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取代的苯甲酰胺衍生物

阅读：1032发布：2021-01-23

专利汇可以提供取代的苯甲酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式I化合物，其中：R是氢或低级烷基；R1是-(CH2)n-(O)o-杂环烷基或-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被低级烷基、羟基、卤素或被-(CH2)p-芳基取代；n是0、1或2；o是0或1；p是0、1或2；R2是CF3，环烷基，其任选地被低级烷 氧 基或卤素取代，或是茚满-2-基，或是杂环烷基，其任选地被杂芳基取代，或是芳基或杂芳基，其中芳环任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基，卤素，杂芳基，羟基，CF3，OCF3，OCH2CF3，OCH2-环烷基，OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3)，S-低级烷基，低级烷氧基，CH2-低级烷氧基，低级炔基或氰基，或任选地被-C(O)-苯基，-O-苯基，-O-CH2-苯基，苯基或-CH2-苯基取代，且其中苯环可以任选地被卤素，-C(O)-低级烷基，-C(O)OH或-C(O)O-低级烷基取代，或芳环任选地被以下基团取代：杂环烷基，OCH2-氧杂环 丁烷 -3-基或O-四氢吡喃-4-基，其任选地被低级烷基取代；X是键，-NR’，-CH2NH-，-CHR”，-(CHR”)q-O-，-O-(CHR”)q-或-(CH2)2-；Y是键或-CH2-；R’是氢或低级烷基，R”是氢，低级烷基，CF3，低级烷氧基，q是0，1，2或3；或其药学上合适的 酸加成盐 。现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的 亲和性 。该化合物可以用于 治疗 抑郁症 、 焦虑症 、双相型障碍、注意 缺陷 多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、 精神病 性 精神障碍 如 精神分裂症 、神经病如 帕金森病 、神经变性 疾病 如阿尔茨海默病、 癫痫 、偏头痛、 高血压 、精神 药物滥用 和 代谢性疾病 如 进食障碍 、糖尿病、糖尿病并发症、 肥胖症 、异常脂肪血症、 能量 消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心 血管疾病 。，下面是取代的苯甲酰胺衍生物专利的具体信息内容。

1.式I化合物，
其中
R是氢或低级烷基；
R1是-(CH2)n-(O)o-杂环烷基或-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被低级烷基、羟基、卤素或被-(CH2)p-芳基取代；
n是0，1或2；
o是0或1；
p是0，1或2；
R2是CF3，环烷基，其任选地被低级烷氧基或卤素取代，或是茚满-2-基，或是杂环烷基，其任选地被杂芳基取代，
或是芳基或杂芳基，其中芳环任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基，卤素，杂芳基，羟基，CF3，OCF3，OCH2CF3，OCH2-环烷基，OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3)，S-低级烷基，低级烷氧基，CH2-低级烷氧基，低级炔基或氰基，或任选地被-C(O)-苯基，-O-苯基，-O-CH2-苯基，苯基或-CH2-苯基取代，并且其中苯环可以任选地被卤素，-C(O)-低级烷基，-C(O)OH或-C(O)O-低级烷基取代，
或芳环任选地被以下基团取代：杂环烷基，OCH2-氧杂环丁烷-3-基或O-四氢吡
喃-4-基，其任选地被低级烷基取代；
X是键，-NR’-，-CH2NH-，-CHR”，-(CHR”)q-O-，-O-(CHR”)q-或-(CH2)2-；
Y是键或-CH2-；
R’是氢或低级烷基，
R”是氢，低级烷基，CF3，低级烷氧基，
q 是0，1，2或3；
或其药学上合适的酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是NR’且R’是氢。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中所述化合物是：
(RS)-1-(4-丁基-2-甲基-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
(RS)-1-(3，4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-苯基-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-脲
(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-脲
(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-脲
(RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-对甲苯基脲
(RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-间甲苯基脲
(RS)-1-(2-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(RS)-1-(4-甲基苄基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(R)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲或
(S)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是键。
5.根据权利要求4所述的式I化合物，其中所述化合物是：
(RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(RS)-2，4-二氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-3-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-6-氯-吡啶-3-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-4-乙氧基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-丙基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-乙炔基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-氰基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-3，4-二氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
4-氯-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
4-氯-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺
4-氯-N-[4-((3RS，4RS)-4-氟-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-[3-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-6-吡唑-1-基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-烟酰胺
(RS)-6-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-烟酰胺
(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(4-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-喹啉-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-异喹啉-1-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-4-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-2-氟-4-甲氧基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
(RS)-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-3-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-3，4-二氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-乙氧基-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-2-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-1-氯-异喹啉-3-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
4-氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-酰胺
(RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-丙基-苯甲酰胺
(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
4-氯-N-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
4-氯-N-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-3，4-二氯-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(R)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
3，4-二氯-N-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
(S)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-3，4-二氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(RS)-4-氟-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-3-氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-4-乙氧基-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
(RS)-5-氯-吡嗪-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
(S)-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
(R)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶酰胺
(S)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶酰胺
(RS)-4-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-5-乙氧基-N-(4-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)苯基)吡啶酰胺
(RS)-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
(RS)-3，4-二氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-4-乙炔基-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(RS)-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
(RS)-4-甲基-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-4-甲氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺
(RS)-4-(苄基氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
氯化(RS)-2-(4-(6-氰基烟酰胺基)苯基)吗啉-4-
(R)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-4-乙基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(S)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(RS)-4-(4-氯苯氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
(RS)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
(RS)-4-((4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
(RS)-2-氯-4-(4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯
(RS)-4-环丙基甲氧基-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
(RS)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-2-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(RS)-5，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
(RS)-4-(2-氯甲基-3-羟基-2-甲基-丙氧基)-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰
胺
(RS)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(S)-3-氯-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-4-氯-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-3，4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
(S)-4-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-4-(乙硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
5-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
5-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
(S)-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
(S)-6-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
(RS)-6-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基 唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-5-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
(S)-6-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
(S)-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-5-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-3-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-3，4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
(R)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
(R)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(R)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(S)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(RS)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(R)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
(S)-2，6-二氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)异烟酰胺
(S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)异烟酰胺
(R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
(R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-丙基烟酰胺
(S)-6-乙基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
(RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(RS)-2-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(S)-4-氯-2-碘-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(S)-N-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺
3-氯-N-(4-((2S，6S)-6-甲基吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
(R)-4-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)苯甲酰胺
(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)烟酰胺
3-氯-N-[4-((2S，5S)-5-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺或
3-氯-N-[4-((2S，5R)-5-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是-(CH2)q-O-。
7.根据权利要求6所述的式I化合物，其中所述化合物是：
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸苯酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氟-苯酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氯-苯酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-氟-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氟-苄酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3-氯-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(2，5-二氟-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3，4-二氯-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸3-(4-氯-苯基)-丙酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸茚满-2-基酯
(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙
酯或
(S)-4-(哌啶-3-基)苯基氨基甲酸(2，3-二氢-1H-茚-2-基)酯2，2，2-三氟乙酸
盐。
8.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是-O(CHR”)q-。
9.根据权利要求8所述的式I化合物，其中所述化合物是：
(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺或
(S)-(4-氯苄基)4-(哌啶-3-基)苯基氨基甲酸酯。
10.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CHR”-。
11.根据权利要求10所述的式I化合物，其中所述化合物是：
(RS)-2-(4-氯-苯基)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺
(RS)-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺或
(RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺。
12.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH2CH2-。
13.根据权利要求12所述的式I化合物，其中所述化合物是：
(RS)-3-(2-氯-苯基)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺或
(RS)-3-(4-氯-苯基)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-丙酰胺。
14.一种制备如权利要求1-13中任一项所限定的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)从下式化合物断裂掉N-保护基团，
成为下式化合物，
其中 是选自哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基或硫代吗啉基的杂环基团，PG
是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基团，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
b)使下式化合物
与下式化合物反应，
成为下式化合物，
其中X是键或-CH2-并且其他定义如权利要求1中所述，或
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
c)使下式化合物
与下式化合物反应，
成为下式化合物，
其中定义如权利要求1中所述，并且
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
15.通过根据权利要求14所述的方法制备的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物。
16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅药。
17.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅药，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质使用。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
20.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
21.如上所述的本发明。

说明书全文

取代的苯甲酰胺衍生物

[0001] 本发明涉及式I化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] R是氢或低级烷基；
[0005] R1是-(CH2)n-(O)o-杂环烷基或-C(O)-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被低级烷基、羟基、卤素或被-(CH2)p-芳基取代；
[0006] n是0，1或2；
[0007] o是0或1；
[0008] p是0，1或2；
[0009] R2是CF3，环烷基，其任选地被低级烷氧基或卤素取代，或是茚满-2-基，或是杂环烷基，其任选地被杂芳基取代，
[0010] 或是芳基或杂芳基，其中芳环任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基，卤素，杂芳基，羟基，CF3，OCF3，OCH2CF3，OCH2-环烷基，OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3)，S-低级烷基，低级烷氧基，CH2-低级烷氧基，低级炔基或氰基，或任选地被-C(O)-苯基，-O-苯基，-O-CH2-苯基，苯基或-CH2-苯基取代，并且其中苯环可以任选地被卤素，-C(O)-低级烷基，-C(O)OH或-C(O)O-低级烷基取代，
[0011] 或芳环任选地被以下基团取代：杂环烷基，OCH2-氧杂环丁烷-3-基或O-四氢吡喃-4-基，其任选地被低级烷基取代；
[0012] X是键，-NR’，-CH2NH-，-CHR”-，-(CHR”)q-O-，-O-(CHR”)q-或-(CH2)2-；
[0013] Y是键或-CH2-；
[0014] R’是氢或低级烷基，
[0015] R”是氢，低级烷基，CF3，低级烷氧基，
[0016] q是0，1，2或3；或其药学上合适的酸加成盐。
[0017] 本发明包括所有的外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或旋光异构体。此外，本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
[0018] R1在苯环上的优选位置是对位。
[0019] 现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。化合物可以用于以下各项的治疗：抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
[0020] 对于可以结合至肾上腺素受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在用于治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素受体比较的良好选择性。
[0021] 经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经传递介质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格的调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
[0022] 它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他情况如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神药物滥用和进食障碍[8，9]。
[0023] 长期以来，TA特异性受体仅被猜测是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种拟基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相连的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，提出这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保留的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。TA的调节异常显示有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病性精神障碍、注意缺陷多动障碍、精神药物滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
[0024] 因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在`泛的兴趣。
[0025] 所使用的参考文献：
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[0040] 本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
[0041] 使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病性精神障碍、帕金森病、糖尿病、焦虑症和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
[0042] 如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
[0043] 如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
[0044] 如本文所使用的，术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上面所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
[0045] 如本文所使用的，术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义且其经由氧原子连接且其中至少一个氢原子被卤素代替的基团。
[0046] 术语“炔基”表示包含三键和至多7个，优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基，例如乙炔基或2-丙炔基。
[0047] 术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
[0048] 术语“环烷基”是亚烷基环，其含有3至6个碳环原子。
[0049] 术语“芳基”，涉及芳族碳环如涉及苯基或萘基环，优选苯环。
[0050] 术语“杂芳基”是指可以包含选自氮、氧和/或硫的1、2或3个杂原子的芳香性5至6元单环或9至10元双环，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异 唑基、 唑基、 二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、茚满基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并 唑基、苯并异唑基、喹啉基和异喹啉基。优选的杂芳基是吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
[0051] 术语“杂环烷基”是指可以包含选自氮、氧和/或硫的1、2或3个杂原子的非芳香性5至7元单环，如哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、[1.4]氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、或硫代吗啉基。
[0052] 术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
[0053] 本发明的一个实施方案是式I化合物，其中X是NR’且R’是氢，例如，下列的化合物：
[0054] (RS)-1-(4-丁基-2-甲基-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
[0055] 1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
[0056] (RS)-1-(3，4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
[0057] (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
[0058] (RS)-1-苯基-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
[0059] (RS)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
[0060] (RS)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
[0061] (RS)-1-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
[0062] (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
[0063] (RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲
[0064] (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲
[0065] (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-脲
[0066] (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-脲
[0067] (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-脲
[0068] (RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
[0069] (RS)-1-(4-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
[0070] (RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-对甲苯基脲
[0071] (RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
[0072] (RS)-1-(3-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
[0073] (RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-间甲苯基脲
[0074] (RS)-1-(2-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
[0075] (RS)-1-(4-甲基苄基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
[0076] (R)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲或
[0077] (S)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
[0078] 本发明的另外的实施方案是化合物，其中X是键，例如，
[0079] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0080] (RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0081] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[0082] (RS)-2，4-二氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0083] (RS)-3-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0084] (RS)-4-氯-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0085] (RS)-4-氯-N-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0086] (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
[0087] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0088] (RS)-6-氯-吡啶-3-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0089] (RS)-4-乙氧基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0090] (RS)-4-丙基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0091] (RS)-4-乙炔基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0092] (RS)-4-氰基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0093] (RS)-3，4-二氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0094] 4-氯-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-苯甲酰胺
[0095] (RS)-4-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0096] 4-氯-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺
[0097] 4-氯-N-[4-((3RS，4RS)-4-氟-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0098] (RS)-4-氯-N-[3-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
[0099] (RS)-6-吡唑-1-基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-烟酰胺
[0100] (RS)-6-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-烟酰胺
[0101] (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0102] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
[0103] (RS)-4-氯-N-[4-(4-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0104] (RS)-喹啉-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0105] (RS)-异喹啉-1-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0106] (RS)-4-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0107] (RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0108] (RS)-2-氟-4-甲氧基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0109] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
[0110] (RS)-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0111] (RS)-3-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0112] (RS)-3，4-二氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0113] (RS)-4-乙氧基-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0114] (RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[0115] (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0116] (RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-2-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
[0117] (RS)-1-氯-异喹啉-3-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0118] (RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
[0119] (RS)-4-氯-N-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
[0120] 4-氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0121] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-酰胺
[0122] (RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-丙基-苯甲酰胺
[0123] (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
[0124] (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0125] (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
[0126] (RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
[0127] 4-氯-N-((R)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
[0128] 4-氯-N-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
[0129] (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
[0130] (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
[0131] (RS)-3，4-二氯-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
[0132] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
[0133] (RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
[0134] 3，4-二氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0135] (R)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0136] 3，4-二氯-N-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[0137] (S)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0138] (RS)-3，4-二氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
[0139] (RS)-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[0140] (RS)-4-氟-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
[0141] (RS)-3-氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
[0142] (RS)-4-乙氧基-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
[0143] (RS)-5-氯-吡嗪-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
[0144] (S)-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
[0145] (R)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶酰胺
[0146] (S)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶酰胺
[0147] (RS)-4-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺
[0148] (RS)-5-乙氧基-N-(4-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)苯基)吡啶酰胺
[0149] (RS)-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0150] (RS)-3，4-二氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺
[0151] (RS)-4-乙炔基-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺
[0152] (RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
[0153] (RS)-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
[0154] (RS)-4-甲基-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0155] (RS)-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0156] (RS)-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0157] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0158] (RS)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0159] (RS)-4-甲氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0160] (RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺
[0161] (RS)-4-(苄基氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0162] (RS)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
[0163] 氯化(RS)-2-(4-(6-氰基烟酰胺基)苯基)吗啉-4-
[0164] (R)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0165] (S)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0166] (RS)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0167] (RS)-4-乙基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0168] (R)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0169] (S)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0170] (R)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0171] (S)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0172] (R)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
[0173] (S)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
[0174] (RS)-4-(4-氯苯氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0175] (R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
[0176] (S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
[0177] (RS)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0178] (RS)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
[0179] (RS)-4-((4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯[0180] (RS)-2-氯-4-(4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯[0181] (RS)-4-环丙基甲氧基-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
[0182] (RS)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0183] (RS)-2-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
[0184] (RS)-5，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
[0185] (RS)-4-(2-氯甲基-3-羟基-2-甲基-丙氧基)-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
[0186] (RS)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
[0187] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
[0188] (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
[0189] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
[0190] (S)-3-氯-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0191] (S)-4-氯-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0192] (S)-3，4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0193] (R)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0194] (S)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0195] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
[0196] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺
[0197] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0198] (S)-4-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0199] (S)-4-(乙硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0200] 5-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
[0201] 5-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺
[0202] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0203] (S)-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
[0204] (S)-6-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
[0205] (RS)-6-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
[0206] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基 唑-4-甲酰胺
[0207] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺[0208] (S)-5-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐[0209] (S)-6-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
[0210] (S)-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0211] (S)-5-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
[0212] (S)-3-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0213] (R)-3，4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[0214] (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0215] (R)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0216] (S)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0217] (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0218] (R)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0219] (S)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0220] (R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
[0221] (S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
[0222] (R)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
[0223] (S)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
[0224] (RS)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
[0225] (R)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0226] (S)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0227] (RS)-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0228] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
[0229] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
[0230] (S)-2，6-二氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)异烟酰胺
[0231] (S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)异烟酰胺
[0232] (R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0233] (S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0234] (R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
[0235] (S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
[0236] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酰胺
[0237] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-丙基烟酰胺
[0238] (S)-6-乙基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
[0239] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[0240] (RS)-2-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
[0241] (S)-4-氯-2-碘-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0242] (S)-N-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺
[0243] 3-氯-N-(4-((2S，6S)-6-甲基吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[0244] (R)-4-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)苯甲酰胺
[0245] (R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)烟酰胺
[0246] 3-氯-N-[4-((2S，5S)-5-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺，或
[0247] 3-氯-N-[4-((2S，5R)-5-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺。
[0248] 本发明的另外的实施方案是化合物，其中X是-(CHR”)q-O-，例如
[0249] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸苯酯
[0250] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氟-苯酯
[0251] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氯-苯酯
[0252] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-氟-苯基)-乙酯
[0253] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氟-苄酯
[0254] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯
[0255] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3-氯-苯基)-乙酯
[0256] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯
[0257] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
[0258] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(2，5-二氟-苯基)-乙酯
[0259] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酯
[0260] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3，4-二氯-苯基)-乙酯
[0261] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙酯
[0262] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸3-(4-氯-苯基)-丙酯
[0263] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸茚满-2-基酯
[0264] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酯，或
[0265] (S)-4-(哌啶-3-基)苯基氨基甲酸(2，3-二氢-1H-茚-2-基)酯2，2，2-三氟乙酸盐。
[0266] 本发明的另外的实施方案是化合物，其中X是-O(CHR”)q-，例如
[0267] (S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺或
[0268] (S)-(4-氯苄基)4-(哌啶-3-基)苯基氨基甲酸酯。
[0269] 本发明的另外的实施方案是化合物，其中X是-CHR”-，例如
[0270] (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺
[0271] (RS)-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺或[0272] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺。
[0273] 本发明的另外的实施方案是化合物，其中X是-CH2CH2-，例如
[0274] (RS)-3-(2-氯-苯基)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺或
[0275] (RS)-3-(4-氯-苯基)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-丙酰胺。
[0276] 式I-A化合物
[0277]
[0278] 其中
[0279] R是氢或低级烷基；
[0280] R1是-(CH2)n-(O)o-杂环烷基，其任选地被低级烷基，羟基，卤素，或被-(CH2)p-芳基取代；
[0281] n是0，1或2；
[0282] o是0或1；
[0283] p是0，1或2；
[0284] R2是环烷基，杂环烷基，或是芳基或杂芳基，其中芳环任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基，卤素，杂芳基，CF3，OCF3，OCH2CF3，低级烷氧基，CH2-低级烷氧基，低级炔基或氰基；
[0285] X是键，-NR’-，-CH2NH-，-CHR”，-(CH2)q-O-或-(CH2)2-；
[0286] R’是氢或低级烷基，
[0287] R”是氢，低级烷基，低级烷氧基，
[0288] q是0，1或2；
[0289] 或其药学上合适的酸加成盐是本发明另外的实施方案。
[0290] 本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述的方法制备，所述方法包括：
[0291] a)从下式化合物断裂掉N-保护基团
[0292]
[0293] 成为下式化合物，
[0294]
[0295] 其中 是选自哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基或硫代吗啉基的杂环基团，PG是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基团，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
[0296] b)使下式化合物
[0297]
[0298] 与下式化合物反应，
[0299]
[0300] 成为下式化合物，
[0301]
[0302] 其中X是键或-CH2-并且其他定义如上所述，或
[0303] 如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
[0304] c)使下式化合物
[0305]
[0306] 与下式化合物反应，
[0307]
[0308] 成为下式化合物，
[0309]
[0310] 其中定义如上所述，并且
[0311] 如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0312] 本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1-17和对323个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
[0313] 更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独的反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1至17中给出的顺序，然而，根据原材料和它们相应的反应活性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中或实施例中引用的参考文献中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
[0314] 一般程序
[0315] 方案1
[0316] 对于X是NR或-CH2NH-
[0317]
[0318] 例如使用：
[0319]
[0320] 取代基如上所述，并且X是N或-CH2NH-。
[0321] 步骤A：脲形成可以在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，任选地在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下通过胺3和异氰酸烷基酯或芳基酯化合物2之间的偶联反应来实现。合适的胺3的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物诸如3-a[CAS 908334-28-1]和3-f[CAS 889947-54-0]，哌啶衍生物诸如3-b[CAS 875798-79-1]，3-c[CAS 170011-57-1]和3-g[CAS 908334-26-9]，哌嗪衍生物诸如3-d[CAS 170911-92-9]以及吗啉衍生物诸如3-e[CAS1002726-96-6]。
[0322] 优选的条件是在二氯甲烷中在室温下3小时。
[0323] 步骤B：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0324] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0325] 方案2
[0326] 对于X是-O-或-CH2-O-
[0327]
[0328] 例如使用：
[0329]
[0330] 取代基如上所述并且X是-O-或-CH2O-。
[0331] 步骤A：氨基甲酸酯形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，胺3和氯甲酸烷基酯或芳基酯化合物5之间的偶联反应来实现。合适的胺3的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物诸如3-a[CAS 908334-28-1]和3-f[CAS 889947-54-0]，哌啶衍生物诸如3-b[CAS 875798-79-1]，3-c[CAS 170011-57-1]和3-g[CAS 908334-26-9]，哌嗪衍生物诸如3-d[CAS 170911-92-9]以及吗啉衍生物诸如3-e[CAS1002726-96-6]。
[0332] 优选的条件是三乙胺在THF中在室温下18小时。
[0333] 步骤B：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0334] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0335] 方案3
[0336] 对于X是键
[0337]
[0338] 例如使用：
[0339]
[0340] 取代基如上所述且 是杂环烷基，其可以包含一些另外的杂原子诸如N，S或O。
[0341] 步骤A：脲形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中在有机碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，胺3和烷基或芳基氯甲酰胺化合物5-1之间的偶联反应来实现。合适的胺3的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物诸如3-a[CAS 908334-28-1]和3-f[CAS 889947-54-0]，哌啶衍生物诸如3-b[CAS 875798-79-1]，3-c[CAS 170011-57-1]和3-g[CAS 908334-26-9]，哌嗪衍生物诸如3-d[CAS 170911-92-9]以及吗啉衍生物诸如3-e[CAS1002726-96-6]。
[0342] 优选的条件是三乙胺在THF中在室温下18小时。
[0343] 步骤B：BOCN-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0344] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0345] 方案4
[0346] 对于X是键或CH2
[0347]
[0348] 例如使用：
[0349]
[0350] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0351] 步骤A：酰胺形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中在有机碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，胺3和烷基酰氯或芳基酰氯化合物5-2之间的偶联反应来实现。合适的胺3的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物诸如3-a[CAS 908334-28-1]和3-f[CAS 889947-54-0]，哌啶衍生物诸如3-b[CAS 875798-79-1]，3-c[CAS 170011-57-1]和3-g[CAS 908334-26-9]，哌嗪衍生物诸如3-d[CAS 170911-92-9]以及吗啉衍生物诸如3-e[CAS1002726-96-6]。
[0352] 优选的条件是三乙胺在THF中在室温下18小时。
[0353] 备选地，酰胺形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在偶联剂诸如DCC，EDC，TBTU或HATU的存在下，在有机碱诸如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，胺3和羧酸5-3之间的偶联反应来实现。
[0354] 优选的条件是TBTU与N-甲基吗啉在THF中在50℃18小时。
[0355] 步骤B：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0356] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0357] 方案5
[0358] X是键，CHR’或-(CH2)2-
[0359]
[0360] 例如使用：
[0361]
[0362] 取代基如上所述且X是键，-CHR’或-(CH2)2-。
[0363] 步骤A：异氰酸酯形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下用三光气，双光气或光气处理胺3来实现。合适的胺3的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物诸如3-a[CAS 908334-28-1]和3-f[CAS 889947-54-0]，哌啶衍生物诸如3-b[CAS 875798-79-1]，3-c[CAS 170011-57-1]和3-g[CAS 908334-26-9]，哌嗪衍生物诸如3-d[CAS 170911-92-9]以及吗啉衍生物诸如
3-e[CAS1002726-96-6]。
[0364] 优选的条件是三光气和三乙胺在二氯甲烷中在45℃18小时。
[0365] 步骤B：脲形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，任选地在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，异氰酸酯化合物7和胺8之间的偶联反应来实现。
[0366] 优选的条件是在二氯甲烷中在室温下3小时。
[0367] 步骤C：BOCN-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0368] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0369] 方案6
[0370] 对于X是键
[0371]
[0372] 例如使用：
[0373]
[0374] 取代基如上所述。
[0375] 步骤A：脲形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，任选地在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，异氰酸酯化合物7(参见方案5)和胺9之间的偶联反应来实现。
[0376] 优选的条件是在二氯甲烷中在室温下3小时。
[0377] 步骤B：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0378] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0379] 方案7
[0380] 对于X是键或-CH2-
[0381]
[0382] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0383] 步骤A：氨基甲酸酯形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，任选地在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，异氰酸酯化合物7(参见方案5)和醇10之间的偶联反应来实现。
[0384] 优选的条件是N，N-二异丙基乙胺在THF中在110℃18小时。
[0385] 步骤B：BOCN-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0386] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0387] 方案8
[0388] 对于X是键或-CH2-
[0389]
[0390] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0391] 步骤A：脲形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME，或极性有机溶剂诸如DMF中，任选地在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，异氰酸酯11(CAS 879896-39-6)和烷基胺或芳基胺8之间的偶联反应来实现。
[0392] 优选的条件是在DMF中在室温下18小时。
[0393] 备选地，脲形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME，或极性有机溶剂诸如DMF中，任选地在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，胺13(CAS 16153-81-4)和异氰酸烷基酯或芳基酯化合物12之间的偶联反应来实现。
[0394] 优选的条件是在DMF中在室温下2小时。
[0395] 方案9
[0396] 对于X是键或-CH2-
[0397]
[0398] 例如使用
[0399]
[0400] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0401] 步骤A：氨基甲酸酯形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，用氯甲酸乙酯处理胺3来实现。合适的胺3的实例包括N-保护的吡咯烷衍生物诸如3-a[CAS 908334-28-1]，哌啶衍生物诸如3-b[CAS 875798-79-1]和3-c[CAS 170011-57-1]，哌嗪衍生物诸如3-d[CAS 170911-92-9]以及吗啉衍生物诸如
3-e[CAS1002726-96-6]。
[0402] 优选的条件是三乙胺在THF中在室温下18小时。
[0403] 步骤B：还原可以通过在醚溶剂诸如THF或二 烷中，在室温至所述溶剂的回流温度之间的温度下，用氢化铝还原剂诸如Red-Al处理氨基甲酸酯14来实现。
[0404] 优选的条件是THF在室温下5小时，然后在50℃15分钟。
[0405] 步骤C：氨基甲酸酯形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，胺15和氯甲酸烷基酯或芳基酯化合物5之间的偶联反应来实现。
[0406] 优选的条件是三乙胺在THF中在室温下18小时。
[0407] 步骤D：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0408] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0409] 方案10
[0410] 对于X是键，NR’，-CH2NH-，CHR”-，-(CH2)q-O-或-(CH2)2-
[0411]
[0412] 取代基如上所述并且X是键，-NR’，-CH2NH-，-CHR”，-(CH2)q-O-或-(CH2)2-；
[0413] 步骤A：N-烷基化可以通过还原胺化反应来实现，所述还原胺化反应涉及在布朗斯台德(Bronsted)或路易斯酸的存在下用醛诸如甲醛、乙醛、苯甲醛或苯乙醛处理胺化合物I-8以便形成相应的亚胺化合物，用还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠原位处理。
[0414] 当使用甲醛水溶液时的优选条件是氯化锌，乙酸钠和氰基硼氢化钠在甲醇中在50℃过夜。
[0415] 当使用乙醛、苯甲醛或苯乙醛时的优选条件是乙酸，乙酸钠和三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中在50℃过夜。
[0416] 步骤B：N-芳基化可以通过在金属催化剂的存在下，例如使用铜介导的乌尔曼反应或钯催化的Buchwald-Hartwig反应，用芳基碘化物处理胺化合物I-8来实现。
[0417] 优选的条件是根据Guo等Org.Lett.2008，10，4513-4516)的程序，催化性三氧化二铁，催化性L-脯氨酸和叔丁醇钠在DMSO中在135℃过夜。
[0418] 方案11
[0419] 对于X是键或-CH2-
[0420]
[0421] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0422] 步骤A：酰胺形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在有机碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，芳基胺和烷基酰氯或芳基酰氯5-2之间的偶联反应来实现。
[0423] 优选的条件是三乙胺在THF中在室温下4小时。
[0424] 备选地，酰胺形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在有机碱诸如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在偶联剂诸如DCC，EDC，TBTU或HATU的存在下，芳基胺和羧酸5-3之间的偶联反应来实现。
[0425] 优选的条件是TBTU与N-甲基吗啉在THF中在50℃18小时。
[0426] 步骤B：O-芳基化可以通过在金属催化剂的存在下，例如使用铜介导的乌尔曼反应或钯催化的Buchwald-Hartwig反应，用羟基吡咯烷衍生物17(CAS 103057-44-9)处理芳基碘化物16来实现。
[0427] 优选的条件是根据Buchwald及其同事(Org.Lett.2002，4，973-976)的程序，催化性碘化亚铜(I)，催化性1，10-二氮杂菲和碳酸铯，在不存在额外溶剂的条件下在130℃过夜。
[0428] 步骤C：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0429] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0430] 方案12
[0431] 对于X是键或-CH2-
[0432]
[0433] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0434] 步骤A：羟基吡咯烷衍生物21可以如下制备：通过在路易斯酸诸如乙醚合三氟化硼的存在下将4-溴-苯基锂添加至环氧化物20(CAS114214-49-2)，其中4-溴-苯基锂可以首先通过用化学计算当量的正丁基锂处理1，4-二溴苯19原位制备。反应可以在醚有机溶剂诸如二乙醚或THF中，优选在低温下进行。
[0435] 优选的条件是THF在-78℃30min生成4-溴-苯基锂，然后在-78℃2小时进行环氧化物开环反应。
[0436] 步骤B：N-芳基化可以通过在金属催化剂的存在下，例如使用铜介导的乌尔曼反应或钯催化的Buchwald-Hartwig反应，用酰胺化合物22处理芳基溴化物21来实现。
[0437] 优选的条件是根据Buchwald及其同事(Org.Lett.2007，9，4749-4751)的程序，催化性碘化亚铜(I)，催化性N，N’二甲基乙二胺和碳酸铯，在二 烷中在120℃过夜。
[0438] 步骤C：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0439] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0440] 步骤D：醇23的氟化可以通过用氟化试剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)在非质子有机溶剂中处理来实现。
[0441] 优选的条件是DAST在乙腈和1，2-二氯乙烷的混合物中在0℃至室温之间的温度下1小时。
[0442] 步骤E：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0443] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0444] 方案13
[0445] 对于X是键或-CH2-
[0446]
[0447] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0448] 步骤A：芳基吡咯烷二酮(pyrrolidindione)25可以使用金属催化的交叉偶联反应来制备，例如，使用铑催化的芳基硼酸酯26(CAS 330793-01-6)与马来酰亚胺27(CAS1631-26-1)的共轭加成。
[0449] 优选的条件是根据Iyer等(Tetrahedron.Lett.(四面体通讯)2007，48，4413-4418)的程序，催化性[RhCl(cod)]2，氢氧化钾在二 烷水溶液中在90℃在微波照射下5分钟。
[0450] 步骤B：烷基化可以通过在无机碱诸如碳酸钠或碳酸铯的存在下，在极性非质子有机溶剂诸如DMF中，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下，用烷基溴化物或烷基碘化物处理来实现。
[0451] 优选的条件是使用甲基碘和碳酸铯在DMF中在室温下1小时。
[0452] 步骤C：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0453] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0454] 步骤D：还原可以通过在醚溶剂诸如THF或二 烷中，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下，用氢化铝还原剂诸如氢化铝锂处理氨基甲酸酯29来实现。
[0455] 优选的条件是THF在70℃1小时。
[0456] 步骤E：酰胺形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在有机碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，由胺30和烷基酰氯或芳基酰氯5-2之间的偶联反应来实现。
[0457] 优选的条件是三乙胺在THF中在室温下3小时。
[0458] 备选地，酰胺形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在有机碱诸如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在偶联剂诸如DCC，EDC，TBTU或HATU的存在下，由胺30和羧酸5-3之间的偶联反应来实现。
[0459] 优选的条件是TBTU与N-甲基吗啉在THF中在50℃18小时。
[0460] 步骤F:苄基保护基团的去除可以通过用氢在常压或高压下氢化，或使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂诸如PtO2，Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH，EtOH，H2O，二 烷，THF，HOAc，EtOAc，CH2Cl2，CHCl3，DMF或其混合物中进行转移氢化来实现。
[0461] 优选的条件是甲酸铵在炭载钯的存在下在MeoH中在100℃1小时。
[0462] 方案14
[0463] 对于X是键或-CH2-
[0464]
[0465] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0466] 步骤A：BOC保护基团的引入可以如下来实现：在有机碱诸如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，在非质子溶剂诸如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷， 烷，THF或DMF中，或使用无机碱诸如氢氧化钠或碳酸钠在水性溶剂体系诸如水，乙醇水溶液或甲醇水溶液中，用二碳酸二叔丁酯处理苄基-吡咯烷衍生物32(CAS 383127-68-2)。
[0467] 优选的条件是N，N-二异丙基乙胺在1，2-二氯乙烷中在室温下1小时。
[0468] 步骤B：N-芳基化可以通过在金属催化剂的存在下，例如使用铜介导的乌尔曼反应或钯催化的Buchwald-Hartwig反应，用酰胺化合物34处理芳基溴化物33来实现。
[0469] 优选的条件是根据Buchwald及其同事(Org.Lett.2007，9，4749-4751)的程序，催化性碘化亚铜(I)，催化性N，N’二甲基乙二胺和碳酸铯，在二 烷中在120℃过夜。
[0470] 步骤C：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0471] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0472] 方案15
[0473] X是键或-CH2-
[0474]
[0475] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-且Y是-CH2-或-CH2CH2-。
[0476] 步骤A：苄基-取代的膦酸二烷基酯36(CAS 2609-49-6)和醛37(例如(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[CAS 59379-02-1]或(RS)-3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[CAS 118156-93-7])之间的Wittig Horner反应可以如下实现：通过使用碱诸如NaH，KOtBu，NaOMe，NaOEt，n-BuLi，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，LDA，在溶剂诸如THF，二 烷，乙腈，1，2-二甲氧基乙烷，DMF，苯，甲苯或其混合物中，在-78℃-80℃的温度下15min-8小时，并且在适当的情况下任选地添加冠醚以生成叶立德，然后在相同的溶剂中在0至80℃的温度下使叶立德与羰基化合物缩合1-24小时。备选地，碱，羰基化合物和碱以及任选的冠醚可以同时加入至反应混合物中，而无需在-78℃至80℃的温度下预先形成叶立德。
[0477] 优选的条件是使用LDA在己烷/THF中的溶液作为碱和THF作为溶剂在-78℃形成叶立德，使膦酸酯在-78℃反应60min，然后与羰基组分在-78℃缩合，然后使其升温至室温过夜。
[0478] 步骤B：烯烃和硝基官能团的同时还原可以通过用氢在常压或高压下氢化，或使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂诸如PtO2，Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH，EtOH，H2O，二 烷，THF，HOAc，EtOAc，CH2Cl2，CHCl3，DMF或其混合物中进行转移氢化来实现。备选地，烯烃的还原可以通过Mg在MeOH中或通过LiAlH4在THF或二乙醚中来实现。
[0479] 优选的条件是在作为催化剂的Pd/C的存在下用MeOH作为溶剂的氢化。
[0480] 步骤C：酰胺形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在有机碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，胺39和烷基酰氯或芳基酰氯5-2之间的偶联反应来实现。
[0481] 优选的条件是三乙胺在THF中在室温下3小时。
[0482] 备选地，酰胺形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME中，在有机碱诸如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在偶联剂诸如DCC，EDC，TBTU或HATU的存在下，胺39和羧酸5-3之间的偶联反应来实现。
[0483] 优选的条件是TBTU与N-甲基吗啉在THF中在50℃18小时。
[0484] 步骤D：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0485] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0486] 以类似的方式，按照步骤A-D，从醛37’((RS)-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[CAS 117625-90-8])代替醛37起始得到产物I-16’而非I-16。
[0487] 方案16
[0488]
[0489] 取代基如上所述并且X是-NH-或-CH2NH-。
[0490] 步骤A：脲形成可以通过在卤化溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂诸如二乙醚，二 烷，THF，DME或TBME，或极性有机溶剂诸如DMF中，在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，芳基胺39与三光气并与烷基胺或芳基胺41反应来实现。
[0491] 优选的条件是三光气和三乙胺在二氯乙烷中在80℃下18小时。
[0492] 步骤B：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0493] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0494] 以类似的方式，按照步骤A和B，从胺39’代替胺39起始得到产物I-17’而非I-17。
[0495] 方案17
[0496] 对于X是键或-CH2-
[0497]
[0498] 取代基如上所述并且X是键或-CH2-。
[0499] 步骤A：BOC保护基团的引入可以如下来实现：在有机碱诸如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，在非质子溶剂诸如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷， 烷，THF或DMF中，或使用无机碱诸如氢氧化钠或碳酸钠在水性溶剂体系诸如水，乙醇水溶液或甲醇水溶液中，用二碳酸二叔丁酯处理环胺43。适当的环胺43的实例包括吡咯烷衍生物诸如43-a[CAS 328546-98-1]，哌啶衍生物诸如43-b[CAS 769944-72-1]，和吗啉衍生物诸如
43-c[CAS83555-73-1]。
[0500] 优选的条件是N，N-二异丙基乙胺在THF中在室温下18小时。
[0501] 步骤B：N-芳基化可以通过在金属催化剂的存在下，例如使用铜介导的乌尔曼反应或钯催化的Buchwald-Hartwig反应，用酰胺化合物34处理芳基溴化物44来实现。
[0502] 优选的条件是根据Buchwald及其同事的程序(Org. Lett.2007，9，4749-4751)的改良方法(微波加热)，在二 烷中的催化性碘化亚铜(I)，催化性N，N’二甲基乙二胺和碳酸铯，在密封管中，在微波炉中在180℃加热2小时。
[0503] 步骤C：BOC N-保护基团的去除可以采用无机酸诸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂诸如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃进行。
[0504] 优选的条件是4N HCl在二 烷和THF中在60℃过夜。
[0505] 化合物的分离和纯化
[0506] 如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的详细描述可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
[0507] 式I化合物的盐
[0508] 式I化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
[0509] 碱性的式I化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，转化为相应的游离碱。
[0510] 实施例1
[0511] (RS)-1-(4-丁基-2-甲基-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲；盐酸盐[0512]
[0513] 类似于实施例6使用异氰酸4-丁基-2-甲基-苯酯(CAS 306935-81-9)代替异+氰酸苯酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：352.4([M+H])。
[0514] 实施例2
[0515] 1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
[0516]
[0517] 向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(195mg，CAS 16153-81-4)在DMF(5ml)中的搅拌悬浮液加入异氰酸3，4-二氯苯酯(191mgl，CAS 102-36-3)并在室温下继续搅拌2h。然后混合物用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释，于是形成沉淀。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥得到1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯
37 37 35
基]-脲(317mg，82％)，为灰白色固体。MS(ISP)：381.1([{ Cl}M-H]-)，379.2([{ Cl Cl}
35 -
M-H]-)，377.0([{ Cl}M-H])。
[0518] 实施例3
[0519] (RS)-1-(3，4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0520]
[0521] 类似于实施例6使用异氰酸3，4-二氯-苯酯(CAS 102-36-3)代替异氰酸苯酯37 - 37 35 -
获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：352.1([{ Cl}M-H])，350.2([{ Cl Cl}M-H])，
35 -
348.0([{ Cl}M-H])。
[0522] 实施例4
[0523] 1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-(4- 唑-5-基-苯基)-脲
[0524]
[0525] 向1-(4-异氰酸基苯基)-4-甲基哌嗪(75mg，CAS 879896-39-6)在DMF(2ml)中的搅拌悬浮液加入4-(1，3- 唑-5-基)苯胺(55mg，CAS 1008-95-3)并在室温下继续搅拌17h。然后混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)稀释，于是形成沉淀。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥得到1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-(4--唑-5-基-苯基)-脲(41mg，31％)，白色固体。MS(ISP)：376.1([M-H])。
[0526] 实施例5
[0527] (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0528]
[0529] 使用异氰酸4-氯-苯酯(CAS 104-12-1)代替异氰酸苯酯类似于实施例6获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.1([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)。
[0530] 实施例6
[0531] (RS)-1-苯基-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0532]
[0533] a)(RS)-3-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0534] 向(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，CAS 908334-28-1)在二氯甲烷(2.5ml)中的搅拌悬浮液加入异氰酸苯酯(0.03ml)并在室温下继续搅拌3h。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-3-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(102mg，quant.)，为浅黄色固体。MS(ISP)：404.3([M+Na]+)，399.2([M+NH4]+)，382.2([M+H]+)，326.3([M+H-C4H8]+)。
[0535] b)(RS)-1-苯基-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0536] 向(RS)-3-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(92mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.60ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并用二乙醚(5ml)稀释。得到的晶体通过过滤收集，用二乙醚洗涤，并在60℃真空干燥，得到(RS)-1-苯基-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲+
盐酸盐(52mg，68％)，为白色结晶固体。MS(ISP)：282.2([M+H])。
[0537] 实施例7
[0538] (RS)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0539]
[0540] 类似于实施例6使用异氰酸2，4-二氯-苯酯(CAS 2612-57-9)代替异氰酸苯酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：354.1([{37Cl}M+H]+)，352.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，350.1([{35Cl}M+H]+)。
[0541] 实施例8
[0542] (RS)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0543]
[0544] 类似于实施例6使用异氰酸3-氯-苯酯(CAS 2909-38-8)代替异氰酸苯酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.1([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)。
[0545] 实施例9
[0546] (RS)-1-苄基-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0547]
[0548] 类似于实施例6使用异氰酸苄酯代替异氰酸苯酯获得标题化合物。灰白色固体。+
MS(ISP)：296.2([M+H])。
[0549] 实施例10
[0550] (RS)-1-环己基-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0551]
[0552] 类似于实施例6使用异氰酸环己酯代替异氰酸苯酯获得标题化合物。灰白色固+体。MS(ISP)：288.2([M+H])。
[0553] 实施例11
[0554] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸苯酯盐酸盐
[0555]
[0556] a)(RS)-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0557] 向(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，CAS 908334-28-1)在THF(2ml)中的搅拌悬浮液相继加入三乙胺(0.05ml)和氯甲酸苯酯(0.04ml)并在室温下继续搅拌18h。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(102mg，87％)，白色固体。MS(ISP)：405.3([M+Na]+)，400.1([M+NH4]+)，327.2([M+H-C4H8]+)。
[0558] b)(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸苯酯盐酸盐
[0559] 向(RS)-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(98mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.64ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并用二乙醚(5ml)稀释。得到的晶体通过过滤收集，用二乙醚洗涤，并在60℃真空干燥，得到(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸苯+
酯盐酸盐(52mg，68％)，为白色结晶固体。MS(ISP)：283.1([M+H])。
[0560] 实施例12
[0561] (RS)-2-苯基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
[0562]
[0563] a)(RS)-3-(4-苯基乙酰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0564] 向(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，CAS 908334-28-1)在THF(2ml)中的搅拌悬浮液相继加入三乙胺(0.05ml)和苯乙酰氯(0.04ml)并在室温下继续搅拌18h。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-3-(4-苯基乙酰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(95mg，82％)，白色固+ + +体。MS(ISP)：403.2([M+Na])，398.2([M+NH4])，325.3([M+H-C4H8])。
[0565] b)(RS)-2-苯基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
[0566] 向(RS)-3-(4-苯基乙酰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(91mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.60ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并用二乙醚(5ml)稀释。得到的晶体通过过滤收集，用二乙醚洗涤，并在60℃真空干燥，得到(RS)-2-苯基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙+
酰胺盐酸盐(63mg，83％)，为灰白色结晶固体。MS(ISP)：281.2([M+H])。
[0567] 实施例13
[0568] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0569]
[0570] 类似于实施例12使用苯甲酰氯代替苯乙酰氯获得标题化合物。白色固体。+
MS(ISP)：267.1([M+H])。
[0571] 实施例14
[0572] (RS)-1-甲基-1-苯基-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
[0573]
[0574] 类似于实施例11使用N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯代替氯甲酸苯酯获得标题化合+物。无色油。MS(ISP)：296.3([M+H])。
[0575] 实施例15
[0576] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氟-苯酯盐酸盐
[0577]
[0578] 类似于实施例11使用氯甲酸4-氟-苯酯代替氯甲酸苯酯获得标题化合物。白色+固体。MS(ISP)：301.1([M+H])。
[0579] 实施例16
[0580] (RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0581]
[0582] 类似于实施例12使用4-氯-苯甲酰氯代替苯乙酰氯获得标题化合物。白色固体。37 + 35 +
MS(ISP)：303.1([{ Cl}M+H])，301.1([{ Cl}M+H])。
[0583] 实施例17
[0584] (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
[0585]
[0586] 类似于实施例12使用4-氯-苯乙酰氯代替苯乙酰氯获得标题化合物。白色固体。37 + 35 +
MS(ISP)：317.1([{ Cl}M+H])，315.1([{ Cl}M+H])。
[0587] 实施例18
[0588] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
[0589]
[0590] 类似于实施例12使用4-三氟甲基-苯甲酰氯代替苯乙酰氯获得标题化合物。白+色固体。MS(ISP)：335.1([M+H])。
[0591] 实施例19
[0592] (RS)-2，4-二氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0593]
[0594] 类似于实施例12使用2，4-二氯-苯甲酰氯代替苯乙酰氯获得标题化合物。灰白37 + 37 35 + 35 +
色固体。MS(ISP)：339.1([{ Cl}M+H])，337.1([{ Cl Cl}M+H])，335.1([{ Cl}M+H])。
[0595] 实施例20
[0596] (RS)-3-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0597]
[0598] 类似于实施例12使用3-氯-苯甲酰氯代替苯乙酰氯获得标题化合物。灰白色固37 + 35 +
体。MS(ISP)：303.1([{ Cl}M+H])，301.1([{ Cl}M+H])。
[0599] 实施例21
[0600] (RS)-吗啉-4-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0601]
[0602] 类似于实施例11使用4-吗啉羰酰氯代替氯甲酸苯酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：276.2([M+H]+)。
[0603] 实施例22
[0604] (RS)-甲基-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸苯酯
[0605]
[0606] a)(RS)-3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0607] 类似于实施例11(a)使用氯甲酸乙酯代替氯甲酸苯酯获得标题化合物。白色固+ + +体。MS(ISP)：357.2([M+Na])，352.2([M+NH4])，279.2([M+H-C4H8])。
[0608] b)(RS)-3-(4-甲基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0609] 向(RS)-3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(690mg)在THF(9ml)中的搅拌溶液逐滴加入Red-Al溶液(1.77ml，在甲苯中的3.5M溶液)，然后将混合物在室温下搅拌5h并在50℃搅拌15min。混合物然后冷却至0℃并通过逐滴添加1M氢氧化钠水溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯稀释然后用饱和盐水洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)，提供(RS)-3-(4-甲基氨+基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(580mg，quant)，为无色油。MS(ISP)：299.4([M+Na])，+
221.3([M+H-C4H8])。
[0610] c)(RS)-3-[4-(甲基-苯氧基羰基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0611] 类似于实施例11(a)，使用(RS)-3-(4-甲基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物。无色油。MS(ISP)：+ + +
419.3([M+Na])，414.3([M+NH4])，341.2([M+H-C4H8])。
[0612] d)(RS)-甲基-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸苯酯
[0613] 类似于实施例11(b)，使用(RS)-3-[4-(甲基-苯氧基羰基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得+标题化合物。无色油。MS(ISP)：297.3([M+NH4])。
[0614] 实施例23
[0615] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氯-苯酯盐酸盐
[0616]
[0617] 类似于实施例11使用氯甲酸4-氯-苯酯代替氯甲酸苯酯获得标题化合物。白色37 + 35 +
固体。MS(ISP)：319.1([{ Cl}M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[0618] 实施例24
[0619] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
[0620]
[0621] 类似于实施例12使用4-三氟甲基-苯乙酰氯代替苯乙酰氯获得标题化合物。无+色油。MS(ISP)：349.2([M+H])。
[0622] 实施例25
[0623] (RS)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0624]
[0625] 类似于实施例12使用2-苯基-丙酰氯代替苯乙酰氯获得标题化合物。无色油。+
MS(ISP)：295.3([M+H])。
[0626] 实施例26
[0627] (RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0628]
[0629] 类似于实施例6使用2-氯-5-异氰酸基吡啶(CAS 125117-96-6)代替异氰酸苯37 + 35 +
酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：319.1([{ Cl}M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[0630] 实施例27
[0631] (RS)-1-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐
[0632]
[0633] 类似于实施例6使用异氰酸4-三氟甲基-苯酯代替异氰酸苯酯获得标题化合物。+
灰白色固体。MS(ISP)：250.2([M+H])。
[0634] 实施例28
[0635] (RS)-哌啶-1-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
[0636]
[0637] 类似于实施例11使用1-哌啶羰酰氯代替氯甲酸苯酯获得标题化合物。无色的非+晶形固体。MS(ISP)：274.3([M+H])。
[0638] 实施例29
[0639] (R)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0640]
[0641] a)(RS)-3-[4-((R)-2-苯基-丙酰基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0642] 向(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，CAS908334-28-1)在THF(2ml)中的搅拌悬浮液相继加入N-甲基吗啉(0.12ml)，TBTU(171mg)和(R)-2-苯基丙酸(60mg)，并将混合物在50℃加热18h。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-3-[4-((R)-2-苯基-丙酰基氨基)-苯+基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg，quant.)，为无色油。MS(ISP)：417.3([M+Na])，+ + +
412.3([M+HN4])，395.2([M+H])，339.2([M+H-C4H8])。
[0643] b)(R)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0644] 向(RS)-3-[4-((R)-2-苯基-丙酰基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.95ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并通过添加5M氢氧化钠水溶液制成碱性。混合物用乙酸乙酯/THF(1∶1)稀释然后分离各相。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)，提供(R)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺(63mg，83％)，为非晶形无色固体。MS(ISP)：295.2([M+H]+)。
[0645] 实施例30
[0646] (S)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0647]
[0648] 类似于实施例29使用(S)-2-苯基丙酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰+白色固体。MS(ISP)：295.2([M+H])。
[0649] 实施例31
[0650] (RS)-3-(2-氯-苯基)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0651]
[0652] 类似于实施例29使用3-(2-氯-苯基)丙酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合37 + 35 +
物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：331.1([{ Cl}M+H])，329.1([{ Cl}M+H])。
[0653] 实施例32
[0654] (RS)-4-氯-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0655]
[0656] 向(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐(100mg，实施例16)在甲醇(5ml)中的搅拌悬浮液相继加入乙酸钠(24mg)，甲醛(0.11ml，37％水溶液)，氯化锌(162mg)和氰基硼氢化钠(65mg)，并将混合物在50℃加热过夜。混合物然后冷却至室温并通过逐滴添加25％氨水溶液制成碱性。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化( Flash-NH2来自Separtis；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)，提供
(RS)-4-氯-N-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺(80mg，86％)，白色固体。
37 + 35 +
MS(ISP)：317.2([{ Cl}M+H])，315.2([{ Cl}M+H])。
[0657] 实施例33
[0658] (RS)-4-氯-N-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0659]
[0660] 向(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐(100mg，实施例16)在1，2-二氯乙烷(6ml)中的搅拌悬浮液相继加入乙酸钠(24mg)，乙醛(0.08ml)，乙酸(0.02ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(189mg)，并将混合物在50℃加热过夜。混合物然后冷却至室温并通过逐滴添加25％氨水溶液制成碱性。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化( Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)，提供(RS)-4-氯-N-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺(86mg，88％)，为灰白色固
37 + 35 +
体。MS(ISP)：331.3([{ Cl}M+H])，329.3([{ Cl}M+H])。
[0661] 实施例34
[0662] (RS)-N-[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺
[0663]
[0664] 类似于实施例33使用苯甲醛代替乙醛获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：393.2([{37Cl}M+H]+)，391.2([{35Cl}M+H]+)。
[0665] 实施例35
[0666] (RS)-N-[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺
[0667]
[0668] 类似于实施例33使用苯乙醛代替乙醛获得标题化合物。无色油。MS(ISP)：37 + 35 +
407.4([{ Cl}M+H])，405.4([{ Cl}M+H])。
[0669] 实施例36
[0670] (RS)-4-氯-N-[4-(1-苯基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0671]
[0672] 向(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐(200mg，实施例16)在DMSO(3ml)中的搅拌溶液相继加入碘代苯(242mg)，三氧化二铁(19mg)，L-脯氨酸(27mg)和叔丁醇钠(171mg)，并将混合物在135℃加热过夜。混合物然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。混合物相继地用水和用饱和盐水洗涤，然后分离有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-4-氯-N-[4-(1-苯基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺(28mg，13％)，为浅黄色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
407.4([{ Cl}M+H])，405.4([{ Cl}M+H])。
[0673] 实施例37
[0674] (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0675]
[0676] 类似于实施例29使用4-氯-α-甲基苯乙酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合37 + 35 +
物。黄色油。MS(ISP)：331.1([{ Cl}M+H])，329.2([{ Cl}M+H])。
[0677] 实施例38
[0678] (RS)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丁酰胺
[0679]
[0680] 类似于实施例29使用(RS)-2-苯基丁酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。+
黄色油。MS(ISP)：309.2([M+H])。
[0681] 实施例39
[0682] (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[0683]
[0684] a)4-氯-N-(4-碘-苯基)-苯甲酰胺
[0685] 向4-碘苯胺(1.50g)在THF(20ml)中的搅拌悬浮液相继加入三乙胺(1.90ml)和4-氯苯甲酰氯(0.88ml)并在室温下继续搅拌4h。然后混合物用乙酸乙酯稀释并相继地用
0.5N氢氧化钠水溶液，饱和盐水，0.5N盐酸水溶液洗涤，并最终用饱和盐水洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，提供4-氯-N-(4-碘-苯基)-苯甲酰胺(2.55g，quant.)，
37 + 35 + 37 + 35
为浅褐色固体。MS(EI)：359({ Cl}M)，357( Cl}M)，141([{ Cl}M-IC6H4NH])，139([ Cl}+
M-IC6H4NH])。
[0686] b)(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0687] 将4-氯-N-(4-碘-苯基)-苯甲酰胺(500mg)，1-BOC-3-羟基吡咯烷(2.10g，CAS103057-44-9，碘化亚铜(I)(27mg)，1-10-二氮杂菲(50mg)和碳酸铯(0.91g)的搅拌悬浮液在130℃加热过夜。混合物然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。混合物相继地用水和用饱和盐水洗涤。然后分离各相，并将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)，提供(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧
37 +
基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47mg，8％)，为浅褐色固体。MS(ISP)：436.2([{ Cl}M+NH4])，
35 + 37 + 35 +
434.4([{ Cl}M+NH4])，363.1([{ Cl}M+H-C4H8])，361.2([{ Cl}M+H-C4H8])。
[0688] c)(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[0689] 向(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.40ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并用二乙醚(5ml)稀释。得到的晶体通过过滤收集，用二乙醚洗涤，并在60℃真空干燥，提供(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯37 +
基]-苯甲酰胺盐酸盐(31mg，81％)，为浅褐色结晶固体。MS(ISP)：319.1([{ Cl}M+H])，
35 +
317.2([{ Cl}M+H])。
[0690] 实施例40
[0691] (RS)-N-[4-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺
[0692]
[0693] a)(RS)-[4-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[0694] 将4-(BOC-氨基)苯硼酸频哪醇酯(4.40g，CAS 330793-01-6)，N-苄基马来酰亚胺(2.84g，CAS 1631-26-1)，氢氧化钾粉末(0.77g)和[RhCl(cod)]2(0.27g)在二 烷(48ml)和水(8ml)中的搅拌悬浮液在密封管中在微波照射下在90℃加热5分钟。混合物然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)，得到(RS)-[4-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲+ +酸叔丁酯(3.83g，73％)，为灰白色固体。MS(ISP)：398.2([M+NH4])，325.3([M+H-C4H8])。
[0695] b)(RS)-[4-(1-苄基-3-甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
[0696] 在0℃向(RS)-[4-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(3.80g)和碳酸铯(9.76g)在DMF(20ml)中的搅拌悬浮液逐滴加入甲基碘(0.50ml)在DMF(2ml)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌1小时。然后混合物用乙酸乙酯稀释并将得到的混合物相继地用水和用饱和盐水洗涤。分离各相，将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-[4-(1-苄基-3-甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.95g，24％)，为黄色固体。+ +
MS(ISP)：412.4([M+NH4])，339.3([M+H-C4H8])。
[0697] c)(RS)-3-(4-氨基-苯基)-1-苄基-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮
[0698] 向(RS)-[4-(1-苄基-3-甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.94g)在THF(15ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(8.9ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并用乙酸乙酯稀释。然后混合物通过添加5M氢氧化钠水溶液制成碱性。然后分离各相并将有机层用饱和盐水洗涤。然后分离各相并将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)，提供(RS)-3-(4-氨基-苯基)-1-苄基-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮+
(0.57g，81％)，为黄色固体。MS(ISP)：295.3([M+H])。
[0699] d)(RS)-4-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基胺
[0700] 向(RS)-3-(4-氨基-苯基)-1-苄基-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(0.56g)在THF(20ml)中的搅拌溶液分批添加氢化铝锂(0.29g)，然后将混合物在70℃搅拌1小时。混合物然后冷却至0℃并通过逐滴添加4M盐酸水溶液而猝灭。然后混合物通过添加5N氢氧化钠水溶液制成碱性，随后用乙酸乙酯/THF(2∶1)稀释，然后用饱和盐水洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，提供(RS)-4-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基胺+(424mg，84％)，为黄色油。MS(ISP)：267.2([M+H])。
[0701] e)(RS)-N-[4-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺
[0702] 向((RS)-4-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基胺(420mg)在THF(5ml)中的搅拌悬浮液相继加入三乙胺(0.55ml)和4-氯苯甲酰氯(0.30ml)，并在室温下继续搅拌3h。然后混合物用乙酸乙酯稀释，然后相继地用水和用饱和盐水洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化( Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)，提供(RS)-N-[4-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯
37 +
基]-4-氯-苯甲酰胺(262mg，41％)，为灰白色固体。MS(ISP)：407.4([{ Cl}M+H])，
35 +
405.4([{ Cl}M+H])。
[0703] 实施例41
[0704] (RS)-N-[4-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0705]
[0706] 向(RS)-N-[4-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺(36mg)在甲醇(2ml)中的搅拌悬浮液加入甲酸铵(90mg)和炭载钯(19mg，10wt％)，并将混合物在100℃加热1小时。混合物然后冷却至室温，通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。残余物投入至乙酸乙酯中，并将得到的溶液用饱和盐水洗涤。然后分离有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化( Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/二氯甲烷/甲醇)得到(RS)-N-[4-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺(12mg，48％)，+
为黄色固体。MS(ISP)：281.2([M+H])。
[0707] 实施例42
[0708] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0709]
[0710] 类似于实施例29使用5-氯-2-吡啶甲酸(CAS 86873-60-1)代替(R)-2-苯基丙37 + 35 +
酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：304.1([{ Cl}M+H])，302.2([{ Cl}M+H])。
[0711] 实施例43
[0712] (RS)-6-氯-吡啶-3-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0713]
[0714] 类似于实施例29使用6-氯烟酸(CAS 5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸获得标37 + 35 +
题化合物。白色固体。MS(ISP)：304.1([{ Cl}M+H])，302.2([{ Cl}M+H])。
[0715] 实施例44
[0716] (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0717]
[0718] 类似于实施例6使用5-氯-2-异氰酸基吡啶(CAS 95735-68-5)代替异氰酸苯酯37 + 35 +
获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：319.1([{ Cl}M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[0719] 实施例45
[0720] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4，4-二氟-环己酯
[0721]
[0722] a)(RS)-3-(4-异氰酸基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0723] 向(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，CAS908334-28-1)在二氯甲烷(8ml)中的搅拌溶液相继加入三乙胺(0.53ml)和三光气(209mg)，并将混合物在45℃加热18h。混合物然后真空浓缩并将残余物重新悬浮于二乙醚(15ml)中并在室温下搅拌5min。得到的晶体通过过滤移除，并将滤液真空浓缩，提供(RS)-3-(4-异氰酸基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，quant.)，为黄色油，其不经进一步纯化地在下一步骤中使用。
[0724] b)(RS)-3-[4-(4，4-二氟-环己基氧基羰基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0725] 向(RS)-3-(4-异氰酸基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg)在THF(1ml)中的搅拌悬浮液相继加入N，N-二异丙基乙胺(0.13ml)和4，4-二氟环己醇(68mg，CAS22419-35-8)并将混合物在110℃加热18h。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-3-[4-(4，4-二氟-环己基氧基羰基氨基)-苯+
基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，12％)，为灰白色固体。MS(ISP)：447.4([M+Na])，+ +
442.4([M+NH4])，369.2([M+H-C4H8])。
[0726] c)(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4，4-二氟-环己酯
[0727] 向(RS)-3-[4-(4，4-二氟-环己基氧基羰基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.18ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并通过添加5M氢氧化钠水溶液制成碱性。混合物用乙酸乙酯/THF(1∶1)稀释，然后分离各相。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化( Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/二氯甲烷/甲醇)，提供(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4，4-二氟-环己+酯(10mg，65％)，为非晶形黄色固体。MS(ISP)：325.4([M+H])。
[0728] 实施例46
[0729] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-氟-苯基)-乙酯
[0730]
[0731] 类似于实施例45使用4-氟-苯基乙醇代替4，4-二氟环己醇获得标题化合物。黄+色非晶形固体。MS(ISP)：329.3([M+H])。
[0732] 实施例47
[0733] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸4-氟-苄酯盐酸盐
[0734]
[0735] 类似于实施例45使用4-氟-苄醇代替4，4-二氟环己醇获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：351.2([M+H]+)。
[0736] 实施例48
[0737] (S)-2-甲氧基-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺
[0738]
[0739] 类似于实施例29使用(S)-α-甲氧基苯基乙酸(CAS 26164-26-1)代替(R)-2-苯+基丙酸获得标题化合物。黄色油。MS(ISP)：311.3([M+H])。
[0740] 实施例49
[0741] (R)-2-甲氧基-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺
[0742]
[0743] 类似于实施例29使用(R)-α-甲氧基苯基乙酸(CAS 3966-32-3)代替(R)-2-苯+基丙酸获得标题化合物。无色油。MS(ISP)：311.3([M+H])。
[0744] 实施例50
[0745] (RS)-2-(4-溴-苯基)-2-甲氧基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺[0746]
[0747] 类似于实施例29使用(RS)-(4-溴-苯基)-甲氧基-乙酸(CAS 16053-90-0)代81 +
替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：391.1([{ Br}M+H])，
79 +
389.0([{ Br}M+H])。
[0748] 实施例51
[0749] (RS)-4-甲氧基甲基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0750]
[0751] 类似于实施例29使用4-甲氧基甲基-苯甲酸(CAS 67003-50-3)代替(R)-2-苯+基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：311.3([M+H])。
[0752] 实施例52
[0753] (RS)-4-乙氧基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0754]
[0755] 类似于实施例29使用4-乙氧基-苯甲酸(CAS 619-86-3)代替(R)-2-苯基丙酸+获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：311.3([M+H])。
[0756] 实施例53
[0757] (RS)-4-丙基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0758]
[0759] 类似于实施例29使用4-丙基-苯甲酸(CAS 2438-05-3)代替(R)-2-苯基丙酸+获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：309.2([M+H])。
[0760] 实施例54
[0761] (RS)-4-乙炔基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0762]
[0763] 类似于实施例29使用4-乙炔基-苯甲酸(CAS 10602-00-3)代替(R)-2-苯基丙+酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：291.2([M+H])。
[0764] 实施例55
[0765] (RS)-4-氰基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0766]
[0767] 类似于实施例29使用4-氰基-苯甲酸(CAS 619-65-8)代替(R)-2-苯基丙酸获+得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：292.1([M+H])。
[0768] 实施例56
[0769] (RS)-3，4-二氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0770]
[0771] 类似于实施例29使用3，4-二氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。37 + 37 35 + 35 +
白色固体。MS(ISP)：339.2([{ Cl}M+H])，337.2([{ Cl Cl}M+H])，335.1([{ Cl}M+H])。 [0772] 实施例57
[0773] 4-氯-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0774]
[0775] 类似于实施例29，使用4-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(CAS170011-57-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：317.1([{37Cl}M+H]+)，315.1([{35Cl}M+H]+)。
[0776] 实施例58
[0777] (RS)-4-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0778]
[0779] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲酸
37 +
代替(R)-2-苯基丙酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：317.1([{ Cl}M+H])，
35 +
315.1([{ Cl}M+H])。
[0780] 实施例59
[0781] 4-氯-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0782]
[0783] 类似于实施例29，使用4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(CAS170911-92-9)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：318.1([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)。
[0784] 实施例60
[0785] (RS)-2-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺[0786]
[0787] 类似于实施例29使用(4-氯-苯基)-甲氧基-乙酸(CAS 4674-24-2)代替(R)-2-苯基丙酸，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：347.2([{37Cl}M+H]+)，
345.1([{35Cl}M+H]+)。
[0788] 实施例61
[0789] (RS)-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
[0790]
[0791] 类似于实施例29使用(RS)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(CAS68718-08-1)代+替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：363.3(M+H])。
[0792] 实施例62
[0793] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺
[0794]
[0795] 类似于实施例29使用(RS)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸代替(R)-2-苯基丙+酸获得标题化合物。黄色非晶形固体。MS(ISP)：379.3(M+H])。
[0796] 实施例63
[0797] 4-氯-N-[4-((3RS，4SR)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐[0798]
[0799] a)(3RS，4SR)-3-(4-溴-苯基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0800] 在氩气气氛中在-78℃向1，4-二溴苯(3.49g)在无水THF(30ml)中的搅拌溶液逐滴加入正丁基锂溶液(9.25ml，在己烷中的1.6M溶液)并继续搅拌30min。然后逐滴加入乙醚合三氟化硼(1.86ml)并继续搅拌另外10min。然后逐滴加入(1R，5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.37g，CAS 114214-49-2)在THF(4ml)中的溶液，并将混合物在-78℃搅拌另外2h，然后通过逐滴添加碳酸氢钠水溶液(20ml)猝灭。使混合物升温至室温然后用乙酸乙酯/THF(1∶1)稀释。混合物用饱和盐水洗涤，然后分离各相并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(3RS，4SR)-3-(4-溴-苯基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色的非晶形固体。MS(ISP)：344.0([{81Br}M+H]+)，342.0 ([{79Br}M+H]+)，288.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+)，286.0([{79Br}M+H-C4H8]+)。
[0801] b)(3RS，4SR)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0802] 将(3RS，4SR)-3-(4-溴-苯基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(810mg)，4-氯苯甲酰胺(552mg)，碳酸铯(1.54g)，N，N’-二甲基乙二胺(0.06ml)和碘化亚铜(I)(45mg)在二 烷(8ml)中的搅拌悬浮液在氩气气氛中在密封管中在120℃加热18h。混合物然后冷却至室温，通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。残余物投入至乙酸乙酯中并将得到的溶液相继地用水和用饱和盐水洗涤。然后分离有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(3RS，4SR)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯37
基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，81％)，白色固体。MS(ISP)：441.3([{ Cl}+ 35 + 37 + 35 +
M+Na])，439.3([{ Cl}M+Na])，363.1([{ Cl}M+H-C4H8])，361.2([ Cl}M+H-C4H8])。
[0803] c)4-氯-N-[4-((3RS，4SR)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐[0804] 向(3RS，4SR)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47mg)在THF(1.5ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.42ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并将得到的晶体通过过滤收集，用THF洗涤一次并用二乙醚洗涤一次，在60℃真空干燥产生4-氯-N-[4-((3RS，
4SR)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐(31mg，81％)，为白色结晶固体。
37 + 35 +
MS(ISP)：319.0([{ Cl}M+H])，317.1([{ Cl}M+H])。
[0805] 实施例64
[0806] (RS)-2-(3-苯甲酰基-苯基)-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0807]
[0808] 类似于实施例29使用(RS)-酮洛芬(CAS 22071-15-4)代替(R)-2-苯基丙酸获+得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：399.2(M+H])。
[0809] 实施例65
[0810] (RS)-2-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
[0811]
[0812] 类似于实施例29使用3-甲氧基-苯基乙酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合+物。白色固体。MS(ISP)：311.2(M+H])。
[0813] 实施例66
[0814] (RS)-2-(3-氰基-苯基)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-乙酰胺
[0815]
[0816] 类似于实施例29使用3-氰基-苯基乙酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。+
无色油。MS(ISP)：306.2(M+H])。
[0817] 实施例67
[0818] (RS)-2-(3-甲氧基-苯基)-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0819]
[0820] 类似于实施例29使用2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(CAS 3146-60-9)代替+
(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。黄色油。MS(ISP)：325.2(M+H])。
[0821] 实施例68
[0822] (RS)-2-(3-氰基-苯基)-N-((RS)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-丙酰胺
[0823]
[0824] 类似于实施例29使用2-(3-氰基-苯基)-丙酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题+化合物。黄色油。MS(ISP)：320.2(M+H])。
[0825] 实施例69
[0826] 4-氯-N-[4-((3RS，4RS)-4-氟-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[0827]
[0828] a)(3RS,4RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0829] 向(3RS，4SR)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(730mg，实施例63(b))在二氯乙烷(15ml)和乙腈(15ml)中的搅拌悬浮液在0℃逐滴加入三氟化二乙氨基硫(0.46ml)，然后将混合物在室温下搅拌1h。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(3RS，4RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(112mg，15％)，白色固体。MS(ISP)：438.4([{37Cl}M+NH4]+)，436.3([{35Cl}M+NH4]+)，365.1([{37Cl}M+H-C4H8]+)，363.0([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
[0830] b)4-氯-N-[4-((3RS，4RS)-4-氟-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐[0831] 向(3RS，4RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.98ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并用乙酸乙酯稀释。得到的晶体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤两次并用二乙醚洗涤两次，然后在60℃真空干燥产生4-氯-N-[4-((3RS，4RS)-4-氟-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐(81mg，87％)，
37 + 35 +
为白色结晶固体。MS(ISP)：321.1([{ Cl}M+H])，319.1([{ Cl}M+H])。
[0832] 实施例70
[0833] (RS)-4-氯-N-[3-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
[0834]
[0835] 类似于实施例39使用3-碘苯胺代替4-碘苯胺获得标题化合物。浅黄色胶。37 + 35 +
MS(ISP)：319.2([{ Cl}M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[0836] 实施例71
[0837] (RS)-4-氯-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0838]
[0839] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲
37 +
酸代替(R)-2-苯基丙酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：319.0([{ Cl}M+H])，
35 +
317.2([{ Cl}M+H])。
[0840] 实施例72
[0841] (RS)-4-氯-N-(3-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0842]
[0843] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(3-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸获得
37 + 35 +
标题化合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：319.1([{ Cl}M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[0844] 实施例73
[0845] (RS)-6-吡唑-1-基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-烟酰胺盐酸盐
[0846]
[0847] 类似于实施例29使用6-吡唑-1-基烟酸(CAS 253315-22-9)代替(R)-2-苯基+丙酸获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：334.2(M+H])。
[0848] 实施例74
[0849] (RS)-6-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-烟酰胺盐酸盐
[0850]
[0851] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-氯-烟酸(CAS
37
5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，316.2([{ Cl}M+H])。
[0852] 实施例75
[0853] (RS)-3，5-二氟-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0854]
[0855] 类似于实施例29使用3，5-二氟吡啶甲酸(CAS 745784-04-7)代替(R)-2-苯基+丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：304.1(M+H])。
[0856] 实施例76
[0857] (RS)-1H-苯并咪唑-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0858]
[0859] 类似于实施例29使用1H-苯并咪唑-2-甲酸(CAS 2849-93-6)代替(R)-2-苯基+丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：307.2(M+H])。
[0860] 实施例77
[0861] (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0862]
[0863] 类似于实施例29使用4-氯-2-氟-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合37 + 35 +
物。白色固体。MS(ISP)：321.1([{ Cl}M+H])，319.1([{ Cl}M+H])。
[0864] 实施例78
[0865] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0866]
[0867] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡啶甲酸(CAS 86873-60-1)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
318.3([{ Cl}M+H])，316.2([{ Cl}M+H])。
[0868] 实施例79
[0869] (RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0870]
[0871] 类似 于实 施例6，使用 (RS)-3-(4-氨基 苯基)-1-哌 啶甲 酸 叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2-氯-5-异氰酸基吡啶(CAS 125117-96-6)代替异氰酸苯酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：37 + 35 +
333.1([{ Cl}M+H])，331.1([{ Cl}M+H])。
[0872] 实施例80
[0873] (RS)-4-氯-N-[4-(4-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺
[0874]
[0875] 类似于实施例32，使用4-氯-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐(实施例71)代替(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐获得标题化合物。37 + 35 +
白色固体。MS(ISP)：333.2([{ Cl}M+H])，331.1([{ Cl}M+H])。
[0876] 实施例81
[0877] (RS)-1-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-3-喹啉-8-基-脲
[0878]
[0879] 类似于实施例6，使用8-氨基喹啉(CAS 578-66-5)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且(RS)-3-(4-异氰酸基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例+45a)代替异氰酸苯酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：333.2([M+H])。
[0880] 实施例82
[0881] (RS)-3-氟-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0882]
[0883] 类似于实施例29使用3-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 152126-31-3)代替(R)-2-苯+基丙酸获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：286.2([M+H])。
[0884] 实施例83
[0885] (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲盐酸盐
[0886]
[0887] 类似 于实 施例6，使用 (RS)-3-(4-氨基 苯基)-1-哌 啶甲 酸 叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-2-异氰酸基吡啶(CAS 95735-68-5)代替异氰酸苯酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：37 + 35 +
333.3([{ Cl}M+H])，331.2([{ Cl}M+H])。
[0888] 实施例84
[0889] (RS)-喹啉-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0890]
[0891] 类似于实施例29使用喹哪啶酸(CAS 93-10-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化+合物。黄色固体。MS(ISP)：318.2([M+H])。
[0892] 实施例85
[0893] (RS)-异喹啉-1-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0894]
[0895] 类似于实施例29使用1-异喹啉甲酸(CAS 486-73-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.2([M+H]+)。
[0896] 实施例86
[0897] (RS)-4-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0898]
[0899] 类似于实施例29使用4-氯吡啶甲酸(CAS 5470-22-4)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：304.1([{37Cl}M+H]+)，302.1([{35Cl}M+H]+)。
[0900] 实施例87
[0901] (RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0902]
[0903] 类似于实施例29使用5-溴-吡啶-2-甲酸(CAS 30766-11-1)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：348.2([{81Br}M+H]+)，346.0([{79Br}M+H]+)。
[0904] 实施例88
[0905] (RS)-2-氟-4-甲氧基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0906]
[0907] 类似于实施例29使用2-氟-4-甲氧基-苯甲酸(CAS 394-42-3)代替(R)-2-苯+基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：315.1([M+H])。
[0908] 实施例89
[0909] (RS)-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺盐酸盐[0910]
[0911] 类似于实施例29使用6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAS 175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：366.2([M+H]+)。
[0912] 实施例90
[0913] (RS)-4-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0914]
[0915] 类似于实施例29使用4-甲氧基-2-喹啉甲酸(CAS 15733-83-2)代替(R)-2-苯+基丙酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：348.2([M+H])。
[0916] 实施例91
[0917] (RS)-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0918]
[0919] 类似于实施例29使用6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(CAS 75433-99-7)代替(R)-2-苯+基丙酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：348.2([M+H])。
[0920] 实施例92
[0921] (RS)-3-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0922]
[0923] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-氯-苯甲酸
37
(CAS 535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，315.2([{ Cl}M+H])。
[0924] 实施例93
[0925] (RS)-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐[0926]
[0927] 类似于实施例29使用噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(CAS 852532-64-0)代替+(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：324.2([M+H])。
[0928] 实施例94
[0929] (RS)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0930]
[0931] 类似于实施例29使用5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 29082-92-6)代替(R)-2-苯+基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：298.2([M+H])。
[0932] 实施例95
[0933] (RS)-2，6-二甲氧基-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-烟酰胺
[0934]
[0935] 类似于实施例29使用2，6-二甲氧基-烟酸(CAS 16727-43-8)代替(R)-2-苯基+丙酸获得标题化合物。浅黄色油。MS(ISP)：328.2([M+H])。
[0936] 实施例96
[0937] (RS)-3，4-二氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0938]
[0939] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，4-二氯-苯甲酸(CAS 51-44-5)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 37 35 + 35 +
353.2([{ Cl}M+H])，351.3([{ Cl Cl}M+H])，349.2([{ Cl}M+H])。
[0940] 实施例97
[0941] (RS)-4-乙氧基-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0942]
[0943] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-乙氧基-苯甲酸(CAS 619-86-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
+
325.4([M+H])。
[0944] 实施例98
[0945] (RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
[0946]
[0947] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-三氟甲
基-苯甲酸(CAS 455-24-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
+
349.2([M+H])。
[0948] 实施例99
[0949] (RS)-2，4-二氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0950]
[0951] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2，4-二氯-苯甲酸(CAS 50-84-0)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 37 35 + 35 +
353.2([{ Cl}M+H])，351.3([{ Cl Cl}M+H])，349.2([{ Cl}M+H])。
[0952] 实施例100
[0953] (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0954]
[0955] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-2-氟-苯甲酸(CAS 446-30-0)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
335.3([{ Cl}M+H])，333.3([{ Cl}M+H])。
[0956] 实施例101
[0957] (RS)-3-(4-氯-苯基)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-丙酰胺盐酸盐
[0958]
[0959] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-(4-氯-苯基)-丙酸(CAS 2019-34-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
345.2([{ Cl}M+H])，343.2([{ Cl}M+H])。
[0960] 实施例102
[0961] (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
[0962]
[0963] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-(4-氯-苯基)-乙酸(CAS 1878-66-6)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
331.2([{ Cl}M+H])，329.3([{ Cl}M+H])。
[0964] 实施例103
[0965] (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-((RS)-4-哌啶-3-基-苯基)-丙酰胺
[0966]
[0967] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2-(4-氯-苯基)-丙酸(CAS 938-95-4)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
345.2([{ Cl}M+H])，343.3([{ Cl}M+H])。
[0968] 实施例104
[0969] (RS)-N-((RS)-4-哌啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
[0970]
[0971] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(CAS 68718-08-1)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。
+
MS(ISP)：377.4([M+H])。
[0972] 实施例105
[0973] (RS)-N-((RS)-4-哌啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺
[0974]
[0975] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。无色的胶。MS(ISP)：
+
393.2([M+H])。
[0976] 实施例106
[0977] (RS)-3，5-二氟-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0978]
[0979] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，5-二氟吡啶-2-甲酸(CAS 745784-04-7)代替(R)-2-苯基丙酸，获得标题化合物。灰白色固体。
MS(ISP)：318.3([M+H]+)。
[0980] 实施例107
[0981] (RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-2-基甲基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0982]
[0983] a)(RS)-2-(4-溴-苄基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0984] 向(RS)-2-(4-溴-苄基)-吡咯烷(1.00g，CAS 383127-68-2)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的搅拌溶液相继加入N，N-二异丙基乙胺(0.79ml)和二碳酸二叔丁酯(1.02g)并将混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用二氯甲烷稀释，并相继地用水，稀盐酸水溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。然后有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩产生(RS)-2-(4-溴-苄基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.41g，quant.)，为淡黄色粘性 油。MS(ISP)：342.1([{81Br}M+H]+)，340.2([{79Br}M+H]+)，286.1([{81Br}M+H-C4H8]+)，284.2([{79Br}M+H-C4H8]+)。
[0985] b)(RS)-2-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0986] 将(RS)-2-(4-溴-苄基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg)，4-氯苯甲酰胺(280mg)，碳酸铯(766mg)，N，N’-二甲基乙二胺(0.04ml)和碘化亚铜(I)(23mg)在二 烷(3ml)中的搅拌悬浮液在氩气气氛中在密封管中在120℃加热18h。混合物然后冷却至室温，通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。残余物投入至乙酸乙酯中，得到的溶液相继地用水和用饱和盐水洗涤。然后分离有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-2-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-吡咯烷-1-甲37 + 35 +
酸叔丁酯(19mg，4％)，为浅黄色胶。MS(ISP)：417.3([{ Cl}M+H])，415.3([{ Cl}M+H])，
37 + 35 +
361.1([{ Cl}M+H-C4H8])，359.1([{ Cl}M+H-C4H8])。
[0987] c)(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-2-基甲基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0988] 向(RS)-2-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苄基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16mg)在THF(1.5ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.14ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃，得到的晶体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤一次并用二乙醚洗涤一次，并在60℃真空干燥产生(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-2-基甲基-苯37 +
基)-苯甲酰胺盐酸盐(3mg，22％)，为灰白色结晶固体。MS(ISP)：317.1([{ Cl}M+H])，
35 +
315.1([{ Cl}M+H])。
[0989] 实施例108
[0990] (RS)-1-氯-异喹啉-3-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[0991]
[0992] 类似于实施例29，使用1-氯-异喹啉-3-甲酸(CAS 1049606-80-5)代替37 + 35
(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：354.2([{ Cl}M+H])，352.2([{ Cl}+
M+H])。
[0993] 实施例109
[0994] (RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[0995]
[0996] a)(RS)-3-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0997] 在-78℃向N，N-二异丙胺(3.36ml)在四氢呋喃(20ml)中的搅拌溶液逐滴加入正丁基锂溶液(14.9ml，在己烷中1.6M)，然后将反应混合物升温至0℃持续15min。再冷却至-78℃后，逐滴加入膦酸二乙酯(4-硝基苄酯)(5.00g，CAS 2609-49-6)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。混合物在-78℃搅拌60min，然后在30分钟内逐滴加入(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.01g，CAS 59379-02-1)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。然后使混合物升温至室温并在室温下继续搅拌18小时。然后混合物用乙酸乙酯稀释并通过添加盐酸水溶液(1N)酸化至pH 6。混合物相继用水和用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，庚烷/EtOAc梯度)获得(RS)-3-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.39g，58％)，为黄色油。
[0998] b)(RS)-3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0999] 向(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.39g)在甲醇(250ml)中的溶液加入炭载钯(10％，340mg)。混合物在氢气氛中剧烈搅拌7小时。过滤掉催化剂并将滤液蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，庚烷/EtOAc梯度)得到(RS)-3-[2-(4-氨基-苯+基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.44g，79％)，为黄色油。MS(ISP)：291.2([M+H])。
[1000] c)(RS)-3-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1001] 向(RS)-3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)在THF(5ml)中的搅拌悬浮液相继加入N-甲基吗啉(0.15ml)，TBTU(221mg)和4-氯-苯甲酸(70mg)，并将混合物在50℃加热18h。混合物然后真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-3-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙
37 +
基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(131mg，89％)，白色固体。MS(ISP)：)：431.3([{ Cl}M+H])，
35 + 37 + 35 +
429.3([{ Cl}M+H])，375.5([{ Cl}M+H-C4H8])，373.2([{ Cl}M+H-C4H8])。
[1002] d)(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1003] 向(RS)-3-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg)在THF(3ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(1.14ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并将得到的晶体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，并在60℃真空干燥，产生(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯37
基]-苯甲酰胺盐酸盐(111mg，quant.)，为灰白色结晶固体。MS(ISP)：331.3([{ Cl}+ 35 +
M+H])，329.1([{ Cl}M+H])。
[1004] 实施例110
[1005] (RS)-4-氯-N-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1006]
[1007] 类似于实施例109，使用(RS)-3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS118156-93-7)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：37 + 35 +
345.2([{ Cl}M+H])，343.2([{ Cl}M+H])。
[1008] 实施例111
[1009] (RS)-2-(3-氯-苯基)-N-((RS)-4-哌啶-3-基-苯基)-丙酰胺
[1010]
[1011] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2-(3-氯-苯基)-丙酸(14161-84-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。无色的胶。MS(ISP)：
37 + 35 +
345.2([{ Cl}M+H])，343.2([{ Cl}M+H])。
[1012] 实施例112
[1013] 4-氯-N-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[1014]
[1015] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯苯甲酸(CAS74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.3([{37Cl}M+H]+)，315.2([{35Cl}M+H]+)。
[1016] 实施例113
[1017] 4-氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺
[1018]
[1019] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯苯甲酸(CAS74-11-3)代替37 + 35
(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.3([{ Cl}M+H])，315.2([{ Cl}+
M+H])。
[1020] 实施例114
[1021] (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-脲盐酸盐
[1022]
[1023] a)(RS)-3-(2-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1024] 向(RS)-3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，实施例109(b))在二氯乙烷(3ml)中的搅拌悬浮液相继加入三乙胺(0.10ml)和三光气(38mg)，并将混合物在80℃加热30min。向得到的混合物加入2-氨基-5-氯吡啶(44mg，CAS
1072-98-6)，并将混合物在80℃加热18h。混合物然后冷却至室温并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-3-(2-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(89mg，58％)，白色固体。MS(ISP)：
447.4([{37Cl}M+H]+)，445.4([{35Cl}M+H]+)，391.2([{37Cl}M+H-C4H8]+)，389.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
[1025] b)(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-脲盐酸盐
[1026] 向(RS)-3-(2-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(85mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.72ml，4M溶液)并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并将得到的晶体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤两次，并在60℃真空干燥产生(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-脲盐酸盐(74mg，quant.)，为白色结晶固体。MS(ISP)：37 + 35 +
347.2([{ Cl}M+H])，345.2([{ Cl}M+H])。
[1027] 实施例115
[1028] (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-脲盐酸盐[1029]
[1030] 类似于实施例109步骤(b)和实施例114，使用(RS)-3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS 118156-93-7)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物。37 + 35 +
白色固体。MS(ISP)：361.2([{ Cl}M+H])，359.2([{ Cl}M+H])。
[1031] 实施例116
[1032] (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-脲盐酸盐
[1033]
[1034] 类似于实施例114，使用4-氯-苯胺(CAS 106-47-8)代替2-氨基-5-氯吡啶获37 + 35 +
得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：346.1([{ Cl}M+H])，344.2([{ Cl}M+H])。
[1035] 实施例117
[1036] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-酰胺盐酸盐[1037]
[1038] 类似于实施例109，使用5-氯-吡啶-2-甲酸(CAS 86873-60-1)代替4-氯-苯甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：332.2([{37Cl}M+H]+)，330.2([{35Cl}M+H]+)。
[1039] 实施例118
[1040] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[1041]
[1042] 类似于实施例109，使用(RS)-3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS118156-93-7)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡啶-2-甲酸(CAS 86873-60-1)代37 + 35
替4-氯-苯甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：346.1([{ Cl}M+H])，344.2([{ Cl}+
M+H])。
[1043] 实施例119
[1044] (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-脲盐酸盐
[1045]
[1046] 类似于实施例109步骤(b)和实施例114，使用(RS)-3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS 118156-93-7)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-苯胺(CAS37
106-47-8)代替2-氨基-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：360.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，358.2([{ Cl}M+H])。
[1047] 实施例120
[1048] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯
[1049]
[1050] a)(RS)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1051] 向(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，CAS908334-28-1)在二氯乙烷(4ml)中的搅拌溶液相继加入三乙胺(0.62ml)和三光气(44mg)并将混合物在80℃加热1h。向得到的混合物加入4-氯苯乙醇(0.06ml，CAS 1875-88-3)并将混合物在
100℃加热18h。混合物然后冷却至室温并用二氯甲烷稀释。混合物用水洗涤，然后分离各相并将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔
37 + 35 +
丁酯(104mg，63％)，为橙色固体。MS(ISP)：464.3([{ Cl}M+NH4])，462.3([{ Cl}M+NH4])。
37 + 35 +
391.2([{ Cl}M+H-C4H8])，389.2([{ Cl}M+H-C4H8])。
[1052] b)(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯
[1053] 向(RS)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(0.84ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并通过添加1M氢氧化钠水溶液制成为碱性。混合物用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化( Flash-NH2来自Separtis；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)产生(RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯(38mg，37 + 35 +
49％),为无色胶。MS(ISP)：347.1([{ Cl}M+H])，345.2([{ Cl}M+H])。
[1054] 实施例121
[1055] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3-氯-苯基)-乙酯
[1056]
[1057] 类似于实施例120使用3-氯苯乙醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。无色的胶。37 + 35 +
MS(ISP)：347.1([{ Cl}M+H])，345.2([{ Cl}M+H])。
[1058] 实施例122
[1059] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯
[1060]
[1061] 类似于实施例120使用4-(三氟甲基)苯乙醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。+
无色的胶。MS(ISP)：379.3([M+H])。
[1062] 实施例123
[1063] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
[1064]
[1065] 类似于实施例120使用3-(三氟甲基)苯乙醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。+
无色的胶。MS(ISP)：379.3([M+H])。
[1066] 实施例124
[1067] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(2，5-二氟-苯基)-乙酯
[1068]
[1069] 类似于实施例120使用2，5-二氟-苯乙醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。无+色的胶。MS(ISP)：347.2([M+H])。
[1070] 实施例125
[1071] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酯
[1072]
[1073] 类似于实施例120使用4-(三氟甲氧基)-苯乙醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合+物。浅黄色胶。MS(ISP)：395.2([M+H])。
[1074] 实施例126
[1075] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸2-(3，4-二氯-苯基)-乙酯
[1076]
[1077] 类似于实施例120使用3，4-二氯苯乙醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。橙色37 + 37 35 + 35 +
胶。MS(ISP)：383.1([{ Cl}M+H])，381.2([{ Cl Cl}M+H])，379.3([{ Cl}M+H])。
[1078] 实施例127
[1079] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙酯
[1080]
[1081] 类似于实施例120使用3-氯苯乙醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。非晶形无37 + 35 +
色固体。MS(ISP)：347.1([{ Cl}M+H])，345.2([{ Cl}M+H])。
[1082] 实施例128
[1083] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸3-(4-氯-苯基)-丙酯
[1084]
[1085] 类似于实施例120使用3-(4-氯苯基)丙-1-醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合37 + 35 +
物。灰白色固体。MS(ISP)：361.2([{ Cl}M+H])，359.2([{ Cl}M+H])。
[1086] 实施例129
[1087] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸茚满-2-基酯
[1088]
[1089] 类似于实施例120使用2-茚满醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。灰白色固体。+
MS(ISP)：323.3([M+H])。
[1090] 实施例130
[1091] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酯
[1092]
[1093] 类似于实施例120使用1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：401.2([{37Cl}M+H]+)，399.2([{35Cl}M+H]+)。
[1094] 实施例131
[1095] (RS)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-氨基甲酸(RS)-3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯[1096]
[1097] 类似于实施例120使用4，4，4-三氟-2-丁醇代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。非晶形褐色固体。MS(ISP)：317.3([M+H]+)。
[1098] 实施例132
[1099] (RS)-3-氟-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-酰胺盐酸盐[1100]
[1101] 类似于实施例109使用3-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 152126-31-3)代替4-氯-苯+甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：314.1([M+H])。
[1102] 实施例133
[1103] (RS)-3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯烷-3-基-乙基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[1104]
[1105] 类似于实施例109使用3，5-二氟-吡啶-2-甲酸(CAS 745784-04-7)代替+4-氯-苯甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：332.2([M+H])。
[1106] 实施例134
[1107] (RS)-3-氟-吡啶-2-甲酸[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[1108]
[1109] 类似于实施例109使用(RS)-3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS118156-93-7)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 152126-31-3)+代替4-氯-苯甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：328.3([M+H])。
[1110] 实施例135
[1111] (RS)-3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-酰胺盐酸盐[1112]
[1113] 类似于实施例109，使用(RS)-3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS118156-93-7)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，5-二氟-吡啶-2-甲酸(CAS+
745784-04-7)代替4-氯-苯甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：346.1([M+H])。
[1114] 实施例136
[1115] (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-羰基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1116]
[1117] 类似于实施例141，使用(RS)-3-(4-溴-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS960402-23-7)代替(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲酰胺(CAS
619-56-7)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
331.2([{ Cl}M+H])，329.3([{ Cl}M+H])。
[1118] 实施例137
[1119] (RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-丙基-苯甲酰胺盐酸盐
[1120]
[1121] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-正丙基-苯甲酸(CAS 2438-05-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
+
323.2([M+H])。
[1122] 实施例138
[1123] (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[1124]
[1125] 类似 于实 施例 29使用(RS)-3-(4-氨 基 苯基)-1-哌 啶甲 酸 叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-三氟甲基-2-吡啶-甲酸(CAS 80194-69-0)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。
MS(ISP)：350.2([M+H]+)。
[1126] 实施例139
[1127] (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[1128]
[1129] 类似于实施例29使用5-三氟甲基-2-吡啶-甲酸(CAS 80194-69-0)代替+
(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：336.2([M+H])。
[1130] 实施例140
[1131] (RS)-4-氯-N-(6-吡咯烷-3-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[1132]
[1133] (a)(RS)-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-5-硝基-吡啶
[1134] 在0℃向5-硝基-2-乙烯基-吡啶(400mg，CAS 119836-85-0)和(4-甲氧基-苄基)-甲氧基甲基-三甲基硅烷基甲基-胺(1.43g，CAS 433289-59-9)在二氯甲烷中的搅拌溶液加入三氟乙酸(0.02ml)在二氯甲烷(0.3ml)中的溶液。混合物升温至室温并搅拌2小时。混合物然后相继用饱和的碳酸氢钠水溶液和用饱和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化(SiO2，庚烷/EtOAc梯度)产生(RS)-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-5-硝基-吡啶(592mg，71％)，为橙色粘性油。MS(ISP)：314.2([M+H]+)。
[1135] (b)(RS)-6-[1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-基胺
[1136] 向(RS)-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-5-硝基-吡啶(586mg)在甲醇(2ml)中的溶液加入炭载钯(10％，99mg)。混合物在氢气氛中搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤以去除催化剂，用二氯甲烷洗涤滤器，滤液真空浓缩产生(RS)-6-[1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-基胺(532mg，quant.)，为红色粘性油。MS(ISP)：284.3([M+H]+)。
[1137] (c)(RS)-4-氯-N-{6-[1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺
[1138] 类似于实施例29步骤(a)，使用(RS)-6-[1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-基胺代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。橙色胶。MS(ISP)：424.2([{37Cl}M+H]+)，422.2([{35Cl}M+H]+)。
[1139] (d)(RS)-4-氯-N-(6-吡咯烷-3-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
[1140] 在0℃向(RS)-4-氯-N-{6-[1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3- 基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液相继加入吡啶(0.24ml)和三光气(455mg)，使得到的混合物升温至室温同时继续搅拌过夜。混合物然后真空浓缩并将残余物投入至二 烷(5ml)和水(5ml)中。加入两滴浓盐酸，然后将得到的混合物在70℃加热
18h。反应混合物然后冷却至室温并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化( Flash-NH2，来自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH 100∶0∶0至0∶80∶20)产生(RS)-4-氯-N-(6-吡咯烷-3-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(18mg，8％)，为橙色胶。
37 + 35 +
MS(ISP)：304.1([{ Cl}M+H])，302.1([{ Cl}M+H])。
[1141] 实施例141
[1142] (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[1143]
[1144] a)(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[1145] 向(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(1.00g，CAS 83555-73-1)在THF(12ml)中的搅拌溶液相继加入N，N-二异丙基乙胺(0.84ml)和二碳酸二叔丁酯(1.08g)，并将混合物在室温下搅拌18小时。混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)产生(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.30g，92％)，为无色油。MS(ISP)：344.2([{81Br}M+H]+)，342.2([{79Br}M+H]+)，288.1([{81Br}M+H-C4H8]+)，286.1([{79Br}M+H-C4H8]+)。
[1146] b)(RS)-2-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
[1147] (RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg)，5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺(389mg，CAS 22245-86-9)，碳酸铯(952mg)，N，N’-二甲基乙二胺(0.04ml)和碘化亚铜(I)(28mg)在二 烷(10ml)中的搅拌悬浮液在氩气气氛中，在密封管中，在微波炉中在180℃加热2h。混合物然后冷却至室温，通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(RS)-2-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨+
基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(366mg，55％)，白色固体。MS(ISP)：469.2([M+NH4])，+
396.0([M+H-C4H8])。
[1148] c)(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[1149] 向(RS)-2-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(360mg)在THF(3ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二 烷中的溶液(2.99ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并将得到的晶体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤两次，并在60℃真空干燥，产生(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吗+啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐(263mg，85％)，为白色结晶固体。MS(ISP)：352.3([M+H])。
[1150] 实施例142
[1151] (RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1152]
[1153] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.3([{35Cl}M+H]+)。
[1154] 实施例143
[1155] 4-氯-N-(R)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1156]
[1157] 类似于实施例141，使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例207b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲酰胺(CAS619-56-7)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：319.2([{37Cl}M+H]+)，317.2([{35Cl}M+H]+)。
[1158] 实施例144
[1159] 4-氯-N-((S)-4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1160]
[1161] 类似于实施例141，使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例208b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲酰胺(CAS619-56-7)代替37
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：319.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[1162] 实施例145
[1163] (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基甲基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1164]
[1165] (a)(RS)-3-(4-氨基-苄基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1166] 向(RS)-3-(4- 硝 基 -苄 基 氧 基 )- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (70mg，CAS1121634-39-6)在甲醇(5ml)中的溶液加入炭载钯(10％，12mg)。混合物在氢气氛中剧烈搅拌18小时。过滤掉催化剂并将滤液蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，庚烷/EtOAc梯度)得到(RS)-3-(4-氨基-苄基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(33mg，52％)，为+浅黄色粘性油。MS(ISP)：315.2([M+Na])。
[1167] (b)(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基甲基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1168] 类似于实施例29，使用(RS)-3-(4-氨基-苄基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯苯甲酸(CAS74-11-3)代替(R)-2-苯37 + 35
基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：333.1([{ Cl}M+H])，331.1([{ Cl}+
M+H])。
[1169] 实施例146
[1170] (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1171]
[1172] 类似于实施例141，使用4-氯-2-氟-苯甲酰胺(CAS 104326-93-4)代替5-三37 +
氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：337.3([{ Cl}M+H])，
35 +
335.3([{ Cl}M+H])。
[1173] 实施例147
[1174] (RS)-3，4-二氯-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1175]
[1176] 类似于实施例141，使用3，4-二氯-苯甲酰胺(CAS 2670-38-4)代替5-三氟37 +
甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.3([{ Cl}M+H])，
37 35 + 35 +
353.2([{ Cl Cl}M+H])，351.3([{ Cl}M+H])。
[1177] 实施例148
[1178] (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[1179]
[1180] 类似于实施例141，使用5-氯-吡啶-2-甲酸酰胺(CAS 370104-72-6)代替5-三37 +
氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：320.1([{ Cl}M+H])，
35 +
318.2([{ Cl}M+H])。
[1181] 实施例149
[1182] (RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基甲基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1183]
[1184] 类似于实施例107使用(RS)-3-(4-溴-苄基)-吡咯烷(CAS 1158764-56-7)代37
替(RS)-2-(4-溴-苄基)-吡咯烷获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：317.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，315.1([{ Cl}M+H])。
[1185] 实施例150
[1186] 3，4-二氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1187]
[1188] (a)(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯&(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1189] 使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱液：10％乙醇/庚烷；压力：15巴；流速：35ml/min)分离(RS)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.00g，CAS
875798-79-1)的对映体得到：
[1190] (+)-(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.72g，白色固体)保留时间＝62min
[1191] (-)-(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.65g，白色固体)保留时间＝88min
[1192] (b)3，4-二氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1193] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，4-二氯苯甲酸(CAS 51-44-5)37 +
代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：353.2([{ Cl}M+H])，
37 35 + 35 +
351.3([{ Cl Cl}M+H])，349.2([{ Cl}M+H])。
[1194] 实施例151
[1195] (R)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1196]
[1197] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-氯苯甲酸(CAS535-80-8)代替37 + 35
(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.3([{ Cl}M+H])，315.1([{ Cl}+
M+H])。
[1198] 实施例152
[1199] 3，4-二氯-N-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1200]
[1201] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，4-二氯苯甲酸(CAS 51-44-5)37 +
代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：353.2([{ Cl}M+H])，
37 35 + 35 +
351.3([{ Cl Cl}M+H])，349.2([{ Cl}M+H])。
[1202] 实施例153
[1203] (S)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1204]
[1205] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-氯苯甲酸(CAS535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.2([{37Cl}M+H]+)，315.2([{35Cl}M+H]+)。
[1206] 实施例154
[1207] (RS)-3，4-二氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐[1208]
[1209] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，4-二氯苯甲酸(CAS51-44-5)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：367.1([{37Cl}M+H]+)，
365.2([{37Cl35Cl}M+H]+)，363.2([{35Cl}M+H]+)。
[1210] 实施例155
[1211] (RS)-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐[1212]
[1213] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-(三氟甲基)苯甲酸+(CAS 455-24-3)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：363.3([M+H])。
[1214] 实施例156
[1215] (RS)-4-氟-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1216]
[1217] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氟苯甲酸(CAS456-22-4)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：313.3([M+H]+)。
[1218] 实施例157
[1219] (RS)-3-氯-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
[1220]
[1221] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-氯苯甲酸(CAS535-80-8)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：331.2([{37Cl}M+H]+)，329.3([{35Cl}M+H]+)。
[1222] 实施例158
[1223] (RS)-4-乙氧基-N-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1224]
[1225] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-乙氧基苯甲酸(CAS619-86-3)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：313.3([M+H]+)。
[1226] 实施例159
[1227] (RS)-4-氯-N-(4-哌啶-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1228]
[1229] 类似于实施 例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS908334-26-9)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯苯甲酸
37
(CAS 74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，315.1([{ Cl}M+H])。
[1230] 实施例160
[1231] (RS)-5-氯-吡嗪-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[1232]
[1233] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡
嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
319.2([{ Cl}M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[1234] 实施例161
[1235] (R)-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1236]
[1237] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-氯-烟酸(CAS5326-23-8)代替37 + 35
(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.2([{ Cl}M+H])，316.2([{ Cl}+
M+H])。
[1238] 实施例162
[1239] (S)-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1240]
[1241] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-氯-烟酸(CAS5326-23-8)
37 +
代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：318.2([{ Cl}M+H])，
35 +
316.2([{ Cl}M+H])。
[1242] 实施例163
[1243] (RS)-5-氯-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
[1244]
[1245] 类似于实施例29使用5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代替(R)-2-苯基37 + 35 +
丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：305.2([{ Cl}M+H])，303.3([{ Cl}M+H])。
[1246] 实施例164
[1247] (RS)-5-氯-N-(4-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
[1248]
[1249] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸37
(CAS 36070-80-1)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：333.3([{ Cl}+ 35 +
M+H])，331.2([{ Cl}M+H])。
[1250] 实施例165
[1251] (RS)-5-氰基-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)吡啶酰胺盐酸盐
[1252]
[1253] 类似于实施例29使用5-氰基吡啶甲酸(CAS 53234-55-2)代替(R)-2-苯基丙酸+获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：293.2([M+H])。
[1254] 实施例166
[1255] (RS)-5-氟-N-(4-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)苯基)吡啶酰胺盐酸盐
[1256]
[1257] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 107504-08-5)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：+
314.2([M+H])。
[1258] 实施例167
[1259] (R)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶酰胺盐酸盐
[1260]
[1261] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡啶甲酸(CAS 86873-60-1)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.2([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)。
[1262] 实施例168
[1263] (S)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶酰胺盐酸盐
[1264]
[1265] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡啶甲酸(CAS 86873-60-1)37 +
代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.2([{ Cl}M+H])，
35 +
316.2([{ Cl}M+H])。
[1266] 实施例169
[1267] (RS)-4-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1268]
[1269] 类似于实施例109，使用(RS)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS157634-02-1)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：37 + 35 +
345.2([{ Cl}M+H])，343.2([{ Cl}M+H])。
[1270] 实施例170
[1271] (RS)-4-氟-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1272]
[1273] 类似于实施例109，使用(RS)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS157634-02-1)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氟苯甲酸(CAS456-22-4)代替4-氯苯+甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：327.2([M+H])。
[1274] 实施例171
[1275] (RS)-5-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)吡啶酰胺盐酸盐
[1276]
[1277] 类似于实施例109，使用(RS)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS157634-02-1)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡啶-2-甲酸(CAS 86873-60-1)代37 + 35
替4-氯苯甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：346.1([{ Cl}M+H])，344.2([{ Cl}+
M+H])。
[1278] 实施例172
[1279] (RS)-5-乙氧基-N-(4-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)苯基)吡啶酰胺盐酸盐
[1280]
[1281] 类似 于 实施 例109，使用 (RS)-2-甲酰 基-吡 咯 烷-1-甲 酸叔 丁 酯(CAS117625-90-8)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 98353-08-3)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：
+
340.2([M+H])。
[1282] 实施例173
[1283] (RS)-6-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1284]
[1285] 类似于实施例109，使用(RS)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS157634-02-1)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-氯-吡啶-3-甲酸(CAS 5326-23-8)代37 + 35
替4-氯苯甲酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：346.2([{ Cl}M+H])，344.2([{ Cl}+
M+H])。
[1286] 实施例174
[1287] (RS)-5-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
[1288]
[1289] 类似于实施例109，使用(RS)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS157634-02-1)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代37 + 35
替4-氯苯甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：347.1([{ Cl}M+H])，345.1([{ Cl}+
M+H])。
[1290] 实施例175
[1291] (RS)-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐[1292]
[1293] 类似于实施例109，使用(RS)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS157634-02-1)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS 455-24-3)代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：377.2([M+H]+)。
[1294] 实施例176
[1295] (RS)-3，4-二氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1296]
[1297] 类似于实施例109，使用(RS)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS157634-02-1)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，4-二氯苯甲酸(CAS 51-44-5)代替37 + 37 35
4-氯苯甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：381.1([{ Cl}M+H])，379.1([{ Cl Cl}+ 35 +
M+H])，377.1([{ Cl}M+H])。
[1298] 实施例177
[1299] (RS)-4-乙炔基-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1300]
[1301] 类似于实施例109，使用(RS)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS157634-02-1)代替(RS)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-(乙炔基)苯甲酸(CAS 10602-00-3)+代替4-氯苯甲酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：333.2([M+H])。
[1302] 实施例178
[1303] (RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐[1304]
[1305] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(CAS 175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。
MS(ISP)：380.3([M+H]+)。
[1306] 实施例179
[1307] (RS)-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺；盐酸盐
[1308]
[1309] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 98353-08-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。
+
MS(ISP)：326.3([M+H])。
[1310] 实施例180
[1311] (RS)-5-氟-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶酰胺盐酸盐
[1312]
[1313] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 107504-08-5)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：
+
300.3([M+H])。
[1314] 实施例181
[1315] (RS)-4-氯-N-(5-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
[1316]
[1317] (a)3-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
[1318] 在室温下在氩气气氛中向3-三氟甲磺酰基氧基-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(395mg，CAS 630121-86-7)在THF(10ml)中的溶液加入碳酸钾(434mg)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(329mg，CAS 827614-64-2)，四(三苯基膦)钯(0)(14.4mg)和水(200μl)。反应混合物加热至70℃并搅拌16h。反应混合物倾倒至饱和的NaHCO3水溶液中并用乙醚萃取。分离各相并用饱和盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗制物质通过急骤色谱法纯化( Flash-NH2来自Separtis；梯度：0％至100％EtOAc在庚烷中，然后0％至10％MeOH在EtOAc中)，产生
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(325mg，46％)，为浅黄色固体。MS(ISP)：262.2([M+H]+)，206.1([M+H-C4H8]+)。
[1319] (b)(RS)-3-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1320] 向3-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(145mg)在甲醇(12ml)中的溶液加入炭载钯(10％，12mg)。混合物在氢气氛中剧烈搅拌48小时。过滤掉催化剂并将滤液蒸发得到(RS)-3-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(167mg，quant.)，为浅黄色固体。MS(ISP)：264.2([M+H]+)，208.2([M+H-C4H8]+)。
[1321] (c)(RS)-4-氯-N-(5-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
[1322] 类似于实施例29，使用(RS)-3-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-苯甲酸(CAS74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：304.2([{37Cl}M+H]+)，302.3([{35Cl}M+H]+)。
[1323] 实施例182
[1324] (RS)-4-甲基-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1325]
[1326] 类似于实施例29，使用4-甲基苯甲酸(CAS 99-94-5)代替(R)-2-苯基丙酸获得+标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：281.3([M+H])。
[1327] 实施例183
[1328] (RS)-4-甲氧基-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1329]
[1330] 类似于实施例29使用4-甲氧基苯甲酸(CAS 100-09-4)代替(R)-2-苯基丙酸获+得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：297.4([M+H])。
[1331] 实施例184
[1332] (RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1333]
[1334] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且苯甲酸
+
(CAS65-85-0)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：281.3([M+H])。
[1335] 实施例185
[1336] (RS)-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1337]
[1338] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-甲基苯
甲酸(CAS 99-94-5)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
+
295.3([M+H])。
[1339] 实施例186
[1340] (RS)-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1341]
[1342] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-甲氧基苯甲酸(CAS 100-09-4)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：
311.3([M+H]+)。
[1343] 实施例187
[1344] (RS)-4-氯-N-(5-(哌啶-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
[1345]
[1346] 类似于实施例181，使用5-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(CAS 180691-65-0)代替3-三氟甲磺酰基氧基-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯获得37 + 35 +
标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：318.3([{ Cl}M+H])，316.2([{ Cl}M+H])。
[1347] 实施例188
[1348] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1349]
[1350] 类似于实施例141，使用苯甲酰胺(CAS 55-21-0)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：283.3([M+H]+)。
[1351] 实施例189
[1352] (RS)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1353]
[1354] 类似于实施例141，使用4-甲基-苯甲酰胺(CAS 619-55-6)代替5-三氟甲基-吡+啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：297.4([M+H])。
[1355] 实施例190
[1356] (RS)-4-甲氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1357]
[1358] 类似于实施例141，使用4-甲氧基-苯甲酰胺(CAS 3424-93-9)代替5-三氟甲+基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：313.3([M+H])。
[1359] 实施例191
[1360] (RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺盐酸盐[1361]
[1362] 类似于实施 例29，使用(RS)-3-(4-氨基苯基 )-1-哌啶甲酸叔丁 酯(CAS875798-79-1)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(CAS 881409-53-6)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。
+
浅黄色固体。MS(ISP)：380.3([M+H])。
[1363] 实施例192
[1364] (RS)-4-(苄基氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1365]
[1366] 类似于实施例141，使用4-苄氧基-苯甲酰胺(CAS-56442-43-4)代替5-三氟甲+基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：389.3([M+H])。
[1367] 实施例193
[1368] (RS)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1369]
[1370] 类似于实施例141，使用6-氯烟酰胺(CAS-6271-78-9)代替5-三氟甲基-吡+啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.0([M+H])。
[1371] 实施例194
[1372] 氯化(RS)-2-(4-(6-氰基烟酰胺基)苯基)吗啉-4-
[1373]
[1374] 类似于实施例141，使用6-氰基-烟酰胺(CAS-14178-45-1)代替5-三氟甲基-吡+啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：309.2([M+H])。
[1375] 实施例195
[1376] (R)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1377]
[1378] 类似于实施例141，使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例207b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯且4-甲基-苯甲酰胺(CAS619-55-6)代替+5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：297.3([M+H])。
[1379] 实施例196
[1380] (S)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1381]
[1382] 类似于实施例141，使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例208b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯且4-甲基-苯甲酰胺(CAS619-55-6)代替+5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：297.3([M+H])。
[1383] 实施例197
[1384] (RS)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1385]
[1386] 类似于实施例141，使用4-乙氧基-苯甲酰胺(CAS-55836-71-0)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：327.3([M+H]+)。
[1387] 实施例198
[1388] (RS)-4-乙基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1389]
[1390] 类似于实施例141使用4-乙基-苯甲酰胺(CAS-33695-58-8)代替5-三氟甲+基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：311.3([M+H])。
[1391] 实施例199
[1392] (RS)-4-羟基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1393]
[1394] a)(RS)-2-(4-(4-羟基苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[1395] 将(RS)-2-(4-(4-(苄基氧基)苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(31mg，63μmol，来自实施例192的中间体)溶解在甲醇(15ml)中，并用10％Pd/C(10mg)处理和在室温下氢化1.5h。然后通过过滤去除催化剂，真空下去除溶剂，得到25mg 2-(4-(4-羟基+
苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(MS(ISP)：343.2([M+H]))，其直接用于下一步骤中。
[1396] b)(RS)-4-羟基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1397] 将(RS)-2-(4-(4-羟基苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(24mg，60.2μmol)溶解在THF(0.85ml)中，并用二 烷中的4M HCl(0.23ml，0.9mmol)处理。在
60℃搅拌3.5h后，混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并将得到的晶体通过过滤收集，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤，并经高真空干燥，产生(RS)-4-羟基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)+
苯甲酰胺盐酸盐(19mg，94％)，为白色结晶固体。MS(ISP)：299.3([M+H])。
[1398] 实施例200
[1399] (R)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1400]
[1401] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-3-甲氧基苯甲酸(CAS
37
85740-98-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：347.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，345.2([{ Cl}M+H])。
[1402] 实施例201
[1403] (S)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1404]
[1405] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-3-甲氧基苯甲酸(CAS
37
85740-98-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：347.1([{ Cl}+ 35 +
M+H])，345.2([{ Cl}M+H])。
[1406] 实施例202
[1407] (R)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1408]
[1409] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-氯-4-甲氧基苯甲酸(CAS
37
37908-96-6)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：347.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，345.2([{ Cl}M+H])。
[1410] 实施例203
[1411] (S)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1412]
[1413] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-氯-4-甲氧基苯甲酸(CAS
37908-96-6)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：347.3([{37Cl}M+H]+)，345.2([{35Cl}M+H]+)。
[1414] 实施例204
[1415] (R)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐[1416]
[1417] a)(RS)-3-(4-{[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1418] 类似于实施例29步骤(a)，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS175204-90-7)+代替(R)-2-苯基丙酸获 得标题化合物。白色固 体。MS(ISP)：466.2([M+H])，+
410.2([M+H-C4H8])。
[1419] b)(R)-3-(4-{[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯&(S)-3-(4-{[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1420] 使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱液：25％异丙醇/庚烷；压力：15巴；流速：35ml/min)分离(RS)-3-(4-{[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg)的对映体得到：
[1421] (+)-(R)-3-(4-{[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(139mg，白色固体)
[1422] 保留时间＝60min
[1423] (-)-(S)-3-(4-{[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(138mg，白色固体)
[1424] 保留时间＝81min
[1425] c)(R)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐[1426] 向(R)-3-(4-{[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(135mg，实施例204b)在THF(3ml)中的搅拌溶液逐滴加入氯化氢在二烷中的溶液(1.09ml，4M溶液)，并将混合物在60℃加热过夜。混合物然后冷却至0℃并将得到的晶体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤两次，并在60℃真空干燥，产生(R)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐(113mg，97％)，为白色结晶固+体。MS(ISP)：366.1([M+H])。
[1427] 实施例205
[1428] (S)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐[1429]
[1430] 类 似 于 实 施 例204 步 骤(c)，使 用 (S)-3-(4-{[6-(2，2，2-三 氟- 乙 氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例204b)代替(R)-3-(4-{[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸+
叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：366.1([M+H])。
[1431] 实施例206
[1432] (RS)-4-(4-氯苯氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1433]
[1434] a)4-(4-氯苯氧基)苯甲酰胺
[1435] 将4-(4-氯苯氧基)苯甲酸(CAS-21120-67-2)(500mg，2.01mmol)和1，1-羰基二咪唑(504mg，3.02mmol)溶解在DMF(5ml)中并在50℃搅拌1h。冷却至室温后，逐滴加入25％氢氧化铵水溶液(4.51g，4.96ml，32.2mmol)。搅拌3h后，过滤悬浮液，固体用乙酸乙酯+
和二乙醚洗涤，并经高真空干燥得到500mg白色固体，MS(ISP)：248.1([M+H])。
[1436] b)(RS)-4-(4-氯苯氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1437] 类似于实施例141使用4-(4-氯苯氧基)苯甲酰胺代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲+酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：409.2([M+H])。
[1438] 实施例207
[1439] (R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1440]
[1441] a)(R)-2-(4-溴苯基)吗啉：
[1442] 使用手性HPLC(柱：Chiralpak IA，8x32cm；洗脱液：含有0.1％DEA的正庚烷/乙醇(1∶11))分离(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(2.27g，CAS-1131220-82-0)的对映体得到：
[1443] (S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：收集自7.6min至9.4min.收率0.97g(42.9％)，97.4％ee
[1444] (R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：收集自9.8min至13.9min收率0.99g(43.6％)，97.4％ee
[1445] b)(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[1446] 将在THF(60ml)中的(R)-2-(4-溴苯基)吗啉(6g，24.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.84g，5.19ml，29.7mmol)用二碳酸二叔丁酯(6.49g，29.7mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌17h，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1M-柠檬酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质从庚烷/乙酸乙酯结晶产生8.48g(87％)(R)-2-(4-溴苯基)+吗啉-4-甲酸叔丁酯，白色固体。MS(ISP)：344.1([M+H])。
[1447] c)(R)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[1448] 在氩气中将(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.4g，15.8mmol)，二苯基甲亚胺(3.43g，3.17ml，18.9mmol)，BINAP(737mg，1.18mmol)和Pd2(dba)3(361mg，0.39mmol)溶解在无水和脱气甲苯(108ml)中，并用叔丁醇钠(2.12g，22.1mmol)处理。深褐色混合物在90℃搅拌18h。黄色/褐色反应混合物用甲苯(100ml)稀释，冷却至室温并用水萃取两次。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物用50ml己烷稀释，搅拌1h并过滤，得到黄色固体(7.4g)，该固体通过柱色谱法纯化(50g硅胶，5％至15％乙酸乙酯/庚烷)。将合并和浓缩的级分悬浮在己烷中，搅拌17h，滤出并在高真空中干燥，得到6.15g(86％)黄+色固体。MS(ISP)：443.4([M+H])。
[1449] d)(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[1450] 将(R)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(6g，13.6mmol)，甲酸铵(12.8g，203mmol)和Pd/C 5％(721mg，0.339mmol)在甲醇(103ml)中的悬浮液在60℃搅拌2h。反应混合物过滤并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯和水中。有机相用0.5M HCl萃取两次。合并的水相用2M-NaOH碱化并用二氯甲烷萃取两次。有机相经硫酸镁干燥，过+
滤并真空干燥，得到3.04g灰白色固体。MS(ISP)：279.1([M+H])。
[1451] e)(R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1452] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-氯-烟酸(CAS-5326-23-8)代替
(R)-2-苯基丙酸，并且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。
+
MS(ISP)：318.1([M+H])。
[1453] 实施例208
[1454] (S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1455]
[1456] a)(S)-2-(4-溴苯基)吗啉：
[1457] 使用手性HPLC(柱：Chiralpak IA，8x32cm；洗脱液：包含0.1％DEA的正庚烷/乙醇(1∶11))分离(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(2.27g，CAS-1131220-82-0)的对映体得到：
[1458] (S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：收集自7.6min至9.4min.
[1459] 收率0.97g(42.9％)，97.4％ee
[1460] (R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：收集自9.8min至13.9min
[1461] 收率0.99g(43.6％)，97.4％ee
[1462] b)(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1463] 将在THF(360ml)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(36.3g，150mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23.3g，31.4ml，180mmol)用二碳酸二叔丁酯(39.3g，180mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌17h，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1M-柠檬酸水溶液(2x100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质从己烷中结晶，产生47.1g(92％)(S)-2-(4-溴+苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，为灰白色固体。MS(ISP)：344.1([M+H])。
[1464] c)(S)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1465] 在氩气中将(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(47g，137mmol)，二苯基甲亚胺(29.9g，27.6m，165mmol)，BINAP(6.41g，10.3mmol)和Pd2(dba)3(3.14g，3.43mmol)溶解于无水和脱气甲苯(940ml)中，并用叔丁醇钠(18.5g，192mmol)处理。深褐色混合物在90℃搅拌18h。黄色/褐色反应混合物用甲苯(700ml)稀释，冷却至室温并用水萃取两次。
分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物用300ml己烷稀释，搅拌1h并滤出，得到橙色固体(68g)，该橙色固体通过柱色谱法纯化(1.3kg硅胶，20％乙酸乙酯/庚烷)。将合并并浓缩的级分悬浮在己烷中，搅拌17h，滤出并在高真空中干燥，得到54.1g(89％)黄色固+
体。MS(ISP)：443.3([M+H])。
[1466] d)(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1467] 将(S)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(54.1g，122mmol)，甲酸铵(116g，1.83mol)和Pd/C 5％(6.5g，3.06mmol)在甲醇(930ml)中的悬浮液在60℃搅拌2h。将反应混合物过滤并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯和水中。有机相用0.5M HCl水溶液萃取两次。合并的水相用2M NaOH水溶液碱化并用二氯甲烷萃取两次。有机相经硫+酸镁干燥，过滤并真空干燥，得到31.95g灰白色固体。MS(ISP)：279.1([M+H])。
[1468] e)(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1469] 类似于 实施例29，使用(S)-2-(4-氨基 苯基)吗啉-4-甲 酸叔丁 酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-氯-烟酸(CAS-5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合+
物。白色固体。MS(ISP)：318.1([M+H])。
[1470] 实施例209
[1471] (RS)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1472]
[1473] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，3-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。
+
MS(ISP)：317.1([M+H])。
[1474] 实施例210
[1475] (RS)-5-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1476]
[1477] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，5-氯烟酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
+
318.1([M+H])。
[1478] 实施例211
[1479] (RS)-4-((4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[1480]
[1481] a)(RS)-2-(4-(4-(4-(甲氧基羰基)苄基氧基)苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1482] 将(RS)-2-(4-(4-羟基苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol，实施例199a)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(129mg，0.565mmol)，碳酸钾(78mg，
0.565mmol)和碘化钾(6.2mg，0.037mmol)与丙酮(6ml)混合，得到浅褐色悬浮液。反应混合物在60℃搅拌17h。粗制的反应混合物真空浓缩，与水混合并用二氯甲烷萃取(3x)。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗物质与甲醇(15ml)混合，在回流下搅拌15分钟，冷却至室温并滤出，得到99mg白色固体。MS(ISP)：547.2([M+H]+)。
[1483] b)(RS)-4-((4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐：
[1484] 类似于实施例29(步骤b)，从(RS)-2-(4-(4-(4-(甲氧基羰基)苄基氧基)苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯起始，获得标题化合物。
[1485] 白色固体。MS(ISP)：447.2([M+H]+)。
[1486] 实施例212
[1487] (RS)-4-((4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸盐酸盐[1488]
[1489] 将(RS)-4-((4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(40mg，0.083mmol，实施例211)悬浮在THF(1ml)和甲醇(0.25ml)中，并加入1M LiOH水溶液(0.207ml，0.207mmol)。溶液在室温下搅拌17h，真空浓缩，悬浮在水(2ml)中并用1M HCl水溶液酸化。滤出沉淀，并在高真空下干燥，得到30mg白色固体。MS(ISP)：+
433.2([M+H])。
[1490] 实施例213
[1491] (RS)-2-氯-4-(4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[1492]
[1493] a)(RS)-2-(4-(4-(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1494] 将(RS)-2-(4-(4-羟基苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，1.13mmol，实施例199a)，3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(CAS-603122-82-3)(242mg，
1.13mmol)，乙酸铜(II)(205mg，1.13mmol)和吡啶(149mg，1.88mmol)与二氯甲烷(3ml)混合得到蓝色悬浮液。反应混合物搅拌40h，通过硅藻土过滤并浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中，吸附在SiO2上并色谱分离(20g硅胶，10至35％乙酸乙酯在庚烷中，得到70mg无色的+
非晶形固体。MS(ISP)：567.3([M+H])。
[1495] b)(RS)-2-氯-4-(4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐：
[1496] 类似于实施例29(步骤b)，从(RS)-2-(4-(4-(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯起始获得标题化合物。
[1497] 白色固体。MS(ISP)：467.3([M+H]+)。
[1498] 实施例214
[1499] (RS)-4-环丙基甲氧基-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1500]
[1501] a)(RS)-2-(4-(4-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1502] 将(RS)-2-(4-(4-羟基苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol，实施例199a)，(溴甲基)环丙烷(47mg，0.339mmol)，碳酸钾(47mg，0.339mmol)和碘化钾(3.7mg，0.023mmol)与丙酮(4ml)混合得到浅褐色悬浮液。反应混合物在60℃搅拌17h。粗制的反应混合物真空浓缩，与水混合并用二氯甲烷萃取(3x)。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗物质与甲醇(5ml)混合，搅拌15分钟并滤出，得到48mg白色固体。MS(ISP)：
+
453.3([M+H])。
[1503] b)(RS)-4-环丙基甲氧基-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
[1504] 类似于实施例29(步骤b)，从(RS)-2-(4-(4-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯起始获得标题化合物。
[1505] 白色固体。MS(ISP)：353.3([M+H]+)。
[1506] 实施例215
[1507] (RS)-2-氯-4-(4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸盐酸盐[1508]
[1509] 类似于实施例212使用(RS)-4-((4-(4-(吗啉-2-基)苯基氨基甲酰基)苯氧+基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：453.2([M+H])。
[1510] 实施例216
[1511] (RS)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1512]
[1513] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-(甲硫基)苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。
+
MS(ISP)：329.1([M+H])。
[1514] 实施例217
[1515] (RS)-2-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐
[1516]
[1517] 类似于实施例141使用2-甲基噻唑-4-甲酰胺(CAS-31825-95-3)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。
[1518] 黄色固体。MS(ISP)：304.2([M+H]+)。
[1519] 实施例218
[1520] (RS)-2-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1521]
[1522] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-氯异烟酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
+
318.1([M+H])。
[1523] 实施例219
[1524] (RS)-5，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1525]
[1526] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，5，6-二氯烟酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。
+
MS(ISP)：352.1([M+H])。
[1527] 实施例220
[1528] (RS)-4-(2-氯甲基-3-羟基-2-甲基-丙氧基)-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
[1529]
[1530] 类似于实施例214，使用3-溴甲基-3-甲基氧杂环丁烷(CAS-78385-26-9)代替+(溴甲基)环丙烷获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：419.2([M+H])。
[1531] 实施例221
[1532] (RS)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1533]
[1534] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2，6-二氯异烟酸(CAS-5398-44-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU获得标题化合物。白色固体。
+
MS(ISP)：352.3([M+H])。
[1535] 实施例222
[1536] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐[1537]
[1538] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS-159783-29-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)+
获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：382.4([M+H])。
[1539] 实施例223
[1540] (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐
[1541]
[1542] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS +175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：380.3([M+H])。
[1543] 实施例224
[1544] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐
[1545]
[1546] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS +175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：380.3([M+H])。
[1547] 实施例225
[1548] (S)-3-氯-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1549]
[1550] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-氯-4-甲基-苯甲酸(CAS
37
5162-82-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：331.3([{ Cl}+ 35 +
M+H])，329.4([{ Cl}M+H])。
[1551] 实施例226
[1552] (S)-4-氯-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1553]
[1554] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-氯-3-甲基-苯甲酸(CAS
7697-29-2)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：331.3([{37Cl}M+H]+)，329.4([{35Cl}M+H]+)。
[1555] 实施例227
[1556] (S)-3，4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1557]
[1558] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，4-二甲基-苯甲酸(CAS +
619-04-5)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：309.4([M+H])。
[1559] 实施例228
[1560] (RS)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[1561]
[1562] 类似于实施例214，使用3-溴甲基-3-甲基氧杂环丁烷(CAS-78385-26-9)代替(溴甲基)环丙烷并使用10当量TFA在-10℃在二氯甲烷中(17h)进行脱保护步骤获得标+题化合物。白色固体。MS(ISP)：383.2([M+H])。
[1563] 实施例229
[1564] (R)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1565]
[1566] 类似于实施例141，使用(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例207b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯且4-氯-2-氟-苯甲酰胺(CAS
104326-93-4)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
337.1([{ Cl}M+H])，335.1([{ Cl}M+H])。
[1567] 实施例230
[1568] (S)-4-氯-2-氟-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1569]
[1570] 类似于实施例141，使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例208b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯且4-氯-2-氟-苯甲酰胺(CAS
104326-93-4)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
320.1([{ Cl}M+H])，318.2([{ Cl}M+H])。
[1571] 实施例231
[1572] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
[1573]
[1574] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-苯基-噻唑-5-甲酸(CAS-10058-38-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获+
得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：366.1([M+H])。
[1575] 实施例232
[1576] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺盐酸盐[1577]
[1578] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酸(CAS-886851-55-4)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：384.2([M+H]+)。
[1579] 实施例233
[1580] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐
[1581]
[1582] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-苯基噻唑-4-甲酸(CAS-7113-10-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：366.2([M+H]+)。
[1583] 实施例234
[1584] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
[1585]
[1586] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS +
454-92-2)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：349.3([M+H])。
[1587] 实施例235
[1588] (S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺盐酸盐
[1589]
[1590] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2-(4-氯苯氧基)乙酸(CAS
37
122-88-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：347.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，345.2([{ Cl}M+H])。
[1591] 实施例236
[1592] (S)-4-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1593]
[1594] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-(甲硫基)苯甲
酸(CAS 13205-48-6)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：
+
327.3([M+H])。
[1595] 实施例237
[1596] (S)-4-(乙硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1597]
[1598] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且4-(乙硫基)苯甲酸(CAS +
13205-49-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：341.3([M+H])。
[1599] 实施例238
[1600] 5-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[1601]
[1602] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS
37
36070-80-1)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：319.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[1603] 实施例239
[1604] 5-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
[1605]
[1606] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS
37
36070-80-1)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：319.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，317.2([{ Cl}M+H])。
[1607] 实施例240
[1608] (S)-4-(哌啶-3-基)苯基氨基甲酸4-氯苄酯盐酸盐
[1609]
[1610] 类似于实施例120，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且(4-氯苯基)甲醇(CAS37 +
873-76-7)代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：347.1([{ Cl}M+H])，
35 +
345.2([{ Cl}M+H])。
[1611] 实施例241
[1612] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-吗啉代烟酰胺盐酸盐
[1613]
[1614] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-吗啉代烟酸(CAS-120800-52-4)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合+
物。白色固体。MS(ISP)：369.1([M+H])。
[1615] 实施例242
[1616] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐
[1617]
[1618] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-(三氟甲基)烟酸(CAS +
231291-22-8)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：350.4([M+H])。
[1619] 实施例243
[1620] (S)-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1621]
[1622] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-甲基烟酸(CAS3222-47-7)代替+(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：296.4([M+H])。
[1623] 实施例244
[1624] (S)-6-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1625]
[1626] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-(甲硫基)烟酸(CAS 74470-25-0)+代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：328.4([M+H])。
[1627] 实施例245
[1628] (RS)-6-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1629]
[1630] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-乙氧基烟酸(CAS-97455-65-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合+
物。白色固体。MS(ISP)：328.3([M+H])。
[1631] 实施例246
[1632] (S)-3-(乙硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[1633]
[1634] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-(乙硫基)苯甲酸(CAS +
5537-74-6)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。无色的胶。MS(ISP)：341.1([M+H])。
[1635] 实施例247
[1636] (S)-5-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
[1637]
[1638] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-甲基-吡嗪-2-甲酸(CAS
5521-55-1)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：297.4([M+H]+)。
[1639] 实施例248
[1640] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
[1641]
[1642] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1060814-50-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
+
351.4([M+H])。
[1643] 实施例249
[1644] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-苯基
[1645] 唑-4-甲酰胺盐酸盐
[1646]
[1647] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-苯基
唑-4-甲酸(CAS-23012-16-0)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获+
得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：350.1([M+H])。
[1648] 实施例250
[1649] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐[1650]
[1651] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：+
381.4([M+H])。
[1652] 实施例251
[1653] (S)-5-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐[1654]
[1655] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-溴-吡嗪-2-甲酸(CAS
81
876161-05-6)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：363.2([{ Br}+ 79 +
M+H])，361.2([{ Br}M+H])。
[1656] 实施例252
[1657] (S)-6-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
[1658]
[1659] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-溴-烟酸(CAS6311-35-9)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：362.2([{81Br}M+H]+)，360.2([{79Br}M+H]+)。
[1660] 实施例253
[1661] (S)-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[1662]
[1663] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-甲基苯甲酸(CAS99-04-7)代替+(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：295.2([M+H])。
[1664] 实施例254
[1665] 顺式-(RS)-4-甲氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
[1666]
[1667] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-甲氧基环己烷甲酸顺式/反式混合物(CAS-95233-12-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。通过使用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯1∶1)分离顺式/+
反式异构体。浅褐色固体。MS(ISP)：319.2([M+H])。
[1668] 实施例255
[1669] 反式-(RS)-4-甲氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
[1670]
[1671] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-甲氧基环己烷甲酸顺式/反式混合物(CAS-95233-12-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。通过使用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯1∶1)分离顺式/+
反式异构体。白色固体。MS(ISP)：319.2([M+H])。
[1672] 实施例256
[1673] (S)-6-乙氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
[1674]
[1675] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-乙氧基-烟酸(CAS 97455-65-7)+代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：326.4([M+H])。
[1676] 实施例257
[1677] (S)-5-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
[1678]
[1679] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-(甲硫基)-吡嗪-2-甲酸(CAS 1174322-69-0)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
+
329.4([M+H])。
[1680] 实施例258
[1681] (S)-4-(哌啶-3-基)苯基氨基甲酸(2，3-二氢-1H-茚-2-基)酯2，2，2-三氟乙酸盐
[1682]
[1683] 类似于实施例120，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2-茚满醇(CAS4254-29-9)代替4-氯苯乙醇获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：337.5([M+H]+)。
[1684] 实施例259
[1685] (S)-3-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
[1686]
[1687] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-(甲硫基)-苯甲酸(CAS
825-99-0)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：327.3([M+H]+)。
[1688] 实施例260
[1689] (R)-3，4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1690]
[1691] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3，4-二甲基苯甲酸(CAS 619-04-5)+代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：309.5([M+H])。
[1692] 实施例261
[1693] (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
[1694]
[1695] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS
454-92-2)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：349.3([M+H]+)。
[1696] 实施例262
[1697] (R)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1698]
[1699] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例207-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，3-氯苯甲酸(CAS-535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸，且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合+
物。白色固体。MS(ISP)：317.1([M+H])。
[1700] 实施例263
[1701] (S)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1702]
[1703] 类似于实施例29，使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例208-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，3-氯苯甲酸(CAS-535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。
+
灰白色固体。MS(ISP)：317.1([M+H])。
[1704] 实施例264
[1705] (R)-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1706]
[1707] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-甲基烟酸(CAS3222-47-7)代替+(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：296.4([M+H])。
[1708] 实施例265
[1709] (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐
[1710]
[1711] 类似于实施例29，使用(R)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-(三氟甲基)烟酸(CAS
231291-22-8)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：350.4([M+H]+)。
[1712] 实施例266
[1713] (R)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1714]
[1715] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例207-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-(甲硫基)苯甲酸(CAS-13205-48-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU获得标题化合物。白色+
固体。MS(ISP)：329.1([M+H])。
[1716] 实施例267
[1717] (S)-4-(甲硫基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1718]
[1719] 类似于实施例29，使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例208-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-(甲硫基)苯甲酸(CAS-13205-48-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。
[1720] 白色固体。MS(ISP)：329.1([M+H]+)。
[1721] 实施例268
[1722] (R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐
[1723]
[1724] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例207-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS-159783-29-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下+
17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：382.1([M+H])。
[1725] 实施例269
[1726] (S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐
[1727]
[1728] 类似于实施例29，使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例208-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS-159783-29-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：382.1([M+H]+)。
[1729] 实施例270
[1730] (R)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1731]
[1732] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例207-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2，6-二氯异烟酸(CAS-5398-44-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：352.1([M+H]+)。
[1733] 实施例271
[1734] (S)-2，6-二氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1735]
[1736] 类似于实施例29，使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例208-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2，6-二氯异烟酸(CAS-5398-44-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题+
化合物。白色固体。MS(ISP)：352.1([M+H])。
[1737] 实施例272
[1738] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐
[1739]
[1740] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-(三氟甲基)烟酸(CAS-158063-66-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标+
题化合物。白色固体。MS(ISP)：352.2([M+H])。
[1741] 实施例273
[1742] (RS)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1743]
[1744] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(CAS-25462-85-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)+
获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：332.3([M+H])。
[1745] 实施例274
[1746] (S)-5-乙基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
[1747]
[1748] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-乙基-吡嗪-2-甲酸(CAS +
13534-75-3)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：311.4([M+H])。
[1749] 实施例275
[1750] (R)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1751]
[1752] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例207-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-乙氧基苯甲酸(CAS-619-86-3)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化+
合物。白色固体。MS(ISP)：327.2([M+H])。
[1753] 实施例276
[1754] (S)-4-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1755]
[1756] 类似于实施例29，使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例208-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-乙氧基苯甲酸(CAS-619-86-3)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化+
合物。白色固体。MS(ISP)：327.2([M+H])。
[1757] 实施例277
[1758] (RS)-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1759]
[1760] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，3-甲基苯甲酸(CAS-99-04-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。
+
白色固体。MS(ISP)：297.2([M+H])。
[1761] 实施例278
[1762] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-丙基吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
[1763]
[1764] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且5-丙基-吡嗪-2-甲酸代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：325.4([M+H]+)。
[1765] 实施例279
[1766] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺盐酸盐
[1767]
[1768] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-吡咯
烷-1-基-烟酸(CAS-210963-95-4)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下
17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：353.2([M+H]+)。
[1769] 实施例280
[1770] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺盐酸盐
[1771]
[1772] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-(三氟甲基)异烟酸(CAS-131747-41-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得+
标题化合物。白色固体。MS(ISP)：353.2([M+H])。
[1773] 实施例281
[1774] (S)-2，6-二氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1775]
[1776] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2，6-二氯异烟酸(CAS 5398-44-7)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：354.3([{37Cl}M+H]+)，352.3([{37Cl35Cl}M+H]+)，350.3([{35Cl}M+H]+)。
[1777] 实施例282
[1778] (S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)异烟酰胺
[1779]
[1780] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且2-氯-6-甲基异烟酸(CAS
37
25462-85-5)代替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：332.2([{ Cl}+ 35 +
M+H])，330.3([{ Cl}M+H])。
[1781] 实施例283
[1782] (R)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐
[1783]
[1784] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例207-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-(三氟甲基)烟酸(CAS-158063-66-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获+
得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：352.2([M+H])。
[1785] 实施例284
[1786] (S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐
[1787]
[1788] 类似于实施例29，使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例208-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，6-(三氟甲基)烟酸(CAS-158063-66-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：352.2([M+H]+)。
[1789] 实施例285
[1790] (R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1791]
[1792] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例207-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(CAS-25462-85-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)+
获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：332.1([M+H])。
[1793] 实施例286
[1794] (S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1795]
[1796] 类似于实施例29，使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例208-步骤a-d中制备)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(CAS-25462-85-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)+
获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：332.1([M+H])。
[1797] 实施例287
[1798] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐[1799]
[1800] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸盐酸盐(CAS-712261-81-9)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温+
下17h)获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：368.2([M+H])。
[1801] 实施例288
[1802] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐
[1803]
[1804] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸(CAS-115311-44-9)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)+
获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：368.2([M+H])。
[1805] 实施例289
[1806] (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-丙基烟酰胺
[1807]
[1808] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-丙基烟酸(CAS847046-96-2)代+替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：324.4([M+H])。
[1809] 实施例290
[1810] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐
[1811]
[1812] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-甲酸(CAS-1014631-26-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)+
获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：368.2([M+H])。
[1813] 实施例291
[1814] (RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
[1815]
[1816] a)(RS)-2-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
[1817] 将(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)(400mg；1.44mmol)，异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)(336mg；1.8mmol)和三乙胺(182mg；1.8mmol)溶解在DMF(13.3ml)中并在70℃搅拌17h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至水中，用乙酸乙酯萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(90g硅胶；庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到433mg浅黄色固体。MS(ISP)：
+
410.2mg([M+H] 叔丁基)。
[1818] b)(RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
[1819] 将(RS)-2-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(167mg；0.359mmol)溶解在二 烷(1ml)中，用在二 烷中的4M HCl(1.35ml；5.4mmol)处理并在室温下搅拌2h。将得到的悬浮液过滤，并用二乙醚洗涤，得到74mg白色固体。
MS(ISP)：366.1([M+H]+)。
[1820] 实施例292
[1821] (RS)-1-(4-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
[1822]
[1823] 类似于实施例291，使用异氰酸4-氯苯酯(CAS-104-12-1)代替异氰酸4-(三氟甲+基)苯酯(CAS-1548-13-6)获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：332.2([M+H])。
[1824] 实施例293
[1825] (RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-对甲苯基脲盐酸盐
[1826]
[1827] 类似于实施例291，使用异氰酸对甲苯酯(CAS-374675-64-6)代替异氰酸4-(三氟+甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：312.1([M+H])。
[1828] 实施例294
[1829] (RS)-2-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺二盐酸盐
[1830]
[1831] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-甲基异烟酸(CAS-4021-11-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：298.4([M+H]+)。
[1832] 实施例295
[1833] (RS)-2，6-二甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺二盐酸盐
[1834]
[1835] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2，6-二甲基异烟酸(CAS-54221-93-1)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：312.4([M+H]+)。
[1836] 实施例296
[1837] (RS)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐
[1838]
[1839] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸(CAS-1152605-07-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代+
替TBTU(在室温下17h)获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：370.2([M+H])。
[1840] 实施例297
[1841] (S)-6-乙基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)烟酰胺
[1842]
[1843] 类似于实施例29，使用(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例150a)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且6-乙基烟酸(CAS802828-81-5)代+替(R)-2-苯基丙酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：310.4([M+H])。
[1844] 实施例298
[1845] (RS)-4-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
[1846]
[1847] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲酸(CAS-216959-92-1)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在+
室温下17h)获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：382.4([M+H])。
[1848] 实施例299
[1849] (RS)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
[1850]
[1851] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS-4747-46-0)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获+
得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：349.2([M+H])。
[1852] 实施例300
[1853] (RS)-2-乙氧基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
[1854]
[1855] 类似于实施例29，使用(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，2-乙氧基异烟酸(CAS-91940-86-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU(在室温下17h)获得标题化+
合物。浅黄色固体。MS(ISP)：328.2([M+H])。
[1856] 实施例301
[1857] (S)-4-氯-2-碘-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
[1858]
[1859] 类似于实施例141，使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例208b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯且4-氯-2-碘-苯甲酰胺(CAS
942319-20-2)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
37 + 35 +
445.0([{ Cl}M+H])，443.0([{ Cl}M+H])。
[1860] 实施例302
[1861] (RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
[1862]
[1863] 类似于实施例291，使用2-氯-5-异氰酸基吡啶(CAS-125117-96-6)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)获得标题化合物。橙色固体。MS(ISP)：+
333.3([M+H])。
[1864] 实施例303
[1865] (RS)-1-(3-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
[1866]
[1867] 类似于实施例291，使用异氰酸3-氯苯酯(CAS-2909-38-8)代替异氰酸4-(三氟+甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)获得标题化合物。浅灰色固体。MS(ISP)：332.1([M+H])。
[1868] 实施例304
[1869] (RS)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-间甲苯基脲盐酸盐
[1870]
[1871] 类似于实施例291，使用异氰酸间甲苯酯(CAS-621-29-4)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)获得标题化合物。浅灰色固体。MS(ISP)：312.4([M+H]+)。
[1872] 实施例305
[1873] (RS)-1-(2-氯苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
[1874]
[1875] 类似于实施例291，使用异氰酸2-氯苯酯(CAS-3320-83-0)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)获得标题化合物。浅灰色固体。MS(ISP)：332.2([M+H]+)。
[1876] 实施例306
[1877] (RS)-1-(4-甲基苄基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
[1878]
[1879] 类似于实施例291，使用异氰酸4-甲基苄酯(CAS-56651-57-1)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：326.3([M+H]+)。
[1880] 实施例307
[1881] (RS)-1-环己基-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
[1882]
[1883] 类似于实施例291，使用异氰酸环己酯(CAS-3173-53-3)代替异氰酸4-(三氟甲+基)苯酯(CAS-1548-13-6)获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：304.3([M+H])。
[1884] 实施例308
[1885] (S)-N-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺盐酸盐
[1886]
[1887] a)(S)-3-(2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基氨基)丙-1-醇
[1888] 将(S)-2-(4-硝基苯基)环氧乙烷(5g，30.3mmol，CAS 78038-42-3)与异丙醇(2.33ml)混合，并加入3-氨基丙-1-醇(2.27g，2.3ml，30.3mmol)。黄色悬浮液在室温下搅拌17小时。反应混合物通过添加150ml盐水猝灭。加入二氯甲烷和甲醇(9∶1，200ml)的混合物，分离有机层，水相用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取两次。有机层经MgSO4干燥并蒸发得到褐色固体，该褐色固体从乙酸乙酯/庚烷/TBME重结晶得到(S)-3-(2-羟基-2-(4-硝+基苯基)乙基氨基)丙-1-醇(2.74g，38％)，为浅黄色固体，MS(ISP)：241.2([M+H])。
[1889] b)(S)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1890] 将(S)-3-(2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基氨基)丙-1-醇(2.4g，10mmol)悬浮在8ml二氯甲烷中。逐滴加入二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水洗涤，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将固体在庚烷和乙酸乙酯的混合物中搅拌并滤出，得到(S)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，62％)，为浅黄色固体，MS(ISP)：241.3(100％，+ +
[M-BOC+H])，341.1(20％，[M+H])。
[1891] c)(S)-2-(4-硝基苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯
[1892] 将(S)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.88mmol)溶解在TBME(8.2ml)中，并加入三苯基膦(1.85g，7.05mmol)。获得浓稠的白色悬浮液。缓慢地加入重氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.52g，1.46ml，7.05mmol)(固体溶解)并将混合物在室温下搅拌17小时。将在反应期间形成的白色固体过滤，并将滤液蒸发。粗制物质通过急骤色谱法纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，梯度为90∶10至80∶20)得到(S)-2-(4-硝基苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(369mg，20％)，为浅黄色油，其直接用于下一步骤。
[1893] d)(S)-2-(4-氨基苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯
[1894] 将(S)-2-(4-硝基苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.36g，1.12mmol)溶解在甲醇(4ml)中，并加入炭载钯(10％，35.7mg，33.5μmol)。排气后，将反应混合物在室温下在氢气氛中搅拌45min。过滤掉催化剂并将滤液蒸发得到(S)-2-(4-氨基苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(288mg，88％)，为浅黄色油。MS(ISP)：
+ +
193.3(100％，[M-BOC+H])，293.3(3％，[M+H])。
[1895] e)(S)-2-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯[1896] 在250ml圆底烧瓶中，将(S)-2-(4-氨基苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(106mg，0.36mmol)，3-氯苯甲酸(74mg，0.47mmol)，N-甲基吗啉(110mg，120μl，1.09mmol)和HBTU(206mg，0.544mmol)与四氢呋喃(5ml)混合得到浅黄色悬浮液。反应混合物在室温下搅拌17h。将反应悬浮液倾倒至水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(S)-2-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(143mg，
35 + 37 +
92％)，为浅褐色胶。MS(ISP)：431.3([{ Cl}M+H])，433.3([{ Cl}M+H])。
[1897] f)(S)-N-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺盐酸盐[1898] 将(S)-2-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.14g，0.325mmol)溶解在二 烷(5ml)中，并加入HCl在二 烷中的溶液(4M，1.22ml，4.87mmol)。反应混合物在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解在乙醇中。超声处理并加热后，获得浅黄色悬浮液。过滤固体，并在60℃真空干燥，产生(S)-N-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺盐酸盐(119mg)，为浅黄色固体。MS(ISP)：
35 + 37 +
331.2([{ Cl}M+H])，333.3([{ Cl}M+H])。
[1899] 实施例309
[1900] 3-氯-N-(4-((2S，6S)-6-甲基吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
[1901]
[1902] 类似于实施例308，在步骤a)中使用(R)-1-氨基丙-2-醇代替3-氨基丙醇获得35 + 37 +
标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：331.2([{ Cl}M+H])，333.3([{ Cl}M+H])。
[1903] 实施例310
[1904] 6-氯-N-(4-((2S，6R)-6-甲基吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
[1905]
[1906] 类似于实施例308，在步骤a)中使用(S)-1-氨基丙-2-醇代替3-氨基丙醇获得35 + 37 +
标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：332.2([{ Cl}M+H])，334.3([{ Cl}M+H])。
[1907] 实施例311
[1908] (R)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
[1909]
[1910] 类似于实施例291，使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例207-步骤a-d中制备)代替(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
+
(CAS-1002726-96-6)获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：366.1([M+H])。
[1911] 实施例312
[1912] (S)-1-(4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
[1913]
[1914] 类似于实施例291，使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(在实施例208-步骤a-d中制备)代替(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
+
(CAS-1002726-96-6)获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：366.1([M+H])。
[1915] 实施例313
[1916] (R)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)苯甲酰胺盐酸盐
[1917]
[1918] a)(R)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1919] 将在THF(3ml)中的(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(342mg，1mmol，实施例207步骤b)冷却至-74℃并用n-BuLi(0.938ml，1.5mmol，在己烷中的1.6M溶液)逐滴处理，并在-74℃搅拌30min。逐滴加入DMF(0.5ml，1mmol)，并将混合物在-74℃搅拌2h，然后使其升温至-10℃。然后用饱和的氯化铵水溶液(2ml)和水(2ml)将混合物猝灭，得到的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化(20g SILICYCLE-硅胶，庚烷/乙酸乙酯(Ethal acetate)4∶1)，+得到160mg灰白色固体。MS(ISP)：292.3([M+H])。
[1920] b)(R，E)-2-(4-((肟基)甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1921] 将(R)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(155mg，0.532mmol)溶解在乙醇(0.9ml)中。加入分子筛0.3nm，然后加入盐酸羟胺(74mg，1.06mmol)。反应混合物回流2h，冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到159mg灰白色固体，其用于下一步骤中，不经进一步纯化。
[1922] c)(R)-2-(4-(氨基甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1923] 将(R，E)-2-(4-((肟基)甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(138mg，0.45mmol)溶解在甲醇(8.2ml)中，并在5％Pd/C(41mg)上氢化1h。将反应混合物滤出并真空浓缩，溶解在乙酸乙酯中，并用0.5M HCl水溶液(2x1.2ml)萃取。合并的水层用1M NaOH水溶液碱化至pH 10，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，+得到63mg无色油。MS(ISP)：293.2([M+H])。
[1924] d)(R)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)苯甲酰胺盐酸盐
[1925] 类似于实施例29，使用(R)-2-(4-(氨基甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，3-氯苯甲酸(CAS-535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU，在60℃(17h)，在DMF中代替在THF中，获得标题化合物。
[1926] 无色的非晶形固体。MS(ISP)：331.1([M+H]+)。
[1927] 实施例314
[1928] (R)-4-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)苯甲酰胺盐酸盐
[1929]
[1930] 类似于实施例313使用4-氯苯甲酸(CAS-74-11-3)代替3-氯苯甲酸获得标题化+合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：331.1([M+H])。
[1931] 实施例315
[1932] (R)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)烟酰胺盐酸盐
[1933]
[1934] 类似于实施例313，使用6-氯烟酸(CAS-5326-23-8)代替3-氯苯甲酸获得标题化+合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：332.2([M+H])。
[1935] 实施例316
[1936] (R)-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐
[1937]
[1938] 类似于实施例313，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS-159783-29-6)代替3-氯苯甲酸获得标题化合物。
[1939] 无色的非晶形固体。MS(ISP)：396.3([M+H]+)。
[1940] 实施例317
[1941] (S)-4-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)苯甲酰胺盐酸盐
[1942]
[1943] 步骤a)(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1944] 将在THF(40ml)中的(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5g，14.6mmol，实施例208b)冷却至-74℃并用n-BuLi(13.7ml，21.9mmol，在己烷中的1.6M溶液)逐滴处理，并在-74℃搅拌30min。逐滴加入DMF(7.3ml，14.6mmol)(15min)，并将混合物在-74℃搅拌2h，然后使其升温至-10℃。然后混合物用饱和的氯化铵水溶液(30ml)和水(30ml)猝灭，并将得到的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真+
空浓缩，得到4.7g粗产物。MS(ISP)：292.3([M+H])。
[1945] b)(S，E)-2-(4-((肟基)甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1946] 将(S)-2-(4-甲酰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.2g，7.55mmol)溶解在乙醇(13ml)中。加入分子筛(0.3nm)，然后加入盐酸羟胺(1.05，15.1mmol)。反应混合物回流2h，冷却至室温并在水和二氯甲烷之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到1.72g灰白色固体，其不经进一步纯化地在下一步骤中使用。MS(ISP)：+
207.2([M+H]-BOC)。
[1947] c)(S)-2-(4-(氨基甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
[1948] 将(S，E)-2-(4-((肟基)甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.63g，5.32mmol)溶解在甲醇(25ml)中，并在5％Pd/C(543mg，0.255mmol)上氢化1h。将反应混合物滤出并真空浓缩，溶解在乙酸乙酯中并用0.5M HCl水溶液(2x10ml)萃取。合并的水层用1M NaOH水溶液碱化至pH 10并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并真+空浓缩，产生991mg浅黄色粘性油。MS(ISP)：293.2([M+H])。
[1949] d)(S)-4-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)苯甲酰胺盐酸盐
[1950] 类似于实施例29，使用(S)-2-(4-(氨基甲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，4-氯苯甲酸(CAS-74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU，在60℃(4h)，在DMF中代替在THF中，获得标题化合物。白色固+体。MS(ISP)：331.2([M+H])。
[1951] 实施例318
[1952] (S)-3-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)苯甲酰胺盐酸盐
[1953]
[1954] 类似于实施例317，使用3-氯苯甲酸(CAS-535-80-8)代替4-氯苯甲酸获得标题+化合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：331.2([M+H])。
[1955] 实施例319
[1956] (S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)烟酰胺盐酸盐
[1957]
[1958] 类似于实施例317，使用6-氯烟酸(CAS-5326-23-8)代替4-氯苯甲酸获得标题化+合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：332.1([M+H])。
[1959] 实施例320
[1960] (S)-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐
[1961]
[1962] 类似于实施例317，使用6-(三氟甲基)烟酸(CAS-158063-66-2)代替4-氯苯甲+酸获得标题化合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：366.2([M+H])。
[1963] 实施例321
[1964] (R)-N-(4-(吗啉-2-基)苄基)-6-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐
[1965]
[1966] 类似于实施例313，使用6-(三氟甲基)烟酸(CAS-158063-66-2)代替3-氯苯甲酸获得标题化合物。无色的非晶形固体。MS(ISP)：366.1([M+H]+)。
[1967] 实施例322
[1968] 3-氯-N-[4-((2S，5S)-5-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1969]
[1970] 类似于实施例308，在步骤a)中使用(S)-2-氨基丙醇代替3-氨基丙醇获得标题35 + 37 +
化合物。灰白色固体。MS(ISP)：331.2([{ Cl}M+H])，333.3([{ Cl}M+H])。
[1971] 实施例323
[1972] 3-氯-N-[4-((2S，5R)-5-甲基-吗啉-2-基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1973]
[1974] 类似于实施例308，在步骤a)中使用(R)-2-氨基丙醇代替3-氨基丙醇获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：331.2([{35Cl}M+H]+)，333.4([{37Cl}M+H]+)。
[1975] 式I化合物和它们的药学上有用的加成盐拥有有价值的药理学特性。具体地，已经发现本发明的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
[1976] 根据在下文中给出的试验研究这些化合物。
[1977] 材料和方法
[1978] TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构造
[1979] 为了构造表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，由基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用扩展高保真PCR体系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
[1980] 基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
[1981] 针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
[1982] 膜制备和放射性配体结合
[1983] 将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的
2+ 2+
PBS(不含Ca 和Mg )洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT
6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1
3
放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺(记
述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约
0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在
3
10μM的未标记配体的存在下结合的 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计
3
浓度为3.3xKd的放射性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。
在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
[1984] 针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
[1985] 膜制备和放射性配体结合
[1986] 稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的
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PBS(不含Ca 和Mg )洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT
6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH
7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射
3
性配体 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺(记述在WO
2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM
3
的未标记配体的存在下结合的 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3xKd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺和
500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
[1987] 如下表中所示，优选的化合物在小鼠或大鼠中对TAAR1显示在＜0.01μM的范围内的Ki值(μM)。
[1988]
[1989]
[1990]
[1991]
[1992]
[1993]
[1994]
[1995]
[1996] 可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
[1997] 可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[1998] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
[1999] 含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
[2000] 根据本发明的最优选的适应证是包含中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病性精神障碍、帕金森病、焦虑症和注意缺陷多动障碍(ADHD)的治疗或预防。
[2001] 剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约
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