裂环羽扇豆烷衍生物及其在药物上的用途
阅读：486发布：2020-05-17
专利汇可以提供裂环羽扇豆烷衍生物及其在药物上的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一类裂环羽扇豆烷衍 生物 、含其的药物组合物及其在制备用于 预防 、 治疗 或减缓激动褪黑素受体相关中枢神经系统 疾病 的药物的用途。本发明通过半合成的方法，改变了以往天然产物的结构限制，设计并合成了一系列裂环羽扇豆烷衍生物，并在体外验证了其褪黑素受体激动活性，可以通过进一步的实验将此类化合物应用于中枢神经系统功能障碍相关疾病治疗药物的研究。，下面是裂环羽扇豆烷衍生物及其在药物上的用途专利的具体信息内容。
1.裂环羽扇豆烷衍生物，结构如通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ所示：
其中，R1为H或1-10个碳的烷基或1-12个碳的芳基或1-3个糖；R2为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖；R3为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖。
2.权利要求1所述的裂环羽扇豆烷衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.药物组合物，其含有权利要求1或2中任一项所述的裂环羽扇豆烷衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的裂环羽扇豆烷衍生物，进一步包括以下具体化合物：
。
5.如权利要求1-4所述的裂环羽扇豆烷衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防、治疗或减缓激动褪黑素受体相关的中枢神经系统功能障碍的药物的用途，所述的中枢神经系统功能障碍包括：睡眠障碍、应激反应、抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、精神病性精神障碍、癫痫、帕金森病及与正常或病理性衰老相关的各种障碍，偏头痛、记忆丧失或阿尔茨海默病。
裂环羽扇豆烷衍生物及其在药物上的用途
技术领域
背景技术
[0002] 褪黑素(melatonin)是由松果体分泌的一种神经内分泌激素。人们对褪黑素的最早认识是其能够调节季节性节律和昼夜节律。但随着研究的深入，发现它还具有镇静、催眠、镇痛、抗抑郁、抗惊厥、调节免疫反应、延缓衰老及调节生殖系统的生长发育等多种生理功能。褪黑素具有高效的自由基清除能力，可清除体内多种自由基，还具有高度的脂溶性，可自由通过细胞膜和血脑屏障，在脑缺血、中风和神经系统退行性变——包括帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等中发挥神经元保护作用。(顾海蓉等. 褪黑素的脑保护作用. 国外医学脑血管疾病分册, 2001, 9(4): 239-241)。
[0003] 此外，褪黑素还具有其他重要的生理作用，包括：抗肿瘤作用，褪黑素能够抑制乳腺癌、肝癌、前列腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长，是重要的生理性肿瘤抑制剂。抗氧化作用，机体可以通过酶促反应和非酶促反应产生自由基，如氧自由基、羟自由基等，褪黑素主要通过提供电子来清除活性氧(ROS)。免疫调节作用，褪黑素是联系机体神经系统和免疫系统的重要因子之一，对于维持机体正常功能具有重要作用。抗炎症和应激作用，褪黑素能够明显促进类风湿性关节炎病人外周血淋巴细胞的增殖反应，对低温、缺氧、噪音、光扰乱应激均具有对抗作用。糖脂代谢调节作用，褪黑素能够降低血糖和血脂，升高高密度脂蛋白。(Malpaux B, Migaud M, et a1. Biology of mam malian photoperiodism and the critical role of the pineal gland and melatonin. J Biol Rhythms, 2001, 16(4): 336-347)。
[0004] 褪黑素需通过激活受体发挥生物作用，褪黑素受体属于G蛋白耦联受体超家族成员，广泛存在于中枢神经系统(SCN)的海马、小脑皮质、前额叶、基底节、黑质腹侧被盖区、伏核等，以及视网膜、血管、乳腺、肝、肾、胃肠道和性腺等其他系统的细胞膜和细胞核内。人类褪黑素受体有MT1、MT2和MT3三个亚型。MT1，高度聚集在SCN丘脑神经核等部分，调节睡眠；MT2，涉及昼夜节律；MT3作用不明。(Charlotte von Gal1, Jorg H, et al. Mammalian melatonin receptors: molecular biology and signal transduction. Cell Tissue RPs, 2002, 309(1): 151-162)
在与褪黑素受体相关的疾病中，失眠症是非常重要的一种。失眠症是指睡眠的始发和睡眠维持发生障碍，致使睡眠质量不能满足个体生理需要而明显影响患者白天活动的一种睡眠障碍综合征。失眠症是一种常见疾病，使人表现出沮丧，焦躁，同时能削弱免疫机制，阻碍体力恢复，随着现代生活节律加快，失眠发生有递增趋势，在实际生活中因睡眠不足引发的意外事故也多有发生。目前，全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国睡眠障碍患病率达
42.7％，约有3亿中年人患有睡眠障碍。2009年全球催眠药市场价值为40亿美元，年增长率为11％。
在与褪黑素受体相关的疾病中，失眠症是非常重要的一种。失眠症是指睡眠的始发和睡眠维持发生障碍，致使睡眠质量不能满足个体生理需要而明显影响患者白天活动的一种睡眠障碍综合征。失眠症是一种常见疾病，使人表现出沮丧，焦躁，同时能削弱免疫机制，阻碍体力恢复，随着现代生活节律加快，失眠发生有递增趋势，在实际生活中因睡眠不足引发的意外事故也多有发生。目前，全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国睡眠障碍患病率达
42.7％，约有3亿中年人患有睡眠障碍。2009年全球催眠药市场价值为40亿美元，年增长率为11％。
[0005] 目前，药物治疗是治疗失眠症的主要方法之一，临床上应用的镇静催眠药有：巴比妥类药物，苯二氮类药物，非苯二氮类药物，抗抑郁类药物，褪黑素及中药等。巴比妥类药物是巴比妥酸(丙二酰脲)的衍生物，通过选择性地抑制丘脑网状上行激活系统，从而阻断兴奋向大脑皮层的传导。此类药物主要有苯巴比妥，异戊巴比妥和司可巴比妥等。该类药物毒副作用较大，特别是严重的肝，肾毒性，久用可产生耐受性和依赖性，有蓄积中毒，现在临床已较少用于镇静催眠。苯二氮类药物具有镇静，肌松，抗焦虑和抗惊厥作用，临床常用药物：主要有咪达唑仑(midazolam)，三唑仑(triazolam)，阿普唑仑(alprazolam)，艾司唑仑(estazolam)，地西泮(diazepam)，氟西泮(flurazepam)，氯硝西泮(clonazepam)等。这些药物虽可延长总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，却减少慢波睡眠和快速跟动(rapid eye movement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠质量。其不良反应和并发症较明显，长期应用可引起药物耐受性，依赖性与戒断症状(Krystal AD. The changing perspective on chronic insomnia management. J Clin Psychiatry, 2004, 65Supp18: 20-25)。非苯二氮类，已批准上市的药物有唑吡坦(zolpidem)，扎来普隆(zalepbn)和佐匹克隆(zopielone)，此类药物不影响正常睡眠结构，通常不产生失眠反弹和戒断反应。常见的不良反应有共济失调、头痛、嗜睡、记忆困难、精神紊乱等(Rotht, Soubranec, Titeuxl, et al. Efficacy and safety of zolpidem-MR: a double-blind. placehe-controll study in adults with primary insomniam. Sleep Med, 2006, 7(5): 397-406)。抗抑郁药物并没有特异的催眠作用，但其通过治疗抑郁和焦虑以改善失眠症状，临床常用的有帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮(trazodone)和阿米替林
(amitriptyline)等，个别病人在使用SSRIs时，睡眠无改善，甚至恶化(Uhlenhutheh, EH, Balter MB, et al. Trends in recommendations for the pharmacotherapy of anxiety disorders by an intemationa expert panel, 1992-1997. Eur
Neuropsyehopharmacol, 1999, 9Suppl6: 393-398)。因此，开发高效，高选择性，副作用小的镇静催眠药物成为的研究热点。
(amitriptyline)等，个别病人在使用SSRIs时，睡眠无改善，甚至恶化(Uhlenhutheh, EH, Balter MB, et al. Trends in recommendations for the pharmacotherapy of anxiety disorders by an intemationa expert panel, 1992-1997. Eur
Neuropsyehopharmacol, 1999, 9Suppl6: 393-398)。因此，开发高效，高选择性，副作用小的镇静催眠药物成为的研究热点。
[0006] 褪黑素类药物的疗效好，副作用小，有良好的应用前景。2005年在美国首次上市的褪黑素受体激动剂雷美尔通(ramelteon)，用于治疗失眠症，能缩短睡眠潜伏期，改善睡眠效率和睡眠维持，与传统药物相比，此药物不损害次日认知活动，无撤药症状；但此药物有轻微副作用，如头痛、疲劳、嗜睡等(Arendt J, Van Someren EJ, Appleton R, et a1. Clinical update: melatonin and sleep disorders. Clin Med, 2008, 8(4): 381-383)。
[0007] 羽扇豆烷型（lupane type）三萜及其皂苷主要分布于豆科、五加科、葫芦科、石竹科、伞形科、桦木科、木犀科、卫矛科等植物中。现代药理研究表明，该类化合物具有抗炎、抗病毒、抗氧化、抗菌、提高免疫力等作用，对脂多糖诱导的肝炎、肺炎等亦具有很好的保护作用。近年来，越来越多结构复杂、新颖的羽扇豆烷型三萜被发现。骨架上不同位置的取代、环裂解、降碳、重排等类型的新三萜化合物及多个糖连接的复杂三萜皂苷的发现及活性研究，已经成为天然产物研究的研究热点。尤其是20世纪80年代以来，随着提取分离技术的不断进步和波谱技术的快速发展，羽扇豆烷型三萜化合物的结构研究取得了突飞猛进的发展，1991-2010年二十年间共发现新羽扇豆烷型三萜化合物200余个，其中糖苷类化合物50余个。
[0008] 本发明所涉及的裂环羽扇豆烷衍生物既是上述羽扇豆烷型三萜类化合物中的一种特殊的3,4-裂环3,11-环合羽扇豆烷型三萜类衍生物，在此结构基础上，运用化学手段进行结构修饰和改造，形成了一类具有优秀中枢神经系统功能障碍相关疾病的治疗用途的裂环羽扇豆烷衍生物。本发明涉及了该类裂环羽扇豆烷衍生物、含其的药物组合物及其在中枢神经系统功能障碍相关疾病的治疗用途。
发明内容
[0009] 基于以上原因及理由，本发明的目的之一是合成一系列3,4-裂环3,11-环合羽扇豆烷衍生物，为开发用于治疗中枢神经系统功能障碍相关疾病的药物奠定基础。
[0010] 为了实现上述目的，本发明的技术方案是：裂环羽扇豆烷衍生物，结构如通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ所示：
其中，R1为H或1-10个碳的烷基或1-12个碳的芳基或1-3个糖；R2为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖；R3为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖。
其中，R1为H或1-10个碳的烷基或1-12个碳的芳基或1-3个糖；R2为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖；R3为H或1-10个碳的烷基或1-10个碳的酰基或1-3个糖。
[0011] 以及上述裂环羽扇豆烷衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0012] 本发明进一步优选包括以下具体的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：。
[0013] 术语说明：1.本文所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，或含有N、O、S等杂原子的单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统；芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环；芳环可以是无取代或取代的；芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。2.本文所用术语“糖”是指五碳糖、六碳糖及其衍生物。3.本文所用术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和程度不等的烷烃基团、烯烃基团、炔烃基团；烷基可以是无取代或取代的；烷基的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。4.本文所用术语“酰基”是指直链、支链或环状的饱和程度不等的酰基基团；酰基可以是无取代或取代的；酰基的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
[0014] 本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明的裂环羽扇豆烷衍生物、所述衍生物的光学异构体、所述衍生物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述衍生物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
[0015] 所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0016] 本发明还提供所述的衍生物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防、治疗或减缓激动褪黑素受体相关中枢神经系统功能障碍的药物的用途，所述的中枢神经系统功能障碍包括：睡眠障碍、应激反应、抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、精神病性精神障碍、癫痫、帕金森病，与正常或病理性衰老相关的各种障碍，偏头痛、记忆丧失或阿尔茨海默病。
[0017] 与现有技术相比，本发明的优势在于：运用半合成的方式得到了一系列具有优秀中枢神经系统功能障碍相关疾病治疗作用的裂环羽扇豆烷衍生物，并在体外验证了其褪黑素受体激动活性，可以通过进一步的实验将此类化合物应用于中枢神经系统功能障碍相关疾病治疗药物的研究。
附图说明
附图说明
[0018] 图1：10个裂环羽扇豆烷衍生物结构类型；图2：14个具体的裂环羽扇豆烷衍生物；
图3：裂环羽扇豆烷衍生物的合成路线图。
图3：裂环羽扇豆烷衍生物的合成路线图。
具体实施方式
[0019] 为了更详细的说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并不局限于此。
[0020] 实施例1：裂环羽扇豆烷衍生物的合成1.1仪器与试剂
1HNMR核磁共振谱采用Bruker AVII 500型超导核磁共振仪；HRMS质谱采用UPLC-Xevo G2-S QTOF-MS/MS。衍生物1实验室自制（纯度≥98%），其他试剂均为国产分析纯试剂。
1HNMR核磁共振谱采用Bruker AVII 500型超导核磁共振仪；HRMS质谱采用UPLC-Xevo G2-S QTOF-MS/MS。衍生物1实验室自制（纯度≥98%），其他试剂均为国产分析纯试剂。
[0021] 1.2衍生物的合成1.2.1衍生物2的合成
将衍生物1（484.0mg, 1.0mmol）溶于50mL二氯甲烷中，加入乙酰丙酮氧钒（26.0mg，
0.1mmol），搅拌均匀后加入70%叔丁基过氧化氢水溶液（413μL，3mmol），室温下反应3小时，加入30mL碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯30mL萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到衍生物2 (收率95%) 490mg。
将衍生物1（484.0mg, 1.0mmol）溶于50mL二氯甲烷中，加入乙酰丙酮氧钒（26.0mg，
0.1mmol），搅拌均匀后加入70%叔丁基过氧化氢水溶液（413μL，3mmol），室温下反应3小时，加入30mL碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯30mL萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到衍生物2 (收率95%) 490mg。
[0022] 1.2.2衍生物4的合成将衍生物2（412.0mg, 0.8mmol）溶于含10mL 5%盐酸85%乙醇水溶液中，搅拌反应4h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得到衍生物4 (收率85%) 375mg。
[0023] 1.2.3衍生物5、7、8、9的合成将衍生物4（332.0mg, 0.8mmol）溶于含35%醋酐的10mL乙醇溶液中，加热回流6h，加入碳酸氢钠中和反应液使pH6-7，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，分别得到衍生物5 (收率24%) 76mg，衍生物7 (收率45%) 145mg，衍生物8 (收率15%) 47mg，衍生物9 (收率10%) 32mg。
[0024] 1.2.4衍生物3的合成将衍生物1（484.0mg, 1.0mmol）溶于20mL的10%氢氧化钠甲醇中，加热回流2h，加入盐酸中和反应液使pH6-7，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得到衍生物3 (收率93%) 467mg。
[0025] 1.2.5衍生物6、10的合成将衍生物3（352.0mg, 0.7mmol）溶于含35%醋酐的10mL乙醇溶液中，加热回流10h，加入碳酸氢钠中和反应液使pH6-7，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，分别得到衍生物6 (收率60%) 231mg，衍生物10 (收率33%) 125mg。
[0026] 1.2.6衍生物1a的合成将衍生物1（484.0mg，1.0mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入EDCI（287.5mg，1.5mmol）和DMAP（18.3mg，0.15mmol），搅拌溶解，加入对羟基苯甲醇（148.8mg，1.2mmol），加热回流3h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得主产物28-对羟基苯甲醇基-1酯519.2mg（收率88%）；将28-对羟基苯甲醇基-1酯（354.0mg，0.6mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入EDCI（172.5mg，0.9mmol）和DMAP（0.6mg，0.09mmol），搅拌溶解，加入三氯乙酸（129.6mg，
0.8mmol），加热回流3h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得主产物28-对羟基苯甲醇基-1酯367.0mg（收率83%）。
0.8mmol），加热回流3h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得主产物28-对羟基苯甲醇基-1酯367.0mg（收率83%）。
[0027] 1.2.7衍生物2a的合成将衍生物2（516.0mg，1.0mmol）溶于10mL无水乙醇中，加入EDCI（287.5mg，1.5mmol）和DMAP（18.3mg，0.15mmol），加热回流3h，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离，得主产物28-乙基-
2酯540 mg（收率99.3%）；将28-乙基-2酯（435.2mg，0.8mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入EDCI（230.0mg，1.2mmol）和DMAP（14.6mg，0.12mmol），搅拌溶解，加入N-乙酰甘氨酸（117.0mg，1.0mmol），加热回流4h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得主产物2a 498.0mg（收率87.3%）。
2酯540 mg（收率99.3%）；将28-乙基-2酯（435.2mg，0.8mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入EDCI（230.0mg，1.2mmol）和DMAP（14.6mg，0.12mmol），搅拌溶解，加入N-乙酰甘氨酸（117.0mg，1.0mmol），加热回流4h，减压回收溶剂，得到固体粉末，硅胶柱层析分离，得主产物2a 498.0mg（收率87.3%）。
[0028] 1.2.8衍生物3a的合成将衍生物3（502.0mg，1.0mmol）和氢氧化钠（48mg，1.2mmol）加入5mL水中，搅拌1h，过滤，滤液加入45无水乙醇中，搅拌10min，过滤，滤液浓缩至干，得3a 523 mg（收率95.8%）。
[0029] 1.2.9衍生物4a的合成将衍生物4（552.0mg，1.0mmol）溶于10mL DMSO中，加入葡萄糖（540.0mg，3.0mmol）和对甲苯磺酸（5.2mg，0.03mmol），130℃反应5h，冷却至室温，反应液过大孔吸附树脂柱色谱，水洗，醇洗，收集醇洗脱液，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离，得4a 685 mg（收率76.6%）。
[0030] 部分合成衍生物的结构及波谱数据如下：衍生物1：分子式：C30H44O5. MS：[M]+ 484.31969. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.85(1H, d, 8.0, 1-H), 2.95(1H, dd, 8.0,14.5, 2α-H), 3.18 (1H, d, 14.4, 2β-H),
2.93(1H, d, 8.5, 9-H), 4.71(1H, ddd, 8.9,8.9,8.9, 11-H), 3.62(1H, ddd, 4.5,
8.9,11.0, 19-H), 5.10(1H, s, 23a-H), 5.24(1H, s, 23b-H), 1.85(3H, s, 24-H),
1.05(3H, s, 25-H), 1.08(3H, s, 26-H), 1.18(3H, s, 27-H), 4.83(1H, s, 29a-H),
5.02(1H, s, 29b-H), 1.73(3H, s, 30-H), 及其它信号。
2.93(1H, d, 8.5, 9-H), 4.71(1H, ddd, 8.9,8.9,8.9, 11-H), 3.62(1H, ddd, 4.5,
8.9,11.0, 19-H), 5.10(1H, s, 23a-H), 5.24(1H, s, 23b-H), 1.85(3H, s, 24-H),
1.05(3H, s, 25-H), 1.08(3H, s, 26-H), 1.18(3H, s, 27-H), 4.83(1H, s, 29a-H),
5.02(1H, s, 29b-H), 1.73(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0031] 衍生物2：分子式：C30H44O7. MS：[M]+ 516.30658. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.83(1H, d, 8.1, 1-H), 2.94(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.15 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.95(1H, d, 8.3, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.65(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.13(1H, s, 23-H), 1.98(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H),
1.09(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.03(1H, s, 29-H), 1.89(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.13(1H, s, 23-H), 1.98(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H),
1.09(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.03(1H, s, 29-H), 1.89(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0032] 衍生物3：分子式：C30H46O6. MS：[M]+ 502.32782. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 4.35(1H, d, 8.2, 1-H), 3.25(1H, dd, 8.0,14.7, 2α-H), 3.98 (1H, d, 14.8, 2β-H), 2.98(1H, d, 8.5, 9-H), 4.41(1H, ddd, 8.4,8.4,8.4, 11-H), 3.56(1H, ddd,
4.5,8.9,11.0, 19-H), 5.13(1H, s, 23a-H), 5.26(1H, s, 23b-H), 1.84(3H, s, 24-H), 1.07(3H, s, 25-H), 1.09(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 4.89(1H, s, 29a-H), 5.12(1H, s, 29b-H), 1.77(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.5,8.9,11.0, 19-H), 5.13(1H, s, 23a-H), 5.26(1H, s, 23b-H), 1.84(3H, s, 24-H), 1.07(3H, s, 25-H), 1.09(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 4.89(1H, s, 29a-H), 5.12(1H, s, 29b-H), 1.77(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0033] 衍生物4：分子式：C30H48O9. MS：[M]+ 552.33012. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.89(1H, d, 8.1, 1-H), 2.87(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.25 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.83(1H, d, 8.3, 9-H), 4.72(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.68(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.78(1H, s, 23-H), 1.93(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H),
1.04(3H, s, 26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.63(1H, s, 29-H), 1.91(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.78(1H, s, 23-H), 1.93(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H),
1.04(3H, s, 26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.63(1H, s, 29-H), 1.91(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0034] 衍生物5：分子式：C30H46O8. MS：[M]+ 534.31918. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.81(1H, d, 8.1, 1-H), 2.82(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.23 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.81(1H, d, 8.3, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.64(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.77(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.05(3H, s, 25-H),
1.07(3H, s, 26-H), 1.15(3H, s, 27-H), 3.66(1H, s, 29-H), 1.93(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.77(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.05(3H, s, 25-H),
1.07(3H, s, 26-H), 1.15(3H, s, 27-H), 3.66(1H, s, 29-H), 1.93(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0035] 衍生物6：分子式：C30H48O9. MS：[M]+ 552.32871. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.89(1H, d, 8.1, 1-H), 2.85(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.27 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.85(1H, d, 8.3, 9-H), 4.91(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.63(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.71(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.07(3H, s, 25-H),
1.09(3H, s, 26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.67(1H, s, 29-H), 1.95(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.71(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.07(3H, s, 25-H),
1.09(3H, s, 26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.67(1H, s, 29-H), 1.95(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0036] 衍生物7：分子式：C30H46O8. MS：[M]+ 534.31958. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.83(1H, d, 8.1, 1-H), 2.85(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.23 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.82(1H, d, 8.3, 9-H), 4.74(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.65(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 1.96(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H), 1.08(3H, s, 26-H),
1.16(3H, s, 27-H), 3.69(1H, s, 29-H), 1.92(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 1.96(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H), 1.08(3H, s, 26-H),
1.16(3H, s, 27-H), 3.69(1H, s, 29-H), 1.92(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0037] 衍生物8：分子式：C30H46O8. MS：[M]+ 534.32015. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.87(1H, d, 8.1, 1-H), 2.88(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.24 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.84(1H, d, 8.3, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.46(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.78(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.04(3H, s, 25-H),
1.05(3H, s, 26-H), 1.19(3H, s, 27-H), 3.69(1H, s, 29-H), 1.95(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.78(1H, s, 23-H), 1.95(3H, s, 24-H), 1.04(3H, s, 25-H),
1.05(3H, s, 26-H), 1.19(3H, s, 27-H), 3.69(1H, s, 29-H), 1.95(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0038] 衍生物9：分子式：C30H44O7. MS：[M]+ 516.30934. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.84(1H, d, 8.1, 1-H), 2.84(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.25 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.84(1H, d, 8.3, 9-H), 4.76(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.47(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.79(1H, s, 23-H), 1.94(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H),
1.04(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.71(1H, s, 29-H), 1.97(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.79(1H, s, 23-H), 1.94(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H),
1.04(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.71(1H, s, 29-H), 1.97(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0039] 衍生物10：分子式：C30H46O8. MS：[M]+ 534.32075. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.91(1H, d, 8.1, 1-H), 2.87(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.29 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.87(1H, d, 8.3, 9-H), 4.98(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.48(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.73(1H, s, 23-H), 1.97(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H),
1.08(3H, s, 26-H), 1.15(3H, s, 27-H), 3.73(1H, s, 29-H), 1.98(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.73(1H, s, 23-H), 1.97(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H),
1.08(3H, s, 26-H), 1.15(3H, s, 27-H), 3.73(1H, s, 29-H), 1.98(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0040] 衍生物1a：分子式：C39H49Cl3O7. MS：[M]+ 734.25439. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 4.75(1H, d, 8.0, 1-H), 2.66(1H, dd, 8.0,14.5, 2α-H), 3.05 (1H, d, 14.4, 2β-H), 2.95(1H, d, 8.5, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.9,8.9,8.9, 11-H), 3.64(1H, ddd,
4.5,8.9,11.0, 19-H), 5.12(1H, s, 23a-H), 5.23(1H, s, 23b-H), 1.87(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H), 1.09(3H, s, 26-H), 1.19(3H, s, 27-H), 4.89(1H, s, 1’-H), 7.33(2H, d, 12.4, 2’’,6’’-H), 6.86(2H, d, 12.4, 3’’,5’’-H), 4.85(1H, s,
29a-H), 5.05(1H, s, 29b-H), 1.75(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.5,8.9,11.0, 19-H), 5.12(1H, s, 23a-H), 5.23(1H, s, 23b-H), 1.87(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H), 1.09(3H, s, 26-H), 1.19(3H, s, 27-H), 4.89(1H, s, 1’-H), 7.33(2H, d, 12.4, 2’’,6’’-H), 6.86(2H, d, 12.4, 3’’,5’’-H), 4.85(1H, s,
29a-H), 5.05(1H, s, 29b-H), 1.75(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0041] 衍生物2a：分子式：C30H44O7. MS：[M]+ 516.30658. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 3.83(1H, d, 8.1, 1-H), 2.94(1H, dd, 8.1,14.3, 2α-H), 3.15 (1H, d, 14.2, 2β-H), 2.95(1H, d, 8.3, 9-H), 4.73(1H, ddd, 8.6,8.6,8.6, 11-H), 3.65(1H, ddd,
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.13(1H, s, 23-H), 1.98(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H),
1.09(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.03(1H, s, 29-H), 1.89(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.13(1H, s, 23-H), 1.98(3H, s, 24-H), 1.06(3H, s, 25-H),
1.09(3H, s, 26-H), 1.21(3H, s, 27-H), 3.03(1H, s, 29-H), 1.89(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0042] 衍生物3a：分子式：C30H44O6Na2. MS：[M]+ 546.29561. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 4.37(1H, d, 8.2, 1-H), 3.29(1H, dd, 8.0,14.7, 2α-H), 3.95 (1H, d, 14.8, 2β-H), 2.91(1H, d, 8.5, 9-H), 4.43(1H, ddd, 8.4,8.4,8.4, 11-H), 3.58(1H, ddd,
4.5,8.9,11.0, 19-H), 5.15(1H, s, 23a-H), 5.29(1H, s, 23b-H), 1.86(3H, s, 24-H), 1.09(3H, s, 25-H), 1.11(3H, s, 26-H), 1.23(3H, s, 27-H), 4.91(1H, s, 29a-H), 5.14(1H, s, 29b-H), 1.78(3H, s, 30-H), 及其它信号。
4.5,8.9,11.0, 19-H), 5.15(1H, s, 23a-H), 5.29(1H, s, 23b-H), 1.86(3H, s, 24-H), 1.09(3H, s, 25-H), 1.11(3H, s, 26-H), 1.23(3H, s, 27-H), 4.91(1H, s, 29a-H), 5.14(1H, s, 29b-H), 1.78(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0043] 衍生物4a：分子式：C42H70O20. MS：[M]+ 894.45509. 1HNMR（500MHz，MeOD）：δppm 5.46(1H, d, 9.8, glc-1), 5.35(1H, d, 9.5, glc-1’), 4.37(1H, d, 8.2, 1-H),
3.24(1H, dd, 8.0,14.7, 2α-H), 3.95 (1H, d, 14.8, 2β-H), 2.92(1H, d, 8.5, 9-H), 4.44(1H, ddd, 8.4,8.4,8.4, 11-H), 3.68(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.89(1H, s, 23-H), 1.93(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H), 1.04(3H, s, 26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.85(1H, s, 29-H), 1.91(3H, s, 30-H), 及其它信号。
3.24(1H, dd, 8.0,14.7, 2α-H), 3.95 (1H, d, 14.8, 2β-H), 2.92(1H, d, 8.5, 9-H), 4.44(1H, ddd, 8.4,8.4,8.4, 11-H), 3.68(1H, ddd, 4.3,8.5,11.0, 19-H), 3.89(1H, s, 23-H), 1.93(3H, s, 24-H), 1.03(3H, s, 25-H), 1.04(3H, s, 26-H), 1.17(3H, s, 27-H), 3.85(1H, s, 29-H), 1.91(3H, s, 30-H), 及其它信号。
[0044] 实施例2：裂环羽扇豆烷衍生物的褪黑素受体激动活性测试2.1方法：均相时间分辨荧光法（张翾. 褪黑素受体激动剂雷美替胺的合成新方法与结构改造及单分子多靶点抗肿瘤药物的设计与合成[D]. 华东师范大学, 2014.）。
[0045] 2.2结果：通过以上方法得到的结果，所制备的裂环羽扇豆烷衍生物1-10,1a-4a对MT1和MT2均表现出一定的活性，如表1所示。
[0046] 表1 裂环羽扇豆烷衍生物的EC50值（nM）2.3结论：所制备的裂环羽扇豆烷衍生物1-10,1a-4a对MT1和MT2均表现出一定的活性，具有潜在的中枢神经系统功能障碍相关疾病的预防、减缓或治疗作用，具有潜在的药物开发价值。
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