毒和痘病毒；或治疗癌症，包括血液病、上皮癌包括
肺癌、乳腺癌和结肠癌，中线癌、肉瘤、间质、肝、肾和神经肿瘤；例如腺癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、伯基特淋巴瘤、癌、骨髓肉瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、滤泡性淋巴瘤、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊髓肿瘤、小肠癌、胃癌、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌或维尔姆斯瘤；或治疗肥胖症，例如与癌症治疗相关的肥胖或与糖尿病和心脏肥大相关的肥胖。
代谢、纤维化有关的疾病或病症并且用于预防和治疗病毒感染；或慢性自身免疫和炎性疾
病或病症，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、银屑病性关节炎、全身性红
斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、炎性肠综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠炎、哮
喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、特应性皮炎、过敏、强直性脊柱炎、红斑狼疮、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性眼病、干燥综合征(
disease)、视神经炎、视神经脊髓炎、重症肌无力、格林-巴利(Guillain Barr)综合征、格雷
夫斯病、秃头症、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、爱迪生氏病(Addison's disease)、I型糖尿病和移植器官的急性排斥；或
治疗急性炎性疾病或病症，例如急性痛风、巨细胞动脉炎、包括狼疮性肾炎的肾炎、伴有器
官受累的血管炎例如肾小球肾炎、包括巨细胞动脉炎的血管炎、结节性多动脉炎、白塞氏病
(Behcet's disease)、韦格纳氏肉芽肿病、川崎病、大动脉炎(Takayasu's Arteritis)、伴
有器官受累的血管炎和移植器官的急性排斥；或治疗对由细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒
素引起的感染的炎性反应，例如败血症、败血症综合征、败血性休克、内毒素血症、全身性炎
性反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人
呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、结节病、赫克斯海默氏反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染相关的SIRS例如流感、带状疱
疹、单纯性疱疹和冠状病毒；或治疗局部缺血再灌注损伤例如心肌梗死、脑血管缺血(中
风)、急性冠脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路程序、肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞；或治疗脂质代谢的失调或病症，例如高胆固醇血症、动脉粥样
硬化和阿尔茨海默病；或治疗纤维化失调或病症，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后
狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病和心肌纤维化；或治疗或预防病毒感染，例如疱疹病毒、人乳头
状瘤病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、腺病毒和痘病毒；或治疗癌症，包括血液病、上皮癌包括
肺癌、乳腺癌和结肠癌，中线癌、肉瘤、间质、肝、肾和神经肿瘤；例如腺癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、伯基特淋巴瘤、癌、骨髓肉瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、滤泡性淋巴瘤、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊髓肿瘤、小肠癌、胃癌、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌或维尔姆斯瘤；或治疗肥胖症，例如与癌症治疗相关的肥胖或与糖尿病和心脏肥大相关的肥胖。
[0040] 实施例的详细说明
[0041] 定义
[0042] 除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文引用的所有专利、申请、出版的申请和其他出版物通过引用
以其整体并入本文。在对于在此的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以在该
部分中的那些定义为主。
以其整体并入本文。在对于在此的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以在该
部分中的那些定义为主。
[0043] 如本文使用的，任何“R”基团例如(但不限于)R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9和R10代表可以附接到所指示的原子上的取代基。R基团的非限制性清单包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基。如果两个“R”基团共价地连接至相同的原子或相邻的原子，那么它们可以如在此定义的“合起来”或“结合”以形成环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团。例如，但不限于，如果提到NRaRb基团的Ra和Rb被“合起来”或“结合到”，则意味着它们在其末端原子处彼此共价键合以形成包括氮的环：
[0044]
[0045] 每当基团被描述为是“未经取代的或经取代的”时，如果被取代，一个或多个取代基(其可以存在一次或多次，例如1、2、3或4次)独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯
基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基
基团及其被保护的衍生物。
基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基
基团及其被保护的衍生物。
[0046] 当取代基被认为是“经取代的”，该取代基自身被一个或多个所指示的取代基取代。当参比的取代基被取代时，意味着在参比基团上的一个或多个氢可以被单独地并且独
立地选自以下各项的一个或多个基团代替：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳
基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保
护的衍生物。可形成以上这些取代基的保护性衍生物的保护性基团对于本领域的普通技术
人员而言是已知的，并且可以在以下参考文献中找到：格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合
成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(3rd Ed.)，约翰威利
与父子公司(John Wiley&Sons)，纽约州纽约市(New York，NY)，1999，其全文通过引用结合
在此。
立地选自以下各项的一个或多个基团代替：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳
基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保
护的衍生物。可形成以上这些取代基的保护性衍生物的保护性基团对于本领域的普通技术
人员而言是已知的，并且可以在以下参考文献中找到：格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合
成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(3rd Ed.)，约翰威利
与父子公司(John Wiley&Sons)，纽约州纽约市(New York，NY)，1999，其全文通过引用结合
在此。
[0047] 如本文使用的，“Cm至Cn”、“Cm-Cn”或“Cm-n”(其中“m”和“n”是整数)是指在相关基团中碳原子的数目。即，该基团可以包括从“m”至“n”个(包括端值)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指所有具有从1至4个碳的烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3CH(CH3)CH2-和(CH3)3C-。如果对于一个基团没有指定“m”和“n”，则假定这些定义中所描述的最广泛的范围。
[0048] 如本文使用的，“烷基”是指一个直链的或支链的完全饱和(没有双键或三键)的烃链基团。烷基可以具有1至20个碳原子(每当在此出现时，诸如“1至20”的数值范围是指在给
定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、
3个碳原子等、至多且包含20个碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语
“烷基”的出现)。烷基基团还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基，例如“C1-6”。烷基基团还可以是具有1至4个碳原子的更低的烷基。化合物的烷基基团可以被命名为“C1-C4
烷基”、“C1-4烷基”或相似的命名。仅通过实例的方式，“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”表明在烷基链中有一至四个碳原子，即烷基链选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙
基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。当被取代时，一个或多个取代基是单独地并且独立地选自以下各项的一个或多个基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生
物。
定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、
3个碳原子等、至多且包含20个碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语
“烷基”的出现)。烷基基团还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基，例如“C1-6”。烷基基团还可以是具有1至4个碳原子的更低的烷基。化合物的烷基基团可以被命名为“C1-C4
烷基”、“C1-4烷基”或相似的命名。仅通过实例的方式，“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”表明在烷基链中有一至四个碳原子，即烷基链选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙
基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。当被取代时，一个或多个取代基是单独地并且独立地选自以下各项的一个或多个基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生
物。
[0049] 如本文使用的，“烯基”是指在直链的或支链的烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。如果存在多于一个双键，则双键可以是共轭或非共轭的。烯基基团可以具有2至20个
碳原子(每当在此出现时，诸如“2至20”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“2至20个碳原子”是指烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等、至多且包含20个
碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语“烯基”的出现)。当被取代时，一
个或多个取代基是单独地并且独立地选自以下各项的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、
环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。
碳原子(每当在此出现时，诸如“2至20”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“2至20个碳原子”是指烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等、至多且包含20个
碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语“烯基”的出现)。当被取代时，一
个或多个取代基是单独地并且独立地选自以下各项的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、
环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。
[0050] 如本文使用的，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基。炔基基团可以具有2至20个碳原子(每当在此出现时，诸如“2至20”的数值范围是指在给定范
围内的每个整数；例如，“2至20个碳原子”是指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个
碳原子等、至多且包含20个碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语“炔
基”的出现)。炔基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，这个或这些取代基可以
选自与以上披露的对于炔基基团取代而言相同的基团。
围内的每个整数；例如，“2至20个碳原子”是指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个
碳原子等、至多且包含20个碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语“炔
基”的出现)。炔基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，这个或这些取代基可以
选自与以上披露的对于炔基基团取代而言相同的基团。
[0051] 如本文使用的，“杂”可以连接于基团，并且是指一个或多个碳原子与在所附接的基团中的相关氢原子已经独立地被相同或不同的杂原子替代，该杂原子选自氮、氧、磷和
硫。
硫。
[0052] 如本文使用的，“杂烷基”本身或与另一术语组合时是指由规定数目的碳原子组成的直链或支链烷基基团，其中一个或多个碳原子如1、2、3或4个碳原子，和相关联的氢原子
已经独立地被相同或不同的杂原子替代，该杂原子选自氮、氧和硫。被替代的一个或多个碳
原子可以在烷基基团的中间或末端。杂烷基的实例包括(但不限于)-S-烷基、-O-烷基、-NH-
烷基、烷基-O-烷基等。
已经独立地被相同或不同的杂原子替代，该杂原子选自氮、氧和硫。被替代的一个或多个碳
原子可以在烷基基团的中间或末端。杂烷基的实例包括(但不限于)-S-烷基、-O-烷基、-NH-
烷基、烷基-O-烷基等。
[0053] 如本文使用的，“芳基”是指具有完全离域π电子系统的碳环型的(全碳)环或两个或更多个稠环(共享两个相邻碳原子的环)。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团
可以被取代。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下各
项的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。当被取代
时，芳基基团上的取代基可以形成稠合至芳基基团的非芳香族环，包括环烷基、环烯基、环
炔基和杂环基。
可以被取代。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下各
项的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。当被取代
时，芳基基团上的取代基可以形成稠合至芳基基团的非芳香族环，包括环烷基、环烯基、环
炔基和杂环基。
[0054] 如本文使用的，“杂芳基”是指单环或多环的芳香族环系统(具有完全离域π-电子系统的环系统)，其中环系统中的至少一个原子是杂原子，即不同于碳的元素，包括但不限
于氮、氧和硫。“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑和三嗪。杂芳基可以被取代。
当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下各项的一个或
多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨
基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。当被取代时，在杂芳
基基团上的取代基可以形成稠合至芳基基团的非芳香族环，包括环烷基、环烯基、环炔基和
杂环基。
于氮、氧和硫。“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑和三嗪。杂芳基可以被取代。
当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下各项的一个或
多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨
基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。当被取代时，在杂芳
基基团上的取代基可以形成稠合至芳基基团的非芳香族环，包括环烷基、环烯基、环炔基和
杂环基。
[0055] “芳烷基”或“芳基烷基”是作为取代基经由烯烃基(alkylene)基团连接的芳基基团。芳烷基的烯烃基和芳基可以被取代。实例包括但不限于苄基、经取代的苄基、2-苯基乙
基、3-苯基丙基、和萘基烷基。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。
基、3-苯基丙基、和萘基烷基。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。
[0056] “杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是作为取代基经由烯烃基基团连接的杂芳基基团。杂芳烷基的烯烃基和杂芳基可以被取代。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋
喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、吡唑基烷基和咪唑基烷
基、以及它们的经取代的连同苯并稠合的类似物。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基
基团。
喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、吡唑基烷基和咪唑基烷
基、以及它们的经取代的连同苯并稠合的类似物。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基
基团。
[0057] “烯烃基”是直链的系栓基团，形成键以经由其末端碳原子连接分子片段。烯烃基可以具有1至20个碳原子。烯烃基基团还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烯烃基，
例如“C1-6”。烯烃基基团还可以是具有1至4个碳原子的低级烯烃基。烯烃基可以被命名为
“C1-C4烯烃基”、“C1-4烯烃基”或类似的命名。非限制性实例包括甲烯(-CH2-)、乙烯(-
CH2CH2-)、丙烯(-CH2CH2CH2-)、和丁烯(-(CH2)4-)基团。在甲烯的情况下，两个连接的片段连接到相同的碳原子。低级烯烃基可以被取代。
例如“C1-6”。烯烃基基团还可以是具有1至4个碳原子的低级烯烃基。烯烃基可以被命名为
“C1-C4烯烃基”、“C1-4烯烃基”或类似的命名。非限制性实例包括甲烯(-CH2-)、乙烯(-
CH2CH2-)、丙烯(-CH2CH2CH2-)、和丁烯(-(CH2)4-)基团。在甲烯的情况下，两个连接的片段连接到相同的碳原子。低级烯烃基可以被取代。
[0058] 如本文使用的，“杂烯烃基”本身或与另一术语组合时是指由规定数目的碳原子组成的烯烃基基团，其中一个或多个碳原子如1、2、3或4个碳原子独立地被相同或不同的杂原
子替代，该杂原子选自氧、硫和氮。杂烯烃基的实例包括但不限于-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-
CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-等。
子替代，该杂原子选自氧、硫和氮。杂烯烃基的实例包括但不限于-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-
CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-等。
[0059] 如本文使用的，“亚烷基(alkylidene)”是指二价基团，例如＝CR’R”，其附接到另一基团的一个碳上，形成双键。亚烷基包括但不限于亚甲基(＝CH2)和亚乙基(＝CHCH3)。如
本文使用的，“芳基亚烷基”是指其中R’或R”之一是芳基基团的亚烷基基团。亚烷基基团可
以被取代。
本文使用的，“芳基亚烷基”是指其中R’或R”之一是芳基基团的亚烷基基团。亚烷基基团可
以被取代。
[0060] 如本文使用的，“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等。烷氧基可以被取代。
[0061] 如本文使用的，“烷硫基”是指化学式-SR，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲基巯基、乙基巯基、症丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲
丁基巯基、叔丁基巯基等。烷硫基可以被取代。
丁基巯基、叔丁基巯基等。烷硫基可以被取代。
[0062] 如本文使用的，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上所定义的芳基，例如苯氧基、萘氧基、薁氧基、蒽氧基、萘硫基、苯硫基等。芳氧基和芳硫基两者可以被取代。
[0063] 如本文使用的，“烯氧基”是指化学式-OR，其中R是如上所定义的烯基，例如乙烯氧基、丙烯氧基、正丁烯氧基、异丁烯氧基、仲戊烯氧基、叔戊烯氧基等。烯氧基可以被取代。
[0064] 如本文使用的，“酰基”是指作为取代基经由羰基基团连接的氢、烷基、烯基、炔基、或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以被取代。
[0065] 如本文使用的，“环烷基”是指一个完全饱和(无双键)的单环或多环的烃环系统。当由两个或更多个环组成时，这些环能以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。环烷基基团
可以在C3至C10的范围内，在其他实施例中其可以在C3至C6的范围内。一个环烷基基团可以是
未经取代的或经取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己
基等。如果被取代，除非另外说明，关于烷基基团的取代基，一个或多个取代基可以是烷基
或选自如上所指定的那些。当被取代时，在环烷基基团上的取代基可以形成稠合至环烷基
基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。
可以在C3至C10的范围内，在其他实施例中其可以在C3至C6的范围内。一个环烷基基团可以是
未经取代的或经取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己
基等。如果被取代，除非另外说明，关于烷基基团的取代基，一个或多个取代基可以是烷基
或选自如上所指定的那些。当被取代时，在环烷基基团上的取代基可以形成稠合至环烷基
基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。
[0066] 如在此所使用，“环烯基”是指一个环烷基基团，该基团在环中包含一个或多个双键，若存在多于一个，则它们不能在该环中形成一个完全离域π电子系统(否则，该基团将是
如在此所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，这些环能以稠合、桥接或螺接的方
式连接在一起。环烷基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，取代基可以是烷基
或选自上文关于烷基取代所披露的基团，除非另有说明。当被取代时，在环烯基基团上的取
代基可以形成稠合至环烯基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。
如在此所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，这些环能以稠合、桥接或螺接的方
式连接在一起。环烷基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，取代基可以是烷基
或选自上文关于烷基取代所披露的基团，除非另有说明。当被取代时，在环烯基基团上的取
代基可以形成稠合至环烯基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。
[0067] 如本文使用的，“环炔基”是指在环中含有一个或多个三键的环烷基。当由两个或更多个环组成时，这些环能以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。环炔基可以在C8至C12的
范围内。环炔基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，取代基可以是烷基或选自
上文关于烷基取代所披露的基团，除非另有说明。当被取代时，在环炔基基团上的取代基可
以形成稠合至环炔基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。
范围内。环炔基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，取代基可以是烷基或选自
上文关于烷基取代所披露的基团，除非另有说明。当被取代时，在环炔基基团上的取代基可
以形成稠合至环炔基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。
[0068] 本文使用的“杂脂环”或“杂脂环基”是指由碳原子和从1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的3至18元环。杂脂环或杂脂环基基团可以在C2至C10的范围内，在其他实施例中其
可以在C2至C9的范围内，在其他实施例中其可以在C2至C8的范围内。“杂脂环”或“杂脂环基”可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其能以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起；并且
“杂脂环”或“杂脂环基”中的氮、碳和硫原子可以被氧化；氮可以季铵化；并且这些环还可以含有一个或多个双键，条件是它们在所有环中不形成完全离域的π电子系统。杂脂环基基团
可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是独立地选自下组的
一个或多个基团，该组由以下各项组成：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。这种
“杂脂环基”(heteroalicyclic或heteroalicyclyl)的实例包括但不限于氮杂基、氮杂环丁
烷基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑啉基吗啉基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化
物、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、
2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、哌嗪基、吡喃基、4-哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡唑烷
基、2-氧代吡咯烷基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜和硫吗啉基砜。当被取代时，在杂脂环基基团
上的取代基可以形成稠合至杂脂环基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。
可以在C2至C9的范围内，在其他实施例中其可以在C2至C8的范围内。“杂脂环”或“杂脂环基”可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其能以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起；并且
“杂脂环”或“杂脂环基”中的氮、碳和硫原子可以被氧化；氮可以季铵化；并且这些环还可以含有一个或多个双键，条件是它们在所有环中不形成完全离域的π电子系统。杂脂环基基团
可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是独立地选自下组的
一个或多个基团，该组由以下各项组成：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。这种
“杂脂环基”(heteroalicyclic或heteroalicyclyl)的实例包括但不限于氮杂基、氮杂环丁
烷基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑啉基吗啉基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化
物、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、
2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、哌嗪基、吡喃基、4-哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡唑烷
基、2-氧代吡咯烷基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜和硫吗啉基砜。当被取代时，在杂脂环基基团
上的取代基可以形成稠合至杂脂环基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。
[0069] “(环烷基)烷基”是作为取代基经由烯烃基基团连接的环烷基基团。(环烷基)烷基的烯烃基和环烷基可以被取代。实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、
环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙
基、环庚基甲基等。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。
环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙
基、环庚基甲基等。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。
[0070] “(环烷基)烷基”是作为取代基经由烯烃基基团连接的环烷基基团。(环烷基)烷基的烯烃基和环烷基可以被取代。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。
[0071] “(环炔基)烷基”是作为取代基经由烯烃基基团连接的环炔基基团。(环炔基)烷基的烯烃基和环炔基可以被取代。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。
[0072] 如本文使用的，“卤代”或“卤素”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)和I(碘)。
[0073] 如本文使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基基团。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁
基。卤代烷基可以被取代。
基。卤代烷基可以被取代。
[0074] 如本文使用的，“卤代烷氧基”是指RO-基团，其中R是卤代烷基基团。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧
基。卤代烷氧基可以被取代。
基。卤代烷氧基可以被取代。
[0075] 如本文所定义的，“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、或(杂脂环基)烷基。O-羧基可以被取代。
[0076] “C-羧基”基团是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。C-羧基可以被取代。
[0077] “三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CSO2-”基团，其中X是卤素。
[0078] 虚线键 代表形成键的原子之间的任选不饱和键。这个键可以是不饱和的(如C＝C、C＝N、C＝O)或饱和的(如C-C、C-N、C-O)。当虚线键存在于环系统中时，其可以形成芳香族环系统的一部分。
[0079] “硝基”基团是指“-NO2”基团
[0080] “氰基”基团是指“-CN”基团。
[0081] “氰酰”基团是指“-OCN”基团。
[0082] “异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
[0083] “氰硫基”基团是指“-SCN”基团。
[0084] “羰基”基团是指“-C(＝O)-”基团。
[0085] “硫羰基”基团是指“-C(＝S)-”基团。
[0086] “氧代”基团是指“＝O”基团。
[0087] “异氰硫基”基团是指“-NCS”基团。
[0088] “亚硫酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。亚硫酰基可以被取代。
[0089] “磺酰基”基团是指“SO2R”基团其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。磺酰基可以被取代。
[0090] “S-磺酰氨基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中彼此独立的RA和RB可以与关于如对于O-羧基定义的R基团所定义的相同，或结合以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组
成：经取代的或未经取代的C3-8环烷基、经取代的或未经取代的C3-8环烯基、经取代的或未经
取代的C3-8环烷基、经取代的或未经取代的C3-8环烯基、经取代的或未经取代的杂脂环基、经
取代的或未经取代的芳基、以及经取代的或未经取代的杂芳基。S-磺酰氨基可以被取代。
成：经取代的或未经取代的C3-8环烷基、经取代的或未经取代的C3-8环烯基、经取代的或未经
取代的C3-8环烷基、经取代的或未经取代的C3-8环烯基、经取代的或未经取代的杂脂环基、经
取代的或未经取代的芳基、以及经取代的或未经取代的杂芳基。S-磺酰氨基可以被取代。
[0091] “N-磺酰氨基”基团是指“RSO2N(RA)-”基团，其中彼此独立的R和RA可以与关于如对于O-羧基定义的R基团所定义的相同。N-磺酰氨基可以被取代。
[0092] “三卤代甲烷磺酰氨基”基团是指“X3CSO2N(R)-”基团，其中X是卤素并且R可以与关于O-羧基所定义的相同。三卤代甲烷磺酰氨基可以被取代。
[0093] “C-氨基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中彼此独立的RA和RB可以与关于如对于O-羧基定义的R基团所定义的相同，或结合以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组
成：经取代的或未经取代的C3-8环烷基、经取代的或未经取代的C3-8环烯基、经取代的或未经
取代的C3-8环烷基、经取代的或未经取代的C3-8环烯基、经取代的或未经取代的杂脂环基、经
取代的或未经取代的芳基、以及经取代的或未经取代的杂芳基。C-氨基可以被取代。
成：经取代的或未经取代的C3-8环烷基、经取代的或未经取代的C3-8环烯基、经取代的或未经
取代的C3-8环烷基、经取代的或未经取代的C3-8环烯基、经取代的或未经取代的杂脂环基、经
取代的或未经取代的芳基、以及经取代的或未经取代的杂芳基。C-氨基可以被取代。
[0094] “N-氨基”基团是指“RC(＝O)NRA-”基团，其中彼此独立的R和RA可以与关于如对于O-羧基定义的R基团所定义的相同。N-氨基可以被取代。
[0095] “酯”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。酯可以被取代。
[0096] 低级烷氧基烷基是指经由低级烯烃基连接的烷氧基基团。低级烷氧基烷基可以被取代。
[0097] “氨基”是指“RNH2”(伯胺)、“R2NH”(仲胺)、和“R3N”(叔胺)。氨基基团可以被取代。
[0098] 氨基烷基是指经由烯烃基基团连接的氨基基团。氨基烷基可以被取代。
[0099] 使用本领域技术人员熟知的技术，本文化合物上的任何未经取代或经单取代的胺基基团可以被转化为酰胺，任何羟基基团可以被转化为酯，并且任何羧基可以被转化为酰
胺或酯(参见例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective
Groups in Organic Synthesis)，第3版(3rd Ed.)，约翰威利与父子公司(John Wiley&
Sons)，纽约州纽约市(New York，NY)，1999)。
胺或酯(参见例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective
Groups in Organic Synthesis)，第3版(3rd Ed.)，约翰威利与父子公司(John Wiley&
Sons)，纽约州纽约市(New York，NY)，1999)。
[0100] 除非另有说明，如本文使用的任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写，符合其通用的用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(Commission on Biochemical
Nomenclature)(参见生物化学(Biochem)，11:942-944(1972))。
Nomenclature)(参见生物化学(Biochem)，11:942-944(1972))。
[0101] 如在此所采用，以下术语具有其在化学文献中所接受的意义。
[0102]
[0103]
[0104]
[0105] 应当理解，在本文披露的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确地规定绝对的立体化学，那么每个中心可以独立地是R构型或S构型或其混合物。因此，在
此所提供的化合物可以是在对映异构体意义上纯的，或者可以是立体异构体的混合物。而
且，在此提供的化合物可以是非消旋(scalemic)混合物。另外，应当理解，在具有一个或多
个的双键(该双键产生了可以定义为E型或Z型的几何异构体)的任何化合物中，每个双键可
以独立地是E型或Z型或其混合物。同样，所有的互变异构形式也旨在包括在内。
此所提供的化合物可以是在对映异构体意义上纯的，或者可以是立体异构体的混合物。而
且，在此提供的化合物可以是非消旋(scalemic)混合物。另外，应当理解，在具有一个或多
个的双键(该双键产生了可以定义为E型或Z型的几何异构体)的任何化合物中，每个双键可
以独立地是E型或Z型或其混合物。同样，所有的互变异构形式也旨在包括在内。
[0106] “互变异构体”是指在氢原子和电子的位移中变化的特定化合物结构的可互换形式的化合物，典型的实例是“烯醇”-“酮”形式：
[0107]
[0108] “烯醇”-“酮”互变异构现象可以通过本申请的化合物1举例说明：
[0109]
[0110] 互变异构体的另外的非限制性实例包括亚胺-烯胺互变异构体(-CH2-CH＝NH和-CH＝CH-NH2)，或含有环原子的杂芳基基团的互变异构形式，该环原子附接到环-NH-部分和
环＝N-部分，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
环＝N-部分，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
[0111] 应当理解，同位素可以存在于本文所述的化合物中。在化合物结构中表示的每个化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在本文所述的化合物中，氢原子可以是氢
的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文对化合物的提及涵盖所有潜
在的同位素形式，除非上下文另有明确规定。
的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文对化合物的提及涵盖所有潜
在的同位素形式，除非上下文另有明确规定。
[0112] 如本文使用的，“药学上可接受的盐”是指不消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。药学上的盐类可以通过在此披露的一种化合物与一种酸或碱的反应而获得。由碱
形成的盐类包含但不限于：铵盐(NH4+)；碱金属(例如但不限于钠或钾)盐类；碱土金属(例如
但不限于钙或镁)盐类；有机碱(例如但不限于二环己胺、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、N-甲基-D-
葡糖胺、二乙胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺)的盐类；以及具有氨基酸(例如但不限于精氨
酸和赖氨酸)的氨基基团的盐类。有用的基于酸的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸
盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸酯、丁酸盐、癸酸盐(caparate)、己酸盐、辛酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐(decanoate)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、己酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、辛酸盐、丙酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺酸盐、例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
形成的盐类包含但不限于：铵盐(NH4+)；碱金属(例如但不限于钠或钾)盐类；碱土金属(例如
但不限于钙或镁)盐类；有机碱(例如但不限于二环己胺、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、N-甲基-D-
葡糖胺、二乙胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺)的盐类；以及具有氨基酸(例如但不限于精氨
酸和赖氨酸)的氨基基团的盐类。有用的基于酸的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸
盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸酯、丁酸盐、癸酸盐(caparate)、己酸盐、辛酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐(decanoate)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、己酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、辛酸盐、丙酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺酸盐、例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
[0113] 药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物分子与一个或多个溶剂分子或水分子，或1到约100个，或1到约10个，或1到约2、3或4个溶剂分子或水分子的复合物。
[0114] 如本文使用的，“前药”是指可能不是药学上有活性的但在体内给予时被转化为活性药物的化合物。所述前药可以被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特征，掩盖副作用
或毒性，改进药物的味道或改变药物的其他特征或特性。因为前药比母体药物更容易给予，
所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而这种母体药物
却不行。前药在药物组合物中也可以具有比活性母体药物更好的溶解度。前药的实例(不限
于)将是在此披露的化合物，该化合物可作为酯(“前药”)进行给予以促进跨细胞膜(其中水
溶性对移动性是有害的)的吸收，但是一旦处于水-溶解性是有益的细胞中它接着被代谢性
地水解成羧酸(活性实体)。前药的另一个实例可以是键合至酸基团上的短肽(聚氨基酸)，
在该酸基团中这种肽在体内新陈代谢以释放出活性母体化合物。借助体内药效动力学过程
和药物代谢知识，一旦已知药学上有活性的化合物，本领域的普通技术人员就可以设计出
该化合物的前药(参见，例如，诺格瑞德(Nogrady)(1985)药物化学：生化方法(Medicinal
Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大学出版社，纽约，第388-392页)。
或毒性，改进药物的味道或改变药物的其他特征或特性。因为前药比母体药物更容易给予，
所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而这种母体药物
却不行。前药在药物组合物中也可以具有比活性母体药物更好的溶解度。前药的实例(不限
于)将是在此披露的化合物，该化合物可作为酯(“前药”)进行给予以促进跨细胞膜(其中水
溶性对移动性是有害的)的吸收，但是一旦处于水-溶解性是有益的细胞中它接着被代谢性
地水解成羧酸(活性实体)。前药的另一个实例可以是键合至酸基团上的短肽(聚氨基酸)，
在该酸基团中这种肽在体内新陈代谢以释放出活性母体化合物。借助体内药效动力学过程
和药物代谢知识，一旦已知药学上有活性的化合物，本领域的普通技术人员就可以设计出
该化合物的前药(参见，例如，诺格瑞德(Nogrady)(1985)药物化学：生化方法(Medicinal
Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大学出版社，纽约，第388-392页)。
[0115] “抗药物”是指针对或反对非法药物或其使用的化合物或组合物。本申请的化合物可以作为抗药物。
[0116] 如本文使用的，“调节”布罗莫结构域的功能或含有布罗莫结构域的蛋白质意指在其发现的特定环境中测量的基础水平上增加其细胞功能，或将其细胞功能降低至小于在发
现它的环境中测量的基础水平和/或使其根本不能执行其细胞功能。
现它的环境中测量的基础水平和/或使其根本不能执行其细胞功能。
[0118] 如本文使用的，“部分激动剂”是指对受体具有亲和力的化合物，但是与激动剂不同，当与受体结合时，其仅诱发通常与受体相关的小部分程度的药理学反应，即使大量的受
体被化合物占据。
体被化合物占据。
[0119] “反向激动剂”被定义为降低或抑制受体的基础活性的化合物，使得该化合物在技术上不是拮抗剂，而是具有负的内在活性的激动剂。
[0120] 如本文使用的，“拮抗剂”是指结合受体以形成不产生任何反应的复合物的化合物，如同该受体未被占据一样。拮抗剂减弱激动剂对受体的作用。拮抗剂能可逆地或不可逆
地结合，有效地永久地消除受体的活性，或至少直到拮抗剂被代谢或解离，或者在其他方面
通过物理或生物过程被除去。
地结合，有效地永久地消除受体的活性，或至少直到拮抗剂被代谢或解离，或者在其他方面
通过物理或生物过程被除去。
[0121] 如本文使用的，“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，例如鸟、鱼、甲壳类动物、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠；大鼠；兔子；豚鼠；狗；猫；绵羊；山羊；牛；马；灵长类，例如猴；黑猩猩和猿以及特别是人。
[0122] 如本文使用的，“患者”是指正由医学专业人员(例如M.D.或D.V.M.)治疗以试图治愈或至少减轻特定疾病或失调的影响或预防疾病或失调起初发生的受试者。
[0123] 如本文使用的，“载体”是指促进将化合物掺入细胞或组织中的化合物。例如，但不限于，二甲亚砜(DMSO)是通常利用的有助于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织
中载体。
中载体。
[0124] 如本文使用的，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理活性但可能是药学上必需或需要的成分。例如，稀释剂可用于增加有效药物的体积，该药物的质量对于制造或给药而言
太小。它也可以是用于将药物溶解以通过注射、摄入或吸入来给药的液体。本领域中常见的
稀释剂形式是缓冲水溶液，例如但不限于模拟人血液组成的磷酸盐缓冲盐水。
太小。它也可以是用于将药物溶解以通过注射、摄入或吸入来给药的液体。本领域中常见的
稀释剂形式是缓冲水溶液，例如但不限于模拟人血液组成的磷酸盐缓冲盐水。
[0125] 如本文使用的，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于容量、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一类赋形剂。
[0126] “受体”旨在包括存在于细胞内部或表面上的任何分子，当其被配体抑制或刺激时可影响细胞生理学。通常，受体包括具有配体结合性质的胞外结构域、锚定细胞膜中的受体
的跨膜结构域、和响应于配体结合(“信号转导”)产生细胞信号的胞质结构域。受体还包括
对产生信号的连接作出响应的任何细胞内分子。受体还包括具有受体的特征结构但没有可
识别的配体的任何分子。另外，受体包括截短的、修饰的、突变的受体或包含受体的部分或
全部序列的任何分子。“配体”旨在包括与布罗莫结构域或含有布罗莫结构域的蛋白结合或
相互作用的任何物质。
的跨膜结构域、和响应于配体结合(“信号转导”)产生细胞信号的胞质结构域。受体还包括
对产生信号的连接作出响应的任何细胞内分子。受体还包括具有受体的特征结构但没有可
识别的配体的任何分子。另外，受体包括截短的、修饰的、突变的受体或包含受体的部分或
全部序列的任何分子。“配体”旨在包括与布罗莫结构域或含有布罗莫结构域的蛋白结合或
相互作用的任何物质。
[0127] “选择性”(selective或selectivity)被定义为化合物相对于其他蛋白质或其他结构域优先结合或抑制特定蛋白质或蛋白质的特定结构域的能力。布罗莫结构域结合化合
物或抑制剂的“选择性”(selective或selectivity)可以是指能够优先结合BET家族的布罗
莫结构域而不是含有非BET家族布罗莫结构域的蛋白质的化合物。其还可以是指能够优先
结合BET家族蛋白的N末端布罗莫结构域而不结合C末端布罗莫结构域的化合物，或者能够
优先结合C末端布罗莫结构域而不结合N末端结构域的化合物
物或抑制剂的“选择性”(selective或selectivity)可以是指能够优先结合BET家族的布罗
莫结构域而不是含有非BET家族布罗莫结构域的蛋白质的化合物。其还可以是指能够优先
结合BET家族蛋白的N末端布罗莫结构域而不结合C末端布罗莫结构域的化合物，或者能够
优先结合C末端布罗莫结构域而不结合N末端结构域的化合物
[0128] 如本文使用的，药理活性化合物的“同时给予”是指无论体外或者体内递送两种或更多种单独的化学实体。同时给予意指同时递送单独的多种药剂；同时递送多种药剂的混
合物；也指递送一种药剂后递送第二种药剂或另外的多种药剂。同时给予的多种药剂旨在
彼此联合发挥作用。
合物；也指递送一种药剂后递送第二种药剂或另外的多种药剂。同时给予的多种药剂旨在
彼此联合发挥作用。
[0129] 如本文使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织、系统、动物或人类的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他
临床医生所寻求，其包括正在治疗的疾病的症状的减轻或逆转。
临床医生所寻求，其包括正在治疗的疾病的症状的减轻或逆转。
[0130] 当本文使用时，“预防(prevent/preventing)”不应解释为意指在使用根据本文披露的实施例的化合物或药物组合物以实现预防之后，病症和/或疾病决不会再次发生。而
且，该术语不应被解释为意指在预防病症的此类使用之后，至少在某种程度上不会发生所
述病症。相反，“预防(prevent/preventing)”旨在意指将要预防的病症(如果发生，尽管有
此类使用)与没有此类使用相比较不严重。
且，该术语不应被解释为意指在预防病症的此类使用之后，至少在某种程度上不会发生所
述病症。相反，“预防(prevent/preventing)”旨在意指将要预防的病症(如果发生，尽管有
此类使用)与没有此类使用相比较不严重。
[0131] 化合物
[0132] 在此披露的一个方面涉及具有化学式(I)的化合物
[0133]
[0134] 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体和互变异构体，其中
[0135] Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N或C；
[0136] Y5选自C或O；
[0137] X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N、O、S或C；
[0138] n是选自0或1的整数；
[0139] R不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-4烷基的组；
[0140] R1不存在，或选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-4烷基；
[0141] R2a、R2b、R3a和R3b彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代
的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-OR31，或R2a和R2b与Y4合起来、和/或R3a和R3b与Y5合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基；
的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-OR31，或R2a和R2b与Y4合起来、和/或R3a和R3b与Y5合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基；
[0142] R4、R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b和R32彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或
经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；或
经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；或
[0143] R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b与邻近的R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b基团合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未
经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或
经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或
[0144] R8a、R8b和X1；R9a、R9b和X4；R10a、R10b和X3；R11a、R11b和X2合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经
取代的杂芳基；
取代的杂芳基；
[0145] R7选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基；
[0146] R12、R13、R16、R17、R18、R22、R23、R26和R27彼此独立地不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8
环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或
经取代的杂芳基，或
环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或
经取代的杂芳基，或
[0147] R12和R13、R16和R17、R17和R18、R22和R23、R26和R27与它们附接的原子合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取代的杂芳基；
[0148] R14、R15、R19、R20、R21、R24、R25、R28、R29、R30和R31彼此独立地不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经
取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经
取代的或经取代的杂芳基；
取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经
取代的或经取代的杂芳基；
[0149] A选自CR32或N；
[0150] Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
[0151] Rx和Ry两者与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；或
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；或
[0152] Rx或Ry中的一个与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取
代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；并且
代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；并且
[0153] 每当Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未
经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11a和R11b两者都不能是氢；
经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11a和R11b两者都不能是氢；
[0154] 每当一个或多个杂原子存在时，它/它们选自O、N和S；并且
[0155] 其条件是具有化学式(I)的化合物不是
[0156]
[0157]
[0158] 在此披露的一个方面涉及具有化学式(I)的化合物
[0159]
[0160] 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体和互变异构体，其中
[0161] Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N或C；
[0162] Y5选自C或O；
[0163] X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N、O、S或C；
[0164] n是选自0或1的整数；
[0165] R不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-4烷基的组；
[0166] R1不存在，或选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-4烷基；
[0167] R2a、R2b、R3a和R3b彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代
的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-OR31、或R2a和R2b与Y4合起来，和/或R3a和R3b与Y5合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基；
的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-OR31、或R2a和R2b与Y4合起来，和/或R3a和R3b与Y5合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基；
[0168] R4、R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b和R32彼此独立地不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或
经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；或
经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；或
[0169] R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b与邻近的R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b基团合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未
经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或
经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或
[0170] R8a、R8b和X1；R9a、R9b和X4；R10a、R10b和X3；R11a、R11b和X2合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经
取代的杂芳基；
取代的杂芳基；
[0171] R7选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基；
[0172] R12、R13、R16、R17、R18、R22、R23、R26和R27彼此独立地不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8
环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或
经取代的杂芳基，或
环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或
经取代的杂芳基，或
[0173] R12和R13、R16和R17、R17和R18、R22和R23、R26和R27与它们附接的原子合起来形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取代的杂芳基；
[0174] R14、R15、R19、R20、R21、R24、R25、R28、R29、R30和R31彼此独立地不存在或选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经
取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经
取代的或经取代的杂芳基；
取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经
取代的或经取代的杂芳基；
[0175] A选自CR32或N；
[0176] Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
[0177] Rx和Ry两者与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；或
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；或
[0178] Rx或Ry中的一个与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取
代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；并且
代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基；并且
[0179] 每当Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未
经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11a和R11b两者都不能是氢；
经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11a和R11b两者都不能是氢；
[0180] 每当一个或多个杂原子存在时，它/它们选自O、N和S；并且
[0181] 其条件是具有化学式(I)的化合物不是
[0182]
[0183]
[0184] 一些实施例涉及根据在此提供的任何化学式的化合物并且其中R2a和R2b彼此独立地不存在，或R2a和R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或
经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-6环烷基以及未经取代的或经取代的C1-6烷氧
基。
经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-6环烷基以及未经取代的或经取代的C1-6烷氧
基。
[0185] 一些实施例涉及根据在此提供的任何化学式的化合物并且其中R3a和R3b彼此独立地不存在，或R3a和R3b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或
经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-6环烷基以及未经取代的或经取代的C1-6烷氧
基。
经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-6环烷基以及未经取代的或经取代的C1-6烷氧
基。
[0186] 每当指定的取代基，例如R2a、R2b、R3a和/或R3b被认为不存在时，可能意味着双键的形成(如通过化学式(III)例证的，其中R2b和R3b不存在并且双键是存在的)。
[0187] 一些方面涉及根据化学式(II)-(VI)的化合物：
[0188]
[0189]
[0190] 一些方面涉及根据化学式(IIb)-(VIb)的化合物：
[0191]
[0192]
[0193]
[0194] 一些实施例涉及一种化合物，该化合物选自根据化学式(II)、(IIb)、(III)、(IIIb)、(IV)或(IVb)中任何一个的化合物。
[0195] 在实施例中，其中整数“n”是0，并且包括X1、X2、X3、X4和X5的环是5元环。
[0196] 一些实施例涉及如本文所描述的化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N或C，并且X5是C。
[0197] 一些实施例涉及为1的整数“n”，包括X1、X2、X3、X4和X5的环因而是可以包括或不包括一个或多个氮原子的6元环。其实例是当X1、X2、X3和X4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N或C时，并且X5是C。而且，实例包括一个氮原子，该氮原子存在于包括X1、X2、X3、X4和X5的环中，即在这样的实施例中，X1、X2、X3和X4中的一个可以是N(氮)，其他为C(碳)。其他实例涉及包括X1、X2、X3、X4和X5的环，其中所有为C，即苯环。
[0198] 一些实施例涉及R8b、R11b、X1和X2；R10b、R11b、X2和X3；和/或R9b、R10b、X3和X4合起来以形成选自下组的稠环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的杂脂环基、未经取代的或经取代的环烷基、以及
未经取代的或经取代的环烯基。这样的实施例涉及包括X1、X2、X3、X4和X5的环，该环具有合起来形成稠环系统的取代基，即包括X1、X2、X3、X4和X5的环是稠环系统的一部分。
未经取代的或经取代的环烯基。这样的实施例涉及包括X1、X2、X3、X4和X5的环，该环具有合起来形成稠环系统的取代基，即包括X1、X2、X3、X4和X5的环是稠环系统的一部分。
[0199] 根据一些实施例，具有化学式IIb、IIIb、IVb、Vb、和VIb的化合物选自一种化合物，其中X5是C(碳原子)。
[0200] 一些实施例涉及如本文所描述的化合物，并且其中A选自CR32或N，并且Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的
或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环
烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经
取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25。根据这些实施例，R11a和R11b两者不能是氢。根据这些实施例，R11a不存在并且R11b选自下组，该组由以下各项组成：卤素、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷基、未经取代的或经取代的C1-6羟基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氨基烷基、未经
取代的或经取代的C1-6氰基烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基、未经取代的
或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR12R13、-C(＝O)NR22R23、-SO2R25、-SO2NR26R27、-NR33(CR34R35)mC(＝O)NR36R37、-(CR38R39)mNR40R41、和-(CR42R43)mC(＝O)NR44R45，其中R12、R13、R22、R23、R25、R26、R27、R36、R37、R40、R41、R44、R45彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9
杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或R12、R13；R22、R23；
R26、R27；R36、R37；R40、R41；和R44、R45与它们所附接的氮原子一起形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经
取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、R33、R34、R35、R38、R39、R42和R43独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基，并且m是选自下组的整数，该组由以下各项
组成：0、1、2、3和4。一些实施例涉及R11a不存在并且R11b选自：
或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环
烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经
取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25。根据这些实施例，R11a和R11b两者不能是氢。根据这些实施例，R11a不存在并且R11b选自下组，该组由以下各项组成：卤素、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷基、未经取代的或经取代的C1-6羟基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氨基烷基、未经
取代的或经取代的C1-6氰基烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基、未经取代的
或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR12R13、-C(＝O)NR22R23、-SO2R25、-SO2NR26R27、-NR33(CR34R35)mC(＝O)NR36R37、-(CR38R39)mNR40R41、和-(CR42R43)mC(＝O)NR44R45，其中R12、R13、R22、R23、R25、R26、R27、R36、R37、R40、R41、R44、R45彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9
杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基；或R12、R13；R22、R23；
R26、R27；R36、R37；R40、R41；和R44、R45与它们所附接的氮原子一起形成选自下组的环，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经
取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、R33、R34、R35、R38、R39、R42和R43独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基，并且m是选自下组的整数，该组由以下各项
组成：0、1、2、3和4。一些实施例涉及R11a不存在并且R11b选自：
[0201]
[0202]卤素
[0203] 其中R83a和R83b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、C1-6烷基，或R83a和R83b与它们所附接的碳原子合起来形成C3-8环烷基；R80和R81彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、-CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-OCF3、-NR52R53、-C(＝O)NR52R53、-C(＝O)OR52；r和s是选自0、1或2的整数；R47、R48、R49、和R50和R82彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、--NR52R53、C1-6氨基烷基、-OH、-C(＝O)NR55R56；R82选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR85R86、和-OH；R52、R53和R54彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-8环烷基和-C(＝O)R82；R55和R56彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂
环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基，并且R85和R86彼此独立
地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基或R85和R86与氮原子合起来形
成选自未经取代的或经取代的杂脂环基的环。
环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基，并且R85和R86彼此独立
地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基或R85和R86与氮原子合起来形
成选自未经取代的或经取代的杂脂环基的环。
[0204] 星号表示与通式形成键的自由基，例如在这个特定实例中，环系统包含X1、X2、X3、X4和X5。为了进一步说明星号，以下实例在结构上披露了R11b被-CR44aR44b-吗啉基取代：
[0205]
[0206] 一些实施例涉及形成选自下组的环系统的ARxRy，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基。在一些相关的
实施例中，Rx或Ry与A一起形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取
代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的C2-9杂脂环
基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基。因此，根据这些实施例，
包括X1、X2、X3、X4和X5的环在位置2中被包括A和Rx和Ry中至少一个的环系统取代。一些实施
例涉及包括A的环系统，并且Rx和Ry中至少一个是选自以下各项的环系统：未经取代的或经
取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的C2-9杂脂
环基或未经取代的或经取代的杂芳基。一些实施例涉及A和相应的形成的环系统，该A为氮
原子并且该环系统选自未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳
基。在一些实施例中，环系统被描述为经取代，取代基不旨在被具体限制，并且当存在时可
以存在1、2、3、或4次，并且在环系统上可以存在不同的取代基，全部在本领域技术人员合成
的能力之内。环系统上的取代基的实例是未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经
取代的C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR62R63、-NR64C(＝O)NR65R66、-C(＝O)NR67R68、和-C(＝O)OR69，其中R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68和R69彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基。未经取代的或经取代的C1-6烷基的实例选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、
丙基、异丙基、丁基、叔丁基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-CH2NR70R71、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基，其中R70和R71彼此独立地选自氢或C1-4烷基。未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基的实例是未经取代的或经取代的吡咯烷基、以及未经取代的或经取代的
吡咯烷基-2-酮。未经取代的或经取代的杂芳基的实例是未经取代的或经取代的咪唑基、未
经取代的或经取代的吡咯基、未经取代的或经取代的吡唑基、未经取代的或经取代的四唑
基、以及未经取代的或经取代的吡啶基。未经取代的或经取代的芳基的实例是未经取代的
或经取代的苯基。
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基。在一些相关的
实施例中，Rx或Ry与A一起形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取
代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的C2-9杂脂环
基或未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的芳基。因此，根据这些实施例，
包括X1、X2、X3、X4和X5的环在位置2中被包括A和Rx和Ry中至少一个的环系统取代。一些实施
例涉及包括A的环系统，并且Rx和Ry中至少一个是选自以下各项的环系统：未经取代的或经
取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的C2-9杂脂
环基或未经取代的或经取代的杂芳基。一些实施例涉及A和相应的形成的环系统，该A为氮
原子并且该环系统选自未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳
基。在一些实施例中，环系统被描述为经取代，取代基不旨在被具体限制，并且当存在时可
以存在1、2、3、或4次，并且在环系统上可以存在不同的取代基，全部在本领域技术人员合成
的能力之内。环系统上的取代基的实例是未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经
取代的C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的杂芳基、-
NR62R63、-NR64C(＝O)NR65R66、-C(＝O)NR67R68、和-C(＝O)OR69，其中R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68和R69彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基。未经取代的或经取代的C1-6烷基的实例选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、
丙基、异丙基、丁基、叔丁基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-CH2NR70R71、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基，其中R70和R71彼此独立地选自氢或C1-4烷基。未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基的实例是未经取代的或经取代的吡咯烷基、以及未经取代的或经取代的
吡咯烷基-2-酮。未经取代的或经取代的杂芳基的实例是未经取代的或经取代的咪唑基、未
经取代的或经取代的吡咯基、未经取代的或经取代的吡唑基、未经取代的或经取代的四唑
基、以及未经取代的或经取代的吡啶基。未经取代的或经取代的芳基的实例是未经取代的
或经取代的苯基。
[0207] 一些实施例涉及ARxRy、R11a和R11b，该ARxRy形成如上文所披露的环系统，R11a不存在并且该R11b如上文所披露的选自非氢取代基。
[0208] 一些实施例涉及形成如上文所披露的环系统的ARxRy，如上文所披露的选自非氢取代基的R11b，并且R8a、R9a、R10a和R11a不存在并且R8b、R9b和R10b是氢。
[0209] 一些实施例涉及形成如上文所披露的环系统的ARxRy，并且R8a、R9a、R10a和R11a不存在并且R8b、R9b、R10b和R11b是氢。
[0210] 形成环系统的ARxRy的实例显示于化学式(VII、VIII、IX和X)中：
[0211]
[0212]
[0213] ，其中如上文所描述的选择这些取代基。
[0214] 根据一些实施例，具有化学式VII、VIII、IX和X的化合物选自一种化合物，其中X5是C(碳原子)。
[0215] 环系统E和F的实例是：
[0216]
[0217] 其可以是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取
代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的杂芳基、-NR62R63、-NR64C(＝O)NR65R66、-C(＝O)NR67R68、和-C(＝O)OR69，其中R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68和R69彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基。
代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的杂芳基、-NR62R63、-NR64C(＝O)NR65R66、-C(＝O)NR67R68、和-C(＝O)OR69，其中R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68和R69彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基。
[0218] 在一些上文描述的实施例中，每当环系统，例如环烷基、杂脂环基、芳基、和杂芳基被认为经取代的时，合适的取代基的实例是卤素、-CN、-OH、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NR52R53、-C(＝O)NR52R53、-C(＝O)OR52、-C(＝O)R82、和C1-4氨基烷基，其中R82选自下组，该组由以下各项组成：
C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR85R86、和-OH；R52、R53和R54彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、和-C(＝O)R82；R55和R56彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基，并且R85和R86彼此独立地选自下
组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基，或R85和R86与氮原子合起来形成选自未经取代的或经取代的杂脂环基的环系统。
C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR85R86、和-OH；R52、R53和R54彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、和-C(＝O)R82；R55和R56彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基，并且R85和R86彼此独立地选自下
组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基，或R85和R86与氮原子合起来形成选自未经取代的或经取代的杂脂环基的环系统。
[0219] 在一些实施例中，每当卤素被指定为是取代基时，该卤素选自氟或氯。
[0220] 一些实施例涉及具有化学式XI的化合物
[0221]
[0222] 其中R2a是氢或甲基；R3a是氢或甲基；R7是氢；
[0223] R4、R5、R6和R8b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-CN、-OH、-CF3和-OCF3；
[0224] X3和X4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和C；
[0225] 当X4是N时，R9b不存在，当X4是C时，R9b选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-CN、-OH、-CF3和-OCF3_；
[0226] 当X3是N时，R10b不存在，当X3是C时，R10b选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-CN、-OH、-CF3和-OCF3；
[0227] R11b选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、未经取代的或经取代的C1-6炔基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、-OH、-CN、-NO2、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取
代的杂芳基、-NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；
代的杂芳基、-NR12R13、-NR14C(＝O)R15、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR28C(＝O)OR19、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)NR22R23、-S(＝O)R24、-SO2R25、-SO2NR26R27和-OR31；
[0228] A选自CR32或N；
[0229] Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的
芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25；或
[0230] Rx和Ry两者与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取代的
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、以及未经取代的或经取代的芳基；或
C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、以及未经取代的或经取代的芳基；或
[0231] Rx或Ry中的一个与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、以及未经取代的或经取
代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、以及未经取代的或经取代的芳基；并且
代的C2-9杂脂环基或未经取代的或经取代的杂芳基、以及未经取代的或经取代的芳基；并且
[0232] 每当Rx和Ry彼此独立地选自氢、未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烯基、经取代的或未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未
经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11b不能是氢；
经取代的或经取代的C3-8环烯基，以及，未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、-C(＝O)R20和-SO2R25时，则R11b不能是氢；
[0233] 每当一个或多个杂原子存在时，它/它们选自O、N和S。
[0234] 在一些实施例中，具有化学式(XI)的化合物选自以下化合物，其中Rx和Ry两者都与A合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C3-8环烷
基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的杂芳基、以及未经取代的或经取代的芳基；或R11b选自下组，该组由以下各项组成：
未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取代的杂芳基，或选自下组，该组
由以下各项组成：
基、未经取代的或经取代的C3-8环烯基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或
经取代的杂芳基、以及未经取代的或经取代的芳基；或R11b选自下组，该组由以下各项组成：
未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基以及未经取代的或经取代的杂芳基，或选自下组，该组
由以下各项组成：
[0235]
[0236]
[0237] 和卤素
[0238] 其中R83a和R83b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、和C1-6烷基，或R83a和R83b与它们所附接的碳原子合起来形成C3-8环烷基；
[0239] R80和R81彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、-CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-OCF3、-NR52R53、-C(＝O)NR52R53、和-C(＝O)OR52；
[0240] r和s是选自0、1或2的整数；
[0241] R47、R48、R49和R50彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、-NR52R53、C1-6氨基烷基、-OH和-C(＝O)NR55R56；
[0242] R82选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR85R86和-OH；
[0243] R52、R53和R54彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-8环烷基和-C(＝O)R82；
[0244] R55和R56彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、以及未
经取代的或经取代的杂芳基；并且
经取代的或经取代的杂芳基；并且
[0245] R85和R86彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基或R85和R86与氮原子合起来形成选自未经取代的或经取代的杂脂环基的环系统。
[0246] 在一些实施例中，具有化学式(XI)的化合物选自以下化合物，其中Rx和Ry与A合起来形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：
[0247]
[0248] 该环系统是未经取代的或被选自下组的1、2、3或4个取代基取代，该组由以下各项组成：未经取代的或经取代的C1-6烷基、未经取代的或经取代的C1-6烷氧基、未经取代的或经
取代的C1-6卤代烷基、未经取代的或经取代的C1-6羟基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氨基
烷基、卤素、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯
基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基-C1-6烷基、未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的杂芳基-C1-6烷基、-(CR64R65)tNR62R63、-NR64C(＝O)NR65R66、-C(＝O)NR67R68和-C(＝O)OR69；
取代的C1-6卤代烷基、未经取代的或经取代的C1-6羟基烷基、未经取代的或经取代的C1-6氨基
烷基、卤素、-OH、-CN、未经取代的或经取代的C3-8环烷基、未经取代的或经取代的C3-8环烯
基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基、未经取代的或经取代的C2-9杂脂环基-C1-6烷基、未经取代的或经取代的杂芳基、未经取代的或经取代的杂芳基-C1-6烷基、-(CR64R65)tNR62R63、-NR64C(＝O)NR65R66、-C(＝O)NR67R68和-C(＝O)OR69；
[0249] 其中R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68和R69彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、以及未经取代的或经取代的C1-6烷基；或
[0250] 该环系统是双环环系统的一部分；并且t选自整数，该整数选自0、1、2和3。
[0251] 在一些实施例中，具有化学式(XI)的化合物选自以下化合物，其中R2a是氢或甲基；R3a是氢或甲基；R7是氢；R4、R5、R6彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基和甲氧基；
[0252] X3和X4彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和C，其中R8b、R9b和R10b是氢或在X3或X4是N的情况下，R9b和R10b不存在。
[0253] 在一些实施例中，具有化学式(XI)的化合物选自以下化合物，其中Rx和Ry与A合起来形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成： 并且R11b选自下组，
该组由以下各项组成
其中s选自0、1或2并且R53当存在时是甲基；R54选自氢和甲基。
该组由以下各项组成
其中s选自0、1或2并且R53当存在时是甲基；R54选自氢和甲基。
[0254] 另外的方面和实施例包括在所附的权利要求中。
[0255] 在本文披露的相关方面和实施例中，提供了如本文所述的具有化学式(I)-(XI)或(Ib)-(IVb)的化合物的前药。
[0256] 在一些实施例中，与不在BET家族中的布罗莫结构域相比，本文披露的化合物选择性结合BET蛋白家族中的布罗莫结构域中的任一个。在一些实施例中，本文披露的化合物选
择性结合在任何BET蛋白家族中的N末端布罗莫结构域(BD1)而不是C末端布罗莫结构域
(BD2)。
择性结合在任何BET蛋白家族中的N末端布罗莫结构域(BD1)而不是C末端布罗莫结构域
(BD2)。
[0257] 药物组合物
[0258] 在另一方面，本披露涉及包含生理上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、平滑剂、悬浮液、成膜物质和涂层助剂或其组合的药物组合物；并且涉及本文披露的具有化
学式(I)-(XI)或(Ib)-(VIIIb)中任一个的化合物。在药物组合物中包括的具有化学式(I)
的化合物也可以是上述优选实施例的任何化合物。在另一方面，本披露涉及包含生理上可
接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、平滑剂、悬浮液、成膜物质和涂层助剂或其组合
的药物组合物；并且涉及本文披露的具有化学式I-XI或Ib-VIb中任一个的化合物。用于治
疗用途的可接受的载体或稀释剂在药学领域是熟知的，并描述于例如雷明顿的药物科学
(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing
Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1990)，其全文通过引用结合在此。在药物组合物
中可提供防腐剂、稳定剂、染料、增甜剂、香料、调味剂、以及类似物。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸以及邻羟基苯甲酸的酯可作为防腐剂而被添加。此外，可使用抗氧化剂和悬浮剂。在不同
的实施例中，醇、酯、硫酸化的脂肪醇、以及类似物可作为表面活性剂来使用；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐(light anhydrous silicate)、铝酸镁、
硅酸铝镁(magnesiummethasilicate aluminate)、合成的硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠
(sodium acid carbonate)、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙、以及类似物可作为赋形剂来使用；
硬脂酸镁、滑石、氢化油、以及类似物可作为增滑剂来使用；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生
油、大豆可作为悬浮液或润滑剂来使用；作为一种碳水化合物(如纤维素或糖)的衍生物的
醋酞纤维素、或作为聚乙烯基的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物可作为悬浮液来使
用；并且增塑剂(如酞酸酯类以及类似物)可作为悬浮液来使用。
学式(I)-(XI)或(Ib)-(VIIIb)中任一个的化合物。在药物组合物中包括的具有化学式(I)
的化合物也可以是上述优选实施例的任何化合物。在另一方面，本披露涉及包含生理上可
接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、平滑剂、悬浮液、成膜物质和涂层助剂或其组合
的药物组合物；并且涉及本文披露的具有化学式I-XI或Ib-VIb中任一个的化合物。用于治
疗用途的可接受的载体或稀释剂在药学领域是熟知的，并描述于例如雷明顿的药物科学
(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing
Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1990)，其全文通过引用结合在此。在药物组合物
中可提供防腐剂、稳定剂、染料、增甜剂、香料、调味剂、以及类似物。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸以及邻羟基苯甲酸的酯可作为防腐剂而被添加。此外，可使用抗氧化剂和悬浮剂。在不同
的实施例中，醇、酯、硫酸化的脂肪醇、以及类似物可作为表面活性剂来使用；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐(light anhydrous silicate)、铝酸镁、
硅酸铝镁(magnesiummethasilicate aluminate)、合成的硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠
(sodium acid carbonate)、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙、以及类似物可作为赋形剂来使用；
硬脂酸镁、滑石、氢化油、以及类似物可作为增滑剂来使用；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生
油、大豆可作为悬浮液或润滑剂来使用；作为一种碳水化合物(如纤维素或糖)的衍生物的
醋酞纤维素、或作为聚乙烯基的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物可作为悬浮液来使
用；并且增塑剂(如酞酸酯类以及类似物)可作为悬浮液来使用。
[0259] 术语“药物组合物”是指本文披露的化合物与其他化学组分(如稀释剂或载体)的混合物。药物组合物促进了化合物向有机体给药。在本领域内存在多种给予一种化合物的
技术，包括但不限于：口服、注射、气溶胶、肠胃外、以及局部给药。药物组合物还可通过将这些化合物与多种无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸以及类似物)进行反应而获得。
技术，包括但不限于：口服、注射、气溶胶、肠胃外、以及局部给药。药物组合物还可通过将这些化合物与多种无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸以及类似物)进行反应而获得。
[0260] 术语“载体”定义了一种促进化合物在细胞或组织中结合的化学化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种普遍使用的载体，因为它促进将多种有机化合物摄入生物体的细胞或
组织中。
组织中。
[0261] 术语“稀释剂”定义了稀释于水中的化学化合物，这些化学化合物将溶解感兴趣的化合物连同稳定该化合物的生物活性形式。溶解于缓冲溶液中的盐在本领域内可用作稀释
剂。一种普遍使用的缓冲液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟了人类血液的盐状态。因为缓冲
盐可以将溶液的pH控制在低浓度下，所以一种缓冲的稀释剂很少改变一种化合物的生物活
性。
剂。一种普遍使用的缓冲液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟了人类血液的盐状态。因为缓冲
盐可以将溶液的pH控制在低浓度下，所以一种缓冲的稀释剂很少改变一种化合物的生物活
性。
[0262] 术语“生理学上可接受的”定义了不取消化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
[0263] 本文描述的这些药物组合物其自身可被给予至人类患者，或处于药物组合物之中，其中它们与其他活性组分(如在联合疗法中)、或适当的载体或一种或多种赋形剂相混
合。用于立即应用的化合物的配制和给药的技术可在“雷明顿氏药物科学(Remington's
Pharmaceutical Sciences)”，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯
顿(Easton，PA)，第18版，1990中发现。
合。用于立即应用的化合物的配制和给药的技术可在“雷明顿氏药物科学(Remington's
Pharmaceutical Sciences)”，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯
顿(Easton，PA)，第18版，1990中发现。
[0264] 适宜的给药途径可以是例如包括：口服、直肠、经粘膜、局部、或肠内给药；肠胃外递送，包括：肌内、皮下、静脉内、髓内注射、连同鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。该化合物还能够以缓释或控释剂型(包括贮库注射(depot injection)、渗透泵、丸剂、
经皮(包括电转运)贴剂、以及类似物)进行给药，用于以预定的速率进行延长和/或定时、脉
冲给药。
经皮(包括电转运)贴剂、以及类似物)进行给药，用于以预定的速率进行延长和/或定时、脉
冲给药。
[0266] 用于如本文描述的用途的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括帮助将活性化合物处理成药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂)以常规方式进行
配制。合适的配制品取决于所选择的给药途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以合适地
使用，并且如本领域中已知的方式使用；例如在《雷明顿氏药物科学》(Remington's
Pharmaceutical Sciences)(见上文)中。
配制。合适的配制品取决于所选择的给药途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以合适地
使用，并且如本领域中已知的方式使用；例如在《雷明顿氏药物科学》(Remington's
Pharmaceutical Sciences)(见上文)中。
[0267] 可注射物能够以常规形式来制备，或者作为液体溶液，或者作为悬浮液、在注射前适合于处在液体中的溶液或悬浮液的固形物、或作为乳剂。适宜的赋形剂例如是：水、生理
盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸、以及类似物。此外，如果希望的话，这些可注射的药物组合物可包含少量无毒的助剂物质，如润湿剂、pH缓冲
剂、以及类似物。生理学上相容的缓冲剂包括(但不限于)汉克斯溶液、林格氏溶液、或生理
盐水缓冲剂。如果希望的话，可以利用吸收增强制剂(例如，脂质体)。
盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸、以及类似物。此外，如果希望的话，这些可注射的药物组合物可包含少量无毒的助剂物质，如润湿剂、pH缓冲
剂、以及类似物。生理学上相容的缓冲剂包括(但不限于)汉克斯溶液、林格氏溶液、或生理
盐水缓冲剂。如果希望的话，可以利用吸收增强制剂(例如，脂质体)。
[0268] 对于经粘膜给药而言，在该配制品中可使用对欲渗透的屏障适当的渗透剂。
[0269] 用于肠胃外给药(如，通过单次快速静脉注射或连续输注)的药物配制品包括处于水溶解形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将该活性化合物的悬浮液制备为合适的油
性注射悬浮液。适宜的亲脂溶剂或运载体包括脂肪油(如芝麻油)、或其他有机油(如大豆
油、葡萄柚油、或杏仁油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯、或甘油三酯)、或脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加该悬浮液的黏性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。
可任选地，悬浮液还可以包含多种增加化合物溶解度的适宜的稳定剂或治疗剂，以允许对
高度浓缩的溶液进行制备。用于注射的配制品能以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂
的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮
液、溶液或乳液，并且可以包含配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性
成分可以为粉末形式用于以合适的载体如灭菌的无热原水在使用前构建。
性注射悬浮液。适宜的亲脂溶剂或运载体包括脂肪油(如芝麻油)、或其他有机油(如大豆
油、葡萄柚油、或杏仁油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯、或甘油三酯)、或脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加该悬浮液的黏性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。
可任选地，悬浮液还可以包含多种增加化合物溶解度的适宜的稳定剂或治疗剂，以允许对
高度浓缩的溶液进行制备。用于注射的配制品能以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂
的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮
液、溶液或乳液，并且可以包含配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性
成分可以为粉末形式用于以合适的载体如灭菌的无热原水在使用前构建。
[0270] 对于口服给药，这些化合物可通过将这些活性化合物与本领域所熟知的药学上可接受的载体相结合而很容易进行配制。此类载体能够将本文披露的这些化合物配制成片
剂、丸剂、糖粒、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液以及类似物，用于由将被治疗的患者口服摄取。口服用的药物制剂可通过以下方法而获得，将这些活性化合物与固体赋形剂相组
合(可任选地将所得的混合物磨碎)，并加工颗粒类混合物(如果希望的话，可在添加适宜的
助剂之后)，从而获得片剂或糖衣片核心类。具体而言，适宜的赋形剂是填充剂诸如糖类，包
括乳糖、蔗糖、甘露糖、或山梨醇；纤维素制剂诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或它的一种盐
如海藻酸钠。糖衣丸核心配有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶
液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化
钛、漆溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可加至所述片剂或糖衣
丸包衣中，用于鉴别或表示活性化合物剂量的不同组合。出于这个目的，可以使用浓缩的糖
溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇
和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可加至所
述片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表示活性化合物剂量的不同组合。
剂、丸剂、糖粒、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液以及类似物，用于由将被治疗的患者口服摄取。口服用的药物制剂可通过以下方法而获得，将这些活性化合物与固体赋形剂相组
合(可任选地将所得的混合物磨碎)，并加工颗粒类混合物(如果希望的话，可在添加适宜的
助剂之后)，从而获得片剂或糖衣片核心类。具体而言，适宜的赋形剂是填充剂诸如糖类，包
括乳糖、蔗糖、甘露糖、或山梨醇；纤维素制剂诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或它的一种盐
如海藻酸钠。糖衣丸核心配有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶
液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化
钛、漆溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可加至所述片剂或糖衣
丸包衣中，用于鉴别或表示活性化合物剂量的不同组合。出于这个目的，可以使用浓缩的糖
溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇
和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可加至所
述片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表示活性化合物剂量的不同组合。
[0271] 可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的插接式胶囊(push-fit capsule)、连同由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式胶囊。插接式胶囊类可含有与填充剂(如
乳糖)、粘合剂(如淀粉类)，和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及，可任选地稳定剂相混
合的多种活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或混悬于合适的液体中，例如脂肪油、
液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，还可加入稳定剂。所有用于口服给予的配制品应该在适
合此类给予的剂量。
乳糖)、粘合剂(如淀粉类)，和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及，可任选地稳定剂相混
合的多种活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或混悬于合适的液体中，例如脂肪油、
液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，还可加入稳定剂。所有用于口服给予的配制品应该在适
合此类给予的剂量。
[0272] 对于口腔含化给予，这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0273] 对于通过吸入进行给药，用于本文描述的用途的这些化合物使用适宜的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体)方便地以
从增压式包装或喷雾器中的气溶胶喷雾剂给予的形式进行递送。在增压式气溶胶的情况
下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。在吸入器或吹入器中使用的(例如，明
胶)的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物与适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合
物。
从增压式包装或喷雾器中的气溶胶喷雾剂给予的形式进行递送。在增压式气溶胶的情况
下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。在吸入器或吹入器中使用的(例如，明
胶)的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物与适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合
物。
[0274] 在此进一步被披露的是在药学领域中熟知的不同的药物组合物，用于多种用途，包括眼内、鼻内、以及心房内的递送。针对这些用途的适宜的渗透剂在本领域内总体上是已
知的。局部眼用组合物可以被配制为在pH 5.0至8.0缓冲的水溶液。可能适合用于眼用制剂
中的其他成分包括防腐剂(例如苯扎氯铵、稳定的氧氯复合物(其作为PuriteTM销售)、或稳
定的二氧化氯)，共溶剂(例如聚山梨醇酯20、60和80， F-68、F-84和P-103，环糊
精或Solutol)和增粘剂(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
羟乙基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基纤维素)。本文披露的化合物也可用于眼内植入物，
如在美国专利7,931,909中所述的，其通过引用在此结合。用于眼内递送的药物组合物包括
活性化合物的水性眼用溶液，这些活性化合物处于水溶解形式(如滴眼液)、或处于结冷胶
中(谢登(Shedden)等人，临床治疗(Clin.Ther.)，23(3):440-50(2001))或水凝胶中(迈耶
(Mayer)等人，眼科学(Ophthalmologica)，210(2):101-3(1996))；眼用软膏；混悬型滴眼
剂，如微粒、悬浮于液态载体介质中的包含药物的小聚合物颗粒(乔希(Joshi，A.)，眼药理
学杂志(J.Ocul.Pharmacol.)，10(1):29-45(1994))、脂溶性的配制品(阿尔姆(Alm)等人，
临床与生物研究进展(Prog.Clin.Biol.Res.)，312:447-58(1989))、以及微球(Mordenti，
毒理科学(Toxicol.Sci.)，52(1):101-6(1999))；以及眼用嵌入剂。以上提及的所有参考文
献，其全文通过引用结合在此。为了稳定和舒适，此类适宜的药物配制品最经常并优选地被
配制成无菌的、等张力的和缓冲的。用于鼻内递送的药物组合物还包括为在多个方面模拟
鼻内分泌以确保纤毛正常运动的维持所制备的滴剂和喷雾剂。如在雷明顿的药物科学
(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing
Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1990)(其全文通过引用结合在此)的中所披露以
及本领域的普通技术人员所熟知，这些适宜的配制品最经常并优选地是等张的，稍微缓冲
的，从而将pH维持在5.5至6.5，并且最经常并优选地包括抗微生物防腐剂、以及合适的药物
稳定剂。用于心房内递送的药物配制品包括针对在耳内局部应用的悬浮液和药膏。用于此
类耳用配制品的常见溶剂包括甘油和水。
知的。局部眼用组合物可以被配制为在pH 5.0至8.0缓冲的水溶液。可能适合用于眼用制剂
中的其他成分包括防腐剂(例如苯扎氯铵、稳定的氧氯复合物(其作为PuriteTM销售)、或稳
定的二氧化氯)，共溶剂(例如聚山梨醇酯20、60和80， F-68、F-84和P-103，环糊
精或Solutol)和增粘剂(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
羟乙基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基纤维素)。本文披露的化合物也可用于眼内植入物，
如在美国专利7,931,909中所述的，其通过引用在此结合。用于眼内递送的药物组合物包括
活性化合物的水性眼用溶液，这些活性化合物处于水溶解形式(如滴眼液)、或处于结冷胶
中(谢登(Shedden)等人，临床治疗(Clin.Ther.)，23(3):440-50(2001))或水凝胶中(迈耶
(Mayer)等人，眼科学(Ophthalmologica)，210(2):101-3(1996))；眼用软膏；混悬型滴眼
剂，如微粒、悬浮于液态载体介质中的包含药物的小聚合物颗粒(乔希(Joshi，A.)，眼药理
学杂志(J.Ocul.Pharmacol.)，10(1):29-45(1994))、脂溶性的配制品(阿尔姆(Alm)等人，
临床与生物研究进展(Prog.Clin.Biol.Res.)，312:447-58(1989))、以及微球(Mordenti，
毒理科学(Toxicol.Sci.)，52(1):101-6(1999))；以及眼用嵌入剂。以上提及的所有参考文
献，其全文通过引用结合在此。为了稳定和舒适，此类适宜的药物配制品最经常并优选地被
配制成无菌的、等张力的和缓冲的。用于鼻内递送的药物组合物还包括为在多个方面模拟
鼻内分泌以确保纤毛正常运动的维持所制备的滴剂和喷雾剂。如在雷明顿的药物科学
(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing
Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1990)(其全文通过引用结合在此)的中所披露以
及本领域的普通技术人员所熟知，这些适宜的配制品最经常并优选地是等张的，稍微缓冲
的，从而将pH维持在5.5至6.5，并且最经常并优选地包括抗微生物防腐剂、以及合适的药物
稳定剂。用于心房内递送的药物配制品包括针对在耳内局部应用的悬浮液和药膏。用于此
类耳用配制品的常见溶剂包括甘油和水。
[0275] 本文披露的这些化合物还可被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含多种常规的栓剂基质(如可可油或其他甘油酯)。
[0276] 除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可被配制成药性持久的制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因而，例如，这些化合物可
用适合的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或
配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
用适合的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或
配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
[0277] 对于疏水性化合物类而言，一种适宜的药物载体可以是一个共溶剂系统，包括苯甲醇、一种非极性表面活性剂、一种水混溶性有机聚合物、以及一种水相。所使用的一种常
见的共溶剂系统式是VPD共溶剂系统，它是3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂
TM
Polysorbate 80 、以及65％w/v聚乙二醇300的溶液，用无水乙醇补足体积。自然地，共溶剂
系统的比例可发生相当大的变化，而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，这些共溶剂组分的
身份可发生变化：例如，可使用其他毒性低的非极性表面活性剂以替代POLYSORBATE 80TM；
聚乙二醇部分的大小可发生变化；其他生物相容性聚合物可替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡
咯烷酮；并且其他糖或多糖可取代右旋糖。
见的共溶剂系统式是VPD共溶剂系统，它是3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂
TM
Polysorbate 80 、以及65％w/v聚乙二醇300的溶液，用无水乙醇补足体积。自然地，共溶剂
系统的比例可发生相当大的变化，而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，这些共溶剂组分的
身份可发生变化：例如，可使用其他毒性低的非极性表面活性剂以替代POLYSORBATE 80TM；
聚乙二醇部分的大小可发生变化；其他生物相容性聚合物可替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡
咯烷酮；并且其他糖或多糖可取代右旋糖。
[0278] 可替代地，可以应用用于疏水性药用化合物的其他递送系统。脂质体和乳剂是熟知的用于疏水性药物的递送运载体或载体的实例。还可以应用某些有机溶剂(例如，二甲亚
砜)，尽管通常是以更大的毒性为代价。另外，化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含
治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。不同的缓释材料已得到确立并且对于本领域
的普通技术人员而言是熟知的。取决于化学性质，缓释胶囊可以释放化合物达几周直到超
过100天。取决于该治疗剂的化学性质和生物稳定性，针对蛋白质稳定可以采用另外的策
略。
砜)，尽管通常是以更大的毒性为代价。另外，化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含
治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。不同的缓释材料已得到确立并且对于本领域
的普通技术人员而言是熟知的。取决于化学性质，缓释胶囊可以释放化合物达几周直到超
过100天。取决于该治疗剂的化学性质和生物稳定性，针对蛋白质稳定可以采用另外的策
略。
[0279] 旨在进行细胞内给药的药剂可使用本领域的普通技术人员所熟知的技术进行给予。例如，此类药剂可被包裹形成脂质体类。在水溶液中存在的所有分子在脂质体形成时被
结合至水的内部。脂质体的内容物可免受微环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜相融合，
脂质体的内容物可被有效地递送至细胞质中。这种脂质体可用组织特异性的抗体进行包
被。这些脂质体将靶向至所希望的器官并被其选择性地摄取。可替代地，可在细胞内直接对
这些小的疏水性有机分子进行给药。
结合至水的内部。脂质体的内容物可免受微环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜相融合，
脂质体的内容物可被有效地递送至细胞质中。这种脂质体可用组织特异性的抗体进行包
被。这些脂质体将靶向至所希望的器官并被其选择性地摄取。可替代地，可在细胞内直接对
这些小的疏水性有机分子进行给药。
[0280] 可以将另外的治疗剂或诊断剂掺入药物组合物中。可替代地或另外地，药物组合物可与含有其他治疗剂或诊断剂的其他组合物组合。
[0281] 用途
[0282] 本文所述的化合物或药物组合物可用于调节(例如抑制)至少一个布罗莫结构域的功能。至少一个布罗莫结构域选自下组，该组由以下各项组成：BAZ2A、BAZ2B、CECR2、
BAZ1A、TRIM66、TRIM24、TRIM33-1、TRIM33-2、TRIM28、SP100、SP140、SP140L、SP110-1、
SP110-6、BAZ1B、BRD8(2)、BRD8(1)、BRWD1(2)、BRWD3(2)、PHIP(2)、MLL、EP300、CREBBP、ATAD2、ATAD2B、BRD7、BRD9、BRPF3、BRD1、BRPF1-1、BRPF1-2、SMARCA2-2、SMARCA2-1、
SMARCA4、PBRM1(6)、PBRM1(4)、PBRM1(5)、PBRM1(3)、PBRM1(1)、ASH1L、PBRM1(2)、TAF1L(2)、TAF1(2)、TAF1L(1)、TAF1(1)、ZMYND11、ZMYND8、KAT2B、KAT2A、BPTF、BRD3(2)、BRD2(2)、BRD4(2)、BRDT(2)、BRWD1(1)、BRWD3(1)、PHIP(1)、BRDT(1)、BRD3(1)、BRD2(1)、BRD4(1)。布罗莫结构域可以是BET(布罗莫结构域和额外末端结构域)家族的成员。本文所述的化合物或药
物组合物可用于抑制BRD4的功能。本文所述的化合物或药物组合物可以同时调节(例如抑
制)一个以上的布罗莫结构域。布罗莫结构域可以包含在人蛋白质中。
BAZ1A、TRIM66、TRIM24、TRIM33-1、TRIM33-2、TRIM28、SP100、SP140、SP140L、SP110-1、
SP110-6、BAZ1B、BRD8(2)、BRD8(1)、BRWD1(2)、BRWD3(2)、PHIP(2)、MLL、EP300、CREBBP、ATAD2、ATAD2B、BRD7、BRD9、BRPF3、BRD1、BRPF1-1、BRPF1-2、SMARCA2-2、SMARCA2-1、
SMARCA4、PBRM1(6)、PBRM1(4)、PBRM1(5)、PBRM1(3)、PBRM1(1)、ASH1L、PBRM1(2)、TAF1L(2)、TAF1(2)、TAF1L(1)、TAF1(1)、ZMYND11、ZMYND8、KAT2B、KAT2A、BPTF、BRD3(2)、BRD2(2)、BRD4(2)、BRDT(2)、BRWD1(1)、BRWD3(1)、PHIP(1)、BRDT(1)、BRD3(1)、BRD2(1)、BRD4(1)。布罗莫结构域可以是BET(布罗莫结构域和额外末端结构域)家族的成员。本文所述的化合物或药
物组合物可用于抑制BRD4的功能。本文所述的化合物或药物组合物可以同时调节(例如抑
制)一个以上的布罗莫结构域。布罗莫结构域可以包含在人蛋白质中。
[0283] 本文所述的化合物或药物组合物可用于治疗、预防或减轻与至少一个布罗莫结构域相关的疾病或病症。
[0284] 本文所述的化合物或药物组合物可用于治疗、预防或减轻与人蛋白质中所包含的至少一个布罗莫结构域相关的疾病或病症。
[0285] 本文和上文所述的化合物或药物组合物也可在疗法中使用，或可用于治疗、预防或减轻各种疾病或病症，例如与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和
增殖、脂质代谢、纤维化有关的疾病或病症，以及用于预防(例如预防性治疗)和治疗病毒感
染。
增殖、脂质代谢、纤维化有关的疾病或病症，以及用于预防(例如预防性治疗)和治疗病毒感
染。
[0286] 可通过本文披露的化合物治疗、预防或减轻的疾病、失调或病症的更具体的实例包括慢性自身免疫和/或炎性疾病，或与慢性自身免疫和/或炎性疾病相关的疾病或病症，
如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、银屑病性关节炎、全身性红斑狼疮、多发
性硬化症、炎性肠病、炎性肠综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠炎、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、特应性皮炎、过敏症、强直性脊柱炎、红斑狼疮、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性眼病、干燥综合征、视神经炎、视神经脊髓炎、重症肌无力、格林-巴利综合征、格雷夫斯病、秃头症、白癜风、大疱性皮肤病、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、秃头症、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、艾迪生氏病、I型糖尿病和移植器官
的急性排斥。
如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、银屑病性关节炎、全身性红斑狼疮、多发
性硬化症、炎性肠病、炎性肠综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠炎、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、特应性皮炎、过敏症、强直性脊柱炎、红斑狼疮、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性眼病、干燥综合征、视神经炎、视神经脊髓炎、重症肌无力、格林-巴利综合征、格雷夫斯病、秃头症、白癜风、大疱性皮肤病、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、秃头症、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、艾迪生氏病、I型糖尿病和移植器官
的急性排斥。
[0287] 疾病、失调或病症的其他实例包括急性炎性疾病或病症例如急性痛风、巨细胞动脉炎、包括狼疮性肾炎的肾炎、伴有器官受累的血管炎例如肾小球肾炎、包括巨细胞动脉炎
的血管炎、结节性多动脉炎、白塞氏病、韦格纳氏肉芽肿病、川崎病、大动脉炎、伴有器官受
累的血管炎和移植器官的急性排斥。
的血管炎、结节性多动脉炎、白塞氏病、韦格纳氏肉芽肿病、川崎病、大动脉炎、伴有器官受
累的血管炎和移植器官的急性排斥。
[0288] 疾病、失调或病症的其他实例包括对由细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素引起的感染的炎性反应，例如败血症、败血症综合征、败血性休克、内毒素血症、全身性炎性反应综
合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫
综合征)、急性肾衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、结节病、赫克斯海默氏反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染相关的SIRS例如流感、带状疱疹、单纯性
疱疹和冠状病毒。
合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫
综合征)、急性肾衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、结节病、赫克斯海默氏反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染相关的SIRS例如流感、带状疱疹、单纯性
疱疹和冠状病毒。
[0289] 疾病、失调或病症的其他实例包括局部缺血再灌注损伤例如心肌梗死、脑血管缺血(中风)、急性冠脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路程
序、心力衰竭、心脏肥大、肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞。
序、心力衰竭、心脏肥大、肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞。
[0290] 疾病、失调或病症的其他实例包括治疗脂质代谢的失调或病症，例如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。
[0291] 疾病、失调或病症的其他实例包括纤维化失调或病症，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病和心肌纤维化。
[0292] 疾病、失调或病症的其他实例包括病毒感染，例如疱疹病毒、人乳头状瘤病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、腺病毒和痘病毒。
[0293] 疾病、失调或病症的另外的实例包括血液病、上皮癌包括肺癌、乳腺癌和结肠癌，中线癌、肉瘤、间质、肝、肾和神经肿瘤；例如腺癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、伯基特淋巴瘤、癌、骨髓肉瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、弥漫性大B细胞
淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、滤泡性淋巴瘤、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊髓肿瘤、小肠癌、胃癌、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌或维尔姆斯瘤。
淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、滤泡性淋巴瘤、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊髓肿瘤、小肠癌、胃癌、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌或维尔姆斯瘤。
[0294] 疾病、失调或病症的其他实例包括肥胖症，例如与癌症治疗相关的肥胖或与糖尿病和心脏肥大相关的肥胖。
[0295] 给药方法
[0296] 化合物或药物组合物可以通过任何合适的方式向患者给予。给药方法的非限制性实例包括，除其他之外，(a)通过口服途径给予，该给予包括以胶囊、片剂、颗粒、喷雾剂、糖浆或其他此类形式给予；(b)通过非口服途径例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内给
予，该给予包括作为水性悬浮液、油性制剂等给予或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、软膏等；(c)经由注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌内、真皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内等给予，包括输注泵递送；(d)局部给予，例如通过直接注射在肾或心脏区域，例如，通过贮库植入(depot
implantation)、通过肿瘤内注射、或通过淋巴结内注射；以及(e)局部给予；适当时由本领
域技术人员用于使本文披露的化合物与活组织接触。
予，该给予包括作为水性悬浮液、油性制剂等给予或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、软膏等；(c)经由注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌内、真皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内等给予，包括输注泵递送；(d)局部给予，例如通过直接注射在肾或心脏区域，例如，通过贮库植入(depot
implantation)、通过肿瘤内注射、或通过淋巴结内注射；以及(e)局部给予；适当时由本领
域技术人员用于使本文披露的化合物与活组织接触。
[0297] 适合于给予的药物组合物包括多种组合物，这些组合物中含有有效实现其预期目的的量的活性成分。作为剂量所需的本文披露的化合物的治疗有效量将取决于给予途径，
被治疗的动物(包括人)的类型和所考虑的特定动物的身体特征。剂量可以被调整以实现希
望的效果，但是将取决于以下这些因素：例如体重、饮食、并行药物和医学领域技术人员将
认识到的其他因素。更具体而言，治疗有效量意指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长
被治疗的受试者的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定，尤其是根据在此提供的详细
披露，良好地在本领域技术人员的能力之内。
被治疗的动物(包括人)的类型和所考虑的特定动物的身体特征。剂量可以被调整以实现希
望的效果，但是将取决于以下这些因素：例如体重、饮食、并行药物和医学领域技术人员将
认识到的其他因素。更具体而言，治疗有效量意指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长
被治疗的受试者的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定，尤其是根据在此提供的详细
披露，良好地在本领域技术人员的能力之内。
[0298] 对于本领域技术人员显而易见的是，待给予的体内有用剂量和特定的给予模式将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物物种、所采用的具体化合物和使用这些化合物的具
体用途而变化。有效剂量水平的确定，即达到希望的结果所需的剂量水平，可以由本领域技
术人员使用常规药理学方法来完成。典型地，产品的人类临床应用以更低剂量水平开始，剂
量水平增加直到达到希望的效果。可替代地，使用已建立的药理学方法，可接受的体外研究
可用于建立由本发明方法鉴定的组合物的有用剂量和给予途径。
体用途而变化。有效剂量水平的确定，即达到希望的结果所需的剂量水平，可以由本领域技
术人员使用常规药理学方法来完成。典型地，产品的人类临床应用以更低剂量水平开始，剂
量水平增加直到达到希望的效果。可替代地，使用已建立的药理学方法，可接受的体外研究
可用于建立由本发明方法鉴定的组合物的有用剂量和给予途径。
[0299] 在非人动物研究中，潜在产品的应用以更高剂量水平开始，剂量减少直到不再实现希望的效果或不良副作用消失。向人或非人受试者给予的剂量可以在宽范围内，取决于
希望的效果和治疗适应症。典型地，剂量可以在约10微克/kg和1000mg/kg体重之间，优选在
约100微克/kg和10mg/kg体重之间。可替代地，剂量可以基于患者的表面积和以其计算，如
本领域技术人员所理解的。
希望的效果和治疗适应症。典型地，剂量可以在约10微克/kg和1000mg/kg体重之间，优选在
约100微克/kg和10mg/kg体重之间。可替代地，剂量可以基于患者的表面积和以其计算，如
本领域技术人员所理解的。
[0300] 本文披露的药物组合物的确切配制品、给予途径和剂量可以由个体医生根据患者的病症来选择。(参见例如Fingl等人，1975，在“治疗的药理学基础(The Pharmacological
Basis of Therapeutics)”，其通过引用以其全文在此结合，特别参考第1章，第1页)。典型
地，向患者给予的组合物的剂量范围可以是从约0.5至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，
该剂量可以是在一天或数天过程中给出的一个单一剂量或一系列两个或数个剂量。在已经
针对至少一些病症确定化合物的人类剂量的情况下，可以使用相同的剂量，或者在确定的
人剂量的约0.1％和500％之间，更优选在约25％和250％之间的剂量。在没有建立人剂量的
情况下，如新发现的药物化合物的情况，合适的人剂量可以从ED50或ID50值或衍生自体外或
体内研究的其他适当值推断，如通过在动物中的毒性研究和功效研究证明的。
Basis of Therapeutics)”，其通过引用以其全文在此结合，特别参考第1章，第1页)。典型
地，向患者给予的组合物的剂量范围可以是从约0.5至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，
该剂量可以是在一天或数天过程中给出的一个单一剂量或一系列两个或数个剂量。在已经
针对至少一些病症确定化合物的人类剂量的情况下，可以使用相同的剂量，或者在确定的
人剂量的约0.1％和500％之间，更优选在约25％和250％之间的剂量。在没有建立人剂量的
情况下，如新发现的药物化合物的情况，合适的人剂量可以从ED50或ID50值或衍生自体外或
体内研究的其他适当值推断，如通过在动物中的毒性研究和功效研究证明的。
[0301] 应当注意的是，主治医师将知道如何以及何时由于毒性或器官功能障碍而终止、中断或调整给予。相反，如果临床反应不足(排除毒性)，主治医师也将知道把治疗调整到更
高的水平。在所关注失调的管理中给予的剂量的大小将随待治疗的病症的严重性和给予途
径而变化。例如，可以部分地通过标准预后评价方法来评价病症的严重性。而且，剂量和可
能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。与上文讨论的程序相当的程
序可以用于兽医学。
高的水平。在所关注失调的管理中给予的剂量的大小将随待治疗的病症的严重性和给予途
径而变化。例如，可以部分地通过标准预后评价方法来评价病症的严重性。而且，剂量和可
能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。与上文讨论的程序相当的程
序可以用于兽医学。
[0302] 尽管在一种逐个药物的基础上将确立这种确切的剂量，但是在大多数情况下可进行有关这种剂量的一些普遍做法。用于成人患者的日剂量方案可以是(例如)在每种活性成
分的0.1mg和2000mg之间的口服剂量，优选在1mg和500mg之间，例如5mg至200mg。眼用滴眼
剂的浓度可以在百分之0.005和百分之5之间。在一个实施例中，滴眼剂在另一个实施例中
可以在百分之0.01和百分之1之间，或者在百分之0.01和百分之0.3之间。在其他实施例中，
使用0.01mg和100mg之间、优选在0.1mg和60mg之间(例如1mg至40mg)的每种活性成分的静
脉内、皮下或肌内剂量。在给予药学上可接受的盐的情况下，剂量可以计算为游离碱。在一
些实施例中，将组合物每天给予1至4次。可替代地，本文披露的组合物可以通过连续静脉内
输注给予，优选每种活性成分的剂量达到每天1000mg。如本领域技术人员将理解的，在某些
情况下，可能有必要以超过或甚至远超过上述优选剂量范围或频率的量给予本文披露的化
合物，以便有效地和积极地治疗特别具有侵袭性的疾病或感染。在一些实施例中，这些化合
物会给予一段连续疗法的时间，例如持续一周或更长、或持续数月或数年。
分的0.1mg和2000mg之间的口服剂量，优选在1mg和500mg之间，例如5mg至200mg。眼用滴眼
剂的浓度可以在百分之0.005和百分之5之间。在一个实施例中，滴眼剂在另一个实施例中
可以在百分之0.01和百分之1之间，或者在百分之0.01和百分之0.3之间。在其他实施例中，
使用0.01mg和100mg之间、优选在0.1mg和60mg之间(例如1mg至40mg)的每种活性成分的静
脉内、皮下或肌内剂量。在给予药学上可接受的盐的情况下，剂量可以计算为游离碱。在一
些实施例中，将组合物每天给予1至4次。可替代地，本文披露的组合物可以通过连续静脉内
输注给予，优选每种活性成分的剂量达到每天1000mg。如本领域技术人员将理解的，在某些
情况下，可能有必要以超过或甚至远超过上述优选剂量范围或频率的量给予本文披露的化
合物，以便有效地和积极地治疗特别具有侵袭性的疾病或感染。在一些实施例中，这些化合
物会给予一段连续疗法的时间，例如持续一周或更长、或持续数月或数年。
[0303] 剂量的量和间隔可单独地进行调整以提供足以维持调整效应、或最小有效浓度(MEC)的活性部分的血浆或组织水平。MEC会随每种化合物而发生变化，但能够从体外数据
中进行估计。实现该MEC所必需的剂量将取决于个体的特征和给予途径。然而，可以使用
HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
中进行估计。实现该MEC所必需的剂量将取决于个体的特征和给予途径。然而，可以使用
HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
[0304] 剂量间隔还可使用MEC值进行确定。应当使用一个方案给予组合物，该方案将血浆水平维持在MEC以上达到该时间的10％-90％，优选地在30％-90％之间，并且最优选在
50％-90％之间。
50％-90％之间。
[0305] 在局部给予或选择性吸收的情况下，该药的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
[0306] 给予的组合物的量可以取决于正在治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重性、给予方式和处方医师的判断。
[0307] 可以使用已知方法评价本文披露的化合物的功效和毒性。例如，可以通过确定对细胞系(例如哺乳动物，优选人细胞系)的体外毒性来建立共享某些化学部分的特定化合物
或化合物子集的毒理学。此类研究的结果通常预示着动物(例如哺乳动物或更具体地人)的
毒性。可替代地，可以使用已知方法来确定动物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中特定化合
物的毒性。可以使用几种公认的方法，例如体外方法、动物模型或人临床试验来建立特定化
合物的功效。公认的体外模型存在于几乎每种类型的病症，包括但不限于癌症、心血管疾病
和各种免疫功能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于建立化学品治疗此类病症的功效。
当选择模型以确定功效时，本领域技术人员可以通过现有技术指导来选择适当的模型、剂
量和给予途径以及方案。当然，人类临床试验也可用于确定化合物在人中的功效。
或化合物子集的毒理学。此类研究的结果通常预示着动物(例如哺乳动物或更具体地人)的
毒性。可替代地，可以使用已知方法来确定动物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中特定化合
物的毒性。可以使用几种公认的方法，例如体外方法、动物模型或人临床试验来建立特定化
合物的功效。公认的体外模型存在于几乎每种类型的病症，包括但不限于癌症、心血管疾病
和各种免疫功能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于建立化学品治疗此类病症的功效。
当选择模型以确定功效时，本领域技术人员可以通过现有技术指导来选择适当的模型、剂
量和给予途径以及方案。当然，人类临床试验也可用于确定化合物在人中的功效。
[0308] 如果需要，这些组合物可能呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可能包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩
包装。包装或分配器装置可以附有给药说明书。包装或分配器还可以附有与管制药品的制
造、使用或销售的政府机构规定的形式的容器相关联的公告，该通知反映了该机构批准用
于人或兽医给药的药物的形式。这样的公告例如可以是由美国食品和药物管理局批准的用
于处方药物的标签，或批准的产品插页。也可制备包含此处披露的一种化合物配制于相容
性药物载体中的组合物，将组合物放入合适的容器中，并对所列病症的治疗进行标注。
包装。包装或分配器装置可以附有给药说明书。包装或分配器还可以附有与管制药品的制
造、使用或销售的政府机构规定的形式的容器相关联的公告，该通知反映了该机构批准用
于人或兽医给药的药物的形式。这样的公告例如可以是由美国食品和药物管理局批准的用
于处方药物的标签，或批准的产品插页。也可制备包含此处披露的一种化合物配制于相容
性药物载体中的组合物，将组合物放入合适的容器中，并对所列病症的治疗进行标注。
[0309] 另外的用途、配制品和给予的方法可以披露于自然评论药物发现(Nat Rev Drug Discov)，2014年5月；13(5):337-56，自然(Nature)2010，468，1067-1073，分子细胞
(Mol.Cell.)2008，30，51-60，致癌基因(Oncogene)2008，27，2237-2242，细胞(Cell)2004
117，349-60，细胞(Cell)2009，138，129-145，自然评论药物发现(Nature Review Drug
Discovery)，2014，doi:10.1038/nrd4286，WO 2009084693、WO 2012075383、WO
2011054553、WO 2011054841、WO 2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO
2011054848、WO 2011143669、WO 2011161031、WO 2013027168、WO 2014095774、和WO
2014095775，其所有通过引用以其全文结合在此。
(Mol.Cell.)2008，30，51-60，致癌基因(Oncogene)2008，27，2237-2242，细胞(Cell)2004
117，349-60，细胞(Cell)2009，138，129-145，自然评论药物发现(Nature Review Drug
Discovery)，2014，doi:10.1038/nrd4286，WO 2009084693、WO 2012075383、WO
2011054553、WO 2011054841、WO 2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO
2011054848、WO 2011143669、WO 2011161031、WO 2013027168、WO 2014095774、和WO
2014095775，其所有通过引用以其全文结合在此。
[0310] 一般说明
[0311] 如上文参考具体说明性实施例所描述的，其并不旨在限于本文所陈述的特定形式。上文提及的实施例的任何组合应当被认为是在本发明的范围内。相反，本发明仅由所附
权利要求书限定，并且除了上文特定的实施例之外的其他实施例在这些所附权利要求的范
围内同样是可能的。
权利要求书限定，并且除了上文特定的实施例之外的其他实施例在这些所附权利要求的范
围内同样是可能的。
[0312] 在权利要求中，术语“包括(comprises/comprising)”不排除其他物种或步骤的存在。另外，虽然个别特征可以被包括在不同的权利要求中，但这些特征有可能有利地组合，
并且被包括在不同权利要求中并不表示特征的组合不是可行的和/或有利的。此外，单数指
代并不排除多个。术语“一(a/an)”、“第一”、“第二”等并不排除多个。
并且被包括在不同权利要求中并不表示特征的组合不是可行的和/或有利的。此外，单数指
代并不排除多个。术语“一(a/an)”、“第一”、“第二”等并不排除多个。
[0313] 短语“至少一个”和“一个或多个”是指1或大于1的数字，例如指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
[0314] 实验
[0315] 以下实例仅仅是实例，并且决不应被解释为限制本发明的范围。相反，本发明仅由所附权利要求书限制。
[0316] 除非特别说明，下述化合物已经使用可商购的起始材料制备。以下是用于合成本文制备的化合物的起始材料的非全面列表。
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322]
[0323]
[0324]
[0325]
[0326]
[0327] 对根据据化学式(I)的单个化合物的制备的详细描述在下文描述。
[0328] 使用Accelrys Draw 4.1或Chemdraw Ultra 11.0.1产生化合物名称。
[0329] 使用LC-MS分析和/或1H-核磁共振(NMR)表征化合物，并且在所有情况下与所提出的结构一致。关于NMR的化学位移以百万分率(ppm)记录并且引用自非氘化溶剂残余物。使
用主峰名称的常规缩写，例如，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。常用溶剂的缩写是：氯仿-d或CDCl3，氘氯仿；DMSO-d6，六氘二甲亚砜；CD3COOD，氘乙酸；和
CD3OD，氘甲醇。
用主峰名称的常规缩写，例如，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。常用溶剂的缩写是：氯仿-d或CDCl3，氘氯仿；DMSO-d6，六氘二甲亚砜；CD3COOD，氘乙酸；和
CD3OD，氘甲醇。
[0330] 化合物-1、化合物-2、化合物-3和化合物-4的合成
[0331]
[0332] 化合物-1的合成：
[0333]
[0334] 制备甲基5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：在室温下，向在DCM(10mL)中的甲基5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(600mg，2.575mmol，1eq)溶液
添加分子筛粉末(100mg)、1-甲基哌嗪(257mg，2.575mmol，1eq)、乙酸(0.3ml)，接着添加三
乙酰氧基硼氢化钠(1.08g，5.15mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
通过硅藻土垫过滤，将滤液用DCM(10mL)稀释，用NaHCO3溶液(10mL)、水(10ml)、盐水(10ml)
洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法，使用(SiO2)，通过MeOH:
DCM(1:9)洗脱来纯化，以提供呈灰白色固体的甲基5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯
烷-1-基)苯甲酸酯(450mg，55％)。
添加分子筛粉末(100mg)、1-甲基哌嗪(257mg，2.575mmol，1eq)、乙酸(0.3ml)，接着添加三
乙酰氧基硼氢化钠(1.08g，5.15mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
通过硅藻土垫过滤，将滤液用DCM(10mL)稀释，用NaHCO3溶液(10mL)、水(10ml)、盐水(10ml)
洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法，使用(SiO2)，通过MeOH:
DCM(1:9)洗脱来纯化，以提供呈灰白色固体的甲基5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯
烷-1-基)苯甲酸酯(450mg，55％)。
[0335]
[0336] 制备5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：在0℃下，向在MeOH-H2O(3:1，10mL)中的甲基5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(450mg，
1.419mmol，1eq)的溶液添加NaOH(170mg，4.258mmol，3eq)，并且在60℃下搅拌5h。完成之
后，将溶剂蒸发，将反应混合物通过使用1N HCl酸化，并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于
MeOH中，将不可溶的无机物质过滤，并且将滤液蒸发以提供呈灰白色固体的5-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸280mg(65％)。LCMS分析显示97.95％希望的产物。
1.419mmol，1eq)的溶液添加NaOH(170mg，4.258mmol，3eq)，并且在60℃下搅拌5h。完成之
后，将溶剂蒸发，将反应混合物通过使用1N HCl酸化，并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于
MeOH中，将不可溶的无机物质过滤，并且将滤液蒸发以提供呈灰白色固体的5-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸280mg(65％)。LCMS分析显示97.95％希望的产物。
[0337] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.52(s,2H),3.98-3.83(m,4H),3.55(d,J＝56.3Hz,8H),3.00(s,3H),
2.42-2.30(m,4H)。
2.42-2.30(m,4H)。
[0338]
[0339] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-1)：向在DMF(3mL)中的5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-
基)苯甲酸(150mg，0.495mmol，1eq)的溶液添加HOAT(67.3MG，0.495mmol，1eq)、EDC
(94.5mg，0.495mmol，1eq)、DIPEA(0.17ml，0.99mmol，2eq)和6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇
(86.1mg，0.495mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒进冰水中并且
用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹
啉-6-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-1)(10mg)。
LCMS分析显示97.36％希望的产物。
基)苯甲酸(150mg，0.495mmol，1eq)的溶液添加HOAT(67.3MG，0.495mmol，1eq)、EDC
(94.5mg，0.495mmol，1eq)、DIPEA(0.17ml，0.99mmol，2eq)和6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇
(86.1mg，0.495mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒进冰水中并且
用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹
啉-6-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-1)(10mg)。
LCMS分析显示97.36％希望的产物。
[0340] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.9Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,
1H),6.41(s,1H),3.36(s,2H),3.25-3.16(m,4H),2.44-2.23(m,11H),2.14(s,3H),1.85(q,
J＝3.3Hz,4H)。
1H),6.41(s,1H),3.36(s,2H),3.25-3.16(m,4H),2.44-2.23(m,11H),2.14(s,3H),1.85(q,
J＝3.3Hz,4H)。
[0341] 根据以上程序，在步骤-1中使用吗啉代替1-甲基哌嗪来制作化合物-3：
[0342] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,
1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),3.37(s,2H),3.26-3.13(m,4H),2.43-
2.30(m,7H),1.92-1.79(m,4H)。
1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),3.37(s,2H),3.26-3.13(m,4H),2.43-
2.30(m,7H),1.92-1.79(m,4H)。
[0343] 在步骤1中使用叔丁氧基羰基哌嗪和在步骤3之后进行脱保护步骤来制备化合物-2：
[0344] 5-[(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸：
[0345] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),3.38(s,2H),3.32-3.24(m,4H),3.23-3.13(m,4H),2.27
(t,J＝4.9Hz,4H),1.90(p,J＝3.7Hz,4H),1.38(s,9H)。
(t,J＝4.9Hz,4H),1.90(p,J＝3.7Hz,4H),1.38(s,9H)。
[0346]
[0347] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-2)：向在1,4-二噁烷(3mL)中的叔丁基4-(3-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基
甲酰基)-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(25mg，0.0458mmol，1eq)的溶液添加在二
噁烷(2ml)中的HCl并且在室温下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发。将粗化合物用二乙醚洗
涤以提供呈灰白色固体的HCl盐的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-2-
(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-2)(18mg，90％)。
甲酰基)-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(25mg，0.0458mmol，1eq)的溶液添加在二
噁烷(2ml)中的HCl并且在室温下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发。将粗化合物用二乙醚洗
涤以提供呈灰白色固体的HCl盐的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-2-
(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-2)(18mg，90％)。
[0348] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),11.39(s,1H),10.46(s,1H),9.47(s,2H),8.18(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝
8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.28(s,1H),3.51(s,4H),3.39(s,2H),
3.32-3.09(m,6H),2.39(s,3H),1.88(d,J＝5.9Hz,4H)。
8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.28(s,1H),3.51(s,4H),3.39(s,2H),
3.32-3.09(m,6H),2.39(s,3H),1.88(d,J＝5.9Hz,4H)。
[0349] 化合物-3和化合物-4的合成：
[0350]
[0351]
[0352] 制备5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：在室温下，向在MeOH(11mL)中的甲基5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1.1g，4.71mmol，1eq)的溶液添加4N NaOH(377mg，
9.42mmol，2eq)并且在75℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，用水稀释并且使用1N HCl溶
液将pH调节至酸性，并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤
并且蒸发以提供呈淡黄色固体的5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(900mg，87.3％)。
9.42mmol，2eq)并且在75℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，用水稀释并且使用1N HCl溶
液将pH调节至酸性，并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤
并且蒸发以提供呈淡黄色固体的5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(900mg，87.3％)。
[0353]
[0354] 制备5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺：在室温下，向在DMF(9ml)中的5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(900mg，4.109mmol，1eq)的溶
液添加HOAt(558.8mg，4.109mmol，1eq)、DIPEA(1.59g，12.327mmol，3eq)、吗啉(715mg，
4.109mmol，1eq)和EDC(784.8mg，4.109mmol，1eq)并且在90℃下搅拌48h。完成之后，将反应
混合物倒入水中，所沉淀的固体通过过滤来分离。将粗化合物通过制备型HPLC纯化以提供
呈灰白色固体的5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(350mg，22.7％)。LCMS分析显示98.1％希望的产物。
液添加HOAt(558.8mg，4.109mmol，1eq)、DIPEA(1.59g，12.327mmol，3eq)、吗啉(715mg，
4.109mmol，1eq)和EDC(784.8mg，4.109mmol，1eq)并且在90℃下搅拌48h。完成之后，将反应
混合物倒入水中，所沉淀的固体通过过滤来分离。将粗化合物通过制备型HPLC纯化以提供
呈灰白色固体的5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(350mg，22.7％)。LCMS分析显示98.1％希望的产物。
[0355] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.58(s,1H),9.74(s,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.77(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.87
(d,J＝8.8Hz,1H),3.45-3.35(m,4H),2.39(d,J＝1.3Hz,3H),1.97-1.84(m,4H)。
(d,J＝8.8Hz,1H),3.45-3.35(m,4H),2.39(d,J＝1.3Hz,3H),1.97-1.84(m,4H)。
[0356]
[0357] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-3)：向5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(95mg，0.253mmol，1eq)在DMSO(0.95mL)中的溶液里添加吗啉(22.04mg，0.253mmol，1eq)、
NaBH(OAc)3(107.2mg，0.506mmol，2eq)、分子筛粉末和AcOH(催化剂)，并且在室温下搅拌
16h。完成之后，将反应混合物倒入水中，将不需要的盐类通过硅藻土床过滤来分离，并且用
EtOAc(2x 1mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过制备
型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡
咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-3)(35mg，31.5％)。LCMS分析显示99.7％希望的产物。
(95mg，0.253mmol，1eq)在DMSO(0.95mL)中的溶液里添加吗啉(22.04mg，0.253mmol，1eq)、
NaBH(OAc)3(107.2mg，0.506mmol，2eq)、分子筛粉末和AcOH(催化剂)，并且在室温下搅拌
16h。完成之后，将反应混合物倒入水中，将不需要的盐类通过硅藻土床过滤来分离，并且用
EtOAc(2x 1mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过制备
型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡
咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-3)(35mg，31.5％)。LCMS分析显示99.7％希望的产物。
[0358] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,
1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),3.37(s,2H),3.26-3.13(m,4H),2.43-
2.30(m,7H),1.92-1.79(m,4H)。
1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),3.37(s,2H),3.26-3.13(m,4H),2.43-
2.30(m,7H),1.92-1.79(m,4H)。
[0359] 在步骤2中使用乙酰基哌嗪制作化合物-4：
[0360] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.32-7.18(m,3H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.41(s,1H),3.41
(d,J＝4.5Hz,6H),3.23(d,J＝6.4Hz,4H),2.43-2.26(m,7H),1.97(s,3H),1.85(q,J＝
3.3Hz,4H)。
(d,J＝4.5Hz,6H),3.23(d,J＝6.4Hz,4H),2.43-2.26(m,7H),1.97(s,3H),1.85(q,J＝
3.3Hz,4H)。
[0361] 化合物-5、化合物-6、化合物-7和化合物-8的合成：
[0362]
[0363] 方案：
[0364]
[0365]
[0366] 制备甲基2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸酯：向在无水DCM(3mL)中的甲基5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸酯(150mg，0.59mmol，1eq)的溶液添加DIEA(304mg，2.36mmol，
4eq)，然后添加N-甲基哌嗪(59mg，0.59mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应
混合物倒入水中并且用DCM(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法使用(SiO2)通过洗脱(4:6)(EtOAc:
石油醚)来纯化以提供甲基2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸酯(150mg，79.7％)。
4eq)，然后添加N-甲基哌嗪(59mg，0.59mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应
混合物倒入水中并且用DCM(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法使用(SiO2)通过洗脱(4:6)(EtOAc:
石油醚)来纯化以提供甲基2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸酯(150mg，79.7％)。
[0367]
[0368] 制备甲基5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸酯：
[0369] 向在无水DMSO(3mL)中的甲基2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸酯(140mg，0.44mmol，1eq)的溶液添加DIPEA(170mg，1.32mmol，3eq)和吗啉(38mg，0.44mmol，
1eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 15mL)萃取。
将合并的萃取物用水(2x 15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供
甲基5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸酯(130mg，76％)。
1eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 15mL)萃取。
将合并的萃取物用水(2x 15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供
甲基5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸酯(130mg，76％)。
[0370]
[0371] 制备5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸：向在MeOH(2mL)中的甲基5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸酯(50mg，0.13mmol，1eq)的溶液添加LiOH.H2O
(10.9mg，0.26mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，将固体残余物放入
1,4-二噁烷(1mL)，将HCl添加到1,4-二噁烷(0.5mL)中，在室温下搅拌30min。完成之后，将
溶剂蒸发以提供5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸(40mg)，为HCl盐。
(10.9mg，0.26mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，将固体残余物放入
1,4-二噁烷(1mL)，将HCl添加到1,4-二噁烷(0.5mL)中，在室温下搅拌30min。完成之后，将
溶剂蒸发以提供5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸(40mg)，为HCl盐。
[0372]
[0373] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-5)：向在无水DMF(1mL)中的5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酸
(30mg，0.0813mmol，1eq)的溶液添加DIPEA(31.4mg，0.243mmol，3eq)、HOAt(11mg，
0.0813mmol，1eq)、(14mg，0.0813mmol，1eq)，然后添加EDC(15mg，0.0813mmol，1eq)并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的
萃取物用水(2x 10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过
制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-
基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-5)(13mg，30.9％)。LCMS分析显示93.7％希望的产
物。
(30mg，0.0813mmol，1eq)的溶液添加DIPEA(31.4mg，0.243mmol，3eq)、HOAt(11mg，
0.0813mmol，1eq)、(14mg，0.0813mmol，1eq)，然后添加EDC(15mg，0.0813mmol，1eq)并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的
萃取物用水(2x 10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过
制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-
基磺酰基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-5)(13mg，30.9％)。LCMS分析显示93.7％希望的产
物。
[0374] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.67(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.83-7.73(m,3H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),6.44(s,1H),3.66(t,J＝4.4Hz,4H),3.20-3.09
(m,4H),2.89(s,4H),2.43-2.30(m,7H),2.14(s,3H)。
(m,4H),2.89(s,4H),2.43-2.30(m,7H),2.14(s,3H)。
[0375] 根据以上程序，在步骤-1中使用3-二甲基氨基吡啶代替N-甲基哌嗪来制作化合物-6：
[0376] 1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝
8.7Hz,1H),6.89(s,1H),4.07-3.92(m,5H),3.77-3.53(m,3H),3.38-3.25(m,5H),2.95(s,
6H),2.67(s,3H),2.48-2.22(m,2H)。
8.7Hz,1H),6.89(s,1H),4.07-3.92(m,5H),3.77-3.53(m,3H),3.38-3.25(m,5H),2.95(s,
6H),2.67(s,3H),2.48-2.22(m,2H)。
[0377] 在步骤1中使用二甲基氨基吡啶制作化合物-7：
[0378] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.69(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.87-7.78(m,3H),7.34(dd,J＝10.0,8.5Hz,2H),6.43(s,1H),3.74(t,J＝7.4Hz,2H),3.68
(t,J＝4.4Hz,4H),3.42(dd,J＝8.1,6.2Hz,2H),3.16(q,J＝5.2,4.6Hz,4H),2.96(q,J＝
6.7Hz,1H),2.41(d,J＝1.4Hz,3H),1.91(s,6H)。
(t,J＝4.4Hz,4H),3.42(dd,J＝8.1,6.2Hz,2H),3.16(q,J＝5.2,4.6Hz,4H),2.96(q,J＝
6.7Hz,1H),2.41(d,J＝1.4Hz,3H),1.91(s,6H)。
[0379] 在步骤-1中使用叔丁基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯接着通过脱保护步骤来制得化合物-8：
[0380]
[0381] 制备1-(3-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)-4-吗啉代苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-铵2,2,2-三氟乙酸盐(化合物-8)：在0℃下，向在DCM(0.5mL)中的叔丁基1-(3-(2-
羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)-4-吗啉代苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯
(25mg，0.0418mmol，1eq)的溶液添加在DCM(0.5mL)中的TFA(19mg，0.167mmol，4eq)并且在
室温下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发。将固体残余物用Et2O研成粉末并且干燥以提供呈
灰白色固体的1-(3-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)-4-吗啉代苯基磺酰基)氮杂环
丁烷-3-铵2,2,2-三氟乙酸盐(化合物-8)(21mg，82.3％)。LCMS分析显示99.07％的希望的
产物。
羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)-4-吗啉代苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯
(25mg，0.0418mmol，1eq)的溶液添加在DCM(0.5mL)中的TFA(19mg，0.167mmol，4eq)并且在
室温下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发。将固体残余物用Et2O研成粉末并且干燥以提供呈
灰白色固体的1-(3-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)-4-吗啉代苯基磺酰基)氮杂环
丁烷-3-铵2,2,2-三氟乙酸盐(化合物-8)(21mg，82.3％)。LCMS分析显示99.07％的希望的
产物。
[0382] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.67(s,1H),8.33-8.16(m,4H),7.90-7.76(m,3H),7.33(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),6.44(s,1H),3.97-3.83(m,3H),3.76(dd,J＝
8.3,4.0Hz,2H),3.69(t,J＝4.5Hz,4H),3.17(t,J＝4.5Hz,4H),2.41(s,3H)。
8.3,4.0Hz,2H),3.69(t,J＝4.5Hz,4H),3.17(t,J＝4.5Hz,4H),2.41(s,3H)。
[0383] 化合物-9、化合物-11、化合物-10、化合物-12的合成：
[0384]
[0385] 方案：
[0386]
[0387] 制备2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯：在室温下向3-溴-4-氟苯甲醛(10g，49.26mmol，1eq)在无水MeOH(25ml)和无水DMF(45ml)中的溶液里加入dppf(1.36g，2.463mmol，
0.05eq)、乙酸钯(0.31g，1.379mmol，0.028eq)，接着在具有80Psi的CO气体的钢制压力反应
器(高压釜)中加入三乙胺(9.95g，98.52mmol，2.0eq)，并在80℃下搅拌24h。完成之后，蒸发
溶剂。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的萃取物用水(1L)、盐水
(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速柱色谱法使用(SiO2)，通过
洗脱EtOAc:石油醚(6:94)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(6g，
66.9％)。LCMS分析显示98％希望的产物。
0.05eq)、乙酸钯(0.31g，1.379mmol，0.028eq)，接着在具有80Psi的CO气体的钢制压力反应
器(高压釜)中加入三乙胺(9.95g，98.52mmol，2.0eq)，并在80℃下搅拌24h。完成之后，蒸发
溶剂。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的萃取物用水(1L)、盐水
(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速柱色谱法使用(SiO2)，通过
洗脱EtOAc:石油醚(6:94)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(6g，
66.9％)。LCMS分析显示98％希望的产物。
[0388]
[0389] 制备4-氟-3-(甲氧基羰基)苯甲酸：向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(6g，32.96mmol，1eq)在无水DMF(60mL)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(20.23g，
32.96mmol，1eq)，并在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物用1N HCl酸化并用EtOAc(3x
100mL)萃取。将合并的萃取物用水(3x 100mL)、盐水(1x 100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发以提供呈灰白色固体的4-氟-3-(甲氧基羰基)苯甲酸(6g，92％)。LCMS分析显示
99％希望的产物。
32.96mmol，1eq)，并在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物用1N HCl酸化并用EtOAc(3x
100mL)萃取。将合并的萃取物用水(3x 100mL)、盐水(1x 100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发以提供呈灰白色固体的4-氟-3-(甲氧基羰基)苯甲酸(6g，92％)。LCMS分析显示
99％希望的产物。
[0390]
[0391] 制备甲基2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯甲酸酯：向4-氟-3-(甲氧基羰基)苯甲酸(500mg，2.52mmol，1eq)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入HOAt(685mg，5.04mmol，2eq)、EDC
(966mg，5.04mmol，2eq)、DIPEA(0.86mL，5.04mmol，2eq)、吗啉(263mg，3.02mmol，1.2eq)，在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃
取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速柱
色谱法使用(SiO2)，通过EtOAc:石油醚(25:75)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-
氟-5-(吗啉-4-羰基)苯甲酸酯(400mg，59％)。LCMS分析显示95％希望的产物。
(966mg，5.04mmol，2eq)、DIPEA(0.86mL，5.04mmol，2eq)、吗啉(263mg，3.02mmol，1.2eq)，在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃
取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速柱
色谱法使用(SiO2)，通过EtOAc:石油醚(25:75)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-
氟-5-(吗啉-4-羰基)苯甲酸酯(400mg，59％)。LCMS分析显示95％希望的产物。
[0392] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.78-7.69(m,1H),7.44(dd,J＝10.8,8.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.59(brs,8H)。
[0393]
[0394] 制备甲基5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸酯：向在无水DMSO(10vol)中的2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯甲酸酯(400mg，1.872mmol，1eq)的溶液添加吗啉(245mg，2.808mmol，
1.5eq)、DIPEA(0.96mg，5.61mmol，3eq)并且在80℃下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倒
入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无
水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(50:
50)洗脱以提供呈淡黄色固体的甲基5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸酯(300mg，60％)。
LCMS分析显示95％希望的产物。
1.5eq)、DIPEA(0.96mg，5.61mmol，3eq)并且在80℃下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倒
入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无
水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(50:
50)洗脱以提供呈淡黄色固体的甲基5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸酯(300mg，60％)。
LCMS分析显示95％希望的产物。
[0395]
[0396] 制备5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸：在室温下，向甲基5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸酯(300mg，1.136mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(9ml)中的溶液中加入LiOH
(142.9mg，3.408mmol，3.0eq)，并在室温下搅拌5h。完成之后，蒸发溶剂。将粗产物用1N HCl酸化并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈棕色固体的5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸(200mg，
69％)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
(142.9mg，3.408mmol，3.0eq)，并在室温下搅拌5h。完成之后，蒸发溶剂。将粗产物用1N HCl酸化并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈棕色固体的5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸(200mg，
69％)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0397]
[0398] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-11)：在室温下向在无水DMF(10mL)中的5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸(200mg，
0.625mmol，1eq)的溶液添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(108.8mg，0.625mmol，1eq)、HOAt
(85mg，0.625mmol，1eq)、EDC(119.8mg，0.625mmol，1eq)、DIPEA(322.5mg，2.5mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，将得到的固体过滤，用DMSO和乙
醚洗涤以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代
苯甲酰胺(化合物-11)(45mg，22.5％)。LCMS分析显示96.9％希望的产物。
0.625mmol，1eq)的溶液添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(108.8mg，0.625mmol，1eq)、HOAt
(85mg，0.625mmol，1eq)、EDC(119.8mg，0.625mmol，1eq)、DIPEA(322.5mg，2.5mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，将得到的固体过滤，用DMSO和乙
醚洗涤以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代
苯甲酰胺(化合物-11)(45mg，22.5％)。LCMS分析显示96.9％希望的产物。
[0399] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.89(s,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.29
(dd,J＝25.0,8.6Hz,2H),6.44(s,1H),3.69(s,4H),3.61(s,4H),3.51(s,4H),3.04(br s,
4H),2.41(s,3H)。
(dd,J＝25.0,8.6Hz,2H),6.44(s,1H),3.69(s,4H),3.61(s,4H),3.51(s,4H),3.04(br s,
4H),2.41(s,3H)。
[0400] 化合物化合物-9、化合物-10、化合物-12根据上文用于合成化合物-11的程序使用以下中间体来制得：
[0401]
[0402]
[0403] 化合物-13和化合物-14的合成：
[0404]
[0405] 制备甲基5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：在0℃下，经10min的时期向在乙醇(10mL)中的甲基5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1g，4.28mmol，1eq)的溶液添
加NaBH4(480mg，12.86mmol，3eq)，并且在室温下搅拌1h。完成之后，将反应混合物用饱和的
NH4Cl溶液淬灭，并且蒸发溶剂。将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈淡黄色
液体的甲基5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1g)。粗化合物不经进一步纯化即用
于下一步骤。LCMS分析显示98％希望的产物。
加NaBH4(480mg，12.86mmol，3eq)，并且在室温下搅拌1h。完成之后，将反应混合物用饱和的
NH4Cl溶液淬灭，并且蒸发溶剂。将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈淡黄色
液体的甲基5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1g)。粗化合物不经进一步纯化即用
于下一步骤。LCMS分析显示98％希望的产物。
[0406]
[0407] 制备甲基5-(甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：在0℃下，经10min的时段向在DMF中的甲基5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1g，4.25mmol，1eq)的溶液添
加NaH(0.036g，12.75mmol，3eq)，然后添加MeI(0.906mg，6.38mmol，1.5eq)，并且在室温下
搅拌16h。完成之后，将反应混合物用冰冷的水淬灭，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc
(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化以提供呈淡黄色液体的甲基5-(甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-
1-基)苯甲酸酯(800mg，75.5％)LCMS分析显示79％希望的产物。
加NaH(0.036g，12.75mmol，3eq)，然后添加MeI(0.906mg，6.38mmol，1.5eq)，并且在室温下
搅拌16h。完成之后，将反应混合物用冰冷的水淬灭，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc
(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化以提供呈淡黄色液体的甲基5-(甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-
1-基)苯甲酸酯(800mg，75.5％)LCMS分析显示79％希望的产物。
[0408]
[0409] 制备5-(甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：向甲基5-(甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(800mg，3.2mmol，1eq)在MeOH(5mL)和水(5mL)中的溶液添加NaOH
(0.38g，9.6mmol，3eq)，并且在60℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发并倒入水中，用1N
HCl酸化(达到PH＝2)并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供为淡棕色液体的5-(甲氧基甲基)-2-
(吡咯烷-1-基)苯甲酸(600mg，80％)。LCMS分析显示81％希望的产物。
(0.38g，9.6mmol，3eq)，并且在60℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发并倒入水中，用1N
HCl酸化(达到PH＝2)并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供为淡棕色液体的5-(甲氧基甲基)-2-
(吡咯烷-1-基)苯甲酸(600mg，80％)。LCMS分析显示81％希望的产物。
[0410]
[0411] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-13)：向5-(甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(600mg，2.55mmol，1eq)在DMF中
的溶液添加EDC.HCl(0.975g，5.10mmol，2eq)、HOAt(0.694g，5.10mmol，2eq)和DIPEA(4eq)，允许在室温下搅拌15min，6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(0.533g，3.06mmol，1.2eq)，并且在室
温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃
取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱
法使用4％MeOH/DCM来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧
基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-13)(600mg，60％)。LCMS分析显示97％希望的
产物。
的溶液添加EDC.HCl(0.975g，5.10mmol，2eq)、HOAt(0.694g，5.10mmol，2eq)和DIPEA(4eq)，允许在室温下搅拌15min，6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(0.533g，3.06mmol，1.2eq)，并且在室
温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃
取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱
法使用4％MeOH/DCM来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧
基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-13)(600mg，60％)。LCMS分析显示97％希望的
产物。
[0412] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),10.44(s,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(s,1H),4.31
(s,2H),3.24(d,J＝7.2Hz,7H),2.39(s,3H),1.95-1.79(m,4H)。
(s,2H),3.24(d,J＝7.2Hz,7H),2.39(s,3H),1.95-1.79(m,4H)。
[0413]
[0414] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-14)：在0℃下，向N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-
基)苯甲酰胺(化合物-13)(600mg，1.53mmol，1eq)在DCM中的溶液添加BBr3，并且在室温下
搅拌3h。完成之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭，并且搅拌1h，并且将沉淀的固
体过滤，用二乙醚洗涤，总的粗产物通过制备型HPLC纯化以提供为白色固体的N-(2-羟基-
4-甲基喹啉-6-基)-5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-14)(160mg，28％)。
LCMS分析显示96.2％希望的产物。
基)苯甲酰胺(化合物-13)(600mg，1.53mmol，1eq)在DCM中的溶液添加BBr3，并且在室温下
搅拌3h。完成之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭，并且搅拌1h，并且将沉淀的固
体过滤，用二乙醚洗涤，总的粗产物通过制备型HPLC纯化以提供为白色固体的N-(2-羟基-
4-甲基喹啉-6-基)-5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-14)(160mg，28％)。
LCMS分析显示96.2％希望的产物。
[0415] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),10.47(s,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(s,1H),5.01
(t,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.25-3.16(m,4H),2.39(S,3H),1.91-1.80(m,
4H)。
(t,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.25-3.16(m,4H),2.39(S,3H),1.91-1.80(m,
4H)。
[0416] 化合物-15、化合物-16、化合物-17、化合物-18、化合物-19、化合物-20的合成
[0417]
[0418] 方案：
[0419]
[0420] 制备5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺：向6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(70.2mg，0.404mmol，1eq)的溶液中，添加5-(N,N-二甲基氨磺酰
基)-2-氟苯甲酸(100mg，0.404mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液，添加DIPEA(104mg，
0.808mmol，1eq)、HOAt(54.9mg，0.404mmol，1eq)，接着添加EDC(77mg，0.404，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用DCM(2x 15mL)萃取。将合并的萃取
物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱
法通过用EtOAc:石油醚(4:6)洗脱来纯化以提供5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(110mg，49.7％)。
基)-2-氟苯甲酸(100mg，0.404mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液，添加DIPEA(104mg，
0.808mmol，1eq)、HOAt(54.9mg，0.404mmol，1eq)，接着添加EDC(77mg，0.404，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用DCM(2x 15mL)萃取。将合并的萃取
物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱
法通过用EtOAc:石油醚(4:6)洗脱来纯化以提供5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(110mg，49.7％)。
[0421] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.71(s,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.05-7.93(m,2H),7.79(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.66(t,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,
1H),6.44(s,1H),2.67(s,6H),2.41(d,J＝1.4Hz,3H)。
1H),6.44(s,1H),2.67(s,6H),2.41(d,J＝1.4Hz,3H)。
[0422]
[0423] 制备5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物-15)：向5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-
6-基)苯甲酰胺(50mg，0.124mmol，1eq)在无水DMSO(1mL)中的溶液添加DIPEA(31.9mg，
0.248mmol，2eq)和1-甲基哌嗪(12.2mg，0.124mmol，1eq)并且在室温下搅拌24h。完成之后，
将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 15mL)、盐
水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物-15)(45mg，83.48％)。LCMS
分析显示96.9％希望的产物。
6-基)苯甲酰胺(50mg，0.124mmol，1eq)在无水DMSO(1mL)中的溶液添加DIPEA(31.9mg，
0.248mmol，2eq)和1-甲基哌嗪(12.2mg，0.124mmol，1eq)并且在室温下搅拌24h。完成之后，
将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 15mL)、盐
水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物-15)(45mg，83.48％)。LCMS
分析显示96.9％希望的产物。
[0424] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.71(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.89-7.72(m,3H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),6.44(s,1H),3.13(t,J＝4.7Hz,4H),2.62(s,
6H),2.41(s,7H),2.15(s,3H)。
6H),2.41(s,7H),2.15(s,3H)。
[0425] 化合物化合物-16、化合物-17、化合物-18、化合物-19和化合物-20根据相同的程序来制得。
[0426] 化合物-20：
[0427] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.54(s,1H),8.08(s,1H),7.81(d,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(s,
1H),4.01(t,J＝8.0Hz,2H),3.75(dd,J＝8.4,4.9Hz,2H),3.19-3.11(m,1H),2.59(s,6H),
2.40(s,3H),2.06(s,6H)。
1H),4.01(t,J＝8.0Hz,2H),3.75(dd,J＝8.4,4.9Hz,2H),3.19-3.11(m,1H),2.59(s,6H),
2.40(s,3H),2.06(s,6H)。
[0428] 化合物-16：
[0429] 1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.43(s,1H),8.06-7.95(m,2H),7.81(d,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.89(s,1H),4.10(p,J＝7.2Hz,
1H),4.03-3.90(m,2H),3.79-3.62(m,2H),2.98(s,6H),2.75(s,6H),2.64(s,3H),2.52(q,J
＝7.1Hz,2H)。
1H),4.03-3.90(m,2H),3.79-3.62(m,2H),2.98(s,6H),2.75(s,6H),2.64(s,3H),2.52(q,J
＝7.1Hz,2H)。
[0430] 化合物-17：
[0431] 1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(d,J＝
9.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.67(s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.54(t,J＝7.9Hz,1H),3.44(d,J
＝11.2Hz,1H),2.74(s,6H),2.64(s,3H),2.19(t,J＝10.4Hz,2H)。
9.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.67(s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.54(t,J＝7.9Hz,1H),3.44(d,J
＝11.2Hz,1H),2.74(s,6H),2.64(s,3H),2.19(t,J＝10.4Hz,2H)。
[0432] 化合物-18：
[0433] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.47(s,1H),8.07(t,J＝4.8Hz,1H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝
8.9,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.43(s,1H),3.29-3.23(m,
2H),2.60(s,6H),2.49(s,2H),2.41(s,3H),2.18(s,6H)。
8.9,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.43(s,1H),3.29-3.23(m,
2H),2.60(s,6H),2.49(s,2H),2.41(s,3H),2.18(s,6H)。
[0434] 化合物-19：
[0435] 1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(d,J＝
9.1Hz,1H),6.87(s,1H),3.98(t,J＝5.5Hz,2H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),2.74(s,6H),2.65
(s,3H)。
9.1Hz,1H),6.87(s,1H),3.98(t,J＝5.5Hz,2H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),2.74(s,6H),2.65
(s,3H)。
[0436] 化合物-21的合成：
[0437]
[0438] 制备4-甲基-6-(甲基氨基)喹啉-2-醇：将6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(500mg，2.87mmol，1eq)和原甲酸三乙酯(8.5g，57.47mmol，20eq)的混合物在130℃下搅拌48h。然后
将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙醇(5mL)中，在0℃下以小部分添加NaBH4(531mg，
14.36mmol，5.0eq)并且在室温下搅拌2h。完成之后，将溶剂蒸发。将反应混合物倒入水中并
用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发以提供呈淡黄色固体的4-甲基-6-(甲基氨基)喹啉-2-醇(450mg)。
将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙醇(5mL)中，在0℃下以小部分添加NaBH4(531mg，
14.36mmol，5.0eq)并且在室温下搅拌2h。完成之后，将溶剂蒸发。将反应混合物倒入水中并
用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发以提供呈淡黄色固体的4-甲基-6-(甲基氨基)喹啉-2-醇(450mg)。
[0439]
[0440] 制备5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：在室温下向5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸(142mg，0.574mmol，1eq)在无水
DMF(5mL)中的溶液添加4-甲基-6-(甲基氨基)喹啉-2-醇(100mg，0.574mmol，1eq)、HOAt
(78.06mg，0.574mmol，1eq)、EDC(109.6mg，0.574mmol，1eq)、DIPEA(74.04mg，1.724mmol，
3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 10mL)萃
取。将合并的萃取物用冷水(2x 5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以
提供呈淡黄色固体的4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲
基苯甲酰胺(66mg)。
DMF(5mL)中的溶液添加4-甲基-6-(甲基氨基)喹啉-2-醇(100mg，0.574mmol，1eq)、HOAt
(78.06mg，0.574mmol，1eq)、EDC(109.6mg，0.574mmol，1eq)、DIPEA(74.04mg，1.724mmol，
3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 10mL)萃
取。将合并的萃取物用冷水(2x 5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以
提供呈淡黄色固体的4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲
基苯甲酰胺(66mg)。
[0441] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.75(dd,J＝6.2,2.4Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.44-7.27(m,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.36(s,1H),3.43(s,3H),2.35(s,6H),
2.26(s,3H)。
2.26(s,3H)。
[0442]
[0443] 制备5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物-21)：向5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(2-羟基-4-甲
基喹啉-6-基)-N-甲基苯甲酰胺(66mg，0.158mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液添加1-甲
基哌嗪(15mg，0.158mmol，1eq)、DIPEA(40.7mg，0.316mmol，2.0eq)并且在130℃下搅拌16h。
完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3x 5m)萃取。将合并的萃取物用水(2x
5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用
(SiO2)通过用DCM:甲醇(95:5)洗脱来纯化以提供为白色固体的4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-
N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物-21)
(16mg)。
基喹啉-6-基)-N-甲基苯甲酰胺(66mg，0.158mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液添加1-甲
基哌嗪(15mg，0.158mmol，1eq)、DIPEA(40.7mg，0.316mmol，2.0eq)并且在130℃下搅拌16h。
完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3x 5m)萃取。将合并的萃取物用水(2x
5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用
(SiO2)通过用DCM:甲醇(95:5)洗脱来纯化以提供为白色固体的4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-
N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物-21)
(16mg)。
[0444] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.52(S,1H),7.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.50-7.27(m,3H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.41(s,3H),3.26-3.04
(m,4H),2.59(d,J＝18.9Hz,4H),2.47(s,6H),2.28(s,3H),2.21(s,3H)。
(m,4H),2.59(d,J＝18.9Hz,4H),2.47(s,6H),2.28(s,3H),2.21(s,3H)。
[0445] 化合物-22的合成：
[0446]
[0447] 制备甲基2-氟-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酸酯：在室温下向甲基5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸(500mg，1.99mmol，1eq)在无水DCM(5ml)中的溶液添加DIPEA(641.7mg，4.975mmol，
2.5eq)，然后添加吗啉(207.7mg，2.38mmol，1.2eq)，并在室温下搅拌4h。完成后，将反应混
合物用水(2x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的2-氟-5-(吗
啉代磺酰基)苯甲酸酯(580mg)。
2.5eq)，然后添加吗啉(207.7mg，2.38mmol，1.2eq)，并在室温下搅拌4h。完成后，将反应混
合物用水(2x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的2-氟-5-(吗
啉代磺酰基)苯甲酸酯(580mg)。
[0448]
[0449] 制备2-氟-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酸：在0℃下，向甲基2-氟-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酸酯(580mg，1.91mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(6mL)的溶液添加NaOH(306mg，7.65mmol，
4.0eq)并且在室温下搅拌4h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中，用1N HCl调节pH
至酸性并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的2-氟-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酸(400mg)。
4.0eq)并且在室温下搅拌4h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中，用1N HCl调节pH
至酸性并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的2-氟-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酸(400mg)。
[0450]
[0451] 制备2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酰胺：在室温下向2-氟-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酸(380mg，1.31mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶
液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(247.1mg，1.31mmol，1eq)、HOAt(178.1mg，1.31mmol，
1eq)、EDC(250.2mg，1.31mmol，1eq)、DIPEA(506.9mg，3.93mmol，3eq)并且在室温下搅拌
16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用
冷水(2x 5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用DCM:甲醇(95:4)来纯化以提供呈淡黄色固体的2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-
6-基)-N-甲基-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酰胺(85mg)。
液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(247.1mg，1.31mmol，1eq)、HOAt(178.1mg，1.31mmol，
1eq)、EDC(250.2mg，1.31mmol，1eq)、DIPEA(506.9mg，3.93mmol，3eq)并且在室温下搅拌
16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用
冷水(2x 5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用DCM:甲醇(95:4)来纯化以提供呈淡黄色固体的2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-
6-基)-N-甲基-5-(吗啉代磺酰基)苯甲酰胺(85mg)。
[0452]
[0453] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-5-(吗啉代磺酰基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-22)：向2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-5-(吗啉代磺酰
基)苯甲酰胺(85mg，0.185mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加吡咯烷(13.1mg，
0.185mmol，1eq)和DIPEA(71.5mg，0.55mmol，3eq)，并且在120℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用冷水(2x 5mL)、盐水
(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用DCM:甲醇
(95:5)来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-5-(吗啉代磺
酰基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-22)(13mg)。
基)苯甲酰胺(85mg，0.185mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加吡咯烷(13.1mg，
0.185mmol，1eq)和DIPEA(71.5mg，0.55mmol，3eq)，并且在120℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用冷水(2x 5mL)、盐水
(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用DCM:甲醇
(95:5)来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-5-(吗啉代磺
酰基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-22)(13mg)。
[0454] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.52(S,1H),7.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.50-7.27(m,3H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.41(s,3H),3.26-3.04
(m,4H),2.59(d,J＝18.9Hz,4H),2.47(s,6H),2.28(s,3H),2.21(s,3H)。
(m,4H),2.59(d,J＝18.9Hz,4H),2.47(s,6H),2.28(s,3H),2.21(s,3H)。
[0455] 化合物-23和化合物-24的合成
[0456]
[0457] 制备5-硝基-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸：
[0458]
[0459] 将2-氯-5-硝基-吡啶-3-甲酸(1.018g，5mmol，1eq)溶解于15mL NMP中。将碳酸钾(1.382g，10mmol，2.0eq)添加到溶液中。添加吡咯烷(630μL，7.5mmol，1.5eq)。将反应混合物在80℃下加热60分钟。过滤粗产物，通过空气流除去溶剂。用水:EtOAc处理。通过旋转蒸
发仪除去溶剂。产生5-硝基-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸(0.861g，3.63mmol，0.66eq)。
LCMS：97％纯的。
发仪除去溶剂。产生5-硝基-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸(0.861g，3.63mmol，0.66eq)。
LCMS：97％纯的。
[0460] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),9.03(d,J＝2.7Hz,1H),8.48(d,J＝2.7Hz,1H),3.61-3.47(m,4H),1.99-1.84(m,4H)。
[0461] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-23)
[0462]
[0463] 在100mL烧瓶中称出5-硝基-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸(0.861g，3.63mmol，1eq)。将EDC((3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺)(0.767g，4.0mmol，1.1eq)和HOAt([1,
2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇)溶解于具有1900μL DIPEA的10mL DMF中。将溶液添加到烧
瓶。添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(0.697g，4.0mmol，1.1eq)。DMF的总体积为25mL。将反应
在室温下搅拌过夜。滤出沉淀，并且通过旋转蒸发仪除去溶剂。用H2O:EtOAc处理。将有机相
用MgSO4干燥，并且通过旋转蒸发仪除去溶剂。将粗产物通过CombiFlash DCM:MeOH梯度0％
→10％MeOH纯化。将分离的产物干燥过夜。产生N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-2-
吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(0.951g，2.41mmol，0.67eq)。LCMS：99％纯的。
2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇)溶解于具有1900μL DIPEA的10mL DMF中。将溶液添加到烧
瓶。添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(0.697g，4.0mmol，1.1eq)。DMF的总体积为25mL。将反应
在室温下搅拌过夜。滤出沉淀，并且通过旋转蒸发仪除去溶剂。用H2O:EtOAc处理。将有机相
用MgSO4干燥，并且通过旋转蒸发仪除去溶剂。将粗产物通过CombiFlash DCM:MeOH梯度0％
→10％MeOH纯化。将分离的产物干燥过夜。产生N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-2-
吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(0.951g，2.41mmol，0.67eq)。LCMS：99％纯的。
[0464] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.75(s,1H),9.06(d,J＝2.7Hz,1H),8.42(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝
8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.63-3.47(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),1.97-1.86(m,4H),
1.34-1.20(m,1H)。
8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.63-3.47(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),1.97-1.86(m,4H),
1.34-1.20(m,1H)。
[0465] 制备5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-24)：
[0466]
[0467] 将N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(0.203g，0.515mmol，1.0eq)溶解/悬浮于5mL无水MeOH中。添加Pd/C(约5mg)。将烧瓶抽真空
并用氩气填充3次。用气球添加H2气体。将反应在室温下搅拌过夜。将粗产物通过22μm过滤
器来过滤。通过旋转蒸发仪去除溶剂以形成5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯
烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(0.111g，0.31mmol，0.59eq)。通过制备型HPLC纯化。收集相关级
分，并通过旋转蒸发仪除去溶剂。LCMS：93％纯的。
并用氩气填充3次。用气球添加H2气体。将反应在室温下搅拌过夜。将粗产物通过22μm过滤
器来过滤。通过旋转蒸发仪去除溶剂以形成5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯
烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(0.111g，0.31mmol，0.59eq)。通过制备型HPLC纯化。收集相关级
分，并通过旋转蒸发仪除去溶剂。LCMS：93％纯的。
[0468] 化合物-25的合成
[0469]
[0470] 制备5-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-25)：
[0471]
[0472] 将树脂(SpheriTide酰胺，0.060mmol/g，0.1mmol，1.0eq)在油泵上干燥过夜。将树脂用无水DMF洗涤2次。将树脂在无水DMF中溶胀15分钟并排干。向树脂中添加大约2mL的在
无水DMF中的20％哌啶溶液，并将树脂振摇20分钟。排干溶剂，并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DMF
(3x)、DCM(3x)洗涤树脂。
无水DMF中的20％哌啶溶液，并将树脂振摇20分钟。排干溶剂，并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DMF
(3x)、DCM(3x)洗涤树脂。
[0473] 将树脂用2倍无水DMF洗涤并在无水DMF中溶胀15分钟。将2-氯乙酸(0.0382g，0.4mmol，4.0eq)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(140μL，0.8mmol，8.0eq)溶解于大约1mL无水
DMF中并且将溶液添加至树脂。将DMTMM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗
啉-4-鎓四氟硼酸盐)(0.1304g，0.4mmol，4.0eq)溶解于大约1mL无水DMF中并添加到树脂
中。将反应在室温下振摇过夜。排干溶剂，并用DMF(3x)、DMF(3x)、DCM(3x)洗涤树脂。
DMF中并且将溶液添加至树脂。将DMTMM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗
啉-4-鎓四氟硼酸盐)(0.1304g，0.4mmol，4.0eq)溶解于大约1mL无水DMF中并添加到树脂
中。将反应在室温下振摇过夜。排干溶剂，并用DMF(3x)、DMF(3x)、DCM(3x)洗涤树脂。
[0474] 将树脂用2倍无水DMSO洗涤。将5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(0.0729g，0.20mmol，2.0eq)溶解于大约1mL无水DMSO中并且添加至树
脂。将DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(70μL，0.4mmol，4.0eq)添加至树脂。将混合物在80℃下振
摇过夜。将树脂排干并用DMF(3x)、IPA(2x)、DMF(3x)、DCM(3x)洗涤。使用在DCM中的80W/W％
TFA，将5-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-甲酰胺(0.0388g，0.092mmol，0.92eq)从树脂上切割下。通过旋转蒸发仪除去溶剂。
将粗产物通过CombiFlash DCM:MeOH梯度0％→10％MeOH纯化。收集相关级分并且通过旋转
蒸发仪去除溶剂以形成5-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-
2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-25，0.017g，0.041mmol，0.41eq)。LCMS：82％纯的。
脂。将DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(70μL，0.4mmol，4.0eq)添加至树脂。将混合物在80℃下振
摇过夜。将树脂排干并用DMF(3x)、IPA(2x)、DMF(3x)、DCM(3x)洗涤。使用在DCM中的80W/W％
TFA，将5-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-甲酰胺(0.0388g，0.092mmol，0.92eq)从树脂上切割下。通过旋转蒸发仪除去溶剂。
将粗产物通过CombiFlash DCM:MeOH梯度0％→10％MeOH纯化。收集相关级分并且通过旋转
蒸发仪去除溶剂以形成5-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-
2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-25，0.017g，0.041mmol，0.41eq)。LCMS：82％纯的。
[0475] 化合物-26的合成
[0476]
[0477] 制备甲基5-甲酰基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(200mg，1.098mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加2-(甲氧基甲基)
吡咯烷(126.46mg，1.098mmol，1.5eq)、K2CO3(303.04mg，2.196mmol，2eq)并且在120℃下搅
拌18h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物
用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:石油醚(20:80)纯化以提供呈淡黄色固体的甲基5-甲酰基-2-(2-(甲氧
基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(220mg)。
吡咯烷(126.46mg，1.098mmol，1.5eq)、K2CO3(303.04mg，2.196mmol，2eq)并且在120℃下搅
拌18h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物
用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:石油醚(20:80)纯化以提供呈淡黄色固体的甲基5-甲酰基-2-(2-(甲氧
基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(220mg)。
[0478]
[0479] 制备甲基2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯：向甲基5-甲酰基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(220mg，0.794mmol，1eq)在无水DCM
(5mL)中的溶液里添加吗啉(69.17mg，0.794mmol，1.0eq)、Na(OAC)3BH(336.65mg，
1.588mmol，1eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛，在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入水中并且用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈灰白色固体的甲基2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-
5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(215g)。
(5mL)中的溶液里添加吗啉(69.17mg，0.794mmol，1.0eq)、Na(OAC)3BH(336.65mg，
1.588mmol，1eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛，在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入水中并且用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈灰白色固体的甲基2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-
5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(215g)。
[0480]
[0481] 制备2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸：在室温下，向甲基2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(215mg，0.617mmol，1eq)在
MeOH:H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(77.6mg，1.851mmol，3.0eq)并且搅拌5h。完成之
后，将溶剂蒸发，将粗产物放入水中并且用1N HCl酸化，蒸发以提供呈棕色固体的2-(2-(甲
氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(化合物-5)(180mg)。粗产物不经进一步
纯化即用于下一步骤。
MeOH:H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(77.6mg，1.851mmol，3.0eq)并且搅拌5h。完成之
后，将溶剂蒸发，将粗产物放入水中并且用1N HCl酸化，蒸发以提供呈棕色固体的2-(2-(甲
氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(化合物-5)(180mg)。粗产物不经进一步
纯化即用于下一步骤。
[0482]
[0483] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-26)：在室温下向2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代
甲基)苯甲酸(180mg，0.485mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹
啉-2-醇(84.39mg，0.485mmol，1eq)、HOAt(65.96mg，0.485mmol，1eq)、EDC(92.97mg，
0.485mmol，1eq)、DIPEA(187.6mg，1.455mmol，3eq)并且搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入冰水中，将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈灰白色固
体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯
甲酰胺(化合物-26)(45mg)。
甲基)苯甲酸(180mg，0.485mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹
啉-2-醇(84.39mg，0.485mmol，1eq)、HOAt(65.96mg，0.485mmol，1eq)、EDC(92.97mg，
0.485mmol，1eq)、DIPEA(187.6mg，1.455mmol，3eq)并且搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入冰水中，将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈灰白色固
体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯
甲酰胺(化合物-26)(45mg)。
[0484] 1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),6.81(s,1H),4.38(s,
2H),4.09(s,1H),3.99(t,J＝4.9Hz,4H),3.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.59-3.46(m,2H),3.35
(s,4H),3.28(s,3H),3.16(d,J＝8.4Hz,1H),2.59(s,3H),2.28(d,J＝7.3Hz,1H),2.15-
2.05(m,1H)。
2H),4.09(s,1H),3.99(t,J＝4.9Hz,4H),3.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.59-3.46(m,2H),3.35
(s,4H),3.28(s,3H),3.16(d,J＝8.4Hz,1H),2.59(s,3H),2.28(d,J＝7.3Hz,1H),2.15-
2.05(m,1H)。
[0485] 化合物-27的合成
[0486]
[0487]
[0488] 制备甲基2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(500mg，2.74mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加
(376.83mg，2.74mmol，1.5eq)、DIPEA(708.72mg，5.494mmol，2eq)并且在120℃下搅拌18h。
完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
使用EtOAc:石油醚(50:50)纯化以提供呈淡黄色固体的甲基2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-
1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(480mg)。
(376.83mg，2.74mmol，1.5eq)、DIPEA(708.72mg，5.494mmol，2eq)并且在120℃下搅拌18h。
完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
使用EtOAc:石油醚(50:50)纯化以提供呈淡黄色固体的甲基2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-
1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(480mg)。
[0489]
[0490] 制备甲基2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯：向甲基2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-5-甲酰基苯甲酸酯(240mg，0.802mmol，1eq)在无水
DCM(5mL)中的溶液添加吗啉(69.8mg，0.802mmol，1.0eq)、Na(OAC)3BH(340.04mg，
1.604mmol，1eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛，在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入水中并且用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈棕色液体的甲基2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-
5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(225mg)。
DCM(5mL)中的溶液添加吗啉(69.8mg，0.802mmol，1.0eq)、Na(OAC)3BH(340.04mg，
1.604mmol，1eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛，在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入水中并且用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈棕色液体的甲基2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-
5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(225mg)。
[0491]
[0492] 制备2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸：向甲基2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(215mg，0.608mmol，1eq)在MeOH:
H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(76.5mg，1.824mmol，3.0eq)并且在室温下搅拌5h。完
成之后，将溶剂蒸发，将粗产物用1N HCl酸化并且蒸发以提供呈棕色固体的2-(2-(1H-吡
唑-3-基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(170mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下
一步骤。
H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(76.5mg，1.824mmol，3.0eq)并且在室温下搅拌5h。完
成之后，将溶剂蒸发，将粗产物用1N HCl酸化并且蒸发以提供呈棕色固体的2-(2-(1H-吡
唑-3-基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(170mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下
一步骤。
[0493]
[0494] 制备2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-27)：在室温下向2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉
代甲基)苯甲酸(90mg，0.252mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹
啉-2-醇(43.8mg，0.252mmol，1eq)、HOAt(34.27mg，0.252mmol，1eq)、EDC(48.30mg，
0.252mmol，1eq)、DIPEA(97.5mg，0.756mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐
水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:
DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-
甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-27)(30mg)。
代甲基)苯甲酸(90mg，0.252mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹
啉-2-醇(43.8mg，0.252mmol，1eq)、HOAt(34.27mg，0.252mmol，1eq)、EDC(48.30mg，
0.252mmol，1eq)、DIPEA(97.5mg，0.756mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐
水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:
DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-
甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-27)(30mg)。
[0495] 1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.58(brs,1H),8.33-8.05(m,4H),8.04-7.90(m,2H),7.83(s,1H),7.32(s,1H),6.78(s,1H),5.10(brs,1H),4.72(s,2H),4.48-4.33(m,2H),
4.25-4.07(m,2H),3.89-3.47(m,6H),2.90(s,3H),2.69-2.50(m,1H),2.50-2.16(m,3H)。
4.25-4.07(m,2H),3.89-3.47(m,6H),2.90(s,3H),2.69-2.50(m,1H),2.50-2.16(m,3H)。
[0496] 化合物-28和化合物-29的合成：
[0497]
[0498]
[0499] 制备甲基5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：向甲基5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1.7g，7.29mmol，1eq)在无水DCM(25mL)中的溶液里添加吗啉(0.63g，
7.29mmol，1eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.03g，14.59mmol，2eq)并且在室温下搅拌2h。完成
之后，将反应混合物用NaHCO3溶液碱化并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水
(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:石油醚(40:60)纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(吗啉代甲基)-2-(吡
咯烷-1-基)苯甲酸酯(1.5g)。
7.29mmol，1eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.03g，14.59mmol，2eq)并且在室温下搅拌2h。完成
之后，将反应混合物用NaHCO3溶液碱化并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水
(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:石油醚(40:60)纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(吗啉代甲基)-2-(吡
咯烷-1-基)苯甲酸酯(1.5g)。
[0500]
[0501] 制备5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：在室温下向甲基5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1.5g，4.93mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(15mL)中的溶液里
添加NaOH(0.79g，4.93mmol，4eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，将溶剂蒸发，将粗产物放
入水中，用1N HCl酸化并蒸发以提供呈灰白色固体的5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯
甲酸(900mg)。
添加NaOH(0.79g，4.93mmol，4eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，将溶剂蒸发，将粗产物放
入水中，用1N HCl酸化并蒸发以提供呈灰白色固体的5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯
甲酸(900mg)。
[0502] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.20(d,J＝5.0Hz,2H),3.92(dd,J＝12.5,3.5Hz,2H),
3.86-3.70(m,2H),3.18(m,6H),3.10-2.92(m,2H),1.98-1.81(m,4H)
3.86-3.70(m,2H),3.18(m,6H),3.10-2.92(m,2H),1.98-1.81(m,4H)
[0503]
[0504] 制备N-(2-羟基-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-28)：在室温下向5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg，
0.34mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮
(79mg，0.34mmol，1eq)、HOAt(71mg，0.51mmol，1.5eq)、EDC(99mg，0.51mmol，1.5eq)、DIPEA(133mg，1.03mmol，3eq)并且搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x
30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(10:90)纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-
羟基-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-28)
(31mg)。
0.34mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮
(79mg，0.34mmol，1eq)、HOAt(71mg，0.51mmol，1.5eq)、EDC(99mg，0.51mmol，1.5eq)、DIPEA(133mg，1.03mmol，3eq)并且搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x
30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(10:90)纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-
羟基-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-28)
(31mg)。
[0505] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.32-7.18(m,3H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.41(s,1H),3.41
(d,J＝4.5Hz,6H),3.23(d,J＝6.4Hz,4H),2.43-2.26(m,7H),1.97(s,3H),1.85(q,J＝
3.3Hz,4H)。
(d,J＝4.5Hz,6H),3.23(d,J＝6.4Hz,4H),2.43-2.26(m,7H),1.97(s,3H),1.85(q,J＝
3.3Hz,4H)。
[0506]
[0507] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-29)：在室温下向5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg，
0.34mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基-1H-喹啉-2-酮(65mg，
0.34mmol，1eq)、HOAt(71mg，0.51mmol，1.5eq)、EDC(99mg，0.51mmol，1.5eq)、DIPEA(133mg，
1.03mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc
(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(10:90)纯化以提供呈灰白色固体的
N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-
29)(13mg)。
0.34mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基-1H-喹啉-2-酮(65mg，
0.34mmol，1eq)、HOAt(71mg，0.51mmol，1.5eq)、EDC(99mg，0.51mmol，1.5eq)、DIPEA(133mg，
1.03mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc
(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(10:90)纯化以提供呈灰白色固体的
N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-
29)(13mg)。
[0508] 1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ11.52(s,1H),10.02(s,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.36
(s,1H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.39(s,2H),3.29-3.20(m,3H),2.54(s,3H),2.41-2.31(m,
9H),1.96-1.84(m,4H)。
(s,1H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.39(s,2H),3.29-3.20(m,3H),2.54(s,3H),2.41-2.31(m,
9H),1.96-1.84(m,4H)。
[0509] 化合物-30的合成
[0510]
[0511] 制备甲基2-氟-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(1g，5.494mmol，1eq)在无水DCM(5mL)中的溶液里添加吗啉(478.63mg，5.494mmol，1.0eq)、Na
(OAC)3BH(2.32g，10.988mmol，2eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛，在室温下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物倒入水中并且用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(吗啉代
甲基)苯甲酸酯(1.1g)。
(OAC)3BH(2.32g，10.988mmol，2eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛，在室温下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物倒入水中并且用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(吗啉代
甲基)苯甲酸酯(1.1g)。
[0512]
[0513] 制备2-氟-5-(吗啉代甲基)苯甲酸：在室温下向甲基2-氟-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(1.1g，4.347mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(547.2mg，
13.041mmol，3.0eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，将溶剂蒸发，将粗产物放入水中并且
用1N HCl中和，并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈灰白色固体的2-氟-5-(吗啉代甲基)苯甲酸
(850mg)。
13.041mmol，3.0eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，将溶剂蒸发，将粗产物放入水中并且
用1N HCl中和，并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈灰白色固体的2-氟-5-(吗啉代甲基)苯甲酸
(850mg)。
[0514]
[0515] 制备2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺：
[0516] 在室温下向2-氟-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(850mg，3.556mmol，1eq)在无水DMF(10mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(618.7mg，3.556mmol，1eq)、HOAt
(483.6mg，3.556mmol，1eq)、EDC(681.6mg，3.556mmol，1eq)、DIPEA(1.37g，10.668mmol，
3eq)并且搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:DCM(1:9)(2x50mL)萃
取。将合并的萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化
合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈淡黄色固体的2-氟-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(640mg)。
(483.6mg，3.556mmol，1eq)、EDC(681.6mg，3.556mmol，1eq)、DIPEA(1.37g，10.668mmol，
3eq)并且搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:DCM(1:9)(2x50mL)萃
取。将合并的萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化
合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈淡黄色固体的2-氟-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(640mg)。
[0517]
[0518] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-30)：向2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲
酰胺(200mg，0.5mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加吡咯烷-2-基-甲醇(50.55mg，
0.5mmol，1.0eq)、KotBu(281.55mg，2.5mmol，5eq)并且在微波炉中在130℃下搅拌2h。完成
之后，将反应混合物倒入冰水中并用MeOH:DCM(1:9)(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水
(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
使用MeOH:DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-(羟
基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-30)(20mg)。
酰胺(200mg，0.5mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加吡咯烷-2-基-甲醇(50.55mg，
0.5mmol，1.0eq)、KotBu(281.55mg，2.5mmol，5eq)并且在微波炉中在130℃下搅拌2h。完成
之后，将反应混合物倒入冰水中并用MeOH:DCM(1:9)(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水
(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
使用MeOH:DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-(羟
基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-30)(20mg)。
[0519] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),11.34(s,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.28(d,
J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.90-4.84(m,1H),3.87-3.76(m,1H),
3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.49-3.35(m,5H),2.99-2.88(m,1H),2.42-2.30(m,7H),2.10-1.90
(m,2H),1.90-1.71(m,2H)。
J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.90-4.84(m,1H),3.87-3.76(m,1H),
3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.49-3.35(m,5H),2.99-2.88(m,1H),2.42-2.30(m,7H),2.10-1.90
(m,2H),1.90-1.71(m,2H)。
[0520] 化合物-31的合成
[0521]
[0522] 制备2-氟-5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰胺：向2-氟-5-甲酰基-苯甲酸(1.0g，5.95mmol，1eq)在DMF(15mL)中的溶液里添加HOAt(810mg，5.95mmol，1eq)、
EDC(1.14mg，5.95mmol，1eq)和DIPEA(2.07mL、11.9mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4-甲基-喹
啉-2-醇(1.036mg，5.95mmol)，并且将反应在70℃下在DMF中搅拌过夜。TLC显示起始材料的
完全转化。
EDC(1.14mg，5.95mmol，1eq)和DIPEA(2.07mL、11.9mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4-甲基-喹
啉-2-醇(1.036mg，5.95mmol)，并且将反应在70℃下在DMF中搅拌过夜。TLC显示起始材料的
完全转化。
[0523] 将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水洗涤并且在减压下蒸发以给出200mg的2-氟-5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰胺。将在水萃
取物中残留的沉淀物滤出用水洗涤并且干燥以给出另外的1.17g的在混合物中的标题产
物。
取物中残留的沉淀物滤出用水洗涤并且干燥以给出另外的1.17g的在混合物中的标题产
物。
[0524] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.69(s,1H),10.06(s,1H),8.35-8.08(m,3H),7.81(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.74-7.55(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,
1H),2.41(d,J＝1.2Hz,3H)。
1H),2.41(d,J＝1.2Hz,3H)。
[0525]
[0526] 制备5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺：向2-氟-5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯甲酰胺(200mg，0.62mmol，1eq)在
NMP(5mL)中的溶液里添加吡咯烷-3-醇(215mg，2.47mmol，4eq)，并且在微波炉反应器中在
120℃下伴随着搅拌将反应混合物加热40min。
NMP(5mL)中的溶液里添加吡咯烷-3-醇(215mg，2.47mmol，4eq)，并且在微波炉反应器中在
120℃下伴随着搅拌将反应混合物加热40min。
[0527] HPLC-MS显示完全转化。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水洗涤并且蒸发以给出132mg的5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基
吡咯烷-1-基)苯甲酰胺。MS：m/z(M+H)+392
吡咯烷-1-基)苯甲酰胺。MS：m/z(M+H)+392
[0528] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.61(s,1H),9.74(s,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.97-7.67(m,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.43(s,1H),
5.00(d,J＝3.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.65-3.48(m,1H),3.46-3.33(m,3H),3.14(d,J＝
11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.06-1.75(m,2H)。
5.00(d,J＝3.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.65-3.48(m,1H),3.46-3.33(m,3H),3.14(d,J＝
11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.06-1.75(m,2H)。
[0529]
[0530] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-31)：向5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)
苯甲酰胺(65mg，0.1mmol，1eq)在THF(5mL)中的溶液里添加吗啉(29mg，0.34mmol，2eq)氰基
硼氢化物(在THF中1.0M，0.51mL，0.51mmol，3eq)和乙酸(1滴，大约量)并且将反应混合物在
室温下搅拌20h。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水洗涤并且
在减压下浓缩以给出25mg的粗产物。将粗产物通过CombiFlash DCM:MeOH梯度0％→10％
MeOH纯化。收集相关级分并且在真空中将溶剂除去以形成N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-
2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-31，28mg，36％产率)。MS(MH+)
＝463.2。
苯甲酰胺(65mg，0.1mmol，1eq)在THF(5mL)中的溶液里添加吗啉(29mg，0.34mmol，2eq)氰基
硼氢化物(在THF中1.0M，0.51mL，0.51mmol，3eq)和乙酸(1滴，大约量)并且将反应混合物在
室温下搅拌20h。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水洗涤并且
在减压下浓缩以给出25mg的粗产物。将粗产物通过CombiFlash DCM:MeOH梯度0％→10％
MeOH纯化。收集相关级分并且在真空中将溶剂除去以形成N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-
2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-31，28mg，36％产率)。MS(MH+)
＝463.2。
[0531] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.54(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.32-7.17(m,3H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(s,1H),4.90
(d,J＝3.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.61-3.51(m,4H),3.49-3.32(m,4H),3.28-3.13(m,2H),
3.00(d,J＝10.1Hz,1H),2.42-2.30(m,7H),2.05-1.93(m,1H),1.87-1.78(m,1H)。
(d,J＝3.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.61-3.51(m,4H),3.49-3.32(m,4H),3.28-3.13(m,2H),
3.00(d,J＝10.1Hz,1H),2.42-2.30(m,7H),2.05-1.93(m,1H),1.87-1.78(m,1H)。
[0532] 化合物-32的合成
[0533]
[0534]
[0535] 制备甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-甲酰基苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(200mg，1.098mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加N,N-二甲
基-1-吡咯烷-2-基-甲胺(221.02mg，1.098mmol，1.0eq)、K2CO3(303.04mg，2.19mmol，2eq)并且在120℃下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将
合并的萃取物用水(20mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(2:98)纯化以提供呈棕色液体的甲基2-(2-((二甲基氨
基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-甲酰基苯甲酸酯(180mg)。
基-1-吡咯烷-2-基-甲胺(221.02mg，1.098mmol，1.0eq)、K2CO3(303.04mg，2.19mmol，2eq)并且在120℃下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将
合并的萃取物用水(20mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(2:98)纯化以提供呈棕色液体的甲基2-(2-((二甲基氨
基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-甲酰基苯甲酸酯(180mg)。
[0536]
[0537] 制备甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯：向甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)-吡咯烷-1-基)-5-甲酰基苯甲酸酯(180mg，0.62mmol，1eq)
在无水DCM(5mL)中的溶液里添加吗啉(54.01mg，0.62mmol，1.0eq)、Na(OAC)3BH(262.8mg，
1.604mmol，1eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛，在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入冰水中并且用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无
水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈淡黄色液体的甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯
烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(170mg)。
在无水DCM(5mL)中的溶液里添加吗啉(54.01mg，0.62mmol，1.0eq)、Na(OAC)3BH(262.8mg，
1.604mmol，1eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛，在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入冰水中并且用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无
水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈淡黄色液体的甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯
烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(170mg)。
[0538]
[0539] 制备2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸：在室温下，向甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸酯(170mg，
0.47mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(6mL)中的溶液里添加LiOH(59.16mg，1.41mmol，3.0eq)并
且搅拌5h。完成之后，将溶剂蒸发，将粗产物放入水中，0用1N HCl酸化并且蒸发以提供呈棕
色固体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(130mg)。粗产
物不经进一步纯化即用于下一步骤。
0.47mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(6mL)中的溶液里添加LiOH(59.16mg，1.41mmol，3.0eq)并
且搅拌5h。完成之后，将溶剂蒸发，将粗产物放入水中，0用1N HCl酸化并且蒸发以提供呈棕
色固体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(130mg)。粗产
物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0540]
[0541] 制备2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-32)：在室温下，向2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-
基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(130mg，0.373mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加6-氨
基-4-甲基-喹啉-2-醇(64.9mg，0.373mmol，1eq)、HOAt(50.72mg，0.373mmol，1eq)、EDC
(71.5mg，0.373mmol，1eq)、DIPEA(144.3mg，1.119mmol，3eq)并且搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用MeoH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:
DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-32)(20mg)。
基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酸(130mg，0.373mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加6-氨
基-4-甲基-喹啉-2-醇(64.9mg，0.373mmol，1eq)、HOAt(50.72mg，0.373mmol，1eq)、EDC
(71.5mg，0.373mmol，1eq)、DIPEA(144.3mg，1.119mmol，3eq)并且搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用MeoH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:
DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(化合物-32)(20mg)。
[0542] 1H NMR(400MHz,dmso)δ11.56(s,1H),11.30(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),
6.42(s,1H),3.86(s,1H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.42(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.38(d,J
＝15.9Hz,7H),2.09(s,7H),1.94-1.73(m,3H)
6.42(s,1H),3.86(s,1H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.42(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.38(d,J
＝15.9Hz,7H),2.09(s,7H),1.94-1.73(m,3H)
[0543] 化合物-33的合成：
[0544]
[0545] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)吡啶酰胺(化合物-33)：向6-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化
合物-35)(40mg，0.107mmol，1eq)在IPA:H2O(10vol)中的溶液里添加NaN3(3eq)、ZnBr2(1eq)
并且在100℃下搅拌20h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤。将粗产
物用二乙醚和戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡
咯烷-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)吡啶酰胺(化合物-33，22mg)。
合物-35)(40mg，0.107mmol，1eq)在IPA:H2O(10vol)中的溶液里添加NaN3(3eq)、ZnBr2(1eq)
并且在100℃下搅拌20h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤。将粗产
物用二乙醚和戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡
咯烷-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)吡啶酰胺(化合物-33，22mg)。
[0546] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.66(s,1H),11.60(s,1H),10.63(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.91-7.83(m,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,
1H),6.44(s,1H),3.35(s,4H),2.42(s,3H),1.91(s,4H)。
1H),6.44(s,1H),3.35(s,4H),2.42(s,3H),1.91(s,4H)。
[0547] 化合物-34的合成
[0548]
[0549] 制备甲基2-叠氮基-5-甲酰基苯甲酸酯：在80℃下，向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(5g，27.47mmol，1eq)在无水DMSO(50mL)中的溶液里添加NaN3(1.78g，27.47mmol，
0.05eq)并且在70℃下搅拌5h。完成之后，蒸发溶剂。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3x
50mL)萃取。将合并的萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸
发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(10:90)纯化以提供呈灰白色
固体的甲基2-叠氮基-5-甲酰基苯甲酸酯(4g)。
0.05eq)并且在70℃下搅拌5h。完成之后，蒸发溶剂。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3x
50mL)萃取。将合并的萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸
发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(10:90)纯化以提供呈灰白色
固体的甲基2-叠氮基-5-甲酰基苯甲酸酯(4g)。
[0550]
[0551] 制备甲基2-氨基-5-甲酰基苯甲酸酯：向甲基2-叠氮基-5-甲酰基苯甲酸酯(4g，19.41mmol，1eq)在THF:H2O(1:1)(40mL)中的溶液里添加三苯基膦(5g，19.41mmol，1eq)并
且在室温下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合
并的萃取物用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物
通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(15:85)纯化以提供呈淡黄色固体的甲基2-氨基-
5-甲酰基苯甲酸酯(3g)。
且在室温下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合
并的萃取物用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物
通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(15:85)纯化以提供呈淡黄色固体的甲基2-氨基-
5-甲酰基苯甲酸酯(3g)。
[0552]
[0553] 制备甲基2-(4-溴丁酰氨基)-5-甲酰基苯甲酸酯：向甲基2-氨基-5-甲酰基苯甲酸酯(3g，16.75mmol，1eq)在无水DCM(30mL)中的溶液里添加4-溴丁酰氯(9.2g，50.27mmol，
3eq)、吡啶(1.3g，16.75mmol，1eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，将反应混合物倒入冰水
中并且用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4
干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(12:87)洗脱来
纯化以提供呈淡黄色固体的甲基2-(4-溴丁酰氨基)-5-甲酰基苯甲酸酯(2.8g)。
3eq)、吡啶(1.3g，16.75mmol，1eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，将反应混合物倒入冰水
中并且用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4
干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(12:87)洗脱来
纯化以提供呈淡黄色固体的甲基2-(4-溴丁酰氨基)-5-甲酰基苯甲酸酯(2.8g)。
[0554]
[0555] 制备甲基5-甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：向甲基2-(4-溴丁酰氨基)-5-甲酰基苯甲酸酯(2.8g，8.56mmol，1eq)在无水THF(10vol)中的溶液里添加60％NaH
(246mg，10.27mmol，1.2eq)并且在室温下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且
用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(25:75)纯化以提供呈淡
黄色液体的甲基5-甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(910mg)。
(246mg，10.27mmol，1.2eq)并且在室温下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且
用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(25:75)纯化以提供呈淡
黄色液体的甲基5-甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(910mg)。
[0556]
[0557] 制备甲基5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：向甲基5-甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(910mg，3.68mmol，1eq)在无水DCM(10mL)中的溶液里添
加吗啉(320.6mg，3.68mmol，1.0eq)、Na(OAC)3BH(1.55g，7.36mmol，1eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物添加至水中并且用DCM(3x30mL)
萃取。将合并的萃取物用水(3x 20mL)、盐水(1x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸
发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(4:96)纯化以提供呈淡黄色液体的甲基
5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(800mg)。
加吗啉(320.6mg，3.68mmol，1.0eq)、Na(OAC)3BH(1.55g，7.36mmol，1eq)、CH3COOH(催化剂)和分子筛并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物添加至水中并且用DCM(3x30mL)
萃取。将合并的萃取物用水(3x 20mL)、盐水(1x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸
发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(4:96)纯化以提供呈淡黄色液体的甲基
5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(800mg)。
[0558]
[0559] 制备5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸：在室温下，向甲基5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(800mg，2.51mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)
(12mL)中的溶液里添加LiOH(210mg，5.02mmol，2.0eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，蒸
发溶剂。将粗残余物用乙醚洗涤并且干燥以提供呈灰白色固体的Li盐的5-(吗啉代甲基)-
2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸(600mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
(12mL)中的溶液里添加LiOH(210mg，5.02mmol，2.0eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，蒸
发溶剂。将粗残余物用乙醚洗涤并且干燥以提供呈灰白色固体的Li盐的5-(吗啉代甲基)-
2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸(600mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0560]
[0561] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-34)：在室温下向5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸(600mg，
1.97mmol，1eq)在无水DMF(6mL)中的溶液里添加化合物-7a(342.7mg，1.97mmol，1eq)、HOAt
(267.9mg，1.97mmol，1eq)、EDC(377.6mg，1.97mmol，1eq)、DIPEA(762.3mg，5.91mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:DCM(1:9)(3x
30mL)萃取。将合并的萃取物用水(3x20mL)、盐水(1x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的N-
(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-
34)(75mg)。
1.97mmol，1eq)在无水DMF(6mL)中的溶液里添加化合物-7a(342.7mg，1.97mmol，1eq)、HOAt
(267.9mg，1.97mmol，1eq)、EDC(377.6mg，1.97mmol，1eq)、DIPEA(762.3mg，5.91mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:DCM(1:9)(3x
30mL)萃取。将合并的萃取物用水(3x20mL)、盐水(1x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的N-
(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-
34)(75mg)。
[0562] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.33(s,1H),8.05(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.9Hz,1H),6.42(s,1H),
3.83(t,J＝6.9Hz,2H),3.59-3.52(m,6H),2.46-2.23(m,10H),2.13-2.00(m,2H)。
3.83(t,J＝6.9Hz,2H),3.59-3.52(m,6H),2.46-2.23(m,10H),2.13-2.00(m,2H)。
[0563] 化合物-35、化合物-36、化合物-37、化合物-38、化合物-39、和化合物-40的合成：
[0564]
[0565]
[0566] 制备甲基6-氯-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸酯：
[0567] 在0℃下，经30min的时段，向甲基3-氨基-6-吡啶甲酸氯(2g，10.6mmol，1eq)在MeOH:THF(1:1)(80mL)、4N H2SO4(20mL)中的溶液里添加2,5-二甲氧基四氢呋喃(4.19g，
31.8mmol，3eq)和NaBH4(1.2g，31.8mmol，3eq)并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混
合物倒入水(100mL)中，用NaHCO3中和并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(20mL)接着用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色
谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(5:95))纯化以提供呈灰白色固体的6-氯-3-(吡咯
烷-1-基)吡啶甲酸酯(760mg)。
31.8mmol，3eq)和NaBH4(1.2g，31.8mmol，3eq)并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混
合物倒入水(100mL)中，用NaHCO3中和并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(20mL)接着用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色
谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(5:95))纯化以提供呈灰白色固体的6-氯-3-(吡咯
烷-1-基)吡啶甲酸酯(760mg)。
[0568]
[0569] 制备甲基6-氰基-3(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸酯：
[0570] 向6-氯-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸酯(600mg，2.5mmol，1eq)在DMF(12mL)中的溶液里添加ZnCN2(351mg，3.0mmol，3eq)，用N2气体脱气15min。然后添加四(三苯基膦)钯
(289mg，0.25mmol，0.1eq)并且在120℃下加热16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且
用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱法(100-200目，二氧化硅，EtOAc:己烷(4:6))纯化以提
供呈淡黄色固体的甲基6-氰基-3(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸酯(500mg)。
(289mg，0.25mmol，0.1eq)并且在120℃下加热16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且
用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱法(100-200目，二氧化硅，EtOAc:己烷(4:6))纯化以提
供呈淡黄色固体的甲基6-氰基-3(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸酯(500mg)。
[0571]
[0572] 制备6-氰基-3(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸和6-氨甲酰基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸：向甲基6-氰基-3(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸酯(500mg，2.16mmol，1eq)在MeOH:H2O(1:1)
(5mL)中的溶液里添加NaOH(259mg，6.49mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反
应混合物倒入水(15mL)中，用1N HCl酸化并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用
水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供6-氰基-3(吡咯烷-1-
基)吡啶甲酸和6-氨甲酰基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸的混合物(350mg)。
(5mL)中的溶液里添加NaOH(259mg，6.49mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反
应混合物倒入水(15mL)中，用1N HCl酸化并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用
水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供6-氰基-3(吡咯烷-1-
基)吡啶甲酸和6-氨甲酰基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸的混合物(350mg)。
[0573]
[0574] 制备6-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-35)和N2-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2,6-二甲酰胺(化合物-40)：
向6-氰基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸和6-氨基甲酰基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸(350mg，
1.61mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加EDC.HCl(578mg，3.0mmol，2eq)、HOAt(412g，3.0mmol，
2eq)和DIPEA(3eq)，允许在室温下搅拌15min。然后添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(316mg，
1.81mmol，1.2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀
的固体。将粗产物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))纯化，以提供呈淡
黄色固体的6-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-
35)(250mg)和呈淡黄色固体的N2-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2,
6-二甲酰胺(化合物-40)(23mg)。
向6-氰基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸和6-氨基甲酰基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸(350mg，
1.61mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加EDC.HCl(578mg，3.0mmol，2eq)、HOAt(412g，3.0mmol，
2eq)和DIPEA(3eq)，允许在室温下搅拌15min。然后添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(316mg，
1.81mmol，1.2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀
的固体。将粗产物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))纯化，以提供呈淡
黄色固体的6-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-
35)(250mg)和呈淡黄色固体的N2-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2,
6-二甲酰胺(化合物-40)(23mg)。
[0575] 化合物-40：
[0576] 1H NMR(300MHz,dmso)δ11.59(s,1H),10.60(s,1H),8.17-8.06(m,2H),7.91(dd,J＝8.8,3.0Hz,2H),7.38-7.27(m,3H),6.43(s,1H),3.31-3.25(m,4H),2.42(s,3H),1.96-
1.85(m,4H)。
1.85(m,4H)。
[0577] 化合物-35：
[0578] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.74(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.27(dd,J＝19.2,8.9Hz,2H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),3.40-3.33(m,
4H),2.40(s,3H),1.96-1.84(m,4H)。
4H),2.40(s,3H),1.96-1.84(m,4H)。
[0579]
[0580] 制备6-(氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-36)：向6-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合
物-35)(100mg，0.26mmol，1eq)在EtOH:浓HCl(10:1)(10vol)中的溶液里添加10％Pd/C
(20mg)并且在室温下氢化(50psi)8h。完成之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOH
(50mL)洗涤。将合并的滤液蒸发并且用二乙醚洗涤以提供呈棕色固体的6-(氨基甲基)-N-
(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-36)(80mg)。
物-35)(100mg，0.26mmol，1eq)在EtOH:浓HCl(10:1)(10vol)中的溶液里添加10％Pd/C
(20mg)并且在室温下氢化(50psi)8h。完成之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOH
(50mL)洗涤。将合并的滤液蒸发并且用二乙醚洗涤以提供呈棕色固体的6-(氨基甲基)-N-
(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-36)(80mg)。
[0581] 1H NMR(300MHz,dmso)δ11.59(s,1H),10.72(s,1H),8.52(brs,3H),8.29(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.47-7.21(m,4H),6.43(s,1H),4.10(s,2H),3.27(s,4H),2.41(s,
3H),1.90(s,4H)。
3H),1.90(s,4H)。
[0582]
[0583] 制备6-((二甲基氨基)甲基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-37)：向6-(氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡
啶酰胺(化合物-36)(50mg，0.13mmol，1eq)在ACN中的溶液里添加37％的甲醛(5mL)、乙酸
(cat)并且在室温下搅拌15min。然后添加NaBH3CN(24.18mg，0.39mmol，3eq)并且在室温下
搅拌16h。完成之后，将反应混合物用冰水淬灭并且蒸发溶剂至干燥。将残余物在制备型
HPLC上纯化以提供呈灰白色粘稠液体的6-((二甲基氨基)甲基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-
基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-37)(8mg)。
啶酰胺(化合物-36)(50mg，0.13mmol，1eq)在ACN中的溶液里添加37％的甲醛(5mL)、乙酸
(cat)并且在室温下搅拌15min。然后添加NaBH3CN(24.18mg，0.39mmol，3eq)并且在室温下
搅拌16h。完成之后，将反应混合物用冰水淬灭并且蒸发溶剂至干燥。将残余物在制备型
HPLC上纯化以提供呈灰白色粘稠液体的6-((二甲基氨基)甲基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-
基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-37)(8mg)。
[0584] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),9.07(s,1H),8.29(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(s,1H),3.69
(s,2H),3.43-3.30(m,5H),2.52(d,J＝1.3Hz,3H),2.44(s,6H),1.99(d,J＝6.5Hz,3H)。
(s,2H),3.43-3.30(m,5H),2.52(d,J＝1.3Hz,3H),2.44(s,6H),1.99(d,J＝6.5Hz,3H)。
[0585]
[0586] 制备6-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-38)：在0℃下，向6-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化
合物-37)(60mg，0.156mmol，1eq)在无水THF(10vol)中的溶液里添加MeMgBr(5eq)并且允许
在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应，完成之后，将反应混合物用冰水(15mL)淬灭并且用
EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发。将粗产物通过combiflash使用DCM:MeOH(5:95)纯化以提供呈淡黄色固体的6-乙
酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-38)(45mg)。
合物-37)(60mg，0.156mmol，1eq)在无水THF(10vol)中的溶液里添加MeMgBr(5eq)并且允许
在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应，完成之后，将反应混合物用冰水(15mL)淬灭并且用
EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发。将粗产物通过combiflash使用DCM:MeOH(5:95)纯化以提供呈淡黄色固体的6-乙
酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-38)(45mg)。
[0587] 1H NMR(400MHz,dmso)δ11.58(s,1H),10.66(s,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.94-7.84(m,2H),7.28(dd,J＝22.1,8.9Hz,2H),6.43(s,1H),3.42-3.34(m,4H),2.57(s,3H),
2.41(d,J＝1.2Hz,3H),1.96-1.86(m,4H)。
2.41(d,J＝1.2Hz,3H),1.96-1.86(m,4H)。
[0588]
[0589] 制备N-(2-羟基4-甲基喹啉-6-基)-6-(1-羟基甲基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-39)：在0℃下，向6-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3(吡咯烷-1-基)吡啶
酰胺(化合物-38)(45mg，0.115mmol，1eq)在MeOH(10vol)中的溶液里添加NaBH4(13.15mg，
0.346mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用NH4Cl溶液(15mL)淬灭
并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4
干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过combiflash使用DCM:MeOH(92:8)纯化以提供呈淡黄色
固体的N-(2-羟基4-甲基喹啉-6-基)-6-(1-羟基甲基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合
物-39)(22mg)。
酰胺(化合物-38)(45mg，0.115mmol，1eq)在MeOH(10vol)中的溶液里添加NaBH4(13.15mg，
0.346mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用NH4Cl溶液(15mL)淬灭
并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4
干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过combiflash使用DCM:MeOH(92:8)纯化以提供呈淡黄色
固体的N-(2-羟基4-甲基喹啉-6-基)-6-(1-羟基甲基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合
物-39)(22mg)。
[0590] 1H NMR(400MHz,cdcl3)δ10.77(s,1H),9.28(s,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),6.59(s,1H),4.91(q,J＝6.1Hz,1H),3.44-3.29
(m,4H),2.53(s,3H),2.04-1.92(m,4H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H)。
(m,4H),2.53(s,3H),2.04-1.92(m,4H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H)。
[0591] 化合物-41、化合物-42、化合物-43、化合物-44、和化合物-45的合成：
[0592]
[0593]
[0594] 制备甲基2-氯-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸酯：在0℃下，经30min的时段，向甲基5-氨基-2-氯异烟酸酯(2g，10.6mmol，1eq)在MeOH:THF(1:1)(80mL)、4N H2SO4(20mL)中的溶液里
添加2,5-二甲氧基四氢呋喃(4.19g，31.8mmol，3eq)和NaBH4(1.2g，31.8mmol，3eq)并且在
室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中，用NaHCO3中和并且用EtOAc(3x
25mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将粗残余物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(10:90))纯化，以提供呈灰白
色固体的2-氯-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸酯(1g)。
添加2,5-二甲氧基四氢呋喃(4.19g，31.8mmol，3eq)和NaBH4(1.2g，31.8mmol，3eq)并且在
室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中，用NaHCO3中和并且用EtOAc(3x
25mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将粗残余物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(10:90))纯化，以提供呈灰白
色固体的2-氯-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸酯(1g)。
[0595]
[0596] 制备甲基2-氰基-5(吡咯烷-1-基)异烟酸酯：向2-氯-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸酯(2g，8.3mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加ZnCN2(2.92g，25.2mmol，3eq)并且将悬浮液脱气
15min。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(2.87g，2.49mmol，0.3eq)并且在120℃下搅拌16h。完
成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、
盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱法(100-200目，二
氧化硅，EtOAc:己烷(4:6))纯化以提供呈淡黄色液体的甲基2-氰基-5(吡咯烷-1-基)异烟
酸酯(1.3g)。
15min。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(2.87g，2.49mmol，0.3eq)并且在120℃下搅拌16h。完
成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、
盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱法(100-200目，二
氧化硅，EtOAc:己烷(4:6))纯化以提供呈淡黄色液体的甲基2-氰基-5(吡咯烷-1-基)异烟
酸酯(1.3g)。
[0597]
[0598] 制备2-氰基-5(吡咯烷-1-基)异烟酸和2-氨甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸：向甲基2-氰基-3(吡咯烷-1-基)异烟酸酯(800mg，3.46mmol，1eq)在MeOH:H2O(1:1)(5mL)中的
溶液里添加NaOH(259mg，6.49mg，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入
水中(15mL)，用1N HCl酸化并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供2-氰基-5(吡咯烷-1-基)异烟酸和2-
氨甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸的混合物(700mg)。
溶液里添加NaOH(259mg，6.49mg，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入
水中(15mL)，用1N HCl酸化并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供2-氰基-5(吡咯烷-1-基)异烟酸和2-
氨甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸的混合物(700mg)。
[0599]
[0600] 制备2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺(化合物-41)：向2-氰基-5(吡咯烷-1-基)异烟酸和2-氨甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸(700mg，
3.22mmol，1eq)在DMF(7mL)中的溶液里添加EDC.HCl(578mg，3.0mmol，2eq)、HOAT(412g，
3.0mmol，2eq)和DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(316mg，1.81mmol，
1.2eq)，并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将
粗产物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))纯化以提供呈淡黄色固体的
2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺(化合物-41)(120mg)。
3.22mmol，1eq)在DMF(7mL)中的溶液里添加EDC.HCl(578mg，3.0mmol，2eq)、HOAT(412g，
3.0mmol，2eq)和DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(316mg，1.81mmol，
1.2eq)，并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将
粗产物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))纯化以提供呈淡黄色固体的
2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺(化合物-41)(120mg)。
[0601] 1H NMR(300MHz,dmso)δ11.60(s,1H),10.67(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),
3.46-3.36(m,4H),2.39(s,3H),1.97-1.85(m,4H)。
3.46-3.36(m,4H),2.39(s,3H),1.97-1.85(m,4H)。
[0602]
[0603] 制备2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5(吡咯烷-1-基)异烟酰胺(化合物-42)：在0℃下，向2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺(化
合物-41)(100mg，0.26mmol，1eq)在无水THF(2mL)中的溶液里添加MeMgBr(5eq)并且在室温
下搅拌16h。通过LCMS监测反应。完成之后，将反应混合物倒入冰水(15mL)中并用EtOAc(3x
10mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将粗残余物通过combiflash纯化以提供呈淡黄色固体的2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹
啉-6-基)-5(吡咯烷-1-基)异烟酰胺(化合物-42)(70mg)。
合物-41)(100mg，0.26mmol，1eq)在无水THF(2mL)中的溶液里添加MeMgBr(5eq)并且在室温
下搅拌16h。通过LCMS监测反应。完成之后，将反应混合物倒入冰水(15mL)中并用EtOAc(3x
10mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将粗残余物通过combiflash纯化以提供呈淡黄色固体的2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹
啉-6-基)-5(吡咯烷-1-基)异烟酰胺(化合物-42)(70mg)。
[0604] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.69(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.88-7.71(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.43(s,4H),2.55(s,
3H),2.40(d,J＝1.3Hz,3H),1.92(s,4H)。
3H),2.40(d,J＝1.3Hz,3H),1.92(s,4H)。
[0605]
[0606] 制备N-(2-羟基4-甲基喹啉-6-基)-2-(1-羟基甲基)-5-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺(化合物-43)：
[0607] 在0℃下，向6-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-42)(40mg，0.115mmol，1eq)在MeOH(2mL)中的溶液里添加NaBH4(3eq)，允许在室温
下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭(15mL)并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。
将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通
过combiflash纯化以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-6-(1-羟基甲
基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-43)(16mg)。
下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭(15mL)并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。
将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通
过combiflash纯化以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-6-(1-羟基甲
基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-43)(16mg)。
[0608] 1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(s,1H),3.38(d,J＝6.3Hz,5H),2.53
(s,3H),2.03-1.93(m,4H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H)。
(s,3H),2.03-1.93(m,4H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H)。
[0609]
[0610] 制备N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物-44)：向2-氨基甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸(100mg，0.425mmol，1eq)在DMF(2mL)中
的溶液里添加EDC.HCl(162mg，0.85mmol，2eq)、HOAT(115mg，0.85mmol，2eq)、DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(88mg，0.51mmol，1.2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将粗残余物通过柱色谱法(100-200目二
4
氧化硅，MeOH:DCM(4:96))纯化以提供呈淡黄色固体的N -(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
(吡咯烷-1-基)吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物-44)(24mg)。
的溶液里添加EDC.HCl(162mg，0.85mmol，2eq)、HOAT(115mg，0.85mmol，2eq)、DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(88mg，0.51mmol，1.2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将粗残余物通过柱色谱法(100-200目二
4
氧化硅，MeOH:DCM(4:96))纯化以提供呈淡黄色固体的N -(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
(吡咯烷-1-基)吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物-44)(24mg)。
[0611] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.68(s,1H),8.13-8.07(m,2H),7.87-7.74(m,2H),7.30(d,J＝9.2Hz,2H),6.43(s,1H),3.49-3.34(m,4H),2.40(s,3H),1.98-
1.86(m,4H)。
1.86(m,4H)。
[0612]
[0613] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)异烟酰胺(化合物-45)：
[0614] 向2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺，化合物-41(60mg，0.16mmol，1eq)在IPA:H2O(10vol)中的溶液里添加NaN3(3eq)、ZnBr2(1eq)并且在100
℃下搅拌20h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤。将粗残余物用二
乙醚和戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-
基)-6-(1H-四唑-5-基)吡啶酰胺(化合物-45)(22mg)。
℃下搅拌20h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤。将粗残余物用二
乙醚和戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-
基)-6-(1H-四唑-5-基)吡啶酰胺(化合物-45)(22mg)。
[0615] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.74(m,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.40(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.26-3.15
(m,4H),2.40(s,3H),1.96-1.85(m,4H)。
(m,4H),2.40(s,3H),1.96-1.85(m,4H)。
[0616] 化合物-46和化合物-47的合成：
[0617]
[0618] 制备甲基5-(1-羟基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：
[0619] 在-78℃下，向甲基5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1g，4.28mmol，1eq)在无水THF(25mL)中的溶液里添加MeMgBr(510.3mg，4.28mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成
之后，将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物
用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:石油醚(15:85)纯化以提供呈淡黄色液体的甲基5-(1-羟基乙基)-2-(吡
咯烷-1-基)苯甲酸酯(600mg)。
之后，将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物
用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:石油醚(15:85)纯化以提供呈淡黄色液体的甲基5-(1-羟基乙基)-2-(吡
咯烷-1-基)苯甲酸酯(600mg)。
[0620]
[0621] 制备甲基5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：向甲基5-(1-羟基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(600mg，2.4mmol，1eq)在无水DMF(6mL)中的溶液里添加
50％NaH(172.8mg，7.2mmol，3eq)、MeI(511.2mg，3.6mmol，1.5eq)并且在室温下搅拌4h。完
成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(3x
30mL)、盐水(1x 30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的甲基5-
(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(510mg)。
50％NaH(172.8mg，7.2mmol，3eq)、MeI(511.2mg，3.6mmol，1.5eq)并且在室温下搅拌4h。完
成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(3x
30mL)、盐水(1x 30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的甲基5-
(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(510mg)。
[0622]
[0623] 制备5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸和5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：在室温下，向甲基5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(510mg，
1.939mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(244mg，5.817mmol，3.0eq)并
且在室温下搅拌5h。完成之后，蒸发溶剂。将粗产物用1N HCl酸化并且将水层蒸发。将粗产
物溶解于MeOH，过滤无机盐并且蒸发滤液以提供5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲
酸和5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(350mg)，呈棕色固体。
1.939mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(244mg，5.817mmol，3.0eq)并
且在室温下搅拌5h。完成之后，蒸发溶剂。将粗产物用1N HCl酸化并且将水层蒸发。将粗产
物溶解于MeOH，过滤无机盐并且蒸发滤液以提供5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲
酸和5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(350mg)，呈棕色固体。
[0624]
[0625] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-46)和N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲
酰胺(化合物-47)：在室温下，向5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸和5-(1-甲氧
基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(350mg，1.93mmol，1eq)在无水DMF(10mL)中的溶液里添
加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(335.8mg，1.93mmol，1eq)、HOAt(262.4mg，1.93mmol，1eq)、
EDC(369.9mg，1.93mmol，1eq)、DIPEA(746.9mg，5.79mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用10％MeOH:DCM(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(2X 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-47)(100mg)和呈灰白色固体的N-(2-
羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-46)
(22mg)。
酰胺(化合物-47)：在室温下，向5-(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸和5-(1-甲氧
基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(350mg，1.93mmol，1eq)在无水DMF(10mL)中的溶液里添
加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(335.8mg，1.93mmol，1eq)、HOAt(262.4mg，1.93mmol，1eq)、
EDC(369.9mg，1.93mmol，1eq)、DIPEA(746.9mg，5.79mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用10％MeOH:DCM(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(2X 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
(1-甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-47)(100mg)和呈灰白色固体的N-(2-
羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-46)
(22mg)。
[0626] 化合物-46：
[0627] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),10.47(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.41(s,1H),4.99
(d,J＝4.4Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),3.25-3.14(m,4H),2.39(d,J＝1.3Hz,2H),1.89-1.80
(m,4H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)。
(d,J＝4.4Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),3.25-3.14(m,4H),2.39(d,J＝1.3Hz,2H),1.89-1.80
(m,4H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)。
[0628] 化合物-47：
[0629] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.43(s,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.32-7.17(m,3H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.41(s,1H),4.24
(q,J＝6.3Hz,1H),3.27-3.18(m,4H),3.11(s,3H),2.39(d,J＝1.3Hz,3H),1.91-1.80(m,
4H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。
(q,J＝6.3Hz,1H),3.27-3.18(m,4H),3.11(s,3H),2.39(d,J＝1.3Hz,3H),1.91-1.80(m,
4H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。
[0630] 化合物-48的合成：
[0631]
[0632] 制备甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯：在室温下，向3-溴-4-氟苯甲醛(20g，98.52mmol，1eq)在无水MeOH(50mL)和无水DMF(80mL)中的溶液里添加dppf(2.73g，
4.926mmol，0.05eq)、乙酸钯(1.85g，2.758mmol，0.028eq)，接着在钢制反应器中在80psi的
CO气体下添加三乙胺(19.9g，197.04mmol，2.0eq)并且在80℃下搅拌24h。完成之后，将溶剂
蒸发并将残余物放入水中，并用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(500mL)、盐水
(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过
EtOAc:石油醚(5:95)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯
(12g，67％)。
4.926mmol，0.05eq)、乙酸钯(1.85g，2.758mmol，0.028eq)，接着在钢制反应器中在80psi的
CO气体下添加三乙胺(19.9g，197.04mmol，2.0eq)并且在80℃下搅拌24h。完成之后，将溶剂
蒸发并将残余物放入水中，并用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(500mL)、盐水
(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过
EtOAc:石油醚(5:95)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯
(12g，67％)。
[0633]
[0634] 制备甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(500mg，2.747mmol，1eq)在EtOH(5mL)中的溶液里添加NaBH4(207.3mg，5.48mmol，2.0eq)并且在室
温下搅拌1h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物用水(3x 50mL)、盐水(1x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供
呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(450mg，89％)。
温下搅拌1h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物用水(3x 50mL)、盐水(1x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供
呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(450mg，89％)。
[0635]
[0636] 制备甲基2-氟-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(450mg，2.445mmol，1eq)在DMF(10vol)中的溶液里添加NaH(176.04mg，7.335mmol，1.0eq)
并且在0℃至室温下搅拌4h。完成之后，将反应混合物用1N HCl淬灭并且用EtOAc(2x 50mL)
萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗
化合物通过combiflash色谱法使用EtOAc:石油醚(1:1)纯化以提供呈棕色液体的甲基2-
氟-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯(160mg，33％)。
并且在0℃至室温下搅拌4h。完成之后，将反应混合物用1N HCl淬灭并且用EtOAc(2x 50mL)
萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗
化合物通过combiflash色谱法使用EtOAc:石油醚(1:1)纯化以提供呈棕色液体的甲基2-
氟-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯(160mg，33％)。
[0637]
[0638] 制备甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯(160mg，0.808mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添
加N,N-二甲基-1-吡咯烷-2-基-甲胺(162.5mg，0.808mmol，1.0eq)、Cs2CO3(525.2mg，
1.616mmol，2eq)并且在微波炉中、130℃下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并
用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗化合物通过combiflash色谱法使用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈棕色液
体的甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯(20mg)。
加N,N-二甲基-1-吡咯烷-2-基-甲胺(162.5mg，0.808mmol，1.0eq)、Cs2CO3(525.2mg，
1.616mmol，2eq)并且在微波炉中、130℃下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并
用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗化合物通过combiflash色谱法使用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈棕色液
体的甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯(20mg)。
[0639]
[0640] 制备2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸：在室温下，向甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯(20mg，
0.065mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(8.18mg，0.195mmol，3.0eq)
并且在室温下搅拌5h。完成之后，将溶剂蒸发并将粗产物用二噁烷HCl酸化，并且蒸发以提
供呈棕色固体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯酸盐
(15mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
0.065mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(9mL)中的溶液里添加LiOH(8.18mg，0.195mmol，3.0eq)
并且在室温下搅拌5h。完成之后，将溶剂蒸发并将粗产物用二噁烷HCl酸化，并且蒸发以提
供呈棕色固体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸酯酸盐
(15mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0641]
[0642] 制备2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物-48)：在室温下，向2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-
基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸(15mg，0.05mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨
基-4-甲基-喹啉-2-醇(8.7mg，0.05mmol，1eq)、HOAt(6.8mg，0.05mmol，1eq)、EDC(9.58mg，
0.05mmol，1eq)、DIPEA(19.35mg，0.05mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应
混合物倒入冰水中并且用10％MeOH:DCM(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水
(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过combiflash色谱法(SiO2)使
用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈棕色固体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-
(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物-48)(2mg)。
基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酸(15mg，0.05mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨
基-4-甲基-喹啉-2-醇(8.7mg，0.05mmol，1eq)、HOAt(6.8mg，0.05mmol，1eq)、EDC(9.58mg，
0.05mmol，1eq)、DIPEA(19.35mg，0.05mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应
混合物倒入冰水中并且用10％MeOH:DCM(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、盐水
(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过combiflash色谱法(SiO2)使
用MeOH:DCM(3:97)纯化以提供呈棕色固体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-
(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物-48)(2mg)。
[0643] 化合物-49的合成：
[0644]
[0645] 制备甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(500mg，2.747mmol，1eq)在EtOH(5mL)中的溶液里添加NaBH4(207.3mg，5.48mmol，2.0eq)并且在室
温下搅拌1h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物用水(3x 50mL)、盐水(1x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供
呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(490mg)。
温下搅拌1h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物用水(3x 50mL)、盐水(1x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供
呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(490mg)。
[0646]
[0647] 制备2-氟-5-(甲氧基甲基)苯甲酸：向甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(490mg，2.66mmol，1eq)在DMF(10vol)中的溶液里添加NaH(191.73mg，7.989mmol，1.5eq)并且在0℃
下搅拌1h。然后添加MeI(567.73mg，3.994mmol，3.0eq)并且在0℃至室温下搅拌4h。完成之
后，将反应混合物用1N HCl淬灭并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、
盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈灰白色固体的2-氟-5-(甲氧基
甲基)苯甲酸(200mg)。
下搅拌1h。然后添加MeI(567.73mg，3.994mmol，3.0eq)并且在0℃至室温下搅拌4h。完成之
后，将反应混合物用1N HCl淬灭并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)、
盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈灰白色固体的2-氟-5-(甲氧基
甲基)苯甲酸(200mg)。
[0648]
[0649] 制备2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺：在室温下，向2-氟-5-(甲氧基甲基)苯甲酸(200mg，1.086mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加
6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(188.9mg，1.086mmol，1eq)、HOAt(147.69mg，1.086mmol，1eq)、
EDC(208.1mg，1.086mmol，1eq)、DIPEA(280.1mg，2.172mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，过滤形成的固体。将粗固体用水和二乙醚洗涤以提供呈
淡黄色固体的2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(150mg)。
6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(188.9mg，1.086mmol，1eq)、HOAt(147.69mg，1.086mmol，1eq)、
EDC(208.1mg，1.086mmol，1eq)、DIPEA(280.1mg，2.172mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，过滤形成的固体。将粗固体用水和二乙醚洗涤以提供呈
淡黄色固体的2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(150mg)。
[0650]
[0651] 制备2-(2-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物-49)：向2-氟-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)
苯甲酰胺(100mg，0.294mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加3-吡咯烷-2-基-1H-吡唑
(40.33mg，0.294mmol，1.0eq)、Cs2CO3(191.57mg，0.588mmol，2eq)并且在微波中、130℃下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并用MeOH:DCM(1:9)(2x 50mL)萃取。将合并的萃
取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱
法使用(SiO2)通过MeOH:DCM(3:97)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-(1H-吡唑-3-
基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物-49)
(8mg)。
苯甲酰胺(100mg，0.294mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加3-吡咯烷-2-基-1H-吡唑
(40.33mg，0.294mmol，1.0eq)、Cs2CO3(191.57mg，0.588mmol，2eq)并且在微波中、130℃下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并用MeOH:DCM(1:9)(2x 50mL)萃取。将合并的萃
取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱
法使用(SiO2)通过MeOH:DCM(3:97)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-(1H-吡唑-3-
基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物-49)
(8mg)。
[0652] 化合物-50的合成：
[0653]
[0654] 制备甲基5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：在0℃下，向甲基5-甲酰基-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(2.0g，8.58mmol，1eq)在乙醇(10mL)中的溶液里添加NaBH4
(0.49g，12.87mmol，1.5eq)并且在室温下搅拌1h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且
用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干
燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(40:60)洗脱来纯
化以提供呈淡黄色液体的甲基5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(2g)。
(0.49g，12.87mmol，1.5eq)并且在室温下搅拌1h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且
用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干
燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(40:60)洗脱来纯
化以提供呈淡黄色液体的甲基5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(2g)。
[0655]
[0656] 制备甲基5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：向室温下，向甲基5-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(500mg，2.12mmol，1eq)在无水DMF(3mL)中的溶液里添
加NaH(147mg，6.38mmol，3.0eq)、异丙基溴化物(523mg，4.25mmol，2eq)并且在室温下搅拌
24h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用
水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(40:60)洗脱来纯化以提供呈淡黄色液体的甲基5-(异丙氧
基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(200mg)。
加NaH(147mg，6.38mmol，3.0eq)、异丙基溴化物(523mg，4.25mmol，2eq)并且在室温下搅拌
24h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用
水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(40:60)洗脱来纯化以提供呈淡黄色液体的甲基5-(异丙氧
基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(200mg)。
[0657]
[0658] 制备5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：在室温下，向甲基5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(200mg，0.72mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(8mL)中的溶液
里添加NaOH(115mg，2.88mmol，4eq)并且在室温下搅拌24h。完成之后，将溶剂蒸发并且将残
余物蒸发以提供呈灰白色固体的5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸钠盐
(150mg)。
里添加NaOH(115mg，2.88mmol，4eq)并且在室温下搅拌24h。完成之后，将溶剂蒸发并且将残
余物蒸发以提供呈灰白色固体的5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸钠盐
(150mg)。
[0659]
[0660] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-50)：向5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸钠盐(150mg，0.57mmol，
1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(100mg，0.57mmol，1eq)、
HOAt(117mg，0.85mmol，1.5eq)、EDC(163mg，0.85mmol，1.5eq)、DIPEA(220mg，1.71mmol，
3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃
取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过MeOH:DCM(10:90)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的
N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-
50)(9mg)。
1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(100mg，0.57mmol，1eq)、
HOAt(117mg，0.85mmol，1.5eq)、EDC(163mg，0.85mmol，1.5eq)、DIPEA(220mg，1.71mmol，
3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃
取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过MeOH:DCM(10:90)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的
N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(异丙氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-
50)(9mg)。
[0661] 1H NMR(300MHz,dmso)δ11.58-11.52(m,1H),10.46(s,1H),8.15(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.30-7.20(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(s,1H),4.36(s,2H),3.71-
3.56(m,1H),3.27-3.18(m,4H),2.39(s,3H),1.91-1.80(m,4H),1.13(dd,J＝6.1,1.5Hz,
6H)。
3.56(m,1H),3.27-3.18(m,4H),2.39(s,3H),1.91-1.80(m,4H),1.13(dd,J＝6.1,1.5Hz,
6H)。
[0662] 2-氟-5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺的合成：
[0663]
[0664] 制备甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯：向3-溴-4-氟苯甲醛(20g，98.5mmol，1eq)在无水MeOH(50ml)和无水DMF(80ml)中的溶液里添加dppf(2.72g，4.92mmol，0.05eq)、乙酸钯
(1.32g，1.97mmol，0.028eq)，接着在加压反应器中添加三乙胺(19.89g，197mmol，2.0eq)并
且在80℃下在80Psi的CO气体下搅拌24h。完成之后，蒸发溶剂。将反应混合物倒入水中并用
EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(1L)、盐水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤
并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(6:94)纯化以提供呈灰白色固
体的甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(12g)。
(1.32g，1.97mmol，0.028eq)，接着在加压反应器中添加三乙胺(19.89g，197mmol，2.0eq)并
且在80℃下在80Psi的CO气体下搅拌24h。完成之后，蒸发溶剂。将反应混合物倒入水中并用
EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(1L)、盐水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤
并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(6:94)纯化以提供呈灰白色固
体的甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(12g)。
[0665]
[0666] 制备2-氟-5-甲酰基苯甲酸：在室温下，向甲基5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酸酯(10g，54.9mmol，1eq)在MeOH:H2O(3:1)(100mL)中的溶液里添加LiOH(6.91g，164.7mmol，
3.0eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，蒸发溶剂。将粗化合物用1N HCl酸化并且用EtOAc
萃取，用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体
的2-氟-5-甲酰基苯甲酸(6g)。
3.0eq)并且在室温下搅拌5h。完成之后，蒸发溶剂。将粗化合物用1N HCl酸化并且用EtOAc
萃取，用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体
的2-氟-5-甲酰基苯甲酸(6g)。
[0667]
[0668] 制备2-氟-5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺：在室温下，向2-氟-5-甲酰基苯甲酸(6g，35.71mmol，1eq)在无水DMF(60mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基喹
啉-2-醇(6.21g，35.71mmol，1eq)、HOAt(4.85g，35.71mmol，1eq)、EDC(6.84g，35.71mmol，
1eq)、DIPEA(13.81g，107.13mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒
入冰水中，过滤所得到的固体。将粗化合物放入4N HCl(80mL)中，在室温下搅拌4h，过滤并
且用醚洗涤以提供呈淡黄色固体的2-氟-5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)苯甲酰
胺(5.2g)。
啉-2-醇(6.21g，35.71mmol，1eq)、HOAt(4.85g，35.71mmol，1eq)、EDC(6.84g，35.71mmol，
1eq)、DIPEA(13.81g，107.13mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒
入冰水中，过滤所得到的固体。将粗化合物放入4N HCl(80mL)中，在室温下搅拌4h，过滤并
且用醚洗涤以提供呈淡黄色固体的2-氟-5-甲酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)苯甲酰
胺(5.2g)。
[0669] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.70(s,1H),10.06(s,1H),8.27(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),8.18-8.10(m,2H),7.82(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝9.9,8.5Hz,
1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.48-6.43(m,1H),2.41(d,J＝1.4Hz,3H)。
1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.48-6.43(m,1H),2.41(d,J＝1.4Hz,3H)。
[0670] 化合物-51的合成。
[0671]
[0672] 制备甲基2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸酯：在0℃下，向2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(1g，4.464mmol，1eq)在MeOH:甲苯(1:1)(10mL)中的溶液里添加TMS重氮甲烷(在己烷中
2M)(2.63mL，5.35mmol，1.2eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，在减压下蒸发溶剂以得到
呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸酯(1g粗产物)。
2M)(2.63mL，5.35mmol，1.2eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，在减压下蒸发溶剂以得到
呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸酯(1g粗产物)。
[0673]
[0674] 制备甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸酯(500mg，2.10mmol，1eq)在DMSO(5ml)中的溶液里添加
K2CO3(870mg，6.3mmol，3eq)、N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺(507mg，2.52mmol，1.2eq)
并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中(10mL)并且用EtOAc(2x 10mL)萃
取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残
余物通过用正戊烷洗涤来纯化以得到甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三
氟甲氧基)苯甲酸酯(450mg)。
K2CO3(870mg，6.3mmol，3eq)、N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺(507mg，2.52mmol，1.2eq)
并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中(10mL)并且用EtOAc(2x 10mL)萃
取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残
余物通过用正戊烷洗涤来纯化以得到甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三
氟甲氧基)苯甲酸酯(450mg)。
[0675]
[0676] 制备2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸：向甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸酯(450mg，1.30mmol，1eq)
在MeOH:H2O(1:1)(10mL)中的溶液里添加LiOH.H2O(163mg，3.90mmol，3eq)并且在室温下搅
拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水(15mL)中，用1N HCl酸化，并且用MeOH:DCM(1:9)(3x
15mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通
过combiflash纯化以得到呈淡黄色液体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三
氟甲氧基)苯甲酸的标题化合物(320mg)。
在MeOH:H2O(1:1)(10mL)中的溶液里添加LiOH.H2O(163mg，3.90mmol，3eq)并且在室温下搅
拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水(15mL)中，用1N HCl酸化，并且用MeOH:DCM(1:9)(3x
15mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通
过combiflash纯化以得到呈淡黄色液体的2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三
氟甲氧基)苯甲酸的标题化合物(320mg)。
[0677]
[0678] 制备2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物-51)：
[0679] 向2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(320mg，0.963mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加EDC.HCl(367mg，1.92mmol，2eq)、HOAt(261mg，
1.92mmol，2eq)、DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(201mg，1.15mmol，1.2eq)
并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将粗产物
通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))纯化以提供呈淡黄色固体的2-(2-
((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲
酰胺(化合物-51)(90mg)。
1.92mmol，2eq)、DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(201mg，1.15mmol，1.2eq)
并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将粗产物
通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))纯化以提供呈淡黄色固体的2-(2-
((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲
酰胺(化合物-51)(90mg)。
[0680] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.94(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.60-7.19(m,3H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),6.43(s,1H),3.92
(s,1H),3.43-3.40(m,1H),3.06(s,1H),2.39(s,3H),2.12(s,7H),1.94-1.68(m,3H)。
(s,1H),3.43-3.40(m,1H),3.06(s,1H),2.39(s,3H),2.12(s,7H),1.94-1.68(m,3H)。
[0681] 化合物-54和化合物-55的合成
[0682]
[0683]
[0684] 制备5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吗啉代-苯甲酸：向5-氨基-2-吗啉代-4-基-苯甲酸(390mg，1.75mmol，1eq)和二碳酸二叔丁酯(574mg，2.63mmol，1.5eq)在二噁烷(3mL)和水
(3mL)中的浆液里添加碳酸氢钠(588mg，7.0mmol，4eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过
夜。添加水，并将混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并蒸发。
将粗化合物在二乙醚中搅拌30min，过滤并在过滤器上干燥以提供为白色固体的5-(叔丁氧
基羰基氨基)-2-吗啉代-苯甲酸(400mg，70％)。LCMS：(M+H)＝323，UV＝85％。
(3mL)中的浆液里添加碳酸氢钠(588mg，7.0mmol，4eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过
夜。添加水，并将混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并蒸发。
将粗化合物在二乙醚中搅拌30min，过滤并在过滤器上干燥以提供为白色固体的5-(叔丁氧
基羰基氨基)-2-吗啉代-苯甲酸(400mg，70％)。LCMS：(M+H)＝323，UV＝85％。
[0685] 1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.19-8.11(m,2H),7.84(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8,0.9Hz,1H),4.00-3.90(m,4H),3.25-3.15(m,4H),1.54(s,9H)。
[0686]
[0687] 制备叔丁基N-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-4-吗啉代-苯基]氨基甲酸酯：向5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吗啉代-苯甲酸(350mg，1.09mmol，1eq)在DCM(6mL)
中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(322mg，1.85mmol，1.7eq)、HOAt(252mg，
1.85mmol，1.7eq)、EDC(355mg，1.85mmol，1.7eq)、DMAP(24mg，0.19mmol，0.2eq)和DIPEA
(568μL，3.27mL，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。完成之后，将反应混合物添加至水中。过滤出沉淀产物并且用水和DCM洗涤。将粗化合物从MeOH中再结晶，产生为浅灰色固
体的叔丁基N-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-4-吗啉代-苯基]氨基甲酸酯
(285mg，55％产率)。LCMS：(M+H)＝479，UV＝98％。
中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(322mg，1.85mmol，1.7eq)、HOAt(252mg，
1.85mmol，1.7eq)、EDC(355mg，1.85mmol，1.7eq)、DMAP(24mg，0.19mmol，0.2eq)和DIPEA
(568μL，3.27mL，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。完成之后，将反应混合物添加至水中。过滤出沉淀产物并且用水和DCM洗涤。将粗化合物从MeOH中再结晶，产生为浅灰色固
体的叔丁基N-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-4-吗啉代-苯基]氨基甲酸酯
(285mg，55％产率)。LCMS：(M+H)＝479，UV＝98％。
[0688] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),11.63(s,1H),9.48(s,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.8Hz,
1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(s,1H),3.86-3.63(m,4H),2.99-
2.85(m,4H),2.46-2.35(m,3H),1.48(s,9H)。
1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(s,1H),3.86-3.63(m,4H),2.99-
2.85(m,4H),2.46-2.35(m,3H),1.48(s,9H)。
[0689]
[0690] 制备5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-54)：将叔丁基N-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-4-吗啉代-苯基]氨基甲酸酯
(285mg，0.60mmol，1eq)溶解于DCM(3mL)中并且添加TFA在DCM(50％)(3mL)中的溶液。将反
应混合物在室温下搅拌4h并且蒸发至干燥。将残余物从甲苯中蒸发两次以除去水。添加在
二噁烷(3mL)中的4M HCl并且蒸发以给出盐酸的盐。将残余物在二乙醚(10mL)中搅拌，过
滤，用二乙醚洗涤并干燥以产生呈粉红色固体的5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-
吗啉代-苯甲酰胺(化合物-54)(281mg，98％产率)。LCMS：(M+H)＝379，UV＝93％。
(285mg，0.60mmol，1eq)溶解于DCM(3mL)中并且添加TFA在DCM(50％)(3mL)中的溶液。将反
应混合物在室温下搅拌4h并且蒸发至干燥。将残余物从甲苯中蒸发两次以除去水。添加在
二噁烷(3mL)中的4M HCl并且蒸发以给出盐酸的盐。将残余物在二乙醚(10mL)中搅拌，过
滤，用二乙醚洗涤并干燥以产生呈粉红色固体的5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-
吗啉代-苯甲酰胺(化合物-54)(281mg，98％产率)。LCMS：(M+H)＝379，UV＝93％。
[0691] δH(300MHz,DMSO-d6):11.69(1H,s),11.20(1H,s),8.26(1H,d,J＝2Hz),7.83(1H,dd,J＝9,2Hz),7.72(1H,d,J＝3Hz),7.50(1H,dd,J＝9,3Hz),7.42-7.28(2H,m),6.46(1H,
s),3.85-3.61(4H,m),3.09-2.94(4H,m),2.42(3H,s)
s),3.85-3.61(4H,m),3.09-2.94(4H,m),2.42(3H,s)
[0692]
[0693] 制备5-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-55)：将5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺
(50mg，0.11mmol，1eq)溶解于DMF(1mL)中。添加2-溴乙酰胺(15μL，0.55mmol，5eq)和TEA(45μL，0.33mmol，6eq)并且将混合物在微波炉中、80℃下加热60min。将混合物倒入水中，用
EtOAc(5x 2mL)萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快
速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)纯化，产生呈粉红色固体的5-[(2-氨基-2-
氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-55)
(2.7mg，6％产率)。
(50mg，0.11mmol，1eq)溶解于DMF(1mL)中。添加2-溴乙酰胺(15μL，0.55mmol，5eq)和TEA(45μL，0.33mmol，6eq)并且将混合物在微波炉中、80℃下加热60min。将混合物倒入水中，用
EtOAc(5x 2mL)萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快
速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)纯化，产生呈粉红色固体的5-[(2-氨基-2-
氧代-乙基)氨基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-55)
(2.7mg，6％产率)。
[0694] LCMS：(M+H)＝436，UV＝95％
[0695] 1H-NMR(300Mhz,甲醇-d4):δH 8.38(1H,d,J＝2Hz),7.86(1H,dd,J＝9,2Hz),7.48-7.38(2H,m),7.33(1H,d,J＝9Hz),6.83(1H,dd,J＝9,3Hz),6.58(1H,s),3.97(2H,d,J＝
1Hz),3.94-3.88(4H,m),3.81(2H,s),3.08-2.99(4H,m),2.57(3H,s)
1Hz),3.94-3.88(4H,m),3.81(2H,s),3.08-2.99(4H,m),2.57(3H,s)
[0696] 化合物-66的合成
[0697]
[0698] 制备5-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-66)：向5-氟-2-吗啉代-苯甲酸(29mg，0.13mmol，1eq)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-
喹啉-2-醇(57mg，0.33mmol，2.5eq)、HOAt(44mg，0.33mmol，2.5eq)、EDC(62mg，0.33mmol，
2.5eq)、DMAP(6mg，0.05mmol，0.4eq)和DIPEA(73μL、0.39mmol，3eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并通过过滤收集沉淀产物。将粗产物在回流下在MeOH中加热5分钟，
过滤，用MeOH进行洗涤并干燥，产生呈灰色固体的5-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-
吗啉代-苯甲酰胺(化合物-66)(24mg，48％产率)。LCMS：(M+H)＝382，UV＝98％。
喹啉-2-醇(57mg，0.33mmol，2.5eq)、HOAt(44mg，0.33mmol，2.5eq)、EDC(62mg，0.33mmol，
2.5eq)、DMAP(6mg，0.05mmol，0.4eq)和DIPEA(73μL、0.39mmol，3eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并通过过滤收集沉淀产物。将粗产物在回流下在MeOH中加热5分钟，
过滤，用MeOH进行洗涤并干燥，产生呈灰色固体的5-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-
吗啉代-苯甲酰胺(化合物-66)(24mg，48％产率)。LCMS：(M+H)＝382，UV＝98％。
[0699] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.61(1H,s),11.54(1H,s),8.39-8.18(1H,m),7.92-7.70(1H,m),7.67-7.51(1H,m),7.47-7.24(3H,m),6.44(1H,s),3.87-3.63(4H,m),
3.06-2.89(4H,m),2.41(3H,s)
3.06-2.89(4H,m),2.41(3H,s)
[0700] 化合物-67的合成
[0701]
[0702] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(化合物-67)：向2-吗啉代-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸(46mg，0.13mmol，1eq)在DCM(0.5ml)中
的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(57mg，0.33mmol，2.5eq)、HOAt(44mg，0.33mmol，
2.5eq)、EDC(62mg，0.33mmol，2.5eq)、DMAP(6mg，0.05mmol，0.4eq)和DIPEA(73μL，
0.39mmol，3eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将混合物用DCM(4x 1.5mL)
萃取，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH
10％/NH3-aq 1％)纯化，产生呈粉红色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-
(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(化合物-67)(32mg，48％产率)。LCMS：(M+H)＝511，UV＝98％纯
的。
的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(57mg，0.33mmol，2.5eq)、HOAt(44mg，0.33mmol，
2.5eq)、EDC(62mg，0.33mmol，2.5eq)、DMAP(6mg，0.05mmol，0.4eq)和DIPEA(73μL，
0.39mmol，3eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将混合物用DCM(4x 1.5mL)
萃取，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH
10％/NH3-aq 1％)纯化，产生呈粉红色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-
(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(化合物-67)(32mg，48％产率)。LCMS：(M+H)＝511，UV＝98％纯
的。
[0703] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δH 12.70(1H,s),10.93(1H,s),8.52-8.21(2H,m),7.72(1H,dd,J＝9,2Hz),7.63(1H,dd,J＝9,2Hz),7.47(1H,d,J＝9Hz),7.33-7.20(1H,m),6.61
(1H,s),4.03-3.80(4H,m),3.25-3.11(4H,m),3.06-2.94(4H,m),2.55(3H,s),1.74-1.56
(4H,m),1.52-1.29(2H,m)。
(1H,s),4.03-3.80(4H,m),3.25-3.11(4H,m),3.06-2.94(4H,m),2.55(3H,s),1.74-1.56
(4H,m),1.52-1.29(2H,m)。
[0704] 化合物-68的合成
[0705]
[0706] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺(化合物-68)：向2-吗啉代-5-吗啉代磺酰基-苯甲酸(46mg，0.13mmol，1eq)在DCM(0.5mL)中的溶
液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(57mg，0.33mmol，2.5eq)、HOAt(44mg，0.33mmol，
2.5eq)、EDC(62mg，0.33mmol，2.5eq)、DMAP(6mg，0.05mmol，0.4eq)和DIPEA(73μL，
0.39mmol，3eq)。将反应混合物在45℃下加热过夜。添加水并将混合物用DCM(4x 2mL)萃取，
经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/
NH3-aq 1％)纯化，产生呈粉红色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-吗啉
代磺酰基-苯甲酰胺(化合物-68)(20mg，30％产率)。LCMS：(M+H)＝513，98％纯的。
液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(57mg，0.33mmol，2.5eq)、HOAt(44mg，0.33mmol，
2.5eq)、EDC(62mg，0.33mmol，2.5eq)、DMAP(6mg，0.05mmol，0.4eq)和DIPEA(73μL，
0.39mmol，3eq)。将反应混合物在45℃下加热过夜。添加水并将混合物用DCM(4x 2mL)萃取，
经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/
NH3-aq 1％)纯化，产生呈粉红色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-吗啉
代磺酰基-苯甲酰胺(化合物-68)(20mg，30％产率)。LCMS：(M+H)＝513，98％纯的。
[0707] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δH 12.60(1H,s),10.99(1H,s),8.64-8.23(2H,m),7.80(1H,dd,J＝8,2Hz),7.61(1H,dd,J＝9,2Hz),7.49(1H,d,J＝9Hz),7.35(1H,d,J＝9Hz),
6.64(1H,s),4.02-3.86(4H,m),3.82-3.68(4H,m),3.25-3.11(4H,m),3.10-2.98(4H,m),
2.58(3H,s)。
6.64(1H,s),4.02-3.86(4H,m),3.82-3.68(4H,m),3.25-3.11(4H,m),3.10-2.98(4H,m),
2.58(3H,s)。
[0708] 化合物-69(对比)的合成。
[0709]
[0710] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物-69)：向2-甲氧基苯甲酸(32mg，0.21mmol，1eq)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇
(40mg，0.23mmol，1.1eq)、HOAt(42mg，0.31mmol，1.5eq)、EDC(60mg，0.32mmol，1.5eq)、DMAP(8mg，0.06mmol，0.3eq)和DIPEA(110μL、0.63mmol，3eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过
夜。添加水并将反应混合物用DCM(4x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残
余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)纯化，产生呈粉红色固体的N-
(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物-69)(39mg，61％产率)。LCMS：(M+
H)＝309，UV＝98％。
(40mg，0.23mmol，1.1eq)、HOAt(42mg，0.31mmol，1.5eq)、EDC(60mg，0.32mmol，1.5eq)、DMAP(8mg，0.06mmol，0.3eq)和DIPEA(110μL、0.63mmol，3eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过
夜。添加水并将反应混合物用DCM(4x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残
余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)纯化，产生呈粉红色固体的N-
(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物-69)(39mg，61％产率)。LCMS：(M+
H)＝309，UV＝98％。
[0711] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.57(1H,s),10.20(1H,s),8.20(1H,d,J＝2Hz),7.80(1H,dd,J＝9,2Hz),7.65(1H,dd,J＝8,2Hz),7.51(1H,td,J＝9,7,2Hz),7.27(1H,d,J
＝9Hz),7.18(1H,d),7.07(1H,td,J＝7,1Hz),6.42(1H,s),3.91(3H,s),2.41(3H,s)
＝9Hz),7.18(1H,d),7.07(1H,td,J＝7,1Hz),6.42(1H,s),3.91(3H,s),2.41(3H,s)
[0712] 化合物-70的合成
[0713]
[0714] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-氨磺酰基-苯甲酰胺(化合物-70)：向2-吗啉代-5-氨磺酰基-苯甲酸(45mg，0.16mmol，1eq)和6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇
(27mg，0.16mmol，1eq)在DCM/DMF(50:50，1.0mL)中的浆液里添加HOAt(24mg，0.17mmol，
1.1eq)和DIC(22mg，0.17mmol，1.1eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将混
合物用DCM/MeOH(9/1)(3x 5ml)萃取，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物在回流
下在MeOH(5mL)中加热5分钟，在室温下冷却，过滤，用MeOH进行洗涤并干燥，产生呈粉红色
固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-氨磺酰基-苯甲酰胺(18mg，26％产率)。
LCMS：(M+H)＝443，UV＝98％纯的。
(27mg，0.16mmol，1eq)在DCM/DMF(50:50，1.0mL)中的浆液里添加HOAt(24mg，0.17mmol，
1.1eq)和DIC(22mg，0.17mmol，1.1eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将混
合物用DCM/MeOH(9/1)(3x 5ml)萃取，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物在回流
下在MeOH(5mL)中加热5分钟，在室温下冷却，过滤，用MeOH进行洗涤并干燥，产生呈粉红色
固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-氨磺酰基-苯甲酰胺(18mg，26％产率)。
LCMS：(M+H)＝443，UV＝98％纯的。
[0715] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.60(1H,s),10.75(1H,s),8.21(1H,d,J＝2Hz),8.01(1H,d,J＝2Hz),7.90-7.76(2H,m),7.39-7.25(3H,m),6.44(1H,s),3.73-3.63(4H,m),
3.13-3.02(4H,m),2.41(3H,s)
3.13-3.02(4H,m),2.41(3H,s)
[0716] 化合物-71的合成
[0717]
[0718] 制备5-乙酰氨基-2-吗啉代-苯甲酸：向5-氨基-2-吗啉代-苯甲酸(105mg，0.47mmol，1eq)在DMF(1mL)中的浆液里添加乙酰氯(41μL，0.47mmol，1.5eq)和TEA(196μL、
1.41mmol，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干燥并将所得的残余物通过快速
色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)纯化，产生呈白色固体的5-乙酰氨基-2-吗啉
代-苯甲酸(109mg，88％)。LCMS：(M+H)＝265，UV＝98％。
1.41mmol，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干燥并将所得的残余物通过快速
色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)纯化，产生呈白色固体的5-乙酰氨基-2-吗啉
代-苯甲酸(109mg，88％)。LCMS：(M+H)＝265，UV＝98％。
[0719] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 10.18(1H,s),8.20(1H,d,J＝3Hz),7.88(1H,dd,J＝9,3Hz),7.65(1H,d,J＝9Hz),3.86-3.73(4H,m),3.11-2.96(4H,m)2.05(3H,s)。
[0720]
[0721] 制备5-乙酰氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-71)：向5-乙酰氨基-2-吗啉代-苯甲酸(50mg，0.19mmol，1eq)和6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇
(33mg，0.19mmol，1eq)在DCM(2ml)中的混合物里添加HOBt(52mg，0.38mmol，2eq)、EDC
(73mg，0.38mmol，2eq)、DMAP(8mg，0.07mmol，0.4eq)和DIPEA(196μL，1.14mmol，6eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，将沉淀固体滤出并且用水洗涤。将粗产物在DCM
(2mL)中搅拌，过滤并干燥，产生呈粉红色固体的5-乙酰氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-71)(23mg，29％产率)。LCMS：(M+H)＝421，UV＝98％
(33mg，0.19mmol，1eq)在DCM(2ml)中的混合物里添加HOBt(52mg，0.38mmol，2eq)、EDC
(73mg，0.38mmol，2eq)、DMAP(8mg，0.07mmol，0.4eq)和DIPEA(196μL，1.14mmol，6eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，将沉淀固体滤出并且用水洗涤。将粗产物在DCM
(2mL)中搅拌，过滤并干燥，产生呈粉红色固体的5-乙酰氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-71)(23mg，29％产率)。LCMS：(M+H)＝421，UV＝98％
[0722] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.65(1H,s),11.59(1H,s),10.05(1H,s),8.25(1H,s),8.06(1H,s),7.94-7.68(2H,m),7.50-7.22(2H,m),6.43(1H,s),4.09-3.58(4H,m),
3.17-2.73(4H,m),2.42(3H,s),2.05(3H,s)。
3.17-2.73(4H,m),2.42(3H,s),2.05(3H,s)。
[0723] 化合物-72的合成
[0724]
[0725] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-72)：向5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(75mg，0.25mmol，1eq)
和6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(44mg，0.25mmol，1eg)在DCM/DMF 50:50(1mL)中的浆液里添
加HOAt(37mg，0.28mmol，1.1eq)、DIC(52μl，0.28mmol，1.1eq)和DIPEA(90μL，0.50mmol，
2eq)。将反应混合物在80℃下加热5h并且倒入水(10mL)中。将沉淀固体滤出，用水洗涤，干
燥并通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进行纯化以产生呈粉红色固体
的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合
物-72)(56mg，50％产率)。LCMS：(M+H)＝455，UV＝98％纯的。
和6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(44mg，0.25mmol，1eg)在DCM/DMF 50:50(1mL)中的浆液里添
加HOAt(37mg，0.28mmol，1.1eq)、DIC(52μl，0.28mmol，1.1eq)和DIPEA(90μL，0.50mmol，
2eq)。将反应混合物在80℃下加热5h并且倒入水(10mL)中。将沉淀固体滤出，用水洗涤，干
燥并通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进行纯化以产生呈粉红色固体
的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合
物-72)(56mg，50％产率)。LCMS：(M+H)＝455，UV＝98％纯的。
[0726] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.59(1H,s),10.58(1H,s),8.11(1H,d,J＝2Hz),7.80(1H,dd,J＝9,2Hz),7.68-7.48(2H,m),7.29(1H,d,J＝9Hz),6.89(1H,d,J＝9Hz),6.42
(1H,s),3.46-3.33(4H,m),2.59(6H,s),2.40(3H,d,J＝1Hz),1.95-1.84(4H,m)
(1H,s),3.46-3.33(4H,m),2.59(6H,s),2.40(3H,d,J＝1Hz),1.95-1.84(4H,m)
[0727] 化合物-73的合成
[0728]
[0729] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-73)：向5-(二甲基氨磺酰基)-2-吗啉代-苯甲酸(94mg，0.30mmol，1eq)和6-氨基-
4-甲基-喹啉-2-醇(52mg，0.30mmol，1eq)在DMF(1.5mL)中的溶液里添加HOAt(45mg，
0.33mmol，1.1eq)和DIC(51mg，1.1mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌72h并且倒入
水(10mL)中。将沉淀固体滤出，用水进行洗涤并干燥。向粗产物添加THF(1mL)并且将浆液搅
拌过夜，过滤，用THF洗涤并干燥，给出呈浅灰色固体的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-
甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-73)(45mg，32％)。LCMS：(M+H)＝471，UV＝
99％。
4-甲基-喹啉-2-醇(52mg，0.30mmol，1eq)在DMF(1.5mL)中的溶液里添加HOAt(45mg，
0.33mmol，1.1eq)和DIC(51mg，1.1mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌72h并且倒入
水(10mL)中。将沉淀固体滤出，用水进行洗涤并干燥。向粗产物添加THF(1mL)并且将浆液搅
拌过夜，过滤，用THF洗涤并干燥，给出呈浅灰色固体的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-
甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-73)(45mg，32％)。LCMS：(M+H)＝471，UV＝
99％。
[0730] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.61(1H,s),10.68(1H,s),8.23(1H,s),7.92-7.66(3H,m),7.32(2H,d,J＝9Hz),6.44(1H,s),3.72-3.63(4H,m),3.19-3.03(4H,m),2.62(6H,
s),2.40(3H,s)
s),2.40(3H,s)
[0731] 化合物-74的合成
[0732]
[0733] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-74)：向5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(103mg，0.30mmol，1eq)和6-氨
基-4-甲基-喹啉-2-醇(52mg，0.30mmol，1eq)在DMF(1.5mL)中的溶液里添加HOAt(45mg，
0.33mmol，1.1eq)和DIC(51mg，1.1mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌72h并且倒入
水(10mL)中。将沉淀固体滤出并且通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进
行纯化，给出呈粉红色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-
1-基-苯甲酰胺(化合物-74)(67mg，45％)。LCMS：(M+H)＝497，UV＝99％。
基-4-甲基-喹啉-2-醇(52mg，0.30mmol，1eq)在DMF(1.5mL)中的溶液里添加HOAt(45mg，
0.33mmol，1.1eq)和DIC(51mg，1.1mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌72h并且倒入
水(10mL)中。将沉淀固体滤出并且通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进
行纯化，给出呈粉红色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-
1-基-苯甲酰胺(化合物-74)(67mg，45％)。LCMS：(M+H)＝497，UV＝99％。
[0734] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.59(1H,s),10.60(1H,s),8.12(1H,d,J＝2Hz),7.80(1H,dd,J＝9,2Hz),7.63-7.46(2H,m),7.29(1H,d,J＝9Hz),6.90(1H,d,J＝9Hz),6.43
(1H,s),3.75-3.57(4H,m),3.40-3.33(4H,m),2.93-2.78(4H,m),2.40(3H,s),1.98-1.66
(4H,m)
(1H,s),3.75-3.57(4H,m),3.40-3.33(4H,m),2.93-2.78(4H,m),2.40(3H,s),1.98-1.66
(4H,m)
[0735] 化合物-76和化合物-77(对比)的合成：
[0736]
[0737] 制备2-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-苯磺酰胺：向2-氟-5-硝基-苯磺酰氯(320mg，1.33mmol，1eq)在THF(5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇
(239mg，1.33mmol，1eq)和DIPEA(700μL，3.99mmol，3eq)。将混合物在80℃下加热5h，倒入水(15mL)中并且用EtOAc(3x 5mL)进行萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并
在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进行纯化，
产生呈黄色固体的2-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-苯磺酰胺(74mg，15％产
率)。LCMS：(M+H)＝379，UV＝99％
(239mg，1.33mmol，1eq)和DIPEA(700μL，3.99mmol，3eq)。将混合物在80℃下加热5h，倒入水(15mL)中并且用EtOAc(3x 5mL)进行萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并
在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进行纯化，
产生呈黄色固体的2-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-苯磺酰胺(74mg，15％产
率)。LCMS：(M+H)＝379，UV＝99％
[0738] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.59(1H,s),10.90(1H,s),8.68-8.31(2H,m),7.74(1H,t,J＝9Hz),7.39(1H,d,J＝2Hz),7.26(1H,dd,J＝9,2Hz),7.20(1H,d,J＝9Hz),6.39
(1H,s),2.30(3H,s)
(1H,s),2.30(3H,s)
[0739]
[0740] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-硝基-苯磺酰胺(化合物-76)(对比)：向2-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-苯磺酰胺(74mg，0.20mmol，1.0eq)在
NMP(1mL)中的溶液里添加吗啉(26μl，0.30mmol，1.5eq)和碳酸钾(83mg，0.60mmol，3eq)。将混合物在80℃下搅拌40min。添加水(5mL)并且用EtOAc(5x 3mL)萃取该混合物。将合并的萃
取物经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下蒸发。向残余物添加水(3mL)并且搅拌1h，过滤，用水
洗涤并干燥以提供为浅黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-硝基-苯磺
酰胺(化合物-76)(23mg，26％产率)。LCMS：(M+H)＝445，UV＝91％
NMP(1mL)中的溶液里添加吗啉(26μl，0.30mmol，1.5eq)和碳酸钾(83mg，0.60mmol，3eq)。将混合物在80℃下搅拌40min。添加水(5mL)并且用EtOAc(5x 3mL)萃取该混合物。将合并的萃
取物经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下蒸发。向残余物添加水(3mL)并且搅拌1h，过滤，用水
洗涤并干燥以提供为浅黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-硝基-苯磺
酰胺(化合物-76)(23mg，26％产率)。LCMS：(M+H)＝445，UV＝91％
[0741] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.54(1H,s),10.24(1H,s),8.66(1H,d,J＝3Hz),8.30(1H,dd,J＝9,3Hz),7.46(1H,d,J＝9Hz),7.25(1H,d,J＝2Hz),7.21-7.09(2H,m),6.37
(1H,s),3.84-3.71(4H,m),3.18-3.02(4H,m),2.24(3H,s)。
(1H,s),3.84-3.71(4H,m),3.18-3.02(4H,m),2.24(3H,s)。
[0742]
[0743] 制备5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯磺酰胺(化合物-77)(对比)：向在MeOH(0.5mL)中的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-硝基-苯磺酰胺
(25mg，0.056mmol，1eq)里添加Pd/C 5％(5mg)。将混合物在氢气气氛、室温下搅拌2h，通过
硅藻土垫过滤，并且在减压下蒸发滤液。将粗化合物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH
10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生呈白色固体的5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-
吗啉代-苯磺酰胺(化合物-77)(7.2mg，31％)。LCMS：(M+H)＝415，UV＝96％
(25mg，0.056mmol，1eq)里添加Pd/C 5％(5mg)。将混合物在氢气气氛、室温下搅拌2h，通过
硅藻土垫过滤，并且在减压下蒸发滤液。将粗化合物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH
10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生呈白色固体的5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-
吗啉代-苯磺酰胺(化合物-77)(7.2mg，31％)。LCMS：(M+H)＝415，UV＝96％
[0744] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.49(1H,s),9.25(1H,s),7.26(1H,s),7.22-7.06(4H,m),6.69(1H,dd,J＝9,3Hz),6.35(1H,s),5.38(2H,s),3.91-3.68(4H,m),2.80-2.63
(4H,m),2.25(3H,s)。
(4H,m),2.25(3H,s)。
[0745] 化合物-79的合成
[0746]
[0747] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-2-吗啉代-N-[2-氧代-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-6-基]苯甲酰胺(化合物-79)：向5-(二甲基氨磺酰基)-2-吗啉代-苯甲酸(50mg，0.22mmol，1eq)在
NMP(1mL)中的混合物里添加6-氨基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(83mg，0.26mmol，
1.2eq)、HOAt(70mg，0.53mmol，2.4eq)、EDC(101mg，0.53mmol，2.4eq)、DMAP(10mg，
0.08mmol，0.4eq)、DIPEA(73μL，0.66mmol，6eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中。将沉淀化合物过滤出并且用水进行洗涤。将残余物在二乙醚中搅拌，过滤并干燥以产生
呈浅黄色固体的5-(二甲基氨磺酰基)-2-吗啉代-N-[2-氧代-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-6-
基]苯甲酰胺(化合物-79)(92mg，80％产率)。LCMS：(M+H)＝525，UV＝98％。
NMP(1mL)中的混合物里添加6-氨基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(83mg，0.26mmol，
1.2eq)、HOAt(70mg，0.53mmol，2.4eq)、EDC(101mg，0.53mmol，2.4eq)、DMAP(10mg，
0.08mmol，0.4eq)、DIPEA(73μL，0.66mmol，6eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中。将沉淀化合物过滤出并且用水进行洗涤。将残余物在二乙醚中搅拌，过滤并干燥以产生
呈浅黄色固体的5-(二甲基氨磺酰基)-2-吗啉代-N-[2-氧代-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-6-
基]苯甲酰胺(化合物-79)(92mg，80％产率)。LCMS：(M+H)＝525，UV＝98％。
[0748] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 12.34(1H,s),10.82(1H,s),8.38(1H,s),7.99(1H,dd,J＝9,2Hz),7.90-7.66(2H,m),7.46(1H,d,J＝9Hz),7.33(1H,d,J＝8Hz),7.01(1H,s),
3.86-3.51(4H,m),3.23-2.91(4H,m),2.62(6H,s)。
3.86-3.51(4H,m),3.23-2.91(4H,m),2.62(6H,s)。
[0749] 化合物-80的合成
[0750]
[0751] 制备4-氯-N3-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯-1,3-二磺酰胺：向2-氯-5-氨磺酰基-苯磺酰氯(290mg，1.0mmol，1eq)在THF(5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇
(174mg，1.0mmol，1eq)和DIPEA(521μL、3.0mmol，3eq)。将混合物在70℃下加热4h，倒入水
(10mL)中并且用EtOAc(3x 4mL)萃取。将合并的萃取物用0.4M HCl(2x 4mL)、水(4mL)、饱和
NaHCO3(4mL)和盐水(4mL)进行洗涤。经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过快
速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进行纯化以提供呈固体的4-氯-N3-(2-羟
基-4-甲基-6-喹啉基)苯-1,3-二磺酰胺(50mg，12％)。LCMS：(M+H)＝428，UV＝99％。
(174mg，1.0mmol，1eq)和DIPEA(521μL、3.0mmol，3eq)。将混合物在70℃下加热4h，倒入水
(10mL)中并且用EtOAc(3x 4mL)萃取。将合并的萃取物用0.4M HCl(2x 4mL)、水(4mL)、饱和
NaHCO3(4mL)和盐水(4mL)进行洗涤。经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过快
速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进行纯化以提供呈固体的4-氯-N3-(2-羟
基-4-甲基-6-喹啉基)苯-1,3-二磺酰胺(50mg，12％)。LCMS：(M+H)＝428，UV＝99％。
[0752] 1H-NMR(300Mhz,甲醇-d4):δH 8.55(1H,d,J＝2Hz),8.01(1H,dd,J＝8,2Hz),7.76(1H,d,J＝8Hz),7.53(1H,d,J＝2Hz),7.37(1H,dd,J＝9,2Hz),7.24(1H,d,J＝9Hz),6.48
(1H,s),2.42(3H,s)。
(1H,s),2.42(3H,s)。
[0753]
[0754] 制备N3-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吗啉代-苯-1,3-二磺酰胺(化合物-80)(对比)：向4-氯-N3-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)苯-1,3-二磺酰胺(15mg，0.035mmol，1eq)
在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(12μL，0.14mmol，4eq)和DIPEA(18μL)，0.105mmol，
3eq)。将混合物在微波炉中在120℃下加热5h。添加水(2ml)，并且将混合物用EtOAc(4x
2mL)萃取，用盐水洗涤，且经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法
(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生N3-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-
吗啉代-苯-1,3-二磺酰胺(化合物-80)(5.3mg，32％)。LCMS：(M+H)＝479，UV＝97％
在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(12μL，0.14mmol，4eq)和DIPEA(18μL)，0.105mmol，
3eq)。将混合物在微波炉中在120℃下加热5h。添加水(2ml)，并且将混合物用EtOAc(4x
2mL)萃取，用盐水洗涤，且经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法
(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生N3-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-
吗啉代-苯-1,3-二磺酰胺(化合物-80)(5.3mg，32％)。LCMS：(M+H)＝479，UV＝97％
[0755] 1H-NMR(300Mhz,甲醇-d4):δH 8.51(1H,t,J＝2Hz),8.01(1H,dt,J＝8,2Hz),7.52(1H,dd,J＝8,1Hz),7.39(1H,t,J＝2Hz),7.28(1H,dt,J＝9,2Hz),7.20(1H,dd,J＝9,1Hz),
6.47(1H,s),4.05-3.88(4H,m),3.15-2.99(4H,m),2.39(3H,s)。
6.47(1H,s),4.05-3.88(4H,m),3.15-2.99(4H,m),2.39(3H,s)。
[0756] 化合物-81的合成
[0757]
[0758] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(4-羟基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-81)：向6-氨基-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(35mg，0.20mmol，1eq)和5-(二甲基氨磺
酰基)-2-吗啉代-苯甲酸(76mg，0.24mmol，1.2eq)在NMP(1mL)中的混合物里添加HOAt
(32mg，0.24mmol，1.2eq)、EDC(37mg，0.24mmol，0.24mmol)、DMAP(5mg，0.04mmol，0.2eq)和DIPEA(104μL，0.6mmol，3eq)。将反应混合物在50℃下加热2h并且倒入水中。将水相用EtOAc
洗涤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)进行
纯化，产生呈白色固体的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(4-羟基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-2-吗啉
代-苯甲酰胺(化合物-81)(12mg，13％)。LCMS：(M+H)＝473，UV＝95％。
酰基)-2-吗啉代-苯甲酸(76mg，0.24mmol，1.2eq)在NMP(1mL)中的混合物里添加HOAt
(32mg，0.24mmol，1.2eq)、EDC(37mg，0.24mmol，0.24mmol)、DMAP(5mg，0.04mmol，0.2eq)和DIPEA(104μL，0.6mmol，3eq)。将反应混合物在50℃下加热2h并且倒入水中。将水相用EtOAc
洗涤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)进行
纯化，产生呈白色固体的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(4-羟基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-2-吗啉
代-苯甲酰胺(化合物-81)(12mg，13％)。LCMS：(M+H)＝473，UV＝95％。
[0759] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 11.36(1H,s),11.17(1H,s),10.63(1H,s),8.33(1H,d,J＝2Hz),7.96-7.61(3H,m),7.31(1H,d,J＝9Hz),7.25(1H,d,J＝9Hz),5.74(1H,s),
3.85-3.48(4H,m),3.15-3.07(4H,m),2.62(6H,s)。
3.85-3.48(4H,m),3.15-3.07(4H,m),2.62(6H,s)。
[0760] 化合物-82的合成
[0761]
[0762] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-硝基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-82)：LCMS：(M+H)＝393，UV＝95％
[0763] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 7.52(1H,d,J＝3Hz),7.45(1H,d,J＝2Hz),7.38(1H,dd,J＝9,3Hz),7.06(1H,dd,J＝9,2Hz),6.60(1H,d,J＝9Hz),6.09(1H,d,J＝9Hz),5.77
(1H,s),2.87-2.61(4H,m),1.75(3H,s),1.37-1.07(4H,m)。
(1H,s),2.87-2.61(4H,m),1.75(3H,s),1.37-1.07(4H,m)。
[0764] 化合物-83和化合物-84的合成
[0765]
[0766] 制备甲基1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸酯：将甲基5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酸酯(200mg，0.82mmol，1eq)溶解于DMF(1.5mL)中。添加NaH 60％
(163mg，4.1mmol，5eqv)，将混合物在室温下搅拌90min。添加2-(氯甲基)噁唑(186μL，
2.05mmol，2.5eq)，将混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的NaH(98mg，2.46mmol，3eq)。2h
后，添加另外的2-(氯甲基)噁唑(90μL，0.98mmol，1.2eq)。将反应混合物搅拌2h，用水(3mL)淬灭，用EtOAc(4x 3mL)萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生甲基1-(噁唑-2-
基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸酯(124mg，47％)。LCMS：(M+H)＝326。
(163mg，4.1mmol，5eqv)，将混合物在室温下搅拌90min。添加2-(氯甲基)噁唑(186μL，
2.05mmol，2.5eq)，将混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的NaH(98mg，2.46mmol，3eq)。2h
后，添加另外的2-(氯甲基)噁唑(90μL，0.98mmol，1.2eq)。将反应混合物搅拌2h，用水(3mL)淬灭，用EtOAc(4x 3mL)萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生甲基1-(噁唑-2-
基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸酯(124mg，47％)。LCMS：(M+H)＝326。
[0767] 1H-NMRδH(300MHz,DMSO-d6):δH 8.05(1H,d,J＝1Hz),7.66(1H,s),7.48(1H,d,J＝3Hz),7.17(1H,d,J＝1Hz),6.94(1H,s),6.36(1H,dd,J＝3,1Hz),5.57(2H,s),3.80(3H,s),
3.22-2.93(5H,m),1.94-1.71(2H,m)。
3.22-2.93(5H,m),1.94-1.71(2H,m)。
[0768]
[0769] 制备1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸：将在1M LiOH(2mL，2mmol，5eq)中的甲基1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸酯(124mg，
0.38mmol，1eq)在100℃下搅拌过夜，用1M HCl中和并且在减压下蒸发以产生1-(噁唑-2-基
甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸。LCMS：(M+H)＝312，UV＝60％。不经纯化而用于下一步
骤中。
0.38mmol，1eq)在100℃下搅拌过夜，用1M HCl中和并且在减压下蒸发以产生1-(噁唑-2-基
甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸。LCMS：(M+H)＝312，UV＝60％。不经纯化而用于下一步
骤中。
[0770]
[0771] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合物-83)：向1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸(粗产物)
(0.38mmol，1eq)在NMP(2ml)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(132mg，0.76mmol，
2eq)、HOAt(155mg，1.14mmol，3eq)、EDC(219mg，1.14mmol，3eq)、DMAP(18mg，0.15mmol，
0.4eq)和DIPEA(330μL，1.9mmol，5eq)。将反应混合物在80℃下加热90min并且倒入水中。将
沉淀的固体滤出。将粗产物在MeOH中制浆并回流加热。冷却后，将固体滤出并干燥，产生N-
(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合
物-83)(30mg，17％)，呈棕色固体。LCMS：(M+H)＝468，UV＝95％。
(0.38mmol，1eq)在NMP(2ml)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(132mg，0.76mmol，
2eq)、HOAt(155mg，1.14mmol，3eq)、EDC(219mg，1.14mmol，3eq)、DMAP(18mg，0.15mmol，
0.4eq)和DIPEA(330μL，1.9mmol，5eq)。将反应混合物在80℃下加热90min并且倒入水中。将
沉淀的固体滤出。将粗产物在MeOH中制浆并回流加热。冷却后，将固体滤出并干燥，产生N-
(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合
物-83)(30mg，17％)，呈棕色固体。LCMS：(M+H)＝468，UV＝95％。
[0772] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 12.39(1H,s),11.59(1H,s),8.21(1H,d,J＝2Hz),8.07(2H,s),7.72(1H,dd,J＝9,2Hz),7.58(1H,d,J＝3Hz),7.48(1H,s),7.30(1H,d,J＝
9Hz),7.18(1H,s),6.48(1H,d,J＝3Hz),6.43(1H,s),5.66(2H,s),3.21-3.07(4H,m),2.41
(3H,s),2.07-1.89(4H,m)。
9Hz),7.18(1H,s),6.48(1H,d,J＝3Hz),6.43(1H,s),5.66(2H,s),3.21-3.07(4H,m),2.41
(3H,s),2.07-1.89(4H,m)。
[0773]
[0774] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1-(噁唑烷-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合物-84)：向N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-1-(噁唑-2-基甲基)-5-吡咯
烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(10mg，0.021mmol，1eq)在EtOH(1mL)中的浆液里添加PtO2(2mg)。
将混合物在氢气气氛下搅拌48h。通过硅藻土过滤并蒸发产生呈固体的N-(2-羟基-4-甲基-
6-喹啉基)-1-(噁唑烷-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合物-84)(5mg，
50％)。LCMS：(M+H)＝472，UV＝64％。
烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(10mg，0.021mmol，1eq)在EtOH(1mL)中的浆液里添加PtO2(2mg)。
将混合物在氢气气氛下搅拌48h。通过硅藻土过滤并蒸发产生呈固体的N-(2-羟基-4-甲基-
6-喹啉基)-1-(噁唑烷-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合物-84)(5mg，
50％)。LCMS：(M+H)＝472，UV＝64％。
[0775] 化合物-85的合成
[0776]
[0777] 制备5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酸：向甲基5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酸酯在THF(1mL)中的溶液里添加1M LiOH(0.75mL)并且在100℃下加热6h。将混合物倒入水中并
且通过用EtOAc进行萃取来除去未反应的起始材料。在减压下蒸发水相，产生5-吡咯烷-1-
基-1H-吲哚-6-甲酸。粗产物不经纯化直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝231
且通过用EtOAc进行萃取来除去未反应的起始材料。在减压下蒸发水相，产生5-吡咯烷-1-
基-1H-吲哚-6-甲酸。粗产物不经纯化直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝231
[0778]
[0779] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酰胺：向5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酸(粗产物)(0.21mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的混合物里添加6-
氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(52mg，0.32mmol，1.5eq)、HOAt(41mg，0.32mmol，1.5eq)、EDC
(58mg，0.32mmol，1.5eq)、DMAP(5mg，0.04mmol，0.2eq)和DIPEA(104μL，0.63mmol，3eq)。将反应混合物在60℃下加热4h，倒入水中并且用EtOAc进行萃取。将合并的有机相经Na2SO4干
燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)
进行纯化，产生N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酰胺(6.2mg，
7％，经两个步骤)。LCMS：(M+H)＝387，UV＝98％。
氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(52mg，0.32mmol，1.5eq)、HOAt(41mg，0.32mmol，1.5eq)、EDC
(58mg，0.32mmol，1.5eq)、DMAP(5mg，0.04mmol，0.2eq)和DIPEA(104μL，0.63mmol，3eq)。将反应混合物在60℃下加热4h，倒入水中并且用EtOAc进行萃取。将合并的有机相经Na2SO4干
燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)
进行纯化，产生N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酰胺(6.2mg，
7％，经两个步骤)。LCMS：(M+H)＝387，UV＝98％。
[0780] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 12.78(1H,s),11.58(1H,s),11.31(1H,s),8.17(1H,d,J＝2Hz),8.06(1H,s),7.75(1H,dd,J＝9,2Hz),7.53(1H,s),7.50(1H,t,J＝3Hz),7.31
(1H,d,J＝9Hz),6.43(2H,s),3.23-3.07(4H,m),2.43(3H,s),2.10-1.87(4H,m)。
(1H,d,J＝9Hz),6.43(2H,s),3.23-3.07(4H,m),2.43(3H,s),2.10-1.87(4H,m)。
[0781]
[0782] 制备3-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酰胺(化合物-85)：向在二噁烷(1mL)中的(N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯
烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酰胺)的粗产物添加二甲基(甲烯)氯化铵(13.5mg，0.132mmol，
3.3eq)，并且将反应混合物在75℃下加热10h。添加水并且通过添加4M NaOH将混合物制成
弱碱性的。将沉淀的化合物滤出并且用MeOH洗涤，产生3-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-
甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酰胺(化合物-85)(4.2mg，22％)。LCMS：(M+
H)＝444，UV＝80％。
烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酰胺)的粗产物添加二甲基(甲烯)氯化铵(13.5mg，0.132mmol，
3.3eq)，并且将反应混合物在75℃下加热10h。添加水并且通过添加4M NaOH将混合物制成
弱碱性的。将沉淀的化合物滤出并且用MeOH洗涤，产生3-(二甲基氨基甲基)-N-(2-羟基-4-
甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酰胺(化合物-85)(4.2mg，22％)。LCMS：(M+
H)＝444，UV＝80％。
[0783] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δH 12.76(1H,s),11.58(1H,s),11.15(1H,s),8.17(1H,d,J＝2Hz),8.02(1H,s),7.74(1H,dd,J＝9,2Hz),7.54(1H,s),7.37(1H,d,J＝2Hz),7.31
(1H,d,J＝9Hz),6.43(1H,s),3.53(2H,s),3.20-3.09(4H,m),2.42(3H,s),2.15(6H,s),
2.08-1.96(4H,m)。
(1H,d,J＝9Hz),6.43(1H,s),3.53(2H,s),3.20-3.09(4H,m),2.42(3H,s),2.15(6H,s),
2.08-1.96(4H,m)。
[0784] 化合物-86的合成
[0785]
[0786] 制备甲基1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸酯：向甲基5-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-6-甲酸酯(300mg，1.22mmol，1eq)在DMF(4mL)中的溶液里以小部分添
加氢化钠(60％)(245mg，6.1mmol，5eq)。在室温下搅拌50min后，添加2-溴乙酰胺，将反应混
合物搅拌2h。用水淬灭并且用EtOAc进行萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快
速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生呈浅黄色固体的甲基1-(2-
氨基-2-氧代-乙基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸酯(252mg，69％)。LCMS：(M+H)＝302，UV
＝95％。
加氢化钠(60％)(245mg，6.1mmol，5eq)。在室温下搅拌50min后，添加2-溴乙酰胺，将反应混
合物搅拌2h。用水淬灭并且用EtOAc进行萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快
速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生呈浅黄色固体的甲基1-(2-
氨基-2-氧代-乙基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸酯(252mg，69％)。LCMS：(M+H)＝302，UV
＝95％。
[0787] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.68(s,1H),7.17(s,1H),6.51(d,J＝3.1Hz,1H),5.47(s,1H),4.79(s,2H),3.95(s,3H),3.46-3.10(m,4H),2.11-1.87(m,4H)。
[0788]
[0789] 制备1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸：将甲基1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸酯(138mg，0.46mmol，1eq)、LiI(613mg，
4.6mmol，10eq)在吡啶(2mL)中的混合物在微波炉中在150℃下加热1h。在减压下蒸发并且
通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生呈固体的1-(2-氨基-
2-氧代-乙基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸(107mg，81％)。LCMS：(M+H)＝288，UV＝95％。
4.6mmol，10eq)在吡啶(2mL)中的混合物在微波炉中在150℃下加热1h。在减压下蒸发并且
通过快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH10％/NH3-aq 1％)进行纯化，产生呈固体的1-(2-氨基-
2-氧代-乙基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸(107mg，81％)。LCMS：(M+H)＝288，UV＝95％。
[0790] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.51(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),4.89(s,2H),3.32-3.22(m,4H),
2.19-1.98(m,4H)。
2.19-1.98(m,4H)。
[0791]
[0792] 制备1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合物-86)：向1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酸
(107mg，0.37mmol，1eq)在NMP(2mL)中的混合物里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(129mg，
0.74mmol，2eq)、HOAt(151mg，1.11mmol，3eq)、EDC(213mg，1.11mmol，3eq)、DMAP(18mg，
0.15mmol，0.4eq)和DIPEA(321μL，1.85mmol，5eq)。将反应混合物在80℃下加热2h，倒入水
中。将沉淀的产物滤出，产生呈浅棕色固体的1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-(2-羟基-4-甲
基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合物-86)(8mg，5％)。LCMS：(M+H)＝444，
UV＝98％。
(107mg，0.37mmol，1eq)在NMP(2mL)中的混合物里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(129mg，
0.74mmol，2eq)、HOAt(151mg，1.11mmol，3eq)、EDC(213mg，1.11mmol，3eq)、DMAP(18mg，
0.15mmol，0.4eq)和DIPEA(321μL，1.85mmol，5eq)。将反应混合物在80℃下加热2h，倒入水
中。将沉淀的产物滤出，产生呈浅棕色固体的1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-(2-羟基-4-甲
基-6-喹啉基)-5-吡咯烷-1-基-吲哚-6-甲酰胺(化合物-86)(8mg，5％)。LCMS：(M+H)＝444，
UV＝98％。
[0793] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),11.59(s,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J＝
3.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.48-6.35(m,2H),4.84(s,2H),3.24-3.04
(m,4H),2.45-2.36(m,3H),2.08-1.87(m,4H),1.35(s,4H)。
3.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.48-6.35(m,2H),4.84(s,2H),3.24-3.04
(m,4H),2.45-2.36(m,3H),2.08-1.87(m,4H),1.35(s,4H)。
[0794] 化合物-87的合成
[0795]
[0796] 制备甲基2-氯-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯：向甲基2-氯-5-甲酰基-吡啶-3-甲酸酯(200mg，1.0mmol，1eq)在DCM(4mL)中的溶液里添加分子筛(40mg)、吗啉(87μl，
1.0mmol，1eq)、乙酸(120μL，2.1mmol，2.1eq)和NaBH(OAc)3(423mg，2.0mmol，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且通过二氧化硅垫过滤。将滤液用NaHCO3、水和盐水进行洗涤，
经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法纯化，产生呈无色油
的甲基2-氯-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯(129mg，48％)。LCMS：(M+H)＝270，UV＝95％。
1.0mmol，1eq)、乙酸(120μL，2.1mmol，2.1eq)和NaBH(OAc)3(423mg，2.0mmol，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且通过二氧化硅垫过滤。将滤液用NaHCO3、水和盐水进行洗涤，
经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法纯化，产生呈无色油
的甲基2-氯-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯(129mg，48％)。LCMS：(M+H)＝270，UV＝95％。
[0797] 1H-NMRδH(300MHz,氯仿-d):8.38(1H,d,J＝2Hz),8.07(1H,d,J＝2Hz),3.90(3H,s),3.72-3.55(4H,m),3.46(2H,s),2.49-2.25(4H,m)。
[0798]
[0799] 制备2-氯-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸：将在1M LiOH(2mL，2mmol，4eq)中的甲基2-氯-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯(129mg，0.48mmol，1eq)在80℃下搅拌1h。在减压下蒸
发，在甲苯中制浆并且蒸发至干燥。粗产物不经纯化直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝257，
UV＝95％。
发，在甲苯中制浆并且蒸发至干燥。粗产物不经纯化直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝257，
UV＝95％。
[0800]
[0801] 制备2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺：向2-氯-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸(0.48mmol，1eq)(含有LiOH的粗产物)在NMP(1.5mL)中的
溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(93mg，0.53mmol，1.1eq)、HOAt(98mg，0,72mmol，
1.5eq)、EDC(138mg，0.72mmol，1.5eq)、DMAP(12mg，0.1mmol，0.2eq)和DIPEA(251μL，
1.44mmol，3eq)。将反应混合物在60℃下搅拌30min。添加水，将混合物用乙酸乙酯(8x
15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过快速色谱法进行纯化，产生
2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(123mg，62％)。LCMS：
(M+H)＝257，UV＝95％纯的。
溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(93mg，0.53mmol，1.1eq)、HOAt(98mg，0,72mmol，
1.5eq)、EDC(138mg，0.72mmol，1.5eq)、DMAP(12mg，0.1mmol，0.2eq)和DIPEA(251μL，
1.44mmol，3eq)。将反应混合物在60℃下搅拌30min。添加水，将混合物用乙酸乙酯(8x
15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过快速色谱法进行纯化，产生
2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(123mg，62％)。LCMS：
(M+H)＝257，UV＝95％纯的。
[0802] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.74(s,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.31(d,J＝
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.68-3.48(m,6H),2.45-2.31(m,7H)。
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.68-3.48(m,6H),2.45-2.31(m,7H)。
[0803]
[0804] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-87)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺
(50mg，0.12mmol，1eq)在NMP(0.3mL)中的溶液里添加吡咯烷(30μL，0.36mmol，3eq)和DIPEA
(63μL，0.36mmol，3eq)。将反应混合物在95℃下加热过夜，倒入水中，用EtOAc(5x 15mL)萃
取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯
化以提供呈白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-甲酰胺(化合物-87)(3.9mg，7％)。LCMS：(M+H)＝448，UV＝95％纯的。
(50mg，0.12mmol，1eq)在NMP(0.3mL)中的溶液里添加吡咯烷(30μL，0.36mmol，3eq)和DIPEA
(63μL，0.36mmol，3eq)。将反应混合物在95℃下加热过夜，倒入水中，用EtOAc(5x 15mL)萃
取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯
化以提供呈白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-甲酰胺(化合物-87)(3.9mg，7％)。LCMS：(M+H)＝448，UV＝95％纯的。
[0805] 1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.23(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),8.12(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.8,2.3,1.1Hz,1H),7.74(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.9,
1.0Hz,1H),6.57(t,J＝1.2Hz,1H),3.80-3.63(m,4H),3.61-3.43(m,6H),2.64-2.44(m,
7H),1.98-1.90(m,4H)。
1.0Hz,1H),6.57(t,J＝1.2Hz,1H),3.80-3.63(m,4H),3.61-3.43(m,6H),2.64-2.44(m,
7H),1.98-1.90(m,4H)。
[0806] 化合物-88的合成
[0807]
[0808] 制备2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-88)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-
3-甲酰胺(50mg，0.12mmol，1eq)在吡啶(500μL)中的溶液里添加3-氟吡咯烷盐酸盐(45mg，
0,36mmol，3eq)。将混合物在微波炉中在150℃下加热5小时，蒸发至干燥，通过快速色谱法
(DCM+(MeOH/NH3-aq9/1))纯化并且从MeOH中重结晶，产生呈灰白色固体的2-(3-氟吡咯烷-
1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-88)
(7.0mg，12％)。LCMS：(M+H)＝466，UV＝95％。
3-甲酰胺(50mg，0.12mmol，1eq)在吡啶(500μL)中的溶液里添加3-氟吡咯烷盐酸盐(45mg，
0,36mmol，3eq)。将混合物在微波炉中在150℃下加热5小时，蒸发至干燥，通过快速色谱法
(DCM+(MeOH/NH3-aq9/1))纯化并且从MeOH中重结晶，产生呈灰白色固体的2-(3-氟吡咯烷-
1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-88)
(7.0mg，12％)。LCMS：(M+H)＝466，UV＝95％。
[0809] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.56(s,1H),8.11(dd,J＝4.1,2.2Hz,2H),7.81(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,
1H),5.54-5.19(m,1H),3.88-3.43(m,7H),3.39(s,2H),2.45-2.30(m,7H),2.25-1.93(m,
2H)。
1H),5.54-5.19(m,1H),3.88-3.43(m,7H),3.39(s,2H),2.45-2.30(m,7H),2.25-1.93(m,
2H)。
[0810] 化合物-89的合成
[0811]
[0812] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-89)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-
3-甲酰胺(75mg，0.18mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加吗啉-3-基甲醇(48mg，0,
54mmol，3eq)和DIPEA(94μL，0.54mmol，3eq)。将水添加到反应混合物中，将其用EtOAc(5x
15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/
1))进行纯化并且从MeOH中重结晶，产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-
(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-89)(23mg，28％)。LCMS：(M
+H)＝464，98％。
3-甲酰胺(75mg，0.18mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加吗啉-3-基甲醇(48mg，0,
54mmol，3eq)和DIPEA(94μL，0.54mmol，3eq)。将水添加到反应混合物中，将其用EtOAc(5x
15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/
1))进行纯化并且从MeOH中重结晶，产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-
(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-89)(23mg，28％)。LCMS：(M
+H)＝464，98％。
[0813] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.50(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(d,J＝
8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.88(d,J＝3.3Hz,1H),4.28(s,1H),3.63-3.39(m,6H),3.37(s,
2H),3.20-3.11(m,1H),2.43-2.29(m,7H),2.00-1.70(m,2H)。
8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.88(d,J＝3.3Hz,1H),4.28(s,1H),3.63-3.39(m,6H),3.37(s,
2H),3.20-3.11(m,1H),2.43-2.29(m,7H),2.00-1.70(m,2H)。
[0814] 化合物-90和化合物-91的合成
[0815]
[0816]
[0817] 制备甲基2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯：向甲基2-氯-5-甲酰基-吡啶-3-甲酸酯(1.5g，7.5mmol，1eq)在DCM(25mL)中的溶液里添加分子筛(300mg)、吗啉
(0.64ml，7.5mmol，1eq)、乙酸(1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.2g，15mmol，2eq)。将混合物
在室温下搅拌三天，并且通过二氧化硅垫过滤。将滤液用饱和的NaHCO3、水和盐水进行洗
涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产
生甲基2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯(0.15mg，7.5％)。LCMS：(M+H)＝322，UV＝
100％。
(0.64ml，7.5mmol，1eq)、乙酸(1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.2g，15mmol，2eq)。将混合物
在室温下搅拌三天，并且通过二氧化硅垫过滤。将滤液用饱和的NaHCO3、水和盐水进行洗
涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产
生甲基2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯(0.15mg，7.5％)。LCMS：(M+H)＝322，UV＝
100％。
[0818] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.24(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(s,1H),3.91(s,3H),3.87-3.77(m,4H),3.77-3.65(m,4H),3.54-3.33(m,6H),2.60-2.32(m,4H)。
[0819]
[0820] 制备2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸：将在1M LiOH(2ml，2mmol，4eq)中的甲基2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯(150mg，0.47mmol，1eq)在80℃下搅拌1h。在
减压下蒸发。将粗产物在甲苯中制浆，蒸发至干燥。LCMS：(M+H)＝308，UV＝95％。
减压下蒸发。将粗产物在甲苯中制浆，蒸发至干燥。LCMS：(M+H)＝308，UV＝95％。
[0821] 将粗产物不经纯化用于化合物-90和化合物-91的合成中。
[0822]
[0823] 制备(N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺)(化合物-90)：向2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸(0.47mmol，1.0eq)(含有LiOH的粗
产物)在NMP(0.5ml)中的悬浮液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(82mg，0.47mmol，
1.0eq)、HOAt(71mg，0,71mmol，1.5eq)、EDC(135mg，0.71mmol，1.5eq)、DMAP(11mg，0.1mmol，
0.2eq)和DIPEA(245μL，1.41mmol，3eq)。将反应混合物在80℃下搅拌30min。添加水并将混
合物用乙酸乙酯(8x 15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过快速色
谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生呈紫色固体的(N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺)(化合物-90)(48mg，22％)。LCMS：(M+H)＝
464，UV＝100％。
产物)在NMP(0.5ml)中的悬浮液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(82mg，0.47mmol，
1.0eq)、HOAt(71mg，0,71mmol，1.5eq)、EDC(135mg，0.71mmol，1.5eq)、DMAP(11mg，0.1mmol，
0.2eq)和DIPEA(245μL，1.41mmol，3eq)。将反应混合物在80℃下搅拌30min。添加水并将混
合物用乙酸乙酯(8x 15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过快速色
谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生呈紫色固体的(N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺)(化合物-90)(48mg，22％)。LCMS：(M+H)＝
464，UV＝100％。
[0824] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.61(s,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.65(t,J＝
4.6Hz,4H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(s,2H),3.26(t,J＝4.6Hz,4H),2.40(s,3H),2.37
(d,J＝4.4Hz,4H)。
4.6Hz,4H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(s,2H),3.26(t,J＝4.6Hz,4H),2.40(s,3H),2.37
(d,J＝4.4Hz,4H)。
[0825]
[0826] 制备N-(4-氯-2-羟基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-91)：向2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸(0.11mmol，1.0eq)(含有LiOH的粗产
物)在NMP(2mL)中的悬浮液里添加6-氨基-4-氯-1H-喹啉-2-酮(30mg，0.15mmol，1.4eq)、
HOAt(45mg，0,3mmol，3eq)、EDC(63mg，0.33mmol，3eq)、DMAP(5mg，0.04mmol，0.4eq)和DIPEA(115μL，0.66mmol，6eq)。将反应混合物在80℃表搅拌1h，并且在室温下保留过夜。将反应混合物蒸发至干燥并且通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生呈白色固
体的N-(4-氯-2-羟基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-91)
(3.6mg，6.8％)。LCMS：(M+H)＝484，UV＝98％。
物)在NMP(2mL)中的悬浮液里添加6-氨基-4-氯-1H-喹啉-2-酮(30mg，0.15mmol，1.4eq)、
HOAt(45mg，0,3mmol，3eq)、EDC(63mg，0.33mmol，3eq)、DMAP(5mg，0.04mmol，0.4eq)和DIPEA(115μL，0.66mmol，6eq)。将反应混合物在80℃表搅拌1h，并且在室温下保留过夜。将反应混合物蒸发至干燥并且通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生呈白色固
体的N-(4-氯-2-羟基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-91)
(3.6mg，6.8％)。LCMS：(M+H)＝484，UV＝98％。
[0827] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),10.74(s,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(d,J＝
8.9Hz,1H),6.85(s,1H),3.69-3.60(m,4H),3.61-3.52(m,4H),3.45(s,2H),3.29-3.19(m,
4H),2.41-2.33(m,4H)。
8.9Hz,1H),6.85(s,1H),3.69-3.60(m,4H),3.61-3.52(m,4H),3.45(s,2H),3.29-3.19(m,
4H),2.41-2.33(m,4H)。
[0828] 化合物-92的合成
[0829]
[0830] 制备甲基2-氯-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯：
[0831] 根据在化合物-87的合成中的步骤1中使用的程序进行合成。LCMS：(M+H)＝271，UV＝98％。
[0832] 1H-NMRδH(300MHz,氯仿-d):8.38(1H,d,J＝2Hz),8.07(1H,d,J＝2Hz),3.90(3H,s),3.72-3.55(4H,m),3.46(2H,s),2.49-2.25(4H,m)
[0833]
[0834] 制备甲基5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸酯：向甲基2-氯-5-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酸酯(300mg，1.11mmol，1eq)在NMP(1.5mL)中的溶液里添加吡咯烷(182μ
l，2.22mmol，2eq)和DIPEA(579μL，3.33mmol，3eq)。将反应混合物在70℃下加热过夜。添加水并将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM
+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化以提供呈黄色油的甲基5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-甲酸酯(225mg，67％)。LCMS：(M+H)＝306，UV＝98％。
l，2.22mmol，2eq)和DIPEA(579μL，3.33mmol，3eq)。将反应混合物在70℃下加热过夜。添加水并将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM
+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化以提供呈黄色油的甲基5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-甲酸酯(225mg，67％)。LCMS：(M+H)＝306，UV＝98％。
[0835] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.82-3.65(m,4H),3.50-3.39(m,4H),2.90-2.83(m,2H),2.56-2.42(m,4H),2.00-1.87
(m,4H)。
(m,4H)。
[0836]
[0837] 制备5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸：将在1M LiOH(2mL，2mmol，2.7eq)中的甲基5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸酯(225mg，0.74mmol，1eq)
在90℃下加热3h。在减压下蒸发，在甲苯中制浆并蒸发至干燥。LCMS：(M+H)＝292，UV＝
93％。粗产物不经纯化直接用于下一步骤。
在90℃下加热3h。在减压下蒸发，在甲苯中制浆并蒸发至干燥。LCMS：(M+H)＝292，UV＝
93％。粗产物不经纯化直接用于下一步骤。
[0838]
[0839] 制备5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-碳酰氯和5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺：向5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸(0.74mmol，
1eq)在DCM(2mL)中的溶液里缓慢添加草酰氯(375μL，4.44mmol，6eq)和两滴DMF。将反应混
合物在室温下搅拌一小时。向小样品中添加MeOH，LCMS显示完全转化为酯，甲基5-(吗啉代
甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸酯表明完全转化为5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-碳酰氯。添加在二噁烷中的氨(15ml，7.4mmol，10eq)并且将混合物在室温下搅拌过
夜，蒸发并且通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生5-(吗啉代甲基)-
2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(88mg，41％)。LCMS：(M+H)＝291，UV＝90％。
1eq)在DCM(2mL)中的溶液里缓慢添加草酰氯(375μL，4.44mmol，6eq)和两滴DMF。将反应混
合物在室温下搅拌一小时。向小样品中添加MeOH，LCMS显示完全转化为酯，甲基5-(吗啉代
甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酸酯表明完全转化为5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-碳酰氯。添加在二噁烷中的氨(15ml，7.4mmol，10eq)并且将混合物在室温下搅拌过
夜，蒸发并且通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生5-(吗啉代甲基)-
2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(88mg，41％)。LCMS：(M+H)＝291，UV＝90％。
[0840] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),6.32(s,2H),3.84-3.60(m,4H),3.54-3.43(m,4H),3.40(s,2H),2.51-2.37(m,4H),1.98-1.87(m,
4H)。
4H)。
[0841]
[0842] 制备N-(4-甲基-2-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-92)：将5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺
(30mg，0.10mmol，1eq)、7-溴-4-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮(24mg，0.10mmol，1eq)和碳
酸铯(46mg，0.14mmol，1.4eq)在叔丁醇/水(2mL/2滴)中的悬浮液进行蒸发并且填充氩3次。
添加TrixiePhos(6mg，0.15eq)和乙酸钯(II)(2mg，0.07eq)并且将反应混合物在90℃下加
热过夜，蒸发至干燥并且通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生N-(4-
甲基-2-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰
胺(化合物-92)(4.0mg，9％)。LCMS：(M+H)＝449，UV＝100％。
(30mg，0.10mmol，1eq)、7-溴-4-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮(24mg，0.10mmol，1eq)和碳
酸铯(46mg，0.14mmol，1.4eq)在叔丁醇/水(2mL/2滴)中的悬浮液进行蒸发并且填充氩3次。
添加TrixiePhos(6mg，0.15eq)和乙酸钯(II)(2mg，0.07eq)并且将反应混合物在90℃下加
热过夜，蒸发至干燥并且通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生N-(4-
甲基-2-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰
胺(化合物-92)(4.0mg，9％)。LCMS：(M+H)＝449，UV＝100％。
[0843] 1H NMR(300Mhz,甲醇-d4)δ9.80(s,1H),8.23-8.03(m,2H),7.78(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),6.38(s,1H),3.80-3.63(m,4H),3.54-3.42(m,6H),2.56-2.38(m,7H),2.02-
1.84(m,4H)。
1.84(m,4H)。
[0844] 化合物-93的合成
[0845]
[0846] 制备N-(8-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-2-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-93)：将5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(58mg，
0.16mmol，1eq)、6-氯-4-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(24mg，0.19mmol，1eq)和Cs2CO3(73mg，
0.22mmol，1.4eq)悬浮于t-BuOH/水(2mL/2滴)中。将反应在90℃下加热2天，添加水并且将
混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法进行纯
化，产生呈灰白色固体的N-(8-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-2-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯
烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-93)(4.6mg，6.4％)。LCMS：(M+H)＝449，UV＝95％。
0.16mmol，1eq)、6-氯-4-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(24mg，0.19mmol，1eq)和Cs2CO3(73mg，
0.22mmol，1.4eq)悬浮于t-BuOH/水(2mL/2滴)中。将反应在90℃下加热2天，添加水并且将
混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法进行纯
化，产生呈灰白色固体的N-(8-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-2-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯
烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-93)(4.6mg，6.4％)。LCMS：(M+H)＝449，UV＝95％。
[0847] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),10.94(s,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(s,1H),6.62(s,1H),3.75-3.00(m,13H),2.46-2.16(m,4H),
1.94-1.73(m,4H)。
1.94-1.73(m,4H)。
[0848] 化合物-94的合成
[0849]
[0850]
[0851] 制备N-(2,6-二氯-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-烯酰胺：将2,6-二氯吡啶-3-胺(1g，6.1mmol，1eq)溶解于吡啶(5mL)中并且在0℃的冰浴中冷却。添加2-甲基丙-2-烯酰氯(610μ
L，6.1mmol，1eq)并且将反应混合物搅拌2h。添加另一部分的2-甲基丙-2-烯酰氯(400μL，
4.0mmol，0.74eq)，并且将反应混合物搅拌30min。添加水，并将反应混合物用EtOAc萃取，用
水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法(庚烷/EtOAc
1/1)进行纯化，产生N-(2,6-二氯-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-烯酰胺(633mg，45％)。LCMS：(M
+H)＝231，UV＝100％。
L，6.1mmol，1eq)并且将反应混合物搅拌2h。添加另一部分的2-甲基丙-2-烯酰氯(400μL，
4.0mmol，0.74eq)，并且将反应混合物搅拌30min。添加水，并将反应混合物用EtOAc萃取，用
水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法(庚烷/EtOAc
1/1)进行纯化，产生N-(2,6-二氯-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-烯酰胺(633mg，45％)。LCMS：(M
+H)＝231，UV＝100％。
[0852] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.33(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),5.95(d,J＝1.0Hz,1H),5.62(q,J＝1.6Hz,1H),2.12(dd,J＝1.6,0.9Hz,3H)。
[0853]
[0854] 制备6-氯-4-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮：将N-(2,6-二氯-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-烯酰胺(633mg，2.74mmol，1eq)和DIPEA(0.95mL，5.48mmol，2eq)溶解于DMF(6mL)中。将
tBut-Phos-Pd(0)(3x 60mg，0.36mmol，0.13eq)分成三个部分并且每2h添加一次。将烧瓶包
裹在锡箔纸中并在110℃下加热8小时，并倒入水(100mL)中。通过过滤收集沉淀的粗产物并
且通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈固体的6-氯-4-甲基-1H-1,5-萘
啶-2-酮(129mg，24％)。LCMS：(M+H)＝195，UV＝90％
tBut-Phos-Pd(0)(3x 60mg，0.36mmol，0.13eq)分成三个部分并且每2h添加一次。将烧瓶包
裹在锡箔纸中并在110℃下加热8小时，并倒入水(100mL)中。通过过滤收集沉淀的粗产物并
且通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈固体的6-氯-4-甲基-1H-1,5-萘
啶-2-酮(129mg，24％)。LCMS：(M+H)＝195，UV＝90％
[0855] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,J＝1.4Hz,1H),2.41(d,J＝1.3Hz,3H)。
[0856]
[0857] 制备5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰氯和5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺：向5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(100mg，0.294mmol，1eq)在DCM
(1ml)中的溶液里添加草酰氯(62μl，0.735mmol，2.5eq)和2滴的DMF。将反应混合物在室温
下搅拌一小时。当所有的起始材料已经转化成5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰氯
时，添加在二噁烷中的氨(5mL，2.5mmol，8.5eq)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并
将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法进行纯化
以产生呈白色固体的5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(50mg，50％)。LCMS：(M+H)
＝340，UV＝95％。
(1ml)中的溶液里添加草酰氯(62μl，0.735mmol，2.5eq)和2滴的DMF。将反应混合物在室温
下搅拌一小时。当所有的起始材料已经转化成5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰氯
时，添加在二噁烷中的氨(5mL，2.5mmol，8.5eq)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并
将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法进行纯化
以产生呈白色固体的5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(50mg，50％)。LCMS：(M+H)
＝340，UV＝95％。
[0858] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.48(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),3.69-3.58(m,4H),3.39-3.27(m,4H),2.87-2.77(m,
4H),2.02-1.77(m,4H)。
4H),2.02-1.77(m,4H)。
[0859]
[0860] 制备N-(8-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-2-基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-94)：将5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(62mg，0.183mmol，
1eq)、6-氯-4-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(36mg，0.183mmol，1eq)和碳酸铯(59mg，0.256mmol，
1.4eq)在叔丁醇/水(2mL/2滴)进行蒸发并且填充氩。添加Brett Phos(15mg，0.15eq)和乙
酸钯(II)(3mg，0.07eq)并且将反应混合物在95℃下加热3天，蒸发至干燥并且通过快速色
谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化以产生呈浅黄色固体的N-(8-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘
啶-2-基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-94)(4.5mg，5％)。LCMS：(M+
H)＝498，UV＝80％。
1eq)、6-氯-4-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(36mg，0.183mmol，1eq)和碳酸铯(59mg，0.256mmol，
1.4eq)在叔丁醇/水(2mL/2滴)进行蒸发并且填充氩。添加Brett Phos(15mg，0.15eq)和乙
酸钯(II)(3mg，0.07eq)并且将反应混合物在95℃下加热3天，蒸发至干燥并且通过快速色
谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化以产生呈浅黄色固体的N-(8-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘
啶-2-基)-5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-94)(4.5mg，5％)。LCMS：(M+
H)＝498，UV＝80％。
[0861] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.27(s,1H),8.95(s,1H),8.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(dd,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.82(s,
1H),3.83-3.71(m,4H),3.49-3.36(m,4H),3.11-2.95(m,4H),2.57(s,3H),2.09-1.96(m,
4H)。
1H),3.83-3.71(m,4H),3.49-3.36(m,4H),3.11-2.95(m,4H),2.57(s,3H),2.09-1.96(m,
4H)。
[0862] 化合物-95的合成
[0863]
[0864] 制备3-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-4-甲酰胺：向3-溴吡啶-4-甲酸(150mg，0.74mmol，1eq)在NMP(2mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(128mg，
0.74，1.0eq)、HOAt(151mg，1.11mmol，1.5eq)、EDC(213mg，1.11mmol，1.5eq)、DMAP(18mg，
0.15mmol，0.2eq)和DIPEA(386μL，2.22mmol，3eq)。将混合物在80℃下加热1h。将水(75mL)
添加到反应混合物中，并过滤出沉淀的固体，用水和EtOAc洗涤。将产物在过滤器上干燥以
产生呈浅灰色/粉红色固体的3-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-4-甲酰胺(200mg，
78％)。LCMS：(M+H)＝358，UV＝100％纯的。
0.74，1.0eq)、HOAt(151mg，1.11mmol，1.5eq)、EDC(213mg，1.11mmol，1.5eq)、DMAP(18mg，
0.15mmol，0.2eq)和DIPEA(386μL，2.22mmol，3eq)。将混合物在80℃下加热1h。将水(75mL)
添加到反应混合物中，并过滤出沉淀的固体，用水和EtOAc洗涤。将产物在过滤器上干燥以
产生呈浅灰色/粉红色固体的3-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-4-甲酰胺(200mg，
78％)。LCMS：(M+H)＝358，UV＝100％纯的。
[0865] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.77(s,1H),8.88(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.64(d,1H),7.31(d,J＝
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
[0866]
[0867] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-4-甲酰胺(化合物-95)：向3-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-4-甲酰胺(100mg，0.28mmol，1eq)在NMP
(1mL)中的溶液里添加吡咯烷(100μL，1.4mmol，5eq)和DIPEA(146μL，0.84mmol，3eq)。将反应混合物在微波炉中在150℃下加热1h。将反应混合物倒入水中，并且将沉淀的固体过滤出
并通过快速色谱法进行纯化以产生N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-
4-甲酰胺(化合物-95)(19mg，20％)。LCMS：(M+H)＝349，UV＝97％。
(1mL)中的溶液里添加吡咯烷(100μL，1.4mmol，5eq)和DIPEA(146μL，0.84mmol，3eq)。将反应混合物在微波炉中在150℃下加热1h。将反应混合物倒入水中，并且将沉淀的固体过滤出
并通过快速色谱法进行纯化以产生N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-3-吡咯烷-1-基-吡啶-
4-甲酰胺(化合物-95)(19mg，20％)。LCMS：(M+H)＝349，UV＝97％。
[0868] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.56(s,1H),8.27-8.03(m,2H),7.93(d,J＝4.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝4.7Hz,
1H),6.42(s,1H),3.30-3.26(m,4H),2.39(d,J＝1.6Hz,3H),1.95-1.72(m,4H)。
1H),6.42(s,1H),3.30-3.26(m,4H),2.39(d,J＝1.6Hz,3H),1.95-1.72(m,4H)。
[0869] 化合物-96的合成
[0870]
[0871] 制备2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺：向2-溴吡啶-3-甲酸(125mg，0.62mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(113mg，
0.93mmol，1.1eq)、HOAt(127mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(179mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP
(15mg，0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL、1.86mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌4天。添加水并将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱
法进行纯化，产生2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(148mg，67％)。LCMS：
(M+H)＝359，UV＝95％。
0.93mmol，1.1eq)、HOAt(127mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(179mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP
(15mg，0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL、1.86mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌4天。添加水并将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱
法进行纯化，产生2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(148mg，67％)。LCMS：
(M+H)＝359，UV＝95％。
[0872] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.72(s,1H),8.51(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),
7.59(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(d,J＝1.4Hz,1H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H)。
7.59(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(d,J＝1.4Hz,1H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H)。
[0873]
[0874] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-96)：向2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.28mmol，1eq)在NMP
(1mL)中的溶液里添加吡咯烷(100μL，1.4mmol，5eq)和DIPEA(146μL，0.84mmol，3eq)。将反应混合物在微波炉中在150℃下加热1h并倒入水中。将沉淀的固体过滤出并进行干燥，产生
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-96)(90mg，98％)。
LCMS：(M+H)＝349，UV＝100％。
(1mL)中的溶液里添加吡咯烷(100μL，1.4mmol，5eq)和DIPEA(146μL，0.84mmol，3eq)。将反应混合物在微波炉中在150℃下加热1h并倒入水中。将沉淀的固体过滤出并进行干燥，产生
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-96)(90mg，98％)。
LCMS：(M+H)＝349，UV＝100％。
[0875] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.18(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),
7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.42(d,J＝1.4Hz,1H),3.47-3.37(m,
4H),2.39(s,3H),1.88-1.79(m,4H)。
7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.42(d,J＝1.4Hz,1H),3.47-3.37(m,
4H),2.39(s,3H),1.88-1.79(m,4H)。
[0876] 化合物-97的合成
[0877]
[0878] 制备2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-97)：将2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(36mg，
0.1mmol，1eq)、N,N-二甲基-1-吡咯烷-2-基-甲胺二盐酸盐(24mg，0.12mmol，1.2eq)和
NaOtBu(35mg，0.36mmol，3.6eq)在THF(1mL)中的混合物抽真空并填充N2。添加Ruphos(4mg，
0.01mmol，0.1eq)和Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol，0.1eq)并且将反应混合物在回流、N2下加热过
夜。添加水并将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过快速色谱
法(DCM+(MeOH/NH3-aq 10/1))进行纯化，产生呈灰白色固体的2-[2-(二甲基氨基甲基)吡
咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-97)(20mg，49％)。
LCMS：(M+H)＝406，UV＝96％。
0.1mmol，1eq)、N,N-二甲基-1-吡咯烷-2-基-甲胺二盐酸盐(24mg，0.12mmol，1.2eq)和
NaOtBu(35mg，0.36mmol，3.6eq)在THF(1mL)中的混合物抽真空并填充N2。添加Ruphos(4mg，
0.01mmol，0.1eq)和Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol，0.1eq)并且将反应混合物在回流、N2下加热过
夜。添加水并将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过快速色谱
法(DCM+(MeOH/NH3-aq 10/1))进行纯化，产生呈灰白色固体的2-[2-(二甲基氨基甲基)吡
咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-97)(20mg，49％)。
LCMS：(M+H)＝406，UV＝96％。
[0879] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.42(s,1H),10.62(s,1H),8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(dd,J＝4.7,2.0Hz,1H),8.03(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),
7.37(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),6.53(d,J＝1.3Hz,1H),5.00-4.84(m,
1H),3.59-3.38(m,1H),3.30(s,3H),3.19-2.97(m,1H),2.48(s,2H),2.23(s,6H),2.13-
2.01(m,1H),1.91-1.74(m,2H),1.70-1.50(m,1H)。
7.37(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),6.53(d,J＝1.3Hz,1H),5.00-4.84(m,
1H),3.59-3.38(m,1H),3.30(s,3H),3.19-2.97(m,1H),2.48(s,2H),2.23(s,6H),2.13-
2.01(m,1H),1.91-1.74(m,2H),1.70-1.50(m,1H)。
[0880] 化合物-98的合成
[0881]
[0882] 制备4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇：将4-氯-6-硝基-喹啉-2-醇(200mg，0.59mmol，1eq)、甲醇(1mL)、碳酸铯(107mg，0.434mmol，1.5eq)在甲苯(1mL)中的混合物抽真空并且将
用N2填充烧瓶。添加Pd(OAc)2(8mg，0.04mmol，0.06eq)和Brett Phos(25mg，0.05mmol，
0.08eq)并且将混合物在75℃、N2下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并且通过快速色谱法(DCM
+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生呈灰白色固体的4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇(51mg、
39％)。LCMS：(M+H)＝221，UV＝95％。
用N2填充烧瓶。添加Pd(OAc)2(8mg，0.04mmol，0.06eq)和Brett Phos(25mg，0.05mmol，
0.08eq)并且将混合物在75℃、N2下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并且通过快速色谱法(DCM
+(MeOH/NH3-aq 9/1))进行纯化，产生呈灰白色固体的4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇(51mg、
39％)。LCMS：(M+H)＝221，UV＝95％。
[0883] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.36(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.43(d,J＝9.1Hz,1H),6.07(s,1H),3.99(s,3H)。
[0884]
[0885] 制备6-氨基-4-甲氧基-喹啉-2-醇：将4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇(51mg，0.23mmol，1eq)、乙醇(1.5mL)和饱和的氯化铵(1.5mL)在回流下加热。添加铁粉(39mg，
0.69mmol，3eq)。一个小时之后，将反应混合物冷却至室温，过滤并蒸发。添加水并且将混合
物用EtOAc萃取，产生6-氨基-4-甲氧基-喹啉-2-醇(15mg，34％)。不经纯化在化合物-98的
合成中使用。LCMS：(M+H)＝191。
0.69mmol，3eq)。一个小时之后，将反应混合物冷却至室温，过滤并蒸发。添加水并且将混合
物用EtOAc萃取，产生6-氨基-4-甲氧基-喹啉-2-醇(15mg，34％)。不经纯化在化合物-98的
合成中使用。LCMS：(M+H)＝191。
[0886]
[0887] 制备N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-98)：向5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
(24mg，0.079mmol，1eq)和6-氨基-4-甲氧基-喹啉-2-醇(15mg，0.079mmol，1eq)在NMP(1ML)
中的混合物里添加HOAt(1mg，0.119mmol，1.5eq)、EDC(23mg，0.119mmol，1.5eq)、DMAP(2mg，
0.016mmol，0.2eq)和DIPEA(41μL，0.24mmol，3eq)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。添加
水并将混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至
干燥。将粗产物通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1)进行纯化，产生呈浅棕色固体的
N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺
(化合物-98)(14mg，37％)。LCMS：(M+H)＝476，UV＝90％。
(24mg，0.079mmol，1eq)和6-氨基-4-甲氧基-喹啉-2-醇(15mg，0.079mmol，1eq)在NMP(1ML)
中的混合物里添加HOAt(1mg，0.119mmol，1.5eq)、EDC(23mg，0.119mmol，1.5eq)、DMAP(2mg，
0.016mmol，0.2eq)和DIPEA(41μL，0.24mmol，3eq)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。添加
水并将混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至
干燥。将粗产物通过快速色谱法(DCM+(MeOH/NH3-aq 9/1)进行纯化，产生呈浅棕色固体的
N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺
(化合物-98)(14mg，37％)。LCMS：(M+H)＝476，UV＝90％。
[0888] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.78(s,1H),11.01(s,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,
1H),5.95(s,1H),3.92(s,3H),3.51(s,2H),3.23-3.11(m,4H),2.58(s,9H),2.35(s,3H),
1.96(dd,J＝6.8,3.4Hz,5H)。
1H),5.95(s,1H),3.92(s,3H),3.51(s,2H),3.23-3.11(m,4H),2.58(s,9H),2.35(s,3H),
1.96(dd,J＝6.8,3.4Hz,5H)。
[0889] 化合物-99的合成
[0890]
[0891] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-99)：将5-(二甲基氨磺酰基)-2-吗啉代-苯甲酸(100mg，0.32mmol，1eq)和6-氨
基-4,7-二甲基-喹啉-2-醇(60mg，0.32mmol，1eq)悬浮于NMP(1.5ml)中。添加HOAt(65mg，
0.48mmol，1.5eq)、EDC(92mg，0.48mmol，1.5eq)、DMAP(8mg，0.06mmol，0.2eq)和DIPEA(166μL，0.96mmol，3eq)并且将反应混合物在80℃下加热90min。添加水(50mL)并且将反应混合物
在室温下搅拌30min。将沉淀的化合物过滤出，用水和EtOAc洗涤，在过滤器上干燥，产生呈
灰白色固体的(5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲
酰胺(化合物-99)(113mg，73％)。
基-4,7-二甲基-喹啉-2-醇(60mg，0.32mmol，1eq)悬浮于NMP(1.5ml)中。添加HOAt(65mg，
0.48mmol，1.5eq)、EDC(92mg，0.48mmol，1.5eq)、DMAP(8mg，0.06mmol，0.2eq)和DIPEA(166μL，0.96mmol，3eq)并且将反应混合物在80℃下加热90min。添加水(50mL)并且将反应混合物
在室温下搅拌30min。将沉淀的化合物过滤出，用水和EtOAc洗涤，在过滤器上干燥，产生呈
灰白色固体的(5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲
酰胺(化合物-99)(113mg，73％)。
[0892] LCMS(DMSO)：(M+H)＝485，UV＝100％纯的。
[0893] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.17(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.78(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.83-3.68(m,
4H),3.24-3.15(m,4H),2.64(s,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
4H),3.24-3.15(m,4H),2.64(s,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
[0894] 化合物-100的合成
[0895]
[0896] 制备5-吗啉代磺酰基-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-100)：向5-吗啉代磺酰基-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(54mg0.16mmol，1eq)在
DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(22mg，0.16mmol，1eq)、EDCxHCl(25mg，0.16mmol，1eq)和
DIPEA(56μL，0.32mmol，2eq)，接着添加6-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(26mg，0.16mmol，
1eq)并且将反应在DMF中在室温下搅拌16h。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并进
行萃取。将有机层用水洗涤并且蒸发以给出66mg的粗产物。LC-MS表明其主要由与HOAt的加
合物组成。添加另一个等效的HOAt(22mg，0.16mmol)、EDCxHCl(25mg，0.16mmol)、DIPEA(56μL、0.32mmol)和6-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(26mg，0.16mmol)并且将反应在50℃下搅
拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干
燥，并在减压下浓缩。将所得混合物通过快速色谱法在硅胶柱上在溶剂系统DCM:MeOH、1-
10％MeOH中纯化。将最纯的级分合并并且在真空中蒸发溶剂以给出15mg的纯的5-吗啉代磺
酰基-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-100)。MS：
+
m/z(M+H) 485；UV 96％纯的。
DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(22mg，0.16mmol，1eq)、EDCxHCl(25mg，0.16mmol，1eq)和
DIPEA(56μL，0.32mmol，2eq)，接着添加6-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(26mg，0.16mmol，
1eq)并且将反应在DMF中在室温下搅拌16h。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并进
行萃取。将有机层用水洗涤并且蒸发以给出66mg的粗产物。LC-MS表明其主要由与HOAt的加
合物组成。添加另一个等效的HOAt(22mg，0.16mmol)、EDCxHCl(25mg，0.16mmol)、DIPEA(56μL、0.32mmol)和6-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(26mg，0.16mmol)并且将反应在50℃下搅
拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干
燥，并在减压下浓缩。将所得混合物通过快速色谱法在硅胶柱上在溶剂系统DCM:MeOH、1-
10％MeOH中纯化。将最纯的级分合并并且在真空中蒸发溶剂以给出15mg的纯的5-吗啉代磺
酰基-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-100)。MS：
+
m/z(M+H) 485；UV 96％纯的。
[0897] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.95(1H,s),7.83(1H,d,J＝2.3Hz),7.78(1H,s),7.69-7.57(2H,m),7.36(1H,dd,J＝8.4,2.3Hz),6.87(1H,d,J＝9.0Hz),6.77(1H,d,J＝8.4Hz),
3.75(4H,m),3.52-3.38(4H,m),3.10-2.89(m,6H),2.67(m,2H),2.10-1.96(m,4H)
3.75(4H,m),3.52-3.38(4H,m),3.10-2.89(m,6H),2.67(m,2H),2.10-1.96(m,4H)
[0898] 化合物-101的合成
[0899]
[0900]
[0901] 制备4-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮：向2mL的多磷酸中添加3-甲基茚满-1-酮(500mg，3.42mmol，1eq)并且用机械搅拌器搅拌10分钟。以多个部分添加叠氮化钠(234mg，
3.59mmol，1.05eq)，同时搅拌20分钟。在搅拌的同时将混合物在50℃下加热过夜。将小部分
冰冷的水添加到反应混合物中并搅拌直至所有多磷酸溶解。然后将混合物倒在20mL的水/
冰上，并用2N NaOH使pH为碱性。用2x 20mL EtOAC进行萃取。将有机层用水洗涤并在真空中
浓缩。将粗产物通过快速色谱法在溶剂系统EtOAc-庚烷、0-35％EtOAc中纯化。合并最纯的
级分，蒸发溶剂以给出呈白色固体的313mg的4-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(产率57％)。
MS：m/z(M+H)+162
3.59mmol，1.05eq)，同时搅拌20分钟。在搅拌的同时将混合物在50℃下加热过夜。将小部分
冰冷的水添加到反应混合物中并搅拌直至所有多磷酸溶解。然后将混合物倒在20mL的水/
冰上，并用2N NaOH使pH为碱性。用2x 20mL EtOAC进行萃取。将有机层用水洗涤并在真空中
浓缩。将粗产物通过快速色谱法在溶剂系统EtOAc-庚烷、0-35％EtOAc中纯化。合并最纯的
级分，蒸发溶剂以给出呈白色固体的313mg的4-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(产率57％)。
MS：m/z(M+H)+162
[0902] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.25-7.07(m,2H),)6.93(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.85(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),3.11-2.97(m,1H),2.57(dd,J＝16.0,5.9Hz,1H),
2.22(dd,J＝15.9,7.1Hz,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H)。
2.22(dd,J＝15.9,7.1Hz,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0903]
[0904] 制备4-甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮：将4-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(310mg，1.92mmol，1eq)溶解于浓硫酸(5mL)中。在冰上冷却的同时缓慢添加水(1.5mL)。
将混合物在冰上搅拌10min，然后添加发烟硝酸(160μL，3.84mmol，1.05eq)，并将反应物在
冰上搅拌1h。TLC(EtOAc:庚烷(1:1))表明起始材料完全转化。将反应混合物用水/冰(50mL)
稀释，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用水洗涤，并且在减压下浓缩以给出呈黄色固
体的370mg的4-甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(产率94％)。
将混合物在冰上搅拌10min，然后添加发烟硝酸(160μL，3.84mmol，1.05eq)，并将反应物在
冰上搅拌1h。TLC(EtOAc:庚烷(1:1))表明起始材料完全转化。将反应混合物用水/冰(50mL)
稀释，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用水洗涤，并且在减压下浓缩以给出呈黄色固
体的370mg的4-甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(产率94％)。
[0905] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.10(m,2H),7.03(dt,J＝9.1,1.3Hz,1H),3.24(h,J＝6.8Hz,1H),2.69(dd,J＝16.2,6.0Hz,1H),2.34(dd,J＝16.2,7.0Hz,1H),
1.23(d,J＝6.9Hz,3H)。
1.23(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0906]
[0907] 制备6-氨基-4-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮：将4-甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(368mg，1.78mmol，1eq)悬浮于5mL EtOH和5mL饱和的NH4Cl中并加热至回流。
30min后，经10min的时段以多个部分添加铁粉(299mg，5.35mmol，3eq)。在回流另外的2h后，
将反应混合物冷却，过滤并用水和DCM洗涤。分离滤液层，将有机萃取物用盐水洗涤，并且在
减压下浓缩以提供265mg的6-氨基-4-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮，产率85％。
30min后，经10min的时段以多个部分添加铁粉(299mg，5.35mmol，3eq)。在回流另外的2h后，
将反应混合物冷却，过滤并用水和DCM洗涤。分离滤液层，将有机萃取物用盐水洗涤，并且在
减压下浓缩以提供265mg的6-氨基-4-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮，产率85％。
[0908] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.72(s,2H),2.94-2.80(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.12
(dd,J＝15.8,7.2Hz,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)。
(dd,J＝15.8,7.2Hz,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0909]
[0910] 制备N-(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-101)：向5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(46mg，
0.16mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(22mg，0.16mmol，1eq)、EDCxHCl(25mg，
0.16mmol，1eq)和DIPEA(56μL，0.32mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4-甲基-3,4-二氢-1H-喹
啉-2-酮(28mg，0.16mmol，1eq)并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反应混合物用
20mL EtOAC和20mL水稀释并进行萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并且在减压下浓缩。将粗
产物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分，在减压下
蒸发溶剂以给出17mg的N-(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-
吡咯烷-1-基-苯甲酰胺。MS：m/z(M+H)+＝449；98％纯的。
0.16mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(22mg，0.16mmol，1eq)、EDCxHCl(25mg，
0.16mmol，1eq)和DIPEA(56μL，0.32mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4-甲基-3,4-二氢-1H-喹
啉-2-酮(28mg，0.16mmol，1eq)并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反应混合物用
20mL EtOAC和20mL水稀释并进行萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并且在减压下浓缩。将粗
产物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分，在减压下
蒸发溶剂以给出17mg的N-(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-
吡咯烷-1-基-苯甲酰胺。MS：m/z(M+H)+＝449；98％纯的。
[0911] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),10.03(s,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.77-6.71(m,1H),
3.61-3.50(m,4H),3.36(s,2H),3.26-3.15(m,4H),3.03(q,J＝6.5Hz,1H),2.57(dd,J＝
15.9,5.7Hz,1H),2.41-2.29(m,4H),2.22(dd,J＝15.9,7.3Hz,1H),1.92-1.76(m,4H),1.18
(d,J＝6.9Hz,3H)。
3.61-3.50(m,4H),3.36(s,2H),3.26-3.15(m,4H),3.03(q,J＝6.5Hz,1H),2.57(dd,J＝
15.9,5.7Hz,1H),2.41-2.29(m,4H),2.22(dd,J＝15.9,7.3Hz,1H),1.92-1.76(m,4H),1.18
(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0912] 化合物-102的合成
[0913]
[0914] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-102)：按照与化合物-101相同的方法，化合物从5-(二甲基氨磺
酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(48mg，0.16mmol，1eq)和6-氨基-4-甲基-3,4-二氢-1H-喹
啉-2-酮(28mg，0.16mmol，1eq)来制备。获得28mg的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(4-甲基-2-氧
代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-102)。MS：m/z(M+H)+＝
457，97％纯的。
酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(48mg，0.16mmol，1eq)和6-氨基-4-甲基-3,4-二氢-1H-喹
啉-2-酮(28mg，0.16mmol，1eq)来制备。获得28mg的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(4-甲基-2-氧
代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-102)。MS：m/z(M+H)+＝
457，97％纯的。
[0915] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),10.05(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.53-7.44(m,2H),6.90-6.79(m,2H),3.39-3.32(m,4H),3.04(q,J＝6.7Hz,1H),2.58(s,6H),
2.57-2.52(m,1H),2.22(dd,J＝15.9,7.1Hz,1H),1.96-1.83(m,4H),1.18(d,J＝7.0,3H)。
2.57-2.52(m,1H),2.22(dd,J＝15.9,7.1Hz,1H),1.96-1.83(m,4H),1.18(d,J＝7.0,3H)。
[0916] 化合物-103的合成
[0917]
[0918] 制备4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮：向在DCM(50mL)中的3-甲基丁-2-烯酰氯(590mg，5.00mmol，1eq)里添加苯胺(0.456mL，5.0mmol，1eq)和DIPEA(1.741mL，10.0mmol，
2eq)并且将混合物在室温下搅拌2h。添加饱和的NaHCO3以淬灭反应。将有机层分离并用饱
和的NaHCO3(50mL)和水(50mL x 2)洗涤。将所得溶液经MgSO4干燥，并将滤液蒸发以提供呈
棕色固体的粗产物。将产物溶解于DCM(50mL)中并添加AlCl3(1.333g，10.0mmol，2eq)。将反
应混合物在50℃下搅拌5h，然后用水/冰猝灭。将各层分离，并用50mL水另外洗涤有机萃取
物。在减压下蒸发DCM以给出977mg的4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮。
2eq)并且将混合物在室温下搅拌2h。添加饱和的NaHCO3以淬灭反应。将有机层分离并用饱
和的NaHCO3(50mL)和水(50mL x 2)洗涤。将所得溶液经MgSO4干燥，并将滤液蒸发以提供呈
棕色固体的粗产物。将产物溶解于DCM(50mL)中并添加AlCl3(1.333g，10.0mmol，2eq)。将反
应混合物在50℃下搅拌5h，然后用水/冰猝灭。将各层分离，并用50mL水另外洗涤有机萃取
物。在减压下蒸发DCM以给出977mg的4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮。
[0919] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.28(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.13(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.96(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.86(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),2.34(s,2H),
1.22(s,6H)。
1.22(s,6H)。
[0920]
[0921] 制备4,4-二甲基-6-硝基-1,3-二氢喹啉-2-酮：将4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮(976mg，5.57mmol，1eq)溶于浓硫酸(5mL)中。在冰上冷却的同时缓慢添加水(1.5mL)。将
混合物在冰上搅拌10min，然后添加发烟硝酸(465μL，11.14mmol，2eq)，并且将反应物在冰
上搅拌1h，变为深棕色。将反应混合物用水/冰(50mL)稀释，并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有
机层用水洗涤，在减压下蒸发以给出370mg的4,4-二甲基-6-硝基-1,3-二氢喹啉-2-酮，呈
黄色固体。
混合物在冰上搅拌10min，然后添加发烟硝酸(465μL，11.14mmol，2eq)，并且将反应物在冰
上搅拌1h，变为深棕色。将反应混合物用水/冰(50mL)稀释，并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有
机层用水洗涤，在减压下蒸发以给出370mg的4,4-二甲基-6-硝基-1,3-二氢喹啉-2-酮，呈
黄色固体。
[0922] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.16-8.05(m,2H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),2.47(s,2H),1.29(s,6H)。
[0923]
[0924] 制备6-氨基-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮：将4,4-二甲基-6-硝基-1,3-二氢喹啉-2-酮(1200mg，5.45mmol，1eq)悬浮于15mL EtOH和15mL饱和的NH4Cl中，并加热至回
流。30min后，添加铁粉(913mg，16.35mmol，3eq)。在回流另外的45min之后，将反应混合物冷却，过滤，并将滤液用DCM萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，并在减压下蒸发以提
供583mg的6-氨基-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H)+191。
流。30min后，添加铁粉(913mg，16.35mmol，3eq)。在回流另外的45min之后，将反应混合物冷却，过滤，并将滤液用DCM萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，并在减压下蒸发以提
供583mg的6-氨基-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H)+191。
[0925] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),6.60-6.50(m,2H),6.35(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.74(s,2H),2.23(s,2H),1.15(s,6H)。
[0926]
[0927] 制备N-(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-103)：向5-(吗啉代甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(52mg，
0.16mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(22mg，0.16mmol，1eq)、EDCxHCl(25mg，
0.16mmol，1eq)和DIPEA(56μL，0.32mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4,4-二甲基-1,3-二氢喹
啉-2-酮(31mg，0.16mmol，1eq)并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反应混合物用
20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并且在减压下浓缩。将所得的
粗产物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分并蒸发
溶剂以给出22mg的N-(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯
烷-1-基-苯甲酰胺。MS：m/z(M+H)+463；97％纯的。
0.16mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(22mg，0.16mmol，1eq)、EDCxHCl(25mg，
0.16mmol，1eq)和DIPEA(56μL，0.32mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4,4-二甲基-1,3-二氢喹
啉-2-酮(31mg，0.16mmol，1eq)并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反应混合物用
20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并且在减压下浓缩。将所得的
粗产物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分并蒸发
溶剂以给出22mg的N-(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-基)-5-(吗啉代甲基)-2-吡咯
烷-1-基-苯甲酰胺。MS：m/z(M+H)+463；97％纯的。
[0928] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),10.07(s,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝9.1Hz,
1H),3.61-3.50(m,4H),3.36(s,2H),3.27-3.15(m,4H),2.40-2.28(m,6H),1.92-1.78(m,
4H),1.21(s,6H)。
1H),3.61-3.50(m,4H),3.36(s,2H),3.27-3.15(m,4H),2.40-2.28(m,6H),1.92-1.78(m,
4H),1.21(s,6H)。
[0929] 化合物-104的合成
[0930]
[0931] N-(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-基)-5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-104)：按照与化合物-103相同的方法，化合物从5-(二甲基氨磺酰
基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(60mg，0.16mmol，1eq)和6-氨基-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-
2-酮(38mg，0.16mmol，1eq)来制备。获得35mg的N-(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-
基)-5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-104)。MS；m/z(M+H)+＝471；
97％纯的。
基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(60mg，0.16mmol，1eq)和6-氨基-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-
2-酮(38mg，0.16mmol，1eq)来制备。获得35mg的N-(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-
基)-5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-104)。MS；m/z(M+H)+＝471；
97％纯的。
[0932] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),10.10(s,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.47(m,3H),6.94-6.76(m,2H),3.37-3.33(m,4H),2.58(s,6H),2.34(s,2H),1.98-
1.82(m,4H),1.22(s,6H)。
1.82(m,4H),1.22(s,6H)。
[0933] 化合物-105的合成
[0934]
[0935] 制备5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡唑-1-基-苯甲酰胺(化合物-105)：向5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-吡唑-1-基-苯甲酸(100mg，0.23mmol，1eq)在
DMF(5mL)中的溶液里添加HOAt(31mg，0.23mmol，1eq)、EDCxHCl(44mg，0.23mmol，1eq)和
DIPEA(80μL，0.46mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(40mg，0.23mmol，1eq)并将反应物在DMF中在70℃下搅拌16h。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将
有机层用水(20mL)洗涤并且在减压下浓缩。LC-MS和TLC(DCM:MeOH 10:1)表明产物被Fmoc-
脱保护。将粗混合物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的
级分并蒸发溶剂以给出10mg的5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡唑-1-基-苯甲
酰胺(化合物-105)，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+360；94.5％纯的。
DMF(5mL)中的溶液里添加HOAt(31mg，0.23mmol，1eq)、EDCxHCl(44mg，0.23mmol，1eq)和
DIPEA(80μL，0.46mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(40mg，0.23mmol，1eq)并将反应物在DMF中在70℃下搅拌16h。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将
有机层用水(20mL)洗涤并且在减压下浓缩。LC-MS和TLC(DCM:MeOH 10:1)表明产物被Fmoc-
脱保护。将粗混合物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的
级分并蒸发溶剂以给出10mg的5-氨基-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡唑-1-基-苯甲
酰胺(化合物-105)，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+360；94.5％纯的。
[0936] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),9.92(s,1H),8.00-7.86(m,2H),7.66-7.53(m,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),6.63
(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.47-6.35(m,2H),5.81(s,2H),2.34(s,3H)。
(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.47-6.35(m,2H),5.81(s,2H),2.34(s,3H)。
[0937] 化合物-106的合成
[0938]
[0939] 制备8-氟-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮：向在DCM(50mL)中的巴豆酰氯(590mg，5.00mmol，1eq)添加2-氟苯胺(483μL，5.0mml，1eq)和DIPEA(1.741mL，10.0mmol，
2eq)，并且将混合物在室温下搅拌2h，并添加饱和的NaHCO3以淬灭该反应。将有机层分离并
用饱和的NaHCO3(50mL)和水(50mL x 2)洗涤。将所得的溶液经MgSO4干燥，并且蒸发滤液以
提供呈黄-棕色固体的N-(2-氟苯基)-3-甲基-丁-2-烯酰胺。将产物溶解于DCM(50mL)中并
添加AlCl3(1.333g，10.0mmol，2eq)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。冷却至室温后，从DCM/
水中萃取反应物。合并有机萃取物，用盐水洗涤并在减压下浓缩以给出949mg的8-氟-4,4-
二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮，呈棕色固体。
2eq)，并且将混合物在室温下搅拌2h，并添加饱和的NaHCO3以淬灭该反应。将有机层分离并
用饱和的NaHCO3(50mL)和水(50mL x 2)洗涤。将所得的溶液经MgSO4干燥，并且蒸发滤液以
提供呈黄-棕色固体的N-(2-氟苯基)-3-甲基-丁-2-烯酰胺。将产物溶解于DCM(50mL)中并
添加AlCl3(1.333g，10.0mmol，2eq)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。冷却至室温后，从DCM/
水中萃取反应物。合并有机萃取物，用盐水洗涤并在减压下浓缩以给出949mg的8-氟-4,4-
二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮，呈棕色固体。
[0940] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.18-6.93(m,3H),2.39(s,2H),1.23(s,6H)。
[0941]
[0942] 制备8-氟-4,4-二甲基-6-硝基-1,3-二氢喹啉-2-酮：将8-氟-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮(945mg，4.89mmol，1eq)溶解于浓硫酸(5mL)中。在冰上冷却的同时缓慢添加水
(1.5mL)。将混合物在冰上搅拌10min，然后添加发烟硝酸(408μL，9.79mmol)，并且将反应物
在冰上搅拌2h。将反应混合物用水/冰(50mL)稀释，并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并有机萃
取物，用水洗涤，经无水Mg2SO4干燥并在减压下蒸发以给出951mg的8-氟-4,4-二甲基-6-硝
基-1,3-二氢喹啉-2-酮，呈棕色固体。
(1.5mL)。将混合物在冰上搅拌10min，然后添加发烟硝酸(408μL，9.79mmol)，并且将反应物
在冰上搅拌2h。将反应混合物用水/冰(50mL)稀释，并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并有机萃
取物，用水洗涤，经无水Mg2SO4干燥并在减压下蒸发以给出951mg的8-氟-4,4-二甲基-6-硝
基-1,3-二氢喹啉-2-酮，呈棕色固体。
[0943] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.07(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),8.04-7.95(m,1H),2.52(s,2H),1.30(s,6H)。
[0944]
[0945] 制备6-氨基-8-氟-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮：将8-氟-4,4-二甲基-6-硝基-1,3-二氢喹啉-2-酮(950mg，3.99mmol，1eq)悬浮于15mL EtOH和15mL饱和的NH4Cl中，并
且加热至回流持续30min。以多个部分添加铁粉(668mg，11.97mmol，3eq)。在回流另外的
45min之后，将反应混合物冷却，过滤，并将滤液用DCM萃取三次。合并有机萃取物，用盐水洗
涤，在减压下浓缩以提供533mg的6-氨基-8-氟-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮。MS：m/z(M
+H)+209。
且加热至回流持续30min。以多个部分添加铁粉(668mg，11.97mmol，3eq)。在回流另外的
45min之后，将反应混合物冷却，过滤，并将滤液用DCM萃取三次。合并有机萃取物，用盐水洗
涤，在减压下浓缩以提供533mg的6-氨基-8-氟-4,4-二甲基-1,3-二氢喹啉-2-酮。MS：m/z(M
+H)+209。
[0946] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),6.40-6.32(m,1H),6.25(dd,J＝12.7,2.2Hz,1H),5.07(s,2H),2.27(s,2H),1.17(s,6H)。
[0947]
[0948] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(8-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二氢喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-106)：向5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸
(60mg，0.20mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(27mg，0.20mmol，1eq)、EDCxHCl
(38mg，0.20mmol，1eq)和DIPEA(70μL，0.40mmol，1eq)，接着添加6-氨基-8-氟-4,4-二甲基-
1,3-二氢喹啉-2-酮(41mg，0.20mmol，1eq)，并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反
应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并在减压下浓缩。
将所得的粗产物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级
分，并且蒸发溶剂以给出5mg的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(8-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二
氢喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+489；99％纯的。
(60mg，0.20mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(27mg，0.20mmol，1eq)、EDCxHCl
(38mg，0.20mmol，1eq)和DIPEA(70μL，0.40mmol，1eq)，接着添加6-氨基-8-氟-4,4-二甲基-
1,3-二氢喹啉-2-酮(41mg，0.20mmol，1eq)，并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反
应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并在减压下浓缩。
将所得的粗产物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级
分，并且蒸发溶剂以给出5mg的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(8-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,3-二
氢喹啉-6-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+489；99％纯的。
[0949] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),10.12(s,1H),7.67(dd,J＝12.7,2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(s,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,
1H),3.30-3.35(m,4H),2.58(s,6H),2.39(s,2H),1.95-1.84(m,4H),1.23(s,6H)。
1H),3.30-3.35(m,4H),2.58(s,6H),2.39(s,2H),1.95-1.84(m,4H),1.23(s,6H)。
[0950] 化合物-107的合成
[0951]
[0952] 制备4,8-二甲基-6-硝基-喹啉-2-酮：将4,8-二甲基-1H-喹啉-2-酮(300mg，1.73mmol，1eq)溶解于乙酸酐(5mL)中。将混合物在冰上搅拌10min，然后添加硝酸(145μL，
3.46mmol，2eq)，并将反应物在冰上搅拌2h。将反应混合物用水/冰(50mL)稀释，并用EtOAc
(2x 50mL)萃取。将有机层用水洗涤，在减压下蒸发以给出261mg的4,8-二甲基-6-硝基-喹
啉-2-酮，呈棕色固体。
3.46mmol，2eq)，并将反应物在冰上搅拌2h。将反应混合物用水/冰(50mL)稀释，并用EtOAc
(2x 50mL)萃取。将有机层用水洗涤，在减压下蒸发以给出261mg的4,8-二甲基-6-硝基-喹
啉-2-酮，呈棕色固体。
[0953]
[0954] 制备6 6-氨基-4,8-二甲基-喹啉-2-酮：将4,8-二甲基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮(260mg，1.19mmol，1eq)悬浮于15mL EtOH和15mL饱和的NH4Cl，并且加热至回流。30min后，
添加铁粉(200mg，3.58mmol，3eq)。在回流另外的45min之后，将反应混合物冷却，过滤，并用水和DCM洗涤。将各层分离，并且将有机萃取物用盐水洗涤，在减压下浓缩以提供152mg的6-
氨基-4,8-二甲基-喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H)+189。
添加铁粉(200mg，3.58mmol，3eq)。在回流另外的45min之后，将反应混合物冷却，过滤，并用水和DCM洗涤。将各层分离，并且将有机萃取物用盐水洗涤，在减压下浓缩以提供152mg的6-
氨基-4,8-二甲基-喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H)+189。
[0955] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),6.75-6.63(m,2H),6.31(s,1H),4.93(s,2H),2.36-2.28(m,6H)。
[0956]
[0957] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-107)：向5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(100mg，
0.33mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(45mg，0.33mmol，1eq)、EDCxHCl(63mg，
0.33mmol，1eq)和DIPEA(115μL，0.66mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4,8-二甲基-喹啉-2-酮
(62mg，0.33mmol，1eq)，并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反应混合物用20mL
EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并在减压下浓缩。将所得的粗产物通
过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分并蒸发溶剂以给
出15mg的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+496；94％纯的。
0.33mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(45mg，0.33mmol，1eq)、EDCxHCl(63mg，
0.33mmol，1eq)和DIPEA(115μL，0.66mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4,8-二甲基-喹啉-2-酮
(62mg，0.33mmol，1eq)，并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反应混合物用20mL
EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并在减压下浓缩。将所得的粗产物通
过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分并蒸发溶剂以给
出15mg的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲
酰胺，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+496；94％纯的。
[0958] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),10.51(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.65-7.47(m,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.45(s,1H),3.38-3.33
(m,4H),2.59(s,6H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),1.99-1.79(m,4H)。
(m,4H),2.59(s,6H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),1.99-1.79(m,4H)。
[0959] 化合物-108的合成
[0960]
[0961] 制备N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-丁酰胺：将在甲苯/吡啶(5mL/1mL)中的甲基3-氧代丁酸酯(870mg，7.5mmol，1.5eq)溶液加热至温和回流持续30min。然后将2-甲氧基苯胺
(615mg，5.0mmol，1eq)逐滴添加到反应混合物中，并将其回流16h。允许溶液冷却至25℃，并
用2M NaOH萃取。将水层分离，并且用浓HCl制成弱酸性。然后将其用EtOAc(2x 30mL)萃取。
在减压下浓缩有机萃取物以给出1.251g的粗N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-丁酰胺。按照原样
使用产物而未经进一步纯化。
(615mg，5.0mmol，1eq)逐滴添加到反应混合物中，并将其回流16h。允许溶液冷却至25℃，并
用2M NaOH萃取。将水层分离，并且用浓HCl制成弱酸性。然后将其用EtOAc(2x 30mL)萃取。
在减压下浓缩有机萃取物以给出1.251g的粗N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-丁酰胺。按照原样
使用产物而未经进一步纯化。
[0962]
[0963] 制备8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮：向5mL的多磷酸中添加N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-丁酰胺(1.035mg，5.0mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌20h。在冷却至室温之后，
将小部分冰冷的水添加到反应混合物中并搅拌直至所有多磷酸溶解。然后将混合物倒在
20mL的水/冰上，并用2N NaOH使pH为碱性。将其用2x 20mL EtOAC进行萃取。将有机层用水
洗涤并在真空中浓缩以给出650mg的8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮。
将小部分冰冷的水添加到反应混合物中并搅拌直至所有多磷酸溶解。然后将混合物倒在
20mL的水/冰上，并用2N NaOH使pH为碱性。将其用2x 20mL EtOAC进行萃取。将有机层用水
洗涤并在真空中浓缩以给出650mg的8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮。
[0964] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),7.34-7.25(m,1H),7.20-7.11(m,2H),6.42(q,J＝1.2Hz,1H),3.89(s,3H),2.41(d,J＝1.2Hz,3H)。
[0965]
[0966] 制备8-甲氧基-4-甲基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮：将8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮(647mg，3.42mmol，1eq)溶解于乙酸酐(5mL)中。将混合物在冰上搅拌10min，然后添加硝
酸(285μL，6.84mmol，2eq)，并且将反应物在冰上搅拌2h。将反应混合物用水/冰(50mL)稀
释，将所得沉淀用水洗涤并干燥以给出412mg的8-甲氧基-4-甲基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，
呈黄色固体。
酸(285μL，6.84mmol，2eq)，并且将反应物在冰上搅拌2h。将反应混合物用水/冰(50mL)稀
释，将所得沉淀用水洗涤并干燥以给出412mg的8-甲氧基-4-甲基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮，
呈黄色固体。
[0967] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(d,J＝1.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.49(d,J＝1.2Hz,3H)。
[0968]
[0969] 制备6-氨基-8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮：将8-甲氧基-4-甲基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮(410mg，1.75mmol，1eq)悬浮于15mL EtOH和15mL饱和的NH4Cl并加热至回流。
30min后，添加铁粉(293mg，5.25mmol，3eq)。在回流另外的2h之后，将反应混合物冷却，过
滤，并用水和DCM洗涤。将各滤液层分离，将有机萃取物用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以提
供152mg的6-氨基-4,8-二甲基-喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H)+205。
30min后，添加铁粉(293mg，5.25mmol，3eq)。在回流另外的2h之后，将反应混合物冷却，过
滤，并用水和DCM洗涤。将各滤液层分离，将有机萃取物用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以提
供152mg的6-氨基-4,8-二甲基-喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H)+205。
[0970] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(d,J＝1.3Hz,1H),5.03(s,2H),3.81(s,3H),2.29(d,J＝1.2Hz,3H)。
[0971]
[0972] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-108)：向5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(60mg，
0.20mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(27mg，0.20mmol，1eq)、EDCxHCl(38mg，
0.20mmol，1eq)和DIPEA(70μL，0.40mmol，2eq)，接着添加6-氨基-8-甲氧基-4-甲基-1H-喹
啉-2-酮(41mg，0.20mmol，2eq)并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反应混合物用
20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水洗涤并在减压下浓缩。将所得的粗产物通
过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分并蒸发溶剂以给
出36mg的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺(化合物-108)，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+485；96％纯的。
0.20mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(27mg，0.20mmol，1eq)、EDCxHCl(38mg，
0.20mmol，1eq)和DIPEA(70μL，0.40mmol，2eq)，接着添加6-氨基-8-甲氧基-4-甲基-1H-喹
啉-2-酮(41mg，0.20mmol，2eq)并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反应混合物用
20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水洗涤并在减压下浓缩。将所得的粗产物通
过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分并蒸发溶剂以给
出36mg的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-
苯甲酰胺(化合物-108)，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+485；96％纯的。
[0973] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),10.56(s,1H),7.74(d,J＝1.9Hz,1H),7.61-7.53(m,3H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(s,1H),3.89(s,3H),3.41-3.34(m,4H),
2.59(s,6H),2.38(d,J＝1.2Hz,3H),2.01-1.80(m,4H)。
2.59(s,6H),2.38(d,J＝1.2Hz,3H),2.01-1.80(m,4H)。
[0974] 化合物-109的合成
[0975]
[0976] 制备2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺：向2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(150mg，0.67mmol，1eq)在DMF(5mL)中的溶液里添加HOAt(109mg，0.67mmol，
1eq)、EDCxHCl(128mg，0.67mmol，1eq)和DIPEA(233μL，1.34mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4-甲基-1H-喹啉-2-醇(117mg，0.67mmol，1eq)并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反
应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将产物在EtOAC中部分沉淀。将其滤出，用水/
EtOAc洗涤并干燥以给出43mg的纯的2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(三氟甲基)苯
甲酰胺。分离滤液层，将有机萃取物用水洗涤，并且在减压下浓缩以给出另外的147mg标题
产物。
1eq)、EDCxHCl(128mg，0.67mmol，1eq)和DIPEA(233μL，1.34mmol，2eq)，接着添加6-氨基-4-甲基-1H-喹啉-2-醇(117mg，0.67mmol，1eq)并且将反应物在DMF中在70℃下搅拌20h。将反
应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将产物在EtOAC中部分沉淀。将其滤出，用水/
EtOAc洗涤并干燥以给出43mg的纯的2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(三氟甲基)苯
甲酰胺。分离滤液层，将有机萃取物用水洗涤，并且在减压下浓缩以给出另外的147mg标题
产物。
[0977] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.74(s,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.94-7.72(m,3H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H)。
1.2Hz,3H)。
[0978]
[0979] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物-109)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(77mg，
0.20mmol，1eq)在DMSO(2mL)中的溶液里添加DIPEA(105μL，0.60mmol，3eq)和吡咯烷(28mg，
0.40mmol，2eq)并且将反应物在100℃下搅拌三天。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀
释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法在溶剂系
统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分并蒸发溶剂以给出16mg的纯的N-(2-羟
基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物-109)。MS：m/z(M+
H)+416，纯度93.4％。
0.20mmol，1eq)在DMSO(2mL)中的溶液里添加DIPEA(105μL，0.60mmol，3eq)和吡咯烷(28mg，
0.40mmol，2eq)并且将反应物在100℃下搅拌三天。将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀
释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法在溶剂系
统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的级分并蒸发溶剂以给出16mg的纯的N-(2-羟
基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物-109)。MS：m/z(M+
H)+416，纯度93.4％。
[0980] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.53(s,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝9.4Hz,
1H),6.42(s,1H),3.31-3.16(m,4H),2.39(d,J＝1.1Hz,3H),1.98-1.79(m,4H)。
1H),6.42(s,1H),3.31-3.16(m,4H),2.39(d,J＝1.1Hz,3H),1.98-1.79(m,4H)。
[0981] 化合物-110和化合物-111的合成
[0982]
[0983] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-吗啉代-磺酰基-苯甲酰胺(化合物-110)：
[0984]
[0985] 将2-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺(0.0502g，0.112mmol，1eq)溶解于1mL DMSO中。将吡咯烷-3-醇(0.0113g，0.123mmol，1.1eq)和DIPEA
(44μL，0.336mmol，3eq)添加到溶液中。将反应在40℃下搅拌加热3h。通过空气流过夜除去
溶剂。粗产物用甲醇洗涤2次并用乙醚洗涤2次。将化合物在油泵上干燥过夜。产生N-(2-羟
基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺(化合物-
110)(38.5mg，0.075mmol)。LCMS：98％纯的。
(44μL，0.336mmol，3eq)添加到溶液中。将反应在40℃下搅拌加热3h。通过空气流过夜除去
溶剂。粗产物用甲醇洗涤2次并用乙醚洗涤2次。将化合物在油泵上干燥过夜。产生N-(2-羟
基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺(化合物-
110)(38.5mg，0.075mmol)。LCMS：98％纯的。
[0986] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.63(s,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.63-7.48(m,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,
1H),6.43(s,1H),5.00(d,J＝3.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.64(t,J＝4.6Hz,4H),3.59-3.45
(m,2H),3.45-3.36(m,1H),3.12(d,J＝10.9Hz,1H),2.85(q,J＝3.9Hz,4H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H),2.07-1.78(m,2H)。
1H),6.43(s,1H),5.00(d,J＝3.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.64(t,J＝4.6Hz,4H),3.59-3.45
(m,2H),3.45-3.36(m,1H),3.12(d,J＝10.9Hz,1H),2.85(q,J＝3.9Hz,4H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H),2.07-1.78(m,2H)。
[0987] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-吗啉代-磺酰基-苯甲酰胺(化合物-111)：
[0988]
[0989] 将2-氟-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺(0.0511g，0.112mmol，1eq)溶解于1mL DMSO中。将3-甲氧基-吡咯烷(0.0171g，0.123mmol，1.1eq)和
DIPEA(73μL，0.56mmol，5eq)添加到溶液中。将反应在40℃下搅拌加热3h。添加额外的3-甲
氧基-吡咯烷(0.0154g，0.112mmol，1.0eq)和DIPEA(50μL，0.29mmol，2.6eq)。将反应在40℃下在搅拌下另外加热的2h。通过空气流过夜除去溶剂。将粗产物通过制备型LCMS进行纯化。
收集相关级分，并通过旋转蒸发仪除去溶剂。将化合物在油泵上干燥过夜。产生N-(2-羟基-
4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-吗啉代-磺酰基-苯甲酰胺(化合物-111)
(32.4mg，0.0615mmol)。LCMS：100％纯的。
DIPEA(73μL，0.56mmol，5eq)添加到溶液中。将反应在40℃下搅拌加热3h。添加额外的3-甲
氧基-吡咯烷(0.0154g，0.112mmol，1.0eq)和DIPEA(50μL，0.29mmol，2.6eq)。将反应在40℃下在搅拌下另外加热的2h。通过空气流过夜除去溶剂。将粗产物通过制备型LCMS进行纯化。
收集相关级分，并通过旋转蒸发仪除去溶剂。将化合物在油泵上干燥过夜。产生N-(2-羟基-
4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-吗啉代-磺酰基-苯甲酰胺(化合物-111)
(32.4mg，0.0615mmol)。LCMS：100％纯的。
[0990] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.65(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,
1H),6.43(s,1H),4.03(tt,J＝4.3,1.9Hz,1H),3.64(t,J＝4.6Hz,4H),3.56(dd,J＝11.4,
4.5Hz,1H),3.51-3.36(m,2H),3.20(s,3H),2.85(q,J＝4.2Hz,4H),2.40(d,J＝1.1Hz,3H),
2.15-1.84(m,2H)。
1H),6.43(s,1H),4.03(tt,J＝4.3,1.9Hz,1H),3.64(t,J＝4.6Hz,4H),3.56(dd,J＝11.4,
4.5Hz,1H),3.51-3.36(m,2H),3.20(s,3H),2.85(q,J＝4.2Hz,4H),2.40(d,J＝1.1Hz,3H),
2.15-1.84(m,2H)。
[0991] 化合物-112的合成
[0992]
[0993] 制备甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(7g，38.46mmol，1eq)在EtOH(5mL)中的溶液里添加NaBH4(2.84g，76.92mmol，2.0eq)并且在室温
下搅拌1h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中，并且用EtOAc(100mL)萃取。将合并的
萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈淡黄色
液体的甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(5g)。
下搅拌1h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中，并且用EtOAc(100mL)萃取。将合并的
萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈淡黄色
液体的甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(5g)。
[0994]
[0995] 制备甲基5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(5g，27.17mmol，1eq)在无水DCM(50mL)中的溶液里添加PBr3(2.19g，8.12mmol，0.3eq)并且在室
温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并且用DCM(3x 100mL)萃
取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供
呈灰白色固体的甲基5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯(4.8g)。
温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并且用DCM(3x 100mL)萃
取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供
呈灰白色固体的甲基5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯(4.8g)。
[0996]
[0997] 制备甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯：向甲基5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯(化合物-3)(4.8g，19.51mmol，1eq)在无水EtOH(25mL)和H2O
(25mL)中的溶液里添加NaCN(1.91g，39.02mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将
反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(50mL)、盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:
石油醚(15:85)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-
(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯(化合物-4和4A)(2.3g)。
(25mL)中的溶液里添加NaCN(1.91g，39.02mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将
反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(50mL)、盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:
石油醚(15:85)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-
(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯(化合物-4和4A)(2.3g)。
[0998]
[0999] 制备甲基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：在室温下，向甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲
基)-2-氟苯甲酸酯(化合物-4和4A)(2.3g，11.917mmol，1eq)在无水DMSO(23mL)中的溶液里
添加吡咯烷(0.847g，11.917mmol，1eq)、DIPEA(4.61g mg，35.751mmol，3eq)并且在室温下
搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取
物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:石油醚(15:85)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(氰基甲基)-2-(吡
咯烷-1-基)苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(化合物-5和5A)
(2.1g)。
基)-2-氟苯甲酸酯(化合物-4和4A)(2.3g，11.917mmol，1eq)在无水DMSO(23mL)中的溶液里
添加吡咯烷(0.847g，11.917mmol，1eq)、DIPEA(4.61g mg，35.751mmol，3eq)并且在室温下
搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取
物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:石油醚(15:85)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(氰基甲基)-2-(吡
咯烷-1-基)苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(化合物-5和5A)
(2.1g)。
[1000]
[1001] 制备5-(氰基甲基)-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-112)：在室温下向甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲
基)-2-氟苯甲酸酯(化合物-5和5A)(50mg，0.204mmol，1eq)在无水DCM(2mL)中的溶液里添
加化合物-6(35.49mg，0.204mmol，1eq)、在甲苯中的三甲基铝2M溶液(29.4mg，0.408mmol，
2eq)，并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:CHCl3(1:9)
(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:CHCl3(5:95)进行纯化以提供呈灰白
色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-
112)(25mg)。
基)-2-氟苯甲酸酯(化合物-5和5A)(50mg，0.204mmol，1eq)在无水DCM(2mL)中的溶液里添
加化合物-6(35.49mg，0.204mmol，1eq)、在甲苯中的三甲基铝2M溶液(29.4mg，0.408mmol，
2eq)，并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:CHCl3(1:9)
(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:CHCl3(5:95)进行纯化以提供呈灰白
色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-
112)(25mg)。
[1002] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.47(s,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.47-7.08(m,3H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(s,1H),3.91
(s,2H),3.28-3.19(m,4H),2.39(s,3H),1.90-1.82(m,4H)。
(s,2H),3.28-3.19(m,4H),2.39(s,3H),1.90-1.82(m,4H)。
[1003] 化合物-113的合成
[1004]
[1005] 制备1-(3-溴-4-氟苯基)环丙胺：在-78℃下，向3-溴-4-氟苄腈(10g，50mmol，1eq)在无水乙醚(400mL)中的溶液里逐滴添加异丙氧化钛(15.63mL，55mmol，1.1eq)、EtMgBr
(36.6mL，110mmol，2.2eq)，将所得的黄色悬浮液温至室温超过1h。在搅拌另外的30min之
后，在室温下将BF3.Et2O(12.34mL，100mmol，2eq)添加至反应混合物中并且将混合物进一步
搅拌1h。完成之后，将反应混合物用1N HCl(200mL)淬灭，然后用5N NaOH碱化。将水层用二
乙醚(2X 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗残余物通过combiflash纯化以得到呈棕色液体的1-(3-溴-4-氟苯基)环
丙胺(8g)。
(36.6mL，110mmol，2.2eq)，将所得的黄色悬浮液温至室温超过1h。在搅拌另外的30min之
后，在室温下将BF3.Et2O(12.34mL，100mmol，2eq)添加至反应混合物中并且将混合物进一步
搅拌1h。完成之后，将反应混合物用1N HCl(200mL)淬灭，然后用5N NaOH碱化。将水层用二
乙醚(2X 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，
过滤并蒸发。将粗残余物通过combiflash纯化以得到呈棕色液体的1-(3-溴-4-氟苯基)环
丙胺(8g)。
[1006]
[1007] 制备4-(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)吗啉：向1-(3-溴-4-氟苯基)环丙胺(8g，34.78mmol，1eq)在DMF(50mL)中的溶液里添加K2CO3(24g，173.9mmol，5eq)和1-溴-2-(2-溴
乙氧基)乙烷(9.67g，41.73mmol，1.2eq)，在80℃下搅拌5h。完成之后，将反应混合物倒入水
(100mL)中并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷
(1:9))进行纯化以得到呈淡黄色液体的4-(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)吗啉(5.1g)。
乙氧基)乙烷(9.67g，41.73mmol，1.2eq)，在80℃下搅拌5h。完成之后，将反应混合物倒入水
(100mL)中并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷
(1:9))进行纯化以得到呈淡黄色液体的4-(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)吗啉(5.1g)。
[1008]
[1009] 制备甲基2-氟-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯：向4-(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)吗啉(3.0g，10mmol，1eq)在MeOH:DMF(DMF(2.5vol)和MeOH(4vol))中的溶液里添加TEA(2g，
20mmol，2eq)、dppf(0.55g，1.0mmol，1eq)并且脱气15min，然后添加Pd(OAc)2(336mg，
5mmol，0.05eq)。将反应混合物在80℃下在CO压力(100psi)下搅拌24h。完成之后，将溶剂蒸
发，将粗产物放入水(100mL)中，并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水
(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱法
(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))进行纯化以得到呈灰白色固体的甲基2-氟-5-
(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯(化合物-4)(2.0mg)。
20mmol，2eq)、dppf(0.55g，1.0mmol，1eq)并且脱气15min，然后添加Pd(OAc)2(336mg，
5mmol，0.05eq)。将反应混合物在80℃下在CO压力(100psi)下搅拌24h。完成之后，将溶剂蒸
发，将粗产物放入水(100mL)中，并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水
(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱法
(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))进行纯化以得到呈灰白色固体的甲基2-氟-5-
(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯(化合物-4)(2.0mg)。
[1010]
[1011] 制备甲基5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯：向甲基2-氟-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯(1.0g，3.58mmol，1eq)在无水DMSO(10mL)中的溶液里添加吡咯烷
(0.508mg，7.16mmol，2eq)、K2CO3(2.4mg，17.9mmol，5eq)并且在50℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(100-200目二
氧化硅，EtOAc:己烷(1:9))进行纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(1-吗啉代环丙基)-2-
(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1.1g)。
(0.508mg，7.16mmol，2eq)、K2CO3(2.4mg，17.9mmol，5eq)并且在50℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(100-200目二
氧化硅，EtOAc:己烷(1:9))进行纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(1-吗啉代环丙基)-2-
(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1.1g)。
[1012]
[1013] 制备5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：在室温下向甲基5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(1.1g，3.33mmol，1eq)在MeOH:H2O(20mL)中的溶液
里添加LiOH(419mg，9.99mmol，3eq)并且在80℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物
放于水中，并用1N HCl中和。将形成的固体过滤并用乙醚洗涤以提供呈灰白色固体的5-(1-
吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(0.7g)。
里添加LiOH(419mg，9.99mmol，3eq)并且在80℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物
放于水中，并用1N HCl中和。将形成的固体过滤并用乙醚洗涤以提供呈灰白色固体的5-(1-
吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(0.7g)。
[1014] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),3.47(t,J＝4.4Hz,4H),3.25-3.10(m,4H),2.39(t,J＝
4.4Hz,4H),1.90(q,J＝4.6,3.3Hz,4H),0.84(q,J＝3.8,3.3Hz,2H),0.68(q,J＝3.9Hz,
2H)。
4.4Hz,4H),1.90(q,J＝4.6,3.3Hz,4H),0.84(q,J＝3.8,3.3Hz,2H),0.68(q,J＝3.9Hz,
2H)。
[1015]
[1016] 制备N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-113)：向5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(200mg，
0.632mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加EDC.HCl(241mg，1.26mmol，2eq)、HOAT
(171mg，1.26mmol，2eq)和DIPEA(3eq)，允许在室温下搅拌15min，接着添加6-氨基-4-甲基
喹啉-2-醇(化合物-7)(132mg，0.75mmol，1.2eq)，并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应
混合物倒入水中，并且过滤沉淀的固体。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，
MeOH:DCM(4:96))进行纯化以提供呈淡黄色固体的N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-
基)-5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-113)(210mg)。
0.632mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加EDC.HCl(241mg，1.26mmol，2eq)、HOAT
(171mg，1.26mmol，2eq)和DIPEA(3eq)，允许在室温下搅拌15min，接着添加6-氨基-4-甲基
喹啉-2-醇(化合物-7)(132mg，0.75mmol，1.2eq)，并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应
混合物倒入水中，并且过滤沉淀的固体。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，
MeOH:DCM(4:96))进行纯化以提供呈淡黄色固体的N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-
基)-5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-113)(210mg)。
[1017] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.41(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.32-7.13(m,3H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(s,1H),3.48
(t,J＝4.4Hz,4H),3.28-3.18(m,4H),2.53-2.37(m,7H),1.93-1.65(m,4H),0.86-0.82(m,
2H),0.70(m,2H)。
(t,J＝4.4Hz,4H),3.28-3.18(m,4H),2.53-2.37(m,7H),1.93-1.65(m,4H),0.86-0.82(m,
2H),0.70(m,2H)。
[1018] 化合物-114的合成
[1019]
[1020] 制备甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯：在室温下，向甲基2-氟-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯(500mg，1.792mmol，1eq)在无水
DMSO(5mL)中的溶液里添加N,N-二甲基-1-吡咯烷-2-基-甲胺(360.4mg，1.792mmol，1eq)、
K2CO3(741.8mg，5.376mmol，3eq)并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水
中，用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干
燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(3:97)进行纯化以提
供呈棕色液体的甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲
酸酯(100mg)。
DMSO(5mL)中的溶液里添加N,N-二甲基-1-吡咯烷-2-基-甲胺(360.4mg，1.792mmol，1eq)、
K2CO3(741.8mg，5.376mmol，3eq)并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水
中，用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干
燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(3:97)进行纯化以提
供呈棕色液体的甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲
酸酯(100mg)。
[1021]
[1022] 制备2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸：在室温下，向甲基2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯
(100mg，0.258mmol，1eq)在MeOH:H2O(4mL)中的溶液里添加LiOH(32.47mg，0.774mmol，3eq)
并且在80℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发以提供呈灰白色固体的2-(2-((二甲基氨基)
甲基)吡咯烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸的Li盐(化合物-3)(100mg粗产物)。粗产
物不经进一步纯化即进行下一步骤。
(100mg，0.258mmol，1eq)在MeOH:H2O(4mL)中的溶液里添加LiOH(32.47mg，0.774mmol，3eq)
并且在80℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发以提供呈灰白色固体的2-(2-((二甲基氨基)
甲基)吡咯烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸的Li盐(化合物-3)(100mg粗产物)。粗产
物不经进一步纯化即进行下一步骤。
[1023]
[1024] 制备2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酰胺(化合物-114)：在室温下，向2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯
烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸锂盐(100mg，0.268mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的
溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(46.63mg，0.268mmol，1eq)、HOAt(72.8mg，
0.536mmol，2eq)、EDC(102.7mg，0.536mmol，2eq)、DIPEA(207.4mg，0.1.608mmol，6eq)并且搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:CHCl3(1:9)(3x 20mL)萃取。将
合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:CHCl3(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-((二甲基氨基)
甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代环丙基)苯甲酰胺(化合物-
114)(25mg)。
烷-1-基)-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸锂盐(100mg，0.268mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的
溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(46.63mg，0.268mmol，1eq)、HOAt(72.8mg，
0.536mmol，2eq)、EDC(102.7mg，0.536mmol，2eq)、DIPEA(207.4mg，0.1.608mmol，6eq)并且搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用MeOH:CHCl3(1:9)(3x 20mL)萃取。将
合并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:CHCl3(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-((二甲基氨基)
甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代环丙基)苯甲酰胺(化合物-
114)(25mg)。
[1025] 1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.43(s,1H),8.08-7.78(m,2H),7.78-7.56(m,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(s,1H),4.46(s,1H),4.06-3.89(m,4H),
3.72-3.62(m,2H),3.48-3.20(m,7H),2.98(s,6H),2.59(s,3H),1.99-1.84(m,4H),1.24
(dd,J＝27.0,17.0Hz,3H)。
3.72-3.62(m,2H),3.48-3.20(m,7H),2.98(s,6H),2.59(s,3H),1.99-1.84(m,4H),1.24
(dd,J＝27.0,17.0Hz,3H)。
[1026] 化合物-115的合成：
[1027]
[1028] 制备甲基2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯：向甲基-2-氯-5-氟异烟酸酯(1g，5.29mmol，1eq)在DMSO中的溶液里添加3-氟吡咯烷(0.73g，5.29mmol，1eq)、DIPEA(3eq)并
且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(3x 50mL)萃
取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残
余物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))进行纯化以提供呈白色固体
的甲基2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(800mg)。
且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(3x 50mL)萃
取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残
余物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))进行纯化以提供呈白色固体
的甲基2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(800mg)。
[1029]
[1030] 制备2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸：向在MeOH:H2O(1:1)(10vol)中的甲基2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(800mg，3.11mmol，1eq)中添加LiOH.H2O(391mg，
9.33mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用1N HCl中和并且用MeOH:
DCM(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供2-氯-5-(3-氟吡
咯烷-1-基)异烟酸(700mg)。
9.33mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用1N HCl中和并且用MeOH:
DCM(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供2-氯-5-(3-氟吡
咯烷-1-基)异烟酸(700mg)。
[1031]
[1032] 制备2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺：向2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸(700mg，2.73mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加EDC.HCl
(1.04g，5.46mmol，2eq)、HOAT(742mg，5.46mmol，2eq)、DIEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(570mg，3.27mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水
中，并且过滤沉淀的固体。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(5:
95))进行纯化以提供2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺
(550mg)。
(1.04g，5.46mmol，2eq)、HOAT(742mg，5.46mmol，2eq)、DIEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(570mg，3.27mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水
中，并且过滤沉淀的固体。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(5:
95))进行纯化以提供2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺
(550mg)。
[1033]
[1034] 制备2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-115)：向2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(50mg，
0.125mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加Zn(CN)2(17.5mg，0.15mmol，1.2eq)并且用N2脱气
15min，然后添加PdCl2.dppf(10.20mg，0.0125mmol，0.3eq)。在微波照射下，将反应混合物
在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(1:9)(3X 20mL)萃取。
将合并的萃取物用冰水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合
物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(6:94))进行纯化以提供2-氰基-5-(3-氟
吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-115)(20mg)。
0.125mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加Zn(CN)2(17.5mg，0.15mmol，1.2eq)并且用N2脱气
15min，然后添加PdCl2.dppf(10.20mg，0.0125mmol，0.3eq)。在微波照射下，将反应混合物
在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(1:9)(3X 20mL)萃取。
将合并的萃取物用冰水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合
物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(6:94))进行纯化以提供2-氰基-5-(3-氟
吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-115)(20mg)。
[1035] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.75(s,1H),8.30(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(s,1H),5.43
(m,1H),3.92-3.45(m,4H),2.40(s,2H),1.24(s,2H)。
(m,1H),3.92-3.45(m,4H),2.40(s,2H),1.24(s,2H)。
[1036] 化合物-116的合成
[1037]
[1038] 制备甲基2-氯-5-吗啉异烟酸酯：向甲基2-氯-5-氟异烟酸酯(2g，10.58mmol，1eq)在DMSO中的溶液里添加吗啉(1.1g，12.69mmol，1.2eq)、DIPEA(3eq)并且在室温下搅拌16h。
完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用
水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱法
(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))进行纯化，以提供甲基2-氯-5-吗啉异烟酸酯
(2g)。
完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用
水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱法
(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))进行纯化，以提供甲基2-氯-5-吗啉异烟酸酯
(2g)。
[1039]
[1040] 制备2-氯-5-吗啉异烟酸：向甲基2-氯-5-吗啉异烟酸酯(1.5g，5.85mmol，1eq)在MeOH:H2O(1:1)(10vol)中的溶液里添加LiOH.H2O(0.737g，17.55mmol，3eq)并且在室温下搅
拌16h。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用1N HCl进行酸化。将沉淀的固体过滤并干
燥以提供呈白色固体的2-氯-5-吗啉异烟酸(1g)。
拌16h。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用1N HCl进行酸化。将沉淀的固体过滤并干
燥以提供呈白色固体的2-氯-5-吗啉异烟酸(1g)。
[1041]
[1042] 制备2-氯-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉异烟酰胺：向2-氯-5-吗啉异烟酸(1g，4.13mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加EDC.HCl(1.57g，8.26mmol，2eq)、HOAt
(1.12mg、8.26mmol、2eq)和DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(0.862mg，
4.95mmol，1eq)，并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将沉淀的固
体过滤，并且用二乙醚洗涤以提供呈淡黄色固体的2-氯-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
吗啉异烟酰胺(650mg)。
(1.12mg、8.26mmol、2eq)和DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(0.862mg，
4.95mmol，1eq)，并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将沉淀的固
体过滤，并且用二乙醚洗涤以提供呈淡黄色固体的2-氯-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
吗啉异烟酰胺(650mg)。
[1043]
[1044] 制备2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉异烟酰胺(化合物-116)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉异烟酰胺(650mg，1.625mmol，1eq)在DMF中的溶
液里添加Zn(CN)2(380mg，3.25mmol，2eq)，并且用N2脱气15min，然后添加PdCl2.dppf
(132mg，0.1625mmol，0.1eq)。在微波照射下，将反应混合物在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(3X 20mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(50mL)、盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化
硅，MeOH:DCM(6:94))进行纯化，以提供呈灰白色固体的2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-
基)-5-吗啉异烟酰胺(化合物-116)(160mg)。
液里添加Zn(CN)2(380mg，3.25mmol，2eq)，并且用N2脱气15min，然后添加PdCl2.dppf
(132mg，0.1625mmol，0.1eq)。在微波照射下，将反应混合物在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(3X 20mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(50mL)、盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化
硅，MeOH:DCM(6:94))进行纯化，以提供呈灰白色固体的2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-
基)-5-吗啉异烟酰胺(化合物-116)(160mg)。
[1045] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.70(s,1H),8.55(s,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),
3.66(t,J＝4.5Hz,4H),3.32(s,4H),2.40(s,3H)。
3.66(t,J＝4.5Hz,4H),3.32(s,4H),2.40(s,3H)。
[1046] 化合物-117的合成
[1047]
[1048] 制备4-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺：向4-溴吡啶-3-甲酸(125mg，0.62mmol，1eq)在NMP(2mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(118mg，
0.68mmol，1.1eq)、HOAt(126mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(180mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP
(15mg，0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μl，1.86mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中添加水引起沉淀，将其过滤并干燥以产生呈紫色固体的4-溴-N-(2-羟基-4-甲
基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，45％)。
0.68mmol，1.1eq)、HOAt(126mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(180mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP
(15mg，0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μl，1.86mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中添加水引起沉淀，将其过滤并干燥以产生呈紫色固体的4-溴-N-(2-羟基-4-甲
基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，45％)。
[1049] 将粗产物未经纯化用于N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺的合成中。
[1050] LCMS：(M+H)＝358，UV＝57％
[1051]
[1052] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-117)：将4-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.084mmol，1eq)溶解于
NMP(0.5mL)中。添加吡咯烷(59μL，0.84mmol，10eq)并且将反应混合物在120℃下加热1小
时。添加水(25ml)。将沉淀的化合物在离心机中旋转沉降，用水和EtOAC洗涤并干燥以产生
呈浅棕色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(14mg，
48％)。LCMS：(M+H)＝349，UV＝94％。
NMP(0.5mL)中。添加吡咯烷(59μL，0.84mmol，10eq)并且将反应混合物在120℃下加热1小
时。添加水(25ml)。将沉淀的化合物在离心机中旋转沉降，用水和EtOAC洗涤并干燥以产生
呈浅棕色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(14mg，
48％)。LCMS：(M+H)＝349，UV＝94％。
[1053] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.53(s,1H),8.22(s,1H),8.20-8.08(m,2H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝6.1Hz,1H),6.42(s,
1H),3.33-3.22(m,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),1.97-1.79(m,4H)。
1H),3.33-3.22(m,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),1.97-1.79(m,4H)。
[1054] 化合物-118的合成
[1055]
[1056] 制备4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇：将在MeOH(1mL)中的4-氯-6-硝基-喹啉-2-醇(200mg，0.59mmol，1eq)和Cs2CO3(107mg，0.43mmol，1.5eq)抽真空并填充N2。添加Pd(OAc)2
(8mg，0.04mmol，0.08eq)和Brett Phos(25mg，0.05mmol，0.06eq)并且将混合物在75℃下搅
拌过夜。在硅藻土上蒸发并且通过快速色谱法进行纯化，产生呈灰白色固体的(DCM/MeOH)
4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇(51mg，39％)。LCMS：(M+H)＝221，UV＝92％。
(8mg，0.04mmol，0.08eq)和Brett Phos(25mg，0.05mmol，0.06eq)并且将混合物在75℃下搅
拌过夜。在硅藻土上蒸发并且通过快速色谱法进行纯化，产生呈灰白色固体的(DCM/MeOH)
4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇(51mg，39％)。LCMS：(M+H)＝221，UV＝92％。
[1057] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.55(t,J＝2.0Hz,1H),8.36(ddd,J＝9.0,2.8,1.3Hz,1H),7.43(dd,J＝9.1,1.3Hz,1H),6.07(s,1H),3.99(s,3H)。
[1058]
[1059] 制备6-氨基-4-甲氧基-喹啉-2-醇：
[1060] 在回流下加热在EtOH(4mL)中的4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇(168mg，0.78mmol，1eq)和饱和的NH4Cl(4mL)。添加铁粉(39mg，0.69mmol，3eq)。在回流45分钟之后，将混合物
冷却，倒入水中，并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以产生呈米黄色固体的6-氨
基-4-甲氧基-喹啉-2-醇(74mg，51％)。LCMS：(M+H)＝191，UV＝95％。
冷却，倒入水中，并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以产生呈米黄色固体的6-氨
基-4-甲氧基-喹啉-2-醇(74mg，51％)。LCMS：(M+H)＝191，UV＝95％。
[1061]
[1062] 制备N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-118)：向4-甲氧基-6-硝基-喹啉-2-醇(15mg，0.079，1eq)在NMP
(1mL)中的悬浮液里添加5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(24mg，
0.079mmol，1eq)、HOAt(16mg，0.12mmol，1.5eq)、EDC(23mg，0.12mmol，1.5eq)、DMAP(2mg，
0.016mmol，0.2eq)和DIPEA(41μL，0.24mmol，3eq)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。
添加水并且将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速
色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈浅棕色固体的N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉
基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物118)(14mg，37％)。
LCMS(M+H)＝476，UV＝90％纯的。
(1mL)中的悬浮液里添加5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(24mg，
0.079mmol，1eq)、HOAt(16mg，0.12mmol，1.5eq)、EDC(23mg，0.12mmol，1.5eq)、DMAP(2mg，
0.016mmol，0.2eq)和DIPEA(41μL，0.24mmol，3eq)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。
添加水并且将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速
色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈浅棕色固体的N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉
基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物118)(14mg，37％)。
LCMS(M+H)＝476，UV＝90％纯的。
[1063] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.78(s,1H),11.01(s,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,
1H),5.95(s,1H),3.92(s,3H),3.51(s,2H),3.23-3.11(m,4H),2.58(s,9H),2.35(s,3H),
1.96(dd,J＝6.8,3.4Hz,5H)。
1H),5.95(s,1H),3.92(s,3H),3.51(s,2H),3.23-3.11(m,4H),2.58(s,9H),2.35(s,3H),
1.96(dd,J＝6.8,3.4Hz,5H)。
[1064] 化合物-119、化合物-120和化合物-121的合成
[1065]
[1066] 制备2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺：向2-溴吡啶-3-甲酸(125mg，0.62mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(107mg，
10.62mmol，1eq)、HOAT(127mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(179mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP
(15mg，0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL，1.86mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌4天。添加水并将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法
(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈浅红色固体的2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡
啶-3-甲酰胺(148mg，67％)。LCMS：(M+H)＝358，UV＝100％。
10.62mmol，1eq)、HOAT(127mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(179mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP
(15mg，0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL，1.86mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌4天。添加水并将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法
(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈浅红色固体的2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡
啶-3-甲酰胺(148mg，67％)。LCMS：(M+H)＝358，UV＝100％。
[1067] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.72(s,1H),8.51(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),
7.59(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(d,J＝1.4Hz,1H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H)。
7.59(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(d,J＝1.4Hz,1H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H)。
[1068]
[1069] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-119)：向2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.28mmol，1eq)在NMP
(1mL)中的溶液里添加吡咯烷(100μl，1.4mmol，5eq)和DIPEA(146μl，0.84mmol，3eq)。在微波炉中，将反应混合物在150℃下加热30min。将反应混合物倒入水中。将沉淀的化合物过滤
出并且干燥，产生呈白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲
酰胺(化合物119)(90mg，98％)。LCMS：(M+H)＝349，UV＝100％。
(1mL)中的溶液里添加吡咯烷(100μl，1.4mmol，5eq)和DIPEA(146μl，0.84mmol，3eq)。在微波炉中，将反应混合物在150℃下加热30min。将反应混合物倒入水中。将沉淀的化合物过滤
出并且干燥，产生呈白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲
酰胺(化合物119)(90mg，98％)。LCMS：(M+H)＝349，UV＝100％。
[1070] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.18(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),
7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.42(d,J＝1.4Hz,1H),3.47-3.37(m,
4H),2.39(s,3H),1.88-1.79(m,4H)。
7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.42(d,J＝1.4Hz,1H),3.47-3.37(m,
4H),2.39(s,3H),1.88-1.79(m,4H)。
[1071]
[1072] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-120)：根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-
119)的合成中所使用的程序来进行合成。产率：28mg，53％。LCMS(M+H)＝379，UV＝100％纯
的。
119)的合成中所使用的程序来进行合成。产率：28mg，53％。LCMS(M+H)＝379，UV＝100％纯
的。
[1073] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),11.07(s,1H),8.40(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),
7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.80(ddt,J＝14.6,7.3,
3.8Hz,2H),3.64(td,J＝11.3,3.8Hz,2H),3.52(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),3.27(dt,J＝7.8,
3.7Hz,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H)。
7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.80(ddt,J＝14.6,7.3,
3.8Hz,2H),3.64(td,J＝11.3,3.8Hz,2H),3.52(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),3.27(dt,J＝7.8,
3.7Hz,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H)。
[1074]
[1075] 制备2-[2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-121)：将在THF(1mL)中的2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲
酰胺(36mg，0.1mmol，1eq)、N,N-二甲基-1-吡咯烷-2-基-甲胺盐酸(24mg，0.12mmol，1.2eq)
和叔丁氧化钾(35mg，0.36mmol，3.6eq)蒸发并填充N2三次。添加Ruphos和乙酸钯(II)。将混
合物在75℃下加热过夜。添加水并将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗
产物通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化以产生呈灰白色固体的2-[2-(二甲基氨
基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物121)(20mg，
49％)。LCMS(M+H)＝406，UV＝96％纯的
酰胺(36mg，0.1mmol，1eq)、N,N-二甲基-1-吡咯烷-2-基-甲胺盐酸(24mg，0.12mmol，1.2eq)
和叔丁氧化钾(35mg，0.36mmol，3.6eq)蒸发并填充N2三次。添加Ruphos和乙酸钯(II)。将混
合物在75℃下加热过夜。添加水并将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗
产物通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化以产生呈灰白色固体的2-[2-(二甲基氨
基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物121)(20mg，
49％)。LCMS(M+H)＝406，UV＝96％纯的
[1076] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.42(s,1H),10.62(s,1H),8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(dd,J＝4.7,2.0Hz,1H),8.03(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),
7.37(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),6.53(d,J＝1.3Hz,1H),5.00-4.84(m,
1H),3.59-3.38(m,1H),3.30(s,3H),3.19-2.97(m,1H),2.48(s,2H),2.23(s,6H),2.13-
2.01(m,1H),1.91-1.74(m,2H),1.70-1.50(m,1H)。
7.37(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),6.53(d,J＝1.3Hz,1H),5.00-4.84(m,
1H),3.59-3.38(m,1H),3.30(s,3H),3.19-2.97(m,1H),2.48(s,2H),2.23(s,6H),2.13-
2.01(m,1H),1.91-1.74(m,2H),1.70-1.50(m,1H)。
[1077] 化合物-122的合成
[1078]
[1079] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-122)：向(5-(二甲基氨磺酰基)-2-吗啉代-苯甲酸)(100mg，0.32mmol，1eq)和
(6-氨基-4,7-二甲基-喹啉-2-醇)(60mg，0.32mmol，1eq)在NMP(1.5ml)中的悬浮液里添加
HOAt(65mg，0.48mmol，1.5eq)、EDC(92mg，0.48mmol，1.5eq)、DMAP(8mg，0.06mmol，0.2eq)和DIPEA(166μl，0.96mmol，3eq)。将反应混合物在80℃下加热90min。
(6-氨基-4,7-二甲基-喹啉-2-醇)(60mg，0.32mmol，1eq)在NMP(1.5ml)中的悬浮液里添加
HOAt(65mg，0.48mmol，1.5eq)、EDC(92mg，0.48mmol，1.5eq)、DMAP(8mg，0.06mmol，0.2eq)和DIPEA(166μl，0.96mmol，3eq)。将反应混合物在80℃下加热90min。
[1080] 添加水(50mL)并且将反应混合物在室温下搅拌30min。将沉淀的化合物滤出，用水和EtOAc进行洗涤。将粗产物在过滤器上干燥，产生(5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4,7-
二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺)(化合物-122)(113mg，73％)。LCMS：(M+H)＝485，
UV＝100％纯的。
二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺)(化合物-122)(113mg，73％)。LCMS：(M+H)＝485，
UV＝100％纯的。
[1081] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.17(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.78(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.83-3.68(m,
4H),3.24-3.15(m,4H),2.64(s,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
4H),3.24-3.15(m,4H),2.64(s,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
[1082] 化合物-123和化合物-124的合成
[1083]
[1084] 制备4-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺：向4-溴吡啶-3-甲酸(125mg，
0.62mmol，1eq)在NMP(2mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(118mg，0.68mmol，
1.1eq)、HOAT(126mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(180mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP(15mg，
0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL，1.86mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌一小时。添加水，通过过滤收集沉淀固体以产生呈浅灰色固体的4-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-
3-甲酰胺和N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲
酰胺(100mg)。将混合物用于下一步骤。
0.62mmol，1eq)在NMP(2mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(118mg，0.68mmol，
1.1eq)、HOAT(126mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(180mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP(15mg，
0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL，1.86mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌一小时。添加水，通过过滤收集沉淀固体以产生呈浅灰色固体的4-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-
3-甲酰胺和N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲
酰胺(100mg)。将混合物用于下一步骤。
[1085] LCMS；(M+H)＝358，UV＝60％4-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺以及(M+H)＝414，UV＝40％N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧
基)吡啶-3-甲酰胺
基)吡啶-3-甲酰胺
[1086]
[1087] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-123)：向4-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-
(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.12mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的
溶液里添加吗啉(0.3mL，3.4mmol，30eq)。将反应混合物在120℃下加热30min。添加水并且
将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法(DCM/
MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吗啉代-吡啶-3-
甲酰胺(化合物-123)(6mg，14％)。LCMS：(M+H)＝365，UV＝93％。
(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.12mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的
溶液里添加吗啉(0.3mL，3.4mmol，30eq)。将反应混合物在120℃下加热30min。添加水并且
将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法(DCM/
MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吗啉代-吡啶-3-
甲酰胺(化合物-123)(6mg，14％)。LCMS：(M+H)＝365，UV＝93％。
[1088] 1H NMR(300Mhz,甲醇-d4)δ8.51(s,1H),8.39(d,J＝5.9Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.92-7.79(m,1H),7.41(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.08(d,J＝6.0Hz,1H),6.57(d,J＝
1.4Hz,1H),3.86-3.72(m,4H),3.32-3.20(m,4H),2.55(d,J＝1.4Hz,3H)。
1.4Hz,1H),3.86-3.72(m,4H),3.32-3.20(m,4H),2.55(d,J＝1.4Hz,3H)。
[1089]
[1090] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物-124)：向4-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉
基)-4-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.08mmol，1eq)在NMP(1mL)
中的溶液里添加吡咯烷(59μL，0.84mmol，10eq)。将反应混合物在120℃下加热1小时。添加
水，分离沉淀的固体，产生呈固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-
3-甲酰胺(化合物-124)(14mg、48％)。LCMS：(M+H)＝349，UV＝94％。
基)-4-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.08mmol，1eq)在NMP(1mL)
中的溶液里添加吡咯烷(59μL，0.84mmol，10eq)。将反应混合物在120℃下加热1小时。添加
水，分离沉淀的固体，产生呈固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-吡咯烷-1-基-吡啶-
3-甲酰胺(化合物-124)(14mg、48％)。LCMS：(M+H)＝349，UV＝94％。
[1091] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.53(s,1H),8.22(s,1H),8.20-8.08(m,2H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝6.1Hz,1H),6.42(s,
1H),3.33-3.22(m,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),1.97-1.79(m,4H)。
1H),3.33-3.22(m,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),1.97-1.79(m,4H)。
[1092] 化合物125、化合物-126和化合物-127的合成
[1093]
[1094] 制备2-溴-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺：向2-溴吡啶-3-甲酸(125mg，0.62mmol，1eq)在NMP(1.5mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基-喹啉-2-醇
(116mg，0.62mmol，1eq)、HOAT(126mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(180mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP(15mg，0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL，1.86mmol，3eq)。将混合物在50℃下搅拌一小时。添加水并通过过滤收集沉淀的固体。将粗化合物在3mL MeOH中搅拌，过滤并干燥，产生
呈棕色固体的2-溴-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(105mg，46％)。
LCMS；(M+H)＝373，UV 86％
(116mg，0.62mmol，1eq)、HOAT(126mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(180mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP(15mg，0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL，1.86mmol，3eq)。将混合物在50℃下搅拌一小时。添加水并通过过滤收集沉淀的固体。将粗化合物在3mL MeOH中搅拌，过滤并干燥，产生
呈棕色固体的2-溴-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(105mg，46％)。
LCMS；(M+H)＝373，UV 86％
[1095] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.17(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.22-7.99(m,1H),7.76(s,1H),7.72-7.47(m,1H),7.17(s,1H),6.38(s,1H),2.39(s,3H),
2.37(s,3H)。
2.37(s,3H)。
[1096]
[1097] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-125)：向2-溴-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.134mmol，1eq)在
NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(117μL，1.34mmol，10eq)。将反应混合物在100℃下搅拌过
夜。将混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤出，用水洗涤并干燥，产生呈灰白色固体的N-
(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-125)(32mg，73％)。
LCMS：(M+H)＝379，UV＝98％。
NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(117μL，1.34mmol，10eq)。将反应混合物在100℃下搅拌过
夜。将混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤出，用水洗涤并干燥，产生呈灰白色固体的N-
(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-125)(32mg，73％)。
LCMS：(M+H)＝379，UV＝98％。
[1098] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.07(s,1H),8.33(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.92(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.17(s,1H),7.02(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),
6.37(s,1H),3.71(t,J＝4.6Hz,4H),3.39-3.27(m,4H),2.39(s,3H),2.35(s,3H)。
6.37(s,1H),3.71(t,J＝4.6Hz,4H),3.39-3.27(m,4H),2.39(s,3H),2.35(s,3H)。
[1099]
[1100] 制备2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-126)：向2-溴-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，
0.14mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加3-氟吡咯烷盐酸盐(70mg，0.56mmol，4eq)和
DIPEA(97μL，0.56mmol，4eq)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用乙
酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进
行纯化，产生呈浅棕色固体的2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡
啶-3-甲酰胺(化合物-126)(9.2mg，17％)。LCMS：(M+H)＝381，UV＝94％。
0.14mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加3-氟吡咯烷盐酸盐(70mg，0.56mmol，4eq)和
DIPEA(97μL，0.56mmol，4eq)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用乙
酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3-aq)进
行纯化，产生呈浅棕色固体的2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡
啶-3-甲酰胺(化合物-126)(9.2mg，17％)。LCMS：(M+H)＝381，UV＝94％。
[1101] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),9.95(s,1H),8.31-8.14(m,1H),7.85-7.74(m,2H),7.17(s,1H),6.83-6.68(m,1H),6.37(s,1H),5.42(d,J＝53.6Hz,1H),3.92-
3.45(m,4H),2.46-2.37(m,3H),2.34(s,3H),2.31-1.94(m,2H)。
3.45(m,4H),2.46-2.37(m,3H),2.34(s,3H),2.31-1.94(m,2H)。
[1102]
[1103] 制备2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-127)：向2-溴-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，
0.14mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(96mg，0.67mmol，
5eq)和DIPEA(233μL，1.4mmol，10eq)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入水
中，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)进
行纯化，产生2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰
胺(化合物-127)(5mg，10％)。LCMS：(M+H)＝399，UV＝96％。
0.14mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(96mg，0.67mmol，
5eq)和DIPEA(233μL，1.4mmol，10eq)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入水
中，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)进
行纯化，产生2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰
胺(化合物-127)(5mg，10％)。LCMS：(M+H)＝399，UV＝96％。
[1104] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.02(s,1H),8.36-8.10(m,1H),7.87(dt,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.93-6.75(m,1H),6.37(s,
1H),3.84(t,J＝13.1Hz,2H),3.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.34(s,3H)。
1H),3.84(t,J＝13.1Hz,2H),3.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.34(s,3H)。
[1105] 化合物-128、化合物-129、化合物-130和化合物-131的合成
[1106]
[1107] 制备2-吗啉代吡啶-3-甲酸：向2-溴吡啶-3-甲酸在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(3.2mL，15mmol，6eq)。将混合物在70℃下加热2h并且然后添加水。将混合物用EtOAc萃
取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生呈灰白色固体的2-吗啉代吡啶-3-甲酸
(290mg，50％)。LCMS：(M+H)＝209，UV＝100％。
取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生呈灰白色固体的2-吗啉代吡啶-3-甲酸
(290mg，50％)。LCMS：(M+H)＝209，UV＝100％。
[1108] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.28(dd,J＝4.7,2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.72-3.62(m,4H),3.33-3.26(m,4H)。
[1109]
[1110] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-128)：向2-吗啉代吡啶-3-甲酸(75mg，0.36mg，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹
啉-2-醇(63mg，0.36mmol，1eq)、HOAT(73mg，0.54mmol，1.5eq)、EDC(106mg，0.54mmol，
1.5eq)、DMAP(9mg，0.07mmol，0.2eq)和DIPEA(375mL，2.2mmol，6eq)。将该反应混合物在室
温下搅拌过夜。添加水，将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产
生N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-128)(70mg，53％)。
LCMS：(M+H)＝365，UV＝100％。
啉-2-醇(63mg，0.36mmol，1eq)、HOAT(73mg，0.54mmol，1.5eq)、EDC(106mg，0.54mmol，
1.5eq)、DMAP(9mg，0.07mmol，0.2eq)和DIPEA(375mL，2.2mmol，6eq)。将该反应混合物在室
温下搅拌过夜。添加水，将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产
生N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-128)(70mg，53％)。
LCMS：(M+H)＝365，UV＝100％。
[1111] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.58(s,1H),8.32(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),
7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.71-3.57(m,4H),3.31-
3.23(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.71-3.57(m,4H),3.31-
3.23(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
[1112]
[1113] 制备N-(2-羟基-4-仲丁基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-129)：向2-吗啉代吡啶-3-甲酸(36mg，0.17mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-异
丙基-喹啉-2-醇(35mg，0.17mmol，1eq)、HOAT(35mg，0.26mmol，1.5eq)、EDC(50mg，
0.26mmol，1.5eq)、DMAP(4mg，0.034mmol，0.2eq)和DIPEA(177μL，1.04mmol，6eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，将沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥，产生呈
浅棕色固体的N-(2-羟基-4-仲丁基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-129)
(29mg，43％)。LCMS：(M+H)＝393，UV＝95％。
丙基-喹啉-2-醇(35mg，0.17mmol，1eq)、HOAT(35mg，0.26mmol，1.5eq)、EDC(50mg，
0.26mmol，1.5eq)、DMAP(4mg，0.034mmol，0.2eq)和DIPEA(177μL，1.04mmol，6eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，将沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥，产生呈
浅棕色固体的N-(2-羟基-4-仲丁基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-129)
(29mg，43％)。LCMS：(M+H)＝393，UV＝95％。
[1114] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.57(s,1H),8.33(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(td,J＝8.5,7.9,2.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.00
(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.38(s,1H),3.74-3.55(m,4H),3.31-3.19(m,5H),1.29(d,J＝
6.7Hz,6H)。
(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.38(s,1H),3.74-3.55(m,4H),3.31-3.19(m,5H),1.29(d,J＝
6.7Hz,6H)。
[1115]
[1116] 制备N-(3-甲基-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-130)：向2-吗啉代吡啶-3-甲酸(50mg，0.24mmol，1eq)在NMP(1.0mL)中的溶液里添加6-
氨基-3-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-酮(42mg，0.24mmol，1eq)、HOAT(50mg，0.36mmol，1.5eq)、EDC(69mg，0.36mmol，1.5eq)、DMAP(4mg，0.05mmol，0.2eq)和DIPEA(250μL，1.44mmol，6eq)。
将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，将沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并干
燥，产生呈浅棕色固体的N-(3-甲基-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲
酰胺(化合物-130)(56mg、64％)。LCMS：(M+H)＝368，UV＝100％。
氨基-3-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-酮(42mg，0.24mmol，1eq)、HOAT(50mg，0.36mmol，1.5eq)、EDC(69mg，0.36mmol，1.5eq)、DMAP(4mg，0.05mmol，0.2eq)和DIPEA(250μL，1.44mmol，6eq)。
将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，将沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并干
燥，产生呈浅棕色固体的N-(3-甲基-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲
酰胺(化合物-130)(56mg、64％)。LCMS：(M+H)＝368，UV＝100％。
[1117] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.16(s,1H),8.30(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.79(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),
6.98(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.69-3.58(m,4H),3.28-
3.21(m,4H),2.86(s,3H)。
6.98(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.69-3.58(m,4H),3.28-
3.21(m,4H),2.86(s,3H)。
[1118]
[1119] 制备N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-131)：向2-吗啉代吡啶-3-甲酸(50mg，0.24mmol，1eq)在NMP(1.0mL)中的溶液里添加6-
氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮(42mg，0.24mmol，1eq)、HOAT(50mg，0.36mmol，1.5eq)、
EDC(69mg，0.36mmol，1.5eq)、DMAP(4mg，0.05mmol，0.2eq)和DIPEA(255μL，1.04mmol，6eq)。
将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤
并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)进行纯化。将纯化的化合物在庚烷中搅拌，
过滤并干燥，产生呈白色固体的N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-
3-甲酰胺(化合物-131)(11mg，13％)。LCMS：(M+H)＝367，UV＝100％。
氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮(42mg，0.24mmol，1eq)、HOAT(50mg，0.36mmol，1.5eq)、
EDC(69mg，0.36mmol，1.5eq)、DMAP(4mg，0.05mmol，0.2eq)和DIPEA(255μL，1.04mmol，6eq)。
将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤
并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)进行纯化。将纯化的化合物在庚烷中搅拌，
过滤并干燥，产生呈白色固体的N-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)-2-吗啉代-吡啶-
3-甲酰胺(化合物-131)(11mg，13％)。LCMS：(M+H)＝367，UV＝100％。
[1120] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.31(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.81(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(dd,J＝7.4,4.8Hz,
1H),3.71-3.59(m,4H),3.31-3.25(m,4H),3.25(s,3H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),2.52(t,
2H)。
1H),3.71-3.59(m,4H),3.31-3.25(m,4H),3.25(s,3H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),2.52(t,
2H)。
[1121] 化合物-132和化合物-133的合成
[1122]
[1123] 制备2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺：向2-溴吡啶-3-甲酸(125mg，0.62mmol，1eq)在1mL(NMP)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(108mg，
0.62mmol，1eq)、HOAT(127mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(197mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP(15mg，
0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL，1.86mmol，3eq)。将反应混合物在80℃下加热1小时。添加水并过滤出沉淀的化合物。将上层清夜乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。合并萃取
的化合物并且将通过过滤收集的化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化以产生呈紫色固
体的2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(185mg，83％)。LCMS：(M+H)＝358，
UV＝97％。
0.62mmol，1eq)、HOAT(127mg，0.93mmol，1.5eq)、EDC(197mg，0.93mmol，1.5eq)、DMAP(15mg，
0.12mmol，0.2eq)和DIPEA(323μL，1.86mmol，3eq)。将反应混合物在80℃下加热1小时。添加水并过滤出沉淀的化合物。将上层清夜乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。合并萃取
的化合物并且将通过过滤收集的化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化以产生呈紫色固
体的2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(185mg，83％)。LCMS：(M+H)＝358，
UV＝97％。
[1124] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.73(s,1H),8.51(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),
7.59(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
7.59(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
[1125]
[1126] 制备2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-132)：向2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.14mmol，1eq)在
NMP(0.5mL)中的溶液里添加3-氟吡咯烷盐酸盐(70mg，0.56mmol，4eq)和DIPEA(97μL，
0.56mmol，4eq)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经Na4SO4
干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产生呈浅棕色固体的2-(3-
氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-132)(14mg，
27％)。LCMS：(M+H)＝367，UV＝97％。
NMP(0.5mL)中的溶液里添加3-氟吡咯烷盐酸盐(70mg，0.56mmol，4eq)和DIPEA(97μL，
0.56mmol，4eq)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经Na4SO4
干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产生呈浅棕色固体的2-(3-
氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-132)(14mg，
27％)。LCMS：(M+H)＝367，UV＝97％。
[1127] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.54(s,1H),8.27-8.17(m,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(dt,1H),7.69(dt,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.29(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),
6.82-6.65(m,1H),6.42(s,1H),5.36(d,J＝53.8Hz,1H),3.98-3.45(m,4H),2.39(s,3H),
2.29-1.89(m,2H)。
6.82-6.65(m,1H),6.42(s,1H),5.36(d,J＝53.8Hz,1H),3.98-3.45(m,4H),2.39(s,3H),
2.29-1.89(m,2H)。
[1128]
[1129] 制备2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-133)：向2-溴-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.14mmol，
1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(100mg，0.69mmol，5eq)和DIPEA
(122μL，0.69mmol，5eq)。将混合物在100℃下搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)进行纯化并且在MeOH中重
结晶产生呈灰白色固体2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-
甲酰胺(化合物-133)(12mg，22％)。LCMS：(M+H)＝385，UV＝95％。
1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(100mg，0.69mmol，5eq)和DIPEA
(122μL，0.69mmol，5eq)。将混合物在100℃下搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)进行纯化并且在MeOH中重
结晶产生呈灰白色固体2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-
甲酰胺(化合物-133)(12mg，22％)。LCMS：(M+H)＝385，UV＝95％。
[1130] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.60(s,1H),8.30-8.21(m,1H),8.12(s,1H),7.85-7.70(m,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),6.88-6.77(m,1H),6.43(s,1H),3.80(t,J＝
13.3Hz,2H),3.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.52-2.35(m,1H),2.39(s,3H)。
13.3Hz,2H),3.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.52-2.35(m,1H),2.39(s,3H)。
[1131] 化合物-134和化合物-135的合成
[1132]
[1133] 制备2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰
胺：向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(100mg，0.44mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加
6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(78mg，0.44mmol，1eq)、HOAT(127mg，93mmol，2.1eq)、EDC
(179mg，0.93mmol，2.1eq)、DMAP(19mg，0.9mmol，0.2eq)和DIPEA(229μL，1.3mmol，3eq)。添加水，将沉淀的固体通过过滤收集以给出2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-6-(三氟甲
基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-
6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺的混合物(150mg)。将混合物用于下一步骤。LCMS(M+H)＝382，
UV＝25％2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺以及(M+H)＝
482，UV＝75％N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-6-(三氟
甲基)吡啶-3-甲酰胺
胺：向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(100mg，0.44mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加
6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(78mg，0.44mmol，1eq)、HOAT(127mg，93mmol，2.1eq)、EDC
(179mg，0.93mmol，2.1eq)、DMAP(19mg，0.9mmol，0.2eq)和DIPEA(229μL，1.3mmol，3eq)。添加水，将沉淀的固体通过过滤收集以给出2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-6-(三氟甲
基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-
6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺的混合物(150mg)。将混合物用于下一步骤。LCMS(M+H)＝382，
UV＝25％2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺以及(M+H)＝
482，UV＝75％N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-6-(三氟
甲基)吡啶-3-甲酰胺
[1134]
[1135] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-134)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺和
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-
甲酰胺(50mg，0.1mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的混合物的溶液里添加吡咯烷(82μL，
1.0mmol，10eq)。将混合物在100℃下加热90min。关闭加热，将反应混合物在室温下搅拌过
夜，并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集并在DCM/MeOH的混合物中搅拌，过滤并干燥
以产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡
啶-3-甲酰胺(化合物-134)(26mg，63％)。LCMS：(M+H)＝417，UV＝100％。
N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-
甲酰胺(50mg，0.1mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的混合物的溶液里添加吡咯烷(82μL，
1.0mmol，10eq)。将混合物在100℃下加热90min。关闭加热，将反应混合物在室温下搅拌过
夜，并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集并在DCM/MeOH的混合物中搅拌，过滤并干燥
以产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)吡
啶-3-甲酰胺(化合物-134)(26mg，63％)。LCMS：(M+H)＝417，UV＝100％。
[1136] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.63(s,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,
1H),6.43(s,1H),3.60-3.40(m,4H),2.39(s,3H),1.98-1.74(m,4H)。
1H),6.43(s,1H),3.60-3.40(m,4H),2.39(s,3H),1.98-1.74(m,4H)。
[1137]
[1138] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-135)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-
羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰
胺(50mg，0.1mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(87μL，1.0mmol，10eq)。将反应
混合物在110℃下加热1小时并且倒入水中。将沉淀的化合物通过过滤收集，用水洗涤并干
燥，产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-6-(三氟甲基)吡啶-3-
甲酰胺(化合物-135)(20mg，47％)。LCMS：(M+H)＝433，UV＝100％。
羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰
胺(50mg，0.1mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(87μL，1.0mmol，10eq)。将反应
混合物在110℃下加热1小时并且倒入水中。将沉淀的化合物通过过滤收集，用水洗涤并干
燥，产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-6-(三氟甲基)吡啶-3-
甲酰胺(化合物-135)(20mg，47％)。LCMS：(M+H)＝433，UV＝100％。
[1139] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.75(s,1H),8.20(d,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.49-7.31(m,2H),6.51(s,1H),3.87-3.65(m,
4H),2.69-2.54(m,4H),2.47(s,3H)。
4H),2.69-2.54(m,4H),2.47(s,3H)。
[1140] 化合物-136的合成
[1141]
[1142] 制备2-溴-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺：向2-溴吡啶-3-甲
酸(55mg，0.27mmol，1eq)在NMP(0.6mL)中的溶液里添加2-溴吡啶-3-甲酸(50mg，0.27mmol，
1eq)、HOAT(40mg，0.30mmol，1.1eq)、EDC(58mg，0.30mmol，1.1eq、DMAP(7mg，0.05mmol，
0.2eq)和DIPEA(140μL，0.81mmol，3eq)。将混合物在60℃下加热过夜，倒入水中并且用
EtOAc萃取。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)进行纯化，产生2-溴-N-(2-羟基-4,8-
二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-
b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺的混合物(66mg)。将混合物用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝
372，UV＝67％2-溴-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺和(M+H)＝428，UV＝
33％N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰
胺。
酸(55mg，0.27mmol，1eq)在NMP(0.6mL)中的溶液里添加2-溴吡啶-3-甲酸(50mg，0.27mmol，
1eq)、HOAT(40mg，0.30mmol，1.1eq)、EDC(58mg，0.30mmol，1.1eq、DMAP(7mg，0.05mmol，
0.2eq)和DIPEA(140μL，0.81mmol，3eq)。将混合物在60℃下加热过夜，倒入水中并且用
EtOAc萃取。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/MeOH)进行纯化，产生2-溴-N-(2-羟基-4,8-
二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺和N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-
b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺的混合物(66mg)。将混合物用于下一步骤。LCMS：(M+H)＝
372，UV＝67％2-溴-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺和(M+H)＝428，UV＝
33％N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰
胺。
[1143]
[1144] 制备N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-136)：向2-溴-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(67％)和N-(2-羟基-4,8-
二甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(33％)(66mg，约
0.18mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(154μL，1.8mmol，10eq)。将反应混合物在100
℃下加热过夜。添加水并通过过滤收集沉淀的固体。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/
MeOH)进行纯化，产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-
3-甲酰胺(化合物-136)(9mg，13％)。LCMS：(M+H)＝379，UV＝98％。
二甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(33％)(66mg，约
0.18mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(154μL，1.8mmol，10eq)。将反应混合物在100
℃下加热过夜。添加水并通过过滤收集沉淀的固体。将粗化合物通过快速色谱法(DCM/
MeOH)进行纯化，产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-
3-甲酰胺(化合物-136)(9mg，13％)。LCMS：(M+H)＝379，UV＝98％。
[1145] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),10.51(s,1H),8.48-8.24(m,1H),8.04(s,1H),7.96-7.78(m,1H),7.68(s,1H),7.17-6.84(m,1H),6.45(s,1H),3.87-3.54(m,5H),
3.31-3.22(m,5H),2.43(d,J＝1.5Hz,3H),2.40(t,J＝1.5Hz,3H)。
3.31-3.22(m,5H),2.43(d,J＝1.5Hz,3H),2.40(t,J＝1.5Hz,3H)。
[1146] 化合物-137和化合物-138的合成
[1147]
[1148] 制备2-氯-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺：向2-氯-4-甲基-吡啶-3-甲酸(200mg，1.17mmol，1eq)的溶液中添加6-氨基-4,7-二甲基-喹啉-2-醇
(220mg，1.17mmol，1eq)、HOAT(190mg，1.4mmol，1.2eq)、EDC(270mg，1.4mmol，1.2eq)、DMAP(30mg，0.23mmol，0.2eq)和DIPEA(610μL，3.5mmol，3eq)。将混合物在70℃下加热2小时并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产生呈固体的2-
氯-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺(100mg，25％)。LCMS：(M+H)
＝342，UV＝100％。
(220mg，1.17mmol，1eq)、HOAT(190mg，1.4mmol，1.2eq)、EDC(270mg，1.4mmol，1.2eq)、DMAP(30mg，0.23mmol，0.2eq)和DIPEA(610μL，3.5mmol，3eq)。将混合物在70℃下加热2小时并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产生呈固体的2-
氯-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺(100mg，25％)。LCMS：(M+H)
＝342，UV＝100％。
[1149] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.24(s,1H),8.36(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.56-7.38(m,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),2.44(d,J＝
1.7Hz,3H),2.40(s,3H),2.37(d,J＝1.7Hz,3H)。
1.7Hz,3H),2.40(s,3H),2.37(d,J＝1.7Hz,3H)。
[1150]
[1151] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-137)：向2-氯-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺(50mg，
0.15mmol，1eq)在NMP(0.3mL)中的溶液里添加吗啉(640μL，7.5mmol，50eq)。将反应混合物
在100℃下加热3天。添加水并且将沉淀的化合物通过过滤收集，产生呈灰白色固体的N-(2-
羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-137)(23mg，
39％)。LCMS：(M+H)＝393，UV＝100％。
0.15mmol，1eq)在NMP(0.3mL)中的溶液里添加吗啉(640μL，7.5mmol，50eq)。将反应混合物
在100℃下加热3天。添加水并且将沉淀的化合物通过过滤收集，产生呈灰白色固体的N-(2-
羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-137)(23mg，
39％)。LCMS：(M+H)＝393，UV＝100％。
[1152] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),9.94(s,1H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.18(s,1H),6.94(d,J＝5.1Hz,1H),6.38(s,1H),3.75-3.66(m,4H),3.34-3.23(m,
5H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H)。
5H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H)。
[1153]
[1154] 制备2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺：根据在2-氯-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺的合成中使用的程序来制得该
化合物。产率：249mg，65％。LCMS：(M+H)＝327，UV＝82％。
化合物。产率：249mg，65％。LCMS：(M+H)＝327，UV＝82％。
[1155] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.80(s,1H),8.37(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,
1H),6.44(s,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.36(s,3H)。
1H),6.44(s,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.36(s,3H)。
[1156]
[1157] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-138)：根据在N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合
物-138)的合成中使用的程序来制得该化合物。产率：38mg，67％。LCMS：(M+H)＝379，UV＝
100％。
物-138)的合成中使用的程序来制得该化合物。产率：38mg，67％。LCMS：(M+H)＝379，UV＝
100％。
[1158] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.50(s,1H),8.34-7.97(m,2H),7.78(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(dd,J＝5.0,0.7Hz,1H),6.49-6.33
(m,1H),3.63-3.49(m,4H),3.30-3.20(m,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),2.27(s,3H)。
(m,1H),3.63-3.49(m,4H),3.30-3.20(m,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),2.27(s,3H)。
[1159] 化合物-139的合成
[1160]
[1161] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺：向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(166mg，0.74，1eq)在NMP(1.5mL)
中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(129mg，0.74mmol，1eq)、HOAt(120mg，
0.89mmol，1.2eq)、EDC(170mg，0.89mmol，1.2eq)、DMAP(18mg，0.15mmol，0.2eq)和DIPEA
(385μL，2.22mmol，3eq)。将反应混合物在70℃下加热过夜。将混合物倒入水中，将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产生呈棕色固体的N-(2-羟基-4-甲基-
6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，
35％)。LCMS：(M+H)＝482，UV＝100％。
中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(129mg，0.74mmol，1eq)、HOAt(120mg，
0.89mmol，1.2eq)、EDC(170mg，0.89mmol，1.2eq)、DMAP(18mg，0.15mmol，0.2eq)和DIPEA
(385μL，2.22mmol，3eq)。将反应混合物在70℃下加热过夜。将混合物倒入水中，将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产生呈棕色固体的N-(2-羟基-4-甲基-
6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，
35％)。LCMS：(M+H)＝482，UV＝100％。
[1162] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),11.13(s,1H),8.86(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.82(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.76(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.69-8.63(m,1H),8.21(d,
J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.35(d,J＝
8.8Hz,1H),6.46(s,1H),2.46-2.36(m,3H)。
J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.35(d,J＝
8.8Hz,1H),6.46(s,1H),2.46-2.36(m,3H)。
[1163]
[1164] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-139)：向N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-5-(三氟
甲基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.10mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(200μL，
2.3mmol，23eq)。将反应混合物在室温下搅拌整个周末并且倒入水中。将沉淀的固体通过过
滤收集，用水进行洗涤并干燥。将粗产物通过快色色谱法(DCM/MeOH)纯化产生呈白色固体
的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-139)
(34g，79％)。LCMS：(M+H)＝433，UV＝100％。
甲基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.10mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加吗啉(200μL，
2.3mmol，23eq)。将反应混合物在室温下搅拌整个周末并且倒入水中。将沉淀的固体通过过
滤收集，用水进行洗涤并干燥。将粗产物通过快色色谱法(DCM/MeOH)纯化产生呈白色固体
的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-139)
(34g，79％)。LCMS：(M+H)＝433，UV＝100％。
[1165] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.65(s,1H),8.72-8.36(m,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝
8.8Hz,1H),6.43(d,J＝1.3Hz,1H),3.72-3.58(m,4H),3.58-3.45(m,4H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H)。
8.8Hz,1H),6.43(d,J＝1.3Hz,1H),3.72-3.58(m,4H),3.58-3.45(m,4H),2.40(d,J＝
1.2Hz,3H)。
[1166] 化合物-140的合成
[1167]
[1168] 制备5-氯-2-吗啉代-吡啶-3-甲酸：向2,5-二氯吡啶-3-甲酸(50mg，0.26mmol，1eq)在NMP(300μL)中的溶液里添加吗啉(250μL，2.6mmol，10eq)。将反应混合物在100℃下
加热1h。将混合物倒入水中并且用1M HCl制成酸，用EtOAc萃取以产生5-氯-2-吗啉代-吡
啶-3-甲酸。粗化合物含有NMP并且不经纯化而用于下一步骤中。LCMS：(M+H)＝243，UV＝
96％纯的。
加热1h。将混合物倒入水中并且用1M HCl制成酸，用EtOAc萃取以产生5-氯-2-吗啉代-吡
啶-3-甲酸。粗化合物含有NMP并且不经纯化而用于下一步骤中。LCMS：(M+H)＝243，UV＝
96％纯的。
[1169] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),3.66(dd,J＝5.5,3.8Hz,4H),3.41-3.35(m,4H)。
[1170]
[1171] 制备5-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-140)：向5-氯-2-吗啉代-吡啶-3-甲酸(0.26mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加6-氨基-
4-甲基-喹啉-2-醇(45mg，0.26mmol，1eq)、HOAT(42mg，31mmol，1.5eq)、EDC(60mg，
0.31mmol，1.5eq)、DMAP(6mg，0.05mmol，0.2eq)和DIPEA(136μL，0.78mmol，3eq)。将混合物在70℃下加热1小时。添加水并通过过滤收集沉淀的固体。将粗产物通过快速色谱法(DCM/
MeOH)纯化产生呈紫色固体的5-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺(化合物-140)(41mg，39％)。LCMS：(M+H)＝399，UV＝100％纯的。
4-甲基-喹啉-2-醇(45mg，0.26mmol，1eq)、HOAT(42mg，31mmol，1.5eq)、EDC(60mg，
0.31mmol，1.5eq)、DMAP(6mg，0.05mmol，0.2eq)和DIPEA(136μL，0.78mmol，3eq)。将混合物在70℃下加热1小时。添加水并通过过滤收集沉淀的固体。将粗产物通过快速色谱法(DCM/
MeOH)纯化产生呈紫色固体的5-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰
胺(化合物-140)(41mg，39％)。LCMS：(M+H)＝399，UV＝100％纯的。
[1172] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.62(s,1H),8.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.31(d,J＝
8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.71-3.56(m,4H),3.31-3.29(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.71-3.56(m,4H),3.31-3.29(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
[1173] 化合物-141、化合物-142、化合物-143、化合物-144、化合物-145、化合物-146、化合物-147和化合物148的合成
[1174]
[1175]
[1176] 制备2-氯-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺：向2-氯吡啶-3-甲酸(400mg，2.54mmol，1eq)在NMP(4mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-喹啉-2-醇(440mg，
2.54mmol，1eq)、HOAT(518mg，3.82mmol，1.5eq)、EDC(730mg，3.82mmol，1.5eq)、DMAP(62mg，
0.50mmol，0.2eq)和DIPEA(2.64mL，15.24mmol，3eq)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。添
加水并通过过滤收集沉淀的固体。将粗产物用水洗涤并且干燥，产生呈黄色固体的2-氯-N-
(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(437mg，62％)。LCMS：(M+H)＝314，UV＝97％。
2.54mmol，1eq)、HOAT(518mg，3.82mmol，1.5eq)、EDC(730mg，3.82mmol，1.5eq)、DMAP(62mg，
0.50mmol，0.2eq)和DIPEA(2.64mL，15.24mmol，3eq)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。添
加水并通过过滤收集沉淀的固体。将粗产物用水洗涤并且干燥，产生呈黄色固体的2-氯-N-
(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(437mg，62％)。LCMS：(M+H)＝314，UV＝97％。
[1177] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.75(s,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),
7.57(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.45-2.33(m,3H)。
7.57(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.45-2.33(m,3H)。
[1178]
[1179] 制备叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲
基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(80mg，0.26mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加叔丁基3,
4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(236mg，1.04mmol，4eq)和
DIPEA(272μL，1.56mmol，6eq)。将反应混合物在150℃下在微波炉中加热4小时。添加水并且
将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱
法(DCM/MeOH)纯化产生呈棕色油的叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰
基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)
(65mg，50％)。LCMS：(M+H)＝506，UV＝88％纯的。
基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(80mg，0.26mmol，1eq)在NMP(1mL)中的溶液里添加叔丁基3,
4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(236mg，1.04mmol，4eq)和
DIPEA(272μL，1.56mmol，6eq)。将反应混合物在150℃下在微波炉中加热4小时。添加水并且
将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱
法(DCM/MeOH)纯化产生呈棕色油的叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰
基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)
(65mg，50％)。LCMS：(M+H)＝506，UV＝88％纯的。
[1180]
[1181] 制备2-(3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-142)：
[1182] 将三氟乙酸(250μL)添加至叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(65mg，
0.16mmol，1eq)在DCM(0.5mL)中的溶液里。在室温下搅拌45min。蒸发并通过快速色谱法
(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈棕色固体的2-(3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,
4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-142)(15mg，
23％)。LCMS：(M+H)＝406，UV＝100％纯的。
0.16mmol，1eq)在DCM(0.5mL)中的溶液里。在室温下搅拌45min。蒸发并通过快速色谱法
(DCM/MeOH/NH3-aq)进行纯化，产生呈棕色固体的2-(3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,
4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-142)(15mg，
23％)。LCMS：(M+H)＝406，UV＝100％纯的。
[1183] 1H NMR(300Mhz,甲醇-d4)δ8.32(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.02
(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.36(td,J＝8.8,3.8Hz,1H),4.02(t,J＝3.8Hz,1H),
3.88(dt,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.69(td,J＝10.8,3.6Hz,1H),3.54-3.35(m,2H),3.18-2.99
(m,3H),2.92(d,J＝12.7Hz,1H),2.54(s,3H)。
(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.36(td,J＝8.8,3.8Hz,1H),4.02(t,J＝3.8Hz,1H),
3.88(dt,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.69(td,J＝10.8,3.6Hz,1H),3.54-3.35(m,2H),3.18-2.99
(m,3H),2.92(d,J＝12.7Hz,1H),2.54(s,3H)。
[1184]
[1185] 制备2-(2,3,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-143)：
[1186] 根据在叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)的合成中使用的程序来
合成。产率：30mg，23％。LCMS：(M+H)＝407，UV＝100％纯的。
合成。产率：30mg，23％。LCMS：(M+H)＝407，UV＝100％纯的。
[1187] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.54(s,1H),8.28(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.1,5.2,2.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),
6.93(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.55(td,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.03(t,J＝3.8Hz,
1H),3.98-3.64(m,5H),3.49(td,J＝11.2,2.6Hz,1H),3.43-3.37(m,1H),3.30-3.21(m,
1H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H)。
6.93(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.55(td,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.03(t,J＝3.8Hz,
1H),3.98-3.64(m,5H),3.49(td,J＝11.2,2.6Hz,1H),3.43-3.37(m,1H),3.30-3.21(m,
1H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H)。
[1188]
[1189] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-144)：
[1190] 根据在叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)的合成中使用的程序来
合成。产率：16mg，26％。LCMS：(M+H)＝391，UV＝100％纯的。
合成。产率：16mg，26％。LCMS：(M+H)＝391，UV＝100％纯的。
[1191] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.52(s,1H),8.31-8.14(m,2H),7.76(ddd,J＝6.5,5.3,2.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.42
(s,1H),4.21(s,2H),3.66(d,J＝10.4Hz,2H),3.49(d,J＝10.0Hz,2H),2.39(d,J＝1.2Hz,
3H),1.93-1.62(m,4H)。
(s,1H),4.21(s,2H),3.66(d,J＝10.4Hz,2H),3.49(d,J＝10.0Hz,2H),2.39(d,J＝1.2Hz,
3H),1.93-1.62(m,4H)。
[1192]
[1193] 制备2-[3-(羟基甲基)吗啉-4-基]-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-145)：
[1194] 根据在叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)的合成中使用的程序来
合成。产率：5mg，8％
合成。产率：5mg，8％
[1195] LCMS：(M+H)＝395，UV＝95％纯的。
[1196] 1H NMR(300Mhz,甲醇-d4)δ8.42(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.90(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.15
(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.5Hz,1H),4.19-4.04(m,1H),3.93(dd,J＝4.1,
2.3Hz,2H),3.84-3.62(m,4H),3.50-3.33(m,4H),3.26-3.11(m,1H),2.56(d,J＝1.3Hz,
3H)。
(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.5Hz,1H),4.19-4.04(m,1H),3.93(dd,J＝4.1,
2.3Hz,2H),3.84-3.62(m,4H),3.50-3.33(m,4H),3.26-3.11(m,1H),2.56(d,J＝1.3Hz,
3H)。
[1197]
[1198] 制备2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-146)：
[1199] 根据在叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)的合成中使用的程序来
合成。产率：50mg，79％。LCMS：(M+H)＝399，UV＝100％纯的。
合成。产率：50mg，79％。LCMS：(M+H)＝399，UV＝100％纯的。
[1200] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.53(s,1H),8.32(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),
7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.52-3.37(m,4H),2.39
(d,J＝1.2Hz,3H),2.14-1.88(m,4H)。
7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.52-3.37(m,4H),2.39
(d,J＝1.2Hz,3H),2.14-1.88(m,4H)。
[1201]
[1202] 制备2-(6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-147)：
[1203] 根据在叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)的合成中使用的程序来
合成。产率：11mg，17％。LCMS：(M+H)＝401，UV＝100％纯的。
合成。产率：11mg，17％。LCMS：(M+H)＝401，UV＝100％纯的。
[1204] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.60(s,1H),8.34(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),
7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.01(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.84(d,J＝
1.2Hz,1H),6.43(s,1H),4.52(s,2H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),3.81(t,2H),2.39(d,J＝
1.2Hz,3H)。
7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.01(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.84(d,J＝
1.2Hz,1H),6.43(s,1H),4.52(s,2H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),3.81(t,2H),2.39(d,J＝
1.2Hz,3H)。
[1205]
[1206] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-148)：
[1207] 根据在叔丁基4-[3-[(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(化合物-141)的合成中使用的程序来
合成。产率：49mg，81％。LCMS：(M+H)＝378，UV＝100％纯的。
合成。产率：49mg，81％。LCMS：(M+H)＝378，UV＝100％纯的。
[1208] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.55(s,1H),8.30(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(ddd,J＝13.4,8.1,2.1Hz,2H),7.29(d,J＝
8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.86(s,2H),3.61-3.49(m,2H),
3.25-3.13(m,2H),2.39(s,3H)。
8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.86(s,2H),3.61-3.49(m,2H),
3.25-3.13(m,2H),2.39(s,3H)。
[1209] 化合物-149的合成
[1210]
[1211] 制备2-吗啉代吡啶-3-甲酸
[1212] 将2-溴吡啶-3-甲酸(700mg，3.47mmol，1eq)与吗啉(2mL，22mmol，6eq)混合并且在70℃下加热过夜。将混合物蒸发，添加水，通过逐滴添加4M HCl使混合物为弱酸性。然后将
反应混合物用EtOAc萃取8次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，产生呈米
白色固体的2-吗啉代吡啶-3-甲酸(649，90％)。LCMS：(M+H)＝209，UV＝100％纯的。
反应混合物用EtOAc萃取8次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，产生呈米
白色固体的2-吗啉代吡啶-3-甲酸(649，90％)。LCMS：(M+H)＝209，UV＝100％纯的。
[1213] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.28(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),7.95(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝7.5,4.7Hz,1H),3.73-3.63(m,4H),3.44-3.20(m,4H)。
[1214]
[1215] 制备N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉基)-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物-149)：向2-吗啉代吡啶-3-甲酸(82mg，0.39mmol，1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲
氧基-喹啉-2-醇(75mg，0.39mmol，1.5eq)、HOAT(80mg，0.59mmol，1.5eq)、EDC(112mg，
0.59mmol，1.5eq)、DMAP(10mg，0.08mmol，0.2eq)和DIPEA(407μL，2.34mmol，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法
(DCM/MeOH/NH3-aq)纯化产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉基)-2-吗啉代-
吡啶-3-甲酰胺(化合物-149)(26mg，18％)。LCMS：(M+H)＝381，UV＝95％纯的。
氧基-喹啉-2-醇(75mg，0.39mmol，1.5eq)、HOAT(80mg，0.59mmol，1.5eq)、EDC(112mg，
0.59mmol，1.5eq)、DMAP(10mg，0.08mmol，0.2eq)和DIPEA(407μL，2.34mmol，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法
(DCM/MeOH/NH3-aq)纯化产生呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲氧基-6-喹啉基)-2-吗啉代-
吡啶-3-甲酰胺(化合物-149)(26mg，18％)。LCMS：(M+H)＝381，UV＝95％纯的。
[1216] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.56(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.82(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),
7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),5.90(s,1H),3.94(s,3H),3.63(t,J＝
4.7Hz,4H),3.27(t,J＝4.7Hz,4H)。
7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),5.90(s,1H),3.94(s,3H),3.63(t,J＝
4.7Hz,4H),3.27(t,J＝4.7Hz,4H)。
[1217] 化合物-150、化合物-151和化合物-152的合成
[1218]
[1219] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-150)：向5-碘-2-吗啉代-苯甲酸(600mg，1.8mmol，1eq)在DMF(6mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基-
喹啉-2-醇(314mg，1.8mmol，1eq)、HOAT(294mg，2.16mmol，1.2eq)、EDC(414mg，2.16mmol，
1.2eq)、DMAP(44mg，0.36mmol，0.2eq)和DIPEA(939μL，5.4mmol，3eq)。将反应混合物在70℃下加热1h并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集。将粗产物在EtOAc中搅拌，过滤并干
燥以产生呈米白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合
物-150)(771mg，88％)。LCMS：(M+H)＝490，UV＝98％纯的。
喹啉-2-醇(314mg，1.8mmol，1eq)、HOAT(294mg，2.16mmol，1.2eq)、EDC(414mg，2.16mmol，
1.2eq)、DMAP(44mg，0.36mmol，0.2eq)和DIPEA(939μL，5.4mmol，3eq)。将反应混合物在70℃下加热1h并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集。将粗产物在EtOAc中搅拌，过滤并干
燥以产生呈米白色固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合
物-150)(771mg，88％)。LCMS：(M+H)＝490，UV＝98％纯的。
[1220] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.97(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.88-7.67(m,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),
6.43(s,1H),3.68(t,J＝4.6Hz,4H),2.97(t,J＝4.6Hz,4H),2.40(s,3H)。
6.43(s,1H),3.68(t,J＝4.6Hz,4H),2.97(t,J＝4.6Hz,4H),2.40(s,3H)。
[1221]
[1222] 制备N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-151)：
[1223] 向N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-150)(50mg，0.10mmol，1eq)和4-(4,4,5,5-t四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异噁唑(化合物4)(39mg，
0.20mmol，2eq)在二噁烷(2.5mL)中的溶液里添加Na2CO3(32mg，0.30mmol，3eq)在水(0.5mL)
中的溶液。将反应混合物用氩气吹扫并添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd
(dppf)Cl2)(15mg，0.2mmol，0.02eq)。将反应混合物在70℃下加热一小时。添加水并将混合
物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产生
呈固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-
151)(4mg，9％)。LCMS：(M+H)＝431，UV＝95％纯的。
0.20mmol，2eq)在二噁烷(2.5mL)中的溶液里添加Na2CO3(32mg，0.30mmol，3eq)在水(0.5mL)
中的溶液。将反应混合物用氩气吹扫并添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd
(dppf)Cl2)(15mg，0.2mmol，0.02eq)。将反应混合物在70℃下加热一小时。添加水并将混合
物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH)纯化产生
呈固体的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-
151)(4mg，9％)。LCMS：(M+H)＝431，UV＝95％纯的。
[1224] 1H NMR(300MHz,氯仿-d+甲醇-d4)δ8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.69-7.49(m,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,
1H),6.59(s,1H),4.06-3.83(m,6H),3.23-2.97(m,6H),2.52(s,4H)。
1H),6.59(s,1H),4.06-3.83(m,6H),3.23-2.97(m,6H),2.52(s,4H)。
[1225]
[1226] 制备5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-152)：
[1227] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-151)的合成中使用的程序来合成：产率：30mg，33％，呈棕色固体。LCMS：(M+H)＝459，UV＝95％纯的。
[1228] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),11.08(s,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.34
(dd,J＝8.6,6.4Hz,2H),6.44(s,1H),3.71(dd,J＝5.3,3.5Hz,4H),3.03(t,J＝4.5Hz,4H),
2.41(d,J＝1.1Hz,6H),2.23(s,3H)。
(dd,J＝8.6,6.4Hz,2H),6.44(s,1H),3.71(dd,J＝5.3,3.5Hz,4H),3.03(t,J＝4.5Hz,4H),
2.41(d,J＝1.1Hz,6H),2.23(s,3H)。
[1229] 化合物-153、化合物-154和化合物-155的合成
[1230]
[1231] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-153)：
[1232] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-150)的合成中使用的程序来合成。产率：233mg，87％。LCMS：(M+H)＝504，UV＝95％纯的。
[1233] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.39(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.18(d,J＝0.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),
6.37(s,1H),3.72(dd,J＝5.4,3.6Hz,4H),3.02(t,J＝4.6Hz,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),
2.36(s,3H)。
6.37(s,1H),3.72(dd,J＝5.4,3.6Hz,4H),3.02(t,J＝4.6Hz,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),
2.36(s,3H)。
[1234]
[1235] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-154)：根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲
酰胺(化合物-151)的合成中使用的程序来合成。产率：15mg(16％)。LCMS：(M+H)＝458，UV＝
97％纯的。
酰胺(化合物-151)的合成中使用的程序来合成。产率：15mg(16％)。LCMS：(M+H)＝458，UV＝
97％纯的。
[1236] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.69(s,1H),8.18(d,J＝0.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝0.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),
7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.86(s,3H),3.81-3.68(m,4H),3.11-
2.92(m,4H),2.40(s,6H)。
7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.86(s,3H),3.81-3.68(m,4H),3.11-
2.92(m,4H),2.40(s,6H)。
[1237]
[1238] 制备5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-155)：
[1239] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-151)的合成中使用的程序来合成。产率：34mg，60％。
[1240] LCMS：(M+H)＝473，UV＝94％纯的。
[1241] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.52(s,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.37(s,1H),
3.88-3.54(m,4H),3.21-2.82(m,4H),2.43(s,3H),2.40(d,J＝1.2Hz,6H),2.25(s,3H)。
3.88-3.54(m,4H),3.21-2.82(m,4H),2.43(s,3H),2.40(d,J＝1.2Hz,6H),2.25(s,3H)。
[1242] 化合物-156和化合物-157的合成
[1243]
[1244] 制备N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-156)：
[1245] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-150)的合成中使用的程序来合成。产率：162mg，77％。LCMS：(M+H)＝504，UV＝98％纯的。
[1246] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.75(s,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,
1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(dd,J＝5.8,3.2Hz,4H),2.97(dd,J＝5.7,3.5Hz,4H),
2.44(s,3H),2.40(d,J＝1.1Hz,3H)。
1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(dd,J＝5.8,3.2Hz,4H),2.97(dd,J＝5.7,3.5Hz,4H),
2.44(s,3H),2.40(d,J＝1.1Hz,3H)。
[1247]
[1248] 制备5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-157)：根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化
合物-151)的合成中使用的程序来合成。产率：49mg，55％。LCMS：(M+H)＝444，UV＝95％纯
的。
合物-151)的合成中使用的程序来合成。产率：49mg，55％。LCMS：(M+H)＝444，UV＝95％纯
的。
[1249] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.76(s,1H),8.26-8.13(m,2H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.78-7.67(m,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),
6.46(s,1H),5.76(s,2H),3.72(t,J＝4.5Hz,4H),3.31(s,2H),3.00(t,J＝4.5Hz,4H),2.45
(s,3H),2.42(d,J＝1.2Hz,3H)。
6.46(s,1H),5.76(s,2H),3.72(t,J＝4.5Hz,4H),3.31(s,2H),3.00(t,J＝4.5Hz,4H),2.45
(s,3H),2.42(d,J＝1.2Hz,3H)。
[1250] 化合物-158、化合物-159、化合物-160和化合物-161的合成
[1251]
[1252] 制备N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-158)：
[1253] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-150)的合成中使用的程序来合成。产率：164mg，32％。LCMS：(M+H)＝520，UV＝100％纯
的。
的。
[1254] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),11.40(s,1H),8.84(s,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.29(s,1H),
5.76(s,1H),3.97(s,3H),3.77(t,J＝4.5Hz,4H),2.98(t,J＝4.6Hz,4H),2.38(d,J＝
1.1Hz,3H)。
5.76(s,1H),3.97(s,3H),3.77(t,J＝4.5Hz,4H),2.98(t,J＝4.6Hz,4H),2.38(d,J＝
1.1Hz,3H)。
[1255]
[1256] 制备N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-159)：
[1257] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-151)的合成中使用的程序来合成。产率：40mg，56％。LCMS：(M+H)＝474，UV＝96％纯的。
[1258] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),11.52(s,1H),8.96(s,1H),8.21(d,J＝0.7Hz,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(d,J＝0.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),
7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.30(s,1H),3.99(s,3H),3.87(s,3H),3.84-3.71(m,
4H),3.04-2.92(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.30(s,1H),3.99(s,3H),3.87(s,3H),3.84-3.71(m,
4H),3.04-2.92(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H)。
[1259]
[1260] 制备5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-160)：
[1261] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-151)的合成中使用的程序来合成。产率：70mg，73％。LCMS：(M+H)＝460，UV＝95％纯的。
[1262] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),11.53(s,1H),8.96(s,1H),8.26(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.76(t,J＝1.7Hz,
1H),7.11-6.82(m,2H),6.30(s,1H),5.76(s,2H),3.99(s,3H),3.92-3.67(m,4H),3.12-
2.92(m,4H),2.40(d,J＝1.1Hz,4H)。
1H),7.11-6.82(m,2H),6.30(s,1H),5.76(s,2H),3.99(s,3H),3.92-3.67(m,4H),3.12-
2.92(m,4H),2.40(d,J＝1.1Hz,4H)。
[1263]
[1264] 制备5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-161)：
[1265] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物36)的合成中使用的程序来合成。产率：10mg，17％。LCMS：(M+H)＝489，UV＝94％纯的。
[1266] 化合物-162的合成
[1267]
[1268] 制备2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4-甲基-8,8a-二氢喹啉-6-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物-162)：
[1269] 根据在N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-151)的合成中使用的程序来合成。产率：26mg，26％。LCMS：(M+H)＝433，UV＝94％纯的。
[1270] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.64(s,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.28-8.10(m,2H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.73(t,J＝1.7Hz,
1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),6.43(s,1H),5.53-5.24(m,1H),
3.95-3.46(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.29-1.93(m,2H)。
1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),6.43(s,1H),5.53-5.24(m,1H),
3.95-3.46(m,4H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.29-1.93(m,2H)。
[1271] 化合物-163的合成
[1272]
[1273]
[1274] 制备5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酸：向5-碘-2-吗啉代-苯甲酸(200mg，0.60mmol，1eq)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异噁唑(234mg，1.2mmol，
2eq)在二噁烷(5mL)中的溶液里添加Na2CO3(254mg，2.4mmol，4eq)在水(2mL)中的溶液。将反
应混合物用氩气吹扫并添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)
(44mg，0.06mmol，0.1eq)。将反应混合物在60℃下加热20min。添加水并将混合物用1M HCl
制成酸性，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH)
纯化产生呈棕色固体的5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酸(82mg，50％)。LCMS：(M+H)＝275，
UV＝100％纯的。
2eq)在二噁烷(5mL)中的溶液里添加Na2CO3(254mg，2.4mmol，4eq)在水(2mL)中的溶液。将反
应混合物用氩气吹扫并添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)
(44mg，0.06mmol，0.1eq)。将反应混合物在60℃下加热20min。添加水并将混合物用1M HCl
制成酸性，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH)
纯化产生呈棕色固体的5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酸(82mg，50％)。LCMS：(M+H)＝275，
UV＝100％纯的。
[1275] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.95(s,1H),9.56(s,1H),9.24(s,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),3.84-3.74(m,4H),3.13-
3.03(m,4H)。
3.03(m,4H)。
[1276]
[1277] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-163)：向5-异噁唑-4-基-2-吗啉代-苯甲酸(40mg，0.15mmol，1eq)和6-氨基-4,7-二甲
基-喹啉-2-醇(34mg，0.18mmol，1.2eq)的溶液添加HOAT(31mg，0.23mmol，1.5eq)、EDC
(44mg，0.23mmol，1.5eq)、DMAP(4mg，0.03mmol，0.2eq)和(78μL，0.45mmol，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌4小时并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法
(DCM/MeOH)纯化产生呈浅黄色固体的N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-
2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-163)(13mg，20％)。LCMS：(M+H)＝445，UV＝94％纯的。
基-喹啉-2-醇(34mg，0.18mmol，1.2eq)的溶液添加HOAT(31mg，0.23mmol，1.5eq)、EDC
(44mg，0.23mmol，1.5eq)、DMAP(4mg，0.03mmol，0.2eq)和(78μL，0.45mmol，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌4小时并且倒入水中。将沉淀的固体通过过滤收集并通过快速色谱法
(DCM/MeOH)纯化产生呈浅黄色固体的N-(2-羟基-4,7-二甲基-6-喹啉基)-5-异噁唑-4-基-
2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-163)(13mg，20％)。LCMS：(M+H)＝445，UV＝94％纯的。
[1278] 1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.14(d,J＝1.4Hz,1H),8.90(d,J＝1.4Hz,1H),8.19(t,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(dt,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,
1.3Hz,1H),7.33(s,1H),6.52(s,1H),3.97-3.74(m,4H),3.24-3.10(m,4H),2.55(s,3H),
2.50(s,3H)。
1.3Hz,1H),7.33(s,1H),6.52(s,1H),3.97-3.74(m,4H),3.24-3.10(m,4H),2.55(s,3H),
2.50(s,3H)。
[1279] 化合物-164的合成
[1280]
[1281] 向2-氰基-5-吗啉代-吡啶-4-甲酸(53mg，0.23mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液里添加HOAt(31mg，0.23mmol)、EDCxHCl(44mg，0.23mmol)和DIPEA(80μL，0.46mmol)，接着添加
6-氨基-4,7-二甲基-1H-喹啉-2-酮(41mg，0.20mmol)并且将反应混合物在70℃下搅拌20h。
将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并在减压下浓
缩。将所得的粗产物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的
级分并且蒸发溶剂以给出5mg的2-氰基-N-(4,7-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-5-吗啉
代-吡啶-4-甲酰胺(化合物-164)，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+404；99％纯的。
6-氨基-4,7-二甲基-1H-喹啉-2-酮(41mg，0.20mmol)并且将反应混合物在70℃下搅拌20h。
将反应混合物用20mL EtOAC和20mL水稀释并萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并在减压下浓
缩。将所得的粗产物通过快速色谱法在溶剂系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中纯化。合并最纯的
级分并且蒸发溶剂以给出5mg的2-氰基-N-(4,7-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)-5-吗啉
代-吡啶-4-甲酰胺(化合物-164)，呈白色固体。MS：m/z(M+H)+404；99％纯的。
[1282] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.18(s,1H),8.54(s,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.78-3.68(m,4H),3.34-3.29(m,4H),2.39(d,J＝
1.2Hz,3H),2.34(s,3H)。
1.2Hz,3H),2.34(s,3H)。
[1283] 化合物-165的合成
[1284]
[1285] 制备4-甲基-3-氧代-N-苯基-戊酰胺(3)
[1286] 将乙基4-甲基-3-氧代-戊酸酯(1086mg，7.5mmol)在甲苯/吡啶(5mL/1mL)中的溶液加热至温和回流持续30min。然后将苯胺(465mg，5.0mmol)逐滴添加到上述反应混合物
中，并将其回流16h。允许溶液冷却至25℃，并用2M NaOH萃取。将水层分离，并且用浓HCl制
成弱酸性。然后将其用EtOAc(2x 30mL)萃取。将有机层在减压下浓缩以给出1.048g的粗的
4-甲基-3-氧代-N-苯基-戊酰胺。按照原样使用产物而未经进一步纯化。
中，并将其回流16h。允许溶液冷却至25℃，并用2M NaOH萃取。将水层分离，并且用浓HCl制
成弱酸性。然后将其用EtOAc(2x 30mL)萃取。将有机层在减压下浓缩以给出1.048g的粗的
4-甲基-3-氧代-N-苯基-戊酰胺。按照原样使用产物而未经进一步纯化。
[1287] 制备4-异丙基-1H-喹啉-2-酮(4)
[1288] 向5mL的多磷酸中添加4-甲基-3-氧代-N-苯基-戊酰胺(1026mg，5.0mmol)并且将混合物在100℃下搅拌20h。
[1289] 冷却至室温之后，将小部分冰冷的水添加到反应混合物中并搅拌直至所有多磷酸溶解。然后将混合物倒在20mL的水/冰上，并用2N NaOH使pH为碱性。将产物沉淀，滤出，用水
洗涤并干燥以提供448mg的4-异丙基-1H-喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H)+188，纯度99％。
洗涤并干燥以提供448mg的4-异丙基-1H-喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H)+188，纯度99％。
[1290] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),7.89-7.77(m,1H),7.49(ddd,J＝8.3,7.1,1.3Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.3,7.1,1.3Hz,1H),6.36(s,
1H),3.50-3.43(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。
1H),3.50-3.43(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。
[1291] 制备4-异丙基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮(5)
[1292] 将4-异丙基-1H-喹啉-2-酮(448mg，2.39mmol)溶解于乙酸酐(5mL)中。将混合物在冰上搅拌10min，然后添加硝酸(200μL，4.79mmol)，并且将反应物在冰上搅拌2h。将反应混
合物用水/冰(50mL)稀释，将所得沉淀用水洗涤并干燥以给出235mg的4-异丙基-6-硝基-
1H-喹啉-2-酮，呈黄色固体。
合物用水/冰(50mL)稀释，将所得沉淀用水洗涤并干燥以给出235mg的4-异丙基-6-硝基-
1H-喹啉-2-酮，呈黄色固体。
[1293] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),6.53(s,1H),3.31(d,J＝6.2Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,
6H)。
6H)。
[1294] 制备6-氨基-4-异丙基-1H-喹啉-2-酮(6)
[1295] 将4-异丙基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮(232mg，1.0mmol)溶解于15mL EtOH和15mL饱和的NH4Cl中并且加热至回流。添加铁粉(168mg，3.0mmol)。在回流另外的45min之后，将反
应混合物冷却，过滤，并用水和DCM洗涤。将各层分离，并且将有机萃取物用盐水洗涤，在减
+
压下浓缩以提供161mg的6-氨基-4-异丙基-1H-喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H) 203，纯度77.2％
应混合物冷却，过滤，并用水和DCM洗涤。将各层分离，并且将有机萃取物用盐水洗涤，在减
+
压下浓缩以提供161mg的6-氨基-4-异丙基-1H-喹啉-2-酮。MS：m/z(M+H) 203，纯度77.2％
[1296] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.25(s,1H),5.00(s,2H),3.31(s,1H),1.24(d,J
＝6.8Hz,6H)。
＝6.8Hz,6H)。
[1297] 制备5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-异丙基-6-喹啉基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-165)
[1298] 向5-(二甲基氨磺酰基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲酸(95mg，0.32mmol，1eq)在DMF(5mL)中的溶液里添加HOAt(44mg，0.32mmol)、EDCxHCl(61mg，0.32mmol)和DIPEA(111μL，
0.32mmol)，接着添加6-氨基-4-乙基-1H-喹啉-2-酮(65mg，0.32mmol)并且将反应物在DMF
中在70℃下搅拌20h。将反应混合物蒸发至干燥，并通过快速色谱法在12g硅胶柱上在溶剂
系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中进行纯化。合并最纯的级分并用水洗涤。然后在减压下蒸发有
机溶剂以给出73mg的纯的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-异丙基-6-喹啉基)-2-吡咯
烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-165)。
0.32mmol)，接着添加6-氨基-4-乙基-1H-喹啉-2-酮(65mg，0.32mmol)并且将反应物在DMF
中在70℃下搅拌20h。将反应混合物蒸发至干燥，并通过快速色谱法在12g硅胶柱上在溶剂
系统DCM-MeOH、0-10％MeOH中进行纯化。合并最纯的级分并用水洗涤。然后在减压下蒸发有
机溶剂以给出73mg的纯的5-(二甲基氨磺酰基)-N-(2-羟基-4-异丙基-6-喹啉基)-2-吡咯
烷-1-基-苯甲酰胺(化合物-165)。
[1299] MS：m/z(M+H)+483，纯度95％。
[1300] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.55(s,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,
1H),6.38(s,1H),3.47-3.29(m,5H),2.59(s,6H),1.99-1.79(m,4H),1.28(d,J＝6.7Hz,
6H)。
1H),6.38(s,1H),3.47-3.29(m,5H),2.59(s,6H),1.99-1.79(m,4H),1.28(d,J＝6.7Hz,
6H)。
[1301] 化合物-166的合成
[1302]
[1303] 在10mL微波瓶中，将在水(1mL)中的碳酸钠(38mg，0.36mmol)添加到在1,4-二噁烷(5mL)中的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(60mg，0.12mmol)和1-
甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(50mg，0.24mmol)的混合物中，并
且在添加Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)之前用氩气吹扫。然后将反应在微波反应器中在
140℃下搅拌45min。将混合物倒入30mL水和30mL DCM中并萃取。将DCM层用水洗涤并在减压
下浓缩。通过快速色谱法，在4g硅胶柱上在DCM:MeOH中在梯度0-10％MeOH、20CV下将粗产物
进行纯化。蒸发溶剂之后，分离8mg的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-
基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-166)。MS：m/z(M+H)+444，纯度99％。
甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(50mg，0.24mmol)的混合物中，并
且在添加Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)之前用氩气吹扫。然后将反应在微波反应器中在
140℃下搅拌45min。将混合物倒入30mL水和30mL DCM中并萃取。将DCM层用水洗涤并在减压
下浓缩。通过快速色谱法，在4g硅胶柱上在DCM:MeOH中在梯度0-10％MeOH、20CV下将粗产物
进行纯化。蒸发溶剂之后，分离8mg的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-(1-甲基吡唑-4-
基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-166)。MS：m/z(M+H)+444，纯度99％。
[1304] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),11.31(s,1H),8.38-8.25(m,1H),8.16(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.88-7.78(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.34(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),
6.44(s,1H),3.87-3.84(m,3H),3.75-3.72(m,4H),3.03-2.93(m,4H),2.42(t,J＝1.4Hz,
3H)。
6.44(s,1H),3.87-3.84(m,3H),3.75-3.72(m,4H),3.03-2.93(m,4H),2.42(t,J＝1.4Hz,
3H)。
[1305] 化合物-167的合成
[1306]
[1307] 在10mL微波瓶中，将在水(1mL)中的碳酸钠(38mg，0.36mmol)添加到在1,4-二噁烷(5mL)中的N-(2-羟基-4-甲基-6-喹啉基)-5-碘-2-吗啉代-苯甲酰胺(60mg，0.12mmol)和2-
(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(50mg，0.24mmol)的混合物中，并且在添
加Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)之前用氩气吹扫。然后将反应物在微波反应器中在140℃
下搅拌45min。将混合物用DCM和水稀释，并且沉淀产物。轻轻倒出水层并且滤出有机层。将
获得的沉淀用DCM和水洗涤并且干燥以给出43mg的纯的产物5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4-
甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-167)。MS：m/z(M+H)+430.06，纯度99％
(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(50mg，0.24mmol)的混合物中，并且在添
加Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)之前用氩气吹扫。然后将反应物在微波反应器中在140℃
下搅拌45min。将混合物用DCM和水稀释，并且沉淀产物。轻轻倒出水层并且滤出有机层。将
获得的沉淀用DCM和水洗涤并且干燥以给出43mg的纯的产物5-(3-呋喃基)-N-(2-羟基-4-
甲基-6-喹啉基)-2-吗啉代-苯甲酰胺(化合物-167)。MS：m/z(M+H)+430.06，纯度99％
[1308] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),11.16(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.28-8.17(m,1H),7.95(t,J＝2.1Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),
7.40-7.25(m,2H),6.99(t,J＝1.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.82-3.61(m,4H),3.09-2.92(m,
4H),2.46-2.35(m,3H)。
7.40-7.25(m,2H),6.99(t,J＝1.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.82-3.61(m,4H),3.09-2.92(m,
4H),2.46-2.35(m,3H)。
[1309] 化合物-168的合成
[1310]
[1311] 制备甲基5-乙酰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)：在室温下向甲基5-乙酰基-2-氟苯甲酸酯(1)(2g，10.2mmol，1eq)在无水DMF(20mL)中的溶液里添加吗啉(1.06g，12.24mmol，
1.2eq)、DIPEA(3.95g，30.6mmol，3eq)，并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无
水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(50:
50)洗脱以提供呈黄色固体的甲基5-乙酰基-2-吗啉苯酸酯(2)(2.2g，82％)。
1.2eq)、DIPEA(3.95g，30.6mmol，3eq)，并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无
水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(50:
50)洗脱以提供呈黄色固体的甲基5-乙酰基-2-吗啉苯酸酯(2)(2.2g，82％)。
[1312]
[1313] 制备5-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)：在室温下，向甲基5-乙酰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)(2g，7.6mmol，1eq)在无水甲苯(20mL)中的溶液里
添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(2.64g，15.20mmol，2eq)、三甲基铝(1.64g，22.8mmol，3eq)
并且在100℃下搅拌3h。完成之后，将反应混合物用氯化铵溶液淬灭并且过滤所获得的固
体。将固体用水洗涤并且通过反相方法(0.05％在水中的甲酸:0.05％在乙腈中的甲酸)来
纯化化合物以提供呈黄色固体的5-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲
酰胺(3)(450mg，15％)。
添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(2.64g，15.20mmol，2eq)、三甲基铝(1.64g，22.8mmol，3eq)
并且在100℃下搅拌3h。完成之后，将反应混合物用氯化铵溶液淬灭并且过滤所获得的固
体。将固体用水洗涤并且通过反相方法(0.05％在水中的甲酸:0.05％在乙腈中的甲酸)来
纯化化合物以提供呈黄色固体的5-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲
酰胺(3)(450mg，15％)。
[1314]
[1315] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-168)：在0℃下，向5-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)
(450mg，1.11mmol，1eq)在甲醇(10mL)中的溶液里添加硼氢化钠，并且在室温下搅拌1h。完
成之后，将反应混合物用冰水淬灭，过滤固体，用水洗涤并干燥以提供呈黄色固体的N-(2-
羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-168)(430mg，
98％)。
(450mg，1.11mmol，1eq)在甲醇(10mL)中的溶液里添加硼氢化钠，并且在室温下搅拌1h。完
成之后，将反应混合物用冰水淬灭，过滤固体，用水洗涤并干燥以提供呈黄色固体的N-(2-
羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-168)(430mg，
98％)。
[1316] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),11.40(s,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝10.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝17.5,8.6Hz,2H),6.43(s,
1H),5.19(s,1H),4.74(s,1H),3.74(m,4H),2.97(m,4H),2.42(d,J＝1.2Hz,2H),1.33(d,J
＝6.4Hz,3H)。
1H),5.19(s,1H),4.74(s,1H),3.74(m,4H),2.97(m,4H),2.42(d,J＝1.2Hz,2H),1.33(d,J
＝6.4Hz,3H)。
[1317] 化合物169、化合物170和化合物171的合成：
[1318]
[1319] 制备甲基5-溴-2-吗啉代烟酸酯(2)：向5-溴-2-吗啉烟酸(1)(3g，10.452mmol，1eq)在MeOH(30mL)中的溶液里添加浓H2SO4(0.6mL)，并且在70℃下搅拌18h。反应完成之后，
将反应混合物用固体NaHCO3淬灭并添加水，并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用
水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的甲基5-
溴-2-吗啉代烟酸酯(2)(2.3g，73％)。
将反应混合物用固体NaHCO3淬灭并添加水，并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用
水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的甲基5-
溴-2-吗啉代烟酸酯(2)(2.3g，73％)。
[1320]
[1321] 制备甲基5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸酯(3)：向甲基5-溴-2-吗啉代烟酸酯(2)(1.2g，4mmol，1eq)在二噁烷:H2O(2:1)(10vol)中的溶液里添加2A(1g，8mmol，
2eq)和Na2CO3(1.27g，12mmol，3eq)并且在100℃下搅拌16h。反应完成之后，将溶剂蒸发并且
将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过MeOH:DCM(5:95)洗脱来纯化以提供呈灰白色固
体的甲基5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸酯(3)(700mg，58％)。
2eq)和Na2CO3(1.27g，12mmol，3eq)并且在100℃下搅拌16h。反应完成之后，将溶剂蒸发并且
将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过MeOH:DCM(5:95)洗脱来纯化以提供呈灰白色固
体的甲基5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸酯(3)(700mg，58％)。
[1322]
[1323] 制备5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(4)：向甲基5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸酯(3)(700mg，2.317mmol，1eq)在甲醇:H2O(5:1)(10vol)中的溶液里
添加LiOH(291.6mg，6.951mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。反应完成之后，将溶剂蒸发，用
水(20mL)稀释，通过使用5％柠檬酸溶液酸化并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物
用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的5-(1-
甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(4)(360mg，54％)。
添加LiOH(291.6mg，6.951mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。反应完成之后，将溶剂蒸发，用
水(20mL)稀释，通过使用5％柠檬酸溶液酸化并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物
用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈灰白色固体的5-(1-
甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(4)(360mg，54％)。
[1324]
[1325] 制备N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-169)：向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(4)(100mg，
0.34mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液里添加HOAt(94.38mg，0.69mmol，2eq)、EDC
(133mg，0.69mmol，2eq)、DIPEA(179.05mg，1.38mmol，4eq)、6-氨基-8-甲氧基-4-甲基喹啉-
2-醇(70.7mg，0.34mmol，1.0eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水
中。过滤固体，用二乙醚洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基喹
啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-169)(112mg，68％)。
0.34mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液里添加HOAt(94.38mg，0.69mmol，2eq)、EDC
(133mg，0.69mmol，2eq)、DIPEA(179.05mg，1.38mmol，4eq)、6-氨基-8-甲氧基-4-甲基喹啉-
2-醇(70.7mg，0.34mmol，1.0eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水
中。过滤固体，用二乙醚洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基喹
啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-169)(112mg，68％)。
[1326] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.65(d,J＝3.9Hz,2H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,
1H),6.46(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.70-3.63(m,4H),3.30-3.23(m,4H),2.39(s,
3H)。
1H),6.46(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.70-3.63(m,4H),3.30-3.23(m,4H),2.39(s,
3H)。
[1327]
[1328] 制备N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-170)：向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(4)(100mg，
0.34mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液例添加HOAt(94.38mg，0.69mmol，2eq)、EDC
(133mg，0.69mmol，2eq)、DIPEA(179.05mg，1.38mmol，4eq)和6-氨基-7-甲氧基-4-甲基喹
啉-2-醇(70.7mg，0.34mmol，1.0eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰
水中。过滤固体，用二乙醚洗涤并干燥。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过用MeOH:
DCM(4:96)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-170)(36mg，21％)。
0.34mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液例添加HOAt(94.38mg，0.69mmol，2eq)、EDC
(133mg，0.69mmol，2eq)、DIPEA(179.05mg，1.38mmol，4eq)和6-氨基-7-甲氧基-4-甲基喹
啉-2-醇(70.7mg，0.34mmol，1.0eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰
水中。过滤固体，用二乙醚洗涤并干燥。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过用MeOH:
DCM(4:96)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-170)(36mg，21％)。
[1329] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.52(s,1H),10.95(s,1H),8.81(s,1H),8.71(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.00(s,1H),6.30(s,1H),3.98(s,3H),3.88(s,
3H),3.78(m,4H),3.19(m,4H),2.39(s,3H)。
3H),3.78(m,4H),3.19(m,4H),2.39(s,3H)。
[1330]
[1331] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-171)：向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(化合物-4)(100mg，
0.34mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液里添加HOAt(94.38mg，0.69mmol，2eq)、EDC
(133mg，0.69mmol，2eq)、DIPEA(179.05mg，1.38mmol，4eq)和6-氨基-4,7-二甲基喹啉-2-醇
(65.2mg，0.34mmol，1.0eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中。过
滤固体，用二乙醚洗涤并干燥。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过用MeOH:DCM(4:
96)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-
吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-171)(45mg，28％)。
0.34mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液里添加HOAt(94.38mg，0.69mmol，2eq)、EDC
(133mg，0.69mmol，2eq)、DIPEA(179.05mg，1.38mmol，4eq)和6-氨基-4,7-二甲基喹啉-2-醇
(65.2mg，0.34mmol，1.0eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中。过
滤固体，用二乙醚洗涤并干燥。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过用MeOH:DCM(4:
96)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-
吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-171)(45mg，28％)。
[1332] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.56(s,1H),10.14(s,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝6.4Hz,2H),7.18(s,1H),6.38(s,1H),3.87
(s,3H),3.77-3.67(m,4H),3.34(m,4H),2.39(d,J＝7.8Hz,6H)。
(s,3H),3.77-3.67(m,4H),3.34(m,4H),2.39(d,J＝7.8Hz,6H)。
[1333] 化合物-172和化合物-173的合成：
[1334]
[1335] 制备5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(2)：在室温下，向5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸(1)(200mg，0.808mmol，
1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加1A(140.7mg，0.808mmol，1eq)、HOAt(220mg，
1.617mmol，2eq)、EDC.HCl(310.14mg，1.617mmol，1eq)和DIPEA(0.59mL、417.4mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将所得的固体过滤并干燥以提
供呈淡黄色固体的5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-
基)苯甲酰胺(2)(190mg，58.2％)。
1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加1A(140.7mg，0.808mmol，1eq)、HOAt(220mg，
1.617mmol，2eq)、EDC.HCl(310.14mg，1.617mmol，1eq)和DIPEA(0.59mL、417.4mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将所得的固体过滤并干燥以提
供呈淡黄色固体的5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-
基)苯甲酰胺(2)(190mg，58.2％)。
[1336]
[1337] 制备(R)-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(化合物-172)：向5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(4-甲
基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(2)(70mg，0.173mmol，1eq)和(R)-3-氟吡咯烷盐
酸盐(2a)(21.8mg，0.173mmol，1eq)在DMSO中的溶液里添加DIPEA(0.1mL，89.6mg，
0.694mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤所得的
固体。将粗产物用DCM和正戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的(R)-5-(N,N-二甲基氨磺酰
基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(化合物-
172)(42mg，51.2％)。
基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(2)(70mg，0.173mmol，1eq)和(R)-3-氟吡咯烷盐
酸盐(2a)(21.8mg，0.173mmol，1eq)在DMSO中的溶液里添加DIPEA(0.1mL，89.6mg，
0.694mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤所得的
固体。将粗产物用DCM和正戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的(R)-5-(N,N-二甲基氨磺酰
基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(化合物-
172)(42mg，51.2％)。
[1338] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.66(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.69-7.51(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,
1H),6.43(s,1H),5.64-5.12(m,1H),3.82-3.36(m,4H),2.60(s,6H),2.40(s,3H),2.33-
1.96(m,2H)。
1H),6.43(s,1H),5.64-5.12(m,1H),3.82-3.36(m,4H),2.60(s,6H),2.40(s,3H),2.33-
1.96(m,2H)。
[1339]
[1340] 制备(S)-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(化合物-173)：向5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-氟-N-(4-甲
基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(2)(70mg，0.173mmol，1eq)和(S)-3-氟吡咯烷盐
酸盐(2b)(21.8mg，0.173mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加DIPEA(0.1mL，89.6mg，
0.694mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中，将所得的固体
过滤并干燥。将粗产物用DCM和正戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的(S)-5-(N,N-二甲基
氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(化
合物-173)(39mg，47.6％)。
基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(2)(70mg，0.173mmol，1eq)和(S)-3-氟吡咯烷盐
酸盐(2b)(21.8mg，0.173mmol，1eq)在DMSO(10vol)中的溶液里添加DIPEA(0.1mL，89.6mg，
0.694mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中，将所得的固体
过滤并干燥。将粗产物用DCM和正戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的(S)-5-(N,N-二甲基
氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(化
合物-173)(39mg，47.6％)。
[1341] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),10.66(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,
1H),6.43(s,1H),5.53-5.26(m,1H),3.85-3.61(m,1H),3.62-3.36(m,3H),2.60(s,6H),
2.40(s,3H),2.32-2.15(m,2H)。
1H),6.43(s,1H),5.53-5.26(m,1H),3.85-3.61(m,1H),3.62-3.36(m,3H),2.60(s,6H),
2.40(s,3H),2.32-2.15(m,2H)。
[1342] 化合物-174、化合物-175、化合物-176和化合物-177的合成：
[1343]
[1344] 制备5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)：在室温下，向5-溴-2-吗啉代烟酸(1)(500mg，1.742mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-
甲基喹啉-2-醇(303mg，1.742mmol，1.0eq)、HOAt(473mg，3.484mmol，2eq)、EDC(665mg，
3.484mmol，2eq)、DIPEA(898mg，6.968mmol，4eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且然后过滤所获得的固体。将固体用水洗涤并干燥以提供呈黄色固体的
5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(550mg，71％)。
甲基喹啉-2-醇(303mg，1.742mmol，1.0eq)、HOAt(473mg，3.484mmol，2eq)、EDC(665mg，
3.484mmol，2eq)、DIPEA(898mg，6.968mmol，4eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且然后过滤所获得的固体。将固体用水洗涤并干燥以提供呈黄色固体的
5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(550mg，71％)。
[1345]
[1346] 制备5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-174)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(200mg，0.452mmol，
1eq)、呋喃-4-硼酸(175mg，0.904mmol，2eq)、Na2CO3(144mg，1.357mmol，3eq)在二噁烷(5mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(53mg，0.045mmol，0.1eq)并且在100℃下搅拌
16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用
水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈淡黄色固体的5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-174)(10mg，4％)。
1eq)、呋喃-4-硼酸(175mg，0.904mmol，2eq)、Na2CO3(144mg，1.357mmol，3eq)在二噁烷(5mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(53mg，0.045mmol，0.1eq)并且在100℃下搅拌
16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用
水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈淡黄色固体的5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-174)(10mg，4％)。
[1347] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),10.63(s,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(d,J＝12.8Hz,2H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),
7.04(s,1H),6.44(s,1H),3.65(m,4H),3.24(m,4H),2.40(s,3H)。
7.04(s,1H),6.44(s,1H),3.65(m,4H),3.24(m,4H),2.40(s,3H)。
[1348]
[1349] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(异噁唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-176)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(300mg，0.678mmol，
1eq)、异噁唑-4-硼酸(154mg，1.357mmol，2eq)、Na2CO3(215mg，2.034mmol，3eq)在二噁烷
(5mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加PdCl2(PPh3)2(48mg，0.067mmol，0.1eq)并且在100℃
下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃
取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱
色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基
喹啉-6-基)-5-(异噁唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-176)(6mg，2％)。
1eq)、异噁唑-4-硼酸(154mg，1.357mmol，2eq)、Na2CO3(215mg，2.034mmol，3eq)在二噁烷
(5mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加PdCl2(PPh3)2(48mg，0.067mmol，0.1eq)并且在100℃
下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃
取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱
色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基
喹啉-6-基)-5-(异噁唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-176)(6mg，2％)。
[1350] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.57(s,1H),10.95(s,1H),8.68(s,1H),8.41-8.27(m,2H),8.26-8.17(m,1H),7.87-7.72(m,2H),7.37-7.24(m,2H),6.42(s,1H),3.67(m,6H),
3.25(m,2H),3.16(m,4H),2.41(s,5H)。
3.25(m,2H),3.16(m,4H),2.41(s,5H)。
[1351]
[1352] 制备5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-177)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(200mg，
0.440mmol，1eq)、3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(115mg，0.881mmol，2eq)、Cs2CO3(430mg，
1.32mmol，3eq)在二噁烷(5mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加PdCl2(dppf)(36mg，
0.044mmol，0.1eq)并且在微波中在100℃下搅拌15min。完成之后，将反应混合物倒入冰水
中并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯
化以提供呈黄色固体的5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗
啉代烟酰胺(化合物-177)(90mg，45％)。
0.440mmol，1eq)、3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(115mg，0.881mmol，2eq)、Cs2CO3(430mg，
1.32mmol，3eq)在二噁烷(5mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加PdCl2(dppf)(36mg，
0.044mmol，0.1eq)并且在微波中在100℃下搅拌15min。完成之后，将反应混合物倒入冰水
中并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯
化以提供呈黄色固体的5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗
啉代烟酰胺(化合物-177)(90mg，45％)。
[1353] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.11(s,1H),10.60(br s,1H),8.40(dt,J＝2.2,10.4Hz,3H),7.63(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(s,1H),4.03-3.84
(m,4H),3.42-3.25(m,4H),2.56(s,3H),2.46(s,3H),2.32(s,3H)。
(m,4H),3.42-3.25(m,4H),2.56(s,3H),2.46(s,3H),2.32(s,3H)。
[1354]
[1355] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉烟酰胺(化合物-175)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(100mg，
0.226mmol，1eq)1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(43mg，0.339mmol，1.5eq)、Na2CO3(72mg，
0.678mmol，3eq)在二噁烷(5mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加PdCl2(dppf)(20mg，
0.022mmol，0.1eq)并且在100℃下搅拌15h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用
EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干
燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供
呈黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺
(化合物-175)(30mg，31％)。
0.226mmol，1eq)1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(43mg，0.339mmol，1.5eq)、Na2CO3(72mg，
0.678mmol，3eq)在二噁烷(5mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加PdCl2(dppf)(20mg，
0.022mmol，0.1eq)并且在100℃下搅拌15h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用
EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干
燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供
呈黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代烟酰胺
(化合物-175)(30mg，31％)。
[1356] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(br s,1H),10.66(s,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(dd,J＝
2.4,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.86(s,3H),3.68-3.63(m,4H),3.30-
3.25(m,4H),2.41(s,3H)。
2.4,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.86(s,3H),3.68-3.63(m,4H),3.30-
3.25(m,4H),2.41(s,3H)。
[1357] 化合物-178的合成
[1358]
[1359] 制备5-溴-2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酸(2)：向5-溴-2-氟烟酸(1)(500mg，2.27mmol，1eq)在无水DMSO(5mL)中的溶液里添加2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷
(1A)(326mg，2.27mmol，1eq)、DIPEA(878mg，6.81mmol，3eq)并且在室温下搅拌3h。完成之
后，将反应混合物倒入冰水中并且用1N HCl酸化，并且过滤固体以提供呈黄色固体的5-溴-
2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酸(2)(400mg，82％)。
(1A)(326mg，2.27mmol，1eq)、DIPEA(878mg，6.81mmol，3eq)并且在室温下搅拌3h。完成之
后，将反应混合物倒入冰水中并且用1N HCl酸化，并且过滤固体以提供呈黄色固体的5-溴-
2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酸(2)(400mg，82％)。
[1360]
[1361] 制备5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酰胺(3)：向5-溴-2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酸(2)(400mg，1.34mmol，1eq)
在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(2A)(233mg，1.34mmol，1.0eq)、
HOAt(365mg，2.68mmol，2eq)、EDC(512mg，2.68mmol，2eq)、DIPEA(692mg，5.36mmol，4eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中。将所获得的固体过滤，用水洗涤
并干燥以提供呈黄色固体的5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺环
[3.3]庚-6-基)烟酰胺(3)(350mg，35％)。
在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(2A)(233mg，1.34mmol，1.0eq)、
HOAt(365mg，2.68mmol，2eq)、EDC(512mg，2.68mmol，2eq)、DIPEA(692mg，5.36mmol，4eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中。将所获得的固体过滤，用水洗涤
并干燥以提供呈黄色固体的5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺环
[3.3]庚-6-基)烟酰胺(3)(350mg，35％)。
[1362]
[1363] 制备5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酰胺(化合物-178)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-氧杂-
6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酰胺(3)(200mg，0.440mmol，1eq)、呋喃-4-硼酸(171mg，
0.881mmol，2eq)、Na2CO3(187mg，1.76mmol，3eq)在二噁烷(3mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(51mg，0.044mmol，0.1eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM
(10:90)来纯化以提供呈黄色固体的5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-
氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酰胺(化合物-178)(69mg，35％)。
6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酰胺(3)(200mg，0.440mmol，1eq)、呋喃-4-硼酸(171mg，
0.881mmol，2eq)、Na2CO3(187mg，1.76mmol，3eq)在二噁烷(3mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(51mg，0.044mmol，0.1eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物
倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM
(10:90)来纯化以提供呈黄色固体的5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-
氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)烟酰胺(化合物-178)(69mg，35％)。
[1364] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),10.49(s,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.19-8.10(m,2H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.31
(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.44(s,1H),4.68(s,4H),4.14(s,4H),2.41(s,3H)。
(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.44(s,1H),4.68(s,4H),4.14(s,4H),2.41(s,3H)。
[1365] 化合物-179的合成：
[1366]
[1367] 制备5-溴-N-(2-羟基-4,8-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)：向5-溴-2-吗啉代烟酸(1)(100mg，0.34mmol，1eq)在DMF(2mL)中的溶液里添加1A(63.9mg，0.34mmol，
1eq)、HOAt(92.4mg，0.68mmol，2eq)、EDC.HCl(130.3mg，0.68mmol，2eq)、DIPEA(175.4mg，
1.36mmol，4eq)并且在室温下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且过滤所获
得的固体。将固体用戊烷洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的5-溴-N-(2-羟基-4,8-二甲基
喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(115mg，72％)。
1eq)、HOAt(92.4mg，0.68mmol，2eq)、EDC.HCl(130.3mg，0.68mmol，2eq)、DIPEA(175.4mg，
1.36mmol，4eq)并且在室温下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且过滤所获
得的固体。将固体用戊烷洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的5-溴-N-(2-羟基-4,8-二甲基
喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(115mg，72％)。
[1368]
[1369] 制备5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-179)：向5-溴-N-(2-羟基-4,8-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(2)(115mg，
0.251mmol，1eq)在二噁烷:H2O(2:1)(10vol)中的溶液里添加2A(97.3mg，0.502mmol，2eq)
和Na2CO3(79.81mg，0.753mmol，3eq)并且将混合物脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(28.9mg，
0.025mmol，0.1eq)，在80℃下加热16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc
(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(3:97)来纯化以提供呈灰白色固体的
5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉烟酰胺(化合物-179)(50mg，
45％)。
0.251mmol，1eq)在二噁烷:H2O(2:1)(10vol)中的溶液里添加2A(97.3mg，0.502mmol，2eq)
和Na2CO3(79.81mg，0.753mmol，3eq)并且将混合物脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(28.9mg，
0.025mmol，0.1eq)，在80℃下加热16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc
(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(3:97)来纯化以提供呈灰白色固体的
5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-4,8-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉烟酰胺(化合物-179)(50mg，
45％)。
[1370] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),10.56(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J＝2.4Hz,2H),7.76(t,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.04
(s,1H),6.46(s,1H),3.70-3.60(m,4H),3.31-3.27(m,4H),2.44(s,3H),2.41(s,3H)。
(s,1H),6.46(s,1H),3.70-3.60(m,4H),3.31-3.27(m,4H),2.44(s,3H),2.41(s,3H)。
[1371] 化合物-180的合成
[1372]
[1373]
[1374] 制备甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)：
[1375] 向甲基5-氰基-2-氟苯甲酸酯(1)(450mg，2.51mmol，1eq)在无水DMSO(5mL)中的溶液里添加吗啉(262mg，3.01mmol，1.2eq)、DIPEA(972mg，7.53mmol，3eq)并且在室温下搅拌
3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，并且然后过滤化合物以提供呈灰白色固体的甲基
5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)(700mg，99％)。
3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，并且然后过滤化合物以提供呈灰白色固体的甲基
5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)(700mg，99％)。
[1376]
[1377] 制备5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)：向甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)(600mg，2.436mmol，1eq)在无水甲苯(10mL)中的溶液里添加6-氨
基-4-甲基喹啉-2-醇(2A)(423mg，2.436mmol，1eq)、三甲基铝溶液(526mg，7.308mmol，3eq)
并且在100℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且过滤粗固体。将粗产物通
过反相色谱法(0.1％在水中的乙酸铵:乙腈)来纯化以提供呈黄色固体的5-氰基-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)(200mg，21％)。
基-4-甲基喹啉-2-醇(2A)(423mg，2.436mmol，1eq)、三甲基铝溶液(526mg，7.308mmol，3eq)
并且在100℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且过滤粗固体。将粗产物通
过反相色谱法(0.1％在水中的乙酸铵:乙腈)来纯化以提供呈黄色固体的5-氰基-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)(200mg，21％)。
[1378]
[1379] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(4)：向5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)(100mg，0.257mmol，1eq)
在IPA(5mL)中的溶液里添加叠氮化钠(50mg，0.771mmol，3eq)、ZnBr2(86mg，0.385mmol，
1.5eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物放入水中，并且用乙酸乙酯
(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
且蒸发以提供呈黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)
苯甲酰胺(4)(30mg，27％)。
在IPA(5mL)中的溶液里添加叠氮化钠(50mg，0.771mmol，3eq)、ZnBr2(86mg，0.385mmol，
1.5eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物放入水中，并且用乙酸乙酯
(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并
且蒸发以提供呈黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)
苯甲酰胺(4)(30mg，27％)。
[1380]
[1381] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-180)：将在乙酸酐(2mL)中的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代-
5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(4)(30mg，0.069mmol，1eq)在140℃下搅拌16h。完成之后，蒸发
溶剂，将残余物放入水中，并且用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐
水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:
石油醚(7:3)来纯化以提供呈黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(5-甲基-1,3,
4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-180)(5mg，6％)。
5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(4)(30mg，0.069mmol，1eq)在140℃下搅拌16h。完成之后，蒸发
溶剂，将残余物放入水中，并且用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐
水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:
石油醚(7:3)来纯化以提供呈黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(5-甲基-1,3,
4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-180)(5mg，6％)。
[1382] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),10.77(s,1H),8.29-8.21(m,1H),8.12(s,1H),8.06-7.97(m,1H),7.83(d,J＝6.8Hz,1H),7.41-7.24(m,2H),6.44(s,1H),3.69(m,
4H),3.11(m,4H),2.58(s,3H),2.41(s,3H)。
4H),3.11(m,4H),2.58(s,3H),2.41(s,3H)。
[1383] 化合物-181和化合物-182的合成：
[1384]
[1385]
[1386] 制备甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)：向甲基5-氰基-2-氟苯甲酸酯(1)(450mg，2.51mmol，1eq)在无水DMSO(5mL)中的溶液里添加吗啉(262mg，3.01mmol，1.2eq)、
DIPEA(972mg，7.53mmol，3eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，
并且然后过滤化合物以提供呈灰白色固体的甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)(700mg，
99％)。
DIPEA(972mg，7.53mmol，3eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，
并且然后过滤化合物以提供呈灰白色固体的甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)(700mg，
99％)。
[1387]
[1388] 制备5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)：向甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)(600mg，2.436mmol，1eq)在无水甲苯(10mL)中的溶液里添加6-氨
基-4-甲基喹啉-2-醇(2A)(423mg，2.436mmol，1eq)、三甲基铝溶液(526mg，7.308mmol，3eq)
并且在100℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且过滤粗固体。将粗产物通
过反相色谱法(0.1％在水中的乙酸铵:乙腈)来纯化以提供呈黄色固体的5-氰基-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)(200mg，21％)。
基-4-甲基喹啉-2-醇(2A)(423mg，2.436mmol，1eq)、三甲基铝溶液(526mg，7.308mmol，3eq)
并且在100℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且过滤粗固体。将粗产物通
过反相色谱法(0.1％在水中的乙酸铵:乙腈)来纯化以提供呈黄色固体的5-氰基-N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)(200mg，21％)。
[1389]
[1390] 制备3-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)-4-吗啉代苯甲酸(化合物-182)：在室温下，向5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)(100mg，
0.257mmol，1eq)在甲醇(5mL)和水(2mL)中的溶液里添加NaOH(20mg，0.515mmol，2eq)并且
在70℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，并且将残余物放入水中并且使用1N HCl进行酸
化。将固体过滤并干燥以提供呈黄色固体的3-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)-4-
吗啉代苯甲酸(化合物-182)(65mg，62％)。
0.257mmol，1eq)在甲醇(5mL)和水(2mL)中的溶液里添加NaOH(20mg，0.515mmol，2eq)并且
在70℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，并且将残余物放入水中并且使用1N HCl进行酸
化。将固体过滤并干燥以提供呈黄色固体的3-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)-4-
吗啉代苯甲酸(化合物-182)(65mg，62％)。
[1391] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.91-12.74(m,1H),11.59(s,1H),10.67(s,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.32
(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.68(s,4H),3.09(s,4H),2.41(s,
3H)。
(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.68(s,4H),3.09(s,4H),2.41(s,
3H)。
[1392]
[1393] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物-181)：向5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(3)(100mg，
0.257mmol，1eq)在IPA(5mL)中的溶液里添加叠氮化钠(50mg，0.771mmol，3eq)、ZnBr2
(86mg，0.385mmol，1.5eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物放入水
中，并且用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代-
5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物-181)(30mg，27％)。
0.257mmol，1eq)在IPA(5mL)中的溶液里添加叠氮化钠(50mg，0.771mmol，3eq)、ZnBr2
(86mg，0.385mmol，1.5eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物放入水
中，并且用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代-
5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物-181)(30mg，27％)。
[1394] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.58(s,1H),11.25(s,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),6.43(s,1H),
3.73(s,4H),3.02(s,4H),2.43(s,3H)。
3.73(s,4H),3.02(s,4H),2.43(s,3H)。
[1395] 化合物-183的合成
[1396]
[1397] 制备5-溴-2-吗啉代烟酸(2)：在室温下，向5-溴-2-氟烟酸(1)(1g，4.56mmol，1eq)和吗啉(1A)(397.8mg，4.56mmol，1eq)在DMSO(10mL)中的溶液里添加K2CO3(1.8g，
13.69mmol，3eq)，并在室温下搅拌2h。完成之后，用1N HCl酸化反应混合物，并且过滤所获
得的固体以提供灰白色固体5-溴-2-吗啉代烟酸(2)(600mg，45.8％)。
13.69mmol，3eq)，并在室温下搅拌2h。完成之后，用1N HCl酸化反应混合物，并且过滤所获
得的固体以提供灰白色固体5-溴-2-吗啉代烟酸(2)(600mg，45.8％)。
[1398]
[1399] 制备5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(3)：在室温下，向5-溴-2-吗啉代烟酸(2)(700mg，2.439mmol，1eq)在无水DMF(10vol)中的溶液里添加2A
(424.3mg，2.439mmol，1eq)、HOAt(663.4mg，4.878mmol，2eq)、EDC(935.1mg，4.878mmol，
2eq)、DIPEA(1.258g，9.756mmol，4eq)并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物放入
水中并过滤所得的固体以提供呈淡黄色固体的5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗
啉代烟酰胺(3)(700mg，64％)。
(424.3mg，2.439mmol，1eq)、HOAt(663.4mg，4.878mmol，2eq)、EDC(935.1mg，4.878mmol，
2eq)、DIPEA(1.258g，9.756mmol，4eq)并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物放入
水中并过滤所得的固体以提供呈淡黄色固体的5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗
啉代烟酰胺(3)(700mg，64％)。
[1400]
[1401] 制备5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-183)：向5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(3)(200mg，0.45mmol，1eq)K4[Fe
(CN)6].3H2O(57mg，0.13mmol，0.3eq)和Na2CO3(37mg，0.45mmol，1eq)在DMA(10vol)中的脱
气溶液里添加Pd(OAc)2(4.56mg，0.006mmol，0.015eq)并且在密封的管子中在120℃下搅拌
48h。完成之后，将反应混合物溶解于水中并用EtOAc(3x 15mL)萃取。将合并的萃取物用冷
水(7mL)、盐水溶液(7mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
使用EtOAc:石油醚(20:80)来纯化以提供呈淡黄色固体的5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-
6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-183)(40mg，22.8％)。
(CN)6].3H2O(57mg，0.13mmol，0.3eq)和Na2CO3(37mg，0.45mmol，1eq)在DMA(10vol)中的脱
气溶液里添加Pd(OAc)2(4.56mg，0.006mmol，0.015eq)并且在密封的管子中在120℃下搅拌
48h。完成之后，将反应混合物溶解于水中并用EtOAc(3x 15mL)萃取。将合并的萃取物用冷
水(7mL)、盐水溶液(7mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
使用EtOAc:石油醚(20:80)来纯化以提供呈淡黄色固体的5-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-
6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-183)(40mg，22.8％)。
[1402] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),10.64(s,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.83-7.69(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),
6.43(s,1H),3.64-3.62(m,4H),3.56(d,J＝5.0Hz,4H),2.40(d,J＝1.3Hz,3H)。
6.43(s,1H),3.64-3.62(m,4H),3.56(d,J＝5.0Hz,4H),2.40(d,J＝1.3Hz,3H)。
[1403] 化合物-184的合成
[1404]
[1405]
[1406] 制备5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸(2)：在室温下，向5-溴-2-氟烟酸(1)(4g，18.26mmol，1eq)和3-氟吡咯烷盐酸盐(1A)(2.3g，18.26mmol，1eq)在DMSO(40mL)中的溶液
里添加K2CO3(10.08g，73.06mmol，4eq)并且在60℃下搅拌48h。完成之后，将反应混合物用1N HCl酸化，并且过滤所得的固体。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(5:95)
纯化以提供呈灰白色固体的5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸(2)(3.5g，92％)。
里添加K2CO3(10.08g，73.06mmol，4eq)并且在60℃下搅拌48h。完成之后，将反应混合物用1N HCl酸化，并且过滤所得的固体。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(5:95)
纯化以提供呈灰白色固体的5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸(2)(3.5g，92％)。
[1407]
[1408] 制备5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)烟酰胺(化合物-184)：在室温下，向5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸(2)(2.1g，7.266mmol，1eq)在无水DMF
(21mL)中的溶液里添加2A(1.26g，7.26mmol，1eq)、HOAt(1.98g，14.53mmol，2eq)、EDC.HCl
(2.785g，14.53mmol，2eq)、DIPEA(3.749g，29.065mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤所得的固体。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(SiO2)使
用MeOH:DCM(4:96)来纯化以提供呈淡黄色固体的5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-
4-甲基喹啉-6-基)烟酰胺(化合物-184)(2.2g，68％)。
(21mL)中的溶液里添加2A(1.26g，7.26mmol，1eq)、HOAt(1.98g，14.53mmol，2eq)、EDC.HCl
(2.785g，14.53mmol，2eq)、DIPEA(3.749g，29.065mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤所得的固体。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(SiO2)使
用MeOH:DCM(4:96)来纯化以提供呈淡黄色固体的5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-
4-甲基喹啉-6-基)烟酰胺(化合物-184)(2.2g，68％)。
[1409] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),10.63(s,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝
8.8Hz,1H),6.43(s,1H),5.44-5.30(m,1H),3.77(d,J＝13.3Hz,1H),3.65-3.51(m,3H),
2.55(s,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.16(m,1H)。
8.8Hz,1H),6.43(s,1H),5.44-5.30(m,1H),3.77(d,J＝13.3Hz,1H),3.65-3.51(m,3H),
2.55(s,1H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.16(m,1H)。
[1410] 化合物-185、化合物-186和化合物-187的合成
[1411]
[1412] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-185)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(1)(200mg，
0.452mmol，1eq)、N-甲基哌嗪(45mg，0.452mmol，1eq)NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,
4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、
Ruphos预催化剂(32mg，0.0452mmol，0.1eq)并且在密封管子中、在90℃下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
通过使用MeOH:DCM(6:94)来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-185)(82mg，40％)。
0.452mmol，1eq)、N-甲基哌嗪(45mg，0.452mmol，1eq)NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,
4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、
Ruphos预催化剂(32mg，0.0452mmol，0.1eq)并且在密封管子中、在90℃下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
通过使用MeOH:DCM(6:94)来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-
(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-185)(82mg，40％)。
[1413] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),11.21(s,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(d,J＝2.9Hz,1H),7.79(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.9Hz,1H),7.32(d,J＝
9.1Hz,1H),6.44(s,1H),3.78-3.66(m,4H),3.16(br d,J＝4.8Hz,4H),3.12-3.03(m,4H),
2.49-2.43(m,4H),2.41(s,3H),2.23(s,3H)。
9.1Hz,1H),6.44(s,1H),3.78-3.66(m,4H),3.16(br d,J＝4.8Hz,4H),3.12-3.03(m,4H),
2.49-2.43(m,4H),2.41(s,3H),2.23(s,3H)。
[1414]
[1415] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2,5-二吗啉代烟酰胺(化合物-186)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(1)(200mg，0.452mmol，1eq)、吗啉(39mg，
0.452mmol，1eq)NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气
10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、Ruphos预催化剂(32mg，0.0452mmol，
0.1eq)并且在密封管子中、在90℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:
DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干
燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(6:94)来纯化以提供
呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2,5-二吗啉代烟酰胺(化合物-186)(55mg，
27％)。
0.452mmol，1eq)NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气
10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、Ruphos预催化剂(32mg，0.0452mmol，
0.1eq)并且在密封管子中、在90℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:
DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干
燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(6:94)来纯化以提供
呈灰白色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2,5-二吗啉代烟酰胺(化合物-186)(55mg，
27％)。
[1416] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),11.17(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.9Hz,1H),7.33(d,J＝
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.73(td,J＝4.2,18.0Hz,8H),3.12(td,J＝4.4,17.1Hz,8H),2.41
(s,3H)。
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.73(td,J＝4.2,18.0Hz,8H),3.12(td,J＝4.4,17.1Hz,8H),2.41
(s,3H)。
[1417]
[1418] 制备5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-187)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(1)(100mg，
0.226mmol，1eq)、4-二甲基氨基哌啶(29mg，0.226mmol，1eq)、NatOBu(63mg，0.66mmol,3eq)在1,4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(10mg，0.0226mmol，0.1eq)、
Ruphos预催化剂(16mg，0.0226mmol，0.1eq)并且在密封管子中、在90℃下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
通过使用MeOH:DCM(6:94)来纯化以提供呈灰白色固体的5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-
N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉烟酰胺(化合物-187)(10mg，9％)。
0.226mmol，1eq)、4-二甲基氨基哌啶(29mg，0.226mmol，1eq)、NatOBu(63mg，0.66mmol,3eq)在1,4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(10mg，0.0226mmol，0.1eq)、
Ruphos预催化剂(16mg，0.0226mmol，0.1eq)并且在密封管子中、在90℃下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
通过使用MeOH:DCM(6:94)来纯化以提供呈灰白色固体的5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-
N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉烟酰胺(化合物-187)(10mg，9％)。
[1419] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),11.24(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.71(m,6H),
3.08(m,4H),2.80-2.62(m,2H),2.41(m,4H),2.21(m,6H),1.84(m,2H),1.49(m,2H)。
3.08(m,4H),2.80-2.62(m,2H),2.41(m,4H),2.21(m,6H),1.84(m,2H),1.49(m,2H)。
[1420] 化合物-188的合成
[1421]
[1422] 制备5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(2)：将5-溴-2-吗啉代烟酸(1)(1g，3.484mmol，1eq)、3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(975.5mg，6.968mmol，2eq)和Cs2CO3
(3.39g，10.452mmol，3eq)在二噁烷:H2O(2:1)(10vol)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd
(PPh3)4(283.9mg，0.348mmol，0.1eq)，并在80℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4
干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(3:97)来纯化以提
供呈灰白色固体的5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(1)(300mg，28％)。
(3.39g，10.452mmol，3eq)在二噁烷:H2O(2:1)(10vol)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd
(PPh3)4(283.9mg，0.348mmol，0.1eq)，并在80℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4
干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(3:97)来纯化以提
供呈灰白色固体的5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(1)(300mg，28％)。
[1423]
[1424] 制备5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-188)：在室温下，向5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吗啉代烟酸(化合物-
2)(150mg，0.49mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液里添加2A(93mg，0.36mmol，1eq)、HOAt
(135mg，0.99mmol，2eq)、EDC(190mg，0.99mmol，2eq)和DIPEA(255mg，1.98mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并
的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈灰白色固体的5-(3,5-二甲
基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-188)
(80mg，34％)。
2)(150mg，0.49mmol，1eq)在无水DMF(2mL)中的溶液里添加2A(93mg，0.36mmol，1eq)、HOAt
(135mg，0.99mmol，2eq)、EDC(190mg，0.99mmol，2eq)和DIPEA(255mg，1.98mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并
的萃取物用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈灰白色固体的5-(3,5-二甲
基异噁唑-4-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-188)
(80mg，34％)。
[1425] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),10.07(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(s,2H),7.17(s,1H),6.37(s,1H),3.80-3.65(m,4H),3.52-3.36(m,4H),2.44(s,3H),
2.38(d,J＝12.7Hz,6H),2.26(s,3H)。
2.38(d,J＝12.7Hz,6H),2.26(s,3H)。
[1426] 化合物189、化合物190和化合物-191的合成
[1427]
[1428] 制备5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代烟酸(2)：将5-溴-2-吗啉代烟酸(1)(1.0g，3.49mmol，1eq)、2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1A)(1.36g，
6.99mmol，2eq)、Na2CO3(1.48g，13.98mmol，4eq)在二噁烷(20mL)中的悬浮液脱气10min。然
后添加Pd(PPh3)4(404mg，0.34mmol，0.1eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(60mL)、盐水(60mL)
洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:
DCM(10:90)来纯化以提供呈黄色固体的5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代烟酸(2)(500mg，51％)。
6.99mmol，2eq)、Na2CO3(1.48g，13.98mmol，4eq)在二噁烷(20mL)中的悬浮液脱气10min。然
后添加Pd(PPh3)4(404mg，0.34mmol，0.1eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中并且用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(60mL)、盐水(60mL)
洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:
DCM(10:90)来纯化以提供呈黄色固体的5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代烟酸(2)(500mg，51％)。
[1429]
[1430] 制备5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-189)：在室温下，向5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代烟酸(2)(100mg，0.36mmol，1eq)在无
水DMF(2mL)中的溶液里添加6-氨基-8-甲氧基-4-甲基喹啉-2-醇(2A)(75mg，0.36mmol，
1eq)、HOAt(100mg，0.72mmol，2eq)、EDC(140mg，0.72mmol，2eq)、DIPEA(188mg，0.25mmol，
4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃
取。将合并的萃取物用水(2x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过MeOH:DCM(10:90)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的
5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-189)
(75mg，45％)。
水DMF(2mL)中的溶液里添加6-氨基-8-甲氧基-4-甲基喹啉-2-醇(2A)(75mg，0.36mmol，
1eq)、HOAt(100mg，0.72mmol，2eq)、EDC(140mg，0.72mmol，2eq)、DIPEA(188mg，0.25mmol，
4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃
取。将合并的萃取物用水(2x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过MeOH:DCM(10:90)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的
5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-8-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-189)
(75mg，45％)。
[1431] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(br d,J＝10.8Hz,2H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.83-7.71(m,2H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(d,J＝
1.5Hz,1H),6.46(s,1H),3.90(s,3H),3.73-3.60(m,4H),3.33(m,4H),2.39(s,3H)。
1.5Hz,1H),6.46(s,1H),3.90(s,3H),3.73-3.60(m,4H),3.33(m,4H),2.39(s,3H)。
[1432]
[1433] 制备5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-191)：在室温下向5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代烟酸(2)(100mg，0.36mmol，1eq)在无水DMF
(2mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基喹啉-2-醇(2B)(69mg，0.36mmol，1eq)、HOAt
(100mg，0.72mmol，2eq)、EDC(140mg，0.72mmol，2eq)、DIPEA(188mg，0.25mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并
的萃取物用水(2x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈淡黄色固体的5-(呋喃-3-
基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-191)(46mg，27％)。
(2mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基喹啉-2-醇(2B)(69mg，0.36mmol，1eq)、HOAt
(100mg，0.72mmol，2eq)、EDC(140mg，0.72mmol，2eq)、DIPEA(188mg，0.25mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并
的萃取物用水(2x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈淡黄色固体的5-(呋喃-3-
基)-N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-191)(46mg，27％)。
[1434] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),10.09(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.18(s,1H),7.04(s,1H),
6.38(s,1H),3.77-3.63(m,4H),3.41-3.33(m,4H),2.39(d,J＝7.8Hz,6H)。
6.38(s,1H),3.77-3.63(m,4H),3.41-3.33(m,4H),2.39(d,J＝7.8Hz,6H)。
[1435]
[1436] 制备5-(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-190)：在室温下，向5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代烟酸(2)(100mg，0.36mmol，1eq)在无
水DMF(2mL)中的溶液里添加6-氨基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-醇(2C)(75mg，0.36mmol，
1eq)、HOAt(100mg，0.72mmol，2eq)、EDC(140mg，0.72mmol，2eq)、DIPEA(188mg，0.25mmol，
4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃
取。将合并的萃取物用水(2x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈灰白色固体的5-
(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-190)
(45mg，29％)。
水DMF(2mL)中的溶液里添加6-氨基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-醇(2C)(75mg，0.36mmol，
1eq)、HOAt(100mg，0.72mmol，2eq)、EDC(140mg，0.72mmol，2eq)、DIPEA(188mg，0.25mmol，
4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2x 20mL)萃
取。将合并的萃取物用水(2x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈灰白色固体的5-
(呋喃-3-基)-N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-190)
(45mg，29％)。
[1437] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.52(s,1H),10.81(s,1H),8.78(s,1H),8.74(d,J＝2.6Hz,1H),8.40(d,J＝2.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.79(t,J＝1.7Hz,1H),7.08(d,J＝1.1Hz,
1H),7.00(s,1H),6.30(s,1H),3.98(s,3H),3.76(m,4H),3.27-3.14(m,4H),2.39(s,3H)。
1H),7.00(s,1H),6.30(s,1H),3.98(s,3H),3.76(m,4H),3.27-3.14(m,4H),2.39(s,3H)。
[1438] 化合物-192、化合物-193和化合物-194的合成
[1439]
[1440] 制备5-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2吗啉代烟酰胺(化合物-192)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(1)(200mg，0.452mmol，
1eq)、氮杂环丁烷(26mg，0.452mmol，1eq)、NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,4-二噁烷
(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、Ruphos预催化
剂(32mg，0.0452mmol，0.1eq)并且在密封管子中、在90℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合
物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体
的5-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-192)
(2mg)。
1eq)、氮杂环丁烷(26mg，0.452mmol，1eq)、NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,4-二噁烷
(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、Ruphos预催化
剂(32mg，0.0452mmol，0.1eq)并且在密封管子中、在90℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合
物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体
的5-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-192)
(2mg)。
[1441] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),11.50(s,1H),8.28(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.9Hz,1H),6.44(s,
1H),3.87(t,J＝7.3Hz,4H),3.73(m,4H),3.05(d,J＝4.4Hz,4H),2.41(s,3H),2.39-2.30
(m,2H)。
1H),3.87(t,J＝7.3Hz,4H),3.73(m,4H),3.05(d,J＝4.4Hz,4H),2.41(s,3H),2.39-2.30
(m,2H)。
[1442]
[1443] 制备(R)-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-193)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉烟酰胺(1)(200mg，
0.452mmol，1eq)、(R)-3-氟吡咯烷(57mg，0.452mmol，1eq)、NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、
Ruphos预催化剂(32mg，0.0452mmol，0.1eq)并且在密封的管子中、在90℃下搅拌16h。完成
之后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC纯化
以提供呈灰白色固体的(R)-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉
代烟酰胺(化合物-193)(3mg)。
0.452mmol，1eq)、(R)-3-氟吡咯烷(57mg，0.452mmol，1eq)、NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、
Ruphos预催化剂(32mg，0.0452mmol，0.1eq)并且在密封的管子中、在90℃下搅拌16h。完成
之后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC纯化
以提供呈灰白色固体的(R)-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉
代烟酰胺(化合物-193)(3mg)。
[1444] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.73(s,1H),11.61(s,1H),8.31(s,1H),7.90(d,J＝2.9Hz,1H),7.80(d,J＝6.9Hz,1H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,
1H),5.63-5.33(m,1H),3.76(m,3H),3.67-3.56(m,1H),3.53-3.36(m,3H),3.05(s,4H),
2.42(s,3H),2.35-2.18(m,2H)。
1H),5.63-5.33(m,1H),3.76(m,3H),3.67-3.56(m,1H),3.53-3.36(m,3H),3.05(s,4H),
2.42(s,3H),2.35-2.18(m,2H)。
[1445]
[1446] 制备(S)-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉烟酰胺(化合物-194)：将5-溴-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉代烟酰胺(1)(200mg，
0.452mmol，1eq)、(S)-3-氟吡咯烷(57mg，0.452mmol，1eq)、NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、
Ruphos预催化剂(32mg，0.0452mmol，0.1eq)并且在密封的管子中、在90℃下搅拌16h。完成
之后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC纯化
以提供呈灰白色固体的(S)-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉
代烟酰胺(化合物-194)(17mg)。
0.452mmol，1eq)、(S)-3-氟吡咯烷(57mg，0.452mmol，1eq)、NatOBu(130mg，1.356mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10Vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加Ruphos(20mg，0.0452mmol，0.1eq)、
Ruphos预催化剂(32mg，0.0452mmol，0.1eq)并且在密封的管子中、在90℃下搅拌16h。完成
之后，将反应混合物倒入水中，用MeOH:DCM(1:9)(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC纯化
以提供呈灰白色固体的(S)-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-吗啉
代烟酰胺(化合物-194)(17mg)。
[1447] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.73(s,1H),11.61(s,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.9Hz,1H),7.80(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.9Hz,1H),7.34(d,J＝
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.61-5.34(m,1H),3.82-3.70(m,4H),3.67-3.37(m,4H),3.10-
2.97(m,4H),2.42(s,3H),2.29(m,2H)。
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.61-5.34(m,1H),3.82-3.70(m,4H),3.67-3.37(m,4H),3.10-
2.97(m,4H),2.42(s,3H),2.29(m,2H)。
[1448] 化合物195和化合物196的合成
[1449]
[1450] 制备甲基5-溴-2-吗啉代烟酸酯(2)：在室温下向5-溴-2-吗啉代烟酸(1)(1g，3.496mmol，1eq)在甲醇(10vol)中的溶液里添加硫酸(0.1ml，催化剂)，并在80℃下搅拌
16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物溶解于碳酸氢钠溶液中，并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将
合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(3:97)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-溴-2-吗
啉代烟酸酯(2)(1g，96％)。
16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物溶解于碳酸氢钠溶液中，并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将
合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(3:97)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-溴-2-吗
啉代烟酸酯(2)(1g，96％)。
[1451]
[1452] 制备甲基5-氰基-2-吗啉代烟酸酯(3)：将甲基5-溴-2-吗啉代烟酸酯(2)(900mg，3.0mmol，1eq)、K4[Fe(CN)6].3H2O(380mg，0.9mmol，0.3eq)、Na2CO3(318mg，3.0mmol，1eq)在无水DMA(10mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加乙酸钯(30mg，0.045mmol，0.015eq)，并在
100℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并
的萃取物用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈黄色固体的甲基5-氰基-2-
吗啉代烟酸酯(3)(700mg，88％)。
100℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并
的萃取物用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(10:90)来纯化以提供呈黄色固体的甲基5-氰基-2-
吗啉代烟酸酯(3)(700mg，88％)。
[1453]
[1454] 制备甲基2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)烟酸酯(4)：向甲基5-氰基-2-吗啉代烟酸酯(3)(700mg，2.834mmol，1eq)在IPA(8mL)中的溶液里添加叠氮化钠(553mg，8.502mmol，
3eq)、ZnBr2(957mg，4.25mmol，1.5eq)，并在100℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物溶解于水中并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经
无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈黄色固体的甲基2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)烟酸
酯(4)(750mg，纯产物)。
3eq)、ZnBr2(957mg，4.25mmol，1.5eq)，并在100℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物溶解于水中并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经
无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈黄色固体的甲基2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)烟酸
酯(4)(750mg，纯产物)。
[1455]
[1456] 制备甲基5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸酯(5A)和甲基5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸酯(5B)：在0℃下向甲基2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)烟酸酯(4)
(350mg，1.206mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加氢化钠(84mg，3.620mmol，3eq)并
且搅拌30min。然后加入甲基碘(255mg，1.809mmol，1.5eq)，并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水
(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过
EtOAC:石油醚(50:50)洗脱来纯化以提供呈黄色固体的甲基5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-
吗啉代烟酸酯(5A)(70mg，19％)和呈黄色固体的甲基5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代
烟酸酯(5B)(40mg，10％)
(350mg，1.206mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加氢化钠(84mg，3.620mmol，3eq)并
且搅拌30min。然后加入甲基碘(255mg，1.809mmol，1.5eq)，并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x 40mL)、盐水
(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过
EtOAC:石油醚(50:50)洗脱来纯化以提供呈黄色固体的甲基5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-
吗啉代烟酸酯(5A)(70mg，19％)和呈黄色固体的甲基5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代
烟酸酯(5B)(40mg，10％)
[1457]
[1458] 制备5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(6)：在室温下向甲基5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸酯(5A)(70mg，0.23mmol，1eq)在甲醇(5mL)中的溶液里添加
LiOH(20mg，0.46mmol，2eq)溶液并且在室温下搅拌3h。完成之后，蒸发溶剂。将粗产物用1N
HCl酸化并过滤固体以提供呈黄色固体的5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(6)
(30mg，45％)。
LiOH(20mg，0.46mmol，2eq)溶液并且在室温下搅拌3h。完成之后，蒸发溶剂。将粗产物用1N
HCl酸化并过滤固体以提供呈黄色固体的5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(6)
(30mg，45％)。
[1459]
[1460] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-195)：在室温下向5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(6)(30mg，
0.098mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基喹啉-2-醇(6A)
(18mg，0.098mmol，1eq)、HOAt(27mg，0.197mmol，2eq)、EDC(38mg，0.19mmol，2eq)、DIPEA(50mg，0.39mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，过滤固
体，用戊烷洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(2-甲
基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-195)(7mg，14％)。
0.098mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基喹啉-2-醇(6A)
(18mg，0.098mmol，1eq)、HOAt(27mg，0.197mmol，2eq)、EDC(38mg，0.19mmol，2eq)、DIPEA(50mg，0.39mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，过滤固
体，用戊烷洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(2-甲
基-2H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-195)(7mg，14％)。
[1461] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.57(s,1H),10.18(s,1H),8.90(s,1H),8.38(s,1H),7.78(s,1H),7.19(s,1H),6.37(s,1H),4.43(s,3H),3.72(s,4H),3.54(m,4H),2.40(s,
3H),2.35(s,3H)。
3H),2.35(s,3H)。
[1462]
[1463] 制备5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(6B)：在室温下向甲基5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸酯(5B)(40mg，0.13mmol，1eq)在甲醇(1mL)中的溶液里添加
LiOH(12mg，0.24mmol，2eq)溶液并且在室温下搅拌3h。完成之后，蒸发溶剂。将粗产物用1N
HCl酸化并且过滤固体以提供呈黄色固体的5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(6B)
(30mg，53％)。
LiOH(12mg，0.24mmol，2eq)溶液并且在室温下搅拌3h。完成之后，蒸发溶剂。将粗产物用1N
HCl酸化并且过滤固体以提供呈黄色固体的5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(6B)
(30mg，53％)。
[1464]
[1465] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-196)：在室温下向5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(6B)(30mg，
0.098mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基喹啉-2-醇(6A)
(18mg，0.098mmol，1eq)、HOAt(27mg，0.197mmol，2eq)、EDC(38mg，0.19mmol，2eq)、DIPEA(50mg，0.39mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，过滤固
体，用戊烷洗涤并干燥以提供呈黄色固体的N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲
基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-196)(3mg，8％)。
0.098mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4,7-二甲基喹啉-2-醇(6A)
(18mg，0.098mmol，1eq)、HOAt(27mg，0.197mmol，2eq)、EDC(38mg，0.19mmol，2eq)、DIPEA(50mg，0.39mmol，4eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，过滤固
体，用戊烷洗涤并干燥以提供呈黄色固体的N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(1-甲
基-1H-四唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-196)(3mg，8％)。
[1466] 化合物-197的合成
[1467]
[1468] 制备甲基2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(3)：向甲基2-氯-5-氟异烟酸酯(2)(1g，5.29mmol，1eq)在DMSO中的溶液里添加2A(0.73g，5.29mmol，1eq)、DIPEA(3eq)，并
在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将
合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通
过柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))纯化以提供呈白色固体的甲基2-
氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(3)(800mg，70％)
在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将
合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通
过柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))纯化以提供呈白色固体的甲基2-
氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(3)(800mg，70％)
[1469]
[1470] 制备2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸(4)：向在MeOH:H2O(1:1)(10vol)中的甲基2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(3)(800mg，3.11mmol，1eq)中添加LiOH.H2O
(391mg，9.33mmol，3eq)，并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用1N HCl中和并且
用MeOH:DCM(3x20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供2-氯-
5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸(4)(700mg，92％)。
(391mg，9.33mmol，3eq)，并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用1N HCl中和并且
用MeOH:DCM(3x20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供2-氯-
5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸(4)(700mg，92％)。
[1471]
[1472] 制备2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(5)：向2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸(4)(700mg，2.73mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加
EDC.HCl(1.04g，5.46mmol，2eq)、HOAT(742mg，5.46mmol，2eq)、DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(4A)(570mg，3.27mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应
混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，
MeOH:DCM(5:95))来纯化以提供2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-
基)异烟酰胺(5)(550mg，55％)。
EDC.HCl(1.04g，5.46mmol，2eq)、HOAT(742mg，5.46mmol，2eq)、DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(4A)(570mg，3.27mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应
混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，
MeOH:DCM(5:95))来纯化以提供2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-
基)异烟酰胺(5)(550mg，55％)。
[1473]
[1474] 制备2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-197)：向2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(5)
(50mg，0.125mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加Zn(CN)2(17.5mg，0.15mmol，1.2eq)并且用N2
脱气15min，然后添加PdCl2.dppf(10.20mg，0.0125mmol，0.3eq)。在微波照射下，将反应混
合物在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(1:9)(3X 20mL)萃
取。将合并的萃取物用冰水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗
化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(6:94))进行纯化，以提供2-氰基-5-
(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-197)(20mg，
41.6％)。
(50mg，0.125mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加Zn(CN)2(17.5mg，0.15mmol，1.2eq)并且用N2
脱气15min，然后添加PdCl2.dppf(10.20mg，0.0125mmol，0.3eq)。在微波照射下，将反应混
合物在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(1:9)(3X 20mL)萃
取。将合并的萃取物用冰水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗
化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(6:94))进行纯化，以提供2-氰基-5-
(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-197)(20mg，
41.6％)。
[1475] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.75(s,1H),8.30(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(s,1H),5.43
(m,1H),3.92-3.45(m,4H),2.40(s,2H),1.24(s,2H)。
(m,1H),3.92-3.45(m,4H),2.40(s,2H),1.24(s,2H)。
[1476]
[1477] 制备甲基2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(3A)：向甲基2-氯-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(3)(600mg，2.32mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加Zn(CN)2(326mg，
2.79mmol，1.2eq)并且用N2脱气15min，然后添加PdCl2.dpf(189.4mg，0.232mmol，0.3eq)。在微波照射下，将反应混合物在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:
DCM(1:9)(3X 30mL)萃取。将合并的萃取物用冰冷的水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(6:94))
来纯化以提供甲基2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(3A)(270mg，46.7％)。
2.79mmol，1.2eq)并且用N2脱气15min，然后添加PdCl2.dpf(189.4mg，0.232mmol，0.3eq)。在微波照射下，将反应混合物在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:
DCM(1:9)(3X 30mL)萃取。将合并的萃取物用冰冷的水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(6:94))
来纯化以提供甲基2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(3A)(270mg，46.7％)。
[1478]
[1479] 制备2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸(4A)：在室温下，向甲基2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异烟酸酯(化合物-3A)(270mg，1.08mmol，1eq)在THF:H2O(1:1)(10mL)中的
溶液里添加LiOH(.91mg，2.1mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用
1N HCl中和并且用MeOH:DCM(1:9)(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤
并蒸发。将粗产物用二乙醚研成粉末以提供呈白色固体的2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异
烟酸(4A)(85mg，33.5％)。
溶液里添加LiOH(.91mg，2.1mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用
1N HCl中和并且用MeOH:DCM(1:9)(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤
并蒸发。将粗产物用二乙醚研成粉末以提供呈白色固体的2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)异
烟酸(4A)(85mg，33.5％)。
[1480] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),5.56(d,J＝3.5Hz,1H),3.77-3.58(m,2H),3.51-3.28(m,2H),2.32-2.19(m,2H)。
[1481] 化合物-198的合成
[1482]
[1483] 制备甲基2-氯-5-吗啉代异烟酸酯(6)：向甲基2-氯-5-氟异烟酸酯(2)(2g，10.58mmol，1eq)在DMSO中的溶液里添加(2A)(1.1g，12.69mmol，1.2eq)、DIPEA(3eq)，并在
室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过
柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))，以提供甲基2-氯-5-吗啉代异烟酸酯
(6)(2g，74％)。
室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过
柱色谱法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85))，以提供甲基2-氯-5-吗啉代异烟酸酯
(6)(2g，74％)。
[1484]
[1485] 制备2-氯-5-吗啉代异烟酸(7)：向甲基2-氯-5-吗啉代异烟酸酯(6)(1.5g，5.85mmol，1eq)在MeOH:H2O(1:1)(10vol)中的溶液里添加LiOH.H2O(0.737g，17.55mmol，
3eq)，并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用1N HCl酸化。将沉淀的
固体过滤并干燥以提供呈白色固体的2-氯-5-吗啉代异烟酸(7)(1g，71％)。
3eq)，并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用1N HCl酸化。将沉淀的
固体过滤并干燥以提供呈白色固体的2-氯-5-吗啉代异烟酸(7)(1g，71％)。
[1486]
[1487] 制备2-氯-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉代异烟酰胺(9)：向2-氯-5-吗啉代异烟酸(7)(1g，4.13mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加EDC.HCl(1.57g，8.26mmol，2eq)、
HOAT(1.12mg，8.26mmol，2eq)和DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(8)
(0.862mg，4.95mmol，1eq)，并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中，将沉淀的固体过滤并且用二乙醚洗涤以提供2-氯-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉代异
烟酰胺(9)(650mg，40.6％)，呈淡黄色固体。
HOAT(1.12mg，8.26mmol，2eq)和DIPEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(8)
(0.862mg，4.95mmol，1eq)，并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中，将沉淀的固体过滤并且用二乙醚洗涤以提供2-氯-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉代异
烟酰胺(9)(650mg，40.6％)，呈淡黄色固体。
[1488]
[1489] 制备2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉代异烟酰胺(化合物-198)：向2-氯-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉代异烟酰胺(9)(650mg，1.625mmol，1eq)在DMF
中的溶液里添加Zn(CN)2(380mg，3.25mmol，2eq)并且用N2脱气15min，然后添加PdCl2.dppf
(132mg，0.1625mmol，0.1eq)。在微波照射下，将反应混合物在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(3X 20mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(50mL)、盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化
硅，MeOH:DCM(6:94))来纯化以提供呈灰白色固体的2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-
基)-5-吗啉代异烟酰胺(化合物-198)(160mg，25.3％)。
中的溶液里添加Zn(CN)2(380mg，3.25mmol，2eq)并且用N2脱气15min，然后添加PdCl2.dppf
(132mg，0.1625mmol，0.1eq)。在微波照射下，将反应混合物在150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(3X 20mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(50mL)、盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化
硅，MeOH:DCM(6:94))来纯化以提供呈灰白色固体的2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-
基)-5-吗啉代异烟酰胺(化合物-198)(160mg，25.3％)。
[1490] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.70(s,1H),8.55(s,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),
3.66(t,J＝4.5Hz,4H),3.32(s,4H),2.40(s,3H)。
3.66(t,J＝4.5Hz,4H),3.32(s,4H),2.40(s,3H)。
[1491]
[1492] 制备甲基2-氰基-5-吗啉代异烟酸酯(6A)：向甲基2-氯-5-吗啉代异烟酸酯(6)(400mg，1.56mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加Zn(CN)2(365mg，3.12mmol，2eq)并且用N2脱气
15min，然后添加PdCl2.dppf(127.3mg，0.156mmol，0.1eq)。在微波照射下，将反应混合物在
150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(3X 100mL)萃取。将合并
的萃取物用冰水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过
柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))来纯化以提供呈白色固体的甲基2-氰基-
5-吗啉代异烟酸酯(6A)(200mg，51.9％)。
15min，然后添加PdCl2.dppf(127.3mg，0.156mmol，0.1eq)。在微波照射下，将反应混合物在
150℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(3X 100mL)萃取。将合并
的萃取物用冰水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过
柱色谱法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))来纯化以提供呈白色固体的甲基2-氰基-
5-吗啉代异烟酸酯(6A)(200mg，51.9％)。
[1493]
[1494] 制备2-氰基-5-吗啉代异烟酸(7A)：
[1495] 在室温下，向甲基2-氰基-5-吗啉代异烟酸酯(6A)(180mg，0.72mmol，1eq)在THF:H2O(1:1)(10mL)中的溶液里添加LiOH(61.2mg，1.45mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成
之后，将反应混合物用1N HCl酸化并且用MeOH:DCM(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过用二乙醚研成粉末来纯化以提供呈白色固体的2-
氰基-5-吗啉代异烟酸(7A)(110mg，65.47％)。
之后，将反应混合物用1N HCl酸化并且用MeOH:DCM(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过用二乙醚研成粉末来纯化以提供呈白色固体的2-
氰基-5-吗啉代异烟酸(7A)(110mg，65.47％)。
[1496] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.79(s,1H),8.52(s,1H),7.97(s,1H),3.70(t,J＝4.6Hz,4H),3.35-3.25(m,4H)。
[1497] 化合物-199的合成：
[1498]
[1499] 制备5-(氯磺酰基)-2-羟基烟酸(2)：将在ClSO3H(38mL)中的2-羟基烟酸(1)(15g，107.91mmol，1eq)的溶液在160℃下加热1h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，将固体过
滤并干燥以提供呈灰白色固体的5-(氯磺酰基)-2-羟基烟酸(2)(5g，19％)。
滤并干燥以提供呈灰白色固体的5-(氯磺酰基)-2-羟基烟酸(2)(5g，19％)。
[1500]
[1501] 制备5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基烟酸(3)：在0℃下向5-(氯磺酰基)-2-羟基烟酸(2)(2.8g，11.81mmol，1eq)在无水THF(20mL)中的溶液里添加二甲基胺(800mg，
17.72mmol，1.5eq)并且在10℃下搅拌6h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中并且用
1N HCl酸化。将所获得的固体过滤并干燥以提供呈灰白色固体的5-(N,N-二甲基氨磺酰
基)-2-羟基烟酸(3)(2g，60％)。
17.72mmol，1.5eq)并且在10℃下搅拌6h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中并且用
1N HCl酸化。将所获得的固体过滤并干燥以提供呈灰白色固体的5-(N,N-二甲基氨磺酰
基)-2-羟基烟酸(3)(2g，60％)。
[1502]
[1503] 制备2-氯-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)烟酸(4)：将5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基烟酸(3)(2g，8.13mmol，1eq)在POCl3(20mL)中的溶液在130℃下加热1h。完成之后，将反
应混合物倒入冰水中，将固体过滤并干燥以提供呈灰白色固体的2-氯-5-(N,N-二甲基氨磺
酰基)烟酸(4)(700mg，33％)。
应混合物倒入冰水中，将固体过滤并干燥以提供呈灰白色固体的2-氯-5-(N,N-二甲基氨磺
酰基)烟酸(4)(700mg，33％)。
[1504]
[1505] 制备甲基2-氯-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)烟酸酯(5)：在0℃下，向2-氯-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)烟酸(4)(700mg，2.651mmol，1eq)在甲醇(1mL)中的溶液里添加TMS-CHN2
(1.5eq)并且搅拌6h。完成之后，蒸发溶剂。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石
油醚(70:30)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-氯-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)烟酸酯(5)
(600mg，81％)。
(1.5eq)并且搅拌6h。完成之后，蒸发溶剂。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石
油醚(70:30)来纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-氯-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)烟酸酯(5)
(600mg，81％)。
[1506]
[1507] 制备甲基5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯(6)：在室温下，向甲基2-氯-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)烟酸酯(5)(250mg，0.899mmol，1eq)在无水DMSO
(5mL)中的溶液里添加3-氟吡咯烷(170mg，1.348mmol，1.5eq)、DIPEA(348mg，2.697mmol，
3eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，将固体过滤并干燥以提供
呈灰白色固体的甲基5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯(6)(250mg，
88％)。
(5mL)中的溶液里添加3-氟吡咯烷(170mg，1.348mmol，1.5eq)、DIPEA(348mg，2.697mmol，
3eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，将固体过滤并干燥以提供
呈灰白色固体的甲基5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯(6)(250mg，
88％)。
[1508]
[1509] 制备5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸(7)：向甲基5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯(6)(300mg，0.9063mmol，1eq)在甲醇(5mL)中
的溶液里添加在水(1mL)中的LiOH(76mg，1.8126mmol，2eq)并且在室温下搅拌3h。完成之
后，蒸发溶剂。将残余物放入水中并且用1N HCl酸化。将所获得的固体过滤并干燥以提供呈
灰白色固体的5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸(7)(300mg，99％)。
的溶液里添加在水(1mL)中的LiOH(76mg，1.8126mmol，2eq)并且在室温下搅拌3h。完成之
后，蒸发溶剂。将残余物放入水中并且用1N HCl酸化。将所获得的固体过滤并干燥以提供呈
灰白色固体的5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸(7)(300mg，99％)。
[1510]
[1511] 制备5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)烟酰胺(化合物-199)：在室温下，向5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)
烟酸(7)(200mg，0.630mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-
醇(132mg，0.7570mmol，1.2eq)、HOAt(129mg，0.946mmol，2eq)、EDC(180mg，0.946mmol，
2eq)、DIPEA(244mg，1.892mmol，4eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰
水中，将固体过滤并且用水洗涤。将粗化合物通过反相色谱法(0.05％在水中的甲酸:
0.05％在乙腈中的甲酸)来纯化以提供呈灰白色固体的5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟
吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)烟酰胺(化合物-199)(50mg，17％)。
烟酸(7)(200mg，0.630mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-
醇(132mg，0.7570mmol，1.2eq)、HOAt(129mg，0.946mmol，2eq)、EDC(180mg，0.946mmol，
2eq)、DIPEA(244mg，1.892mmol，4eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰
水中，将固体过滤并且用水洗涤。将粗化合物通过反相色谱法(0.05％在水中的甲酸:
0.05％在乙腈中的甲酸)来纯化以提供呈灰白色固体的5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-(3-氟
吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)烟酰胺(化合物-199)(50mg，17％)。
[1512] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.74(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.41(m,1H),3.93-3.57(m,4H),2.65(s,6H),2.50(s,3H),2.41(m,
2H)。
8.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.41(m,1H),3.93-3.57(m,4H),2.65(s,6H),2.50(s,3H),2.41(m,
2H)。
[1513] 化合物-200的合成
[1514]
[1515] 制备5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(2)：将5-溴-2-吗啉代烟酸(1)(200mg，0.699mmol，1eq)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异噁唑
(292.18mg，1.398mmol，2eq)和Cs2CO3(680.5mg，2.094mmol，3eq)在二噁烷:H2O(2:1)
(10vol)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd(dppf)Cl2(57.08mg，0.069mmol，0.1eq)并且在
微波中、在80℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物在硅藻土垫上过滤并且用乙酸乙酯(2x
20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(5:95)来纯化以提供呈棕色固体的5-
(3-甲基异噁唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(2)(80mg，39％)。
(292.18mg，1.398mmol，2eq)和Cs2CO3(680.5mg，2.094mmol，3eq)在二噁烷:H2O(2:1)
(10vol)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd(dppf)Cl2(57.08mg，0.069mmol，0.1eq)并且在
微波中、在80℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物在硅藻土垫上过滤并且用乙酸乙酯(2x
20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(5:95)来纯化以提供呈棕色固体的5-
(3-甲基异噁唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(2)(80mg，39％)。
[1516]
[1517] 制备N-(2-羟基-4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-200)：向5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-吗啉代烟酸(化合物-2)(70mg，0.24mmol，
1eq)在DMF(2mL)中的溶液里添加化合物-2A(45mg，0.24mmol，1eq)、HOAt(65.8mg，
0.48mmol，2eq)、EDC.HCl(92.7mg，0.48mmol，2eq)、DIPEA(124.8mg，0.96mmol，4eq)并且在室温下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且过滤所获得的固体。将粗化合物
通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(4:96)来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-
4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-200)(20mg，
15％)。
1eq)在DMF(2mL)中的溶液里添加化合物-2A(45mg，0.24mmol，1eq)、HOAt(65.8mg，
0.48mmol，2eq)、EDC.HCl(92.7mg，0.48mmol，2eq)、DIPEA(124.8mg，0.96mmol，4eq)并且在室温下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且过滤所获得的固体。将粗化合物
通过柱色谱法(SiO2)通过使用MeOH:DCM(4:96)来纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-
4,7-二甲基喹啉-6-基)-5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-吗啉代烟酰胺(化合物-200)(20mg，
15％)。
[1518] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),10.13(s,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.18(s,1H),6.87(s,1H),6.38(s,1H),3.76-3.64(m,
4H),3.54(d,J＝4.4Hz,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.29(s,3H)。
4H),3.54(d,J＝4.4Hz,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.29(s,3H)。
[1519] 化合物-201的合成
[1520]
[1521] 制备甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)：在室温下，向甲基5-氰基-2-氟苯甲酸酯(2)(450mg，2.51mmol，1eq)在无水DMSO(5mL)中的溶液里添加吗啉(262mg，3.01mmol，
1.2eq)、DIPEA(972mg，7.53mmol，3eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入
冰水中并且然后过滤化合物以提供呈灰白色固体的甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)
(700mg，99％)。
1.2eq)、DIPEA(972mg，7.53mmol，3eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入
冰水中并且然后过滤化合物以提供呈灰白色固体的甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)
(700mg，99％)。
[1522]
[1523] 制备甲基2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸酯(3)：在室温下，向甲基5-氰基-2-吗啉代苯甲酸酯(2)(250mg，1.016mmol，1eq)在IPA(5mL)中的溶液里添加叠氮化钠(200mg，
3.048mmol，3eq)、ZnBr2(343mg，1.524mmol，1.5eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物放入水中并且用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐
水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈黄色固体的甲基2-吗啉代-5-
(1H-四唑-5-基)苯甲酸酯(3)(150mg，62％)。
3.048mmol，3eq)、ZnBr2(343mg，1.524mmol，1.5eq)并且在100℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物放入水中并且用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐
水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈黄色固体的甲基2-吗啉代-5-
(1H-四唑-5-基)苯甲酸酯(3)(150mg，62％)。
[1524]
[1525] 制备甲基5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酸酯(4)：将甲基2-吗啉代-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸酯(3)(150mg，0.52mmol，1eq)在乙酸酐(5mL)中的溶液在140
℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物放入水中并且用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将
合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过
柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(70:30)来纯化以提供呈棕色的粘性固体的甲基5-(5-
甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酸酯(4)(80mg，49％)。
℃下搅拌16h。完成之后，蒸发溶剂，将残余物放入水中并且用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将
合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过
柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(70:30)来纯化以提供呈棕色的粘性固体的甲基5-(5-
甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酸酯(4)(80mg，49％)。
[1526]
[1527] 制备5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酸(5)：在室温下，向甲基5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酸酯(4)(80mg，0.198mmol，1eq)在甲醇(5mL)
中的溶液里添加在水(1mL)中的LiOH(17mg，0.396mmol，2eq)并且在室温下搅拌3h。完成之
后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中并且用1N HCl酸化。将形成的固体过滤并干燥以提供呈
淡黄色固体的5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酸(5)(70mg，92％)。
中的溶液里添加在水(1mL)中的LiOH(17mg，0.396mmol，2eq)并且在室温下搅拌3h。完成之
后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中并且用1N HCl酸化。将形成的固体过滤并干燥以提供呈
淡黄色固体的5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酸(5)(70mg，92％)。
[1528]
[1529] 制备N-(2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-201)：在室温下，向5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代
苯甲酸(化合物-5)(70mg，0.242mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-7-甲氧
基-4-甲基喹啉-2-醇(44mg，0.217mmol，0.9eq)、HOAt(66mg，0.484mmol，2eq)、EDC(93mg，
0.484mmol，2eq)、DIPEA(124mg，0.968mmol，4eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且将固体过滤，用水洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-7-甲
氧基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-
201)(40mg，34％)。
苯甲酸(化合物-5)(70mg，0.242mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的溶液里添加6-氨基-7-甲氧
基-4-甲基喹啉-2-醇(44mg，0.217mmol，0.9eq)、HOAt(66mg，0.484mmol，2eq)、EDC(93mg，
0.484mmol，2eq)、DIPEA(124mg，0.968mmol，4eq)并且在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且将固体过滤，用水洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基-7-甲
氧基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-
201)(40mg，34％)。
[1530] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.52(s,1H),11.07(s,1H),8.84(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.30(s,1H),
3.98(s,3H),3.79(s,4H),3.10(m,4H),2.59(s,3H),2.41(s,3H)。
3.98(s,3H),3.79(s,4H),3.10(m,4H),2.59(s,3H),2.41(s,3H)。
[1531] 化合物-202和化合物-203的合成
[1532]
[1533] 制备N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物-202)：向2-氨甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)异烟酸(化合物-5A)(100mg，0.425mmol，1eq)在
DMF(2mL)中的溶液里添加EDC.HCl(162mg，0.85mmol，2eq)、HOAT(115mg，0.85mmol，2eq)、
DIEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(6)(88mg，0.51mmol，1.2eq)并且在室温下
搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将粗残余物通过柱色谱
法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))来纯化以提供呈淡黄色固体的N4-(2-羟基-4-甲
基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物-202)(24mg)。
DMF(2mL)中的溶液里添加EDC.HCl(162mg，0.85mmol，2eq)、HOAT(115mg，0.85mmol，2eq)、
DIEA(3eq)，接着添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(6)(88mg，0.51mmol，1.2eq)并且在室温下
搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且过滤沉淀的固体。将粗残余物通过柱色谱
法(100-200目二氧化硅，MeOH:DCM(4:96))来纯化以提供呈淡黄色固体的N4-(2-羟基-4-甲
基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2,4-二甲酰胺(化合物-202)(24mg)。
[1534] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.68(s,1H),8.13-8.07(m,2H),7.87-7.74(m,2H),7.30(d,J＝9.2Hz,2H),6.43(s,1H),3.49-3.34(m,4H),2.40(s,3H),1.98-
1.86(m,4H)。
1.86(m,4H)。
[1535]
[1536] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)异烟酰胺(化合物-203)：向2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺
(60mg，0.16mmol，1eq)在IPA:H2O(10vol)中的溶液里添加NaN3(3eq)、ZnBr2(1eq)并且在100
℃下搅拌20h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤。将粗残余物用二
乙醚和戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-
基)-6-(1H-四唑-5-基)吡啶酰胺(化合物-203)(22mg)。
(60mg，0.16mmol，1eq)在IPA:H2O(10vol)中的溶液里添加NaN3(3eq)、ZnBr2(1eq)并且在100
℃下搅拌20h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤。将粗残余物用二
乙醚和戊烷研成粉末以提供呈淡黄色固体的N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-
基)-6-(1H-四唑-5-基)吡啶酰胺(化合物-203)(22mg)。
[1537] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.74(m,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.40(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.26-3.15
(m,4H),2.40(s,3H),1.96-1.85(m,4H)。
(m,4H),2.40(s,3H),1.96-1.85(m,4H)。
[1538] 化合物-204的合成
[1539]
[1540] 制备甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(2)：
[1541] 向甲基2-氟-5-甲酰基苯甲酸酯(1)(7g，38.46mmol，1eq)在EtOH(5mL)中的溶液里添加NaBH4(2.84g，76.92mmol，2.0eq)并且在室温下搅拌1h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余
物放入水中，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯
(2)(5g，70％)。
物放入水中，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈淡黄色液体的甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯
(2)(5g，70％)。
[1542]
[1543] 制备甲基5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯(3)：向甲基2-氟-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(2)(5g，27.17mmol，1eq)在无水DCM(50mL)中的溶液里添加PBr3(2.19g，8.12mmol，0.3eq)并且
在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并且用DCM(3x 100mL)
萃取。将合并的萃取物用水(3x 30mL)、盐水(1x 30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发
以提供呈灰白色固体的甲基5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯(3)(4.8g，71％)。
在室温下搅拌3h。完成之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并且用DCM(3x 100mL)
萃取。将合并的萃取物用水(3x 30mL)、盐水(1x 30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发
以提供呈灰白色固体的甲基5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯(3)(4.8g，71％)。
[1544]
[1545] 制备甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯(4和4A)：向甲基5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯(3)(4.8g，19.51mmol，1eq)在EtOH(25mL)和H2O
(25mL)中的溶液里添加NaCN(1.91g，39.02mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将
反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水
(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:
石油醚(15:85)纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-(氰
基甲基)-2-氟苯甲酸酯(4和4A)(2.3g，61％)。
(25mL)中的溶液里添加NaCN(1.91g，39.02mmol，2eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将
反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水
(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:
石油醚(15:85)纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-(氰
基甲基)-2-氟苯甲酸酯(4和4A)(2.3g，61％)。
[1546]
[1547] 制备甲基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(5和5A)：在室温下，向甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-(氰
基甲基)-2-氟苯甲酸酯(4和4A)(2.3g，11.917mmol，1eq)在无水DMSO(23mL)中的溶液里添
加吡咯烷(0.847g，11.917mmol，1eq)、DIPEA(4.61g，35.75mmol，3eq)并且在室温下搅拌
48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
使用EtOAc:石油醚(15:85)纯化以提供甲基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯和乙
基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(5和5A)(2.1g，72％)，呈灰白色固体。
基甲基)-2-氟苯甲酸酯(4和4A)(2.3g，11.917mmol，1eq)在无水DMSO(23mL)中的溶液里添
加吡咯烷(0.847g，11.917mmol，1eq)、DIPEA(4.61g，35.75mmol，3eq)并且在室温下搅拌
48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)
使用EtOAc:石油醚(15:85)纯化以提供甲基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯和乙
基5-(氰基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(5和5A)(2.1g，72％)，呈灰白色固体。
[1548]
[1549] 制备5-(氰基甲基)-N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-204)：在室温下，向甲基5-(氰基甲基)-2-氟苯甲酸酯和乙基5-(氰基甲
基)-2-氟苯甲酸酯(5和5A)(50mg，0.204mmol，1eq)在无水DCM(2mL)中的溶液里添加6
(35.49mg，0.204mmol，1eq)、三甲基铝在甲苯中的2M溶液(29.4mg，0.408mmol，2eq)，并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用10％MeOH:CHCl3(3x 30mL)萃
取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化
合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过MeOH:CHCl3(5:95)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的N-
(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-204)(25mg，
30％)。
基)-2-氟苯甲酸酯(5和5A)(50mg，0.204mmol，1eq)在无水DCM(2mL)中的溶液里添加6
(35.49mg，0.204mmol，1eq)、三甲基铝在甲苯中的2M溶液(29.4mg，0.408mmol，2eq)，并且在室温下搅拌48h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用10％MeOH:CHCl3(3x 30mL)萃
取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化
合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过MeOH:CHCl3(5:95)洗脱来纯化以提供呈灰白色固体的N-
(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(吗啉代-4-羰基)-2-吗啉代苯甲酰胺(化合物-204)(25mg，
30％)。
[1550] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.47(s,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.47-7.08(m,3H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(s,1H),3.91
(s,2H),3.28-3.19(m,4H),2.39(s,3H),1.90-1.82(m,4H)。
(s,2H),3.28-3.19(m,4H),2.39(s,3H),1.90-1.82(m,4H)。
[1551] 化合物-205的合成
[1552]
[1553] 制备1-(3-溴-4-氟苯基)环丙胺：在-78℃下，向3-溴-4-氟苄腈(1)(10g，50mmol，1eq)在无水乙醚(400mL)中的溶液里逐滴添加异丙醇钛(15.63mL，55mmol，1.1eq)、EtMgBr
(36.6mL，110mmol，2.2eq)，将所得黄色悬浮液经1h温热至室温。搅拌另外的30min后，在室
温下将BF3.Et2O(12.34mL，100mmol，2eq)添加到反应混合物中，并且将混合物进一步搅拌
1h。完成之后，将反应混合物用1N HCl(200mL)淬灭，然后用5N NaOH碱化。将水层用二乙醚
(2X 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤
并蒸发。将粗残余物通过combiflash纯化以得到呈棕色液体的1-(3-溴-4-氟苯基)环丙胺
(2)(8g，72％)。
(36.6mL，110mmol，2.2eq)，将所得黄色悬浮液经1h温热至室温。搅拌另外的30min后，在室
温下将BF3.Et2O(12.34mL，100mmol，2eq)添加到反应混合物中，并且将混合物进一步搅拌
1h。完成之后，将反应混合物用1N HCl(200mL)淬灭，然后用5N NaOH碱化。将水层用二乙醚
(2X 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤
并蒸发。将粗残余物通过combiflash纯化以得到呈棕色液体的1-(3-溴-4-氟苯基)环丙胺
(2)(8g，72％)。
[1554]
[1555] 制备4-(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)吗啉(3)：向1-(3-溴-4-氟苯基)环丙胺(2)(8g，34.78mmol，1eq)在DMF(50mL)中的溶液里添加K2CO3(24g，173.9mmol，5eq)和1-溴-2-
(2-溴乙氧基)乙烷(9.67g，41.73mmol，1.2eq)，在80℃下搅拌5h。完成之后，将反应混合物
倒入水(100mL)中并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水
(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法(100-200目二氧化
硅，EtOAc:己烷(1:9))纯化以得到呈淡黄色液体的4-(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)吗啉(3)
(5.1g，53％)。
(2-溴乙氧基)乙烷(9.67g，41.73mmol，1.2eq)，在80℃下搅拌5h。完成之后，将反应混合物
倒入水(100mL)中并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水
(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法(100-200目二氧化
硅，EtOAc:己烷(1:9))纯化以得到呈淡黄色液体的4-(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)吗啉(3)
(5.1g，53％)。
[1556]
[1557] 制备甲基2-氟-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯(4)：向4-(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)吗啉(3)(3.0g，10mmol，1eq)在MeOH:DMF(DMF(2.5vol)和MeOH(4vol))中的溶液里添加
TEA(2g，20mmol，2eq)、dppf(0.55g，1.0mmol，1eq)，并且脱气15min，然后添加Pd(OAc)2
(336mg，5mmol，0.05eq)。将反应混合物在80℃下在CO压力(100psi)下搅拌24h。完成之后，
将溶剂蒸发，将粗产物放入水(100mL)中，并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的萃取物用
水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱
法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85)))纯化以得到呈灰白色固体的甲基2-氟-5-
(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯(4)(2.0g，98.7％)。
TEA(2g，20mmol，2eq)、dppf(0.55g，1.0mmol，1eq)，并且脱气15min，然后添加Pd(OAc)2
(336mg，5mmol，0.05eq)。将反应混合物在80℃下在CO压力(100psi)下搅拌24h。完成之后，
将溶剂蒸发，将粗产物放入水(100mL)中，并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的萃取物用
水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过柱色谱
法(100-200目二氧化硅，EtOAc:己烷(15:85)))纯化以得到呈灰白色固体的甲基2-氟-5-
(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯(4)(2.0g，98.7％)。
[1558]
[1559] 制备甲基5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(5)：向甲基2-氟-5-(1-吗啉代环丙基)苯甲酸酯(4)(1.0g，3.58mmol，1eq)在无水DMSO(10mL)中的溶液里添加
吡咯烷(0.508mg，7.16mmol，2eq)、K2CO3(2.4mg，17.9mmol，5eq)并且在50℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过使用(100-200目
二氧化硅，EtOAc:己烷(1:9))的柱色谱法进行纯化以提供呈灰白色固体的5-(1-吗啉代环
丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(5)(1.1g，90％)。
吡咯烷(0.508mg，7.16mmol，2eq)、K2CO3(2.4mg，17.9mmol，5eq)并且在50℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水
(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过使用(100-200目
二氧化硅，EtOAc:己烷(1:9))的柱色谱法进行纯化以提供呈灰白色固体的5-(1-吗啉代环
丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(5)(1.1g，90％)。
[1560]
[1561] 制备5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(6)：在室温下，向甲基5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(5)(1.1g，3.33mmol，1eq)在MeOH:H2O(20mL)中
的溶液里添加LiOH(419mg，9.99mmol，3eq)并且在80℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，
将残余物放于水中，并且用1N HCl中和。将形成的固体过滤并且用乙醚洗涤以提供呈灰白
色固体的5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(6)(0.7g，70％)。
的溶液里添加LiOH(419mg，9.99mmol，3eq)并且在80℃下搅拌16h。完成之后，将溶剂蒸发，
将残余物放于水中，并且用1N HCl中和。将形成的固体过滤并且用乙醚洗涤以提供呈灰白
色固体的5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(6)(0.7g，70％)。
[1562] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),3.47(t,J＝4.4Hz,4H),3.25-3.10(m,4H),2.39(t,J＝
4.4Hz,4H),1.90(q,J＝4.6,3.3Hz,4H),0.84(q,J＝3.8,3.3Hz,2H),0.68(q,J＝3.9Hz,
2H)。
4.4Hz,4H),1.90(q,J＝4.6,3.3Hz,4H),0.84(q,J＝3.8,3.3Hz,2H),0.68(q,J＝3.9Hz,
2H)。
[1563]
[1564] 制备N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-205)：向5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(6)
(200mg，0.632mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加EDC.HCl(241mg，1.26mmol，2eq)、
HOAT(171mg，1.26mmol，2eq)和DIEA(3eq)，允许在室温下搅拌15min，接着添加6-氨基-4-甲
基喹啉-2-醇(化合物-7)(132mg，0.75mmol，1.2eq)、并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反
应混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化
硅，MeOH:DCM(4:96))进行纯化以提供呈淡黄色固体的N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
6-基)-5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-205)(210mg，70％)。
(200mg，0.632mmol，1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加EDC.HCl(241mg，1.26mmol，2eq)、
HOAT(171mg，1.26mmol，2eq)和DIEA(3eq)，允许在室温下搅拌15min，接着添加6-氨基-4-甲
基喹啉-2-醇(化合物-7)(132mg，0.75mmol，1.2eq)、并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反
应混合物倒入水中并且将沉淀的固体过滤。将粗化合物通过柱色谱法(100-200目二氧化
硅，MeOH:DCM(4:96))进行纯化以提供呈淡黄色固体的N-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
6-基)-5-(1-吗啉代环丙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-205)(210mg，70％)。
[1565] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.41(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.32-7.13(m,3H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(s,1H),3.48
(t,J＝4.4Hz,4H),3.28-3.18(m,4H),2.53-2.37(m,7H),1.93-1.65(m,4H),0.86-0.82(m,
2H),0.70(m,2H)。
(t,J＝4.4Hz,4H),3.28-3.18(m,4H),2.53-2.37(m,7H),1.93-1.65(m,4H),0.86-0.82(m,
2H),0.70(m,2H)。
[1566] 化合物-206的合成
[1567]
[1568]
[1569] 制备甲基5-乙酰基-2-氟苯甲酸酯(2)：向在高压釜中的在无水MeOH(25mL)和无水DMF(45mL)中的1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(1)(2g，9.24mmol，1eq)的溶液里添加dppf(256mg，
0.462mmol，0.05eq)、乙酸钯(58mg，0.258mmol，0.028eq)和三乙胺(1.86g，18.48mmol，
2.0eq)，并且在80Psi的CO气体和80℃下搅拌24h。完成之后，蒸发溶剂。将反应混合物倒入
水中并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(6:94)洗
脱来纯化以提供呈灰白色固体的5-乙酰基-2-氟苯甲酸酯(2)(1.2g，66％)。
0.462mmol，0.05eq)、乙酸钯(58mg，0.258mmol，0.028eq)和三乙胺(1.86g，18.48mmol，
2.0eq)，并且在80Psi的CO气体和80℃下搅拌24h。完成之后，蒸发溶剂。将反应混合物倒入
水中并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法使用(SiO2)通过EtOAc:石油醚(6:94)洗
脱来纯化以提供呈灰白色固体的5-乙酰基-2-氟苯甲酸酯(2)(1.2g，66％)。
[1570]
[1571] 制备甲基5-乙酰基-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(3)：在室温下，向甲基5-乙酰基-2-氟苯甲酸酯(2)(1g，2.55mmol，1eq)在无水DMF(20mL)中的溶液里添加2-
(吡咯烷-2-基)吡啶(452mg，3.06mmol，1.2eq)、DIPEA(986mg，7.65mmol，3eq)并且在室温下
搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用
水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)通过使用EtOAc:石油醚(50:50)纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-乙酰基-2-(2-
(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(3)(300mg，36％)。
(吡咯烷-2-基)吡啶(452mg，3.06mmol，1.2eq)、DIPEA(986mg，7.65mmol，3eq)并且在室温下
搅拌3h。完成之后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用
水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)通过使用EtOAc:石油醚(50:50)纯化以提供呈灰白色固体的甲基5-乙酰基-2-(2-
(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(3)(300mg，36％)。
[1572]
[1573] 制备5-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(4)：在室温下，向甲基5-乙酰基-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酸酯(3)
(300mg，0.925mmol，1eq)在无水甲苯(20mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇
(323mg，1.851mmol，2eq)、三甲基铝(200mg，2.77mmol，3eq)并且在100℃下搅拌3h。完成之
后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中并且过滤固体。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用
DCM:MeOH(90:10)来纯化以提供呈灰白色固体的5-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-
2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(4)(100mg，23％)。
(300mg，0.925mmol，1eq)在无水甲苯(20mL)中的溶液里添加6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇
(323mg，1.851mmol，2eq)、三甲基铝(200mg，2.77mmol，3eq)并且在100℃下搅拌3h。完成之
后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中并且过滤固体。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用
DCM:MeOH(90:10)来纯化以提供呈灰白色固体的5-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-
2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(4)(100mg，23％)。
[1574]
[1575] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物-206)：在0℃下，向5-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(2-
(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(4)(100mg，0.214mmol，1eq)在甲醇(10mL)中的溶液里
添加硼氢化钠(16mg，0.428mmol，2eq)并且在室温下搅拌1h。完成之后，将反应混合物用冰
水淬灭并且然后过滤固体。将固体用水、戊烷洗涤并且干燥以提供呈黄色固体的N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合
物-206)(60mg，60％)。
(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(4)(100mg，0.214mmol，1eq)在甲醇(10mL)中的溶液里
添加硼氢化钠(16mg，0.428mmol，2eq)并且在室温下搅拌1h。完成之后，将反应混合物用冰
水淬灭并且然后过滤固体。将固体用水、戊烷洗涤并且干燥以提供呈黄色固体的N-(2-羟
基-4-甲基喹啉-6-基)-5-(1-羟基乙基)-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合
物-206)(60mg，60％)。
[1576] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.58(s,1H),11.30(s,1H),8.50(d,J＝4.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.77-7.66(m,1H),7.49(dd,J＝4.9,2.2Hz,1H),7.42
(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.12(m,2H),6.91(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),
6.43(s,1H),5.00(d,J＝4.2Hz,2H),4.70-4.51(m,1H),3.76-3.63(m,1H),3.23-3.07(m,
1H),2.41(s,3H),2.07-1.77(m,4H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。
(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.12(m,2H),6.91(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),
6.43(s,1H),5.00(d,J＝4.2Hz,2H),4.70-4.51(m,1H),3.76-3.63(m,1H),3.23-3.07(m,
1H),2.41(s,3H),2.07-1.77(m,4H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。
[1577] 化合物-207和化合物-208的合成
[1578]
[1579] 制备2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉代异烟酰胺(化合物-207)：向2-氰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉代异烟酰胺(100mg，0.257mmol，1eq)在无
水THF中的溶液里添加MeMgBr(在THF中3M)(0.25ml，0.771mmol，3eq)，并且在室温下搅拌
16h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取
物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:己烷(15:85)纯化以提供2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗
啉代异烟酰胺(化合物-207)(30mg，30％)。
水THF中的溶液里添加MeMgBr(在THF中3M)(0.25ml，0.771mmol，3eq)，并且在室温下搅拌
16h。完成之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取
物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法
(SiO2)使用EtOAc:己烷(15:85)纯化以提供2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗
啉代异烟酰胺(化合物-207)(30mg，30％)。
[1580] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),10.70(s,1H),8.52(s,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),
3.68(t,J＝4.6Hz,4H),3.27(t,J＝4.6Hz,4H),2.60(s,3H),2.40(s,3H)。
3.68(t,J＝4.6Hz,4H),3.27(t,J＝4.6Hz,4H),2.60(s,3H),2.40(s,3H)。
[1581]
[1582] 制备N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(1-羟基乙基)-5-吗啉代异烟酰胺(化合物-208)：向在MeOH(10vol)中的2-乙酰基-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-5-吗啉代异烟酰
胺(化合物-207)(200mg，0.492mmol，1eq)中添加NaBH4(37.4mg，0.985mmol，2eq)并且在室
温下搅拌2h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(1-
羟基乙基)-5-吗啉代异烟酰胺(化合物-208)(90mg，45％)。
胺(化合物-207)(200mg，0.492mmol，1eq)中添加NaBH4(37.4mg，0.985mmol，2eq)并且在室
温下搅拌2h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放入水中，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合
并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以提供N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(1-
羟基乙基)-5-吗啉代异烟酰胺(化合物-208)(90mg，45％)。
[1583] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),10.99(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(d,J＝
2.0Hz,1H),5.38(d,J＝4.8Hz,1H),4.82-4.65(m,1H),3.68(t,J＝4.5Hz,4H),3.09-2.94
(m,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H)。
2.0Hz,1H),5.38(d,J＝4.8Hz,1H),4.82-4.65(m,1H),3.68(t,J＝4.5Hz,4H),3.09-2.94
(m,4H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H)。
[1584] 化合物-209和化合物-210的合成：
[1585]
[1586] 制备2-乙酰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-209)：向2-氰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺
(300mg，0.769mmol，1eq)在无水THF中的溶液里添加MeMgBr(3M)(0.769ml，2.307mmol，3eq)
并且在室温下搅拌16h。完成之后，将溶剂倒入水(50mL)中并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将
合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)MeOH:DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的2-乙酰基-5-(3-氟吡咯烷-
1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-209)(200mg，63.89％)。
(300mg，0.769mmol，1eq)在无水THF中的溶液里添加MeMgBr(3M)(0.769ml，2.307mmol，3eq)
并且在室温下搅拌16h。完成之后，将溶剂倒入水(50mL)中并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将
合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通
过柱色谱法(SiO2)MeOH:DCM(5:95)纯化以提供呈灰白色固体的2-乙酰基-5-(3-氟吡咯烷-
1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-209)(200mg，63.89％)。
[1587] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.74(s,1H),8.24(s,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),
6.41(s,1H),5.67-5.15(m,1H),3.89-3.40(m,4H),2.54(d,J＝1.2Hz,3H),2.48(s,3H),
2.38(m,2H)。
6.41(s,1H),5.67-5.15(m,1H),3.89-3.40(m,4H),2.54(d,J＝1.2Hz,3H),2.48(s,3H),
2.38(m,2H)。
[1588]
[1589] 制备5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(1-羟基乙基)异烟酰胺(化合物-210)：在0℃下，向2-乙酰基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-
6-基)异烟酰胺(化合物-209)(160mg，0.392mmol，1eq)在MeOH(10vol)中的溶液里添加
NaBH4(29.8mg，0.784mmol，2eq)并且在室温下搅拌2h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放
入水中，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以
提供呈灰白色固体的5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(1-羟基乙
基)异烟酰胺(化合物-210)(30mg，18.75％)。
6-基)异烟酰胺(化合物-209)(160mg，0.392mmol，1eq)在MeOH(10vol)中的溶液里添加
NaBH4(29.8mg，0.784mmol，2eq)并且在室温下搅拌2h。完成之后，将溶剂蒸发，将残余物放
入水中，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以
提供呈灰白色固体的5-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(1-羟基乙
基)异烟酰胺(化合物-210)(30mg，18.75％)。
[1590] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.67(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,2H),7.85-7.75(m,1H),7.38-7.25(m,2H),6.43(s,1H),5.47(s,1H),5.32-5.17(m,1H),4.70(m,
1H),3.80-3.66(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.55-3.37(m,3H),2.39(s,3H),2.32-2.10(m,
2H),1.41-1.34(m,3H)。
1H),3.80-3.66(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.55-3.37(m,3H),2.39(s,3H),2.32-2.10(m,
2H),1.41-1.34(m,3H)。
[1591] 化合物-211、化合物-212和化合物-213的合成
[1592]
[1593]
[1594] 制备甲基-2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)异烟酸酯(2)：向甲基2-氯-5-氟异烟酸酯(1)(2g，10.58mmol，1eq)在DMSO中的溶液里添加1A(2.12g，10.58mmol，
1eq)、DIEA(5.51mL，31.74mmol，3eq)并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水
(50mL)中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无
水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:己烷(15:85)纯化
以提供呈淡黄色液体的甲基-2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)异烟酸酯(2)
(1.5g，47.61％)。
1eq)、DIEA(5.51mL，31.74mmol，3eq)并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水
(50mL)中并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无
水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:己烷(15:85)纯化
以提供呈淡黄色液体的甲基-2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)异烟酸酯(2)
(1.5g，47.61％)。
[1595]
[1596] 制备2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)异烟酸(3)：向甲基-2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)异烟酸酯(化合物-2)(1.1g，3.70mmol，1eq)在MeOH:
H2O(1:1)(10vol)中的溶液里添加LiOH.H2O(380mg，10.10mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。
完成之后，将溶剂蒸发以提供呈淡黄色固体的2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-
基)异烟酸(3)的Li盐(1g)。
H2O(1:1)(10vol)中的溶液里添加LiOH.H2O(380mg，10.10mmol，3eq)并且在室温下搅拌16h。
完成之后，将溶剂蒸发以提供呈淡黄色固体的2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-
基)异烟酸(3)的Li盐(1g)。
[1597]
[1598] 制备2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(4)：向2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)异烟酸(3)的Li盐(1g，
3.53mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加EDC.HCl(1.3g，7.06mmol，2eq)、HOAT(961mg，
7.03mmol，2eq)和DIEA(1.89mL，10.59mmol，3eq)和6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(3A)(610mg，
3.53mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(1:
9)(3X 20mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(5:95)纯化以提供呈淡黄色固体
的2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺
(4)(350mg，23.3％)。
3.53mmol，1eq)在DMF中的溶液里添加EDC.HCl(1.3g，7.06mmol，2eq)、HOAT(961mg，
7.03mmol，2eq)和DIEA(1.89mL，10.59mmol，3eq)和6-氨基-4-甲基喹啉-2-醇(3A)(610mg，
3.53mmol，1eq)并且在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(1:
9)(3X 20mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(5:95)纯化以提供呈淡黄色固体
的2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺
(4)(350mg，23.3％)。
[1599]
[1600] 制备2-氰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-211)：将2-氯-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-
4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(4)(350mg，0.79mmol，1eq)、Zn(CN)2(111.9mg，0.95mmol，
1.2eq)在DMF(10vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加PdCl2.dppf(195mg，0.23mmol，
0.3eq)，在微波中、在150℃下搅拌1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(1:
9)(3X 20mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(8:92)纯化以提供呈灰白色固体
的2-氰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰
胺(化合物-211)(230mg，67％)。
4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(4)(350mg，0.79mmol，1eq)、Zn(CN)2(111.9mg，0.95mmol，
1.2eq)在DMF(10vol)中的悬浮液脱气10min。然后添加PdCl2.dppf(195mg，0.23mmol，
0.3eq)，在微波中、在150℃下搅拌1h。完成之后，将反应混合物倒入水中并用MeOH:DCM(1:
9)(3X 20mL)萃取。将合并的萃取物用冰水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:DCM(8:92)纯化以提供呈灰白色固体
的2-氰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰
胺(化合物-211)(230mg，67％)。
[1601] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.70(s,1H),8.31(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),
4.49-4.11(m,1H),3.58-3.46(m,1H),3.29-3.18(m,1H),2.39(d,J＝1.3Hz,3H),2.39-2.16
(m,2H),2.17(s,6H),2.07-1.75(m,4H)。
4.49-4.11(m,1H),3.58-3.46(m,1H),3.29-3.18(m,1H),2.39(d,J＝1.3Hz,3H),2.39-2.16
(m,2H),2.17(s,6H),2.07-1.75(m,4H)。
[1602]
[1603] 制备2-乙酰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-212)：在0℃下，向2-氰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基吡咯烷-1-
基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-211)(225mg，0.511mmol，1eq)在无水
THF(10vol)中的溶液里添加MeMgBr(0.85mL，2.55mmol，5eq)并且在室温下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物用冰水淬灭，并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、
盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过combiflash使用MeOH:
DCM(8:92)纯化以提供呈淡黄色固体的2-乙酰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-
基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-212)(140mg，53.2％)。
基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-211)(225mg，0.511mmol，1eq)在无水
THF(10vol)中的溶液里添加MeMgBr(0.85mL，2.55mmol，5eq)并且在室温下搅拌16h。完成之
后，将反应混合物用冰水淬灭，并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)、
盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过combiflash使用MeOH:
DCM(8:92)纯化以提供呈淡黄色固体的2-乙酰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-
基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-212)(140mg，53.2％)。
[1604] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.72(s,1H),8.29(s,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),
3.60-3.47(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.28-3.25(m,2H),2.55(s,3H),2.39(d,J＝1.3Hz,
3H),2.19(s,6H),2.04-1.80(m,4H)。
3.60-3.47(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.28-3.25(m,2H),2.55(s,3H),2.39(d,J＝1.3Hz,
3H),2.19(s,6H),2.04-1.80(m,4H)。
[1605]
[1606] 制备5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2-(1-羟基乙基)异烟酰胺(化合物-213)：在0℃下，向2-乙酰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡
咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-212)(100mg，0.223mmol，
1eq)在MeOH(10vol)中的溶液里添加NaBH4(26.17mg，0.671mmol，3eq)并且在室温下搅拌
16h。完成之后，将反应用NH4Cl溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物
用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过combiflash
使用MeOH:DCM(8:92)纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基4-甲基喹啉-6-基)-6-(1-羟基
甲基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-213)(40mg，40％)。
咯烷-1-基)-N-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)异烟酰胺(化合物-212)(100mg，0.223mmol，
1eq)在MeOH(10vol)中的溶液里添加NaBH4(26.17mg，0.671mmol，3eq)并且在室温下搅拌
16h。完成之后，将反应用NH4Cl溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物
用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过combiflash
使用MeOH:DCM(8:92)纯化以提供呈灰白色固体的N-(2-羟基4-甲基喹啉-6-基)-6-(1-羟基
甲基)-3-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物-213)(40mg，40％)。
[1607] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.87(d,J＝11.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.19(m,1H),6.43(s,
1H),5.23(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),4.69(q,J＝6.1Hz,1H),4.02(s,1H),3.57-3.37(m,2H),
3.11(s,1H),2.46-2.25(m,4H),2.12(s,7H),1.84(m,3H),1.47-1.31(m,4H)。
1H),5.23(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),4.69(q,J＝6.1Hz,1H),4.02(s,1H),3.57-3.37(m,2H),
3.11(s,1H),2.46-2.25(m,4H),2.12(s,7H),1.84(m,3H),1.47-1.31(m,4H)。
[1608] 根据下述通用程序制备另外的化合物。
[1609] 通用程序1(酰化)：
[1610] 在Eppendorf Twin.Tec板中，将1.2μmol的酸结构单元(BB1)和1.2μmol的胺结构单元(BB2)溶解于6μl 200mM HOAt的无水DMF中。添加6μL的200mM EDC和400mM DIPEA在无
水DMF中的溶液，并将混合物在室温下振摇过夜。将混合物转移至过滤板用于纯化。向孔中
添加100μL的无水THF，洗涤并转移至过滤板。蒸发并通过CLND分析。
水DMF中的溶液，并将混合物在室温下振摇过夜。将混合物转移至过滤板用于纯化。向孔中
添加100μL的无水THF，洗涤并转移至过滤板。蒸发并通过CLND分析。
[1611] 通用程序2(亲核芳香族取代)：
[1612] 在Eppendorf Twin.Tec板中，将2.4μmol的亲电子的NAS结构单元(BB1)和2.4μmol的胺(BB2)溶解于48μL无水DMSO中。添加9.6μmol Cs2CO3，将混合物在80℃下振摇并且然后
在100℃下振摇4hr，冷却并旋转沉降。将100μL的无水THF添加到孔中，旋转沉降并收集上清
液。将沉淀物用100μL的THF洗涤，旋转沉降并收集上清液。将合并的上清液浓缩并通过CLND
分析。
在100℃下振摇4hr，冷却并旋转沉降。将100μL的无水THF添加到孔中，旋转沉降并收集上清
液。将沉淀物用100μL的THF洗涤，旋转沉降并收集上清液。将合并的上清液浓缩并通过CLND
分析。
[1613] 通用程序3(还原胺化)：
[1614] 在Eppendorf Twin.Tec板中，将2.4μmol的胺(BB2)溶解于24μL的300mM醛(BB1)在无水THF中的溶液里。将6.0μmol SiliaBond氰基硼氢化物置于过滤板中，并添加上述溶液。
将Twin.Tec板用12μL的在无水THF中的300mM乙酸洗涤，并且将溶液转移至过滤板。在室温
振摇过夜，然后向孔中添加100μL THF。排出并收集反应混合物，用100μL乙腈洗涤，并且蒸
发合并的溶剂。
将Twin.Tec板用12μL的在无水THF中的300mM乙酸洗涤，并且将溶液转移至过滤板。在室温
振摇过夜，然后向孔中添加100μL THF。排出并收集反应混合物，用100μL乙腈洗涤，并且蒸
发合并的溶剂。
[1615] 下表披露了另外的化合物、它们的起始材料、它们的MS连同用于其制备的通用程序。表中最后一列中的数字：1、2和3分别涉及通用程序1、2或3。
[1616]
[1617]
[1618]
[1619]
[1620]
[1621]
[1622]
[1623]
[1624]
[1625]
[1626]
[1627]
[1628]
[1629]
[1630]
[1631]
[1632]
[1633]
[1634]
[1635]
[1636]
[1637]
[1638]
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[1640]
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[1648]
[1649]
[1650]
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[1652]
[1653]
[1654]
[1655]
[1656]
[1657]
[1658]
[1659]
[1660] *对比化合物
[1661] 生物学评价
[1662] 通过FRET试验，通过确定半最大抑制浓度(IC50)在生物学上评价这些化合物。IC50是物质在抑制特定生物或生物化学功能中的有效性的量度。
[1663] 对于IC50测定，使用50μM化合物在12.5％DMSO中的最高浓度，接着使用在12.5％DMSO中的10倍稀释，产生剂量-反应曲线。反应缓冲液的组成为50mM HEPES，pH 7.5；100mM
NaCl、0.05％CHAPS。
NaCl、0.05％CHAPS。
[1664] 将反应在25μl的终体积中进行。向384w白色Optiplate(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))的孔中添加BRD4蛋白(16.5μl)(50nM终浓度)和1μl的DMSO对照的化合物稀释液。在
室温下孵育时间为30分钟。在下一步骤中，向孔中添加2.5μl生物素-H4KAc4肽(密里博
(Millipore)13-379)(终浓度为12.5nM)，并且将板在室温下孵育30分钟。通过在含有0.4M
KF和0.05％BSA的反应缓冲液中添加5μl的mAb GST-XL665(Cisbio61GSTXLB)(10nM终浓度)
和链霉亲和素穴状化合物(Cryptate)(Cisbio610SAKLB)(2.4nM终浓度)的混合物进行检
测。在Envision读数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上读数之前，将板孵育1小时。
室温下孵育时间为30分钟。在下一步骤中，向孔中添加2.5μl生物素-H4KAc4肽(密里博
(Millipore)13-379)(终浓度为12.5nM)，并且将板在室温下孵育30分钟。通过在含有0.4M
KF和0.05％BSA的反应缓冲液中添加5μl的mAb GST-XL665(Cisbio61GSTXLB)(10nM终浓度)
和链霉亲和素穴状化合物(Cryptate)(Cisbio610SAKLB)(2.4nM终浓度)的混合物进行检
测。在Envision读数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上读数之前，将板孵育1小时。
[1665] 数据使用图板棱柱(GraphPad Prism)进行分析，并且使用log(抑制剂)相对于响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合获得IC50数据。
[1666] 所有化合物被认为是有活性的，尽管分类(根据通过FRET试验的半数最大抑制浓度(IC50)如下：
[1667]
[1668]
[1669] 分类列表：
[1670]
[1671]
[1672]
[1673]
[1674]
[1675]
[1676]
[1677]
[1678]
[1679]
[1680]
[1681] 进一步的分类列表：
[1682]
[1683]
[1684]
[1685]
[1686]
[1687]
[1688] 从上表可以看出，发现这些化合物显示出有益的活性。
[1689] 使用FRET试验或Bromoscan试验来测定化合物的结合亲和力，并且使用细胞存活力试验或细胞因子释放抑制试验来测定化合物的细胞效力，并且本文描述了这些试验并将
结果报告于下表中。
结果报告于下表中。
[1690] 根据一些实施例，本文披露的化合物显示出≤10μM的FRET抑制，例如，在1μM和10μM之间；例如≤1μM，例如在0.5μM和1μM之间；例如≤0.5μM，例如在0.2μM和0.5μM之间；例如≤0.2μM。
[1691] 由DiscoveRx公司进行Bromoscan试验。相关的试验名称为：BRD4的第一个布罗莫结构域的BRD4(1)和BRD4的第二个布罗莫结构域的BRD4(2)。可以采用覆盖其他布罗莫结构
域的进一步的Bromoscan试验来建立感兴趣化合物的选择性特性。为了进行Bromoscan试
验，显示相关布罗莫结构域的T7噬菌体病毒株在衍生自BL21菌株的大肠杆菌(E.Coli)宿主
中在24孔板中平行生长。大肠杆菌(E.Coli)生长至对数期，并且将其用来自冷冻储液的T7
噬菌体感染(感染复数＝0.4)，并且在32℃下振摇孵育直到细胞裂解(90-150分钟)。将溶菌
产物离心(5,000x g)并且过滤(0.2μm)以除去细胞碎片。将链霉亲和素包被的磁珠用生物
素化的小分子或乙酰化的肽配体在室温下处理30分钟，以产生用于布罗莫结构域测定的亲
和树脂。将这些配体处理的珠粒用过量的生物素封闭并且用封闭缓冲液(SeaBlock(皮尔斯
公司(Pierce))、1％BSA(牛血清白蛋白)、0.05％Tween 20、1mM DTT(二硫苏糖醇))洗涤以
除去未结合的的配体并且减少非特异性噬菌体结合。将结合反应通过将在1x结合缓冲液
(17％SeaBlock、0.33x PBS、0.04％Tween 20、0.02％BSA、0.004％叠氮化钠、7.4mM DTT)中
的布罗莫结构域、配体处理的亲和珠粒、以及测试化合物组合来进行装配。将测试化合物制
备为在100％DMSO中的1000X原液，随后在单乙二醇(MEG)中以1:10稀释，以100X筛选浓度
(所得储液为10％DMSO/90％MEG)产生原液。然后将化合物直接稀释到测定中，使得DMSO和
MEG的最终浓度分别为0.1％和0.9％。所有反应都在聚苯乙烯96孔板中以终体积0.135ml进
行。将测定板在室温下振摇孵育1小时，并将亲和珠粒用洗涤缓冲液(1x PBS、0.05％Tween
20)洗涤。然后将这些珠粒再悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％Tween 20、2μM非生物素酰
化的亲和配体)中并且在室温下振摇孵育30分钟。通过qPCR(定量实时聚合酶链式反应)测
量洗脱液中的布罗莫结构域浓度。
域的进一步的Bromoscan试验来建立感兴趣化合物的选择性特性。为了进行Bromoscan试
验，显示相关布罗莫结构域的T7噬菌体病毒株在衍生自BL21菌株的大肠杆菌(E.Coli)宿主
中在24孔板中平行生长。大肠杆菌(E.Coli)生长至对数期，并且将其用来自冷冻储液的T7
噬菌体感染(感染复数＝0.4)，并且在32℃下振摇孵育直到细胞裂解(90-150分钟)。将溶菌
产物离心(5,000x g)并且过滤(0.2μm)以除去细胞碎片。将链霉亲和素包被的磁珠用生物
素化的小分子或乙酰化的肽配体在室温下处理30分钟，以产生用于布罗莫结构域测定的亲
和树脂。将这些配体处理的珠粒用过量的生物素封闭并且用封闭缓冲液(SeaBlock(皮尔斯
公司(Pierce))、1％BSA(牛血清白蛋白)、0.05％Tween 20、1mM DTT(二硫苏糖醇))洗涤以
除去未结合的的配体并且减少非特异性噬菌体结合。将结合反应通过将在1x结合缓冲液
(17％SeaBlock、0.33x PBS、0.04％Tween 20、0.02％BSA、0.004％叠氮化钠、7.4mM DTT)中
的布罗莫结构域、配体处理的亲和珠粒、以及测试化合物组合来进行装配。将测试化合物制
备为在100％DMSO中的1000X原液，随后在单乙二醇(MEG)中以1:10稀释，以100X筛选浓度
(所得储液为10％DMSO/90％MEG)产生原液。然后将化合物直接稀释到测定中，使得DMSO和
MEG的最终浓度分别为0.1％和0.9％。所有反应都在聚苯乙烯96孔板中以终体积0.135ml进
行。将测定板在室温下振摇孵育1小时，并将亲和珠粒用洗涤缓冲液(1x PBS、0.05％Tween
20)洗涤。然后将这些珠粒再悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％Tween 20、2μM非生物素酰
化的亲和配体)中并且在室温下振摇孵育30分钟。通过qPCR(定量实时聚合酶链式反应)测
量洗脱液中的布罗莫结构域浓度。
[1692] 细胞存活力试验
[1693] 在37℃下，在潮湿气氛(5％CO2、95％空气、补充有10％FBS(牛胎儿血清)的IMDM(伊思考夫改良杜尔贝可培养基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium))培养基)中，在
悬浮液中生长MV-4-11肿瘤细胞(ATCC CRL-9591)。在平底96孔板的50μL培养基中以10,000
细胞每孔的密度接种细胞。24小时之后，从培养基中预先产生的化合物稀释系列中添加50μ
L的测试化合物或DMSO对照。在另外的72小时之后，向每个孔中添加100μL预混合的
CellTiter-Glo试剂(普洛麦格公司(Promega)G7570)，振摇2分钟以允许细胞裂解，接着在
室温下孵育10分钟而不振摇。在Envision读数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上读取
发光。细胞存活力(IC)的抑制可以表示如下：
悬浮液中生长MV-4-11肿瘤细胞(ATCC CRL-9591)。在平底96孔板的50μL培养基中以10,000
细胞每孔的密度接种细胞。24小时之后，从培养基中预先产生的化合物稀释系列中添加50μ
L的测试化合物或DMSO对照。在另外的72小时之后，向每个孔中添加100μL预混合的
CellTiter-Glo试剂(普洛麦格公司(Promega)G7570)，振摇2分钟以允许细胞裂解，接着在
室温下孵育10分钟而不振摇。在Envision读数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上读取
发光。细胞存活力(IC)的抑制可以表示如下：
[1694]
[1695] IC数据可以使用图板棱柱进行分析，并且可以使用log(化合物)相对于响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合来获得IC50数据。考虑个体细胞系的生长需求，化合物对其他
细胞系的存活力的影响可以在类似的条件下进行测定。
细胞系的存活力的影响可以在类似的条件下进行测定。
[1696] 细胞因子释放抑制试验：LPS诱导的细胞因子从人外周血单核细胞(PBMC)的释放
[1697] 将200,000个PBMC接种在96孔板的每个孔的160μL培养基中。然后，每孔添加20μL的10倍浓度的化合物或DMSO对照的工作稀释液。将细胞与化合物在37℃、5％CO2、95％湿度
下预孵育1h，并将20μL的十倍浓度的LPS添加到细胞(西格玛(Sigma)L4391，终浓度1ng/mL)
中。在37℃、5％CO2、95％湿度下孵育18h后，将板在300xg下离心10分钟。收集150μL的上清
液用于IL-12p40测定。根据制造商的说明书(R&D系统，DY1240)，使用捕获和检测抗体，通过
夹心ELISA(酶联免疫吸附测定)来确定在上清液中IL-12p40的浓度。数据可以使用图板棱
柱进行分析，并且可以使用log(化合物)相对于响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合来
获得IC50数据。
下预孵育1h，并将20μL的十倍浓度的LPS添加到细胞(西格玛(Sigma)L4391，终浓度1ng/mL)
中。在37℃、5％CO2、95％湿度下孵育18h后，将板在300xg下离心10分钟。收集150μL的上清
液用于IL-12p40测定。根据制造商的说明书(R&D系统，DY1240)，使用捕获和检测抗体，通过
夹心ELISA(酶联免疫吸附测定)来确定在上清液中IL-12p40的浓度。数据可以使用图板棱
柱进行分析，并且可以使用log(化合物)相对于响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合来
获得IC50数据。
[1698] 结果表格：
[1699]
[1700] 该表格显示本文披露的化合物可以是选择性化合物，例如对BRD4_1比对BRD4_2具有小于30倍的选择性、在30和100倍之间的选择性和超过100倍的选择性的化合物。本文披
露的化合物也可以是非选择性的。
露的化合物也可以是非选择性的。
[1701] 细胞存活力试验用于证明化合物杀死癌细胞的能力。
[1702] LPS诱导的细胞因子释放试验证明了化合物在炎性刺激(LPS)后抑制IL12p40产生的能力，并且可以看出，本文披露的化合物能够抑制IL12p40的产生。
[1703] 总之，已经发现本文披露的化合物能结合并由此调节或抑制布罗莫结构域的功能，且本文披露的化合物可以是选择性的连同非选择性的，并且已经证明可用于治疗宽范
围的疾病、失调或病症，例如通过细胞存活力试验和LPS诱导的细胞因子释放试验。
围的疾病、失调或病症，例如通过细胞存活力试验和LPS诱导的细胞因子释放试验。
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